ES2216884T3 - 3-ciano-(1.7),(1.5) y (1.8)-naftiridina sustituidas que son inhibidores de tirosina-quinasas. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula I, que tiene la estructura **(fórnula)** en el que: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o X es piridinilo, pirimidinilo o Ph; o X es un sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos de 8 a 12 átomos, en el que el anillo heteroarílico bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en el que el anillo arílico bicíclico o heteroarílico bicíclico puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Piridinilo, pirimidinilo o Ph son radicales piridinilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que pueden estar opcionalmente monosustituidos, disustituidos o trisustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, benzoílo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, S-o NR; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; A¿ es un radical divalente seleccionado a partir del grupo.

Description

3-ciano-[1.7], [1.5] y [1.8]-naftiridina sustituidas que son inhibidores de tirosina-quinasas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 3-ciano-[1.7], [1.5] y [1.8] naftiridinas sustituidas, así como a las sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la presente invención inhiben la acción de ciertos receptores de factores de crecimiento con actividad proteína-tirosina-quinasa (PTK), inhibiendo de este modo la proliferación anómala de ciertos tipos celulares. Los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades que sobrevienen como consecuencia de la desregulación de estas PTKs. Los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos y son útiles para el tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la poliquistosis renal en mamíferos. La presente invención también se refiere a la fabricación de dichas 3-ciano [1.7], [1.5] y [1.8] naftiridinas, a su utilización para el tratamiento del cáncer y de la poliquistosis renal, y a las preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas.

Las proteína-tirosina-quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo de tirosina situado en un sustrato proteico. Está claro que las proteína-tirosina-quinasas desempeñan un papel en la proliferación celular normal. Muchas de las proteínas que son receptores para factores de crecimiento funcionan como tirosina-quinasas, y mediante este proceso efectúan la transmisión de señales. La interacción de factores de crecimiento con estos receptores es un paso necesario en la regulación normal de la proliferación celular. Sin embargo, en ciertas condiciones, como resultado de una mutación o de sobreexpresión, estos receptores pueden desregularse; lo que se traduce en una proliferación celular incontrolada, que puede dar lugar al crecimiento de tumores y, en última instancia, a la enfermedad conocida como cáncer [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila, 3 (1993)]. Entre los receptores de factores de crecimiento con actividad quinasa y sus protooncogenes identificados, que actúan como dianas de los compuestos de la presente invención, se encuentran la quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R-quinasa, la proteína que es el producto del oncogén erbB) y el producto del oncogén erbB-2 (también denominado neu o HER2). Dado que la etapa de fosforilación es una señal necesaria para que tenga lugar la división celular, y dado que las quinasas sobreexpresadas o mutadas se han asociado con el cáncer, un inhibidor de esta etapa, un inhibidor de la proteína-tirosina-quinasa, tendrá valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades caracterizadas por una proliferación celular incontrolada o anómala. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto del oncogén erbB-2, que es un receptor con actividad quinasa, se ha asociado con cánceres humanos de mama y ovario [Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) y Science, 235, 1146 (1987)]. La desregulación de la quinasa del EGF-R se ha asociado con tumores epidermoides [Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] y tumores que afectan a otros órganos importantes [Gullick, W. J., Brit Med. Bull., 47, 87 (1991)]. Dada la importancia del papel desempeñado por la desregulación de las quinasas de receptores en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes se han ocupado del desarrollo de inhibidores específicos de las PTK, como posibles agentes terapéuticos antineoplásicos [algunas revisiones recientes: Burke. T. R., Drugs Future, 17, 119 (1992) y Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)]. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad quinasa del EGF-R y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades, tales como el cáncer, que sobrevienen, al menos en parte, por la desregulación de este receptor. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento y la prevención de ciertas afecciones precancerosas, tales como el crecimiento de pólipos del colon, que sobrevienen, al menos en parte, por la desregulación de este receptor.

También se sabe que la desregulación de los receptores del EGF es un factor en el crecimiento de quistes epiteliales en la enfermedad descrita como poliquistosis renal [Du J, Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J, et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. Los compuestos de la presente invención, que inhiben la función catalítica de los receptores del EGF, son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de esta enfermedad.

La ruta de la proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK) es una de las principales rutas de la cascada de transducción de señales celulares desde los factores de crecimiento hasta el núcleo de la célula. Las quinasas están involucradas en la ruta a dos niveles: MAP-quinasa-quinasas (MAPKK) y sus sustratos MAP-quinasas (MAPK). Existen diferentes isoformas en la familia MAP-quinasa. (Para una revisión, véase Rony Seger y Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, Junio de 1995). Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción de dos de estas quinasas: MEK, una MAP-quinasa-quinasa y su sustrato ERK, una MAP-quinasa. MEK se activa por fosforilación en dos residuos de serina, realizada por quinasas situadas corriente arriba, tales como los miembros de la familia raf. Cuando se activa, MEK cataliza la fosforilación de un residuo de treonina y un residuo de tirosina de ERK. La ERK activada fosforila a su vez, y activa, factores de transcripción en el núcleo, tales como fos y jun, u otras dianas celulares con secuencias PXT/SP. Se ha comprobado que la ERK, una MAPK p42, es esencial para la proliferación y diferenciación celular. Se ha comprobado que la sobreexpresión y/o sobreactivación de Mek o de ERK está asociada con varios cánceres humanos (Por ejemplo, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo y Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, nº 7, Abril de 1997). Se ha demostrado que la inhibición de MEK impide la activación de ERK y la activación subsiguiente de los sustratos de ERK en las células, lo que se traduce en la inhibición de la estimulación de la proliferación celular y en la inversión del fenotipo de células transformadas por ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges y Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, Agosto de 1995). Dado que, como se demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción acoplada de MEK y ERK, son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, que se caracterizan por una proliferación celular incontrolada, y que, al menos en parte, dependen de la ruta MAPK.

La quinasa de las células epiteliales (ECK) es un receptor con actividad proteína-tirosina-quinasa (RPTK) que pertenece a la familia EPH (Hepatoma productor de eritropoyetina). Aunque se identificó originalmente como una tirosina-quinasa específica de líneas celulares epiteliales, se ha comprobado después que la ECK se expresa en células del endotelio vascular, células del músculo liso y fibroblastos. La ECK es una glucoproteína transmembranal de tipo I, con un dominio extracelular de unión al ligando que consta de una región rica en cisteína, seguido por tres repeticiones de fibronectina de tipo III. El dominio intracelular de la ECK posee un dominio catalítico de tirosina-quinasa que inicia una cascada de transducción de señales que refleja la función de la ECK. La ECK se une, con su consiguiente activación, a su contrarreceptor, el ligando de la quinasa relacionada con Eph (LERK)-1, que es un producto génico de la respuesta temprana inmediata que se induce fácilmente, de modo no limitado por el linaje, con procitocinas inflamatorias tales como IL-1 o TNF. Se ha comprobado que el LERK-1 soluble estimula la angiogénesis, en parte por estimulación de la ECK, en un modelo murino de angiogénesis de la córnea. A diferencia de sus homólogas normales, las células tumorales de varios linajes expresan de modo constitutivo LERK-1, y esta expresión puede regularse adicionalmente al alza por hipoxia y por procitocinas inflamatorias. Muchas de estas células tumorales también expresan niveles de ECK más elevados que sus homólogas normales, creándose de este modo una oportunidad para la estimulación autocrina por medio de la interacción ECK:LERK-1. El aumento de la expresión de tanto ECK como LERK-1 se ha correlacionado con la transformación de melanomas de la fase de crecimiento horizontal, no invasiva, a la fase de crecimiento vertical, muy invasiva, de melanomas metastásicos. En conjunto, se cree que la interacción ECK:LERK-1 estimula el crecimiento de tumores mediante sus efectos angiogénicos estimulantes del crecimiento de tumores. Así pues, la inhibición de la actividad tirosina-quinasa de la ECK que interviene en la cascada de señalización inducida por su unión y entrecruzamiento con LERK-1 puede tener beneficios terapéuticos en el cáncer, las enfermedades inflamatorias y los trastornos hiperproliferativos. Como se demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad tirosina-quinasa de la ECK y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.

El crecimiento de la mayoría de los tumores sólidos depende de la angiogénesis, en la que participan la activación, proliferación y migración de las células del endotelio vascular y su posterior diferenciación en tubos capilares. La angiogenización de tumores les permite tener acceso al oxígeno y nutrientes de la sangre, y también les proporciona una perfusión adecuada. Por tanto, la inhibición de la angiogénesis es una importante estrategia terapéutica no sólo en el cáncer, sino también en varias enfermedades crónicas, tales como artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular asociada a la edad, y similares. Las células tumorales producen varias moléculas angiogénicas. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es uno de dichos factores angiogénicos. El VEGF, un miembro homodimérico, unido por puentes disulfuro, de la familia PDGF, es un mitógeno específico de las células endoteliales, y se sabe que causa un gran aumento de la permeabilidad del endotelio vascular en los tejidos afectados. El VEGF es un factor de supervivencia de las células endoteliales, que previene su senescencia. Casi todos los tejidos nucleados del cuerpo poseen la capacidad de expresar VEGF como respuesta a varios estímulos, incluidos hipoxia, falta de glucosa, productos de glucosilación avanzada, citocinas inflamatorias, etc. Los efectos angiogénicos, estimulantes del crecimiento, del VEGF están mediados principalmente por su receptor de señalización: el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR). La expresión del KDR es baja en la mayoría de las células endoteliales; sin embargo, la activación con agentes angiogénicos da como resultado una significativa regulación al alza del KDR en las células endoteliales. La mayoría de los vasos sanguíneos angiogenizados expresan altos niveles del KDR. El KDR es un receptor con actividad proteína-tirosina-quinasa, con un dominio extracelular de unión a VEGF que consta de 7 dominios similares a la inmunoglobulina y un dominio citoplásmico que contiene el dominio catalítico de la tirosina-quinasa, separados por una región de inserción de la quinasa. Su unión al VEGF provoca la dimerización del KDR, lo que se traduce en su autofosforilación y la iniciación de una cascada de señalización. La actividad tirosina-quinasa del KDR es esencial para la realización de su función como receptor para el VEGF. La inhibición de los efectos funcionales mediados por KDR por inhibición de la actividad catalítica del KDR se considera una importante estrategia en el tratamiento de los trastornos patológicos que cursan con angiogénesis, incluido el cáncer. Como se muestra más adelante, los compuestos de la presente invención inhiben la actividad tirosina-quinasa del KDR y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de los trastornos patológicos mencionados
anteriormente.

La familia Src de proteína-tirosina-quinasas citoplásmicas consta de por lo menos ocho miembros que participan en diversas rutas de señalización (Schwartzberg, P. L., Oncogene 17: 1463-1468, 1998). El miembro prototípico de esta familia de tirosina-quinasas es p60^{src} (Src). Src está involucrada en las respuestas de proliferación y migración en muchos tipos de células. En algunos estudios se comprobó que la actividad Src aumentaba en tumores de mama, colon (\sim90%), páncreas (>90%) e hígado (>90%). También se asoció un fuerte aumento de la actividad Src con la metástasis (>90%) y con un mal pronóstico. El mensaje Src antisentido impide el crecimiento de las células tumorales de colon en ratones atímicos (Staley et al., Cell Growth & Differentiation. 8 (3): 269-74, 1997), lo que indica que los inhibidores de Src pueden ralentizar el crecimiento tumoral. Además de su papel en la proliferación celular, Src también actúa en las rutas de la respuesta al estrés, incluida la respuesta a la hipoxia, y se ha comprobado una reducción de la vascularización en estudios en ratones atímicos con células tumorales de colon que expresan mensaje Src antisentido (Ellis, et al., J. Biol. Chem., 273 (2): 1052-7, 1998), lo que indica que los inhibidores Src podrían ser antiangiogénicos, así como antiproliferativos. Los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa Src y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de trastornos patológicos dependientes, al menos en parte, de la desregulación de las quinasas Src.

Aparte de su utilidad mencionada, algunos de los compuestos de la presente invención son útiles para la preparación de otros compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son ciertas 3-ciano-[1.7], [1.5] y [1.8] naftiridinas sustituidas. En toda la presente solicitud de patente, los sistemas de anillos de naftiridinas se numerarán como se indica en las siguientes fórmulas.

1

Algunos derivados de 3-cianoquinolina son inhibidores de tirosina-quinasas y se describen en el documento WO-9843960. La patente US-5780482 y la solicitud WO-9500511 describen algunos compuestos de 4-aminopiridina condensados que presentan actividad antirreumática y pueden contener un grupo ciano en la posición 3. La solicitud WO9813350 describe algunas naftiridinas que son inhibidores de VEGF, pero estos inhibidores carecen del importante sustituyente 3-ciano.

Se sabe que ciertos derivados de quinazolina son inhibidores de proteína-tirosina-quinasas. La solicitud EP-520722 describe 4-anilinoquinazolinas que contienen sustituyentes simples, tales como grupos cloro, trifluorometilo o nitro, en las posiciones 5 a 8. Las solicitudes EP-566226 y US-5616582 son similares pero con una variedad de sustituyentes mucho mayor en las posiciones 5 a 8. La solicitud WO-9609294 describe compuestos con sustituyentes similares en las posiciones 5 a 8 y con el sustituyente en la posición 4 que consta de algunos sistemas de anillos policíclicos. También se describen algunas quinazolinas con sustituyentes simples en las solicitudes WO-9524190, WO-9521613 y WO-9515758. Las solicitudes EP-602851 (US-5580870) y WO-9523141 cubren derivados similares de quinazolina, en los que el grupo arilo unido en la posición 4 puede ser una de diversas estructuras de anillo heterocíclico. Las solicitudes EP-635498 y US-5475001 describen ciertos derivados de quinazolina que tienen grupos alquenoilamino y alquinoilamino entre los sustituyentes en la posición 6 y un átomo de halógeno en la posición 7. Las solicitudes WO-9519774 y WO-9823613 describen compuestos en los que uno o más de los átomos de carbono en las posiciones 5-8 pueden sustituirse con heteroátomos, dando como resultado una gran variedad de sistemas bicíclicos en los que el anillo izquierdo es un anillo heteroarílico de 5 y 6 miembros; además, se permiten diversos sustituyentes en el anillo izquierdo. La solicitud EP-682027-A1 describe ciertas pirrolopirimidinas inhibidoras de PTKs. La solicitud WO-9519970 describe compuestos en los que el anillo aromático de la izquierda de la estructura básica de quinazolina se ha sustituido con una gran variedad de anillos heterocíclicos diferentes, de modo que los inhibidores resultantes son tricíclicos.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:

2

en el que:

X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ó

X es piridinilo, pirimidinilo o Ph; ó

X es un sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos de 8 a 12 átomos, en el que el anillo heteroarílico bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en el que el anillo arílico bicíclico o heteroarílico bicíclico puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino; o

Piridinilo, pirimidinilo o Ph son radicales piridinilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que pueden estar opcionalmente monosustituidos, disustituidos o trisustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, benzoílo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;

Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-;

R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono;

A'' es un radical divalente seleccionado a partir del grupo

3

G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R_{2}NH,

4

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{q}-Y-, R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-, Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,

con la salvedad de que G_{3} y G_{4} no son R_{2}NH;

Y es un radical divalente seleccionado a partir del grupo formado por

--S--,

\hskip0.7cm

--(CH_{2})_{a}--,

\hskip0.7cm

--O--

\hskip0.7cm

y

\hskip0.7cm

--

\uelm{N}{R _{6} }

--;

R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -OR_{6}, -J, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6});

M es >NR_{6}, -O-, >N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o >N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};

W es >NR_{6}, -O- o es un enlace;

Het es un radical heterocíclico seleccionado a partir del grupo formado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano y

5

que puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con R_{6}, hidroxi,

-N(R_{6})_{2}, -OR_{6}-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o -(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2};

opcionalmente monosustituido o disustituido en nitrógeno con R_{6}; y

opcionalmente monosustituido o disustituido en un carbono saturado con los radicales divalentes

-O- o -O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;

R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la salvedad de que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

R_{2}, se selecciona a partir del grupo formado por

6

7

\vskip1.000000\baselineskip

8

9

10

11

12

13

14

R^{3} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,

15

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,

\hskip0.7cm

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,

R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-

\hskip0.7cm

o

\hskip0.7cm

Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;

R^{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono,

16

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,

\hskip0.7cm

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,

R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-

\hskip0.7cm

o

\hskip0.7cm

Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;

R_{8} y R_{9} son, cada uno independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6}R_{6}, o -(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6} ;

J es, de modo independiente, hidrógeno, cloro, flúor o bromo;

Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o hidrógeno;

a = 0-1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n es 0-1;

m es 0-3;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 y v = 0-4, en el que la suma de u+v es 2-4;

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico,

con la salvedad de que

cuando R_{6} es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

y con la salvedad de que

cuando R^{3} está unido a azufre, no puede ser hidrógeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo;

y con la salvedad de que

cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2-6;

cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6}, entonces p = 1-4;

cuando Y es -NR_{6}-, entonces k = 2-4;

cuando Y es -O- y M o W es -O-, entonces k = 1-4

cuando W no es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4

y cuando W es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}-, entonces k = 2-4,

y con la salvedad final de que

cuando A'' es el grupo

17

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n = 0,

Z es NH,

G_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono, o fenoxi, y

G_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino o alquenoilamino,

entonces X no puede ser un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo que está sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos conocidos similares aceptables.

Los sistemas de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos preferidos incluyen naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, tetralina, indano, 1-oxoindano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, naftiridina, benzofurano, 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofurano, benzotiafeno, 1,1-dioxobenzotiafeno, indol, 2,3-dihidroindol, 1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol, benzotriazol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol, 1,3-benzodioxol, benzooxazol, purina, ftalimida, cumarina, cromona, quinolina, terahidroquinolina, isoquinolina, benzimidazol, quinazolina, pirido[2,3-b]piridina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[3, 2-c]piridazina, pirido[3,4-b]piridina, 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina, 1,4-benzodioxano, pteridina, 2(1H)-quinolona, 1(2H)-isoquinolona, 2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol, 1,2-metilendioxibenceno, 2-oxindol, 1,4-bencisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolina-N-óxido, isoquinolina-N-óxido, quinoxalina-N-óxido, quinazolina-N-óxido, benzoazina, ftalazina, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroftalazina, 2-oxo-1,2-dihidroquinolina, 2,4-dioxo-1, 4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina, 2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[e][1,4]diacepina o cinolina.

Cuando L es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, los anillos heteroarilo preferidos incluyen piridina, pirimidina, imidazol, tiazol, tiazolidina, pirrol, furano, tiofeno, oxazol o 1,2,4-triazol.

Cualquiera de los anillos, o ambos, del grupo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico puede estar totalmente insaturado, parcialmente saturado o totalmente saturado. Un sustituyente oxo en el grupo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el grupo arilo bicíclico o heteroarilo bicíclico significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo. Cuando un compuesto de la presente invención contienen un grupo que contiene un anillo heteroarilo, dicho anillo heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S o S-O en el anillo.

Cuando L es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, puede estar totalmente insaturado, parcialmente saturado o totalmente saturado. El anillo heteroarilo puede estar unido a T por medio de carbono o nitrógeno. Un sustituyente oxo en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo carbonilo. Un sustituyente tio en el anillo heteroarilo significa que uno de los átomos de carbono tiene un grupo tiocarbonilo.

La porción alquilo de alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N-alquilcarbamoílo y N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquilaminoalcoxi, N,N-dialquilaminoalcoxi incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación y todos los posibles isómeros de configuración. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi, incluye tanto cadenas carbonadas lineales como ramificadas y uno o más sitios de insaturación. Carboxi se define como un radical -CO_{2}H. Carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -CO_{2}R'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Carboxialquilo se define como un radical HO_{2}C-R'''- en el que R''' es un radical alquilo divalente de 1-6 átomos de carbono. Carboalcoxialquilo se define como un radical R''O_{2}C-R'''- en el que R''' es un radical alquilo divalente y en el que R'' y R''' tienen conjuntamente 2-7 átomos de carbono. Carboalquilo se define como un radical -COR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloxi se define como un radical -OCOR'', en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcanoiloximetilo se define como un radical R''CO_{2}CH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alcoximetilo se define como un radical R''OCH_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfinilo se define como un radical R''SO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonilo se define como un radical R''SO_{2}-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. Alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical R''SO_{2}NH-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. N-alquilcarbamoílo se define como un radical R''NHCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. N,N-dialquilcarbamoílo se define como un radical R''R'NCO-, en el que R'' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R'' pueden ser iguales o distintos. X es preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de metilo, hidroxi, fenoxi o halógeno. Cuando X está sustituido, es preferible que esté monosustituido, disustituido o trisustituido, siendo el monosustituido y el disustituido los más preferidos. Es preferible que, de los sustituyentes G_{3} y G_{4}, por lo menos uno sea hidrógeno, y lo más preferible es que ambos sean hidrógeno. También es preferible que X sea un anillo fenilo, Z sea -NH- y n = 0.

Het es un heterociclo, como se ha definido anteriormente, que puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con R_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en nitrógeno con R_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con hidroxi, -N(R_{6})_{2} o -OR_{6}, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con -(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o -(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2} y opcionalmente monosustituido o disustituido en un carbono saturado con -O- o -O(C(R_{6})_{2})_{s}O- divalentes (grupos carbonilo y cetal, respectivamente); en algunos casos, cuando Het está sustituido con -O- (carbonilo), el grupo carbonilo puede estar hidratado. Het puede estar unido a W cuando q = 0 por medio de un átomo de carbono en el anillo heterocíclico, o cuando Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, dicho heterociclo puede estar unido a carbono, por medio del nitrógeno cuando W es un enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno que también contiene un enlace carbono-nitrógeno no saturado, dicho átomo de nitrógeno del heterociclo puede estar unido a carbono cuando W es un enlace y el heterociclo resultante tendrá carga positiva. Cuando Het está sustituido con R_{6}, dicha sustitución puede estar en una carbono del anillo o, en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno saturado, dicho nitrógeno puede estar sustituido con R_{6}, o en el caso de un heterociclo que contiene nitrógeno, que también contiene un carbono-nitrógeno insaturado, dicho nitrógeno puede estar sustituido con R_{6}, en cuyo caso el heterociclo tendrá una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen piridina, morfolina 2,6-disustituida, tiomorfolina 2,5-disustituida, imidazol 2-sustituido, tiazol sustituido, imidazol N-sustituido, 1,4-piperazina N-sustituida, piperadina N-sustituida y pirrolidina N-sustituida.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos; en tales casos, los compuestos de la presente invención incluyen los diastereómeros individuales, los racematos y los enantiómeros R y S individuales de los mismos. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más enlaces dobles; en tales casos, los compuestos de la presente invención incluyen cada uno de los posibles isómeros de configuración, así como las mezclas de estos isómeros. Cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo que contiene el mismo sustituyente más de una vez (por ejemplo, cuando R_{7} es -NR_{6}R_{6}), los sustituyentes (R_{6}, en este ejemplo) pueden ser iguales o distintos.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o materiales de partida que pueden prepararse utilizando procedimientos de la literatura. Más específicamente, la preparación de los compuestos e intermediarios de la presente invención abarcados por las Fórmulas 8a-c se describe más adelante en el Diagrama de flujo 1, en el que X, n, G_{2}, G_{1} y G_{4} son como se ha descrito anteriormente. La reacción de 2 con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en cloruro de metileno utilizando dimetilformamida como catalizador da lugar a los cloruros de ácido de fórmula 3. La condensación de 3 con el reactivo 4 en cloruro de metileno en condiciones de reflujo proporciona el intermediario 5. El calentamiento de 5 con hidróxido de amonio en etanol da lugar a la quinolona 6 o al correspondiente tautómero de hidroxinaftiridina. La cloración con oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo proporciona 7. La condensación de 7 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos y tiofenoles da lugar a los compuestos de la presente invención 8a-c. Así, 7 puede hacerse reaccionar con una amina o anilina por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, butanol o metoxietanol, para dar compuestos de Fórmula 8a en los que Z es -NH-. La reacción de 7 con un mercaptano o tiofenol en un disolvente inerte puede conseguirse utilizando una base tal como hidruro de sodio, para dar compuestos de Fórmula 8c, en los que Z es -S-. La reacción de 7 con un alcohol o fenol en un disolvente inerte puede conseguirse utilizando una base tal como hidruro de sodio, para dar compuestos de Fórmula 8b, en los que Z es -O-.

Diagrama de flujo 1

18

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la Fórmula 12, que son intermediarios importantes para la preparación de otros compuestos de la presente invención, se describe más adelante en el Diagrama de flujo 2, en el que Z, X, n, G_{2} y G_{4} son como se ha descrito anteriormente. La nitración de 9 con ácido nítrico fumante y ácido sulfúrico, seguido por cloración con oxicloruro de fósforo en condiciones de reflujo da lugar a 10. Utilizando los métodos expuestos anteriormente en el Diagrama de flujo 1, 10 se convierte en los compuestos representados por la fórmula 11. La reducción de 11 con hierro y cloruro de amonio en una mezcla de agua-metanol, en condiciones de reflujo, da lugar a los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 12. El compuesto 12, a su vez, puede utilizarse para preparar otros compuestos de la presente invención.

Diagrama de flujo 2

19

La preparación de los compuestos e intermediarios de la presente invención abarcados por las Fórmulas 19a-c se describe más adelante en el Diagrama de flujo 3 en el que X, n, G_{1}, G_{3} y G_{4} son como se ha descrito anteriormente. La reducción del grupo nitro de 13 utilizando hidrógeno y un catalizador de níquel, seguido por la protección del grupo amino en forma de derivado t-butoxicarbonato (grupo BOC) da lugar a 14. La adición de litio a 14, en éter, utilizando n-butil-litio tiene lugar a baja temperatura. La retención con dióxido de carbono, seguido por la acidificación, da lugar a un ácido carboxílico que puede convertirse en el éster metílico por tratamiento con diazometano de trimetilsililo en metanol. Alternativamente, las especies a las que se ha añadido litio pueden hacerse reaccionar con cloroformato de etilo, para dar 15 directamente. El enolato de litio y acetonitrilo se prepara en tetrahidrofurano por adición de acetonitrilo a una solución fría de n-butil-litio. La adición de una solución de 15 en tetrahidrofurano a la solución de acetonitrilo de litio a baja temperatura da lugar, tras el tratamiento, al compuesto 16. La reacción de 16 con dimetilacetal de dimetilformamida da lugar al intermediario de hidroxinaftiridina 17, o a una forma tautomérica del mismo. La cloración con oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo proporciona 18. La condensación de 18 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos y tiofenoles da lugar a los compuestos de la presente invención
19a-c.

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(Diagrama pasa a página siguiente)

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Diagrama de flujo 3

20

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por las Fórmulas 22a-d, que son intermediarios importantes para la preparación de otros compuestos de la presente invención, se describe más adelante en el Diagrama de flujo 4 en el que Z, X, n, G_{3} y G_{4} son como se ha descrito anteriormente y J'' es flúor o cloro. La cloropiridina 20a puede convertirse en la correspondiente fluoropiridina 20b por calentamiento de una solución de la misma con KF en dimetilsulfóxido. Utilizando los métodos expuestos anteriormente en el Diagrama de flujo 3, 20 se convierte en los compuestos representados por la fórmula 21. El átomo de flúor de 21 puede desplazarse con el grupo p-metoxibencilamino por calentamiento con p-metoxibencilamina en un disolvente inerte. La escisión del grupo p-metoxibencilamino utilizando ácido trifluoroacético da lugar al derivado 6-amino 22a. La condensación de 21 con diversas aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos y tiofenoles (algunos de los cuales se presentan más adelante en las Listas A y B) dan lugar a los compuestos de la presente invención 22b-d.

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Diagrama de flujo 4

21

La preparación de los compuestos e intermediarios de la presente invención abarcados por las Fórmulas 29a-c se describe más adelante en el Diagrama de flujo 5, en el que X, n, G_{1}, G_{2} y G_{3} son como se ha descrito anteriormente. El grupo nitro de 23 puede reducirse al grupo amino por hidrogenación catalítica en un disolvente inerte. La condensación de 24 y el reactivo 25 por calentamiento en ausencia de disolvente da lugar a 26. La ciclación térmica de 26 en Dowtherm en condiciones de reflujo o éter difenílico da lugar al compuesto 27 o a su correspondiente tautómero. La cloración de 27 en oxicloruro de fósforo en condiciones de reflujo proporciona 28. La condensación de 28 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos y tiofenoles da lugar a los compuestos de la presente invención
29a-c.

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Diagrama de flujo 5

22

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por la Fórmula 32, que son intermediarios importantes para la preparación de otros compuestos de la presente invención, se describe más adelante en el Diagrama de flujo 6, en el que Z, X, n, G_{2} y G_{3} son como se ha descrito anteriormente. Partiendo de los compuestos 30, en los que el grupo amino está protegido en forma de su derivado acetato, y utilizando los métodos expuestos anteriormente en el Esquema 5, se obtienen los compuestos representados por la fórmula 31. La condensación de 31 con varias aminas, anilinas, alcoholes, fenoles, mercaptanos y tiofenoles como se ha descrito en el Diagrama de flujo 5 da lugar a los compuestos de la presente invención 32. Las condiciones de estas reacciones de condensación también dan lugar a la eliminación del grupo protector acetato.

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Diagrama de flujo 6

23

La preparación de los compuestos de la presente invención abarcados por las Fórmulas 36, 38 y 40 se describe más adelante en el Diagrama de flujo 7, en el que G_{2}, G_{3}, G_{4}, Z, n y X se han definido. R_{10} es alquilo de 1-6 átomos de carbono (preferiblemente isobutilo). R_{2}' es un radical seleccionado a partir del grupo formado por:

24

25

26

27

28

en los que R_{6}, R_{3}, R_{5}, J, s, r, u y v se han definido. De acuerdo con las reacciones presentadas en el Diagrama de flujo 7, la acilación de 33 con un cloruro de ácido de Fórmula 34 o un anhídrido mixto de Fórmula 35 (que se prepara a partir del correspondiente ácido carboxílico) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base orgánica tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina proporciona los compuestos de la presente invención de Fórmula 36. En aquellos casos en que 34 ó 35 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. En aquellos casos en que R_{2}' contiene grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino tendrán que protegerse al principio, antes de la formación de anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ). El primero de estos grupos protectores puede eliminarse de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético; mientras que el segundo de estos grupos protectores puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos en los que R_{2}' contiene grupos hidroxilo, es posible que los grupos hidroxilo tengan que utilizarse al principio en forma protegida antes de la formación de anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo. Los dos primeros grupos protectores pueden eliminarse de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo protector puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos, en los intermediarios 33, 37 ó 39, en los que X contiene grupos amino primarios o secundarios, o grupos hidroxilo, puede ser necesario proteger estos grupos antes de la reacción con 34 ó 35. Pueden utilizarse los mismos grupos protectores amino o alcohol descritos anteriormente y pueden eliminarse de los productos como se ha descrito anteriormente. De modo similar, 37 puede convertirse en 38 y 39 puede convertirse en 40.

Diagrama de flujo 7

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29

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Utilizando métodos similares a los descritos anteriormente en el Diagrama de flujo 7, los intermediarios 41 puede convertirse en los compuestos de la presente invención, 42. Los análogos de [1.8]-naftiridina pueden prepararse de la misma manera.

30

Para preparar los compuestos de la presente invención son necesarias ciertas aminas. Algunas aminas representativas se presentan más adelante en la Lista A, en la que R_{6}, p y r son como se ha definido anteriormente. Estas aminas están disponibles en el mercado, son conocidas en la literatura química o pueden prepararse por procedimientos simples que son bien conocidos en la materia. En algunos casos, estas aminas pueden tener un átomo de carbono asimétrico; pueden utilizarse en forma de racemato o pueden resolverse y pueden utilizarse en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas u ópticamente activas, respectivamente. En toda la presente solicitud, en los Diagramas de flujo mostrados más adelante, estas aminas y otras aminas similares, se representarán por la estructura genérica de fórmula:

(R')_{2}NH, en la que esta fórmula puede representar una amina primaria o secundaria.

Lista A

31

Para preparar los compuestos de la presente invención son necesarios ciertos alcoholes. Algunos alcoholes representativos se muestran más adelante en la Lista B, en la que R_{6}, p y r son como se ha definido anteriormente. Estos alcoholes están disponibles en el mercado, son conocidos en la literatura química, o pueden prepararse por procedimientos simples que son bien conocidos en la materia. En algunos casos, estos alcoholes pueden tener un átomo de carbono asimétrico; pueden utilizarse en forma de racemato o pueden resolverse y pueden utilizarse en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas u ópticamente activas, respectivamente. En toda la presente solicitud, en los Diagramas de flujo mostrados más adelante, estos alcoholes y otros alcoholes similares, se representarán por la estructura genérica de fórmula:

R'OH

Lista B

32

Para preparar algunos de los compuestos de la presente invención son necesarios ciertos anhídridos mixtos, que se preparan como se describe más adelante en los siguientes Diagramas de flujo, en los que R_{6}, R_{10}, X, Z, n y s son como se ha definido anteriormente. J' es un átomo de halógeno como cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato (p-toluenosulfonato) o mesilato (metanosulfonato). La reacción de 43 con una amina de la Lista A se consigue por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida o utilizando carbonato de potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del calentamiento dependerán de la reactividad de 43; pudiendo requerirse tiempos de reacción más prolongados y mayores temperaturas cuando s es mayor que 1. El tratamiento de 44 con un reactivo de alquil-litio, seguido por desactivación con una atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 45, que pueden convertirse en anhídridos mixtos de Fórmula 47 utilizando un reactivo tal como isobutilcloroformoato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden después utilizarse para preparar los compuestos de la presente invención, como se ha descrito anteriormente en los Diagramas de flujo. La reacción de 43 con un alcohol de la Lista B se consigue utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleófila, tal como carbonato de potasio o cesio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetona o N,N-dimetilformamida. En algunos casos, el alcohol de la Lista B puede ser también el disolvente de la reacción. El tratamiento de 48 con un reactivo de alquil-litio, seguido por desactivación con una atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 49, que pueden convertirse en anhídridos mixtos de Fórmula 50 utilizando un reactivo tal como isobutilcloroformoato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden utilizarse después para preparar los compuestos de la presente invención, como se ha descrito anteriormente en los Diagramas de flujo.

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(Diagrama pasa a página siguiente)

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Diagrama de flujo 8

33

Como se describe más adelante en el Diagrama de flujo 9, en el que G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{6}, R_{10}, X, Z, n y s son como se ha definido anteriormente, los alcoholes 51 pueden protegerse con un grupo protector de t-butildimetilsililo por reacción con el cloruro de sililo respectivo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP). Los alcoholes protegidos resultantes, 52, se convierten en los reactivos acetilénicos de Grignard, que, a su vez, se mantienen en una atmósfera de dióxido de carbono seco, para dar los ácidos carboxílicos 53. Como se ha descrito anteriormente, éstos se convierten en los anhídridos mixtos 55, que, al reaccionar con la 6-amino-[1.7] naftiridina 56 proporciona 57. En la etapa final de la secuencia, se elimina el grupo protector sililo por tratamiento con ácido en una mezcla de disolventes próticos, para dar los compuestos representados por la Fórmula 58. De la misma manera, pueden prepararse las correspondientes [1.8] naftiridina 59 y [1.5] naftiridina 60.

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Diagrama de flujo 9

34

Los compuestos de la presente invención se preparan también como se muestra más adelante en el Diagrama de flujo 10, en el que G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{6}, R_{10}, X, Z, n y s son como se ha definido anteriormente. J' es cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato o mesilato. El tratamiento de 61 con un reactivo de alquil-litio a baja temperatura, seguido por desactivación con una atmósfera de dióxido de carbono seco proporciona los ácidos carboxílicos de fórmula 62, que pueden convertirse en anhídridos mixtos de Fórmula 63 utilizando un reactivo tal como isobutilcloroformoato en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en presencia de una base tal como N-metilmorfolina. Estos anhídridos pueden utilizarse después para preparar los compuestos de la presente invención, por ejemplo por reacción con la 6-amino-[1.7] naftiridina 64 descrita anteriormente en los Diagramas de flujo. La reacción de 65 con un alcohol de la Lista B se consigue utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleófila en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, para dar los compuestos de la presente invención representados por 66. En algunos casos, el alcohol de la Lista B también puede ser el disolvente de la reacción. La reacción de 65 con una amina de la Lista A proporciona los compuestos de la presente invención representados por 67, que se consiguen por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o utilizando carbonato de potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del calentamiento dependerán de la reactividad de 65; pudiendo ser necesarios tiempos de reacción más prolongados y temperaturas superiores cuando s es mayor que 1.

\newpage

Diagrama de flujo 10

35

Utilizando métodos similares a los descritos anteriormente, pueden prepararse las [1.5] naftiridinas 68-70 y las [1.8] naftiridinas 71 y 72.

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40

Otros cloruros y anhídridos de ácidos carboxílicos necesarios para preparar algunos de los compuestos de la presente invención se preparan como se muestra más adelante en el Diagrama de flujo 11, en el que R_{6}, R_{3}, R_{10}, X, Z, J', n y s son como se ha definido anteriormente. Q' es un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono. Los ésteres 73, 77 o 78 pueden hidrolizarse con una base tal como hidróxido de bario, para dar el correspondiente ácido carboxílico 74, 78 o 83. Este ácido puede convertirse en los correspondientes cloruros de ácido carboxílico 75 o 80, utilizando cloruro de oxalilo y N,N-dimetilformamida catalítica en un disolvente inerte, o los correspondientes anhídridos mixtos 79 o 84, utilizando cloroformato de isobutilo y una base orgánica tal como N-metilmorfolina. El grupo saliente J' en los compuestos representados por la Fórmula 81 y 76 puede sustituirse por las aminas de la Lista A o los alcoholes de la Lista B, utilizando procedimientos previamente descritos, para dar los intermediarios 82 y 77, respectivamente. Los cloruros de ácido carboxílico 75 y 80 y estos anhídridos 79 y 84 pueden utilizarse para preparar algunos de los compuestos de la presente invención, utilizando los métodos presentados anteriormente en la presente memoria en los Diagramas de flujo.

Diagrama de flujo 11

41

Utilizando métodos idénticos a los presentados anteriormente en el Diagrama de flujo 11, es posible para preparar los cloruros de ácido carboxílico y anhídridos análogos presentados más adelante en la Lista C, en los que R_{6}, R_{3}, p y s son como se ha definido previamente. G es el radical:

42

y A es el radical:

-N(R')_{2},

\hskip0.7cm

-OR'

\hskip0.7cm

o

\hskip0.7cm

-J'

en el que -N(R')_{2} proviene de las aminas de la Lista A, -OR' proviene de los alcoholes de la Lista B y J' es un grupo saliente como se ha definido previamente. Utilizando estos cloruros de ácido carboxílico y anhídridos, siguiendo los métodos resumidos en los Diagramas de flujo anteriores y atendiendo a los detalles de los ejemplos descritos más adelante, pueden prepararse muchos de los compuestos de la presente invención.

Lista C

43

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmulas 88-95 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 12, en el que G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4}, R_{6}, R_{10}, X, Z, J', n y s son como se ha definido anteriormente. La reacción de los cloruros de ácido carboxílico 85 y las 6-amino-[1.7] naftiridinas 85, utilizando una base orgánica en un disolvente inerte, proporciona los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 87. La reacción de 87 con un alcohol de la Lista B se consigue utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleófila, tal como carbonato de potasio o cesio, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, acetona o N,N-dimetilformamida, para dar los compuestos de la presente invención representados por 88. En algunos casos, el alcohol de la Lista B puede ser también el disolvente de la reacción. La reacción de 87 con una amina de la Lista A, para dar los compuestos de la presente invención representados por 89 se consigue por calentamiento en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. La temperatura y duración del calentamiento dependerá de la reactividad de 87; pudiendo ser necesarios tiempos de reacción más prolongados y temperaturas superiores cuando s es mayor que 1. Además, utilizando este método, los cloruros de ácido carboxílico y anhídridos mixtos presentados en la Lista C pueden utilizarse para preparar los compuestos análogos de la presente invención. Aplicando los métodos resumidos anteriormente, pueden prepararse las correspondientes [1.8]-naftiridinas 90 y 91 y las correspondientes [1.5]-naftiridinas 92-95.

Diagrama de flujo 12

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45

La reacción de 96 con un heterociclo HET que contiene nitrógeno, que también contiene un enlace carbono-nitrógeno no saturado, se consigue por reflujo en un disolvente inerte y proporciona los compuestos de [1.7]-naftiridinas 97 de la presente invención, en los que el compuesto porta una carga positiva. El anión de carga opuesta J'- puede sustituirse con cualquier otro anión aceptable desde el punto de vista farmacéutico, utilizando una resina intercambiadora de iones apropiada. Las correspondientes [1.8]-naftiridinas y [1.5]-naftiridinas pueden prepararse de forma análoga.

46

Algunos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe más adelante en el Diagrama de flujo 13, en el que G_{3}, G_{4}, R_{6}, R_{10}, X, Z, J', n y r son como se ha definido anteriormente. Los alcoholes acetilénicos 98 pueden acoplarse a los haluros, mesilatos o tosilatos 99, utilizando una base tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano. El acetileno resultante, 100, se trata a continuación con un reactivo de alquil-litio a baja temperatura. El mantenimiento de la reacción en una atmósfera de dióxido de carbono proporciona después los ácidos carboxílicos 101, que, a su vez, se hacen reaccionar con las 6-amino-[1.7]-naftiridinas 102, por medio de los anhídridos mixtos, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 103. Alternativamente, los intermediarios 106 pueden prepararse partiendo de un alcohol 104, tratándolo primero con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y después añadiendo un acetileno 105 que tiene un grupo saliente apropiado. De manera similar, los aminoalcoholes representados por la fórmula: (R_{6})_{2}
N-(C(R_{6})_{2})_{r}-OH pueden convertirse, por reacción con 105 en los compuestos de la presente invención representados por la fórmula 107. De forma completamente análoga se preparan las correspondientes [1.5] y [1.8]-naftiridinas.

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(Diagrama pasa a página siguiente)

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Diagrama de flujo 13

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Los compuestos de la presente invención representados por las Fórmulas 111 y 112 se preparan como se muestra más adelante en el Diagrama de flujo 14, en el que G_{3}, R_{4}, R_{6} y n se han definido anteriormente y las aminas HN(R'')_{2} se seleccionan a partir del grupo:

48

Sometiendo a reflujo 108 y 109 en un disolvente tal como etanol se obtiene el intermediario 110, que puede reaccionar con una amina en etanol a reflujo, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 112. El tratamiento de 110 con un exceso de un alcóxido de sodio en un disolvente inerte o en un disolvente del que proviene el alcóxido proporciona los compuestos de la presente invención de Fórmula 111. De forma completamente análoga se preparan las correspondientes [1.5] y [1.8]-naftiridinas.

Diagrama de flujo 14

49

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 118 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 15, en el que G_{3}, G_{4}, R_{6}, R_{6}, R_{10}, X, Z, n y r son como se ha definido anteriormente. La reacción de los ácidos mecaptocarboxílicos 113 con los reactivos 114 proporciona los compuestos representados por la Fórmula 115. Alternativamente, los compuestos 115 pueden prepararse a partir del mercaptano R_{3}SH utilizando el mercaptoácido 113, trietilamina y disulfuro de 2,2'-dipiridilo. La formación de anhídrido mixto, para dar 116, seguido por la condensación con las 6-amino-[1.7]-naftiridinas 117, proporciona los compuestos de la presente invención. De forma completamente análoga se preparan las correspondientes [1.5] y [1.8]-naftiridinas.

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(Diagrama pasa a página siguiente)

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Diagrama de flujo 15

50

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmulas 121-123 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 16, en el que G_{3}, G_{4}, R_{5}, J', X, Z y n son como se ha definido anteriormente. Q' es alquilo de 1-6 átomos de hidrógeno, alcoxi de 1-6 átomos de hidrógeno, hidroxi, o hidrógeno. La alquilación de 119 con las 6-amino-[1.7]-naftiridinas 120 puede conseguirse por calentamiento en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida utilizando una base tal como carbonato de potasio, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 121. Cuando Q' es alcoxi, el grupo éster puede hidrolizarse para formar un ácido, utilizando una base tal como hidróxido de sodio en metanol. De manera similar, utilizando los intermediarios 124 y 125, pueden prepararse los compuestos de la presente invención representados por las Fórmulas 122 y 123, respectivamente. De forma completamente análoga se preparan las correspondientes [1.5] y [1.8]-naftiridinas.

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(Diagrama pasa a página siguiente)

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Diagrama de flujo 16

51

Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 128 pueden prepararse como se muestra en el Diagrama de flujo 17, en el que G_{4}, G_{4}, R_{5}, X, Z y n son como se ha definido anteriormente. La reacción del reactivo 126 con las 6-amino-[1.7]-naftiridinas 127 se consigue utilizando un exceso de una base orgánica, tal como trietilamina, y un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, para dar los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula 128. De forma completamente análoga se preparan las correspondientes [1.5] y [1.8]-naftiridinas.

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Diagrama de flujo 17

52

En relación con los Diagramas de flujo 1-17 anteriores, en aquellos casos en que G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} u otro sustituyente tengan un átomo de carbono asimétrico, los intermediarios pueden utilizarse en forma de racemato o en forma de los enantiómeros R o S individuales, en cuyo caso los compuestos de la presente invención estarán en sus formas racémicas o en sus formas R y S ópticamente activas, respectivamente. En los casos en los que los sustituyentes aporten más de un átomo de carbono asimétrico, pueden aparecer diastereómeros, que pueden separarse por métodos bien conocidos en la materia, incluidos, sin limitarse a los mismos, métodos de cristalización fraccionada y cromatográficos. En aquellos casos en que los grupos G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} u otros sustituyentes contienen grupos amino primarios o secundarios, es posible que los grupos amino tengan que utilizarse al principio en forma protegida, antes de aplicar las técnicas químicas descritas en los Diagramas de flujo anteriores. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ). El primero de estos grupos protectores puede eliminarse por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético; mientras que el segundo de estos grupos protectores puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En aquellos casos en que los grupos G_{1}, G_{2}, G_{3}, G_{4} u otros sustituyentes contienen grupos hidroxilo, es posible que los grupos hidroxilo tengan que utilizarse al principio en forma protegida, antes de aplicar las técnicas químicas descritas en los Diagramas de flujo anteriores. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, grupos protectores de t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo. Los dos primeros grupos protectores pueden eliminarse de los productos finales por tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo protector puede eliminarse por hidrogenación catalítica.

Hay algunas manipulaciones de grupos funcionales que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención y que pueden aplicarse a varias 3-cianonaftiridinas intermediarias, así como a los compuestos finales de la presente invención. Estas manipulaciones se refieren a los sustituyentes G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} situados en las 3-cianonaftiridinas presentadas en los Diagramas de flujo anteriores. Algunas de estas manipulaciones de grupos funcionales se describen a continuación:

En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo nitro, puede convertirse en el correspondiente grupo amino por reducción, utilizando un agente reductor tal como hierro en ácido acético, o por hidrogenación catalítica. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con al menos dos equivalentes de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva, utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo metoxi, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroxi por reacción con un agente de desmetilación tal como tribromuro de boro en un disolvente inerte, o por calentamiento con cloruro de piridinio, con o sin disolvente. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido de 2 a 6 átomos de carbono, mediante la reacción con un cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo o cloruro de alquinilsulfonilo, respectivamente, en un disolvente inerte utilizando un catalizador básico tal como trietilamina o piridina. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo amino, puede convertirse en el correspondiente grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con un equivalente de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por calentamiento en un disolvente inerte o por alquilación reductiva, utilizando un aldehído de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio en un disolvente prótico tal como agua o alcohol, o mezclas de los mismos. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido carboxílico apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquenoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido carboxílico apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o a trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea hidroxi, puede convertirse en el correspondiente grupo alquinoiloxi de 1-6 átomos de carbono por reacción con un cloruro, anhídrido, o anhídrido mixto de ácido carboxílico apropiado en un disolvente inerte utilizando piridina o a trialquilamina como catalizador. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo carboxi o carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, puede convertirse en el correspondiente grupo hidroximetilo por reducción con un agente reductor apropiado tal como borano, borohidruro de litio o hidruro de aluminio y litio en un disolvente inerte; el grupo hidroximetilo, a su vez, puede convertirse en el correspondiente grupo halometilo por reacción en un disolvente inerte con un reactivo halogenante tal como tribromuro de fósforo, para dar un grupo bromometilo, o pentacloruro de fósforo, para dar un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede acilarse con un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto de ácido apropiado en un disolvente inerte, utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador, para dar los compuestos de la presente invención con el correspondiente grupo alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, grupo alquenoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono o grupo alquinoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un disolvente inerte. En el caso de que uno o más de G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} sea un grupo halometilo, puede convertirse en un grupo aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono o grupo N,N-dialquilaminometilo de 3-14 átomos de carbono por sustitución del átomo de halógeno con amonio, una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un disolvente inerte.

Además de los métodos descritos anteriormente en la presente memoria y en los ejemplos siguientes, el documento WO-9843960 describe métodos que son útiles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Además, existen varias solicitudes de patentes que describen la preparación de ciertas quinazolinas, muchos de cuyos métodos sintéticos son aplicables a la preparación de las 3-ciano-[1.7], [1.5] y [1.8] naftiridinas sustituidas de la presente invención. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633981 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de 3 naftiridina utilizados en la presente invención, en los que G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} son grupos alcoxialquilamino. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633980 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de 3-ciano-naftiridina utilizados en la presente invención, en los que G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} son grupos aminoalquilalcoxi. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633979 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de naftiridina utilizados en la presente invención, en los que G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} son grupos alcoxialquilamino. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633978 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de naftiridina utilizados en la presente invención, en los que G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} son grupos aminoalquilamino. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633977 pueden utilizarse para preparar los intermediarios de naftiridina utilizados en la presente invención, en los que G_{1}, G_{2}, G_{3} o G_{4} son grupos aminoalquilalcoxi. Aunque las solicitudes de patentes anteriores describen compuestos en los que el grupo funcional señalado ha sido introducido en la posición 6 de una quinazolina, pueden utilizarse las mismas técnicas químicas para introducir los mismos grupo en posiciones ocupadas por los sustituyentes G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} de los compuestos de naftiridina de la presente invención.

Se evaluaron compuestos representativos de la presente invención en varios procedimientos estándar de análisis farmacológico que demostraron que los compuestos de la presente invención poseen una significativa actividad como inhibidores de proteína-tirosina-quinasas y son agentes antiproliferativos. Sobre la base de la actividad demostrada en los procedimientos estándar de análisis farmacológico, los compuestos de la presente invención son, por consiguiente, útiles como agentes antineoplásicos. A continuación se presentan los procedimientos de análisis utilizados y los resultados obtenidos.

Inhibición de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) utilizando enzima recombinante

Se evaluó la capacidad de compuestos representativos de prueba de inhibir la fosforilación del residuo de tirosina de un sustrato peptídico, catalizada por la enzima quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. El sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu- tyr-ala-ala-arg-gly. La enzima utilizada en este procedimiento de análisis es el dominio citoplásmico, marcado con His, del EGFR. Se construyó un baculovirus recombinante (vHcEGFR52) que contenía el ADNc del EGFR, que codifica los aminoácidos 645-1186, precedido por Met-Ala-(His)_{6}. Se infectaron células Sf9 en placas de 100 mm a una mdi de 10 ufp/célula y las células se recogieron 48 h después de la infección. Se preparó un extracto citoplásmico utilizando Triton X-100 al 1% y aplicándolo a una columna de Ni-NTA. Tras lavar la columna con imidazol 20 mM, se eluyó el HcEGFR con imidazol 250 mM (en Na_{2}HPO_{4} 50 mM, pH 8,0, NaCl 300 mM). Las fracciones recogidas se dializaron frente a HEPES 10 mM, pH 7,0, NaCl 50 mM, glicerol al 10%, 1 \mug/ml de antipaína y leupeptina y Pefabloc SC 0,1 mM. La proteínas se congelaron en hielo seco/metanol y se almacenaron a -70ºC.

Los compuestos de prueba se prepararon en soluciones de reserva de 10 mg/ml en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Antes del experimento, se diluyeron las soluciones de reserva hasta 500 \muM con DMSO al 100% y después se prepararon diluciones seriadas hasta alcanzar la concentración deseada con tampón HEPES (HEPES 30 mM, pH 7,4).

Para la reacción enzimática, se añadieron 10 \mul de cada inhibidor (a varias concentraciones) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Después se añadieron 3 \mul de enzima (dilución 1:10 en HEPES 10 mM, pH 7,4, para una concentración final de 1:120). Se dejó reposar la mezcla durante 10 min en hielo, seguido por la adición de 5 \mul de péptido (concentración final de 80 \muM), 10 \mul de tampón 4 x (Tabla A), 0,25 \mul de ^{33}P-ATP y 12 \mul de H_{2}O. Se dejó transcurrir la reacción durante 90 min a temperatura ambiente y después se transfirió todo el volumen a papeles de filtro P81 previamente cortados. Los discos de papel de filtro se lavaron 2 veces con ácido fosfórico al 0,5% y se midió la radiactividad utilizando un contador de centelleo líquido.

TABLA A

Reactivo	Final	100 Reacciones
HEPES (pH 7,4) 1 M	12,5 mM	50 \mul
Na_{3}VO_{4} 10 mM	50 \muM	20 \mul
MnCl_{2} 1 M	10 mM	40 \mul
ATP 1 mM	20 \muM	80 \mul
^{33}P-ATP	2,5 \muCi	25 \mul

Los datos de inhibición para los compuestos representativos de la invención se muestran más adelante en la Tabla 1. La CI_{50} es la concentración de compuesto de prueba necesaria para reducir en un 50% la cantidad total de sustrato fosforilado. El % de inhibición del compuesto de prueba se determinó para al menos tres concentraciones diferentes y el valor de CI_{50} se calculó a partir de la curva de respuesta a la dosis. El % de inhibición se calculó con la siguiente fórmula:

% de inhibición = 100 - [CPM(fármaco)/CPM(testigo)] x 100

en la que CPM(fármaco) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (\gamma-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en presencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido. CPM(testigo) está en unidades de cuentas por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP radiomarcado (\gamma-^{33}P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima tras 90 minutos a temperatura ambiente en ausencia del compuesto de prueba, medida por recuento de centelleo líquido.

TABLA 1 Inhibición de la quinasa del EGF-R (enzima recombinante)

Ejemplo	CI_{50} (\muM)	% de inh. @ 0,5 (\muM)
21	0,003
22	0,05
23	0,007
24	0,1
25	0,1
27	>0,1
30	0,8	47%
35	>10	9%
43	1	37,1%
44	1	25,4%
57	0,008
58	>0,1
59	0,0007
61	0,02
62	0,005	97,4%
63	1
64	0,006
74	1	31,3%

Inhibición de la quinasa de células epiteliales (ECK)

En este procedimiento estándar de análisis farmacológico, un sustrato peptídico biotinilado se inmoviliza primero en placas de microvaloración recubiertas de neutravidina. A continuación se añaden el fármaco de prueba, la quinasa de células epiteliales (ECK), Mg^{++}, vanadato de sodio (un inhibidor de la proteína-tirosina-fosfatasa) y un tampón apropiado para mantener el pH (7,2), a los pocillos de la placa de microvaloración que contiene el sustrato inmovilizado. Después se añade ATP para iniciar la fosforilación. Tras la incubación, se lavan las placas de ensayo con un tampón adecuado, dejando que permanezca el péptido fosforilado, que se expone a un anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina conjugado con peroxidasa de rábano (HRP). Las placas tratadas con anticuerpo se lavan otra vez y se cuantifica la actividad HRP en los pocillos, que refleja el grado de fosforilación del sustrato. Se utilizó este formato no radiactivo para identificar inhibidores de la actividad tirosina-quinasa de ECK, en el que CI_{50} es la concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 2. Múltiples entradas para un compuesto dado indican que se analizó varias veces.

TABLA 2 Inhibición de la quinasa de células epiteliales (Eck)

Ejemplo		CI_{50} (\muM)
24		<0,004
24		0,03
43		>2,3
44		>2,1
66		>3,3
69		>3,1
77		>2,4

Inhibición de la actividad del receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa (KDR; el dominio catalítico del receptor de VEGF)

En este procedimiento estándar de análisis farmacológico, se mezcla la proteína KDR, en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor, con un sustrato peptídico que se va a fosforilar (un copolímero de ácido glutámico y tirosina, E:Y = 4:1) y otros cofactores tales como Mg^{++} y vanadato de sodio (una inhibidor de la proteína-tirosina fosfatasa) en un tampón apropiado para mantener el pH (7,2). A continuación se añaden ATP y una marcador radiactivo (ATP marcado con P^{32} o con P^{33}), para iniciar la fosforilación. Tras la incubación, el fosfato radiactivo asociado a la fracción insoluble en ácido de la mezcla de ensayo se cuantifica, y refleja el grado de fosforilación del sustrato. Se utilizó este formato no radiactivo para identificar inhibidores de la actividad tirosina-quinasa del KDR, en el que CI_{50} es la concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%. Como ejemplo, el compuesto del Ejemplo 66 inhibe la KDR con una CI_{50} de 33,9 \mug/ml.

Ensayo de la proteína-quinasa activada por mitógenos (MAPK)

Para evaluar inhibidores de la MAP-quinasa (proteína-quinasa activada por mitógenos) se utilizó una procedimiento estándar de análisis farmacológico acoplado de dos componentes, que mide la fosforilación de un residuo de serina/treonina en una secuencia apropiada del sustrato en presencia y ausencia de un posible inhibidor. Se utilizó primero la MEK 1 (MAPKK) para activar la ERK2 (MAPK) recombinante humana y la MAPK (ERK) activada se incubó con sustrato (péptido MBP o péptido MYC) en presencia de ATP, Mg^{+2} y ATP radiomarcado con ^{33}P. El péptido fosforilado se capturó en un filtro de fosfocelulosa P 81 (filtro de papel, o incluido en la placa de microvaloración), se lavó y se hizo el recuento con métodos de centelleo.

Los sustratos peptídicos utilizados en el ensayo son MBP, sustrato peptídico (APRTPGGRR) o sustrato Myc sintético (KKFELLPTPPLSPSRR\cdot5 TFA). Las enzimas recombinantes utilizadas se prepararon en forma de proteínas de fusión con GST de la ERK 2 humana y la MEK 1 humana. Las muestras de inhibidor se prepararon en forma de reservas 10 x en DMSO al 10% y se utilizó una parte alícuota apropiada para suministrar bien 10 \mug/ml para una dosis única de análisis, o una concentración final de 100, 10, 1 y 0,1 \muM, para obtener una curva de respuesta a la dosis. Las concentraciones finales de DMSO fueron menores o iguales a 1%.

La reacción se llevó a cabo de la siguiente manera, en tampón para la quinasa, Tris 50 mM, pH 7,4, en un volumen de reacción de 50 \mul. Se añadió al tubo el volumen apropiado de tampón para la quinasa y la muestra de inhibidor. Se añadió la dilución apropiada de enzima, para proporcionar 2-5 \mug de MAPK (Erk) recombinante por tubo. El inhibidor se incubó con MAPK (Erk) durante 30 min a 0ºC. Se añadió Mek (MAPKK) recombinante (0,5-2,5 \mug) o Mek completamente activada (0,05-0,1 unidades), para activar la Erk, y se incubó durante 30 min a 30ºC. Después se añadieron el sustrato y gamma ^{33}P ATP, para obtener una concentración final de 0,5-1 mM de MBPP ó 250-500 \muM de Myc; 0,2-0,5 \muCi de gamma P 33 ATP/tubo, y una concentración final de ATP de 50 \muM. Las muestras se incubaron a 30ºC durante 30 minutos y la reacción se paró añadiendo 25 \mul de TCA al 10% enfriado con hielo. Tras enfriar las muestras en hielo durante 30 min, se transfirieron 20 \mul a papel de filtro de fosfocelulosa P 81 o a un MTP apropiado con filtro P 81 incluido. Los papeles de filtro o MTP se lavaron 2 veces con un gran volumen de ácido acético al 1%, después 2 veces con agua. Los filtros o MTP se secaron brevemente al aire antes de la adición de líquido de centelleo, y las muestras se contaron en un contador de centelleo apropiado ajustado para leer el isótopo ^{33}P. Las muestras incluían un testigo positivo (enzima activada más sustrato); un testigo sin enzima; un testigo sin sustrato; muestras con diferentes concentraciones del posible inhibidor; y muestras con inhibidores de referencia (otros compuestos activos o inhibidores no específicos, tales como estaurosporina o K252 B).

Los datos en bruto se registraron como cpm. Los replicados de muestras se promediaron y se corrigieron con respecto a las cuentas de fondo. Las medias de los datos de cpm se tabularon por grupos y se calculó el % de inhibición por un compuesto de prueba según la fórmula (cpm corregidas del testigo- cpm corregidas de la muestra/ testigo) x 100 = % de inhibición. En el caso de análisis de varias concentraciones de inhibidor, los valores de CI_{50} (la concentración que proporciona el 50% de la inhibición) se determinaron gráficamente a partir de la curva de respuesta a la dosis para el % de inhibición o mediante un programa de ordenador apropiado. Los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención se presentan en la Tabla 2, en la que puede haber entradas separadas para el mismo compuesto, que indican que el compuesto se evaluó en más de una ocasión.

TABLA 3 Inhibición de la proteína-quinasa activada por mitógenos (Mek-Erk)

Ejemplo		CI_{50} (\muM)
21		>100
21		10
21		>50
22		>100
22		>100
23		>100
23		100
24		>100
24		>100
25		>100
25		8
25		50
26		>100
27		>100
27		>100
28		6
30		50
35		>100
37		>100
43		>100
44		>100
49		25
49		25
57		>100
58		>100

Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células

Se sembraron líneas celulares tumorales humanas en placas de 96 pocillos (250 \mul/pocillo, 1-6 x 10^{4} células/ml) en medio RPMI 1640, que contenía FBS (suero bovino fetal) al 5%. Veinticuatro horas después de la siembra, se añadieron los compuestos de prueba a cinco concentraciones en intervalos logarítmicos (0,01-100 mg/ml) o a concentraciones más bajas para los compuestos más potentes. Tras 48 horas de exposición a los compuestos de prueba, las células se fijaron con ácido tricloroacético y se tiñeron con sulforrodamina B. Tras lavar con ácido tricloroacético, el colorante unido se solubilizó en base Tris 10 mM y se determinó la densidad óptica utilizando un lector de placas. En las condiciones del ensayo, la densidad óptica es proporcional al número de células en el pocillo. Las CI_{50} (concentraciones que causan un 50% de inhibición de la proliferación celular) se determinaron a partir de las curvas de inhibición de la proliferación. El procedimiento de análisis se describe en detalle en Philip Skehan et. al, J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112 (1990). Estos datos se muestran más adelante en la Tabla 4. Puede obtenerse información acerca de algunas de las líneas celulares utilizadas en estos procedimientos de análisis en la American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8ª Edición. La línea celular Her2Neu es una línea 3T3 que ha sido transfectada con la quinasa del receptor Her2.

TABLA 4 Inhibición de la proliferación de células neoplásicas, medida por el número de células (CI_{50} \mug/ml)

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Sobre la base de los resultados obtenidos con compuestos representativos de la presente invención, los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos que son útiles en el tratamiento o la inhibición del crecimiento de neoplasias, o en su erradicación. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición del crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias que expresan EGFR, tales como las de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario o pulmón. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o la inhibición del crecimiento, o para la erradicación, de neoplasias de la mama que expresan la proteína del receptor producida por el oncogén erbB2 (Her2). Además, los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento o la inhibición de la poliquistosis renal y los pólipos del colon.

Los compuestos de la presente invención pueden formularse solos o pueden combinarse con uno o más excipientes farmacéuticos para su administración. Por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares, y pueden administrarse por vía oral en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables, gránulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares; o por vía parenteral en forma de solución o suspensión inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de agente dispersante en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 90% del principio activo, combinado con el excipiente, más generalmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.

La dosis concreta utilizada del principio activo puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, la forma de administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. Sin embargo, se obtienen, en general, resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del animal, administrados opcionalmente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación sostenida. La dosis diaria total prevista es de aproximadamente 1 a 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 500 mg. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0,5 a 1000 mg del compuesto activo mezclado a fondo con un excipiente sólido o líquido aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Esta pauta de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas cada día o puede reducirse la dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la situación terapéutica.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza del principio activo y a la forma particular de administración deseada. También pueden incluirse, ventajosamente, aditivos tradicionalmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.

Las composiciones farmacéuticas preferidas, desde el punto de vista de la facilidad de preparación y administración, son las composiciones sólidas, en particular los comprimidos y las cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos. Es preferida la administración oral de los compuestos.

En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de aerosol.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacológicamente aceptable, pueden preparase en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden preparase en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la proliferación de microorganismos.

Las formas farmacéuticas aceptables para su uso en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.

Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias antitumorales, o con radioterapia. Los tratamientos con otras sustancias, o con radioterapia, pueden administrarse al mismo tiempo o a diferentes tiempos del de la administración de los compuestos de la presente invención. Estas terapias combinadas pueden actuar de modo sinérgico y traducirse en un aumento de la eficacia. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con antimitóticos tales como taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como cis-platino o ciclofosamida, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo o hidroxiurea, agentes de intercalación entre las bases del ADN tales como adriamicina o bleomicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como etopósido o camptotecina, agentes antiangiogénicos tales como angiostatina y antiestrógenos tales como tamoxifeno.

Los siguientes ejemplos representativos muestran la preparación de los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1 Ácido 4-clorobut-2-inoico

Se disolvió cloruro de propargilo (2 ml, 26,84 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC. Después se añadió de n-butil-litio (5,4 ml, 13,42 mmol, 2,5 M en n-hexano) y se agitó durante 15 min, se hizo pasar una corriente de dióxido de carbono seco a través del mismo, a -78ºC, durante dos horas. La solución de reacción se filtró y se neutralizó con 3,5 ml de ácido sulfúrico al 10%. Tras la evaporación de la solución, el residuo se extrajo con éter. La solución de éter se lavó con solución saturada de salmuera y se secó con sulfato de sodio. Tras la vaporación de la solución seca de éter, se obtuvieron 0,957 g (60%) de un producto oleaginoso: EM con electronebulización m/z 116,6 (M-H^{+}).

Ejemplo 2 Ácido 4-dimetilaminobut-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (96 ml, 2,5 M en n-hexano) lentamente a 1-dimetilamino-2-propino (20 g, 240 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar dióxido de carbono seco a través de la misma durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 15,6 g de ácido 4-dimetilaminobut-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 126.

Ejemplo 3 Bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina

Se añadió bromuro de propargilo (17,8 g, 150 mmol), gota a gota, a una mezcla de bis(2-metoxietil)amina (20 g, 150 mmol) y carbonato de cesio (49 g, 150 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 20 g de bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina: espectro de masas (m/e): M+H 172.

Ejemplo 4 Ácido 4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (42 ml, 2,5 M en n-hexano) lentamente a bis-(2-metoxietil)-prop-2-inilamina (18 g, 105 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 18 g de ácido 4-[bis-(2-metoxietil)-amino]-but-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 214.

Ejemplo 5 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina

Se añadió bromuro de propargilo (23,8 g, 200 mmol), gota a gota, a una mezcla de 1-metilpiperazina (20 g, 200 mmol) y carbonato de cesio (65 g, 200 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 7,5 g de 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina: espectro de masas (m/e): M+H 139.

Ejemplo 6 Ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (17,2 ml, 2,5 M en n-hexano), lentamente, a 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina (6,0 g, 43,5 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a - 78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 7 g de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-but-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 181.

Ejemplo 7 (2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina

Se añadió bromuro de propargilo (26,8 g, 225 mmol), gota a gota, a una mezcla de N-(2-metoxietil)metilamina (20 g, 225 mmol) y carbonato de cesio (73 g, 225 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 14 g de (2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina: espectro de masas (m/e): M+H 127.

Ejemplo 8 Ácido 4-[(2-metoxietil)-metilamino]-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (37,8 ml, 2,5 M en n-hexano), lentamente, a (2-metoxietil)-metilprop-2-inilamina (12,0 g, 94,5 mmol) en 90 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 15 g del ácido 4-[(2-metoxietil)-metilamino]-but-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 170.

Ejemplo 9 Alilmetilprop-2-inilamina

Se añadió bromuro de propargilo (33,4 g, 281 mmol), gota a gota, a una mezcla de isopropilmetilamina (20 g, 281 mmol) y carbonato de cesio (90 g, 281 mmol) en 350 ml de acetona. La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después se eliminaron las sales inorgánicas por filtración y el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos orgánicos, para dar 4,6 g de alilmetilprop-2-inilamina: espectro de masas (m/e): M+H 110.

Ejemplo 10 Ácido 4-(alilmetilamino)-but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (16,4 ml, 2,5 M en n-hexano) lentamente a alilmetilprop-2-inilamina (4,5 g, 46 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78ºC, después se hizo pasar a través de la misma dióxido de carbono seco durante toda la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó a baja presión, para dar el ácido crudo. El ácido seco se disolvió en metanol y la sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y se secó en vacío, para dar 4,1 g del ácido 4-(alilmetilamino)-but-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 152.

Ejemplo 11 Ácido 4-metoximetoxi-but-2-inoico

A una suspensión de 8,2 g de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral en 271 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación en atmósfera de nitrógeno, se añadieron, gota a gota, 10 g de alcohol propargílico durante 15 min. La mezcla se agitó durante otros 30 min. A la mezcla agitada a 0ºC se le añadieron 15,8 g de éter clorometilmetílico. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado. El residuo se destiló (35-38ºC, 4 mm), para dar lugar a 8,5 g de un líquido. El destilado se disolvió en 200 ml de éter. La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC, mientras se añadían 34,1 ml de n-butil-litio 2,5 molar en hexanos, durante 15 min. Se continuó la agitación durante otras 1,5 h. Se hizo pasar dióxido de carbono seco sobre la superficie de la mezcla de reacción agitada mientras se calentaba desde -78ºC hasta la temperatura ambiente. La mezcla se agitó en atmósfera de dióxido de carbono durante toda la noche. La mezcla se vertió en una mezcla de 14 ml de ácido clorhídrico y 24 ml de agua. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se mantuvo a 100ºC a 4 mm durante 1 h, para dar lugar a 10,4 g del ácido 4-metoximetoxi-but-2-inoico.

Ejemplo 12 Ácido 4-bromocrotónico

Siguiendo el método de Braun [Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)], se enfriaron 11,76 ml (17,9 gramos, 0,1 moles) de 4-bromocrotonato de metilo en 32 ml de etanol y 93 ml de agua hasta -11ºC. La reacción se agitó vigorosamente y se añadieron 15,77 g (0,05 moles) de hidróxido de bario en polvo fino, en porciones, durante un período de aproximadamente una hora. Se continuó la refrigeración y la agitación vigorosa durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo después con 100 ml de éter. La capa acuosa se trató con 2,67 ml (4,91 g; 0,05 moles) de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se extrajo con porciones de 3-100 ml de éter. Los extractos de éter combinados se lavaron con 50 ml de salmuera, después se secaron con sulfato de sodio. La solución se transformó en un aceite en vacío, que se recogió en aproximadamente 400 ml de heptano hirviendo, para dar lugar a una goma. La solución de heptano se separó y se hirvió, hasta obtener aproximadamente 50 ml. Tras enfriar, se obtuvieron 3,46 g del producto.

Ejemplo 13 Ácido 4-(2-metoxi-etoxi)-but-2-inoico

A una suspensión de 6,04 g (151 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 200 ml de tetrahidrofurano a 0ºC se le añadieron 10 g (131,4 mmol) de 2-metoxietanol, gota a gota, durante 15 min. Tras 1 h, se añadieron 19,54 g (131,4 mmol) de bromuro de propargilo al 80%, gota a gota. Tras agitar durante 17 h a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se destiló (48-51ºC, 4 mm), para dar 11,4 g de un líquido incoloro, que se disolvió en 250 ml de éter y se enfrió hasta -78ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadieron 39,95 ml (99,9 mmol) de solución de n-butil-litio 2,5 M en hexanos, gota a gota, durante 15 min. Tras 1,5 h, se burbujeó con dióxido de carbono seco, mientras se calentaba lentamente la mezcla hasta la temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo en una atmósfera de dióxido de carbono durante toda la noche. A la mezcla se le añadieron 100 ml de ácido clorhídrico 3 N y cloruro de sodio sólido. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se mantuvo en vacío, para dar lugar a 11,4 g del compuesto del título: espectro de masas (electronebulización, m/e, modo negativo): M-H 156,8.

Ejemplo 14 Ácido 4-(metoximetoxi)-but-2-inoico

A una suspensión de 8,2 g (205 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 271 ml de tetrahidrofurano se añadieron, gota a gota, a 0ºC con agitación, 10,0 g (178,4 mmol) de alcohol propargílico. Tras 30 min, se añadieron 15,8 g (196,2 mmol) de éter clorometilmetílico. Tras agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó. El residuo se destiló (35-38ºC, 4 mm), para dar 8,54 g de un líquido incoloro, que se disolvió en 200 ml de éter y se enfrió hasta -78ºC con agitación en atmósfera de nitrógeno. A esta solución se le añadieron 34,1 ml (85,3 mmol) de solución de n-butil-litio 2,5 M en hexanos, gota a gota, durante 15 min. Tras 1,5 h, se burbujeó con dióxido de carbono seco, mientras se calentaba lentamente la mezcla hasta la temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo en una atmósfera de dióxido de carbono durante toda la noche. A la mezcla se le añadieron 14 ml de ácido clorhídrico en 24 ml de agua. La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó y el residuo se mantuvo en vacío, para dar lugar a 10,4 g del compuesto del título en forma de líquido.

Ejemplo 15 Ácido 4-((2S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)butinoico

Se añadió una solución de n-butil-litio en hexano (35,9 mmol) durante 10 min a una solución de 5,49 g (35,9 mmol) de (2S)-2-metoximetil-1-prop-2-inilpirrolidina en 100 ml de THF a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Tras agitar en frío durante 1 h, se burbujeó CO_{2} en la solución mientras alcanzaba lentamente 25ºC. Tras agitar durante toda la noche, se añadieron 100 ml de agua, la reacción se extrajo con acetato de etilo y los extractos se desecharon. La reacción se ajustó hasta pH 7 con H_{2}SO_{4} al 20% y el disolvente se eliminó. Se preparó una suspensión espesa del residuo en metanol y se filtró. El filtrado se evaporó y se secó en vacío, para dar 7,06 g del ácido 4-((2S)-2-metoximetilpirrolidin-1-il)butinoico en forma de espuma de color marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 198,0.

Ejemplo 16 (2S)-2-metoximetil-1-prop-2-inilpirrolidina

Una mezcla de 4,82 g (41,9 mmol) de S-2-(metoximetil)pirrolidina, 13,7 g (41,9 mmol) de carbonato de cesio y 5,00 g (41,9 mmol) de bromuro de propargilo en 80 ml de acetona se agitó a 25ºC durante toda la noche. La reacción se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado. El residuo se diluyó con un pequeña cantidad de agua y NaHCO_{3} saturado y se extrajo con éter. El extracto se trató con carbón activado, se secó y se evaporó, para dar 5,93 g de (2S)-2-metoximetil-1-prop-2-inilpirrolidina en forma de aceite de color amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 153,8.

Ejemplo 17 Ácido 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-inoico

Se añadió n-butil-litio en hexano (55,8 mmol), gota a gota, a una solución de 10,1 g (55,8 mmol) de 3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-ino en 185 ml de THF a -78ºC en atmósfera de N_{2}. Tras agitar a -78ºC durante 1 h, se burbujeó CO_{2} en la solución mientras alcanzaba lentamente 25ºC. Tras agitar durante toda la noche, la reacción se diluyó con 150 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo y los extractos se desecharon. La solución se ajustó hasta pH 6 con ácido sulfúrico 2 M y se evaporó. Se preparó una suspensión espesa del residuo en metanol y se filtró. El filtrado se evaporó y se secó en vacío, para dar 4,5 g del ácido 4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-inoico en forma de sólido amorfo de color marrón (espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 225,8.

Ejemplo 18 3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-ino

Una mezcla de 10,0 g (69,9 mmol) de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano, 22,8 g (69,9 mmol) de carbonato de cesio y 8,32 g (69,9 mmol) de bromuro de propargilo en 165 ml de acetona se agitó durante toda la noche a 25ºC. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadió una pequeña cantidad de agua y NaHCO_{3} saturado al residuo y se extrajo con éter. Los extractos de éter se trataron con Darco, se secaron y se evaporaron, para dar 10,8 g de 3-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-il)but-2-ino en forma de aceite de color amarillo anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 181,8.

Ejemplo 19 2-(2-cloro-5-nitropiridina-3-carbonil)-3-dimetilamino-acrilonitrilo

Una solución de 10,6 g (52,5 mmol) de 3-carboxi-2-cloro-5-nitropiridina (J. Med. Chem. 1895,1992) y 8,86 g (69,8 mmol) de cloruro de oxalilo se agitó en 200 ml de cloruro de metileno. Se añadieron aproximadamente 0,2 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 5,5 h. El disolvente se eliminó y el cloruro de ácido resultante se utilizó sin purificación ulterior. El cloruro de ácido se disolvió en 163 ml de cloruro de metileno que contenía 5,55 g (55,5 mmol) de 3-dimetilaminaacrilonitrilo y 7,46 g (57,7 mmol) de diisopropiletilamina. La solución se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se colocó en una columna de gel de sílice. El producto se eluyó con una combinación de cloroformo y éter. El disolvente se eliminó y el residuo se trató con una mezcla de acetato de etilo-hexano 1:1, y en ese momento cristalizó la mezcla. El sólido se recogió, para dar 8,9 g del compuesto del título en forma sólido anaranjado: espectro de masas (ionización química, m/e): M+H 281.

Ejemplo 19 6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo

Una solución de 22,4 g (79,8 mmol) de 2-(2-cloro-5-nitropiridina-3-carbonil)-3-dimetilamino-acrilonitrilo se sometió a reflujo en una mezcla de 500 ml de etanol y 180 ml de hidróxido de amonio concentrado durante 2 h. La mezcla se enfrió y el sólido se recogió y se lavó con éter. La concentración del filtrado dio lugar a una segunda porción, que se recogió y se lavó con éter. Los sólidos se combinaron. Tras secar, se obtuvieron 19,3 g del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M-H 215 (modo negativo).

Ejemplo 20 4-cloro-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 19,3 g (89,3 mmol) de 6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo en 386 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 24 h. El exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó. El residuo se mezcló con acetato de etilo y 15 g de hidróxido de potasio en 200 ml de agua con hielo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo varias veces más con acetato de etilo. El volumen de los extractos combinados fue 4000 ml. Los extractos se secaron con sulfato de magnesio y la solución se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El disolvente se eliminó. El residuo se agitó con éter y el sólido se recogió, para dar 15,7 g del compuesto del título en forma sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 235.

Ejemplo 21 4-(3-bromofenilamino)-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 7,5 g (32 mmol) de 4-cloro-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo y 5,5 g (32 mmol) de 3-bromoanilina en 175 ml de isopropanol se agitó en condiciones de reflujo durante 2 h y 45 min. La mezcla se enfrió, el sólido se recogió y se lavó con éter, para dar 12,9 g del compuesto del título en forma de sal de clorhidrato de color amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 370, 373.

Ejemplo 22 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 11,2 g (30,3 mmol) de 4-(3-bromofenilamino)-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo, 5,1 g (90,8 mmol) de hierro en polvo, y 8,1 g (151 mmol) de cloruro de amonio se agitó mecánicamente en condiciones de reflujo en una mezcla de 330 ml agua y 560 ml metanol durante 40 min. La capa líquida se separó de los sólidos por decantación y se diluyó con acetato de etilo, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Esta mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo (volumen final: 3500 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a través de una columna corta de gel de sílice. El disolvente se eliminó y el residuo se agitó con éter. El sólido se recogió y se secó, para dar 8,04 g del compuesto del título en forma de sólido anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 340, 342,1.

Ejemplo 23 N-[5-(3-bromo-fenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridina-3-il]-acrilamida

A una solución de 1,4 g (4,12 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo y 1,67 g (16,5 mmol) de N-metilmorfolina en una mezcla de 6 ml de N,N-dimetilformamida y 35 ml de tetrahidrofurano se le añadió, con agitación a 0ºC, una solución de 0,52 g (5,76 mmol) de cloruro de acriloílo en 10 ml de tetrahidrofurano durante 10 min. Tras 3 h a 0ºC, la mayor parte del disolvente se eliminó, y se añadió bicarbonato de sodio saturado. El sólido se recogió y se lavó con agua. Tras secar con aire, el sólido se extrajo con 500 ml de tetrahidrofurano hirviendo. El tetrahidrofurano se eliminó y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-metanol, para dar 0,29 g del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 394, 396.

Ejemplo 24 [5-(3-bromofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridina-3-il]-amida del ácido but-2-inoico

A una solución de 0,85 g (10,1 mmol) de ácido tetrólico y 1,8 g (17,96 mmol) de N-metilmorfolina en 18 ml de tetrahidrofurano se agitó a 0ºC mientras se añadián lentamente 1,35 g (9,9 mmol) de cloroformato de isobutilo. Tras 15 min, esta mezcla se se añadió a una solución de 1,3 g (3,8 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo y 5 mg de 4-N,N-dimetilaminopiridina en 10 ml de piridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,25 h. El tetrahidrofurano se eliminó, se añadió bicarbonato de sodio diluido, y el sólido se recogió por filtración. El sólido se secó con aire y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-metanol, para dar 0,46 g del compuesto del título en forma de polvo de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 408,1, 406,0.

Ejemplo 25 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo

Utilizando el método del Ejemplo 21, 2,5 g (10,66 mmol) de 4-cloro-6-nitro [1.8]naftiridina-3-carbonitrilo y 1,55 g (10,66 mmol) de 3-cloro-4-fluoroanilina se convirtieron en 3,51 g del compuesto del título, un sólido de color amarillo, en forma de su sal de clorhidrato: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 344,1.

Ejemplo 26 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo

Utilizando el método del Ejemplo 22,3, se redujeron 2 g (8,4 mmol) de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo, para dar 2,07 g del compuesto del título en forma polvo de color canela.

Ejemplo 27 [5-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridina-3-il]-amida del ácido but-2-inoico

Utilizando el método del Ejemplo 24, 0,8 g (2,55 mmol) de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo se convirtieron en 0,5 g del compuesto del título en forma de sólido marrón: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 380,1.

Ejemplo 28 N-[5-(3-bromofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridina-3-il]-2-cloroacetamida

A una solución de 0,74 g (2,2 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo y 0,7 g (5,44 mmol) de diisopropiletilamina en 7 ml de N-metilpirrolidona se le añadió, con agitación a 0ºC, una solución de 0,29 g (2,6 mmol) de cloruro de cloroacetilo en 5 ml de tetrahidrofurano durante 5 min. Tras 1 h a 0ºC la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en bicarbonato de sodio saturado. El sólido se recogió y se secó con aire. El sólido se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-metanol, para dar 0,7 g del compuesto del título en forma de sólido de color canela: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 416,1, 418,1.

Ejemplo 29 Cloruro de 4-bromo-2-butenoílo

A una solución agitada de 123,9 g (522 mmol) 4-bromo-2-butenoato de trimetilsililo (Synthesis 745,1983) y 72,9 g (50,3 ml, 676 mmol) de cloruro de oxalilo se le añadieron 7 gotas de DMF. Se produce un desprendimiento de gases muy rápido. La mezcla se agita durante un total de 4 h. El disolvente se elimina. El producto se destila a 0,4 mm. La fracción destilada a 60-62ºC se recoge, para dar 79,8 g del compuesto del título en forma de líquido de color amarillo pálido.

Ejemplo 30 [5-(3-bromofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridina-3-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

A una suspensión de 2,5 g (7,35 mmol) de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo y 0,95 g (7,35 mmol) de diisopropiletilamina en 40 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, con agitación, se le añadieron 1,42 g (7,72 mmol) de cloruro de 4-bromo-2-butenoílo, seguido por 5 ml de N-metilpirrolidona. Tras 1 h, se añadieron 55 ml de dimetilamina 2 M en tetrahidrofurano. Tras 30 min, los disolventes se eliminaron. La mezcla se mezcló con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo-metanol 9:1 para eliminar las impurezas menos polares y después con acetato-metanol-trietilamina 40:10:1, para eluir 0,49 g del producto, que se obtuvo en forma de polvo anaranjado: espectro de masas (electronebulización, m/e): M+H 450,9, 453,0; (M+2H)^{+2} 226,7, 225,8.

Ejemplo 31 2-etoxi-5-nitropiridina

A etanol anhidro (250 ml) se le añadió sodio (2,25 g, 97,8 mmol) y después 2-cloro-5-nitropiridina (15 g, 9,46 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó en condiciones de reflujo durante 10 h. Tras enfriar ligeramente, la mezcla se filtró para eliminar las partículas no disueltas. El filtrado se condensó por evaporación rotatoria. El residuo se trituró con etanol absoluto (50 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó, para dar 13,5 g del producto: p.f. 90-92ºC. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 169 (M + H); IR cm^{-1}: 1600, 1508, 1378, 1290, 1118, 1027; H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,431 (3H, t, CH_{3}), 4,512 (2H, q, CH_{2}), 6,800 (1H, d, C3-H), 8,337 (1H,dd, C4-H), 9,068 (1H, d, C5-H). Véase: Friedman et. al., J. Amer. Che. Soc., 69, 1947, 1204.

Ejemplo 32 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-(6-etoxipiridin-3-ilamino)-acrílico

La hidrogenación de 2-etoxi-5-nitropiridina (6,2 g, 36,9 mmol) con Pd al 10% /C (500 mg) en MeOH absoluto (350 ml) a presión atmosférica dio lugar a 2-etoxi-5-aminopiridina con un rendimiento cuantitativo. El producto resultó puro (TLC, RMN), de modo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior. Se calentó 2-etoxi-aminopiridina en condiciones de reflujo con (etoximetileno)cianoacetato de etilo (12 g, 2 eq. de mol) en tolueno durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido resultante se recogió, y resultó puro por TLC y H-RMN. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 262,0 (M + H); IR cm^{-1}: 2989, 2213, 1672, 1628, 1610; H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,235 (3H, t, CH_{3}), 1,304 (3H,-t, CH_{3}), 4,166 (2H, q, CH_{2}), 4,274 (2H, q, CH_{2}), 6,815 (1H, d, C3-H), 7,760 y 7,880 (1H, d, d, H de la olefina cis y trans), 8,228 (1H, s, C2-H), 8,276 (1H, dd, C4-H), 10,50 (1H, bs, NH).

Ejemplo 33 6-etoxi-4-hidroxil-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una muestra del éster etílico del ácido 2-ciano-3-(6-etoxipiridin-3-ilamino)-acrílico se calentó a 257-259ºC (temperatura interna) en Dowtherm durante 10-12 h en atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en n-hexano. El sólido negro se recogió y se trató con mezcla de MeOH y CH_{2}Cl_{2} (1:5). El compuesto del título (o tautómero) se recogió y se secó. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 215,9 (M + H); IR cm^{-1}: 3063, 2226; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 1,355 (3H, t, CH_{3}), 4,412 (2H, q, CH_{2}), 7,244 (1H, d, C7-H), 7,983 (1H, d, C8-H), 8,682 (1H, s, C2-H), 10,50 (1H, bs, OH).

Ejemplo 34 4-cloro-6-etoxi-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una solución de 6-etoxi-4-hidroxil-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (500 mg, mmol) en POCl_{3} se calentó en condiciones de reflujo durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. La temperatura se redujo hasta 45-50ºC (baño) y se calentó a esta temperatura durante otras 2 h. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se trató con una mezcla de hielo y agua, se alcalinizó con NH_{4}OH, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se lavaron (salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (522 mg, 100%). H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 1,437 (3H, t, CH_{3}), 4,572 (2H, q, CH_{2}), 7,495 (1H, d, C8-H), 8,407 (1H, d, C7-H), 9,108 (1H, s, C2-H).

Ejemplo 35 4-(3-bromofenilamino)-6-etoxi-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Se calentó 4-cloro-6-etoxil-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (500 mg, 2,14 mmol) en condiciones de reflujo con m-bromoanilina (0,69 ml, 3 eq) en presencia de sal de HCl de piridina (250 mg, 1,1 eq) en etoxietanol (20 ml) en atmósfera de argón durante 3 h. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con agua, se alcalinizó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se lavaron (salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El sólido restante se trituró con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y éter, para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 370,9 (M + H); IR cm^{-1}: 3305,2217; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 1,365 (3H, t,, CH_{3}), 4,585 (2H, q, CH_{2}), 7,327 (1H, d, C8-H), 7,395 (2H, m, Hs de C4' y C6' de la bromoanilina), 7,503, (1H, m, C5'-H), 7,618 (1H, s, C2'-H), 8,194 (1H, d, C7-H), 8,516 (1H, s, C2-H), 9,684 (1H, bs, NH).

Ejemplo 36 4-hidroxil-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Se calentó 3-aminopiridina en condiciones de reflujo con (etoximetileno)ciano-acetato de etilo (2 eq. de mol) en tolueno durante 10 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, el sólido blanco se recogió y se secó. Este material se calentó a 255-257ºC en Dowtherm durante 10 h. Durante este procedimiento se eliminó el etanol por destilación. Tras enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de MeOH y CH_{2}Cl_{2} (1:2) para eliminar el material no polar. El compuesto del título se recogió y se secó. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 171,8 (M+H).

Ejemplo 37 4-(3-bromofenilamino)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una solución de 4-hidroxil-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (1,0 g, mmol) en 20 ml de POCl_{3} se sometió a reflujo durante 3 h. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se trató con mezcla de agua con hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La eliminación del disolvente proporcionó 4-cloro [1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (285 mg, 28,5%), que se calentó en condiciones de reflujo con 3-bromoanilina (3 eq) en presencia de sal de HCl de piridina (350 mg) en etoxietanol durante 3 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se repartió entre agua con hielo y acetato de etilo, se alcalinizó con (NH_{4}OH), se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron (salmuera) y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se trituró con éter. El compuesto del título se recogió y se lavó con éter, y se secó. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 326,9 (M + H); IR cm^{-1}: 3372,2209; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 7,36-7,90 (3H, m, C4'C5'-H y C6' Hs en la bromoanilina), 7,64 (1H, s, C2'-H), 7,94 (1H, dd, C7-H), 8,36 (1H, dd, C8-H), 8,66 (1H, s, C2-H), 8,98 (1H, dd, C6-H), 10,47 (1H, bs, NH).

Ejemplo 38 3-morfolinopropanol

A una solución de morfolina (31,5 ml, 0,36 mol) enfriada (0ºC, baño de hielo) en tolueno (300 ml) se le añadió 3-bromopropanol (25 g, 0,18 mole) en atmósfera de argón. Después se retiró el baño de refrigeración y la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se calentó a 100ºC (temperatura del baño) durante 3 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se cromatografió (gel de sílice, elución con CH_{2}Cl_{2}-hexano 1:1), para dar el compuesto del título en forma de aceite transparente.

Ejemplo 39 2-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-5-nitropiridina

A una suspensión de NaH (0,96 g, 20 mmol) enfriada (0ºC, baño de hielo) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se le añadió 3-morfolinpropanol (2,9 g, 20 mmol) en atmósfera de argón. Esta solución se agitó durante otra 1 h. Se añadió una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (3,2 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) de una vez, y la mezcla resultante se calentó en condiciones de reflujo durante 5 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó (salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta sequedad. El residuo se cromatografió (columna rápida, gel de sílice, éter al 10% en CH_{2}Cl_{2}), para dar el compuesto del título. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 267,9 (M + H); IR cm^{-1}: 2955, 1603, 1579, 1515; H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,95-2,05 (2H, m), 2,46-2,54 (6H, m), 3,71-3,74 (4H, m), 4,489 (2H, t), 6,812 (1H, d, C3-H), 8,49 (1H, dd, C4-H), 9,065 (1H, d, C5-H).

Ejemplo 40 Éster etílico del ácido 2-ciano-3-[6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-piridin-3-ilamino]-acrílico

La hidrogenación de 2-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-5-nitropiridina (10 g, 38,54 mmol) con Pd al 10% /C (MeOH) a temperatura ambiente a presión atmosférica dio lugar a 2-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-5-aminopiridina (9,2 g, 100%), que se calentó en condiciones de reflujo con (etoximetileno)cianoacetato de etilo (13,1 g, 77,4 mmol) en tolueno durante 8 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, se recogió el compuesto del título en forma de sólido blanco, y se secó. (aprox. 50%). Espectro de masas (electronebulización, m/e): 361,0 (M + H); IR cm^{-1}: 2214, 1704, 1637.

Ejemplo 41 4-hidroxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una solución del éster etílico del ácido 2-ciano-3-[6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-piridin-3-il-amino]-acrílico (10 g) en Dowtherm (200 ml) se calentó a 260ºC (temperatura interna) en atmósfera de argón. Durante las primeras 8 h de calentamiento, se eliminó el etanol mediante un dispositivo de destilación acoplado al aparato. Después, la mezcla de reacción se calentó a 260ºC durante otras 5 h. Tras enfriar, la mezcla se vertió en hexanos. El sólido se recogió y se resuspendió en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH (aprox. 5:1). El sólido negro no disuelto se eliminó, y el filtrado se diluyó con éter. El sólido marrón amarillento se precipitó, se recogió, y se secó, para dar el compuesto del título. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 315,0 (M + H); IR cm^{-1}: 2227, 1666, 1630; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 1,88-1,90 (2H, m), 2,26-2,29 (6H, m), 2,51 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,34 (2H, m), 6,852 (1H, d, C7-H), 8,147 (1H, d, C8-H) 8,715 (1H, s, C2-H), 11,2 (1H, bs, OH).

Ejemplo 42 4-cloro-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

A una suspensión de 4-hidroxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo en CH_{2}Cl_{2} anhidro (150 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (2,7 ml, 31,8 mmol) y DMF (0,1 ml, 20%) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se convirtió en una solución límpida de color marrón oscuro. La mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en una mezcla de agua con hielo, se alcalinizó con (NH_{4}OH) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se lavaron (salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, para dar el compuesto del título (400 mg, 38%). H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 1,88 (2H, m), 2,26-2,29 (6H, m), 2,51 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,34 (2H, m), 6,834 (1H, d, C7-H), 8,147 (1H, d, C8-H), 8,711 (1H, s, C2-H).

Ejemplo 43 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4-cloro-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (400 mg, 1,202 mmol), 5-aminocresol (222 mg, 1,8 mmol) y sal de HCl de piridina (208 mg, 1,8 mmol) en etoxietanol (20 ml) se calentó en condiciones de reflujo durante 6 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se trató con NaHCO_{3} saturado. La capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron (solución acuosa de NaHCO_{3} saturado, salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se trituró con H_{2}Cl_{2}, y se añadieron éter y hexano hasta formar un sólido. El sólido de color amarillo se recogió (200 mg, 40%) y se secó. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 420 (M + H); IR cm^{-1}: 3322, 2226, 1628.

Ejemplo 44 4-(3-bromofenilamino)-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4-cloro-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (700 mg, 2,10 mmol), 3-bromoanilina (0,458 ml, 4,2 mmol) y sal de HCl de piridina (534 mg, 2,2 mmol) en etoxietanol (30 ml) se calentó en condiciones de reflujo durante 6 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se trató con agua con hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron (salmuera saturada), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo oleaginoso se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se añadieron éter y n-hexano hasta formar un sólido. El compuesto del título se recogió en forma de sólido de color amarillo, y se secó. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 469,9 (M + H); IR cm^{-1}: 2224,1668,1628; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 1,88 (2H, m), 2,262,29 (6H, m), 2,51 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,34 (2H, m), 7,110-7,311 (3H, m), 7,835 (1H, d, C7-H), 8,240 (1H, d, C8-H), 8,556 (1H, s), 8,721 (1H, s, C2-H), 9,850 (1H, s, NH).

Ejemplo 45 4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Utilizando los métodos expuestos anteriormente en los Ejemplos 39-43 y partiendo de 2-morfolinetanol, el compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color amarillo. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 405,9 (M + H); IR cm^{-1}: 2227,1628; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 2,08 (3H, bs), 2,44-2,48 (4H, m), 3,40-3,57 (4H, m), 4,226 (2H, m), 4, 710 (2H, bs), 6,96-7,06 (2H, m), 7,06 (1H, bs), 7,028 (1H, d, C7-H), 8,097 (1H, d, C8-H), 8,706 (1H, s, C2-H), 9,32 (1H, bs, OH), 9,42 (1H, s, NH).

Ejemplo 46 4-(3-bromofenilamino)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Utilizando los métodos expuestos anteriormente en los Ejemplos 39-44 y partiendo de 2-morfolinetanol, se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 455,9
(M + H); H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 2,44-2,48 (4H, m), 3,40-3,57 (4H, m), 4,226 (2H, m), 4,710 (2H,bs), 7,110-7,311 (3H, m), 7,828 (1H, d, C7-H), 8,097 (1H, d, C8-H), 8,556 (1H, s), 8,706 (1H, s, C2-H), 9,42 (1H, s, NH).

Ejemplo 47 6-acetamido-4-hidroxi-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Se trató la 2-amino-5-nitropiridina con anhídrido acético en piridina seca en presencia de 4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente durante 24 h en atmósfera de argón. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió éter, para formar un sólido. El sólido blanco se recogió y se secó, para dar lugar a 2-acetamido-5-nitropiridina. La hidrogenación de este material utilizando Pd al 10% en C en MeOH a temperatura ambiente a presión atmosférica proporcionó 2-acetamido- 5-aminopiridina.

Una solución de 2-acetamido-5-aminopiridina (1,6 g, 10,7 mmol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (3,6 g, 21,3 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó en condiciones de reflujo durante 10 h en atmósfera de argón. Tras enfriar, el sólido blanco se recogió y se secó. Una solución de este sólido en Dowtherm (250 ml) se calentó a 255 - 260ºC durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Durante este proceso se eliminó el etanol por destilación. Esta mezcla se calentó a 260ºC durante otras 5 h. Tras enfriar, la mezcla se vertió en hexano. El sólido se recogió, se disolvió en una mezcla 1:1 de DMF y acetato de etilo, y se añadió éter, para dar el compuesto del título en forma de sólido. Espectro de masas (electronebulización, m/e): 228,7 (M + H); IR cm^{-1}: 2228, 1682; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 2,182 (3H, s, CH_{3}), 7,96 (1H, s, OH), 8,09 (1H, d, C7-H), 8,49 (1H, d, C8-H), 8,71 (1H, s, C2-H), 11,20 (1H, s, NH).

Ejemplo 48 6-acetamido-4-cloro-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una solución de 6-acetamido-4-hidroxil-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (1,0 g, 4,386 mmol) se calentó en condiciones de reflujo en POCl_{3} (20 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 5 h. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se añadió agua con hielo al residuo negro, que se enfrió (baño de hielo) y se agitó durante 1 h. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se alcalinizó con NH_{4}OH. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, para dar el compuesto del título en forma de sólido de color azul oscuro (200 mg, 19%).

Ejemplo 49 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo

Una solución de 6-acetamido-4-cloro-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,81 mmol), 3-bromoanilina (0,5 ml) y HCl de piridina (188 mg) en etoxietanol (20 ml) se calentó en condiciones de reflujo durante 3 h. Tras enfriar, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el residuo se enfrió y se alcalinizó con NH_{4}OH. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron (salmuera), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se cromatografió (columna rápida, gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}:éter:MeOH = 5:2:0,5), para dar el compuesto del título en forma de sólido de color amarillo (229 mg, 56%). Espectro de masas (electronebulización, m/e): 341,8 (M + H); IR cm^{-1}: 2215,1628; H-RMN \delta (DMSO-d_{6}) : 6,816 (2H, bs, NH2), 7,093 (1H, d, C7-H), 7,35-7,43 (3H, m), 7,567 (1H, s), 7,931 (1H, d, C8-H), 8,333 (1H, s, C2-H), 9,236 (1H, s, NH).

Ejemplo 50 6-fluoropiridin-3-ilamina

A 100 g de 2-cloro-5-nitropiridina (Aldrich) en 600 ml de dimetilsulfóxido en atmósfera inerte se le añadieron 100 g de KF anhidro. La reacción se calentó a 70ºC durante 18 horas antes de enfriarla y diluirla con 500 ml, de cada uno, de salmuera, acetato de etilo y hexanos. Esta mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con volúmenes iguales de acetato de etilo y hexanos. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, y los disolventes se eliminaron. Este producto crudo se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo al 10-30% /hexanos y se trató hasta obtener un peso constante en un evaporador rotatorio, para dar 76 g (84%) de 2-fluoro-5-nitropiridina en forma de aceite, que se utilizó en el siguiente procedimiento.

A 76 g de 2-fluoro-5-nitropiridina en 500 ml de acetato de etilo en atmósfera de nitrógeno se le añadieron 100 g de níquel Raney que había sido lavado tres veces con etanol y tres veces con acetato de etilo. El nitrógeno se sustituyó por hidrógeno y la reacción se dejó transcurrir durante 18 horas a 30 libras/pulgada^{2}. Una vez sustituida la atmósfera de hidrógeno por nitrógeno, la reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó. El producto se purificó haciéndolo pasar a través de un tapón de gel de sílice con cloroformo, y se recristalizó en cloroformo, para dar 42 g (70%) de 6-fluoropiridin-3-ilamina en dos tandas de escamas blancas: punto de fusión 90-91ºC; espectro de masas (m/e): M+H 112,7.

Ejemplo 51 Éster ter-butílico del ácido (6-fluoropiridin-3-il)-carbámico

A 40 g de 6-fluoropiridin-3-ilamina y 20 ml de t-butanol se le añadieron 200 g de dicarbonato de di-t-butilo caliente. Tras agitar durante 4 horas a 40ºC, la reacción se diluyó con hexanos y se enfrió a -15ºC durante 18 horas. Los cristales se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron en vacío, para dar 72 g (96%) de éster ter-butílico del ácido (6-fluoropiridin-3-il)-carbámico,: punto de fusión = 112-113ºC; espectro de masas (m/e): M+H 213,1.

Ejemplo 52 Ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-fluoroisonicotínico

A 30 g del éster ter-butílico del ácido (6-fluoropiridin-3-il)-carbámico en 60 ml de tetrametiletilenodiamina y 750 ml de éter a -78ºC en atmósfera inerte, se le añadieron lentamente 180 ml de n-butil-litio 2,5 M /hexanos (3 eq). Tras completar la adición, la reacción se dejó calentar hasta -15ºC durante 5 minutos, y después volvió a enfriarse hasta -78ºC. Se dejó sublimar hielo seco en un matraz separado y se hizo pasar el vapor rápidamente sobre la mezcla de reacción agitada, mientras se retiraba el baño de refrigeración y la reacción se dejaba calentar hasta 0ºC. Se añadió suficiente agua para disolver el producto precipitado y la fase acuosa resultante se lavó dos veces con éter antes de acidificar con HCl concentrado, El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en vacío, para dar 21,2 g de ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-fluoroisonicotínico, que se utilizó tal cual en la siguiente etapa: punto de fusión 240-245ºC (descompuesto); espectro de masas (modo negativo, m/e): M-H 255,2.

Ejemplo 53 Éster metílico del ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-fluoroisonicotínico

A 44 g de ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-fluoroisonicotínico en 100 ml de metanol y 300 ml de cloroformo a 0ºC se le añadieron 200 ml de (trimetilsilil)diazometano 2 M en hexanos. Tras dejar que la reacción se calentase hasta la temperatura y agitar durante 2 horas, los disolventes se eliminaron y el producto crudo se purificó haciéndolo pasar a través de un tapón de gel de sílice con cloroformo. El producto se recristalizó a continuación en hexanos, para dar 32,6 g (73%) del éster metílico del ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-fluoroisonicotínico: punto de fusión 104-105ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 270,9.

Ejemplo 54 Éster ter-butílico del ácido [6-fluoro-4-(3-nitrilopropionil)-piridin-3-il]-carbámico

A 140 ml de n-butil-litio 2,5 M /hexanos en 300 ml de tetrahidrofurano a 78ºC se le añadieron lentamente 14,4 g de acetonitrilo anhidro en 100 ml de tetrahidrofurano. Tras 30 minutos se añadieron 32 g del éster metílico del ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-fluoroisonicotínico en 100 ml de tetrahidrofurano. Tras otros 60 minutos, la reacción se desactivó con 35 ml de ácido acético glacial. La reacción se diluyó con volúmenes iguales de acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron, y el disolvente se eliminó. Este material se purificó adicionalmente haciéndolo pasar a través de un tapón de gel de sílice con un gradiente de metanol al 0-5% /cloroformo, para dar un producto crudo que se utilizó tal cual en la siguiente etapa. Este material puede purificarse adicionalmente por recristalización en cloroformo/hexanos, para dar un sólido cristalino blanco: punto de fusión 106-115ºC; espectro de masas (m/e): M+H 279,9.

Ejemplo 55 6-fluoro-4-hidroxi-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

El producto crudo de la etapa anterior se disolvió en atmósfera inerte en 50 ml, de cada uno, de dimetilformamida y dimetilacetal de dimetilformamida. Tras 1 hora, se añadieron 50 ml de agua al 10% en metanol y los disolventes volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. Este material se purificó por cromatografía rápida con un gradiente de metanol al 0-30% /cloroformo, para dar 19 g (85%, dos etapas) de 6-fluoro-4-hidroxi-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillento: punto de fusión 214-215ºC; espectro de masas (modo negativo, m/e): M-H 188,1.

Ejemplo 56 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 10 g de 6-fluoro-4-hidroxi-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte en 150 ml de cloruro de metileno se le añadieron 24 ml de cloruro de oxalilo seguido por 0,4 ml de N,N-dimetilformamida. Tras dos horas en condiciones de reflujo, se añadieron otros 5 ml de cloruro de oxalilo y 0,3 ml de N,N-dimetilformamida. Tras otra hora en condiciones de reflujo, la reacción se vertió en agua con hielo y se añadió carbonato de potasio sólido cuidadosamente hasta un pH de aproximadamente 8. La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se trató, para dar un producto crudo. Este material se purificó adicionalmente haciéndolo pasar a través de un tapón de gel de sílice con cloroformo y recristalizándolo en una mezcla de cloroformo y hexanos, para dar 10 g (92%) de 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillento: punto de fusión 150-155ºC; espectro de masas (m/e): M+H_{2}O-Cl 190, 0.

Ejemplo 57 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 1,9 g de 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 30 ml de etanol absoluto se le añadieron 1,6 ml de 3-bromoanilina. Después de mantener la reacción a reflujo en atmósfera inerte durante 8 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y el producto se filtró y se lavó con etanol frío. El secado en vacío dio lugar a 2,7 g (87%) de 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco: punto de fusión 185-195ºC; espectro de masas (m/e): M+H 343,0, 345,1.

Ejemplo 58 4-(3-bromofenilamino)-6-(4-metoxibencilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 1 g de 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 25 ml de etanol absoluto se le añadieron 2 ml de 4-metoxibencilamina. La reacción se sometió a reflujo durante ocho días, se eliminaron los disolventes, y se la hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice con metanol al 5% /cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se purificaron adicionalmente por cromatografía rápida en gel de sílice con un gradiente de metanol al 1-2% /cloroformo, para dar 595 mg (45%) de 4-(3-bromofenilamino)-6-(4-metoxibencilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo, que resultó suficientemente puro para ulteriores transformaciones. El producto se recristalizó disolviéndolo en una cantidad mínima de cloroformo caliente, diluyéndolo con éter y después añadiendo hexanos, para dar 195 mg: punto de fusión 82-86ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 460,2, 462,2.

Ejemplo 59 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 400 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-(4-metoxibencilamino)-[1.7]-naftiridina-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno se le añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético. Tras agitar en atmósfera inerte durante 20 horas, se añadieron 10 ml de tolueno y los disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio. El producto se purificó por cromatografía rápida con un gradiente de metanol 0-5% /cloroformo, para dar 250 mg de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco: punto de fusión 185-190ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 340,0, 342,1.

Ejemplo 60 6-amino-4-(4-metoxibencilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 1,3 g de 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 20 ml de etanol absoluto se le añadieron 5 ml de 4-metoxibencilamina. La reacción se sometió a reflujo durante seis días, los disolventes se eliminaron, y se la hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice con metanol al 5% /cloroformo. Este producto crudo se disolvió en 10 ml de cloroformo que contenía anisol al 5% y se le añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético. Tras agitar en atmósfera inerte durante 20 horas, se añadieron 10 ml de tolueno y los disolventes se eliminaron en un evaporador rotatorio. El producto se purificó por cromatografía rápida con un gradiente de metanol al 0-10% /cloroformo. El sólido se extrajo con metanol al 5% /éter isopropílico, en caliente, y después se enfrió, se filtró y se secó, para dar 250 mg de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco. Espectro de masas (m/e): M+H 306,2.

Ejemplo 61 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridina-6-il]-amida del ácido but-2-inoico

A 100 mg de ácido butinoico en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro en atmósfera inerte a 0ºC se le añadieron 0,23 ml en N-metilmorfolina y 0,15 ml de cloroformato de isobutilo. Esta solución se añadió después a 150 mg de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 3 ml de piridina a 0ºC. Tras reposar a 0ºC durante tres días, se añadió una segunda porción de cloruro de butinoílo. Tras otras 8 horas, se eliminaron los disolventes de la reacción en un evaporador rotatorio y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida, utilizando un gradiente de metanol 0-20% /cloroformo, para dar 15 mg [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridin-6-il]-amida del ácido but-2-inoico: punto de fusión 255ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 406,1, 408,2.

Ejemplo 62 [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridina-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico

El cloruro de 4-bromobut-2-enoílo se generó mediante reacción del éster trimetilsilílico del ácido 4-bromobut-2-enoico (0,63 ml) con cloruro de oxalilo (0,33 ml) en cloruro de metileno (6 ml) con una gota de N,N-dimetilformamida durante una hora. Se eliminó el disolvente de la reacción y volvió a disolverse en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro. Una parte alícuota de 4 ml de este reactivo se añadió a una solución de 500 mg de 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 15 ml de tetrahidrofurano que contenía 315 \mul de base de Hunig a 0ºC. Tras 2 horas, se añadieron otros 2 ml de cloruro de ácido/tetrahidrofurano. Tras otra hora, se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloroformo, y la fase de cloroformo se secó y se trató, para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía rápida con un gradiente de acetato de etilo/cloroformo, después metanol/cloroformo, para dar 360 mg de una mezcla, uno a uno, de [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridin-6-il]-amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico, y [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridin-6-il]-amida del ácido 4-cloro-but-2-enoico. Este material se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano que contenía 1 ml de N,N-dimetilformamida y se hizo reaccionar con 200 mg de NaBr durante tres días. Una parte alícuota de 2 ml de dimetilamina 1 M en tetrahidrofurano se añadió después a 0ºC. La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, hielo y cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se evaporó y se purificó por cromatografía rápida con un gradiente de metanol al 5-10% /cloroformo, para dar 190 mg de [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridin-6-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico en forma de sólido amorfo de color amarillo: punto de fusión 180-185ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 450,9,452,9.

Ejemplo 63 4-(3-bromofenilamino)-6-(2-morfolino-4-iletilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 500 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 5 ml de piridina se añadieron 0,4 ml de N-aminoetilmorfolina. La reacción se calentó a 80ºC durante tres días, los disolventes se eliminaron, y se la hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice con metanol al 5% /cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se purificaron adicionalmente por cromatografía rápida en gel de sílice con un gradiente de metanol al 0-5% /cloroformo. La recristalización en cloroformo/hexanos dio lugar a 200 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-(2-morfolino-4-iletilamino)-1.7]naftiridina-3-carbonitrilo: punto de fusión 80-96ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 453,0, 455,0.

Ejemplo 64 4-(3-bromofenilamino)-6-metilamino-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 500 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 15 ml de etanol absoluto se añadieron 4 ml de metilamina acuosa al 40%. La reacción sellada se calentó a 90ºC durante 24 horas, los disolventes se eliminaron, y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice con un gradiente de metanol al 0-1% /cloroformo seguido por purificación por cromatografía en capa fina preparativa con metanol al 5% /cloroformo, para dar lugar a 86 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-metilamino-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amorfo: punto de fusión 250ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 354,1, 356,1.

Ejemplo 65 Fluoruro de 1-[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridina-6-il]-4-dimetilaminopiridinio

A 200 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 5 ml de etanol absoluto se le añadieron 200 mg de 4-dimetilaminopiridina. La reacción se sometió a reflujo durante tres días, antes de enfriar hasta la temperatura ambiente y filtrar el producto, que se lavó con etanol frío, después con éter, y se secó, para dar 290 mg (100%) de fluoruro de 1-[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridin-6-il]-4-dimetilamino-piridinio en forma de sólido cristalino blanco; espectro de masas (m/e): M 445,0, 447,1.

Ejemplo 66 6-fluoro-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 1,5 g de 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 40 ml de etanol absoluto se le añadieron 1,1 g de 3-hidroxi-4-metilanilina. Tras agitar la reacción en atmósfera inerte durante 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua. El producto se recristalizó a continuación en cloroformo /éter /hexanos. El secado en vacío dio lugar a 1,9 g (90%) de 6-fluoro-4-(3- hidroxi-4-metilfenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de polvo amarillo: punto de fusión 236-239ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 294,9.

Ejemplo 68 4-(2,4-diclorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 2,0 g de 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 50 ml de metanol se le añadieron 1,9 g de 2,4-dicloroanilina. Después de mantener la reacción a reflujo en atmósfera inerte durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua. El producto se recristalizó a continuación en cloroformo/hexanos. El secado en vacío dio lugar a 2,6 g (80%) de 4-(2,4-diclorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de agujas de color amarillo: punto de fusión 206-208ºC; espectro de masas (m/e): M+H 332,8.

Ejemplo 69 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 600 mg de 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 15 ml de etanol absoluto se le añadieron 500 mg de 3-cloro-4-fluoroanilina. Después de mantener la reacción a reflujo en atmósfera inerte durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua. El producto se recristalizó a continuación en cloroformo/hexanos. El secado en vacío dio lugar a 765 mg (83%) de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de agujas de color amarillo: punto de fusión 108-111ºC; espectro de masas (m/e): M+H 316,8.

Ejemplo 70 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 3,5 g de 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 100 ml de etanol absoluto se le añadieron 2,3 ml de 4-cloro-2-fluoroanilina. Tras agitar la reacción en atmósfera inerte durante 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de salmuera y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con agua. El producto se recristalizó a continuación en cloroformo/acetato de etilo/hexanos. El secado en vacío dio lugar a 1,9 (40%) de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de agujas de color amarillo: punto de fusión 249-252ºC; espectro de masas (m/e): M+H 316,9.

Ejemplo 71 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

Una parte alícuota de 2,8 ml de 4-cloro-2-fluorofenol y 400 mg de KOH en polvo se fundieron en atmósfera inerte a 100ºC, hasta quedar transparente. Tras enfriar hasta 60ºC, se añadieron 850 mg de 4-cloro-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo y se lavaron las paredes del matraz con etanol absoluto. El etanol se eliminó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos, momento en el que se completó la reacción. La reacción se diluyó con NaOH 0,1 M y cloroformo y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El producto se recristalizó a continuación en cloroformo/éter. El secado en vacío dio lugar a 0,9 g (69%) de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido blanco: punto de fusión 186-188ºC; espectro de masas (m/e): M+H 317,8.

Ejemplo 72 (2-dimetilaminoetóxido) de sodio, 1 M en tetrahidrofurano

A 2,0 g de NaH en 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera inerte se le añadieron lentamente 5,0 ml de 2-dimetilaminoetanol. La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente antes de utilizarlo.

Ejemplo 74 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 250 mg de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte se le añadieron 8-ml de (2-dimetilaminoetóxido) de sodio 1 M en tetrahidrofurano. Tras 2 horas en condiciones de reflujo, se eliminó el tetrahidrofurano de la reacción y se añadió agua. El producto se filtró, se lavó con agua, se secó, y se recristalizó en cloroformo/éter/hexanos, para dar 210 mg (66%) de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color amarillo: punto de fusión 131-132ºC; espectro de masas (m/e): M+H 386,0.

Ejemplo 75 4-(2,4-dicloro-fenilamino)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 250 mg de 4-(2,4-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte se le añadieron 8 ml de (2-dimetilaminoetóxido) de sodio 1 M en tetrahidrofurano. Tras 2 horas en condiciones de reflujo, se eliminó el tetrahidrofurano de la reacción y se añadió agua. El producto se filtró, se lavó con agua, se secó, y se recristalizó en cloroformo/éter/hexanos, para dar 186 mg (59%) de 4-(2,4-dicloro-fenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color amarillo: punto de fusión 75-9ºC; espectro de masas (m/e): M+H 401,9.

Ejemplo 76 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-(2-dimetilamino-etoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 250 mg de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte se le añadieron 8 ml de (2-dimetilaminoetóxido) de sodio 1 M en tetrahidrofurano. Tras 2 horas en condiciones de reflujo, se eliminó el tetrahidrofurano de la reacción y se añadió agua. El producto se filtró, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en cloroformo/éter/hexanos, para dar 204 mg (64%) de 4-(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: punto de fusión 150-152ºC; espectro de masas (m/e): M+H 385,9.

Ejemplo 77 4-(3-bromofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 100 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte se le añadieron 3 ml de (2-dimetilaminoetóxido) de sodio 1 M en tetrahidrofurano. Tras 3 horas en condiciones de reflujo, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo cinco veces con cloroformo. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida con trietilamina al 1% y metanol al 10% /cloroformo, seguido por recristalización en cloroformo/éter, para dar 100 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo: punto de fusión 138-139ºC; espectro de masas (m/e): M+H 419,9, 413,9.

Ejemplo 78 6-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 160 mg de 6-fluoro-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte se le añadieron 3 ml de (2-dimetilaminoetóxido) de sodio 1 M en tetrahidrofurano. Tras 3 horas en condiciones de reflujo, la reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo cinco veces con cloroformo. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida con trietilamina al 1% y metanol al 10% /cloroformo, seguido por recristalización en cloroformo/éter, para dar 106 mg de 6-(2-dimetilaminoetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillento: punto de fusión 100-180ºC (descompuesto, efervescencia); espectro de masas (m/e): M+H 419,9.

Ejemplo 79 Éster ter-butílico del ácido (6-cloropiridin-3-il)-carbámico

A 50 g de 2-cloro-5-nitropiridina en 250 ml de acetato de etilo en atmósfera de nitrógeno se añadieron 30 g de níquel Raney que había sido lavado tres veces con etanol y tres veces con acetato de etilo. El nitrógeno se sustituyó por hidrógeno y la reacción se dejó transcurrir durante 6 horas a 30 libras/pulgada^{2}. Tras sustituir la atmósfera de hidrógeno con nitrógeno, la reacción se filtró a través de Celite y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice con un gradiente de acetato de etilo/cloroformo seguido por metanol/cloroformo, para dar 16 g de 6-cloropiridin-3-ilamina en forma de escamas blancas (P.f.: 81-2ºC). Este material se hizo reaccionar adicionalmente como sigue.

A 15 g de 6-cloropiridin-3-ilamina en 200 ml de cloruro de metileno se le añadieron 28 g de dicarbonato de di-t-butilo, en caliente, y 15 ml de trietilamina. Tras 18 horas en condiciones de reflujo, la reacción se diluyó con hexanos y se enfrió a -15ºC durante 18 horas. La reacción se filtró y la capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró. El producto se recristalizó a continuación en cloroformo/hexanos y se secó en vacío, para dar 14 g del éster ter-butílico del ácido (6-cloropiridin-3-il)-carbámico: p.f. = 126-127ºC; espectro de masas (m/e): M+H 229,0.

Ejemplo 80 Ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotínico

A 13 g del éster ter-butílico del ácido (6-cloropiridin-3-il)-carbámico en 24 ml de tetrametiletilenodiamina y 300 ml de éter a -78ºC en atmósfera inerte se le añadieron lentamente 68 ml de 2,5 M n-butil-litio/hexanos (3 eq). Tras completar la adición, la reacción se dejó calentar hasta -15ºC durante dos horas y después volvió a enfriarse hasta -78ºC. Se dejó sublimar hielo seco en un matraz separado y se hizo pasar el vapor rápidamente sobre la mezcla de reacción agitada mientras se retiraba el baño de refrigeración y la reacción se dejaba calentar hasta 0ºC. Se añadió suficiente agua para disolver el producto precipitado y la fase acuosa resultante se lavó dos veces con éter antes de acidificar con HCl concentrado, El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó en vacío, para dar 10,9 g de ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotínico, que se utilizó tal cual en la siguiente etapa: punto de fusión 250ºC y superior (descompuesto lentamente); espectro de masas (modo negativo, m/e): M-H 271,1.

Ejemplo 81 Éster metílico del ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotínico

A 5,4 g de ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotínico en 50 ml de metanol y 100 ml de cloroformo se le añadieron, a 0ºC, 15 ml de (trimetilsilil)diazometano 2 M en hexanos. Tras dejar que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y agitar durante 2 horas, los disolventes se eliminaron y el producto crudo se purificó haciéndolo pasar a través de un tapón de gel de sílice con cloroformo. El producto se recristalizó a continuación en hexanos, para dar 5,8 g (100%) del éster metílico del ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotínico: p.f. = 90-96ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 287,1.

Ejemplo 82 6-cloro-4-hidroxi-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 21 ml de diisopropilamida de litio 1,5 M /ciclohexanos en 70 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añadieron lentamente 1,64 ml de acetonitrilo anhidro en 3,4 ml de tetrahidrofurano. Tras 15 minutos, se añadieron 3 g del éster metílico del ácido 5-ter-butoxicarbonilamino-2-cloroisonicotínico en 7 ml de tetrahidrofurano. Después de otros 30 minutos, la reacción se desactivó con 2 ml de ácido acético glacial. La reacción se diluyó con volúmenes iguales de acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, y la fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se sacaron, y el disolvente se eliminó. Este material se purificó adicionalmente haciéndolo pasar a través de un tapón de gel de sílice con un gradiente de metanol 0-5% /cloroformo, para dar un producto crudo que se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

El producto crudo de la etapa anterior se disolvió en atmósfera inerte en 10 ml, de cada uno, de dimetilformamida y dimetilacetal de dimetilformamida. Tras 18 horas, se eliminaron los disolventes volátiles en un evaporador rotatorio y el producto se purificó por cromatografía rápida, primero con metanol al 5% /cloroformo hasta que el producto empezó a eluir, después con metanol 30% /cloroformo para finalizar la elución. La recristalización en hexanos que contenían rastros de cloroformo dio lugar a 1,5 g (69%, dos etapas) de 6-cloro-4-hidroxi-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillento: punto de fusión 280ºC (descompuesto); espectro de masas (modo negativo, m/e): M-H 203,9.

Ejemplo 83 4-(3-bromofenilamino)-6-cloro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 650 mg de 6-cloro-4-hidroxi-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte se le añadieron 20 ml de oxicloruro de fósforo. Tras dos horas en condiciones de reflujo, el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y se añadieron agua con hielo y cloroformo. Después se añadió carbonato de potasio sólido cuidadosamente, hasta obtener un pH de aproximadamente 8. La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, y se trató, para dar un producto crudo. Este material se purificó adicionalmente haciéndolo pasar a través de un tapón de gel de sílice con acetato de etilo al 5% /cloroformo, para dar aproximadamente 600 mg de 4,6-dicloro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillento, que se utilizó en la siguiente etapa.

A los 600 mg anteriores de 4,6-dicloro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 20 ml de etanol absoluto se le añadió 1 ml de 3-bromoanilina. Después de mantener la reacción a reflujo en atmósfera inerte durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter, y el producto se filtró y se lavó con éter. El secado en vacío dio lugar a 790 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-cloro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco: p.f. = 220-223ºC; espectro de masas (m/e): M+H 359,0, 361,1.

Ejemplo 84 4-hidroxi-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 1 g de 6-cloro-4-hidroxi-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 5 ml, de cada uno, de dimetilformamida y trietilamina se le añadió 1 g trifenilfosfina, 7 ml de trimetilsilaniletino y 225 mg de acetato de paladio (II). La reacción se calentó a 120ºC durante 18 horas, se eliminó el disolvente y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice con un gradiente de metanol/cloroformo. La recristalización en etanol que contenía una pequeña cantidad de agua dio lugar a 690 mg de 4-hidroxi-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo: punto de fusión 307ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 268,0.

Ejemplo 85 4-(3-bromofenilamino)-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 500 mg de 4-hidroxi-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en atmósfera inerte se le añadieron 10 ml de oxicloruro de fósforo. Tras dos horas en condiciones de reflujo, el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó en vacío y se añadieron agua con hielo, cloroformo, rastros de metanol, y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó, para dar 626 mg de 4-cloro-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo crudo en forma de sólido amarillento, que se utilizó en la siguiente etapa.

A 626 mg de 4-cloro-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 20 ml de etanol absoluto se le añadió 1 ml de 3-bromoanilina. Después de mantener la reacción a reflujo en atmósfera inerte durante 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró hasta 5 ml, se diluyó con éter, y el producto se filtró y se lavó con éter. El secado en vacío dio lugar a 500 mg de 4-(3- bromofenilamino)-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco: punto de fusión 125ºC (sublimado); espectro de masas (m/e): M+H 421,1, 423,2.

Ejemplo 86 4-(3-bromofenilamino)-6-etinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo

A 800 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo en 20 ml de tetrahidrofurano a 0ºC en atmósfera inerte se le añadieron 2,5 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M /tetrahidrofurano. Tras 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, para dar 300 mg de 4-(3-bromofenilamino)-6-etinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo: punto de fusión 224ºC (descompuesto); espectro de masas (m/e): M+H 349,1, 351,1.

Claims (16)

1. Compuesto de fórmula I, que tiene la estructura

54

en el que:

X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

X es piridinilo, pirimidinilo o Ph; o

X es un sistema de anillos arílicos bicíclicos o heteroarílicos bicíclicos de 8 a 12 átomos, en el que el anillo heteroarílico bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; en el que el anillo arílico bicíclico o heteroarílico bicíclico puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, oxo, tio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;

Piridinilo, pirimidinilo o Ph son radicales piridinilo, pirimidinilo o fenilo, respectivamente, que pueden estar opcionalmente monosustituidos, disustituidos o trisustituidos con un sustituyente seleccionado a partir del grupo formado por halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, benzoílo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto, metilmercapto y benzoilamino;

Z es -NH-, -O-, -S- o -NR-;

R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono;

A'' es un radical divalente seleccionado a partir del grupo

55

G_{1}, G_{2}, G_{3} y G_{4} son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, R_{2}NH,

56

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{q}-Y-, R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-, Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{k}-Y-,

con la salvedad de que G_{3} y G_{4} no son R_{2}NH;

Y es un radical divalente seleccionado a partir del grupo formado por

-S-,

\hskip0.7cm

-(CH_{2})_{a}-,

\hskip0.7cm

-O-

\hskip0.7cm

y

\hskip0.7cm

-

\uelm{N}{R _{6} }

-;

R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -OR_{6}, -J, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6});

M es >NR_{6}, -O-, >N-(C(R_{6})_{2})_{p}NR_{6}R_{6} o >N-(C(R_{6})_{2})_{p}-OR_{6};

W es >NR_{6}, -O- o es un enlace;

Het es un radical heterocíclico seleccionado a partir del grupo formado por morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S,S-dióxido, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano y

57

que puede estar opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con R_{6}, hidroxi,

-N(R_{6})_{2}, -OR_{6}-(C(R_{6})_{2})_{s}OR_{6} o -(C(R_{6})_{2})_{s}N(R_{6})_{2};

opcionalmente monosustituido o disustituido en nitrógeno con R_{6}; y

opcionalmente monosustituido o disustituido en un carbono saturado con los radicales divalentes

-O- o -O(C(R_{6})_{2})_{s}O-;

R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; con la salvedad de que el grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

R_{2}, se selecciona a partir del grupo formado por

58

59

60

61

62

63

64

65

66

R^{3} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, COR^{11} en el que R^{11} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,

67

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,

\hskip0.7cm

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,

R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-

\hskip0.7cm

o

\hskip0.7cm

Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;

R^{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, COR^{11} en el que R^{11} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,

68

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{s}-,

\hskip0.7cm

R_{7}-(C(R_{6})_{2})_{p}-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-,

R_{8}R_{9}-CH-M-(C(R_{6})_{2})_{r}-

\hskip0.7cm

o

\hskip0.7cm

Het-(C(R_{6})_{2})_{q}-W-(C(R_{6})_{2})_{r}-;

R_{8} y R_{9} son, cada uno independientemente, -(C(R_{6})_{2})_{r}NR_{6}R_{6}, o -(C(R_{6})_{2})_{r}OR_{6};

J es, de modo independiente, hidrógeno, cloro, flúor o bromo;

Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o hidrógeno;

a = 0-1;

g = 1-6;

k = 0-4;

n es 0-1;

m es 0-3;

p = 2-4;

q = 0-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4 y v = 0-4, en el que la suma de u+v es 2-4;

o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico,

con la salvedad de que

cuando R_{6} es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, dicho grupo alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno por medio de un átomo de carbono saturado;

y con la salvedad de que

cuando R^{3} está unido a azufre, no puede ser hidrógeno, carboxi, carboalcoxi o carboalquilo o COR^{11} en el que R^{11} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

y con la salvedad de que

cuando Y es -NR_{6}- y R_{7} es -NR_{6}R_{6}, -N(R_{6})_{3}^{+} o -NR_{6}(OR_{6}), entonces g = 2-6;

cuando M es -O- y R_{7} es -OR_{6}, entonces p = 1-4;

cuando Y es -NR_{6}-, entonces k = 2-4;

cuando Y es -O- y M o W es -O-, entonces k = 1-4

cuando W no es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4

y cuando W es un enlace con Het unido por medio de un átomo de nitrógeno e Y es -O- o -NR_{6}-, entonces k = 2-4,

y con la salvedad final de que

cuando A'' es el grupo

69

n=0,

Z es NH,

G_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, alcanoiloxi de 2-6 átomos de carbono, o fenoxi, y

G_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxi, halometilo, carboxilo, carboalcoxi, alcanoilamino o alquenoilamino,

entonces X no puede ser un anillo piridinilo, pirimidinilo o fenilo que está sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -NH- y n = 0, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que G_{3} y G_{4} son hidrógeno, o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

4. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo formado por

a.

(3-bromofenilamino)-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo,

b.

6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo,

c.

(3-bromofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridin-3-il]-acrilamida,

d.

[5-(3-bromofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridin-3-il]-amida del ácido but-2-inoico,

e.

(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-nitro-[1.8]naftiridina-3-carbonitrilo,

f.

6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-[1, 8]naftiridina-3-carbonitrilo,

g.

[5-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridin-3-il]-amida del ácido but-2-inoico,

h.

(3-bromofenilamino)-6-ciano-[1.8] naftiridin-3-il]-2-cloroacetamida, y

i.

[5-(3-bromofenilamino)-6-ciano-[1.8]naftiridin-3-il]-amida del ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico, o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo formado por

a.

(3-bromofenilamino)-6-etoxi-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo,

b.

(3-bromofenilamino)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo,

c.

6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo,

d.

(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo,

e.

(3-bromofenilamino)-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo,

f.

(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-[1.5]-naftiridina-3-carbonitrilo, y

g.

(3-bromofenilamino)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-[1.5]naftiridina-3-carbonitrilo, o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

6. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir del grupo formado por

a.

(3-bromofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

b.

(3-bromofenilamino)-6-(4-metoxibencilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

c.

6-amino-4-(3-bromofenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

d.

(3-bromofenilamino)-6-metilamino-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

e.

(3-bromofenilamino)-6-cloro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

f.

(3-bromofenilamino)-6-trimetilsilaniletinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

g.

(3-bromofenilamino)-6-etinil-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

h.

[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridin-6-il]-amida del ácido but-2-inoico,

i.

[4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-[1.7]naftiridin-6-il]-4-dimetilaminopiridinio,

j.

(3-bromofenilamino)-6-(2-morfolin-4-iletilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

k.

(3-bromofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

l.

6-fluoro-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

m.

(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

n.

(2-dimetilaminoetoxi)-4-(3-hidroxi-4-metilfenilamino)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

o.

Ácido 4-dimetilamino-but-2-enoico, [4-(3-bromofenilamino)-3-ciano-6-fluoro-4-(4-fenoxi-fenilamino)-[1.7] naftiridina-3-carbonitrilo,

p.

(2,4-diclorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

q.

(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-fluoro-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

r.

(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo,

s.

(2,4-diclorofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo, y

t.

(4-cloro-2-fluorofenilamino)-6-(2-dimetilaminoetoxi)-[1.7]naftiridina-3-carbonitrilo, o una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

7. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para inhibir los efectos de una proteína-tirosina-quinasa desregulada en un mamífero.

8. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para tratar o inhibir el crecimiento de neoplasias, o para su erradicación, en un mamífero.

9. Utilización según la reivindicación 8, en la que la neoplasia expresa EGFR o erbB2 (Her2).

10. Utilización según la reivindicación 8, en la que la neoplasia depende, por lo menos en parte, de la ruta MAPK.

11. Utilización según la reivindicación 8, en la que la neoplasia depende, por lo menos en parte, de la ruta ECK/LERK-1.

12. Utilización según la reivindicación 8, en la que la neoplasia depende, por lo menos en parte, de la ruta VEGF/KDR.

13. Utilización según la reivindicación 8, que la neoplasia se selecciona a partir del grupo formado por neoplasias de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario y pulmón.

14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para tratar o inhibir la progresión de la poliquistosis renal, o para su erradicación, en un mamífero.

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para tratar o inhibir la progresión de pólipos del colon, o para su erradicación, en un mamífero.

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.