ES2222599T3 - Derivados de quinazolina sustituidos y su utilizacion como inhibidores de la tirosina quinasa. - Google Patents
Derivados de quinazolina sustituidos y su utilizacion como inhibidores de la tirosina quinasa.Info
- Publication number
- ES2222599T3 ES2222599T3 ES98937275T ES98937275T ES2222599T3 ES 2222599 T3 ES2222599 T3 ES 2222599T3 ES 98937275 T ES98937275 T ES 98937275T ES 98937275 T ES98937275 T ES 98937275T ES 2222599 T3 ES2222599 T3 ES 2222599T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- acid
- quinazolin
- bromophenylamino
- amide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/93—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la que X es cicloalquil C{sub,3-7}, pidinil, pirimidinil, o un anillo fenólico opcionalmente sustituido como se describe en la reivindicación 1, R1, R3, y R4 se eligen entre grupos que se relacionan en la reivindicación 1. R2 se elige entre varios grupos acilo insaturados relacionados en la reivindicación 1, con algunos compuestos que no están reivindicados. Estos compuestos se emplean como inhibidores de la tirosina quinasa para tratamiento del cáncer y de ciertas enfermedades del riñón tales como la enfermedad policística del riñón.
Description
Derivados de quinazolina sustituidos y su
utilización como inhibidores de la tirosina quinasa.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de quinazolina así como a las sales de los mismos,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de
la presente invención inhiben la acción de ciertos receptores de
factores de crecimiento con actividad
proteína-tirosina quinasa (PTK), inhibiendo de este
modo la proliferación anómala de ciertos tipos celulares. Los
compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles
para el tratamiento de ciertas enfermedades que sobrevienen como
consecuencia de la desregulación de estas PTKs. Los compuestos de la
presente invención son agentes antineoplásicos y son útiles para el
tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de la
poliquistosis renal en mamíferos. La presente invención también se
refiere a la fabricación de dichas quinazolinas, a su utilización
para el tratamiento del cáncer y de la poliquistosis renal, y a las
preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas.
Las proteína-tirosina quinasas
son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo
fosfato del ATP a un residuo de tirosina situado en un sustrato
proteico. Está claro que las proteína-tirosina
quinasas desempeñan un papel en la proliferación celular normal.
Muchas de las proteínas que son receptores para factores de
crecimiento funcionan como tirosina quinasas, y mediante este
proceso efectúan la transmisión de señales. La interacción de
factores de crecimiento con estos receptores es un paso necesario en
la regulación normal de la proliferación celular. Sin embargo, en
ciertas condiciones, como resultado de una mutación o de
sobreexpresión, estos receptores pueden desregularse; lo que se
traduce en una proliferación celular incontrolada, que puede dar
lugar al crecimiento de tumores y, en última instancia, a la
enfermedad conocida como cáncer [Wilks A. F., Adv. Cancer
Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J.,
Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B.
Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Entre los receptores de factores
de crecimiento con actividad quinasa y sus protooncogenes
identificados, que actúan como dianas de los compuestos de la
presente invención, se encuentran la quinasa del factor de
crecimiento epidérmico
(EGF-R-quinasa, la proteína que es
el producto del oncogén erbB) y el producto del oncogén
erbB-2 (también denominado neu o HER2). Dado que la
etapa de fosforilación es una señal necesaria para que tenga lugar
la división celular, y dado que las quinasas sobreexpresadas o
mutadas se han asociado con el cáncer, un inhibidor de esta etapa,
un inhibidor de la proteína-tirosina quinasa, tendrá
valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y de otras
enfermedades caracterizadas por una proliferación celular
incontrolada o anómala. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto
del oncogén erbB-2, que es un receptor con actividad
quinasa, se ha relacionado con cánceres humanos de mama y ovario
[Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) y
Science, 235, 1146 (1987)]. La desregulación de la
EGF-R-quinasa se ha relacionado con
tumores epidermoides [Reiss, M., et. al., Cancer Res.,
51, 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., et. al.,
Anticancer Res., 7, 459 (1987)] y tumores que afectan a
otros órganos importantes [Gullick, W. J., Brit Med. Bull.,
47, 87 (1991)]. Dada la importancia del papel desempeñado por
la desregulación de las quinasas de receptores en la patogénesis del
cáncer, muchos estudios recientes se han ocupado del desarrollo de
inhibidores específicos de las PTK, como posibles agentes
terapéuticos antineoplásicos [algunas revisiones recientes: Burke.
T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) y Chang, C. J.;
Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
También se sabe que la desregulación de los
receptores del EGF es un factor en el crecimiento de quistes
epiteliales en la enfermedad descrita como poliquistosis renal [Du
J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487
(1995); Nauta J., et al., Pediatric Research,
37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al.,
Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P. D.,
et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131,
(1993)]. Los compuestos de la presente invención, que inhiben la
función catalítica de los receptores del EGF, son, por consiguiente,
útiles para el tratamiento de esta enfermedad.
Aparte de su utilidad mencionada, algunos de los
compuestos de la presente invención son útiles como intermediarios
para la preparación de otros compuestos de la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención son
ciertas quinazolinas sustituidas. En toda la presente solicitud de
patente, el sistema de anillos de quinazolina se numera como se
indica en la siguiente fórmula:
Se ha comprobado que varias
4-anilinoquinazolinas que difieren en la naturaleza
y localización de los sustituyentes en las posiciones
5-8, en comparación con los compuestos de la
presente invención, tienen actividad inhibidora de las PTK. La
solicitud EP92305703.8 describe
4-anilinoquinazolinas que contienen sustituyentes
simples, tales como grupos cloro, trifluorometilo o nitro, en las
posiciones 5 a 8. La solicitud EP93300270.1 es similar, pero con una
variedad de sustituyentes mucho mayor en las posiciones 5 a 8. La
solicitud WO-9609294 describe compuestos con
sustituyentes similares en las posiciones 5 a 8 y con el
sustituyente en la posición 4 que consta de ciertos sistemas de
anillos policíclicos. También se describen algunas quinazolinas con
sustituyentes simples en las solicitudes
WO-9524190, WO-9521613 y WO-9515758. Las solicitudes EP-93309680.2 y WO-9523141 cubren derivados similares de quinazolina, en los que el grupo arilo unido en la posición 4 puede ser una de diversas estructuras de anillos heterocíclicos. La solicitud EP-94305195.3 describe ciertos derivados de quinazolina que tienen grupos alquenoilamino y alquinoilamino entre los sustituyentes en la posición 6, pero requieren un átomo de halógeno en la posición 7. La solicitud WO-9519774 describe compuestos en los que uno o más de los átomos de carbono en las posiciones 5-8 pueden sustituirse con heteroátomos, dando como resultado una gran variedad de sistemas bicíclicos en los que el anillo izquierdo es un anillo heteroarílico de 5 y 6 miembros; además, se permiten diversos sustituyentes en el anillo izquierdo. La solicitud EP-682027-A1 describe ciertas pirrolopirimidinas inhibidoras de PTKs. La solicitud WO-9519970 describe compuestos en los que el anillo aromático de la izquierda de la estructura básica de quinazolina se ha sustituido con una gran variedad de anillos heterocíclicos diferentes, de modo que los inhibidores resultantes son tricíclicos. La solicitud WO-94305194.6 describe quinazolinas en las que un anillo heteroarílico adicional de 5 ó 6 miembros con sustitución opcional está unido en las posiciones 5 y 6. La solicitud WO-9633981 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos alcoxialquilamino en la posición 6. La solicitud WO-9633980 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos aminoalquilalcoxi en la posición 6. La solicitud WO-9633979 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos alcoxialquilamino en la posición 6. La solicitud WO-9633978 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos aminoalquilamino en la posición 6. La solicitud WO-9633977 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos aminoalquilalcoxi en la posición 6. Hay que señalar que ninguno de los compuestos en las solicitudes anteriormente mencionadas posee la combinación única de sustituyentes presente en los compuestos de la presente invención.
WO-9524190, WO-9521613 y WO-9515758. Las solicitudes EP-93309680.2 y WO-9523141 cubren derivados similares de quinazolina, en los que el grupo arilo unido en la posición 4 puede ser una de diversas estructuras de anillos heterocíclicos. La solicitud EP-94305195.3 describe ciertos derivados de quinazolina que tienen grupos alquenoilamino y alquinoilamino entre los sustituyentes en la posición 6, pero requieren un átomo de halógeno en la posición 7. La solicitud WO-9519774 describe compuestos en los que uno o más de los átomos de carbono en las posiciones 5-8 pueden sustituirse con heteroátomos, dando como resultado una gran variedad de sistemas bicíclicos en los que el anillo izquierdo es un anillo heteroarílico de 5 y 6 miembros; además, se permiten diversos sustituyentes en el anillo izquierdo. La solicitud EP-682027-A1 describe ciertas pirrolopirimidinas inhibidoras de PTKs. La solicitud WO-9519970 describe compuestos en los que el anillo aromático de la izquierda de la estructura básica de quinazolina se ha sustituido con una gran variedad de anillos heterocíclicos diferentes, de modo que los inhibidores resultantes son tricíclicos. La solicitud WO-94305194.6 describe quinazolinas en las que un anillo heteroarílico adicional de 5 ó 6 miembros con sustitución opcional está unido en las posiciones 5 y 6. La solicitud WO-9633981 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos alcoxialquilamino en la posición 6. La solicitud WO-9633980 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos aminoalquilalcoxi en la posición 6. La solicitud WO-9633979 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos alcoxialquilamino en la posición 6. La solicitud WO-9633978 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos aminoalquilamino en la posición 6. La solicitud WO-9633977 describe 4-anilinoquinazolinas que tienen varios grupos aminoalquilalcoxi en la posición 6. Hay que señalar que ninguno de los compuestos en las solicitudes anteriormente mencionadas posee la combinación única de sustituyentes presente en los compuestos de la presente invención.
Además de las solicitudes de patentes mencionadas
anteriormente, varias publicaciones describen
4-anilinoquinazolinas: Fry, D. W., et. al.,
Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G. W., et. al.,
J. Med. Chem., 38, 3482 (1995) y Bridges, A. J., et.
al., J. Med. Chem., 39, 267, (1996). Ninguno de los
compuestos descritos en estas publicaciones posee la combinación
única de sustituyentes presente en los compuestos de la presente
invención. Además, hay que señalar que no se describe en dichos
documentos ninguna demostración de efecto antineoplásico in
vivo.
Una PTK cataliza la transferencia de un grupo
fosfato del ATP a un residuo de tirosina situado en un sustrato
proteico. Los inhibidores conocidos hasta el momento en la materia
compiten generalmente con el ATP o con el sustrato proteico de la
quinasa. Algunos de estos inhibidores, los llamados inhibidores
competitivos mixtos, pueden competir de forma simultánea tanto con
el ATP como con el sustrato; y todos estos inhibidores competitivos
mixtos funcionan como inhibidores reversibles. Las
4-anilino-quinazolinas conocidas en
la materia son inhibidores reversibles que compiten con el ATP [Fry,
D.W., et. al., Science, 265, 1093 (1994)]. Dado que la
concentración de ATP en la célula es normalmente muy alta
(milimolar), los compuestos que compiten con el ATP pueden presentar
escasa actividad in vivo, ya que es poco probable que dichos
compuestos alcancen dentro de la célula, durante un período de
tiempo prolongado, las concentraciones que serían necesarias para
desplazar el ATP de su sitio de unión durante un tiempo
suficientemente largo como para inhibir el crecimiento tumoral. A
diferencia de lo que sucede con los inhibidores de quinazolina más
convencionales, los inhibidores de quinazolina de la presente
invención tienen la capacidad única de inhibir estas PTKs de forma
irreversible, y son, por consiguiente, no competitivos con el ATP o
con el sustrato proteico. Los compuestos de la presente invención
pueden funcionar como inhibidores irreversibles en virtud de su
capacidad de formar enlaces covalentes con los residuos aminoácidos
situados en el centro activo de la enzima. Esta propiedad puede dar
lugar a una mayor utilidad terapéutica de los compuestos de la
presente invención, en comparación con el tipo de inhibidor
reversible. En particular, son la naturaleza y combinación únicas de
sustituyentes contenidos en los compuestos de la presente invención
las responsables de la unión irreversible del inhibidor a la
enzima.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula 1:
en el
que:
X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo
piridinilo, pirimidinilo o fenilo en el que el anillo piridinilo,
pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido,
disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a
partir del grupo formado por halógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminometilo, N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminometilo de 3-7 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminometilo, N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminometilo de 3-7 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1-6
átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de
carbono;
R_{1}, R_{3} y R_{4} son,
cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de
2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de
2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi
de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de
3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de
2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de
4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6
átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,
alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,
hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de
2-7 átomos de carbono, carboalquilo de
2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi,
bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4
átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6-12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino,
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
\hskip2cmR_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
\hskip2cmo
\hskip2cmHet-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
Y es un radical divalente
seleccionado a partir del grupo formado
por
---
(CH_{2})_{a} ---, \hskip1cm --- O ---, \hskip1cm y
\hskip1cm ---
\delm{N}{\delm{R _{6} }{}}
---;
R_{7} es -NR_{6}R_{6} o
-OR_{6};
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};
W es >NR_{6}, -O- o es un
enlace;
Het es un heterociclo,
opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono o nitrógeno
con R_{6} y opcionalmente monosustituido en carbono con
-CH_{2}OR_{6}; en el que el heterociclo se selecciona a partir
del grupo formado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido,
tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina,
aziridina, imidazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, tetrazol, piperazina,
tetrahidrofurano y
tetrahidropirano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de
1-6 átomos de carbono, carboalquilo de
2-7 átomos de carbono, carboxialquilo
(2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de
1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino,
alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino
de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono,
alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi,
carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,
o alquilo de 1-6 átomos de
carbono;
R_{2} se selecciona a partir del
grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
R_{5} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono,
carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono,
fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de
carbono,
- R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
\hskip6cm
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
- R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
\hskip2cm
o\hskip2.4cm
Het-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son, cada uno
independientemente,
-(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6}R_{6}, o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6}
J es, independientemente,
hidrógeno, cloro, flúor o
bromo;
Q es alquilo de 1-6
átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó
1;
g =
1-6;
k =
0-4;
n es
0-1;
p =
2-4;
q =
0-4;
r =
1-4;
s =
1-6;
u = 0-4 y v =
0-4, en el que la suma de u+v es
2-4;
o una sal de los mismos, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico,
con la salvedad de que
cuando:
Z es NH;
n es 0;
R_{2} se selecciona a partir del grupo formado
por
- R_{5}
- es, independientemente y exclusivamente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono;
- R_{1}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono;
- R_{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; y
- R_{3}
- es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, o trifluorometilo;
- X
- no es un anillo fenilo exclusivamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, amino y alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono;
con la salvedad adicional de que
cuando R_{2}
es
y R_{5} es hidrógeno o alquilo de
1-6 átomos de
carbono,
R_{3} no es
halógeno;
y con la salvedad adicional de
que
cuando R_{6} es alquenilo de
2-7 átomos de carbono o alquinilo de
2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o
alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de
un átomo de carbono
saturado;
y con la salvedad final de
que
cuando Y es -NR_{6}- o R_{7} es
-NR_{6}R_{6}, entonces g =
2-6;
cuando M es -O- y R_{7} es
-OR_{6}, entonces p =
1-4;
cuando Y es -NR_{6}-, entonces k
=
2-4;
cuando Y es -O- y M o W es -O-,
entonces k =
1-4
y cuando W es un enlace con Het
unido por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}-,
entonces
k = 2-4,
k = 2-4,
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e
inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, tartárico,
succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos
similares aceptables
La porción alquilo de alquilo, alcoxi,
alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo,
carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino,
N-alquilcarbamoílo y
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquilaminoalcoxi,
N,N-dialquilaminoalcoxi incluye tanto cadenas
carbonadas lineales como ramificadas. La porción alquenilo de los
sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi,
alquenilsulfonamido, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como
ramificadas y uno o más sitios de insaturación. La porción alquinilo
de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo,
alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto cadenas carbonadas
lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación.
Carboxi se define como un radical -CO_{2}H. Carboalcoxi de
2-7 átomos de carbono se define como un radical
-CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como
un radical HO_{2}C-R'''- en el que R''' es un
radical alquilo divalente de 1-6 átomos de carbono.
Carboalcoxialquilo se define como un radical
R''O_{2}C-R'''- en el que R''' es un radical
alquilo divalente y en el que R'' y R''' tienen conjuntamente
2-7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como
un radical -COR'', en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un
radical -OCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define
como un radical R'' CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un radical
alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se
define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical
alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se
define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo
de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define
como un radical R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo
de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido,
alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical
R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de
2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de
2-6 átomos de carbono, respectivamente.
N-alquilcarbamoílo se define como un radical
R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6
átomos de carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define
como un radical R''R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de
1-6 átomos de carbono y R' y R'' pueden ser iguales
o distintos. Cuando X está sustituido, es preferible que esté
monosustituido, disustituido o trisustituido, siendo el
monosustituido el más preferido. Es preferible que, de los
sustituyentes R_{1}, R_{3} y R_{4}, al menos uno sea
hidrógeno, y lo más preferible es que dos o tres sean hidrógeno.
También es preferible que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n =
0.
Het es un heterociclo, como se ha definido
anteriormente, que puede estar opcionalmente monosustituido o
disustituido con R_{6} en carbono o nitrógeno, y opcionalmente
monosustituido en carbono -CH_{2}OR_{6}. Het puede estar unido a
W por medio de un átomo de carbono en el anillo heterocíclico, o
cuando Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también
contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, dicho
heterociclo puede estar unido a W por medio del nitrógeno cuando W
es un enlace. Cuando Het está sustituido con R_{6}, dicha
sustitución puede estar en una carbono del anillo o, en el caso de
un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un
carbono-nitrógeno saturado, dicho nitrógeno puede
estar sustituido con R_{6}, o en el caso de un heterociclo que
contiene nitrógeno, que también contiene un
carbono-nitrógeno insaturado, dicho nitrógeno puede
estar sustituido con R_{6}. Los heterociclos sustituidos
preferidos incluyen morfolina 2,6-disustituida,
tiomorfolina 2,5-disustituida, imidazol
2-sustituido, 1,4-piperazina
N-sustituida, piperadina
N-sustituida y pirrolidina
N-sustituida.
El término exclusivamente en la primera salvedad
significa que cuando se cumplen todas las condiciones, X no puede
ser un anillo fenilo que está sustituido sólo con uno o una
combinación de sustituyentes contenidos en la salvedad. Por ejemplo,
si se cumplen todas las condiciones de la primera salvedad, X no
puede ser un anillo fenilo disustituido con grupos hidroxi y
alquilo, pero podría ser un anillo fenilo disustituido con grupos
halógeno y mercapto.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos; en tales casos,
los compuestos de la presente invención incluyen los diastereómeros
individuales, los racematos y los enantiómeros R y S individuales de
los mismos.
La preparación de los compuestos de la presente
invención abarcados por la Fórmula 9 se describe más adelante en el
Diagrama de flujo 1, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4} y X se han
definido y R_{10} es alquilo de 1-6 átomos de
carbono (preferiblemente isobutilo). R_{2}' es un radical
seleccionado a partir del grupo formado por :
en los que R_{6}, R_{5}, J, s,
r, u y v se han definido. Según la secuencia de reacción presentada
en el Diagrama de flujo 1, un
5-nitroantranilonitrilo de Fórmula 2 se calienta a
aproximadamente 100ºC con o sin disolvente que contiene un exceso de
N,N- dimetilacetal de dimetilformamida, para obtener una amidina de
Fórmula 3. El calentamiento de una solución de la amidina 3 y la
anilina 4 en ácido acético durante 1 a 5 horas da lugar a las
6-nitro-4-anilinoquinazolinas
de Fórmula 5. La reducción del grupo nitro de 5 con un agente
reductor tal como hierro, utilizando un ácido
acético-alcohol mezcla o una mezcla de cloruro de
amonio acuoso-metanol a temperaturas elevada o por
hidrogenación catalítica, da lugar a las
6-amino-4-anilinoquinazolinas
de Fórmula 6. La acilación de 6 con un cloruro de ácido de Fórmula 7
o un anhídrido mixto de Fórmula 8 (que se prepara a partir del
correspondiente ácido carboxílico) en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base orgánica tal como
piridina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o
trietilamina proporciona los compuestos de la presente invención de
Fórmula 9. En aquellos casos en que 7 u 8 tienen un átomo de carbono
asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los
enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la
presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R
y S ópticamente activas, respectivamente. Los
5-nitroantranilonitrilos de Fórmula 2 necesarios
para preparar los compuestos de la presente invención son conocidos
en la materia o pueden prepararse por procedimientos conocidos en la
materia, como se indica en las siguientes referencias: Baudet,
Recl.Trav.Chim.Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans,
Recl.Trav.Chim.Pays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor
et al., J.Amer.Chem.Soc., 82, 6058,6063 (1960); Taylor et
al., J.Amer.Chem.Soc., 82, 3152,3154 (1960); Deshpande;
Seshadri, Indian J. Chem., 11 , 538 (1973); Katritzky, Alan R.;
Laurenzo, Kathleen S., J.Org.Chem., 51, 5039-5040
(1986); Niclas, Hans-Joachim; Bohle, Matthias; Rick,
Jens-Detlev; Zeuner,Frank; Zoelch, Lothar, Z.Chem.,
25(4), 137-138 (1985). En aquellos casos en
que R_{2}' contiene grupos amino primarios o secundarios, los
grupos amino tendrán que protegerse al principio, antes de la
formación de anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores
adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos
protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC) y
benciloxicarbonilo (CBZ). El primero de estos grupos protectores
puede eliminarse de los productos finales de Fórmula 9 por
tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético; mientras
que el segundo de estos grupos protectores puede eliminarse por
hidrogenación catalítica. En aquellos casos en los que el radical
R_{2}' contiene grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo tendrán que
protegerse antes de la formación de anhídrido o cloruro de ácido.
Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los
mismos, grupos protectores de t-butildimetilsililo,
tetrahidropiranilo o bencilo. Los dos primeros grupos protectores
pueden eliminarse de los productos finales de Fórmula 9 por
tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico,
mientras que el último grupo protector puede eliminarse por
hidrogenación catalítica. En aquellos casos en que el grupo X del
intermediario 6 contiene grupos amino primarios o secundarios, o
grupos hidroxilo, puede ser necesario proteger estos grupos antes de
la reacción de 6 con el anhídrido 7 o el cloruro de ácido 8. Pueden
utilizarse los mismos grupos protectores descritos anteriormente y
pueden eliminarse de los productos 9 como se ha descrito
anteriormente. En aquellos casos en que los grupos R_{1}, R_{3}
o R_{4} del intermediario 5 contienen grupos amino primarios o
secundarios, o grupos hidroxilo, puede ser necesario proteger estos
grupos antes de la reducción de 5, para dar 6. Pueden utilizarse los
mismos grupos protectores descritos anteriormente y pueden
eliminarse de los productos 9 como se ha descrito
anteriormente.
Diagrama de flujo
1
La preparación de los compuestos de la presente
invención abarcados por la Fórmula 12 se describe más adelante en el
Diagrama de flujo 2, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
X y n se han descrito anteriormente. Según la secuencia de reacción
presentada en el Diagrama de flujo 2, las
6-aminoquinazolinas de Fórmula 10 (preparadas como
en el Diagrama de flujo 1) se acilan con un anhídrido cíclico de
Fórmula 11 en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en
presencia de un catalizador básico tal como piridina o trietilamina.
En aquellos casos en que R_{5} contiene grupos amino primarios o
secundarios, los grupos amino tendrán que protegerse al principio,
antes de la formación de anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos
protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos,
grupos protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC) y
benciloxicarbonilo (CBZ). El primero de estos grupos protectores
puede eliminarse de los productos finales de Fórmula 12 por
tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético; mientras
que el segundo de estos grupos protectores puede eliminarse por
hidrogenación catalítica. En aquellos casos en que R_{5} contiene
grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo tendrán que protegerse antes
de la formación de anhídrido. Los grupos protectores adecuados
incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de
t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo.
Los dos primeros grupos protectores pueden eliminarse de los
productos finales de fórmula 12 por tratamiento con un ácido tal
como ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo
protector puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos
casos en que el grupo X del intermediario 10 contiene grupos amino
primarios o secundarios, o grupos hidroxilo, puede ser necesario
proteger estos grupos antes de la reacción de 10 con el anhídrido
11. Pueden utilizarse los mismos grupos protectores descritos
anteriormente y pueden eliminarse de los productos 12 como se ha
descrito anteriormente. En aquellos casos en que, los grupos
R_{1}, R_{3} o R_{4} del intermediario 10 contienen grupos
amino primarios o secundarios, o grupos hidroxilo, puede ser
necesario proteger estos grupos antes de la reacción de 10 y 11.
Pueden utilizarse los mismos grupos protectores descritos
anteriormente y pueden eliminarse de los productos 12 como se ha
descrito anteriormente.
Diagrama de flujo
2
La preparación de los compuestos de la presente
invención abarcados por la Fórmula 18 se describe más adelante en el
Diagrama de flujo 3, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{10},
Z, n y X se han definido. R_{2}' se ha descrito anteriormente.
Según la secuencia de reacción presentada en el Diagrama de flujo 3,
una
4-cloro-6-nitroquinazolina,
10, (véase Morley, JS. y Simpson, J. Chem. Soc., 360 (1948)
para la preparación de un compuesto de este tipo) puede hacerse
reaccionar con una amina o anilina 11 por calentamiento en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, butanol o metoxietanol,
para dar compuestos de Fórmula 14 en los que Z es -NH-. La reacción
de 10 con un mercaptano o tiofenol 12 en un disolvente inerte puede
conseguirse utilizando una base tal como hidruro de sodio, para dar
compuestos de Fórmula 14, en los que Z es -S-. La reacción de 10 con
un alcohol o fenol 12 en un disolvente inerte puede conseguirse
utilizando una base tal como hidruro de sodio, para dar compuestos
de Fórmula 14, en los que Z es -O-. Los compuestos de Fórmula 14
pueden reducirse hasta formar una
6-amino-4-cloroquinazolina,
15, utilizando un agente reductor tal como hidrosulfito de sodio en
un sistema bifásico que consta de tetrahidrofurano y agua, en
presencia de una pequeña cantidad de catalizador de transferencia de
fase, o utilizando hierro en disolventes próticos en reflujo que
contienen ácido acético o cloruro de amonio. La acilación de 15 con
un cloruro de ácido de Fórmula 16 o un anhídrido mixto de Fórmula 17
(que se prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico) en
un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de
una base orgánica tal como piridina, trietilamina,
diisopropiletilamina o N-metilmorfolina proporciona
los compuestos de la presente invención de fórmula 18. En aquellos
casos en que 16 ó 17 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden
utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S
individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención
estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente
activas, respectivamente. En aquellos casos en que R_{2}' contiene
grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino tendrán que
protegerse al principio, antes de la formación de anhídrido o
cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero
sin limitarse a los mismos, grupos protectores de
ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo
(CBZ). El primer grupo protector puede eliminarse de los productos
finales de Fórmula 18 por tratamiento con un ácido tal como ácido
trifluoroacético mientras que el segundo de estos grupos protectores
puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos en
que R_{2}' contiene grupos hidroxilo, es posible que los grupos
hidroxilo tengan que utilizarse al principio en forma protegida,
antes de la formación de anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos
protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos,
grupos protectores de t-butildimetilsililo,
tetrahidropiranilo o bencilo. Los dos primeros grupos protectores
puede eliminarse de los productos finales de Fórmula 18 por
tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico
mientras que el último grupo protector puede eliminarse por
hidrogenación catalítica. En aquellos casos, en los intermediarios
11, 12 ó 13, en los que X contiene grupos amino primarios o
secundarios o grupos hidroxilo, puede ser necesario proteger estos
grupos antes de la reacción con 10. Pueden utilizarse los mismos
grupos protectores amino o alcohol descritos anteriormente y pueden
eliminarse de los productos 18 como se ha descrito
anteriormente.
Diagrama de flujo
3
La preparación de los compuestos de la presente
invención abarcados por la Fórmula 26 se describe más adelante en el
Diagrama de flujo 4, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{10},
n y X se han definido. R_{2}' se ha descrito anteriormente.
Siguiendo las reacciones presentadas en el Diagrama de flujo 4, la
anilina 19 se calienta con dimetilacetal de dimetilformamida
(DMF-acetal) en un disolvente inerte, para dar los
compuestos de Fórmula 20. El grupo nitro de 20 se reduce hasta
formar el correspondiente compuesto amino 21 utilizando un
catalizador de paladio y una fuente de hidrógeno que puede ser el
propio hidrógeno o ciclohexeno. La acilación de 21 con un cloruro de
ácido de Fórmula 22 o un anhídrido mixto de Fórmula 23 (que se
prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico) en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de
una base orgánica tal como piridina, o
N-metilmorfolina proporciona los compuestos de la
presente invención de Fórmula 24. En aquellos casos en que 22 ó 23
tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de
racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo
caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas
racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas,
respectivamente. El calentamiento de un compuesto de Fórmula 24 con
una anilina o bencilamina de Fórmula 25, en un disolvente inerte tal
como ácido acético proporciona los compuestos de la presente
invención representados por la Fórmula 26. En aquellos casos en que
R_{2}' contiene grupos amino primarios o secundarios, los grupos
amino tendrán que protegerse al principio, antes de la formación de
anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados
incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de
ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo
(CBZ). El primero de estos grupos protectores puede eliminarse de
los productos finales de Fórmula 26 por tratamiento con un ácido tal
como ácido trifluoroacético; mientras que el segundo de estos grupos
protectores puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En
aquellos casos en los que R_{2}' contiene grupos hidroxilo, los
grupos hidroxilo tendrán que protegerse antes de la formación de
anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados
incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de
t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo.
Los dos primeros grupos protectores pueden eliminarse de los
productos finales Fórmula 26 por tratamiento con un ácido tal como
ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo
protector puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos
casos en que el grupo X del intermediario 25 contiene grupos amino
primarios o secundarios, o grupos hidroxilo, puede ser necesario
proteger estos grupos antes de la reacción de 21 con el anhídrido 23
o el cloruro de ácido 22. Pueden utilizarse los mismos grupos
protectores descritos anteriormente y pueden eliminarse de los
productos 26 como se ha descrito anteriormente. En aquellos casos en
que los grupos R_{1}, R_{3} o R_{4} del intermediario 19
contienen grupos amino primarios o secundarios, o grupos hidroxilo,
puede ser necesario proteger estos grupos antes de la reacción de 19
y el dimetilacetal de dimetilformamida (DMF-acetal).
Pueden utilizarse los mismos grupos protectores descritos
anteriormente y pueden eliminarse de los productos 26 como se ha
descrito anteriormente.
Diagrama de flujo
4
Además de los métodos descritos anteriormente en
los Diagramas de flujo 1-4, los métodos descritos en
las siguientes solicitudes de patente pueden utilizarse para
preparar muchas de las 6-aminoquinazolinas (tal como
aquellas de Fórmulas 6, 15 y 10 en los diagramas de flujo
anteriores) necesarias para preparar los compuestos de la presente
invención:
WO-9633981,
WO-9633979, WO-9633978,
WO-9616960, WO-9609294, WO9630347,
WO-9615118, WO-9609294,
EP-635507, EP-602851 y
EP-520722
Para preparar los compuestos de la presente
invención son necesarias ciertas aminas, que se presentan más
adelante en la Lista A, en la que R_{6}, p y r son como se ha
definido anteriormente. Estas aminas están disponibles en el
mercado, son conocidas en la literatura química o pueden prepararse
por procedimientos simples que son bien conocidos en la materia. En
algunos casos, estas aminas pueden tener un átomo de carbono
asimétrico; pueden utilizarse en forma de racemato o pueden
resolverse y pueden utilizarse en forma de los enantiómeros R o S
individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención
estarán en sus formas racémicas u ópticamente activas,
respectivamente. En toda la presente solicitud, en los Diagramas de
flujo mostrados más adelante, estas aminas y otras aminas similares,
se representarán por la estructura genérica de fórmula:
(R')_{2}NH,
en la que esta fórmula puede
representar una amina primaria o
secundaria.
Lista
A
Para preparar los compuestos de la presente
invención son necesarios ciertos alcoholes, que se muestran más
adelante en la Lista B, en la que R_{6}, p y r son como se ha
definido anteriormente. Estos alcoholes están disponibles en el
mercado, son conocidos en la literatura química, o pueden prepararse
por procedimientos simples que son bien conocidos en la materia. En
algunos casos, estos alcoholes pueden tener un átomo de carbono
asimétrico; pueden utilizarse en forma de racemato o pueden
resolverse y utilizarse en forma de los enantiómeros R o S
individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención
estarán en sus formas racémicas u ópticamente activas,
respectivamente. En toda la presente solicitud, en los Diagramas de
flujo mostrados más adelante, estos alcoholes y otros alcoholes
similares, se representarán por la estructura genérica de
fórmula:
R'OH
\newpage
Lista
B
Para preparar algunos de los compuestos de la
presente invención son necesarios ciertos anhídridos mixtos de
Fórmulas 31, 34 y 38; que se preparan como se describe más adelante
en los siguientes Diagramas de flujo 5-6 en los que
R_{6}, R_{10}, X, Z, n y s son como se ha definido
anteriormente. J' es un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo,
o es un grupo tosilato (p-toluenosulfonato) o
mesilato (metanosulfonato). La reacción de 27 con una amina de la
Lista A se consigue por calentamiento en un disolvente inerte tal
como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o
utilizando carbonato de potasio o cesio en acetona. La temperatura y
duración del calentamiento dependerán de la reactividad de 27;
pudiendo requerirse tiempos de reacción más prolongados y mayores
temperaturas cuando s es mayor que 1. El tratamiento de 28 con un
reactivo de alquil-litio, seguido por desactivación
con una atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos
carboxílicos de fórmula 29, que pueden convertirse en anhídridos
mixtos de fórmula 31 utilizando un reactivo tal como
isobutilcloroformato en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano en presencia de una base tal como
N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden después
utilizarse para preparar los compuestos de la presente invención,
como se ha descrito anteriormente en los Diagramas de flujo 1, 3 y
4. La reacción de 27 con un alcohol de la Lista B se consigue
utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleófila, tal como
carbonato de potasio o cesio en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano, acetona o N,N-dimetilformamida. En
algunos casos, el alcohol de la Lista B puede ser también el
disolvente de la reacción. El tratamiento de 32 con un reactivo de
alquil-litio, seguido por desactivación con una
atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos
carboxílicos de fórmula 33, que pueden convertirse en anhídridos
mixtos de Fórmula 34 utilizando un reactivo tal como
isobutilcloroformato en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano en presencia de una base tal como
N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden utilizarse
después para preparar los compuestos de la presente invención, como
se ha descrito anteriormente en los Diagramas de flujo 1, 3 y 4.
Diagrama de flujo
5
Como se describe más adelante en el Diagrama de
flujo 6, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{10}, X,
Z, n y s son como se ha definido anteriormente, los alcoholes 35
pueden protegerse con un grupo protector de
t-butildimetilsililo por reacción con el cloruro de
sililo respectivo en cloruro de metileno en presencia de
trietilamina y
4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP).
Los alcoholes protegidos resultantes, 36, se convierten en los
reactivos acetilénicos de Grignard, que, a su vez, se mantienen en
una atmósfera de dióxido de carbono seco, para dar los ácidos
carboxílicos 37. Como se ha descrito anteriormente, éstos se
convierten en los anhídridos mixtos 38, que, al reaccionar con la
6-aminoquinazolina 39 (como se ha descrito
anteriormente en los Diagramas de flujo 1, 3 y 4) proporciona 40. En
la etapa final de la secuencia, se elimina el grupo protector sililo
por tratamiento con ácido en una mezcla de disolventes próticos,
para dar los compuestos representados por la Fórmula 41.
Diagrama de flujo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
preparan también como se muestra más adelante en el Diagrama de
flujo 7, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{10}, X,
Z, n y s son como se ha definido anteriormente. J' es un átomo de
halógeno como cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato o
mesilato. El tratamiento de 42 con un reactivo de
alquil-litio a baja temperatura, seguido por
desactivación con una atmósfera de dióxido de carbono seco
proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 43, que pueden
convertirse en anhídridos mixtos de Fórmula 44 utilizando un
reactivo tal como isobutilcloroformato en un disolvente inerte tal
como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como
N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden utilizarse
después para preparar los compuestos de la presente invención, por
ejemplo por reacción con las 6-aminoquinazolinas 45
descritas anteriormente en los Diagramas de flujo 1, 3 y 4. La
reacción de 46 con un alcohol de la Lista B se consigue utilizando
hidruro de sodio u otra base no nucleófila en un disolvente inerte
tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida,
para dar los compuestos de la presente invención representados por
47. En algunos casos, el alcohol de la Lista B también puede ser el
disolvente de la reacción. La reacción de 46 con una amina de la
Lista A proporciona los compuestos de la presente invención
representados por 48, que se consiguen por calentamiento en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, o utilizando carbonato de
potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del
calentamiento dependerán de la reactividad de 46; pudiendo ser
necesarios tiempos de reacción más prolongados y temperaturas
superiores cuando s es mayor que 1.
Diagrama de flujo
7
Otros cloruros y anhídridos de ácidos
carboxílicos necesarios para preparar algunos de los compuestos de
la presente invención se preparan como se muestra más adelante en el
Diagrama de flujo 8, en el que R_{6}, R_{5}, R_{10}, X, Z, J',
n y s son como se ha definido anteriormente. Q' es un grupo alquilo
de 1-6 átomos de carbono. Los ésteres 49, 53 ó 57
pueden hidrolizarse con una base tal como hidróxido de bario, para
dar los correspondientes ácidos carboxílicos 50, 54 ó 58. Estos
ácidos puede convertirse en los correspondientes cloruros de ácido
carboxílico 51 ó 56, utilizando cloruro de oxalilo y
N,N-dimetilformamida catalítica en un disolvente
inerte, o los correspondientes anhídridos mixtos 55 ó 59, utilizando
cloroformato de isobutilo y una base orgánica tal como
N-metilmorfolina. El grupo saliente en los
compuestos representados por la Fórmula 52 puede sustituirse por las
aminas de la Lista A o los alcoholes de la Lista B, utilizando
procedimientos previamente descritos, para dar los intermediarios 57
y 53, respectivamente. Estos cloruros de ácido carboxílico 51 y 56 y
estos anhídridos 55 y 59 pueden utilizarse para preparar algunos de
los compuestos de la presente invención, utilizando los métodos
presentados anteriormente en la presente memoria en los Diagramas de
flujo 1, 3 y 4.
Diagrama de flujo
8
Utilizando métodos idénticos a los presentados
anteriormente en el Diagrama de flujo 8, es posible para preparar
los cloruros de ácido carboxílico y anhídridos análogos presentados
más adelante en la Lista C, en los que R_{6}, R_{5}, p y s son
como se ha definido previamente. G es el radical:
y A es el
radical:
\hskip4cm--N(R')_{2},
\hskip2cm--OR'
\hskip2cmo
\hskip2cm--J'
en el que -N(R')_{2}
proviene de las aminas de la Lista A, -OR' proviene de los alcoholes
de la Lista B y J' es un grupo saliente como se ha definido
previamente. Utilizando estos cloruros de ácido carboxílico y
anhídridos, siguiendo los métodos resumidos anteriormente en los
Diagramas de flujo 1, 3 y 4 y atendiendo a los detalles de los
ejemplos descritos más adelante, pueden prepararse muchos de los
compuestos de la presente
invención.
Lista
C
Los compuestos de la presente invención
representados por la Fórmulas 62-63 pueden
prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 9, en el que
R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{5}, R_{10}, X, Z, J', n
y s son como se ha definido anteriormente. La reacción de los
cloruros de ácido carboxílico 60 y las
6-aminoquinazolinas 61, utilizando una base orgánica
en un disolvente inerte, proporciona los compuestos de la presente
invención representados por la Fórmula 62. La reacción de 62 con un
alcohol de la Lista B se consigue utilizando hidruro de sodio u otra
base no nucleófila, tal como carbonato de potasio o cesio, en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetona o
N,N-dimetilformamida, para dar los compuestos de la
presente invención representados por 63. En algunos casos, el
alcohol de la Lista B puede ser también el disolvente de la
reacción. La reacción de 62 con una amina de la Lista A, para dar
los compuestos de la presente invención representados por 64 se
consigue por calentamiento en un disolvente inerte tal como
tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La
temperatura y duración del calentamiento dependerá de la reactividad
de 62; pudiendo ser necesarios tiempos de reacción más prolongados y
temperaturas superiores cuando s es mayor que 1. Además, utilizando
este método, los cloruros de ácido carboxílico y anhídridos mixtos
presentados en la Lista C pueden utilizarse para preparar los
compuestos análogos de la presente invención.
Diagrama de flujo
9
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden prepararse como se describe más adelante en el
Diagrama de flujo 10, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{10}, X, Z, J', n y r son como se ha definido anteriormente. Los
alcoholes acetilénicos 65 pueden acoplarse a los haluros, mesilatos
o tosilatos 66, utilizando una base tal como hidruro de sodio en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. El acetileno
resultante, 67, se trata a continuación con un reactivo de
alquil-litio a baja temperatura. El mantenimiento de
la reacción en una atmósfera de dióxido de carbono proporciona
después los ácidos carboxílicos 68, que, a su vez, se hacen
reaccionar con las 6-aminoquinazolinas 69, por medio
de los anhídridos mixtos, para dar los compuestos de la presente
invención representados por la Fórmula 70. Alternativamente, los
intermediarios 67 pueden prepararse partiendo de un alcohol 71,
tratándolo primero con una base tal como hidruro de sodio en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y después añadiendo un
acetileno 72 que tiene un grupo saliente apropiado. De manera
similar, los aminoalcoholes representados por la fórmula:
(R_{6})_{2}N-(C(R_{6})_{2})_{r}-OH pueden convertirse, por reacción con 72 y aplicando las técnicas químicas del Diagrama de flujo 10, en los compuestos de la presente invención representados por la fórmula
(R_{6})_{2}N-(C(R_{6})_{2})_{r}-OH pueden convertirse, por reacción con 72 y aplicando las técnicas químicas del Diagrama de flujo 10, en los compuestos de la presente invención representados por la fórmula
Diagrama de flujo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención
representados por las Fórmulas 76 y 77 se preparan como se muestra
más adelante en el Diagrama de flujo 11, en el que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{6}, y n se han definido anteriormente y las aminas
HN(R'')_{2} se seleccionan a partir del grupo:
Sometiendo a reflujo 73 y 74 en un disolvente tal
como etanol se obtiene el intermediario 75, que puede reaccionar con
una amina en etanol a reflujo, para dar los compuestos de la
presente invención representados por la Fórmula 76. El tratamiento
de 75 con un exceso de un alcóxido de sodio en un disolvente inerte
o en un disolvente del que proviene el alcóxido proporciona los
compuestos de la presente invención de Fórmula 77.
Diagrama de flujo
11
Los compuestos de la presente invención
representados por la Fórmula 83 pueden prepararse como se muestra en
el Diagrama de flujo 12, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{6}, R_{5}, R_{10} X, Z, n y r son como se ha definido
anteriormente. La reacción de los ácidos mecaptocarboxílicos 78 con
los reactivos 79 proporciona los compuestos representados por la
Fórmula 80. Alternativamente, los compuestos 80 pueden prepararse a
partir del mercaptano R_{3}SH utilizando el mercaptoácido 78,
trietilamina y disulfuro de 2,2'-dipiridilo. La
formación de anhídrido mixto, para dar 81, seguido por la
condensación con las 6-aminoquinazolinas 82,
proporciona los compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Diagrama pasa a página
siguiente)
\newpage
Diagrama de flujo
12
Los compuestos de la presente invención
representados por la Fórmulas 86-88 pueden
prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 13, en el que
R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, J', X, Z y n son como se ha
definido anteriormente. Q' es alquilo de 1-6 átomos
de hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de hidrógeno,
hidroxi, o hidrógeno. La alquilación de 84 con las
6-aminoquinazolinas 85 puede conseguirse por
calentamiento en un disolvente inerte tal como
N,N-dimetilformamida utilizando una base tal como
carbonato de potasio, para dar los compuestos de la presente
invención representados por la Fórmula 86. Cuando Q' es alcoxi, el
grupo éster puede hidrolizarse para formar un ácido, utilizando una
base tal como hidróxido de sodio en metanol. De manera similar,
utilizando los intermediarios 89 y 90, pueden prepararse los
compuestos de la presente invención representados por las Fórmulas
87 y 88, respectivamente.
Diagrama de flujo
13
Los compuestos de la presente invención
representados por la Fórmula 93 pueden prepararse como se muestra en
el Diagrama de flujo 14, en el que R_{1}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, X, Z y n son como se ha definido anteriormente. La reacción
del reactivo 91 con las 6-aminoquinazolinas 92 se
consigue utilizando un exceso de una base orgánica, tal como
trietilamina, y un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, para
dar los compuestos de la presente invención representados por la
Fórmula 93.
Diagrama de flujo
14
Hay algunas manipulaciones de grupos funcionales
que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención
y que pueden aplicarse a varias quinazolinas intermediarias, así
como a los compuestos finales de la presente invención. Estas
manipulaciones se refieren a los sustituyentes R_{1}, R_{3} o
R_{4} situados en las quinazolinas presentadas en los Diagramas
de flujo anteriores. Algunas de estas manipulaciones de grupos
funcionales se describen a continuación:
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{3} o
R_{4} sea un grupo nitro, puede convertirse en el correspondiente
grupo amino por reducción, utilizando un agente reductor tal como
hierro en ácido acético, o por hidrogenación catalítica. En el caso
de que uno o más de R_{1}, R_{3} o R_{4} sea un grupo amino,
puede convertirse en el correspondiente grupo dialquilamino de 2 a
12 átomos de carbono por alquilación con al menos dos equivalentes
de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por
calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva,
utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente
reductor tal como cianoborohidruro de sodio. En el caso de que uno o
más de R_{1}, R_{3} o R_{4} sea un grupo metoxi, puede
convertirse en el correspondiente grupo hidroxi por reacción con un
agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un disolvente
inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio, con o sin
disolvente. En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{3} o
R_{4} sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente
grupo alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido
de 2 a 6 átomos de carbono, mediante la reacción con un cloruro de
alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de
alquinilsulfonilo, respectivamente, en un disolvente inerte
utilizando un catalizador básico tal como trietilamina o piridina.
En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{3} o R_{4} sea un
grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo
alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con un
equivalente de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por
calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva,
utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente
reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente prótico
tal como agua o alcohol, o mezclas de los mismos. En el caso de que
uno o más de R_{1}, R_{3} o R_{4} sea hidroxi, puede
convertirse en el correspondiente grupo alcanoiloxi de
1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro,
anhídrido o anhídrido mixto de ácido carboxílico apropiado en un
disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como
catalizador. En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{3} o
R_{4} sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo
alquenoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción
con un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido carboxílico
apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o a
trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno o más de
R_{1}, R_{3} o R_{4} sea hidroxi, puede convertirse en el
correspondiente grupo alquinoiloxi de 1-6 átomos de
carbono por reacción con un cloruro, anhídrido, o anhídrido mixto de
ácido carboxílico apropiado en un disolvente inerte utilizando
piridina o a trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno
o más de R_{1}, R_{3} o R_{4} sea un grupo carboxi o
carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, puede
convertirse en el correspondiente grupo hidroximetilo por reducción
con un agente reductor apropiado tal como borano, borohidruro de
litio o hidruro de aluminio y litio en un disolvente inerte; el
grupo hidroximetilo, a su vez, puede convertirse en el
correspondiente grupo halometilo por reacción en un disolvente
inerte con un reactivo halogenante tal como tribromuro de fósforo,
para dar un grupo bromometilo, o pentacloruro de fósforo, para dar
un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede acilarse con un
cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido apropiado en un
disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como
catalizador, para dar los compuestos de la presente invención con el
correspondiente grupo alcanoiloximetilo de 2-7
átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7
átomos de carbono o grupo alquinoiloximetilo de 2-7
átomos de carbono. En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{3} o
R_{4} sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo
alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por
sustitución del átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un
disolvente inerte. En el caso de que uno o más de R_{1}, R_{3} o
R_{4} sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo
aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de
2-7 átomos de carbono o grupo
N,N-dialquilaminometilo de 3-14
átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con amonio,
una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un disolvente
inerte.
Además de los métodos descritos anteriormente en
la presente memoria, hay una serie de solicitudes de patente que
describen métodos que son útiles para la preparación de los
compuestos de la presente invención. Los procedimientos químicos
descritos en la solicitud WO-9633981 pueden
utilizarse para preparar los intermediarios de quinazolina
utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, R_{3} o
R_{4} son grupos alcoxialquilamino. Los procedimientos químicos
descritos en la solicitud WO-9633980 pueden
utilizarse para preparar los intermediarios de quinazolina
utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, R_{3} o
R_{4} son grupos aminoalquilalcoxi. Los procedimientos químicos
descritos en la solicitud WO-9633979 pueden
utilizarse para preparar los intermediarios de quinazolina
utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, R_{3} o
R_{4} son grupos alcoxialquilamino. Los procedimientos químicos
descritos en la solicitud WO-9633978 pueden
utilizarse para preparar los intermediarios de quinazolina
utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, R_{3} o
R_{4} son grupos aminoalquilamino. Los procedimientos químicos
descritos en la solicitud WO-9633977 pueden
utilizarse para preparar los intermediarios de quinazolina
utilizados en la presente invención, en los que R_{1}, R_{3} o
R_{4} son grupos aminoalquilalcoxi. Aunque las solicitudes de
patente anteriores describen compuestos en los que el grupo
funcional señalado ha sido introducido en la posición 6 de la
quinazolina, pueden utilizarse las mismas técnicas químicas para
introducir los mismos grupo en posiciones ocupadas por los
sustituyentes R_{1}, R_{3} y R_{4} de los compuestos de la
presente invención.
Se evaluaron compuestos representativos de la
presente invención en varios procedimientos estándar de análisis
farmacológico que demostraron que los compuestos de la presente
invención poseen una significativa actividad como inhibidores de
proteína-tirosina quinasas y son agentes
antiproliferativos. Sobre la base de la actividad demostrada en los
procedimientos estándar de análisis farmacológico, los compuestos de
la presente invención son, por consiguiente, útiles como agentes
antineoplásicos. A continuación se presentan los procedimientos de
análisis utilizados y los resultados obtenidos.
Se evaluó la capacidad de los compuestos de
prueba para inhibir la fosforilación del residuo de tirosina de un
sustrato peptídico, catalizada por la enzima quinasa del receptor
del factor de crecimiento epidérmico, siguiendo el procedimiento
estándar de análisis farmacológico descrito más adelante. El
sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia
arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly.
La enzima se obtuvo en forma de extracto de membranas de células
A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD). Se
cultivaron células A431 en matraces T175 hasta alcanzar un 80% de
confluencia. Las células se lavaron dos veces con solución salina
tamponada con fosfato (PBS) sin Ca^{2+}. Los matraces se hicieron
girar durante 1,5 horas en 20 ml de PBS con ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) 1,0 mM a temperatura ambiente y se
centrifugaron a 600 g durante 10 minutos. Las células se
solubilizaron en 1 ml, por cada 5 x 10^{6} células, de tampón de
lisis frío (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
(HEPES) 10 mM, pH 7,6, NaCl 10 mM, EDTA 2 mM, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM, aprotinina 10 mg/ml, leupeptina 10
mg/ml, ortovanadato de sodio 0,1 mM) con 10 golpes de un
homogeneizador de tipo Dounce, en hielo. El lisado se centrifugó
primero a 600 g durante 10 minutos para eliminar los residuos de
células, y el sobrenadante se centrifugó después a 100.000 x g
durante 30 min a 4ºC. El sedimento de membranas se resuspendió en
1,5 ml de tampón HNG (HEPES 50 mM, pH 7,6, NaCl 125 mM, glicerol al
10%). El extracto de membranas se dividió en partes alícuotas, que
se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a
-70ºC.
Los compuestos de prueba se prepararon en
soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido (DMSO) al
100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones de reserva
hasta 500 \muM con DMSO al 100% y después se prepararon diluciones
seriadas con tampón HEPES (HEPES 30 mM pH 7,4) hasta alcanzar la
concentración deseada.
Una parte alícuota del extracto de membranas de
células A431 (10 mg/ml) se diluyó en HEPES 30 mM (pH 7,4), para
obtener una concentración de proteínas de 50 \mug/ml. A 4 \mul
de la preparación de enzima, se le añadió EGF (1 \mul a 12
\mug/ml) y se incubó durante 10 min en hielo, seguido por 4 \mul
del compuesto de prueba o tampón; esta mezcla se incubó en hielo
durante 30 min. Después se le añadió el ^{33}P-ATP
(10 mCi/ml) diluido 1:10 en tampón de ensayo, junto con el sustrato
peptídico a una concentración de 0,5 mM (las reacciones testigo no
reciben compuesto de prueba) y la reacción se dejó transcurrir
durante 30 min a 30ºC. La reacción se paró con TCA al 10% y se dejó
en hielo durante por lo menos 10 min, y después se
microcentrifugaron los tubos a la máxima velocidad durante 15 min.
Porciones de veinte microlitros de los sobrenadantes se
transfirieron a discos de fosfocelulosa P81 y se lavaron dos veces
en ácido acético al 1%, después con agua, durante 5 min cada vez,
seguido por recuento de centelleo líquido. Los datos de inhibición
para los compuestos representativos de la invención se muestran más
adelante en la Tabla 1. La CI_{50} es la concentración de
compuesto de prueba necesaria para reducir en un 50% la cantidad
total de sustrato fosforilado. El % de inhibición del compuesto de
prueba se determinó para al menos tres concentraciones diferentes, y
el valor de CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a
la dosis. El % de inhibición se calculó con la siguiente
fórmula:
% de inhibición
= 100 – [CPM(fármaco) / CPM(testigo)] x
100
en la que CPM(fármaco) está
en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la
cantidad de ATP radiomarcado (\gamma-^{33}P)
incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la
enzima tras 30 minutos a 30ºC en presencia del compuesto de prueba,
medida por recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está
en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la
cantidad de ATP radiomarcado (\gamma-^{33}P)
incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la
enzima tras 30 minutos a 30ºC en ausencia del compuesto de prueba,
medida por recuento de centelleo líquido. Los valores de CPM se
corrigieron para tener en cuenta las cuentas de fondo producidas por
el ATP en ausencia de la reacción enzimática. Los valores de
CI_{50} presentados en la Tabla 1 son promedios del número de
pruebas
realizadas.
Inhibición de la quinasa del
receptor del factor de crecimiento
epidérmico
| Compuesto | CI_{50} (\muM) | Número de pruebas |
| Ejemplo 59 | 0,00126 | 4 |
| Ejemplo 60 | 0,034 | 3 |
| Ejemplo 69 | 1x10^{-6} | 2 |
| Ejemplo 71 | 7x10^{-6} | 3 |
| Ejemplo 73 | 0,00084 | 3 |
| Ejemplo 75 | 0,001 | 6 |
| Ejemplo 77 | 0,003 | 1 |
| Ejemplo 79 | 0,0014 | 3 |
Se evaluó la capacidad de compuestos de prueba
representativos para inhibir la fosforilación del residuo de
tirosina de un sustrato peptídico, catalizada por la enzima quinasa
del receptor del factor de crecimiento epidérmico. El sustrato
peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia
arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly.
La enzima utilizada en este ensayo es el dominio citoplásmico,
marcado con His, del EGFR. Se construyó un baculovirus recombinante
(vHcEGFR_{5}2) que contenía el ADNc del EGFR, que codifica los
aminoácidos 645-1186, precedido por
Met-Ala-
(His)_{6}. Se infectaron células Sf9 en placas de 100 mm a una mdi de 10 ufp/célula y las células se recogieron 48 h después de la infección. Se preparó un extracto citoplásmico utilizando Triton-X-100 al 1% y aplicándolo a una columna de Ni-NTA. Tras lavar la columna con imidazol 20 mM, se eluyó el HcEGFR con imidazol 250 mM (en Na_{2}HPO_{4} 50 mM, pH 8,0, NaCl 300 mM). Las fracciones recogidas se dializaron frente a HEPES 10 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, 1 \mug/ml de antipaína y leupeptina, y Pefabloc SC 0,1 mM. Las proteínas se congelaron en hielo seco/metanol y se almacenaron a -70ºC.
(His)_{6}. Se infectaron células Sf9 en placas de 100 mm a una mdi de 10 ufp/célula y las células se recogieron 48 h después de la infección. Se preparó un extracto citoplásmico utilizando Triton-X-100 al 1% y aplicándolo a una columna de Ni-NTA. Tras lavar la columna con imidazol 20 mM, se eluyó el HcEGFR con imidazol 250 mM (en Na_{2}HPO_{4} 50 mM, pH 8,0, NaCl 300 mM). Las fracciones recogidas se dializaron frente a HEPES 10 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, 1 \mug/ml de antipaína y leupeptina, y Pefabloc SC 0,1 mM. Las proteínas se congelaron en hielo seco/metanol y se almacenaron a -70ºC.
Los compuestos de prueba se prepararon en
soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido (DMSO) al
100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones de reserva
hasta 500 \muM con DMSO al 100%, y después se prepararon
diluciones seriadas hasta alcanzar la concentración deseada con
tampón HEPES (HEPES 30 mM pH 7,4).
Para la reacción enzimática, se añadieron 10
\mul de cada inhibidor (a varias concentraciones) a cada pocillo
de una placa de 96 pocillos. Después se añadieron 3 \mul de enzima
(dilución 1:10 en HEPES 10 mM, pH 7,4, para una concentración final
de 1:120). Se dejó reposar la mezcla durante 10 min en hielo,
seguido por la adición de 5 \mul de péptido (concentración final
de 80 \muM), 10 \mul de tampón 4 x (Tabla A), 0,25 \mul de
^{33}P-ATP y 12 \mul de H_{2}O. Se dejó
transcurrir la reacción durante 90 min a temperatura ambiente y se
controló transfiriendo todo el volumen a papeles de filtro P81
previamente cortados. Los discos de papel de filtro se lavaron 2
veces con ácido fosfórico al 0,5% y se midió la radiactividad
utilizando un contador de centelleo líquido.
| Reactivo | Final | 100 Reacciones |
| HEPES 1 M (pH 7,4) | 12,5 mM | 50 \mul |
| Na_{3}VO_{4} 10 mM | 50 \; \muM | 20 \mul |
| MnCl_{2} 1 M | 10 \; mM | 40 \mul |
| ATP 1 mM | 20 \; \muM | 80 \mul |
| ^{33}P-ATP | 2,5 \; \muCi | 25 \mul |
Los datos de inhibición para los compuestos
representativos de la invención se muestran más adelante en la Tabla
2. La CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba necesaria
para reducir en un 50% la cantidad total de sustrato fosforilado. El
% de inhibición del compuesto de prueba se determinó para al menos
tres concentraciones diferentes y el valor de CI_{50} se calculó a
partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de inhibición se
calculó con la siguiente fórmula:
% de inhibición
= 100 – [CPM(fármaco) / CPM(testigo)] x
100
en la que CPM(fármaco) está
en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la
cantidad de ATP radiomarcado (\gamma-^{33}P)
incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la
enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en presencia del
compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido.
CPM(testigo) está en unidades de cuentas por minuto y es un
número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado
(\gamma-^{33}P) incorporado en el sustrato
peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a
temperatura ambiente en ausencia del compuesto de prueba, medida por
recuento de centelleo líquido. Los valores de CPM se corrigieron
para tener en cuenta las cuentas de fondo producidas por el ATP en
ausencia de la reacción enzimática. Los valores de CI_{50}
presentados en la Tabla 2 son promedios del número de pruebas
realizadas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Inhibición de la quinasa del
receptor del factor de crecimiento
epidérmico
Se sembraron líneas celulares tumorales humanas
en placas de 96 pocillos (250 \mul/pocillo, 1-6 x
10^{4} células/ml) en medio RPMI 1640, que contenía FBS (suero
bovino fetal) al 5%. Veinticuatro horas después de la siembra, se
añadieron los compuestos de prueba a cinco concentraciones en
intervalos logarítmicos (0,01-100 mg/ml) o a
concentraciones más bajas para los compuestos más potentes. Tras 48
horas de exposición a los compuestos de prueba, las células se
fijaron con ácido tricloroacético y se tiñeron con sulforrodamina B.
Tras lavar con ácido tricloroacético, el colorante unido se
solubilizó en base Tris 10 mM y se determinó la densidad óptica
utilizando un lector de placas. En las condiciones del ensayo, la
densidad óptica es proporcional al número de células en el pocillo.
Las CI_{50} (concentraciones que causan un 50% de inhibición de la
proliferación celular) se determinaron a partir de las curvas de
inhibición de la proliferación. El procedimiento de análisis se
describe en detalle en Philip Skehan et. al, J. Natl. Canc.
Inst., 82, 1107-1112 (1990). Estos datos
se muestran más adelante en la Tabla 3. Puede obtenerse información
acerca de algunas de las líneas celulares utilizadas en estos
procedimientos de análisis en la American Type Tissue Collection:
Cell Lines y Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8ª Edición.
Se utilizaron ratones hembras BALB/c nu/nu
(Charles River, Wilmington, MA) en este procedimiento estándar de
análisis farmacológico in vivo. Se cultivaron células de
carcinoma epidermoide humano A-431 (American Type
Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155)
in vitro como se ha descrito anteriormente. Se inyectó por
vía subcutánea una unidad de 5 x 10^{6} células en ratones. Cuando
los tumores alcanzaron una masa de entre 100 y 150 mg, los ratones
se asignaron de forma aleatoria a grupos de tratamiento (día cero).
Los ratones se trataron por vía intravenosa u oral una vez al día en
los días 1, 5 y 9; o en los días 1 a 10 tras la estadificación con
dosis de 80, 40, 20 ó 10 mg/kg/dosis del compuesto que se iba a
evaluar, en Klucel al 0,2%. Los animales testigo no recibieron
fármaco. Se determinó la masa del tumor cada 7 días [(longitud x
anchura^{2})/2] durante 28 días tras la estadificación. El
crecimiento relativo del tumor (media de la masa del tumor en los
días 7, 14, 21 y 28, dividida por la media de la masa del tumor en
el día cero) se determinó para cada grupo de tratamiento. El % de
T/C (Tumor/Testigo) se determina dividiendo el crecimiento relativo
del tumor del grupo tratado entre el crecimiento relativo del tumor
del grupo placebo y multiplicando por 100. Se considera que un
compuesto es activo si el % de T/C resulta ser 100%.
La capacidad compuesto del Ejemplo 21 para
inhibir el crecimiento de tumores epidermoides humanos (A431) in
vivo se demuestra en la Tabla 4 siguiente.
a) Fármacos administrado los días 1
a 10, por vía
intraperitoneal
b) Crecimiento relativo del tumor =
\frac{\text{Media de la masa tumoral en los días 7, 14, 21 y
28}}{\text{Media de la masa tumoral en el dia 0}}
c) % de T/C = \frac{\text{Crecimiento relativo
del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor
del grupo placebo}} x 100
d) S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados
en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como indican los resultados presentados en la
Tabla 4, el compuesto del Ejemplo 21 es un inhibidor eficaz del
crecimiento tumoral in vivo y es, por consiguiente, útil para
el tratamiento del cáncer.
La capacidad del compuesto del Ejemplo 25 para
inhibir el crecimiento de tumores epidermoides humanos (A431) in
vivo se demuestra a continuación en la Tabla 5.
a) Fármacos administrados los días
1 a 10
*.
b) Crecimiento relativo del tumor =
\frac{\text{Media de la masa tumoral en los días 7, 14, 21 y
28}}{\text{Media de la masa tumoral en el día 0}}
c) % de T/C = \frac{\text{Crecimiento relativo
del tumor del grupo tratado}}{\text{Crecimiento relativo del tumor
del grupo placebo}} x 100
d) S/T = Núm. de supervivientes/ Núm. de tratados
en el día +28 tras la estadificación del tumor.
Como indican los resultados presentados en la
Tabla 5, el compuesto del Ejemplo 25 es un inhibidor eficaz del
crecimiento tumoral in vivo y es, por consiguiente, útil para
el tratamiento del cáncer.
Sobre la base de los resultados obtenidos con
compuestos representativos de la presente invención, los compuestos
de la presente invención son particularmente útiles en el
tratamiento, la inhibición del crecimiento o la erradicación de
neoplasias. En particular, los compuestos de la presente invención
son útiles para el tratamiento, la inhibición del crecimiento o la
erradicación de neoplasias que expresan EGFR, tales como las de
mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario
o pulmón. Además, los compuestos de la presente invención son útiles
para el tratamiento, la inhibición del crecimiento o la erradicación
de neoplasias de la mama que expresan la proteína del receptor
producida por el oncogén erbB2 (Her2). Además, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento, la inhibición de
la progresión o la erradicación de ciertas enfermedades renales,
tales como la poliquistosis renal, que implican, al menos en parte,
la desregulación del EGFR.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse solos o pueden combinarse con uno o más excipientes,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para su
administración. Por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y
pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos,
cápsulas, polvos dispersables, granulados o suspensiones que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de agente
dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente
10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de
aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía
parenteral en forma de solución o suspensión inyectable estéril que
contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante en un
medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener,
por ejemplo, de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 90% del
principio activo, combinado con el excipiente, más generalmente
entre aproximadamente 5% y 60% en peso.
La dosis concreta utilizada del principio activo
puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la forma
de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar.
Sin embargo, se obtienen, en general, resultados satisfactorios
cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis
diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso
corporal del animal, administrados opcionalmente en dosis divididas
de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación sostenida.
Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis diaria total
prevista es de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente de
aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para
uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 1000 mg del
compuesto activo mezclado a fondo con un excipiente sólido o líquido
aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Esta pauta
posológica puede ajustarse para proporcionar la respuesta
terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis
divididas cada día o puede reducirse la dosis proporcionalmente
según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica.
Estos compuestos activos pueden administrarse por
vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato
dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que
los excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles,
tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de
maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza del
principio activo y a la forma particular de administración deseada.
También pueden incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente
empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales
como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por
ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde
el punto de vista de la facilidad de preparación y administración,
son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las
cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la
administración oral de los compuestos.
En algunos casos puede ser deseable administrar
los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de
aerosol.
Estos compuestos activos también pueden
administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o
suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de
sal farmacológicamente aceptable, pueden preparase en agua mezclada
de forma adecuada con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden preparase en
glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en
aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización,
estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la
proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas aceptables para su uso
en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles
y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse
fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los
mismos, y aceites vegetales.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de
la presente invención pueden administrarse en combinación con otras
sustancias antitumorales, o con radioterapia. Los tratamientos con
otras sustancias, o con radioterapia, pueden administrarse al mismo
tiempo o a diferentes tiempos del de la administración de los
compuestos de la presente invención. Estas terapias combinadas
pueden actuar de modo sinérgico y traducirse en un aumento de la
eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención
pueden utilizarse en combinación con antimitóticos tales como taxol
o vinblastina, agentes alquilantes tales como
cis-platino o ciclofosamida, antimetabolitos tales
como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, agentes de
intercalación entre las bases del ADN tales como adriamicina o
bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido o
camptotecina, y antiestrógenos tales como tamoxifeno.
A continuación se describe la preparación de
ejemplos representativos de los compuestos de la presente
invención.
Una porción de 40,8 g de
5-nitroantranilonitrilo y 40 ml de dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida se calentaron en un baño de
vapor durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron a baja presión
y el residuo se recogió en cloruro de metileno. Tras hacer pasar
esta solución a través de Magnesol, el disolvente se eliminó. Tras
lavar con éter se obtuvieron 50,8 g de
N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformamidina.
Una solución de 23,74 ml de
3-bromoanilina y 40,5 g
N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformamidina
en 100 ml de ácido acético glacial se agitó y calentó en un baño de
aceite a 148ºC durante 1,5 horas. Tras enfriar, la filtración del
sólido resultante da lugar a un rendimiento cuantitativo de
N-(3-bromofenil)-6-nitro-4-quinazolinamina:
p.f. = 267-270ºC; espectro de masas (m/e): 345.
Una mezcla de 34,5 g de
N-(3-bromofenil)-6-nitro-4-quinazolinamina
y 16,8 g de polvo de hierro en 150 ml de etanol y 150 ml de ácido
acético glacial se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 2
horas. Tras la filtración del sólido, se añadió carbonato de sodio
sólido al filtrado, dando lugar a un sólido, que se filtró y se
extrajo con metanol. Los extractos se trataron con carbón y se
evaporaron, para formar un sólido. Tras lavar el sólido con éter, se
obtuvieron 27,5 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina:
espectro de masas (m/e): 315.
Una porción de 15 ml de piridina se añadió a 1,6
g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
y 0,6 g de anhídrido maleico. Tras agitar durante toda la noche, los
disolventes se eliminaron en el evaporador rotatorio. El sólido se
recogió en aproximadamente 400 ml de etanol caliente y el material
insoluble se filtró, para dar 0,33 g de ácido
4-[[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]amino]-4-oxo-(Z)-2-butenoico:
espectro de masas (m/e): M+H 413, 415.
Una mezcla que constaba de 3,25 g de
4-cloro-6-nitroquinazolina,
10,8 g de hidrosulfito de sodio y 0,3 g del catalizador de
transferencia de fase (C_{8}H_{17})_{3}NCH_{3}^{+}
Cl^{-} en 97 ml de tetrahidrofurano y 32 ml de agua se agitó
rápidamente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con éter y la capa
orgánica se separó. La solución orgánica se lavó con salmuera y
después se secó con sulfato de magnesio. La solución se hizo pasar a
través de una pequeña columna de gel de sílice. El disolvente se
eliminó a 30ºC a baja presión, para dar
6-amino-4-cloroquinazolina,
que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.
Una solución de 1,64 g de ácido
2-butinoico en 46 ml de tetrahidrofurano se enfrió
en un baño de hielo. Se le añadió una porción de 2,34 ml de
cloroformato de isobutilo, seguido por una porción de 4,13 ml de
N-metilmorfolina. Tras aproximadamente 10 minutos,
la mezcla se vertió en una solución de
6-amino-4-cloroquinazolina
en 46 ml de tetrahidrofurano. Esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de
salmuera y bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con éter. La
solución de éter se secó con sulfato de magnesio y se filtró. El
disolvente se eliminó, dando lugar a
[4-cloro-6-quinazolinil]-2-butinamida
en forma de aceite coloreado, que se utilizó en la siguiente etapa
sin purificación ulterior.
Una solución que constaba de 1,76 g de
[4-cloro-6-quinazolinil]-2-butinamida
y 1,23 g de 3-bromoanilina se sometió a reflujo en
atmósfera inerte en 23 ml de isopropanol durante 40 minutos. La
mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 200 ml
de éter, para dar 0,4 g de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida
en forma de sal de clorhidrato. La neutralización con solución de
bicarbonato de sodio, la extracción con acetato de etilo, la
eliminación del disolvente y la recristalización en
1-butanol proporciona
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida,
en forma de base libre.
Una solución de 6,0 g (27,5 mmol) de
N'-(2-ciano-4-nitrofenil)-N,N-dimetilformamidina,
33,9 g (41,8 ml, 412,4 mmol) de ciclohexeno y 0,6 g de Pd/C al 10%
en 360 ml de metanol se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla
caliente se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó y el
residuo se recristalizó en cloroformo-tetracloruro
de carbono, para dar 4,9 g (95%) del compuesto del título en forma
de sólido cristalino de color gris claro. Espectro de masas (m/e):
188,9 (M+H, electronebulización).
Una solución de 2,01 g (23,9 mmol) de ácido
2-butinoico y 2,9 ml (22,3 mmol) de cloroformato de
isobutilo en 30 ml de tetrahidrofurano se agitó a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno mientras se añadían 2,42 g (2,63 ml, 22,3 mmol) de
N-metilmorfolina durante 3 min. Tras agitar durante
15 min, se añadió una solución de
N'-(4-amino-2-cianofenil)-N,N-dimetilformamidina
y 1,6 g (1,75 ml, 15,9 mmol) de N-metilmorfolina en
25 ml de tetrahidrofurano durante 4 min. La mezcla se agitó durante
30 min a 0ºC y durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con 70 ml de acetato de etilo y se vertió en una mezcla de
salmuera y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se filtró a través de una almohadilla de gel de
sílice. El disolvente se eliminó y el residuo se agitó con 50 ml de
éter. El sólido en suspensión se recogió, para dar 3,61 g (89%) de
un sólido blancuzco. Espectro de masas (m/e): 255,0 (M+H,
electronebulización).
Una solución de 3,0 g (11,8 mmol) de
N-[3-ciano-4-[[(dimetilamino)-metileno]amino]fenil]-2-butinamida
y 2,23 g (12,98 mmol) de 3-bromoanilina en 18 ml de
ácido acético se sometió a reflujo suavemente con agitación en
atmósfera de nitrógeno durante 1 h y 15 min. La mezcla se enfrió en
un baño de hielo y se formó una masa sólida. El sólido se recogió
por filtración y se lavó con éter-acetonitrilo 1:1,
para dar un sólido amarillo, que se recristalizó en etanol, dando
lugar a 2,51 g de
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-2-butinamida:
espectro de masas (m/e):
381, 383.
381, 383.
Se disolvió cloruro de propargilo (2 ml, 26,84
mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno y se
enfrió hasta -78ºC. Después se añadió de
n-butil-litio (5,4 ml, 13,42 mmol,
2,5 M en n-hexano) y se agitó durante 15 min, se
hizo pasar una corriente de dióxido de carbono seco a través del
mismo, a -78ºC durante dos horas. La solución de reacción se filtró
y se neutralizó con 3,5 ml de ácido sulfúrico al 10%. Tras la
evaporación de la solución, el residuo se extrajo con éter. La
solución de éter se lavó con solución saturada de salmuera y se secó
con sulfato de sodio. Tras la evaporación de la solución seca de
éter, se obtuvieron 0,957 g (60%) de un producto oleaginoso: EM con
electronebulización m/z 116,6 (M-H^{+}).
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,625 g,
4,58 mmol) y N-metilmorfolina (0,506 g, 5,00 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,542 g (4,58 mmol) de ácido
4-clorobut-2-ianoico
en 7 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 0,72 g (2,287 mmol) de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 3,35 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. La
reacción se desactivó con agua con hielo. El producto se recogió por
filtración, se lavó con agua y éter, y se secó en vacío, para dar
0,537 g de un sólido de color marrón; EM con electronebulización m/z
417,0 (M+H^{+}).
A una solución, enfriada con hielo, de cloruro de
ter-butildimetilsililo (31,8 g, 0,211 mol),
trietilamina (23,5 g, 0,23 mol),
4-N,N-dimetilpiridina (0,103 g, 0,83
mmol) y cloruro de metileno (65 ml), se le añadió gota a gota
alcohol propargílico (10,6 g, 0,192 mol) en 15 ml de cloruro de
metileno. Tras agitar a temperatura ambiente durante 21 h, la
solución de reacción se lavó con salmuera y se secó con sulfato de
sodio. Tras la destilación se obtuvieron 22,87 g (0,135 mol) del
producto; EM con CI m/z 171,2 (M+H^{+}). Ref: Tetrahedron
37, 3974 (1981)
Una solución de
3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-but-2-ino
(5 g, 29,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota a
una solución de bromuro de metilmagnesio (11 ml, 294 mmol, 3 M en
éter etílico) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 1,5 h y después a
temperatura ambiente durante 2,5 h, se hizo pasar una corriente de
dióxido de carbono seco a través de la solución amarilla pálida
durante dos horas. La solución se trató con una solución acuosa de
cloruro de amonio (2 g en 9 ml de agua) y 200 ml de acetato de
etilo. La mezcla se tituló con ácido clorhídrico al 1% hasta pH 5,0.
La capa de acetato de etilo se lavó después con agua y se secó con
sulfato de sodio. Tras la evaporación se obtuvieron 6,28 g de
producto: EM de alta resolución m/z 215,1096 (M+H^{+}).
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,639 g,
4,68) y N-metilmorfolina (0,555 g, 5,487 mmol) a una
solución, enfriada con hielo, de 1 g (4,673 mmol) de ácido
4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-but-2-inoico
en 32 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 0,9797 g, (3,108 mmol) de
N-(3-bromofenil)-4,6
quinazolindiamina en 4 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 h. La reacción se desactivó con agua con hielo. La
solución de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con
bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El producto se recogió y
se purificó por cromatografía rápida en columna (acetato de etilo al
60% en hexano), para dar 0,8 g de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(ter-butildimetilsilaniloxi)-but-2-inoico:
EM de alta resolución m/z 511,1145 (M+H^{+}).
La
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(ter-butildimetil-silaniloxi)-but-2-inoico
(300 mg, 0,587 mmol) se disolvió en 60 ml de solución (ácido
acético:agua:tetrahidrofurano = 3:1:1) y se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se trató con
solución fría de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La
solución de acetato de etilo se lavó con solución de bicarbonato de
sodio y salmuera. La evaporación de la solución de acetato de etilo
hasta sequedad proporcionó 275 mg del producto: EM de alta
resolución m/z 397,0258 (M+H^{+}).
Se añadió bromuro de propargilo (27,3 g, 230
mmol) gota a gota a una mezcla de morfolina (20 g, 230 mmol) y
carbonato de cesio (75 g, 230 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla
se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después se separaron las sales inorgánicas por
filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en
solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato
de etilo. Después se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 18
g de amida del ácido
hexa-2,4-dienoico: espectro de masas
(m/e): M+H 126.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (51 ml, 2,5
M en n-hexano) lentamente a la amida del ácido
hexa-2,4-dienoico (16 g, 128 mmol)
en 200 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla
se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar dióxido de
carbono seco a través de la misma durante toda la noche. La solución
resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa
acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido
seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por
filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 13 g
de ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-inoico:
espectro de masas (m/e):M-H 168.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,343 g,
2,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,322 g, 3,18 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,540 g (3,1 8 mmol) de ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-inoico
en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 0,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (15:85), proporcionó 0,240 g de
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 466.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (96 ml, 2,5
M in n-hexano) lentamente a
1-dimetilamino-2-propino
(20 g, 240 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se
burbujeó con dióxido de carbono seco durante toda la noche. La
solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de
etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido
crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se
eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío,
para dar 15,6 g de ácido
4-dimetilamino-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e):M-H 126.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,235 g,
1,72 mmol) y N-metilmorfolina (0,534 g, 5,28 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,336 g (2,64 mmol) de ácido
4-dimetilamino-but-2-inoico
en 30 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 0,416 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (15:85), dio lugar a 0,155 g de
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 424.
Se añadió bromuro de metilmagnesio 3,0 M en éter
(93 ml) lentamente a éter metilpropargílico (20 g, 280 mmol) en 300
ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó
durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar dióxido de carbono seco a
través de la misma durante toda la noche. La solución resultante se
enfrió hasta 0ºC y se añadieron 125 ml de ácido sulfúrico al 10%
frío, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC durante la
adición. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, después se
evaporó el acetato de etilo y el residuo se destiló a baja presión
(p.e. 87-90ºC a 0,3 mmHg), para dar 15,6 g de ácido
4-dimetilaminobut-2-inoico:
espectro de masas (m/e):M-H 126.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,432 g,
3,2 mmol) y N-metilmorfolina (0,959 g, 9,48 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 0,720 g (6,32 mmol) de ácido
4-metoxibut-2-inoico
en 30 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 0,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 8 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (15:85), dio lugar a 0,270 g de
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoxibut-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 411.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (54 ml, 2,5
M en n-hexano) lentamente a
1-dietilamino-2-propino
(15 g, 135 mmol) en 60 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo
pasar dióxido de carbono seco a través de la misma durante toda la
noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con
acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar
el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal
insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se
secó en vacío, para dar 9,2 g de ácido
4-dietilaminobut-2-inoico:
espectro de masas (m/e):M+H 156.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,975 g,
7,14 mmol) y N-metilmorfolina (1,500 g, 14,3 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 2,200 g (14,3 mmol) de ácido
4-dietilaminobut-2-inoico
en 125 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 12 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (15:85), dio lugar a 0,750 g de
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 452.
Se añadió bromuro de propargilo (20,8 g, 175
mmol) gota a gota a una mezcla de 1-etilpiperazina
(20 g, 175 mmol) y carbonato de cesio (57 g, 175 mmol) en 350 ml de
acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. Después se separaron las sales
inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se
disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo
con acetato de etilo. Después se evaporaron los extractos orgánicos,
para dar lugar a 19 g de
1-etil-4-prop-2-inilpiperazina:
espectro de masas (m/e): M+H 153.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (42 ml, 2,5
M en n-hexano) lentamente a
1-etil-4-prop-2-inilpiperazina
(16 g, 105 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo
pasar dióxido de carbono seco a través de la misma durante toda la
noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con
acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar
el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal
insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se
secó en vacío, para dar 18 g de ácido
4-(etilpiperazin-1-il)-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e):M-H 195.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,847 g,
6,2 mmol) y N-metilmorfolina (1,460 g, 14,4 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 1,900 g (9,52 mmol) de ácido
4-(4-etilpiperazin-1-il)-but-2-inoico
en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (30:70), dio lugar a 1,450 g de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(4-etilpiperazin-1-il)-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 493.
Se añadió bromuro de propargilo (17,8 g, 150
mmol), gota a gota, a una mezcla de
bis(2-metoxietil)amina (20 g, 150
mmol) y carbonato de cesio (49 g, 150 mmol) en 350 ml de acetona. La
mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas
por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en
solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato
de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para
dar 20 g de
bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina:
espectro de masas (m/e): M+H 172.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (42 ml, 2,5
M en n-hexano) lentamente a
bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina
(18 g, 105 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo
pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la
noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con
acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar
el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal
insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se
secó en vacío, para dar 18 g de ácido
4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e):M-H 214.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,845 g,
6,2 mmol) y N-metilmorfolina (0,963 g, 9,52 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 2,100 g (9,52 mmol) de ácido
4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico
en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 10 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (15:85), dio lugar a 0,660 g de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 512.
Se añadió bromuro de propargilo (23,8 g, 200
mmol), gota a gota, a una mezcla de
1-metilpiperazina (20 g, 200 mmol) y carbonato de
cesio (65 g, 200 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó
durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración
y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución
saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo.
A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 7,5 g
de
1-metil-4-prop-2-inilpiperazina:
espectro de masas (m/e): M+H 139.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (17,2 ml,
2,5 M en n-hexano), lentamente, a
1-metil-4-prop-2-inilpiperazina
(6,0 g, 43,5 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo
pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la
noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con
acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar
el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal
insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se
secó en vacío, para dar 7 g de ácido
4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e):M-H 181.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,905 g,
6,6 mmol) y N-metilmorfolina (1,550 g, 15,3 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 1,900 g (10,71 mmol) de ácido
4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico
en 150 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 12 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo y a continuación se
vertió en bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice,
eluyendo con metanol/acetato de etilo (30:70), dio lugar a 0,590 g
de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 479.
Se añadió bromuro de propargilo (26,8 g, 225
mmol), gota a gota, a una mezcla de
N-(2-metoxietil)metilamina (20 g, 225 mmol) y
carbonato de cesio (73 g, 225 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla
se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas
por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en
solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato
de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para
dar 14 g de
(2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina:
espectro de masas (m/e): M+H 127.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (37,8 ml,
2,5 M en n-hexano), lentamente, a
(2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina
(12,0 g, 94,5 mmol) en 90 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo
pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la
noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con
acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar
el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal
insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se
secó en vacío, para dar 15 g del ácido
4-[(2-metoxietil)-metilamino]-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M-H 170.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,845 g,
6,2 mmol) y N-metilmorfolina (1,2 g, 11,9 mmol) a
una solución, enfriada con hielo, de 1,6 g (9,52 mmol) de ácido
(2-metoxietil)-metilaminobut-2-inoico
en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo y a continuación se
vertió en bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice,
eluyendo con metanol/acetato de etilo (15:85), dio lugar a 0,560 g
de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
(2-metoxietil)-metilaminobut-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 468.
Se añadió bromuro de propargilo (32,5 g, 273
mmol) gota a gota a una mezcla de isopropilmetilamina (20 g, 273
mmol) y carbonato de cesio (89 g, 273 mmol) en 350 ml de acetona. La
mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después se separaron las sales inorgánicas por
filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en
solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato
de etilo. Después se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 6
g de isopropilmetilprop-2-inilamina:
espectro de masas (m/e): M+H 111.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (18,4 ml,
2,5 M en n-hexano) lentamente a
isopropilmetilprop-2-inilamina (5,1
g, 46 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno.
La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar
dióxido de carbono seco a través de la misma durante toda la noche.
La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de
etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido
crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se
eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío,
para dar 5,5 g de ácido
4-(isopropilmetilamino)-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M-H 154.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,845 g,
6,2 mmol) y N-metilmorfolina (1,0 g, 9,9 mmol) a una
solución, enfriada con hielo, de 1,5 g (9,67 mmol) de ácido
isopropilmetilaminobut-2-inoico en
70 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (15:85), dio lugar a 0,870 g de
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
isopropilmetilamino-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 452.
Se añadió bromuro de propargilo (23,5 g, 197
mmol) gota a gota a una mezcla de diisopropilamina (20 g, 197 mmol)
y carbonato de cesio (64 g, 197 mmol) en 350 ml de acetona. La
mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después se separaron las sales inorgánicas por
filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en
solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato
de etilo. Después se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 12
g de diisopropilprop-2-inilamina:
espectro de masas (m/e): M+H 139.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (28,8 ml,
2,5 M en n-hexano) lentamente a
diisopropilprop-2-inilamina (10,0 g,
72 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar dióxido
de carbono seco a través de durante toda la noche. La solución
resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa
acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido
seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por
filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 11 g
de ácido
4-diisopropilaminobut-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M-H 182.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,845 g,
6,2 mmol) y N-metilmorfolina (1,0 g, 9,9 mmol) a una
solución, enfriada con hielo, de 1,8 g (9,67 mmol) de ácido
diisopropilaminobut-2-inoico en 100
ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar
durante 30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC.
Después se desactivó la reacción con agua con hielo, se vertió en
bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con acetato
de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice, eluyendo
con metanol/acetato de etilo (5:95), dio lugar a 1,54 g de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
diisopropilmetilaminobut-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M+H 480.
Se añadió bromuro de propargilo (33,4 g, 281
mmol), gota a gota, a una mezcla de isopropilmetilamina (20 g, 281
mmol) y carbonato de cesio (90 g, 281 mmol) en 350 ml de acetona. La
mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas
por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en
solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato
de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para
dar 4,6 g de
alilmetilprop-2-inilamina: espectro
de masas (m/e): M+H 110.
Se añadió
n-butil-litio en hexano (16,4 ml,
2,5 M en n-hexano) lentamente a
alilmetilprop-2-inilamina (4,5 g, 46
mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través
de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La
solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de
etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido
crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se
eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío,
para dar 4,1 g del ácido
4-(alilmetil-amino)-but-2-inoico:
espectro de masas (m/e): M-H 152.
Se añadieron cloroformato de isobutilo (0,845 g,
6,2 mmol) y N-metilmorfolina (1,0 g, 9,9 mmol) a una
solución, enfriada con hielo, de 1,53 g (10,0 mmol) de ácido
alilmetilaminobut-2-inoico en 100 ml
de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. Tras agitar durante
30 min, se añadió una solución de 1,500 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 15 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC. Después
se desactivó la reacción con agua con hielo, y a continuación se
vertió en bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con
acetato de etilo. La cromatografía del extracto en gel de sílice,
eluyendo con metanol/acetato de etilo (5:95), dio lugar a 0,750 g de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
alilmetilaminobut-2-inoico: espectro
de masas (m/e): M+H 450.
Una solución de 2,2 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
y 1,13 g de diisopropilmetilamina en 25 ml de tetrahidrofurano se
enfrió en un baño de hielo mientras se añadía 1,0 g de cloruro de
3-cis-cloroacriloílo durante 5 min. Tras agitar y enfriar
durante 30 min y agitar a temperatura ambiente durante otros 30 min,
la mezcla se vertió en un mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio
saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó
a baja presión. El residuo se cromatografió en gel de sílice
eluyendo con mezclas de cloroformo y acetato de etilo, para dar
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida
en forma de sólido amarillento espectro de masas (m/e): M+H
404,7.
Una solución de 1,08 g de
3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona
y 1,0 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 10 ml de etanol se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se recogió por
filtración y se lavó con etanol, para dar 0,9 g de
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2-diona
en forma de polvo amarillo: espectro de masas (m/e): M+H 441,1.
Una mezcla de 0,8 g de
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2-diona,
8 ml de dimetilamina al 40% y 8 ml de etanol se sometió a reflujo
durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el
sólido se recogió y se lavó con etanol y éter, para dar lugar a 0,7
g de
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-dimetilaminociclobut-3-eno-1,2-diona
en forma de polvo amarillo: espectro de masas (m/e): M+H 438,1,
440,1.
Una mezcla de 0,8 g de
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2-diona,
15 ml de metilamina al 33%, 5 ml de agua y 5 ml de etanol se
sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta la
temperatura ambiente y el sólido se recogió y se lavó con etanol y
éter, para dar lugar a 0,45 g de
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-metilaminociclobut-3-eno-1,2-diona
en forma de polvo amarillo: espectro de masas (m/e): M+H 426,0.
Una mezcla de 0,8 g de
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2-diona,
8 ml de hidróxido de amonio y 8 ml de etanol se sometió a reflujo
durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el
sólido se recogió y se lavó con etanol y éter, para dar 0,65 g de
3-amino-4-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-ciclobut-3-eno-1,2-diona
en forma de polvo amarillo: espectro de masas (m/e): M+H 412,1.
Una mezcla de 0,8 g de
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2-diona,
4 ml de morfolina y 20 ml de etanol se sometió a reflujo durante 2
h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se
recogió y se lavó con etanol y éter, para dar 0,69 g de
3-[4-(3-bromfenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-morfolin-4-ilciclobut-3-eno-1,2-diona
en forma de polvo amarillo: espectro de masas (m/e): M+H 480,1,
482,1.
Una solución de 0,75 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
y 1,5 g de N,N-diisopropilmetilamina en 15 ml de
tetrahidrofurano se agitó a 0ºC mientras se añadía clorhidrato de
cloruro de
N-metil-1,2,5,6-tetrahidronicotinilo
sólido. Se continuó la agitación durante 1 h a 0ºC y durante 2 h a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una mezcla de
bicarbonato de sodio y salmuera y se extrajo con acetato de etilo.
La solución orgánica se secó con sulfato de magnesio. El disolvente
se eliminó y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo
con mezclas de acetato de etilo y metanol. El producto se eluyó con
acetato de etilo y metanol, en una relación 4:1, que contenía
trietilamina al 1%, para dar 0,9 g de la
4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico
en forma de polvo de color amarillo claro: espectro de masas (m/e):
M+H 438,3, 440,3.
A una suspensión de 6 g de hidruro de sodio al
60% en aceite mineral en 200 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con
agitación, en atmósfera de nitrógeno, se le añadieron gota a gota 10
g de metoxietanol durante 15 min. La mezcla se agitó durante 1 h
adicional. A la mezcla agitada a 0ºC se le añadieron 19,54 g de
bromuro de propargilo (80% en tolueno). Se continuó la agitación a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y el
disolvente se eliminó del filtrado. El residuo se destiló. El
destilado se disolvió en 250 ml de éter. La solución se agitó en
atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC mientras se añadían
40 ml de n-butil-litio 2,5 molar en
hexanos durante 15 min. Se continuó la agitación durante otras 1,5
h. Se hizo pasar dióxido de carbono seco sobre la superficie de la
mezcla de reacción agitada mientras se calentaba desde -78ºC hasta
la temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de dióxido
de carbono durante toda la noche. La mezcla se vertió en una mezcla
de 100 ml de cloruro de amonio y cloruro de sodio. La capa orgánica
se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se
eliminó y el residuo se mantuvo a 100ºC a 4 mm durante 1 h, para dar
11,4 g del ácido
4-(2-metoxietoxi)-but-2-inoico.
A una solución agitada de 0,72 g de ácido
4-(2-metoxietoxi)-but-2-inoico
y 0,57 ml de cloroformato de isobutilo en 15 ml de tetrahidrofurano
a 0ºC se le añadieron 0,5 ml de N-metilmorfolina,
seguido por 1,2 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
sólida. Se continuó la agitación durante 1 h a 0ºC y durante 30 min
a temperatura ambiente. La mezcla se conservó durante toda la noche
a -10ºC. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio saturado y se
extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de los
disolventes acetato de etilo, cloroformo y metanol, para dar 0,55 g
de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(2-metoxietoxi)-but-2-inoico
en forma de sólido amarillo: espectro de masas (m/e): M+H 454,9,
456,9.
A una suspensión de 8,2 g de hidruro de sodio al
60% en aceite mineral en 271 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con
agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadieron, gota a gota, 10 g
de alcohol propargílico durante 15 min. La mezcla se agitó durante
otros 30 min. A la mezcla agitada a 0ºC se le añadieron 15,8 g de
éter clorometilmetílico. Se continuó la agitación a temperatura
ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y el disolvente
se eliminó del filtrado. El residuo se destiló
(35-38ºC, 4 mm), para dar lugar a 8,5 g de un
líquido. El destilado se disolvió en 200 ml de éter. La solución se
agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC, mientras se
añadían 34,1 ml de n-butil-litio
2,5 molar en hexanos, durante 15 min. Se continuó la agitación
durante otras 1,5 h. Se hizo pasar dióxido de carbono seco sobre la
superficie de la mezcla de reacción agitada mientras se calentaba
desde -78ºC hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó en
atmósfera de dióxido de carbono durante toda la noche. La mezcla se
vertió en una mezcla de 14 ml de ácido clorhídrico y 24 ml de agua.
La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El
disolvente se eliminó y el residuo se mantuvo a 100ºC a 4 mm durante
1 h, para dar lugar a 10,4 g del ácido
4-metoximetoxibut-2-inoico.
A una solución agitada de 0,66 g de ácido
4-metoximetoxibut-2-inoico
y 0,60 ml de cloroformato de isobutilo en 16 ml de tetrahidrofurano
a 0ºC se le añadieron 0,5 ml de N-metilmorfolina,
seguido por 1,2 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
sólida. Se continuó la agitación durante 1 h a 0ºC y durante 30 min
a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad igual de anhídrido
mixto, preparado de la forma descrita anteriormente. La mezcla se
agitó durante otros 30 min y se conservó a -10ºC durante toda la
noche. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio saturado y se
extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se
cromatografió en gel de sílice eluyendo con mezclas de los
disolventes acetato de etilo y cloroformo, para dar 0,35 g de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoximetoxibut-2-inoico
en forma de sólido de color canela: espectro de masas (m/e): M+H
441,0.
Una mezcla de 54 g de
4-bromocrotonato de metilo y 30,2 g de carbonato de
calcio en 200 ml de metanol se sometió a reflujo durante 5 días. La
mezcla se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado. El residuo
se disolvió en éter y se lavó con agua que contenía trazas de ácido
clorhídrico. La solución de éter se secó con sulfato de magnesio. El
disolvente se eliminó y el residuo se destiló, para dar 30,6 g de
4-metoxicrotonato de metilo. Este material se agitó
en 170 ml de hidróxido de sodio 1 N durante 3 min. La solución se
lavó con éter y la capa acuosa se acidificó con ácido sulfúrico. La
mezcla se extrajo varias veces con éter. Los extractos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. El
disolvente se eliminó, para dar ácido
4-metoxicrotónico en forma de sólido cristalino.
Una porción de 10 g de este ácido se agitó en 50 ml de benceno a 0ºC
y se le añadieron 8,3 ml de cloruro de oxalilo. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó y el
residuo se destiló, para dar cloruro de
4-metoxicrotonilo en forma de líquido incoloro.
A una solución agitada de 1,0 g de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
y 0,62 g de diisopropilmetilamina en 21 ml de tetrahidrofurano a 0ºC
se le añadieron 0,62 g de cloruro de
4-metoxicrotonilo. La mezcla se agitó a 0ºC durante
1,5 h y 10 min a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en
bicarbonato de sodio saturado-salmuera y se extrajo
con acetato de etilo. La solución orgánica se secó con sulfato de
magnesio. La solución se filtró a través de gel de sílice y el
disolvente se eliminó. El residuo se recristalizó en
1-butanol, para dar 1,25 g de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoxibut-2-enoico
en forma de sólido amarillo: espectro de masas (m/e): M+H
415,0.
Una mezcla de 3,15 g (0,01 moles) de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina,
1,32 ml (1,96 g; 0,011 mol) de 2-bromometilacrilato
de metilo y 2,76 g (0,02 mol) de carbonato de potasio en 20 ml de
N,N,-dimetilformamida se agitó durante 1½ horas a temperatura
ambiente. Después, la reacción se vertió en agua y la mezcla
resultante se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. La
solución de acetato de etilo se vertió directamente en una columna
de cromatografía y la columna se eluyó con acetato de etilo. Dos
productos principales eluyeron de la columna, el segundo de los
cuales contenía el producto deseado. Tras la evaporación de los
disolventes, el residuo se hirvió con cloruro de metileno. La
adición de cierta cantidad de hexanos dio lugar a un sólido, que se
filtró. El filtrado se evaporó hasta que se formó un sólido, dando
lugar a 0,88 g del producto, que fundía a 157-162ºC.
EM (M+H) 413, 415.
Una mezcla de 3,15 g (0,01 moles) de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina,
1,38 ml (1,96 g; 0,011 moles, 85% de pureza) de
4-bromocrotonato de metilo y 2,76 g (0,02 moles) de
carbonato de potasio en 20 ml de N,N,-dimetilformamida se agitó y se
calentó en un baño de aceite a 80 grados durante 1 hora. La reacción
se vertió en agua y la mezcla resultante se extrajo con 3 porciones
de 50 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron
con 5 porciones de 50 ml de agua, después con 25 ml de salmuera. La
solución de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio
anhidro, después se recogió en forma de goma en vacío. La
trituración de esta goma con cloruro de metileno dio lugar a 0,875
gramos (21%) de CL 151757, que fundía a 185-190ºC.
EM M+H = 413, 415.
Una mezcla de 2,54 gramos (0,01 moles) de
[3-ciano-4-(dimetilamino-metilenoamino)-fenil]-amida
del ácido but-2-inoico, 2,40 gramos
(0,0115 moles) de diclorhidrato de
N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina
y 1,59 gramos (0,0115 moles) de carbonato de potasio en 2,5 ml de
ácido acético glacial y 5 ml de acetonitrilo se sometió a reflujo
durante una hora. Tras enfriar, el sólido se filtró y se
recristalizó en Methyl-Cellusolve, para dar 2,02
gramos (58%) del producto deseado, que fundía a
252-254ºC. EM M+H = 346,1.
De manera similar a la descrita por Krawczyk
[Henryk Krawczyk, Synthetic Communications, 25
641-650, (1995)] se añadió una porción de 8,8 ml
(8,8 g; 0,1 mol) de morfolina a 6,6 g (0,22 eq) de paraformaldehído
y 10,4 g (0,1 mol) de ácido malónico en 100 ml de dioxano. Tras
calentar en un baño de aceite a 70 grados durante 1½ horas, los
disolventes se eliminaron en vacío. El residuo se disolvió en
acetona y se filtró algún material insoluble. El filtrado se recogió
en forma de aceite en vacío. Este aceite se cromatografió en gel de
sílice. La elución del producto con metanol-cloruro
de metileno 1:19 dio lugar a 5,51 g (32%) del producto, que fundía a
121-125ºC.
Una solución, en tetrahidrofurano, de 2,06 g
(0,012 moles) de ácido
2-morfolin-4-ilmetilacrílico
en 25 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo y se le
añadieron 1,56 ml (1,64 g; 0,012 mol) de cloroformato de isobutilo,
para dar un precipitado. Después se añadieron 1,32 ml (1,22 g; 0,012
mol) de N-metilmorfolina. Tras 2 minutos, se
añadieron 3,15 g (0,01 mol) de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 25 ml de piridina. Se continuaron la refrigeración y agitación
durante 1½ horas. Después se vertió la reacción en hielo y 25 ml de
acetato de etilo. La mezcla resultante se extrajo con 3 porciones de
acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se
lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se
recogieron en forma de aceite en vacío. Este aceite se lavó con agua
y se cromatografió en gel de sílice. La columna se eluyó con un
gradiente de acetato de etilo-hexanos 1:1 a
metanol-acetato de etilo 1:19. La quinta fracción
contenía 0,733 g (15%) del producto deseado. Espectro de masas (m/e)
M + H 235,5.
Siguiendo el método de Braun [Giza Braun, J. Am.
Chem. Soc. 52, 3167 (1930)], se enfriaron 11,76 ml (17,9 gramos, 0,1
moles) de 4-bromocrotonato de metilo en 32 ml de
etanol y 93 ml de agua hasta -11ºC. La reacción se agitó
vigorosamente y se añadieron 15,77 g (0,05 moles) de hidróxido de
bario en polvo fino, en porciones, durante un período de
aproximadamente una hora. Se continuó la refrigeración y la
agitación vigorosa durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de
reacción se extrajo después con 100 ml de éter. La capa acuosa se
trató con 2,67 ml (4,91 g; 0,05 moles) de ácido sulfúrico
concentrado. La mezcla resultante se extrajo con porciones de
3-100 ml de éter. Los extractos de éter combinados
se lavaron con 50 ml de salmuera, después se secaron con sulfato de
sodio. La solución se transformó en un aceite en vacío, que se
recogió en aproximadamente 400 ml de heptano hirviendo, para dar
lugar a una goma. La solución de heptano se separó y se hirvió,
hasta obtener aproximadamente 50 ml. Tras enfriar, se obtuvieron
3,46 g del producto.
Se añadió una porción de 2,88 ml (4,19 g; 0:033
mol) de cloruro de oxalilo a 2,47 g (0,015 moles) de ácido
4-bromocrotónico suspendido en 25 ml de
diclorometano. A esta mezcla se le añadieron 3 gotas de
N,N-dimetilformamida. Tras agitar durante
aproximadamente 1½ horas, los disolventes se eliminaron en vacío y
el aceite residual se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano. Esta
solución se enfrió en un baño de hielo y se le añadió una solución
de 4,72 g (0,015 moles) de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 50 ml de tetrahidrofurano, gota a gota. A continuación, siguiendo
con la refrigeración, se añadieron gota a gota 2,61 ml (1,99 g;
0,015 moles) de diisopropiletilamina en 10 ml de tetrahidrofurano.
Tras enfriar y agitar durante una hora, se añadieron 80 ml de
acetato de etilo y 100 ml de agua. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con 100 ml de
tetrahidrofurano-acetato de etilo 1:1. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, después se
secaron con sulfato de sodio. La solución se recogió en forma de
sólido en vacío. Este sólido se digirió durante una hora con 100 ml
de acetato de etilo, para dar 5,87 g (84%) de producto. Espectro de
masas (m/e) M + H 460,8, 462,8, 464,8.
Se agitaron y enfriaron, en un baño de hielo,
veinticinco mililitros de dimetilamina 2 N en tetrahidrofurano y se
les añadió una solución de 1,16 g (2,5 mmol) de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico
en 20 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de
N,N-dimetilformamida, gota a gota. Tras agitar
durante 2 horas, se añadieron 45 ml de acetato de etilo y 30 ml de
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y las capas se separaron. La
capa orgánica se extrajo con 25 ml de salmuera, se secó con sulfato
de sodio y se recogió en forma de aceite en vacío. Este aceite se
cromatografió en gel de sílice con metanol-cloruro
de metileno, 1:4, para dar 475 mg (44%) del producto deseado, que
fundía a 215-217ºC. Espectro de masas (m/e) M + 2H
213,4, 214,4, M + H 426,1.
Una solución de 5,17 ml (3,65 g; 50 mmol) de
dietilamina en 20 ml de tetrahidrofurano se agitó y se enfrió en un
baño de hielo y se le añadió una solución de 1,16 g (2,5 mmol) de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico
en 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de
N,N-dimetilformamida gota a gota. Tras agitar
durante 2 horas, se añadieron 45 ml de acetato de etilo y 30 ml de
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y las capas se separaron. La
capa orgánica se extrajo con 25 ml de salmuera, se secó con sulfato
de sodio y se recogió en forma de aceite en vacío, que se
cromatografió en gel de sílice con metanol-cloruro
de metileno 1:9, para dar 677 mg (59%) del producto deseado, que
fundía a 196-199ºC. Espectro de masas (m/e) M + 2H
228,5.
Se agitó ácido mercaptoacético (0,82 ml) en 50 ml
de agua y se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A esta solución
se le añadió, gota a gota, una solución de 1,33 ml de
metanotiosulfonato de metilo en 20 ml de etanol. La mezcla se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la
noche. Se añadió NaCl acuoso saturado (20 ml) a la mezcla y se
utilizaron 2 porciones de 150 ml de éter para extraer la solución
acuosa. Las capas de éter combinadas se lavaron con 30 ml de
solución acuosa saturada de NaCl y se secaron con sulfato de
magnesio. La evaporación del éter dio lugar a 2,43 g de un aceite de
color amarillo claro. La destilación de Kugelrohr dio lugar a 1,23 g
de un aceite incoloro. ^{1}HMR (CDCl_{3}):
\delta10,08(s, 1H); \delta3,54 (s, 2H);
\delta2,5(s, 3H). EM (EI): m/z 137,9 (M^{+}). Adaptado a
partir de un procedimiento de T. F. Parsons, et al., J. Org.
Chem., 30, 1923 (1965).
Una solución de 1,23 gramos de disulfuro ácido
del Ejemplo 68 en 30 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió una porción de 1,15 ml de cloroformato de
isobutilo, seguido por una porción de 0,98 ml de
N-metilmorfolina. Tras agitar durante 5 minutos a
0ºC, se añadieron 0,93 gramos de 6-amino
4-(3-bromoanilino)quinazolina. La mezcla se
agitó durante 3 horas a 0ºC y después se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y el
tetrahidrofurano se evaporó en vacío. La adición de cloruro de
metileno, seguido por el lavado de la capa de cloruro de metileno
con agua y la evaporación del disolvente, proporcionó un producto
crudo. La cromatografía en gel de sílice con metanol en cloruro de
metileno dio lugar a 0,11 gramos de producto.
^{1}HRMN (DMSO): \delta10,55(s, 1H);
\delta9,98(s, 1H); \delta8,71(d, 1H, J=1,8);
\delta8,58(s, 1H); \delta8,15(t, 1H, J=1,9);
\delta7,87(m, 3H); \delta7,35(m, 2H);
\delta3,74(s, 2H); \delta2,44(s, 3H).
MS (Electronebulización): m/z 435,1, 437,1
(M+H)^{+}
Análisis de C_{17}H_{15}BrN_{4}OS_{2}
Calculado: C: 46,90; H: 3,47; N: 12,87
Encontrado: C: 46,79; H: 3,32; N: 12,47
Se agitaron 0,9 ml de ácido
3-mercaptopropiónico en 50 ml de agua y se enfriaron
hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadieron a la solución 20 ml de
solución etanólica de 1,11 ml de metanetiosulfonato de metilo, gota
a gota. La mezcla se dejó calentar otra vez hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadieron a la mezcla
20 ml de solución saturada de NaCl y se utilizaron 2 porciones de
150 ml de éter para extraer la solución acuosa. Las capas de éter
combinadas se lavaron con 30 ml de solución acuosa saturada de NaCl
y se secaron con sulfato de magnesio. La evaporación del éter dio
lugar a un aceite de color amarillo claro. La destilación de
Kugelrohr dio lugar a 1,5 g de a aceite incoloro.
^{1}RMN (CDCl_{3}): \delta8,85(s,
b); \delta2,9(t, 2H, J=6); \delta2,8(t, 2H, J=6);
\delta2,45(s, 3H).
Una solución de 1,5 gramos de disulfuro ácido del
Ejemplo 70 en 30 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió una porción de 1,28 ml de cloroformato de
isobutilo, seguido por una porción de 1,08 ml de
N-metilmorfolina. Tras agitar durante 5 minutos a
0ºC, se añadieron 0,77 gramos de 6-amino
4-(3-bromoanilino)quinazolina. La mezcla se
agitó durante 3 horas a 0ºC y después se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y el
tetrahidrofurano se evaporó en vacío. La adición de cloruro de
metileno, seguido por el lavado de la capa de cloruro de metileno
con agua y la evaporación del disolvente proporcionó un producto
crudo. La cromatografía en gel de sílice con metanol en cloruro de
metileno dio lugar a 0,22 gramos de producto en forma de sólido
amarillo claro.
^{1}HRMN (DMSO): \delta10,42(s, 1H);
\delta9,94(s, 1H); \delta8,73(d, 1H, J=1,5);
\delta8,58(s, 1H); \delta8,18 (t, 1H, J=1,8);
\delta7,85(m, 3H); \delta7,33(m, 2H); \delta
3,06(t, 2H, J=7,2); d2,85(t, 2H, J=6,6);
\delta2,46(s, 3H).
EM (Electronebulización): m/z 449,1, 451,1
(M+H)^{+}
Análisis de C_{18}H_{17}BrN_{4}OS_{2}
Calculado: C: 48,11; H: 3,11: N: 12,47
Encontrado: C: 47,91; H: 3,85; N: 11,58
Se agitó ácido
2-mercaptopropiónico (1,25 ml) en 50 ml de agua y se
enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A esta solución se le añadió
una solución de 1,57 ml de metanetiosulfonato de metilo en 20 ml de
etanol, gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante toda la noche. Se añadió a la mezcla
NaCl acuoso saturado (20 ml) y se utilizaron 2 porciones de 150 ml
de éter para extraer la solución acuosa. El extracto de éter volvió
a lavarse con 30 ml de solución saturada de NaCl y se secó con
sulfato de magnesio. La evaporación del éter proporcionó 2 g de un
aceite incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3}):
d3,55(q,1H,J=7,1Hz); 2,46(s,3H);d 1,51(d,
3H,J=7,1Hz).
EM (Electronebulización): m/z 151
(M-H)^{-}.
Se enfrió una solución de 2 gramos del disulfuro
ácido del Ejemplo 72 en 50 ml de tetrahidrofurano en un baño de
hielo. Se le añadió una porción de 1,7 ml de cloroformato de
isobutilo, seguido por una porción de 1,4 ml de
N-metilmorfolina. Tras agitar durante 5 minutos a
0ºC, se añadió 1,0 gramo de 6-amino
4-(3-bromoanilino)quinazolina. La mezcla se
agitó durante 3 horas a 0ºC y después se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y el
tetrahidrofurano se evaporó en vacío. La adición de cloruro de
metileno, seguido por el lavado de la capa de cloruro de metileno
con agua y la evaporación del disolvente proporcionó un producto
crudo. La cromatografía en gel de sílice con metanol en cloruro de
metileno dio lugar a 0,7 gramos de producto sólido blanco.
^{1}HRMN (DMSO): \delta10,54(s, 1H);
\delta9,98(s, 1H); \delta8,74(d, 1H, J=1,8);
\delta8,58(s, 1H); \delta8,15(s, 1H);
\delta7,87(m, 3H); \delta7,33(m, 2H);
\delta3,90(q, 1H, J=7,0); \delta2,43 (s, 3H);
\delta1,50 (d, 3H, J=6,9).
EM (Electronebulización): m/z 449,1, 451,1
(M+H)^{+}
Análisis de C_{18}H_{17}BrN_{4}OS_{2}
Calculado: C: 48,11; H: 3,81: N: 12,47
Encontrado: C: 47,91; H: 3,67; N: 12,32
A 11 g (50 mmol) de disulfuro de
2-,2'-dipiridilo y 8,4 ml (60 mmol) de trietilamina
en 100 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 2,8 ml (40 mmol)
de ácido mercaptoacético en 5 ml de tetrahidrofurano. El baño de
hielo se retiró y después de una hora se añadieron 6,8 ml (65 mmol)
de ter-butiltiol. La reacción se dejó agitar durante
toda la noche a temperatura ambiente, antes de diluir con éter y
lavar tres veces con HCl acuoso 1 N. El producto se extrajo después
en NaOH acuoso al 10%. La fase acuosa se lavó dos veces con éter y
después se acidificó con HCl hasta pH \sim3,5. El producto se
extrajo con éter, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó a baja presión, para dar un producto crudo. Este material se
destiló por destilación de Kugelrohr, para dar 6,6 g (37 mmol, 92%)
de producto parcialmente purificado. Este material se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación ulterior.
Se enfrió una solución de 2,7 gramos de disulfuro
ácido del Ejemplo 74 en 25 ml de tetrahidrofurano en un baño de
hielo. Se añadió una porción de 1,9 ml de cloroformato de isobutilo,
seguido por una porción de 1,6 ml de
N-metilmorfolina. Tras agitar durante 5 minutos a
0ºC, se añadió 1,0 gramo de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina.
La mezcla se agitó durante 3 horas a 0ºC y después se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y
el tetrahidrofurano se evaporó en vacío. La adición de cloruro de
metileno, seguido por el lavado de la capa de cloruro de metileno
con agua y la evaporación del disolvente, proporcionó un producto
crudo. La cromatografía en gel de sílice con metanol en cloruro de
metileno dio lugar a 0,3 gramos de producto sólido blanco.
^{1}HRMN (DMSO): \delta10,50(s, 1H);
\delta9,97(s, 1H); \delta8,71(d, 1H, J=1,8);
\delta8,58(s, 1H); \delta8,16(s, 1H);
\delta7,84(m, 3H); \delta7,34(m, 2H);
\delta3,75(s, 2H); \delta1,34(d, 9H).
EM (Electronebulización): m/z 477,1, 479,1
(M+H)^{+}
Análisis de C_{20}H_{21}BrN_{4}OS_{2}
Calculado: C: 50,31; H: 4,43: N: 11,73
Encontrado: C: 49,73; H: 4,16; N: 11,62
A 11 g (50 mmol) de disulfuro de
2-,2'-dipiridilo y 10,5 ml (75 mmol) de trietilamina
en 100 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 3,5 ml (50 mmol)
de ácido mercaptoacético en 5 ml de tetrahidrofurano. El baño de
hielo se retiró y, tras una hora, se añadieron 5,5 ml (50 mmol) de
iso-butiltiol. La reacción se dejó agitar durante
toda la noche a temperatura ambiente antes de diluir con éter y
lavar tres veces con HCl acuoso 1 N. El producto se extrajo después
en NaOH acuoso al 10%. La fase acuosa se lavó dos veces con éter y
después se acidificó con HCl hasta pH \sim3,5. El producto se
extrajo con éter, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó a baja presión, para dar un producto crudo. Este material se
destiló por destilación de Kugelrohr, para dar 3,0 g (17 mmol, 33%)
de producto parcialmente purificado. Este material se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación ulterior.
Una solución de 3,0 gramos de disulfuro ácido del
Ejemplo 76 en 50 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió una porción de 2,1 ml de cloroformato de isobutilo,
seguido por una porción de 1,8 ml de
N-metilmorfolina. Tras agitar durante 5 minutos a
0ºC, se añadieron 0,85 gramos de 6-amino
4-(3-bromoanilino)quinazolina. La mezcla se
agitó durante 3 horas a 0ºC y después se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y el
tetrahidrofurano se evaporó en vacío. La adición de cloruro de
metileno, seguido por el lavado de la capa de cloruro de metileno
con agua y la evaporación del disolvente, proporcionó un producto
crudo. La cromatografía en gel de sílice con metanol en cloruro de
metileno dio lugar a 0,15 gramos de producto sólido blanco.
^{1}HRMN (DMSO): \delta11,0(s, 1H);
\delta9,98(s, 1H); \delta8,71(s, 1H,);
\delta8,58(s, 1H); \delta8,15(m, 1H);
\delta7,84(m, 3H); \delta7,32(m, 2H);
\delta3,72(s, 2H); \delta2,70(d, 2H, J=6,9);
\delta1,92(m, 1H); \delta0,92(d, 6H, J=6,6).
EM (Electronebulización): m/z 477,2, 479,2
(M+H)^{+}
Análisis de C_{20}H_{21}BrN_{4}OS_{2}
Calculado: C: 50,31; H: 4,43: N: 11,73
Encontrado: C: 50,13; H: 4,34; N: 11,56
A 11 g (50 mmol) de disulfuro de
2-,2'-dipiridilo y 8,4 ml (60 mmol) de trietilamina
en 100 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 2,8 ml (40 mmol)
de ácido mercaptoacético en 5 ml de tetrahidrofurano. El baño de
hielo se retiró y después de una hora se añadieron 6,0 ml (65 mmol)
de isopropiltiol. La reacción se dejó agitar durante toda la noche a
temperatura ambiente, antes de diluir con éter y lavar tres veces
con HCl acuoso 1 N. El producto se extrajo después en NaOH acuoso al
10%. La fase acuosa se lavó dos veces con éter y después se
acidificó con HCl hasta pH 3,5. El producto se extrajo con éter, se
secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a baja presión,
para dar un producto crudo. Este material se destiló por destilación
de Kugelrohr, para dar 3,5 g (21 mmol, 42%) de producto parcialmente
purificado. Este material se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación ulterior.
Una solución de 1,4 gramos de disulfuro ácido del
Ejemplo 78 en 30 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió una porción de 1,1 ml de cloroformato de isobutilo,
seguido por una porción de 0,9 ml de
N-metilmorfolina. Tras agitar durante 5 minutos a
0ºC, se añadieron 0,66 gramos de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina.
La mezcla se agitó durante 3 horas a 0ºC y después se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y
el tetrahidrofurano se evaporó en vacío. La adición de cloruro de
metileno, seguido por el lavado de la capa de cloruro de metileno
con agua y la evaporación del disolvente, proporcionó un producto
crudo. La cromatografía en gel de sílice con metanol en cloruro de
metileno dio lugar a 0,01 gramos de producto.
^{1}HRMN (DMSO): \delta10,65(s, 1H);
\delta10,01(s, 1H); \delta8,74(s, 1H,);
\delta8,59(bs, 1H); \delta8,18(m, 1H);
\delta7,95(m, 1H); \delta7,85(m, 2H)
\delta7,35(m, 2H); \delta3,73(s, 2H);
\delta3,15(m, 1H); \delta1,27(d, 6H, J=6,6).
EM (Electronebulización): m/z 463,1, 465,1
(M+H)^{+}
EM de alta resolución (EI): Calculado 462,0184,
Encontrado 462,0140.
A una suspensión de 2,0 g de glicidol y 20,0 g de
peryodato de sodio en 27 ml de acetonitrilo y 40,5 ml de agua se le
añadió RuCl3.(H_{2}O)3 a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción resultante se agitó vigorosamente durante 2 h y después se
diluyó con 270 ml de éter. La fase orgánica se separó. La fase
acuosa se extrajo con éter (3 x 100 ml). Los disolventes orgánicos
combinados se secaron con Na_{2}SO_{4} y se filtraron a través
de una almohadilla de Celite. La eliminación del disolvente dio
lugar al producto crudo. La purificación del producto crudo por
cromatografía rápida proporcionó 1,12 g del epoxiácido en forma de
líquido, con un rendimiento del 47%.
Referencia: Dominique Pons, Moique Savignac y
Jean-Pierre Genet, Tetrahedron Letters,
31(35), P. 5023-5026, 1990.
Una solución de 280 mg de ácido
2,3-epoxipropiónico en 2,0 ml de tetrahidrofurano se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió una porción de 0,42 ml de
cloroformato de isobutilo, seguido por una porción de 0,48 ml de
N-metilmorfolina. Tras 5 minutos, se añadió una
suspensión de 500 mg de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
en 4 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción resultante se
agitó a 0ºC durante 3 h y después se diluyó con 30 ml de agua. La
solución acuosa se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se separó, se secó con Na_{2}SO_{4} y se filtró. El
disolvente se eliminó a baja presión, para dar un residuo sólido. La
purificación del producto crudo en TLC preparativa dio lugar a 109,9
mg del producto en forma de sólido amarillo, con un rendimiento del
18%; p.f. 228-300ºC; espectrometría de masas (m/e)
385,0264.
A una solución de
N-(3-bromofenil)-4,6-quinazolindiamina
(315 mg, 1 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en THF (50 ml) a 0ºC se le
añadió, gota a gota, cloruro de 2-cloroetilsulfonilo
(490 mg, 3 mmol). Tras agitar la solución a 0ºC durante 10 min, se
cromatografió en gel de sílice con metanol al 10% en cloroformo,
para dar 212 mg de
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido etenosulfónico en forma de sólido amarillo claro: EM de
alta resolución (m/e): M+ 403,9937. Modificado a partir de un método
de A. A. Goldberg, J. Chem., Soc., 464 (1945).
Claims (24)
1. Compuesto de fórmula 1, que tiene la
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
- X es
- \hskip-3mm cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo, en el que el anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminometilo, N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminometilo de 3-7 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;
Z es -NH-, -O-, -S- o
-NR-;
R es alquilo de 1-6
átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de
carbono;
R_{1}, R_{3} y R_{4} son,
cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de
2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de
2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo,
alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi
de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de
3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de
2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de
4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de
4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de
2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6
átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de
carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono,
alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono,
alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,
alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono,
hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de
2-7 átomos de carbono, carboalquilo de
2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi,
bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4
átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de
carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono,
N-alquilcarbamoílo,
N,N-dialquilcarbamoílo,
N-alquil-N-alquenilamino
de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de
6-12 átomos de carbono, fenilamino,
bencilamino,
\hskip0.4cmR_{7}-(C(R_{6})_{2})_{g}-Y-,
\hskip2cmR_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
\hskip1.5cmo
\hskip1.5cmHet-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-
Y es un radical divalente
seleccionado a partir del grupo formado
por
---
(CH_{2})_{a} ---, \hskip1cm --- O ---, \hskip1cm y
\hskip1cm ---
\delm{N}{\delm{R _{6} }{}}
---;R_{7} es -NR_{6}R_{6} o
-OR_{6};
M es >NR_{6}, -O-,
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o
>N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6}
;
W es >NR_{6}, -O- o es un
enlace;
Het es un heterociclo,
opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono o nitrógeno
con R_{6} y opcionalmente monosustituido en carbono con
-CH_{2}OR_{6}; en el que el heterociclo se selecciona a partir
del grupo formado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido,
tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina,
aziridina, imidazol, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, tetrazol, piperazina,
tetrahidrofurano y
tetrahidropirano;
R_{6} es hidrógeno, alquilo de
1-6 átomos de carbono, alquenilo de
2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de
1-6 átomos de carbono, carboalquilo de
2-7 átomos de carbono, carboxialquilo
(2-7 átomos de carbono), fenilo o fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de
1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino,
alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino
de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido,
halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono,
alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono,
alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi,
carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono,
fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino,
bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono,
o alquilo de 1-6 átomos de
carbono;
R_{2} se selecciona a partir del
grupo formado
por
R_{5} es, independientemente,
hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono,
carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono,
fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de
carbono,
- R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,
\hskip6cm
R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,
- R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-
\hskip2cm
o\hskip2.4cm
Het-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;
R_{8} y R_{9} son, cada uno
independientemente,
-(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6}R_{6}, o
-(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};
J es, independientemente,
hidrógeno, cloro, flúor o
bromo;
Q es alquilo de 1-6
átomos de carbono o
hidrógeno;
a = 0 ó
1;
g =
1-6;
k =
0-4;
n es
0-1;
p =
2-4;
q =
0-4;
r =
1-4;
s =
1-6;
u = 0-4 y v =
0-4, en el que la suma de u+v es
2-4;
o una sal de los mismos, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico,
con la salvedad de que
cuando:
Z es NH;
n es O;
R_{2} se selecciona a partir del grupo formado
por
- R_{5}
- es, independientemente y exclusivamente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono;
- R_{1}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono;
- R_{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o alcoxi de 1-6 átomos de carbono; y
- R_{3}
- es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi o trifluorometilo;
- X
- no es un anillo fenilo exclusivamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, amino y alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono;
con la salvedad adicional de que
cuando R_{2}
es
y R_{5} es hidrógeno o alquilo de
1-6 átomos de
carbono,
R_{3} no es
halógeno;
y con la salvedad adicional de
que
cuando R_{6} es alquenilo de
2-7 átomos de carbono o alquinilo de
2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o
alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de
un átomo de carbono
saturado;
y con la salvedad final de
que
cuando Y es -NR_{6}- o R_{7} es
-NR_{6}R_{6}, entonces g =
2-6;
cuando M es -O- y R_{7} es
-OR_{6}, entonces p =
1-4;
cuando Y es -NR_{6}-, entonces k
=
2-4;
cuando Y es -O- y M o W es -O-,
entonces k =
1-4
y cuando W es un enlace con Het
unido por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}-,
entonces
k = 2-4.
k = 2-4.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
n = 0, Z es -NH- y X un anillo fenilo no sustituido o sustituido con
halógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono, o una
sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
R_{1}, R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-enoico,
o una sal de la misma, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-morfolin-4-ilbut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-dimetilaminobut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(4-etilpiperazin-1-il)-but-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
(2-metoxietil)-metilaminobut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
isopropilmetilaminobut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
diisopropilaminobut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
alilmetilaminobut-2-inoico, o
[4-(3-dimetilaminofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido but-2-inoico, o una sal de
las mismas, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoxibut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-(2-metoxietoxi)-but-2-inoico,
o
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoximetoxibut-2-inoico,
o una sal de las mismas, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2-diona,
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-dimetilaminociclobut-3-eno-1,2-diona,
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-metilaminociclobut-3-eno-1,2-diona,
3-amino-4-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-ciclobut-3-eno-1,2-diona,
o
3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-4-morfolin-4-ilciclobut-3-eno-1,2-diona,
o una sal de las mismas, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-metoxibut-2-enoico,
o
4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico,
o una sal de las mismas, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es la
N-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-2-morfolin-4-ilmetilacrilamida,
o
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-dietilaminobut-2-enoico,
o una sal de las mismas, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
N-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-2-metildisulfanilpropionamida,
N-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-
3-metildisulfanilpropionamida,
N-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-2-metildisulfanil-acetamida,
N-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-2-ter-butildisulfanilacetamida,
N-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-2-isobutildisulfanilacetamida,
o
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-2-isopropildisulfanilacetamida
o una sal de las mismas, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es
el éster metílico del ácido
2-{[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-metil}-acrílico,
o el éster metílico del ácido
(E)-4-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilamino]-metil}-but-2-enoico
o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-clorobut-2-inoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-hidroxibut-2-inoico,
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-3(E)-cloro-2-propenamida,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido
4-bromobut-2-enoico,
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido oxirano-2-carboxílico, o
[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
del ácido etenosulfónico, o una sal de las mismas, aceptable desde
el punto de vista farmacéutico.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12 y un excipiente farmacéutico.
14. Compuesto de fórmula 1 según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12 para su utilización como sustancia
farmacéutica o terapéutica.
15. Compuesto según la reivindicación 14, para su
utilización en la inhibición de los efectos biológicos de una
proteína-tirosina quinasa desregulada en un mamífero
que lo necesite.
16. Compuesto según la reivindicación 14, para su
utilización en el tratamiento o la inhibición del crecimiento de
neoplasias, o para su erradicación, en un mamífero que lo
necesite.
17. Compuesto según la reivindicación 16, para su
utilización en el tratamiento o la inhibición del crecimiento de
neoplasias, o para su erradicación, en el que la neoplasia expresa
EGFR o erbB2 (Her2).
18. Compuesto según la reivindicación 16, para su
utilización en el tratamiento o la inhibición del crecimiento de
neoplasias, o para su erradicación, en el que la neoplasia se
selecciona a partir del grupo formado por neoplasias de mama, riñón,
vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario y
pulmón.
19. Compuesto según la reivindicación 14, para su
utilización en el tratamiento o la inhibición de la progresión de la
poliquistosis renal, o para su erradicación, en un mamífero que lo
necesite.
20. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula 1 que tiene la estructura
en el que X, Z, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, o una sal del mismo, aceptable desde el
punto de vista
farmacéutico,
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1}, R_{3}, R_{4}, X y n son
como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{5} se ha definido anteriormente,
R_{10} es alquilo de 1-6 átomos de carbono y
R_{2}' es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{5}, R_{6}, J, s,
r, u y v son como se ha definido anteriormente, en un disolvente
inerte y en presencia de una base orgánica, y hacer reaccionar
además el compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
H_{2}N-(CH_{2})_{n}-X
en presencia de un disolvente
inerte, y formar opcionalmente la sal, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, del compuesto resultante de fórmula
1.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el compuesto de fórmula
en el que R_{1}, R_{3},
R_{4}, X y n son como se ha definido en la reivindicación 20, se
prepara haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente
reductor.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1}, R_{3},
R_{4}, X y n son como se ha definido en la reivindicación 21, se
prepara haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con dimetilacetal, y después
haciendo reaccionar el compuesto resultante de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con una anilina de fórmula
X-NH_{2}, en la que X se ha definido en la
reivindicación
21.
\newpage
23. Procedimiento según la reivindicación 21, en
el que el compuesto de fórmula
en el que R_{1}, R_{3},
R_{4}, X y n son como se ha definido en la reivindicación 21, se
prepara haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
\hskip1cmH_{2}N-(CH_{2})_{n}-X
\hskip1cmo
\hskip1cmHS-(CH_{2})_{n}-X
\hskip1cmo
\hskip1cmHO-(CH_{2})_{n}-X
en el que X y n son como se ha
definido en la reivindicación
21.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, en el que cualquiera de los grupos
R_{2'}, X, R_{1}, R_{3} o R_{4} es un grupo amino, primario
o secundario, o hidroxilo, que comprende proteger dichos grupos con
un grupo protector antes de llevar a cabo la secuencia de reacción,
y después eliminar el grupo protector.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90494297A | 1997-08-01 | 1997-08-01 | |
| US904942 | 1997-08-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2222599T3 true ES2222599T3 (es) | 2005-02-01 |
Family
ID=25420014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98937275T Expired - Lifetime ES2222599T3 (es) | 1997-08-01 | 1998-07-29 | Derivados de quinazolina sustituidos y su utilizacion como inhibidores de la tirosina quinasa. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1000039B1 (es) |
| JP (3) | JP4988984B2 (es) |
| KR (1) | KR100511700B1 (es) |
| CN (2) | CN1271349A (es) |
| AR (1) | AR015416A1 (es) |
| AT (1) | ATE268761T1 (es) |
| AU (1) | AU757418B2 (es) |
| BE (1) | BE2014C023I2 (es) |
| BR (1) | BR9811805A (es) |
| CA (1) | CA2299632C (es) |
| DE (1) | DE69824418T2 (es) |
| DK (1) | DK1000039T3 (es) |
| ES (1) | ES2222599T3 (es) |
| FR (1) | FR14C0024I2 (es) |
| HK (1) | HK1026209A1 (es) |
| HU (1) | HU228305B1 (es) |
| IL (1) | IL134013A (es) |
| LU (1) | LU92407I2 (es) |
| NO (1) | NO317093B1 (es) |
| NZ (1) | NZ519387A (es) |
| PT (1) | PT1000039E (es) |
| RU (1) | RU2227798C2 (es) |
| SI (1) | SI1000039T1 (es) |
| TW (1) | TW436485B (es) |
| WO (1) | WO1999009016A1 (es) |
| ZA (1) | ZA986905B (es) |
Families Citing this family (280)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
| CZ2001584A3 (cs) | 1998-08-18 | 2002-06-12 | The Regents Of The University Of California | Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R |
| US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
| AU6159499A (en) | 1998-09-29 | 2000-04-17 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
| CN1161352C (zh) | 1998-10-08 | 2004-08-11 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
| AU3281600A (en) | 1999-02-27 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases |
| HUP0200816A3 (en) * | 1999-04-21 | 2003-06-30 | Wyeth Holdings Corp Madison | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0201900A3 (en) | 1999-06-21 | 2003-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof |
| CN100376567C (zh) | 1999-11-05 | 2008-03-26 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| ES2280375T3 (es) * | 2000-04-08 | 2007-09-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion. |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| PL360439A1 (en) * | 2000-06-28 | 2004-09-06 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors |
| EP1313727A1 (en) | 2000-08-21 | 2003-05-28 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| DE10042062A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
| DE10042060A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6653305B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| EP1326860A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| JP2004511479A (ja) | 2000-10-13 | 2004-04-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US6562319B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
| US7141577B2 (en) | 2001-04-19 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE10217689A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| PL214010B1 (pl) | 2002-07-15 | 2013-06-28 | Genentech Inc | Rekombinowane humanizowane przeciwcialo 2C4 i zastosowanie tego przeciwciala |
| CA2494061C (en) | 2002-07-31 | 2011-06-14 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP1553975B8 (en) | 2002-09-27 | 2023-04-12 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
| EP1551824B1 (en) | 2002-10-09 | 2007-12-12 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| US7109337B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-09-19 | Pfizer Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| OA13309A (en) | 2002-12-20 | 2007-04-13 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth. |
| EP1594504A4 (en) * | 2003-01-23 | 2008-12-17 | T K Signal Ltd | NEW IRREVERSIBLE EGF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS AND THEIR USES FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC PURPOSES |
| US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
| GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| EP2348110B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-03-27 | OncoTherapy Science, Inc. | Process for screening a drug response in cancer patients |
| AU2004247418B2 (en) * | 2003-06-10 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1.3.4-triaza-phenalene and 1,3,4,6-tetraazaphenalene derivatives |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| PT1660090E (pt) | 2003-08-14 | 2013-01-11 | Array Biopharma Inc | Análogos de quinazolina como inibidores de tirosina-cinases recetoras |
| US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
| AU2004270016A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled anilinoquinazolines and their use in radioimaging and radiotherapy |
| US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| DK1725249T3 (en) | 2003-11-06 | 2014-03-17 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands. |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| KR101289774B1 (ko) | 2004-03-31 | 2013-08-07 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 표피성장인자 수용체를 표적으로 하는 치료에 대한 암의반응성을 결정하는 방법 |
| PT1746999E (pt) | 2004-05-06 | 2012-01-11 | Warner Lambert Co | 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas |
| JP2007537235A (ja) | 2004-05-14 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常細胞増殖の治療用ピリミジン誘導体 |
| WO2005111022A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| EP1758887A1 (en) | 2004-05-14 | 2007-03-07 | Pfizer Products Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
| SI2471813T1 (sl) | 2004-07-15 | 2015-03-31 | Xencor, Inc. | Optimirane Fc variante |
| KR101270829B1 (ko) | 2004-09-23 | 2013-06-07 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체 |
| US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| CA2587617C (en) | 2004-11-12 | 2011-02-01 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
| US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| JP4881875B2 (ja) | 2004-12-14 | 2012-02-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物 |
| KR100735639B1 (ko) * | 2004-12-29 | 2007-07-04 | 한미약품 주식회사 | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 |
| CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| PL1846030T3 (pl) | 2005-01-21 | 2019-05-31 | Genentech Inc | Ustalone dawkowanie przeciwciał her |
| UA95902C2 (ru) | 2005-02-23 | 2011-09-26 | Дженентек, Инк. | Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов |
| DK1871347T3 (en) | 2005-04-19 | 2016-11-28 | Novartis Ag | pharmaceutical composition |
| WO2007034144A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2006299429B2 (en) | 2005-10-03 | 2012-02-23 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized Fc receptor binding properties |
| CA2833706C (en) | 2005-11-11 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| MX2008015004A (es) * | 2006-05-26 | 2008-12-05 | Abbott Lab | Inhibidores de cinasas de tipo polo. |
| ES2457072T3 (es) | 2006-08-14 | 2014-04-24 | Xencor, Inc. | Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19 |
| EP2386655B1 (en) | 2006-09-12 | 2014-11-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker |
| AU2007299080B2 (en) | 2006-09-18 | 2013-04-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring EGFR mutations |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| JP5377332B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 |
| NZ578824A (en) | 2007-03-02 | 2012-03-30 | Genentech Inc | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
| DK2176298T3 (en) | 2007-05-30 | 2018-02-12 | Xencor Inc | Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells |
| EP2592156B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-04-20 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
| CA2698928A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Absolute Science, Inc. | Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases |
| CN101821243B (zh) * | 2007-10-11 | 2013-05-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途 |
| CA2710039C (en) | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
| CA3086659A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
| TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
| EA019709B1 (ru) | 2008-02-07 | 2014-05-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств |
| CA2723989C (en) | 2008-05-13 | 2017-04-25 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline |
| EP2615183B1 (en) | 2008-05-14 | 2014-10-08 | Genomic Health, Inc. | Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors |
| EP3023426A1 (en) | 2008-07-17 | 2016-05-25 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| ITMI20082336A1 (it) * | 2008-12-29 | 2010-06-30 | Univ Parma | Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa |
| CN105541836A (zh) * | 2009-03-11 | 2016-05-04 | 奥克兰联合服务有限公司 | 激酶抑制剂的前药形式及其在治疗中的用途 |
| MA33198B1 (fr) | 2009-03-20 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Anticorps anti-her di-spécifiques |
| DK2451445T3 (da) | 2009-07-06 | 2019-06-24 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens |
| US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| JP5925680B2 (ja) * | 2009-09-02 | 2016-05-25 | オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド | キナーゼインヒビター、そのプロドラッグ型および治療におけるそれらの使用 |
| US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
| EP2498817A2 (en) | 2009-11-12 | 2012-09-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | A method of promoting dendritic spine density |
| US10584181B2 (en) | 2009-12-04 | 2020-03-10 | Genentech, Inc. | Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels |
| BR112012017269A2 (pt) | 2010-01-12 | 2016-05-03 | Hoffmann La Roche | compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos |
| MX2012008958A (es) | 2010-02-18 | 2012-08-23 | Genentech Inc | Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer. |
| WO2011107664A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
| CN102869359A (zh) | 2010-03-17 | 2013-01-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法 |
| JP2013528357A (ja) | 2010-03-29 | 2013-07-11 | ザイムワークス，インコーポレイテッド | 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体 |
| EP2552915B1 (en) | 2010-04-01 | 2017-07-19 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| KR20130058672A (ko) | 2010-04-16 | 2013-06-04 | 제넨테크, 인크. | ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ |
| WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| RU2013114360A (ru) | 2010-08-31 | 2014-10-10 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения |
| US8697708B2 (en) | 2010-09-15 | 2014-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
| WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2012065161A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Scott & White Healthcare | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
| WO2012066061A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
| CN102485735B (zh) * | 2010-12-02 | 2014-09-24 | 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 | 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途 |
| WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
| BR112013022552B1 (pt) | 2011-03-04 | 2021-11-23 | Newgen Therapeutics, Inc | Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit |
| US8609818B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-12-17 | Omeros Corporation | Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
| CN102918029B (zh) * | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| JP5944994B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-07-05 | オメロス コーポレーション | 抗ｆｚｄ１０モノクローナル抗体およびそれらの使用方法 |
| CN103889976A (zh) | 2011-08-12 | 2014-06-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吲唑化合物、组合物及使用方法 |
| MX2014001766A (es) | 2011-08-17 | 2014-05-01 | Genentech Inc | Anticuerpos de neuregulina y sus usos. |
| CN103827115A (zh) | 2011-09-20 | 2014-05-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法 |
| BR112014012243A2 (pt) * | 2011-11-21 | 2017-05-30 | Basf Se | processo de preparação de compostos |
| WO2013081645A2 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Genentech, Inc. | Erbb3 mutations in cancer |
| US20140170159A9 (en) | 2012-03-08 | 2014-06-19 | Ge Wei | Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
| CN104220457A (zh) | 2012-03-27 | 2014-12-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 涉及her3抑制剂的诊断和治疗 |
| JP2016509045A (ja) | 2013-02-22 | 2016-03-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法 |
| EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| MX2015011898A (es) | 2013-03-13 | 2016-05-05 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolo y usos de los mismos. |
| CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| JP2016515132A (ja) | 2013-03-14 | 2016-05-26 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｍｅｋ阻害剤化合物のｈｅｒ３／ｅｇｆｒ阻害剤化合物との組み合わせ及び使用方法 |
| JP2016520528A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法 |
| KR20160049003A (ko) | 2013-09-05 | 2016-05-04 | 제넨테크, 인크. | 항증식성 화합물 |
| EA201600252A1 (ru) | 2013-09-12 | 2017-05-31 | Галозим, Инк. | Модифицированные антитела к рецепторам антиэпидермального фактора роста и способы их использования |
| AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
| KR20160070136A (ko) | 2013-10-18 | 2016-06-17 | 제넨테크, 인크. | 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도 |
| EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
| BR112016013963A2 (pt) | 2013-12-17 | 2017-10-10 | Genentech Inc | terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1 |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| CN107002119A (zh) | 2014-03-24 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联 |
| PE20211291A1 (es) | 2014-03-31 | 2021-07-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso |
| SG11201608106PA (en) | 2014-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
| WO2016036873A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| EP3193866A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
| WO2016057924A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors |
| RU2017119009A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-05 | Дженентек, Инк. | Анализы для обнаружения субпопуляций иммунных т-клеток и способы их применения |
| RU2017119231A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-06 | Дженентек, Инк. | Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40 |
| CN107073126A (zh) | 2014-11-06 | 2017-08-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法 |
| MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| CN107108613B (zh) | 2014-11-10 | 2020-02-25 | 基因泰克公司 | 布罗莫结构域抑制剂及其用途 |
| MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| WO2016081384A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
| WO2016086200A1 (en) | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
| CA3081443A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of egfr and pi3k |
| CA2968359A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
| EP3240908A2 (en) | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
| WO2016112298A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
| JP6889661B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-06-18 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用 |
| CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
| JP6709792B2 (ja) | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
| EP3250552B1 (en) | 2015-01-30 | 2019-03-27 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| KR20180002653A (ko) | 2015-04-07 | 2018-01-08 | 제넨테크, 인크. | 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법 |
| PT3294770T (pt) | 2015-05-12 | 2020-12-04 | Hoffmann La Roche | Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro |
| IL255372B (en) | 2015-05-29 | 2022-07-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| MX2017015937A (es) | 2015-06-08 | 2018-12-11 | Genentech Inc | Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1. |
| WO2016200836A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
| CA2986263A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
| CA2996233C (en) | 2015-08-26 | 2024-01-16 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) | Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| CN108350605A (zh) | 2015-09-04 | 2018-07-31 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 聚糖阵列以及使用方法 |
| RU2732591C2 (ru) | 2015-09-25 | 2020-09-21 | Дженентек, Инк. | Анти-tigit антитела и способы применения |
| CA3008394A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of using the same for the treatment of cancer |
| CA3228632A1 (en) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | .alpha.,.beta.-unsaturated amide compound |
| CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2017122205A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof |
| MX2018010361A (es) | 2016-02-29 | 2019-07-08 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
| US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
| BR112018070097A2 (pt) | 2016-03-29 | 2019-02-12 | Obi Pharma, Inc. | anticorpo, hibridoma, composição farmacêutica, método para tratar câncer em um indivíduo, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, método para diagnosticar o câncer em um indivíduo, método para tratar um paciente humano, método para fazer imagens de um indivíduo, conjugado de fármaco-anticorpo (adc), método para tratar câncer, anticorpo biespecífico e método para preparar uma população de anticorpos homogêneos |
| WO2017180864A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
| CN109154027A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
| JP2019518426A (ja) | 2016-04-15 | 2019-07-04 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんの診断及び治療方法 |
| MX2018012492A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para monitorear y tratar el cáncer. |
| SG11201809024UA (en) | 2016-04-22 | 2018-11-29 | Obi Pharma Inc | Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens |
| WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
| MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
| EP3464270B1 (en) | 2016-05-24 | 2022-02-23 | Genentech, Inc. | Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer |
| CA3026880A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Paul Foster | Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b |
| CN109312407A (zh) | 2016-06-08 | 2019-02-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
| CN110072545A (zh) | 2016-07-27 | 2019-07-30 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途 |
| KR102528998B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-05-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 인간 항체, 제약 조성물 및 방법 |
| US11046776B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-06-29 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use |
| CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
| MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
| CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
| TWI822055B (zh) | 2016-11-21 | 2023-11-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 共軛生物分子、醫藥組成物及方法 |
| KR20190134631A (ko) | 2017-03-01 | 2019-12-04 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
| CA3058279A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
| US11674962B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-06-13 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| MX2020000903A (es) | 2017-08-11 | 2020-07-22 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos. |
| CN107400094B (zh) * | 2017-09-08 | 2020-04-03 | 贾玉庆 | 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途 |
| CA3073073A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2019090263A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| CN117603138A (zh) | 2018-01-26 | 2024-02-27 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
| CA3088127A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| CN111936487A (zh) | 2018-01-26 | 2020-11-13 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
| CA3092108A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| EP3797173A2 (en) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
| MX2020014091A (es) | 2018-06-23 | 2021-05-27 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii. |
| TW202035444A (zh) | 2018-06-27 | 2020-10-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法 |
| EP3823611A1 (en) | 2018-07-18 | 2021-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
| EP3847154A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
| WO2020061060A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
| EP4249917A3 (en) | 2018-09-21 | 2023-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
| AU2019346550A1 (en) | 2018-09-25 | 2021-04-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
| CN113196061A (zh) | 2018-10-18 | 2021-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法 |
| CN109608334B (zh) * | 2019-01-11 | 2021-07-13 | 盐城通海生物科技有限公司 | 一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法 |
| WO2020163589A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| JP2022521773A (ja) | 2019-02-27 | 2022-04-12 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬 |
| SG11202108707WA (en) | 2019-02-27 | 2021-09-29 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
| WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
| EP3962947A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
| CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
| JP2022547483A (ja) | 2019-09-04 | 2022-11-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｃｄ８結合性作用剤およびその使用 |
| TW202126651A (zh) | 2019-09-26 | 2021-07-16 | 美商艾克塞里克斯公司 | 吡啶酮化合物及使用方法 |
| CA3151406A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Raymond D. Meng | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2021083949A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
| CA3155922A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Huang Huang | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
| CR20220207A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-06 | Genentech Inc | Compuestos terapéuticos y métodos de uso |
| WO2021119505A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Genentech, Inc. | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
| CA3164995A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| TW202142230A (zh) | 2020-01-27 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法 |
| WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
| EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
| WO2021257503A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
| US20210395366A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
| JP2023531290A (ja) | 2020-06-30 | 2023-07-21 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法 |
| JP2023531305A (ja) | 2020-06-30 | 2023-07-21 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。 |
| CN111848584A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-30 | 江南大学 | 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用 |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
| EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| KR20230078657A (ko) | 2020-08-27 | 2023-06-02 | 에노시 테라퓨틱스 코퍼레이션 | 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| JP2023544450A (ja) | 2020-09-23 | 2023-10-23 | エラスカ・インコーポレイテッド | 三環式ピリドン及びピリミドン |
| CA3193952A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Bernard Martin Fine | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| IL303965A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Mekanistic Therapeutics Llc | Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors |
| EP4291558A1 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer |
| WO2022178205A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
| WO2022225238A1 (ko) * | 2021-04-22 | 2022-10-27 | 보로노이 주식회사 | 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도 |
| CA3221390A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
| WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
| EP4373506A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-05-29 | AGS Therapeutics SAS | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
| TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性ｋｒａｓ抑制劑 |
| CN115894455B (zh) * | 2021-09-30 | 2024-04-19 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用 |
| TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| TW202332429A (zh) | 2021-11-24 | 2023-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| WO2023128350A1 (ko) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | 주식회사 비투에스바이오 | 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
| WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
| WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
| WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
| WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2994165B2 (ja) * | 1992-06-26 | 1999-12-27 | ゼネカ・リミテッド | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 |
| GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| TW321649B (es) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| CA2249446C (en) * | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
-
1998
- 1998-07-28 TW TW087112356A patent/TW436485B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 KR KR10-2000-7001084A patent/KR100511700B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 AU AU86023/98A patent/AU757418B2/en not_active Expired
- 1998-07-29 HU HU0002893A patent/HU228305B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-07-29 SI SI9830658T patent/SI1000039T1/xx unknown
- 1998-07-29 DE DE69824418T patent/DE69824418T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 PT PT98937275T patent/PT1000039E/pt unknown
- 1998-07-29 CA CA2299632A patent/CA2299632C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 IL IL13401398A patent/IL134013A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-29 RU RU2000105243/04A patent/RU2227798C2/ru active
- 1998-07-29 JP JP2000509699A patent/JP4988984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 DK DK98937275T patent/DK1000039T3/da active
- 1998-07-29 AT AT98937275T patent/ATE268761T1/de active
- 1998-07-29 BR BR9811805-6A patent/BR9811805A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-29 WO PCT/US1998/015789 patent/WO1999009016A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-29 EP EP98937275A patent/EP1000039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 ES ES98937275T patent/ES2222599T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-29 CN CN98809541A patent/CN1271349A/zh active Pending
- 1998-07-29 CN CN201010147617A patent/CN101857573A/zh active Pending
- 1998-07-30 AR ARP980103783A patent/AR015416A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-31 ZA ZA9806905A patent/ZA986905B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-31 NO NO20000487A patent/NO317093B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 HK HK00105391A patent/HK1026209A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-06 NZ NZ519387A patent/NZ519387A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-16 JP JP2012060909A patent/JP2012162538A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-03-14 BE BE2014C023C patent/BE2014C023I2/fr unknown
- 2014-03-17 FR FR14C0024C patent/FR14C0024I2/fr active Active
- 2014-03-19 LU LU92407C patent/LU92407I2/fr unknown
- 2014-05-12 JP JP2014098765A patent/JP5830573B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2222599T3 (es) | Derivados de quinazolina sustituidos y su utilizacion como inhibidores de la tirosina quinasa. | |
| US6251912B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives | |
| ES2457396T3 (es) | 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas | |
| ES2209124T3 (es) | "3-cianoquinolinas sustituidas". | |
| US5760041A (en) | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors | |
| US6821988B2 (en) | 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases | |
| US6982266B2 (en) | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors | |
| TWI468372B (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
| SK1693A3 (en) | Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
| ES2216884T3 (es) | 3-ciano-(1.7),(1.5) y (1.8)-naftiridina sustituidas que son inhibidores de tirosina-quinasas. | |
| EP1309569A2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| US9969697B2 (en) | 3,4-dihydroquinazoline derivative and combination comprising the same | |
| MXPA00000950A (es) | Derivados de quinazolina sustituida y su uso como inhibidores de la tirosina cinasa | |
| AU2004200300A1 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as Protein Tyrosine Kinases Inhibitors | |
| AU7939101A (en) | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives | |
| MXPA01010513A (es) | 3-ciano-[1.7], [1.5], y [1.8]-naftiridinas sustituidas como inhibidores de la tirosina cinasa |