EA009064B1

EA009064B1 - Макроциклические производные хиназолина в качестве антипролиферативных средств

Info

Publication number: EA009064B1
Application number: EA200501866A
Authority: EA
Inventors: Эдди Жан Эдгар Фрейн; Тимоти Пьетро Сурен Перера; Петер Якобус Йоханнес Антониус Бейнстерс; Марк Виллемс; Гастон Станислас Марселла Дилс; Вернер Констант Йохан Эмбрехтс; Петер Тен Холтэ; Фредерик Ян Рита Ромбаутс; Карстен Шультц-Фадемрехт
Original assignee: Янссен Фармацевтика Н. В.
Priority date: 2003-05-27
Filing date: 2004-05-25
Publication date: 2007-10-26
Also published as: UA84010C2; EP1633365A1; HK1176350A1; EA200501866A1; BRPI0410714A; CA2525214A1; MXPA05012762A; IS3030B; NZ544154A; PL1633365T3; IL233046A0; PA8603801A1; TWI468397B; US20160207938A1; KR101143878B1; DK1633365T3; US8394786B2; NO20056196L; CN102718775A; AU2004243487A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где Z представляет О, СН, NH или S; в частности, Z представляет NH; Y представляет -Салкил-, -Салкенил-, -Салкинил-, -Салкил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(Салкил)амино или Салкилоксикарбониламино-, -Салкенил-СО-NH-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(Салкил)амино или Салкилоксикарбониламино-, -Салкилокси-Салкил-, -Салкил-NR-Салкил-, -Салкил-NR-СО-Салкил-, -Салкил-СО-NR-Салкил-, -Салкил-CO-NH-, -Салкил-NH-CO-, -Салкил-NH-CS-Het-, -Салкил-NH-CO-Het-, Салкил-СО-Het-СО-, -Het-CH-CO-NH-Cалкил-, -СО-NH-Салкил-, -NH-СО-Салкил-, -CO-Салкил-, -Салкил-СО-, -Салкил-СО-Салкил-, -Салкил-NH-CO-CRR-NH-, -Салкил-СО-NH-CRR-СО-, -Салкил-CO-NR-Салкил-СО-, -Салкил-NR-СН-СО-NH-Салкил- или -NR-CO-Салкил-NH-; Xпредставляет прямую связь, О или -О-Салкил-, CO, -СО-Салкил-, NR, -NR-Салкил-, -СН-, -O-N=CH- или -Салкил-; Xпредставляет прямую связь, О, -O-Салкил-, СО, -СО-Салкил-, NR, -NR-Салкил-, -СН-, -O-N=CH- или -Салкил-. Ингибирующий рост эффект противоопухолевой активности настоящих соединений был показан in vitro, в ферментативных исследованиях рецептора тирозинкиназы EGFR.

Description

Данное изобретение относится к макроциклам, которые являются производными хиназолина, у которых была обнаружена антипролиферативная активность, как, например, противораковая активность, и которые, соответственно, используются в способах лечения человека или животного, например, для производства лекарственных средств для применения при гиперпролиферативных нарушениях, таких как атеросклероз, рестеноз и рак. Данное изобретение также относится к способу производства указанных производных хиназолина, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в производстве лекарственных средств, оказывающих антипролиферативное действие.

В частности, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют тирозинкиназные ферменты, также называемые тирозинкиназами. Тирозинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос концевого фосфата аденозинтрифосфата на гидроксильную группу фенола остатка тирозина, присутствующего в целевом белке. Известно, что некоторые онкогены, участвующие в трансформации клетки в злокачественную опухолевую клетку, кодируют тирозинкиназные ферменты, включая рецепторы некоторых факторов роста, таких как ЕСР, РСР, 1СР-1В, ΙΒ, РИСЕ и УЕСР. Это семейство рецепторных тирозинкиназ, и, в частности, семейство рецепторных тирозинкиназ ЕСР зачастую присутствует в часто встречающихся злокачественных опухолях человека, таких как рак груди, немелкоклеточный рак легких, в том числе аденокарциномах и сквамозноклеточном раке легких, раке мочевого пузыря, раке пищевода, гастроинтестинальном раке, таком как рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак желудка, раке предстательной железы, лейкозе и раке яичников, бронхов или поджелудочной железы, которые являются примерами клеточно-пролиферативных нарушений.

Соответственно, было установлено, что селективное ингибирование тирозинкиназ помогает при лечении нарушений, связанных с клеточной пролиферацией. Эта точка зрения подтверждается разработкой Негсербп® (Трастузумаб) и С1ееуес™ (иматиниб мезилат) первых примеров целевых противоопухолевых лекарственных средств. Негсербп® (Трастузумаб) нацелен против Нег2/пеи, рецептора тирозинкиназы, увеличение распространения которого до 100 раз было обнаружено примерно у 30% пациентов с инвазивным раком груди. В ходе клинических испытаний было доказано, что Негсербп® (Трастузумаб) обладает противоопухолевой активностью в отношении рака груди (Обзор Ь.К. 811ахтег е1 а1., «8тай Игидк: Туго81пе кигаке шЫЬйогк ίη сапсег Шегару». 2002, Сапсег Се11 Уо1.1, 117), и, соответственно, представлено доказательство принципа лечения, направленного на тирозинкиназный рецептор. Второй пример, С1ееуес™ (иматиниб мезилат), нацелен против тирозинкиназы Абельсона (ВсВ-АЫ), конститутивной активной цитоплазматической тирозинкиназы, присутствующей фактически у всех пациентов с хроническим миелолейкозом (СМЬ) и от 15% до 30% взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом. В ходе клинических испытаний С1ееуес™ (иматиниб мезилат) показал наглядную эффективность с минимальными побочными эффектами, что привело к утверждению в течение 3 месяцев от представления на рассмотрение. Быстрое прохождение клинических испытаний этого средства и нормативный контроль стали характерным примером быстрой разработки лекарственных средств (Эгискег В.Р & Ьубоп Ν., «Ьеккопк 1еагпеб Ггот 1Ие беуе1оршеп( оГ ап АЫ (угокше кишке шЫЬйог Гог сйгошс туе1одепоик 1еикает1а», 2000, 1. С1ш. 1пуек1. 105, 3).

Дополнительное подтверждение заключалось в демонстрации того, что ингибиторы рецептора тирозинкиназы ЕСР специфически ослабляют рост трансплантированных карцином у бестимусных «пибе» мышей, таких как карцинома молочной железы человека или сквамозноклеточная карцинома человека (Обзор Т.В. Вигке 1г., Эгидк оГ 111е Ри1иге, 1992, 17, 119). Вследствие этого появился значительный интерес в разработке лекарственных средств для лечения различных видов рака, которые нацелены на рецептор ЕСРВ. Например, клиническим испытаниям подвергли некоторые антитела, которые связываются с внеклеточным доменом ЕСРВ, включая ЕгЬйих™ (также называемый С225, Цетуксимаб), разработанный фирмой 1тс1опе 8ук1етк, и находящийся на III стадии клинических испытаний в отношении лечения некоторых видов рака. Также, некоторые перспективные лекарственные средства, активные при пероральном введении, которые являются сильнодействующими и относительно специфическими ингибиторами тирозинкиназы ЕСРВ в настоящее время, успешно проходят клинические испытания. АкШйепеса соединение ΖΌ1839, которое сейчас называют 1ВЕ88А® и разрешенное для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легких, и О81/Сепеп1есЬ/Косйе соединение Ο8Ι-774, которое в настоящее время называется Тагсеуа™ (эрлотиниб), показали высокую эффективность против некоторых видов рака при клинических испытаниях у людей (Могш МЭ., «Ргот опсодепе 1о бгид: беуе1ортеп1 оГ кта11 то1еси1е 1угокше кшаке шЫЬйогк ак апб-Штош апб апб-апдюдешс адеп1к», 2000, Опсодепе 19, 6574).

Также было показано, что тирозинкиназные рецепторы ЕСР имеют отношение к доброкачественным пролиферативным нарушениям, таким как псориаз (Е1бег е1 а1., 8с1епсе, 1989, 243; 811). Таким образом, ожидается, что ингибиторы тирозинкиназных рецепторов типа ЕСР будут эффективными при лечении доброкачественных нарушений, связанных с чрезмерной клеточной пролиферацией, таких как псориаз, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, атеросклероз и рестеноз.

В международной патентной заявке АО96/33980 и в 1. Меб. Сйет, 2002, 45, 3865 описано, что определенные 4 анилинзамещенные производные хиназолина могут быть эффективными в качестве ингибиторов тирозинкиназы и, в частности, тирозинкиназных рецепторов типа ЕСР. Неожиданно было обна

- 1 009064 ружено, что производные хиназолина представленной формулы (I), различные по структуре, проявляют ингибирующую активность в отношении тирозинкиназ.

В соответствии с этим целью настоящего изобретения является разработка новых ингибиторов тирозинкиназы, применяемых в производстве лекарственных средств для лечения нарушений, связанных с клеточной пролиферацией.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

его Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где

Ζ представляет О, СН₂, ΝΗ или 8; в частности Ζ представляет ΝΗ;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-9алкинил-, -С_3-7алкил-СО-ХН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1_-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкенил-СО^Н-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С^алкинил-СО-ΝΗ-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_1-5алкил-окси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-ХК¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкил-МК¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-5алкил-СО-МК¹⁵-С1-5алкил-, -С1-6алкил-СО-ХН-, -С1-6алкил-КН-СО-, -С^алкил-ЫН-СЗ-Не!²⁰-, -С1-3алкил-КНСО-Не!²-, С1-2алкил-СО-Не1²¹-СО-; -Не1^;;-С'Н;-С'О-\Н-С .а.1кил-. -С'О-\Н-С ..адкил-. -\Н-С'О-С ..адкил-. -СОС1-7алкил-, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил-, -С1-2алкил-КН-СО-СК¹⁶К¹⁷-КН-, -С1-2алкил-СО-КНСК¹⁸К¹⁹-СО-, -С1-2алкил-СО-КК²⁰-С1-3алкил-СО-, -С ;алки.1-\К^;-СН;-СО-\Н-С .алкил-, или -\К²²-С'О-С,анкил-ΝΗ-;

X¹ представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹¹, ^^-С^алкил-, -СН2-, -О-Х=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹², -МК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-_; -ОΝ=€Ή- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, С_1-6алкоксизамещенный галогеном, С_1-4алкил замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С_1-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ΝΚ⁵Κ⁶, С1-4алкилкарбонил-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним, или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкилокси-;

К³ представляет водород, С_1-4алкил, или С_1-4алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С_1-4алкилсульфонилаили фенила;

К⁴ представляет водород, гидрокси, Аг³-окси, Аг⁴С1-4алкилокси-, С1-4алкилокси-, С2-4алкенилокси-, необязательно замещенный Не!¹², или К⁴ представляет С1-4алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или 2 7 8 9 10 более заместителями, выбранными из С_1-4алкилокси-, гидрокси, галогена, Не!²-, -ΝΒ. К, -карбонила-ХК К или Не!³-карбонила-;

К⁵ и К⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С_1-4алкила;

К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!⁸, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, гидроксикарбонил-С_1-4алкила-, С_3-6циклоалкила, Не!⁹-карбонил-С1-4алкила-, Не!¹⁰-карбонила-, полигидрокси-С1-4алкила-, Не!¹¹С1-4алкила- или Аг²-С1-4алкила- ;

К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, Не!⁴, гидрокси-С1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-;

К¹¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!⁵, Не!⁶-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!⁷-С_1-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁸-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкил

- 2 009064 оксикарбонил-, Не!¹⁷, С2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹-С1-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил- или Я¹² представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

Я¹³ представляет водород, С1-4алкил, Не!¹³, Не!⁴-С1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

Я¹⁴ и Я¹⁵, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!¹⁵-С1-4алкила- или С_1-4алкилоксиС1-4алкила-;

Я¹⁶ и Я¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

Я¹⁸ и Я¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

Я²⁰ и Я²², каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкилокси;

23 21

Я представляет водород, С_1-4алкил, Не! -С_1-4алкилкарбонил- или Я представляет моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С1-4алкилокси;

Не!¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди (С_1-4алкил) амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил) амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкила-, аминоС_1-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;

Не!³, Не!⁴ и Не!⁸, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не!³, Не!⁴ или Не!⁸ необязательно замещены одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-, амино-, С1-4алкила-, С3-6циклоалкил-С_1-4алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила или амино-С_1-4алкила-;

Не!⁵ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!⁶ и Не!⁷, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из фуранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!⁹ или Не!¹⁰ необязательно замещены С1-4алкилом, С3-6циклоалкил-С1-4алкилом- или амино-С1-4алкилом-;

Не!¹¹ представляет гетероцикл, выбранный из индолила или

Не!¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкила-;

Не!¹³ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидро

- 3 009064 кси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С1-4алкила; и

Не!¹⁷ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляют гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

21 22

Не! , Не! и Не! , каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!²³ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6диклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Аг¹, Аг², Аг³, Аг⁴ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано, С_1-4алкилсульфонилом-, С_1-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С_1-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С_1-4алкилокси- или С_1-4алкилом.

Определения, используемые здесь выше и в дальнейшем, галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду;

-С_1-2алкил означает метил или этил;

-С_1-3алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, например, такие как метил, этил, пропил и подобные;

-С_1-4алкил означает насыщенные углеводородные радикалы, с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие как метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2метилпропил, 2,2-диметилэтил и подобные;

-С_1-5алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 5 атомов углерода, например, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, 1метилбутил, 2,2-диметилпропил, 2,2-диметилэтил и подобные;

-С_1-6алкил включает в себя С_1-5алкил и его высшие гомологи, имеющие 6 атомов углерода, например, такие как гексил, 1,2-диметилбутил, 2-метилпентил и подобные;

-С_1-7алкил включает в себя С_1-6алкил и его высшие гомологи, имеющие 7 атомов углерода, например, такие как 1,2,3-диметилбутил, 1,2-метилпентил и подобные;

-С3-9алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 3 до 9 атомов углерода, такие как пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и подобные;

-С2-4алкенил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 4 атомов углерода, например, такие как винил, 2пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил и подобные;

-С_3-9алкенил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 9 атомов углерода, например, такие как 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил и подобные;

-С2-6алкинил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, например, такие как 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил и подобные;

-С3-6диклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу;

С1-4алкилокси означает насыщенные прямые или разветвленные углеводородные радикалы, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и подобные;

-С1-6алкилокси включает в себя С1-4алкилокси и высшие гомологи, такие как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, 1-метилэтилокси, 2-метилпропилокси и подобные;

полигидрокси-С_1-4алкил относится к С_1-4алкилу, определенному выше, имеющему два, три или, где возможно, более, гидроксильных заместителей, например, такие как трифторметил.

Используемый в определениях, приведенных выше и далее, термин «формил» относится к радикалу формулы -СН(=О). В том случае, когда X¹ представляет двухвалентный радикал -О-И=СН-, указанный

- 4 009064 радикал связан атомом углерода с Я³, при этом Я⁴ образует циклическую часть молекулы соединения формулы (I), а в том случае, когда X² представляет двухвалентный радикал -О-И=СН-, указанный радикал соединен атомом углерода с Я¹, при этом Я² образует фенильную часть молекулы соединения формулы (I).

Гетероциклы, упомянутые в определениях, приведенных выше и далее, включают в себя все их возможные изомерные формы, например, пирролил также включает в себя 2Н-пирролил; триазолил включает в себя 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; оксадиазолил включает в себя 1,2,3-оксадиазолил, 1,2, 4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил; тиадиазолил включает в себя 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и 1,3,4-тиадиазолил; пиранил включает в себя 2Нпиранил и 4Н-пиранил.

Кроме того, гетероциклы, упомянутые в определениях, приведенных выше и далее, могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) через любой атом углерода кольца или гетероатом, в зависимости от ситуации. Следовательно, например, в том случае, когда гетероцикл представляет собой имидазолил, это может быть 1-имидазолил, 2-имидазолил, 3-имидазолил, 4-имидазолил и 5-имидазолил; в том случае, когда он представляет собой тиазолил, это может быть 2-тиазолил, 4-тиазолил и 5тиазолил; в том случае, когда он представляет собой триазолил, это может быть 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,4-триазол-1-ил и 1,3,4-триазол-2-ил; в том случае, когда он представляет собой бензотиазолил, это может быть 2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6бензотиазолил и 7-бензотиазолил.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, включают в себя терапевтически активные нетоксические кислотно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединение формулы (I). Последние легко могут быть получены обработкой соединения в виде основания соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная кислота, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутан-диовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упомянутые выше, включают в себя терапевтически активные нетоксические основно-аддитивные солевые формы, которые способны образовывать соединение формулы (I). Примерами таких основно-аддитивных солевых форм являются, например, соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически приемлемыми аминами, например такими как аммиак, алкиламины, бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, например аргинин, лизин.

И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в форму свободной кислоты или свободного основания обработкой соответствующим основанием или кислотой.

Используемый выше термин «аддитивная соль» также включает в себя сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты, например, представляют собой гидраты, алкоголяты и подобные.

Используемый выше термин «стереохимически изомерные формы» означает возможные различные изомерные, а также и конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) в чистом виде или в смеси друг с другом входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) также могут находиться в таутомерных формах. Такие формы, хотя явно не указано в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Формы Ν-оксидов соединений формулы (I) включают в себя такие соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.

Первая группа соединений по настоящему изобретению состоит из тех соединений формулы (I), для которых применимо одно или более из следующих ограничений:

Ζ представляет О, ΝΗ или 8;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С^алкилокси-Сх^алкил-, -С1_-5алкил-NЯ¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкилNЯ¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С^алкил-СО-МЕК^-С^алкил-, -С1_-6алкил-СО-NН-, -С1_-6алкил-NН-СО-, -СО-МН-С_1-6алкил-, -NН-СО-С1_-6алкил-, -СО-Сх_-7алкил-, -Сх_-7алкил-СО-, -С1_-6алкил-СО-С1_-6алкил-, -С_1-2алкил-МН-СО-СНЯ¹⁶ΝΗ-;

X¹ представляет прямую связь, О, -О-Сх-2алкил-, СО, -СО-Сх-2алкил-, ΝΒ¹¹. -МН¹¹-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-М=СН- или -С1_-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΒ¹², -МЯ¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-М=СН- или -С_1-2алкил-;

- 5 009064

К¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1_балкокси-, С_1-6алкил-, С1_балкокси-, замещенный галоген, С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не)¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не)¹, формил, С1-4алкил-, С₂-₆алкинил-, С_3-6диклоалкил-, С_3-6диклоалкилокси-, С_1-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ΝΚ⁵Κ⁶, С_1-4алкилкарбонил-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкилокси-;

К⁴ представляет водород, гидрокси, Аг³-окси,

Аг⁴-С1-4алкилокси-, С1-4алкилокси-, С2-4алкенилокси-, необязательно замещенный Не)¹², или К⁴ представляет С1-4алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкилокси-, гидрокси, галогена, Не)²-, -ЛК⁷К⁸, -карбонил-NК⁹К¹⁰ или Не)³-карбонила-;

К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не)⁸, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, гидроксикарбонил-С_1-4алкила-, С_3-6циклоалкила, Не1⁹-карбонил-С1-4алкила-, Не)¹⁰-карбонила-, полигидрокси-С1-4алкила-, Не)¹¹-С1-4алкила- или Аг²-С1 -4алкила-;

К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, Не)⁴, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила- или полигидрокси-С1-4алкила-;

К¹¹ представляет водород, С1-4алкил, Не)⁵, Не)⁶-С1-4алкил-, С2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не)⁷-С_1-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не)¹⁷, Не)¹⁸-С1-4алкил-, С2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не)¹⁹-С1-4алкиламинокарбонилом-, С2-4алкенилсульфонил-, С1-4алкилоксиС1-4алкил-, или К¹² представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К¹³ представляет водород, С1-4алкил, Не)¹³, Не)¹⁴-С1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не)¹⁵-С1-4алкила- или С_1-4алкилоксиС1-4алкила-;

К¹⁶ представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

Не)¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не)¹ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не)² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не)² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила-, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкил-окси-С1-4алкила-, гидрокси-С1-4алкилокси-С1-4алкила-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкила-, аминоС1-4алкила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;

Не)³, Не)⁴ и Не)⁸, каждый независимо, представляют гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не)³, Не)⁴ или Не)⁸ необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-, амино-, С_1-4алкила-, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила или амино-С1-4алкила-;

Не)⁵ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не)⁶ и Не)⁷, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или

- 6 009064 более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С₃.бдиклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С1.4алкоксиС1_4. алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из фуранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!⁹ или Не!¹⁰ необязательно замещен С_1-4алкилом, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкилом- или амино-С_1-4алкилом-;

Не!¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкил-окси-С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Интересующая группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более из следующих ограничений:

Ζ представляет ИН;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_2-9алкенил-, -С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-ИК¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкил-ИК¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-ИН-СО-, -ИН-СО-С_1-6алкил-, -СО-С_1-7алкил-, -С_1-7алкил-СО-, С_1-6алкилСО-С1-балкил, -С1-2алкил-ИН-СО-СН¹⁶Н¹⁷ИН-, -С длкил-СО-Х! 1-СН Ή -СО-. -Силкил-СО-ХН² -С· ;алкилСО-, -С1-2алкил-ХК²¹-СН2-СО-ХН-С_1-3алкил-, -ХН.²²-СО-С1-3алкил-ХН.-, -С1-3алкил-ИН-СО-Не!²⁰-, С1-2алкилСО-Не!²¹-СО-, или -Не!²²-СН₂-СО-ХН-С_1-3алкил-;

X¹ представляет О, -О-С1-2алкил-, -О-И=СН-, ΝΚ.¹¹ или -ИН¹¹С1-2алкил-; в отдельном варианте осуществления X¹ представляет -ΝΚ¹¹-, -О- или -О-СН₂-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -О-И=СН-, ΝΚ¹² или ИК¹²-С1-2алкил-; в отдельном варианте осуществления X² представляет прямую связь, -С_1-2алкил-, -О-С_1-2алкил, -О- или -О-СН₂-;

Н¹ представляет водород, циано, галоген или гидрокси, предпочтительно галоген;

Н² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, Аг⁵ или Не!¹;

В дополнительном варианте осуществления Н² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, С_2-6алкинил- или Не!¹; в частности, Н² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, или Аг⁵;

Н³ представляет водород;

Н⁴ представляет водород, гидрокси, С1-4алкилокси- или Н⁴ представляет С1-4алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкилокси- или Не!²-;

Н¹² представляет водород, С_1-4алкил- или С_1-4алкилоксикарбонил-;

Н¹³ представляет водород или Не!¹⁴-С_1-4алкил, в частности, морфолинил-С_1-4алкил;

Н¹⁴ и Н¹⁵ представляет водород;

- 7 009064

К¹⁶ представляет водород или С_1-4алкил, замещенный гидрокси;

К¹⁷ представляет водород или С_1-4алкил, в частности, водород или метил;

К¹⁸ представляет водород или С₁_₄алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом;

К¹⁹ представляет водород или С₁_₄алкил, в частности, водород или метил, еще более конкретно водород;

К²⁰ представляет водород или С_1-4алкил, в частности, водород или метил;

23 21

К представляет водород, С_1-4алкил, Не! -С_1-4алкилкарбонил- или К представляет моно- или ди (С_1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С1-4алкилокси;

К²² представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкилокси;

Не!¹ представляет тиазолил, необязательно замещенный амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С_1-4алкила-.

В дополнительных вариантах осуществления Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила или пиперидинила необязательно замещенного С1-4алкилом-, предпочтительно метилом;

Не!³ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не!³ необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1-4алкила-;

Не!¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила;

Не!²⁰ представляет пирролидинил, 2-пирролидинонил, пиперидинил или гидроксипирролидинил, предпочтительно пирролидинил или гидроксипирролидинил;

Не!²¹ представляет пирролидинил или гидроксипирролидинил;

Не!²² представляет пирролидинил, пиперазинил или пиперидинил.

Отдельная группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более из следующих ограничений:

Ζ представляет НН;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_2-9алкенил-, -С_3-7алкил-СО-№Н необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкенил-СО-НН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_1-4алкилоксикарбониламино-, С_1-5алкил-НК¹³С1-5алкил-, -С1-5алкил-НК¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-СО-№В-, -С_1-5алкил-СОНК¹⁵-С1-5алкил-, -С1-3алкилΝΗ-СО-Не!²⁰-, -С1-2алкил-СО-Не!²¹-СО-, -С1-2алкил-ЫН-СО-СК¹⁶Н¹' Χ1Ι-. -С1-2алкил-СО-НН-СК¹⁸К¹⁹-СО-, -С1-2алкил-СО-НК²⁰-С1-3алкил-СО-, или -НК²²-СО-С_1-3алкил-НН-;

еще более конкретно Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_1-5алкил-НК¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкил-Ык¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-3алкил-НН-СО-Не!²⁰-, -С1-2алкил-СО-Не!²¹-СО-, или -С1-2алкил-НН-СО-СК¹⁶Н¹⁷-Ык-;

X¹ представляет прямую связь, О или -О-С_1-2алкил-;

X² представляет прямую связь, -СО-С1-2алкил-, ΝΒ¹², -НК¹²-С1-2алкил-, -О-Ы=СН- или -С_1-2алкил-; еще более конкретно X² представляет -СО-С1-2алкил- или НК¹²-С1-2алкил-;

К¹ представляет водород или галоген, предпочтительно водород, хлор, фтор или бром;

К² представляет водород или галоген, предпочтительно водород, хлор, фтор или бром;

К³ представляет водород;

К⁴ представляет водород или С_1-4алкилокси, предпочтительно С_1-4алкилокси, еще более предпочтительно метокси;

К¹² представляет водород или С_1-4алкил, предпочтительно водород или метил;

К¹³ представляет водород или С_1-4алкил;

К¹⁴ представляет водород;

К¹⁵ представляет водород;

К¹⁶ и К¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил;

К¹⁸ и К¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом или гидрокси;

К²⁰ и К²¹, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси;

21 22

Не!²⁰, Не!²¹ и Не!²², каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, 2-пирролидинонила или пиперидинила, необязательно замещенного гидрокси.

Предпочтительная группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где применимы одно или более из следующих ограничений:

Ζ представляет ΝΉ;

- 8 009064

Υ представляет -С_3-9алкил-. -С_2-9алкенил-. -С1.5алкилокси-С1_5алкил-, -С_1-5алкил-ЫВ¹³-С1-5алкил-. -С1-6алкил-Ж-СО- -СО-С1-7алкил-. -С1-7алкил-СО- или С1-6алкил-СО-С1-6алкил; алкил-ЫН-СО-Не!²⁰-. -С1-2алкилСО-Нс1^2|-СО-. -С1-2алкил-ЫН-СО-СВ¹⁶В¹⁷-ЫН-. -С1-2алкил-СО-ЫН-СВ¹⁸В¹⁹-СО-. -С алкил-СО-Ж² -С;

X¹ представляет О. -О-С1-2алкил-. -О-Ы=СН-. ЫВ¹¹ или -Ж^п-С1-2алкил-; в конкретном варианте осуществления X¹ представляет -ЫВ¹¹-. -О- или -О-СН₂-;

X² представляет прямую связь. О. -О-С1-2алкил-. -О-Ы=СН-. ЫВ¹² или ЫВ¹²-С1-2алкил-; в конкретном варианте осуществления X² представляет прямую связь. -С_1-2алкил-. -О-С_1-2алкил. -О- или -О-СН₂-;

В¹ представляет водород. циано. галоген или гидрокси. предпочтительно галоген;

В² представляет водород. циано. галоген. гидрокси. гидроксикарбонил-. С1-4алкилоксикарбонил-. Не!¹⁶-карбонил-. С1-4алкил-. С_2-6алкинил-. Аг⁵ или Не!¹;

В дополнительном варианте осуществления В² представляет водород. циано. галоген. гидрокси. С_2-6алкинил- или Не!¹; в частности. В² представляет водород. циано. галоген. гидрокси. или Аг⁵;

В^з представляет водород;

В⁴ представляет водород. гидрокси. С1-4алкилокси- или В⁴ представляет С1-4алкилокси. замещенный одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С_1-4алкилокси- или Не!²-;

В¹² представляет водород. С_1-4алкил- или С_1-4алкилоксикарбонил-;

В¹³ представляет Не!¹⁴-С_1-4алкил. в частности. морфолинил-С_1-4алкил;

Не!¹ представляет тиазолил. необязательно замещенный амино. С_1-4алкилом. гидрокси-С_1-4алкилом-. фенилом. фенил-С_1-4алкилом-. С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-. моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пиперазинила. пиперидинила или пирролидинила. где указанный Не!² необязательно замещен одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из гидрокси. амино или С1-4алкила-;

Еще в одном варианте осуществления Не!² представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила или пиперидинила необязательно замещенного С_1-4алкилом-. предпочтительно метилом;

Не!³ представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пиперазинила. пиперидинила или пирролидинила. где указанный Не!³ необязательно замещен одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из гидрокси. амино или С1-4алкила-;

Не!¹² представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пиперазинила. пиперидинила или пирролидинила. где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из гидрокси. амино или С1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет гетероцикл. выбранный из пиперидинила или пирролидинила.

Следующая группа соединений состоит из тех соединений формулы (I). где применимы одно или более из следующих ограничений:

Ζ представляет ЫН;

Υ представляет -С_3-9алкил-. -С_1-5алкил-ЫВ¹³-С_1-5алкил-.

-С_1-6алкил-ЫН-СО-. -СО-С_1-7алкил- или -С_1-7алкил-СО-;

X¹ представляет -ЫВ¹¹-. -О- или -О-СН₂-;

X² представляет прямую связь. -ЫВ¹²-. -ЫВ¹²-С_1-2алкил-. -СО-. -О- или -О-СН₂-;

-В¹ представляет галоген; в частности. В¹ представляет хлор. фтор или бром и находится в положении 5';

В² представляет водород. циано. галоген. гидрокси. или Аг⁵;

В³ представляет водород;

В⁴ представляет С_1-4алкилокси. замещенный одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С1-4алкилокси- или Не!²-;

В¹² представляет С1-4алкил или В¹² представляет С1-4алкилоксикарбонил;

В¹³ представляет Не!¹⁴-С_1-4алкил;

Не!² представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила или пиперидинила. необязательно замещенного С_1-4алкилом-;

Не!¹⁴ представляет морфолинил.

В следующем варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) выбирают из группы. состоящей из

4.6-этандиилиденпиримидо[4.5-Ь][6.1.12]бензоксадиазациклопентадецина.

17-бром-8.9.10.11.12.13.14.19-октагидро-20-метокси-4.6-этандиилиденпиримидо[4.5-Ь][6.1.12]бензоксадиазациклопентадецина.

17-бром-8.9.10.11.12.13.14.19-октагидро-20-метокси-13-метилбензамида.

- 9 009064

4-фтор-Ы-(8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси-4,б-этандиилиден-19Н-ииримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-16-ил)-4,6-этандиилиден-8Н,14Н-пиримидо [4,5-Ь] [6,12,1]бензодиоксаазациклогексадецина,

18-хлор-9,10,11,12,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,11]бензоксадиазациклогексадецин-11(12Н)-она,

18-хлор-9,10,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиден-14Н-пиримидо[4,5-Ь][6,9,12,1]бензотриоксаазациклогексадецина,

18- хлор-8,9,11,12,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-к][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

19- хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-13-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

17- хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

18- хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-14-метил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5Ь][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин-11(12Н)-она,

18- хлор-9,10,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,10,14]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19- хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17- хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-4,6-этено-8Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-1][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12,15(14Н)диона,

20- хлор-9,10,11,12а,13,17,22-гептагидро-23-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло [2,1-1][6,1,10,13] бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

20- хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22-декагидро-23-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин-9,14(8Н,15Н)диона,

19-хлор-10,11,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-4,6-этено-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин-9,13(10Н,14Н)диона,

18- хлор-11,12,15,20-тетрагидро-21-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)диона,

19- хлор-9,10,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,11,16]бензоксатриазациклононадецин-11,16(8Н,17Н)диона,

21- хлор-9,10,12,13,14,15,18,23-октагидро-24-метокси-4,6-этено-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,11,15]бензоксатриазациклооктадецин-11,15(12Н,16Н)диона,

20- хлор-9,10,13,14,17,22-гексагидро-23-метокси-4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,

17-бром-16-фтор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопенгадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17-хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-11-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17-хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-11-(1-метилэтил)-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6.1.9.12] бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17- хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-11-(фенилметил)-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь] [6.1.9.12] бензоксатриазациклогексадецин-11,14-диона,

18- хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-12-(1-метилэтил)-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14-диона,

18- хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-12,12-диметил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-

Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14-диона,

-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-12-(2-метилпропил)-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона,

19- хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-13-(2-метилпропил)-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14-диона,

18- хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона,

19- хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

10.11.14.19- тетрагидро-20-метокси-11-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

10.11.14.19- тетрагидро-20-метокси-11-(1-метилпропил)-9,11-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло [1,2-ί][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-14,19(5Н,13Н)диона,

16,17,18,18а,20,21-гексагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензокса

- 10 009064 триазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

10.11.14.19- тетрагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин-9,13(10Н ,14Н)диона,

11.12.15.20- тетрагидро-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо [4,5-Ь] [6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин-9,14(8Н,15Н)диона,

10,11,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-к][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецина,

18-хлор-9,10,11,12,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-14-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

17- хлор-16-фтор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-13-метил-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

18- хлор-17-фтор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-14-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

17- хлор-16-фтор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-

Ь] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

18- хлор-17-фтор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-

1В-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-9,11-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло [1,2-1][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-14,19(5Н,13Н)диона,

3-хлор-16,17,18,18а,20,21-гексагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17-хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-10-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17-хлор-10,11,14,19-тетрагидро-11-(1-гидроксиэтил)-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6,1,11,14] бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)диона,

19- хлор-9,10,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-13-(1-метилпропил)-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17- хлор-10,11,14,19-тетрагидро-11-(гидроксиметил)-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-

Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)диона,

19-хлор-9,10,12,13,16,21 -гексагидро-13-(гидроксиметил)-22-метокси-4,6-этандиилиденпири- мидо [4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)диона,

19- хлор-9,10,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-13-метил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-

Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12-диона,

18- хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,14]бензоксатриазациклооктадецин-9,14-диона,

20- хлор-10,11,12,13,15,16,17,22-октагидро-23-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло [2,1-к][6,1,9,12] бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

19- хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло [2,1-1][6,1,10,13] бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

20- хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22-декагидро-23-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-

Ь]пирроло [2,1-1][6,1,10,13] бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

20-хлор-19-фтор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22-декагидро-23-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13 (8Н)-она,

19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-10-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-

Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19- хлор-10-этил-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-1,22-этандиилиден-5Н,17Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-й][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-14(15Н)-она,

7-хлор-10,11,12,13,18,19,19а,20-октагидро-24-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь] [6,1,10,13]безоксатриазациклооктадецин-13(14Н)-она,

20- хлор-9,10,11,12,15,16,17,22-октагидро-23-метокси-14Н-4,6-этандиилиден-9,13-метано-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклоэйкозин-15(16Н)-она,

22-хлор-9,10,11,12,17,18,19,24-октагидро-26-метокси-13Н-4,6-этандиилиден-9,12-этанпирими- до [4,5-Ь][6,1,11,14] бензоксатриазациклононадецин- 14(15Н)-она,

21- хлор-8,9,10,11,16,17,18,23-октагидро-26-метокси-14Н-4,6-этандиилиден-10,13-этано-8Н-пиримидо[4,5-Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклоэйкозин-15(16Н)-она,

22- хлор-9,10,11,12,17,18,19,24-октагидро-27-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-10-[[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино]ацетил]-22- 11 009064 метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-10-[[2-(гидроксиметил)-4-морфолинил]ацетил]-22-метокси4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-10-[[(2-гидроксиэтил)метиламино]ацетил]-22-метокси-4,6этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-10-[[[2-(4-пиридинил)этил]амино]ацетил]-4,6этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-10-[[[2-(диметиламино)этил]метиламино]ацетил]-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-10-[[(2-метоксиэтил)амино]ацетил]-4,6этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-10-[[(3-метоксипропил)амино]ацетил]-4,6этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-10-(4-морфолинилацетил)-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она,

19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-10-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]-4,6этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецин-13(8Н)-карбоновой кислоты фенилметилового эфира,

17-бром-9,10,11,12,14,19-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1т][6,1,11,14] бензоксатриазациклогептадецин-13 (8Н)-она,

21-хлор-9,10,11,12,13а,14,15,16,18,23-декагидро-24-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло [2,1 -т] [6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она,

21-хлор-20-фтор-9,10,11,12,13а,14,15,16,18,23-декагидро-24-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,16]бензоксадиазациклононадецин-16(17Н)-она,

21-хлор-8,9,10,13,14,15,18,23-октагидро-24-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,16]бензоксадиазациклононадецин-16(17Н)-она,

21-хлор-8,9,10,13,14,15,18,23-октагидро-24-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1к][6,1,9,12] бензоксатриазациклопентадецин-11 (8Н)-тиона,

19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецина,

19- хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-декагидро-22-метокси-15-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-

Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецина,

17-хлор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-13-метил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-9,12(8Н,13Н)диона,

17- хлор-10,11,14,19-тетрагидро-20-метокси-11,11-диметил-9,11-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло [1,2-ί][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-14,19(5Н,13Н)диона,

3-хлор-16,17,18,18а,20,21-гексагидро-17-гидрокси-22-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо [4,5Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-15(16Н)-она,

20- хлор-9,12,13,14,17,22-гексагидро-23-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецина,

20- хлор-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-декагидро-23-метокси-16-метил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14-диона,

18- хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-10-(2-метоксиэтил)-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12,16]бензоксатриазациклононадецин-12,16(13Н,17Н)диона,

21- хлор-8,9,10,11,14,15,18,23-октагидро-24-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,12,17]бензоксатриазациклоэйкозин-12,17(18Н)диона,

22- хлор-9,10,11,13,14,15,16,19,24-нонагидро-25-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-

Ь]пирроло[1,2-1][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,17(18Н)диона,

22-хлор-9,10,11,14,15,16,16а,19,24-нонагидро-25-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-

18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси- 11,11-диметил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[1,2-1][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,17(18Н)диона,

22-хлор-9,10,11,14,15,16,16а,19,24-нонагидро-15-гидрокси-25-метокси-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,15(16Н)диона,

20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагидро-23-метокси-13-метил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,15(16Н)диона,

20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагидро-23-метокси-14-(2-метилпропил)-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,15(16Н)диона,

20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагидро-23-метокси-14,14-диметил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,15(16Н)диона,

- 12 009064

20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагидро-23-метокси-14-(фенилметил)-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,15(16Н)диона,

20-хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагидро-23-метокси-14-метил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12-диона,

18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-11-метил-1,21-этандиилиден-5Н-пиримидо[4,5Ь]пирроло [1,2-ί] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин- 13,18(19Н)диона,

7-хлор-10,11,12,13а,14,15,16-гептагидро-23-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12-диона,

18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-10-метил-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-

18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси- 11-(2-метилпропил)-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12-диона,

18- хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-11-(1 -гидроксиэтил)-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо [4,5-Ь] [6,1,11,14] бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)диона,

19- хлор-9,10,12,13,16,21-гексагидро-22-метокси-13-(2-метилпропил)-4,6-этандиилиденпирими- до [4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)диона,

19-хлор-9,10,12,13,16,21 -гексагидро-22-метокси-13,13 -диметил-4,6-этандиилиденпиримидо [4,5Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)диона,

19-хлор-9,10,12,13,16,21 -гексагидро-22-метокси-13 -(фенилметил)-4,6-этандиилиденпиримидо [4,5Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-11,14(8Н,15Н)дион,

19- хлор-9,10,12,13,16,21-гексагидро-13-(1-гидроксиэтил)-22-метокси-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин-12,15(16Н)диона,

20- хлор-9,10,11,13,14,17,22-гептагидро-14-(1-гидроксиэтил)-23-метокси-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14-диона,

18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-10-[2-(4-морфолинил)этил]карбаминовой кислоты, (20-хлор-9,10,13,14,15,16,17,22-октагидро-23-метокси-15-оксо-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-14-ил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты, (20-хлор-9,10,13,14,15,16,17,22-октагидро-23-метокси-15-оксо-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5Ь] [6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-14-ил)-1,1-диметилэтилового эфира 4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12-диона,

18- хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-11-(гидроксиметил)-21-метокси-1,21-этандиилиден-5Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[1,2-1][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-13,18(19Н)диона,

7-хлор-10,11,12,13а,14,15,16-гептагидро-15-гидрокси-23-метоксикарбаминовой кислоты, (20-хлор-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-декагидро-23-метокси-15-оксо-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо [4,5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-14-ил)-1,1-диметилэтилового эфира 4,6-этандиилиден-8Нпиримидо [4,5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-15(16Н)-она,

14-амино-20-хлор-9,10,11,12,13,14,17,22-октагидро-23-метоксикарбаминовой кислоты, (18-хлор-11,12,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-13-оксо-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5Ь][6,1,13]бензоксадиазациклогексадецин-12-ил)-1,1 -диметилэтилового эфира 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-к][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

19- хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-13-гидрокси-22-метокси-4,6-этандиилиден-13,16-этано8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12,15]бензоксатетраазациклооктадецин-11(12Н)-она,

20- хлор-9,10,14,15,17,22-гексагидро-25-метокси-8Н-4,6-этандиилиден-12,15-этанопиримидо[4,5Ь][6,1,9,14] бензоксатриазациклогептадецин-11(12Н)-она,

19- хлор-9,10,13,14,16,21-гексагидро-24-метокси-4,6-этандиилиден-12,16-метано-6Н-пиримидо[4,5Ь][6,1,9,15]бензоксатриазациклооктадецин-11(8Н)-она,

20- хлор-9,10,12,13,14,15,17,22-октагидро-24-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11 (8Н)-она,

17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-12,13-диметил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

17-хлор-13-этил-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксагриазациклопентадецин-11(8Н)-она,

17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-12-(гидроксиметил)-20-метокси-4,6-этандиилиден-12Нпиримидо[4,5-Ь]пирроло [2,1-1] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

20- хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22-декагидро-14-гидрокси-23-метокси-4,6-этандиилиден-14,17этанпиримидо[4,5-Ь] [6,1,10,13,16]бензоксатетраазациклононадецин-12(13Н)-она,

21- хлор-8,9,10,11,15,16,18,23-октагидро-26-метокси-4,6-этандиилиден-13,16-этано-6Н-пиримидо [4,5-Ь][6,1,10,15]бензоксатриазациклооктадецин-12(13Н)-она,

20- хлор-8,9,10,11,14,15,17,22-октагидро-25-метокси-12Н-4,6-этандиилиден-13,17-метанопиримидо[4,5-Ь][6,1,10,16]бензоксатриазациклононадецин-12-она,

21- хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-декагидро-25-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-

- 13 009064

18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-13,14-диметил-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

18-хлор-14-этил-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь] [6,1,10,13] бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

18- хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-13-(гидроксиметил)-21-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо [4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она,

19- хлор-15-этил-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она,

19- хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-14,15-диметил-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь[6,1,16]бензоксадиазациклононадецин-16(17Н)-она,

21-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-декагидро-24-метокси-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь] [6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-15(16Н)-она,

20- хлор-14-(диметиламино)-9,10,11,12,13,14,17,22-октагидро-23-метокси.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) выбирают из группы, состоящей из

4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,

17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-13-метила,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина,

17-бром-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона,

19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-13-(2-метилпропил)-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21 -октагидро-22-метокси-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-к] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопенгадецин-11(8Н)-она,

19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-,

4.6- этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецина,

13-хлор-9,10,11,12,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-14-метил-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6, 1,11,14] бензоксатриазациклогептадецина,

19-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-декагидро-22-метокси-15-метил-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецина,

17- хлор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси-13-метил-, 12Н-4,6-этандиилиден-13,17-метанопиримидо[4,5-Ь][6,1,10,16]бензоксатриазациклононадецин-12-она,

21- хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-декагидро-25-метокси-,

4.6- этандиилиден-12Н-пиримидо [4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она,

18- хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-13,14-диметил-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она,

19- хлор-15-этил-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-, или 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она, 19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-14,15-диметил-.

Другие особые группы соединений представляют собой те соединения формулы (I), где -X¹- представляет -О-;

те соединения формулы (I), где -X¹- представляет -ΝΚ¹¹-, в частности, -ΝΉ-;

те соединения формулы (I), где Я¹ представляет собой фтор, хлор или бром;

те соединения формулы (I), где Я² представляет собой фтор, хлор или бром;

те соединения формулы (I), где Я² представляет собой Не!¹, в частности, тиазолил, необязательно замещенный метилом;

те соединения формулы (I), где Я² представляет собой С_2-6алкинил-, в частности, этинил;

те соединения формулы (I), где Я² представляет собой Аг⁵, в частности, фенил, необязательно замещенный циано;

те соединения формулы (I), где Я⁴ представляет метокси и где указанный метокси находится в положении 7 структуры формулы (I);

те соединения формулы (I), где Я⁴ представляет С1_-4алкилокси, замещенный одним заместителем, выбранным из С1-4алкилокси- или Не!²-, в частности, пропилокси, замещенный морфолинилом;

те соединения формулы (I) где Я¹² представляет собой водород или С1_-4алкил-, в частности, метил, или где Я¹² представляет собой С1-4алкилоксикарбонил-, в частности, трет-бутилоксикарбонил-;

те соединения формулы (I), где Не!² представляет морфолинил, необязательно замещенный С1_-4алкилом, предпочтительно морфолинил присоединен через атом азота к остатку соединений формулы (I);

те соединения формулы (I), где Не!³ представляет морфолинил, необязательно замещенный С1_-4алкилом, предпочтительно морфолинил, присоединенный через атом азота к остатку соединений формулы (I); те соединения формулы (I), где Не!¹² представляет морфолинил, необязательно замещенный С^алкилом,

- 14 009064 предпочтительно морфолинил, присоединенный через атом азота к остатку соединении формулы (I).

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения заместитель X² находится в положении 2', заместитель К¹ представляет водород или галоген и находится в положении 4', заместитель К²представляет галоген и находится в положении 5', заместитель К³ находится в положении 2 и заместитель К⁴ в положении 7 структуры формулы (I). Альтернативно, заместитель X² находится в положении 3', заместитель К¹ представляет водород или галоген и находится в положении 4', заместитель К² представляет галоген и находится в положении 5', заместитель К³ находится в положении 2 и заместитель К⁴ в положении 7 структуры формулы (I).

Соединения данного изобретения могут быть получены любым из нескольких стандартных процессов синтеза, обычно используемых специалистами в области органической химии и описанных, например, в следующих документах: «Не!егосусНс Сошроипбз» - Уо1.24 (раг!4) р. 261-304 Еизеб рупш1бте8, ^11еу - 1п1ег8С1епсе; СИет. Ркагт. Ви11., Уо1 41(2) 362-368 (1993); 1.Скет.8ос, Регкт Тгапз. 1, 2001, 130137.

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляет С₁.₅алкил, С₁.₆алкил, СО-С₁.₆алкил, СО-С₁.₅алкил, Не!²²-СН2-СО, СО-СК¹⁶К¹⁷-Ш-, СК¹⁸К¹⁹-СО-, СН2-СО-ИК-С₁.₃алкил-, -С₁.₂алкил-ИК₂₁-СН₂-СО- или СО-С^алкил-ΝΗ-;

Х₃ и Х₄ представляют необязательно защищенные функциональные группы, например, такие как первичный или вторичный амин, гидрокси, водород или галоген (С1, Вг или I), которые после реакции дают вместе с заместителем Υ1 соответственно Υ2, к которому они присоединены, двухвалентный радикал Υ, как определено для формулы (I).

Как далее показано на примерах в экспериментальной части данного описания, отдельную группу соединений представляют собой те соединения формулы (I), где -X¹- представляет -О-, в дальнейшем называемые соединениями формулы (I'), которые главным образом получены в соответствии со следующей схемой синтеза. Соединения данного изобретения могут быть получены исходя из известных 6ацетокси-4-хлор-7-метоксихиназолина (II') или из 6-ацетокси-7-бензилокси-4-хлорхиназолина (П^а), которые могут быть получены из коммерчески доступных вератровой кислоты и 4-гидрокси-3метоксибензойной кислоты, соответственно.

Взаимодействие последних соединений с подходящими замещенными анилинами (III') в стандартных условиях, например, при перемешивании в пропаноле при повышенной температуре в интервале 40100°С в течение 3-12 ч, анилинами, которые в свою очередь могут быть получены в соответствии со схемами реакции 4-8, дает промежуточные соединения (IV, IV^я) (схема 1).

Схема 1

V = водород или защитная группа, например, такие группы как метилкарбонильная, трет-бутильная, метильная, этильная, бензильная или триалкилсилильная;

К²³ представляет Аг³, Аг⁴-С₁.₄алкил, С_1-4алкил, С_2-6алкенил, необязательно замещенный Не!¹², или

- 15 009064

К²³ представляет С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкилокси, гидрокси, галогена, Не!², ΝΚ⁷Κ⁸, NК⁹К¹⁰-карбонила или Не!³-карбонила, где X², Аг³, Аг⁴, Не!¹², Не!², К¹, К², К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰ и Не!³ определены как для соединений формулы (I).

Снятие защиты с промежуточных соединений формулы (1У-1У^а), как описано в Рго!ес!1уе Огоирз ιη Огдашс 8уп!Ьез1з Ьу Т. ^. Огеепе апб Р.О.М. \Уи1з, 3^гб ебйюп, 1998 с последующей циклизацией в условиях Мицунобу (М1!зипоЬи) дает заданные соединения (Г-Г^а). (Схема 2 - где V и К¹⁶ определены выше).

Схема 2

Альтернативно, те соединения формулы (1'^Ь), где Υ представляет -С1-5алкил^К¹³-С1-5алкил-, -С_1-5алкил^К¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С1-5алкил-СО^К¹⁵-С1-5алкил-, -С_1-6алкил^Н-, -С_1-6алкил-СО-, -С_1-3алкилΝ^ΟΟ-^!²⁰-, -Не!²²-СН2-СО^Н-С1-3алкил-, -( л/н<ил-М |-С( )-(Ί0Ή-Ν[ [-. -С1-2алкил-СО^СК¹⁸К¹⁹-СО-, -С1-2алкил-СО^К²⁰-С1-3алкил-СО-, -С1-2алкил^К²¹-СН2-СО^Н-С_1-3алкил- или -ΝΙΟ-СОС _1-3а.зки.л-\11-, получают в соответствии со следующей схемой синтеза. Промежуточные соединения формулы (IV¹³) получают, как описано выше. Снятие защиты и последующее образование соответствующего простого эфира с использованием подходящего аминированного спирта в стандартных условиях, дает промежуточные соединения формулы (XXVIII). Снятие защиты с последующей циклизацией дает заданные соединения формулы (I'³).

Схема 3

V = водород или защитная группа, например, такая как метилкарбонильная, трет-бутильная, метильная, этильная, бензильная или триалкилсилильная группы или, в случае твердофазного химического синтеза, смола, к которой присоединен остаток молекулы;

К²³ представляет Аг³, Аг⁴-С1-4 алкил, С1-4алкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный Не!¹², или К²³ представляет С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкилокси, гидрокси, галогена, Не!², ΝΕ⁷^, NК⁹К¹⁰-карбонила или Не!³-карбонила, где Аг³, Аг⁴, Не!¹², Не!², К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰ и Не!³ определены как для соединений формулы (I);

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют С_1-5алкил, С_1-6алкил, СО-С_1-6алкил, СО-С_1-5алкил, Не!²²

- 16 009064

СН₂-СО, СО-СЯ¹⁶Я¹⁷-МН-, СЯ¹⁸Я¹⁹-СО-, СН2-СО-МН-С1.3алкил-, -С1-2алкил-МЯ²¹-СН2-СО- или СО-С₁.₃. алкил-МН-.

Более конкретные примеры синтеза соединений формулы (I'⁵) представлены на схемах реакции 9-12.

Для тех соединений, где X² представляет -О-, подходящие замещенные анилины формулы (Ш^а) главным образом получают из коммерчески доступных нитрофенолов (X) и α,ω-защищенных галогенированных спиртов (XI) в щелочных условиях в реакции с инертным растворителем, например, с использованием диметилацетамида (ΌΜΑ) в присутствии К₂СО₃. Полученное нитрофенильное производное (XII) последовательно восстанавливали стандартными методами, например, с использованим железа/уксусной кислоты, с получением замещенных анилинов формулы (Ш^а) (схема 4).

(X)

(ХП)

Схема 4

X представляет галоген, например, такой как С1, Вг и I;

V представляет водород или защитную группу, например, такую как метилкарбонил.

Для тех соединений, где X² представляет -МЯ¹²-С₁.₂алкил-, подходящие замещенные анилины формулы (III^е) главным образом получают из коммерчески доступных 2-нитробензальдегидов (XIII) и аминзамещенных спиртов (XIV) восстановительным аминированием в стандартных условиях, например, с использованием \аВН| и изопропоксида титана (IV) в качестве восстанавливающих агентов в этаноле в качестве растворителя, с выходом на первой стадии нитробензиламинов формулы (XV).

Затем первичный свободный спирт защищают, используя способы, известные в данной области, например, используя реакцию этерификации с уксусным ангидридом в присутствии пиридина.

Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XVI) последовательно восстанавливали стандартными методами, например, с использованием гидрогенолиза (Н₂, Ρΐ/С, тиофен, МеОН) или хлорида олова (II) (8пС1₂-Н₂О, ЕЮН) с получением на выходе замещенных анилинов формулы (Ш^ь) (схема 5).

Схема 5

Восстановительное

Восстановление аминирование

Защита свободного спирта

V представляет защитную группу, например, такую как метилкарбонил.

Используя вышеупомянутый способ в двух альтернативных вариантах, 4-хлор-2-нитробензальдегид превращали в соответствующие замещенные анилины формулы (Ш^ь). В первом способе (схема 5а) соответствующие замещенные анилины формулы (Ш^ь) получали восстановительным аминированием 4-хлор2-нитробензальдегида первичными аминокислотами.

Метанольный раствор 10 ммоль альдегида 1, 20 ммоль аминокислоты 2, 19 ммоль КР, 1 мл 4% тиофена (в Э^Е) и 1 г Ρΐ/С (суспензия в ТНР или МеОН) в 1 атм водорода перемешивают при 50°С (схема 5а). Реакционную смесь фильтуют после поглощения 4 эквивалентов водорода (обычно через 48 ч) и добавляют 3 эквивалента Вос ангидрида. Далее, раствор перемешивают в течение 1-3 ч при комнатной температуре (ЬСМ8 мониторинг), затем добавляют избыток 6 н аммиака в МеОН, и перемешивание продолжают в течение 1 ч для сбора избытка Вос ангидрида. В конце раствор выпаривают до сухости (наблюдается сублимация трет-бутилкарбамата) и полученную в результате Вос-защищенную Νбензиламинокислоту 4 очищают методом НРЬС. В том случае, когда Я' неравнозначен водороду, в качестве основного продукта наблюдается Вос-защищенный анилин 5. В этом случае может быть использован способ В для получения анилина типа 4 (см. ниже).

- 17 009064

Схема 5а. а) 1 атм Н₂, Р1/С. КР, тиофен, МеОН, 50°С, 1-2 дня; Ь) Вос₂О, МеОН, комнатная температура, 1-3 ч.

Вторым способом получения подходящих замещенных анилинов формулы (111^ь) было восстановительное аминирование первичных и вторичных аминокислот, гидрохлоридов аминокислот, Νметилаллиламина и метиламиноацетальдегиддиметилацеталя 4-хлор-2-нитробензальдегидом 1 и 4-хлор3-фтор-2-нитробензальдегидом 6 (схема 5Ь). Общие выходы варьируются от 13 до 100%.

К раствору (суспензии) 5 ммоль амина 7,5 ммоль альдегида 1 или 6 в 30 мл дихлорметана добавляют 5 ммоль трет-бутоксида титана(1У) и 5 ммоль Э1РЕА (в том случае, когда 7 представляет собой гидрохлорид).¹ После перемешивания в течение 15 мин добавляют 12 ммоль триацетоксиборгидрида натрия и перемешивание продолжают в течение 1-5 ч (ДСМ8 мониторинг). Далее, на реакционную смесь действуют 10-20 мл насыщенного раствора №НС’О₃- и перемешивание продолжают до прекращения образования пузырьков. Полученную в результате эмульсию фильтруют через Р3 фильтр из пористого стекла и промывают дихлорметаном. Отделяют органический слой и водную фазу экстрагируют дихлорметаном.

¹ С Т1(1У)изопропоксидом, транс-этерификацию наблюдали один раз, когда 7 представлял собой )Ви сложный эфир аминокислоты. Данная реакция неожиданно оказалась в этом случае экзотермической, и нагревание могло быть вызвано этой побочной реакцией.

Высушивание комбинированных органических слоев сульфатом магния (или карбонатом калия) с последующей фильтрацией и выпариванием растворителя дает на выходе сырой Ν-бензиламин 8, который обычно является достаточно чистым для использования на следующей стадии реакции.

В том случае, когда К представляет собой водород, вторичный амин может быть защищен Вос или СЬ/ группой соответствующим добавлением трех эквивалентов Вос ангидрида или бензилхлорформиата и трех эквивалентов Э1РЕА к раствору амина в метиленхлориде и перемешиванием в течение 16-24 ч при комнатной температуре.

В том случае, когда К' является объемным, Вос-защита обычно является замедленной и требует продолжительного нагревания с обратным холодильником в метиленхлориде. Далее, избыток защищающего агента обрабатывают добавлением 6н аммиака в метаноле и перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя продукт очищают методом КР НРБС.

- 18 009064

Схема 5Ь. а) №ВН(ОЛе)₃. Т1(ОШи)₄, (ΌΙΡΕΑ, когда 7 представляет собой гидрохлорид), комнатная температура, 1-2 ч; Ь) Вос₂О или СЬхС1. ΌΙΡΕΑ, СН₂С1₂, комнатная температура до температуры в обратном холодильнике. 16-24 ч; с) Н₂, Ρί/С, тиофен, МеОН (или ЕЮАс или ТНЕ), 24-48 ч; б) §иС1₂-Н₂О, ЕЮН, 50°С, 1,5 ч.

Полученный таким образом бензиламин 8 последовательно восстанавливают либо гидрогенолизом, либо, в том случае, когда В' содержит двойную связь, путем восстановления хлоридом олова(11).

Нитровосстановление путем гидрогенолиза

Бензиламин 8 растворяют в метаноле (или этилацетате, или ТНЕ) и, после добавления 1 г Ρί/С (суспензия в ЕЮАс) и тиофена (1 мл 4% в ΌΙΡΕ), перемешивают под давлением водорода 1 атм при 50°С (схема 3, стадия а). После поглощения трех эквивалентов водорода смесь фильтруют через дикалит. Удаление растворителя на выходе дает сырой анилин 9, который, в зависимости от природы и чистоты можно выкристаллизовать из гептана, очистить с помощью НГЬС или использовать сырым на следующей стадии реакции.

Нитровосстановление хлоридом олова (II)

Этот способ применяют в том случае, когда В' содержит двойную связь и, следовательно, не может быть восстановлен с помощью гидрогенолиза.

К раствору сырого нитросоединения 8 в этаноле добавляют 5 экв. дигидрата хлорида олова (II) (схема 3, стадия Ь). Эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 50°С. Далее, раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия и метиленхлорида (выделение пузырьков). Полученную эмульсию фильтруют через Р3 фильтр из пористого стекла. Отделение органического слоя с последующим высушиванием на безводном карбонате калия фильтрованием и удалением растворителя дает на выходе сырой анилин 9, который обычно является достаточно чистым для использования на следующей стадии реакции.

Для тех соединений, где X² представляет -О-Ы=СН-, подходящие замещенные анилины формулы (III^е) главным образом получают в соответствии со схемой реакции 6.

На первой стадии известные 2-нитробензальдегиды (XIII) превращают в соответствующие оксимы (XVII), например, используя известную в данной области реакцию конденсации с гидроксиламином.

Далее, указанный оксим формулы XVII оставляют для взаимодействия с галогенированным алкилацетатом в щелочных условиях, например, используя К₂СО₃ в БМ8О, с последующим воостановлением нитрогруппы, например, путем гидрогенолиза (Н₂, Ρί/С, тиофен, МеОН) или хлоридом олова (II) (8иС1₂-Н₂О, ЕЮН), с получением соответствующего замещенного анилина формулы (III^е).

Схема 6

- 19 009064

X представляет галоген. например. такой как С1. Вг или I.

Для тех соединений. где X² представляет прямую связь. а Υ представляет С_1-6алкил-ЫН-СО-. соответствующие замещенные анилины формулы (III^й) главным образом получают в соответствии со схемой реакции 7.

На первой стадии известные 2-нитробензойные кислоты (XX) амидируют до промежуточных соединений формулы (XXII) методами. известными из уровня техники. например. используя гидроксилированный амин формулы (XXI). который добавляют по каплям к смеси. состоящей из (XX) в СН₂С1₂ в присутствии 1.1' карбонилбис-1Н-имидазола.

Далее. первичный свободный спирт защищают с использованием методов. известных из уровня техники. например. используя реакцию этерификации с уксусным ангидридом в присутствии пиридина. Полученное таким образом промежуточное соединение формулы (XXIII) последовательно восстанавливают стандартными методами. например. с помощью гидрогенолиза (Н₂. Р!/С. тиофен. МеОН) или хлорида олова (II) (8пС1₂-Н₂О. Е!ОН) с получением на выходе замещенных анилинов формулы (III⁰).

Схема 7

Амидирование

(XXII)

Защита

Восстановление

(ΧΧΙΠ)

V представляет защитную группу. например. такую как метилкарбонил.

Для тех соединений. где X² представляет прямую связь. соответствующие замещенные анилины формулы (III^е) главным образом получают в соответствии со схемой реакции 8. На первой стадии известные 2-нитробензальдегиды (XIII) алкенируют до промежуточных соединений формулы (XXV) методами. известными из уровня техники. например. используя реакцию Виттига (ЛУпид) с соответствующей солью фосфония формулы (XXIV). В ходе последующей этерификации свободной карбоновой кислоты стандартными методами. например. с использованием этанола в кислых условиях. промежуточное соединение формулы (XXVI) восстанавливается с получением на выходе желаемых замещенных анилинов (III^е).

Схема 8

Этерификация

(ПТ) (ХХАТ)

Υ₃ представляет С_1-7алкил.

- 20 009064

Те соединения формулы (1'^ь) где -Χ1-Υ-Χ2- содержит амин-амидный линкер, т.е. -Χ1-Υ-Χ2- представляет -Ο-С1-5алкил-NΚ¹⁴-СО-С1-5алкил-NΚ¹²-С1-2алкил-, -О-С1-3алкил-NН-СО-Неί²⁰-С1-2алкил- или -С_1-6алкил-МНСО-С1 Ь-Ι ЩГ-О-СЕ’алкч υι-ΝΙ Ι-Υ'()-Υ'Κ^Ι6Κ^Ι7-ΝΙ 1-СЕ _-2алкил были получены либо в соответствии со схемой реакции 9 в случае, когда т равно 1, 2 или 4, или по схеме реакции 10, в случае, когда т равно 3.

Схема 9а. а) 1РгОН, 80°С, 2-24 ч; Ь) 6Ν ΝΚ^/МеОН, комнатная температура, 1 ч; с) Вг (СН₂)_тСН₂NНВос (т=1, 2, 4), Ск₂СО₃, ЭМР, комнатная температура, в течение ночи.

К раствору Ν-бензиламинокислоты 4 или 9 (см. схему 5а и 5Ь) в изопропаноле добавляют один эквивалент хлорхиназолина 10 (схема 9а). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 2-24 ч при 80°С с получением 11 (ЬСМ8 мониторинг). Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 6н раствор аммиака в метаноле. После перемешивания в течение одного часа раствор выпаривают до сухости. Сырой фенол 12 затем повторно растворяют в сухом ЭМР и, после добавления 5 эквивалентов карбоната цезия перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К полученному в результате феноляту затем добавляют 1-1,2 экв. (для предупреждения гипералкилирования) Восаминоалкилбромида, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают до сухости, повторно растворяют в дихлорметане и фильтруют через дикалит для удаления солей цезия. На выходе получают сырые Вос-аминоалкилированные фенолы 13.

15а

15Ь

Схема 9Ь. а) 6н НС1, диоксан, 60°С, в течение ночи (К=Ме, Е1), или ТРА/СН₂С1₂/Т18 (90:8:2) (К=1Ви); Ь) НВТи (или РуВор). Э1РЕА, ЭМР, комнатная температура, 1 ч; с) 48% НВг, комнатная температура, 1-2ч.

Как показано на схеме 9Ь, функциональную группу сложного эфира затем гидролизуют и удаляют

- 21 009064

Вос группу (группы) путем перемешивания соединения 13 в растворе диоксана в течение ночи при 60°С в присутствии 6н НС1 (К=Ме, Εΐ) или при комнатной температуре в присутствии ТЕА/СН₂С1₂/Т18 (90:8:2) (К=!Ви). После выпаривания до сухости полученную в результате аминокислоту 14 повторно растворяют в сухом ΌΜΕ и, после добавления 6 экв. ΌΙΡΕΑ, добавляют по каплям к раствору 3 экв. НВТИ (или РуВОР)² в сухом ΌΜΕ. Перемешивание этого раствора в течение 1 ч при комнатной температуре, с последующим выпариванием растворителя² РуВор вызывает образование трис(пирролидино)фосфиноксида, который зачастую трудно отделить от макроцикла. НВТИ вызывает образование тетраметилмочевины, которая легче удаляется, дает на выходе сырой макроцикл 15а, который очищают методом КР НРЬС. Предварительную очистку можно проводить путем растворения остатка в СН₂С1₂ промывания его насыщенным бикарбонатом натрия в воде с последующим высушиванием на карбонате калия и удалением растворителя. Выход для этой последовательности действий составляет 10-65%, начиная от анилина 4 или 9.

ί'Εζ группу, если она присутствует, можно удалить до очистки путем растворения сырого макроцикла 15а (К''=СЬ7) в 48% водном НВг и перемешивания в течение 1-2 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционной смеси и гашения твердым карбонатом калия макроцикл со снятой защитой 15Ь получают экстракцией, используя СН₂С1₂ (с добавлением метанола в случае проблем с растворимостью), очищают подобным образом методом КР НРЬС. Снятие защитной группы ίΈζ происходит с количественным выходом, определенным методом ЬСМ8.

К раствору Ν-бензиламинокислоты 4 или 9 в изопропаноле добавляют один эквивалент хлорхиназолина 10 (схема 10а). Полученный раствор перемешивают в течение 2-24 ч при 80°С с получением соединения 11. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 6н раствор аммиака в метаноле. После перемешивания в течение одного часа раствор выпаривают до сухости. Сырой фенол 12 затем повторно растворяют в сухом ΌΜΕ и, после добавления 5 эквивалентов карбоната цезия, перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. К полученному феноляту затем добавляют 0,8 экв. (для предотвращения гипералкилирования) 4-бромбутиронитрила, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают до сухости, повторно растворяют в дихлорметане и фильтруют через дикалит для удаления солей цезия.

12

Схема 10а. а) 1РгОН, 80°С, 2-24 ч; Ь) 6н НН₃/МеОН, комнатная температура, 1 ч; с) Вг(СН₂)₃СН, Сз₂СО₃, ΌΜΕ, комнатная температура, в течение ночи.

Неочищенное соединение 16 затем полностью высушивают, повторно растворяют в 6н аммиак/МеОН (для предотвращения димеризации) и, после добавления некоторого количества раствора тиофена в Э1РЕ (для предотвращения отщепления хлора), обрабатывают влажным скелетным никелевым катализатором гидрирования (Ренея) под давлением водорода 1 атм при 14°С (схема 10Ь). После поглощения 2 экв. газообразного водорода (обычно через 16-24 ч) смесь фильтруют через дикалит и концентрируют с получением сырого амина 17. Функциональную сложноэфирную группу затем гидролизуют до соединения 18 (и, в том случае, если К'''=Вос, Вос группу удаляют) путем перемешивания соединения 17 в течение ночи в растворе диоксана в присутствии 6н НС1 (К=Ме, Ε!). После выпаривания до сухости полученную в результате аминокислоту 18 повторно расстворяют в сухом ΌΜΕ и, после добавления 6 экв. Э1РЕА, добавляют по каплям к раствору 3 экв. НВТИ (или РуВОР) в сухом ΌΜΕ. Перемешивание этого раствора в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим выпариванием растворителя дает на выходе сырой макроцикл 19, который очищают методом КР ИРЬС. Предварительную очистку можно проводить путем растворения остатка в СН₂С1₂ и промывания его насыщенным бикарбонатом натрия в воде. Выход для этой последовательности действий составляет 430%, начиная от анилина 4 или 9.

- 22 009064

П = 1,2, 3; Η' — ВОС, алкил или алкил, присоединенный к В'; К.-алкил или Н;

Н = Ме или Е1

Схема 10Ь. а) Н₂, Ка№, 6н N11₃-МеО11, 14°С, 16-24 ч; Ь) 6н НС1, диоксан, 60°С, в течение ночи; с) НВТи (или РуВор), О1РЕЛ, ΌΜΤ, комнатная температура, 1 ч.

Те соединения формулы (1'^Ь), где -Χ1-Υ-Χ2- содержит мостик амин-амин, т.е. -Χ1-Υ-Χ2- представляет -О-С1.5алкил-ЫК.¹³-С1.5алкил-ХК.¹²-С₁.₂алкил-, были получены главным образом в соответствии со схемой реакции 11.

п=1, 2, 4 (для п=3 бутиронитрил может давать желаемый амин)

Схема 11. а) 1РгОН, 80°С, 7-8 ч; Ь) ХН/МеОН, 1 ч; с) ВгСН₂ (СН₂)_пЯНВос (п=1, 2, 4),* Сз₂СО₃,

- 23 009064

ΏΜΡ. в течение ночи. *Вг(СН₂)₃СЫ использовали вместо п=3; б) 6н НС1. диоксан. 60°С. 24 ч; е) ЫаВН(ОАс)₃. СН₂С1₂. комнатная температура. 1ч.

К раствору 5-хлор-2-{[(2.2-диметоксиэтил)(метил)амино]метил}анилина 20 или соответствующего диоксолана (полученного путем восстановительного аминирования по схеме 5Ь) в изопропаноле добавляют один эквивалент хлорхиназолина 10. Полученный раствор перемешивают в течение 7-8 ч при 80°С с получением соединения 21. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 6н раствор аммиака в метаноле для удаления ацетильной группы. После перемешивания в течение одного часа раствор выпаривают до сухости. К сырому фенолу 22 затем добавляют 5 экв. карбоната цезия и. после перемешивания в течение 1 ч. Вос-аминоалкилбромид (1.0-1.2 экв.) или 5-бромбутиронитрил (0.8 экв.). и затем смесь последовательно перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. выпаривают до сухости. повторно растворяют в дихлорметане и фильтруют через дикалит для удаления солей цезия. На выходе это дает защищенные аминоалкилзамещенные фенолы 23. Бутиронитрилзамещенный фенол сначала гидрируют до соответствующего амина в вышеуказанных условиях.

Далее соединения растворяют в 6н НС1 и диоксане. и полученную в результате смесь перемешивают примерно в течение 24 ч при 60°С (БСМ8 мониторинг. наблюдают образование имина 24) (схема 11). После завершения реакции смесь осторожно выливают в охлажденный льдом раствор бикарбоната натрия или выпаривают до сухости (медленно. ведет к разрушению). В первом случае имин экстрагируют метиленхлоридом. и. после высушивания на карбонате калия. сразу же восстанавливают до соответствующего амина путем добавления триацетоксиборгидрида натрия. В последнем случае. маслянистый остаток повторно расстворяют в метиленхлориде и добавляют избыток триацетоксиборгидрида натрия с получением на выходе соответствующего амина. Сырой макроцикл 25 получают после добавления насыщенного раствора карбоната натрия. экстракции дихлорметаном с последующим высушиванием на карбонате калия и удалением растворителя. и его можно очистить методом ВР НРБС.

Те соединения формулы (Г^Ь) где Αχ-ΥΑ^ содержит мостик амид-амид. т.е. Αχ-ΥΑ^ представляет -ОС1-4алкил-СО-ЫН-СВ¹⁸В¹⁹-СО-ЫВ¹²-С1-2алкил-. -О-С_1-4алкил-СО-ЫВ²⁰-С1-3алкил-СО-ЫВ¹²-С1-2алкил-. или -ОС1-4алкил-СО-Не!²⁰-СО-ЫН¹²-С1 -2алкил- главным образом получали в соответствии со схемой реакции 12.

Схема 12

п=1,2 30 т=0,2,3 \ν К^алкил, или вместе с Ν,к которому присоединен НеЕ'

Реактивы и условия: а) ί) смола РЬ-ЭСС. НОВ!. ОСМ/ОМР. комнатная температура. 5 ч; ίί) полистирол-метилизоцианат. (полистирилметил)триметиламмония бикарбонат. комнатная температура. 12 ч; Ь) ί) хлорхиназолин. 1РгОН. 55°С. 3ч; ίί) 7н ЫН₃ в МеОН. комнатная температура. 2 ч; с) С1СН₂(СН₂)_тСО₂СН₃. К₂СО₃; б) концентрированная НС1. Н₂О. диоксан. 60°С. 12 ч; е) РуВОР. ОГОЕА. ЭМЕ. комнатная температура. 3 ч.

В данном способе анилин 26 взаимодействует с соответствующей аминозащищенной аминокислотой. с получением амида формулы 27 с использованием методов. известных из уровня техники (см.. например. А42 б) приведенный ниже).

Последовательное взаимодействие с хлорхиназолином в стандартных условиях. например. при перемешивании в пропаноле при повышенной температуре в интервале 40-100°С в течение 3-12 ч. дает промежуточные соединения формулы 28. Алкилирование соответствующим галогенацетатом с последующим снятием защиты и циклизацией. т.е образование амида с использованием методов. известных из уровня техники. дает соединения формулы 30. Снятие защиты с промежуточных соединений формулы 28 можно проводить. как описано в Рго!ес!1уе Огоирз ίη Огдашс §уп!ке818 Ьу Τ.'Ψ. Огеепе апб Р.О.М. \¥и!5. 3^гб еб1!1оп. 1998.

Альтернативно. соединения формулы (I) получают закрытием кольца соответствующих олефинов реакцией обмена (схема 13). Эта реакция. в частности. используется для тех соединений формулы (I). где

- 24 009064

Υ представляет -С_3-9алкенил-, -С_3-9алкил-, -С_3-7алкил-СО-ХН-, необязательно замещенный амино, моноили ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, или Υ представляет -С_3-7алкенил-СО-ХН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил) амино или С_1-4алкилоксикарбониламино, далее называемые соединениями формулы (1'^с).

На первой стадии анилин формулы (III^е) подвергают взаимодействию с 4-хлорхиназолином (П^ь) в стандартных условиях, например, при перемешивании в пропаноле при повышенной температуре в интервале 40-100°С в течение 3-12 ч. Снятие защиты с промежуточного соединения формулы (IV^е), как описано в Рго!ее!1уе Огоирз ίπ Огдатс 8уп!Ьез1з Ьу Т. Огеепе апб Р.О.М. \Уи1з_ 3^гЗ еЗШоп, 1998, с последующим алкилированием соответствующими алкилбромидами (XXXII) при условиях, известных из уровня техники, например, таких как перемешивание в течение ночи при комнатной температуре в присутствии С82СО3, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΓ), дает олефины формулы (XXXIII). Закрытие кольца реакцией обмена как описано в АЗуапсеЗ Огдатс СЬет1з!гу Ьу I. МагсЬ, 3^гЗ еЗ1!юп, 1985, р. 1036-1039 дает соединения формулы (Г^с), которые необязательно могут быть восстановлены методами, известными из уровня техники, например, перемешиванием в течение 3-10 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2 в присутствии Р!/С в тетрагидрофуране (ТНГ)/метанол в качестве растворителя. Анилин формулы (III^е) синтезировали подобно синтезу амида формулы 27 (схема 12, приведенная выше) путем ацилирования соответствующего амина.

Схема 13

3 4 12

К представляет Аг , Аг -С_1-4алкил, С_1-4алкил, С_2-6алкенил, необязательно замещенный Не! , или К²³ представляет С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкилокси, гидрокси, галогена, Не! , ΝΡ. К , ΝΡ. К -карбонила или Не! -карбонила, где Аг³, Аг⁴, Не!¹², Не!², К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, X², К¹, К², К³ и Не!³ определены как для соединений формулы (I);

Υ₃ представляет С_1-5алкил, СО-С_1-5алкил или СО-СК¹⁶К¹⁷-ХН- или С_1-5алкил-СО-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино;

т представляет 1, 2, 3 или 4.

Где необходимо или желательно, могут быть выполнены одна или более из следующих дополнительных стадий в любом порядке:

(1) удаление любой оставшейся защитной группы (групп);

(и) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в следующее соединение формулы (I) или его защищенную форму;

(ίίί) превращение соединения формулы (I) или его защищенной формы в Ν-оксид, соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы;

- 25 009064 (ίν) превращение Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в соединение формулы (I) или его защищенную форму;

(ν) превращение Ν-оксида, соли, четвертичного амина или сольвата соединения формулы (I) или его защищенной формы в другой Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин или сольват соединения формулы (I) или его защищенной формы;

(νί) в том случае, когда соединение формулы (I) получают в виде смеси (В)- и (8)-энантиомеров, разделение смеси с получением желаемого энантиомера.

Соединения формулы (I), Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и их стереохимически изомерные формы могут быть превращены в другие соединения в соответствии с данным изобретением с использованием способов, известных из уровня техники.

Специалистам в данной области будет понятно, что в описанных выше способах может быть необходимым блокировать функциональные группы промежуточных соединений защищающими группами.

Функциональные группы, для которых требуется защита, включают гидрокси, амино и карбоновую кислоту. Подходящие защищающие группы для гидроксигруппы включают в себя триалкилсилильные группы (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), бензил и тетрагидропиранил. Подходящие защищающие группы для аминогруппы включают в себя третбутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие защищающие группы для карбоновой кислоты включают в себя С(1-6)алкил или бензиловые эфиры.

Защита и снятие защиты с функциональных групп может иметь место до или после реакционной стадии.

Кроме того, Ν-атомы в соединениях формулы (I) могут быть метилированы способами, известными из уровня техники с использованием СН₃4 в подходящем растворителе, таком как, например, 2пропанон, тетрагидрофуран или диметилформамид.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга следующими известными из уровня техники способами трансформации функциональных групп, некоторые примеры которых упоминаются ниже.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы следующими способами превращения трехвалентного азота в форму его Ν-оксида, известными из уровня техники. Указанная реакция Ν-окисления может быть выполнена посредством взаимодействия исходного вещества формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие нерганические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя перкислоты, как, например бензолкарбопероксидная кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксидная кислота, например 3хлорбензолкарбопероксидная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как избирательная кристаллизация, и методами хроматографии, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т. п.

Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Стереохимически чистые изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с использованием способов, известных из уровня техники. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как избирательная кристаллизация, или способами хроматографии, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т. п. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей подходящими разделяющими агентами, например, такими как хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, избирательной кристаллизацией, или хроматографическими способами, например, жидкостной хроматографией и т.п.; и окончательное превращение указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Стереохимически чистые изомерные формы также могут быть получены из стереохимически чистых изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединения формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной среды.

Некоторые промежуточные соединения и исходные вещества, используемые в процессах реакции,

- 26 009064 упомянутых выше, являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными из уровня техники. Однако в синтезе соединения формулы (I), настоящее изобретение также относится к

а) промежуточным соединениям формулы (III)

их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где

V представляет водород или защитную группу, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из метилкарбонила, трет-бутила, метила, этила, бензила или триалкилсилила;

Υ представляет -Сз_-9алкил-, -Сз_-9алкенил-, -С_3-7алкил-СО-ЫН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1_-4алкил) амино или С1_-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкенил-СО-ЫН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_1-5алкилокси-С₁₅алкил-, С_1-5алкил-ХК¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкил-ХК¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-5алкил-СО-ХК¹⁵-С1-5алкил-, -С1. 6алкил-СО-ХН-, -С1-6алкил-ЫН-СО-, -С1-3алкил-ХН-С8-Не!²⁰-, -С1-3алкил-ЫН-СО-Не!²⁰-, С1-2алкил-СОНе!²¹-СО-, -Не!²²-СН2-СО-ХН-С1_-3алкил-, -СО-ХН-С1_-6алкил-, -ХН-СО-С1_-6алкил-, -СО-С_1-7алкил-, -С₁₇алкил-СО-, -С1_-6алкил-СО-С1_-6алкил-, -СО-Не!²⁰-, -С1-2алкил-ХН-СО-СК¹⁶К¹⁷-ХН-, -С1-2алкил-СО-ЫНСК¹⁸К¹⁹-СО-, -С1-2алкил-СО-ЫН²⁰-С1-3алкил-СО-, -С_1-2алкил-ЫН²¹-СН2-СО-ЫН-С1-3алкил- или -ХН²²-СОС1-3алкил-ХН-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ЫН¹², -ХН¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-Ы=СН- или -С_1-2алкил-;

Н¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил,

С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

Н² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С_1-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ЫН⁵К⁶, С1-4алкилкарбонил-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкилокси-;

_Н5 и Н⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С_1-4алкила;

Н¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁸-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁷, С1-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!⁹-С1-4алкиламинокарбонилом-, С2-4алкенилсульфонил, С1-4алкилоксиС1-4алкил или Н¹² представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

Н¹³ представляет водород, С1-4алкил, Не!¹³, Не!¹⁴-С1-4алкил-или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

_Н ¹⁴ _и

Н¹⁵, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!¹⁵-С1-4алкила- или С_1-4алкилоксиС1-4алкила-;

_Н ¹⁶ _и

Н¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

Н¹⁸ и Н¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, независимо замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

_Н20 и Н²², каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С_1-4алкилокси;

Н²¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!²³-С1-4алкилкарбонил- или Н²¹ представляет моно- или ди (С_1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С_1-4алкилокси;

Не!¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!¹³ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно за

- 27 009064 мещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила; и

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

21 22

Не!²⁰, Не!²¹ и Не!²², каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-;

В одном из вариантов осуществления изобретения к промежуточным соединениям формулы (III) применимы одно или более из следующих ограничений:

V представляет водород или защитную группу, предпочтительно выбранную из группы, содержащей метилкарбонил, трет-бутил, метил, этил, бензил или триалкилсилил;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-МК¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкил-МЯ¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-5алкил-СО-МК¹⁵-С_1-5алкил-, -С_1-6алкил-СО-МН-, -С_1-6алкил-МН-СО-, -С_1-7алкилСО-, С_1-6алкил-СО-С_1-6алкил;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, МЯ¹², -МК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-М=СН- или С_1-2алкил;

Я¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена; и

Я² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6диклоалкил-, С_3-6диклоалкилокси-, С_1-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ЫК.⁵Я⁶, С_1-4алкилкарбонил-, где указанный С1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкилокси-;

Я⁵ и Я⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С_1-4алкила;

Я¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, фенил-С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁷, Не!¹⁸-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹-С_1-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

Я¹³ представляет водород, С1-4алкил, Не!¹³, Не!¹⁴-С1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

- 28 009064

Не!¹⁴ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

В частности, к промежуточным соединениям формулы (III) применимы одно или более из следующих ограничений:

ΐ) V представляет водород, метил или этил;

ΐΐ) Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-NК¹³-С1-5алкил-, -С1-6алкил-NН-СО-; ϊΐϊ) Υ представляет -С1-5алкилокси-С1-5алкил, С1-2алкил-СО-Не!²¹-СО-, -СО-С1-7алкил-, или -СО-Не!²⁰;

ΐν) X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, ΝΕ¹², -NК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О^=СН- или С_1-2алкил;

ν) X² представляет -NК¹²-С_1-2алкил- или С_1-2алкил;

νΐ) К¹ представляет водород, циано, галоген или гидрокси, предпочтительно галоген;

νΐΐ) К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, Аг⁵ или Не!¹, предпочтительно галоген;

νΐΐΐ) К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, С_2-6алкинил- или Не!¹; в частности, К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, или Аг⁵;

ΐχ) К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил или фенил-С1-4алкилоксикарбонил-; х) К¹³ представляет Не!¹⁴-С1-4алкил, в частности, морфолинил-С_1-4алкил;

χΐ) Не!¹ представляет тиазолил, необязательно замещенный амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

χΐΐ) Не!¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила;

χΐΐΐ) Не!²⁰ представляет пиперидин, пиперазин, пирролидинил или 2-пирролидинонил, где указанный Не!²⁰ необязательно замещен гидрокси;

Ь) промежуточным соединениям формулы (XXX)

их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляет С_1-5алкил, С_1-6алкил, СО-С_1-6алкил, СО-С_1-5алкил, Не!²²СН2-СО, СО-СК¹⁶К¹⁷-NΗ-, Не!²⁰, СК¹⁸К¹⁹-СО-, СН2-СО-Ж-С_1-3алкил-, -С_1-2алкил-Ж²¹-СН₂-СО-или СОС_1-3алкил-NН-;

X¹ представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹¹, -NК¹¹-С1-2алкил-, -СН₂-, -О^=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, Ν£¹², -NК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О^=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфе

- 29 009064 нилкарбониламино-, С1_-6алкокси-, замещенный галогеном, С1_-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

В² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1.4_ алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С1_-6алкокси-, Аг⁵, Лг'-окси-. дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ΝΒ⁵Β⁶, С1_-4алкилкарбонил-, где указанный С1_-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1_-4алкилокси-;

В³ представляет водород, С1_-4алкил, или С1_-4алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1_-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино-, С1_-4алкилсульфонилаили фенила;

В⁵ и В⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С1_-4алкила;

В⁷ и В⁸, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!⁸, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, гидроксикарбонил-С_!-4алкила-, С_3-6циклоалкила, Не!⁹-карбонил-С1-4алкила-, Не!¹⁰-карбонила-, полигидрокси-С1-4алкила-, Не!¹¹С1-4алкила- или Аг²С1-4алкила-;

В⁹ и В¹⁰, каждый независимо, выбран из водорода, С1_-4алкила, С_3-6диклоалкила, Не!⁴, гидрокси-С^алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила- или полигидрокси-С1-4алкила-;

В¹¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!⁵, Не!⁶-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!⁷-С1_-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил, С1_-4алкилоксиС1_-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_В4алкилокси-;

В¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁷, Не!¹⁸-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹-С_1-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

В¹⁶ и В¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

В¹⁸ и В¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

23 21

В представляет водород, С1_-4алкил, Не! -С1_-4алкилкарбонил- или В представляет моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С_1-4алкилокси;

В²³ представляет Аг³, Аг⁴-С1-4алкил, С1-4алкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный Не!¹² или В¹⁷представляет С1-4алкил замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкилокси, гидрокси, галогена, Не!², NΒ⁷Β⁸, -NΒ⁹Β¹⁰-карбонила или Не!³карбонила;

Не!¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С1_-4алкилом, гидрокси-С1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С1_-4алкилом-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкилом-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино-С1_-4алкила-, аминоС_!-4алкила-, моно- или ди(С_!-4алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;

Не!³, Не!⁴ и Не!⁸, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!³, Не!⁴ или Не!⁸ необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-, амино-, С1-4алкила-, С3-6циклоалкил-С1-4алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила или амино-С1-4алкила-;

Не!⁵ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!⁶ и Не!⁷, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С_1-4_ алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

- 30 009064

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из фуранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!⁹ или Не!¹⁰ необязательно замещен С1_-4алкилом, С_3-6циклоалкил-С1_-4алкилом- или амино-С1_-4алкилом-;

Не!¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкила, С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, моно- или ди(С1_-4алкил) амино- или моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

21 22

Не!²⁰, Не!²¹ и Не!²², каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила- или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!²³ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Аг¹, Аг³, Аг⁴ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано, С1_-4алкилсульфонилом-, С1-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С1-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С1_-4алкилокси- или С^алкилом.

В одном варианте осуществления изобретения промежуточные соединения формулы (XXX) включают в себя промежуточные соединения формулы (XXX), к которым применимы одно или более из следующих ограничений:

Υι и Υ₂, каждый независимо, представляет С1_-5алкил, СО-С1_-5алкил или СΟ-СНЯ¹⁶-NН-;

X¹ представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NЯ¹¹, -NΚ¹¹-С1-2алкил-, -СН₂-, -О^=СН- или -С1_-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NЯ¹², -NΚ¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О^=СН- или С1_-2алкил;

Я¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1_-6алкокси-, С1_-6алкил-, С1_-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена; и

Я² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6диклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С_3-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ΝΚ,Ά. С1_-4алкилкарбонил-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1_-4алкилокси-;

Я³ представляет водород;

Я⁵ и Я⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С1_-4алкила;

Я⁷ и Я⁸, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!⁸, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, гидроксикарбонил-С1_-4алкила-, С_3-6диклоалкила, Не!⁹-карбонил-С1-4алкила, Не!¹⁰-карбонила-, полигидрокси-С1-4алкила-, Не!¹¹С1-4алкила- или Аг²-С1-4алкила-;

Я⁹ и Я¹⁰, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, С3-6диклоалкила, Не!⁴, гидрокси-С1-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила- или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Я¹¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!⁵, Не!⁶-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно за

- 31 009064 мещенный Нек⁷-С1_-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил, С1_-4алкилоксиС1_-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1_-4алкилокси-;

В¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Нек¹⁷, Нек⁸-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Нек⁹-С1_-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил, С1-4алкилоксиС1-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

В¹⁶ представляет водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

3 4 12

В представляет Аг³, Аг -С1-4алкил, С1-4алкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный Нек , или В¹⁷ представляет С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкилокси, гидрокси, галогена, Нек², ΝΒ⁷Β⁸, МВ⁹В¹⁰-карбонила или Нек³-карбонила;

Нек¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Нек¹ необязательно замещен амино, С1_-4алкилом, гидрокси-С1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С1_-4алкилом-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкилом-, моно- или ди(Сз_-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Нек² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Нек² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, моно- или ди(С1_-4алкил) амино-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино-С1_-4алкила-, аминоС1_-4алкила-, моно- или ди(С1_-4алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;

Нек³, Нек⁴ и Нек⁸, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Нек³, Нек⁴ или Нек⁸ необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-, амино-, С1_-4алкила-, С_3-6циклоалкил-С1_-4алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С1_-4алкил)аминосульфонила или амино-С1-4алкила-;

Нек⁵ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Нек⁶ и Нек⁷, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6диклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С_!-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Нек⁹ и Нек¹⁰, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из фуранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Нек⁹ или Нек¹⁰ необязательно замещен С1_-4алкилом, С_3-6циклоалкил-С1_-4алкилом- или амино-С1_-4алкилом-;

Нек¹¹ представляет гетероцикл, выбранный из индолила или

Нек¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Нек¹² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилокси- С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино- или моно- или ди(С1_-4алкил)амино-С1_-4алкила-;

Нек¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила; и

Нек¹⁷ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Нек¹⁸ и Нек¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С_1-4. алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Аг¹, Аг³, Аг⁴ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил необязательно замещенный циано, С₁.₄.

- 32 009064 алкилсульфонилом-, С1_-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С1_-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С1_-4алкилокси- или С1_-4алкилом.

В частности, к промежуточным соединениям формулы (XXX) применимы одно или более из следующих ограничений:

ΐ) X¹ представляет О, -О-С1-2алкил-, -О-Ы=СН-, ЫК¹¹ или -ЫК^п-С1-2алкил-; в конкретном варианте осуществления X¹ представляет -ЫК¹¹-, -О- или -О-СН₂-;

ΐΐ) X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -О-Ы=СН-, ЫК¹² или ЫК¹²-С1-2алкил-; в конкретном варианте осуществления X² представляет прямую связь, -С1_-2алкил-, -О-С1_-2алкил, -О- или -О-СН₂-;

ϊΐϊ) К¹ представляет водород, циано, галоген или гидрокси, предпочтительно галоген;

ΐν) К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, Не)^1б-карбонил-, С1-4алкил-, С_2-балкинил-, Аг⁵ или Не)¹.

В еще одном варианте осуществления К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, С_2-6алкинил- или Не)¹; в частности, К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, или Аг⁵;

ν) К²³ представляет водород, С1-4алкил или К¹⁷ представляет С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкилокси- или Не)²-;

νΐ) К¹² представляет водород, С_1-4алкил- или С_1-4алкилоксикарбонил-;

νΐΐ) Не)¹ представляет тиазолил, необязательно замещенный амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

νΐΐΐ) Не)² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не)² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С_1-4алкила-.

Еще в одном варианте осуществления Не)² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила или пиперидинила, необязательно замещенных С_1-4алкилом-, предпочтительно метилом;

ΐχ) Не)³ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не)³ необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С_1-4алкила-;

х) Не)¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не)¹² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С_1-4алкила-;

χΐ) Не)¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила;

с) промежуточным соединениям формулы (XXXIII)

их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где т представляет 1, 2, 3 или 4 ;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ЫК¹², -ЫК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-Ы=СН- или С_1-2алкил;

Υ₃ представляет С_1-5алкил, СО-С_1-5алкил или СО-СК¹⁶К¹⁷-ЫН- или С_1-5алкил-СО-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино;

К¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не)¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не)¹, формил, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6циклоалкил-, С3-6циклоалкилокси-, С1-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ЫК⁵К⁶, С_1-4алкилкарбонил-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкилокси-;

К³ представляет водород, С_1-4алкил, или С_1-4алкил, замещенный одним или более заместителями выбранными из галогена, С_1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, С_1-4алкилсульфонилаили фенила;

_К5 и К⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С_1-4алкила;

К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не)¹⁸-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкилоксикарбонил-Не)¹⁷, С2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не)¹⁹-С1-4

- 33 009064 алкиламинокарбонилом-, С2-4алкенилсульфонил, С1-4алкилоксиС1-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

В¹⁶ и В¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

Не!¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-; и

Аг¹ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано, С_1-4алкилсульфонилом-, С1-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С1-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С1-4алкилокси- или С1-4алкилом.

В частности, к промежуточныем соединениям формулы (XXXIII) применимы одно или более из следующих ограничений:

ί) X² представляет прямую связь, С1-2алкил, ΝΒ¹² или -ХВ¹²-С1-2алкил-; в конкретном варианте осуществления X² представляет -ЫВ¹²-С_1-2алкил- или С1_-2алкил;

ίί) Υ₃ представляет С_1-5алкил, СО-СВ¹⁶В¹⁷-ХН- или -С_1-5алкил-СО-; в конкретном варианте осуществления Υ₃ представляет -С_1-5алкил-СО-;

ίίί) В¹ представляет водород, циано, галоген или гидрокси, предпочтительно галоген;

ίν) В² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, Аг⁵ или Не!¹.

Еще в одном варианте осуществления В² предстваляет водород, циано, галоген или гидрокси; в частности, В² представляет водород, циано, галоген, гидрокси или Аг⁵.

ν) В³ представляет водород;

νί) В¹² представляет водород или С_1-4алкил;

νίί) В¹⁶ представляет водород или С_1-4алкил, замещенный гидрокси;

νίίί) В¹⁷ представляет водород или С_1-4алкил, в частности, водород или метил;

ίχ) Не!¹ представляет тиазолил, необязательно замещенный амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С_1-4алкилом-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкилом-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

х) Не!¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила;

χί) Аг⁵ представляет фенил.

Объектом настоящего изобретения также является применение промежуточных соединений формулы (III), (XXX) или (XXXIII) в синтезе соединения формулы (I).

Соединения по настоящему изобретению, в том числе соединения формулы (I) и промежуточные соединения формулы (III), (XXX) и (XXXIII), полезны, поскольку они обладают фармацевтическими свойствами. Следовательно, они могут быть использованы в качестве лекарственных средств.

Как описано далее в экспериментальной части, ингибирующее действие в отношении роста и антипролиферативная активность настоящих соединений были продемонстрированы ш νί!ΐΌ, в ферментном анализе рецепторов тирозинкиназ ЕСРВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВ4, Р1Т3, ВЬК или семейства 8аг киназ, таких как, например Ьуп, Υек с8ВС. В альтернативном исследовании ингибирующее действие данных соединений на рост тестировали на ряде клеточных линий карциномы, в частности, на клеточной линии карциномы яичников 8КОУ3 и клеточной линии сквамозной карциномы А431 с использованием известных из уровня техники исследований цитотоксичности, таких как МТТ.

Соответственно, настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы для применения в терапии. В частности, в лечении или профилактике нарушений, связанных с пролиферацией клеток. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут в дальнейшем называться соединениями по изобретению.

Нарушения, для которых, в частности, применимы соединения по данному изобретению, представляют собой атеросклероз, рестеноз, рак и осложнения диабета, например ретинопатию.

С точки зрения применения соединений по данному изобретению, здесь предусмотрен способ лечения клеточно-пролиферативного нарушения, такого как атеросклероз, рестеноз и рак, который включает

- 34 009064 в себя введение животному, нуждающемуся в таком лечении, например млекопитающему, в том числе человеку, страдающему клеточно-пролиферативным нарушением, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Указанный способ включает в себя системное или местное введение животным, в том числе людям, эффективного количества соединения по данному изобретению. Специалисту в данной области понятно, что терапевтически эффективное количество ингибиторов БОЕК по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для индукции ингибирующего действия на рост и что это количество варьируется, помимо всего прочего, в зависимости от размера, типа новообразования, концентрации соединения в лекарственном препарате и состояния пациента. Главным образом, количество ингибитора БОБК, вводимого в качестве лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного нарушения, такого как атеросклероз, рестеноз и рак, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Как правило, подходящей дозой является доза, которая в результате дает концентрацию ингибитора ЕОБК в месте действия в интервале от 0,5 нМ до 200 мкМ, и чаще от 5 нМ до 10 мкМ. Для получения таких лекарственных концентраций, пациенту, нуждающемуся в лечении, подходящая доза для введения составит от 0,01 до 300 мг/кг массы тела, в частности от 10 до 100 мг/кг массы тела. Как отмечено выше, приведенные выше количества могут варьироваться в каждом отдельном случае. В этих способах лечения соединения по данному изобретению предпочтительно синтезируют перед приемом. Как описано ниже, подходящие фармацевтические композиции получают известными способами, с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов.

Вследствие высокой степени селективности в качестве ингибиторов ЕОБК, соединения формулы (I), описанные выше, также могут быть использованы для мечения или идентификации киназного домена в рецепторах тирозинкиназы. С этой целью, соединения по настоящему изобретению могут быть мечены, в частности замещением, частично или полностью одного или нескольких атомов в молекуле их радиоактивными изотопами. Примерами интересных меченых соединений являются те соединения, которые имеют по меньшей мере один галоген, который представляет собой радиоактивный изотоп йода, брома или фтора; или те соединения, которые имеют по меньшей мере один ¹¹С-атом или атом трития.

Одна отдельная группа состоит из тех соединений формулы (I), где К¹ представляет радиоактивный атом галогена. В принципе, любое соединение формулы (I), содержащее атом галогена, можно радиоактивно метить замещением атома галогена подходящим изотопом. Подходящие для этой цели радиоизо122 123 125 131 топы галогенов представляют собой радиоактивные йодиды, например, I, I, I, I; радиоактивные бромиды, например, Вг, Вг, Вг и Вг, и радиоактивные фториды, например, Б. Введение радиоактивного атома галогена может быть выполнено при помощи подходящей реакции замещения или обмена с использованием любого из способов, описанных выше для получения галогенпроизводных формулы (I).

Другим интересным видом радиоактивного мечения является замещение атома углерода ¹¹С-атомом или замещение атома водорода атомом трития.

Таким образом, указанные радиоактивно меченные соединения формулы (I) могут быть использованы в процессе специфического мечения рецепторных сайтов в биологическом материале. Указанный процесс включает стадии (а) радиоактивного мечения соединения формулы (I), (Ь) введения этого радиоактивно меченного соединения в биологический материал и последущего (с) определения излучения этого радиоактивно меченного соединения.

Термин «биологический материал» включает любой вид вещества, имеющего биологическое происхождение. В частности, этот термин относится к образцам ткани, плазме или жидкостям организма, а также к животным, особенно к теплокровным животным, или к частям тела животных, например к органам.

При использовании в исследованиях ш νινο радиоактивно меченные соединения вводят в подходящей композиции животному и местонахождение указанных радиоактивно меченных соединений определяют с использованием методов воспроизведения изображения, таких как, например, однофотонная эмиссионная компьютерная томография (БРЕСТ) или позиционно-эмиссионная томография (РЕТ) и т.п. Таким способом может быть определено распределение конкретных рецепторных сайтов в организме и органы, содержащие указанные рецепторные сайты, могут быть визуализированы с помощью упомянутых выше способов воспроизведения изображения. Этот процесс визуализации органа путем введения радиоактивно меченного соединения формулы (I) и определение излучений радиоактивного соединения также составляет часть настоящего изобретения.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений по данному изобретению в производстве лекарственного средства для лечения любого из вышеуказанных клеточнопролиферативных нарушений или симптомов.

Количество соединения по настоящему изобретению, также называемого здесь активным компонентом, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет различным в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния пациента, и конкретного нарушения или заболевания, которое подвергают лечению. Подходящая ежедневная доза составила бы

- 35 009064 от 0,01 до 300 мг/кг массы тела, в частности, от 10 до 100 мг/кг массы тела. Способ лечения также может включать введение активного компонента в режиме от одного до четырех введений в день.

Поскольку можно вводить активный компонент в чистом виде, предпочтительно представить его в виде фармацевтической композиции. В связи с этим настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель и разбавитель должны быть «приемлемыми» в смысле совместимости с другими компонентами композиции и не оказывать вредного воздействия на пациентов.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, используя способы, описанные у Сеплаго с1 а1. Кетίηβίοη'δ Рйагтасеибса1 8с1епсе8 (18⁴¹¹ еб., Маск РиЫкЫпд Сотрапу, 1990, особенно см. Рай 8: Рйагтасеи11са1 ргерагайопк апб 1Не1г МапиГасШге). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в форме основания или в форме аддитивной соли в качестве активного компонента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь различные формы в зависимости от вида препарата, небходимого для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции были в единичной дозированной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или местного введения, например посредством ингаляции, распыления в полость носа, глазных капель или крема, геля, шампуня и т.п. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме, может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, например, такая как вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и т.п. в случае порошков, драже, капсул и таблеток. Вследствие легкости применения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную пероральную единичную дозированную форму, в этом случае, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, в значительном количестве, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены инъекционные растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т. п. В композициях, подходящих для введения через кожу, носитель необязательно содержит вещество, усиливающие проницаемость и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно комбинированное с подходящими добавками любого происхождения в незначительных количествах, которые не вызывают каких-либо значительных неблагоприятных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут способствовать получению желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде точечного нанесения или в виде мази.

Особенно предпочтительно получение вышеупомянутых фармацевтических композиций в единичной дозированной форме для облегчения введения и равномерности дозирования. Единичная дозированная форма, как используется в данном описании и формуле изобретения, здесь относится к физически дискретным элементам, применимым в виде единичных доз, каждый из которых содержит заранее определенное количество активного компонента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (в том числе рифленые или таблетки с покрытием), капсулы, драже, пакеты для порошков, вафли, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и т.п., и их отдельные кратные единицы.

Экспериментальная часть

Здесь и далее, «КТ» означает комнатную температуру, «ЛООР» означает 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин, «ЭСМ» - дихлорметан, «ΌΜΑ» означает диметилацетамид, «ΌΜΕ» означает диметиловый эфир, «ΌΜΕ» означает Ν,Ν-диметилформамид, «ΌΜ8Θ» означает диметилсульфоксид, «Э1РЕ» означает диизопропиловый эфир, «Э1РЕА» означает №этил-Л-(1-метилэтил)-2-пропанамин, «ЕЮН» означает этанол, «ЕЮАс» означает этилацетат, «НВТи» означает 1[бис(диметиламино)метилен]-Н-бензотриазолий, гексафторфосфонат(1-),3-оксид) «ЬАН» означает литий-алюминий гидрид т.е. Ь1А1Н₄, «ТЕА» означает трифторуксусную кислоту и «ТНЕ» означает тетрагидрофуран, «РуВОР» означает (1-гидрокси-1Н-бензотриазолато-О)три-1-пирролидинил-, (Т-4)фосфор(1+), гексафторфосфат(1-), «№ВН(ОАс)₃» означает триацетоксиборгидрид натрия, «КР» означает обращенную фазу.

А. Получение промежуточных соединений

Пример А1

а) Получение метилового эфира гексановой кислоты, 6-(2-метил-6-нитрофенокси)-(промежуточное соединение 1)

Смесь 2-метил-6-нитрофенола (0,0065 моль) и К₂СО₃ (0,026 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ)

- 36 009064 (80 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляли 6-бромметиловый эфир гексановой кислоты (0,0195 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°С. После завершения реакцию гасили ледяной водой и смесь 3 раза экстрагировали толуолом. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток использовали как таковой на следующей стадии, получая на выходе 100% промежуточного соединения 1.

b) Получение 6-(2-амино-6-метилфенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 2)

Смесь промежуточного соединения 1 (0,013 моль) и этиламина (0,5 г) в ТНР (100 мл) гидрировали с использованием в качестве катализатора 5% Р!/С (2 г). После поглощения Н₂ (3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита и фильтрат концентрировали, получая на выходе 1,4 г промежуточного соединения 2, которое использовали как таковое на следующей стадии.

c) Получение 6-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-6-метилфенокси]метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 3)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0,0045 моль) и промежуточного соединения 2 (0,0056 моль) в 2-пропаноле (40 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение суток. Реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали ОГРЕ и данную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали и сушили, получая на выходе промежуточное соединение 3.

З) Получение 6-[2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]-6-метилфенокси]метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 4)

Раствор промежуточного соединения 3 (0,0045 моль) и ЯН₄ОН (1,5 мл) в СН₃ОН (50 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 4 (неочищенное, использовали как таковое на следующей стадии реакции).

е) Получение 6-[2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]-6-метилфенокси]гексановой кислоты (промежуточное соединение 5).

Смесь промежуточного соединения 4 (0,00024 моль), ЫОН (0,00047 моль), ТНР (3 мл), СН₃ОН (1 мл) и Н₂О (1 мл) перемешивали и нагревали при 70°С в течение 30 мин и затем реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуры. Органический растворитель (ТНР/СН3ОН) выпаривали, и водный концентрат нейтрализовали, используя НС1 (1н), фильтровали и твердый остаток промывали и сушили (вак.) при 65°С, получая на выходе 0,040 г промежуточного соединения 5.

Пример А2.

a) Получение метилового эфира гексановой кислоты, 6-(2-хлор-6-нитрофенокси) (промежуточное соединение 6)

Раствор 2-хлор-6-нитрофенола (0,046 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) нагревали до 50°С, затем добавляли К₂СО₃ (0,069 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 6бромметиловый эфир гексановой кислоты (0,069 моль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали, и остаток использовали как таковой на следующей стадии, получая на выходе 13,88 г промежуточного соединения 6.

b) Получение 6-(2-амино-6-хлорфенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 7)

Смесь промежуточного соединения 6 (0,046 моль) и этаним (2 г) в ТНР (мл) гидрировали с использованием 5% Р!/С (3 г) в качестве катализатора в присутствии ЭШЕ (2 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита, фильтрат концентрировали, получая на выходе промежуточное соединение 7.

c) Получение 6-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-6-хлорфенокси]метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 8)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0,022 моль) и промежуточного соединения 7 (0,022 моль) в 2-пропаноле (170 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 ч, концентрировали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент:ЭСМ/СН₃ОН 97/3). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 5,1 г промежуточного соединения 8 (использовали как таковое на следующей стадии реакции).

З) Получение 6-хиназолинола, 4-[[3-хлор-2-[(6-гидроксигексил)окси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 9)

Смесь ЬАН (0,0246 моль) в ТНР (40 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 8 (0,006 моль) в ТНР (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение суток, затем по частям добавляли дополнительное количество ЬАН (0,0123 моль). Смесь перемешивали еще на протяжении выходных, затем добавляли по каплям Н₂О (2 мл), с последующим добавлением по каплям 15% раствора №1ОН (2 мл) и Н₂О (6 мл). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток перемешивали в кипящем Ο^ΟΝ, фильтровали и твердый остаток сушили (вак.) при 60°С. Твердый остаток повторно растворяли в СН₃ОН/ЭСМ (10/90) и данную смесь нейтрализовали, используя НС1 (1н). Органический слой отделяли,

- 37 009064 сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали, получая на выходе 1 г промежуточного соединения 9.

Пример А3.

a) Получение 6-(4-хлор-2-нитрофенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 10)

Смесь 4-хлор-6-нитрофенола (0,029 моль) и К₂С0₃ (0,035 моль) в ΌΜΑ (80 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, затем добавляли по каплям 6-бромметиловый эфир гексановой кислоты (0,035 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч при 50°С. После завершения смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовали с использованием НС1 (1н), затем выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали, растворяли в ЭСМ. сушили (Мд§0₄), фильтровали и концентрировали, получая на выходе промежуточное соединение 10 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение 6-(2-амино-4-хлорфенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 11)

Смесь промежуточного соединения 10 (0,026 моль) и этиламина (1 г) в ТНР (100 мл) гидрировали с использованием 5% Ρί/С (5 г) в качестве катализатора в присутствии ΌΓΡΕ (1 мл). После поглощения Н₂(3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита, фильтрат концентрировали, получая на выходе промежуточное соединение 11.

c) Получение метилового эфира гексановой кислоты, 6-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4- хиназолинил]амино]-4-хлорфенокси] (промежуточное соединение 12)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0,014 моль) и промежуточного соединения 11 (0,014 моль) в 2-пропаноле (120 мл) нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ЭСМ/СН₃ОН 96,5/3,5). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали до сухости, получая на выходе 1,8 г промежуточного соединения 12 (используемого как таковое на следующей стадии реакции).

6) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-хлор-2-[(6-гидроксигексил)окси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 13)

ЬАН (0,015 моль) перемешивали в ТНР (40 мл) и затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 12 (0,0037 моль) в ТНР (80 мл) в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение выходных, затем обрабатывали Н₂0 (0,9 мл), водным раствором №ОН (15%, 0,9 мл) и Н₂О (2,7 мл). Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали и фильтрат концентрировали при пониженном дазлении. Остаток перемешивали в ΌΙΡΕ и твердое вещество собирали фильтрованием, получая на выходе 0,8 г (53%) промежуточного соединения 13.

Пример А4.

a) Получение 5-(4-хлор-2-нитрофенокси)метилового эфира пентановой кислоты (промежуточное соединение 14)

Смесь 4-хлор-6-нитрофенола (0,023 моль), К₂СО₃ (0,027 моль) и Ν,Ν-диметилформамида (80 мл) перемешивали при 50°С в течение 30 мин, затем добавляли по каплям 5-бромметиловый эфир пентановой кислоты (0,027 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°С. Смесь фильтровали, фильтрат нейтрализовали, используя НС1 (1н). Эту смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали, повторно растворяли в ЭСМ/СН₃ОН (95/5), сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали, получая на выходе 6,6 г промежуточного соединения 14 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение 5-(2-амино-4-хлорфенокси)метилового эфира пентановой кислоты (промежуточное соединение 15)

Смесь промежуточного соединения 14 (0,023 моль) и этиламина (1 г) в ТНР (100 мл) гидрировали с использованием в качестве катализатора 5% Ρί/С (2 г) в присутствии ΌΙΡΕ (1 мл). После поглощения Н₂(3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита и фильтрат концентрировали, получая на выходе промежуточное соединение 15.

c) Получение 5 - [2- [ [6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил] амино]-4-хлорфенокси] метилового эфира пентановой кислоты (промежуточное соединение 16)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0,0067 моль) и промежуточного соединения 15 (0,004 8 моль) в 2-пропаноле (60 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, твердый остаток промывали и сушили 0,7 г. Фильтрат концентрировали и остаток (масло) подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/СН₃ОН 96,5/3,5). Чистую фракцию собирали и концентрировали, получая на выходе 1,5 г промежуточного соединения 16.

6) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-хлор-2-[(5-гидроксипентил)окси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 17)

Смесь ЬАН (0,013 моль) в ТНР (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂, затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 16 (0,0032 моль) в ТНР (45 мл) и реак

- 38 009064 ционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали водой (0,8 мл), №ОН (0,8 мл, 15%) и снова водой (2,4 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, повторно растворяли в ^СΜ/СИ₃ОИ (95/5), нейтрализовали с использованием НС1 (1н), концентрировали и затем очищали на силикагеле (элюент: ^СΜ/СИ₃ОИ 91,5/8,5). Полученные фракции собирали и концентрировали, получая на выходе 0,400 г промежуточного соединения 17.

Пример А5.

a) Получение 6-(2-нитрофенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 18)

Смесь 2-нитрофенол (0,014 моль) и К₂СО₃ (0,017 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в течение 15 мин при 50°С, затем добавляли по каплям метиловый эфир 6-бромгексановой кислоты (0,017 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°С. Реакционную смесь фильтровали и выливали в ледяную воду. Полученный осадок фильтровали, промывали и сушили, получая на выходе 3,0 г промежуточного соединения 18 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение 6-(2-аминофенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 19)

Смесь промежуточного соединения 18 (0,011 моль) в ТНР (100 мл) гидрировали с использованием 5% Р!/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии Э1РЕ (0,5 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита и концентрировали, получая на выходе промежуточное соединение 19.

c) Получение 6-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]фенокси]метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 20)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0,011 моль) и промежуточного соединения 19 (0,011 моль) в 2-пропаноле (100 мл) нагревали и перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток (масло) очищали на силикагеле (элюент: ^СΜ/СН₃ОН 96,5/3,5). Полученные фракции собирали и концентрировали, получая на выходе 2,3 г промежуточного соединения 20 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

ά) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-[(6-гидроксигексил)окси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 21)

Смесь ЬАН (0,020 моль) в ТНР (30 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 20 (0,005 моль) в ТНР (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, обрабатывали Н₂О (1 мл), водным раствором ЖОН (1 мл, 15%) и снова Н₂О (3 мл). Эту смесь фильтровали, остаток промывали и фильтрат нейтрализовали с использованием НС1 (1н). Фильтрат затем концентрировали и остаток сушили (вак.) при 55°С, получая на выходе 0,5 г промежуточного соединения 21.

Пример А6.

a) Получение 6-(4-бром-2-нитрофенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 22)

Смесь 4-бром-2-нитрофенола (0,04 6 моль) в ΌΜΑ (100 мл) нагревали до 40°С и затем добавляли К2СО3 (0,046 моль).

Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, добавляли метиловый эфир 6-бромгексановой кислоты (0,046 моль) и смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Добавляли дополнительное количество метилового эфира 6-бромгексановой кислоты (2 г) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду (400 мл). Полученный осадок фильтровали, растворяли в ΌΡΜ. сушили (Μд§О₄) и снова фильтровали. В конце фильтрат выпаривали, получая на выходе 14,24 г (90%) промежуточного соединения 22.

b) Получение 6-(2-амино-4-бромфенокси)метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 23)

Смесь промежуточного соединения 22 (0,04 моль) и этиламина (0,044 моль) в ТНР (250 мл) гидрировали с использованием 5% Р!/С (2 г) в качестве катализатора в присутствии Э1РЕ (2 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита и концентрировали, получая на выходе 12,8 г промежуточного соединения 23 (98%).

c) Получение 6-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-бромфенокси]метилового эфира гексановой кислоты (промежуточное соединение 24)

Смесь 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолин гидрохлорида (0,00554 моль) и промежуточного соединения 23 (0,00554 моль) в 2-пропаноле (10 мл) нагревали до 80°С. Через 1 ч реакционная смесь была гомогенной и окрашена в черный цвет. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Две полученные фракции собирали и концентрировали. Фракцию 2 перемешивали в 2-пропаноле/П1РЕ (1/24), фильтровали и твердый остаток сушили, получая на выходе промежуточное соединение 24.

ά) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-бром-2-[(6-гидроксигексил)окси]фенил]амино]-7-метокси

- 39 009064 (промежуточное соединение 25)

Смесь промежуточного соединения 24 (0.00188 моль) в ТНР (40 мл) добавляли по каплям к перемешанной суспензии БАН (0.0075 моль) в ТНР (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ы₂. в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывали последовательно Н₂О (0.4 мл). через 15 мин водным раствором ЫаОН (0.4 мл. 15%) и окончательно Н₂О (1.2 мл) (цвет меняется с серого/зеленого на желтый). Реакционную смесь фильтровали. фильтрат нейтрализовали с использованием НС1 (1н) и концентрировали. Остаток перемешивали в СН^Ы/ОШЕ (24/1) и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили. получая на выходе промежуточное соединение 25.

Пример А7.

a) Получение 7-(4-хлор-2-нитрофенокси)этилового эфира гептановой кислоты (промежуточное соединение 26)

Смесь 4-хлор-6-нитрофенола (0.017 моль) и К₂СО₃ (0.019 моль) в ОМА (70 мл) перемешивали при 50°С в течение 15 мин. затем добавляли 6-бромэтиловый эфир гексановой кислоты (0.019 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Полученный осадок фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. получая на выходе промежуточное соединение 26 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение 7-(2-амино-4-хлорфенокси)этилового эфира гептановой кислоты (промежуточное соединение 27)

Смесь промежуточного соединения 26 (0.017 моль) и диметиламина (1 г) в ТНР (100 мл) гидрировали с использованием 5% Р1/С (2 г) в качестве катализатора в присутствии ЭТЕ (1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита и концентрировали. получая на выходе промежуточное соединение 27.

c) Получение 7-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенокси]этилового эфира гептановой кислоты (промежуточное соединение 28)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0.0051 моль) и промежуточного соединения 27 (0.006 моль) в 2-пропаноле (50 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 6 ч. затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:ОСМ/СН₃ОН 97.5/2.5). Полученные фракции собирали и концентрировали. получая на выходе 2.4 г (92%) промежуточного соединения 28.

б) Получение 6-хиназолинола. 4-[[5-хлор-2-[(7-гидроксигептил)окси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 29)

Смесь БАН (0.0186 моль) в ТНР (40 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 28 (0.0047 моль) в ТНР (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и добавляли дополнительное количество БАН (0.0092 моль). затем полученную в результате смесь перемешивали еще в течение суток. Реакционную смесь последовательно обрабатывали Н₂О (1.5 мл). водным раствором ЫаОН (15%. 1.5 мл). затем Н₂О (4.5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Эту смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовали с использованием НС1 (1н). концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель. элюент: ОСМ/СН₃ОН 95/5). Полученные фракции собирали и концентрировали. получая на выходе 0.5 г (25%) промежуточного соединения 29.

Пример А8

a) Получение 1-октанола. 8-(4-хлор-2-нитрофенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 30)

Смесь 4-хлор-6-нитрофенола (0.0205 моль). мелкомолекулярные сита (3.5 г). ОМА. р.а. (50 мл) и К₂СО₃ (0.0238 моль) перемешивали в течение 1 ч. затем добавляли 8-бром-1-октанолацетат (0.0235 моль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и выливали в ледяную воду. затем экстрагировали толуолом (2 раза 150 мл). Органические слои объединяли. сушили (Мд§О₄). отфильтровывали и растворитель выпаривали (вак.). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ЭСМ/гексан 80/20). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. получая на выходе 6.2 г (87.9%) промежуточного соединения 30.

b) Получение 1-октанола. 8-(2-амино-4-хлорфенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 31)

Смесь промежуточного соединения 30 (0.018 моль) в ТНР (100 мл) гидрировали с использованием 5% Р1/С (1 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (1 мл) [Н178-005]. После поглощения Н₂ (3 экв.) реакционную смесь фильтровали через тонкий слой дикалита и концентрировали. получая на выходе 5.6 г промежуточного соединения 31 (использовали как таковое на следующей стадии реакции).

c) Получение 6-хиназолинола. 4-[[2-[[8-(ацетилокси)октил]окси]-5-хлорфенил]амино]-7- метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 32)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0.01 моль) и промежуточного соединения 31 (0.01 моль) в 2-пропаноле (60 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч и реакционную смесь охлаждали. затем концентрировали. Добавляли ОШЕ и смесь перемешивали в течение 2 ч. Твердый остаток

- 40 009064 собирали и затем сушили, получая на выходе 5,0 г промежуточного соединения 32.

б) Получение 4-[[5-хлор-2-[(8-гидроксиоктил)окси]фенил]амино]-7-метокси-6-хиназолинола (промежуточное соединение 33)

Смесь промежуточного соединения 32 (0,0094 моль) в метаноле (100 мл) нагревали при 60°С. Затем добавляли по каплям раствор К₂СО₃ (0,019 моль) в Н₂О (10 мл). Органический растворитель выпаривали и водный концентрат обрабатывали уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывали, промывали Н₂О и сушили (вак.) при 60°С, получая на выходе 3,7 г (88%) промежуточного соединения 33.

Пример А9.

a) Получение 1-нонанола, 9-(4-хлор-2-нитрофенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 34)

Смесь 4-хлор-6-нитрофенола (0,02 моль), БМА, р.а. (70 мл) и К₂СО₃ (0,0246 моль) нагревали при 50°С в течение 1 ч и затем добавляли 9-бром,1-нонанолацетат (0,024 моль).

Реакционную смесь нагревали в течение выходных и выливали в ледяную воду (250 мл). Твердый остаток собирали фильтрованием, растворяли в БСМ, сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали, получая на выходе 8,6 г промежуточного соединения 34.

b) Получение 1-нонанола, 9-(2-амино-4-хлорфенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 35)

Смесь промежуточного соединения 34 (0,023 моль) в ТНЕ (200 мл) гидрировали при 50°С с использованием 5% Ρί/С (2 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (2 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали (вак.), получая на выходе промежуточное соединение 35.

c) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-[[9-(ацетилокси)нонил]окси]-5-хлорфенил]амино]-7- метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 36)

Смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0,00099 моль) и промежуточного соединения 35 (0,0010 моль) в 2-пропаноле (15 мл) нагревали при 80°С в течение 1,5 ч и затем реакционную смесь концентрировали в потоке сухого Ν₂. Добавляли ΌΓΡΕ; твердый остаток собирали и затем сушили. На выходе получали промежуточное соединение 36 (твердое вещество кремового цвета). Альтернативно, смесь 4-хлор-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолина (0,051 моль) и промежуточного соединения 35 (0,0051 моль) в 2-пропаноле (40 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч и затем реакционную смесь концентрировали в потоке сухого Ν₂. Добавляли ΌΓΡΕ; твердый остаток собирали и затем сушили, получая на выходе 2,38 г (84,3%) промежуточного соединения 36.

б) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-хлор-2-[(9-гидроксинонил)окси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 37)

К₂СО₃ (0,34 г) добавляли к раствору промежуточного соединения 36 (0,00437 моль) в метаноле (40 мл) и Н₂О (8 мл) и через 2 ч полученный осадок фильтровали с получением твердых веществ (I) и фильтрата (I). Фильтрат (I) выпаривали и затем к остатку добавляли Н₂О (рН 10). Уксусную кислоту добавляли до рН 5-6 и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем твердый остаток отфильтровывали. Этот твердый остаток и твердый остаток (I) объединяли в Н₂О/СН₃ОН (20 мл/100 мл) и затем добавляли К₂СО₃(0,380 г). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин и добавляли дополнительное количество К2СО3 (0,400 г), затем полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали Н2О и уксусной кислотой. Полученный в результате твердый остаток отфильтровывали, промывали с использованием СН3ОН и сушили в вакуумной печи при 60°С, получая на выходе 1,7 г промежуточного соединения 37.

Пример А10.

a) Получение 5-гидрокси-2-нитро-4-(фенилметокси)бензойной кислоты (промежуточное соединение 38)

КОН (75 г) добавляли к Н2О (17 5 мл), перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по частям 4-бензилокси-5-метокси-2-нитробензойную кислоту (0,031 моль); и суспензию нагревали в течение 12 ч при 75°С. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат подкисляли НС1 (концентрированной). Полученный осадок отфильтровывали, перемешивали в ΌΣΡΕ, отфильтровывали и сушили, получая на выходе 5,75 г (65%) промежуточного соединения 38.

b) Получение 5-гидрокси-2-нитро-4-(фенилметокси)метилового эфира бензойной кислоты (промежуточное соединение 39)

Смесь промежуточного соединения 38 (0,020 моль) в тионилхлориде (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток гасили метанолом (50 мл) и смесь перемешивали в течение выходных. Растворитель выпаривали и затем повторно выпаривали совместно с толуолом, получая на выходе промежуточное соединение 39.

c) Получение 5-(ацетилокси)-2-нитро-4-(фенилметокси)метилового эфира бензойной кислоты (промежуточное соединение 40)

Смесь промежуточного соединения 39 (0,020 моль) в уксусном ангидриде (40 мл) и пиридина (6 мл) нагревали до 90°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при по

- 41 009064 ниженном давлении и остаток фильтровали на силикагеле (элюент: ЭСМ). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 5,4 г (78%) промежуточного соединения 40.

ά) Получение 5-(ацетилокси)-2-амино-4-(фенилметокси)метилового эфира бензойной кислоты (промежуточное соединение 41)

Смесь промежуточного соединения 40 (0,015 моль) в ТНР (100 мл) гидрировали с использованием 5% Ρί/С (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл) [Н178-032]. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе 4,7 г промежуточного соединения 41.

е) Получение 6-гидрокси-7-(фенилметокси)-4(3Н)-хиназолинона (промежуточное соединение 42)

Смесь промежуточного соединения 41 (0,015 моль) и аммиака и муравьиной кислоты (0,0225 моль) в формамиде (50 мл) нагревали до 150°С и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем смесь оставляли до достижения комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Полученный осадок отфильтровывали, промывали Н₂О и сушили (вак.) при 60°С, получая на выходе 2,9 г (72,5%) промежуточного соединения 42.

ί) Получение 6-(ацетилокси)-7-(фенилметокси)-4(3Н)-хиназолинона (промежуточное соединение 43)

Смесь промежуточного соединения 42 (0,011 моль) в моноацетат 1,1-1,1-этендиоле (12 мл) и пиридина (2 мл) нагревали до 90°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем смесь выливали в ледяную воду. Полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили, получая на выходе 3,3 г (97%) промежуточного соединения 43.

д) Получение 6-хиназолинола, 4-хлор-7-(фенилметокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 44)

Раствор промежуточного соединения 43 (0,0032 моль) и Ν,Ν-диметилформамида (каталитическое количество) в тионилхлориде (30 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и выпаривали совместно с толуолом.

Остаток растворяли в ЭСМ и промывали с использованием №1НСО₃.

Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая на выходе 0,6 г (60%) промежуточного соединения 44.

11) Получение 1-гексанола, 6-(4-бром-2-нитрофенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 44а)

Перемешанный раствор 4-бром-2-нитрофенола (0,115 моль) в ОМА (250 мл) нагревали при 40°С, затем добавляли К₂СО₃ (0,115 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 6бром-1-гексанолацетат (0,115 моль) и смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Добавляли дополнительное количество 6-бром-1-гексанолацетата (4 г), затем полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь отфильтровывали и фильтрат выливали в ледяную воду (2000 мл) и затем экстрагировали с использованием Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 39,6 г промежуточного соединения 44а.

ί) Получение 1-гексанола, 6-(2-амино-4-бромфенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 45)

Смесь промежуточного соединения 44а (0,105 моль) в ТНР (250 мл) гидрировали с использованием 5% Ρί/С (3 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (3 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΌΓΡΕ и превращали в соль соляной кислоты (1:1) с использованием НС1 (20 мл, 6 н в 2пропаноле). Полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили, получая на выходе 36,91 г (96%) промежуточного соединения 45.

_)) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-[[6-(ацетилокси)гексил]окси]-5-бромфенил]амино]-7(фенилметокси)ацетата (сложного эфира) (промежуточное соединение 46)

Смесь промежуточного соединения 44 (0,0031 моль) и промежуточного соединения 45 (0,0031 моль) в 2пропаноле (50 мл) нагревали до 80°С и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч, затем смесь оставляли до достижения комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. В итоге растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 1,9 г промежуточного соединения 46.

к) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-бром-2-[(6-гидроксигексил)окси]фенил]амино]-7-(фенилметокси) (промежуточное соединение 47)

Раствор промежуточного соединения 46 (0,0031 моль) в метаноле (25 мл) нагревали до 60°С и добавляли раствор К₂СО₃ (0,0062 моль) в Н₂О (2,5 мл), затем реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество К₂СО₃ (0,0031 моль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Органический растворитель (СН₃ОН) выпаривали при пониженном давлении и водный концентрат обрабатывали уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вак.) при 60°С, получая на выходе 1,4 г (84%) промежуточного соединения 47.

Пример А11.

- 42 009064

a) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-[[6-(ацетилокси)гексил]окси]-5-бромфенил]амино]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 48)

Смесь промежуточного соединения 45 (0,0045 моль) и 4-хлор-6-хиназолинолацетата (сложный эфир) (0,0045 моль) в 2-пропаноле (50 мл) нагревали до 80°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая на выходе промежуточное соединение 48.

b) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-бром-2-[(6-гидроксигексил)окси]фенил]амино] (промежуточное соединение 49)

Смесь промежуточного соединения 48 (0,0045 моль) и К₂СО₃ (0,0135 моль) в Н₂О (2,5 мл) и метанол (25 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч, и органический растворитель выпаривали, затем водный концентрат экстрагировали с использованием СН₃ОН/ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток сушили (вак.) при 60°С и использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая на выходе промежуточное соединение 49.

Пример А12.

a) Получение 1-пентанола, 5-[[(4-бром-2-нитрофенил)метил]амино] (промежуточное соединение 50) Раствор 4-бром-2-нитробензальдегида (0,013 моль), 5-амино-1-пентанола (0,013 моль) и титан, тетракис (2-пропанолато) (0,014 моль) в Е!ОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по частям NаΒН₄ (0,013 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем выливали в ледяную воду (50 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 мин, образовавшийся осадок отфильтровывали (с получением Фильтрата (I)), промывали Н₂О и перемешивали в ЭСМ (для растворения данного продукта и удаления его из Τί-соли). Смесь фильтровали и затем фильтрат сушили (Мд§О₄) и фильтровали, в итоге растворитель выпаривали. Фильтрат (I) выпаривали до удаления Е!ОН и водный концентрат экстрагировали 2 раза с использованием ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 3,8 г (93%) промежуточного соединения 50.

b) Получение [(4-бром-2-нитрофенил)метил](5-гидроксипентил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 51)

Раствор промежуточного соединения 50 (0,0032 моль) в ЭМС (20 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли по каплям раствор бис(1,1-диметилэтил)сложного эфира дикарбоновой кислоты (0,0032 моль) в ЭМС (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и промывали 2 раза с использованием Н₂О. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 51.

c) Получение [5-(ацетилокси)пентил][(4-бром-2-нитрофенил)метил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 52)

Раствор промежуточного соединения 51 (0,0032 моль) и пиридина (0,032 моль) в уксусном ангидриде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и выпаривали совместно с толуолом. Остаток использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая на выходе 1,47 г (100%) промежуточного соединения 52.

ά) Получение [5-(ацетилокси)пентил][(2-амино-4-бромфенил)метил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 53)

Смесь промежуточного соединения 52 (0,0033 моль) в ТНР (50 мл) гидрировали с использованием 5% Ρί/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл) [Н179-007]. После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 53.

е) Получение [[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-бромфенил]метил][5(ацетилокси)пентил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 54)

Смесь промежуточного соединения 53 (0,0028 моль) и 4-хлор-7-метоксиацетат 6-хиназолинола (сложный эфир) (0,0028 моль) в 2-пропаноле (50 мл) нагревали до 60°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая на выходе промежуточное соединение 54.

ί) Получение [ [4-бром-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино] фенил] метил](5 -гидроксипентил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 55)

Раствор промежуточного соединения 54 (0,0028 моль) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли раствор К₂СО₃ (0,0056 моль) в Н₂О (5 мл), затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Органический растворитель удаляли, и водный концентрат подкисляли уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывали, растворяли в ЭСМ, сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1,2 г промежуточного соединения 55.

Пример А13.

- 43 009064

a) Получение 7-(4-бром-2-нитрофенил)-(6Е)-6-гептеновой кислоты (промежуточное соединение 56)

Смесь NаН, 60% (0,026 моль, свободного от минерального масла) в сухом ЭМБО (15 мл) нагревали до 65°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч (до окончания образования Н₂), затем суспензию (темнозеленого цвета) охлаждали до 15°С и добавляли по каплям раствор 5-карбоксипентилтрифенилфосфоний бромида (0,013 моль) в ЭМБО (10 мл). Полученный в результате раствор (красный) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и быстро добавляли раствор 4-бром-2-нитробензальдегида (0,013 моль; 4-бром-2-нитробензальдегида) в сухом ЭМБО (8 мл). Данный раствор (темно-коричневый) перемешивали в течение 105 мин и гасили с использованием Н2О/Е!2О (25/75, 100 мл). Слой Е!2О удаляли, и водный слой экстрагировали 2 раза с использованием этилацетата, затем подкисляли (рН 1-2) НС1 (37%) и снова экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили (МдБО4), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 56.

b) Получение 7-(4-бром-2-нитрофенил)метилового эфира 6-гептеновой кислоты (6Е)- (промежуточное соединение 57)

Раствор промежуточного соединения 56 (0,013 моль) в концентрированной НС1 (0,20 мл) и метанол (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали, используя раствор NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили (МдБО₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток фильтровали на силикагеле (элюент: ЭСМ); полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,800 г промежуточного соединения 57.

c) Получение 2-амино-4-бромметилового эфира бензолгептановой кислоты (промежуточное соединение 58)

Смесь промежуточного соединения 57 (0,0023 моль) в ТНБ (50 мл) гидрировали с использованием 5% концентрированного 5% Р!/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл) [Н179-035]. После поглощения Н₂ (4 экв.), катализатор отфильтровали и фильтрат выпаривали, получая на выходе 0,72 г промежуточного соединения 58.

б) Получение 2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-бромметилового эфира бензолгептановой кислоты (промежуточное соединение 59)

Смесь промежуточного соединения 58 (0,0023 моль) и 4-хлор-7-метокси-6-хиназолинолацетата (сложный эфир) (0,0023 моль) в 2-пропаноле (40 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в СНзОН/ОГРЕ (1/9); полученный осадок отфильтровывали, промывали, используя ОГРЕ, и сушили (вак.) при 60°С, получая на выходе 0,55 г промежуточного соединения 59.

е) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-бром-2-(7-гидроксигептил)фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 60)

Смесь ЬАН (0,005 моль) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. Раствор промежуточного соединения 59 (0,001 моль) в 2-пропаноле (30 мл) добавляли по каплям, затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли этилацетат (20 мл) и избыток 4-хлор-7-метокси6-хиназолинолацетата (сложный эфир) расщепляли, используя раствор 10% НС1 (5 мл). Органический слой отделяли, сушили (МдБО4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая на выходе промежуточное соединение 60.

Пример А14.

a) Получение 1-пентанола, 5-[[(4-бром-2-нитрофенил)метил]метиламино] (промежуточное соединение 61)

Раствор промежуточного соединения 50 (0,0047 моль), формальдегид (0,025 моль) и тетракис(2пропанолато)титан (0,0051 моль) в Е!ОН (150 мл) нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли по частям NаВН₄ (0,026 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили водой (100 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали. Органический фильтрат концентрировали, затем водный концентрат экстрагировали, используя ЭСМ. и сушили. Растворитель выпаривали и остаток фильтровали на силикагеле (элюент: ЭСМ/СШОН от 98/2 до 95/5). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,5 г промежуточного соединения 61.

b) Получение 1-пентанола, 5-[[(4-бром-2-нитрофенил)метил]метиламино]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 62)

Раствор промежуточного соединения 61 (0,0015 моль) и пиридина (0,015 моль) в уксусном ангидриде (8 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель выпаривали и выпаривали совместно с толуолом, получая на выходе промежуточное соединение 62.

c) Получение 1-пентанола, 5-[[(2-амино-4-бромфенил)метил]метиламино]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 63)

Смесь промежуточного соединения 62 (0,0015 моль) в ТНБ (50 мл) гидрировали с использованием 5% Р!/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл) [Н179-034]. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе 0,5 г

- 44 009064 промежуточного соединения 63.

ά) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-[[[5-(ацетилокси)пентил]метиламино]метил]-5-бромфенил]амино]-7-метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 64)

Смесь промежуточного соединения 63 (0,0015 моль) и 4-хлор-7-метокси-6-хиназолинолацетата (сложный эфир) (0,0015 моль) в 2-пропаноле (30 мл) нагревали до 80°С и реакционную смесь перемешивали в течение суток. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток использовали как таковой на следущей стадии реакции, получая на выходе 0,83 г промежуточного соединения 64.

е) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-бром-2-[[(5-гидроксипентил)метиламино]метил]фенил]амино]7-метокси (промежуточное соединение 65)

Раствор промежуточного соединения 64 (0,0015 моль) в метаноле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли раствор К₂СО₃ (0,003 моль) в Н₂О (2,5 мл), затем реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и добавляли Н2О (20 мл), затем смесь нейтрализовали уксусной кислотой и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и концентрат экстрагировали ЭСМ. фильтровали, затем сушили (Мд§О₄) и смесь концентрировали при пониженном давлении, получая на выходе 0,5 г (70%) промежуточного соединения 65.

Пример А15.

a) Получение трифтор-2-(4-хлор-2-нитрофенил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (промежуточное соединение 66)

Смесь 2-(4-хлор-2-нитрофенил)этанола (0,01 моль) и 2,6-ди-трет-бутилпиридина (0,012 моль) в нитрометане (30 мл) перемешивали в атмосфере Ν₂ при 0°С и добавляли по каплям смесь трифторметилсульфонового ангидрида (0,011 моль) в нитрометане (10 мл) при 0°С, затем реакционную смесь оставляли до достижения комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, получая на выходе промежуточное соединение 66.

b) Получение 1-бутанола, 4-[2-(4-хлор-2-нитрофенил)этокси]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 67)

Смесь 1-ацетокси-4-гидроксибутана (0.01 моль) в нитрометане (10 мл) добавляли по каплям к промежуточному соединению 66 и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 65°С. Смесь охлаждали и добавляли воду. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 2 раза, используя 2 ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали 2 раза колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1: ЭСМ; элюент 2: гексан/Е)ОАс 90/10). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,800 г (25%) промежуточного соединения 67.

c) Получение 1-бутанола, 4-[2-(2-амино-4-хлорфенил)этокси]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 68)

Смесь промежуточного соединения 67 в диоксане (40 мл) гидрировали при 40°С с использованием Р)/С (0,300 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,3 мл). После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 68.

ά) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-[2-[4-(ацетилокси)бутокси]этил]-5-хлорфенил]амино]-7метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 69)

Смесь 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0,00040 моль) и промежуточного соединения 68 (0,00035 моль) в диоксане (с.|.5.) перемешивали в течение 3 ч при 80°С и затем растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 69.

е) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-хлор-2-[2-(4-гидроксибутокси)этил]фенил]амино]-7-метокси(промежуточное соединение 70)

Смесь промежуточного соединения 69 (остаток) и К₂СО₃ (0,0144 моль) в Н₂О (25 мл) и Е)ОН (25 мл) перемешивали в течение выходных при комнатной температуре, затем добавляли Н₂О (150 мл) и реакционную смесь экстрагировали 3 раза, используя ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток (0,900 г) очищали с помощью НРЬС. Полученные фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,300 г промежуточного соединения 70.

Пример А16.

а) Получение бензальдегида, 4-хлор-2-нитрооксима (промежуточное соединение 71)

Смесь 4-хлор-2-нитробензальдегида (0,01077 моль) и гидрохлорида гидроксиламина (1:1) (0,01184 моль) в пиридине (20 мл) нагревали на масляной бане в течение 2 ч при 80°С и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток помещали в СН₃ОН/ОСМ (10/90) и полученную в результате смесь экстрагировали с использованием 1н НС1 и затем промывали раствором ЫаНСО₃ и водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток сушили (вакуум) при 50°С, получая на выходе 1,75 г (81%) промежуточного соединения 71.

- 45 009064

b) Получение бензальдегида, 4-хлор-2-нитро-, О-[8-(ацетилокси)октил]оксима (промежуточное соединение 72)

К₂СО₃ (0,00887 моль) добавляли при интенсивном перемешивании к раствору промежуточного соединения 71 (0,00887 моль) в ЭМ8О (25 мл), затем добавляли 8-бромоктилацетат (0,00887 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь нагревали в течение 1 ч на масляной бане при 50-60°С и затем добавляли дополнительное количество 8-бромоктилацетата (0,669 г) и К₂СО₃ (0,369 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 50-60°С и охлаждали. Смесь выливали в Н₂О/ХН₄С1 и экстрагировали, используя Е!ОАс. Е!ОАс-слой сушили (Мд8О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали (вак.). Остаточное масло (4 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ЭСМ/гексан 70/30, 80/20, 100/0). Полученные чистые фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 1,34 г промежуточного соединения 72.

c) Получение бензальдегида, 2-амино-4-хлор-, О-[8-(ацетилокси)октил]оксима (промежуточное соединение 73)

Смесь промежуточного соединения 72 (0,0036 моль) в ТНР (100 мл) гидрировали в течение ночи в атмосфере Н₂ при комнатной температуре с использованием 5% Р1/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл) и затем реакционную смесь нагревали в течение ночи при 50°С. После поглощения Н2 смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток помещали в ТНР (100 мл) и реакционную смесь гидрировали в течение ночи при 50°С, используя 5% Р!/С (0,3 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,1 мл). Эту смесь в ТНР (100 мл) гидрировали дополнительно в течение ночи при комнатной температуре, используя 5% Р1/С (0,5 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 73.

б) Получение бензальдегида, 2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлор-, О-[8(ацетилокси)октил]оксима (промежуточное соединение 74)

Смесь 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0,0021 моль) и промежуточного соединения 73 (0,0022 моль) в 2-пропаноле, р.а. (30 мл) нагревали в течение 1 ч на масляной бане при 80°С и затем растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН 99,5/0,5 до градиента с СН₃ОН). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,300 г промежуточного соединения 74.

е) Получение бензальдегида, 4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]-, О-(8гидроксиоктил)оксима (промежуточное соединение 75)

Смесь промежуточного соединения 74 (0,00026 моль) в СН₃ОН (10 мл) обрабатывали смесью К₂СО₃ (0,0011 моль) в Н₂О (1 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Органический растворитель (СН₃ОН) выпаривали и водный концентрат разводили Н₂О (30 мл). Полученную в результате смесь подкисляли уксусной кислотой до рН 4-5, затем смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали, используя СН3ОН (5 мл), и сушили в вакуумной печи при 60°С, получая на выходе 0,199 г (78%) промежуточного соединения 75.

Пример А17.

a) Получение 1-октанола, 8-(3-нитрофенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 76)

Смесь 3-нитрофенола (0,0144 моль) и К₃СО₃ (0,0144 моль) в 2-пропаноне (20 мл) перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре и затем добавляли 8-бромоктилацетат (0,0144 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество 8-бромоктилацетата (0,004 моль) и затем полученную в результате смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и остаток на фильтре промывали 2-пропаноном. Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Затем концентраты очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан/Е!ОАс 85/15). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 76.

b) Получение 1-октанола, 8-(3-аминофенокси)ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 77)

Смесь промежуточного соединения 76 (0,0123 моль) в ТНР (50 мл) гидрировали при 50°С, используя 5% Р!/С (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе 3,6 г промежуточного соединения 77.

c) Получение 6-хиназолинола, 4-[[3-[[8-(ацетилокси)октил]окси]фенил]амино]-7-метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 78)

Смесь промежуточного соединения 77 (0,0123 моль) и 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0,0123 моль) в 2-пропаноле (50 мл) нагревали при 85°С до полного растворения и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали, промывали с использованием ОГРЕ и сушили (вакуум), получая на выходе 5,33 г (88%) промежуточного соединения 78.

- 46 009064

б) Получение 6-хиназолинола, 4-[[3-[(8-гидроксиоктил)окси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 79)

Смесь промежуточного соединения 78 (0,00404 моль) и К₂СО₃ (0,00807 моль) в Н₂О (8 мл) и СН₃ОН (80 мл) нагревали при 65°С в течение 18 ч и затем органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли Н₂О и полученную в результате смесь подкисляли, используя 1н НС1, до рН 4. Осадок отфильтровывали и сушили (вакуум), получая на выходе 1,5 г (90%) промежуточного соединения 79.

Пример А18.

a) Получение 2-пропенамида, 3-(4-хлор-2-нитрофенил)-№(3-гидроксипропила) (промежуточное соединение 80)

1,1'-карбонилбис-1Н-имидазол (0,009 моль) добавляли к смеси 4-хлор-2-нитроциннамовой кислоты (0,006 моль) в ТНР (100 мл) при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, с получением смеси (I). Смесь (I) добавляли по частям к смеси 3-амино-1-пропанола (0,06 моль) в ТНР (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток помещали в воду (100 мл). Водный слой экстрагировали, используя ЭСМ (3 раза 100 мл), затем органические слои объединяли, сушили и фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении (требовалось несколько выпариваний совместно с толуолом). Остаток перемешивали в течение ночи в толуоле при комнатной температуре и полученный осадок отфильтровывали, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: □СМ/СН₃,ОН 100/0 до 97/3). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1 г (59%) промежуточного соединения 80.

b) Получение №[3-(ацетилокси)пропил]-3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-пропенамида (промежуточное соединение 81)

Пиридин (0,035 моль) добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения 80 (0,0035 моль) в уксусном ангидриде (20 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В итоге, растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 1,1 г (100%) промежуточного соединения 81.

c) Получение №[3-(ацетилокси)пропил]-2-амино-4-хлор-бензолпропанамида (промежуточное соединение 82)

Смесь промежуточного соединения 81 (0,0033 моль) в ТНР (50 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 10 дней с использованием Р!/С 5% (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения Н2 (4 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ЭСМ/СНЮН 99,5/0,5 до 5/5). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 0,8 г (81%) промежуточного соединения 82.

б) Получение 2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-№[3-(ацетилокси)пропил]-4хлорбензолпропанамида (промежуточное соединение 83)

Смесь промежуточного соединения 82 (0,0027 моль) и 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0,0027 моль) в 2-пропаноле (50 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН 99/1 до 90/10). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 0,91 г (65%) промежуточного соединения 83.

е) Получение 4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]-№(3 -гидроксипропил)бензолпропанамида (промежуточное соединение 84)

Смесь промежуточного соединения 83 (0,0017 моль) и карбоната калия (0,0072 моль) в метаноле (20 мл) и воду (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток помещали в воду и водный слой подкисляли уксусной кислотой. Полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая на выходе 0,46 г (63%) промежуточного соединения 84.

Пример А19.

a) Получение 6-хиназолинола, 4-хлор-7-метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 85)

Смесь 6-(ацетилокси)-7-метокси-4(Ш)-хиназолинона (0,23 моль) и ΌΜΡ (1 мл) в тионилхлориде (500 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и затем выпаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали насыщенным водным раствором NаΗСО₃. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в ΌΓΡΕ и затем полученный осадок отфильтровывали, получая на выходе 55,4 г (95%) промежуточного соединения 85.

b) Получение 6-хиназолинола, 4-[(4-хлор-2-гидроксифенил)амино]-7-метокси-6-ацетата монохлористо-водородной кислоты (промежуточное соединение 86)

Смесь промежуточного соединения 85 (0,00696 моль) и 2-амино-5-хлорфенола (0,00696 моль) в 2

- 47 009064 пропаноле (100 мл) нагревали при перемешивании в течение 4 ч при 55°С и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем полученный осадок отфильтровывали, получая на выходе промежуточное соединение 86, выделенное в виде монохлористо-водородной кислоты.

с) Получение 6-хиназолинола, 4-[[4-хлор-2-[(6-гидроксигексил)окси]фенил]амино]-7-метокси-6ацетата (промежуточное соединение 87)

Раствор промежуточного соединения 86 (0,00076 моль) в РМА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли по частям гидрид натрия (0,00091 моль), затем смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям раствор 6-бром-1-гексанола (0,00091 моль) в РМА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли водный раствор ΝΉ₄Ο (1 мл). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью НРЬС и затем полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,030 г промежуточного соединения 87.

Пример А20. Получение (8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-19Нпиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-17-ил)бороновой кислоты (промежуточное соединение 88)

Смесь соединения 6 (0,0006 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (0,00066 моль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (0,024 г), ацетата калия (0,00092 моль) и [1,1'-бифенил]-2-илдициклогексилфосфина (0,024 г) в ΌΜ8Ο (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали и затем очищали колоночной хроматографией (элюент: РСМ/СН₃ОН от 98/2 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,080 г (33%) промежуточного соединения 88.

Пример А21.

a) Получение 1-пентанола, 5-[[(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)метил]амино] (промежуточное соединение 89)

Раствор 4-хлор-5-фтор-2-нитробензальдегида (0,0098 моль), пентаноламина (0,0098 моль) и тетракис(2-пропанолато)титана, (0,011 моль) в Е!ОН (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли по частям гидроборат натрия (0,015 моль), затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли Н₂О. Смесь перемешивали в течение 15 мин и осадок отфильтровывали. Фильтрат выпаривали и затем остаток растворяли в РСМ и промывали Н₂О. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 2,3 г (48%) промежуточного соединения 89.

b) Получение [5-(ацетилокси)пентил][(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)метил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 90)

Раствор промежуточного соединения 89 (0,0079 моль) в ЭСМ (20 мл) обрабатывали в течение 30 мин раствором трет-бутоксикарбонилангидрида (0,082 моль) в РСМ (20 мл) и затем реакционную смесь промывали Н₂О (2 х 20 мл). Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в уксусном ангидриде (30 мл) и затем раствор обрабатывали пиридином (5 мл) и перемешивали в течение выходных. Растворитель выпаривали и выпаривали совместно с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: РСМ). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1,4 г (40,9%) промежуточного соединения 90.

c) Получение [5-(ацетилокси)пентил][(2-амино-4-хлор-5-фторфенил)метил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 91)

Смесь промежуточного соединения 90 (0,0016 моль), Ее (0,009 моль) и ΝΉ₄Ο (0,016 моль) в толуоле (40 мл), СН3ОН (40 мл) и Н2О (20 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали через дикалит. Фильтрат выпаривали и затем остаток разбавляли РСМ (50 мл) и промывали Н₂О. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,513 г (80%) промежуточного соединения 91.

б) Получение [[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлор-5-фторфенил]метил][5(ацетилокси)пентил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 92)

Смесь промежуточного соединения 91 (0,000379 моль) и 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0,000379 моль) в 2-пропаноле (10 мл) нагревали на масляной бане в течение 3 ч при 80°С и затем растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: РСМ/СН₃ОН 100/0 до 99/1). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,148 г (63%) промежуточного соединения 92.

е) Получение [[4-хлор-5-фтор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]метил](5гидроксипентил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 93)

- 48 009064

Раствор промежуточного соединения 92 (0,000239 моль) в СН₃ОН (10 мл) обрабатывали раствором К₂СО₃ (0,00051 моль) в Н₂О (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем смесь нейтрализовали уксусной кислотой и растворитель выпаривали. Остаток разбавляли ЭСМ и промывали Н₂О. Органические слои отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,120 г (93,7%) промежуточного соединения 93.

Пример А22.

a) Получение 1-бутанола, 4-[[2-(4-хлор-2-нитрофенил)этил]амино] (промежуточное соединение 94)

1-амино-4-бутанол (0,0300 моль) добавляли к перемешанной суспензии 2-пропанола (30 мл) и молекулярных сит (8 г) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре и затем добавляли по каплям смесь 4хлор-2-нитробензолацетальдегида (0,0100 моль) в 2-пропаноле (10 мл). Смесь перемешивали в течение 90 мин и добавляли по частям цианотригидроборат натрия (0,120 моль) (образование газа). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и подкисляли 6н НС1 до рН<2. Насыщенный водный раствор К₂СО₃добавляли до рН 10 и полученную в результате смесь фильтровали через дикалит. Оставшуюся фракцию промывали 2-пропанолом и перемешивали в горячем ЕкОАс, затем эту смесь фильтровали через дикалит и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток помещали в ЕкОАс и смесь экстрагировали, используя 1 н НС1 (250 мл), затем слои отделяли с получением водного слоя (*) и органического слоя (1). (*) Водный слой отделяли, нейтрализовали, используя К₂СО₃, и экстрагировали с использованием ЕкОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе промежуточное соединение 94 (фракция 1).

Органический слой (1) сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 94 (фракция 2). Полученные фракции собирали (выход 100%).

b) Получение [2-(4-хлор-2-нитрофенил)этил] (4-гидроксибутил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 95)

Смесь промежуточного соединения 94 (0,0015 моль) в ЭСМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли по каплям раствор бис(1,1-диметилэтил)дикарбоната (0,0015 моль) в ЭСМ (5 мл), затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли дополнительное количество раствора бис(1,1-диметилэтил)дикарбоната (0,0015 моль) в ЭСМ (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч и промывали 2 раза водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,56 г промежуточного соединения 95.

c) Получение [4-(ацетилокси)бутил][2-(4-хлор-2-нитрофенил)этил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 96)

Раствор промежуточного соединения 95 (0,0015 моль) и пиридина (0,015 моль) в уксусном ангидриде (10 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и выпаривали совместно с толуолом. Остаток очищали на силикагеле (элюент: ЭСМ/СН₃ОН 100/0 до 98/2). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,2 г (33%) промежуточного соединения 96.

й) Получение [4-(ацетилокси)бутил] [2-(2-амино-4-хлорфенил)этил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 97)

Смесь промежуточного соединения 96 (0,0005 моль) в ТНР (40 мл) гидрировали с использованием Ρΐ/С 5% (0,1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе (количественный выход) промежуточное соединение 97.

е) Получение [4-(ацетилокси)бутил] [2-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4хлорфенил]этил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 98)

Раствор промежуточного соединения 97 (0,0005 моль) и 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0,0005 моль) в 2-пропаноле (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: ЭСМ/СН₃ОН 99,8/0,2 до 96/4). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,150 г промежуточного соединения 98.

ί) Получение [2-[4-хлор-2 -[(6-гидрокси-7-метокси-4 -хиназолинил)амино] фенил] этил](4-гидроксибутил)1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 99)

Смесь промежуточного соединения 98 (0,00025 моль) и К2СО3 (0,0005 моль) в метаноле (20 мл) и воды (2 мл) нагревали и премешивали в течение 18 ч при 50°С и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Водный слой нейтрализовали уксусной кислотой и продукт экстрагировали с использованием ЭСМ. Экстракт промывали водой, сушили (Мд§О₄) и отфильтровывали, и затем фильтрат выпаривали, получая на выходе 0,130 г промежуточного соединения 99.

Пример А23.

а) Получение 4-хлор-1-(3-хлорпропокси)-2-нитробензола (промежуточное соединение 100)

Карбонат калия (0,15 моль) добавляли по частям к смеси 4-хлор-2-нитрофенола (0,1 моль) в 2

- 49 009064 пропаноне (500 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Добавляли по каплям 1-бром-3-хлорпропан (0.11 моль) и затем реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. Добавляли дополнительное количество 1-бром-3-хлорпропана (0.44 моль). с последующим добавлением иодида калия (1 г) и затем реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали 2-пропаноном. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/Е!ОАс 80/20). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. получая на выходе 17.30 г (69%) промежуточного соединения 100.

b) Получение 2-[[3-(4-хлор-2-нитрофенокси)пропил][2-(4-морфолинил)этил]амино]этанола (промежуточное соединение 101)

Смесь 2-(2-морфолиноэтиламино)этанола (0.0083 моль). промежуточного соединения 100 (0.0085 моль) и карбоната натрия (0.016 моль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали при температуре рефлюкса в течение 92 ч и реакционную смесь отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. и остаток очищали на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН/ЫН₃) 99/1 до 95/5). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. получая на выходе 1.4 г (44%) промежуточного соединения 101.

c) Получение этанола. 2-[[3-(4-хлор-2-нитрофенокси)пропил][2-(4-морфолинил)этил]амино]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 102)

Пиридин (0.036 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 101 (0.0036 моль) в уксусном ангидриде (25 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. В конце растворитель выпаривали при пониженном давлении. получая на выходе 1.6 г (100%) промежуточного соединения 102.

б) Получение этанола. 2-[[3-(2-амино-4-хлорфенокси)пропил][2-(4-морфолинил)этил]амино]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 103)

Смесь промежуточного соединения 102 (0.0037 моль) в ТНР (50 мл) гидрировали при 50°С. используя Р!/С 5% (0.5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0.5 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН 96/4). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. получая на выходе 0.88 г (60%) промежуточного соединения 103.

е) Получение 6-хиназолинола. 4-[[2-[3-[[2-(ацетилокси)этил][2-(4-морфолинил)этил]амино]пропокси]-5-хлорфенил]амино]-7-метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 104)

Смесь промежуточного соединения 103 (0.0021 моль) и 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0.0021 моль) в 2-пропаноле (100 мл) перемешивали при температуре рефлюкса в течение 4 ч и добавляли ЭТЕЛ (0.3 мл). затем реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. В конце растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением остатка (I). Смесь остатка (I) (макс. 0.0021 моль). трис[а-[(1.2-а:4.5-а)-(1Е.4Е)-1.5-дифенил-1.4-пентадиен-3-он]]дипалладия (=Рб₂ (ЭВА)₃) (0.00013 моль). [1.1'-бинафталин]-2.2'-диилбис[дифенилфосфина АВШАР) (0.00026 моль) и оксида кальция (0.021 моль) в диоксане (40 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 130°С в течение 16 ч и затем реакционную смесь фильтровали через дикалит. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН 98/2 до 90/10). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. получая на выходе 0.480 г (37%) промежуточного соединения 104.

1) Получение 6-хиназолинола. 4-[[5-хлор-2-[3-[(2-гидроксиэтил)[2-(4-морфолинил)этил]амино]пропокси]фенил]амино]-7-метокси (промежуточное соединение 105)

Смесь промежуточного соединения 104 (0.00073 моль) и карбоната калия (0.0057 моль) в метаноле (20 мл) и воду (2 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток помещали в воду. Водный слой промывали. используя ЭСМ. подкисляли уксусной кислотой до рН 7 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили (Мд§О₄). отфильтровывали и растворитель выпаривали. получая на выходе 0.250 г (64%) промежуточного соединения 105.

Пример А24.

а) Получение 4-хлор-Ы-(6-гидроксигексил)-2-нитробензамида (промежуточное соединение 106)

1.1'-карбонилбис-1Н-имидазол (0.01 моль) добавляли по частям к смеси 4-хлор-2-нитробензойной кислоты (0.01 моль) в ЭСМ (40 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. затем добавляли по каплям 6-гидроксигексиламин (0.01 моль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь промывали водой (40 мл) и НС1 (1 н. 40 мл). Органический слой отделяли. сушили. отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. получая на выходе 1.7 г (57%) промежуточного соединения 106.

- 50 009064

b) Получение №[6-(ацетилокси)гексил]-4-хлор-2-нитробензамида (промежуточное соединение 107)

Пиридин (0,057 моль) добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения 106 (0,0057 моль) в уксусном ангидриде (26,7 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток помещали в воду, затем смесь экстрагировали толуолом. Органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 1,8 г (92%) промежуточного соединения 107.

c) Получение №[6-(ацетилокси)гексил]-2-амино-4-хлорбензамида (промежуточное соединение 108)

Смесь промежуточного соединения 107 (0,0053 моль) в ТНЕ (40 мл) гидрировали при 50°С, используя Р1/С (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). Затем реакционную смесь отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Остаток снова гидрировали и после поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 1,56 г (94%) промежуточного соединения 108.

б) Получение №[6-(ацетилокси)гексил]-2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4хлорбензамида (промежуточное соединение 109)

Смесь промежуточного соединения 108 (0,0042 моль) и 4-хлор-6-ацетокси-7-метоксихиназолина (0,0042 моль) в 2-пропаноле (100 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ΟΟΜ/СНЮН от 99/1 до 90/10). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1,3 г (59%) промежуточного соединения 109.

е) Получение 4-хлор-И-(6-гидроксигексил)-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]бензамида (промежуточное соединение 110)

Промежуточное соединение 109 (0,0023 моль) и карбонат калия (0,0046 моль) перемешивали в воде (2 мл) и метаноле (20 мл) при 50°С в течение 16 ч, затем реакционную смесь концентрировали. Остаток подкисляли уксусной кислотой и водный слой экстрагировали, используя ΩΟΜ. Органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 0,99 г (97%) промежуточного соединения 110.

Пример А25.

a) Получение [(4-бром-2-нитрофенил)метил](5-гидроксипентил)фенилметилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 111)

Фенилметилхлорформат (0,033 моль) добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения 50 (макс. 0,022 моль) и триэтиламина (0,04 моль) в ΩΟΜ (100 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: ^СΜ/СΗ₃ОΗ 99,5/0,5). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 6,8 г (68%) промежуточного соединения 111.

b) Получение [(2-амино-4-бромфенил)метил](5-гидроксипентил)фенилметилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 112)

Смесь промежуточного соединения 111 (0,015 моль) в ЕЮАс (200 мл) гидрировали в течение 40 ч с использованием Р1/С 5% (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (3 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 6,3 г промежуточного соединения 112.

c) Получение [[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-бромфенил]метил](5-гидроксипентил)фенилметилового эфира карбаминовой кислоты-НС1 (1:1) (промежуточное соединение 113)

Раствор 6-ацетокси-4-хлор-7-метоксихиназолина (0,015 моль) в 2-пропаноле (с.|.5.) добавляли к раствору промежуточного соединения 112 (0,015 моль) в 2-пропаноле (с.|.5.) при 60°С и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток перемешивали в гексане. Полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая на выходе 9,35 г (98%) промежуточного соединения 113, выделенного в виде хлористо-водородной соли (1:1).

б) Получение [[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-бромфенил]метил](5хлорпентил)фенилметилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 114)

Метансульфонилхлорид (0,12 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 113 (0,0125 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (50 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 90°С. Смесь выливали в воду (300 мл) и водный слой экстрагировали, используя ЕЮАс (3 х 100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2 х 200 мл), сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: ^СΜ/СΗ₂ОΗ 99,5/0,5 до 94/6). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 3,9 г промежуточного соединения 114.

Пример А26.

- 51 009064

a) Получение глицина, N-[(4-хлор-2-нитрофенил)ацетил]этилового эфира (промежуточное соединение 115)

Суспензия 4-хлор-2-нитробензолуксусной кислоты (0,0051 моль) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,0051 моль) в ЭСМ (50 мл) обрабатывали 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазолом (0,0051 моль), затем через 10 мин добавляли ОШЕА (0,0051 моль) с последующим добавлением этилового сложного эфира гидрохлорида глицина (0,0051 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и промывали водой (50 мл), раствором №ьСО₃ (30 мл) и 1 н НС1. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. ОШЕ (100 мл) добавляли к полученному остатку и после перемешивания полученный в результате твердый остаток собирали, получая на выходе 1,1 г промежуточного соединения 115.

b) Получение глицина, N-[(2-амино-4-хлорфенил)ацетил]этилового эфира (промежуточное соединение 116)

Смесь промежуточного соединения 115 (0,023 моль) в ТНР (250 мл) гидрировали с использованием Р!/С (2,0 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Полученный остаток суспендировали в ОШЕ, затем суспензию перемешивали при температуре кипения, охлаждали и собирали требуемый продукт с получением на выходе 6,2 г промежуточного соединения 116.

c) Получение глицина, N-[[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфе- нил] ацетил] этилового эфира (промежуточное соединение 117)

Смесь промежуточного соединения 85 (0,00050 моль) и промежуточного соединения 116 (0,00050 моль) в 2-пропаноне (5 мл) перемешивали в течение 16 ч в напорной трубке при 80°С (температура масляной бани), затем реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре сушили воздухом, получая на выходе 0,165 г промежуточного соединения 117.

З) Получение глицина, N-[[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]ацетил]этилового эфира (промежуточное соединение 118)

Смесь промежуточного соединения 117 (0,0244 моль) в ЫН₃/СН₃ОН (7 н) (50 мл) и СН₃ОН (100 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и при комнатной температуре. В конце полученный остаток сушили (вак.) в течение ночи при 60°С, получая на выходе 8,2 г (75%) промежуточного соединения 118.

е) Получение глицина, N-[[4-хлор-2-[[6-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропокси]-7метокси-4-хиназолинил]амино]фенил]ацетил]этилового эфира (промежуточное соединение 119)

Смесь промежуточного соединения 118 (0,00308 моль) и карбоната цезия (0,0154 моль) в ОМА (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли Ν-(3бромпропил)карбамат (0,00308 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество N-(3-бромпропил)карбамата (0,00308 моль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали, используя ОМА. Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Сырой концентрат очищали колоночной хроматографией (элюент: ОСМ/СН₃ОН 100/0 до 95/5). Полученные очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе промежуточное соединение 119.

ί) Получение глицина, N-[[2-[[6-(3-аминопропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]ацетил]этилового эфира (промежуточное соединение 120)

Смесь промежуточного соединения 119 (0,003 моль) в ТРА (50 мл) и ЭСМ (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и концентрат использовали как таковой на следующей стадии реакции без дополнительной очистки, получая на выходе промежуточное соединение 120.

д) Получение N-[[2-[[6-(3-аминопропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]ацетил]глицина (промежуточное соединение 121)

Смесь промежуточного соединения 120 (0,003 моль) и Ь1ОН-Н₂О (0,018 моль) в этаноле (15 мл) и воду (1 мл) перемешивали в течение 2 ч и затем эту реакционную смесь использовали как таковую на следующей стадии реакции без дополнительной очистки, получая на выходе промежуточное соединение 121.

Пример А27.

а) Получение 5-[[(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)метил]амино]-1-пентанола (промежуточное соединение 122)

Реакция в атмосфере Ν₂: смесь 4-бром-5-фтор-2-нитробензальдегида (0,0379 моль) и 5-амино-1пентанола (0,0379 моль; 97%) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) перемешивали в течение 20 мин и добавляли NаΒΗ(ОАс)₃ (0,0417 моль) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (через 2 ч добавляли дополнительное количество NаΒΗ(ОАс)₃(ς.5.)). Смесь промывали насыщенным раствором NаΗСО₃. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией

- 52 009064 (элюент: ПСМ/СН₃ОН/ЫН₃ 90/10). Полученные очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 10,5 г промежуточного соединения 122.

b) Получение [(4-бром-5-фтор-2-нитрофенил)метил](5-гидроксипентил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 123)

Раствор бис(1,1-диметилэтил)сложного эфира дикарбоновой кислоты (0,034 моль) в ЭСМ (20 мл) добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения 122 (0,031 моль) в ЭСМ (200 мл) и затем полученную в результате смесь подвергали взаимодействию в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали водой и органический слой отделяли. Органический слой затем сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: ОСМ/СН₃ОН 95/5). Полученные фракции собирали и затем растворитель выпаривали и выпаривали совместно с толуолом, получая на выходе 9,8 г промежуточного соединения 123.

c) Получение [(2-амино-4-бром-5-фторфенил)метил] (5-гидроксипентил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 124)

Смесь промежуточного соединения 123 (0,0022 моль) в Е!ОАс (100 мл) гидрировали с использованием Р!/С 5% (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (ц.5.). После поглощения Н₂(3 экв.) реакционную смесь фильтровали через дикалит и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: ЭСМ к ОСМ/СН₃ОН). Полученные очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,623 г промежуточного соединения 124.

й) Получение [[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-бром-5-фторфенил]метил](5гидроксипентил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 125)

Смесь промежуточного соединения 85 (0,00154 моль) в ацетонитриле (3 мл) нагревали до 60°С и затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 124 (0,00154 моль) в ацетонитриле (3 мл) при 60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на В1о!аде (градиент элюента: ОСМ/СН₃ОН). Полученные очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,800 г промежуточного соединения 125.

е) Получение [ [4-бром-5 -фтор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино] фенил] метил](5 гидроксипентил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 126)

Раствор карбоната калия (0,00105 моль) в воде (5 мл) добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения 125 (0,00105 моль) в метаноле (50 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток экстрагировали, используя ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на В1о!аде (градиент элюента: ОСМ/СН₃ОН). Полученные очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,590 г промежуточного соединения 126.

1) Получение 17-бром-16-фтор-9,10,11,12,14,19-гексагидро-20-метокси-1,1-диметилэтилового эфира 4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецин-13(8Н)-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 127)

Смесь ΛΩΩΡ (0,00166 моль) в сухом ТНЕ (70 мл) в атмосфере Ν₂ охлаждали на ледяной бане до 5°С, затем добавляли трибутилфосфин (0,00166 моль) и смесь перемешивали в течение 5 мин при 5°С. Медленно добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 126 (0,00055 моль) в сухом ТНЕ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 5°С и затем оставляли до достижения комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: ОСМ/СН₃ОН). Полученные очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 127.

Пример А28.

a) Получение глицина, Ы-[[2-[[6-(2-бромэтокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфе- нил]ацетил]этилового эфира (промежуточное соединение 128)

Смесь промежуточного соединения 118 (0,0138 моль) и карбоната цезия (0,0690 моль) в ОМЕ (120 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляли 1,2-дибромэтан (0,117 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток выпаривали совместно с толуолом. Полученный остаток перемешивали в Ό1ΡΕ и желаемый продукт отфильтровывали, получая на выходе 6,93 г (91%) промежуточного соединения 128.

b) Получение глицина, Ы-[[4-хлор-2-[[7-метокси-6-[2-[[2-(4-морфолинил)этил]амино]этокси]-4хиназолинил]амино]фенил]ацетил]этилового эфира (промежуточное соединение 129)

Смесь промежуточного соединения 128 (0,00181 моль) и 4-морфолинэтанамина (0,00907 моль) в этаноле (20 мл) нагревали в микроволновой печи в течение 90 мин при 100°С и затем реакционную смесь очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,39 г (36%) промежуточного соеди

- 53 009064 нения 129.

с) Получение Н-[[4-хлор-2-[[7-метокси-6-[2-[[2-(4-морфолинил)этил]амино]этокси]-4-хиназолинил]амино]фенил]ацетил]глицина (промежуточное соединение 130)

Смесь промежуточного соединения 129 (0,00065 моль) и Ь1ОН-Н₂О (0,0032 моль) в этаноле (20 мл) и воду (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе промежуточное соединение 130 (используемое как таковое на следующей стадии реакции без дополнительной очистки).

Пример А29.

a) Получение 4-фтор-5-[(4-фторбензоил)амино]-2-нитрофенил сложного эфира бензойной кислоты (промежуточное соединение 131)

Раствор 5-амино-2-нитрофенола (0,032 моль) и триэтиламина (0,065 моль) в ΌΟΜ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли по каплям раствор 4-фторбензоилхлорида (0,065 моль) в Όί'Μ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение суток при комнатной температуре. Смесь промывали 2 раза 1н НС1 и один раз водой. Органический слой отделяли, сушили (Μд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Полученный остаток перемешивали в этанол/гексане (50/50), отфильтровывали и сушили, получая на выходе 5,25 г промежуточного соединения 131.

b) Получение 4-фтор-Н-(3-гидрокси-4-нитрофенил)бензамида (промежуточное соединение 132)

Смесь промежуточного соединения 131 (0,0132 моль) в метаноле (80 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли раствор №ОСН₃ 30% в метаноле (0,0132 моль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный концентрат перемешивали в 1 н НС1, затем полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили (вакуум) при 60°С, получая на выходе 3,3 г промежуточного соединения 132.

c) Получение Н-[3-[[6-(ацетилокси)гексил]окси]-4-нитрофенил]-4-фторбензамида (промежуточное соединение 133)

Смесь промежуточного соединения 132 (0,011 моль) и карбоната калия (0,012 моль) в ΌΜΑ (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 60°С, затем добавляли 6-бромгексилацетат (0,012 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 60°С. Добавляли дополнительное количество 6бромгексилацетата (0,300 г) и смесь перемешивали в течение еще 5 ч. Полученную в результате смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали, используя Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Μд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 4,6 г промежуточного соединения 133.

ά) Получение Н-[3-[[6-(ацетилокси)гексил]окси]-4-аминофенил]-4-фторбензамида (промежуточное соединение 134)

Смесь промежуточного соединения 133 (0,0024 моль) в метаноле (75 мл) гидрировали в закрытом сосуде в течение ночи при 50°С, используя Ρά/С 10% (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали с получением фильтрата (I). Смесь промежуточного соединения 133 (0,0024 моль) в ТНР (75 мл) гидрировали в закрытом сосуде в течение ночи при 50°С, используя Ρά/С 10% (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.), катализатор отфильтровывали с получением фильтрата (II).

Фильтрат (I) и фильтрат (II) объединяли и выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 1,85 г промежуточного соединения 134.

е) Получение Н-[3-[[6-(ацетилокси)гексил]окси]-4-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]фенил]-4-фторбензамида (промежуточное соединение 135)

Смесь промежуточного соединения 85 (0,0048 моль) и промежуточного соединения 134 (0,0048 моль) в 2-пропаноле (80 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С, затем полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили, получая на выходе 1,15 г промежуточного соединения 135.

1) Получение 4-фтор-Н-[3-[(6-гидроксигексил)окси]-4-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино] фенил] бензамида (промежуточное соединение 136)

Раствор промежуточного соединения 135 (0,0019 моль) и карбоната калия (0,0038 моль) в воде (4 мл) и метанол (40 мл) перемешивали в течение 1 ч при 50°С, затем добавляли смесь карбоната калия (0,26 г) в воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (100%). После перемешивания в течение 30 мин растворитель выпаривали и сырой остаток перемешивали в ΌΟΜ. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали и затем перемешивали в воде. Полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум) при 60°С, получая на выходе 0,650 г (66%) промежуточного соединения 136.

Пример А30.

а) Получение аланина, Н-[(4-хлор-2-нитрофенил)ацетил]-2-метилэтилового эфира (промежуточное соединение 137)

Смесь 4-хлор-2-нитробензолуксусной кислоты (0,00456 моль), 1-гидрокси-1Н-бензотриазола

- 54 009064 (0,00456 моль), 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (0,00456 моль) и ΌΙΡΕΑ (0,00456 моль) в ЭСМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли 2-метилаланин, этиловый сложный эфир (0,00456 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение выходных при комнатной температуре. Смесь промывали 2 раза насыщенным раствором карбоната калия, 2 раза 1н НС1 и один раз водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 137.

b) Получение аланина, №[(2-амино-4-хлорфенил)ацетил]-2-метилэтилового эфира (промежуточное соединение 138)

Смесь промежуточного соединения 137 (0,00456 моль) в этаноле (25 моль) и ТНР (25 мл) гидрировали при 50°С, используя Ρί/С 5% (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,3 мл). После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе 0,65 г промежуточного соединения 138.

c) Получение аланина, №[[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфе- нил]ацетил]-2-метилэтилового эфира (промежуточное соединение 139)

Смесь промежуточного соединения 138 (0,0022 моль) и промежуточного соединения 85 (0,0022 моль) в ацетонитриле (25 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (элюент: ОСМ/СН₃ОН 100/0, 95/5), затем полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,68 г промежуточного соединения 139.

6) Получение аланина, №[[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]ацетил]2-метилэтилового эфира (промежуточное соединение 140)

Смесь промежуточного соединения 139 (0,0013 моль) в СН₃ОН/NН₃ (7 н) (10 мл) и метанол (10 мл) перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе 0,600 г промежуточного соединения 140.

е) Получение аланина, №[[4-хлор-2-[[6-[2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]этокси]-7-метокси4-хиназолинил]амино]фенил]ацетил]-2-метилэтилового эфира (промежуточное соединение 141)

Смесь промежуточного соединения 140 (0,0013 моль) и карбоната цезия (0,0063 моль) в ОМА (20 мл) перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре, затем добавляли 1,1-диметилэтиловый сложный эфир (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (0,0014 моль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество 1,1-диметилэтилового сложного эфира (2-бромэтил)карбаминовой кислоты (0,0014 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 141 (количественный выход, используемое как таковое на следующей стадии реакции).

Г) Получение аланина, №[[2-[[6-(2-аминоэтокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]ацетил]-2-метилэтилового эфира (промежуточное соединение 142)

Раствор промежуточного соединения 141 (0,0013 моль) в ТРА (15 мл) и ЭСМ (15 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали, получая на выходе 0,670 г промежуточного соединения 142.

д) Получение №[[2-[[6-(2-аминоэтокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]ацетил]-2метилаланина (промежуточное соединение 143)

Смесь промежуточного соединения 142 (0,0013 моль) и Ь1ОН-Н₂О (0,0039 моль) в этаноле (20 мл) и воду (1 мл) нагревали и перемешивали в течение 1 ч при 40°С, затем добавляли дополнительное количество Ь1ОН-Н₂О (0,01192 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Снова добавляли Ь1ОН-Н₂О (0,00477 моль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С. В конце растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая на выходе промежуточное соединение 143 (количественный выход).

Пример А31

a) Получение бета-аланина, №[(2-амино-4-хлорфенил)метил]метилового эфира (промежуточное соединение 144)

Смесь β-аланина, метилового сложного эфира, гидрохлорида (0,020 моль), 4-хлор-2нитробензальдегида (0,010 моль) и фторида калия (0,019 моль) в метаноле (100 мл) гидрировали при 50°С в течение 24 ч, используя Ρί/С (1 г, суспензия в ТНР) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл, 4% в 2-пропаноле). После поглощения Н2 (4 экв.) реакционную смесь фильтровали через дикалит, затем остаток на фильтре промывали, используя ЭСМ, и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в метаноле и использовали как таковой на следующей стадии реакции, получая на выходе промежуточное соединение 144.

b) Получение №[(2-амино-4-хлорфенил)метил]-И-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метилового эфира бета-аланина (промежуточное соединение 145)

Трет-бутилдикарбонат (0,060 моль) добавляли к промежуточному соединению 144 (0,020 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем NН₃/СН₃ОН добавляли и смесь перемешивали в

- 55 009064 течение 1 ч. Растворитель выпаривали и сухой остаток фильтровали на силикагеле, используя БСМ в качестве элюента. Остаток на фильтре очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, затем полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1,206 г (36%) промежуточного соединения 145.

с) Получение №[[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]метил]-Н-[(1,1диметилэтокси)карбонил] метилового эфира бета-аланина (промежуточное соединение 146)

Раствор промежуточного соединения 145 (0,0035 моль) в ацетонитриле (40 мл) нагревали до 80°С, затем добавляли промежуточное соединение 85 (0,0035 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С. В конце растворитель выпаривали до сухости, получая на выходе промежуточное соединение 146 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

б) Получение №[[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]метил]-Ы-[(1,1диметилэтокси)карбонил] метилового эфира бета-аланина (промежуточное соединение 147)

ЯНз/СИзОН (7 н) (0,035 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 146 (0,0035 моль) в метаноле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и полученный остаток растворяли в метаноле. Добавляли ΌΓΡΕ и полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая на выходе 0,9125 г. Вторая порция могла быть получена добавлением гептана к фильтрату, давая на выходе 0,8794 г (всего 93%) промежуточного соединения 147.

е) Получение №[[4-хлор-2-[[6-[3-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропокси]-7-метокси-4хиназолинил]амино]фенил]метил]-И-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]метилового эфира бета-аланина (промежуточное соединение 148)

Карбонат цезия (0,00775 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 147 (0,00155 моль) в сухом БМЕ (15 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли 1,1-диметилэтиловый сложный эфир (3-бромпропил)карбаминовой кислоты (0,00155 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в БСМ. Этот раствор медленно фильтровали и остаток на фильтре промывали, используя БСМ, получая на выходе промежуточное соединение 148 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

ί) Получение соли бета-аланина, №[[2-[[6-(3-аминопропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4хлорфенил]метил]хлористоводородной кислоты (1:1) (промежуточное соединение 149)

К раствору промежуточного соединения 148 (0,00155 моль) в диоксане (10 мл) добавляли воду (4 мл), затем добавляли соляную кислоту (4 мл, 36-38%) и смесь перемешивали до прекращения образования газа. Добавляли дополнительное количество соляной кислоты (2 мл, 36-38%) и реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде в течение 8 ч. В конце растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 149 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

Пример Α32.

a) Получение (В)пролина, 1-[(4-хлор-2-нитрофенил)метил]-1,1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 150)

Тетракис(2-пропанолато)титана (0,010 моль) добавляли к раствору гидрохлорида 1,1диметилэтилового сложного эфира Б-пролина (0,010 моль) и 4-хлор-2-нитробензальдегида (0,010 моль) в БСМ (30 мл), затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли NаВН(ОΑс)₃ (0,011 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляли воду. Смесь фильтровали через стеклянный фильтр Р2 и промывали, используя БСМ, затем органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 2 раза, используя БСМ. Органические слои объединяли, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 150 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение (В)пролина, 1-[(2-амино-4-хлорфенил)метил]-1,1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 151)

Смесь промежуточного соединения 150 (0,01 моль) в этаноле (100 мл) и ТНЕ (50 мл) гидрировали с использованием Ρί/С 5% (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл: 4% в βΣΡΕ). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой, затем полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Полученный концентрат фильтровали и затем остаток на фильтре промывали водой и сушили в сушильном шкафу, с получением 1,0453 г (34%) промежуточного соединения 151. Фильтр промывали БСМ, и водный слой экстрагировали, используя БСМ. Органический слой затем сушили и фильтровали через карбонат калия с получением 0,0480 г промежуточного соединения 151.

c) Получение (В)пролина, 1-[[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфе- нил]метил]-1,1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 152)

К раствору промежуточного соединения 151 (0,001 моль) в 2-пропаноле (ς.8.) добавляли промежуточное соединение 85 (0,001 моль) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и раствори

- 56 009064 тель выпаривали. К предварительно приготовленной реакционной смеси добавляли дополнительное количество промежуточного соединения 85 (0.0185 г). затем смесь перемешивали в течение еще одного часа и растворитель выпаривали. получая на выходе промежуточное соединение 152.

б) Получение (В)пролина. 1-[[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино] фенил] метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 153)

К промежуточному соединению 152 (0.001 моль) добавляли ЫН3/СН3ОН (10 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч и затем растворитель выпаривали. получая на выходе промежуточное соединение 153 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

е) Получение (В)пролина. 1-[[4-хлор-2-[[6-(3-цианопропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]фенил]метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 154)

Смесь промежуточного соединения 153 (0.0005 моль). 4-бромбутаннитрила (0.04 мл) и карбоната цезия (0.815 г) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Добавляли дополнительное количество 4-бромбутаннитрила (0.009 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и в течение еще 15 мин при 50°С. Растворитель выпаривали. и остаток растворяли в ЭСМ. Этот раствор фильтровали через дикалит и фильтрат выпаривали. получая на выходе промежуточное соединение 154.

1) Получение (В)пролина. 1-[[2-[[6-(4-аминобутокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 155)

Смесь промежуточного соединения 154 (0.0005 моль) в СН₃ОН/ЫН₃ (40 мл) гидрировали при 14°С. используя в качестве катализатора скелетный никелевый катализатор гидрирования (каталитическое количество) в присутствии раствора тиофена (0.1 мл). После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. получая на выходе промежуточное соединение 155.

д) Получение (В)пролина. 1-[[2-[[6-(4-аминобутокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]метил]-.ТРА (1:1) (промежуточное соединение 156)

Раствор промежуточного соединения 155 (остаток) в ТРА/ОСМ/ПЗ (90/8/2) (5 мл) перемешивали в течение 7-8 ч. затем растворитель выпаривали и полученный остаток сушили в течение ночи в сушильном шкафу. получая на выходе промежуточное соединение 156. выделенное в виде соли трифторуксусной кислоты.

Пример А33.

a) Получение (З)пролина. 1-[(4-хлор-5-фтор-2-нитрофенил)метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 157)

Раствор Ь-пролина. 1.1-диметилэтилового сложного эфира (0.010 моль) и 4-хлор-5-фтор-2нитробензальдегида (0.010 моль) в ЭСМ (30 мл) охлаждали до 0°С и добавляли тетракис(2пропанолато)титан (0.010 моль). затем смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли ЫаВН(ОАс)3 (0.011 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество тетракис(2-пропанолато)титана (0.001 моль) и ЫаВН(ОАс)3 (0.001 моль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь фильтровали. Органический слой отделяли. сушили. отфильтровывали и растворитель выпаривали. получая на выходе промежуточное соединение 157 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение (З)пролина. 1-[(2-амино-4-хлор-5-фторфенил)метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 158)

Смесь промежуточного соединения 157 (0.009 моль) в Е!ОАс (150 мл) гидрировали с использованием Р1/С 5% (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл: 4% в ЭТЕ). После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. затем полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Полученный осадок отфильтровывали. промывали водой и сушили с получением 1.1286 г (34%) промежуточного соединения 158.

c) Получение (З)пролина. 1-[[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлор-5- фторфенил]метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 159)

Промежуточное соединение 85 (0.001 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 158 (0.001 моль) в 2-пропаноле (с.|.5.) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель выпаривали. получая на выходе промежуточное соединение 159 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

б) Получение (З)пролина. 1-[[4-хлор-5-фтор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино] фенил] метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное соединение 160)

ЫН3/СН3ОН (10 мл) добавляли к промежуточному соединению 159 (0.001 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч и затем растворитель выпаривали. получая на выходе промежуточное соединение 160 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

е) Получение (З)пролина. 1-[[4-хлор-2-[[6-[3-[[(1.1-диметилэтокси)карбонил]амино]пропокси]-7метокси-4-хиназолинил]амино]-5-фторфенил]метил]-1.1-диметилэтилового эфира (промежуточное со

- 57 009064 единение 161)

Смесь промежуточного соединения 160 (0,0005 моль), 1,1-диметилэтилового сложного эфира (3бромпропил)карбаминовой кислоты (0,12326 мл) и карбоната цезия (0,815 г) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Добавляли дополнительное количество 1,1-диметилэтилового сложного эфира (3бромпропил)карбаминовой кислоты (0,013 г) и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и в течение еще 15 мин при 50°С. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ. Этот раствор фильтровали через дикалит и фильтрат выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 161.

Г) Получение соли (8)пролина, 1-[[2-[[6-(3-аминопропокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4хлор-5-фторфенил]метил]-.ТРА (промежуточное соединение 162)

Раствор промежуточного соединения 161 (остаток) в ТРА/ЭСМ/Тк (90/8/2) (25 мл) перемешивали в течение ночи, затем растворитель выпаривали и полученный остаток сушили в течение ночи в сушильном шкафу при 80°С, получая на выходе промежуточное соединение 162, выделенное в виде соли трифторуксусной кислоты.

Пример А34.

a) Получение №[(2-амино-4-хлорфенил)метил]-5-гексенамида (промежуточное соединение 163)

Смесь 5-гексеновой кислоты (0,0075 моль) и РЬ-ЭСС смолы (0,015 моль; Ро1утег ЬаЬога!опек: 3417) в ЭСМ (100 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли 2амино-4-хлорбензолметанамин (0,01125 моль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 3 ч. После добавления метилизоцианатполистирола (0,01125 моль; ЖуаЫосНет: 01-64-0169), реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов, фильтровали и затем растворитель выпаривали, получая на выходе 1,43 г (76%) промежуточного соединения 163.

b) Получение №[[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]метил]-5-гексенамида (промежуточное соединение 164)

Раствор промежуточного соединения 163 (0,0057 моль) и промежуточное соединение 85 (0,0052 моль) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивали в течение 5 ч при 60°С и затем смесь охлаждали. Добавляли 7 н ΝΉ₃ в метаноле (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В конце растворитель выпаривали, получая на выходе 1,5 г промежуточного соединения 164.

c) Получение №[[4-хлор-2-[[7-метокси-6-(4-пентенилокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]метил]-5гексенамида (промежуточное соединение 165)

Смесь промежуточного соединения 164 (0,0018 моль) и карбоната цезия (0,0090 моль) в ЭМР (20 мл) перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 5-бром-1-пентен (0,0021 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и ЭСМ и слои отделяли. Органический слой промывали 10% раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором, затем сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,694 г) затем очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,270 г промежуточного соединения 165.

Пример А35.

a) Получение [1-[[[(4-хлор-2-нитрофенил)метил] амино] карбонил]-3-бутенил]-1,1-диметилэтилового эфира (8)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 166)

1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазолий, гексафторфосфат(1-),3-оксид (0,0056 моль) медленно добавляли к раствору 2-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-4-пентеновую кислоту (0,0046 моль), 4-хлор-2-нитробензолметанамина (0,0056 моль), 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,0056 моль) и ЭРЕА (0,93 мл) в ЭМР (25 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли Е!ОАс (200 мл) и затем промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (50 мл), водой (50 мл), водным раствором NаНСΟ₃ (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 2,00 г (100%) промежуточного соединения 166.

b) Получение [ 1 - [ [ [(2-амино-4-хлорфенил)метил] амино]карбонил]-3-бутенил]-1,1-диметил- этилового эфира (8)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 167)

Смесь промежуточного соединения 166 (0,003 моль) и дигидрата хлорида олова (II) (0,015 моль) в этаноле (50 мл) перемешивали в течение 90 мин при 60°С, затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали 3 раза толуолом. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали (вакуум), получая на выходе промежуточное соединение 167.

c) Получение [1-[[[[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]метил]амино]карбонил]-3-бутенил]-1,1-диметилэтилового эфира (8)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 168)

Раствор промежуточного соединения 167 (0,003 моль) и промежуточного соединения 85 (0,0025 моль) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивали в течение ночи при 55°С и затем смесь охлаждали. Добавляли 7 н ΝΉ₃ в метаноле (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной темпе

- 58 009064 ратуре. В конце растворитель выпаривали, получая на выходе 2,17 г промежуточного соединения 168.

ά) Получение [1-[[[[4-хлор-2-[[7-метокси-6-(4-пентенилокси)-4-хиназолинил]амино]фенил]метил]амино]карбонил]-3-бутенил]-1,1-диметилэтилового эфира (8)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 169)

Раствор промежуточного соединения 168 (0,0015 моль) и карбоната цезия (0,0075 моль) в ЭМР (30 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли 5-бром-1-пентен (0,0018 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и ЭСМ и слои отделяли. Органический слой промывали 10% раствором лимонной кислоты и солевым раствором, затем сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 169.

Пример А36.

a) Получение 1-пентанола, 5-[2-(2-амино-4-хлорфенил)этокси]ацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 170)

Реакция (I): Смесь 2,6-бис(1,1-диметилэтил)пиридина (0,012 моль) и 4-хлор-2-нитробензолэтанола (0,01 моль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) перемешивали в атмосфере Ν₂ и при 0°С, затем добавляли по каплям смесь трифликангидрида (0,011 моль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, с получением смеси (I).

Реакция (II): Раствор моноацетата 1,5-пентандиола (0,011 моль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли по каплям к смеси (I) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при 65°С. После охлаждения добавляли воду и смесь распределяли между этанол/ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью флэшхроматографии на колонке (элюент: ОСМ/СН₃,ОН 100/0, 98/2). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, с получением смеси (II). Смесь из смеси (II) (0,0133 моль) в ТНР (50 мл) гидрировали 2 раза при 50°С с использованием Ρΐ/С (1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Полученный остаток очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: гексан/Е!ОАс 80/20, 70/30). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1,5 г промежуточного соединения 170.

b) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-[2-[[5-(ацетилокси)пентил]окси]этил]-5-хлорфенил]амино]-7метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 171)

Смесь промежуточного соединения 170 (0,005 моль) и промежуточного соединения 85 (0,005 моль) в диоксане (20 мл) подвергали взаимодействию в течение 16 ч при 80°С и затем растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 171.

c) Получение 4-[[5-хлор-2-[2-[(5-гидроксипентил)окси]этил]фенил]амино]-7-метокси-6-хиназо- линола (промежуточное соединение 172)

Смесь промежуточного соединения 171 (остаток) и карбоната калия (5 г) в воде (50 мл) и метанол (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли воду и смесь экстрагировали, используя ЭСМ. Органический слой промывали 2 раза водой, затем сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Добавляли толуол и растворитель снова выпаривали, получая на выходе 2 г промежуточного соединения 172.

Пример А37.

a) Получение [3-(4-хлор-2-нитрофенил)-2-пропинил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 173)

Смесь 1-бром-4-хлор-2-нитробензола (0,15 моль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (0,0075 моль) и йодида медиф (0,0075 моль) в триэтиламине (300 мл) перемешивали при 50°С и добавляли по частям 1,1-диметилэтиловый сложный эфир 2-пропинилкарбаминовой кислоты (0,375 моль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С и растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и смесь экстрагировали, используя Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток дважды очищали колоночной хроматографией (элюент: гексан/Е!ОАс 80/20). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Полученный остаток (31,8 г) перемешивали в гексане и затем полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая на выходе 31,5 г (67,6%) промежуточного соединения 173.

b) Получение [3-(2-амино-4-хлорфенил)пропил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 174)

Смесь промежуточного соединения 173 (0,04 моль) в ТНР (200 мл) гидрировали при 50°С с использованием ΡΕί.' (3 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл) (тем временем катализатор меняли 2 раза). После поглощения Н₂ (6 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе (66%) промежуточного соединения 174.

c) Получение [3-[2-[[6-(ацетилокси)-7-метокси-4-хиназолинил]амино]-4-хлорфенил]пропил]-1,1диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 175)

Смесь промежуточного соединения 174 (0,04 моль) и промежуточного соединения 85 (0,035 моль) в

- 59 009064 ацетонитриле (100 мл) подвергали взаимодействию в течение 3 ч при 75°С, а затем реакционную смесь охлаждали. Полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая на выходе 12,2 г (69,6%) промежуточного соединения 175.

ά) Получение 4- [ [4- [ [5 -хлор-2-[3-[[(1,1 -диметилэтокси)карбонил] амино] пропил] фенил] амино]-7метокси-6-хиназолинил]окси]этилового эфира бутановой кислоты (промежуточное соединение 176)

Смесь промежуточного соединения 175 (0,00020 моль) и карбоната калия (0,00072 моль) в воде (1 мл) и метанол (1 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали растворитель. Остаток помещали в воду, затем смесь нейтрализовали, используя №ОАс, и экстрагировали, используя ЭСМ. Отделяли органический слой, сушили, отфильтровывали и выпаривали растворитель, получая на выходе 0,850 г промежуточного соединения 176.

(е) Получение 4- [[4- [ [2-(3 -аминопропил)-5-хлорфенил] амино]-7-метокси-6-хиназолинил]окси] бутановой кислоты (промежуточное соединение 177)

Смесь промежуточного соединения 176 (0,00035 моль) в ТНЕ (10 мл)/НС1 36% (2 мл)/вода (3 мл) подвергали взаимодействию в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем растворитель выпаривали. Полученный остаток перемешивали в ацетонитриле, затем полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая на выходе 0,200 г промежуточного соединения 177.

Пример А38.

a) Получение [3 - [4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино] фенил] пропил] -1,1- диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 178)

Смесь соли хлористо-водородной кислоты промежуточного соединения 175 (0,056 моль) и карбоната калия (25 г) в воде (250 мл) и метанол (200 мл) перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали растворитель. Остаток помещали в небольшое количество воды, затем добавляли №ОАс (25 г) и смесь экстрагировали ПСМ/СН₃ОН. Отделяли органический слой, сушили, отфильтровывали и выпаривали растворитель. Полученный остаток перемешивали в ΌΣΡΕ и после фильтрации остаток на фильтре сушили, получая на выходе 23,5 г (91,5%) промежуточного соединения 178.

b) Получение 6-хиназолинола, 4-[[2-(3-аминопропил)-5-хлорфенил]амино]-7-метокси-.НС1 (1:1) (промежуточное соединение 179)

Смесь промежуточного соединения 178 (0,015 моль) в метаноле (50 мл) и НС1/2-пропанол (10 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем выпаривали растворитель. Полученный остаток перемешивали в ΏΣΡΕ и после фильтрации остаток на фильтре сушили, получая на выходе 6,1 г (94,6%) промежуточного соединения 179, выделенного в виде соли хлористо-водородной кислоты.

c) Получение №[3-[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]пропил]-2-[(2гидроксиэтил)амино]ацетамида (промежуточное соединение 180)

Промежуточное соединение 179 (0,02 моль), ОМЕ (100 мл) и ΏΣΡΕΆ (0,1 моль) перемешивали при 0-10°С, затем добавляли по каплям смесь бромацетилхлорида (0,05 моль) в ОСМ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре с получением смеси (I). Смесь 2аминоэтанола (0,2 моль) в ОМЕ (20 мл) добавляли по каплям к смеси (I) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 10,7 г промежуточного соединения 180.

ά) Получение [2-[ [3 -[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино] фенил]пропил] амино]2-оксоэтил](2-гидроксиэтил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 181)

Смесь промежуточного соединения 180 (0,0043 моль) в ОСМ (50 мл) и ТНЕ (50 мл) перемешивали и добавляли бис(1,1-диметилэтил)сложный эфир дикарбоновой кислоты (0,0046 моль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель выпаривали. Остаток помещали в небольшое количество воды и смесь экстрагировали, используя ОСМ. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали. Полученный остаток помещали в метанол и затем добавляли СНзОН/NНз. Смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали на стеклянном фильтре (элюент: ОСМ/СН₃ОН 90/10). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,500 г промежуточного соединения 181.

Пример А39.

(промежуточное соединение 182)

Получение соединения 182.

Смесь промежуточного соединения 179 (0,016 моль) в ОМЕ (80 мл) перемешивали и добавляли ^ΣΡΕΆ (0,040 моль), с получением раствора (*). 2-(3,5-диметокси-4-формил

- 60 009064 фенокси)этоксиметилполистирол (0,00528 моль, ЫоуаЫосйеш: 01-64-0261) предварительно промывали, используя ЭСМ, перемешивали в ЭСМ (120 мл), затем добавляли тетракис(2-пропанолато)титан (0,016 моль) и смесь перемешивали. Добавляли раствор (*) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. После добавления ЫаВН(ОАс)₃ (0,016 моль) реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и отфильтровывали. Остаток на фильтре промывали 2 раза, используя ЭСМ (100 мл)/ТНЕ (100 мл), 3 раза последовательно ЭСМ (200 мл) и метанолом (200 мл) и в конце 3 раза ЭСМ (200 мл). Промытый остаток сушили в течение 16 ч при 50°С и собирали желаемый продукт, получая на выходе 9,46 г (77%) промежуточного соединения 182.

Пример А40.

a) Получение Ы-[(2-амино-4-хлорфенил)метил]-Ы-метил-1,3-диоксолан-2-метанамина (промежуточное соединение 183)

Раствор Ы-метил-1,3-диоксолан-2-метанамина (0,020 моль) и 4-хлор-2-нитробензальдегида (0,010 моль) в метаноле (200 мл) гидрировали при 50°С в течение выходных с использованием Р)/С (каталитическое количество, суспензия Е)ОАс) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (д.8., 4% в ТНР). После поглощения Н₂ (4 экв.) реакционную смесь фильтровали через дикалит и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический компонент элюента выпаривали. Осадок отфильтровывали с получением 0,7879 г (31%) промежуточного соединения 183.

b) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-хлор-2-[[(1,3-диоксолан-2-илметил)метил- амино]метил]фенил]амино]-7-метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 184)

Раствор промежуточного соединения 85 (0,00156 моль) и промежуточного соединения 183 (0,00156 моль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали в течение 3 ч при 80°С и затем реакционную смесь оставляли на ночь для охлаждения. Смесь перемешивали в течение еще одного часа при 80°С и затем добавляли 3 капли ледяной уксусной кислоты. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С и снова добавляли ледяную уксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение ночи при 80°С смесь охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок отфильтровывали. Фильтрат выпаривали и остаток сушили в сушильном шкафу, получая на выходе промежуточное соединение 184 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

c) Получение 4-[[5-хлор-2-[[(1,3-диоксолан-2-илметил)метиламино]метил]фенил]амино]-7-метокси6-хиназолинола (промежуточное соединение 185)

Раствор промежуточного соединения 184 (0,00156 моль) в ЫН₃/СН₃ОН (д.8.) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь фильтровали с получением остатка на фильтре и фильтрата. Фильтрат растирали с ацетонитрилом и затем собирали желаемый продукт, получая на выходе 0,1350 г промежуточного соединения 185.

ά) Получение [3-[[4-[[5-хлор-2-[[(1,3-диоксолан-2-илметил)метиламино]метил]фенил]амино]-7метокси-6-хиназолинил]окси]пропил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 186)

Карбонат цезия (0,00464 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 185 (0,00093 моль) в ОМЕ (9 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 1,1диметилэтиловый сложный эфир (3-бромпропил)карбаминовой кислоты (0,00093 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЭСМ. Этот раствор фильтровали через дикалит и фильтрат выпаривали до сухости, получая на выходе промежуточное соединение 186 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

Пример А41.

a) Получение 4-хлор-Ы-метил-2-нитро-Ы-2-пропенилбензолметанамина (промежуточное соединение 187)

Раствор 4-хлор-2-нитробензальдегида (0,010 моль) и Ы-метил-2-пропен-1-амина (0,010 моль) в ЭСМ (д.8.) перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, затем добавляли ЫаВН(ОАс)₃(0,011 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество ЫаВН(ОАс)₃ (0,002 моль) и смесь фильтровали на силикагеле (элюент: ЭСМ). Вторую фракцию повторно очищали колоночной хроматографией на силикагеле и объединяли с предварительно полученной 1-й фракцией, и затем растворитель выпаривали, получая на выходе 2,0689 г (86%) промежуточного соединения 187.

b) Получение 2-амино-4-хлор-Ы-метил-Ы-2-пропенилбензолметанамина (промежуточное соединение 188)

Дигидрат хлорида олова(11) (0,043 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 187 (0,0086 моль) в этаноле (40 мл) и после перемешивания реакционную смесь нагревали в течение 90 мин при 50°С. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО₃ с последующим добавлением ЭСМ, затем слои отделяли и отделенный органический слой фильтровали. Водный слой экстрагировали 3 раза, используя ЭСМ, и отделенный органический слой снова фильтровали. Остаток на фильтре промывали 3

- 61 009064 раза, используя ЭСМ. и органический слой фильтрата отделяли, затем сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1,3772 г (76%) промежуточного соединения 188.

с) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-хлор-2-[(метил-2-пропениламино)метил]фенил]амино]-7метоксиацетата (сложный эфир) (промежуточное соединение 189)

Промежуточное соединение 85 (0,0016 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 188 (0,0016 моль) в 2-пропаноле (20 мл), затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С и собирали желаемый продукт, получая на выходе промежуточное соединение 189.

б) Получение 6-хиназолинола, 4-[[5-хлор-2-[(метил-2-пропениламино)метил]фенил]амино]-7метокси (промежуточное соединение 190)

Раствор промежуточного соединения 189 (0,0016 моль) в NΗз/СΗзОΗ (10 мл) встряхивали в течение 1 ч и затем растворитель выпаривали до сухости, получая на выходе промежуточное соединение 190.

е) Получение 6-(3-бутенилокси)-И-[5-хлор-2-[(метил-2-пропениламино)метил]фенил]-7-метокси-4хиназолинамина (промежуточное соединение 191)

Смесь промежуточного соединения 190 (0,00042 моль), 4-бром-1-бутена (0,0005 моль) и карбоната цезия (д.8.) в ЭМЕ (д.8.) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали. Сухой остаток растворяли в ЭСМ и полученный раствор фильтровали через дикалит, затем собирали желаемый продукт, получая на выходе промежуточное соединение 191.

Пример А42.

a) Получение 2-[2-(4-хлор-2-нитрофенил)этил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (промежуточное соединение 192)

Смесь 4-хлор-1-(2-хлорэтил)-2-нитробензола (0,37 моль) и 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона, соли калия (0,55 моль) в ОМЕ (1000 мл) подвергали взаимодействию в течение 2 ч при 90°С, затем реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и осадок отфильтровывали. Остаток на фильтре растворяли в ЭСМ с Мд8О₄ и после фильтрования фильтрат выпаривали. Выход: 118 г (96%) промежуточного соединения 192.

b) Получение 4-хлор-2-нитробензолэтанамина (промежуточное соединение 193)

Моногидрат гидразина (2,0 моль) медленно добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения 192 (0,37 моль) в метаноле (1000 мл) и затем реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 6 ч при 55°С. После фильтрации фильтрат выпаривали и к полученному остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали 3 раза толуолом, затем органический слой отделяли, сушили (Мд8О₄), фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе 61,5 г промежуточного соединения 193.

c) Получение 2-амино-4-хлор-бензолэтанамина (промежуточное соединение 194)

Смесь промежуточного соединения 193 (0,225 моль) в ТНР (500 мл) гидрировали с использованием Р!/С 5% (5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (5 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Полученный остаток растворяли в толуоле и 1н растворе НС1 (600 мл), затем раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С и после охлаждения добавляли гидроксид натрия до рН 9. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 2 раза толуолом. Органические слои объединяли, сушили (Мд8О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 30 г промежуточного соединения 194.

б) Получение [2-[[2-(2-амино-4-хлорфенил)этил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-1,1-диметилэтилового эфира (8)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 195)

Смесь И-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-Ь-аланина (0,0015 моль) и РЬ-ЭСС смолы (0,0030 моль; Ро1утег ЬаЬога1опе8, Раг! Ио 3417) в ЭСМ (20 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли смесь 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазолия, гексафторфосфат(1-), 3оксида (0,0015 моль) в небольшом количестве ОМЕ (5 мл). Добавляли смесь промежуточного соединения 194 (0,00225 моль) в ЭСМ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, затем добавляли метилизоцианатполистирол (0,00225 моль; ШуаВшс^!!!, Ио 01-64-0169) и дополнительно добавляли бикарбонат (полистирилметил)триметиламмония (0,00450 моль; NоνаВ^осйет, Ио 01-64-0419). Через 15 ч реакционную смесь фильтровали, и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 195.

е) Получение [2-[[2-[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]этил]амино]-1метил-2-оксоэтил]-1,1-диметилэтилового эфира (8)карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 196)

Раствор промежуточного соединения 195 (0,00110 моль) и промежуточного соединения 85 (0,00100 моль) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивали в течение 5 ч при 50°С, затем смесь охлаждали и добавляли ИН₃, 7 н в метаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 196.

ί) Получение [[4-[[2-[2-[(2-амино-1-оксопропил)амино]этил]-5-хлорфенил]амино]-7-метокси-6хиназолинил]окси]-(8)уксусной кислоты.НС1 (1:1) (промежуточное соединение 197)

Стадия I «алкилирование хлорацетатом»: Раствор промежуточного соединения 196 (0,001 моль),

- 62 009064 метилового сложного эфира хлоруксусной кислоты (0,002 моль) и карбоната калия (0,003 моль) в сухом ацетонитриле (20 мл) перемешивали в течение 3 ч при 75°С, затем добавляли воду (2 мл) и ЭСМ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Смесь фильтровали через картриджи Т8о1и!е НМ-Ν, с последующей элюцией с использованием ЭСМ и затем растворитель выпаривали, с получением остатка (I). Стадия II «снятие защиты»: Раствор остатка (I) в концентрированной НС1 (2,5 мл), воду (2,5 мл) и диоксан (5,0 мл) перемешивали в течение 24 ч при 60°С и затем растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 197, выделенное в виде соли хлористо-водородной кислоты (1:1).

Пример А43.

a) Получение [4-[[(4-хлор-2-нитрофенил)метил]амино]-4-оксобутил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 198) №-(этилкарбонимидоил)-^№диметил-1,3-пропандиамин (0,004 9 моль) добавляли по частям к смеси 4-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]бутановой кислоты (0,0049 моль), 4-хлор-2нитробензолметанамина (0,0041 моль) и ЭРЕА (0,0049 моль) в ОМЕ (30 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли Е!ОАс (150 мл), промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, водой, водным раствором NаНСО₃ и затем солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили, отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 1,225 г промежуточного соединения 198.

b) Получение [4-[[(2-амино-4-хлорфенил)метил]амино]-4-оксобутил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 199)

Смесь промежуточного соединения 198 (0,003 моль) в ТНБ (25 мл) и метанола (25 мл) гидрировали при 50°С, используя Р!/С 5% (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 199.

c) Получение [4-[[[4-хлор-2-[(6-гидрокси-7-метокси-4-хиназолинил)амино]фенил]метил]амино]-4оксобутил]-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (промежуточное соединение 120)

Раствор промежуточного соединения 199 (0,0033 моль) и промежуточного соединения 85 (0,00275 моль) в 2-пропаноле (100 мл) перемешивали в течение 3 ч при 50°С и после охлаждения добавляли ΝΉ₃, 7 н в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и затем растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 120.

б) Получение [[4-[[5-хлор-2-[[[4-[[(1,1-диметилэтокси)карбонил]амино]-1-оксобутил]амино]метил]фенил]амино]-7-метокси-6-хиназолинил]окси]метилового эфира уксусной кислоты (промежуточное соединение 121)

Смесь промежуточного соединения 120 (0,001 моль), карбоната калия (0,003 моль) и хлоруксусной кислоты, метилового сложного эфира (0,003 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение 3 ч при 75°С, затем реакционную смесь фильтровали на силикагеле и остаток на фильтре промывали 2пропаноном. В конце фильтрат выпаривали в течение ночи под вакуумом, получая на выходе промежуточное соединение 121.

е) Получение [[4-[[2-[[(4-амино-1-оксобутил)амино]метил]-5-хлорфенил]амино]-7-метокси-6хиназолинил]окси]уксусной кислоты (промежуточное соединение 122)

Раствор промежуточного соединения 121 (0,001 моль) в концентрированной НС1 (3 мл), ТНБ (6 мл) и воду (3 мл) перемешивали в течение 24 ч при 60°С и затем растворитель выпаривали, получая на выходе промежуточное соединение 122.

В. Получение соединений

Пример В1. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-8(9Н)-она, 10, 11,12,13-тетрагидро-20-метокси-15-метил (соединение 1)

Раствор промежуточного соединения 5 (0,00008 моль), №-(этилкарбонимидоил)-^№диметил-1,3пропандиамина (0,00024 моль) и ОМС (5 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли моногидрохлорид №-(этилкарбонимидоил)-^№диметил-1,3-пропандиамина (0,00008 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение выходных при комнатной температуре. Реакцию завершали и смесь промывали 2 раза Н2О. Органический слой отделяли, сушили (МдБО4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на КР-18 (нормальная фаза). Полученные фракции собирали, растворитель выпаривали и остаток сушили (вак.) при 65°С, получая на выходе 0,009 г соединения 1.

Пример В2. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 15-хлор-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси (соединение 2)

Раствор промежуточного соединения 9 (0,0024 моль) и трифенилфосфина (0,036 моль) в сухом ТНБ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли по каплям раствор бис(1метилэтил)диазендикарбоксилата (0,0036 моль) в ТНБ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч и добавляли дополнительное количество бис(1-метилэтил)диазендикарбоксилата (0,35 мл) в

- 63 009064

ТНР (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН/ТНР 90/5/5). Полученные фракции собирали и дополнительно очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и концентрировали. Водный концентрат фильтровали, и твердый остаток промывали и сушили (вак.) при 65°С, получая на выходе 0,065 г соединения 2, точка плавления 255,5260,2°С.

Пример В3. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 17-хлор-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси (соединение 3)

Раствор промежуточного соединения 13 (0,0012 моль) и трибутилфосфина (0,0018 моль) в ТНР (сухом) (50 мл) перемешивали в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре и затем добавляли по каплям смесь 1,1'-(азодикарбонил)бис-пиперидина (0,0018 моль) в ТНР (сухой) (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли дополнительное количество трибутилфосфина (0,30 мл). Смесь перемешивали в течение еще 4 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой и полученные фракции собирали и концентрировали, водный концентрат фильтровали, и твердый остаток промывали и сушили (вак.) при 65°С, получая на выходе 0,040 г соединения 3, точка плавления 241,5-242,7°С.

Пример В4. Получение 4,6-этандиилиден-8Н,18Н-пиримидо[4,5-Ь][6,12,1]бензодиоксаазациклотетрадецина, 16-хлор-9,10,11,12-тетрагидро-19-метокси (соединение 4)

Раствор промежуточного соединения 17 (0,001 моль) и трибутилфосфин (0,0012 моль) в ТНР (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ и затем добавляли по каплям раствор 1,1'(азодикарбонил)бис-пиперидина (0,0012 моль) в ТНР (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем добавляли дополнительное количество трибутилфосфина (1 мл) и 1,1'(азодикарбонил)бис-пиперидина (1 г). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Полученный осадок фильтровали, промывали и сушили (вакуум) при 65°С, получая на выходе 0,065 г соединения 4, точка плавления 213,5-221,2°С.

Пример В5. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси (соединение 5)

Раствор промежуточного соединения 21 (0,0013 моль) и трибутилфосфина (0,002 моль) в ТНР (50 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли раствор

1,1'-(азодикарбонил)бис-пиперидина (0,002 моль) в ТНР (5 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч и реакцию завершали. Растворитель выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат фильтровали, и твердый остаток промывали и сушили (вак.) при 65°С, получая на выходе 0,100 г соединения 5, точка плавления 243,3-251,2°С.

Пример В6. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 17-бром-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси (соединение 6)

Раствор промежуточного соединения 25 (0,00079 моль) и трибутилфосфина (0,00316 моль) в сухом ТНР (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2, затем добавляли раствор 1,1'(азодикарбонил)бис-пиперидина (0,00316 моль) в сухом ТНР (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Растворитель выпаривали, остаток перемешивали в ЭФЕ и смесь фильтровали. Фильтрат и остаток объединяли и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и концентрировали, получая на выходе 0,180 г (51%) соединения 6, точка плавления 228,6-234,8°С.

Пример В7. Получение 4,6-этандиилиден-8Н,20Н-пиримидо[4,5-Ь][6,14,1]бензодиоксаазациклогексадецина 18-хлор-9,10,11,12,13,14-гексагидро-21-метокси (соединение 7)

Трибутилфосфин (0,0017 моль) и 1,1'-(азодикарбонил)бис-пиперидин (0,0017 моль) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 29 (0,0012 моль) в ТНР (80 л) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перемешивали в кипящем ^IРЕ/СΗ₃СN (20 мл/5 мл). Эту смесь фильтровали, твердый остаток промывали, используя СΗ₃СN и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат фильтровали, и твердый остаток промывали и сушили (вак.) при 65°С, получая на выходе 0,145 г (30%) соединения 7, точка плавления 240,6-243,7°С.

Пример В8. Получение 4,6-этандиилиден-21Н-пиримидо[4,5-Ь][6,15,1]бензодиоксаазациклогептадецина 19-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-22-метокси (соединение 8)

Раствор промежуточного соединения 33 (0,0045 моль) в ТНР (200 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли трибутилфосфин (0,0047 моль), затем 1,1'-(азодикарбонил)бис-пиперидин (0,0047 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и растворитель выпаривали до 2/3 исходного объема. Смесь фильтровали и остаток промывали небольшим количеством ТНР. Фильтрат концен

- 64 009064 трировали и этот остаток суспендировали в Н2О и перемешивали. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и обрабатывали кипящим 2-пропанолом. Смесь охлаждали и фильтровали, твердый остаток промывали 2-пропанолом и ΌΙΡΕ и сушили (вак.) при 60°С, получая на выходе 1,4 г (74%) соединения 8, точка плавления 147,7-151,1°С.

Пример В9. Получение 4,6-этандиилиден-8Н,22Н-пиримидо[4,5-Ь][6,16,1]бензодиоксаазациклооктадецина 20-хлор-9,10,11,12,13,14,15,16-октагидро-23-метокси (соединение 9)

Раствор промежуточного соединения 37 (0,0022 моль) в ТНР (100 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли трибутилфосфин (0,0023 моль), затем 1,1'-(азодикарбонил)бис-пиперидин (0,0023 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и растворитель выпаривали до 2/3 исходного объема. Осадок фильтровали и промывали небольшим количеством ТНР. Фильтрат концентрировали и остаток перемешивали в Н2О. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали водой и обрабатывали кипящим 2-пропанолом. Смесь охлаждали и фильтровали, затем твердый остаток промывали 2-пропанолом и ΌΙΡΕ и сушили (вакуум) при 60°С, получая на выходе 0,6 г (63%) соединения 9, точка плавления 177,4-183,8°С.

Пример В10.

a) Получение 8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метоксиметилового эфира 4,6-этандиилиден-19Нпиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-17-карбоновой кислоты (соединение 10)

Смесь соединения 6 (0,0005 моль), Рб(ОАС)₂ (0,022 г), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфин] (0,088 г) и ацетата калия (0,100 г) в метаноле (д.8.; сухой) подвергали взаимодействию в атмосфере СО-газ (30 атм) в течение 16 ч при 125°С. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и эту смесь экстрагировали, используя ЭСМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью НРЬС на Х-Тегга (градиент элюции с элюентом: СН₃С№СН₃ОН/МН₄ОАС). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду, подщелачивали, используя К₂СО₃, затем экстрагировали, используя РСМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,057 г соединения 10.

b) Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-17карбоновой кислоты, 8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси (соединение 11)

Смесь соединения 10 (0,0002 моль) в ТНР (3 мл), метанол (3 мл), №ОН 1 н (1 мл) и Н₂О (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли воду (2 л). Добавляли НС1 (1 н, 1 мл) и смесь перемешивали в течение некоторого времени. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем снова отфильтровывали и перемешивали в ТНР, затем отфильтровывали и сушили, получая на выходе 0,036 г соединения 11.

Пример В11. Получение 1-[(8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-19Нпиримидо [4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-17-ил)карбонил] пирролидина (соединение 12)

Смесь соединения 6 (0,0004 моль), Рб(ОАс)₂ (0,011 г), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфин] (0,044 г) и пирролидина (0,100 г) в ТНР (д.8., сухой) подвергали взаимодействию в атмосфере газообразного СО (30 атм) в течение 16 ч при 125°С. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и эту смесь экстрагировали, используя РСМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью НРЬС на Х-Тегга (градиент элюции с элюентом: СН₃С№СН₃ОН/МН₄ОАС). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду, подщелачивали К₂СО₃, затем экстрагировали, используя РСМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,051 г соединения 12.

Пример В12. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-17-карбонитрил, 8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси (соединение 13)

Смесь соединения 6 (0,0002 моль), трис [ц-[(1-2-п:4,5-п)-(1Е,4Е)-1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3он]]дипалладия, (0,011 г), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0,013 г), Ζη (0,005 г) и Ζη(ί.’Ν)₂ (0,045 г) в (2-оксо-1-пирролидинил)метиле (2 мл) подвергали взаимодействию в микроволновом диапазоне в течение 30 мин при 150°С. Добавляли воду (4 мл) и эту смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой (2 х), сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой на Х-Тегга (градиент элюции с элюентом: СН₃С№СН₃ОН/МН₄ОАС). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду, затем подщелачивали К₂СО₃. Эту смесь экстрагировали, используя ЭСМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,063 г (81%) соединения 13.

Пример В13. Получение 4-[(8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-19Нпиримидо[4,5-Ь][6,13,1] бензодиоксаазациклопентадецин-17-ил) карбонил] морфолина (соединение 14)

Смесь соединения 6 (0,0002 моль), Рб(ОАс)₂ (0,022 г), 1,3-пропандиилбис[дифенилфосфин] (0,088 г) и морфолина (0,200 г) в ТНР (д.8., сухой) подвергали взаимодействию в атмосфере газообразного СО (30 атм) в течение 24 ч при 125°С. Растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и эту смесь экстрагировали, используя РСМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпа

- 65 009064 ривали. Остаток очищали с помощью НРЬС на Х-Тегга (градиент элюции с элюентом: СН₃СN/СН₃ОН/NН₄ОАС). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду, подщелачивали К₂СО₃, затем экстрагировали ЭСМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,005 г соединения 14.

Пример В14.

a) Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 17бром-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-(фенилметокси) (соединение 15)

Раствор промежуточного соединения 47 (0,0026 моль) в ТНР (140 мл) перемешивали при комнатной температуре, добавляли трибутилфосфин (0,0035 моль) и затем АЭЭР (0,0035 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч и добавляли дополнительное количество АЭЭР (0,0035 моль) и трибутилфосфина (0,0035 моль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 12 ч. Образовавшийся осадок удаляли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТНР (100 мл) с молекулярными ситами. Добавляли дополнительное количество АЭЭР (0,0035 моль) и трибутилфосфина (0,0035 моль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток фильтровали на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН 98/2). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,600 г соединения 15.

b) Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-20ол, 17-бром-8, 9,10,11,12,13-гексагидро (соединение 16)

Раствор соединения 15 (0,0006 моль) и (метилтио)бензола (0,006 моль) в трифторуксусной кислоте (6 мл) перемешивали в течение 3 сут. при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали. Остаток гасили Н₂О и водный слой экстрагировали, используя ЭСМ. Осадок между двумя слоями отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум) при 60°С, получая на выходе соединение 16.

Пример В15. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 17-бром-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-[3-(4-морфолинил)пропокси]уксусной кислоты (соединение 17).

Смесь соединения 16 (0,000065 моль) и К₂СО₃ (0,00013 моль) в ОМА (2 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, затем добавляли 4-(3-хлорпропил)морфолин (0,000065 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 сут. при 60°С. Добавляли дополнительное количество 4-(3хлорпропил)морфолина (0,000065 моль) и смесь перемешивали в течение 1 сут. После перемешивания вещество использовали, смесь очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат экстрагировали, используя ОСМ/СН₃ОН (98/2) и органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали, затем растворитель выпаривали, получая на выходе 0,004 г соединения 17.

Пример В16.

а) Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 17бром-8,9,10,11,12,13-гексагидро (соединение 18)

Раствор промежуточного соединения 49 (0,0012 моль) в ТНР (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ и добавляли трибутилфосфин (0,0017 моль), затем добавляли 1,1'(азодикарбонил)бис-пиперидин (0,0017 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали до 1/3 исходного объема и образовавшийся осадок отфильтровывали, затем промывали. Фильтрат выпаривали и остаток гасили Н₂О. Смесь подкисляли, используя НС1 (1 н), и экстрагировали, используя ОСМ/СН₃ОН (99/1). Органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (элюент: ОСМ/СН₃ОН 99/1). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем 2пропаноле, затем полученный осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и ΌΙΡΕ и сушили (вакуум) при 60°С, получая на выходе 0,111 г соединения 18.

Пример В17.

a) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо [4,5-Ь] [6,1,12]бензоксадиазациклопентадецин-13(8Н)карбоновой кислоты, 17-бром-9,10,11,12,14,19-гексагидро-20-метокси-, 1,1-диметилэтилового эфира (соединение 19)

Раствор промежуточного соединения 55 (0,0021 моль) в ТНР (сухой) (120 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли трибутилфосфин (0,0032 моль), затем добавляли 1,1'(азодикарбонил)бис-пиперидин, (0,0032 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали до 1/3 исходного объема. Полученный осадок отфильтровывали и промывали. Фильтрат выпаривали и использовали как таковой на следующей стадии реакции. Часть остатка (0,200 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат экстрагировали, используя ЭСМ и органический слой сушили (Мд§О₄), отфильтровывали, затем растворитель выпаривали, получая на выходе 0,005 г соединения 19.

b) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина, 17-бром- 66 009064

8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси (соединение 20)

Раствор соединения 19 (0,00092 моль) в моно (трифторацетате) (20 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и выпаривали совместно с толуолом. Остаток перемешивали в кипящем 2-пропаноле, затем полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили. Фильтрат выпаривали и остаток очищали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат отфильтровывали, промывали и сушили (вак.) при 70°С, получая на выходе 0,040 г (5%) соединения 20.

Пример В18.

а) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1]бензоксаазациклопентадецина, 17-бром-

8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси (соединение 21)

Раствор промежуточного соединения 60 (0,0011 моль) в сухом ТНЕ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли трибутилфосфин (0,0016 моль), затем добавляли 1,1'(азодикарбонил)бис-пиперидин (0,0016 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали до 1/3 исходного объема. Полученный осадок отфильтровывали и промывали. Фильтрат выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат отфильтровывали, промывали Н₂О и сушили (вак.) при 65°С, получая на выходе 0,037 г (7,5%) соединения 21.

Пример В19

а) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина, 17-бром8,9,10,11,12,13 ,14,19-октагидро-20-метокси-13-метил(соединение 22)

Раствор промежуточного соединения 65 (0,0011 моль) в ТНЕ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли трибутилфосфин (0,0016 моль), затем добавляли 1,1'-(азодикарбонил)биспиперидин (0,0016 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали до 1/3 исходного объема. Полученный осадок отфильтровывали и промывали. Фильтрат выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат экстрагировали 2 раза, используя ΩΟΜ. и органический слой сушили (Μд§О₄), затем отфильтровывали. Растворитель выпаривали и остаток сушили (вак.) при 50°С, получая на выходе 0,004 г (0,8%) соединения 22.

Пример В20. Получение 4,6-этандиилиден-13Н-пиримидо[4,5-Ь][6,11,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 17-хлор-8,9,10,11,14,19-гексагидро-20-метокси (соединение 23)

Смесь промежуточного соединения 70 (0,0007 моль) в ТНЕ (50 мл) перемешивали до полного растворения и добавляли трибутилфосфин (0,0014 моль), затем смесь перемешивали и добавляли АЭЭР (0,0014 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли дополнительное количество АЭЭР (ς.8.) и трибутилфосфина (ς.8.). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение 10 ч и снова добавляли дополнительное количество АЭЭР (ς.8.) и трибутилфосфина (с.|.5.). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью НРЬС. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,017 г соединения 23.

Пример В21. Получение 4,6-этандиилиден-23Н-пиримидо[4,5-Ь][6,15,1,16]бензодиоксадиазациклононадецина, 21-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-24-метокси- (соединение 24)

Раствор промежуточного соединения 75 (0,000355 моль) и трибутилфосфина (0,000356 моль) в ТНЕ (20 мл) и ΌΜΕ р.а. сушили на молекулярных ситах (5 мл), обрабатывали АЭЭР (0,000353 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли дополнительное количество АЭЭР (ς.8.) и трибутилфосфина (с.|.5.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью НРЬС. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,0274 г (17%) соединения 24, точка плавления 127,2-132,2°С.

Пример В22.

Получение 22Н-4,6-этандиилиден-21,17-метенопиримидо [5,4-б][ 1,12,6]диоксаазациклоэйкозина,

8,9,10,11,12,13,14,15-октагидро-24-метокси (соединение 25)

Раствор промежуточного соединения 79 (0,0012 моль) в ТНЕ (75 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли АЭЭР (0,0018 моль) и трибутилфосфин (0,0018 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и добавляли дополнительное количество АЭЭР (0,0018 моль) и трибутилфосфина (0,0018 моль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в 2-пропаноле и отфильтровывали, затем фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью НРЬС. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,0027 г (72%) соединения 25.

Пример В23.

а) Получение 4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,10]бензоксадиазациклопентадецин-12(13Н)-она, 17хлор-8,9,10,11,14,19-гексагидро-20-метокси- (соединение 26)

- 67 009064

АЭЭР (0,00034 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 84 (0,00023 моль) и трибутилфосфина (0,00042 моль) в ТНР (20 мл) и ΌΜΡ (20 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество АЭЭР и трибутилфосфина при комнатной температуре и затем полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и снова добавляли дополнительное количество АЭЭР и трибутилфосфина. Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч при 100°С, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью НРЬС. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,0094 г (10%) соединения 26.

Ь) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецин-14(19Н)она, 17-хлор-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси- (соединение 27)

Соединение 27 получено тем же способом, как и соединение 26.

Пример В24. Получение 4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5-Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецина, 17-бром-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-(2-метоксиэтокси) (соединение 28)

Смесь соединения 16 (0,00023 моль), 1-бром-2-метоксиэтана (0,0046 моль) и К2СО3 (0,00046 моль) в ΌΜΛ (10 мл) перемешивали в течение 18 ч при 60°С и затем реакционную смесь гасили ледяной водой. Осадок отфильтровывали, промывали и перемешивали в кипящем 2-пропаноле. Полученный осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум) при 53°С, получая на выходе 0,030 г (74%) соединения 28.

Пример В25.

a) Получение 17-хлор-16-фтор-9,10,11,12,14,19-гексагидро-20-метокси-1,1-диметилэтилового эфира

4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецин-13(8Н)-карбоновой кислоты (соединение 29)

Трибутилфосфин (0,00044 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 93 (0,00022 моль) и АЭЭР (0,00044 моль) в ТНР (30 мл) и затем добавляли дополнительное количество АЭЭР (0,00044 моль) и трибутилфосфина (0,00044 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение выходных и растворитель выпаривали. Добавляли СН3ОН (5 мл) и полученную в результате смесь перемешивали, затем фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,04 г (35,2%) соединения 29.

b) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина, 17-хлор16-фтор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси- (соединение 30)

Раствор соединения 29 (0,000077 моль) в СН₃ОН (5 мл) обрабатывали НС1/2-пропанолом (6 н) (1 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли ^СΜ/NаИСОз. После перемешивания смеси в течение 1 ч органический слой отделяли, сушили (Μд§О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,0089 г (27,7%) соединения 30, точка плавления 265,9-261,3°С.

Пример В26.

a) Получение 17-хлор-8,9,10,11,14,19-гексагидро-20-метокси-1,1-диметилэтилового эфира 4,6этандиилиденпиримидо [4,5-Ь][6,1,11]бензоксадиазациклопентадецин-12(13Н)-карбоновой кислоты (соединение 31)

Раствор промежуточного соединения 99 (0,00025 моль), АЭЭР (0,000375 моль) и трибутилфосфина (0,000375 моль) в ТНР (20 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали до 1/3 исходного объема. Полученный осадок отфильтровывали и промывали, затем фильтрат выпаривали и остаток очищали с помощью НРЬС с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,02 г соединения 31.

b) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,11]бензоксадиазациклопентадецин, 17-хлор-

8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси- (соединение 32)

Раствор соединения 31 (0,00004 моль) в ТРА (5 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем растворитель удаляли в атмосфере Ν₂ при 40°С. Остаток очищали с помощью НРЬС. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,0037 г (69%) соединения 32.

Пример В27. Получение 4,6-этено-19Н-пиримидо[5,4-к][1,8,5,13]бензодиоксадиазациклопентадецина, 17-хлор-8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси-10-[2-(4-морфолинил)этил] (соединение 33)

АЭЭР (0,00068 моль) и трибутилфосфин (0,00085 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 105 (0,00047 моль) в ТНР (30 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: Όί''Μ/ (СНзОН/NИз) 99/1 до 80/20). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток (0,032 г) затем очищали с помощью НРЬС. Полученные фракции собирали и растворитель выпарива

- 68 009064 ли. получая на выходе 0.0055 г соединения 33.

Пример В28.

a) Получение 4.6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4.5-Ь][6.13.1]бензодиоксаазациклопентадецина. 8.9.10.11.12.13-гексагидро-20-метокси-17-фенил- (соединение 34)

Смесь промежуточного соединения 88 (0.0001 моль). йодбензола (0.0002 моль). дихлор[1.1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (каталитическое количество. 5%). карбоната натрия 2М в воде (0.0003 моль) в ЭМ8О (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. затем реакционную смесь выливали в ледяную воду и водный слой экстрагировали. используя ЭСМ. Органический слой отделяли. сушили. отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ОСМ/СН₃ОН 98/2). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. получая на выходе 0.016 г (36%) соединения 34.

b) Получение 3-(8.9.10.11.12.13-гексагидро-20-метокси-4.6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4.5-

Ь] [6.13.1]бензодиоксаазациклопентадецин-17-ил)бензонитрила (соединение 35)

Соединение 35 получают по способу. аналогичному способу получения соединения 34.

Пример В29. Получение 4.6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4.5-Ь][6.1.13]бензоксадиазациклогексадецин-15(20Н)-она. 18-хлор-9.10.11.12.13.14-гексагидро-21-метокси (соединение 36)

АЭЭР (0.0016 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения 110 (0.0011 моль) и трибутилфосфина (0.0020 моль) в ТНР (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. затем остаток перемешивали и нагревали с обратным холодильником в метаноле (80 мл) в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали и растворяли в ЭМЕ (50 мл). Раствор снова концентрировали при пониженном давлении и остаток перемешивали в метаноле. В конце полученный осадок отфильтровывали и сушили. получая на выходе 0.242 г (52%) соединения 36.

Пример В30. Получение 4.6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4.5-Ь][6.13.1]бензодиоксаазациклопентадецина. 16-хлор-8.9.10.11.12.13-гексагидро-20-метокси (соединение 37)

Раствор промежуточного соединения 87 (0.00007 моль) в ТНР (3 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли ЛООР (0.0001 моль) и трибутилфосфин (0.0001 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и добавляли дополнительное количество АЭЭР (0.0001 моль) и трибутилфосфина (0.0001 моль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью НРЬС и полученные фракции собирали. затем растворитель выпаривали и остаток сушили (вакуум) при 50°С. получая на выходе 0.002 г соединения 37.

Пример В31. Получение 4.6-этандиилиден-8Н.14Н-пиримидо[4.5-Ь][6.12.1]бензодиоксаазациклогексадецина. 18-хлор-9.10.11.12.15.20-гексагидро-21-метокси (соединение 38)

Смесь промежуточного соединения 172 (0.0046 моль) в ТНР (400 мл) перемешивали при комнатной температуре. затем добавляли трибутилфосфин (0.0092 моль) с последующим добавлением АЭЭР (0.0092 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (НурегаИ) (элюент: (0.5% ЫН₄ОАс в воде)/СН₃СЫ 90/10). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Полученный остаток помещали в воду и затем смесь подщелачивали К₂СО₃ и экстрагировали. используя ЭСМ. Органический слой отделяли. сушили. отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток (1.1 г) перемешивали в ΌΨΗ и осадок отфильтровывали и затем сушили. получая на выходе 0.976 г соединения 38.

Соединение 39 получают по способу. аналогичному способу получения соединения 38.

4.6-этандиилиден-14Н-пиримидо[4.5-Ь][6.9.12.1]бензотриоксаазациклогексадецин. 18-хлор-

8.9.11.12.15.20-гексагидро-21-метокси (соединение 39)

Пример В32.

Получение 4.6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4.5-Ь][6.1.11]бензоксадиазациклогексадецин-11(12Н)она. 18-хлор-9.10.13.14.15.20-гексагидро-21-метокси- (соединение 40)

Смесь промежуточного соединения 177 (0.00045 моль). РуВОР (0.00135 моль) и триэтиламина (0.00135 моль) подвергали взаимодействию в течение 3 ч при 60°С и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. затем полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. получая на выходе 0.008 г соединения 40.

Пример В33.

а) Получение 19-хлор-8.9.12.13.14.15.16.21-октагидро-22-метокси-12-оксо-1.1-диметилэтилового эфира 4.6-этандиилиденпиримидо[4.5-Ь][6.1.9.12]бензоксатриазациклогептадецин-10(11Н)-карбоновой кислоты (соединение 41)

ТНР р.а. (150 мл) и трибутилфосфин (0.003 моль) перемешивали в атмосфере Ы₂ при 50°С и добавляли АЭЭР (0.003 моль). затем добавляли смесь промежуточного соединения 181 (0.0009 моль) в ТНР р.а. (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Добавляли дополнительное количество трибутилфосфина (0.003 моль) и АЭЭР (0.003 моль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С. В конце растворитель выпаривали. получая на выходе соединение 41

- 69 009064 (используемое как таковое на следующей стадии реакции).

b) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)она, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси (соединение 42)

Смесь соединения 41 (остаток) в метаноле (50 мл) и 2-пропанол/НС1 (5 мл) перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали. Остаток помещали в воду и промывали 3 раза, используя 1)С\-1. Водный слой подщелачивали К₂СО₃ и экстрагировали 1)С\-1. Сырую смесь затем очищали на стеклянном фильтре (элюент: ВСМ(СН₃ОН/ЫН₃) 90/10). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,322 г соединения 42.

c) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)она, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-10-[[(2-гидроксиэтил)метиламино]ацетил]-22-метокси (соединение 43)

Соединение 42 (0,000045 моль), ОМА (2 мл) и 1)!РЕЛ (0,00013 моль) перемешивали и добавляли по каплям бромацетилхлорид (0,00011 моль), затем добавляли 2-(метиламино)этанол (0,00044 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°С, получая на выходе 0,013 г соединения 43.

Следующие соединения были получены аналогичным образом:

№ соединения	Название
44	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12 (13Н)он, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-10[ [ [2-гидрокси-1- (гидроксиметил) этил] амино] ацетил] -22-метокси-
45	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12 (13Н)- он, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-10- [ [2- (гидроксиметил) -4-морфолинил] ацетил] -22- метокси-
46	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12] бензоксатриазациклогептадецин-12 (13Н) он, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22метокси-10- [ [ [2- (4-пиридинил) этил] амино] ацетил] -
47	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)он, 19-хлор-10-[ [ [2- (диметиламино)этил]метиламино]ацетил]- 8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-
48	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)он, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22метокси-10-[[(2-метоксиэтил)амино]ацетил]-
49	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)он, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22метокси-10-[[(3-метоксипропил)амино]ацетил]-
50	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин- 12(13Н)-он, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21- октагидро-22-метокси-10- (4-морфолинилацетил) -
51	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1, 9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-он, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси10- [ (4-метил-1-пиперазинил) ацетил] -

Пример В34. Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)-она, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-10-метил (соединение 52)

4-стадийная методика проведения реакции, стадия (I): промежуточное соединение 182 (0,0002 моль), 1)!РЕЛ (0,0008 моль) и 1)С\1 (7 мл) встряхивали и добавляли бромацетилхлорид (0,0008 моль), затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и промывали 3 раза, используя ОСМ, с получением смолистого вещества (I).

Стадия (II): смолистое вещество (I), 2-(метиламино)этанол (0,0020 моль) и 1-метил-2-пирролидинон (6 мл) встряхивали в течение 6 ч при 60°С, затем реакционную смесь промывали [3 раза ОМЕ и 3 раза 1)С\1| х 2, с получением смолистого вещества 4-(П).

- 70 009064

Стадия (III): смолистое вещество (II), трифенилфосфин (0,0020 моль), АПОИ (0,0020 моль) и 1метил-2-пирролидинон (8 мл) встряхивали в течение 6 ч при 60°С, затем реакционную смесь промывали 3 раза ОМЕ и 3 раза ОСМ, с получением смолы (III).

Стадия (IV): смолистое вещество (III) и ^СΜ/ТЕΑ/триизопропилсилан (7 мл) встряхивали в течение 16 ч и фильтровали, затем остаток на фильтре промывали и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Фракции желаемого продукта собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,001 г соединения 52.

Следующие соединения были получены по способу, аналогичному способу получения соединения 52:

№ соединения	Название
53	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н) он, 19-хлор-10-этил-8,9,10,11,14,15,16,21- октагидро-22-метокси-
54	1,22-этандиилиден-5Н,17Н-пиримидо[4,5- Ь]пирроло[2,1- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогептадецин-14(15Н)он, 7-хлор-10,11,12,13,18,19,19а,20-октагидро-24метокси-
55	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,10,13]бензоксатриазациклооктадецин-13(14Н) он, 20-хлор-9,10,11,12,15,16,17,22-октагидро-23- метокси-
56	14Н-4,6-этандиилиден-9,13-метано-8Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,12,15]бензоксатриазациклоэйкозин-15(16Н)-он, 22-хлор-9,10,11,12,17,18,19,24-октагидро-26метокси-

57	13Н-4,6-этандиилиден-9,12-этанопиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклононадецин-14(15Н)он, 21-хлор-8,9,10,11,16,17,18,23-октагидро-26 - метокси-
58	14Н-4,6-этандиилиден-10,13-этано-8Н-пиримидо[4,5Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклоэйкозин-15(16Н)-он, 22-хлор-9,10,11,12,17,18,19,24-октагидро-27метокси-

Пример В35.

Получение 17-бром-9,10,11,12,14,19-гексагидро-20-метоксифенилметилового эфира 4,6этенопиримидо [4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецин-13(8Н)карбоновой кислоты (соединение 59)

Смесь промежуточного соединения 114 (0,005 моль) и К₂СО₃ (0,025 моль) в ОМА (25 мл) и воду (25 мл) перемешивали в микроволновом диапазоне в течение 30 мин при 150°С и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в ΕίОΑс и осадок отфильтровывали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: ОСМ/СН₃ОН 98/2 до 96/4). Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали. Полученный остаток (1,1 г - 38%) выкристаллизовывали из С11₃С\. Полученный осадок отфильтровывали и сушили. Часть этой фракции дополнительно сушили, получая на выходе соединение 59.

Пример В36. Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21-октагидро-22-метокси (соединение 60)

Смесь промежуточного соединения 121 (0,00308 моль) в ОМй (300 мл) добавляли по каплям в течение ночи к смеси РуВОР (0,00616 моль) и ^IΡΕΑ (0,0154 моль) в ОМй (300 мл), затем добавляли дополнительное количество РуВОР (0,00616 моль) и ^IΡΕΑ (0,0154 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение выходных. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в 10% растворе метанола в ОСМ и затем промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (М§8О₄), отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные очищенные фракции собирали и затем концентрировали до появления осадка, получая на выходе соединение 60.

Пример В37. Получение 4,6-этенопиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина, 17бром-16-фтор-8, 9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси (соединение 61)

ТРА (2 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения 127 (0,00055 моль) в ОСМ (10 мл), затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и нейтрализовали раствором \аО11. Органический слой отделяли, сушили (М§8О₄), отфильтровывали и растворитель выпари

- 71 009064 вали. Остаток очищали колоночной хроматографией (градиент элюента: ВСМ/СН₃ОН). Очищенные фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,042 г соединения 61.

Пример В38. Получение 4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14-диона, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-10-[2-(4-морфолинил)этил] (соединение 62)

НВТи (0,00195 моль) добавляли к перемешанному раствору промежуточного соединения 130 (0,00069 моль) и ОП^ЕА (0,00324 моль) в БМА (250 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и растворитель выпаривали совместно с толуолом при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (элюент 1: МН₄ОАс; элюент 2: КНдНСОД. Очищенные фракции продукта собирали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (0,030 г) выкристаллизовывали из 2-пропанола, затем полученный осадок отфильтровывали и сушили (вак.), получая на выходе 0,0165 г соединения 62.

Следующее соединение 63 получали аналогичным способом:

4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14-дион, 18- хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-10-(2-метоксиэтил) (соединение 63).

Пример В39.

Получение 4-фтор-М-(8,9,10,11,12,13-гексагидро-20-метокси-4,6-этандиилиден-19Н-пиримидо[4,5Ь][6,13,1]бензодиоксаазациклопентадецин-16-ил) бензамида (соединение 64)

Раствор промежуточного соединения 136 (0,0002 моль) в ТНР (20 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли Α^^Ρ (0,0003 моль) и трибутилфосфин (0,0003 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и затем добавляли дополнительное количество Α^^Ρ (0,0003 моль) и трибутилфосфина (0,0003 моль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в метаноле и фильтровали. Остаток на фильтре перемешивали в кипящем 2-пропаноле, затем полученный осадок отфильтровывали и перемешивали в смеси СН3ОН/НС1 (1 н)/Н2О. После фильтрования остаток на фильтре перемешивали в растворе СН₃ОНМН₃ и полученный осадок отфильтровывали и сушили (вак.) при 60°С, получая на выходе 0,015 г соединения 64.

Пример В40.

Получение 4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14диона, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21-метокси-12,12-диметил (соединение 65)

Раствор РуВОР (0,0013 моль) и НИЖА (0,0065 моль) в ОМА (70 мл) перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли по каплям раствор промежуточного соединения 143 (0,0013 моль) в ОМА (70 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в НСМ и промывали 2 раза насыщенным раствором МаНСО3 и 2 раза водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Сухой остаток перемешивали в кипящем 2-пропаноле, затем образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум) при 60°С, получая на выходе 0,133 г соединения 65, точка плавления 285°С.

Следующие соединения были получены по способу синтеза соединения 65:

№ соединения	Название
66	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14дион, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21- метокси-12-(1-метилэтил)- точка плавления: 335°С
67	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14дион, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21метокси-12-(2-метилпропил)-
68	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин- 12,15-дион, 19-хлор-8,9,10,11,13,14,16,21- октагидро-22-метокси-13-(2-метилпропил)-
69	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-11,14дион, 18-хлор-9,10,12,13,15,20-гексагидро-21метокси- точка плавления: 292°С

Пример В41.

Получение 4,6-этандиилиденпиримидо [4,5-Ь][6,1,10,14] бензоксатриазациклогептадецин-12(13Н)- 72 009064 она, 19-хлор-8,9,10,11,14,15,16,21-октагидро-22-метокси (соединение 70) □ГОНА (0,00930 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 149 (0,00155 моль) в сухом ЭМЕ (10 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин, затем этот раствор медленно вводили через канюлю в раствор НВТи (0,004 65 моль) в ЭМЕ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,258 г соединения 70, точка плавления 236,4-237,3°С.

Следующие соединения были получены аналогичным способом:

№ соединения	Название
71	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1- к] [б, 1, 9,12 ] бензоксатриазациклопентадецин-11 (8Н) он, 19-хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22метокси- точка плавления 261,2-265°С
72	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11 (8Н)он, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20- метокси-13-метил- точка плавления 288,5-290,5°С
73	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11 (8Н)он, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20- метокси- точка плавления: 294,2-295,2°С
74	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21метокси-14-метил- точка плавления: 240,0-240,3°С
75	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин-11(12Н) он, 18-хлор-9,10,13,14,15,20-гексагидро-21- метокси- точка плавления: 254,4-256,5°С
76	4,6-этено-8Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1- 1] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин- 12,15(14Н)-дион, 20-хлор-9,10,11,12а,13,17,22- гептагидро-23-метокси- точка плавления: 350,5-352,5°С
77	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1- 1] [6,1,10,13] бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 20-хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22-декагидро23-метокси- точка плавления: 129,8-132,8°С
78	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло [2,1- к][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)он, 19-хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21- октагидро-22-метокси- точка плавления: 261,4-264,0°С
79	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)он, 17-хлор-16-фтор-9,10,12,13,14,19-гексагидро- 20-метокси-13-метил- точка плавления: 306,3-307,4°С

- 73 009064

80	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 18-хлор-17-фтор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро- 21-метокси-14-метил- точка плавления 260,4-261,1°С
81	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)он, 17-хлор-16-фтор-9,10,12,13,14,19-гексагидро- 20-метокси- точка плавления 304,2-304,4°С
82	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 18-хлор-17-фтор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро- 21-метокси- точка плавления: 311,0-311,9°С
83	4,б-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1- к] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)он, 19-хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22 метокси- точка плавления: 262,0-262,8°С
84	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1- 1] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 20-хлор-8,9,10,11,12 а,13,14,15,17,22-декагидро23-метокси- точка плавления: 231,9-232,8°С
85	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1- к][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)он, 19-хлор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-13 - гидрокси-22-метокси- точка плавления: 279,4-280,7°С
86	4,6-этандиилиден-13,16-этано-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12,15]бензоксатетраазациклооктадецин11(12Н)-он, 20-хлор-9,10,14,15,17,22-гексагидро- 25 -метокси- точка плавления 296,4-297,0°С
87	8Н-4,6-этандиилиден-12,15-этанопиримидо[4,5- Ь][6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин-11(12Н)он, 19-хлор-9,10,13,14,16,21-гексагидро-24- метокси- точка плавления: 246,6-248,2°С
88	4,6-этандиилиден-12,16-метано-бН-пиримидо[4,5- Ь][6,1,9,15]бензоксатриазациклооктадецин-11(ЗН)он, 20-хлор-9,10,12,13,14,15,17,22-октагидро-24 - метокси- точка плавления: 160-170°С
89	4,б-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)он, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-20- метокси-12,13-диметилточка плавления: 265°С

- 74 009064

90	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12] бензоксатриазациклопентадецин-11 (8Н) он, 17-хлор-13-этил-9,10,12,13,14,19-гекса.гидро- 20-метокси- точка плавления: 261,1-262°С
91	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1, 9,12] бензоксатриазациклопентадецин-11 (8Н) он, 17-хлор-9,10,12,13,14,19-гексагидро-12- (гидроксиметил)-20-метокси- точка плавления: 276,3-277,4°С
92	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь] пирроло[2,1- 1] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 20-хлор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22-декагидро-14гидрокси-23-метокси- точка плавления: 267,8-268,5°С
93	4,6-этандиилиден-14,17-этанопиримидо[4,5- Ь] [6,1,10,13,16]бензоксатетраазациклононадецин- 12(13Н)-он, 21-хлор-8,9,10,11,15,16, 18,23- октагидро-26-метокси- точка плавления: 286,8-287,6°С
94	4,6-этандиилиден-13,16-этано-6Н-пиримидо [4,5- Ь][6,1,10,15]бензоксатриазациклооктадецин-12 (13Н)он, 20-хлор-8,9,10,11,14,15,17,22-октагидро-25метокси- точка плавления: 253, 1-255,9°С
95	12Н-4,6-этандиилиден-13,17-метанопиримидо[4,5- Ь] [6,1,10,16]бензоксатриазациклононадецин-12-он, 21-хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23 -декагидро-25метокси- точка плавления: 240,1-242,8°С
96	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21метокси-13,14-диметил- точка плавления: 241,9-243,0°С
97	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 18-хлор-14-этил-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро21-метокси- точка плавления: 212,8-214,0°С
98	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-13- (гидроксиметил)-21-метокси- точка плавления: 287,6-288,3°С
99	4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-он, 18-хлор-8,9,10,11,13,14,15,20-октагидро-21метокси- точка плавления: 304,6-304,8°С
166	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Л)он, 19-хлор-15-этил-9,10,11,12,14,15,16,21- октагидро-22-метокси-
167	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 13(8Н) -он, 19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21- октагидро-22-метокси-14,15-диметил-

Пример В42. Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-т][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она, 21-хлор-9,10,11,12,13а,14,15,16,18,23-декагидро-24-метокси- (соединение 100)

Раствор промежуточного соединения 156 (0,0005 моль) и ΟΠΈΆ (0,003 моль) добавляли к раствору НВТи (0,0015 моль) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,001 моль) в сухом ОМЕ (125 мл) и затем реакционную смесь подвергали взаимодействию в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и сухой остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции со- 75 009064 бирали, добавляли карбонат натрия и органический растворитель выпаривали. К водному концентрату добавляли ЭСМ и полученную в результате смесь экстрагировали 3 раза, используя ЭСМ. затем органический экстракт сушили и собирали, получая на выходе 0,0394 г (16%) соединения 100, точка плавления 226,3-227,7°С.

4,6-этандиилиденпиримидо [4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-он, 19-хлор-

9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси (соединение 101) точка плавления: 286,7-287,2°С

4.6- этандиилиденпиримидо [4,5-Ь]пирроло [2,1 -т] [6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)он, 21-хлор-20-фтор-9,10,11,12,13а,14,15,16,18,23-декагидро-24-метокси (соединение 102), точка плавления: 234,7-236,8°С

Пример В43.

Получение 4,6-этандиилиден-12Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-1][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она, 20-хлор-19-фтор-8,9,10,11,12а,13,14,15,17,22-декагидро-23-метокси (соединение 103)

Раствор промежуточного соединения 162 (0,001 моль) и ЭРЕА (1,034 мл) в ОМР (20 мл) добавляли к раствору РуВОР (0,003 моль) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазола (0,001 моль) в ОМР (200 мл) и затем реакционную смесь очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (СΗ₃СN/NΉ₄ОАС буфер). Полученные фракции собирали, добавляли карбонат натрия и органический растворитель выпаривали (выпадение осадка). Водный концентрат охлаждали в холодильнике, затем фильтровали и промывали водой, получая на выходе: 0,2087 г (43%) соединения 103, точка плавления 241,6-242,6°С. Следующее соединение было получено аналогичным способом: 4,6этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[2,1-к][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-тион, 19хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-(соединение 104) точка плавления: 211,3212,7°С

Пример В44.

a) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,16]бензоксадиазациклононадецин-16(17Н)-она, 21-хлор-8,9,10,13,14,15,18,23-октагидро-24-метокси (В) (соединение 105) и 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,16]бензоксадиазациклононадецин-1б(17Н)-она, 21-хлор-8,9,10,13,14,15,18,23октагидро-24-метокси (А) (соединение 106)

Смесь промежуточного соединения 165 (0,000424 моль) и катализатора ОгиЬЬз II (0,000042 моль) в ЭСМ (200 мл; дегазированный) перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре и в атмосфере Ν₂, затем растворитель выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Две фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,046 г (23,3%) соединения 106 (А) и 0,078 г (39,5%) соединения 105(В).

b) Получение 4,6-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6,1,16]бензоксадиазациклононадецин-16(17Н)-она, 21-хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-декагидро-24-метокси (соединение 107)

Смесь соединения 105 (0,000064 моль) в ТНР (15 мл) и метанол (15 мл) гидрировали в течение 3 ч с использованием Р!/С 5% (0,03 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая на выходе соединение 107.

Следующее соединение было получено аналогичным способом:

4.6- этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-15(16Н)-он, 20-хлор-

9,12,13,14,17,22-гексагидро-23-метокси (соединение 108).

Пример В45.

a) Получение (20-хлор-9,10,13,14,15,16,17,22-октагидро-23-метокси-15-оксо-4,6-этандиилиден-8Нпиримидо[4,5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-14-ил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (А) (соединение 109) и получение (20-хлор-9,10,13,14,15,16,17,22-октагидро-23-метокси-15оксо-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-14-ил)-1,1-диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (В) (соединение 110)

Раствор промежуточного соединения 169 (0,0015 моль) и катализатора ОгиЬЬз II (0,00015 моль) в ЭСМ (150 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем растворитель выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Две фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,110 г соединения 109 (А) и 0,064 г соединения 110 (В).

b) Получение (20-хлор-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-декагидро-23-метокси-15-оксо-4,6-этан- диилиден-8Н-пиримидо [4,5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-14-ил)-1,1 -диметилэтилового эфира карбаминовой кислоты (соединение 111)

Смесь соединения 109 (0,00025 моль) в ТНР (15 мл) и метанол (15 мл) гидрировали в течение 3 ч, используя Р!/С 5% (0,1 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (1 экв.), катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Остаток фильтровали на силикагеле, используя ОСМ/СН₃ОН (10/1) и фильтрат выпаривали, затем полученный остаток выкристаллизовывали из метанола и полученный в результате твердый остаток собирали, получая на выходе соединение 111.

- 76 009064

Следующее соединение было получено аналогичным способом: (18-хлор-11,12,13,14,15,20гексагидро-21-метокси-13 -оксо-4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо [4,5-Ь][6,1,13 ] бензоксадиазациклогексадецин-12-ил)-1,1-диметилэтиловый эфир карбаминовой кислоты (соединение 165)

с) Получение 4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4, 5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-15(16Н)она, 14-амино-20-хлор-9,10,11,12,13,14,17,22-октагидро-23-метокси-.НС1 (1:2) (соединение 112) 6 н НС1 в 2-пропаноле (5 мл) добавляли к раствору соединения 111 (0,000088 моль) в ТНР (ς.8.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали, получая на выходе 0,050 г соединения 112, выделенного в виде соли хлористо-водородной кислоты.

ά) Получение 4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,15]бензоксадиазациклооктадецин-15(16Н)она, 20-хлор-14-(диметиламино)-9,10,11,12,13,14,17, 22-октагидро-23-метокси (соединение 113)

Смесь соединения 112 (0,000085 моль) и формальдегида (0,00052 г) в метаноле (20 мл) гидрировали с использованием Р)/С 5% (0,04 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,04 мл). После поглощения Н₂ (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе соединение 113.

Пример В46. Получение 4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецина, 18-хлор-9,10,11,12,13,14,15,20-октагидро-21-метокси-14-метил (соединение 114)

Раствор промежуточного соединения 186 (0,00095 моль) в диоксане (10 мл), воду (5 мл) и концентрированную НС1 (5 мл) перемешивали в течение 27 ч при 50°С и затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО₃ и экстрагировали, используя 1)СМ. Органический экстракт затем сушили и фильтровали на карбонате калия. Сразу же добавляли ЫаВН(ОАс)₃ (0,00095 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, затем фракции продукта собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,0576 г соединения 114, точка плавления 202,8-203,6°С.

№ соединения	Название
115	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин, 19- хлор-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-декагидро-22метокси-15-метил- точка плавления: 196,9-197,8°С
116	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин, 17- хлор-8,9,10,11,12,13,14,19-октагидро-20-метокси13-метил- точка плавления: 195,8-196,6°С
117	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин, 20- хлор-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-декагидро-23метокси-16-метил-

Пример В47. Получение 4,6-этандиилиденпиримидо [4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина, 17-хлор-8,9,12,13,14,19-гексагидро-20-метокси-13-метил- ±75% Е и ±25% Ζ (соединение 118)

Катализатор ОгиЬЬ8 II (общее количество 0,0012 моль) добавляли несколькими частями к раствору промежуточного соединения 191 (0,0016 моль) в 1)СМ (100 мл) и реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником всего в течение 4 сут. Полученную смесь очищали 2 раза высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и растворитель выпаривали, получая на выходе 0,0116 г соединения 118.

Пример В48. Получение 4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12-диона, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21-метокси-11-метил-, гидрат (1:1) (соединение 119)

Смесь промежуточного соединения 197 (0,0010 моль) и 1)1РЕА (0,0040 моль) в сухом ОМЕ (50 мл) медленно добавляли к раствору гексафторфосфат(1-), 3-оксид 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Нбензотриазолия (0,0025 моль) в сухом ОМЕ (200 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь гасили водой (5 мл) и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали, получая на выходе 0,024 г соединения 119.

- 77 009064

№ соединения	Название
120	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12(8Н,13Н)-дион, 17-хлор-10,11,14,19- тетрагидро-20-метокси-11-метил-
121	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12(8Н,13Н)-дион, 17-хлор-10,11,14,19- тетрагидро-20-метокси-11-(1-метилэтил)-
122	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12(8Н,13Н)-дион, 17-хлор-10,11,14,19- тетрагидро-20-метокси-11-(фенилметил)-
123	4, 6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12(8Н,13Н)-дион, 10,11,14,19-тетрагидро-20- метокси-11-метил-
124	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12(8Н,13Н)-дион, 10,11,14,19-тетрагидро-20- метокси-11-(1-метилпропил)-
125	9,11-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[1,2- ί][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 14,19(5Н,13Н)-дион, 16,17,18,18а,20,21- гексагидро-22-метокси-

- 78 009064

126	9,11-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[1,2ί] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 14,19 (5Н,13Н)-дион, З-хлор-16,17,18,18а,20,21- гексагидро-22-метокси-
127	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12 (8Н,13Н) -дион, 17-хлор-10,11,14,19- тетрагидро-11-(1-гидроксиэтил)-20-метокси-
128	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14(8Н,15Н)-дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-22-метокси-13-(1-метилпропил)-
129	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12 (8Н,13Н) -дион, 17-хлор-10,11,14,19- тетрагидро-11-(гидроксиметил)-20-метокси-
130	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14 (8Н, 15Н) -дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-13-(гидроксиметил)-22-метокси-
131	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14(8Н,15Н)-дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-22-метокси-13-метил-
132	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин9,12(8Н,13Н)-дион, 17-хлор-10,11,14,19- тетрагидро-20-метокси-11,11-диметил-
133	9,11-этандиилиденпиримидо[4,5-Ь]пирроло[1,2- Ϊ][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 14,19 (5Н,13Н)-дион, З-хлор-16,17,18,18а,20,21- гексагидро-17-гидрокси-22-метокси-
134	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[1,2- 1][6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин- 12,17 (18Н) - дион, 22-хлор-9,10,11,14,15,16,16а, 19,24-нонагидро-25-метокси-
135	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4.5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12дион, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21- метокси-11,11-диметил-
136	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин- 12,15(16Н)-дион, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22- гептагидро-23-метокси-14-(2-метилпропил)-
137	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин- 12,15(16Н)-дион, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22- гептагидро-23-метокси-14,14-диметил-

- 79 009064

138	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин- 12,15(16Н)-дион, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22- гептагидро-23-метокси-14-(фенилметил)-
139	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин- 12,15 (16Н)-дион, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22- гептагидро-23-метокси-14-метил-
140	1,21-этандиилиден-5Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло [1,2ϊ][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин13,18(19Н) -дион, 7-хлор-10,11,12,13а, 14,1.5,16- гептагидро-23-метокси-
141	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12дион, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21- метокси-11-(2-метилпропил)-
142	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12дион, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-11-(1- гидроксиэтил)-21-метокси-
143	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14(8Н,15Н)-дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-22-метокси-13-(2-метилпропил)-
144	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14(8Н,15Н)-дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-22-метокси-13,13-диметил-
145	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][б,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14(8Н,15Н)-дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-22-метокси-13-(фенилметил)-
146	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14(8Н,15Н)-дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-13-(1-гидроксиэтил)-22-метокси-
147	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин- 12,15(16Н)-дион, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22- гептагидро-14-(1-гидроксиэтил)-23-метокси-
148	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь][б,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12дион, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-11- (гидроксиметил)-21-метокси-
149	1,21-этандиилиден-5Н-пиримидо[4,5-Ь]пирроло[1,2ϊ][б,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин- 13,18(19Н)-дион, 7-хлор-10,11,12,13а,14,15,16- гептагидро-15-гидрокси-23-метокси-

Пример В49.

Получение 4.6-этенопиримидо[4.5-Ь][6.1.9.14]бензоксатриазациклогептадецин-9.14(8Н.15Н)-диона. 19-хлор-10.11.12.13.16.21-гексагидро-22-метокси (соединение 150)

Промежуточное соединение 122 (0.001 моль) и ΟΝΈΆ (0.004 моль) добавляли к смеси РуВОР (0.003 моль) в ЭМР (250 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. затем добавляли воду и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой. Полученные фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат оставляли для образования осадка в течение ночи в холодильнике и полученный в результате твердый остаток затем отфильтровывали. получая на выходе 0.093 г (20%) соединения 150.

- 80 009064

№ соединения	Название
151	4,6 -этенопиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12 (8Н,13Н) -дион, 17-хлор-10,11,1.4,19- тетрагидро-2 0-метокси-
152	4,6-этено-8Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин- 9,13 (ЮН, 14Н) -дион, 18-хлор-11,12,15,20- тетрагидро-21-метокси-
153	4,6-этенопиримидо[4,5- Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин- 11,14(8Н,15Н)-дион, 19-хлор-9,10,12,13,16,21- гексагидро-22-метокси-
154	4,6-этенопиримидо[4,5- Ь][6,1,11,16]бензоксатриазациклононадецин- 11,16 (8Н,17Н)-дион,21-хлор- 9,10,12,13,14,15,18,23-октагидро-24-метокси-
155	4,6-этено-8Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,11,15]бензоксатриазациклооктадецин- 11,15(12Н,16Н)-дион, 20-хлор-9,10,13,14,17,22- гексагидро-23-метокси-
156	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин- 9,12(8Н, 13Н)-дион, 10,11,14,19-тетрагидро-20- метокси-

- 81 009064

157	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,13]бензоксатриазациклогексадецин- 9,13 (ЮН, 14Н) -дион, 11,12,15,20-тетрагидро-21- метокси-
158	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,14]бензоксатриазациклогептадецин- 9,14 (8Н, 15Н) - дион, 10,11,12,13,16,21-гексагидро- 22-метокси-
159	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12] бензоксатриазациклопентадецин- 9,12 (8Н, 13Н) - дион, 17-хлор-10,11,14,19- тетрагидро-20-метокси-10-метил-
160	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12дион, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21- метокси-
161	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,9,14]бензооксатриазациклооктадецин- 9,14 дион, 20-хлор-10,11,12,13,15,16,17,22-октагидро23-метокси-
162	4,6-этандиилиденпиримидо[4,5- Ь][6,1,12,16]бензоксатриазациклононадецин- 12,16(13Н,17Н)-дион, 21-хлор- 8,9,10,11,14,15,18,23-октагидро-24-метокси-
163	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,12,17]бензоксатриазациклоэйкозин- 12,17(18Н)-дион, 22-хлор- 9,10,11,13,14,10,16,19,24-нонагидро-25-метокси-
164	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклогексадецин-9,12дион, 18-хлор-10,11,13,14,15,20-гексагидро-21- метокси-10-метил-
168	4,6-этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5- Ь] [6,1,12,15]бензоксатриазациклооктадецин- 12,15 (16Н)-дион, 20-хлор-9,10,11,13,14,17,22- гептагидро-23-метокси-13-метил-

Идентификация соединений

Соединения идентифицировали с помощью БС/М8, используя систему градиентной элюции в НРЬС с обращенной фазой. Соединения идентифицировали по специфическому времени удерживания и пику протонированного молекулярного иона МН⁺. Градиент НРЬС обеспечивали системой Аакегз А111апсе НТ 2790 с нагревателем колонки, установленным на 40°С. Поток через колонку распределяли на фотодиодный матричный детектор Аакегз 996 (РОА) и масс-спектрофотометр Аакег8-М1сгота§8 /О с источником электрораспылительной ионизации, работающим в положительном и отрицательном режимах ионизации. НРЬС с обращенной фазой проводили на колонке Хкегга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6 х 100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетат аммония + 5% ацетонитрил; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для прохождения градиента от 100% А до 50% В и 50% С через 6,5 мин, до 100% В через 1 мин, 100% В в течение 1 мин и повторного уравновешивания со 100% А в течение 1,5 мин. Вводимый объем составлял 10 мкл.

Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 1 с, используя время выдержки 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ и источник нагрева устанавливали на 140°С. В качестве распылительного газа использовали азот. Напряжение конуса составляло 10 В для положительной ионизации и 20 В для отрицательной ионизации. Регистрацию данных осуществляли с помощью информационной системы Аакег8-М1сгота88 Ма8зЬупх-Ореп1упх.

Время удержания (ВТ в минутах) и молекулярная масса как МН⁺

- 82 009064

№ соединения	НЕ	МН⁺	№ соединения	НЕ	МН⁺
64	6,38	503	108	6,09	453
38	6,64	414	117	5,95	456
40	4,93	427	63	4,75	500
71	5,66	454	162	4	484
150	3,84	454	163	3,91	498
153	3,89	546	134	4,51	510
120	3,77	442	135	4,56	470
121	4,32	470	168	4,17	484
122	4,84	518	136	4,62	526
60	4,53	456	137	4,18	498
123	3,05	408	138	4,62	560
124	4,08	450	139	3,88	456
125	3,56	434	119	4,5	456
156	2,83	394	140	5,03	482
157	3,01	408	164	4,74	456
158	3,3	422	141	5,41	498
126	4,33	468	142	4,17	486
159	4,02	442	143	5,16	512
127	3,62	472	144	4,42	484
128	5,34	512	145	5,18	546
129	3,47	458	147	4,3	514

130	3,93	486	110	6,2	568
131	4,34	470	109	6,14	568
160	4,04	442	148	3,92	472
161	3,86	470	149	4,45	498
106	8,73	467	111	6,26	570
105	9,6	467	165	5,82	540
132	3,74	456
133	3,63	484

С. Фармакологические примеры

Пример С.1: ΐη νΐ!Γ0 ингибирование ЕОРВ с использованием сцинтилляционного анализа пространственной близости (8РА)

В настоящем анализе 8РА ЕОРВ киназной реакции, киназный субстрат, содержащий биотинилированный поли(Ь-глутаминовая кислота-Ь-тирозин) (поли(ОТ)биотин), инкубировали с вышеуказанным белком в присутствии (³³Р) радиоактивно меченной АТФ. Последовательно измеряли (³³Р) фосфорилирование субстрата как испускаемую световую энергию с использованием покрытых стрептавидином бусин 8РА (Атег8Йат Рйагтас1а Вю!есН) путем захвата и количественного определения связывания меченого биотина с радиоактивно меченным субстратом.

Подробное описание

ЕОРВ 8РА киназную реакцию проводили при 30° С в течение 60 мин в 96-луночном микротитровальном планшете. Для каждого тестируемого соединения определяли эффект полной дозы от 1-10^-6 М до 1-10^-10М. В качестве соединений сравнения использовали 1ВЕ88А® и Тагсега™ (эрлотиниб). Объем реакционной смеси 100 мкл содержит 54,5 мМ ТрисНС1 рН 8,0, 10 мМ МдС1₂, 100 мкМ ΝηΛΌ.ι 5,0 мкМ немеченой АТФ, 1 мМ ОТТ, 0,009% В8А, 0,8 мкКи ³³Р-АТФ, 0,35 мкг/лунку поли(ОТ)биотина и 0,5 мкг ЕОРВ-киназного домена на лунку. Реакцию останавливали добавлением к каждой лунке 100 мкл стрептавидиновых бус (10 мг/мл в РВ8 + 100 мМ НОТА + 100 мкМ АТФ). Затем планшеты встряхивали при 300 об./мин в течение 30 мин для обеспечения связывания биотинилированного субстрата с бусами, покрытыми стрептавидином. Затем бусы оставляли для осаждения на дне планшета в течение 30 мин. Микротитровальные планшеты центрифугировали при 800 об./мин в течение 10 мин и определяли количество фосфорилированного (³³Р) поли(ОТ)биотина путем счета (30 с/лунка) в сцинтилляционном счетчике для микротитровальных планшетов.

Пример С2: ΐη νΐ!το ингибирование ЕОРВ

Ингибирование ЕОРВ ΐη νίΐτο оценивали с использованием либо технологии «Р1а8Й Р1а!е» или технологии стекловолоконного фильтра, как описано у ^аν^е8, 8.Р. е! а1., ВюсНет 1. (2000), 351; р. 95-105. Технология Р1а8Й Р1а!е в основном описана В.А. Вго\\и е! а1. в ΙΙίΰΙι ТНгоидНри! ^стеет^ (1997), р. 317328. Ес1йог(8): Ι)υν1ίιι, ,ΙοΙιιι Р. РиЬ118Йег: Иеккег, Νυ\ν Уогк, Ν. Υ.

В «Р1а8Й Р1а!е» анализе ЕОРВ киназного взаимодействия киназный субстрат, содержащий биотинилированный поли(Ь-глутаминовая кислота-Ь-тирозин) (поли(ОТ)биотин), инкубируют с вышеуказанным белком в присутствии АТФ, меченной (³³Р). (³³Р) фосфорилирование субстрата измеряли как испускаемую световую энергию, используя покрытые стрептавидином Р1а8ЙР1а!е (РегктЕ1тег 1а1е ЗлеиссУ) путем захвата и количественного определения связывания меченого биотина с радиоактивно меченным

- 83 009064 субстратом.

Подробное описание

ЕСРК киназную реакцию проводили при 30°С в течение 60 мин в 96-луночном микротитровальном Р1а§йР1а!е (Регк1пЕ1тег ЫГе 8аепсе5). Для каждого тестируемого соединения определяли эффект полной дозы 1-10^-6 М до 1 -10^-10 М. В качестве соединений сравнения использовали ЖЕ88А® и Тагсеуа™ (эрлотиниб). Объем реакционной смеси 100 мкл содержит 54,5 мМ ТрисНС1 рН 8,0, 10 мМ Μ§Π₂, 100 мкМ №₃УО₄, 5,0 мкМ немеченой АТФ, 1 мМ ОТТ, 0,009% В8А, 0,8 мкКи АТ³³Р, 0,35 мкг/лунка поли(СТ) биотина и 0,5 мкг ЕСРК-киназного домена на лунку.

Реакцию останавливали путем аспирации реакционной смеси и промыванием планшета буфером для промывки/остановки реакции 3х 200 мкл (РВ8 + 100 мМ ЕЭТА). После конечной стадии промывки к каждой лунке добавляли 200 мкл буфера для промывки/остановки реакции и количество фосфорилированного (³³Р) поли(СТ)биотина определяли счетом (30 с/лунка) в сцинтилляционном счетчике для микротитровальных планшетов.

При анализе ЕСРК киназного взаимодействия по технологии стекловолоконного фильтра, киназный субстрат, состоящий из поли(Ь-глутаминовая кислота-Ь-тирозина) (поли(СТ)), инкубируют с вышеуказанным белком в присутствии АТФ, меченной (³³Р). (³³Р) фосфорилирование субстрата последовательно измеряли как радиоактивное связывание на стекловолоконном фильтре.

Подробное описание

ЕСРК киназную реакцию проводили при 25°С в течение 10 мин в 96-луночном микротитровальном планшете. Для каждого тестируемого соединения проводили эффект полной дозы от 1 -10^-6 М до 1 -10^-10М. В качестве соединений сравнения использовали ЩЕЗЗА® и Тагсеуа™ (эрлотиниб). Объем реакционной смеси 25 мкл содержал 60 мМ ТрисНС1 рН 7,5, 3 мМ Μ§Π₂, 3 мМ Μ§Π₂, 3 мкМ №₃УО₄, 50 мкг/мл РЕС20000, 5,0 мкМ немеченой АТФ, 1 мМ ОТТ, 0,1 мкКи АТ³³Р, 62,5 нг/лунка поли(СТ) и 0,5 мкг ЕСРК-киназного домена на лунку.

Реакцию останавливали добавлением 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. 10 мкл реакционной смеси затем наносили в виде пятен на фильтр Р11!егта! А (^а11ас) и промывали 3 раза в течение 5 мин в 75 мМ фосфорной кислоте и 1 раз в течение 5 мин в метаноле перед высушиванием и количественным анализом на ТурНооп (Атегайат) с использованием ЬЕ фосфоресцентного экрана с длительным послесвечением.

Пример С3: Анализ пролиферации в бессывороточной среде на клетках карциномы яичников 8КОУ3

В анализе клеточной пролиферации, стимулированной эпидермальным фактором роста, использовали клеточную линию карциномы яичников (8КОУ3) для оценки ингибирующего действия соединений на ЕСР в цельных клетках.

На первом этапе клетки 8КОУ3 инкубировали в течение 24 ч в присутствии 10% РС8 сыворотки. На втором этапе клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в бессывороточных условиях (37°С и 5% (об./об.) СО₂) и последовательно стимулировали ЕСР с конечной концентрацией 100 нг/мл в течение 72 ч. Влияние соединений на стимуляцию ЕСР окончательно оценивали в стандартном МТТ анализе жизнеспособности клеток.

Альтернативно, 8КОУ3 клетки инкубировали в течение 24 ч в присутствии 10% РС8 сыворотки. На втором этапе клетки инкубировали в течение 72 ч с тестируемыми соединениями и влияние данных соединений на клеточную пролиферацию окончательно оценивали в стандартном МТТ анализе жизнеспособности клеток.

Пример С4: ЕЫ8А анализ тирозинкиназной активности ЕСРК

ЕЫ8А ЕСРК в основном описан Υηηβ, Е.В. е! а1. , 2001, ВюсЫтюа е! Вюрйуыса Ас!а, 1550; 144.

Для определения тирозинкиназной активности ЕСРК 100 мкл 0,4 мкг/мл поли(С1и, Туг) в РВ8 наносили на лунку в 96-луночном микропланшете при 37°С в течение ночи. Сайты неспецифического связывания последовательно блокировали инкубированием в течение 30 мин при комнатной температуре с 200 мкл разбавленного В8А (10 мг/мл в РВ8) на лунку. После трехкратного промывания РВ8 планшеты либо использовали немедленно, либо хранили при 4°С. Перед определением тирозинкиназной активности ЕСРК, покрытые планшеты дважды промывали РВ8. Далее, к каждой лунке добавляли 88 мкл разбавленной АТФ (50 мМ Трис НС1 рН 8,0, 10 мМ Μ§Π₂, 100 мкМ №₃УО₄, 1 мМ ОТТ, 5 мкМ АТФ) и 2 мкл тестируемых соединений в различных концентрациях. Реакцию, катализируемую ЕСРК тирозинкиназой, инициировали добавлением 10 мкл разбавленного ЕСРК (разведение 0,05 мкг на лунку фермента, разведенного в 50 мМ Трис НС1 рН 8,0 + 0,1% В8А). После инкубации при комнатной температуре в течение 10 мин реакцию останавливали пятикратным промыванием РВ8 с 0,1% Твином 20. Последовательно добавляли 100 мл рекомбинантного конъюгата антифосфотирозина с пероксидазой хрена (1:2500) в В8А (10 мг/мл в РВ8). После инкубации при комнатной температуре в течение 1 ч, микропланшет пятикратно промывали РВ8/Твин 20. После инкубации микропланшета с 100 мкл ТУВ-ЕР^А (1-стадийный и1!га ТΜВ-Ε^I8Α, Р1егсе) до развития цветовой реакции добавляли 100 мкл 0,5 М Н₂8О₄для остановки реакции и результаты считывали на микропланшетном ридере при 450-655 нм.

- 84 009064

Пример С5: Анализ пролиферации на клетках клеточной линии сквамозной карциномы А431

В анализе клеточной пролиферации использовали клеточную линию сквамозной карциномы (А431) для оценки ингибирующего действия соединений в цельных клетках.

На первой стадии клетки А431 инкубировали в течение 24 ч в присутствии 10% РС8 сыворотки. На второй стадии клетки инкубировали в течение 72 ч с тестируемыми соединениями с конечной концентрацией 100 нг/мл. Действие данных соединений на клеточную пролиферацию окончательно оценивали путем стандартного МТТ анализа жизнеспособности клеток.

В следующих таблицах представлены значения Ю50 соединений по данному изобретению, полученные с использованием приведенных выше киназных исследований.

Номер соединения	й 2 ⁰ 2 § и. — 0 ш	Активность киназы, (С2) : р!С50	а о δ 3 2 о. со > § ω	А431 клетка (С5) : р!С50	ί 2 < ® ω са Ш 3 СЕ О ц. (5 ш
1	>100	<5.0	<5.7	<6.0	>1000
2	>100	7.0	<5.7	<6.0	>1000
3	3.61	7.8	5.87	<6.0-	>1000
4	32.58	7.3	5.54	ΝΤ	556
5	81.10	6.4	5.32	ΝΤ	>1000
6	4.40	7.6	5.74	ΝΤ	359
7	6.64	7.1	<5	ΝΤ	>1000
8	3.97	7.5	<5	ΝΤ	329
9	6.79	7.4	ΝΤ	ΝΤ	>1000
16	ΝΤ	5.6	ΝΤ	ΝΤ	>1000
18	ΝΤ	7.1	<5	ΝΤ	>1000
17	ΝΤ	7.4	5.08	5.6	269
10	ΝΤ	7.3	<5	<5.5	>1000
12	ΝΤ	<5	<5	<5.5	>1000
14	ΝΤ	<5	<5	<5.5	>1000
11	ΝΤ	<5	<5	<5.5	>1000
13	ΝΤ	6.5	<5	<5.5	>1000
20	ΝΤ	7.6	6.64	5.9	ΝΤ
19	ΝΤ	7.2	5.3	<5.5	ΝΤ
21	ΝΤ	8.0	6.09	<5.5	158
22	ΝΤ	7.8	6.59	5.8	38.4
23	ΝΤ	8.0	7.22	6.3	ΝΤ
24	ΝΤ	7.7	5.5	<5.5	ΝΤ

- 85 009064

Номер соединения	О Ξ < ^в 2 « ω о X. СЕ о ц. — 0 ш	Активность киназы. С2) : р1С50	5 КОУЗ клетка (СЗ) : р!С50	А431 клетка (С5): Р1С50	< 1 ΐϊι ° СЕ О и. О ш
25	ΝΤ	6.2	<5	<5.5	ΝΤ
26	ΝΤ	8.6	6.92	5.7	ΝΤ
28	ΝΤ	7.6	5.84	5.8	ΝΤ
29	ΝΤ	6.1	<5	< 5.5	ΝΤ
30	ΝΤ	7.5	5.99	<6.0	ΝΤ
32	ΝΤ	8.4	6.54	ΝΤ	ΝΤ
33	ΝΤ	7.6	5.76	5.8	ΝΤ
34	ΝΤ	7.2	<5	<5.5	ΝΤ
35	ΝΤ	5.4	<5	<5.5	ΝΤ
36	ΝΤ	7.8	6.78	<5.5	ΝΤ
37	ΝΤ	<5	<5	<5.5	ΝΤ
38	ΝΤ	7.7	6.9	5.9	ΝΤ
39	ΝΤ	7.7	6.7	5.8	ΝΤ
40	ΝΤ	7.5	7.3	6.2	ΝΤ

- 86 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р!С50	и св н о δ 1П § О * § СП	ί Номер примера
64	6.0	6.4	В39
71	7.5	5.5	В41
72	6.8	5.0	В41
73	7.4	5.4	В41
74	7.6	6.0	В41
75	7.2	5.2	В41
70	8.0	5.5	В41
151	5.5	5.0	В49
76	7.6	6.7	В41
77	7.8	6.1	В41

- 87 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р!С50	ίο' и ω Ю § О * о. ? О а сл	Номер примера
150	7.7	5.1	В49
152	7.5	5.0	В49
153	7.8	6.1	В49
154	7.4	5.6	В49
155	6.5	6.0	В49
61	7.8	6.4	В39
120	5.7	6.0	В48
121	5.6	5.0	В48
122	6.4	5.0	В48
66	7.1	8.0	В40

- 88 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р1С50	со⁴и св * н о « ю 5 ° Р §	Номер примера
65	7.9	7.7	В40
67	7.0	6.3	В40
68	7.9	8.2	В40
69	7.3	7.2	В40
60	7.8	8.7	В36
123	5.2	5.0	В48
124	5.0	5.0	В48
125	5.1	5.0	В48
156	5.0	5.0	В49
157	5.0	5.0	В49

- 89 009064

ί Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р!С50	8КОУЗ клетка (СЗ): р!С50 I	Номер примера
158	5.3	5.0	В49
78	7.5	6.5	В41
114	8.0	7.4	В46
79	6.2	5.0	В41
80	7.7	7.2	В41
81	6.6	6.6	В41
82	7.7	7.1	В41
99	7.6	6.7	В41
126	5.7	5.6	В48
159	6.5	5.7	В49

- 90 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р!С50
127	6.6
128	8.0
129	5.8
.130	. 7.6
131	7.6
160	7.2
161	7.2
83	6.3
84	6.2
103	7.2

с*? и л Н О 50 Г § СЛ	Номер примера
5.8	В48
6.7	В48
5.4	В48
6.9	В48.
7.0	В48
6.2	В49
5.9	В49
6.1	В41
6.5	В41
7.3	В43

- 91 009064

Номер соединения ί	Активность киназы. (С2) : р!С50	8КОУЗ клетка (СЗ): р1С50 1	Номер примера
101	6.6	7.5	В42
52	7.1	7	В34
53	6.7	6.3	В34
54	6.9	5.9	В34
55	6.3	6.7	В34
56	5.8	5.0	В34
57	5.2	6.4	В34
58	5.7	5.7	В34
44	6.2	5.1	ВЗЗ
45	6.8	5.0	ВЗЗ

- 92 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р!С50	СП и § 50 Г § СИ	I Номер примера
42	6.3	7.2	взз
43	7.1	6.3	ВЗЗ
46	6.7	5.1	ВЗЗ
47	6.9	5.8	ВЗЗ·
48	6.5	5.8	ВЗЗ
49	6.4	6.1	ВЗЗ
50	7.1	6.8	взз
51		6.4	взз
100	8.1	6.9	В42
102	6.7	7.3	В42

- 93 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р!С50	8КОУЗ клетка (СЗ): о1С50 I	Номер примера
106	7.0	7.2	В44
105	6.8	7.6	В44
104	6.0	6.5	В43
115	8.2	6.9	В46
116	6.7	7.2	В46
132	5.0	5.0	В48
133	5.8	5.1	В48
108	6.4	6.8	В44
117	6.7	5.4	В46
63	6.9	5.7	В38

- 94 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2) : р!С50	• · и се Р § сл	Номер примера
162	6.8	7.3	В49
163	7.0	6.4	В49
134	6.4	6.1	В48
135	5.4	6.0	В48
136	6.2	6.6	В48
137	6.6	6.6	В48
138	5.7	6.2	В48
139	8.4	6.8	В48
119	6.0	5.8	В48
140	6.7	6.7	В48

- 95 009064

η 3	3 Μ я	·· υ	Λ
X	X		Ο-
© Ж	5 ν	св V
3	- ο	Η ο	5
Εΐ	ί ^Ю	ω ιο	Ο.
δ	δ ο	5 °	Ε
ο υ	Ο ά	*	δ-
&. 4)	3	>
Ξ ©	Ακτμ (С2):	§ СЛ	© т
164	6.3	6.8	Β49
141	6.1	5.8	Β48
142	7.0	6.2	Β48
143	6.3	6.7	Β48
144	6.8	6.9	Β48
145	6.7	6.6	Β48
146	6.7	6.2	Β48
147	6.9	6.6	Β48
62	6.4	5.3	Β48
110	5.4	5.0	Β45

Номер соединения	¹ Активность киназы. (С2) : р!С50	СП и я £ О \| и Г § СЛ	Номер примера
109	5.7	6.5	В45
148	6.6	5.0	В48
149	6.9	5.8	В48

- 96 009064

Номер соединения	Активность киназы. (С2): р1С50	2 се 1 § § он	Номер примера
111	5.8	5.0	В45

Р. Примеры композиций

Следующие препараты приведены в качестве примеров характерных фармацевтических композиций, пригодных для системного введения животным и людям в соответствии с настоящим изобретением.

«Активный ингредиент» (А.!), используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Пример Ό.1: таблетки с пленочным покрытием

Приготовление ядра таблетки

Смесь Ά.Σ. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивали и затем увлажняли раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) примерно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили, и снова просеивали. Затем добавляли микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Все тщательно перемешивали и прессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, содержащих по 10 мг активного ингредиента каждая.

Покрытие

К раствору метилцеллюлозы (10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляли раствор этилцеллюлозы (5 г) в 1)СМ (150 мл). Затем туда добавляли 1)СМ (75 мл) и 1.2.3-пропантриол (2,5 мл). Полиэтиленгликоль (10 г) расплавляли и растворяли в дихлорметане (75 мл). Второй раствор добавляли к первому и затем добавляли октадеканоат магния (2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную суспензию красителя (30 мл) и все гомогенизировали. Ядра таблеток покрывали полученной таким образом смесью в глазировочном аппарате.

Claims

1. Соединение формулы его Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Ζ представляет О, СН₂, N11 или Б; в частности, Ζ представляет N11;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-9алкинил-, -С^алкил-СО-ЫН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С₁_₄алкилоксикарбониламино-, -С^аженил-СО-ЫН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкинил-СО-ЫН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или С1-4алкилоксикарбониламино-, -С1-5алкилокси-С_1-5алкил-, -С_1-5алкил-ЫК¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкил-ЫК¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-5алкил-СО-ЫК¹⁵-С1-5алкил-, -С1-6алкил-СО-ЫН-, -С1-6алкил-ЫН-СО-, -С1-3алкил-NН-СБ-Неί²⁰-. -С1-3алкил-NН-СΟ-Неί²⁰-. С^алкил-СО-Не^-СО-, -Иеί²²-СИ2-СО-ΝК-С1-3алкил-. -СΟ-NН-С1-6алкил-. -NН-СΟ-С1-6алкил-. -СО-С1-7алкил-, -С^алкил-СО-, -С1-6алкилСО-С1-6алкил-, -С^алкил-ЫН-СО-СК^К^ЫИ-, -С1-2алкил-СΟ-NН-СК¹⁸К¹⁹-СΟ-. -С1-2алкил-СОЫК²⁰С1-3алкил-СО-, -С1-2алкил-NК²¹-СИ2-СО-NИ-С1-3алкил- или -ЫК²²-СО-С_1-3алкил-ЫН-;

X¹ представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ЫК¹¹, -ЫК¹¹-С1-2алкил-, -СН₂-, -ОЫ=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ЫК¹², -ЫК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-Ы=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, С_1-4алкил, замещенный одним или, где воз

- 97 009064 можно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не)¹⁶карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди (С1-4алкил)аминокарбонил-, Не)¹, формил, С1-4алкил-, С2-6алкинил-, С3-6циклоалкил-, С3-6циклоалкилокси-, С1-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ЫК⁵К⁶, С1-4алкилкарбонил-, где указанный С1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1-4алкилокси-;

К³ представляет водород, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкилокси-, амино-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-, С1-4алкилсульфонилаили фенила;

К⁴ представляет водород, гидрокси, Аг³ -окси, Аг⁴-С1-4алкилокси-, С1-4алкилокси-, С1-4алкенилокси-, необязательно замещенный Не)¹², или К⁴ представляет С1-4алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкилокси-, гидрокси, галогена, Не)²-, -ЫК⁷К⁸, -карбонила-ЫК⁹К¹⁰ или Не)³-карбонила-;

К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не)⁸, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, гидроксикарбонил-С₁₄алкила-, С_3-6циклоалкила, Не)⁹-карбонил-С1-4алкила-, Не)¹⁰-карбонила-, полигидрокси-С1-4алкила-, Не)¹¹С1-4алкила- или Аг²-С1-4алкила-;

К⁹ и К¹⁰, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, Не)⁴, гидрокси-С1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила- или полигидрокси-С_1-4алкила-;

К¹¹ представляет водород, С1-4алкил, Не)⁵, Не)⁶-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не)⁷-С1-4алкиламинокарбонилом-, С2-4алкенилсульфонил, С1-4алкилоксиС1-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не)¹⁸-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкилоксикарбонил-, Не)¹⁷, С2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не)¹⁹-С1-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил-, или К¹² представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К¹⁶ и К¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁸ и К¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

К²⁰ и К²², каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкилокси;

21 23 21

К представляет водород, С_1-4алкил, Не) -С_1-4алкилкарбонил- или К представляет моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С1-4алкилокси;

Не)¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не)¹ необязательно замещен амино, С_1-4алкилом, гидрокси-С_1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкил-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не)² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не)² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил) амино-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-С_1-4алкила-, аминоС_1-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;

Не)³, Не)⁴ и Не)⁸, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанные Не)³, Не)⁴ или Не)⁸ необязательно замещены одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-, амино-, С1-4алкила-,

- 98 009064

С3-6циклоалкил-С1-4алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила или амино-С1-4алкила-;

Не!⁵ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из фуранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!⁹ или Не!¹⁰ необязательно замещены С_1-4алкилом, С₃-₆циклоалкил-С_1-4алкилом- или амино-С_1-4алкилом-;

Не!¹⁵ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-;

20 21 22

Не!²³ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Аг¹, Аг², Аг³, Аг⁴ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано, С_1-4алкилсульфонилом-, С_1-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С_1-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С1-4алкилокси- или С1-4алкилом.

2. Соединение по п.1, где Ζ представляет О, ΝΉ или 8;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С^алкилокси-С^алкил-, -С_1-5алкил-NΚ¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкилыЮ-СО-С^алкил-, -С1-5алкил-СО-NΚ¹⁵-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-СО-NН-, -С_1-6алкил-NН-СО-, -СО-NН-С_1-6алкил-, -КН-СО-С^алкил-, -СО-С_1-7алкил-, -С_1-7алкил-СО-, -С_1-6алкил-СО-С_1-6алкил-, -С_1-2алкил-NН-СО-СН₂Я¹⁶ΝΉ-;

X¹ представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NЯ¹¹, -NΚ¹¹-С1-2алкил-, -СН₂-,

- 99 009064

-О-И=СН- или -С_1-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ИК¹², -ИК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-И=СН- или -С_1-2алкил-;

К¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С_1-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или ИК⁵К⁶, С1-4алкилкарбонил-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1-4алкилокси-;

К⁴ представляет водород, гидрокси, Аг³ -окси, Аг⁴-С1-4алкилокси-, С1-4алкилокси-, С2-4алкенилокси-, необязательно замещенного Не!¹², или К⁴ представляет С1-4алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкилокси-, гидрокси, галогена, Не!²-, -ИК⁷К⁸, -карбонил-ИК.⁹К¹⁰ или Не!³-карбонила;

К⁷ и К⁸, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!⁸, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилокси-С1-4алкила-, гидроксикарбонил-С1-4алкила-, С3-6циклоалкила, Не!⁹-карбонил-С1-4алкила-, Не!¹⁰- карбонила-, полигидрокси-С1-4алкила-, Не!¹¹-С1-4алкила- или Аг²-С1-4алкила-;

К¹¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!⁵, Не!-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!⁷-С1-4алкиламинокарбонилом-, С2-4алкенилсульфонил, С1-4алкилоксиС1-4алкил или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁷, Не!⁸-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹-С1-4алкиламинокарбонилом-, С2-4алкенилсульфонил-, С1-4алкилоксиС1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К¹³ представляет водород, С1-4алкил, Не!¹³, Не!⁴-С1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!¹⁵-С1-4алкила- или С_1-4алкилоксиС1-4алкила-;

Не!¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, гидрокси-С_1-4алкилокси-С_1-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино-, моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкила-, аминоС1-4алкила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;

Не!³, Не!⁴ и Не!⁸, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!³, Не!⁴ или Не!⁸ необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси-, амино-, С1-4алкила-, С3-6циклоалкил-С1-4алкила-, аминосульфонила-, моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила или амино-С_1-4алкила-;

Не!⁵ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6ци

- 100 009064 клоалкила. гидрокси-С1_-4алкила-. С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!⁶ и Не!⁷. каждый независимо. представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пирролидинила. пиперазинила или пиперидинила. необязательно замещенного одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С_!-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси-С_!-4алкила-. С_!-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰. каждый независимо. представляет гетероцикл. выбранный из фуранила. пиперидинила. морфолинила. пиперазинила. пиразолила. диоксоланила. тиазолила. оксазолила. имидазолила. изоксазолила. оксадиазолила. пиридинила или пирролидинила. где указанный Не!⁹ или Не!¹⁰ необязательно замещен С1-4алкилом. С3-6циклоалкил-С1-4алкилом- или амино-С1-4алкилом-;

Не!¹¹ представляет гетероцикл. выбранный из индолила или

Не!¹² представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пиперазинила. пиперидинила. пирролидинила. тиоморфолинила или дитианила. где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из гидрокси. галогена. амино. С1_-4алкила-. гидкил)амино- или моно- или ди(С1_-4алкил)амино-С1_-4алкила-;

Не!¹³ представляет гетероцикл. выбранный из пирролидинила или пиперидинила. необязательно замещенного одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С1-4алкила. С3-6циклоалкила. гидрокси-С1_-4алкила-. С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пирролидинила. пиперазинила или пиперидинила. необязательно замещенного одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С1_-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси-С_Е4алкила-. С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пирролидинила. пиперазинила или пиперидинила. необязательно замещенного одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С1_-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси-С_Е4алкила-. С_!-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пирролидинила. пиперазинила. 1.3.2диоксаборолана или пиперидинила. где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями. выбранными из С1-4алкилов; и

Не!¹⁷ представляет гетероцикл. выбранный из пирролидинила или пиперидинила. необязательно замещенного одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С1-4алкила. С3-6циклоалкила. гидрокси-С1_-4алкила-. С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹. каждый независимо. представляет гетероцикл. выбранный из морфолинила. пирролидинила. пиперазинила или пиперидинила. необязательно замещенного одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С_!-4алкила. С_3-6циклоалкила. гидрокси-С_!-4алкила-. С_!-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С_!-4алкила-;

Аг¹. Аг². Аг³. Аг⁴ и Аг⁵. каждый независимо. представляет фенил. необязательно замещенный циано. С1_-4алкилсульфонилом-. С1_-4алкилсульфониламино-. аминосульфониламино-. гидрокси-С1_-4алкилом. аминосульфонилом-. гидрокси-. С1-4алкилокси- или С1-4алкилом.

3. Соединение по п.1 или 2. где

Ζ представляет ЫН;

Υ представляет -С_3-9алкил-. -С_2-9алкенил-. -С1_-5алкилокси-С1_-5алкил-. -С1_-5алкил-ЫВ¹³-С1-5алкил-. -С1-5алкил-ЫВ¹⁴-СО-С1-5алкил-. -С_1-6алкил-ЫН-СО-. -ЫН-СО-С1_-6алкил-. -СО-С1_-7алкил-. -С_!-7алкил-СО-. С_1-6алкил-СО-С1-6алкил. -С1-2алкил-ЫН-СО-СВ¹⁶В¹⁷-ЫН-. -С1-2алкил-СО-ЫН-СВ¹⁸В¹⁹-СО-. -С1-2алкил-СО-ЫВ²⁰С1-3алкил-СО-. -С1-2алкил-ЫК²¹-СН2-СО-ЫН-С1_-3алкил-. -ЫВ²²-СО-С1-3алкил-ЫН-. -С1-3алкил-ЫН-СОНе!²⁰-. С1-2алкил-СО-Не!²¹-СО- или -Не!²²-СН₂-СО-ЫН-С1_-3алкил-;

X¹ представляет О. -О-С1-2алкил-. -О-Ы=СН-. ЫВ¹¹ или -ЫВ¹¹С1-2алкил-;

X² представляет прямую связь. -С1-2алкил-. О. -О-С1-2алкил-. -О-Ы=СН-. ЫВ¹² или ЫВ¹²-С1-2алкил-;

В¹ представляет водород. циано. галоген или гидрокси;

В³ представляет водород;

В⁴ представляет водород. гидрокси. С1-4алкилокси- или В⁴ представляет С1-4алкилокси. замещенный одним или. где возможно. двумя или более заместителями. выбранными из С1_-4алкилокси- или Не!²-;

В¹² представляет водород. С1_-4алкил- или С_Е4алкилоксикарбонил-;

В¹³ представляет водород или Не!¹⁴-С1_-4алкил;

В¹⁴ и В¹⁵ представляет водород;

В¹⁶ представляет водород или С_!-4алкил. замещенный гидрокси;

В¹⁷ представляет водород или С_!-4алкил. в частности водород или метил;

- 101 009064

Я¹⁸ представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом;

Я¹⁹ представляет водород или С1-4алкил;

Я²⁰ представляет водород или С1-4алкил;

Я²¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!²³-С1-4алкилкарбонил- или Я²¹ представляет моно- или ди (С1-4алкил)амино-С1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С1-4алкилокси;

Я²² представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкилокси;

Не!¹ представляет тиазолил, необязательно замещенный амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкилом-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С_1-4алкила-;

4. Соединение по п.1 или 2, где

Ζ представляет ΝΉ;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_2-9алкенил-, -С^алкилокси-С^алкил-, -С^алкил-МК^-С^алкил-, -С|_-6алкил^Н-СО-. -СО-С1_-7алкил-, -С1_-7алкил-СО- или С1_-6алкил-СО-С1_-6алкил;

X¹ представляет О, -О-С1-2алкил-, -Θ-Ν=ίΉ-, ΝΚ¹¹ или -МЯ¹¹-С1-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, -Θ-Ν=ίΉ-, ΝΚ¹² или МЯ¹²-С1-2алкил-;

Я¹ представляет водород, циано, галоген или гидрокси, предпочтительно галоген;

Я² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С2-6алкинил-, Аг⁵ или Не!¹;

Я³ представляет водород;

Я⁴ представляет гидрокси, С1-4алкилокси- или Я⁴ представляет С1-4алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкилокси- или Не!²-;

Я¹² представляет водород, С1_-4алкил- или С1_-4алкилоксикарбонил-;

Я¹³ представляет Не!⁴-С1_-4алкил;

Не!¹ представляет тиазолил, необязательно замещенный амино, С1_-4алкилом, гидрокси-С1_-4алкилом-, фенилом, фенил-С1_-4алкилом-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкилом-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не!² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1_-4алкила-;

Не!³ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не!³ необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1_-4алкила-;

Не!¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила или пирролидинила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино или С1_-4алкила-;

Не!¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила или пирролидинила.

5. Соединение по п.1, где

Ζ представляет ИН;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -СО-С1_-7алкил- или -С1_-7алкил-СО-;

X¹ представляет -ΝΚ¹¹-, -О- или -О-СН₂-;

X² представляет прямую связь, -О- или -О-СН₂-;

Я¹ представляет галоген;

Я² представляет водород, циано, галоген, гидрокси или С2-6алкинил-;

Я³ представляет водород;

Я⁴ представляет С1_-4алкилокси, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкилокси- или Не!²-;

Я¹² представляет С1-4алкил или Я¹² представляет С1-4алкилоксикарбонил;

- 102 009064

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила или пиперидинила, необязательно замещенного С_1-4алкилом-;

6. Соединение по п.1, где Ζ представляет ЫН;

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_2-9алкенил-, -С_3-7алкил-СО-ЫН, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино или С_1-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкенил-СО-ХН-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или С_1-4алкилоксикарбониламино-, С_1-5алкил-ХК¹³С1-5алкил-, -С1-5алкил-ХК¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С_1-6алкил-СО-ХН-, -С_1-5алкил-СОХК¹⁵-С1-5алкил-, -С1-3алкилЫН-СО-Не!²⁰-, -С1-2алкил-СО-Не!²¹-СО-, -С1-2алкил-ЫН-СО-СК¹⁶К¹⁷-ЫН-, -С1-2алкил-СО-ЫН-СК¹⁸К¹⁹-СО-, -С1-2алкил-СО-ЫК²⁰-С1-₃алкил-СО- или -ЫК²²-СО-С_1-3алкил-ЫН-;

X² представляет прямую связь, -СО-С1-2алкил-, ЫН¹², -ХК¹²-С1-2алкил-, -О-Ы=СН- или -С_1-2алкил-;

Н¹ представляет водород или галоген;

Н² представляет водород или галоген;

Н³ представляет водород;

Н⁴ представляет водород или С_1-4алкилокси;

Н¹² представляет водород или С_1-4алкил;

Н¹³ представляет водород или С_1-4алкил;

Н¹⁴ представляет водород;

Н¹⁵ представляет водород;

Н¹⁶ и Н¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил;

Н¹⁸ и Н¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом или гидрокси;

Н²⁰ и Н²¹, каждый независимо, представляет водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкилокси;

20 21 22

7. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь] [6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина, 17-бром-8,9,10,11,12,13,

14.19- октагидро-20-метокси-13-метила,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,12]бензоксадиазациклопентадецина, 17-бром-8,9,10,11,12,13,

14.19- октагидро-20-метокси-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона, 19-хлор-

8.9.10.11.13.14.16.21- октагидро-22-метокси-13-(2-метилпропил)-,

4.6- этандиилиденпиримидо [4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогептадецин-12,15-диона, 19-хлор-

8.9.10.11.13.14.16.21- октагидро-22-метокси-,

4.6- этандиилиденпиримидо [4,5-Ь]пирроло [2,1-к][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецин-11(8Н)-она, 19хлор-18-фтор-9,10,11а,12,13,14,16,21-октагидро-22-метокси-,

4.6- этандиилиден-8Н-пиримидо[4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецина, 18-хлор-9,10,11,

12.13.14.15.20- октагидро-21-метокси-14-метил-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецина, 19-хлор-8,9,10,11,

12.13.14.15.16.21- декагидро-22-метокси-15-метил-,

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,9,12]бензоксатриазациклопентадецина, 17-хлор-8,9,10,11,

12.13.14.19- октагидро-20-метокси-13-метил-,

12Н-4,6-этандиилиден-13,17-метанопиримидо[4,5-Ь][6,1,10,16]бензоксатриазациклононадецин-12-она, 21-хлор-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-декагидро-25-метокси-,

4.6- этандиилиден-12Н-пиримидо [4,5-Ь][6,1,10,13]бензоксатриазациклогексадецин-12-она, 18-хлор-

8.9.10.11.13.14.15.20- октагидро-21-метокси-13,14-диметил-,

4.6- этандиилиденпиримидо [4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она, 19-хлор-

15-этил-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси- или

4.6- этандиилиденпиримидо[4,5-Ь][6,1,11,14]бензоксатриазациклогептадецин-13(8Н)-она, 19-хлор-9,10,11,12,14,15,16,21-октагидро-22-метокси-14,15-диметил-.

8. Соединение по любому из пп.1-6, где заместитель X² находится в положении 2', заместитель Н¹находится в положении 4', заместитель Н² находится в положении 5', заместитель Н³ находится в положении 3 и заместитель Н⁴ - в положении 7 структуры формулы (I).

9. Применение соединения формулы (I) в качестве ингибитора киназы.

10. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве лекарственного средства.

- 103 009064

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативных нарушений, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, и в качестве активного ингредиента эффективное для ингибирования киназы количество соединения по любому из пп.1-7.

13. Способ получения соединения по пп.1-7, включающий взаимодействие 6-ацетоксихиназолинов формулы (II) с подходящими замещенными анилинами формулы (III) с образованием промежуточных соединений формулы (IV) и снятие защиты с промежуточных соединений формулы (IV) с последующей циклизацией в подходящих условиях

14. Способ получения соединения по пп.1-7, включающий снятие защиты с промежуточных соединений формулы (IV⁶) с последующим образованием соответствующего простого эфира с использованием соответствующего аминированного спирта и снятие защиты с промежуточных соединений формулы (XXVIII) с последующей циклизацией в подходящих условиях

V = защитная группа, например, такая как метилкарбонильная, трет-бутильная, метильная, этильная, бензильная или триалкилсилильная группы, или, в случае твердофазного химического синтеза, V представляет смолу, к которой присоединен остаток молекулы;

К¹⁷ представляет Аг³, Аг⁴-С1-4алкил, С1-4алкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный Не!¹², или К¹⁷ представляет С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, вы2 7 8 9 10 3 бранными из С1_-4алкилокси, гидрокси, галогена, Не!, ΝΚ К , ΝΚ К -карбонила или Не! -карбонила, где

3 4 12 2 7 8 9 10 3

Аг , Аг , Не! , Не!, К , К , К , К и Не! определены как для соединений формулы (I);

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляют С1_-5алкил, СО-С1_-5алкил или СО-СН₂К¹⁶^Н-.

15. Промежуточное соединение формулы (III) его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Υ представляет -Сз_-9алкил-, -Сз_-9алкенил-, -Сз_-7алкил-СО-ЫН-, необязательно замеченный амино, моноили ди(С1_-4алкил)амино или С1_-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкенил-СО-ЫН-, необязательно замеченный

- 104 009064 амино, моно- или ди(С1-4алкил)амино или С1-4алкилоксикарбониламино-, -С1-5алкилокси-С1-5алкил-, С1-5алкилМК¹³-С1-5алкил-, -С1-5алкил-МК¹⁴-СО-С1-5алкил-, -С1_-5алкил-СО-МК¹⁵-С1-5алкил-, -С1-6алкил-СО-МН-, -С^алкилМН-СО-, ^^алкил-ЫН-СЗ-Не!²⁰-, -С^алкил-МН-СО-Не!²⁰-, С1-2алкил-СО-Не!²¹-СО-, -Не!²²-СН2-СО-ПН-С1-3алкил-, -СО-NΗ-С1-6алкил-, -NΗ-СО-С1-6алкил-, -СО-С1-7алкил-, -С1-7алкил-СО-, -С^алкил-СО-С^алкил-, -СОНе!²⁰-, -С1-2алкил-NΗ-СО-СК¹⁶К¹⁷-NΗ-, -С1-2алкил-СО-NΗ-СК¹⁸К¹⁹-СО-, -С1-2алкил-СО-NК²⁰-С1-залкил-СО-, -С1-2алкил-Ж^2|-СП или -NК²²-СО-С1-3алкил-NΗ-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹², -NК¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-^СН- или -С1_-2алкил-;

К¹ представляет собой галоген;

К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С1_-6алкокси-, Аг⁵, Аг'-окси-, дигидроксиборан, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гало, гидрокси или ΝΕ/εΛ С1_-4алкилкарбонил-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1-4алкилокси-;

К⁵ и К⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С1_-4алкила;

К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Ней¹⁸-С1-4алкил-, фенил-С1_-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁷, С2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹-С1-4алкиламинокарбонилом-, С2-4алкенилсульфонил-, С1-4алкилоксиС1-4алкил- или К¹² представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К¹³ представляет водород, С1-4алкил, Не!¹³, Ней¹⁴-С1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Ней¹⁵-С1-4алкила- или С_!-4алкилоксиС1-4алкила-;

К¹⁶ и К¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁸ и К¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С1-4алкил, независимо замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

К²⁰ и К²², каждый независимо, представляет водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-4алкилокси;

К²¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!²³-С1-4алкилкарбонил- или К²¹ представляет моно- или ди(С1-4алкил)амино-С_1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С_1-4алкилокси;

Не!¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!¹ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкил-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Не!¹³ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁴ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁵ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4ал

- 105 009064 килоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Не!²⁰, Не!²¹ и Не!²², каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1_-4алкила, гидрокси-С1_-4алкила- или полигидрокси-С 1_-4алкила-;

Аг¹, Аг², Аг³, Аг⁴ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано, С1_-4алкилсульфонилом-, С1_-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С1_-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С1_-4алкилокси- или С1_-4алкилом;

при условии, что гидрохлорид 3-[(2-амино-4,5-дихлорфенил)амино]-1-пропанола, 3-[(2-амино-6хлорфенил)амино]-1-пропанол и 3-[(2-амино-4-хлорфенил)амино]-1-пропанол исключены.

16. Применение промежуточного соединения формулы (III)

Η₂Ν (Ш) его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Υ представляет -С_3-9алкил-, -С_3-9алкенил-, -С_3-7алкил-СО-ЫН-, необязательно замещенный амино, моноили ди(С1_-4алкил)амино или С1_-4алкилоксикарбониламино-, -С_3-7алкенил-СО-ЫП-, необязательно замещенный амино, моно- или ди(С1_-4алкил)амино или С1_-4алкилоксикарбониламино-, -С1_-5алкилокси-С1_-5алкил-, С1_-5алкилΝ^^μ^χΗ^-, ^_-5алкил^К¹⁴-СО^-5алкил-, ^-5алкил-СО-ЫК?⁵^-5алкил-, -С_1-6а.1ки.з-СО-\11-, -С1_-6алки.з-\11-СО-, -С_1-3алки.1-\11-С5-11еГ°-, -С_1-3а.1ки.з-\11-СО-11ег’-, С_1-Залкин-СО-Не(²¹-СО-, -11еГ²-С113-СО-\11С1-3алкил-, -СО-ΝΙ 1-С1-6а.1ки.з-, -\11-СО-С1-6а.жи.з-, -СО-С1-7алкил-, -С1-7алкил-СО-, -С1-6алкил-СО-С1-6алкил, СО-Не!²⁰-, -Сь2алкил-Ж-СО-СК¹⁶К¹⁷-Ж-, -СЬ2алкил-СО-Ж-СК¹⁸К¹⁹-СО-, -Сь2алкил-СО^К²⁰-СЬ3алкилСО-, -С1-Защ<и.з-\К²¹-С112-СО-\11-С_1-3а.1ки.з- или -ΝΚ²² -СО-С_1-3а.1ки.з-\11-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, ΝΚ¹², -\К¹²-С1-За.1ки.з-, -СН₂-, -О^=СН- или -С1_-2алкил-;

К¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1_-6алкокси-, С1_-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, С1_-6алкокси-, замещенный галогеном, С1_-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

К² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С2_-6алкинил-, С_3-6циклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С1_-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гало, гидрокси или NК⁵К⁶, С1-4алкилкарбонил-, где указанный С1_-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1_-4алкилокси-;

К¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁸-С1-4алкил-, фенил-С1_-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁷, С2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹-С1-4алкиламинокарбонилом-, С2_-4алкенилсульфонил-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкил- или К¹² представляет фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1_-4алкилокси-;

К¹³ представляет водород, С1-4алкил, Не!¹³, Не!¹⁴-С1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1-4алкилокси-;

К¹⁴ и К¹⁵, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!¹⁵-С1-4алкила- или С1_-4алкилоксиС1_-4 алкила-;

К¹⁶ и К¹⁷, каждый независимо, представляет водород или С1_-4алкил, необязательно замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

К¹⁸ и К¹⁹, каждый независимо, представляет водород или С1_-4алкил, независимо замещенный фенилом, индолилом, метилсульфидом, гидрокси, тиолом, гидроксифенилом, аминокарбонилом, гидроксикарбонилом, амином, имидазолилом или гуанидино;

21 23 21

К представляет водород, С1_-4алкил, Не! -С1_-4алкилкарбонил- или К представляет моно- или ди(С1_-4алкил)амино-С1_-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С1_-4алкилокси;

Не!¹ представляет гетероцикл, выбранный из пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, фуранила,

- 106 009064 пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Нек¹ необязательно замещен амино, С1-4алкилом, гидрокси-С1-4алкилом-, фенилом, фенил-С1-4алкилом-, С1-4алкилокси-С1-4алкил-, моно- или ди(С1-4алкил)амино- или аминокарбонилом-;

Нек¹³ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Нек¹⁴ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Нек¹⁵ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Нек¹⁷ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С^алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Нек¹⁸ и Нек¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4алкила-;

Нек²⁰, Нек²¹ и Нек²², каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1_-4алкила, гидрокси-С1_-4алкила- или полигидрокси-С 1_-4алкила-;

Аг¹, Аг², Аг³, Аг⁴ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано, С1_-4алкилсульфонилом-, С1_-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С1_-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С1_-4алкилокси- или С1_-4алкилом в синтезе соединения формулы (I).

17. Промежуточное соединение формулы (XXX) его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где

Υ₁ и Υ₂, каждый независимо, представляет С1_-5алкил, С1_-6алкил, СО-С1_-6алкил, СО-С1_-5алкил, Нек²²СН2-СО, СО-СВ¹⁶В^|7-Ж I-, Нек²⁰, СВ¹⁸В¹⁹-СО-, С Ι.-(.'()-ΝΙ 1-(. '· ,алки/1-, -С1-2алкил-№²¹-СН₂-СО- или СОС1_-3алкил^Н-;

X¹ представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NΒ¹¹, ^В^П-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-ЖСН- или -С1_-2алкил-;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NΒ¹², ^В¹²-С1-2алкил-, -СН₂-, -О-ЖСН- или -С1_-2алкил-;

В¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С1_-6алкокси-, С1_-6алкил-, галогенфенилкарбониламино-, С1_-6алкокси-, замещенный галогеном, С1_-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

В² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гидроксикарбонил-, Нек¹⁶-карбонил-, С1-4алкилоксикарбонил-, С1-4алкилкарбонил-, аминокарбонил-, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил-, Нек¹, формил, С1-4алкил-, С_2-6алкинил-, С_3-6циклоалкил-, С_3-6циклоалкилокси-, С1_-6алкокси-, Аг⁵, Аг¹-окси-, дигидроксиборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или NΒ⁵Β⁶, С1-4алкилкарбонил-, где указанный С1_-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С1_-4алкилокси-;

- 107 009064

В⁵ и В⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С1-4алкила;

В⁷ и В⁸, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, Не!⁸, аминосульфонила-, моно- или ди (С1-4алкил)аминосульфонила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилокси-С1-4алкила-, гидроксикарбонил-С1-4алкила-, С3-6циклоалкила, НеЕ-карбонил-С1_-4алкила-, Не!¹⁰-карбонила-, полигидрокси-С1-4алкила-, Не!¹¹-С1-4алкилаили Аг²С1_-4алкила-;

В⁹ и В¹⁰, каждый независимо, выбран из водорода, С1-4алкила, С3-6циклоалкила, Не!⁴, гидрокси-С1-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила- или полигидрокси-С1_-4алкила-;

В¹¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!⁵, Не!⁶-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!⁷С1_-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С1_-4алкилокси-;

В¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкилоксикарбонил-, Не!¹⁷, Не!¹⁸-С1-4алкил-, С_2-4алкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹С_1-4алкиламинокарбонилом-, С_2-4алкенилсульфонил-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкил- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

В²¹ представляет водород, С1-4алкил, Не!²³-С1-4алкилкарбонил- или В²¹ представляет моно- или ди(С1-4алкил)амино-С1-4алкилкарбонил-, необязательно замещенный гидрокси, пиримидинилом, диметиламином или С1-4алкилокси;

В²³ представляет Аг³, Аг⁴-С1-4алкил, С1-4алкил, С2-6алкенил, необязательно замещенный Не!¹² или В¹⁷представляет С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкилокси, гидрокси, галогена, Не!², ХВ⁷В⁸, -ХВ⁹В¹⁰-карбонила или Не!³карбонила;

Не!² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!² необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, моно- или ди(С_!-4алкил)амино-, моно- или ди(С1_-4алкил)амино-С1_-4алкила-, аминоС_!-4алкила-, моно- или ди(С_!-4алкил)аминосульфонила-, аминосульфонила-;

Не!⁶ и Не!⁷, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_!-4алкила-, С_!-4алкилоксиС1-4алкила или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!⁹ и Не!¹⁰, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из фуранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пиразолила, диоксоланила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиридинила или пирролидинила, где указанный Не!⁹ или Не!¹⁰ необязательно замещен С1-4алкилом, С3-6циклоалкил-С1-4алкилом- или амино-С1-4алкилом-;

Не!¹² представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиоморфолинила или дитианила, где указанный Не!¹² необязательно замещен одним или, где

- 108 009064 возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, амино, С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкила, С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, гидрокси-С1_-4алкилокси-С1_-4алкила-, моно- или ди(С_1-4алкил)амино- или моно- или ди(С1_-4алкил)амино-С1_-4алкила-;

Не!¹⁷ представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С1_-4алкилоксиС1_-4алкила или полигидрокси-С1_-4 алкила-;

Не!¹⁸ и Не!¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1_-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С1_-4алкила-, С_1-4алкилоксиС ι_-4 алкила или полигидрокси-С1_-4 алкила-;

Не!²⁰, Не!²¹ и Не!²², каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из пирролидинила, 2пирролидинонила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила- или полигидрокси-С1-4алкила-;

Не!²³ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, гидрокси-С_1-4алкила-, С_1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4 алкила-;

Аг¹, Аг³, Аг⁴ и Аг⁵, каждый независимо, представляет фенил, необязательно замещенный циано, С_1-4алкилсульфонилом-, С_1-4алкилсульфониламино-, аминосульфониламино-, гидрокси-С_1-4алкилом, аминосульфонилом-, гидрокси-, С_1-4алкилокси- или С_1-4алкилом.

18. Применение промежуточного соединения формулы (XXX) в качестве лекарственного средства.

19. Применение промежуточного соединения формулы (XXX) в производстве лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативных нарушений, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

20. Применение промежуточного соединения формулы (XXX) в синтезе соединения формулы (I).

21. Промежуточное соединение формулы (XXXIII) его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где т представляет 1, 2, 3 или 4;

X² представляет прямую связь, О, -О-С1-2алкил-, СО, -СО-С1-2алкил-, NΒ¹², -ХВ¹²-С1-2алкнл-, -СН₂-, -О-Ы=СН- или С_1-2алкил;

Υ₃ представляет С_1-5алкил, СО-С_1-5алкил или СО-СВ¹⁶В¹⁷-ЫП- или С_1-5алкил-СО-, необязательно замещенный амино, моно- или ди^^алкил)амино или С_1-4алкнлокснкарбоннламнно;

В¹ представляет водород, циано, галоген, гидрокси, формил, С_1-6алкокси-, С_1-6алкил-, галогенфеннлкарбоннламнно-, С_1-6алкокси-, замещенный галогеном, С_1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или галогена;

В² представляет водород, циано, галоген, гидрокси, гндрокснкарбоннл-, Не!¹⁶-карбонил-, С1-4алкнлокснкарбоннл-, С1-4алкнлкарбоннл-, амннокарбоннл-, моно- или дн(С1-4алкнл)амннокарбоннл-, Не!¹, формил, С1-4алкил-, С2_-6алкнннл-, С^циклоалкил-, С^циклоалкилокси-, С_1-6алкокси-, Аг⁵, А^-окси-, дигндрокснборан, С1-6алкокси-, замещенный галогеном, С1-4алкил, замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси или NΒ⁵Β⁶, С1-4алкнлкарбоннл-, где указанный С_1-4алкил необязательно замещен одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из гидрокси или С_1-4алкилокси-;

В³ представляет водород, С_1-4алкил, или С_1-4алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкнлоксн-, амино-, моно- или дн(С_1-4алкнл)амнно-, С_1-4алкнлсульфоннлаили фенила;

В⁵ и В⁶, каждый независимо, выбран из водорода или С_1-4алкила;

В¹² представляет водород, С1-4алкил, С1-4алкнлокснкарбоннл-, Не!¹⁸-С1-4алкил-, фенил-С_1-4алкнлокснкарбоннл-Не!¹⁷, Сгдалкенилкарбонил-, необязательно замещенный Не!¹⁹-С_1-4алкнламннокарбоннлом-, С2_-4алкеннлсульфоннл-, С_1-4алкнлокснС_1-4алкнл- или фенил, необязательно замещенный одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из водорода, гидрокси, амино или С_1-4алкилокси-;

- 109 009064

Не)¹⁶ представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила, 1,3,2диоксаборолана или пиперидинила, где указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С1-4алкила;

Не)¹⁸ и Не)¹⁹, каждый независимо, представляет гетероцикл, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперазинила или пиперидинила, необязательно замещенного одним или, где возможно, двумя или более заместителями, выбранными из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, гидрокси-С1-4алкила-, С1-4алкилоксиС_1-4алкила или полигидрокси-С_1-4алкила-; и

22. Применение промежуточного соединения формулы (XXXIII) в качестве лекарственного средства.

23. Применение промежуточного соединения формулы (XXXIII) в производстве лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативных нарушений, таких как атеросклероз, рестеноз и рак.

24. Применение промежуточного соединения формулы (XXXIII) в синтезе соединения формулы (I).