JP5830573B2 - 置換キナゾリン誘導体およびチロシンキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ある種のキナゾリン化合物およびその医薬上許容される塩に関する。本発明化合物は、ある種の増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)の作用を阻害し、それにより、ある種の細胞の異常増殖を阻害する。本発明化合物は、それゆえ、これらPTKの脱調節(deregulation)の結果として生じるある種の疾患の治療に有用である。本発明化合物は抗がん剤であり、哺乳動物のがんの治療に有用である。さらに、本発明化合物は哺乳動物の多嚢胞性腎疾患の治療に有用である。本発明は、また、該キナゾリンの製造、がんや多嚢胞性腎疾患の治療のためのそれらの使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
タンパク質チロシンキナーゼは、ATPからタンパク質基質に存在するチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する一種の酵素である。タンパク質チロシンキナーゼは、明らかに、正常な細胞増殖においてある役割を果たしている。増殖因子受容体タンパク質の多くはチロシンキナーゼとして機能し、それらがシグナル化を行うのは、この過程による。これらの受容体と増殖因子の相互作用は、細胞増殖の正常な調節において必要な事象である。しかし、ある種の条件下では、突然変異または過剰発現のいずれかの結果として、これらの受容体が脱調節されることがあり、その結果は無制御の細胞増殖であり、これは腫瘍増殖、そして最終的にはがんとして公知の疾患をもたらし得る[ウィルクス,エイ・エフ(Wilks, A.F.)、アドヴァンスド・キャンサー・リサーチ(Adv. Cancer Res.),60,43(1993)およびパーソンズ,ジェイ・ティー(Parsons, J.T.)、パーソンズ,エス・ジェイ(Parsons, S.J.)、インポータント・アドヴァンシズ・イン・オンコロジー(Important Advances in Oncology)、デヴィタ,ヴィー・ティー(DeVita, V.T.)編、リッピンコット社(J.B. Lippincott Co.)、フィラデルフィア、3(1993)]。同定されていて、本発明化合物の標的である増殖因子受容体キナーゼおよびそれらのがん原遺伝子の中には、上皮増殖因子受容体キナーゼ(EGF-Rキナーゼ、erbBがん遺伝子のタンパク質産物)、およびerbB-2(neuまたはHER2とも呼ばれる)がん遺伝子により産生される産物が存在する。リン酸化事象は、細胞分割が起こるのに必要なシグナルであるので、また、過剰発現または突然変異キナーゼががんに関連しているので、この事象の阻害剤、すなわちタンパク質チロシンキナーゼインヒビターは、無制御または異常な細胞増殖により特徴付けられるがんおよび他の疾患の処置として治療的価値を有する。例えば、erbB-2がん遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳がんや卵巣がんに関連している[スラモン,ディー・ジェイ(Slamon, D.J.)ら、サイエンス(Science),244,707(1989)およびサイエンス(Science),235,1146(1987)]。EGF-Rキナーゼの脱調節は、類表皮腫[レイス,エム(Reiss, M.)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.),51,6254(1991)]、乳房部腫瘍[マシアス,エイ(Macias, A.)ら、アンチキャンサー・リサーチ(Anticancer Res.),7,459(1987)]、および他の主要な臓器に関する腫瘍[ガリック,ダブリュー・ジェイ(Gullick, W.J.)、ブリティッシュ・メディカル・ブレティン(Brit. Med. Bull.),47,87(1991)]に関連している。脱調節された受容体キナーゼががんの発病に重要な役割を果たしているので、多くの最近の研究は可能性のある抗がん治療薬としての特異的なPTKインヒビターの開発を取り扱っている[いくつかの最近の論評:バーク,ティー・アール(Burke, T.R.)、ドラッグズ・フューチャー(Drugs Future),17,119(1992)およびチャン,シー・ジェイ(Chang, C.J.)、ゲーレン,アール・エル(Geahlen, R.L.)、ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ(J. Nat. Prod.),55,1529(1992)]。
本発明は、式1
Zは、-NH-、-O-、-S-または-NR-;
Rは、炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数2〜7のカルボアルキル;
R1、R3およびR4は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数2〜6のアルケニルオキシ、炭素数2〜6のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、炭素数1〜6のアルカノイルオキシ、炭素数3〜8のアルケノイルオキシ、炭素数3〜8のアルキノイルオキシ、炭素数2〜7のアルカノイルオキシメチル、炭素数4〜9のアルケノイルオキシメチル、炭素数4〜9のアルキノイルオキシメチル、炭素数2〜7のアルコキシメチル、炭素数1〜6のアルコキシ、炭素数1〜6のアルキルチオ、炭素数1〜6のアルキルスルフィニル、炭素数1〜6のアルキルスルホニル、炭素数1〜6のアルキルスルホンアミド、炭素数2〜6のアルケニルスルホンアミド、炭素数2〜6のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数2〜7のカルボアルコキシ、炭素数2〜7のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、炭素数1〜4のアルコキシアミノ、炭素数1〜6のアルキルアミノ、炭素数2〜12のジアルキルアミノ、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジアルキルカルバモイル、炭素数4〜12のN-アルキル-N-アルケニルアミノ、炭素数6〜12のN,N-ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-またはHet-W-(C(R6)2)k-Y-;
Yは、
R7は、-NR6R6または-OR6;
Mは、>NR6、-O-、>N-(C(R6)2)pNR6R6または>N-(C(R6)2)p-OR6;
Wは、>NR6、-O-または結合;
Hetは、ヘテロ環であり、所望により、炭素または窒素上がR6で一置換または二置換されていてもよく、また、所望により、炭素上が-CH2OR6で一置換されていてもよく、該へテロ環は、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンS-オキシド、チオモルホリンS,S-ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランからなる群から選択される;
R6は、水素、炭素数1〜6のアルキル、炭素数2〜6のアルケニル、炭素数2〜6のアルキニル、炭素数1〜6のシクロアルキル、炭素数2〜7のカルボアルキル、カルボキシアルキル(炭素数2〜7)、フェニル、あるいは、所望により、1個またはそれ以上のハロゲン、炭素数1〜6のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、炭素数1〜3のアルキルアミノ、炭素数2〜6のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、炭素数2〜7のアルコキシメチル、炭素数2〜7のアルカノイルオキシメチル、炭素数1〜6のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、炭素数2〜7のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、炭素数1〜6のアルカノイルアミノまたは炭素数1〜6のアルキルで置換されていてもよいフェニル;
R2は、
R5は、独立して、水素、炭素数1〜6のアルキル、カルボキシ、炭素数1〜6のカルボアルコキシ、フェニル、炭素数2〜7のカルボアルキル、R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-またはHet-W-(C(R6)2)r-;
R8およびR9は、各々独立して、-(C(R6)2)rNR6R6または-(C(R6)2)rOR6;
Jは、独立して、水素、塩素、フッ素または臭素;
Qは、炭素数1〜6のアルキルまたは水素;
a=0または1;
g=1〜6;
k=0〜4;
n=0〜1;
p=2〜4;
q=0〜4;
r=1〜4;
s=1〜6;
u=0〜4およびv=0〜4であり、u+vの和は2〜4
(ただし、ZがNH;
nが0;
R2が、
R5が、独立して、かつ排他的に、水素、炭素数1〜6のアルキル、カルボキシ、炭素数1〜6のカルボアルコキシ、フェニルまたは炭素数2〜7のカルボアルキル;
R1が水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数1〜6のアルコキシ;
R4が水素、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキルまたは炭素数1〜6のアルコキシ;かつ
R3が水素、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルの場合、
Xは、ハロゲン、炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、炭素数2〜7のカルボアルコキシ、炭素数2〜7のカルボアルキル、アミノおよび炭素数1〜6のアルカノイルアミノからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で排他的に置換されたフェニル環ではない;
さらに、R2が、
R3はハロゲンではない;
さらにまた、R6が炭素数2〜7のアルケニルまたは炭素数2〜7のアルキニルの場合、かかるアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して窒素原子または酸素原子に結合している;
最後に、Yが-NR6-またはR7が-NR6R6の場合、g=2〜6;
Mが-O-かつR7が-OR6の場合、p=1〜4;
Yが-NR6-の場合、k=2〜4;
Yが-O-かつMまたはWが-O-の場合、k=1〜4;
Wが窒素原子を介して結合したHetとの結合かつYが-O-または-NR6-の場合、k=2〜4)]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
からなる群から選択される基]に示す。フローシート1に概説する一連の反応に従って、式2で示される5-ニトロ-アントラニロニトリルを、必要に応じて、過剰のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含有する溶媒を用いて、約100℃に加熱して、式3で示されるアミジンを得る。酢酸中におけるアミジン3とアニリン4の溶液を1〜5時間加熱して、式5で示される6-ニトロ-4-アニリノキナゾリンを得る。5のニトロ基を、高温で酢酸-アルコール混合物または塩化アンモニウム水溶液-メタノール混合物を用いて鉄などの還元剤で還元して、あるいは、接触水素化で還元して、式6で示される6-アミノ-4-アニリノキナゾリンを得る。6を、テトラヒドロフラン(THF)などの不活性溶媒中、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、式7で示される酸塩化物または式8で示される混合無水物(これらは対応するカルボン酸から製造される)のいずれかでアシル化して、式9で示される本発明化合物を得る。7または8が不斉炭素原子を有する場合、それらはラセミ体または各R、S鏡像異性体として用いることができる。この場合、本発明化合物は、それぞれラセミ体またはR、S光学活性体である。本発明化合物を製造するのに必要な式2で示される5-ニトロ-アントラニロニトリルは、すでに当該分野で公知であるか、あるいは、下記の参考文献に詳述されている当該分野で公知の方法で製造することができる:ボーデット(Baudet)、レクエイル・デス・トラヴォクス・キミクエス・デス・パイス-バス(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas),43,710(1924);ハートマンズ(Hartmans)、レクエイル・デス・トラヴォクス・キミクエス・デス・パイス-バス(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas),65,468,469(1946);テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Amer. Chem. Soc.),82,6058,6063(1960);テイラー(Taylor)ら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Amer. Chem. Soc.),82,3152,3154(1960);デーシュパーンデー(Deshpande)、セシャードリー(Seshadri)、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Indian J. Chem.),11,538(1973);カトリツキー,アラン・アール(Katritzky, Alan R.)、ロレンツォ,キャスリーン・エス(Laurenzo, Kathleen S.)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),51,5039-5040(1986);ニクラス,ハンス-ヨアヒム(Niclas, Hans-Joachim)、ボーレ,マティアス(Bohle, Matthias)、リック,イェンス-デトレフ(Rick, Jens-Detlev)、ツォイナー,フランク(Zeuner, Frank)、ツェルヒ,ロタール(Zoelch, Lothar)、ツァイトシュリフト・フュア・ヒェミー(Z. Chem.),25(4),135-138(1985)。R2'部分が第一もしくは第二アミノ基を有する場合、かかるアミノ基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)などの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。前者の保護基がトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより式9で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。R2'部分がヒドロキシル基を有する場合、かかるヒドロキシル基は、無水物または酸塩化物を形成する前に、まず保護する必要がある。適当な保護基としては、t-ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどの保護基が挙げられるが、これらに限定されない。最初の2つの保護基が酢酸、塩酸などの酸で処理することにより式9で示される最終生成物から外すことができるのに対し、後者の保護基は接触水素化で外すことができる。中間体6の基Xが第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、6を無水物7または酸塩化物8と反応させる前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物9から外すことができる。中間体5のR1、R3またはR4が第一もしくは第二アミノ基またはヒドロキシル基を有する場合、5を還元して6を得る前に、これらの基を保護することが必要なことがある。上記と同様の保護基を用いることができ、それらは上記のように生成物9から外すことができる。
試験化合物は、上皮増殖因子受容体キナーゼ酵素により触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価した。ペプチド基質(RR-SRC)は、配列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-glyを有する。この酵素は、A431細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)、ロックビル、メリーランド州)の膜抽出物として得た。A431細胞は、T175フラスコ中で集密度80%まで増殖させた。これらの細胞を、Ca2+を含まないリン酸緩衝食塩水(PBS)で2回洗浄した。フラスコを、1.0mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む20mL PBS中、室温で1.5時間回転させ、600gで10分間遠心分離した。これらの細胞を、氷上で10ストロークのダウンス(Dounce)ホモジェナイザー中、細胞5×106個あたり1mLの冷たい溶解緩衝液{10mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、pH7.6、10mM NaCl、2mM EDTA、1mMフェニルメチルスルホニル-フルオリド(PMSF)、10mg/mLアプロチニン、10mg/mLロイペプチン、0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム}に可溶化した。溶解物をまず600gで10分間遠心分離して透明な細胞破砕物とし、その上澄みを4℃、100,000gで、さらに30分間遠心分離した。膜ペレットを1.5mL HNG緩衝液(50mM HEPES、pH7.6、125mM NaCl、10%グリセロール)に懸濁した。膜抽出物を既知量に分割し、直ちに液体窒素で凍結させ、−70℃で保存した。
阻害率(%)=100−[CPM(薬物)/CPM(対照)]×100
[式中、CPM(薬物)は、1分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の存在下、30℃で30分後、酵素によりRR-SRCペプチド基質上に取り込まれた放射標識ATP(γ-33P)の量を表す数である。CPM(対照)は、1分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の非存在下、30℃で30分後、酵素によりRR-SRCペプチド基質上に取り込まれた放射標識ATP(γ-33P)の量を表す数である]
を用いて求めた。CPM値は、酵素反応の非存在下でATPにより生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表1に示すIC50値は、行った試験数の平均である。
代表的な試験化合物は、上皮増殖因子受容体キナーゼ酵素により触媒されるペプチド基質のチロシン残基のリン酸化を阻害するそれらの能力について評価した。ペプチド基質(RR-SRC)は、配列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-glyを有する。このアッセイに用いた酵素は、EGFRのHis-標識した細胞質ドメインである。Met-Ala-(His)6の後のアミノ酸645〜1186をコードするEGFR cDNAを含有する組換え体バキュロウイルス(vHcEGFR52)を構築した。100mmプレート中のSf9細胞を10pfu/細胞の感染多重度で感染させ、感染後48時間で細胞を回収した。1%トリトン(Triton)X-100を用いて細胞質抽出物を調製し、Ni-NTAカラムにかけた。このカラムを20mMイミダゾールで洗浄した後、HcEGFRを250mMイミダゾール(50mM Na2HPO4、pH8.0、300mM NaCl中)で溶出した。集めた画分を10mM HEPES、pH7.0、50mM NaCl、10%グリセロール、1μg/mLアンチパインおよびロイペプチンならびに0.1mMペファブロック(Pefabloc)SCに対して透析した。タンパク質をドライアイス/メタノール中で凍結させ、−70℃で保存した。
1M HEPES(pH7.4) 12.5mM 50μL
10mM Na3VO4 50μM 20μL
1M MnCl2 10mM 40μL
1mM ATP 20μM 80μL
33P-ATP 2.5μCi 25μL
%阻害=100−[CPM(薬物)/CPM(対照)]×100
[式中、CPM(薬物)は、1分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の存在下、室温で90分後、酵素によりRR-SRCペプチド基質上に取り込まれた放射標識ATP(γ-33P)の量を表す数である。CPM(対照)は、1分間あたりのカウントの単位で示され、液体シンチレーションカウンティングで測定する場合に、試験化合物の非存在下、室温で90分後、酵素によりRR-SRCペプチド基質上に取り込まれた放射標識ATP(γ-33P)の量を表す数である]
を用いて求めた。CPM値は、酵素反応の非存在下でATPにより生じたバックグラウンドのカウントについて補正した。表2に示すIC50値は、行った試験数の平均である。
ヒト腫瘍細胞系統を、5%FBS(ウシ胎児血清)を含有するRPMI1640培地中、96ウェルプレート(250μL/ウェル、1〜6×104細胞/mL)で培養した。24時間培養した後、試験化合物を、5種類の対数濃度(0.01〜100mg/mL)またはより有効な化合物の場合は、より低濃度で加えた。試験化合物に48時間曝露した後、細胞をトリクロロ酢酸で固定し、スルホローダミンB(Sulforhodamine B)で染色した。トリクロロ酢酸で洗浄した後、結合した染料を10mMトリス(Tris)塩基に可溶化し、プレート読取り装置を用いて、光学密度を測定した。このアッセイの条件下では、光学密度は、ウェル中の細胞数に比例する。IC50(細胞増殖の50%阻害を引き起こす濃度)を増殖阻害プロットから求めた。試験法は、フィリップ・スケハン(Philip Skehan)らが詳しく報告している[ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート(J. Natl. Canc. Inst.),82,1107-1112(1990)]。これらのデータを下記表3に示す。これらの試験法に用いた細胞系統の一部についての情報は、アメリカン・タイプ・ティッシュー・コレクション(American Type Tissue Collection):セル・ラインズ・アンド・ハイブリドーマズ(Cell Lines and Hybridomas),1994,レファレンスガイド,第8版から利用可能である。
BALB/c nu/nu雌マウス(チャールズ・リバー(Charles River)、ウィルミントン、マサチューセッツ州)をインビボでの標準的な薬理学的試験法に用いた。ヒト類表皮がん細胞A-431(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックビル、メリーランド州、#CRL-155)を上記のようにインビトロで増殖させた。細胞5×106個からなる1単位をマウスに皮下注射した。腫瘍の大きさが100〜150mgに達したとき、マウスを処理群に任意抽出した(第0日目)。準備段階後の第1、5および9日目または第1〜10日目のいずれかに、0.2%クルーセル(Klucel)中における評価すべき化合物を80、40または20、あるいは10mg/kg/投与のいずれかの投与量で、1日1回、マウスを腹腔内または経口的に処理した。対照動物には、薬物を与えなかった。腫瘍の大きさは、準備段階後の28日間、7日毎に、[(長さ×幅2)/2]として測定した。相対的な腫瘍増殖(第7、14、21および28日目の平均的な腫瘍の大きさを第0日目の平均的な腫瘍の大きさで割った値)を各処理群について測定する。%T/C(腫瘍/対照)は、処理群の相対的な腫瘍増殖をプラセボ群の相対的な腫瘍増殖で割って、100を掛けることにより求める。化合物は、その%T/Cが100%であると判定されれば、活性であると見なされる。
以下、本発明化合物の代表例の製造について説明する。
N'-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルホルムアミジン
5-ニトロ-アントラニロニトリル40.8gおよびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール40mLを蒸気浴上で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中に取った。この溶液をマグネゾル(Magnesol)に通した後、溶媒を除去した。エーテルで洗浄した後、N'-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルホルムアミジン50.8gを得た。
N-(3-ブロモフェニル)-6-ニトロ-4-キナゾリンアミン
氷酢酸100mL中における3-ブロモアニリン23.74mLおよびN'-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルホルムアミジン40.5gの溶液を148℃の油浴中で1.5時間攪拌、加熱した。冷却後、得られた固体を濾過して、定量的収量のN-(3-ブロモフェニル)-6-ニトロ-4-キナゾリンアミンを得た。融点267〜270℃;質量スペクトル(m/e):345。
N-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン
エタノール150mLおよび氷酢酸150mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-6-ニトロ-4-キナゾリンアミン34.5gおよび鉄粉16.8gの混合物を120℃の油浴中で2時間加熱した。固体を濾過した後、濾液に固体の炭酸ナトリウムを加えて固体を得た。これを濾過し、固体をメタノールで抽出した。抽出物を活性炭で処理し、蒸発させて固体とした。この固体をエーテルで洗浄した後、N-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン27.5gを得た。質量スペクトル(m/e):315。
4-[[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]アミノ]-4-オキソ-(Z)-2-ブテン酸
ピリジン15mLをN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.6gおよび無水マレイン酸0.6gに加えた。一晩攪拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。固体を熱いエタノール約400mL中に取り、不溶物を濾過して、4-[[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]アミノ]-4-オキソ-(Z)-2-ブテン酸0.33gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 413,415。
6-アミノ-4-クロロキナゾリン
テトラヒドロフラン97mLおよび水32mL中における4-クロロ-6-ニトロキナゾリン3.25g、亜二チオン酸ナトリウム10.8gおよび相間移動触媒(C8H17)3NCH3 +Cl−0.3gの混合物を2時間急速に攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離した。有機溶液を食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を少量のシリカゲルに通した。溶媒を減圧下、30℃で除去して、6-アミノ-4-クロロキナゾリンを得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いる。
[4-クロロ-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド
テトラヒドロフラン46mL中における2-ブチン酸1.64gの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル2.34mL、次いでN-メチルモルホリン4.13mLを加えた。約10分後、これをテトラヒドロフラン46mL中における6-アミノ-4-クロロキナゾリンの溶液に注ぎ込んだ。この混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物を食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込み、エーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を除去して、[4-クロロ-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドを無色油状物として得た。これは、さらに精製することなく次の工程に用いた。
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド
イソプロパノール23mL中における[4-クロロ-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド1.76gおよび3-ブロモアニリン1.23gの溶液を不活性雰囲気下で40分間還流した。この混合物を室温に冷却し、エーテル200mLを加えて、N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド0.4gを塩酸塩として得た。重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去し、1-ブタノールから再結晶して、N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミドを遊離塩基として得た。
N'-(4-アミノ-2-シアノフェニル)-N,N-ジメチルホルムアミジン
メタノール360mL中におけるN'-(2-シアノ-4-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルホルムアミジン6.0g(27.5ミリモル)、シクロヘキセン33.9g(41.8mL、412.4ミリモル)および10%Pd/C0.6gの溶液を4時間還流した。この熱い混合物をセライト(Celite)に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム-四塩化炭素から再結晶して、表題化合物4.9g(95%)を明るい灰色の結晶性固体として得た。質量スペクトル(m/e):188.9(M+H,エレクトロスプレー)。
N-[3-シアノ-4-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-2-ブチンアミド
テトラヒドロフラン30mL中における2-ブチン酸2.01g(23.9ミリモル)およびクロロギ酸イソブチル2.9mL(22.3ミリモル)の溶液に、窒素下、0℃で、N-メチルモルホリン2.42g(2.63mL、22.3ミリモル)を3分間かけて加えながら攪拌した。15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン25mL中におけるN'-(4-アミノ-2-シアノフェニル)-N,N-ジメチルホルムアミジンおよびN-メチルモルホリン1.6g(1.75mL、15.9ミリモル)の溶液を4分間かけて加えた。この混合物を0℃で30分間、室温で30分間攪拌した。この混合物を酢酸エチル70mLで希釈し、食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込んだ。有機層を乾燥(MgSO4)し、シリカゲルの詰め物に通して濾過した。溶媒を除去し、残渣をエーテル50mLと共に攪拌した。懸濁した固体を集めて、オフホワイト色固体3.61g(89%)を得た。質量スペクトル(m/e):255.0(M+H,エレクトロスプレー)。
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド
酢酸18mL中におけるN-[3-シアノ-4-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]フェニル]-2-ブチンアミド3.0g(11.8ミリモル)および3-ブロモアニリン2.23g(12.98ミリモル)の溶液を窒素下で攪拌しながら1時間15分穏やかに還流した。この混合物を氷浴中で冷却すると、固体の集まりが形成した。この固体を濾取し、エーテル-アセトニトリル(1:1)で洗浄して、黄色固体を得た。これをエタノールから再結晶して、N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド2.51gを得た。質量スペクトル(m/e):381,383。
4-クロロ-ブタ-2-イン酸
塩化プロパルギル(2mL、26.84ミリモル)を窒素下でテトラヒドロフラン40mLに溶解し、−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(5.4mL、13.42ミリモル、n-ヘキサン中に2.5M)を加え、15分間攪拌した後、それに乾燥した二酸化炭素の気流を−78℃で2時間通した。反応溶液を濾過し、10%硫酸3.5mLで中和した。この溶液を蒸発させた後、残渣をエーテルで抽出した。エーテル溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥したエーテル溶液を蒸発させた後、油状生成物0.957g(60%)を得た。ESMS m/z 116.6(M−H+)。
4-クロロ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.625g、4.58ミリモル)およびN-メチルモルホリン(0.506g、5.00ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン7mL中における4-クロロ-ブタ-2-イン酸0.542g(4.58ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン3.35mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン0.72g(2.287ミリモル)の溶液を加え、この混合物を0℃で1時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチした。生成物を濾取し、水、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、褐色固体0.537gを得た。ESMS m/z 417.0(M+H+)。
3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-2-イン
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(31.8g、0.211モル)、トリエチルアミン(23.5g、0.23モル)、4-N,N-ジメチルピリジン(0.103g、0.83ミリモル)および塩化メチレン(65mL)の氷冷溶液に、塩化メチレン15mL中におけるプロパルギルアルコール(10.6g、0.192モル)を滴下した。室温で21時間攪拌した後、反応溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸留後、生成物22.87g(0.135モル)を得た。CIMS m/z 171.2(M+H+)。
参考文献:テトラヘドロン(Tetrahedron),37,3974(1981)
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-2-イン酸
テトラヒドロフラン(50mL)中における3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-2-イン(5g、29.4ミリモル)の溶液を、0℃で、臭化メチルマグネシウム溶液(11mL、294ミリモル、エチルエーテル中に3M)に滴下した。0℃で1.5時間、室温で2.5時間攪拌した後、この淡黄色溶液に乾燥した二酸化炭素の気流を2時間通した。この溶液を塩化アンモニウム水溶液(水9mL中に2g)および酢酸エチル200mLで処理した。この混合物を1%塩酸でpH5.0に滴定した。次いで、酢酸エチル層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、生成物6.28gを得た。HRMS m/z 215.1096(M+H+)。
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.639g、4.68ミリモル)およびN-メチルモルホリン(0.555g、5.487ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン32mL中における4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-2-イン酸1g(4.673ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン4mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン0.9797g(3.108ミリモル)の溶液を加え、この混合物を0℃で1時間攪拌した。反応物を氷水でクエンチした。反応溶液を酢酸エチルに注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した。生成物を集め、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中における60%酢酸エチル)で精製して、4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.8gを得た。HRMS m/z 511.1145(M+H+)。
4-ヒドロキシ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド(300mg、0.587ミリモル)を酢酸:水:テトラヒドロフラン(3:1:1)の溶液60mLに溶解し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を冷たい食塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄した。乾燥した酢酸エチル溶液を蒸発させて、生成物275mgを得た。HRMS m/z 397.0258(M+H+)。
ヘキサ-2,4-ジエン酸アミド
臭化プロパルギル(27.3g、230ミリモル)をアセトン350mL中におけるモルホリン(20g、230ミリモル)および炭酸セシウム(75g、230ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ヘキサ-2,4-ジエン酸アミド18gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 126。
4-モルホリン-4-イル-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(51mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン200mL中におけるヘキサ-2,4-ジエン酸アミド(16g、128ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-モルホリン-4-イル-ブタ-2-イン酸13gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 168。
4-モルホリン-4-イル-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.343g、2.5ミリモル)およびN-メチルモルホリン(0.322g、3.18ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン50mL中における4-モルホリン-4-イル-ブタ-2-イン酸0.540g(3.18ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン10mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン0.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(15:85)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-モルホリン-4-イル-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.240gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 466。
4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(96mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン100mL中における1-ジメチルアミノ-2-プロピン(20g、240ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イン酸15.6ggを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 126。
4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.235g、1.72ミリモル)およびN-メチルモルホリン(0.534g、5.28ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン30mL中における4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イン酸0.336g(2.64ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン10mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン0.416gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(15:85)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.155gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 424。
4-メトキシ-ブタ-2-イン酸
エーテル(93mL)中における3.0M臭化メチルマグネシウムを、窒素下で、テトラヒドロフラン300mL中におけるメチルプロパルギルエーテル(20g、280ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を0℃に冷却し、加える間に温度を5℃以下に保ちながら、冷たい10%硫酸125mLを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチルを蒸発させ、残渣を減圧下(0.3mmHgで沸点87〜90℃)で蒸留して、4-ジメチルアミノ-ブタ-2-イン酸15.6gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 126。
4-メトキシ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.432g、3.2ミリモル)およびN-メチルモルホリン(0.959g、9.48ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン30mL中における4-メトキシ-ブタ-2-イン酸0.720g(6.32ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン8mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン0.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(15:85)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-メトキシ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.270gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 411。
4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(54mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン60mL中における1-ジエチルアミノ-2-プロピン(15g、135ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イン酸9.2gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 156。
4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.975g、7.14ミリモル)およびN-メチルモルホリン(1.500g、14.3ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン125mL中における4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イン酸2.200g(14.3ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン12mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(15:85)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-ジエチルアミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.750gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 452。
1-エチル-4-プロパ-2-イニル-ピペラジン
臭化プロパルギル(20.8g、175ミリモル)をアセトン350mL中における1-エチルピペラジン(20g、175ミリモル)および炭酸セシウム(57g、175ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、1-エチル-4-プロパ-2-イニル-ピペラジン19gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 153。
4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(42mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン80mL中における1-エチル-4-プロパ-2-イニル-ピペラジン(16g、105ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸18gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 195。
4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.847g、6.2ミリモル)およびN-メチルモルホリン(1.460g、14.4ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン50mL中における4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸1.900g(9.52ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン10mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(30:70)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド1.450gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 493。
ビス-(2-メトキシ-エチル)-プロパ-2-イニル-アミン
臭化プロパルギル(17.8g、150ミリモル)をアセトン350mL中におけるビス-(2-メトキシ-エチル)アミン(20g、150ミリモル)および炭酸セシウム(49g、150ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ビス-(2-メトキシ-エチル)-プロパ-2-イニル-アミン20gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 172。
4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(42mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン80mL中におけるビス-(2-メトキシ-エチル)-プロパ-2-イニル-アミン(18g、105ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-2-イン酸18gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 214。
4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.845g、6.2ミリモル)およびN-メチルモルホリン(0.963g、9.52ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン50mL中における4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-2-イン酸2.100g(9.52ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン10mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(15:85)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.660gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 512。
1-メチル-4-プロパ-2-イニル-ピペラジン
臭化プロパルギル(23.8g、200ミリモル)をアセトン350mL中における1-メトキシ-ピペラジン(20g、200ミリモル)および炭酸セシウム(65g、200ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、1-メチル-4-プロパ-2-イニル-ピペラジン7.5gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 139。
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(17.2mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン40mL中における1-メチル-4-プロパ-2-イニル-ピペラジン(6.0g、43.5ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸7gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 181。
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.905g、6.6ミリモル)およびN-メチルモルホリン(1.550g、15.3ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン150mL中における4-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸1.900g(10.71ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン12mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(30:70)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.590gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 479。
(2-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン
臭化プロパルギル(26.8g、225ミリモル)をアセトン350mL中におけるN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(20g、225ミリモル)および炭酸セシウム(73g、225ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、(2-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン14gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 127。
4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(37.8mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン90mL中における(2-メトキシ-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン(12.0g、94.5ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-ブタ-2-イン酸15gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 170。
(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.845g、6.2ミリモル)およびN-メチルモルホリン(1.2g、11.9ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン50mL中における(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸1.6g(9.52ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン15mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(15:85)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.560gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 468。
イソプロピル-メチル-プロパ-2-イニル-アミン
臭化プロパルギル(32.5g、273ミリモル)をアセトン350mL中におけるイソプロピルメチルアミン(20g、273ミリモル)および炭酸セシウム(89g、273ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、イソプロピル-メチル-プロパ-2-イニル-アミン6gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 111。
4-(イソプロピル-メチル-アミノ)-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(18.4mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン50mL中におけるイソプロピル-メチル-プロパ-2-イニル-アミン(5.1g、46ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-(イソプロピル-メチル-アミノ)-ブタ-2-イン酸5.5gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 154。
イソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.845g、6.2ミリモル)およびN-メチルモルホリン(1.0g、9.9ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン70mL中におけるイソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸1.5g(9.67ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン15mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(15:85)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、イソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.870gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 452。
ジイソプロピル-プロパ-2-イニル-アミン
臭化プロパルギル(23.5g、197ミリモル)をアセトン350mL中におけるジイソプロピルアミン(20g、197ミリモル)および炭酸セシウム(64g、197ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、ジイソプロピル-プロパ-2-イニル-アミン12gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 139。
4-ジイソプロピルアミノ-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(28.8mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン70mL中におけるジイソプロピル-プロパ-2-イニル-アミン(10.0g、72ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-ジイソプロピルアミノ-ブタ-2-イン酸11gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 182。
ジイソプロピル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.845g、6.2ミリモル)およびN-メチルモルホリン(1.0g、9.9ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン100mL中におけるジイソプロピル-アミノ-ブタ-2-イン酸1.8g(9.67ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン15mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(5:95)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、ジイソプロピル-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド1.54gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 480。
アリル-メチル-プロパ-2-イニル-アミン
臭化プロパルギル(33.4g、281ミリモル)をアセトン350mL中におけるイソプロピル-メチル-アミン(20g、281ミリモル)および炭酸セシウム(90g、281ミリモル)の混合物に滴下した。この混合物を窒素下、室温で一晩攪拌した。次いで、無機塩を濾別し、溶媒を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出物を蒸発させて、アリル-メチル-プロパ-2-イニル-アミン4.6gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 110。
4-(アリル-メチル-アミノ)-ブタ-2-イン酸
ヘキサン中におけるn-ブチルリチウム(16.4mL、n-ヘキサン中に2.5M)を、窒素下で、テトラヒドロフラン50mL中におけるアリル-メチル-プロパ-2-イニル-アミン(4.5g、46ミリモル)にゆっくり加えた。この混合物を−78℃で1時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素を一晩通した。得られた溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させて、粗製の酸を得た。乾燥した酸をメタノールに溶解し、不溶塩を濾過により除去した。濾液を集め、減圧乾燥して、4-(アリル-メチル-アミノ)-ブタ-2-イン酸4.1gを得た。質量スペクトル(m/e):M−H 152。
アリル-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
クロロギ酸イソブチル(0.845g、6.2ミリモル)およびN-メチルモルホリン(1.0g、9.9ミリモル)を、窒素下で、テトラヒドロフラン100mL中におけるアリル-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸1.53g(10.0ミリモル)の氷冷溶液に加えた。30分間攪拌した後、ピリジン15mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.500gの溶液を加え、この混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をメタノール-酢酸エチル(5:95)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、アリル-メチル-アミノ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.750gを得た。質量スペクトル(m/e):M+H 450。
N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-3(E)-クロロ-2-プロペンアミド
テトラヒドロフラン25mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン2.2gおよびジイソプロピルメチルアミン1.13gの溶液を、3-cis-クロロアクリロイルクロリド1.0gを5分間かけて加えながら、氷浴中で冷却した。30分間攪拌、冷却し、室温でさらに30分間攪拌した後、この混合物を食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液の混合物に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムおよび酢酸の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、N-[4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-6-キナゾリニル]-3(E)-クロロ-2-プロペンアミドを黄色がかった固体を得た。質量スペクトル(m/e):M+H 404.7。
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
エタノール10mL中における3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン1.08gおよびN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.0gの溶液を3時間還流した。この混合物を室温に冷却した。固体を濾取し、エタノールで洗浄して、3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.9gを黄色粉末として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 441.1。
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-ジメチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.8g、40%ジメチルアミン8mLおよびエタノール8mLの混合物を2時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-ジメチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.7gを黄色粉末として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 438.1,440.1。
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.8g、33%メチルアミン15mL、水5mLおよびエタノール5mLの混合物を5時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-メチルアミノ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.45gを黄色粉末として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 426.0。
3-アミノ-4-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.8g、アンモニア水8mLおよびエタノール8mLの混合物を1時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、3-アミノ-4-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.65gを黄色粉末として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 412.1。
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-モルホリン-4-イル-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-エトキシ-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.8g、モルホリン4mLおよびエタノール20mLの混合物を2時間還流した。この混合物を室温に冷却し、固体を集め、エタノール、エーテルで洗浄して、3-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-モルホリン-4-イル-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン0.69gを黄色粉末として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 480.1,482.1。
1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
テトラヒドロフラン15mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン0.75gおよびN,N-ジイソプロピルメチルアミン1.5gの溶液を、固体のN-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロニコチニルクロリド塩酸塩を加えながら、0℃で攪拌した。0℃で1時間、室温で2時間攪拌し続けた。この混合物を重炭酸ナトリウムおよび食塩水の混合物に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物は1%トリエチルアミンを含有する酢酸エチル-メタノール(4:1)で溶出し、1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.9gを明るい黄色粉末として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 438.3,440.3。
4-(2-メトキシ-エトキシ)-ブタ-2-イン酸
テトラヒドロフラン200mL中における鉱油中60%水素化ナトリウム6gの懸濁液に、窒素下で攪拌しながら、0℃で、メトキシエタノール10gを15分間かけて滴下した。この混合物をさらに1時間攪拌した。この攪拌混合物に、0℃で、臭化プロパルギル(トルエン中に80%)19.54gを加えた。室温で一晩攪拌し続けた。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を蒸留した。蒸留液をエーテル250mLに溶解した。この溶液を窒素下で攪拌し、ヘキサン中における2.5M n-ブチルリチウム40mLを15分間かけて加えながら、−78℃に冷却した。さらに1.5時間攪拌し続けた。攪拌している反応混合物の表面に、それを−78℃から室温に温めながら、乾燥した二酸化炭素を通した。この混合物を二酸化炭素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩化アンモニウムおよび塩化ナトリウムの混合物100mL中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を100℃、4mmHgで1時間保って、4-(2-メトキシ-エトキシ)-ブタ-2-イン酸11.4gを得た。
4-(2-メトキシ-エトキシ)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
テトラヒドロフラン15mL中における4-(2-メトキシ-エトキシ)-ブタ-2-イン酸0.72gおよびクロロギ酸イソブチル0.57mLの攪拌溶液に、0℃で、N-メチルモルホリン0.5mL、次いで固体のN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.2gを加えた。0℃で1時間、室温で30分間攪拌し続けた。この混合物を−10℃で一晩保存した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル、クロロホルムおよびメタノールの溶媒混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-(2-メトキシ-エトキシ)-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.55gを黄色固体として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 454.9,456.9。
4-メトキシメトキシ-ブタ-2-イン酸
テトラヒドロフラン271mL中における鉱油中60%水素化ナトリウム8.2gの懸濁液に、窒素下で攪拌しながら、0℃で、プロパルギルアルコール10gを15分間かけて滴下した。この混合物をさらに30分間攪拌した。この攪拌混合物に、0℃で、クロロメチルメチルエーテル15.8gを加えた。室温で一晩攪拌し続けた。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣を蒸留(35〜38℃、4mmHg)して、液体8.5gを得た。蒸留液をエーテル200mLに溶解した。この溶液を窒素下で攪拌し、ヘキサン中における2.5M n-ブチルリチウム34.1mLを15分間かけて加えながら、−78℃に冷却した。さらに1.5時間攪拌し続けた。攪拌している反応混合物の表面に、それを−78℃から室温に温めながら、乾燥した二酸化炭素を通した。この混合物を二酸化炭素雰囲気下で一晩攪拌した。この混合物を塩酸14mLおよび水24mLの混合物中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を100℃、4mmHgで1時間保って、4-メトキシメトキシ-ブタ-2-イン酸10.4gを得た。
4-メトキシメトキシ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
テトラヒドロフラン16mL中における4-メトキシメトキシ-ブタ-2-イン酸0.66gおよびクロロギ酸イソブチル0.60mLの攪拌溶液に、0℃で、N-メチルモルホリン0.5mL、次いで固体のN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.2gを加えた。0℃で1時間、室温で30分間攪拌し続けた。さらに同量の上で製造した混合無水物を加えた。この混合物をさらに30分間攪拌し、−10℃で一晩保存した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよびクロロホルムの溶媒混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、4-メトキシメトキシ-ブタ-2-イン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド0.35gを黄褐色固体として得た。質量スペクトル(m/e):M+H 441.0。
4-メトキシ-ブタ-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
メタノール200mL中における4-ブロモクロトン酸メチル54gおよび炭酸カルシウム30.2gの混合物を5日間還流した。この混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去した。残渣をエーテルに溶解し、痕跡量の塩酸を含有する水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を蒸留して、4-メトキシクロトン酸メチル30.6gを得た。この物を1N水酸化ナトリウム170mL中で3分間攪拌した。この溶液をエーテルで洗浄し、水層を硫酸で酸性にした。この混合物をエーテルで数回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して、4-メトキシクロトン酸を結晶性固体として得た。この酸10gをベンゼン50mL中、0℃で攪拌し、塩化オキサリル8.3mLを加えた。この混合物を室温で6時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を蒸留して、4-メトキシクロトニルクロリドを無色液体として得た。
2-{[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-メチル}-アクリル酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド20mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン3.15g(0.01モル)、2-ブロモメチルアクリル酸メチル1.32mL(1.96g、0.011モル)および炭酸カリウム2.76g(0.02モル)の混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで、反応物を水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル溶液をクロマトグラフィーカラムに直接注ぎ込み、このカラムを酢酸エチルで溶出した。2つの主生成物がカラムから溶出したが、そのうち2番目のものが所望の生成物を含んでいた。溶媒を蒸発させた後、残渣を塩化メチレンと共に煮沸した。ヘキサンをいくらか加えると、固体が生じた。これを濾過した。固体が形成するまで濾液を蒸発させた。かくして、生成物0.88gを得た。これは157〜162℃で融解した。MS(M+H)413,415。
(E)-4-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イルアミノ]-ブタ-2-エン酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド20mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン3.15g(0.01モル)、4-ブロモクロトン酸メチル1.38mL(1.96g、0.011モル、純度85%)および炭酸カリウム2.76g(0.02モル)の混合物を攪拌し、80℃の油浴中で1時間加熱した。反応物を水に注ぎ込み、得られた混合物を酢酸エチル3〜50mLで数回抽出した。合わせた抽出物を水5〜50mLで数回、次いで食塩水25mLで洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下でガム状物とした。このガム状物を塩化メチレンと共に摩砕して、CL 151757 0.875g(21%)を得た。これは185〜190℃で融解した。MS M+H=413,415。
ブタ-2-イン酸[4-(3-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
氷酢酸2.5mLおよびアセトニトリル5mL中におけるブタ-2-イン酸[3-シアノ-4-(ジメチルアミノ-メチレンアミノ)-フェニル]-アミド2.54g(0.01モル)、N,N-ジメチル-1,3-フェニレンジアミン二塩酸塩2.40g(0.0115モル)および炭酸カリウム1.59g(0.0115モル)の混合物を1時間還流した。冷却後、固体を濾過し、メチルセロソルブから再結晶して、所望の生成物2.02g(58%)を得た。これは252〜254℃で融解した。MS M+H=346.1。
2-モルホリン-4-イルメチル-アクリル酸
クラウチク(Krawczyk)が報告した方法[ヘンリク・クラウチク(Henryk Krawczyk)、シンセティック・コミュニケーションズ(Synthetic Communications),25,641-650(1995)]により、モルホリン8.8mL(8.8g、0.1モル)をジオキサン100mL中におけるパラホルムアルデヒド6.6g(0.22当量)およびマロン酸10.4g(0.1モル)に加えた。70℃の油浴中で1.5時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトンに溶解し、何らかの不溶物を濾過した。濾液を減圧下で油状物とした。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物をメタノール-塩化メチレン(1:19)で溶出して、生成物5.51g(32%)を得た。これは121〜125℃で融解した。
N-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-2-モルホリン-4-イルメチル-アクリルアミド
テトラヒドロフラン25mL中における2-モルホリン-4-イルメチル-アクリル酸2.06g(0.012モル)のテトラヒドロフラン溶液を氷浴中で冷却し、クロロギ酸イソブチル1.56mL(1.64g、0.012モル)を加えると、沈殿が生じた。この後、N-メチルモルホリン1.32mL(1.22g、0.012モル)を加えた。2分後、ピリジン25mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン3.15g(0.01モル)を加えた。冷却および攪拌を1.5時間続けた。次いで、反応物を氷および酢酸エチル25mLに注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これを水洗し、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。このカラムを酢酸エチル-ヘキサン(1:1)からメタノール-酢酸エチル(1:19)までの範囲内の勾配で溶出した。5番目の画分が所望の生成物0.733g(15%)を含んでいた。質量スペクトル(m/e) M+H 235.5。
4-ブロモクロトン酸
ブラウン(Braun)の方法[ギザ・ブラウン(Giza Braun)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),52,3167(1930)]に従って、エタノール32mLおよび水93mL中における4-ブロモクロトン酸メチル11.76mL(17.9g、0.1モル)を−11℃に冷却した。反応物を激しく攪拌し、微粉末の水酸化バリウム15.77g(0.05モル)を約1時間かけて数回に分けて加えた。冷却および激しい攪拌を約16時間続けた。次いで、反応混合物をエーテル100mLで抽出した。水層を濃硫酸2.67mL(4.91g、0.05モル)で処理した。得られた混合物をエーテル3〜100mLで数回抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水50mLで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下で油状物とした。この油状物を沸騰ヘプタン約400mL中に取ると、カム状物が残った。ヘプタン溶液を分離し、沸騰させて、約50mLに減らした。冷却して、生成物3.46gを得た。
4-ブロモ-ブタ-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
塩化オキサリル2.88mL(4.19g、0.033モル)を、ジクロロメタン25mL中に懸濁した4-ブロモクロトン酸2.47g(0.015モル)に加えた。これにN,N-ジメチルホルムアミドを3滴加えた。約1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留する油状物をテトラヒドロフラン20mLに溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、テトラヒドロフラン50mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン4.72g(0.015モル)の溶液を滴下した。この後、まだ冷却しながら、テトラヒドロフラン10mL中におけるジイソプロピルエチルアミン2.61mL(1.99g、0.015モル)を滴下した。1時間冷却、攪拌後、酢酸エチル80mLおよび水100mLを加えた。層を分離し、水層をテトラヒドロフラン-酢酸エチル(1:1)100mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水50mLで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下で固体とした。この固体を酢酸エチル100mLで1時間温浸して、生成物5.87g(84%)を得た。質量スペクトル(m/e) M+H 460.8,462.8,464.8。
4-ジメチルアミノ-ブタ-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
テトラヒドロフラン中における2Nジメチルアミン25mLを氷浴中で攪拌、冷却し、テトラヒドロフラン20mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド10mL中における4-ブロモ-ブタ-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド1.16g(2.5ミリモル)の溶液を滴下した。2時間攪拌した後、酢酸エチル45mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mLを加え、層を分離した。有機層を食塩水25mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これをメタノール-塩化メチレン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物475mg(44%)を得た。これは215〜217℃で融解した。質量スペクトル(m/e) M+2H 213.4,214.4;M+H 426.1。
4-ジエチルアミノ-ブタ-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
テトラヒドロフラン20mL中におけるジエチルアミン5.17mL(3.65g、50ミリモル)の溶液を氷浴中で攪拌、冷却し、テトラヒドロフラン10mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド5mL中における4-ブロモ-ブタ-2-エン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド1.16g(2.5ミリモル)の溶液を滴下した。2時間攪拌した後、酢酸エチル45mLおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mLを加え、層を分離した。有機層を食塩水25mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で油状物とした。これをメタノール-塩化メチレン(1:9)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望の生成物677mg(59%)を得た。これは196〜199℃で融解した。質量スペクトル(m/e) M+2H 228.5。
メチルジスルファニル-酢酸
メルカプト酢酸(0.82mL)を水50mL中で攪拌し、氷浴中で0℃に冷却した。この溶液にエタノール20mL中におけるメタンチオスルホン酸メチル1.33mLの溶液を滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、エーテル150mLを用いて、この水溶液を2回抽出した。合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、明るい黄色の油状物2.43gを得た。クーゲルロール(Kugelrohr)蒸留装置で蒸留して、無色油状物1.23gを得た。
1H NMR(CDCl3):δ10.08(s,1H);δ3.54(s,2H);δ2.5(s,3H)。
MS(EI):m/z 137.9(M+)。
ティー・エフ・パーソンズ(T.F. Parsons)らの方法[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),30,1923(1965)]を変更した。
N-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-2-メチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン30mL中における実施例68のジスルフィド酸1.23gの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル1.15mL、次いでN-メチルモルホリン0.98mLを加えた。0℃で5分間攪拌した後、6-アミノ4-(3-ブロモアニリノ)キナゾリン0.93gを加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物0.11gを得た。
1H NMR(DMSO):δ10.55(s,1H);δ9.98(s,1H);δ8.71(d,1H,J=1.8);δ8.58(s,1H);δ8.15(t,1H,J=1.9);δ7.87(m,3H);δ7.35(m,2H);δ3.74(s,2H);δ2.44(s,3H)。
MS(エレクトロスプレー):m/z 435.1,437.1(M+H)+。
元素分析の結果(C17H15BrN4OS2として):
計算値:C,46.90;H,3.47;N,12.87
実測値:C,46.79;H,3.32;N,12.47。
3-メチルジスルファニル-プロピオン酸
3-メルカプトプロピオン酸0.9mLを水50mL中で攪拌し、氷浴中で0℃に冷却した。この溶液にメタンチオスルホン酸メチル1.11mLのエタノール溶液20mLを滴下した。この混合物を室温に温め戻し、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム溶液20mLを加え、エーテル150mLを用いて、この水溶液を2回抽出した。合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、明るい黄色の油状物を得た。クーゲルロール蒸留装置で蒸留して、無色油状物1.5gを得た。
1H NMR(CDCl3):δ8.85(s,b);δ2.9(t,2H,J=6);δ2.8(t,2H,J=6);δ2.45(s,3H)。
N-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-3-メチルジスルファニル-プロピオンアミド
テトラヒドロフラン30mL中における実施例70のジスルフィド酸1.5gの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル1.28mL、次いでN-メチルモルホリン1.08mLを加えた。0℃で5分間攪拌した後、6-アミノ4-(3-ブロモアニリノ)キナゾリン0.77gを加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の明るい黄色の固体0.22gを得た。
1H NMR(DMSO):δ10.42(s,1H);δ9.94(s,1H);δ8.73(d,1H,J=1.5);δ8.58(s,1H);δ8.18(t,1H,J=1.8);δ7.85(m,3H);δ7.33(m,2H);δ3.06(t,2H,J=7.2);δ2.85(t,2H,J=6.6);δ2.46(s,3H)。
MS(エレクトロスプレー):m/z 449.1,451.1(M+H)+。
元素分析の結果(C18H17BrN4OS2として):
計算値:C,48.11;H,3.11;N,12.47
実測値:C,47.91;H,3.85;N,11.58。
2-メチルジスルファニル-プロピオン酸
2-メルカプトプロピオン酸(1.25mL)を水50mL中で攪拌し、氷浴中で0℃に冷却した。この溶液にエタノール20mL中におけるメタンチオスルホン酸メチル1.57mLの溶液を滴下した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。この混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、エーテル150mLを用いて、この水溶液を2回抽出した。エーテル抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液30mLで逆洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて、無色油状物2gを得た。
1H NMR(CDCl3):δ3.55(q,1H,J=7.1Hz);δ2.46(s,3H);δ1.51(d,3H,J=7.1Hz)。
MS(エレクトロスプレー):m/z 151 (M−H)−。
N-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-2-メチルジスルファニル-プロピオンアミド
テトラヒドロフラン50mL中における実施例72のジスルフィド酸2gの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル1.7mL、次いでN-メチルモルホリン1.4mLを加えた。0℃で5分間攪拌した後、6-アミノ4-(3-ブロモアニリノ)キナゾリン1.0gを加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体0.7gを得た。
1H NMR(DMSO):δ10.54(s,1H);δ9.98(s,1H);δ8.74(d,1H,J=1.8);δ8.58(s,1H);δ8.15(s,1H);δ7.87(m,3H);δ7.33(m,2H);δ3.90(q,1H,J=7.0);δ2.43(s,3H);δ1.50(d,3H,J=6.9)。
MS(エレクトロスプレー):m/z 449.1,451.1(M+H)+。
元素分析の結果(C18H17BrN4OS2として):
計算値:C,48.11;H,3.81;N,12.47
実測値:C,47.74;H,3.67;N,12.32。
tert-ブチルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン100mL中における2,2'-ジピリジルジスルフィド11g(50ミリモル)およびトリエチルアミン8.4mL(60ミリモル)に、0℃で、テトラヒドロフラン5mL中におけるメルカプト酢酸2.8mL(40ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、1時間後、tert-ブチルチオール6.8mL(65ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、1N塩酸水溶液で3回洗浄した。次いで、生成物を10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで2回洗浄した後、塩酸でpH約3.5の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物6.6g(37ミリモル、92%)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
N-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-2-tert-ブチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン25mL中における実施例74のジスルフィド酸2.7gの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル1.9mL、次いでN-メチルモルホリン1.6mLを加えた。0℃で5分間攪拌した後、N-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン1.0gを加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体0.3gを得た。
1H NMR(DMSO):δ10.50(s,1H);δ9.97(s,1H);δ8.71(d,1H,J=1.8);δ8.58(s,1H);δ8.16(s,1H);δ7.84(m,3H);δ7.34(m,2H);δ3.75(s,2H);δ1.34(d,9H)。
MS(エレクトロスプレー):m/z 477.1,479.1(M+H)+。
元素分析の結果(C20H21BrN4OS2として):
計算値:C,50.31;H,4.43;N,11.73
実測値:C,49.73;H,4.16;N,11.62。
イソブチルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン100mL中における2,2'-ジピリジルジスルフィド11g(50ミリモル)およびトリエチルアミン10.5mL(75ミリモル)に、0℃で、テトラヒドロフラン5mL中におけるメルカプト酢酸3.5mL(50ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、1時間後、イソブチルチオール5.5mL(50ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、1N塩酸水溶液で3回洗浄した。次いで、生成物を10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで2回洗浄した後、塩酸でpH約3.5の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物3.0g(17ミリモル、33%)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
N-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-2-イソブチルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン50mL中における実施例76のジスルフィド酸3.0gの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル2.1mL、次いでN-メチルモルホリン1.8mLを加えた。0℃で5分間攪拌した後、6-アミノ-4-(3-ブロモアニリノ)キナゾリン0.85gを加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物の白色固体0.15gを得た。
1H NMR(DMSO):δ11.0(s,1H);δ9.98(s,1H);δ8.71(s,1H);δ8.58(s,1H);δ8.15(m,1H);δ7.84(m,3H);δ7.32(m,2H);δ3.72(s,2H);δ2.70(d,2H,J=6.9);δ1.92(m,1H);δ0.92(d,6H,J=6.6)。
MS(エレクトロスプレー):m/z 477.2,479.2(M+H)+。
元素分析の結果(C20H21BrN4OS2として):
計算値:C,50.31;H,4.43;N,11.73
実測値:C,50.13;H,4.34;N,11.56。
イソプロピルジスルファニル-酢酸
テトラヒドロフラン100mL中における2,2'-ジピリジルジスルフィド11g(50ミリモル)およびトリエチルアミン8.4mL(60ミリモル)に、0℃で、テトラヒドロフラン5mL中におけるメルカプト酢酸2.8mL(40ミリモル)を加えた。氷浴を取り外し、1時間後、イソプロピルチオール6.0mL(65ミリモル)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した後、エーテルで希釈し、1N塩酸水溶液で3回洗浄した。次いで、生成物を10%水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層をエーテルで2回洗浄した後、塩酸でpH約3.5の酸性にした。生成物をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この物をクーゲルロール蒸留装置で蒸留して、部分的に精製された生成物3.5g(21ミリモル、42%)を得た。この物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
N-[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-2-イソプロピルジスルファニル-アセトアミド
テトラヒドロフラン30mL中における実施例78のジスルフィド酸1.4gの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル1.1mL、次いでN-メチルモルホリン0.9mLを加えた。0℃で5分間攪拌した後、N-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン0.66gを加えた。この混合物を0℃で3時間攪拌した後、室温に温めた。反応物を水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。塩化メチレンを加えた後、塩化メチレン層を水洗し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。塩化メチレン中におけるメタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物0.01gを得た。
1H NMR(DMSO):δ10.65(s,1H);δ10.01(s,1H);δ8.74(s,1H);δ8.59(bs,1H);δ8.18(m,1H);δ7.95(m,1H);δ7.85(m,2H);δ7.35(m,2H);δ3.73(s,2H);δ3.15(m,1H);δ1.27(d,6H,J=6.6)。
MS(エレクトロスプレー):m/z 463.1,465.1(M+H)+。
HRMS(EI):計算値462.0184,実測値462.0140。
2,3-エポキシ-プロピオン酸
アセトニトリル27mLおよび水40.5mL中におけるグリシドール2.0gおよび過ヨウ素酸ナトリウム20.0gの懸濁液に、室温で、RuCl3・(H2O)3を加えた。得られた反応混合物を2時間激しく攪拌した後、エーテル270mLで希釈した。有機層を分離した。水層をエーテル(3回×100mL)で抽出した。合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトの詰め物に通して濾過した。溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エポキシ酸1.12gを液体として収率47%で得た。
参考文献:ドミニク・ポンス(Dominique Pons)、モアケ・サヴィニャック(Moique Savignac)およびジャン-ピエール・ジュネ(Jean-Pierre Genet)、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters),31(35),P.5023-5026,1990。
オキシラン-2-カルボン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
テトラヒドロフラン2.0mL中における2,3-エポキシプロピオン酸280mgの溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸イソブチル0.42mL、次いでN-メチルモルホリン0.48mLを加えた。5分後、テトラヒドロフラン4mL中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン500mgの懸濁液を加えた。得られた反応混合物を0℃で3時間攪拌した後、水30mLで希釈した。この水溶液を酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、固体の残渣を得た。この粗生成物を分取TLCで精製して、生成物109.9mgを黄色固体として収率18%で得た。融点228〜300℃;質量スペクトル(m/e):385.0264。
エテンスルホン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド
THF(50mL)中におけるN-(3-ブロモフェニル)-4,6-キナゾリンジアミン(315mg、1ミリモル)およびトリエチルアミン(0.5mL)の溶液に、0℃で、2-クロロ-エチルスルホニルクロリド(490mg、3ミリモル)を滴下した。この溶液を0℃で10分間攪拌した後、それをクロロホルム中における10%メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、エテンスルホン酸[4-(3-ブロモ-フェニルアミノ)-キナゾリン-6-イル]-アミド212mgを明るい黄色の固体として得た。HRMS(m/e):M+ 403.9937。
エイ・エイ・ゴールドバーグ(A.A. Goldberg)の方法[ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ(J. Chem. Soc.),464(1945)]を変更した。
Claims (18)
- 構造式1
Zは、-NH-であり;
R1 およびR4は、各々独立して、水素、炭素数1〜6のアルコキシまたはHet-W-(C(R6)2)k-Y-であり;
R 3 は、Het-W-(C(R 6 ) 2 ) k -Y-であり;
Yは、−O−であり;
R7は、-NR6R6であり;
Wは、結合であり;
Hetは、テトラヒドロフランであり;
R6は、水素または炭素数1〜6のアルキルであり;
R2は、
R5は、独立して、水素、R7-(C(R6)2)s-またはHet-W-(C(R6)2)r-であり;
k=0;
n=0;
r=1;および
s=1]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R1 およびR4が水素である請求項1記載の化合物。
- 哺乳動物の脱調節タンパク質チロシンキナーゼの生物学的効果を阻害するための医薬の製造における請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 哺乳動物の新生物を治療、増殖阻害または根絶するための医薬の製造における請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 新生物がEGFRまたはerbB2(Her2)を発現する請求項4記載の使用。
- 新生物が、乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣および肺からなる群から選択される請求項4記載の使用。
- 哺乳動物の多嚢胞性腎疾患を治療、進行阻害または根治するための医薬の製造における請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体からなる医薬組成物。
- 請求項1または2記載の式1で示される化合物を含む医薬。
- 哺乳動物の脱調節タンパク質チロシンキナーゼの生物学的効果を阻害するのに用いるための請求項9記載の医薬。
- 哺乳動物の新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに用いるための請求項9記載の医薬。
- EGFRまたはerbB2(Her2)を発現する新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに用いるための請求項11記載の医薬。
- 乳房、腎臓、膀胱、口腔、喉頭、食道、胃、結腸、卵巣および肺からなる群から選択される新生物を治療、増殖阻害または根絶するのに用いるための請求項11記載の医薬。
- 必要とする哺乳動物の多嚢胞性腎疾患を治療、進行阻害または根治するのに用いるための請求項11記載の医薬。
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