KR100511700B1 - 치환된 퀴나졸린 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아래의 화학식 1의 화합물(여기서, 몇가지 화합물은 제외된다)을 제공하며, 본 화합물은 암 및 다낭성 신장 질환과 같은 특정 신장 질환의 치료를 위한 티로신 키나제 억제제로서의 용도를 갖는다:
화학식 1
상기식에서,
X는 C3-7 사이클로알킬, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 치환되지 않거나 청구의 범위 제1항에 기재된 바와 같이 치환된 페닐환이고,
R1, R3 및 R4는 청구의 범위 제1항에 기재된 기로부터 선택되며,
R2는 청구의 범위 제1항에 기재된 여러가지 불포화 아실기로부터 선택된다.

Description

치환된 퀴나졸린 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Substituted quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and process for the preparation thereof}
본 발명은 특정의 퀴나졸린 화합물/999 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특정 성장 인자 수용체 단백질인 티로신 키나제 (PTK)의 작용을 억제함으로써 특정 세포 유형의 비정상적인 성장을 억제한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 이들 PTK의 탈조절(deregulation)의 결과로 발생하는 특정 질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 항암제이며 포유동물에서의 암 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 다낭성 신장 질환의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린의 제조방법, 암 및 다낭성 신장 질환의 치료에 있어서 이들의 용도, 및 이들을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제는 ATP로부터 단백질 기질상에 위치하는 티로신 잔기로의 포스페이트기의 전달을 촉매하는 효소 부류이다. 단백질 티로신 키나제는 정상적인 세포 성장에 있어서 명확하게 일정 역할을 한다. 수많은 성장 인자 수용체 단백질은 티로신 키나제로서 작용하며 이 과정에서 이들은 신호 전달을 수행한다. 성장 인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적인 일이다. 그러나, 특정 조건하에서는, 돌연변이 또는 과발현의 결과로서, 이들 수용체가 탈조절될 수 있으며; 세포 증식이 조절되지 않는 결과, 종양 세포를 유발할 수 있으며 궁극적으로 암으로 공지된 질병을 낳는다[참조: Wilks A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila, 3 (1993)]. 동정된 본 발명의 화합물의 표적인 성장 인자 수용체 키나제 및 이들의 원-종양유전자(proto-oncogene) 중에는 표피 성장 인자 수용체 키나제 (erbB 종양유전자의 단백질 생성물인 EGF-R 키나제), 및 erbB-2 (neu 또는 HER2로도 언급됨) 종양유전자에 의해 생산된 생성물이 있다. 포스포릴화가 세포 분열을 일으키는데 있어서 필수적인 신호이며 과발현되거나 돌연변이된 키나제가 암과 관련이 있기 때문에, 포스포릴화의 억제제인, 단백질 티로신 키나제 억제제는 암 및 비조절된 또는 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 기타 질병의 치료에 있어서 치료적 가치를 갖는다. 예를 들어, erbB-2 종양유전자의 수용체 키나제 생성물의 과발현은 사람의 유방암 및 난소암과 관련이 있다 [참조: Slamon, D.J., et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 1146 (1987)]. EGF-R 키나제의 탈조절은 유표피 종양 [참조: Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], 유방암 [참조: Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)], 및 기타 주요 기관과 관련된 종양 [참조: Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]과 관련이 있다. 암의 발병에 있어서 탈조절된 수용체 키나제의 역할이 중요하기 때문에, 최근의 수많은 연구가 잠재적 항암 치료제인 특이적 PTK 억제제의 개발을 다루고 있다 [참조: 일부 최근의 리뷰: Burke. T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992) and Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
EGF 수용체의 탈조절 및 이들 수용체의 비정상적인 위치가 다낭성 신장 질환으로서 설명된 질병에 있어서 상피낭종의 성장 인자라는 것이 또한 알려져 있다 [참조: Du J., Wilson P.D., Amer. J. Physiol., 269(2 Pt 1), 487 (1995); Nauta J., et al., Pediatric Research, 37(6), 755 (1995); Gattone V.H., et al., Developmental. Biology, 169(2), 504 (1995); Wilson P.D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61(1), 131, (1993)]. EGF 수용체의 촉매적 작용을 억제하는, 본 발명의 화합물은 결과적으로 상기 질병의 치료에 유용하다.
상기 용도이외에, 본 발명의 화합물중 일부는 본 발명의 기타 화합물의 제조용 중간체로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 특정 치환된 퀴나졸린이다. 본원을 통하여, 퀴나졸린 환 시스템은 하기식에 나타낸 바와 같이 번호가 매겨진다:
본 발명의 화합물과 비교하여 5 내지 8번 위치의 치환체의 특성과 배치가 모두 상이한 수많은 4-아닐리노퀴나졸린이 PTK 억제 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 특허원 EP-92305703.8에는 클로로, 트리플루오로메틸 또는 니트로기와 같은 단순한 치환체를 5 내지 8번 위치에 포함하는 4-아닐리노퀴나졸린이 기재되어 있다. 특허원 EP-93300270.1에 기술된 화합물은 유사하지만 5 내지 8번 위치의 치환체가 훨씬 더 다양하다. 특허원 WO-9609294에는 5 내지 8번 위치의 치환체가 유사하며 특정 폴리사이클릭 환 시스템으로 이루어진 4번 위치의 치환체를 갖는 화합물이 기재되어 있다. 일부 단순 치환된 퀴나졸린이 또한 특허원 WO-9524190, WO-9521613 및 WO-9515758에 기재되어 있다. 특허원 EP-93309680.2 및 WO-9523141은 4번 위치에 결합된 아릴기가 다양한 헤테로사이클릭 환 구조일 수 있는 유사한 퀴나졸린 유도체를 포함한다. 특허원 EP-94305195.3에는 6번 위치의 치환체중 알케노일아미노 및 알키노일아미노기를 갖지만 7번 위치에서 할로겐 원자를 필요로 하는 특정 퀴나졸린 유도체가 기재되어 있다. 특허원 WO-9519774에는 5 내지 8번 위치의 탄소 원자중 1개 이상이 헤테로원자로 치환되어, 좌측 환이 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고; 또한, 다양한 치환체가 좌측 환상에 있을 수 있는 매우 다양한 비사이클릭 시스템을 형성하는 화합물이 기재되어 있다. 특허원 EP-682027-A1에는 PTK의 특정 피롤로피리미딘 억제제가 기재되어 있다. 특허원 WO-9519970에는 기본적인 퀴나졸린 구조의 좌측 방향족 환이, 생성된 억제제가 트리사이클릭이도록 매우 다양한 상이한 헤테로사이클릭 환으로 치환된 화합물이 기재되어 있다. 특허원 WO-94305194.6에는 임의의 치환체를 갖는 추가의 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이 5 및 6번 위치에 융합되어 있는 퀴나졸린이 기재되어 있다. 특허원 WO-9633981에는 6번 위치에 다양한 알콕시알킬아미노기를 갖는 4-아닐리노 퀴나졸린이 기재되어 있다. 특허원 WO-9633980에는 6번 위치에 여러가지 아미노알킬알콕시기를 갖는 4-아닐리노 퀴나졸린이 기재되어 있다. 특허원 WO-9633979에는 6번 위치에 여러가지 알콕시알킬아미노기를 갖는 4-아닐리노 퀴나졸린이 기재되어 있다. 특허원 WO-9633978에는 6번 위치에 여러가지 아미노알킬아미노기를 갖는 4-아닐리노 퀴나졸린이 기재되어 있다. 특허원 WO-9633977에는 6번 위치에 여러가지 아미노알킬알콕시기를 갖는 4-아닐리노 퀴나졸린이 기재되어 있다. 상기 언급한 특허원 중의 화합물 중 본 발명의 화합물에 포함된 치환체의 독특한 조합을 갖는 것은 하나도 없다는 점을 알아야한다.
전술한 특허원 이외에, 수많은 공보에 4-아닐리노퀴나졸린이 기재되어 있다[참조: Fry, D.W., et al., Science, 265, 1093 (1994), Rewcastle G.W., et al., J. Med. Chem., 38, 3482 (1995), 및 Bridges, A.J., et al., J. Med. Chem. 39, 267, (1996)]. 이들 문헌에 기재된 화합물 중 어느 것도 본 발명의 화합물에 함유된 치환체의 독특한 조합을 갖는 것은 하나도 없다. 또한, 생체내 항암 효과의 증명이 이들 문헌에 기재되어 있지 않았음을 주목할 필요가 있다.
PTK는 포스페이트기가 ATP 분자로부터 단백질 기질상에 위치하는 티로신 잔기로 전달되는 것을 촉매한다. 당해 분야에서 지금까지 공지된 억제제는 통상적으로 ATP 또는 키나제의 단백질 기질과 경쟁한다. 이들 억제제 중 일부, 소위 혼합된 경쟁적 억제제는 ATP 및 기질과 동시에 경쟁적일 수 있으며; 이러한 경쟁적 억제제는 모두 가역적 억제제로서 작용한다. 당해 분야에 공지된 4-아닐리노퀴나졸린은 ATP와 경쟁하는 가역적 억제제이다[참조: Fry, D.W., et al., Science, 265, 1093 (1994)]. 세포중 ATP의 농도가 통상적으로 매우 높기 (mmol) 때문에, ATP와 경쟁적인 화합물은, ATP를 이의 결합 부위로부터 종양 성장을 억제하기에 충분한 기간 동안 옮겨놓는데 필수적인 연장된 기간 동안 세포내에서의 농도에 도달할 수 있을 것 같지 않기 때문에 생체내 활성이 불량할 수 있다. 더욱 통상적인 퀴나졸린 억제제와는 달리, 본 발명의 퀴나졸린 억제제는 비가역적 방식으로 이들 PTK를 억제하는 독특한 능력을 가지므로 ATP 또는 단백질 기질과 비경쟁적이다. 본 발명의 화합물은 이들이 효소의 활성 부위에 위치하는 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있기 때문에 비가역적 억제제로서 작용할 수 있다. 이는 가역적 유형의 억제제와 비교할 때 본 발명의 화합물의 치료 유용성을 향상시킬 수 있다. 특히, 억제제를 효소에 비가역적으로 결합시키는 것은 본 발명의 화합물 중에 함유된 치환체의 독특한 특성 및 조합이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기식에서,
X는 탄소수 1 내지 6의 알킬 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3 내지 7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이고;
Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이며;
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R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6 내지 12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
Y는 -(CH2)a-, -O- 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이고;
R7은 -NR6R6 또는 -OR6이며;
M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
Het는 탄소 또는 질소상에서 R6으로 임의로 일치환 또는 이치환되고 탄소상에서 -CH2OR6으로 임의로 일치환된 헤테로사이클이며; 여기서 헤테로사이클은 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 카복시알킬(탄소수 2 내지 7), 페닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 임의로 치환된 페닐이며;
R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- 또는 Het-W-(C(R6)2)r-이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
Q는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 수소이고;
a는 0 또는 1이며;
g는 1 내지 6이고;
k는 0 내지 4이며;
n은 0 또는 1이고;
p는 2 내지 4이며;
q는 0 내지 4이고;
r은 1 내지 4이며;
s는 1 내지 6이고;
u는 0 내지 4이며 v는 0 내지 4이고, 여기서 u+v의 합은 2 내지 4이며;
단,
Z가 NH이고;
n인 0이며;
R2가 , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5가 독립적 및 배타적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이며;
R1이 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고;
R4가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며;
R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸인 경우;
X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노, 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 배타적으로 치환된 페닐환이 아니고;
R2가 또는 이고 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 경우, R3은 할로겐이 아니며;
R6이 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 7의 알키닐인 경우, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통하여 질소 또는 산소 원자에 결합되어 있고;
Y가 -NR6-이거나 R7이 -NR6R6인 경우, g는 2 내지 6이고;
M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우, p는 1 내지 4이며;
Y가 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이고;
Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우, k는 1 내지 4이고,
W가 질소 원자를 통하여 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이다.
약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지된 허용가능한 산과 같은 유기산 및 무기산으로부터 유도된 것들이다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬설폰아미도, 카보알콕시, 카보알킬, 카복시알킬, 카보알콕시알킬, 알카노일아미노, N-알킬카바모일 및 N,N-디알킬카바모일 치환체의 알킬 부분은 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 둘다 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시, 알케닐설폰아미도 치환체의 알케닐 부분은 직쇄 및 측쇄 탄소쇄 뿐만 아니라 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐설폰아미도, 알키닐옥시 치환체의 알키닐 부분은 직쇄 및 측쇄 탄소쇄 뿐만 아니라 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시는 -CO2R" 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 카복시알킬은 HO2C-R"'- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"'는 탄소수 1 내지 6의 2가 알킬 라디칼이다. 카보알콕시알킬은 R"O2C-R"'- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"'는 2가 알킬 라디칼이고, R" 및 R"'는 함께 탄소수 2 내지 7이다. 카보알킬은 -COR" 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시는 -OCOR" 라디칼로 정의되며 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알콕시메틸은 R"OCH2- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설피닐은 R"SO- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설포닐은 R"SO2- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R"SO2NH- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 라디칼 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐 라디칼이다. N-알킬카바모일은 R"NHCO- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이다. N,N-디알킬카바모일은 R"R'NCO- 라디칼로 정의되며, 여기서 R"는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이고, R'는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼이며 R' 및 R"는 동일하거나 상이할 수 있다. X가 치환될 경우, 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 것이 바람직하며, 일치환되는 것이 가장 바람직하다. 치환체 R1, R3 및 R4 중에서 1개 이상이 수소인 것이 바람직하며, 2 또는 3개가 수소인 것이 가장 바람직하다. 또한 X가 페닐환이고, Z가 -NH-이며, n이 0인 것이 바람직하다.
Het는 상기 정의된 바와 같이 탄소 또는 질소상에서 R6으로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있으며 탄소상에서 -CH2OR6로 임의로 일치환될 수 있는 헤테로사이클이다. Het는 헤테로사이클릭 환상의 탄소 원자를 통하여 W에 결합될 수 있거나 Het가 포화 탄소-질소 결합을 포함하는 질소 함유 헤테로사이클인 경우, 상기와 같은 헤테로사이클은 W가 결합인 경우 질소를 통하여, W에 결합될 수 있다. Het가 R6으로 치환되는 경우, 이러한 치환은 환 탄소상에 있을 수 있거나, 포화 탄소-질소를 포함하는 질소 함유 헤테로사이클의 경우, 이러한 질소는 R6으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 헤테로사이클로는 2,6-이치환된 모르폴린, 2,5-이치환된 티오모르폴린, 2-치환된 이미다졸, N-치환된 1,4-피페라진, N-치환된 피페라딘 및 N-치환된 피롤리딘이 있다.
상기 제1 단서에서 "배타적으로"란 용어는 상기 조건 모두가 진실인 경우, X는 상기 단서에 포함된 치환체 중 하나 또는 이의 조합으로만 치환된 페닐환일 수 없음을 의미한다. 예를 들면, 상기 제1 단서의 조건 모두가 만족되는 경우, X는 하이드록시 및 알킬 잔기로 이치환된 페닐 환일 수는 없지만, 할로겐 및 머캅토 잔기로 이치환된 페닐 환일 수는 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며; 이 경우, 본 발명의 화합물에는 각각의 디아스테레오머, 라세미체 및 이들 각각의 R 및 S 에난티오머가 포함된다.
화학식 9의 본 발명의 화합물의 제조가 하기 반응식 1로 설명되며, 반응식 1에서 R1, R3, R4, 및 X는 상기 정의된 바와 같으며 R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬 (바람직하게는 이소부틸)이다. R'2는 하기의 그룹으로부터 선택된 라디칼이다:
, , , , , , , , , , , , ,
상기식에서,
R5, R6, J, p, s, r, u, 및 v는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1에 개략된 반응의 순서에 따라서, 화학식 2의 5-니트로-안트라닐로니트릴을 약 100℃에서 과량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 함유하는 용매의 존재 또는 부재하에서 가열하여 화학식 3의 아미딘을 수득한다. 아세트산중 화학식 3의 아미딘과 화학식 4의 아닐린의 용액을 1 내지 5시간 동안 가열하여 화학식 5의 6-니트로-4-아닐리노퀴나졸린을 수득한다. 화합물(5)의 니트로기를 아세트산-알코올 혼합물 또는 수성 염화암모늄-메탄올 혼합물을 사용하여 철과 같은 환원제로 승온에서 또는 촉매적 수소화반응에 의해 환원시켜 화학식 6의 6-아미노-4-아닐리노퀴나졸린을 수득한다. 화합물 6을 화학식 7의 산 클로라이드 또는 화학식 8의 혼합된 무수물(이는 대응하는 카복실산으로부터 제조)로 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중 피리딘, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 아실화시켜 화학식 9의 본 발명의 화합물을 수득한다. 화합물(7) 또는 (8)이 비대칭 탄소 원자를 가질 경우, 이들은 라세미체로서 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있으며, 이 경우, 본 발명의 화합물은 각각 라세미체 또는 R 및 S 광학 활성 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 필요한 화학식 2의 5-니트로-안트라닐로니트릴은 이미 당해 분야에 공지되어 있거나 다음 문헌에 상세하게 설명된 바와 같이 당해 분야에 공지된 공정으로 제조될 수 있다[참조: Baudet, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 43, 710 (1924); Hartmans, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 65, 468, 469 (1946); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 6058, 6063 (1960); Taylor et al., J. Amer. Chem. Soc., 82, 3152, 3154 (1960); Deshpande; Seshadri, Indian J. Chem., 11, 538 (1973); Katritzky, Alan R.; Laurenzo, Kathleen S., J. Org. Chem., 51, 5039-5040 (1986); Niclas, Hans-Joachim; Bohle, Matthias; Rick, Jens-Detlev; Zeuner, Frank; Zoelch, Lothar, Z. Chem., 25(4), 137-138 (1985)]. R2' 잔기가 1급 또는 2급 아미노기를 포함하는 경우, 상기 아미노기는 무수물 또는 산 클로라이드 형성 전에 먼저 보호되어야 한다 적합한 보호기로는, 비제한적으로, 3급-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호기가 있다. 3급-부톡시카보닐 보호기는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 9의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 벤질옥시카보닐 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. R2' 잔기가 하이드록실기를 포함하는 경우, 하이드록실기는 무수물 또는 산 클로라이드 형성 전에 먼저 보호되어야 한다. 적합한 보호기로는, 비제한적으로, t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질 보호기가 있다. 처음 2종의 보호기는 아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 9의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 벤질 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. 중간체(6)의 X 기가 1급 또는 2급 아미노기 또는 하이드록실기를 함유하는 경우, 화합물(6)과 무수물(7) 또는 산 클로라이드(8)과의 반응전에 이들 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 상기 기재된 바와 동일한 보호기를 사용할 수 있으며 이들은 전술한 바와 같이 생성물(9)로부터 제거될 수 있다. 중간체(5)의 R1, R3, 또는 R4가 1급 또는 2급 아미노기 또는 하이드록실기를 포함하는 경우, 이들 기를 화합물(5)을 환원시켜 화합물(6)을 수득하기 전에 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 상기한 바와 동일한 보호기를 사용할 수 있으며 이들은 전술한 바와 같이 생성물(9)로부터 제거될 수 있다.
화학식 12의 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식 2로 설명되며, 반응식 2에서 R1, R3, R4, R5, X 및 n은 상기한 바와 같다. 반응식 2에 개략된 반응에 따라서, 화학식 10의 6-아미노-퀴나졸린(반응식 1에서와 같이 제조)을 화학식 11의 사이클릭 무수물로 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 촉매의 존재하에서 아실화시킨다. R5가 1급 또는 2급 아미노기를 포함하는 경우, 상기 아미노기는 무수물 형성 전에 먼저 보호되어야 한다. 적합한 보호기로는, 비제한적으로, 3급-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호기가 있다. 전자의 보호기는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 12의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 후자의 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. R5가 하이드록실기를 포함하는 경우, 하이드록실기는 무수물 형성 전에 먼저 보호되어야 한다. 적합한 보호기로는, 비제한적으로, t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질 보호기가 있다. 처음 2종의 보호기는 아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 12의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 벤질 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. 중간체(10)의 X기가 1급 또는 2급 아미노기 또는 하이드록실기를 포함하는 경우, 화합물(10)과 무수물(11)의 반응전에 이들 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 상기한 바와 동일한 보호기를 사용할 수 있으며 이들은 전술한 바와 같이 생성물(12)로부터 제거될 수 있다. 중간체(10)의 R1, R3 또는 R4가 1급 또는 2급 아미노기 또는 하이드록실기를 포함하는 경우, 화합물(10)과 (11)의 반응전에 이들 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 상기한 바와 동일한 보호기가 사용될 수 있으며 전술한 바와 같이 생성물(12)로부터 제거될 수 있다.
화학식 18의 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식 3으로 설명되며, 반응식 3에서 R1, R3, R4, R10, Z, n 및 X는 상기한 바와 같다. R2'는 상기한 바와 같다. 반응식 3에 개략된 반응에 따라서, 화학식 10-1의 4-클로로-6-니트로퀴나졸린 [참조: Morley, JS. and Simpson, J. Chem., Soc., 360 (1948), 상기한 하나의 화합물의 제조를 위함]을 테트라하이드로푸란, 부탄올 또는 메톡시에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 가열시켜 아민 또는 아닐린(11)과 반응시켜 Z가 -NH-인 화학식 14의 화합물을 수득한다. 불활성 용매에서 화합물(10-1)과 머캅탄 또는 티오페놀(12)과의 반응을 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 수행하여 Z가 -S-인 화학식 14의 화합물을 수득한다. 불활성 용매 중에서 화합물(10-1)과 알코올 또는 페놀(12)의 반응을 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 수행하여 Z가 -O-인 화학식 14의 화합물을 수득한다. 화학식 14의 화합물을, 테트라하이드로푸란 및 물로 이루어진 2상 시스템 중 소량의 상전이 촉매의 존재하에서 황산수소나트륨과 같은 환원제를 사용하거나, 아세트산 또는 염화암모늄을 함유하는 환류 양성자성 용매 중 철을 사용하여 6-아미노-4-클로로퀴나졸린(10)으로 환원시킬 수 있다. 화합물(10)을 화학식 16의 산 클로라이드 또는 화학식 17의 혼합된 무수물(이는 대응하는 카복실산으로부터 제조)로 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 유기 염기의 존재하에서 아실화시켜 화학식 18의 본 발명의 화합물을 수득한다. 화합물(16) 또는 (17)이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 이들은 라세미체로서 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있으며, 이 경우 본 발명의 화합물은 각각 라세미체 또는 R 및 S 광학 활성형일 수 있다. R2'가 1급 또는 2급 아미노기를 함유하는 경우, 아미노기는 무수물 또는 산 클로라이드 형성 전에 먼저 보호되어야 한다. 적합한 보호기로는, 비제한적으로, 3급-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호기가 있다. 전자의 보호기는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 18의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 후자의 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. R2'가 하이드록실기를 함유하는 경우, 하이드록실기는 무수물 또는 산 클로라이드 형성 전에 먼저 보호되어야 한다. 적합한 보호기로는, 비제한적으로, t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질 보호기가 있다. 처음 2종의 보호기는 아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 18의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 벤질 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. 중간체(11), (12) 또는 (13) 중 X가 1급 또는 2급 아미노기 또는 하이드록실기를 함유하는 경우, 화합물(10-1)과의 반응 전에 이들 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 상기한 바와 동일한 아민 또는 알코올 보호기가 사용될 수 있으며 전술한 바와 같이 생성물(18)로부터 제거될 수 있다.
화학식 26의 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식 4로 설명되며, 반응식 4에서 R1, R3, R4, R10, n, 및 X는 상기 정의된 바와 같다. R2'는 상기한 바와 같다. 반응식 4에 개략된 반응에 따라서, 아닐린 19를 불활성 용매 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-아세탈)과 함께 가열하여 화학식 20의 화합물을 수득한다. 화합물(20)의 니트로기를 팔라듐 촉매와 수소자체 또는 사이클로헥산일 수 있는 수소 공급원을 사용하여 대응하는 아미노 화합물(21)로 환원시킨다. 화합물(21)을 화학식 22의 산 클로라이드 또는 화학식 23의 혼합 무수물(이는 대응하는 카복실산으로부터 제조)로 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 불활성 용매 중 피리딘 또는 N-메틸 모르폴린과 같은 유기 염기의 존재하에서 아실화시켜 화학식 24의 화합물을 수득한다. 화합물(22) 또는 (23)이 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 이들은 라세미체로서 또는 각각의 R 또는 S 에난티오머로서 사용될 수 있으며, 이 경우 본 발명의 화합물은 각각 라세미체 또는 R 및 S 광학 활성형일 수 있다. 아세트산과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 24의 화합물을 화학식 25의 아닐린 또는 벤질아민과 함께 가열하여 화학식 26의 본 발명의 화합물을 수득한다. R2'가 1급 또는 2급 아미노기를 함유하는 경우, 상기 아미노기는 무수물 또는 산 클로라이드 형성 전에 먼저 보호되어야 한다. 적합한 보호기로는 비제한적으로, 3급-부톡시카보닐(BOC) 및 벤질옥시카보닐(CBZ) 보호기가 있다. 전자의 보호기는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 26의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 후자의 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. R2'가 하이드록실기를 함유하는 경우, 하이드록실기는 무수물 또는 산 클로라이드 형성 전에 먼저 보호되어야 한다. 적합한 보호기로는 비제한적으로, t-부틸디메틸실릴, 테트라하이드로피라닐 또는 벤질 보호기가 있다. 처음 2종의 보호기는 아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리함으로써 화학식 26의 최종 생성물로부터 제거될 수 있는 반면, 벤질 보호기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거될 수 있다. 중간체(25) 중, X가 1급 또는 2급 아미노기 또는 하이드록실기를 함유하는 경우, 무수물(23) 또는 산 클로라이드(22)와 화합물(21)의 반응 전에 이들 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 상기한 바와 동일한 보호기가 사용될 수 있으며 이들은 전술한 바와 같이 생성물(26)로부터 제거될 수 있다. 중간체 화합물(19)에서, R1, R3 또는 R4가 1급 또는 2급 아미노기, 또는 하이드록실기를 함유하는 경우 화합물(19)과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-아세탈)의 반응 전에 이들 기를 보호하는 것이 필수적일 수 있다. 상기한 바와 동일한 보호기가 사용될 수 있으며 이들은 전술한 바와 같이 생성물(26)로부터 제거될 수 있다.
반응식 1 내지 4의 상기한 방법외에, 다음 특허원에 기재된 방법을 사용하여 본 발명의 화합물 제조에 필요한 수 많은 6-아미노-퀴나졸린(예: 상기 반응식에서 화학식 6, 10 및 10-1의 화합물)을 제조할 수 있다: WO-9633981, WO-9633979, WO-9633978, WO-9616960, WO-9609294, WO-9630347, WO-9615118, WO-9609294, EP-635507, EP-602851 및 EP-520722.
본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 목록 A에 나타낸 특정 아민이 필요하며, 목록 A에서 R6, p 및 r은 상기 정의된 바와 같다. 이들 아민은 시판되고 있으며, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 당해 분야에 숙지된 단순한 공정으로 제조할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 이들 아민은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며; 이들은 라세미체로서 사용될 수 있거나, 이들은 분할되어 각각의 R 또는 S 에난티오머로 사용될 수 있으며, 이 경우에 본 발명의 화합물은 각각 라세미체 또는 광학 활성형일 수 있다. 본원을 통하여 하기 반응식에서, 이들 아민은 화학식 (R')2NH로 표시되며, 이는 1급 또는 2급 아민을 나타낼 수 있다.
목록 A:
본 발명의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 목록 B에 나타낸 특정 알코올이 필요하며, 목록 B에서 R6, p 및 r은 상기 정의된 바와 같다. 이들 알코올은 시판되고 있으며, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 당해 분야에 숙지된 단순한 공정으로 제조할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 이들 알코올은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며; 이들은 라세미체로서 사용될 수 있거나 이들은 분할되어 각각의 R 또는 S 에난티오머로 사용될 수 있으며, 이 경우 본 발명의 화합물은 각각 라세미체 또는 광학 활성형일 수 있다. 본원을 통하여 하기 나타낸 반응식에서, 이들 알코올은 화학식 R'OH로 나타낼 것이다.
목록 B
본 발명의 화합물의 일부를 제조하기 위하여, 화학식 31, 34 및 38의 특정 혼합 무수물이 요구되며; 이들은 하기 반응식 5 또는 6에 개략된 바와 같이 제조되며, 반응식 5 또는 6에서 R6, R10, X, Z, n 및 s는 상기 정의된 바와 같다. J'는 할로겐 원자인 염소, 브롬, 또는 요오드이거나, 토실레이트 (p-톨루엔설포네이트) 또는 메실레이트 (메탄설포네이트)기이다. 화합물(27)과 목록 A의 아민과의 반응은 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 가열하거나, 또는 아세톤 중 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하여 수행한다. 가열 온도 및 가열 기간은 화합물(27)의 반응성에 따르며; s가 1 초과인 경우 더 긴 반응 시간과 더 높은 온도가 요구될 수 있다. 화합물(28)을 알킬 리튬 시약으로 처리한 다음 무수 이산화탄소 대기로 급냉시켜 화학식 29의 카복실산을 수득한다. 이들은 이소부틸클로로포르메이트와 같은 시약을 사용하여 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서 화학식 31의 혼합 무수물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이들 무수물을 사용하여 반응식 1, 3 및 4에 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물(27)과 목록 B의 알코올의 반응은 수소화나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 기타 비친핵성 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 일부 경우, 목록 B의 알코올이 또한 반응의 용매일 수 있다. 화합물(32)을 알킬 리튬 시약으로 처리한 다음 무수 이산화탄소 대기로 급냉시켜 화학식 33의 카복실산을 수득한다. 이들은 이소부틸클로로포르메이트와 같은 시약을 사용하여 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서 화학식 34의 혼합 무수물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이들 무수물을 사용하여 반응식 1, 3 및 4에 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
R1, R3, R4, R6, R10, X, Z, n, 및 s가 상기 정의된 바와 같은, 하기 반응식 6에 개략된 바와 같이, 알코올(35)을 메틸렌 클로라이드 중 트리에틸아민 및 4-N,N-디메틸아미노 피리딘(DMAP)의 존재하에서 각각의 실릴 클로라이드와 반응시켜 t-부틸 디메틸실릴 보호기로 보호할 수 있다. 생성한 보호된 알코올(36)은 아세틸렌성 그리나드 시약으로 전환시킨 후, 이어서 무수 이산화탄소의 대기하에 유지시켜 카복실산(37)을 수득한다. 상기한 바와 같이 이들을 혼합 무수물(38)로 전환시키며, 이를 6-아미노퀴나졸린(39)과 반응시켜(반응식 1, 3 및 4에 상기한 바와 같음) 화합물(40)을 수득한다. 최종 단계로, 실릴 보호기를 양성자성 용매 혼합물 중에 산으로 처리하여 제거함으로써 화학식 41의 본 발명의 화합물이 수득된다.
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조하며, 반응식 7에서 R1, R3, R4, R6, R10, X, Z, n 및 s는 상기 정의된 바와 같다. J'는 할로겐 원자 염소, 브롬 또는 요오드이거나, 토실레이트 또는 메실레이트기이다. 화합물(42)을 저온에서 알킬 리튬 시약으로 처리한 다음 무수 이산화탄소 대기로 급냉시켜 화학식 43의 카복실산을 수득한다. 이들을, 이소부틸클로로포르메이트와 같은 시약을 사용하여 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서 화학식 44의 혼합 무수물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이들 무수물을 사용하여 반응식 1, 3 및 4에 상기한 바와 같이 6-아미노-퀴나졸린(45)과 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물(46)과 목록 B의 알코올의 반응을, 수소화나트륨 또는 기타 비친핵성 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수행하여 화학식 47의 본 발명의 화합물을 수득한다. 어떤 경우, 목록 B의 알코올은 또한 반응 용매일 수 있다. 화합물(46)과 목록 A의 아민의 반응으로 화학식 48의 본 발명의 화합물이 수득되는데, 이는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 가열하거나, 아세톤 중 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용하여 수행한다. 가열 온도 및 기간은 화합물(46)의 반응성에 따르며; s가 1 초과일 때 더 긴 반응 시간과 더 높은 온도가 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부를 제조하는데 필요한 기타 카복실산 클로라이드 및 무수물의 제조는 반응식 8에 나타나 있으며, 반응식 8에서 R6, R5, R10, X, Z, J', n 및 s는 상기 정의된 바와 같다. Q'는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다. 에스테르(49), (53) 또는 (57)은 수산화바륨과 같은 염기로 가수분해시켜 각각의 카복실산(50), (54) 또는 (58)을 수득할 수 있다. 이들 산은 불활성 용매 중 옥살릴 클로라이드 및 촉매적 N,N-디메틸포름아미드를 사용함으로써 각각의 카복실산 클로라이드(51) 또는 (56)으로, 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기를 사용함으로써 각각 혼합 무수물(55) 또는 (59)로 전환될 수 있다. 화학식 52의 화합물중 이탈기를, 전술한 공정을 사용하여 목록 A의 아민으로 또는 목록 B의 알코올로 대체시켜 각각 중간체(57) 및 (53)을 수득할 수 있다. 이들 카복실산 클로라이드(51) 및 (56) 및 이들 무수물(55) 및 (59)를 사용하여 반응식 1, 3 및 4에서 개략된 방법을 사용함으로써 본 발명의 화합물중 일부를 제조할 수 있다.
상기 반응식 8에 개략된 것과 동일한 방법을 사용하여, 하기 목록 C에 제시된 유사한 카복실산 클로라이드 및 무수물을 제조할 수 있으며, 반응식 8에서 R6, R5, p 및 s는 상기 정의된 바와 같다. G는 라디칼
또는 이고, A는 라디칼 -N(R')2, -OR' 또는 -J'이며, 여기서 -N(R')2는 목록 A의 아민으로부터 유도되고, -OR'는 목록 B의 알코올로부터 유도되며, J'는 전술한 바와 같은 이탈기이다. 이들 카복실산 클로라이드 및 무수물을 사용한 다음, 상기 반응식 1, 3 및 4에 요약된 방법에 따라서, 하기 제시된 실시예에 기재된 세부사항을 수행하여, 본 발명의 수많은 화합물을 제조할 수 있다.
목록 C
화학식 62 내지 63의 본 발명의 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있으며, 반응식 9에서 R1, R3, R4, R6, R5, R10, X, Z, J', n 및 s는 상기 정의된 바와 같다. 불활성 용매 중에서 유기 염기를 사용하여 카복실산 클로라이드(60)와 6-아미노퀴나졸린(61)을 반응시켜 화학식 62의 본 발명의 화합물을 수득한다. 화합물(62)과 목록 B의 알코올의 반응을, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 기타 비친핵성 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란, 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수행하여 화학식 63의 본 발명의 화합물을 수득한다. 일부 경우, 목록 B의 알코올은 또한 반응의 용매일 수 있다. 화학식 64의 본 발명의 화합물을 수득하기 위한 화합물 62와 목록 A의 아민의 반응을, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 가열하여 수행한다. 가열 온도 및 기간은 화합물(62)의 반응성에 따르며; s가 1 초과일 때 더 긴 반응 시간 및 더 높은 온도를 필요로 할 수 있다. 또한, 상기 방법을 사용함으로써, 카복실산 클로라이드 및 목록 C에 기재된 혼합 무수물을 사용하여 본 발명의 화합물의 동족체를 제조할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 반응식 10에 개략된 바와 같이 제조할 수 있으며, 반응식 10에서 R1, R3, R4, R6, R10, X, Z, J', n 및 r은 상기 정의된 바와 같다. 아세틸렌성 알코올(65)을, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 할라이드, 메실레이트, 또는 토실레이트(66)에 커플링시킬 수 있다. 이어서, 생성된 아세틸렌(67)을 저온에서 알킬 리튬 시약으로 처리한다. 이어서, 상기 반응물을 이산화탄소의 대기하에서 유지시켜 카복실산(68)을 수득한다. 이어서, 이들을 혼합 무수물을 통하여 6-아미노-퀴나졸린(69)과 반응시켜 화학식 70의 본 발명의 화합물을 수득한다. 별법으로, 먼저 알코올(71)을 수소화나트륨과 같은 염기로 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 처리한 다음, 적합한 이탈기를 갖는 아세틸렌(72)을 가하여, 알코올(71)로부터 출발하여 중간체(67)를 제조할 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 (R6)2N-(C(R6)2)r-OH의 아미노 알코올을 화합물(72)과 반응시키고, 반응식 10의 화학작용을 적용하여, 하기식의 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다:
화학식 76 및 77의 본 발명의 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조하며, 반응식 11에서 R1, R3, R4, R6 및 n은 상기 정의된 바와 같으며 아민 HN(R")2는 다음 그룹으로부터 선택된다:
, 및
에탄올과 같은 용매중에 화합물(73) 및 (74)를 환류시켜 중간체(75)를 수득하고, 이를 환류 에탄올에서 아민과 반응시켜 화학식 76의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 불활성 용매 또는 알콕사이드가 유도되는 용매 중에서 화합물(75)을 과량의 나트륨 알콕사이드로 처리하여 화학식 77의 본 발명의 화합물을 수득한다.
화학식 83의 본 발명의 화합물은 반응식 12에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있으며, 반응식 12에서 R1, R3, R4, R6, R5, R10, X, Z, n 및 r은 상기 정의된 바와 같다. 머캅토 카복실산(78)과 시약(79)을 반응시켜 화학식 80의 화합물을 수득한다. 별법으로, 화합물(80)은 머캅토산(78), 트리에틸아민 및 2,2'-디피리딜 디설파이드를 사용하여 머캅탄 R5SH로부터 제조할 수 있다. 혼합 무수물을 형성시켜 화합물(81)을 수득한 다음, 6-아미노-퀴나졸린(82)과 축합시켜 본 발명의 화합물을 수득한다.
화학식 86 내지 88의 본 발명의 화합물은 반응식 13에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있으며, 반응식 13에서 R1, R3, R4, R5, J', X, Z 및 n은 상기 정의된 바와 같다. Q'는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 수소이다. 6-아미노-퀴나졸린(85)에 의한 화합물(84)의 알킬화를, N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 가열함으로써 수행하여 화학식 86의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. Q'가 알콕시인 경우, 에스테르기를 메탄올 중에서 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 산으로 가수분해시킬 수 있다. 유사한 방식으로, 중간체(89) 및 (90)을 사용하여, 화학식 87 및 88의 본 발명의 화합물을 각각 제조할 수 있다.
화학식 93의 본 발명의 화합물은 반응식 14에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있으며, 반응식 14에서 R1, R3, R4, R5, X, Z 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 시약(91)과 6-아미노-퀴나졸린(92)의 반응을, 과량의 트리에틸아민과 같은 유기 염기와 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매를 사용하여 수행하여 화학식 93의 본 발명의 화합물을 수득한다.
여러가지 중간체 퀴나졸린 뿐만 아니라 본 발명의 최종 화합물에 적용시킬 수 있는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 특정 작용기 조작물이 있다. 이들 조작물은 상기 반응식에 나타낸 퀴나졸린상에 위치하는 치환체 R1, R3, 또는 R4이다. 이들 작용기 조작물 중 일부를 하기에 설명한다:
R1, R3, 또는 R4 중 1개 이상이 니트로기인 경우, 이를 아세트산 중 철과 같은 환원제를 사용하거나 촉매적 수소화반응을 사용하여 환원시켜, 대응하는 아미노기로 전환시킬 수 있다. R1, R3 또는 R4 중 1개 이상이 아미노기인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 가열하여 탄소수 1 내지 6의 알킬 할라이드 2당량 이상을 사용하여 알킬화시키거나, 탄소수 1 내지 6의 알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용한 환원적 알킬화에 의해 탄소수 2 내지 12의 대응하는 디알킬아미노기로 전환시킬 수 있다. R1, R3 또는 R4 중 1개 이상이 메톡시기인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 삼불화붕소와 같은 탈메틸화제와 반응시키거나, 용매의 존재 또는 부존재하에 피리디늄 클로라이드와 함께 가열하여 대응하는 하이드록시기로 전환시킬 수 있다. R1, R3 또는 R4 중 1개 이상이 아미노기인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기성 촉매를 사용하여, 각각 알킬설포닐 클로라이드, 알케닐설포닐 클로라이드 또는 알키닐설포닐 클로라이드와 반응시켜 탄소수 2 내지 6의 대응하는 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도 또는 알키닐설폰아미도기로 전환시킬 수 있다. R1, R3 또는 R4 중 1개 이상이 아미노기인 경우, 불활성 용매 중에서 가열하여 탄소수 1 내지 6의 알킬 할라이드 1당량으로 알킬화시키거나, 탄소수 1 내지 6의 알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 물 또는 알코올과 같은 양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 환원적 알킬화시켜 탄소수 1 내지 6의 대응하는 알킬아미노기로 전환시킬 수 있다. R1, R3, 또는 R4 중 1개 이상이 하이드록시인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 카복실산 클로라이드, 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킴으로써 탄소수 1 내지 6의 대응하는 알카노일옥시기로 전환시킬 수 있다. R1, R3, 또는 R4 중 1개 이상이 하이드록시인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 카복실산 클로라이드, 무수물 또는 혼합 무수물과 반응시킴으로써 탄소수 1 내지 6의 대응하는 알케노일옥시기로 전환시킬 수 있다. R1, R3, 또는 R4 중 1개 이상이 하이드록시인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 카복실산 클로라이드, 무수물 또는 혼합된 무수물과 반응시킴으로써 탄소수 1 내지 6의 대응하는 알키노일옥시기로 전환시킬 수 있다. R1, R3, 또는 R4 중 1개 이상이 탄소수 2 내지 7의 카복시 또는 카보알콕시기인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 보란, 붕수소화리튬 또는 수소화리튬알루미늄과 같은 적합한 환원제로 환원시켜 대응하는 하이드록시메틸기로 전환시킬 수 있으며, 이어서, 하이드록시메틸기를, 불활성 용매 중에서, 브로모메틸기를 수득하고자 할 경우 삼브롬화인과 같은 할로겐화제 또는 클로로메틸기를 수득하고자 할 경우 오염화인과 같은 할로겐화제와 반응시켜 대응하는 할로메틸기로 전환시킬 수 있다. 하이드록시메틸기를 불활성 용매 중에서 촉매로서 피리딘 또는 트리알킬아민을 사용하여 적합한 산 클로라이드, 무수물 또는 혼합 무수물로 아실화시켜 대응하는 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸기, 탄소수 2 내지 7의 알케노일옥시메틸기 또는 탄소수 2 내지 7의 알키노일옥시메틸기를 갖는 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R3, 또는 R4 중 1개 이상이 할로메틸기인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 할로겐 원자를 나트륨 알콕사이드로 치환시켜 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기로 전환시킬 수 있다. R1, R3 또는 R4 중 1개 이상이 할로메틸기인 경우, 이를 불활성 용매 중에서 할로겐 원자를 각각 암모니아, 1급 또는 2급 아민으로 치환시켜 아미노메틸기, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노메틸기 또는 탄소수 3 내지 14의 N,N-디알킬아미노메틸기로 전환시킬 수 있다.
상기한 방법외에, 본 발명의 화합물 제조에 유용한 방법을 설명하는 수많은 특허원이 있다. 특허원 WO-9633981에 기재된 화학 공정을 사용하여 R1, R3 또는 R4가 알콕시알킬아미노기인 본 발명에서 사용되는 퀴나졸린 중간체를 제조할 수 있다. 특허원 WO-9633980에 기재된 화학 공정을 사용하여 R1, R3 또는 R4가 아미노알킬알콕시기인 본 발명에서 사용되는 퀴나졸린 중간체를 제조할 수 있다. 특허원 WO-9633979에 기재된 화학 공정을 사용하여 R1, R3 또는 R4가 알콕시알킬아미노기인 본 발명에서 사용되는 퀴나졸린 중간체를 제조할 수 있다. 특허원 WO-9633978에 기재된 화학 공정을 사용하여 R1, R3 또는 R4가 아미노알킬아미노기인 본 발명에서 사용되는 퀴나졸린 중간체를 제조할 수 있다. 특허원 WO-9633977에 기재된 화학 공정을 사용하여 R1, R3 또는 R4가 아미노알킬알콕시기인 본 발명에서 사용되는 퀴나졸린 중간체를 제조할 수 있다. 상기 특허원에서 표시된 작용기가 퀴나졸린의 6위치상으로 도입된 화합물을 기재하고 있지만, 동일한 화학 작용을 사용하여 본 발명의 화합물의 R1, R3 및 R4 치환체의 위치로 동일한 기를 도입시킬 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물을 수개의 표준 약리 시험 공정으로 평가하여 본 발명의 화합물이 단백질 티로신 키나제의 억제제로서 유효한 활성을 가지며, 증식 억제제임을 밝혔다. 표준 약리 시험 공정에서 밝혀진 활성을 기초로 하여, 본 발명의 화합물은 신생물 억제제로서 유용하다. 사용되는 시험 공정과 수득한 결과를 하기에 나타낸다.
<표피 성장 인자 수용체 키나제(EGF-R)의 억제>
시험 화합물을 효소 표피 성장 인자 수용체 키나제에 의해 촉매되는 펩타이드 기질의 티로신 잔기의 인산화를 억제하는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 펩타이드 기질 (RR-SRC)은 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly의 서열을 갖는다. 상기 효소는 A431 세포(American Type Culture Collection, Rockville, MD)의 막추출액으로서 수득되었다. A431 세포를 T175 플라스크 중에서 80% 콘플루언스(confluence) 상태로 성장시켰다. 상기 세포를 Ca2+을 포함하지 않은 인산염 완충된 염수(PBS)로 2회 세척하였다. 플라스크를 실온에서 1.5시간 동안 1.0mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)이 함유된 PBS 20㎖ 중에서 순환시키고 600g에서 10분간 원심분리시켰다. 세포를 빙상의 10스트록의 다운스(Dounce) 균질화기 중에 냉 용해 완충액{10mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), pH 7.6, 10mM NaCl, 2mM EDTA, 1mM 페닐메틸설포닐-플루오라이드(PMSF), 10㎎/㎖ 아프로티닌, 10㎎/㎖ 류펩틴, 0.1mM 나트륨 오르토바나데이트} 1㎖당 5 x 106개로 용해시켰다. 상기 용해물을 먼저 600g에서 10분간 원심분리시켜 세포 부산물을 제거하고 상등액을 추가로 100,000g에서 30분간 4℃에서 원심분리시켰다. 막 펠릿을 HNG 완충액(50mM HEPES, pH 7.6, 125mM NaCl, 10% 글리세롤) 1.5㎖에 현탁시켰다. 막 추출액을 분취량으로 나누어, 액체 질소에서 즉시 동결시켜 -70℃에 저장하였다.
시험 화합물을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO) 중 10㎎/㎖ 원액으로 만들었다. 실험 전, 원액을 100% DMSO로 500μM로 희석한 다음 HEPES 완충액(30mM HEPES, pH 7.4)을 사용하여 목적하는 농도로 순차적으로 희석하였다.
A431 막 추출액(10㎎/㎖)의 분취량을 30mM HEPES(pH 7.4)에 희석하여 50㎍/㎖의 단백질 농도가 되도록 하였다. 효소 제제 4㎕에, EGF(12㎍/㎖에서 1㎕)를 가하고 빙상에서 10분간 배양한 다음 시험 화합물 또는 완충액 4㎕를 가하였다; 이 혼합물을 빙상에서 30분간 배양시켰다. 이에 검정용 완충액 중에 1:10으로 희석시킨 33P-ATP(10mCi/㎖)를 0.5mM 농도의 기질 펩타이드와 함께 가하고(대조군 반응에는 시험 화합물을 넣지 않음) 30℃에서 30분간 반응을 진행시켰다. 10% TCA로 반응을 중단시키고 빙상에 10분 이상 방치시킨 후 시험관을 최대 속도로 15분간 미세원심분리시켰다. 상등액 20㎕ 분획을 P81 포스포셀룰로오스 디스크상에 스포팅하여 1% 아세트산, 이어서 물로 각각 5분간 2회 세척한 다음, 각각 신틸레이션 계수하였다. 본 발명의 대표적인 각 화합물의 억제 데이타를 하기 표 1에 나타낸다. IC50은 인산화된 기질의 총량을 50% 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도이다. 시험 화합물의 억제율(%)을 3개 이상의 상이한 농도에서 측정하고 IC50 값을 투여량 반응 곡선으로부터 평가하였다. 억제율(%)은 다음식으로 평가하였다:
억제율(%) = 100 - [CPM(약물)/CPM(대조군)] x 100
여기서 CPM(약물)은 분당 계수 단위이며, 이는 액체 신틸레이션 계수법으로 측정시, 시험 화합물의 존재하에 30℃에서 30분 후 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질상에 혼입된 방사선표지된 ATP(γ-33P)의 양을 표시하는 수이다. CPM(대조군)은 분당 계수 단위이며, 이는 액체 신틸레이션 계수법으로 측정시, 시험 화합물의 부재하에 30℃에서 30분 후 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질상에 혼입된 방사선표지된 ATP(γ-33P)의 양을 표시하는 수이다. CPM 값을 효소 반응의 부재하에서 ATP에 의해 생성된 백그라운드 계수에 대해 보정한다. 표 1에 보고된 IC50 값은 수행된 시험 횟수의 평균치이다.
세포막 제제의 경우 : 표피 성장 인자 수용체 키나제의 억제
화합물 IC50(μM) 시험 횟수
실시예 59 0.00126 4
실시예 60 0.034 3
실시예 69 1x10-6 2
실시예 71 7x10-6 3
실시예 73 0.00084 3
실시예 75 0.001 6
실시예 77 0.003 1
실시예 79 0.0014 3
<재조합 효소를 사용한 표피 성장 인자 수용체 키나제(EGF-R)의 억제>
대표적인 시험 화합물을 효소 표피 성장 인자 수용체 키나제에 의해 촉매된 펩타이드 기질의 티로신 잔기의 인산화를 억제하는 이들의 능력에 대해 평가하였다. 상기 펩타이드 기질(RR-SRC)은 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly의 서열을 갖는다. 본 검정에서 사용되는 효소는 EGFR의 His-태그된 세포질 도메인이다. Met-Ala-(His)6이 선행하는 아미노산 645-1186을 암호화하는 EGFR cDNA를 함유하는 재조합 바쿨로바이러스(vHcEGFR52)를 작제하였다. 100㎜ 플레이트 중 Sf9 세포를 10pfu/세포의 moi에 감염시키고 세포를 감염 48시간 후 수거하였다. 1% Triton X-100을 사용하여 세포질 추출액을 제조하고 Ni-NTA 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 20mM 이미다졸로 세척한 후, HcEGFR을 250mM 이미다졸(50mM Na2HPO4 중, pH 8.0, 300mM NaCl)로 용출시켰다. 수거한 분획을 10mM HEPES, pH 7.0, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 1㎍/㎖ 안티파인 및 류펩틴 및 0.1mM Pefabloc SC에 대해 투석하였다. 단백질을 무수 빙/메탄올에서 동결시켜 -70℃에서 저장하였다.
시험 화합물을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 10㎎/㎖ 원액으로 만들었다. 실험 전에, 원액을 100% DMSO를 사용하여 500μM로 희석한 다음, HEPES 완충액(30mM HEPES, pH 7.4)을 사용하여 목적하는 농도로 순차적으로 희석하였다.
효소 반응의 경우, 각각의 억제제(다양한 농도) 10㎕를 96개의 웰 플레이트의 각 웰에 가하였다. 이에 효소(1:120의 최종 농도의 경우 10mM HEPES(pH 7.4) 중 1:10 희석) 3㎕를 가하였다. 이를 빙상에 10분간 놓고 이어서 펩타이드 5㎕(80μM 최종 농도), 4X 완충액(표 A) 10㎕, 33P-ATP 0.25㎕ 및 H2O 12㎕를 가하였다. 상기 반응을 실온에서 90분간 수행한 다음, 조립식(precut) P81 여과지상에 전체 용적을 스포팅하였다. 필터 디스크를 0.5% 인산으로 2회 세척하고 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사성을 측정하였다.
본 발명의 대표적 화합물에 대한 억제 데이타를 하기 표 2에 나타낸다. IC50은 인산화된 기질의 총량을 50% 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 농도이다. 시험 화합물의 억제율(%)을 3개 이상의 상이한 농도에서 측정하고 IC50 값을 투여량 반응 곡선으로부터 평가하였다. 억제율(%)은 다음식으로 평가되었다:
억제율(%) = 100 - [CPM(약물)/CPM(대조군)] x 100
여기서 CPM(약물)은 분당 계수 단위이며, 이는 액체 신틸레이션 계수법으로 측정시, 시험 화합물의 존재하에 실온에서 90분 후 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질상에 혼입된 방사선표지된 ATP(γ-33P)의 양을 표시하는 수이다. CPM(대조군)은 분당 계수 단위이며, 이는 액체 신틸레이션 계수법으로 측정시, 시험 화합물의 부재하에 실온에서 90분 후 효소에 의해 RR-SRC 펩타이드 기질상에 혼입된 방사선표지된 ATP(γ-33P)의 양을 표시하는 수이다. CPM 값을 효소 반응의 부재하에서 ATP에 의해 생성된 백그라운드 계수에 대해 보정한다. 표 2에 보고된 IC50 값은 수행된 시험 횟수의 평균치이다.
<암세포 성장의 억제>
사람의 종양 세포주를 5% PBS(태아소 혈청)을 함유하는, RPMI 1640 배지 중 96개의 웰 플레이트에 플레이팅시켰다(250μA/웰, 1 내지 6 x 104개 세포/㎖). 플레이팅 후 24시간 경과 후, 시험 화합물을 5개의 로그 농도(0.01 내지 100㎎/㎖)로 또는 더욱 강력한 화합물의 경우 더 낮은 농도로 가하였다. 시험 화합물에 48시간 노출시킨 후, 세포를 트리클로로아세트산으로 고정시키고, 설포호다민(Sulforhodamine) B로 염색시켰다. 트리클로로아세트산으로 세척한 후, 결합된 염료를 10mM Tris 염기에 용해시키고 플레이트 판독기를 사용하여 광학 밀도를 측정하였다. 검정 조건하에서 광학 밀도는 웰 중 세포의 수에 비례한다. 성장 억제 그래프로부터 IC50(세포 성장을 50% 억제하는 농도)를 측정하였다. 시험 과정은 문헌[참조: Philip Skehan et al., J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112 (1990)]에 상세하게 설명되어 있다. 이들 데이타를 하기 표 3에 나타낸다. 이들 시험 과정에서 사용되는 세포주중 일부에 대한 정보는 하기로부터 입수가능하다[참조: American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8th Edition].
<사람의 유표피 종양(A431)의 성장의 생체내 억제>
BALB/c nu/nu 암컷 마우스(Charles River, Wilmington, MA)를 생체내 표준 약리학적 시험 과정에 사용하였다. 사람의 유표피 암종 세포 A-431(American Type Culture Collection, Rockvile, Maryland #CRL-155)를 상기한 바와 같이 시험관내에서 성장시켰다. 5 x 106개 세포의 단위를 마우스에 SC 주사하였다. 종양 질량이 100 내지 150㎎로 되었을 때, 마우스를 처리군으로 무작위로 나누었다(0일). 마우스를, 0.2% Klucel 중에서 평가하고자 하는 화합물 80, 40, 20 또는 10㎎/㎏/투여량을 투여한 후 1일, 5일 및 9일째에 또는 1일 내지 10일 동안에 1일 1회 IP 또는 PO 처리하였다. 대조군 동물에게는 약물을 투여하지 않았다. 종양 질량을 투여 후 28일간 7일 마다 측정하였다[(길이 x 폭2)/2]. 상대적 종양 성장률(0일째 평균 종양 질량으로 나눈 7일, 14일, 21일 및 28일째의 평균 종양 질량)을 각각의 처리군에 대해 측정한다. T/C(%)(종양/대조군)는 처리된 군의 상대적 종양 성장률을 위약군의 상대적 종양 성장률로 나눈 다음, 100을 곱하여 측정한다. T/C(%)가 100%로 밝혀졌을 경우 화합물이 활성인 것으로 간주된다.
생체내에서 사람의 유표피 종양(A431)의 성장을 억제하는 실시예 21의 화합물의 능력이 하기 표 4에 증명되어 있다.
실시예 21의 화합물에 의한 마우스에서의 사람의 유표피 종양(A431)의 성장의 생체내 억제
투여량 (㎎/㎏/투여량)a PO RTGb 7일 T/Cc(%) RTGb 16일 T/Cc(%) RTGb 21일 T/Cc(%) RTGb 28일 T/Cc(%) S/Td
대조군 5.68 10.27 12.86 13.94 10/10
40 4.51 79 8.58 84 8.54 66 9.08 65 5/5
20 5.67 100 8.39 82 8.27 64 10.07 72 5/5
10 3.96 70 5.80 56 5.36 42 5.92 42 5/5
a) 1 내지 10일간 약물을 IP 투여.
b) 상대적 종양 성장률 =
d) S/T = 생존 마우스의 수/종양 단계 후 +28일째에 처리된 수
표 4에 제시된 결과에 의해 나타난 바와 같이, 실시예 21의 화합물은 생체내에서 종양 성장의 유효한 억제제이며, 따라서 암의 치료에 유용하다.
생체내에서 사람의 유표피 종양(A431)의 성장을 억제하는 실시예 25의 화합물의 능력은 하기 표 5에서 증명된다.
실시예 25의 화합물에 의한 마우스에서의 사람의 유표피 종양(A431)의 성장의 생체내 억제
화합물 RTGb 7일 T/Cc(%) RTGb 14일 T/Cc(%) RTGb 21일 T/Cc(%) RTGb 28일 T/Cc(%) S/Td
대조군 2.76 7.07 11.75 17.13 8/10
40 POa) 1.96 71 2.33 33 4.68 40 8.84 52 4/5
a) 1 내지 10일간 약물을 투여.
d) S/T = 생존 마우스의 수/종양 단계 후 +28일째에 처리된 수
표 5에 제시된 결과에 의해 나타난 바와 같이, 실시예 25의 화합물은 생체내에서 종양 성장의 유효한 억제제이며, 따라서 암의 치료에 유용하다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수득한 결과를 토대로 할때, 본 발명의 화합물은 신생물을 치료, 이의 성장을 억제, 또는 신생물을 근절시키는데 있어서 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 유방, 신장, 방광, 구강, 후두, 식도, 위, 결장, 난소, 또는 폐의 신생물과 같은 EGFR을 발현하는 신생물을 치료하거나 이의 성장을 억제 또는 근절시키는데 있어서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 erbB2(Her2) 종양유전자에 의해 생산된 수용체 단백질을 발현하는 유방 및 기타 기관의 신생물을 치료하거나 이의 성장을 억제 또는 근절시키는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 적어도 부분적으로, EGFR의 탈조절과 관련있는 다낭성 신장 질환과 같은 특정 신장 질환을 치료하거나 이의 진행을 억제 또는 근절시키는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 순수하게 제형화될 수 있거나, 투여용으로 약제학적으로 허용되는 담체 1종 이상과 배합될 수 있다. 예를 들면, 용매, 희석제 등은 정제, 캡슐제, 분산성 산제, 입제, 예를 들면, 약 0.05 내지 5%의 현탁화제를 함유하는 현탁제, 예를 들면, 약 10 내지 50%의 슈가를 함유하는 시럽제, 및 예를 들면, 약 20 내지 50% 에탄올을 함유하는 엘릭서 등과 같은 형태로 경구적으로, 또는 등장성 매질 중에 현탁제 약 0.05 내지 5%의 현탁화제를 함유하는 멸균 주사용 액제 또는 현탁제의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기와 같은 약제학적 제제는 예를 들면, 담체와 함께 활성 성분을 약 0.05 내지 약 90 중량%, 더욱 통상적으로는 약 5 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료할 상태의 중증도에 따라 변화될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물을 동물의 체중(kg)당 약 0.5 내지 약 1000㎎의 1일 투여량, 임의로 1일 2 내지 4회로 나누어서, 또는 서방출형으로 투여할 때 만족스러운 결과가 수득된다. 대부분의 거대 포유동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1 내지 1000㎎, 바람직하게는 약 2 내지 500㎎이다. 내부용으로 적합한 투여형은 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체와의 적절한 혼합물 중의 활성 화합물을 약 0.5 내지 1000㎎을 포함한다. 이러한 투여법을 조절하여 최적의 치료 반응을 수득할 수 있다. 예를 들면, 수회의 분할 투여량을 매일 투여하거나 상기 투여량을 치료 상황의 위급성에 따라 비례해서 감소시킬 수 있다.
이들 활성 화합물은 경구적으로 뿐만 아니라 정맥내, 근육내, 또는 피하 경로로 투여될 수 있다. 활성 성분의 특성과 목적하는 특정 투여형에 적합한 것으로서, 고체 담체로는 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 미세결정상 셀룰로오스, 슈크로오스 및 카올린이 있으며, 액체 담체로는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 옥수수유, 땅콩유 및 참깨유와 같은 식용유가 있다. 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는, 향미제, 착색제, 방부제, 및 산화방지제, 예로는 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은 애주번트를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
제조 및 투여의 용이성 관점에서 바람직한 약제학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 경질-충전 또는 액체-충전 캡슐제이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
어떤 경우, 화합물을 에어로졸의 형태로 직접 기도에 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서의 이들 활성 화합물의 액제 또는 현탁제는 하이드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물로 제조될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일중 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 통상적인 조건하에서, 이들 제제에 방부제를 함유시켜 미생물의 성장을 방지한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성 액제 또는 분산제, 및 멸균 주사용 액제 또는 분산제를 즉시 제조하기 위한 멸균 산제가 있다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 멸균되어야 하며 용이하게 주사가능하도록 유동적이어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정하여야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
암 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 다른 항암 물질과 함께 또는 방사선조사와 함께 투여될 수 있다. 이들 기타 물질 또는 방사선 치료는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 별도로 제공될 수 있다. 이들 병용 요법은 시너지 효과를 일으킬 수 있으며 효능을 증진시킨다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사분열 억제제, 시스플라틴 또는 사이클로포스아미드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아와 같은 항대사물, 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 개재제, 에토포시드 또는 캄프토텍신과 같은 토포이소메라제 억제제 및 타목시펜과 같은 항에스트로겐과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 대표적인 예의 제조를 이후 설명한다.
<실시예 1>
N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름아미딘
5-니트로-안트라닐로니트릴 40.8g 분획 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 40㎖를 증기욕 상에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 상기 용액을 마그네솔(Magnesol)에 통과시킨 후, 용매를 제거하였다. 에테르로 세척한 후, N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸-포름아미딘 50.8g을 수득하였다.
<실시예 2>
N-(3-브로모페닐)-6-니트로-4-퀴나졸린아민
빙초산 100㎖ 중 3-브로모 아닐린 23.74㎖ 및 N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 40.5g의 용액을 교반시키고 오일욕에서 148℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시, 생성된 고체의 여과로 N-(3-브로모페닐)-6-니트로-4-퀴나졸린아민을 정량적으로 수득한다: 융점 = 267 - 270℃; 질량 스펙트럼(m/e): 345.
<실시예 3>
N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민
에탄올 150㎖ 및 빙초산 150㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-6-니트로-4-퀴나졸린아민 34.5g 및 철분말 16.8g의 혼합물을 오일욕에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고체를 여과한 후, 고체 탄산나트륨을 여액에 가하여 고체를 수득하였다. 이를 여과하여, 고체를 메탄올로 추출하였다. 추출액을 목탄으로 처리하고 고체로 증발시켰다. 고체를 에테르로 세척한 후, N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 27.5g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): 315.
<실시예 4>
4-[[4-(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(Z)-2-부텐산
피리딘 15㎖ 분획을 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.6g 및 말레산 무수물 0.6g에 가하였다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 고체를 고온의 에탄올 약 400㎖에 용해시키고 불용성 물질을 여과하여 4-[[4-(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]아미노]-4-옥소-(Z)-2-부텐산 0.33g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 413, 415.
<실시예 5>
6-아미노-4-클로로퀴나졸린
테트라하이드로푸란 97㎖ 및 물 32㎖ 중 4-클로로-6-니트로퀴나졸린 3.25g, 황산수소나트륨 10.8g 및 상전이 촉매 (C8H17)3NCH3 +Cl- 0.3g으로 이루어진 혼합물을 2시간 동안 신속하게 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르로 희석하고 유기층을 분리하였다. 유기 용액을 염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 실리카겔의 작은 컬럼에 통과시켰다. 용매를 30℃에 감압하에서 제거하여 6-아미노-4-클로로퀴나졸린을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용한다.
<실시예 6>
[4-클로로-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드
테트라하이드로푸란 46㎖ 중 2-부틴산 1.64g의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 2.34㎖ 분획, 이어서 N-메틸 모르폴린 4.13㎖ 분획을 가하였다. 약 10분 후, 이를 테트라하이드로푸란 46㎖ 중 6-아미노-4-클로로퀴나졸린의 용액에 부었다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 염수 및 포화 중탄산나트륨 혼합물에 붓고 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하여 [4-클로로-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드를 착색된 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
<실시예 7>
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드
[4-클로로-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 1.76g 및 3-브로모 아닐린 1.23g으로 이루어진 용액을 불활성 대기하에 이소프로판올 23㎖ 중에서 40분간 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 200㎖를 가하여 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 0.4g을 염산염으로서 수득하였다. 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 용매를 제거하고, 1-부탄올로부터 재결정화하여 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드를 유리 염기로서 수득한다.
<실시예 8>
N'-(4-아미노-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름아미딘
메탄올 360㎖ 중 N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 6.0g(27.5mmol), 사이클로헥센 33.9g(41.8㎖, 412.4mmol) 및 10% Pd/C 0.6g의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 고온의 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 제거하고 잔사를 클로로포름-사염화탄소로부터 재결정화하여 표제 화합물 4.9g(95%)을 담회색 결정상 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(m/e): 188.9 (M+H, 전기분무).
<실시예 9>
N-[3-시아노-4-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]페닐]-2-부틴아미드
테트라하이드로푸란 30㎖ 중 2-부틴산 2.01g(23.9mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 2.9㎖(22.3mmol)의 용액에 0℃, 질소하에서 N-메틸 모르폴린 2.42g(2.63㎖, 22.3mmol)을 3분에 걸쳐 가하면서 교반시켰다. 15분간 교반시킨 후, 테트라하이드로푸란 25㎖ 중 N'-(4-아미노-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 및 N-메틸 모르폴린 1.6g(1.75㎖, 15.9mmol)의 용액을 4분에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 70㎖로 희석하고 염수와 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 부었다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 실리카겔 패드를 통하여 여과하였다. 용매를 제거하고 잔사를 에테르 50㎖와 함께 교반시켰다. 현탁된 고체를 수거하여 회백색 고체 3.61g(89%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼(m/e): 255.0 (M+H, 전기분무).
<실시예 10>
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드
아세트산 18㎖ 중 N-[3-시아노-4-[[(디메틸아미노)메틸렌]아미노]페닐]-2-부틴아미드 3.0g(11.8mmol) 및 3-브로모 아닐린 2.23g(12.98mmol)의 용액을 질소하에서 교반시키며 1시간 15분간 부드럽게 환류시켰다. 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키면 고체 덩어리가 형성되었다. 고체를 여과 수거하여 1:1의 에테르-아세토니트릴로 세척하여 황색 고체를 수득하고 이를 에탄올로부터 재결정화하여 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드 2.51g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): 381, 383.
<실시예 11>
4-클로로-부트-2-이안산
프로파르길 클로라이드(2㎖, 26.84mmol)를 테트라하이드로푸란 40㎖에 질소하에서 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(5.4㎖, 13.42mmol, n-헥산 중 2.5M)을 가하여 15분간 교반시킨 후, 무수 이산화탄소 증기를 -78℃에서 2시간 동안 통과시켰다. 반응 용액을 여과하고 10% 황산 3.5㎖로 중화시켰다. 용액 증발후, 잔사를 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 포화 염수액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 무수 에테르 용액을 증발시킨 후, 오일 생성물 0.957g(60%)을 수득하였다: ESMS m/z 116.6 (M-H+).
<실시예 12>
4-클로로-부트-2-인산[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.625g, 4.58mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.506g, 5.00mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 7㎖ 중 4-클로로-부트-2-이안산 0.542g(4.58mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 3.35㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 0.72g(2.287mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수로 급냉시켰다. 생성물을 여과 수거하고, 물 및 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 갈색 고체 0.537g을 수득하였다; ESMS m/z 417.0 (M+H+).
<실시예 13>
3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-인
3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(31.8g, 0.211mol), 트리에틸아민(23.5g, 0.23 mol), 4-N,N-디메틸피리딘(0.103g, 0.83mmol) 및 메틸렌 클로라이드(65㎖)의 빙냉 용액에, 메틸렌 클로라이드 15㎖ 중 프로파르길 알코올(10.6g, 0.192mol)을 적가하였다. 실온에서 21시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증류 후, 생성물 22.87g(0.135mol)을 수득하였다; CIMS m/z 171.2 (M+H+).
참고 문헌: Tetrahedron 37, 3974 (1981).
<실시예 14>
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-인산
테트라하이드로푸란(50㎖) 중 3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-인(5g, 29.4mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 용액(11㎖, 294mmol, 에틸 에테르 중 3M)에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1.5 시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후, 무수 이산화탄소 증기를 담황색 용액을 통하여 2시간 동안 통과시켰다. 상기 용액을 염화암모늄 수용액(물 9㎖ 중 2g) 및 에틸 아세테이트 200㎖로 처리하였다. 혼합물을 1% 염산으로 pH 5.0으로 적정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 증발 후, 생성물 6.28g을 수득하였다: HRMS m/z 215.1096 (M+H+).
<실시예 15>
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.639g, 4.68mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.555g, 5.487mmol)을 N2하에서 테트라하이드로푸란 32㎖ 중 4-(3급-부틸디메틸-실라닐옥시)-부트-2-인산 1g(4.673mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 4㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 0.9797g(3.108mmol)의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응을 빙수로 급냉시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 붓고 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 생성물을 수거하고 섬광 컬럼 크로마토그라피(헥산 중 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.8g을 수득하였다: HRMS m/z 511.1145 (M+H+).
<실시예 16>
4-하이드록시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드(300㎎, 0.578mmol)를 용액 (아세트산:물:테트라하이드로푸란=3:1:1) 60㎖에 용해시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 용액을 냉염수로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 중탄산나트륨용액 및 염수로 세척하였다. 무수 에틸 아세테이트 용액을 증발시켜 생성물 275㎎을 수득하였다: HRMS m/z 397.0258 (M+H+).
<실시예 17>
헥사-2,4-디엔산 아미드
프로파르길 브로마이드(27.3g, 230mmol)를 아세톤 350㎖ 중 모르폴린(20g, 230mmol) 및 탄산세슘(75g, 230mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 질소하에 실온에서 교반시켰다. 이어서, 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 헥사-2,4-디엔산 아미드 18g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 126.
<실시예 18>
4-모르폴린-4-일-부트-2-인산
헥산중 n-부틸 리튬(51㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 200㎖ 중 헥사-2,4-디엔산 아미드(16g, 128mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거한다. 여액을 수거한 다음 진공하에서 건조시켜 4-모르폴린-4-일-부트-2-인산 13g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 168.
<실시예 19>
4-모르폴린-4-일-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.343g, 2.5mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.322g, 3.18mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 4-모르폴린-4-일-부트-2-인산 0.540g(3.18mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 10㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 0.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(15:85)로 용출시키는 크로마토그라피로 4-모르폴린-4-일-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.240g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 466.
<실시예 20>
4-디메틸아미노-부트-2-인산
헥산 중 n-부틸 리튬(96㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 100㎖ 중 1-디메틸아미노-2-프로핀(20g, 240mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-디메틸아미노-부트-2-인산 15.6g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 126.
<실시예 21>
4-디메틸아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.235g, 1.72mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.534g, 5.28mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 30㎖ 중 4-디메틸아미노-부트-2-인산 0.336g(2.64mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 10㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 0.416g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(15:85)로 용출시키는 크로마토그라피로 4-디메틸아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.155g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 424.
<실시예 22>
4-메톡시-부트-2-인산
에테르 중 3.0M 메틸마그네슘 브로마이드(93㎖)를 질소하에서 테트라하이드로푸란 300㎖ 중 메틸 프로파르길 에테르(20g, 280mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 이하로 유지하며 냉 10% 황산 125㎖를 가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔사를 감압하에서 증류시켜(0.3㎜Hg에서 비점 87-90℃) 4-디메틸아미노-부트-2-인산 15.6g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 126.
<실시예 23>
4-메톡시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.432g, 3.2mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.959g, 9.48mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 30㎖ 중 4-메톡시-부트-2-인산 0.720g(6.32mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 8㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 0.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙수로 급냉시키고, 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서 메탄올/에틸 아세테이트(15:85)로 용출시키는 크로마토그라피로 4-메톡시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.270g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 411.
<실시예 24>
4-디에틸아미노-부트-2-인산
헥산중 n-부틸 리튬(54㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 60㎖ 중 1-디에틸아미노-2-프로핀(15g, 135mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-디에틸아미노-부트-2-인산 9.2g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 156.
<실시예 25>
4-디에틸아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.975g, 7.14mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.500g, 14.3mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 125㎖ 중 4-디에틸아미노-부트-2-인산 2.200g(14.3mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 12㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(15:85)로 용출시키는 크로마토그라피로 4-디에틸아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.750g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 452.
<실시예 26>
1-에틸-4-프로프-2-이닐-피페라진
프로파르길 브로마이드(20.8g, 175mmol)를 아세톤 350㎖ 중 1-에틸 피페라진 (20g, 175mmol) 및 탄산세슘(57g, 175mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 1-에틸-4-프로프-2-이닐-피페라진 19g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 153.
<실시예 27>
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산
헥산중 n-부틸 리튬(42㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 80㎖ 중 1-에틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(16g, 105mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 18g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 195.
<실시예 28>
4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.847g, 6.2mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.460g, 14.4mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 1.900g(9.52mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 10㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(30:70)로 용출시키는 크로마토그라피로 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 1.450g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 493.
<실시예 29>
비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(17.8g, 150mmol)를 아세톤 350㎖ 중 비스(2-메톡시-에틸)아민(20g, 150mmol) 및 탄산세슘(49g, 150mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아민 20g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 172.
<실시예 30>
4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-인산
헥산중 n-부틸 리튬(42㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 80㎖ 중 비스-(2-메톡시-에틸)-프로프-2-이닐-아민(18g, 105mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-인산 18g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 214.
<실시예 31>
4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.845g, 6.2mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.963g, 9.52mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-인산 2.100g(9.52mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 10㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(15:85)로 용출시키는 크로마토그라피로 4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.660g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 512.
<실시예 32>
1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진
프로파르길 브로마이드(23.8g, 200mmol)를 아세톤 350㎖ 중 1-메틸 피페라진(20g, 200mmol) 및 탄산세슘(65g, 200mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 중탄산나트륨 포화액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진 7.5g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 139.
<실시예 33>
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산
헥산중 n-부틸 리튬(17.2㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 40㎖ 중 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(6.0g, 43.5mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 7g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 181.
<실시예 34>
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.905g, 6.6mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.550g, 15.3mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 150㎖ 중 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 1.900g(10.71mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 12㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시키고, 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(30:70)로 용출시키는 크로마토그라피로 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.590g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 479.
<실시예 35>
(2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(26.8g, 225mmol)를 아세톤 350㎖ 중 N-(2-메톡시에틸)메틸 아민(20g, 225mmol) 및 탄산세슘(73g, 225mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 (2-메톡시에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민 14g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 127.
<실시예 36>
4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-인산
헥산중 n-부틸 리튬(37.8㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 90㎖ 중 (2-메톡시-에틸)-메틸-프로프-2-이닐-아민(12.0g, 94.5mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부트-2-인산 15g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 170.
<실시예 37>
(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.845g, 6.2mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.2g, 11.9mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미노-부트-2-인산 1.6g(9.52mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 15㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(15:85)로 용출시키는 크로마토그라피로 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.560g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 468.
<실시예 38>
이소프로필-메틸-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(32.5g, 273mmol)를 아세톤 350㎖ 중 이소프로필메틸 아민(20g, 273mmol) 및 탄산세슘(89g, 273mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 중탄산나트륨 포화액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 이소프로필-메틸-프로프-2-이닐-아민 6g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 111.
<실시예 39>
4-(이소프로필-메틸-아미노)-부트-2-인산
헥산중 n-부틸 리튬(18.4㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 이소프로필-메틸-프로프-2-이닐-아민(5.1g, 46mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-(이소프로필-메틸-아미노)-부트-2-인산 5.5g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 154.
<실시예 40>
이소프로필-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.845g, 6.2mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.0g, 9.9mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 70㎖ 중 이소프로필-메틸-아미노-부트-2-인산 1.5g(9.67mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 15㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(15:85)로 용출시키는 크로마토그라피로 이소프로필-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.870g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 452.
<실시예 41>
디이소프로필-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(23.5g, 197mmol)를 아세톤 350㎖ 중 디이소프로필 아민(20g, 197mmol) 및 탄산세슘(64g, 197mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 디이소프로필-프로프-2-이닐-아민 12g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 139.
<실시예 42>
4-디이소프로필아미노-부트-2-인산
헥산 중 n-부틸 리튬(28.8㎖, n-헥산중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 70㎖ 중 디이소프로필-프로프-2-이닐-아민(10.0g, 72mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-디이소프로필아미노-부트-2-인산 11g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 182.
<실시예 43>
디이소프로필-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.845g, 6.2mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.0g, 9.9mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 100㎖ 중 디이소프로필-아미노-부트-2-인산 1.8g(9.67mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 15㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(5:95)로 용출시키는 크로마토그라피로 디이소프로필-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 1.54g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 480.
<실시예 44>
알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민
프로파르길 브로마이드(33.4g, 281mmol)를 아세톤 350㎖ 중 이소프로필-메틸 아민(20g, 281mmol) 및 탄산세슘(90g, 281mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 무기염을 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후 유기 추출액을 증발시켜 알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민 4.6g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 110.
<실시예 45>
4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-인산
헥산 중 n-부틸 리튬(16.4㎖, n-헥산 중 2.5M)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 알릴-메틸-프로프-2-이닐-아민(4.5g, 46mmol)에 천천히 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 다음, 무수 이산화탄소를 밤새 통과시켰다. 생성된 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 감압하에서 증발시켜 조 산을 수득하였다. 무수 산을 메탄올에 용해시키고, 불용성 염을 여과를 통해 제거하였다. 여액을 수거하여 진공하에서 건조시켜 4-(알릴-메틸-아미노)-부트-2-인산 4.1g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M-H 152.
<실시예 46>
알릴-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
이소부틸 클로로포르메이트(0.845g, 6.2mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.0g, 9.9mmol)을 질소하에서 테트라하이드로푸란 100㎖ 중 알릴-메틸-아미노-부트-2-인산 1.53g(10.0mmol)의 빙냉 용액에 가하였다. 30분간 교반시킨 후, 피리딘 15㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.500g의 용액을 가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 빙수로 급냉시킨 후, 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 실리카겔 상에서, 메탄올/에틸 아세테이트(5:95)로 용출시키는 크로마토그라피로 알릴-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.750g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 450.
<실시예 47>
N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-3(E)-클로로-2-프로펜아미드
테트라하이드로푸란 25㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 2.2g 및 디이소프로필 메틸아민 1.13g의 용액을 3-시스-클로로아크릴로일 클로라이드 1.0g을 5분에 걸쳐 가하면서 빙욕에서 냉각시켰다. 30분간 교반 및 냉각시킨 다음, 실온에서 다시 30분간 교반시킨 후, 혼합물을 염수와 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 클로로포름과 에틸 아세테이트 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 황색 고체로서 N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-3(E)-클로로-2-프로펜아미드를 수득하였다. 질량 스펙트럼(m/e): M+H 404.7.
<실시예 48>
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-에톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온
에탄올 10㎖ 중 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온 1.08g과 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.0g의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 수거하고 에탄올로 세척하여 황색 분말로서 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-에톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.9g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 441.1.
<실시예 49>
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-디메틸아미노-사이클로부트-3-엔-1,2-디온
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-에톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.8g, 40% 디메틸아민 8㎖ 및 에탄올 8㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 수거하고 에탄올 및 에테르로 세척하여 황색 분말로서 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-디메틸아미노-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.7g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 438.1, 440.1.
<실시예 50>
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-메틸아미노-사이클로부트-3-엔-1,2-디온
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-에톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.8g, 33% 메틸아민 15㎖, 물 5㎖ 및 에탄올 5㎖의 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 수거하고 에탄올 및 에테르로 세척하여 황색 분말로서 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-메틸아미노-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.45g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 426.0.
<실시예 51>
3-아미노-4-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-사이클로부트-3-엔-1,2-디온
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-에톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.8g, 수산화암모늄 8㎖ 및 에탄올 8㎖의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 수거하고 에탄올 및 에테르로 세척하여 황색 분말로서 3-아미노-4-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.65g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 412.1.
<실시예 52>
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-모르폴린-4-일-사이클로부트-3-엔-1,2-디온
3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-에톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.8g, 모르폴린 4㎖ 및 에탄올 20㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체를 수거하고 에탄올 및 에테르로 세척하여 황색 분말로서 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-모르폴린-4-일-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 0.69g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 480.1, 482.1.
<실시예 53>
1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 15㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 0.75g 및 N,N-디이소프로필 메틸 아민 1.5g의 용액을 고체 N-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 가하면서 0℃에서 교반시켰다. 교반을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 중탄산나트륨과 염수의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 메탄올 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성물을, 1% 트리에틸아민을 함유하는 4:1 비율의 에틸 아세테이트와 메탄올로 용출시켜 담황색 분말로서 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.9g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 438.3, 440.3.
<실시예 54>
4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-인산
0℃에서 테트라하이드로푸란 200㎖에서 광유 중 60% 수소화나트륨 6g의 현탁액에 질소하에서 교반시키며 메톡시에탄올 10g을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 0℃에서 교반시킨 혼합물에 프로파르길 브로마이드(톨루엔 중 80%) 19.54g을 가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 증류시켰다. 증류물을 에테르 250㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 질소하에서 교반시키고 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 40㎖를 15분간에 걸쳐 가하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다시 1.5시간 동안 계속 교반시켰다. -78℃에서 실온으로 가온시키면서, 무수 이산화탄소를 교반중인 반응 혼합물의 표면상에 통과시켰다. 혼합물을 이산화탄소 대기하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 염화나트륨 및 염화암모늄 100㎖의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 100℃, 4㎜에서 1시간 동안 유지시켜 4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-인산 11.4g을 수득하였다.
<실시예 55>
4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
0℃에서 테트라하이드로푸란 15㎖ 중 4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-인산 0.72g과 이소부틸 클로로포르메이트 0.57㎖의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린 0.5㎖를 가한 다음 고체 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.2g을 가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 30분간 계속하였다. 혼합물을 -10℃에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 메탄올 용매 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 황색 고체로서 4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.55g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 454.9, 456.9.
<실시예 56>
4-메톡시메톡시-부트-2-인산
0℃에서 테트라하이드로푸란 271㎖에서 광유 중 60% 수소화나트륨 8.2g의 현탁액에 질소하에서 교반시키며 프로파르길 알코올 10g을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시켰다. 0℃에서 교반시킨 혼합물에 클로로메틸메틸 에테르 15.8g을 가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 증류시켜(35 내지 38℃, 4㎜) 액체 8.5g을 수득하였다. 증류물을 에테르 200㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 질소하에서 교반시키고 헥산중 2.5M n-부틸 리튬 34.1㎖를 15분간에 걸쳐 가하면서 -78℃로 냉각시켰다. 다시 1.5시간 동안 계속 교반시켰다. -78℃에서 실온으로 가온시키면서, 무수 이산화탄소를 교반중인 반응 혼합물의 표면상에 통과시켰다. 혼합물을 이산화탄소 대기하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 염산 14㎖와 물 24㎖의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 100℃, 4㎜에서 1시간 동안 유지시켜 4-메톡시메톡시-부트-2-인산 10.4g을 수득하였다.
<실시예 57>
4-메톡시메톡시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
0℃에서 테트라하이드로푸란 16㎖ 중 4-메톡메톡시-부트-2-인산 0.66g과 이소부틸 클로로포르메이트 0.60㎖의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린 0.5㎖를 가한 다음 고체 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.2g을 가하였다. 교반을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 30분간 계속하였다. 상기한 바와 같이 제조된 또 다른 등량의 혼합 무수물을 가하였다. 혼합물을 추가로 30분간 교반시키고 -10℃에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 클로로포름 용매 혼합물로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 황갈색 고체로서 4-메톡시메톡시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 0.35g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 441.0.
<실시예 58>
4-메톡시-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
메탄올 200㎖ 중 메틸 4-브로모크로토네이트 54g 및 탄산칼슘 30.2g의 혼합물을 5일간 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 여액으로부터 제거하였다. 잔사를 에테르에 용해시키고 미량의 염산을 함유하는 물로 세척하였다. 에테르 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 증류시켜 메틸 4-메톡시크로토네이트 30.6g을 수득하였다. 상기 물질을 1N 수산화나트륨 170㎖ 중에서 3분간 교반시켰다. 상기 용액을 에테르로 세척하고 수층을 황산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에테르로 수회 추출하였다. 추출액을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 결정상 고체로서 4-메톡시크로톤산을 수득하였다. 상기 산 10g 분획을 0℃에서 벤젠 50㎖ 중에서 교반시키고 옥살릴 클로라이드 8.3㎖를 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 증류시켜 무색 액체로서 4-메톡시크로토닐 클로라이드를 수득하였다.
0℃에서, 테트라하이드로푸란 21㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.0g과 디이소프로필 메틸아민 0.62g의 교반 용액에 4-메톡시크로토닐 클로라이드 0.62g을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안, 실온에서 10분간 교반시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액-염수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 실리카겔을 통해 여과하고 용매를 제거하였다. 잔사를 1-부탄올로부터 재결정화하여 황색 고체로서 4-메톡시-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 1.25g을 수득하였다: 질량 스펙트럼(m/e): M+H 415.0.
<실시예 59>
2-{[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-메틸}-아크릴산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 3.15g(0.01mol), 메틸 2-브로모메틸 아크릴레이트 1.32㎖(1.96g; 0.011mol) 및 탄산칼륨 2.76g(0.02mol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 크로마토그라피 컬럼에 직접 붓고, 컬럼을 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 2개의 주요 생성물이 컬럼으로부터 배출되며, 이중 두번째 것이 목적하는 생성물을 함유하였다. 용매의 증발 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 함께 비등시켰다. 헥산을 약간 첨가하여 고체를 수득하고, 이를 여과하였다. 여액을 고체가 형성될 때 까지 증발시켰다. 이로써 생성물 0.88g이 수득되며, 이는 157 내지 162℃에서 용융되었다. MS (M+H) 413, 415.
<실시예 60>
(E)-4-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-부트-2-엔산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 3.15g(0.01mol), 메틸 4-브로모크로토네이트 1.38㎖(1.96g; 0.011몰, 순도 85%) 및 탄산칼륨 2.76g(0.02mol)의 혼합물을 교반시키고 오일욕에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 3 내지 50㎖ 분획으로 추출하였다. 추출액을 합하여 물 5 내지 50㎖ 분획, 이어서 염수 25㎖로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 검(gum)을 수득하였다. 상기 검을 메틸렌 클로라이드로 연마하여 CL 151757 0.875g(21%)을 수득하였다. 융점 185 내지 190℃. MS M+H = 413, 415.
<실시예 61>
부트-2-인산 [4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
빙초산 2.5㎖ 및 아세토니트릴 5㎖ 중 부트-2-인산 [3-시아노-4-(디메틸아미노-메틸렌아미노)-페닐]-아미드 2.54g(0.01mol), N,N-디메틸-1,3-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드 2.40g(0.0115mol) 및 탄산칼륨 1.59g(0.0115mol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시 고체를 여과하고 메틸 셀루솔브로부터 재결정화하여 목적하는 생성물 2.02g(58%)를 수득하며, 이는 252 내지 254℃에서 용융된다. MS M+H = 346.1.
<실시예 62>
2-모르폴린-4-일메틸-아크릴산
크라우크지크(Krawczyk)[참조: Henryk Krawczyk, Synthetic Communications, 25, 641-650, (1995)]에 의해 기재된 방식으로 모르폴린 8.8㎖ (8.8g, 0.1mol) 분획을 디옥산 100㎖ 중 말론산 10.4g(0.1mol) 및 파라포름알데히드 6.6g(0.22 당량)에 가하였다. 오일욕에서 70℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 아세톤에 용해시키고, 일부 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 진공하에서 오일로 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 생성물을 1:19의 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용출시켜 생성물 5.51g(32%)을 수득하였다. 융점 121 내지 125℃.
<실시예 63>
N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-모르폴린-4-일메틸-아크릴아미드
테트라하이드로푸란 25㎖ 중 2-모르폴린-4-일메틸-아크릴산 2.06g(0.012mol)의 테트라하이드로푸란 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 이소부틸클로로포르메이트 1.56㎖ (1.64g; 0.012mol)를 가하여, 침전물을 수득하였다. 이어서 N-메틸모르폴린 1.32㎖ (1.22g; 0.012mol)를 가하였다. 2분 후, 피리딘 25㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 3.15g(0.01mol)을 가하였다. 냉각 및 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 이어서 반응물을 얼음과 에틸 아세테이트 25㎖ 상에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 오일로 수득하였다. 이를 물로 세척하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 상기 컬럼을 1:1의 에틸 아세테이트:헥산 내지 1:19의 메탄올:에틸 아세테이트 범위의 구배로 용출시켰다. 5번째 분획에 목적하는 생성물 0.733g(15%)이 함유되어 있다. 질량 스펙트럼(m/e) M+H 235.5.
<실시예 64>
4-브로모 크로톤산
브라운(Braun)[참조: Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 (1930)]의 방법 후, 에탄올 32㎖ 및 물 93㎖ 중 메틸 4-브로모 크로토네이트 11.76㎖ (17.9g, 0.1mol)을 -11℃로 냉각시켰다. 반응물을 격렬히 교반시키고, 미분된 수산화바륨 15.77g(0.05mol)을 약 1시간에 걸쳐 나누어 가하였다. 약 16시간 동안 냉각시키고 격렬히 계속 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 에테르 100㎖로 추출한다. 수성층을 진한 황산 2.67ml(4.91g; 0.05mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 에테르 3 내지 100ml 분획으로 추출하였다. 에테르성 추출액을 합하여 염수 50㎖로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에서 오일로 수득하였다. 상기 오일을 비등하는 헵탄 약 400㎖에 용해시켜서, 검이 잔류하였다. 헵탄 용액을 분리하고 약 50㎖가 되도록 비등시켰다. 냉각시키면 생성물 3.46g이 수득하였다.
<실시예 65>
4-브로모-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
옥살릴 클로라이드 2.88㎖(4.19g; 0.033mol) 분획을 디클로로메탄 25㎖ 중에 현탁된 4-브로모 크로톤산 2.47g(0.015mol)에 가하였다. 이에, N,N-디메틸포름아미드 3방울을 가하였다. 약 1.5시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류 오일을 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 50㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 4.72g(0.015mol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 계속 냉각시키면서, 테트라하이드로푸란 10㎖ 중 디이소프로필에틸아민 2.61㎖(1.99g; 0.015mol)를 적가하였다. 1시간 동안 냉각 및 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 80㎖ 및 물 100㎖를 가하였다. 층을 분리하고, 수층을 1:1의 테트라하이드로푸란:에틸 아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 50㎖로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에서 고체로 취하였다. 상기 고체를 1시간 동안 에틸 아세테이트 100㎖로 분해하여 생성물 5.87g(84%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼(m/e) M+H 460.8, 462.8, 464.8.
<실시예 66>
4-디메틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 중 2N 디메틸아민 25㎖를 교반시키고 빙욕 중에서 냉각시켜, 테트라하이드로푸란 20㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 중 4-브로모-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 1.16g(2.5mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 45㎖ 및 포화 중탄산나트륨 수용액 30㎖를 가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 25㎖로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켜, 진공하에서 오일로 취하였다. 이를 실리카겔 상에서 1:4의 메탄올:메틸렌 클로라이드로 크로마토그라피하여 목적하는 생성물 475㎎(44%)을 수득하며, 이의 융점은 215 내지 217℃이다. 질량 스펙트럼(m/e) M+2H 213.4, 214.4. M+H 426.1.
<실시예 67>
4-디에틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 20㎖ 중 디에틸아민 5.17㎖(3.65g; 50mmol)의 용액을 교반시키고 빙욕에서 냉각시켜, 테트라하이드로푸란 10㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 중 4-브로모-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 1.16g(2.5mmol)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 45㎖ 및 포화 중탄산나트륨 수용액 30㎖를 가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수 25㎖로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켜, 진공하에서 오일로 취하였다. 이를 실리카겔 상에서 1:9의 메탄올:메틸렌 클로라이드로 크로마토그라피하여 목적하는 생성물 677㎎ (59%)을 수득하며, 이의 융점은 196 내지 199℃이다. 질량 스펙트럼(m/e) M+2H 228.5.
<실시예 68>
메틸디설파닐-아세트산
머캅토아세트산(0.82㎖)을 물 50㎖에서 교반시키고 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 에탄올 20㎖ 중 메틸 메탄티오설포네이트 1.33㎖의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 포화 NaCl 수용액(20㎖)을 상기 혼합물에 가하고 2개 분획의 에테르 150㎖를 사용하여 상기 수용액을 추출하였다. 에테르층을 합하여 포화 NaCl 수용액 30㎖로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에테르를 증발시켜 담황색 오일 2.43g을 수득하였다. 쿠겔로(Kugelrohr) 증류시켜 무색 오일 1.23g을 수득하였다. 1HMR (CDCl3): δ10.08 (s, 1H); δ3.54 (s, 2H); δ2.5 (s, 3H). MS(EI): m/z 137.9 (M+). 문헌[참조: T.F. Parsons, et al., J. Org. Chem., 30, 1923 (1965)]으로부터의 공정을 채택.
<실시예 69>
N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸디설파닐-아세트아미드
테트라하이드로푸란 30㎖ 중 실시예 68로부터의 디설파이드 산 1.23g의 용액을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 1.15㎖ 분획, 이어서 N-메틸 모르폴린 0.98㎖ 분획을 가하였다. 0℃에서 5분간 교반시킨 후, 6-아미노 4-(3-브로모아닐리노)퀴나졸린 0.93g을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 생성물 0.11g을 수득하였다.
1HNMR (DMSO): δ10.55 (s, 1H); δ9.98 (s, 1H);δ8.71 (d, 1H, J=1.8); δ8.58 (s, 1H); δ8.15 (t, 1H, J=1.9); δ7.87 (m, 3H); δ7.35 (m, 2H); δ3.74 (s, 2H); δ2.44 (s, 3H).
MS (전기분무): m/z 435.1, 437.1 (M+H)+
C17H15BrN4OS2에 대한 원소 분석
계산치: C: 46.90; H: 3.47; N: 12.87
실측치: C: 46.79; H: 3.32; N: 12.47
<실시예 70>
3-메틸디설파닐-프로피온산
3-머캅토프로피온산 0.9㎖를 물 50㎖ 중에서 교반시키고 빙욕중에서 0℃로 냉각시켰다. 메틸 메탄티오설포네이트 1.11㎖의 에탄올 용액 20㎖를 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 다시 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 포화 NaCl 용액 20㎖를 상기 혼합물에 가하고 2분획의 에테르 150㎖를 사용하여 상기 수용액을 추출하였다. 에테르 층을 합하여 포화 NaCl 수용액 30㎖로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에테르를 증발시켜 담황색 오일을 수득하였다. 쿠겔로 증류시켜 무색 오일 1.5g을 수득하였다.
1NMR (CDCl3): δ8.85 (s, b); δ2.9 (t, 2H, J=6);δ2.8 (t, 2H, J=6); δ2.45 (s, 3H).
<실시예 71>
N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-메틸디설파닐-프로피온아미드
테트라하이드로푸란 30㎖ 중 실시예 70으로부터의 디설파이드 산 1.5g의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 1.28㎖ 분획, 이어서 N-메틸 모르폴린 1.08㎖ 분획을 가하였다. 0℃에서 5분간 교반시킨 후, 6-아미노 4-(3-브로모아닐리노)퀴나졸린 0.77g을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드중 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 담황색 고체인 생성물 0.22g을 수득하였다.
1HNMR (DMSO): δ10.42 (s, 1H); δ9.94 (s, 1H);δ8.73 (d, 1H, J=1.5); δ8.58 (s, 1H); δ8.18 (t, 1H, J=1.8); δ7.85 (m, 3H); δ7.33 (m, 2H); δ3.06 (t, 2H, J=7.2); δ2.85 (t, 2H, J=6.6); δ2.46 (s, 3H).
MS (전기분무): m/z 449.1, 451.1 (M+H)+
C18H17BrN4OS2에 대한 원소 분석
계산치: C: 48.11; H: 3.11; N: 12.47
실측치: C: 47.91; H: 3.85; N: 11.58
<실시예 72>
2-메틸디설파닐-프로피온산
2-머캅토프로피온산(1.25㎖)을 물 50㎖에서 교반시키고 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 에탄올 20㎖ 중 메틸 메탄티오설포네이트 1.57㎖의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 다시 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 포화 NaCl 수용액 20㎖를 상기 혼합물에 가하고 에테르 2분획의 150㎖를 사용하여 상기 수용액을 추출하였다. 에테르 추출물을 포화 NaCl 용액 30㎖로 다시 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 에테르를 증발시켜 무색 오일 2g을 수득하였다.
1HNMR (CDCl3): δ3.55 (q, 1H, J=7.1 Hz); 2.46 (s, 3H); d1.51 (d, 3H, J=7.1 Hz). MS (전기분무): m/z 151 (M-H)-.
<실시예 73>
N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸디설파닐-프로피온아미드
테트라하이드로푸란 50㎖ 중 실시예 72으로부터의 디설파이드 산 2g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 1.7㎖ 분획, 이어서 N-메틸 모르폴린 1.4㎖ 분획을 가하였다. 0℃에서 5분간 교반시킨 후, 6-아미노 4-(3-브로모아닐리노)퀴나졸린 1.0g을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중 메탄올로 실리카 겔 크로마토그라피하여 백색 고체인 생성물 0.7g을 수득하였다.
1HNMR (DMSO): δ10.54 (s, 1H); δ9.98 (s, 1H);δ8.74 (d, 1H, J=1.8); δ8.58 (s, 1H); δ8.15 (s, 1H); δ7.87 (m, 3H); δ7.33 (m, 2H); δ3.90 (q, 1H, J=7.0); δ2.43 (s, 3H); δ1.50 (d, 3H, J=6.9).
MS (전기분무): m/z 449.1, 451.1 (M+H)+
C18H17BrN4OS2에 대한 원소 분석
계산치: C: 48.11; H: 3.81; N: 12.47
실측치: C: 47.74; H: 3.67; N: 12.32
<실시예 74>
3급-부틸디설파닐-아세트산
0℃에서 테트라하이드로푸란 100㎖ 중 2,2'-디피리딜 디설파이드 11g(50mmol) 및 트리에틸아민 8.4㎖(60mmol)에 테트라하이드로푸란 5㎖ 중 머캅토아세트산 2.8㎖(40mmol)을 가하였다. 빙욕을 제거하고 1시간후 3급-부틸 티올 6.8㎖(65mmol)를 가하였다. 주위 온도에서 반응물을 밤새 교반시킨 후 에테르로 희석하고 1N NaCl 수용액으로 3회 세척하였다. 이어서 생성물을 10% NaCl 수용액 중으로 추출하였다. 수상을 에테르로 2회 세척한 다음, HCl로 pH 약 3.5로 산성화시켰다. 생성물을 에테르로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 쿠겔로 증류에 의해 증류시켜 부분적으로 정제된 생성물 6.6g(37mmol, 92%)을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
<실시예 75>
N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-3급-부틸디설파닐-아세트아미드
테트라하이드로푸란 25㎖ 중 실시예 74로부터의 디설파이드 산 2.7g의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 이소부틸클로로포르메이트 1.9㎖ 분획, 이어서 N-메틸 모르폴린 1.6㎖ 분획을 가하였다. 0℃에서 5분간 교반시킨 후, N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 1.0g을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가하고 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체인 생성물 0.3g을 수득하였다.
1HNMR (DMSO): δ10.50 (s, 1H); δ9.97 (s, 1H);δ8.71 (d, 1H, J=1.8); δ8.58 (s, 1H); δ8.16 (s, 1H); δ7.84 (m, 3H); δ7.34 (m, 2H); δ3.75 (s, 2H); δ1.34 (d, 9H).
MS (전기분무): m/z 477.1, 479.1 (M+H)+
C20H21BrN4OS2에 대한 원소 분석
계산치: C: 50.31; H: 4.43; N: 11.73
실측치: C: 49.73; H: 4.16; N: 11.62
<실시예 76>
이소-부틸디설파닐-아세트산
0℃에서 테트라하이드로푸란 100㎖ 중 2,2'-디피리딜 디설파이드 11g(50mmol) 및 트리에틸아민 10.5㎖(75mmol)에 테트라하이드로푸란 5㎖ 중 머캅토아세트산 3.5㎖(50mmol)를 가하였다. 빙욕을 제거하고 1시간 후 이소-부틸 티올 5.5㎖(50mmol)를 가하였다. 주위 온도에서 반응물을 밤새 교반시킨 후 에테르로 희석하고 1N HCl 수용액으로 3회 세척하였다. 이어서 생성물을 10% NaOH 수용액 중으로 추출하였다. 수상을 에테르로 2회 세척한 다음, HCl로 pH 약 3.5로 산성화시켰다. 생성물을 에테르로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 쿠겔로 증류에 의해 증류시켜 부분적으로 정제된 생성물 3.0g(17mmol, 33%)을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
<실시예 77>
N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-이소부틸디설파닐-아세트아미드
테트라하이드로푸란 50㎖ 중 실시예 76으로부터의 디설파이드 산 3.0g의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 2.1㎖ 분획, 이어서 N-메틸 모르폴린 1.8㎖ 분획을 가하였다. 0℃에서 5분간 교반시킨 후, 6-아미노-4-(3-브로모아닐리노)퀴나졸린 0.85g을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 백색 고체인 생성물 0.15g을 수득하였다.
1HNMR (DMSO): δ11.0 (s, 1H); δ9.98 (s, 1H);δ8.71 (s, 1H); δ8.58 (s, 1H); δ8.15 (m, 1H); δ7.84 (m, 3H); δ7.32 (m, 2H); δ3.72 (s, 2H); δ2.70 (d, 2H, J=6.9); δ1.92 (m, 1H); δ0.92 (d, 6H, J=6.6).
MS (전기분무): m/z 477.2, 479.2 (M+H)+
C20H21BrN4OS2에 대한 원소 분석
계산치: C: 50.31; H: 4.43; N: 11.73
실측치: C: 50.13; H: 4.34; N: 11.56
<실시예 78>
이소-프로필디설파닐-아세트산
0℃에서 테트라하이드로푸란 100㎖ 중 2,2'-디피리딜 디설파이드 11g(50mmol) 및 트리에틸아민 8.4㎖(60mmol)에 테트라하이드로푸란 5㎖ 중 머캅토아세트산 2.8㎖(40mmol)를 가하였다. 빙욕을 제거하고 1시간 후 이소프로필 티올 6.0㎖(65mmol)를 가하였다. 주위 온도에서 반응물을 밤새 교반시킨 후 에테르로 희석하고 1N HCl 수용액으로 3회 세척하였다. 이어서 생성물을 10% NaOH 수용액중으로 추출하였다. 수상을 에테르로 2회 세척한 다음, HCl로 pH 약 3.5로 산성화시켰다. 생성물을 에테르로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 쿠겔로 증류에 의해 증류시켜 부분적으로 정제된 생성물 3.5g(21mmol, 42%)을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
<실시예 79>
N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-이소프로필디설파닐-아세트아미드
테트라하이드로푸란 30㎖ 중 실시예 78로부터의 디설파이드 산 1.4g의 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트 1.1㎖ 분획, 이어서 N-메틸 모르폴린 0.9㎖ 분획을 가하였다. 0℃에서 5분간 교반시킨 후, N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 0.66g을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 급냉시키고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 층을 물로 세척하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중 메탄올로 실리카겔 크로마토그라피하여 생성물 0.01g을 수득하였다.
1HNMR (DMSO): δ10.65 (s, 1H); δ10.01 (s, 1H);δ8.74 (s, 1H); δ8.59 (bs, 1H); δ8.18 (m, 1H); δ7.95 (m, 1H); δ7.85 (m, 2H); δ7.35 (m, 2H); δ3.73 (s, 2H); δ3.15 (m, 1H); δ1.27 (d, 6H, J=6.6).
MS (전기분무): m/z 463.1, 465.1 (M+H)+
HRMS(EI): 계산치 462.0184, 실측치 462.0140
<실시예 80>
2,3-에폭시-프로폰산
실온에서 아세토니트릴 27㎖ 및 물 40.5㎖ 중 글리시돌 2.0g 및 과요오드화나트륨 20.0g의 현탁액에 RuCl3.(H2O)3을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 격렬히 교반시킨 다음, 에테르 270㎖로 희석하였다. 유기상을 분리하였다. 수상을 에테르(3x100㎖)로 추출하였다. 유기 용매를 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그라피 상에서 정제하여 액체로서 에폭시산 1.12g(수율: 47%)을 수득하였다.
참고 문헌: Dominique Pons, Moique Savignac and Jean-Pierre Genet, Tetrahedron Letters, 31(35), P.5023-5026, 1990.
<실시예 81>
옥시란-2-카복실산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
테트라하이드로푸란 2.0㎖ 중 2,3-에폭시 프로피온산 280㎎의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이소부틸 클로로포르메이트 0.42㎖ 분획, 이어서 N-메틸모르폴린 0.48㎖ 분획을 가하였다. 5분 후, 테트라하이드로푸란 4㎖ 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민 500㎎의 현탁액을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 30㎖로 희석하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 50㎖로 추출하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 고체 잔사를 수득하였다. 상기 조 생성물을 예비 TLC 상에서 정제하여 황색 고체로서 생성물 109.9㎎(수율: 18%)을 수득하였다; 융점 228-300℃; mass(m/e) 385.0264.
<실시예 82>
에텐설폰산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드
0℃에서 THF(50㎖) 중 N-(3-브로모페닐)-4,6-퀴나졸린디아민(315㎎, 1mmol) 및 트리에틸아민(0.5㎖)의 용액에 2-클로로-에틸설포닐 클로라이드(490㎎, 3mmol)를 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분간 교반시킨 후, 실리카겔 상에서 클로로포름중 10% 메탄올로 크로마토그라피하여 담황색 고체로서 에텐설폰산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 212㎎을 수득하였다: HRMS (m/e): M+ 403.9937. 문헌[참조: A. A. Goldberg, J. Chem., Soc., 464 (1945)]으로부터 변형된 방법.

Claims (29)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    X는 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 하나 이상으로 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 치환되지 않거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3 내지 7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이고;
    Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이며;
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6 내지 12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
    Y는 -(CH2)a-, -O- 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R6 또는 -OR6이며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
    Het는 치환되지 않거나 탄소 또는 질소상에서 R6으로 일치환 또는 이치환되고 탄소상에서 -CH2OR6으로 일치환된 헤테로사이클이며; 여기서 헤테로사이클은 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 카복시알킬(탄소수 2 내지 7), 페닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환된 페닐이며;
    R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- 또는 Het-W-(C(R6)2)r-이며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이며;
    g는 1 내지 6이고;
    k는 0 내지 4이며;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 2 내지 4이며;
    q는 0 내지 4이고;
    r은 1 내지 4이며;
    s는 1 내지 6이고;
    u는 0 내지 4이며 v는 0 내지 4이고, 여기서 u+v의 합은 2 내지 4이며;
    단,
    Z가 NH이고,
    n인 0이며,
    R2가 , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이며,
    R1이 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고,
    R4가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며,
    R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸인 경우,
    X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노, 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 배타적으로 치환된 페닐환이 아니고;
    R2가 또는 이고 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 경우, R3은 할로겐이 아니며;
    R6이 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 7의 알키닐인 경우, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통하여 질소 또는 산소 원자에 결합되어 있고;
    Y가 -NR6-이거나 R7이 -NR6R6인 경우, g는 2 내지 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우, p는 1 내지 4이며;
    Y가 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우, k는 1 내지 4이고;
    W가 질소 원자를 통하여 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, n=0이고, Z가 -NH-이며, X가 치환되지 않거나 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환된 페닐환인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1, R3 및 R4가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 4-디메틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 4-모르폴린-4-일-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 4-디메틸아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 4-디에틸아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 4-[비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, (2-메톡시-에틸)-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 이소프로필-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 디이소프로필-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 알릴-메틸-아미노-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 부트-2-인산 [4-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 4-메톡시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 4-(2-메톡시-에톡시)-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 4-메톡시메톡시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-에톡시-사이클로부트-3-엔-1,2-디온, 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-디메틸아미노-사이클로부트-3-엔-1,2-디온, 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-메틸아미노-사이클로부트-3-엔-1,2-디온, 3-아미노-4-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-사이클로부트-3-엔-1,2-디온 또는 3-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-4-모르폴린-4-일-사이클로부트-3-엔-1,2-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 4-메톡시-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카복실산 4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-모르폴린-4-일메틸-아크릴아미드 또는 4-디에틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸디설파닐-프로피온아미드, N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-3-메틸디설파닐-프로피온아미드, N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-메틸디설파닐-아세트아미드, N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-3급-부틸디설파닐-아세트아미드, N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-이소부틸디설파닐-아세트아미드 또는 N-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-2-이소프로필디설파닐-아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 2-{[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-메틸}-아크릴산 메틸 에스테르 또는 (E)-4-[4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일아미노]-메틸]}-부트-2-엔산 메틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 4-클로로-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 4-하이드록시-부트-2-인산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-3(E)-클로로-2-프로펜아미드, 4-브로모-부트-2-엔산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 옥시란-2-카복실산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드 또는 에텐설폰산 [4-(3-브로모-페닐아미노)-퀴나졸린-6-일]-아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  13. 삭제
  14. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 담체를 포함하는, 유방암, 신장암, 방광암, 구강암, 후두암, 식도암, 위암, 결장암, 난소암 및 폐암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 암을 치료하거나 이의 진행을 억제 또는 근절시키기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기식에서,
    X는 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 하나 이상으로 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 치환되지 않거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3 내지 7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이고;
    Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이며;
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6 내지 12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
    Y는 -(CH2)a-, -O- 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R6 또는 -OR6이며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
    Het는 치환되지 않거나 탄소 또는 질소상에서 R6으로 일치환 또는 이치환되고 탄소상에서 -CH2OR6으로 일치환된 헤테로사이클이며; 여기서 헤테로사이클은 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 카복시알킬(탄소수 2 내지 7), 페닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환된 페닐이며;
    R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- 또는 Het-W-(C(R6)2)r-이며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이며;
    g는 1 내지 6이고;
    k는 0 내지 4이며;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 2 내지 4이며;
    q는 0 내지 4이고;
    r은 1 내지 4이며;
    s는 1 내지 6이고;
    u는 0 내지 4이며 v는 0 내지 4이고, 여기서 u+v의 합은 2 내지 4이며;
    단,
    Z가 NH이고,
    n인 0이며,
    R2가 , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이며,
    R1이 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고,
    R4가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며,
    R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸인 경우,
    X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노, 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 배타적으로 치환된 페닐환이 아니고;
    R2가 또는 이고 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 경우, R3은 할로겐이 아니며;
    R6이 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 7의 알키닐인 경우, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통하여 질소 또는 산소 원자에 결합되어 있고;
    Y가 -NR6-이거나 R7이 -NR6R6인 경우, g는 2 내지 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우, p는 1 내지 4이며;
    Y가 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우, k는 1 내지 4이고;
    W가 질소 원자를 통하여 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-경우, k는 2 내지 4이다.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 담체를 포함하는, 다낭성 신장 질환을 치료하거나 이의 진행을 억제 또는 근절시키기 위한 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기식에서,
    X는 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 하나 이상으로 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 치환되지 않거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3 내지 7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이고;
    Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이며;
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6 내지 12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
    Y는 -(CH2)a-, -O- 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R6 또는 -OR6이며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
    Het는 치환되지 않거나 탄소 또는 질소상에서 R6으로 일치환 또는 이치환되고 탄소상에서 -CH2OR6으로 일치환된 헤테로사이클이며; 여기서 헤테로사이클은 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 카복시알킬(탄소수 2 내지 7), 페닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환된 페닐이며;
    R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- 또는 Het-W-(C(R6)2)r-이며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이며;
    g는 1 내지 6이고;
    k는 0 내지 4이며;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 2 내지 4이며;
    q는 0 내지 4이고;
    r은 1 내지 4이며;
    s는 1 내지 6이고;
    u는 0 내지 4이며 v는 0 내지 4이고, 여기서 u+v의 합은 2 내지 4이며;
    단,
    Z가 NH이고,
    n인 0이며,
    R2가 , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이며,
    R1이 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고,
    R4가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며,
    R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸인 경우,
    X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노, 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 배타적으로 치환된 페닐환이 아니고;
    R2가 또는 이고 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 경우, R3은 할로겐이 아니며;
    R6이 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 7의 알키닐인 경우, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통하여 질소 또는 산소 원자에 결합되어 있고;
    Y가 -NR6-이거나 R7이 -NR6R6인 경우, g는 2 내지 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우, p는 1 내지 4이며;
    Y가 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우, k는 1 내지 4이고;
    W가 질소 원자를 통하여 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이다.
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  25. 화학식 10, 6 또는 21의 화합물을 화학식 22, 23 또는 11의 화합물과 불활성 용매 중에서 유기 염기의 존재하에서 반응시키고, 화학식 24의 화합물을 화학식 25의 화합물과 불활성 용매의 존재하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하거나, 추가로 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성시킴을 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 1
    상기식에서,
    X는 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 6의 알킬 하나 이상으로 치환된 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이거나; 치환되지 않거나 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 아지도, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알케노일아미노, 탄소수 3 내지 8의 알키노일아미노, 탄소수 2 내지 7의 카복시알킬, 탄소수 3 내지 8의 카보알콕시알킬, 아미노메틸, 탄소수 2 내지 7의 N-알킬아미노메틸, 탄소수 3 내지 7의 N,N-디알킬아미노메틸, 머캅토, 메틸머캅토 및 벤조일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 환이고;
    Z는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-(여기서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이다)이며;
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 2 내지 6의 알케닐옥시, 탄소수 2 내지 6의 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알케노일옥시, 탄소수 3 내지 8의 알키노일옥시, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알케노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 알키노일옥시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 탄소수 1 내지 6의 알킬설피닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐, 탄소수 1 내지 6의 알킬설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알케닐설폰아미도, 탄소수 2 내지 6의 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 탄소수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 12의 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 탄소수 4 내지 12의 N-알킬-N-알케닐아미노, 탄소수 6 내지 12의 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- 또는 Het-W-(C(R6)2)k-Y- 이며;
    Y는 -(CH2)a-, -O- 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 라디칼이고;
    R7은 -NR6R6 또는 -OR6이며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이고;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
    Het는 치환되지 않거나 탄소 또는 질소상에서 R6으로 일치환 또는 이치환되고 탄소상에서 -CH2OR6으로 일치환된 헤테로사이클이며; 여기서 헤테로사이클은 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S,S-디옥사이드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피페라진, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 1 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 카복시알킬(탄소수 2 내지 7), 페닐, 또는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸, 탄소수 2 내지 7의 알카노일옥시메틸, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬로 치환된 페닐이며;
    R2는 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- 또는 Het-W-(C(R6)2)r-이며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 -(C(R6)2)rNR6R6 또는 -(C(R6)2)rOR6이고;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소 또는 브롬이며;
    Q는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 수소이고;
    a는 0 또는 1이며;
    g는 1 내지 6이고;
    k는 0 내지 4이며;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 2 내지 4이며;
    q는 0 내지 4이고;
    r은 1 내지 4이며;
    s는 1 내지 6이고;
    u는 0 내지 4이며 v는 0 내지 4이고, 여기서 u+v의 합은 2 내지 4이며;
    단,
    Z가 NH이고,
    n인 0이며,
    R2가 , , , , , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 카복시, 탄소수 1 내지 6의 카보알콕시, 페닐 또는 탄소수 2 내지 7의 카보알킬이며,
    R1이 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이고,
    R4가 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이며,
    R3이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸인 경우,
    X는 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 탄소수 2 내지 7의 카보알콕시, 탄소수 2 내지 7의 카보알킬, 아미노, 및 탄소수 1 내지 6의 알카노일아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 배타적으로 치환된 페닐환이 아니고;
    R2가 또는 이고 R5가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬인 경우, R3은 할로겐이 아니며;
    R6이 탄소수 2 내지 7의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 7의 알키닐인 경우, 이러한 알케닐 또는 알키닐 잔기는 포화 탄소 원자를 통하여 질소 또는 산소 원자에 결합되어 있고;
    Y가 -NR6-이거나 R7이 -NR6R6인 경우, g는 2 내지 6이고;
    M이 -O-이고 R7이 -OR6인 경우, p는 1 내지 4이며;
    Y가 -NR6-인 경우, k는 2 내지 4이고;
    Y가 -O-이고 M 또는 W가 -O-인 경우, k는 1 내지 4이고;
    W가 질소 원자를 통하여 결합된 Het와의 결합이고 Y가 -O- 또는 -NR6-경우, k는 2 내지 4이고;
    R10은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R2'는 , , , , , , , , , , , , 또는 이다.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 10, 6 또는 21의 화합물을, 화학식 14, 5 또는 20의 대응하는 화합물과 환원제를 반응시켜 제조하는 방법.
    화학식 10
    화학식 6
    화학식 21
    상기식에서,
    R1, R3, R4, X, Z 및 n은 제25항에 정의된 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 5의 화합물을, 화학식 2의 화합물과 디메틸 아세탈을 반응시킨 다음, 생성된 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 아닐린과 반응시켜 제조하는 방법.
    화학식 5
    상기식에서,
    R1, R3, R4 및 X는 제26항에서 정의된 바와 같다.
  28. 제26항에 있어서, 화학식 14의 화합물을, 화학식 10-1의 대응하는 화합물과 화학식 H2N-(CH2)n-X, HS-(CH2)n-X 또는 HO-(CH2)n-X의 화합물(여기서, X 및 n은 제26항에서 정의된 바와 같다)을 반응시켜 제조하는 방법.
    화학식 14
    상기식에서,
    R1, R3, R4, X, Z 및 n은 제26항에서 정의된 바와 같다.
  29. 제25항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R2', X, R1, R3 및 R4기 중 어느 하나가 1급 또는 2급 아미노기, 또는 하이드록실기이고, 이들 기를 보호기로 보호한 후, 일련의 반응을 수행한 다음, 보호기를 제거함을 포함하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023128350A1 (ko) * 2021-12-30 2023-07-06 주식회사 비투에스바이오 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0892789B2 (en) 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
ES2289791T3 (es) 1997-08-22 2008-02-01 Astrazeneca Ab Derivados de oxindolilquinazolina como inhibidores de la angiogenesis.
DE69939022D1 (de) 1998-08-18 2008-08-14 Univ California Epidermale wachstumsfaktor rezeptor antagonisten zur behandlung stark vermehrter schleimsekretion in der lunge
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
ES2457396T3 (es) 1998-09-29 2014-04-25 Wyeth Holdings Llc 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
BR0008524A (pt) 1999-02-27 2001-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação
WO2000066583A1 (en) * 1999-04-21 2000-11-09 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases
MXPA01012899A (es) * 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
ES2306306T3 (es) 1999-11-05 2008-11-01 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de quinazolina.
EP1280798B1 (de) * 2000-04-08 2007-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
PL360439A1 (en) * 2000-06-28 2004-09-06 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
EP1313727A1 (en) 2000-08-21 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP2004511480A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
US6849625B2 (en) 2000-10-13 2005-02-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6562319B2 (en) 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
DE60229046D1 (de) 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PT2263691E (pt) 2002-07-15 2012-11-12 Hoffmann La Roche Tratamento de cancro com o anticorpo anti-erbb2 monoclonal humanizado recombinante 2c4 (rhumab 2c4)
CA2494061C (en) 2002-07-31 2011-06-14 Wayne R. Danter Protein tyrosine kinase inhibitors
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
US7629347B2 (en) 2002-10-09 2009-12-08 Critical Outcome Technologies, Inc. Protein tyrosine kinase inhibitors
EP1625121B1 (en) 2002-12-20 2010-02-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2004064718A2 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 T.K. Signal Ltd. Irreversible inhibitors of egf receptor tyrosine kinases and uses thereof
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004291709C1 (en) 2003-05-30 2010-03-11 Astrazeneca Uk Limited Process
ATE373661T1 (de) * 2003-06-10 2007-10-15 Hoffmann La Roche 1.3.4-triaza-phenalen- und 1,3,4,6- tetraazaphenalen-derivative
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
MXPA06001767A (es) 2003-08-14 2006-05-12 Array Biopharma Inc Analogos de quinazolina como inhibidores de la tirosina quinasa receptora.
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2004270016A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled anilinoquinazolines and their use in radioimaging and radiotherapy
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
SI1725249T1 (sl) 2003-11-06 2014-04-30 Seattle Genetics, Inc. Spojine monometilvalina, sposobne konjugacije na ligande
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1733056B1 (en) 2004-03-31 2013-05-22 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
DK1746999T3 (da) 2004-05-06 2012-01-23 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider
CA2566477A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
JP2007537238A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖の治療のためのピリミジン誘導体
EP2286844A3 (en) 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
CN101987870B (zh) 2004-07-15 2013-07-03 赞科股份有限公司 优化的Fc变体
WO2006034488A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP2845865A1 (en) 2004-11-12 2015-03-11 Xencor Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DE602005026865D1 (de) 2004-12-14 2011-04-21 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
KR100735639B1 (ko) * 2004-12-29 2007-07-04 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
TWI441646B (zh) 2005-01-21 2014-06-21 Genentech Inc 帕妥珠單抗(pertuzumab)用於製備治療人類病患癌症之藥物的用途
ES2440481T3 (es) 2005-02-23 2014-01-29 Genentech, Inc. Prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad o supervivencia en pacientes de cáncer de ovario usando pertuzumab
SI1871347T1 (sl) 2005-04-19 2016-11-30 Novartis Ag Farmacevtski sestavek
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US7956185B2 (en) 2006-05-26 2011-06-07 Abbott Laboratories Cyclobut-3-ene-1,2,-dione inhibitors of polo-like kinases
ES2457072T3 (es) 2006-08-14 2014-04-24 Xencor, Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
ATE522625T1 (de) 2006-09-12 2011-09-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2008109440A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
ES2659517T3 (es) 2007-05-30 2018-03-16 Xencor, Inc. Métodos y composiciones para inhibir células que expresan CD32B
ES2417148T3 (es) 2007-06-08 2013-08-06 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
CA2698928A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-09 Absolute Science, Inc. Compounds and methods for treating zinc matrix metalloprotease dependent diseases
WO2009046606A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as ppar agonists
EP3575317A1 (en) 2007-12-26 2019-12-04 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
EP2225226B1 (en) 2007-12-26 2016-08-17 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and their use in a method for treatment of cancer
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
AU2009211523B2 (en) 2008-02-07 2014-03-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
DK2288727T3 (da) 2008-05-14 2013-10-21 Genomic Health Inc Prædiktorer for patientrespons på behandling med EGF-receptorinhibitorer
WO2010006438A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Critical Outcome Technologies Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
EP3031807A1 (en) * 2009-03-11 2016-06-15 Auckland UniServices Limited Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in therapy
CN104447995A (zh) 2009-03-20 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US9101632B2 (en) * 2009-09-02 2015-08-11 Auckland Uniservices Limited Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
JP2013510871A (ja) 2009-11-12 2013-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 樹状突起棘の密度を促す方法
BR112012012983A2 (pt) 2009-12-04 2020-09-15 Genentech Inc método para sintetizar um anticorpo multiespecífico, método para sintetizar um painel de anticorpos multiespecíficos, método para sintetizar um análogo de anticorpo, método para sintetizar um painel de análogos de anticorpo e composições
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
EP2542692B1 (en) 2010-03-04 2016-08-24 Carpén, Olli Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
BR112012023382A2 (pt) 2010-03-17 2018-05-15 F Hoffmann La Roche Ag T compostos, composições e métodos de uso de imidazopiridina.
WO2011120134A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
WO2011120153A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
MX2012011887A (es) 2010-04-16 2012-11-30 Genentech Inc Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt.
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
AU2011295919A1 (en) 2010-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
WO2012066061A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
KR20220031732A (ko) 2011-03-04 2022-03-11 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012155339A1 (zh) * 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
AU2012295394B2 (en) 2011-08-12 2016-04-14 Omeros Corporation Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use
CN103889976A (zh) 2011-08-12 2014-06-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吲唑化合物、组合物及使用方法
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
JP2014526538A (ja) 2011-09-20 2014-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物及び使用方法
US9556141B2 (en) * 2011-11-21 2017-01-31 Basf Se Process for preparing N-substituted 1H-pyrazole-5-carboxylate compounds and derivatives thereof
AU2012346540C1 (en) 2011-11-30 2019-07-04 Genentech, Inc. ErbB3 mutations in cancer
AU2013229786B2 (en) 2012-03-08 2017-06-22 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
US20140275092A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
EP2968540A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
KR20150130451A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 제넨테크, 인크. 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법
EP3041474B1 (en) 2013-09-05 2020-03-18 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
MX2016003256A (es) 2013-09-12 2016-06-07 Halozyme Inc Anticuerpos modificados del receptor de factor de crecimiento anti-epidermico y metodos de uso de los mismos.
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
CN112353943A (zh) 2013-12-17 2021-02-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法
EP3527587A1 (en) 2013-12-17 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
BR112016022345A2 (pt) 2014-03-31 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40
CA2943262A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
WO2016100347A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of egfr and pi3k
WO2016106340A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
WO2016196298A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnolstic methods for cancer
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
JP6946270B2 (ja) 2015-08-26 2021-10-06 ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス ３（エフ エス ピー クニオ） タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
CA2994858C (en) 2015-09-25 2024-01-23 Genentech, Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use
ES2907574T3 (es) 2015-12-16 2022-04-25 Genentech Inc Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer.
TWI740873B (zh) * 2015-12-24 2021-10-01 日商協和麒麟股份有限公司 α、β不飽和醯胺化合物
AU2017205089B2 (en) 2016-01-08 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
WO2017122205A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CA3019560A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
CA3018406A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3443350B1 (en) 2016-04-15 2020-12-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
EP3445395A4 (en) 2016-04-22 2019-12-25 OBI Pharma, Inc. ANTI-CANCER IMMUNOTHERAPY BY IMMUNO-ACTIVATION OR IMMUNOMODULATION THROUGH GLOBO SERIES ANTIGENS
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
EP4371570A3 (en) 2016-06-08 2024-07-17 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20230117482A (ko) 2016-07-27 2023-08-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
BR112019010356A2 (pt) 2016-11-21 2019-08-27 Obi Pharma Inc molécula de carboidrato, conjugado fármaco-anticorpo (adc), composição, método para preparar a composição, método para tratar câncer em um indivíduo, método para induzir ou melhorar a reação imune em um indivíduo necessitando do mesmo, composto conjugado de fármaco-anticorpo, uso de um composto conjungado anticorpo-fáramco, método para determinar a eficácia terapêutica de células de câncer ao adcc e método para fazer imagem de um indivíduo
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20200037366A (ko) 2017-08-11 2020-04-08 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
CN107400094B (zh) * 2017-09-08 2020-04-03 贾玉庆 喹唑啉基羧酸酯类化合物及其用途
CN111373055A (zh) 2017-09-08 2020-07-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
EP3707510B1 (en) 2017-11-06 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7321165B2 (ja) 2018-01-26 2023-08-04 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
CA3088127A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
JP7480048B2 (ja) 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
CN109608334B (zh) * 2019-01-11 2021-07-13 盐城通海生物科技有限公司 一种合成4-甲氧基巴豆酸甲酯的方法
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20210133237A (ko) 2019-02-27 2021-11-05 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약
EP3931565A4 (en) 2019-02-27 2023-04-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd METHODS AND AGENTS FOR ASSESSING T LYMPHOCYTE FUNCTION AND PREDICTING RESPONSE TO THERAPY
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
KR20220004744A (ko) 2019-05-03 2022-01-11 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
US20230192853A1 (en) 2019-09-04 2023-06-22 Genentech, Inc. Cd8 binding agents and uses thereof
US20220315579A1 (en) 2019-09-26 2022-10-06 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
WO2021062085A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
WO2021127404A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
WO2022002873A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
JP2023531290A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
CN111848584A (zh) * 2020-07-10 2020-10-30 江南大学 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022047243A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Life Sciences Corp. Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
KR20230155422A (ko) 2020-12-22 2023-11-10 메카니스틱 테라퓨틱스 엘엘씨 Egfr 및/또는 pi3k 억제제로서의 치환된 아미노벤질헤테로아릴 화합물
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
US20240158393A1 (en) 2021-02-19 2024-05-16 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
JP2024515204A (ja) * 2021-04-22 2024-04-05 ボロノイ インコーポレイテッド ヘテロアリール誘導体化合物およびその用途
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
AU2022315530A1 (en) 2021-07-20 2024-01-18 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
CN115894455B (zh) * 2021-09-30 2024-04-19 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、组合物及其应用
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ko) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0892789B2 (en) * 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023128350A1 (ko) * 2021-12-30 2023-07-06 주식회사 비투에스바이오 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

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