KR20020030123A - 치료용 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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KR20020030123A
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다비드 에 질레스
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 에스트르, 아미드 또는 그의 프로드럭을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 O, 또는 S, S(O), S(O)2, 또는 NR6(여기서, R6은 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
R5는 1개 이상의 질소원자를 갖는, 임의로 치환된 6원 방향족 고리이고,
R1, R2, R3및 R4는 할로게노, 시아노, 니트로, C1-3알킬설파닐, -N(OH)R7-(여기서, R7은 수소 또는 C1-3알킬임), 또는 R9X1-[여기서, X1은 직접결합, -O-, -CH2-,-OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10C(O)-, -C(O)NR11-, -SO2NR12, -NR13SO2-, 또는 -NR14-(이 때, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R9는 수소, 임의로 치환된 하이드로카르빌, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 알콕시임]로부터 독립적으로 선택되나, 단 R2와 R3중 적어도 하나는 수소가 아니다.
상기 화합물들은 오로라2 키나아제를 억제하고, 암과 같은 증식성 질병의 치료를 위한 의약의 제조에 유용하다.

Description

치료용 퀴나졸린 유도체 {Therapeutic Quinazoline Derivatives}
암(및 다른 과증식성 질환)은 조절되지 않는 세포 증식을 특징으로 한다. 세포 증식의 정상적인 조절의 상실은 종종 세포 주기 동안 진행을 조절하는 세포 경로의 유전적 결함의 결과로써 발생하는 것으로 보인다.
진핵세포에서, 세포 주기는 주로 단백질 인산화의 순서적 캐스케이드(ordered cascade)에 의해 조절된다. 이러한 캐스케이드에서 중요한 역할을 하는 몇몇 단백질 키나아제류가 현재 확인되었다. 상당수의 이들 키나아제의 활성은 정상 조직과 비교해 보면 사람 종양에서 증가한다. 이는 단백질 발현 수준의 증가에 의해(예를 들면, 유전자 증폭의 결과로써), 또는 보조활성자(co activator) 또는 억제 단백질의 발현의 변화에 의해 발생할 수 있다.
이러한 세포 주기 조절자 중 최초로 확인되고 가장 널리 연구된 것이 사이클린 의존성 키나아제(즉, CDKs)이다. 특정 시간에서 특정 CDKs가 활성을 나타내는것은 세포 주기 동안 개시 및 협력 진행(coordinated progress) 둘 모두에 필수적이다. 예를 들면, CDK4 단백질은 망막아세포종 유전자 산물인 pRb를 인산화함으로써 세포 주기로의 진입(G0-G1-S 전이)을 조절하는 것으로 보인다. 이것은 pRb로부터 전사인자 E2F의 방출을 촉진시키고, 이어서 S 기로 진입하는데 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 작용을 한다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질인 사이클린 D에 부착함으로써 촉진된다. 암과 세포 주기가 직접적인 연관성을 갖는다는 첫번째 증거 중의 하나는 많은 사람 종양에서 사이클린 D1 유전자가 증폭되고 사이클린 D 단백질 수준이 증가된다(그래서 CDK4의 활성이 증가됨)는 것을 관찰함으로써 확인되었다(Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72 에서 검토됨). 다른 연구(Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392)에 의하면 사람 종양에서 CDK 기능의 음성 조절자는 사람 종양에서 종종 하향 조절되거나 감소되어 이들 키나아제의 부적절한 활성화를 유도한다는 것이 밝혀졌다.
보다 최근에는, 세포 주기 조절에서 중요한 역할을 하고 또한 발암에 있어서 중요한 것처럼 보이는, CDK류와 구조적으로 다른 단백질 키나아제가 확인되었다. 이들은 드로소필라 오로라(Drosophilaaurora) 및 에스. 세레비시애(S. cerevisiae) Ipl1 단백질의 새로이 확인된 사람 동족체(homologue)를 포함한다. 아미노산 서열 수준에서 매우 상동성있는 드로소필라 오로라 및 에스. 세레비시애 Ipl1은 세린/트레오닌 단백질 키나아제를 코딩한다. 오로라 및 Ipl1는 둘 다 유사분열을 통해 세포 주기의 G2 기로부터의 전이, 중심체의 기능, 방추사의 형성 및 딸세포로의 염색체의 적절한 분리(separation/segregation)를 조절하는 데에 관여한다고 알려졌다. 이들 유전자 중 오로라1 및 오로라2라고 명명된 두 개의 사람 동족체는 세포 주기 조절된 단백질 키나아제를 코딩한다. 이들은 G2/M 경계 (오로라2) 및 유사분열 그 자체(오로라1)에서 발현 및 키나아제 활성의 최고치를 보인다. 몇몇 관찰 결과는 사람 오로라 단백질, 특히 오로라2가 사람 암에 관여한다는 것을 암시한다. 오로라2 유전자는 유방암 및 결장암을 포함하여 사람 종양에서 종종 증폭되는 영역인 염색체 20q13에 매핑된다. 사람 일차 결장직장암의 50 ％ 이상에서 오로라2 DNA가 증폭되고 오로라2 mRNA가 과발현되므로, 오로라2는 이 앰플리콘의 주요한 표적 유전자일 수 있다. 이들 종양에서, 오로라2 단백질 수준은 인접한 정상 조직에 비하여 매우 증가되는 것으로 보인다. 또한, 설치류 섬유아세포를 사람 오로라2로 형질감염시키면 형질전환이 일어 나 반고형 한천(soft agar)에서 증식하고 누드 마우스에서 종양을 형성할 수 있게 된다(Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). 다른 연구(Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93)에서는 오로라2의 인위적인 과발현은 중심체 수의 증가 및 이수성의 증가를 유도한다는 것이 밝혀졌다.
중요하게는, 사람 종양 세포주를 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하여 오로라2의 발현 및 기능을 제거하면(WO 97/22702 및 WO 99/37788) 세포 주기의 G2 기에서 세포주기가 억제되고 이들 종양 세포주에서 항증식성 효과를 유발한다는 것이 또한 증명되었다. 이것은 오로라2의 기능의 억제가 사람 종양 및 다른 과증식성질환의 치료에 유용할 수 있는 항증식성 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
지금까지 각종 키나아제의 억제에 사용하기 위한 다수의 퀴나졸린 유도체가 제안되었다. 제안된 퀴나졸린 유도체의 예들은 표피성장인자(EGF) 및 혈소판유래성장인자(PDGF) 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 바이시클릭 화합물에 관한 WO 92/20642 및 EP-B-584222, CSF-1R 티로신 카나아제 활성을 선택적으로 억제하기 위한 비스 고리계의 용도를 기술하고 있는 WO 95/1758, 및 다른 면에서 티로신 키나아제 억제제로서 특정 퀴나졸린 화합물의 용도에 대해 기술하고 있는 WO99/09016, WO97/03069 및 US570158에 나타나 있다.
본 발명은 특정 질환, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료 및 증식성 질환 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 어떤 퀴나졸린 유도체, 신규한 퀴나졸린 화합물 및 이의 제조 방법 이외에, 이들 화합물을 활성성분으로 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
출원인은 오로라2 키나아제의 효과를 억제함으로써 암, 특히 오로라2 키나아제가 활성인 것으로 알려진 결장직장암 또는 유방암과 같은 증식성 질환의 치료에 사용되는 일련의 화합물을 발견했다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 염, 에스트르, 아미드 또는 그의 프로드럭을 제공한다.
상기 식에서,
X는 O, 또는 S, S(O), S(O)2, 또는 NR6(여기서, R6은 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
R5는 1개 이상의 질소원자를 갖는, 임의로 치환된 6원 방향족 고리이고,
R1, R2, R3및 R4는 할로게노, 시아노, 니트로, C1-3알킬설파닐, -N(OH)R7-(여기서, R7은 수소 또는 C1-3알킬임), 또는 R9X1-[여기서, X1은 직접결합, -O-, -CH2-,-OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10C(O)-, -C(O)NR11-, -SO2NR12, -NR13SO2-, 또는 -NR14-(이 때, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R9는 수소, 임의로 치환된 하이드로카르빌, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 알콕시임]로부터 독립적으로 선택되나, 단 R2와 R3중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 명세서에서, 단독 또는 접사로 사용된 '알킬'은 직쇄, 분지 구조를 포함한다. 달리 표시하지 않으면, 이들 기는 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 유사하게, "알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 예컨대, 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 불포화 구조를 의미한다. 시클릭 부분(예, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐)은 본질적으로 유사하나, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는다. "알콕시"란 용어는 당업계에서 이해되는 것처럼 알킬기를 포함한다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 아릴기라 함은 방향족 카르보시클릭기(예, 페닐 및 나프틸)를 포함한다. "헤테로시클릴"이라는 용어는 예컨대 4 내지 20개, 적합하게는 5 내지 8개의 고리 원자(이 중 하나 이상은 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로 원자임)을 갖는 방향족 또는 비방향족 고리를 포함한다. 그러한 기로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴을 들 수 있다. 비방향족 헤테로시클릴기에는 모르폴리노, 피페리디노, 아제티딘, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리딜이 있다. 바이시클릭 고리의 경우, 이들은 방향족 및 비방향족 부분을 포함할 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 특성을 갖는 상기한 기들을 일컫는다. "아르알킬"이라는 용어는 아릴 치환된 알킬(예, 벤질)을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 다른 용어에는 탄소 원자 및 수소 원자를 포함하는 임의의 구조를 뜻하는 "하이드로카르빌"이 있다. 이 잔기는 포화되거나 불포화될 수 있다. 예를 들면, 이것들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐 또는 이들의 조합일 수 있다.
그러한 조합의 예로는 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시로 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 들 수 있으나, 다른 것도 있을 수 있다.
특히, 하이드로카르빌기에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐이 포함된다.
"작용기"라는 용어는 반응성 치환기, 예를 들어 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)XR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79또는 -NR77S(O)yR78(여기서, R77, R78및 R79는 수소, 임의로 치환된 하이드로카르빌, 임의로 치환된 헤테르시클릴, 또는 임의로 치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R78및 R79는 함께 산소, 질소, S, S(O) 또는 S(O)2와 같은 헤테로 원자를 임의로 더 포함하는, 임의로 치환된 고리를 형성하고, x는 1 또는 2이고, y는 0 또는 1 내지 3의 정수임)를 말한다.
R78및 R79에 의해 형성된 고리 이외에, 하이드로카르빌, 헤테로시클릴 또는 알콕시기 R77, R78및 R79에 적합한 임의의 치환기에는 할로, 퍼할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 메르캅토, 티오알킬, 하이드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로, 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노 또는 S(O)yR90(여기서, y는 상기한 바와 같고, R90은 알킬과 같은 하이드로카르빌기임)이 포함된다.
특히, 하이드로카르빌기, 헤테르시클릴기 또는 알콕시기 R77, R78및 R79에 적합한 임의의 치환기에는 할로, 퍼할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 메르캅토, 하이드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노 또는 S(O)yR90(여기서, y는 상기한 바와 같고, R90은 알킬과 같은 하이드로카르빌기임)이 포함된다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 키랄 중심을 포함할 수 있고, 본 발명은 그의 모든 에난티오머 형, 및 라세미체 혼합물을 포함하는 그의 혼합물을 포함한다.
특히, R9는 수소 또는 알킬기(이는 상기한 작용기로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 임의로 치환됨), 또는 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐(이들은 상기한 작용기에 의해 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐기는 또한 알킬, 알케닐 또는 알키닐과 같은 하이드로카르빌에 의해 임의로 치환될 수 있음)이다.
예를 들어, R9는 다음과 같은 22종의 기들 중 하나로부터 선택된다.
1) 수소 또는 C1-5알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 작용기에 의해 치환될 수 있음)
2) -RaX2C(O)R15[여기서, X2는 -O- 또는 -NR16-(여기서, Rl6은 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타냄)을 나타내고, Rl5는 C1-3알킬, -NR17R18또는 -OR19(여기서, R17, R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타냄)을 나타냄]
3) -RbX3R20[여기서, X3은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR2lC (O)s-, -C(O)NR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25-(여기서, R21, R22, R23, R24및 R25는 각각 독립적으로 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)를 나타내고, R20은 수소, 하이드로카르빌(본 명세서에서 정의된 바와 같은) 또는 포화 헤테로시클릭기(여기서, 하이드로카르빌 또는 헤테로시클릭기는 1개 이상의 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭기는 하이드로카르빌기에 의해 더 치환될 수 있음)를 나타냄]
4) -RcX4Rc'X5R26[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR27C(O)s-, -C(O)xNR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2또는 -NR31-(여기서, R27, R28, R29, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)을 나타내고, R26은 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타냄]
5) R32[여기서, R32는 C3-6시클로알킬 또는 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 여기서 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기는 1개 이상의 작용기, 또는 하이드로카르빌기 또는 헤테로시클릴기(여기서, 하이드로카르빌기 또는 헤테로시클릴기는 1개 이상의 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있음]
6) -RdR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음)
7) -ReR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음)
8) -RfR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음)
9) R33[여기서, R33은 피리돈기, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 여기서 피리돈기, 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기는 1개 이상의 작용기, 또는 1개 이상의 작용기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의로 치환된 하이드로카르빌기, 또는 1개 이상의 작용기 또는 하이드로카르빌기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음]
10) -RgR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음)
11) -RhR23(여기서, R33은 상기한 바와 같음)
12) -RiR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음)
13) -RjX6R33[여기서, X6은 -0-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(0)-, -NR38C(O)-, -C(O)NR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2- 또는 -NR42-(여기서, R38, R39, R40, R41및 R42는 각각 독립적으로 수소, 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타냄)을 나타내고, R37은 상기한 바와 같음]
14) -RkX7R33[여기서, X7은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR43C(O)-, -C(O)NR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2- 또는 -NR47-(여기서, R43, R44, R45, R46및 R47은 각각 독립적으로 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음)
15) -RmX8R33[여기서, X8은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR48C(O)-, -C(O)NR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2- 또는 -NR52-(여기서, R48, R49, R50, R51및 R52는 각각 독립적으로 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음)
16) -RnX9Rn'R33[여기서, X9는 -0-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR53C(O)-, -C(O)NR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2- 또는 -NR57-(여기서, R53, R54, R55, R56및 R57은 각각 독립적으로 수소, 또는 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음)
17) -RpX9-Rp'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음)
18) 비치환되거나 또는 1개 이상의 작용기에 의해 치환될 수 있는 C2-5알케닐
19) 비치환되거나 또는 1개 이상의 작용기에 의해 치환될 수 있는 C2-5알키닐
20) -RtX9Rt'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음)
21) -RuX9Ru'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음)
22) -RvR58(Rv')q(X9)rR59[여기서, X9는 상기한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, r은 0 또는 1이고, R58은 C1-3알킬렌기, 또는 2가 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기로부터 선택되는 시클릭기(여기서, C1-3알킬렌기는 1개 이상의 작용기에 의해 치환될 수 있고, 시클릭기는 1개 이상의 작용기, 또는 1개 이상의 작용기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의로 치환된 하이드로카르빌기, 또는 1개 이상의 작용기 또는 하이드로카르빌기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고, R59는 수소, C1-3알킬, 또는 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기(여기서, Cl-3알킬렌기는 1개 이상의 작용기에 의해 치환될 수 있고, 시클릭기는 1개 이상의 작용기, 또는 1개 이상의 작용기 또는 헤테로시클릴기에 의해 임의로 치환된 하이드로카르빌기, 또는 1개 이상의 작용기 또는 하이드로카르빌기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴기에 의해 치환될 수 있음)를 나타냄]
단, 상기 식들에서,
Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv및 Rv'는 1개 이상의 작용기에 의해 임의로 치환된 Cl-8알킬렌기들로부터 독립적으로 선택되고,
Re, Rh, Rk및 Ru는 1개 이상의 작용기에 의해 임의로 치환된 C2-8알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고,
Rf, Ri, Rm및 Ru는 1개 이상의 작용기에 의해 임의로 치환된 C2-8알키닐렌기로부터 독립적으로 선택된다.
예를 들어, R9는 다음과 같은 22종의 기 중 하나로부터 선택된다.
1) 수소, 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 옥시라닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬(C1-3알킬 및 트리플루오로메틸을 포함),
2) -RaX2C(O)R15[여기서, X2는 -O- 또는 -NR16-(여기서, Rl6은 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R15는 C1-3알킬, -NR17R18, 또는 -OR19(여기서, R17, R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-5알킬, 하이드록시C1-5알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타냄],
3) -RbX3R20[여기서, X3은 -O-, C(O), -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR21C(O)s-, -C(O)NR22-, -SO2NR23-, -NR24S02-, 또는 -NR25-(여기서, R21, R22, R23, R24및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시 C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)을 나타내고, R20은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 또는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기(이것은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 가짐)을 나타내고, 상기 C1-6알킬기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시클로프로필, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4알카노일디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬티오, C1-4알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 및 -(-O-)f(Rb')gD기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, D는 C3-6시클로알킬기, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기이고, 여기서 시클릭기는 Cl-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
4) -RcX4Rc'X5R26[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 -O-, C(O), -S-, -SO-, -SO2-, -NR27C(O)s-, -C(O)xNR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2-, 또는 -NR31(이 때, R27, R28, R29, R30, 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)을 나타내고, R26은 수소, C1-3알킬,하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄],
5) R32[여기서, R32는 4원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 4원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)이고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 카르복스아미도, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 니트로, 아미노, C1-4알콕시, C1-4하이드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(여기서, R38, R39, R40, 및 R41은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
6)-RdR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음),
7)-ReR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음),
8)-RfR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음),
9) R33[여기서, R33은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 상기 피리돈기, 페닐기, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 하이드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4하이드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4하이드록시알콕시, 옥소, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 카르복시, 카르복스아미도, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(여기서, R38, R39, R40, 및 R41은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 0, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환기를 가질 수 있음],
10) -RgR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음),
11) -RhR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음),
12) -RiR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음),
13) -RjX6R33[여기서, X6는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR38C(O)-, -C(O)NR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2-, 또는 -NR42-(여기서, R38, R39, R40, R41, 및 R42는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
14) -RkX7R33[여기서, X7은 -O-, C(O), -S-, -SO-, -SO2-, -NR43C(O)-, -C(O)NR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2-, 또는 -NR47-(여기서, R43, R44, R45, R46, 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
15) -RmX8R33[여기서, X8은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR48C(O)-, -C(O)NR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2-, 또는 -NR52-(여기서, R48, R49, R50, R51, 및 R52는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
16) -RnX9Rn'R33[여기서, X9는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53C(O)-, -C(O)NR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2-, 또는 -NR57-(여기서, R53, R54, R55, R56, 및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
17) -RpX9-Rp'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음),
18) 비치환되거나, 또는 하이드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노,N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐,N-C1-4알킬아미노설포닐, 및N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-5알케닐,
19) 비치환되거나 또는 하이드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노,N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐,N-C1-4알킬아미노설포닐, 및N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-5알키닐,
20) -RtX9Rt'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음),
21) -RuX9Ru'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음),
22) -RvR58(Rv')q(X9)rR59[여기서, X9는 상기한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, R은 0 또는 1이고, R58은 C1-3알킬렌기, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 상기 C1-3알킬렌기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 및 -(-O-)f(C1-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
R59는 수소, C1-3알킬, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 및 -(-O-)f(Cl-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택되는 시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
상기 식들에서,
Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv, 및 Rv'는 하이드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고,
Re, Rh, Rk및 Rt는 하이드록시, 할로게노, 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C2-8알케닐렌기로부터 독립적으로 선택되고, Rt는 부가적으로 결합일 수 있고,
Rf, Ri, Rm, 및 Ru는 하이드록시, 할로게노, 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C2-8알키닐렌기로부터 독립적으로 선택된다.
예를 들어, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR7R8(여기서, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 Cl-3알킬을 나타냄), 또는 화학식 X1R9[여기서, X1은 직접결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10CO-, -CONR11-, -SO2NR12-, -NR13SO2-, 또는 -NR14-(여기서, R10, R11, R12, R13, 및 Rl4는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고(단, R2또는 R3중 적어도 하나는 수소가 아님), R9는 아래의 기들 중 하나로부터 선택됨]의 다른 기로부터 독립적으로 선택된다.
1') 수소, 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 플루오로, 또는 아미노로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬,
2') C1-5알킬X2C(O)R15[여기서, X2는 -O-, 또는 -NR16-(여기서, R16은 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R5는 C1-3알킬, -NR17R18, 또는 -OR19(여기서, R17, R18, 및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타냄]
3') C1-5알킬X3R20[여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2-, 또는 -NR25-(여기서, R21, R22, R23, R24, 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R20은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는2개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R26[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2-, 또는 -NR31(여기서, R27, R28, R29, R30, 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R26은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄],
5') R32(여기서, R32는 O, X 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 이 헤테로시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 및 Cl-4알킬설포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음),
6') C1-5알킬R32(여기서, R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음),
7') C2-5알케닐R32(여기서, R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음),
8') C2-5알키닐R32(여기서, R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음),
9') R33[여기서, R33은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, X 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 상기 피리돈기, 페닐기, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 이용 가능한 탄소 원자에 하이드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4하이드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, Cl-4하이드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR34R35, 및 -NR36COR37(여기서, R34, R35, R36, 및 R37은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5 이상의 치환기를 가짐],
10') C1-5알킬R33(여기서, R33는 상기 (9')에서 정의된 바와 같음),
11') C2-5알케닐R33(여기서, R33은 상기 (9')에서 정의된 바와 같음),
12') C2-5알키닐R33(여기서, R33은 상기 (9')에서 정의된 바와 같음),
13') C1-5알킬X6R33[여기서, X6는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2-, 또는 -NR42-(여기서, R38, R39, R40, R41, 및 R42는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
14') C2-5알케닐X7R33[여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2-, 또는 -NR47-(여기서, R43, R44, R45, R46, 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
15') C2-5알키닐X8R33[여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -C(O)NR49-, SO2NR50-, -NR51SO2-, 또는 -NR52-(여기서, R48, R49, R50, R51, 및 R52는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R33는 상기한 바와 같음],
16') C1-3알킬X9C1-3알킬R33[여기서, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -C(O)NR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2-, 또는 -NR57-(여기서, R53, R54, R55, R56, 및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은상기한 바와 같음],
17') C1-3알킬X9C1-3알킬R32(여기서, X9및 R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음).
바람직하게는, R1은 수소이다. 적합하게는 R4는 수소 또는 작은 치환기, 예컨대 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시(예, 메톡시)이다.
R1및 R4는 둘 다 수소인 것이 바람직하다.
바람직한 실시 태양에서, R2또는 R3중 적어도 하나, 바람직하게는 R3는 3개 이상, 바람직하게는 4개 이상의 임의로 치환된 탄소 원자 또는 헤테로 원자(예, 산소, 질소 또는 황)의 사슬을 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 사슬은 용해를 돕는 극성기에 의해 치환된다.
적합하게는, R3는 X1R9기이다.
이 경우 바람직하게는, X1은 산소이고, R9는 X1에 바로 인접한 메틸렌기를 포함한다. 다리 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기인 Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv', Re, Rh, Rk, Rt, Rf, Ri, Rm및 Ru가 존재하는 경우, 1개 이상의 그러한 기가 치환기, 특히 하이드록시 치환기를 포함하는 것이 바람직하다.
특히, R9는 상기 화학식 (1), (3), (6) 또는 (10)의 기로부터 선택되고, 바람직하게는 (1) 또는 (10)의 기로부터 선택된다. 특히, R9기는 상기한 기 (1)의 것들, 특히 메틸 또는 할로 치환된 알킬과 같은 알킬, 또는 상기한 기 (10)의 것들이다. 한가지 적합한 실시 태양에서, R2또는 R3중 적어도 하나는 OC1-5알킬R33기이고, R33은 N-결합된 모르폴린 고리(예, 3-모르폴리노프로폭시)와 같은 헤테로시클릭 고리이다.
R3으로서 바람직한 다른 기는 상기 화학식 (3)의 기(특히 X3이 NR25인 것)이다.
적합하게는, R2는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR7R8(여기서, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄) 또는 -X1R9기로부터 선택된다. R2에 대한 -X1R9의 바람직한 예는 R3과 관련하여 열거된 것들을 포함한다.
R2및 R3에 대한 다른 예에는 메톡시 또는 3,3,3-트리플루오로에톡시가 포함된다.
X는 바람직하게는 NH 또는 O, 가장 바람직하게는 NH이다.
R5는 적합하게는 임의로 치환된 피리딘 또는 임의로 치환된 피리미딘, 바람직하게는 임의로 치환된 피리미딘이다.
가장 바람직하게는, R5는 치환된 피리딘기 또는 치환된 피리미딘기이다. 1개 이상의 치환기가 고리 R5상의 파라 위치에 있는 것이 적합하다. 따라서 R5기로서 적합한 것에는 아래 하위 화학식의 화합물들이 포함된다.
상기 식에서, R80은 치환기, 특히 4개 이상의 원자를 갖는 사슬의 거대 치환기 또는 후술하는 하위 화학식 (II), (f) 또는 하위 화학식 (VI)의 기이고, R81은 수소 또는 치환기, 특히 작은 치환기, 예컨대 할로, Cl-4알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시), 시아노 또는 트리플루오로메틸 또는 페닐이다.
특히, R5는 상기한 화학식 (i), (ii) 또는 (iii)의 기, 가장 바람직하게는 하위 화학식 (iii)의 기이다. 또는, R5는 상기한 하위 화학식 (i) 또는 (ii)의 기,바람직하게는 하위 화학식 (i)의 기일 수 있다.
피리딘기 또는 피리미딘기인 R5에 대한 적합한 치환기에는 상기한 작용기, 상기한 1개 이상의 작용기에 의해 임의로 치환된 하이드로카르빌, 상기한 1개 이상의 작용기 또는 하이드로카르빌기(여기서, 하이드로카르빌기는 상기한 작용기 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴, 작용기 또는 헤테로시클릭기(이는 작용기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 알콕시가 포함된다.
특히, R5는 할로, C1-4알킬, 임의로 치환된 C1-6알콕시, Cl-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 카르복시, 벤조일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기[여기서, 상기 헤테로시클릭기는 방향족이거나 그렇지 않을 수 있고, 포화되거나(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결됨) 또는 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결됨)될 수 있고, 상기 페닐, 벤질, 또는 헤테로시클릭기는 하이드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르바모일,N-Cl-4알킬카르바모일,N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노설포닐,N-C1-4알킬아미노설포닐,N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 및 포화 헤테로시클릭기(이것은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 이미다졸리디닐, 및 피라졸리디닐로부터 선택된 것이며, 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환기를 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 가질 수 있음]로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환된다.
R5에 대한 다른 치환기에는 카르복스아미도, 카르복시 및 벤조일이 있다.
적합하게는, R5는 사슬을 형성하는 탄소 또는 헤테로 원자일 수 있는 4개 이상의 원자를 갖는 1개 이상의 기에 의해 치환된다. 이러한 치환기의 특정 예는 임의로 치환된 알콕시이다. 알콕시기에 대한 적합한 치환기는 R77, R78및 R79와 관련하여 상기 열거된 것들이다.
R5에 대한 추가의 특정 치환기는 하기 하위 화학식 (II)의 기이다.
{상기 식에서,
q'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
s'는 0 또는 1이고,
Xl2는 C(O) 또는 S(O2)이고,
R70은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 하이드록시C2-6알콕시, C1-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-C1-6알킬아미노C2-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노C2-6알콕시, 또는 C3-7시클로알킬이거나,
또는 R70은 하기 화학식 (III)의 기이고,
－K－J
[상기 식에서,
J는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고,
K는 결합, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노, 옥시C1-6알킬렌, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌이며, 이 때, R70기 중 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메르캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, Cl-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -O-(C1-3알킬)-O-, C1-6알킬S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2임), N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C2-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일아미노, N-C1-6알킬설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
R70기 중 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 1개 이상의 하기 화학식 (IV)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
-B1-(CH2)p-A1
(여기서, A1은 할로, 하이드록시, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일, 또는 N,N-(Cl-6알킬)2카르바모일이고, p는 1 내지 6이고, B1은 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 또는 -NHC(O)-이나, 다만 Bl이 결합 또는 -NHC (O)-가 아닌 경우, P는 2 이상임)
R70기 중 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 1개 이상의 하기 화학식 (V)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, R4의 치환기에서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일, N-(C1-6알킬)2-카르바모일, C2-6알카노일, 아미노, N-C1-6알킬아미노, 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
-E1D1
(여기서, D1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, El은 결합, C1-6알킬렌, 옥시C1-6알킬렌, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-옥시C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-N-(C1-6알킬)-이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌임)
R70에서 임의의 C3-7시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
2개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는, 상기한 임의의 R70기는 상기한 CH2기 또는 CH3기 상에 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 임의로 가질수 있음],
R99는 수소 또는 C(O)R70(여기서, R70은 상기한 바와 같다)임}
또 다른 대안으로서, R70은 시클로알케닐 또는 시클로알키닐, 예를 들어 시클로헥세닐, 아릴(예, 스티릴)에 의해 임의로 치환된 알케닐 또는 시클로알케닐(예, 시클로헥세닐)에 의해 임의로 치환된 알킬일 수 있다.
적합하게는, q'가 0인 경우, R70은 하이드록시가 아니다.
바람직하게는, s'는 0이다.
바람직하게는, 하위 화학식 (II)의 기는 하기 하위 화학식 (IIA)의 기이다.
상기 식에서, s', q' 및 R70은 상기한 바와 같다.
화학식 (II) 또는 (IIA)의 치환기의 바람직한 예는 q'가 0인 기이다.
R70에 대한 헤테로시클릴기로는 피리딜, 메틸렌디옥시페닐, 푸릴, 피롤릴, 티오펜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 테트라하이드로티오펜-1,1-디옥사이드, 디옥산, 테트라하이드로푸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로피란, 인돌릴, 인다닐, 피롤리딘 또는 이속사졸릴을 들 수 있다.
화학식 (II)에서 R70기의 특정 예는 페닐이다. R70은 바람직하게는 할로치환된 페닐, 특히 바람직하게는 2-클로로-4-플루오로페닐이다.
더욱 적합하게는, R5는 -X10(CH2)p'-X11R100또는 -X13R100기[여기서, p'는 1 내지 3이고, X10및 X11은 결합, -O-, -S- 또는 NR101(여기서, Rl0l은 수소 또는 C1-3알킬임)로부터 독립적으로 선택되나, 단 Xl0또는 Xll중 하나는 결합이고, X13은 -O-, -S- 또는 NR102-(여기서, Rl02는 수소 또는 C1-4알킬임)이고, Rl00은 수소 또는 임의로 치환된 하이드로카르빌 또는 임의로 치환된 헤테로시실임]로 치환된다. 하이드로카르빌기 및 헤테로시클릴기인 R100에 대한 적합한 임의의 치환기에는 상기한 작용기가 포함된다. 바람직한 R100기는 R70의 정의에 포함된 하이드로카르빌기 또는 헤테로시클릴기이다. 바람직하게는 X10또는 X11중 하나는 결합이 아니다.
이 경우, R70의 특별한 예에는 임의로 치환된 페닐, 특히 모노- 또는 디-할로페닐 또는 임의로 치환된 피리딜(예, 니트로피리딜)이 포함된다.
R5에 대한 다른 바람직한 치환기는 하기 화학식 (VI)이다.
상기 식에서,
R71및 R72는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R71과 R72는 함께 결합을 형성하고,
R73은 OR74, NR75R76(여기서, R74, R75및 R76은 임의로 치환된 하이드로카르빌기 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고, R75및 R76은 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로 원자를 더 포함할 수 있는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리를 부가적으로 형성할 수 있음)이다.
하이드로카르빌기 또는 헤테로시클릭기인 R74, R75및 R76에 대한 적합한 임의의 치환기에는 상기한 작용기가 포함된다. 헤테로시클릭기 R74, R75및 R76은 추가로 하이드로카르빌기에 의해 치환될 수 있다.
특히, 하위 화학식 (VI)에서 R71및 R72는 수소이다.
R73의 특별한 예는 OR74기(여기서, R74는 C1-4알킬임)이다.
R73의 추가 예는 화학식 NR75R76의 기(여기서, R75또는 R76중 하나는 수소이고, 다른 하나는 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴임)이다.
특히, R75또는 R76중 하나는 수소이고, 다른 하나는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 Cl-6알킬, C1-3알콕시(예, 메톡시), 시아노, 티오C1-4알킬(예, 메틸티오), 또는 C1-4알킬(예, 메틸)에 의해 임의로 치환된 푸란, 인단과 같은 하이드로카르빌에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
다른 실시 태양에서, R75또는 R76중 하나는 수소이고, 나머지 하나는 임의로 치환된 헤테로시클릴기(예, 피리딘), 또는 예컨대 할로, 니트로, 알킬(예, 메틸) 또는 알콕시(예, 메톡시)로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 페닐기이다.
R5에 대한 다른 적합한 치환기는 하기 하위 화학식 (f)의 기이다.
상기 식에서,
p"는 0 또는 1이고,
R83및 R84는 수소, 임의로 치환된 하이드로카르빌 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R83및 R84는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 하이드로카르빌기 또는 헤테로시클릭기인 R83및 R84에 대한 적합한 치환기는 상기한 작용기를 포함할 수 있고, 헤테로시클릭기인 R83및 R84는 하이드로카르빌기에 의해 더 치환될 수 있다.
R83및 R84에 대한 기로는 시클로알킬(예, 2-시클로프로필에틸)로 치환된 C1-4알킬, C1-6알킬티오(예, 메틸티오), Cl-6알콕시, -(CH2)qR70기(여기서, q 및 R70은 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같다)를 들 수 있다.
R83또는 R84중 하나는 적합하게는, 수소 또는 메틸, 에틸 또는 프로필(하이드록시로 임의 치환됨), 바람직하게는 수소이다. 이 경우, 나머지 하나는 4개 이상의 탄소 또는 헤테로 원자를 갖는 거대 치환기인 것이 적합하고, 임의로 치환된 하이드로카르빌 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이다. 특히, R83또는 R84에 대한 임의로 치환된 하이드로카르빌기에는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 아릴(이들은 상기한 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 아릴의 경우에는 알킬로 치환되고 알킬의 경우에는 알킬 또는 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로시클릭기에 의해 임의로 치환됨)이 포함된다. 임의로 치환된 아릴기인 R83또는 R84의 예로는 메틸 또는 에틸(이들은 하이드록시와 같은 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있음)와 같은 C1-6알킬기 또는 상기한 작용기(예, 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로, 하이드록시, 메톡시와 같은 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, CONH2, C(O) CH3, 아미노, 또는 디메틸아미노)로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 페닐을 들 수 있다.
R83또는 R84가 임의로 치환된 알킬기인 경우, 적합하게는 1개 이상의 작용기[예컨대, 시아노, 하이드록시, 알콕시(특히, 메톡시 또는 에톡시), 알킬티오(특히, 메틸티오)]로 치환된 C1-6알킬기, 또는 상기한 작용기(예컨대, 특히 R83또는 R84와 관련하여 정의된 것, 또는 N-메틸 피롤과 같은 임의로 치환된 헤테로시클릭기)에 의해 임의로 치환된 아릴이다.
R83및 R84는 임의로 치환된 시클로알킬이고, 적합하게는 하이드록시와 같은 작용기에 의해 임의로 치환된 시클로헥실이다.
R83및 R84가 임의로 치환된 알케닐인 경우, 프로프-2-에닐인 것이 적합하다.
R83또는 R84가 임의로 치환된 헤테로시클릴이거나 또는 함께 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 특히, 피페라딘, 피페라진, 모르폴리노, 피롤리딘 또는 피리딘(이들은 하이드록시, 메톡시와 같은 알콕시, 또는 예컨대 하이드록시기에 의해 치환가능한 메틸과 같은 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있음)을 포함한다.
가능하다면, R5기는 제 2 치환기, 특히, 할로, C1-4알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 페닐을 가질 수 있다. 바람직하게는, 임의의 제 2 치환기는 작은기이다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 프로드럭은 용해성을 증가시키는 기들이며, 알킬, 아릴 또는 아르알킬 유도체(예, 디벤질포스페이트) 이외에 포스페이트 및 설페이트, 특히 포스페이트를 들 수 있다. 프로드럭 잔기는 예컨대, 하이드록시기의 유도체로서 분자 내 임의의 적합한 위치에서 결합될 수 있지만, Rl, R2, R3또는 R4기 중 1개 이상의 기에, 바람직하게는 R2또는 R3에 존재하는 것이 유리할 수 있다.
화확식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 적하한 염은 산부가염, 예컨대 메탄설폰산염, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 시트르산염, 말레산염, 및 인산 및 황산으로 형성된 염 등을 포함한다. 하전된 작용기의 수 및 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 1개 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 산 작용기를 포함하는 경우, 염은 염기성 염, 예컨대 알칼리금속염(예, 나트륨), 알칼리토금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘), 유기 아민염(예, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로케인, 디벤질아민, N, N-디벤질에틸아민) 또는 아미노산(예, 리신)일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 바람직한 염은 나트륨염이다.
카르복시기 또는 하이드록시기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르로는 인간 또는 동물의 신체에서 가수분해되어 부모 산 또 알콜을 생성시키는 약학적으로 허용가능한 에스테르를 들 수 있다.
카르복시에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르로는 C1-6알킬 에스테르(예, 메틸 또는 에틸 에스테르), Cl-6알콕시메틸 에스테르(예, 메톡시메틸), C1-6알카노일옥시메틸 에스테르(예, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르), C3-8시클로알콕시-카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르(예, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸), 1, 3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르(예, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸) 및 Cl- 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸)를 들 수 있고, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성가능하다.
하이드록시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르에는 무기 에스테르 (예,포스페이트 에스테르) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물(이들은 에스테르의 생체내 가수분해 결과 파괴되어 부모 하이드록시기를 형성함)가 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 하이드록시기에 대한 기를 형성하는 생체내 가수분해성 에스테르로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디알킬카르바모일 및N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트 생성), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸를 들 수 있다.
적합한 아미드는 N-C1-6알킬 및 N,N-디(C1-6알킬) 아미드(예, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N, N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N, N-디에틸아미드)와 같은 아미드로 유도되는 카르복시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물로부터 유도된다.
생체내 가수분해성이 아닌 에스테르는 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 아래 표 1 내지 14에서 기술되어 있다.
여기서, Ph = 페닐
*는 퀴나졸린 고리가 결합되는 지점을 표시한다.
*는 퀴나졸린 고리가 결합하는 지점을 나타낸다
화학식 (I)의 화합물은 문헌으로부터 명백한 각종 방법에 의해 제조가능하다. 예를 들어, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킨 다음, 적합하거나 필요하다면 R1', R2'', R3"또는 R4'기를 각각 R1, R2, R3및 R4로 또는 그러한 다른 기로 전환시킨다.
상기 식에서, Rl, R2'', R3"및 R4'는 화학식 (I)에서 정의된 R1, R2, R3및 R4와 동일하거나 이들의 전구체이고, R85는 이탈기이다.
H-X-R5
상기 식에서, X 및 R5는 화학식 (I)과 관련하여 정의된 바와 같다.
R85에 적합한 이탈기로는 할로(예, 클로로), 메실레이트 및 토실레이트를 들 수 있다. 반응은 승온, 편리하게는 용매의 환류 온도 하에서, 알콜(예, 이소프로판올)과 같은 유기 용매 중에서 수행하는 것이 적합하다.
R1', R2'', R3"또는 R4'기를 각각 R1, R2, R3및 R4로 또는 그러한 다른 기로 전환시키는 것은 본질적으로 복잡한 후자의 기들을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제조와 관련하여 유용하며, 이들 제조예들을 후술하기로 한다.
특정 실시 태양에서, Rl', R2", R3"또는 R4'는 각각 R1, R2, R3및 R4이다.
화학식 (VII) 및 (VIII)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 통상의 방법에 의해 공지 화합물로부터 제조가능하다. 예를 들어 화학식 (VIII)의 화합물에서 R5가 치환기 R80을 갖는 경우, 이것은 공지된 화학 기술을 이용하여 고리에 도입가능하다. 에를 들어, X가 NH기인 화학식 (IX)의 화합물은 예컨대 팔라듐 촉매와 같은 촉매의 존재 하에서 수소와 반응시키거나 또는 차아황산나트륨과 같은 환원제와 반응시켜 하기 화학식 (IX)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
O2N-R5
R5가 상기 화학식 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)의 기이고 R80이 상기 화학식 (II)의 기인 화학식 (IX)의 화합물은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (XI)의 화합물과 반응시킴으로써 제조가능하다.
상기 식에서, R81은 상기한 바와 같고, Yl, Y2및 Y3는 N, CH 또는 CR81로부터 적절하게 선택된다.
상기 식에서, R70및 q는 하위 화학식 (II)와 관련하여 정의된 바와 같고, R88은 할로와 같은 이탈기이다. 반응은 승온, 편리하게는 용매의 환류 온도 하에서 그리고, 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 적합하게 수행된다.
화학식 (I)의 화합물은 오로라2 키나아제의 억제제이다. 그 결과, 이들 화합물은 이들 작용제에 의해 매개되는 질환, 특히 증식성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 면에 따르면, 인간 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 명세서에 정의된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 가수분해성 에스테르가 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물은 증식성 질환, 예컨대암, 특히 오로라2가 상향 조절되는 결장직장암 또는 유방암의 치료 방법에 사용된다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 생체내 가수분해성 에스테르를 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈동물에서 오로라2 키나아제를 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 상기한 바와 같다.
본 발명의 조성물은 경구용(예, 정제, 로젠지, 연질 또는 경질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엑릭시르), 국소용(예, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입투여용(예, 미세분할된 분말 또는 액체 에어로졸), 주입투여용(예, 미세분할된 분말) 또는 비경구 투여용(예, 정맥, 피하, 근육내 투여용 살균 용액 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌약)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 통상의 약학 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조가능하다. 따라서, 경구용으로 의도되는 조성물은 예컨대 1종 이상의 색소제, 풍미제, 방향제 및(또는) 방부제를 포함할 수 있다.
정제에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제로는 불활성 희석제(예, 락토오스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 과립화제 및 붕해제(예, 옥수수 전분 또는 알겐산), 결합제(예, 전분), 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크), 방부제(예, 에틸 또는 프로필p-하이드록시벤조에이트) 및 산화방지제(예, 아스코르브산)을 들 수 있다. 정제는 위장관 내에서 활성 성분의 분해 및 이후의 흡수를 조절하거나, 또는 통상의 코팅제 및 당업계에 공지된 방법을 사용하여 안정성 및(또는) 외관을 개선시키기 위하여 코팅하지 않거나 또는 코팅할 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐 또는 활성 성분이 물 또는 오일(예, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일)과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있다.
수성 현탁액은 1종 이상의 현탁화제(예, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검), 분산제 또는 습윤제[예컨대, 렉틴 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜(예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)과의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트)로부터 유도된 불완전 에스테르와 에틸엔 옥사이드의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜(예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)와의 축합 생성물, 지방산 및 헥시톨 무수물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 불완전 에스테르와에틸렌 옥사이드의 축합 생성물]와 함께 미분 형태의 활성 성분을 함유하는 것이 일반적이다. 또한, 수성 현탁액은 1종 이상의 방부제(예, 에틸 또느 프로필p-하이드록시벤조에이트), 산화방지제(예, 아스코르브산), 색소제, 풍미제 및(또는) 감미제(예, 수크로오스, 사카린 또는 아스파르테임)을 포함할 수도 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예, 아라치스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 광유(예, 액체 파라핀) 중에 활성 성분을 부유시킴으로써 제제가능하다. 또한, 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기한 감미제 또는 풍미제를 첨가하여 섭취가능한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유하는 것이 보통이다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 언급한 바와 같다. 추가의 부형제(예, 감미제, 풍미제 및 색소제)가 또한 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중 유적형 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 식물성 오일(예, 올리브 오일 또는 아라치스 오일) 또는 광유(예, 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어 천연 검(예, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검), 천연 포스파티드[예, 콩(soybean)], 렉틴, 지방산 및 헥시톨 무수물(예, 소르비탄 모노올레에이트)로부터 유도된 에스테르 또는 불완전 에스테르 및 에틸렌 옥사이드와 상기 불완전 에스테르의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 이들 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르테임 또는 수크로오스)와 함께 제제할 수 있고, 또한 진통제, 방부제, 풍미제 및(또는) 색소제를 함유할 수도 있다.
또한, 약학 조성물은 상기한 1종 이상의 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제제가능한 주사용 살균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 또한, 주사용 살균 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 주사가능한 살균 용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올 중 용액)일 수 있다.
제약 제제는 통상의 온도에서 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용해되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형와 활성 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는 코코나 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
국소용 제제(예, 크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액)은 일반적으로 당업계에 공지된 통상의 절차를 사용하여 국소적으로 허용가능한 통상의 비히클 또는 희석제와 함께 활성 성분을 제제함으로써 얻을 수 있다.
주입 투여용 조성물은 평균 직경이 예컨대, 30㎛ 이하인 입자를 함유하는 미분된 분말(분말 자체는 활성 성분만을 포함하거나 또는 락토오스와 같은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체로 희석됨)의 형태로 존재할 수 있다. 이어서, 주입용 분말은 공지된 약물인 소듐 크로모글리케이트의 주입에 사용되는 것과 같은 터보-흡입기에 사용하기 위한 활성 성분을 예컨대 1 내지 50 mg 함유하는 캡슐 내에 편리하게 보관할 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고체를 함유하는 에어로졸 또는 액체 소적으로서 활성 성분을 분산시키도록 배치된 통상의 가압된 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제(예, 휘발성 불화 탄화수소 또는 탄화수소)를 사용할 수 있고, 에어로졸 장치는 활성 성분의 계측된 양을 분배하도록 편리하게 배열될 수 있다.
제제에 관한 추가의 정보를 얻고자 한다면, 편집국장인 코르윈 한치(Corwin Hansch)의 문헌(Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press 1990, Volume 5, Chapter 25.2)를 참조하기 바란다.
1종 이상의 부형제와 배합되어 단일 투여 형태를 형성하는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정한 투여 경로에 따라 달리질 것이다. 예를 들어, 인간에 투여되는 경구 투여용 제제는 전체 조성물을 기준으로 약 5 내지 약 98 중량％의 범위에서 변동할 수 있는 적합하고 편리한 양의 부형제와 혼합된 활성 성분을 0.5 mg 내지 2 g으로 보통 함유할 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 1 mg 내지 약 500 mg 함유할 것이다. 투여 경로 및 투여 방법(Dosage Regime)에 대한 추가의 정보를 얻고자 한다면, 편집국장인 코르윈 한치의 문헌(Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press 1990, Volume 5, Chapter 25.3)를 참조하기 바란다.
화학식 (I)의 화합물의 치료 또는 예방을 위한 투여 크기는 증상의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 의약의 공지된 원리에 따른 투여 경로에 따라 본질적으로 달라질 것이다. 상기한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 완전히 또는 부분적으로 오로라2 키나아제의 영향으로 인한 질환 또는 의학적 증상을 치료함에 있어 유용하다.
치료 또는 예방용으로 화학식 (I)의 화합물을 사용함에 있어, 일일 투여량은 예컨대, 0.5 mg 내지 75 mg/kg(체중)이 보통일 것이며, 필요하다면 분할 투여된다. 비경구 투여용으로 사용하는 경우에는 더 낮은 용량으로 투여하는 것이 일반적이다. 따라서, 예컨대 정매 투여의 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 30 mg/kg(체중)의 용량을 사용하는 것이 일반적일 것이다. 유사하게, 흡입 투여의 경우, 예컨대 0.5 내지 25 mg/kg(체중)의 용량으로 사용할 것이다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 또다른 면에서, 증식성 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 포함된다. 이러한 목적에 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 상기한 바와 같다.
상기한 치료는 단독 요법으로 사용되거나 또는 본 발명의 화합물과 함께 1 종 이상의 다른 물질 및(또는) 치료법을 더 포함할 수 있다. 후자의 연합 치료는 개개의 치료 성분의 동시 투여 또는 연속 투여 또는 별개 투여에 의해 달성할 수 있다. 의학 종양학 분야에서, 암에 걸린 환자를 치료하는데 있어 상이한 치료 형태의 조합을 사용하는 것이 통상의 관례이다. 이러한 연합 치료의 다른 요소는 예컨대, 외과술, 방사선치료법 또는 화학치료법일 수 있다. 이러한 화학치료법에는 다음과 같이 분류되는 치료제를 1종 이상 포함한다.
(i) 항침입제(anti-invasion agent)(예, 마리마스탯과 같은 금속단백분해효소 억제제 및 유로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제)
(ii) 의학 종양학에서 사용되는 항증식제/항종양제 및 이들의 조합, 예컨대 플라티늄 유도체(예, 시스-플라틴, 카르보플라틴), 알킬화제[예, 시클로포스파미드, 나이트로젠 머스타드(nitrogen mustard), 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아], 항대사물질[안트-포울레이트(anti-folates), 예컨대 플루오로피리미딘(예, 5-플루오로우라실 및 테가푸르), 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드 및 하이드록시우레아], 항종양 항생제(예컨대, 아드리아미신, 블레오미신, 독소루비신, 다우노미신, 에피루비신, 이다루비신, 미토미신-C, 닥티노미신 밑 미트라미신과 같은 안트라시클린), 항유사분열제(예, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드) 및 토포이소메라제 억제제(예, 에토포사이드 및 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캠프토테신)
(iii) 세포 증식 억제제(cytostatic agent), 예컨대 항-오에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄로시펜, 드롤록시펜 및 요오도시펜), 항-안드로젠(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 환원효소 억제제(예, 피나스테라이드)
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제[예, 표피 성장 인자류의 억제제(예, EGFR 티로신 키아아제 억제제), 혈소판 유도 성장 인자의 억제제 및 헵파토사이트 성장 인자류의 억제제]
(v) 항혈관형성제, 예컨대 국제특허출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물과 같은 혈과내피세포 성장 인자, 및 다른 기전(예, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴).
이러한 조합은 상기한 용량 범위의 본 발명의 화합물 및 허용된 용량 범위의 다른 약학 활성제를 사용한다.
이하에세는, 아래의 비 구속적인 실시예에서 본발명을 예시할 것이며, 적합하다면 화학자에게 공지된 표준 기술 및 이들 실시예에 기술된 기술과 유사한 기술들을 사용할 수 있을 것이며, 다른 언급이 없다면 아래 기준을 따른다.
(i) 증발은 진공 하에서 회전 증발기에 의해 수행하였고, 마무리 처리 과정은 잔류 고체, 예컨대 여과에 의한 건조제의 제거 후에 수행하였다.
(ii) 작업은 상온, 전형적으로는 18 내지 25℃에서, 그리고 달리 언급되지 않거나 또는 당업자들이 불활성 기체(예, 아르곤)의 분위기 하에서 수행하지 않는 경우라면 공기 중에서 수행하였다.
(iii) 칼럼 크로마토그래피(플래쉬 과정에 의함) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 머크 키에젤겔 실리카(Merch Kieselgel silica)(Art. 9385) 또는 머크 리크로프레프(Merck Lichroprep) RP-18 (Art. 9303) 역상 실리카[독일 다름스타드트에 소재하는 이 머크사 제조] 상에서 수행하였고, 본드 일루우트 크로마토그래피(bond elute chromatography)는 바리안 메가 본드 엘루트 카트리지(Varian Mega Bond Elut cartridge)(10 g, 주문 코드 1225-6034)(미국 캘리포니아주에 소재하는 바리안 샘플 프레퍼레이션 프로덕츠사 제조)를 사용하여 수행하였다.
(iv) 수율은 오직 예시 목적으로 기술된 것이며, 얻을 수 있는 최대값을 나타내는 것은 반드시 아니다.
(v) 화학식 (I)의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 핵(보통은 양자)자기공법(NMR) 및 질량 스펙트럼법에 의해 확인하였고, 양자자기공명화학쉬프트는 300 MHz의 자기장 세기에서 작동하는 바리안 게미니(Varian Gemini) 2000 분광계 또는 300MHz의 자기장 세기에서 작동하는 브루커(Bruker) DPX300 분광계를 사용하여 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드) 상에서 중소소화 DMSOd6(달리 언급되지 않는다면)에서 측정하였고, 피크 다중성은 다음과 같았고[즉, (1중선), d(2중선), dd(이중 2중선), t(3중선), q(4중선), qu(5중선), m(다중선), bs(넓은 1중선)], 질량분석(MS)은 VG 플랫포옴 상에서 전기분무에 의해 수행하였다.
(vi) 로봇 합성은 짐메이트 매스터 래버러토리 스테이션(Zymate Master Laboratory Station)을 통해 용액을 첨가하고, 25℃에서 스템(Stem) RS5000리액토-스테이션(Reacto-Station)을 통해 교반하면서 짐메이트(Zymate) XP 로봇을 사용하여 수행하였다.
(vii) 로봇 합성으로부터의 반응 혼합물의 마무리 처리 및 정제는 다음과 같이 수행하였다. 새반트(Savant) AES 2000을 사용하여 진공에서 증발을 수행하였다. 바리안 메가 본드 엘루트 카트리지를 사용하는 실리카 상에서 아나켐 심퍼(Anachem Sympur) MPLC 또는 존즈 플래쉬매스터(Jones Flashmaster) MPLC 시스템을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 최종 생성물의 구조는 다음과 같은 마이크로매스 오픈린크 시스템(Micromass OpenLynx system) 상에서 LCMS를 사용하여 확인하고, 분단위의 머무름시간(RT)으로서 기술한다.
칼럼 : 4.6 mm x 3 cm Hichrom RPB
용매 A: 수중 5％ 메탄올 + 0. 1％ 포름산
용매 B: 아세토니트릴 중 5％ 메탄올 + 0. 1％ 포름산
유속: 1.4 ml/min
가동 시간: 5분(0-100％ B로부터의 4.5분 구배를 가짐)
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
질량 탐지기: 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LC
주입 부피: 0.002 ml
(vii) 로봇 합성에 의해 제조되지 않는 화합물에 대한 분석 LCMS는 다음을 사용하는 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) HT 시스템 상에서 수행하였고, 분단위의 머무름 시간(RT)로서 기술한다.
칼럼: 2.0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 메탄올 + 1％ 포름산
유속: 1.1 ml/min
가동 시간 : 5분(0-95％ B + 일정한 5％ 용매 C로부터의 4.5분 구배)
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
주입 부피: 0.005 ml
질량 분석기: 마이크로매스 ZMD
(viii) 분취 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 아래 특성치를 사용하는 길손(Gilson) 기구 상에서 수행하였고, 분 단위의 머무름 시간(RT)으로 기술한다.
칼럼: 21 mm x 10 cm Hichrom RPB
용매 A: 물 + 0. 1 ％ 트리플루오로아세트산,
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ 트리플루오로아세트산
유속: 18 ml/min
가동 시간: 15 분(5-100％의 B로부터의 10분 구배)
파장: 254 nm, 대역폭 10 nm
주입 부피: 2.0-4.0 ml
(ix) 중간체들을 일반적으로 완전히 특성화되지 않았고, 순도는 박막크로마토그래피(TLC), HPLC, 자외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 표 1에 열거되어 있다.
이하의 실시예들은 본 발명을 예시하고 있다.
실시예 1 - 표 1의 화합물 1의 제조
벤조일 클로라이드 (0.175 ml, 1.5 mmol)을 피리딘 (10 ml) 중의 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (300mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(1％ 트리에틸아민 함유 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리시킴)하여 오렌지색 고체의 표제 화합물 (260 mg, 64％의 수율)을 얻었다.
출발물질로서 사용된 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다.
a) 4,5-디메톡시안트라닐산 (19.7 g, 100 mmol)과 포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 190℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 약 80℃로 냉각시키고, 물 (50 ml)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 방치하였다. 흡입 여과에 의해 고체를 수거한 다음, 물 (2 x 50 ml)로 씻고, 진공 하에서 건조시켜 흰색 고체의 6,7-디메톡시-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (3.65 g, 18％ 수율) 을얻었다.
b) 디메틸포름아미드 (0.2 ml)을 티오닐 클로라이드 (200 ml) 중의 6,7-디메톡시-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (10.0 g, 48.5 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 중에서 제거하고, 잔액을 톨루엔 (2 x 50 ml)으로 공비증류(azeotroping)시켜 나머지 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (550 ml)에 녹이고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2 x 250 ml)으로 씻고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 건조시켜 백색 고체의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (10.7 g, 98 ％ 수율)을 얻었다.
c) 오일 (0.4 g, 10 mmol) 중 60 ％ 소듐 하이드라이드를 불활성 분위기 하, 100℃에서 30분간 디메틸아세트아미드 (50 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (1.12 g, 5 mmol)과 2-아미노-5-니트로피리미딘 (1.05 g, 7.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 (10 ml)를 첨가하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 1-3 ％ 메탄올로 용리시킴)하여 정제한 결과, 오렌지색 고체의 4-(2-아미노-5-니트로피리미디노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (1.38 g, 84 ％ 수율)을 얻었다.
d) 탄소 상의 10％ 팔라듐 (100 mg, 0.094 mmol)을 상온에서 에탄올 (100ml) 중의 4-(2-아미노-5-니트로피리미디노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (1.37 g, 4.19 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5-15 ％ 메탄올로 용리시킴)한 결과, 오렌지색 고체의 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (721 mg, 58％ 수율)을 얻었다.
실시예 2 - 표 2의 화합물 2의 제조
실시예 1에 기술된 것과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (206 mg, 0.5 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (0.088 mg, 0.75 mmol)를 사용하여 백색 고체의표제 화합물을 얻었다(75 mg, 30 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 다음과 같이 얻었다.
a) 톨루엔 (900 ml) 중의 모르폴린 (261 ml, 3.00 mol)과 1-브로모-3-클로로프로판 (148 ml, 1.50 mol)의 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가적으로, 1-브로모-3-클로로프로판 (25 ml, 0.25 mol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 더 교반한 다음, 여과시켜 여과액이 진공에서 농축되기 전에 침전된 고체를 제거하였다. 조(crude) 오일을 증류하여 70-80℃/2.6 mmHg에서 비등하는 분획물로서 N-(3-클로로프로필)-모르폴린 (119.3 g, 49 ％ 수율)을 얻었다.
b) N-(3-클로로프로필)모르폴린 (90 g, 0.55 mol)을 80℃에서 디메틸포름아미드 (300 ml) 중의 에틸 배닐레이트 (98 g, 0.50 mol)와 분말화 탄산칼륨 (104 g, 0.75 mol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 80℃에서 90분 동안 가열하였고, 상온에서 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (1000 ml) 중에 녹이고, 물 (2 x 200 ml) 및 염수 (200 ml)로 씻었다. 용매를 증발시켜 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트(161.5 g, 100 ％ 수율)를 옅은 노란색 오일로서 얻었고, 이를 방치하여 결정화시켜 옅은 노란색 고체를 얻었다.
c) 농축 황산 (110 ml) 및 농축 질산 (19.0 ml, 0. 289 mol)을 5℃에서 디클로로메탄 (600 ml), 아세트산 (300 ml) 및 물 (70 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)벤조에이트 (76.5 g, 0.237 mol)의 교반 용액을 함유하는 2상계에 50분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 18 시간에 걸쳐 상온으로 승온시키고, 수상을 단리하고, 수상에 40％의 수산화나트륨 수용액 (775 ml)을 첨가하여 pH를 9로 만들었다. 수상을 디클로로메탄 (3 x 600 ml)으로 추출한 후, 진공에서 용매를 증발시켜 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-니트로벤조에이트 (141.3 g, 86 ％ 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
d) 에탄올 (200 ml)과 에틸 아세테이트 (2000 ml)의 혼합물 중의 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-니트로벤조에이트 (132.2 g, 359 mmol)와 탄소 상의 10％ 팔라듐 (3.0 g)의 현탁액을 18 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 진공에서 증발시켜 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-아미노벤조에이트 (122 g, 100 ％ 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
e) 포름아미드 (280 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)-6-아미노벤조에이트 (130 g, 384 mmol)의 용액을 180℃에서 3 시간 동안 가열하고, 이 때 소량 (25 ml)의 액체를 반응물에서 증류하여 제거하였다. 반응물을 125℃로 냉각시키고, 과량의 포름아미드를 진공에서 제거하였다. 이소프로판올 (100 ml)로 고체 잔류물을 트리츄레이션한 다음, 진공에서 건조시켜 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (83.0 g, 68 ％ 수율)을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
f) 디메틸포름아미드 (2.0 ml)를 티오닐 클로라이드 (700 ml) 중의 6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-3,4-디하이드로-퀴나졸린-4-온 (83.0 g, 261 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (500 ml)에 녹이고, 이 수용액에 중탄산나트륨 포화 수용액 (300 ml)을 첨가하여 pH를 9로 하였다. 수상 디클로로메탄 (2 x 400 ml)으로 추출하고, 유기 용액을 염수 (400 ml)로 씻고, 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 (150 ml)로 고체 잔류물을 트리츄레이션하고, 진공에서 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (53 g, 60 ％ 수율)을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
g) 오일 (3.2 g, 80 mmol) 중의 60％ 소듐 하이드라이드를 불활성 분위기 하, 100℃에서 30분에 걸쳐 디메틸아세트아미드 (200 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7- (3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (13.5 g, 40 mmol) 및 2-아미노-5-니트로피리미딘 (8.4g, 60 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ml)을 첨가하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (250 ml)에 녹이고, 디클로로메탄 (150 ml)으로 씻었다. 수용액을 5.0 N의 염산으로 중화시키고, 생성 고체를 흡입 여과하여 수거하고, 물로 씻은 다음 아세톤으로 다시 씻었다. 진공에서 건조시켜 4-(2-아미노-5-니트로피리미디노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (15.1 g, 86 ％ 수율)을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
h) 탄소 상의 10％ 팔라듐 (500mg, 0. 475mmol)을 상온에서 에탄올 (250 ml) 중의 4-(2-아미노-5-니트로피리미디노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (5.4 g , 12.2 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜 조 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (4.9 g, 97 ％ 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 3 - 표 1의 화합물 3의 제조
실시예 2에 기술된 반응과 유사하나, 출발물질로서 4-(디메틸아미노)벤조일 클로라이드 (138 mg, 0.75 mmol)을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(62 mg, 22 ％ 수율).
실시예 4 - 표1의 화합물 4의 제조
실시예 2에 기재된 반응과 유사하나, 단 출발물질로서 4-니트로벤조일 클로라이드 (140 mg, 0.75 mmol)을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(120 mg, 43 ％ 수율).
실시예 5 - 표 1의 화합물 5의 제조
실시예 2에 기재된 반응과 유사하나, 단 출발물질로서 4-니트로벤젠 설포닐 클로라이드 (166 mg, 0.75 mmol)를 사용하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다 (105 mg, 35 ％ 수율).
실시예 6 - 표 2의 화합물 6의 제조
이소프로판올 (200 ml) 중의 2-(N-벤조일)-아미노-5-아미노피리미딘 (91 mg, 0.43 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (97 mg, 0.43 mmol)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열시킨 후, 반응물을 상온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 흡입 여과하여 수거하고, 디에틸 에테르 50 ml로 2회 씻었다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물 (109 mg, 58％의 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
출발물질로서 사용된 2-(N-벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 다음과 같이 제조하였다.
a) 벤조일 클로라이드 (0.92 ml, 7.93 mmol)를 피리딘 (20 ml) 중의 2-아미노-5-니트로피리미딘 (1.00 g, 7.14 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 반응물을 불활성 분위기 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물에붓고 (200 ml), 16 시간 동안 방치하였다. 고체를 흡입 여과하여 수거하고, 물 (3 x 20 ml)로 씻고, 진공에서 건조시켰다. 수상의 표면 상의 유성 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시킨 다음, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1-3 ％ 메탄올로 용리시킴)하여 정제하였다. 2 물질은 동일하였고, 백색 고체의 2-(N-벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (826 mg, 47 ％ 수율)을 얻었다.
b) 탄소 상의 10 ％ 백금 (71 mg, 0.036 mmol)을 상온에서 에탄올 (100 ml) 중의 2-(N-벤조일) 아미노-5-니트로피리미딘 (733 mg, 3.00 mmol)에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5 ％ 메탄올로 용리시킴)하여 백색 고체의 2-(N-벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 (91 mg, 14 ％ 수율)을 얻었다.
실시예 7 - 표 2의 화합물 7의 제조
실시예 6에 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린 (44 mg, 0.176 mmol)을 사용하여 백색고체의 표제 화합물을 얻었다(54 mg, 70 ％ 수율).
출발물질로서 사용되는 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴나졸린을 다음과 같이 제조하였다.
a) 탄산칼륨 (62.2 g, 450 mmol)을 디메틸포름아미드 (400 ml) 중의 에틸 배닐레이트 (58.9 g, 300 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 120℃로 가열하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트 (63.4 g, 360 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 120℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (400 ml)를 첨가하고, 반응물을 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (375 ml)와 이소헥산 (375 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 진공에서 농축시켜 전체 부피를 250 ml로 하였고, 결정화된 고체를 흡입 여과하여 수거하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 백색 결정질 고체의 에틸 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (43.0 g, 52 ％ 수율)를 얻었다.
b) 농축 황산 (64 ml) 및 농축 질산 (10.0 ml, 0.152 mol)을 5℃에서 디클로로메탄 (340 ml), 아세트산 (173 ml) 및 물 (40 ml) 중의 에틸 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (35. 3 g, 0.127 mol)의 교반 용액을 함유하는 2상계에 1 시간에 걸쳐 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 60 시간에 걸쳐 상온으로 가온시키고(격렬한 기계적 교반과 함께), 수상을 단리하고, 유기상을 물 (6 x 250 ml)로 씻었다. 유기 상을 200 ml의 전체 부피로 농축시키고, 이소헥산 (150 ml)을 첨가하고, 침전된 고체를 흡입 여과하여 수거하였다.
진공에서 고체를 건조시켜 황색 고체의 에틸-3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)6-니트로벤조에이트 (21.7 g, 52 ％ 수율)을 얻었다. 모액은 생성물 (28 ％)와 출발 물질 (72 ％)(추후 반응에 재순환됨)의 혼합물을 함유하였다.
c) 에탄올 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (750 ml)의 혼합물 중의 에틸 3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-니트로벤조에이트 (24.0 g, 74.3 mmol)과 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (3.0 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거한 다음, 진공에서 용매를 증발시켜 옅은 갈색 고체의 에틸 3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-6-아미노벤조에이트 (20.2 g, 93 ％ 수율)를 얻었다.
d) 에틸 2-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메톡시벤조에이트 (20.2 g, 69.1 mmol)과 포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 175℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에탄올 (150 ml)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 방치하였다. 흡입 여과에 의해 침전된 고체를 수거한 후, 에탄올 (2 x 50 ml)로 씻고, 진공에서 건조시켜 6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (15.8 g, 84 ％ 수율)을 옅은 갈색 결정성 고체로서 얻었다.
e) 디메틸포름아미드 (0.1 ml)를 티오닐 클로라이드 (200 ml) 중의 6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (15.8 g, 57.7 mmol)의 용액에 적가하고, 반응물을 환류에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (2 x 50 ml)으로 공비증류하여 최종 티오닐 클로라이드를 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (550 ml)에 녹이고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2 x 250 ml)으로 씻고, 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 4-클로로-6-메톡시-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 퀴나졸린 (16.3 g, 97 ％ 수율)을 크림 고체로서 얻었다.
실시예 8 - 표 2의 화합물 8의 제조
실시예 6에 기술된 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린 (50 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(26 mg, 30 ％ 수율).
실시예 9 - 표 2의 화합물 9의 제조
실시예 6에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 2- (N-벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 (66.6 mg, 0.31 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸-4-피페라지닐)메톡시)퀴나졸린 (100 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 옅은 갈색 고체의 표제 화합물을 얻었다(66 mg, 43 ％ 수율).
출발물질로서 사용된 4-클로로-6-메톡시-7-((l-메틸-4-피페라지닐)메톡시)퀴나졸린을 다음과 같이 제조하였다.
a) 에틸 아세테이트 (75 ml) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트 (41.7 g, 0.19 mol)을 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 에틸 아세테이트 (150 ml) 중의 에틸 4-피페리딘카르복실레이트 (30 g, 0.19 mol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 상온에서 48 시간 동안 교반하고, 물 (300 ml)에 붓고, 유기층을 단리하고, i) 물 (200 ml), ii) 0.1N 수성 염산 (200 ml), iii) 포화 탄산수소나트륨 (200 ml) 및 iv) 염수 (200 ml)로 씻었다.
증발 밑 진공 하 건조를 수행하여 백색 고체의 에틸 4-(l-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘) 카르복실레이트 (48 g, 98 ％ 수율)를 얻었다.
b) 테트라하이드로푸란 (133 ml, 0. 133 mol) 중의 1.0 N 리튬 알루미늄 하이드라이드를 0℃에서 건조 테트라하이드로푸란 (180 ml) 중의 에틸 4-(1-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘)카르복실레이트 (48 g, 0.19 mol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (30 ml) 및 2.O N의 수산화나트륨 (10 ml)을 첨가하고, 침전물을 규조토를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 씻었다. 여액을 물 및 염수로 씻고, 증발시켜 백색 고체의 4-하이드록시메틸-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘 (36.3 g, 89 ％ 수율)을 얻었다.
c) 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (42.4 g, 0.378 mol)을 t-부틸 메틸 에테르 (525 ml) 중의 4-하이드록시메틸-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘 (52.5 g, 0.244 mol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (525 ml) 중의 4-톨루엔설포닐클로라이드 (62.8 g, 0.33 mmol)의 용액을 0℃로 유지하면서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 이소헥산을 첨가하고, 생성된 침전물을 흡입 여과하여 수거하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 고체를 얻고, 이것을 디에틸 에테르 (250 ml) 중에 용해시키고, 0.5N의 수성 염산 (2 x 500 ml), 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 연속적으로 씻었다. 용매를 증발시키고, 진공에서 건조시켜 백색 고체의 4-(4-메틸페닐설포닐옥시-메틸)-1-t-부틸옥시-카르보닐피페리딘 (76.7 g, 85 ％ 수율)을 얻었다.
d) 4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)-1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘 (40 g, 0.11 mol)을 건조 디메틸포름아미드 (200 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-하이드록시벤조에이트 (19.6 g, 0. 1 mol)와 탄산칼륨 (28 g, 0.2 mol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 95℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 사이로 분배한 후, 유기층을 물 및 염수로 씻었다. 용매를 진공에서 증발시켜 투명한 오일을 얻었고, 이것을 방치하여 건조시켰다. 이소헥산으로 씻고, 진공에서 건조시켜 에틸 3-메톡시-4-(1-t-부틸옥시카르보닐피레리딘-4-일메톡시) 벤조에이트 (35 g, 89 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
m. p.: 81-83 ℃
e) 포름알데하이드 (물 420 mmol 중의 37％ 용액 35 ml)를 포름산 (35 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-t-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트 (35 g, 89 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 95℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르 (40 ml, 120 mmol) 중의 염화수소(3.0N)를 소량의 디에틸 에테르와 함께 첨가하고, 고체를 침전시켰다. 흡입 여과하여 고체를 수거한 다음, 진공에서 건조시켜 백색 고체의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시) 벤조에이트 (30. 6 g, 100 ％ 수율)를 얻었다.
f) 트리플루오로아세트산 (37.5 ml)를 0-5℃에서 디클로로메탄 (75 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시) 벤조에이트 (30.6 g, 89 mmol)의 용액에 첨가하고, 디클로로메탄 (15 ml) 중의 발연 질산 (7.42 ml, 178 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml) 중에 용해시켰다. 용액을0-5℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 생성된 침전물을 흡입 여과하여 수거하고, 진공에서 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 (500 ml)에 용해시키고, 3.O N의 염화수소(디에틸 에테르 (30 ml) 중)에 이어 디에틸 에테르 (500 ml)(이것은 고체의 침전을 유발)를 첨가하였다. 흡입 여과하여 고체를 수거하고 진공에서 증발시켜 백색 고체의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트 (28.4 g, 82 ％ 수율)를 얻었다.
g) 활성 탄소(50 ％ 습윤) 상의 10％ 백금을 함유하는 메탄올 (80 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트 (3.89 g, 10 mmol)의 용액을 수소의 흡수가 멈출 때까지 1.8 대기압에서 수소화하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 물(30 ml)에 녹이고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (1:1)로 희석시키고, 유기층을 단리하였다. 수층을 에틸 아세테이트/에테르로 더 추출하고, 유기층을 혼합한 후 물 및 염수로 씻었다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음, 디에틸 에테르/이소헥산의 혼합물로 트리츄레이션한 다음 진공에서 증발시켜 백색 고체의 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트 (2. 58 g, 80 ％ 수율)를 얻었다.
m.p. 111-112℃
h) 포름아미딘 아세테이트 (5.2 g, 50 mmol)를 함유하는 2-메톡시에탄올 (160 ml) 중의 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-벤조에이트 (16.1 g, 50 mmol)의 용액을 115℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 포름아미드 아세테이트 (10.4 g, 100 mmol)를 30분 마다 4 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응물을 마지막 첨가 후 30분간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발 성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에탄올 (100 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)에 녹였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 최종 부피를 100 ml로 하였다. 흡입 여과 (5℃)에 의해 침전된 고체를 수거하고 진공에서 건조시켜 백색 고체의 6-메톡시-7-((l-메틸피페리딘-4-일)메톡시)3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (12.7 g, 70 ％ 수율)을 얻었다.
i) 디메틸포름아미드 (0.28 ml)를 함유하는 티오닐 클로라이드 (28 ml) 중의 6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (2.8 g, 9.24 mmol)의 용액을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 휘발 성분을 진공에서 제거하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 트리츄레이션하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 씻고, 진공에서 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액, 물 및 염수로 씻었다. 용매를 증발시키고 진공에서 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린 (2.9 g, 98 ％ 수율)을 얻었다.
실시예 10 - 표 2의 화합물 10의 제조
실시예 6에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 2-(N-벤조일) 아미노-5-아미노피리미딘 (32 mg, 0.15 mmol) 및 4-클로로-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린 (38. 2 mg, 0.15 mmol)[합성에 관해서는 문헌(J Med. Chem. (1993), 36 (24), 3765-70)) 참조]을 사용하여 옅은 갈색 고체의 표제 화합물을 얻었다(53.4 mg, 76 ％ 수율).
실시예 11 - 표 2의 화합물 11의 제조
실시예 10에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (27.4 mg, 0.15 mmol)(합성에 관해서는 특허 WO 9609294 Al 참조)을 사용하여 옅은 갈색 고체의 표제 화합물을 얻었다(34.4 mg, 58％ 수율).
실시예 12 - 표 2의 화합물 12의 제조
실시예 6에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 2- (N-벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 (14.0 g, 65.4 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (19.6 g, 65.4 mmol)을 사용하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다(33. 0 g, 98 ％ 수율).
출발물질로서 사용된 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린을 다음과 같이 제조하였다.
a) 디옥산 (100 ml) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드 (10 g, 0.04 mol)[문헌(J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149)에 따라 제조함] 및 골드 시약(Gold's reagent) (7.4 g, 0.05 mol)을 교반하고, 환류에서 24 시간 동안 가열하였다. 아세트산나트륨 (3.02 g, 0.037 mol) 및 아세트산 (1.65 ml, 0.029 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 3 시간 동안 더 가열하였다. 휘발 성분을 증발시켜 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하여 수거하고, 물로 씻고, 건조시켰다. 아세트산으로부터 재결정화하여 백색 고체의 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (8.7 g, 84 ％ 수율)을 얻었다.
b) 디메틸포름아미드 (0.2 ml)을 티오닐 클로라이드 (100 ml) 중의 6-메톡시-7-벤질옥시-3,4-디하이드로퀴나졸린-4-온 (5.00 g, 17.9 mmol)의 용액에적가하고, 반응물을 환류에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3 x 50 ml)으로 공비증류시켜 최종 티오닐 클로라이드를 얻었다. 잔류물을 디클로로메탄 (550 ml) 중에 녹이고, 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (100 ml) 및 물 (100 ml)로 씻고, 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 옅은 갈색 고체인 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (4.80 g, 90 ％ 수율)을 얻었다.
실시예 13 - 표 2의 화합물 13의 제조
트리플루오로아세트산 (150 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘) 아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 하이드로클로라이드 (12.36 g, 25.2 mmol)의 용액을 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 진공에서 증발시키고, 얻어진 생성물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 침전된 회색 고체를 수거하고, 실시카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(1％의 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중의 1-15 ％ 메탄올로 용리시킴)하였다. 이 칼럼으로부터 얻어진 분획물을 진공에서 농축시키고, 생성물에 에틸 아세테이트 및 이소헥산을 첨가하여 결정화하고, 흡입 여과하여 생성된 고체를 수거하였다. 이 물질을 건조시켜 옅은 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(3.72 g, 38 ％ 수율).
실시예 14 - 표 2의 화합물 14의 제조
디메틸포름아미드 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.515 mmol), (2R)-(-)-글리시딜 토실레이트 (129 mg, 0.567 mmol) 및 탄산칼륨 (213 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 중탄산나트륨수용액 (10 ml)에 붓고, 흡입 여과에 의해 생성 고체를 수거하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2-10 ％ 메탄올로 용리시킴) 옅은 노란색 고체인 표제 화합물을 얻었다(56 mg, 24 ％ 수율).
실시예 15 - 표 2의 화합물 15의 제조
실시예 14에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트 (5.23 g, 22.9 mmol)를 사용하여 옅은 노란색 고체의 표제 화합물을 얻었다(3 g, 32 ％ 수율).
실시예 16 - 표 2의 화합물 16의 제조
디메틸아세타미드 (1 ml) 중의 N-(5-((6-메톡시-7-((2S) 옥시라닐메톡시)-4-퀴나졸리닐)아미노)2-피리미디닐)벤즈아미드 (150 mg, 0.338 mmol)과 (±) 피롤리디놀 (44mg, 0. 51 mmol)을 60℃에서 2 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수 (10 ml)를 첨가하고, 흡입 여과에 의해 생성 고체를 수거하였다. 역상 분취 hplc에 의해 정제하였다(0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 수중 25％ 아세토니트릴로 용리시킴). 암모니아로 중화시킨 후에 소량의 부피로 농축시키고 생성되는 고체를 흡입여과에 의해 수거하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(50 mg, 28 ％ 수율).
실시예 17 - 표 2의 화합물 17의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서아제티딘 (29 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(11 mg, 6.5 ％ 수율).
실시예 18 - 표 2의 화합물 18의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 피롤리딘 (36 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(71 mg, 41 ％ 수율).
실시예 19 - 표 2의 화합물 19의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 피페리딘 (21 mg, 0.25 mmol)을 사용하여 황색 고체인 표제 화합물을 얻었다(60mg, 50 ％ 수율).
실시예 20 - 표 2의 화합물 20의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 시클로부틸아민 (36 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다 (14 mg, 8 ％ 수율).
실시예 21 - 표 2의 화합물 21의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 시클로펜틸아민 (43 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다 (24 mg, 13 ％ 수율).
실시예 22 - 표 2의 화합물 22의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 5-메틸푸르푸릴아민 (56 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다 (65 mg, 35 ％ 수율).
실시예 23 - 표 2의 화합물 23의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 2-티오펜메틸아민 (57 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(18 mg, 10 ％ 수율).
실시예 24 - 표 2의 화합물 24의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 에탄올아민 (31 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물을 얻었다(26mg, 15 ％ 수율).
실시예 25 - 표 2의 화합물 25의 제조
실시예 16에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 에틸티오에틸아민 (53 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(36 mg, 19 ％ 수율).
실시예 26 - 표 2의 화합물 26의 제조
4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시7-(2-브로모에톡시) 퀴나졸린 (223 mg, 0.45 mmol)과 N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.247 ml, 2.25 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 동안 테트라하이드로푸란 (10 ml)과 디메틸아세트아미드 (1 ml)의 혼합물 중에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 디에틸 에테르 (35 ml)에 붓고, 생성된 고체를 흡입 여과하여 모았다.
실시카 겔상에서 고체를 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 5-10 ％ 메탄올로 용리시킴)하여 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다(23 mg, 10％ 수율).
출발물질로서 사용된 4-(((2-(N-벤조일) 아미노)-5-피리미딘) 아미노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)퀴나졸린을 다음과 같이 제조하였다.
탄산칼륨 (2.33 g, 16.9 mmol)을 디메틸포름아미드 (120 ml) 중의 4-(((2- (N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 (1.40g, 3.60 mmol)과 1,2-디브로모에탄 (6.75 g, 36.0 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응물을 85℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 이 기간의 후반부에, 탄산칼륨 (1.24 g, 9.0 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (3.82 g, 18.0 mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 85℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 상온에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 염수 (200 ml)에 붓고, 흡입 여과에 의해 침전된 고체를 수거하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중 5-10 ％ 메탄올로 용리시킴)하여 정제한 결과, 백색 고체인 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)-퀴나졸린 (537 mg, 38 ％ 수율)을 얻었다.
실시예 27 - 표 2의 화합물 27의 제조
실시예 26에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 4-아미노-1-부탄올 (121 mg, 1. 36 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을 얻었다(6 mg, 4 ％ 수율).
실시예 28 - 표 2의 화합물 28의 제조
실시예 26에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (121 mg, 1.36 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을 얻었다(65 mg, 47 ％ 수율).
실시예 29 - 표 2의 화합물 29의 제조
실시예 26에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 시클로프로판메틸아민 (96 mg, 1.36 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을얻었다(50 mg, 38 ％ 수율).
실시예 30 - 표 2의 화합물 30의 제조
실시예 26에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 테트라하이드로푸르푸릴아민 (138 mg, 1. 36 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을 얻었다(27 mg, 19 ％ 수율).
실시예 31 - 표 2의 화합물 31의 제조
실시예 26에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 피페리딘 (116 mg, 1.36 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을 얻었다(80 mg, 59 ％ 수율).
실시예 32 - 표 2의 화합물 32의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-(3-클로로프로폭시)-퀴나졸린 (200 mg, 0.43 mmol), 4-아미노부탄-1-올 (192 mg, 2.15 mmol) 및 요오드화나트륨 (65 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 (2 ml) 중에 용해시켰다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 생성된 고체를 흡입 여과하여 모으고, 물, 중탄산나트륨 용액에 이어 물로 씻었다. 고체를 건조시켜 회색 고체의 표제 화합물 (78 mg, 35 ％ 수율)을 얻었다.
출발물질로서 사용된 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘) 아미노)-6-메톡시-7-(3-클로로프로폭시)-퀴나졸린를 실시예 53에서 요약한 대로 제조하였다.
실시예 33 - 표 2의 화합물 33의 제조
실시예 32에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (192 mg, 2.15 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을 얻었다(88 mg, 40％ 수율).
실시예 34 - 표 2의 화합물 34의 제조
실시예 32에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 시클로프로필메틸아민 (153 mg, 2.15 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을 얻었다(117 mg, 54 ％ 수율).
실시예 35 - 표 2의 화합물 35 제조
실시예 32에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 테트라하이드로푸르푸릴아민 (218 mg, 2.15 mmol)을 사용하여 회색 고체인 표제 화합물을 얻었다(51 mg, 22 ％ 수율).
실시예 36 - 표 2의 화합물 36의 제조
실시예 32에서 기술한 반응과 유사한 반응을 사용하나, 다만 출발물질로서 피롤리딘 (153 mg, 2.15 mmol)을 사용하여 회색 고체의 표제 화합물을 얻었다(34 mg, 16％ 수율).
실시예 37 - 표 2의 화합물 37의 제조
출발 물질로 4-하이드록시피페리딘 (218 mg, 2.15 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (15 mg, 7 ％ 수율).
실시예 38 - 표 2의 화합물 38의 제조
디메틸아세트아미드 (1 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시7-하이드록시퀴나졸린 (223 mg, 0.515 mmol), 2-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)-4-벤질모르폴린 (279 mg, 0.773 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (502 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 소듐 하이드로젠 카르보네이트 수용액 (lO ml)을 첨가한 후, 흡입 여과를 통해 생성된 고체를 모았다. 디클로로메탄 중의 5-10 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (81 mg, 27％ 수율).
실시예 39 - 표 2의 화합물 39의 제조
출발 물질로 이소니펙토아민 (64 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (25 mg, 19 ％ 수율).
실시예 40 - 표 2의 화합물 40의 제조
출발 물질로 2-아미노-2-에틸프로판-1,3-디올 (59 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (35 mg, 28 ％ 수율).
실시예 41 - 표 2의 화합물 41의 제조
출발 물질로 3-아미노-3-메틸-1-부탄올 (52 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로얻었다 (28 mg, 23 ％ 수율).
실시예 42 - 표 2의 화합물 42의 제조
출발 물질로 2-아미노-2-메틸프로판올 (44 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (52 mg, 43 ％ 수율).
실시예 43 - 표 2의 화합물 43의 제조
출발 물질로 시클로헥실아민 (51 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (66 mg, 54 ％ 수율).
실시예 44 - 표 2의 화합물 44의 제조
출발 물질로 라세미체 2-아미노프로판올 (38 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (29 mg, 25 ％ 수율).
실시예 45 - 표 2의 화합물 45의 제조
출발 물질로 네오펜틸아민 (52 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (25 mg, 20 ％ 수율).
실시예 46 - 표 2의 화합물 46의 제조
출발 물질로 (2-아미노메틸)-1-에틸피롤리딘 (64 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (49 mg, 38 ％ 수율).
실시예 47 - 표 2의 화합물 47의 제조
출발 물질로 시클로헥시메틸아민 (58 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (54 mg, 43 ％ 수율).
실시예 48 - 표 2의 화합물 48의 제조
디메틸포름아미드 (8 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)-퀴나졸린 (350 mg, 0.707 mmol), 1-메틸-2-이미다졸린 헥사플루오로포스페이트 (350 mg, 0.707 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (293 mg, 2.12 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 물 (10 ml)를 잔류물에 첨가한 후, 흡입 여과를 통해 생성된 고체를 모았다. 디클로로메탄 중의 암모니아를 함유하는 5-10 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (153 mg, 43 ％ 수율).
실시예 49 - 표 2의 화합물 49의 제조
출발 물질로 2-에틸-2-이미다졸린 헥사플루오로포스페이트 (446 mg, 1.82 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (131 mg, 42 ％ 수율).
실시예 50 - 표 2의 화합물 50의 제조
출발 물질로 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘 헥사플루오로포스페이트 (488 mg, 2.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (15 mg, 4 ％ 수율).
실시예 51 - 표 2의 화합물 51의 제조
출발 물질로 2-이미다졸린 헥사플루오로포스페이트 (393 mg, 1.82 mmol)을사용한 것을 제외하고는 실시예 48과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (75 mg, 38 ％ 수율).
실시예 52 - 표 2의 화합물 52의 제조
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시7-하이드록시퀴나졸린 (200 mg, 0.51 mmol), 1-tert-부틸옥시카르보닐-2-브로모 에틸아민 (578 mg, 2.98 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (536 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 물 (10 ml)를 잔류물에 첨가한 후, 흡입 여과를 통해 생성된 고체를 모았다. 디클로로메탄 중의 암모니아를 함유하는 5-10 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (181 mg, 66 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 1-tert-부틸옥시카르보닐-2-브로모 에틸아민은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
디클로로메탄 (50 ml) 중의 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드 (5.00 g, 24.4 mmol), 디(tert부틸)-디카르보네이트 (6.12 g, 28.1 mmol), 트리에틸아민(7.14 ml, 51.2 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.3 g, 2.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 오일을 얻었다. 헥산 중의 10 ％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-tert-부틸옥시카르보닐-2-브로모 에틸아민을 얻었다 (2.3 g, 42 ％ 수율).
실시예 53 - 표 2의 화합물 53의 제조
디메틸아세트아미드 (50 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시7-하이드록시퀴나졸린 (2.00 g, 5.15 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (5.1 ml, 51. 5 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (2.14 g, 15.5 mmol)의 혼합물 을 상온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 용매를 제거한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 트리츄레이션하고, 흡입 여과에 의해 생성된 고체를 모은 후, 고체를 진공 건조시켜 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시7-(3-클로로프로폭시)-퀴나졸린을 노란색의 고체로 얻었다 (1.56 g, 65 ％ 수율).
실시예 54 - 표 2의 화합물 54의 제조
디메틸포름아미드 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.515 mmol), (2S)-(+)-2-메틸글리시딜-4-니트로벤조에이트 (134 mg, 0.567 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (101 mg, 0.773 mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 소듐 바이카르보네이트 수용액 (10ml)에 부은 후, 흡입 여과에 의해 생성된 고체를 모았다. 디클로로메탄 중의 5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (44 mg, 14％ 수율).
실시예 55 - 표 2의 화합물 55의 제조
0℃에서 메탄설포닐클로라이드 (60 ul, 0.773 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2 ml) 중의 4-벤질-3-모르폴린메탄올 (160 mg, 0.78 mmol, 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985, 12, 2577-80]에 기재된 방법으로 제조) 및 트리에틸아민 (0.143 ml, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 여과에 의해 트리에틸아민을 제거하기 전에 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 여액을 농축한 후, 포타슘 카르보네이트 (142 mg, 1.03 mmol), 및 디메틸아세트아미드 (3 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트 (200 mg, 0.515 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 소듐 하이드로젠 카르보네이트 수용액 (10 ml)에 부은 후, 흡입 여과를 통해 생성된 고체를 모았다. 디클로로메탄 중의 5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (60 mg, 20 ％ 수율).
실시예 56 - 표 2의 화합물 56의 제조
출발 물질로 모르폴린 (0.50 ml, 5.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (57 mg, 32 ％ 수율).
실시예 57 - 표 2의 화합물 57의 제조
디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시7-하이드록시퀴나졸린 트리플루오로아세테이트 (480 mg, 1.23 mmol), 1-(3-브로모프로필)-1H-이미다졸 (500 mg, 1.48 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(513 mg, 3.71 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 물 (15 ml)를 잔류물에 첨가한 후, 흡입 여과에 의해 생성된 고체를 모았다. 디클로로메탄 중의 15 ％ 메탄올 및 1 ％ 암모니아로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (180 mg, 30 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 1-(3-브로모프로필)-1H-이미다졸)은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
1H-이미다졸-1-프로판올 (1.00 g, 3.65 mmol, WO 9722596 Al에 기재된 방법으로 제조), 카르본 테트라브로마이드 (1.80 g, 5.47 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.43 g, 5.47 mmol)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하였다. 디클로로메탄 중의 10 ％ 메탄올로 용리시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (425 mg, 35 ％ 수율).
실시예 58 - 표 2의 화합물 58의 제조
피페리딘 (1.0 ml, 0.86 mmol)을 N-(5-((6-메톡시-7-((2S)-2-메틸옥시라닐메톡시)-4-퀴나졸리닐)아미노)-2-피리미디닐)벤즈아미드 용액에 첨가하고, 70℃에서2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 소듐 바이카르보네이트 수용액 (10 ml)를 첨가하였다. 흡입 여과를 통해 생성된 고체를 모았다. 0.1 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 25 ％ 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 분취 HPLC로 정제하였다. 소듐 바이카르보네이트 수용액을 사용하여 중화시키고, 흡입 여과로 고체를 모아 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (65 mg, 9 ％ 수율)
출발 물질로 사용한 N-(5-((6-메톡시-7-((2S)-2-메틸옥시라닐메톡시)-4-퀴나졸리닐)아미노)-2-피리미디닐)벤즈아미드 용액은 다음과 같이 얻었다:
메탄설포닐 클로라이드 (233 mg, 2.05 mmol)을 얼음으로 냉각시킨 디에틸에테르 (3 ml) 중의 (R)-2-메틸글라이시돌 (170 mg, 1.93 mmol) 및 트리에틸아민 (391 mg, 3.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하였다. 여액에 디메틸아세트아미드 (3 ml) 중의 포타슘 카르보네이트 (534 mg, 3.87 mmol) 및 4-(((2-(N-벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 (500 mg, 1.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열한 후, 냉각하여 N-(5-((6-메톡시-7-((2S)-2-메틸옥시라닐메톡시)-4-퀴나졸리닐)아미노)-2-피리미디닐)벤즈아미드를 얻었다. 이것을 정제하지 않고 사용하였다.
MS (+ve ESI): 459 (M+H)+.
실시예 59 - 표 2의 화합물 59의 제조
출발 물질로 시클로펜틸아민 (175 mg, 2.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 58과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (63 mg, 11 ％ 수율).
실시예 60 - 표 2의 화합물 60의 제조
출발 물질로 시클로헥실아민 (204 mg, 2.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 58과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (40 mg, 7 ％ 수율).
실시예 61 - 표 2의 화합물 61의 제조
출발 물질로 시클로헥실아민 (204 mg, 2.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 58과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (34mg, 6 ％ 수율).
실시예 62 - 표 2의 화합물 62의 제조
출발 물질로 피롤리딘 (146 mg, 2.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 58과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (20 mg, 4 ％ 수율).
실시예 63 - 표 2의 화합물 63의 제조
출발 물질로 2-(에틸티오)에틸아민 (216 mg, 2.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 58과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (40 mg, 7 ％ 수율).
실시예 64 - 표 2의 화합물 64의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-피페리딘 (230 mg, 2.70 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 58과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (10 mg, 4 ％ 수율).
실시예 65 - 표 2의 화합물 65의 제조
디벤질-N,N-디에틸포스포라미딘 (233 mg, 0.736 mmol)을 디메틸포름아미드 (12 ml) 중의 N-(5-((7-(((2S)-2-하이드록시-3-피페리디노프로필)옥시)-6-메톡시4-퀴나졸리닐)아미노)-2-피리미디닐)벤즈아미드 (300 mg, 0.566 mmol) 및 테트라졸 (119 mg, 1.698 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 불활성 분위기 하 상온에서 4시간 동안 반응물을 교반하였다. 그 동안 디벤질-N,N-디에틸포스포라미딘 (115 mg, 0.36 mmol)을 2회 첨가하였다. 반응물을 -40℃까지 냉각하고, 메타클로로과산화벤조산 (279 mg, 1.13 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소듐 메타바이설파이트 수용액으로 크웬칭하고, 디클로로메탄 내로 추출하였다. 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 유리질고체로 얻었다 (85 mg, 19 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 N-(5-((7-(((2S)-2-하이드록시-3-피페리디노프로필)옥시)-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)아미노)-2-피리미디닐)벤즈아미드는 실시예 19와 같은 방법으로 얻었다.
실시예 66 - 표 2의 화합물 66의 제조
트리메틸실릴 브로마이드 (140 mg, 0.91 mmol)을 -60℃의 디클로로메탄 (5 ml) 중의 (1S)-2-[(4-{[2-(벤조일아미노)-5-피리미디닐]아미노}-6-메톡시-7-퀴나졸리닐)옥시]-1-(피페리디노메틸)에틸 디벤질 포스페이트 (72 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 상온까지 가온한 후, 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 반응물을 진공 농축하였다. 디에틸에테르로 트리츄레이션하고, 고체를 흡입 여과하여 표제 화합물을 디하이드로브로마이드염 형태로 얻었다 (53 mg, 75 ％ 수율)
화학식 I의 화합물의 특별한 예들이 표 3에 제시되어 있다.
실시예 67 - 표 3의 화합물 66의 제조
디페닐에테르 (1 ml) 중의 4-클로로벤조산 무수물 (89 mg, 0.3 mmol) 및 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (62 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 150℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 디에틸에테르 (10 ml)로 희석시킨 후, 흡입 여과하여 고체를 모았다. 0.1 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 25 ％ 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (48 mg, 58 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 실시예 8과 같은 방법으로 얻었다.
실시예 68 - 표 3의 화합물 68의 제조
출발 물질로 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (2.36 mg, 6.31 mmol) 및 4-클로로벤조산 무수물 (3.72g, 12.62mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (2.9 g, 89 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 탄소 상의 10 ％ 백금 (500 mg, 0.25 mmol)을 상온에서 에탄올 (250 ml) 및 물 (100 ml) 중의 2-아미노-5-니트로피리미딘 (7.41 g, 52.89 mmol)의 교반한 현탁액에 첨가한 후, 반응물을 수소 분위기 하에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이드 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조(crude) 2,5-디아미노피리미딘 (5.77 g, 99 ％ 수율)을 갈색의 고체로 얻었다.
b) 이소프로판올 (100 ml) 중의 2,5-디아미노피리미딘 (1.34 g, 12.2 mmol), 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (3.66 g, 12.2 mmol), 및 디에틸에테르 (25 ml, 24.4 mmol) 중의 하이드로젠 클로라이드 1.O N 용액의 용액을 가열하고, 디에틸에테르를 증발시키고, 환류시키면서 1.5시간 동안 가열한 후, 반응물을 상온까지 냉각하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하여 모으고, 디에틸 에테르 (2 x 20 ml)로 세척하였다. 고체를 메탄올/디클로로메탄/암모니아에 용해시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 고체를 물로 트리츄레이션하고, 흡입 여과하여 고체를 모았다. 이 물질을 건조시켜 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (2.32 g, 51 ％ 수율)을 갈색의 고체로 얻었다.
실시예 69 - 표 3의 화합물 69의 제조
출발 물질로 4-(((2-(N-4-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (2.85 g, 5.57 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (0.88 mg, 37 ％ 수율).
실시예 70 - 표 3의 화합물 70의 제조
출발 물질로 4-(((2-(N-4-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (2.85 g, 5.57 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (0.88 mg, 37 ％ 수율).
실시예 71 - 표 3의 화합물 71의 제조
출발 물질로 4-(((2-(N-4-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-((2R)-옥시라닐-메톡시)퀴나졸린 (96 g, 0.2 mmol) 및 피롤리딘 (71.6 g, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (23 g, 21 ％ 수율).
실시예 72 - 표 3의 화합물 72의 제조
출발 물질로 피페리딘 (85.2 g, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (32 g, 28.4 ％ 수율).
실시예 73 - 표 3의 화합물 73의 제조
출발 물질로 시클로펜틸아민 (85.4 g, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (29 g, 25.7 ％ 수율).
실시예 74 - 표 3의 화합물 74의 제조
출발 물질로 시클로헥실아민 (99.6 g, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (27 g, 23.4 ％ 수율).
실시예 75 - 표 3의 화합물 75의 제조
세슘 카르보네이트 (1.30 g, 4.0 mmol)을 디메틸포름아미드 (5 ml) 및 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 4-(((2-(N-4-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 (422 mg, 1.0 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (1.88 g, 10.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 얼음물 (50 ml)에 붓고, 흡입 여과하여 생성된 고체를 모았다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 옅은 갈색의 고체로 얻었다.
실시예 76 - 표 3의 화합물 76의 제조
4-(((2-(N-4-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-(2-브로모에톡시)퀴나졸린 (124 mg, 0.24 mmol) 및 피롤리딘 (84.4 mg, 1.18 mmol)의 용액을 디메틸포름아미드 (3 ml) 중에서 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 농축 암모니아 수용액 (0.5 ml)을 함유하는 얼음물 (15 ml)에 붓고, 흡입 여과를 통해 생성된 고체를 모았다. 이 고체를 진공 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (76 mg, 62 ％ 수율).
실시예 77 - 표 3의 화합물 77의 제조
출발 물질로 피페리딘 (72.3 mg, 0.85 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 유사한 방법으로 반응시켰다. 0.1 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 25 ％ 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 분취 HPLC로 정제한 후, 암모니아로 중화시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (33 mg, 36.4 ％ 수율).
실시예 78 - 표 3의 화합물 78의 제조
출발 물질로 시클로펜틸아민 (101 mg, 1.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (71mg, 56.4 ％ 수율).
실시예 79 - 표 3의 화합물 79의 제조
출발 물질로 시클로헥실아민 (66 mg, 1.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (95 mg, 74 ％ 수율).
실시예 80 - 표 3의 화합물 80의 제조
출발 물질로 시클로프로판메틸아민 (61 mg, 0.85 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (36 mg, 41 ％ 수율).
실시예 81 - 표 3의 화합물 81의 제조
출발 물질로 테트라하이드로푸르푸릴아민 (86.24 mg, 0.85 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 76과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (15 mg, 16.1 ％ 수율).
실시예 82 - 표 3의 화합물 82의 제조
출발 물질로 4-(((2-(N-3-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 (100 mg, 0.237 mmol) 및 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트 (59 mg, 0.261 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (28 mg, 25 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(((2-(N-3-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 트리포스진 (5.63 g, 19 mmol)을 얼음으로 냉각한 에틸 아세테이트 (250 ml) 중의 3-클로로벤조산 (17.76 g, 114 mmol) 및 트리에틸아민 (16 ml, 114 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한 후, 진공농축하였다. 디페닐 에테르 (16 g) 및 2-아미노-5-니트로피리미딘 (4 g, 28. 6 mmol)을 첨가하고, 혼합하고, 150℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 디에틸에테르 (100 ml)로 희석시켰다. 흡입 여과하여 고체를 모아 2-(N-3-클로로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (7.94 g, 100 ％ 수율)을 베이지 색의 고체로 얻었다.
b) 출발 물질로 2-(N-3-클로로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (7.94 g, 28.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 122 (파트 b)와 유사한 방법으로 반응시켜 2-(N-3-클로로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘을 얻었다 (5.5 g, 77 ％ 수율).
c) 출발 물질로 2-(N-3-클로로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 (3.3 g 13.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 유사한 방법으로 반응시켜 4-(((2-(N-3-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린을 얻었다 (6.02 g, 88 ％ 수율).
d) 출발 물질로 4-(((2-(N-3-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (6.02 g, 11.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 4-(((2-(N-3-클로로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린을 얻었다 (3.7 g, 74 ％ 수율).
실시예 83 - 표 3의 화합물 83의 제조
출발 물질로 4-(((2-(N-4-플루오로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린 (5.24 g, 12.9 mmol) 및 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트 (3.23 g, 14.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (346 mg, 6 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(((2-(N-4-플루오로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시-퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 출발 물질로 3-플루오로벤조산 (12.12 g, 86.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 82 (파트 a)와 유사한 방법으로 반응시키고, 에탄올에서 재결정화시켜 2-(N-4-플루오로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘을 얻었다 (3.75 g, 수율 66％).
b) 출발 물질로 2-(N-4-플루오로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (3.75 g, 14.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 122 (파트 b)와 유사한 방법으로 반응시켜 2-(N-4-플루오로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘을 얻었다 (3.31 g, 90 ％ 수율).
c) 출발 물질로 2-(N-4-플루오로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (3.75 g, 14.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 12와 유사한 방법으로 반응시켜 4-(((2-(N-4-플루오로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시-퀴나졸린을 얻었다 (5.28 g, 77 ％ 수율).
d) 출발 물질로 4-(((2-(N-4-플루오로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (5.28 g, 9.9 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 4-(((2-(N-4-플루오로벤조일)아미노)-5-피리미딘)아미노)-6-메톡시-7-하이드록시퀴나졸린을 얻었다 (3.02 g, 75 ％ 수율).
실시예 84 - 표 3의 화합물 84의 제조
출발 물질로 피페리딘 (18 mg, 0.22 mmol) 및 N-(5-((6-메톡시-7-((2S)-옥시라닐메톡시)-4-퀴나졸리닐)아미노)-2-피리미디닐)-3-클로로벤즈아미드 (70 mg, 0.146 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (40 mg, 49 ％ 수율).
실시예 85 - 표 3의 화합물 85의 제조
출발 물질로 2-(N-3-클로로-4-플루오로벤조일)-아미노-5-아미노피리미딘(100 mg, 0.375 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-((1-메틸-4-피페라지닐)메톡시)퀴나졸린 (121 mg, 0. 375 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 반응시켰다. 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 중화시키고, 흡입 여과하여 고체를 모았다. 0.1 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 25 ％ 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 분취 HPLC로 정제한 후, 소듐 바이카르보네이트로 중화시켜 표제 화합물을 얻었다 (35 mg, 17 ％ 수율).
실시예 86 - 표 3의 화합물 86의 제조
출발 물질로 2-(N-3-클로로-4-플루오로벤조일)-아미노-5-아미노피리미딘 (100 mg, 0.375 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (100 mg, 0.33 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (148 mg, 74 ％ 수율).
화학식 I의 화합물의 특별한 예들이 표 4에 제시되어 있다.
실시예 87 - 표 4의 화합물 87의 제조
이소프로판올 (300 ml) 중의 2,5-디아미노피리미딘 (5.7 g, 51.8 mmol), 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (15 g, 44.4 mmol), 및 디에틸에테르 (100 ml, 100 mmol) 중의 하이드로젠 클로라이드 1.0 N 용액의 용액을 가열하여 디에틸에테르를 증발시키고, 3시간 동안 환류시키면서 가열한 후, 상온까지 냉각하였다. 침전된 고체를흡입 여과하여 모으고, 물 및 아세톤으로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물을 갈색의 고체로 얻었다 (8.33 g, 46 ％ 수율).
실시예 88 - 표 4의 화합물 88의 제조
출발 물질로 4-피리딘카르복실산 무수물 (126 mg, 0.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (105 mg, 66 ％ 수율).
실시예 89 - 표 4의 화합물 89의 제조
출발 물질로 2,4-디플루오로벤조산 무수물 (164 mg, 0.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 갈색의고체로 얻었다 (37 mg, 22 ％ 수율).
실시예 90 - 표 4의 화합물 90의 제조
트리포스진 (38 mg, 0.13 mmol)을 얼음으로 냉각한 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 3-브로모-4-플루오로벤조산 (169 mg, 0.77 mmol) 및 트리에틸아민 (0.112 ml, 0. 81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 5℃에서 15분 동안 가열하고, 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (50 ml)로 세척한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 디페닐 에테르 (1 g) 및 4-(2-아미노-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (72 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 150℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 디에틸에테르 (10 ml)로 희석시키고, 흡입 여과하여 고체를 모았다. 0.1 ％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중의 25 ％ 아세토니트릴로 용리시키면서 역상 분취 HPLC로 정제한 후, 암모니아로 중화시켜 표제 화합물을 베이지색의 고체로 얻었다 (45 mg, 42 ％ 수율).
실시예 91 - 표 4의 화합물 91의 제조
출발 물질로 3-브로모-4-메틸벤조산 (166 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (38 mg, 35 ％ 수율).
실시예 92 - 표 4의 화합물 92의 제조
출발 물질로 3-트리플루오로메틸벤조산 (293 mg, 1.54 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (40 mg, 20 ％ 수율).
실시예 93 - 표 4의 화합물 93의 제조
출발 물질로 3-클로로벤조산 (121 mg, 0.38 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (48mg, 50 ％ 수율).
실시예 94 - 표 4의 화합물 94의 제조
출발 물질로 3,4-디클로로벤조산 무수물 (144 mg, 0.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (144 mg, 31 ％ 수율).
실시예 95 - 표 4의 화합물 95의 제조
출발 물질로 3-클로로-4-플루오로벤조산 (384 mg, 1.1 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (174 mg, 61 ％ 수율).
실시예 96 - 표 4의 화합물 96의 제조
출발 물질로 3,5-디클로로벤조산 (294 mg, 1.54 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 베이지색의 고체로 얻었다 (61 mg, 30 ％ 수율).
실시예 97 - 표 4의 화합물 97의 제조
출발 물질로 3-시아노벤조산 무수물 (190 mg, 0.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (10 mg, 7.4 ％ 수율).
실시예 98 - 표 4의 화합물 98의 제조
출발 물질로 3-플루오로벤조산 무수물 (144 mg, 0.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의고체로 얻었다 (131 mg, 82 ％ 수율).
실시예 99 - 표 4의 화합물 99의 제조
출발 물질로 3,5-디메틸-4-니트로벤조산 (150 mg, 0. 385 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (33 mg, 32 ％ 수율).
실시예 100 - 표 4의 화합물 100의 제조
출발 물질로 3,5-디메틸벤조산 (231 mg, 1.54 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (96 mg, 50 ％ 수율).
실시예 101 - 표 4의 화합물 101의 제조
출발 물질로 4-클로로-3-니트로벤조산 (155 mg, 0. 385 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (19 mg, 18 ％ 수율).
실시예 102 - 표 4의 화합물 102의 제조
출발 물질로 피페로닐산 (256 mg, 1.54 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 베이지색의 고체로 얻었다 (70 mg, 36 ％ 수율).
실시예 103 - 표 4의 화합물 103의 제조
출발 물질로 3-메톡시벤조산 무수물 (157 mg, 0.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (104 mg, 76 ％ 수율).
실시예 104 - 표 4의 화합물 104의 제조
출발 물질로 3-페녹시벤조산 (165 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (28 mg, 26 ％ 수율).
실시예 105 - 표 4의 화합물 105의 제조
출발 물질로 4--브로모벤조산 (155 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 베이지색의 고체로 얻었다 (23 mg, 22 ％ 수율).
실시예 106 - 표 4의 화합물 106의 제조
출발 물질로 4-에틸벤조산 (116 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (26 mg, 27 ％ 수율).
실시예 107 - 표 4의 화합물 107의 제조
출발 물질로 4-플루오로벤조산 (108 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (35 mg, 38 ％ 수율).
실시예 108 - 표 4의 화합물 108의 제조
출발 물질로 4-니트로벤조산 무수물 (108 mg, 0.30 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (23 mg, 41 ％ 수율).
실시예 109 - 표 4의 화합물 109의 제조
출발 물질로 4-메톡시벤조산 (117 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (17 mg, 18 ％ 수율).
실시예 110 - 표 4의 화합물 110의 제조
출발 물질로 4-메틸티오벤조산 (129 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (32 mg, 33 ％ 수율).
실시예 111 - 표 4의 화합물 111의 제조
출발 물질로 푸란-2-카르복실산 (86 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (5 mg, 5.5 ％ 수율).
실시예 112 - 표 4의 화합물 112의 제조
출발 물질로 1-메틸-2-피롤카르복실산 (96 mg, 0.385 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (8 mg, 9 ％ 수율).
실시예 113 - 표 4의 화합물 113의 제조
출발 물질로 티오펜-2-카르복실산 (99 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다(27 mg, 30 ％ 수율).
실시예 114 - 표 4의 화합물 114의 제조
출발 물질로 3-페닐프로피온산 (116 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (38 mg, 40 ％ 수율).
실시예 115 - 표 4의 화합물 115의 제조
출발 물질로 4-메틸벤조산 무수물 (76.2 mg, 0.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 67과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (23 mg, 29 ％ 수율).
실시예 116 - 표 4의 화합물 116의 제조
출발 물질로 시클로헥산부티르산 (131 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (11 mg, 11 ％ 수율).
실시예 117 - 표 4의 화합물 117의 제조
출발 물질로 2-(N-펜타노일)아미노-5-아미노피리미딘 (231 mg, 1.1 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (337.5 mg, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (94 mg, 19 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(N-펜타노일)아미노-5-아미노피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 발레로일 클로라이드 (861 mg, 7.14 mmol)을 피리딘 (10 ml) 중의 2-아미노-5-니트로피리미딘 (500 mg, 3.57 mmol)의 교반한 용액에 적가하고, 반응물을 불활성 분위기 하에서 환류시키면서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 2 N 염산 (100 ml) 중에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 2-(N-펜타노일)아미노-5-니트로피리미딘 (658 mg, 82 ％ 수율)을 갈색의 고체로 얻었다.
b) 상온에서 산화백금 (50 mg, 0.22 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중의 2-(N-펜타노일)아미노-5-니트로피리미딘 (650 mg, 2.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 증발시켰다. 디에틸에테르로 트리츄레이션하고 건조시켜 2-(N-펜타노일)아미노-5-아미노피리미딘을 갈색의 고체로 얻었다 (307 mg, 55 ％ 수율).
실시예 118 - 표 4의 화합물 118의 제조
출발 물질로 2-(N-시클로펜타노일)아미노-5-아미노피리미딘 (134 mg, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (193 mg, 64 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(N-시클로펜타노일)아미노-5-아미노피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 시클로펜타노일 클로라이드 (946 mg, 7.14 mmol)을 피리딘 (10 ml) 중의 2-아미노-5-니트로피리미딘 (1.0 g, 7.14 mmol)의 교반한 용액에 적가하고, 반응물을 불활성 분위기 하에서 환류시키면서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 2 N 염산 (100 ml) 중에서 교반하고, 흡입 여과에 의해 생성된 고체를 모았다. 디클로로메탄 중의 2 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(N-시클로펜타노일)아미노-5-니트로피리미딘을 베이지색의 고체로 얻었다 (812 mg, 48 ％ 수율).
b) 상온에서 산화백금 (50 mg, 0.22 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중의 2-(N-시클로펜타노일)아미노-5-니트로피리미딘 (808 mg, 3.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 증발시켰다. 디에틸에테르로 트리츄레이션하고, 건조시켜 2-(N-시클로펜타노일)아미노-5-아미노피리미딘을 갈색의 고체로 얻었다 (516 mg, 73 ％ 수율).
실시예 119 - 표 4의 화합물 119의 제조
출발 물질로 2-(N-시클로헥사노일)아미노-5-아미노피리미딘 (143 mg, 0.65 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (143 mg, 46 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(N-시클로헥사노일)아미노-5-아미노피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 시클로헥사노일 클로라이드 (1. 05 g, 7.14 mmol)을 피리딘 (10 ml) 중의 2-아미노-5-니트로피리미딘 (1.0 g, 7.14 mmol)의 교반한 용액에 적가하고, 반응물을 불활성 분위기 하에서 환류시키면서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 2 N 염산 (100 ml) 중에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화시켜 2-(N-시클로헥사노일)아미노-5-니트로피리미딘을 베이지색의 고체로 얻었다 (1.15 g, 64 ％ 수율).
b) 상온에서 산화백금 (50 mg, 0.22 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중의 2-(N-시클로헥사노일)아미노-5-니트로피리미딘 (1.15 g, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 2-(N-시클로헥사노일)아미노-5-아미노피리미딘을 갈색의 고체로 얻었다 (105 g, 100 ％ 수율).
실시예 120 - 표 4의 화합물 120의 제조
출발 물질로 2-(N-2-클로로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 (110 mg, 0.44 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (110 mg, 45 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(N-시클로헥사노일)아미노-5-아미노피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 2-클로로벤조일 클로라이드 (577 mg, 3.3 mmol)을 피리딘 (5 ml) 중의 2-아미노-5-니트로피리미딘 (420 mg, 3 mmol)의 교반한 용액에 적가하고, 반응물을 불활성 분위기 하에서 환류시키면서 4시간 동안 가열한 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 헥산 중의 10-60 ％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(N-2-클로로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘을 베이지색의 고체로 얻었다 (366 g, 44 ％ 수율)
b) 상온에서 산화백금 (60 mg, 0.22 mmol)을 에탄올 (1 ml) 및 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 2-(N-2-클로로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (278 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 증발시켰다. 에틸 아세테이트 중의 5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(N-2-클로로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘을 갈색의 고체로 얻었다 (121 mg, 50 ％ 수율).
실시예 121 - 표 4의 화합물 121의 제조
출발 물질로 4-((디프로필아미노)-설페닐) 벤조산 (220 mg, 0.77 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 90과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (68 mg, 57 ％ 수율).
실시예 122 - 표 4의 화합물 122의 제조
출발 물질로 2-(N-4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 (147 mg, 0. 49 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (188 mg, 57 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(N-4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-5-아미노피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 트리포스진 (656mg, 2.21 mmol)을 얼음으로 냉각한 에틸 아세테이트 (15 ml) 중의 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산 (2.75 g, 13.2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.93 ml, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한 후, 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 피리딘 (10 ml)에 용해시키고, 5-니트로-2-아미노피리미딘 (420 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 묽은 염산에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml) 내로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공 농축하였다. 헥산 중의 25-50 ％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(N-4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-5-니트로피리미딘을 베이지색의 고체로 얻었다 (474 mg, 48 ％ 수율).
b) 탄소 상의 10 ％ 백금 (60 mg, 0.22 mmol)을 상온에서 에탄올 (1 ml) 및에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 2-(N-4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (330 mg, 1.0 mmol)의 교반한 현탁액에 첨가한 후, 반응물을 수소 분위기 하에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이드 패드를 통해 여과하였다. 진공 농축하고, 에테르로 트리츄레이션하여 2-(N-4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조일)아미노-5-아미노피리미딘을 갈색의 고체로 얻었다 (158 mg, 53 ％ 수율).
실시예 123 - 표 4의 화합물 123의 제조
출발 물질로 2-(N-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘 (97 mg, 0.341 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (110 mg, 49 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(N-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 출발 물질로 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산 (2.54 g, 13.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117 (파트 a)와 유사한 방법으로 반응시켜 2-(N-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘을 베이지색의 고체로 얻었다(514 mg, 54.5 ％ 수율).
b) 출발 물질로 2-(N-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노-5-니트로피리미딘 (314 mg, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117 (파트 b)와 유사한 방법으로 반응시켜 2-(N-2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노-5-아미노피리미딘을 갈색의 고체로 얻었다 (107 mg, 38 ％ 수율).
화학식 I의 화합물의 특별한 예들이 표 5에 제시되어 있다.
실시예 124 - 표 5의 화합물 124의 제조
출발 물질로 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (371 mg, 1.1 mmol) 및 5-아미노-2-피리미딘카르복실산 (145 mg, 1.04 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 87과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 갈색의 디하이드로클로라이드염으로 얻었다 (227 mg, 52 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 5-아미노-2-피리미딘카르복실산은 문헌[Arnold et al, Coll. Czech. Chem. Comm. 1973, 38, 1371, Arnold et al, Coll. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1384 and Arnold et al, Coll. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1396 (NB)-due to safety concerns]에 기재된 방법으로 얻었다. 핵심 물질인 트리메티늄 중간체는 상기 문헌에 보고된 디퍼클로레이트 부가물 형태로서가 아니라 HPF6염 형태로 단리시켰다.
실시예 125 - 표 5의 화합물 125의 제조
4-(2-카르복시-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린 (64 mg, 0.125 mmol) 및 아닐린 (12 mg, 0.131 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1 ml) 중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (26 mg, 0. 138 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (47 mg, 0.388 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반한 후, 50℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물 (5 ml)을 첨가하고, 생성된 고체를 흡입 여과하여 모은 후, 물 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공 건조시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (39 mg, 61 ％ 수율).
실시예 126 - 표 5의 화합물 126의 제조
출발 물질로 시클로헥실아민 (13 mg, 0.131 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 125와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (40mg, 61 ％ 수율).
실시예 127 - 표 5의 화합물 127의 제조
0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (380 mg, 0.28 mmol)을 디메틸아세트아미드 (1.25 ml) 및 디클로로메탄 (0.5 ml) 중의 4-클로로아닐린 (36 mg, 0. 28 mmol), 트리에틸아민 (88 mg, 0.87 mmol) 및 4-(2-카르복실레이트-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (128 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 물 (10 ml)을 첨가하고, 생성된 고체를 흡입 여과하여 모으고, 물 및 이어서 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조시켜 표제 화합물을 회색의 고체 (디-헥사플루오로포스페이트염)으로 얻었다 (140 mg, 64 ％ 수율).
실시예 128 - 표 5의 화합물 128의 제조
출발 물질로 4-메틸아닐린 (30 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체(디-헥사플루오로포스페이트염)으로 얻었다 (132 mg, 62 ％ 수율).
실시예 129 - 표 5의 화합물 129의 제조
출발 물질로 2-아미노퀴놀린 (40.4 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (136.9 mg, 63 ％ 수율).
실시예 130 - 표 5의 화합물 130의 제조
출발 물질로 2,3-디플루오로아닐린 (36.2 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (120.8 mg, 57 ％ 수율).
실시예 131 - 표 5의 화합물 131의 제조
출발 물질로 5-아미노-1-메틸피라졸 (27.2 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (127.7 mg, 63 ％ 수율).
실시예 132 - 표 5의 화합물 132의 제조
출발 물질로 5-아미노-3-메틸-4-니트로이속사졸 (40.1 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (128 mg, 59 ％ 수율).
실시예 133 - 표 5의 화합물 133의 제조
출발 물질로 2-클로로아닐린 (35.7 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (121.7 mg, 58 ％ 수율).
실시예 134 - 표 5의 화합물 134의 제조
출발 물질로 2-클로로-5-니트로아닐린 (48.3 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로얻었다 (87.8 mg, 39 ％ 수율).
실시예 135 - 표 5의 화합물 135의 제조
출발 물질로 2-니트로아닐린 (38.7 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (8.8 mg, 4 ％ 수율).
실시예 136 - 표 5의 화합물 136의 제조
출발 물질로 2-(메틸티오)아닐린 (39 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (114.2 mg, 53 ％ 수율).
실시예 137 - 표 5의 화합물 137의 제조
출발 물질로 3-아미노벤조니트릴 (33.1 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (124.1 mg, 59 ％ 수율).
실시예 138 - 표 5의 화합물 138의 제조
출발 물질로 3-플루오로아닐린 (31. 1 mg, 0. 28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (132. 6 mg, 64 ％ 수율).
실시예 139 - 표 5의 화합물 139의 제조
출발 물질로 3,4-디클로로아닐린 (45.4 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (106.4 mg, 48 ％ 수율).
실시예 140 - 표 5의 화합물 140의 제조
출발 물질로 메타-아니시딘 (34.5 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다(97.8 mg, 46 ％ 수율).
실시예 141 - 표 5의 화합물 141의 제조
출발 물질로 3-아미노벤조트리플루오라이드 (45.1 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (137. 9 mg, 63 ％ 수율).
실시예 142 - 표 5의 화합물 142의 제조
출발 물질로 4-니트로아닐린 (38.7 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (63.2 mg, 29 ％ 수율).
실시예 143 - 표 5의 화합물 143의 제조
출발 물질로 이소아밀아민 (24.4 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다(53.1 mg, 26 ％ 수율).
실시예 144 - 표 5의 화합물 144의 제조
출발 물질로 메틸 5-아미노-2-푸로에이트 (39.5 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (24.7 mg, 11 ％ 수율).
실시예 145 - 표 5의 화합물 145의 제조
출발 물질로 3-(트리플루오로메틸) 벤질아민 (49 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (31. 1 mg, 14 ％ 수율).
실시예 146 - 표 5의 화합물 146의 제조
출발 물질로 N-헵틸아민 (32.3 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (78.3mg, 38 ％ 수율).
실시예 147 - 표 5의 화합물 147의 제조
출발 물질로 4-플루오로벤질아민 (35 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (116.5 mg, 55 ％ 수율).
실시예 148 - 표 5의 화합물 148의 제조
출발 물질로 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (47.9 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (14.3 mg, 6 ％ 수율).
실시예 149 - 표 5의 화합물 149의 제조
출발 물질로 2-(1-시클로헥세닐)에틸아민 (35. 1 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (119. 4 mg, 57 ％ 수율).
실시예 150 - 표 5의 화합물 150의 제조
출발 물질로 2-아미노-3,5-디메틸피라진 (34.5 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (65. 6 mg, 31 ％ 수율).
실시예 151 - 표 5의 화합물 151의 제조
출발 물질로 티오펜-2-에틸아민 (35.6 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (118.4 mg, 56 ％ 수율).
실시예 152 - 표 5의 화합물 152의 제조
출발 물질로 2-플루오로-5-니트로아닐린 (43.7 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (89.4 mg, 41 ％ 수율).
실시예 153 - 표 5의 화합물 153의 제조
출발 물질로 시클로프로필아민 (16 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (42 mg, 35 ％ 수율).
실시예 154 - 표 5의 화합물 154의 제조
출발 물질로 시클로프로판메틸아민 (19.9 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (38 mg, 31 ％ 수율).
실시예 155 - 표 5의 화합물 155의 제조
출발 물질로 시클로부틸아민 (19.9 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다(81.9 mg, 41 ％ 수율).
실시예 156 - 표 5의 화합물 156의 제조
출발 물질로 시클로펜틸아민 (23.8 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (85.4 mg, 43 ％ 수율).
실시예 157 - 표 5의 화합물 157의 제조
출발 물질로 1-아미노인단 (37. 3 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (88.2 mg, 41 ％ 수율).
실시예 158 - 표 5의 화합물 158의 제조
출발 물질로 시클로헥산 메틸아민 (31.7 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (82.6 mg, 40 ％ 수율).
실시예 159 - 표 5의 화합물 159의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-클로로피리딘 (36 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (122.1 mg, 58 ％ 수율).
실시예 160 - 표 5의 화합물 160의 제조
출발 물질로 4-니트로벤질아민 하이드로클로라이드 (52.8 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (112.6 mg, 52 ％ 수율).
실시예 161 - 표 5의 화합물 161의 제조
출발 물질로 테트라하이드로푸르푸릴아민 (28.3 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (40 mg, 31 ％ 수율).
실시예 162 - 표 5의 화합물 162의 제조
출발 물질로 5-메틸트립트아민 하이드로클로라이드 (59 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (109 mg, 73 ％ 수율).
실시예 163 - 표 5의 화합물 163의 제조
출발 물질로 2-아미노피리딘 (26.4 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (103.1 mg, 51 ％ 수율)).
실시예 164 - 표 5의 화합물 164의 제조
출발 물질로 3-아미노피리딘 (26.4 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (112.3 mg, 55 ％ 수율).
실시예 165 - 표 5의 화합물 165의 제조
출발 물질로 4-아미노피리딘 (26.4 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (120.8 mg, 59 ％ 수율).
실시예 166 - 표 5의 화합물 166의 제조
출발 물질로 4-아미노피리딘 (26.4 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (120.8 mg, 59 ％ 수율).
실시예 167 - 표 5의 화합물 167의 제조
출발 물질로 2,4-디니트로아닐린 (51.3 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (131.4 mg, 58 ％ 수율).
실시예 168 - 표 5의 화합물 168의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-니트로벤조트리플루오라이드 (57.7 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (57.7 mg, 0.28 mmol).
실시예 169 - 표 5의 화합물 169의 제조
출발 물질로 안트라닐로니트릴 (33.1 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (47.1 mg, 22 ％ 수율).
실시예 170 - 표 5의 화합물 170의 제조
출발 물질로 2-플루오로아닐린 (31. 1 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (123.1 mg, 59 ％ 수율).
실시예 171 - 표 5의 화합물 171의 제조
출발 물질로 2,4-디플루오로아닐린 (36. 2 mg, 0. 28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (130. 9 mg, 62 ％ 수율).
실시예 172 - 표 5의 화합물 172의 제조
출발 물질로 3-클로로-4-플루오로벤질아민 (44.7 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (104 mg, 72 ％ 수율).
실시예 173 - 표 5의 화합물 173의 제조
출발 물질로 4-아미노-2,2-디메틸테트라하이드로피란 (36 mg, 0.28 mmol)을사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (65 mg, 47 ％ 수율).
실시예 174 - 표 5의 화합물 174의 제조
출발 물질로 3-(메틸티오)프로필아민 (29 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (74 mg, 56 ％ 수율).
실시예 175 - 표 5의 화합물 175의 제조
출발 물질로 3-(5-메틸-1H-피라졸-4-일) 프로필아민 (39 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (60 mg, 43 ％ 수율).
실시예 176 - 표 5의 화합물 176의 제조
출발 물질로 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (32 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (102 mg, 76 ％ 수율).
실시예 177 - 표 5의 화합물 177의 제조
출발 물질로 4-플루오로아닐린 (31 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (110 mg, 83 ％ 수율).
실시예 178 - 표 5의 화합물 178의 제조
출발 물질로 4-(메틸메르캅토) 아닐린 (39 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (89 mg, 64 ％ 수율)).
실시예 179 - 표 5의 화합물 179의 제조
출발 물질로 벤질아민 (30 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (85 mg, 64 ％ 수율).
실시예 180 - 표 5의 화합물 180의 제조
출발 물질로 2-메틸벤질아민 (33 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (111 mg, 82 ％ 수율).
실시예 181 - 표 5의 화합물 181의 제조
출발 물질로 3,4-디클로로벤질아민 (49 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (69 mg, 46 ％ 수율).
실시예 182 - 표 5의 화합물 182의 제조
출발 물질로 3-페닐-1-프로필아민 (38 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (80 mg, 57 ％ 수율) .
실시예 183 - 표 5의 화합물 183의 제조
출발 물질로 1-(3-아미노프로필)이미다졸 (35 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (28 mg, 21 ％ 수율).
실시예 184 - 표 5의 화합물 184의 제조
출발 물질로 2,4-디플루오로벤질아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (89 mg, 63 ％ 수율).
실시예 185 - 표 5의 화합물 185의 제조
출발 물질로 3-피롤리디노프로필아민 (36 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (30 mg, 22 ％ 수율).
실시예 186 - 표 5의 화합물 186의 제조
출발 물질로 3-아미노메틸티오펜 디하이드로클로라이드 (48 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (124 mg, 93 ％ 수율).
실시예 187 - 표 5의 화합물 187의 제조
출발 물질로 3-아미노테트라하이드로티오펜-S,S-디옥사이드 디하이드로클로라이드 (58 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (35 mg, 25 ％ 수율).
MS(+ve ESI): 558(M+H)+
실시예 188 - 표 5의 화합물 188의 제조
출발 물질로 C-[1,4]디옥산-2-일-메틸아민 (32 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (8 mg, 6 ％ 수율).
실시예 189 - 표 5의 화합물 189의 제조
출발 물질로 4-(디메틸아미노) 벤질아민 디하이드로클로라이드 (63 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (92 mg, 64 ％수율).
실시예 190 - 표 5의 화합물 190의 제조
출발 물질로 3-페닐-1-프로필아민 (38 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (80 mg, 57 ％ 수율).
실시예 191 - 표 5의 화합물 191의 제조
출발 물질로 4-(2-아미노에틸)피리딘 (34 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (5 mg, 4 ％ 수율).
실시예 192 - 표 5의 화합물 192의 제조
출발 물질로 3-클로로벤질아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (88 mg, 62 ％ 수율).
실시예 193 - 표 5의 화합물 193의 제조
출발 물질로 3-브로모-4-메틸아닐린 (51 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (96 mg, 63 ％ 수율).
실시예 194 - 표 5의 화합물 194의 제조
출발 물질로 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸 (36 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (75 mg, 54 ％ 수율).
실시예 195 - 표 5의 화합물 195의 제조
출발 물질로 2-아미노피라진 (27 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (6.5 mg, 5 ％ 수율).
실시예 196 - 표 5의 화합물 196의 제조
출발 물질로 3-클로로아닐린 (36 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (111 mg, 81 ％ 수율).
실시예 197 - 표 5의 화합물 197의 제조
출발 물질로 3,5-디클로로아닐린 (45 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (118 mg, 81 ％ 수율).
실시예 198 - 표 5의 화합물 198의 제조
출발 물질로 2-클로로벤질아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (98 mg, 70 ％ 수율).
실시예 199 - 표 5의 화합물 199의 제조
출발 물질로 3-메틸벤질아민 (34 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (91 mg, 67 ％ 수율).
실시예 200 - 표 5의 화합물 200의 제조
출발 물질로 펜에틸아민 (33 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (75 mg, 55 ％ 수율).
실시예 201 - 표 5의 화합물 201의 제조
출발 물질로 2,5-디플루오로벤질아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (112 mg, 790 ％ 수율).
실시예 202 - 표 5의 화합물 202의 제조
출발 물질로 3,4-디플루오로벤질아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (80 mg, 57 ％ 수율).
실시예 203 - 표 5의 화합물 203의 제조
출발 물질로 3-메톡시벤질아민 (38 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (80 mg, 57 ％ 수율).
실시예 204 - 표 5의 화합물 204의 제조
출발 물질로 5-아미노벤조트리아졸 (37 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (71 mg, 51 ％ 수율).
실시예 205 - 표 5의 화합물 205의 제조
출발 물질로 푸르푸릴아민 (27 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (90 mg, 69 ％ 수율).
실시예 206 - 표 5의 화합물 206의 제조
출발 물질로 3-클로로-4-플루오로아닐린 (41 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (116 mg, 82 ％ 수율).
실시예 207 - 표 5의 화합물 207의 제조
출발 물질로 3,5-디메틸아닐린 (34 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (83 mg, 61 ％ 수율).
실시예 208 - 표 5의 화합물 208의 제조
출발 물질로 파라-아니시딘 (34 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (62 mg, 46 ％ 수율).
실시예 209 - 표 5의 화합물 209의 제조
출발 물질로 2-플루오로벤질아민 (35 mg, 0.28 mmol을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (99 mg, 72 ％ 수율).
실시예 210 - 표 5의 화합물 210의 제조
출발 물질로 2-메톡시벤질아민 (38 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (75 mg, 53 ％ 수율).
실시예 211 - 표 5의 화합물 211의 제조
출발 물질로 3-플루오로벤질아민 (35 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (90 mg, 66 ％ 수율).
실시예 212 - 표 5의 화합물 212의 제조
출발 물질로 4-클로로벤질아민 (40 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (104 mg, 74 ％ 수율).
실시예 213 - 표 5의 화합물 213의 제조
출발 물질로 4-메틸벤질아민 (33 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (100 mg, 74 ％ 수율).
실시예 214 - 표 5의 화합물 214의 제조
출발 물질로 -브로모아닐린 (48 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (119 mg, 80 ％ 수율).
실시예 215 - 표 5의 화합물 215의 제조
출발 물질로 이소프로필아민 (16 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (52 mg, 44 ％ 수율).
실시예 216 - 표 5의 화합물 216의 제조
출발 물질로 (S)-(+)-sec-부틸아민 (20 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (49 mg, 39 ％ 수율).
실시예 217 - 표 5의 화합물 217의 제조
출발 물질로 (R)-(-)-sec-부틸아민 (20 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (50 mg, 41 ％ 수율).
실시예 218 - 표 5의 화합물 218의 제조
출발 물질로 4-(N,N-디메틸아미노)아닐린 (38 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시키고, 반응물을 냉각하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조 표제 화합물을 얻었다. 디옥산/물 10:1 (10 ml) 및 이어서 물 (20 ml)를 첨가하고, 생성된 고체를 흡입 여과로 모은 후, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 진공 건조시켜 표제 화합물을 녹색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (70 mg, 45 ％ 수율).
실시예 219 - 표 5의 화합물 219의 제조
출발 물질로 시클로프로필에틸아민 (0.043 ml, 0.5 mmo1-문헌[J. Med. Chem. 1998, 41, 3515-3529.]에 기재된 방법으로 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (59 mg, 30 ％ 수율).
실시예 220 - 표 6의 화합물 220의 제조
출발 물질로 4-(2-카르복시-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (220 mg, 0.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (220 mg, 0.5 mmol).
출발 물질로 사용한 4-(2-카르복시-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
출발 물질로 4-클로로-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (18.93 g, 63 mmol) 및 5-아미노-2-피리미딘카르복실산 (9.42 g, 60 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 87과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 갈색의 하이드로클로라이드염 형태로 얻었다 ( 22.08 g, 80 ％ 수율).
실시예 221 - 표 6의 화합물 221의 제조
출발 물질로 2,4-디플루오로아닐린 (4.26 g, 33 mmol) 및 4-(2-카르복시-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (13.18 g, 30.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (14. 55 g, 94 ％ 수율).
실시예 222 - 표 6의 화합물 222의 제조
출발 물질로 4-(2-N-(2,4-디플루오로페닐)카르복스아미드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (14.54 g, 28.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 디헥사플루오로포스페이트염형태로 얻었다 (15.22 g, 94 ％ 수율).
실시예 223 - 표 6의 화합물 223의 제조
출발 물질로 4-(2-N-(3-클로로,4-플루오로페닐)카르복스아미드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (159 mg, 0.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (118 mg, 90 ％ 수율).
실시예 224 - 표 6의 화합물 224의 제조
출발 물질로 디메틸아세트아미드 중의 4-(2-N-(3-클로로, 4-플루오로페닐)카르복스아미드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3- 하이드록시) 퀴나졸린 (1.73 g, 3.9 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.62 g, 11.7 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53과 유사한 방법으로 반응시켰다. 반응 혼합물을 소결 깔때기 내의 실리카 (10 g)를 통해 여과하고, 물 (100 ml)로 처리하고, 생성된 고체를 흡입 여과를 통해 모은 후, 에테르 (디알킬화된 물질을 50 ％ 함유함)로 세척하였다. 디메틸포름아미드/아세토니트릴(1:1)에서 재결정화시켜 정제하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (397 mg, 19 ％ 수율).
실시예 225 - 표 6의 화합물 225의 제조
출발 물질로 4-(2-N-(2,4-디플루오로페닐)카르복스아미드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-하이드록시)-퀴나졸린 (4.75 g, 8.8 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 53과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (3.79 g, 86 ％ 수율).
실시예 226 - 표 6의 화합물 226의 제조
출발 물질로 4-(2-N-(3-클로로,4-플루오로페닐)카르복스아미드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-하이드록시) 퀴나졸린 (3.44 g, 7.8 mmol) 및 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트 (1.96 g, 8.6 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 분말로 얻었다 (1.86 g, 42 ％수율).
실시예 227 - 표 6의 화합물 227의 제조
출발 물질로 4-(2-N-(2,4-디플루오로페닐)카르복스아미드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-하이드록시)-퀴나졸린 (9.47 g, 17.6 mmol) 및 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트 (4.42 g, 19.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 14와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (1.84 g, 22 ％ 수율).
실시예 228 - 표 6의 화합물 228의 제조
출발 물질로 시클로프로필에틸아민 (580 mg, 6.8 mmol) 및 4-(2-카르복시-5-피리미딘아미노)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (1.5 g, 3.4 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 127과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (1.59 g, 99 ％ 수율).
실시예 229 - 표 6의 화합물 229의 제조
디메틸아세트아미드 (1 ml) 중의 N-(5-((6-메톡시-7-((2S)옥시라닐메톡시)-4-퀴나졸리닐)아미노)-2-피리미디닐)벤즈아미드 (150 mg, 0.338 mmol) 및 (±) 피롤리딘올 (44mg, 0.507 mmol) 혼합물을 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 염수 (10 ml)를 첨가하였다. 흡입 여과를 통해 생성된 고체를 모아 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (82 mg, 56 ％ 수율).
실시예 230 - 표 6의 화합물 230의 제조
출발 물질로 4-(2-N-(2,4-디플루오로페닐)카르복스아미드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-((2S)-옥시라닐메톡시)퀴나졸린 (125 mg, 0.25 mmol), 시클로프로필메틸아민 (0.044 ml, 0.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드 (37 mg, 0.025 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로얻었다 (64 mg, 48 ％ 수율).
실시예 231 - 표 7의 화합물 231의 제조
물 (7.3 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (1.82 g, 5.38 mmol)의 용액에 디옥산 (2.7 ml, 10.8 mmols) 중의 4M 염산을 첨가하고, 이어서 디옥산 (10 ml) 중의 5-아미노-2-시아노피리미딘 (783 mg, 3.59 mmol) 및 물 (5 ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (5 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (1.2 g, 3.59 mmol) 당량 및 4N 염산/디옥산 (1.8 ml, 7.18 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물 (15 ml)로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 묽은 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축하여 고체를 얻었다. 2％ 농축 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 10 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (730 mg, 48 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 5-아미노-2-시아노피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
문헌[Arnold et al, Coll. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1384]에 기재되어 있는 방법을 통해 얻은 5-(디메틸아미노메틸렌아미노)-2-시아노피리미딘 (2.0 g, 10.6 mmol)을 100℃에서 30분 동안 2N 황산 (20 ml, 41.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 모은 후, 에테르로 세척하였다. 상기 고체 및 그 전에 얻어 놓았던 다른 고체를 여액에 시딩(seeding)하였다. 건조시켜 표제 화합물을 갈색의 침상으로 얻었다 (823 mg, 65 ％ 수율).
실시예 232 - 표 7의 화합물 232의 제조
물 (1.0 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (174 mg, 0.52 mmol)의 용액에 디옥산 (0.26 ml, 1.04 mmol) 중의 4N 염산을 첨가하고, 이어서 디옥산 (1 ml) 중의 5-아미노-2-(4-피리디노)피리미딘 (77 mg, 0. 45 mmol) 및 물 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 5-아미노-2-(4-피리디노)피리미딘 2당량 (154 mg, 0.90 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물 (2 ml)로 희석시킨 후, 포타슘 카르보네이트 수용액 (3 ml)를 첨가하고, 생성된 고체를 흡입 여과를 통해 모은 후, 물 및 묽은 소듐 바이카르보네이트 용액으로 세척하였다. 건조시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (94 mg, 20 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 5-아미노-2-(4-피리디노)피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
출발 물질로 4-아미디노피리디늄 하이드로클로라이드 (173 mg, 1.10 mmol)을 사용하고 문헌[Arnold et al, Coll. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1384]에 기재되어 있는 방법을 사용하여 표제 화합물을 희색의 고체로 얻었다 (79 mg, 46 ％ 수율).
실시예 233 - 표 7의 화합물 233의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-(4-카르복스아미도페닐)피리미딘 (129 mg, 0.60 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 232와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (40 mg, 8 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 5-아미노-2-(4-카르복스아미도페닐)피리미딘은 다음과같은 방법으로 얻었다:
출발 물질로 4-아미디노벤즈아미드 하이드로클로라이드 (219 mg, 1.10 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 232와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (133 mg, 62 ％ 수율).
실시예 234 - 표 7의 화합물 234의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-((카르복시벤질)아미노메틸)피리미딘 (133 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 232와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (154 mg, 54 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 5-아미노-2-((카르복시벤질)아미노메틸)피리미딘은 출발 물질로 카르복시벤질-아미노아세트아미딘 하이드로클로라이드 (267 mg, 1.10 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 232와 유사한 방법으로 반응시켜 얻었다. 이렇게 해서 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (138 mg, 48 ％ 수율).
실시예 235 - 표 7의 화합물 235의 제조
상기한 방법으로 아세트산 (80 ml) 중에서 제조한 화합물 4에 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 (580 mg)을 첨가하고, 혼합물을 대기압 하에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 톨루엔으로 공비시키고, 증발시켜 건조시켰다. 에테르 및 에틸 아세테이트로 트리츄레이션하고, 1 ％ 농축 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 10 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 분말로 얻었다 (2.03 g, 69 ％ 수율).
실시예 236 - 표 7의 화합물 236의 제조
4-(2-카르브알데히드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-디-트리플루오로아세테이트 (230 mg, 0.43 mmol) 및 4-클로로아닐린 (30 mg, 0. 23 mmol)을 질소 분위기 하에서 5분 동안 메탄올 (4 ml) 중에서 함께 교반하였다. 아세트산 (0.026 ml, 0.43 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (30 mg, 0. 43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실론에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 ml)로 희석시키고, 곧바로 실리카 겔 상에 올렸다. 디클로로메탄 중의 10 ％ 메탄올로 용리시키고, 이어서 극성을 증가시킨 디클로로메탄 중의 10 ％ 메탄올 및 1 ％ 암모니아로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (30 mg, 26 ％수율).
출발 물질로 사용한 4-(2-카르브알데히드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 메탄올 (80 ml) 중의 소듐 메톡사이드 (25％ wt 3.54 ml, 메탄올 중의 용액, 15.5 mmol)의 용액에 디에톡시아세토니트릴 (215 ml, 155 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 카르본 디옥사이드를 첨가하고, 대부분의 메탄올을 진공 중에서 제거하였다. 디에틸 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 여과하여 소듐 카르보네이트를 제거하였다. 잔류물을 농축하여 메틸 디에톡시아세트이미데이트를 무색의 오일로 얻었다 (22 g, 92 ％ 수율). 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
b) 암모늄 클로라이드 (7.3 g, 136 mmol)를 메탄올 (25 ml) 중의 메틸 디에톡시아세트이미데이트 (22 g, 136 mmol)의 용액에 실온에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 생성된 오일을 -30℃까지 냉각하였다. 이 온도에서 고체가 형성되었다. 상온까지 가온한 후, 에테르로 트리츄레이션하여 디에톡시-아세트이미딘 하이드로클로라이드를 크림색의 고체로 얻었다 (24.5 g, 98 ％ 수율).
c) 디에톡시-아세트아미딘 하이드로클로라이드 (12 g, 66 mmol)를 실시예 124와 유사한 방법으로 반응시켜 2-디에톡시메틸-5-(디메틸아미노메틸렌아미노)피리미딘을 오렌지색의 오일로 얻었다 (13.5 g, 87 ％ 수율).
d) 2-디에톡시메틸-5-(디메틸아미노메틸렌아미노)피리미딘 (6.3 g, 25 mmol) 및, 디옥산 (40 ml) 중의 5 ％ 포타슘 카르보네이트 수용액 (69 ml)을 환류시키면서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 노란색의 고체를 얻고, 이것을 에테르로 트리츄레이션하여 2-디에톡시메틸-5-아미노피리미딘을 크림색의 고체로 얻었다 (4.64 g, 92 ％ 수율).
e) 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60 ％ 현탁액 500 mg, 10 mmol)을 테트라하이드로푸란 (25 ml) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (2.02 g, 6.0 mmol) 및 2-디에톡시메틸-5-아미노피리미딘 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 메탄올 (1 ml)를 첨가하고 이어서 농축 건조시켜 과량의 소듐 하이드라이드를 크웬칭하였따. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 20:1 (30 ml)에 용해시키고,재빨리 실리카 겔 (소결 깔때기 내의 20 g)에 부었다. 이소헥산/에테르 (1:1)로 트리츄레이션하고, 디클로로메탄/메탄올 20:1 (30 ml)로 용리시켜 4-(2-디에톡시메틸-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 회색의 고체로 얻었다 (1.7 g, 70 ％ 수율).
f) 트리플루오로아세트산 (10 ml) 중의 4-(2-디에톡시메틸-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (1.63 g, 3.3 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 격렬히 교반하면서 디에틸 에테르 (100 ml)를 천천히 첨가하였다. 생성된 미세한 적색의 고체를 흡입 여과하여 모으고, 진공 중에서 건조시켜 4-(2-카르브알데히드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 디-트리플루오로아세테이트로 얻었다 (1.9 g, 98 ％).
실시예 237 - 표 7의 화합물 237의 제조
출발 물질로 2,3-디플루오로아닐린 (30 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (11 mg, 9 ％ 수율).
실시예 238 - 표 7의 화합물 238의 제조
출발 물질로 2-(메틸티오)아닐린 (30 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (20 mg, 16 ％ 수율).
실시예 239 - 표 7의 화합물 239의 제조
출발 물질로 3-클로로-4-플루오로아닐린 (38 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (77 mg, 60 ％ 수율).
실시예 240 - 표 7의 화합물 240의 제조
디메틸아세트아미드 (5 ml) 중의 이소발레르산 (54 mg, 0.53 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (570 mg, 0.75 mmol)의 용액에 (4-(2-아미노-5-(아미노메틸)피리미딘)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (212 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포타슘 카르보네이트 수용액 (10 ％ 용액)에 붓고, 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 추출하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 농축하여 오일을 얻었다. 에테르로 트리츄레이션하여 표제 화합물을 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (162 mg, 40 ％ 수율).
실시예 241 - 표 7의 화합물 241의 제조
출발 물질로 4-클로로벤조산 (83 mg, 0.53 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 240과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (168 mg, 39 ％ 수율).
실시예 242 - 표 7의 화합물 242의 제조
출발 물질로 4-클로로페닐아세트산 (91 mg, 0.53 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 240과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (211 mg, 48 ％ 수율).
실시예 243 - 표 7의 화합물 243의 제조
출발 물질로 3-(4-클로로페닐)프로판산 (98 mg, 0.53 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 240과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 디헥사플루오로포스페이트염 형태로 얻었다 (225 mg, 51 ％ 수율).
실시예 244 - 표 7의 화합물 244의 제조
출발 물질로 이소펜틸아민 (20 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (5 mg, 4 ％ 수율).
실시예 245 - 표 7의 화합물 245의 제조
출발 물질로 2-(1-시클로헥세닐)에틸아민 (29 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (18 mg, 15 ％ 수율).
실시예 246 - 표 7의 화합물 246의 제조
출발 물질로 2-브로모-5-니트로피리딘 (51 mg, 0.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 20 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (11 mg, 8 ％ 수율).
실시예 247 - 표 7의 화합물 247의 제조
출발 물질로 2-클로로-3-니트로피리딘 (36 mg, 0.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 246과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (8 mg, 6 ％ 수율).
실시예 248 - 표 7의 화합물 248의 제조
출발 물질로 3,4-디플루오로아닐린 (32 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (63 mg, 51 ％ 수율).
실시예 249 - 표 7의 화합물 249의 제조
출발 물질로 2,4-디플루오로아닐린 (32 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (55 mg, 44 ％ 수율).
실시예 250 - 표 7의 화합물 250의 제조
출발 물질로 4-플루오로아닐린 (26 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (63 mg, 53 ％ 수율).
실시예 251 - 표 7의 화합물 251의 제조
출발 물질로 2-클로로-4-플루오로아닐린 (34 mg, 0.23 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (57 mg, 45 ％ 수율).
실시예 252 - 표 8의 화합물 252의 제조
출발 물질로 4-(2-카르브알데히드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 디-트리플루오로아세테이트 (876 mg, 1.75 mmol), 3-클로로-4-플루오로아닐린 (1.27 g, 8.75 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (110 mg, 3.5 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 236과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (955 mg, 90 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(2-카르브알데히드-5-아미노피리미딘)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 디-트리플루오로아세테이트는 실시예 236e와 유사한 반응을 통해(그러나 출발 물질로 4-클로로-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (18.93 g, 63 mmol)을 사용함) 옅은 갈색의 고체로 하이드로클로라이드염 형태로 얻었다 (22.08 g, 80 ％ 수율).
실시예 253 - 표 8의 화합물 253의 제조
출발 물질로 4-(5-아미노-2-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘메탄아민)-6-메톡시-7-(3-벤질옥시)퀴나졸린 (400 mg, 0.76 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (301mg, 93 ％ 수율).
실시예 254 - 표 8의 화합물 254의 제조
출발 물질로 4-(5-아미노-2-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘메탄아민)-6-메톡시-7-((2S)-옥시라닐메톡시)퀴나졸린 (100 mg, 0.21 mmol) 및 피페르딘 (0.1 ml, 1.05 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 229와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (12 mg, 10 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(5-아미노-2-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘메탄아민)-6-메톡시-7-((2S)-옥시라닐메톡시)퀴나졸린은 출발 물질로 4-(5-아미노-2-N-(3-클로로-4- 플루오로페닐)피리미딘메탄아민)-6-메톡시-7-(3-하이드록시)퀴나졸린 (150 mg, 0.35 mmol) 및 (2S)-(+)-글리시딜 토실레이트 (88 mg, 0.38 mmol)를 사용하여 실시예 12와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 녹색의 고체로 얻었다 (149 mg, 88 ％ 수율).
실시예 255 - 표 8의 화합물 255의 제조
이소프로판올 (3 ml) 중의 5-아미노-2-[(4-플루오로-3-클로로페닐)메톡시]-피리미딘 (76 mg, 0.3 mmol), 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (95 mg, 0. 28 mmol) 및 디옥산 (80 ul, 0.32 mmol) 중의 4.0 N 하이드로젠 클로라이드 용액의 용액을 환류시키면서 4시간 동안 가열하고, 반응물을 상온까지 냉각하였다. 이소프로판올을 진공 중에서 제거하고, 생성된 슬러리를 포화 암모니아 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하고, 건조시킨 후(마그네슘 설페이트), 농축하여 건조시켰다. 아세토니트릴에서 재결절화시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (56 mg, 36 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 5-아미노-2-[(4-플루오로-3-클로로페닐)메톡시]-피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 소듐 하이드라이드 (오일 중의 60 ％ 현탁액-50 mg, 1.25 mmol)을 질소 분위기 하에서 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 3-클로로-4-플루오로벤질 알콜 (177 mg, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 2-클로로-5-니트로피리미딘 (159 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류시키면서 2시간 동안 가열하고, 메탄올 (1 ml)를 첨가하여 크웬칭시켰다. 이소헥산 중의 12 ％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(86 mg, 30 ％ 수율).
b) 출발 물질로 5-니트로-2-[(4-플루오로-3-클로로페닐)메톡시]-피리미딘 (86 mg, 0.3 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(파트 d)와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (76 mg, 0.3 mmol). 이것을 더 이상의 정제 없이 사용하였다
실시예 256 - 표 9의 화합물 256의 제조
출발 물질로 4-클로로-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린 (100 mg, 0.30 mmol) 및 5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘 (100 mg, 0.38 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 255와 유사한 방법으로 반응시켰다. 반응이 완결되자마자 반응물을 냉각하고, 고체를 흡입 여과를 통해 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회색의 디하이드로클로라이드염 형태로 얻었다 (153 mg, 수율 80 ％).
출발 물질로 사용한 4-클로로-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)-퀴나졸린은 WO 9742187 A1에 기재되어 있는 방법을 따라 얻었다.
출발 물질로 사용한 5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 2-아미노-5-니트로피리미딘 (1.00 g, 7.14 mmol) 및 4-플루오로-3-클로로벤조일 클로라이드 (1.52 g, 7.88 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에서 환류시키면서 7시간 동안 피리딘 (40 ml) 중에서 가열하였다. 반응물을 상온까지 냉각하고, 물 (400 ml)에 부었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 300 ml)으로 추출하고, 건조시킨 후 (마그네슘 설페이트), 농축하여 건조시켰다. 디클로로메탄 중의 2 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 5-니트로-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘 (970 mg, 65 ％ 수율)을 얻었다.
b) 출발 물질로 5-니트로-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘 (743 mg, 2.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(파트 d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (413 mg, 62 ％ 수율).
실시예 257 - 표 9의 화합물 257의 제조
출발 물질로 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (610 mg, 2.67 mmol) 및 5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘 (750 mg, 2.81 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 232와 유사한 방법으로 상온에서 반응시켰다. 이소헥산 (20 ml)를 첨가하고, 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 메탄올에 용해시킨 후, 소듐 바이카르보네이트 포화 용액을 첨가하였다. 생성된 고체를 흡입 여과를 통해 모으고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-(5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린을 갈색의 고체로 얻었다 (900 mg, 73 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-클로로-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린은 EP 635498 A1에 기재된 방법으로 얻었다.
실시예 258 - 표 9의 화합물 258의 제조
나트륨 (45 mg, 1.96 mmol)을 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 벤질 알콜 (0.226 ml, 2.18 mmol) 용액에 질소 분위기 하 상온에서 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 캐뉼라를 통해 테트라하이드로푸란 (5 ml) 중의 4-(5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (100 mg, 0.218 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 짙은 적색의 용액을 30분 동안 교반하고, 48시간에 걸쳐 상온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (10 ml)에 붓고, 염산 1N 용액으로 산성화하고, 고체를 여과하여 모으고, 분취 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 7 ％ 수율).
실시예 259 - 표 9의 화합물 259의 제조
출발 물질로 1-메틸-4 피페르딘메탄올 (282 mg, 2.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 258과 유사한 방법으로 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 10 ％ 메탄올로 용리시키고, 이어서 5 ％ 농축 암모니아를 함유하는 디클로로메탄 중의 10 ％ 메탄올까지 극성을 증가시켜 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (13 mg, 10 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 1-메틸-4-피페르딘메탄올은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 디옥산 (2.8 ml, 11.13 mmol) 중의 2 N 염산 용액을 1-메틸-4-피페르딘 카르복실산 (20 g, 111.33 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류시키면서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하여 건조시키고, 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 소듐 바이카르보네이트 포화 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 (마그네슘 설페이트), 농축하여 1-메틸-4-피페르딘 카르복실산 에틸 에스테르를 흰색의 고체로 얻었다 (9. 52 g, 50 ％ 수율).
b) 1-메틸-4-피페르딘 카르복실산 에틸 에스테르 (8.95 g, 53 mmol)를 에테르 (100 ml)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 (57 ml, 57.5 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1 N 용액을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온까지 가온한 후, 3시간 동안 교반하였다. 물 (2 ml), 2N 소듐 하이드록사이드 (4 ml) 및 추가의 물 (2 ml)를 첨가하고, 침전을 흡입 여과를 통해 모았다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 무색의 오일로 얻었다 (4.6 g, 68 ％ 수율).
실시예 260 - 표 9의 화합물 260의 제조
출발 물질로 4-(5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘)-7-플루오로-6-니트로-퀴나졸린 (50 mg, 0.109 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(파트 d)와 유사한 방법으로 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 33 ％ 수율).
실시예 261 - 표 9의 화합물 261의 제조
출발 물질로 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린 (80 mg, 0.26mmol) 및 5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘 (76 mg, 0.26 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 255와 유사한 방법으로 반응시켰다. 반응이 완결되자마자 반응물을 냉각하고, 고체를 흡입 여과를 통해 모으고, 에테르로 세척하여 표제 화합물을 회색의 디하이드로클로라이드염 형태로 얻었다 (74 mg, 46 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-퀴나졸린은 WO 9615118 Al에 기재되어 있는 방법을 따라 얻었다.
실시예 262 - 표 9의 화합물 262의 제조
출발 물질로 4-(5-아미노-2-(N-4-플루오로-3-클로로벤즈아미드)피리미딘)-7-(1-메틸-4 피페르딘메톡시)-6-니트로-퀴나졸린 (15 mg, 0.026 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2(파트 d)와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 56 ％ 수율).
실시예 263 - 표 10의 화합물 263의 제조
출발 물질로 4-((3-아미노-6-피리딘)아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (100 mg,0.336 mmol) 및 벤조산 (45 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 125와 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 2 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (70 mg, 51 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-((3-아미노-6-피리딘)아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중의 60 ％ 현탁액 2.40, 60.0 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (4.48 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-니트로피리딘 (3.33 g, 24.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물 (100 ml)에 붓고, pH를 중성으로 조절하였다. 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 모아 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (3.7 g, 57 ％ 수율).
MS (-ve ESI): 326 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 328 (M+H)+.
b) 탄소 상의 10％ 백금 (50 mg, 0.026 mmol)을 에탄올 (100 ml) 중의 4-((3-니트로-6-피리딘)아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (3.5 g, 10.7 mmol)의 용액에상온에서 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 (2 mbar) 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 반응물을 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 4-((3-아미노-6-피리딘)아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 흰색의 고체로 얻었다 (2.91 g, 91 ％ 수율).
실시예 264 - 표 10의 화합물 264의 제조
출발 물질로 5-메틸-2-피라진카르복실산 (51 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (32 mg, 23 ％ 수율).
1H-NMR (DMSO-d6): 10.87 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.63 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 418 (M+H)+.
실시예 265 - 표 10의 화합물 265의 제조
출발 물질로 4-((3-아미노-6-피리딘)아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (100 mg, 0.34 mmol) 및 피콜린산 (46 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예127과 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 2％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다(63 mg, 34 ％ 수율).
실시예 266 - 표 10의 화합물 266의 제조
출발 물질로 퀴날드산 (64 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 265와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (20 mg, 10 ％ 수율).
실시예 267 - 표 10의 화합물 267의 제조
출발 물질로 2-클로로-5-니트로벤조산 (75 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 265와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (4 mg, 2 ％ 수율).
실시예 268 - 표 10의 화합물 268의 제조
출발 물질로 3-메톡시-2-니트로벤조산 (73 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (32 mg, 20 ％ 수율).
실시예 269 - 표 10의 화합물 269의 제조
출발 물질로 2,4-디니트로벤조산 (79 mg, 0. 37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (13 mg, 8 ％ 수율).
실시예 270 - 표 10의 화합물 270의 제조
출발 물질로 2-(메틸티오) 벤조산 (62 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (41 mg, 27 ％ 수율).
실시예 271 - 표 10의 화합물 271의 제조
출발 물질로 시클로펜탄카르복실산 (43 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (20 mg, 15 ％ 수율).
실시예 272 - 표 10의 화합물 272의 제조
출발 물질로 시남산 (55 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 265와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (4 mg, 2 ％ 수율).
실시예 273 - 표 10의 화합물 273의 제조
출발 물질로 4-메톡시페닐아세트산 (62 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (32 mg, 21 ％ 수율).
실시예 274 - 표 10의 화합물 274의 제조
출발 물질로 티오펜-3-카르복실산 (48 mg, 0.37 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (29 mg, 16 ％ 수율).
실시예 275 - 표 11의 화합물 275의 제조
출발 물질로 4-((3-아미노-6-피리딘)아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (100 mg, 0.24 mmol) 및 2-티오펜카르복실산 (33 mg, 0.26 mol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 263과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (5 mg, 3 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-((3-아미노-6-피리딘)아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 이소프로판올 (125 ml) 중의 2-아미노-5-니트로피리딘 (1.67g, 12 mmol), 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (3.38g, lOmmol) 및 디에틸에테르 (lO ml, 1Ommol) 중의 1.0 N 하이드로젠 클로라이드 용액의 용액을 가열하고, 디에틸에테르를 증발시키고, 환류시키면서 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 상온까지 냉각하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하여 모으고, 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 추출하고, 물 (200 ml)에 용해시킨 후, 진한 암모니아 수용액으로 중화시켰다. 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 이어서 아세톤으로 세척하였다. 진공 건조시켜 4-((3-니트로-6-피리딘)아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 베이지색의 고체로 얻었다 (2.3g, 53 ％ 수율).
b) 탄소 상의 10％ 팔라듐 (50mg, 0.047mmol)을 에탄올 (100 ml) 중의 4-((3-니트로-6-피리딘)아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린 (2.1 g, 4.78 mmol)의 교반한 용액에 상온에서 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 증발시켜 조 4-((3-아미노-6-피리딘)아미노)-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린을 회색의 고체로 얻었다 (1.89 g, 97 ％ 수율).
MS (+ve ESI) : 411 (M+H)+.
실시예 276 - 표 11의 화합물 276의 제조
출발 물질로 2-티오펜아세트산 (19 mg, 0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다(9 mg, 14 ％ 수율).
실시예 277 - 표 11의 화합물 277의 제조
출발 물질로 2-아미노-5-클로로피리딘 (57 mg, 0.50 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (187 mg, 0.50 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색색의 고체로 얻었다 (87 mg, 37 ％ 수율).
실시예 278 - 표 11의 화합물 278의 제조
출발 물질로 3,5-디클로로벤조산 (42 mg, 0.22 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (33 mg, 24 ％ 수율).
실시예 279 - 표 11의 화합물 279의 제조
출발 물질로 벤조산 (32 mg, 0.22 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (26 mg, 17 ％ 수율).
실시예 280 - 표 11의 화합물 280의 제조
출발 물질로 4-클로로벤조산 (41 mg, 0.22 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (24 mg, 18 ％ 수율).
실시예 281 - 표 11의 화합물 281의 제조
출발 물질로 3,4-디클로로벤조산 (27 mg, 0.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (11 mg, 12 ％ 수율).
실시예 282 - 표 11의 화합물 282의 제조
출발 물질로 3-클로로-4-플루오로벤조산 (24 mg, 0.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 275와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (19 mg, 21 ％ 수율).
실시예 283 - 표 12의 화합물 283의 제조
출발 물질로 2-(N-벤조일)-2,5-디아미노피리딘 (128 mg, 0.60 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린 (135 mg, 0.60 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (182 mg, 69 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(N-벤조일)-2,5-디아미노피리딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 2-아미노-5-니트로피리딘 (2.00 g, 14.4 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (1.90 ml, 15.9 mmol)의 혼합물을 불활성 분위기 하에서 환류시키면서 피리딘 (40ml) 중에서 혼합하였다. 반응물을 상온까지 냉각하고,물 (400 ml)에 붓고, 침전된 고체를 흡입 여과에 의해 모았다. 고체를 물 (3 x 100 ml)로 세척하고, 진공 건조시켜 2-(N-벤조일)-2-아미노-5-니트로피리딘 (3.16 g, 90 ％ 수율)을 흰색의 고체로 얻었다.
b) 소듐 하이드로설파이트 (1.18 g, 6.76 mmol)을 에탄올 (25 ml)과 물의 혼합물 중의 환류 온도의 2-(N-벤조일) 2-아미노-5-니트로피리딘 (329 mg, 1.35 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응물을 환류 온도에서 20분 동안 가열하고, 상온까지 냉각한 후, 에탄올을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 물 (5 ml)과 에틸 아세테이트 (25 ml) 사이로 분배하고, 유기층을 분리한 후, 수상을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 용매를 증발시켜 2-(N-벤조일) 2,5-디아미노피리딘을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (128 mg, 44 ％ 수율).
실시예 284 - 표 12의 화합물 284의 제조
출발 물질로 2-n-부톡시-5-아미노피리딘 (83 mg, 0.50 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 283과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (122 mg, 61 ％ 수율).
실시예 285 - 표 12의 화합물 285의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-브로모피리딘 (790 mg, 4.56 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 283과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (1.7 g, 94 ％ 수율).
실시예 286 - 표 12의 화합물 286의 제조
피롤리딘 (0.5 ml) 중의 4-(3-아미노-6-브로모피리딜e)-6,7-디메톡시퀴나졸린 (80 mg, 0.2 mmol) 및 실버 카르보네이트 (110 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 환류시키면서 20시간 동안 가열하였다. 실버 카르보네이트 (110 mg, 0.4 mmol) 및 피롤리딘 (0.5 ml)을 첨가하고, 24시간 더 가열하였다. 진공 중에서 용매를 증발시킨 후, 디클로로메탄 중의 2 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움으로 얻었다 (57 mg, 81 ％ 수율).
실시예 287 - 표 12의 화합물 287의 제조
탄소 상의 10％ 팔라듐 (25 mg) 및 시클로헥센 (2ml)을 불활성 분위기 하에서 프로판-2-올 (10 ml) 중의 2-N-n-헥실아미노-5-니트로피리딘 (157 mg, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (157 mg, 0.7 mmol) 및 디옥산 (0. 195ml, 0.77 mmol) 중의 4.0 N 하이드로젠 클로라이드 용액을 여액에 첨가하였다. 반응물을 환류시키면서 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 생성된 고체를 흡입 여과를 통해 모은 후, 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 진공 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (23 mg, 8 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-N-n-헥실아미노-5-니트로피리딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다.
a) n-헥실아민 (51 mg, 5.0 mmol)을 디클로로메탄 (10ml) 중의 2-브로모-5-니트로피리딘 (203 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. n-헥실아민 (51 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 단리시켰다. 2-N-n-헥실아미노-5-니트로피리딘을 노란색의 고체로 얻었다 (217 mg, 97 ％ 수율).
실시예 288 - 표 12의 화합물 288의 제조
출발 물질로 1-(4-시아노페닐)-4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진 (30 mg, 0.11 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 283과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 갈색의 고체로 얻었다 (27 mg, 49 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 1-(4-시아노페닐)-4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 포타슘 카르보네이트 (20.7g, 0.15mol)를 디메틸설폭사이드 (75 ml) 중의 4-플루오로벤조니트릴 (12.1g, 0.1mol) 및 피페라진 (25.8g, 0.3mol)의 용액에 첨가하고, 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물 (1100 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (4 x 400 ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 4-시아노페닐피페라진을 얻었다 (17. 5g, 93. 6％ 수율).
b) 포타슘 카르보네이트 (780 mg, 5.65 mmol)을 디메틸설폭사이드 (6 ml) 중의 4-시아노페닐피페라진 (880 mg, 4.7 mmol) 및 2-니트로-5-브로모피리딘 (860 mg, 4.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물 (90 ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50ml) 내로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 농축하였다. 디클로로메탄으로 용리시키면서 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1-(4-시아노페닐)-4-(5-니트로피리딘-2-일) 피페라진을 흰색의 고체로 얻었다 (160mg, 12％ 수율).
c) 탄소 상의 10％ 팔라듐 (25mg, 0.024mmol)을 에탄올 (50 ml) 중의 1-(4-시아노페닐)-4-(5-니트로피리딘-2-일)-피페라진 (150 mg, 0.48 mmol)의 교반한 현탁액에 상온에서 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 디클로로메탄 중의 0.5％ 메탄올로 용리시키면서 알루미나 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-시아노페닐)-4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진을 얻었다 (lOOmg, 74％ 수율).
실시예 289 - 표 12의 화합물 289의 제조
출발 물질로 2-N-피롤리딜아미노-5-니트로피리딘 (101 mg, 0.48 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (129 mg, 67 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-N-피롤리딜아미노-5-니트로피리딘은 출발 물질로 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287a와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 290 - 표 12의 화합물 290의 제조
출발 물질로 2-N-시클로프로필아미노-5-니트로피리딘 (65 mg, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287과 유사한 방법으로 반응시켰다. 디클로로메탄 중의 2-5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (27 mg, 22 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-N-시클로프로필아미노-5-니트로피리딘은 출발 물질로 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287a와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 291 - 표 12의 화합물 291의 제조
출발 물질로 2-N-시클로헥실아미노-5-니트로피리딘 (141 mg, 0.64 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (125 mg, 47 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-N-시클로헥실아미노-5-니트로피리딘은 출발 물질로 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287a와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 292 - 표 12의 화합물 292의 제조
출발 물질로 2-N-n-프로필아미노-5-니트로피리딘 (65 mg, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 290과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (95 mg, 70 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-N-n-프로필아미노-5-니트로피리딘은 출발 물질로 프로필아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287a와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 293 - 표 12의 화합물 293의 제조
출발 물질로 2-N-벤질아미노-5-니트로피리딘 (145 mg, 0.64 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (51 mg, 19 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-N-벤질아미노-5-니트로피리딘은 출발 물질로 벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 287a와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 294 - 표 12의 화합물 294의 제조
출발 물질로 2-N-4-톨루엔설폰아미드-아미노-5-니트로피리딘 (106 mg, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 290과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 노란색의 고체로 얻었다 (0.6 mg, 수율 0.4 ％).
출발 물질로 사용한 2-N-4-톨루엔설폰아미드-5-니트로피리딘은 출발 물질로 4-톨루엔설폰아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 287a와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 295 - 표 12의 화합물 295의 제조
소듐 하이드라이드 (100 mg, 2.5 mmol)을 불활성 분위기 하에서 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (225 mg, 1.0 mmol) 및 6-(4-클로로페녹시)-3-아미노피리딘 (221 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 메탄올 (0.25 ml)을 첨가하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 디클로로메탄 중의 2-5 ％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (27 mg, 22 ％ 수율).
실시예 296 - 표 12의 화합물 296의 제조
출발 물질로 2-벤질옥시-5-아미노피리딘 (197 mg, 0.98 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 295와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (121 mg, 32 ％ 수율).
실시예 297 - 표 13의 화합물 297의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-트리플루오로메틸피리딘 (810 mg, 5.0 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, (1.69 g, 5.0 mmol)을 사용한것을 제외하고는 실시예 295와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (763 mg, 33 ％ 수율).
실시예 298 - 표 13의 화합물 298의 제조
디에틸 에테르 (0.50 ml, 0.50 mmol) 중의 1.0 N 염산 용액을 이소프로판올 (5.0 ml) 중의 5-아미노-2-(피리드-3-일옥시)피리딘 (94 mg, 0.50 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린 (168 mg, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 30분 동안 가열한 후, 83℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온까지 냉각한 후 침전된 고체를 흡입 여과하여 모으고, 디에틸 에테르 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 이 물질을 건조시켜 표제 화합물을 희색의 고체로 얻었다 (253 mg, 96 ％ 수율).
실시예 299 - 표 13의 화합물 299의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-(4-클로로페녹시)피리딘 (110 mg, 0.50 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 298과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은흰색의 고체로 얻었다 (261 mg, 94 ％ 수율).
실시예 300 - 표 13의 화합물 300의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(3-피리딜메톡시)피리딘 (235 mg, 1.17 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 297과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (132 mg, 22 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(3-피리딜메톡시)피리딘은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 소듐 하이드라이드 (144 mg, 3.6 mmol)을 디메틸포름아미드 (5ml) 중의 2-피리딘-메탄올 (361 mg, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 2,5-디브로모피리딘 (711 mg, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 10시간 동안 가열하고, 냉각하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 2.0 N 소듐 하이드록사이드 수용액 (5ml)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척하고, 진공 농축하였다. 이소헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-6-(3-피리딜메톡시)피리딘을옅은 회색의 고체로 얻었다 (366 mg, 46 ％ 수율).
b) 2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1;-바이나프틸 (25 mg, 0.04mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0) (12.3 mg) 및 소듐 tert-부톡사이드 (184 mg, 1.9 mmol)을 불활성 분위기 하에서 톨루엔 (3.7 ml) 중의 3-브로모-6-(3-피리딜메톡시)피리딘 (366 mg, 1. 38 mmol)의 용액에 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 (7 ml)에 용해시키고, 2.0 N 염산 용액 (7 ml)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 2.0 N 염산 용액 (40 ml)으로 희석시키고, 디에틸 에테르 (1O ml)로 2회 세척하였다. 암모니아를 첨가해서 수용액을 알칼리성으로 한 후, 디클로로메탄 내로 추출하였다. 진공 중에서 건조 및 증발시켜 3-아미노-6-(3-피리딜메톡시)피리딘을 말랑말랑한 고체로 얻었다 (235 mg, 56 ％ 수율).
실시예 301 - 표 13의 화합물 301의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(3,4-디클로로벤질옥시)피리딘 (120 mg, 0.45 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (77 mg, 33 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(3,4-디클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 3,4-디클로로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 302 - 표 13의 화합물 302의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(3,5-디클로로벤질옥시)피리딘 (307 mg, 1.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (227 mg, 40 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(3,5-디클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 3,5-디클로로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 303 - 표 13의 화합물 303의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(3-플루오로벤질옥시)피리딘 (120 mg, 0.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (71 mg, 25 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(3-플루오로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 3-플루오로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 304 - 표 13의 화합물 304의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)피리딘 (221 mg, 0.55 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (80 mg, 17 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 4-트리플루오로메틸벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 305 - 표 13의 화합물 305의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘 (198 mg, 0.84 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (141 mg, 31 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 4-클로로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 306 - 표 13의 화합물 306의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(벤질옥시)피리딘 (164 mg, 0.82 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (122 mg, 30 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 307 - 표 13의 화합물 307의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(3-클로로벤질옥시)피리딘 (287 mg, 1.22 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (41 mg, 7 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 3-클로로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 308 - 표 13의 화합물 308의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(2,3-디플루오로벤질옥시)피리딘 (84 mg, 0.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (41 mg, 21 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 2,3-디플루오로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 309 - 표 13의 화합물 309의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(4-플루오로벤질옥시)피리딘 (111 mg, 0.49 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (51 mg, 20 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 4-플루오로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 310 - 표 13의 화합물 310의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(2-클로로벤질옥시)피리딘 (202 mg, 0.86 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (121 mg, 26 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 2-클로로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 311 - 표 13의 화합물 311의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)피리딘 (250 mg, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (72 mg, 13 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 2-클로로-4-플루오로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한방법으로 얻었다.
실시예 312 - 표 13의 화합물 312의 제조
출발 물질로 3-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로벤질옥시)피리딘 (172 mg, 0.68 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (77 mg, 20 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 3-아미노-6-(4-클로로벤질옥시)피리딘은 출발 물질로 3-클로로-4-플루오로벤질알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 313 - 표 13의 화합물 313의 제조
출발 물질로 2-(4-클로로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘 (170 mg, 0.68 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300과 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 2-10％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (47 mg, 13 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 4-클로로벤질 알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 314 - 표 13의 화합물 314의 제조
출발 물질로 2-벤질옥시-3-메틸-5-아미노피리딘 (226 mg, 1.06 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 313과 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 2-10％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (143 mg, 29 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 벤질 알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 315 - 표 13의 화합물 315의 제조
출발 물질로 2-(4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘 (295 mg, 1.27 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 313과 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 2-10％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (110 mg, 16 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 4-플루오로벤질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 316 - 표 13의 화합물 316의 제조
출발 물질로 2-(4-메틸벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘 (124 mg, 0.54 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 313과 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 2-10％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (69 mg, 24 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 4-메틸벤질 알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 317 - 표 13의 화합물 317의 제조
출발 물질로 2-(3-클로로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘 (232 mg, 0.93 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 313과 유사한 방법으로 반응시키고, 디클로로메탄 중의 2-10％ 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (88 mg, 17 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 3-클로로벤질을 사용한 것을제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 318 - 표 13의 화합물 318의 제조
출발 물질로 2-(2,3-디플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘 (153 mg, 0.61 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 313과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (42 mg, 12 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 2,3-디플루오로벤질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 319 - 표 13의 화합물 319의 제조
출발 물질로 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘 (222 mg, 0.83 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 313과 유사한 방법으로 반응시켜표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (172 mg, 37 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(2-클로로-4-플루오로벤질옥시)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 2-클로로-4-플루오로벤질 알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 320 - 표 13의 화합물 320의 제조
출발 물질로 2-페닐메틸티오-5-아미노피리딘 (60 mg, 0.28 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 8과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (24 mg, 16 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(페닐메틸티오)-5-아미노피리딘은 출발 물질로 벤질 메르캅탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 321 - 표 13의 화합물 321의 제조
출발 물질로 2-(3,4-디클로로페닐메틸티오)-5-아미노피리딘 (195 mg, 0.68 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 320과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (350 mg, 78 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(3,4-디클로로ro페닐메틸티오)-5-아미노피리딘은 출발 물질로 3,4-디클로로벤질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 322 - 표 13의 화합물 322의 제조
출발 물질로 2-(4-플루오로페닐메틸티오)-5-아미노피리딘 (141 mg, 0.60 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 320과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (239 mg, 66 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(4-플루오로페닐메틸티오)-5-아미노피리딘은 출발 물질로 4-플루오로벤질을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 323 - 표 13의 화합물 323의 제조
출발 물질로 2-(4-플루오로벤질아미노)-5-아미노피리딘 (77 mg, 0.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 320과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체로 얻었다 (125 mg, 60 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(4-플루오로벤질아미노)-5-아미노피리딘은 출발 물질로 4-플루오로벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 324 - 표 13의 화합물 324의 제조
출발 물질로 2-(3,4-디클로로벤질아미노)-5-아미노피리딘 (119 mg, 0.44 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 320과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (209 mg, 74 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(3,4-디클로로벤질아미노)-5-아미노피리딘은 출발 물질로 3,4-디클로로벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 325 - 표 13의 화합물 325의 제조
출발 물질로 2-(4-플루오로벤질아미노)-5-아미노피리딘 (77 mg, 0.35 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 320과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (125 mg, 60 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(3,5-디클로로벤질아미노)-5-아미노피리딘은 출발 물질로 3,5-디클로로벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한방법으로 얻었다.
실시예 326 - 표 13의 화합물 326의 제조
출발 물질로 2-(4-플루오로벤질아미노)-3-메틸-5-아미노피리딘 (661 mg, 3.10 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 320과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다 (1.36 g, 85 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 2-(벤질아미노)-3-메틸-5-아미노피리딘은 출발 물질로 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 및 4-벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 300 (a,b)와 유사한 방법으로 얻었다.
실시예 327 - 표 14의 화합물 327의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-(4-클로로페녹시)피리딘 (110 mg, 0.50 mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸린 (150 g, 0.50 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 회색의 고체로 얻었다(242 mg, 93 ％ 수율).
실시예 328 - 표 14의 화합물 328의 제조
출발 물질로 5-아미노-2-(피리드-3-일옥시)피리딘 (94 mg, 0.50 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (94 mg, 0.50 mmol).
실시예 329 - 표 14의 화합물 329의 제조
출발 물질로 4-(3-아미노프로필)모르폴린 (144 mg, 1.0 mmol) 및 4-(6-(3-클로로벤질옥시)-3-피리디노아미노)-6-메톡시-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (100 mg, 0.20 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 32와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (31 mg, 26 ％ 수율).
출발 물질로 사용한 4-(6-(3-클로로벤질옥시)-3-피리디노아미노)-6-메톡시-7-(3-클로로프로폭시)-퀴나졸린은 다음과 같은 방법으로 얻었다:
a) 클로로메틸 피발레이트 (225ml, 1.56 mol)을 디메틸아세트아미드 (5500 ml) 중의 6-메톡시-7-벤질옥시퀴나졸-4-온 (400 g, 1.42 mol) 및 포타슘 카르보네이트 (783 g, 5.67 mol)의 교반한 혼합물에 적가하였다. 반응물을 90℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하여 무기염을 제거하였다. 여액을 긴공 농축하여 조 tert-부틸 2-[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]아세테이트를 얻었다 (562 g, 100 ％ 수율).
b) 탄소 상의 10％ 팔라듐 (56 g, 53 mmol)을 디메틸아세트아미드 (3500 ml) 중의 tert-부틸 2-[7-(벤질옥시)-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]아세테이트 (562 g, 1.42 mmol)의 용액에 상온에서 첨가하고, 질소 분위기 (1 bar) 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 남아 있는 고체를 디클로로메탄 중의 20 ％ 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔 패드를 통과시켰다. 진공 중에서 용매를 증발시키고, 메탄올로 트리츄레이션하여 tert-부틸 2-[7-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]아세테이트를 얻었다 (188 g, 43 ％ 수율).
c) 디메틸포름아미드 (500 ml) 중의 tert-부틸 2-[7-하이드록시-6-메톡시-4-옥소-3(4H)-퀴나졸리닐]-아세테이트 (100 g, 0.327 mol), 3-브로모프로판올 (49.3 g, 0.355 mol) 및 포타슘 카르보네이트 (133 g, 0.967 mol)을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 1/4 부피까지 진공 농축하였다. 잔류물을 얼음물 (1500 ml)에 붓고, 생성된 고체를 흡입 여과하여 모았다. 에탄올로부터 재결정화하여 정제하여 조 tert-부틸 2-[7-(3-하이드록시프로폭시)-6-메톡시-4-옥소-3 (4H)-퀴나졸리닐]아세테이트를 베이지 색의 고체로 얻었다 (33.8 g, 41 ％ 수율).
d) 소듐 하이드록사이드 수용액 (100 ml, 0.2 mol)을 메탄올 (300 ml) 중의 tert-부틸 2-[7-(3-하이드록시프로폭시)-6-메톡시-4-옥소-3 (4H)-퀴나졸리닐] 아세테이트 (33. 8 g, 93 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류시키면서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공 증발시키고, 수성 잔류물을 염산 수용액으로 산성화한 후, 소듐 바이카르보네이트를 첨가하였다. 흡입 여과하여 고체를 모으고, 물로 세척한 후, 건조시켜 7-(3-하이드록시프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸론을 얻었다 (26 g, 95 ％ 수율).
e) 7-(3-하이드록시프로폭시)-6-메톡시-4-퀴나졸론 (25 g, 100 mmol)을 티오닐 클로라이드 (250 ml) 중의 디메틸포라미드 (1 ml)의 용액에 천천히 첨가하였다.혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 용매를 진공 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 소듐 바이카르보네이트 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 트리츄레이션하고 흡입 여과하여 4-클로로-6-메톡시-7-(3-클로록시프로폭시)퀴나졸린을 노란색의 고체로 얻었다 (19.5 g, 68 ％ 수율).
f) 출발 물질로 4-클로로-6-메톡시-7-(3-클로록시프로폭시)퀴나졸린 (574 mg, 2.0 mmol) 및 5-아미노-2-(3-클로로벤질옥시)피리딘 (468 mg, 2.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (640 mg, 66 ％ 수율).
실시예 330 - 표 14의 화합물 330의 제조
출발 물질로 1,1-디메틸-1,3-디아미노프로판 (102 mg, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (8 mg, 7 ％ 수율).
실시예 331 - 표 14의 화합물 331의 제조
출발 물질로 N-메틸 에탄올아민 (75 mg, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (35 mg, 33 ％ 수율).
실시예 332 - 표 14의 화합물 332의 제조
출발 물질로 피페리딘 (85 mg, 1.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (57 mg, 53 ％ 수율).
실시예 333 - 표 14의 화합물 333의 제조
출발 물질로 피페라진 (258 mg, 3.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예329와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (32 mg, 30 ％ 수율).
실시예 334 - 표 14의 화합물 334의 제조
출발 물질로 피롤리딘 (213 mg, 3.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (37 mg, 36 ％ 수율).
실시예 335 - 표 14의 화합물 335의 제조
출발 물질로 2,2-디메틸에탄올아민 (267 mg, 3.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 329와 유사한 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다 (24 mg, 26 ％ 수율).
생물학적 데이타
본 발명의 화합물은 오로라2 키나아제의 세린/트레오닌 키나아제 활성을 억제하고 세포 주기 및 세포 증식을 억제한다. 이러한 성질은 예를 들면, 하기에 기술된 하나 이상의 절차를 사용하여 평가될 수 있다:
(a) 시험관 내 오로라2 키나아제 억제 시험
이 분석법은 시험 화합물이 세린/트레오닌 키나아제 활성을 억제하는 능력을 측정한다. 오로라2를 코딩하는 DNA는 총 유전자 합성 또는 클로닝에 의하여 얻어질 수 있다. 이러한 DNA는 세린/트레오닌 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻기 위하여 적절한 발현 계에서 발현될 수 있다. 오로라2의 경우, 코딩 서열을 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 cDNA로부터 분리하고, 바큘로바이러스 발현 벡터 pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies)의 BamH1 및 Not1 제한 엔도뉴클레아제 부위로 클로닝했다. 5'PCR 프라이머는 오로라2 코딩 서열 5' 위치에 제한 엔도뉴클레아제 BamH1에 대한 인식 서열을 포함하였다. 이는 6 히스티딘 잔기, 스페이서 영역 및 pFastBac HTc 벡터에 의해 코딩되는 rTEV 프로테아제 절단 부위를 갖는 프레임에 오로라2 유전자의 삽입을 가능하게 했다. 3'PCR 프라이머는 오로라2 정지코돈을 정지 코돈 및 제한 엔도뉴클레아제 Not1에 대한 인식 서열이 뒤따라 오는 추가적 코딩 서열로 대체했다. 이 추가적 코딩 서열 (5'TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')은 폴리펩티드 서열 YPYDVPDYAS를 코딩하였다. 인플루엔자 헤마글루틴 단백질로부터 유래되는 이 서열은 종종 특정 모노클로날 항체를 사용하여 확인될 수 있는 태그 에피토프 서열로 사용된다. 재조합 pFastBac 벡터는 그러므로 N-말단에 6 His가 태그되고, C 말단에 인플루엔자 헤마글루틴 에피토프가 태그된 오로라2 단백질을 코딩한다. 재조합 DNA 분자의 조합을 위한 상세한 방법은 표준 교과서 [예를 들어 Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2"d Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press 및 Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.]에서 찾을 수 있다.
재조합 바이러스의 생산은 GibcoBRL의 제조자 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 간략하게는, 오로라2 유전자를 운반하는 pFastBac-1 벡터를 바큘로바이러스 게놈 (bacmid DNA)을 포함하는 이. 콜리 (E. coli) DHlOBac 세포내로 형질전환시키고 세포 내에서 전위에 의해, 바큘로바이러스 폴리헤드린 프로모터를 포함하는 오로라2 유전자 및 겐타마이신 내성 유전자를 포함하는 pFastBac 벡터의 영역이 직접 바크미드 DNA 중으로 전위되었다. 겐타마이신, 카나마이신, 테트라싸이클린 및 X-gal 상에서의 선별에 의해, 결과의 흰색 콜로니는 오로라2를 코딩하는 재조합 바크미드 DNA를 포함해야 한다. 바크미드 DNA를 수 개의 BH10Bac 흰색 콜로니의 소규모 배양으로부터 추출하였고, 10％ 혈청을 포함하는 TC 100 배지 (GibcoBRL)에서 증식하는 스포돕테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) Sf21 세포 내로 셀펙틴 (CellFECTIN) 시약 (GibcoBRL)을 사용하여 제조자의 지시에 따라 트랜스팩트시켰다. 트랜스팩션 72 시간 후에 세포 배양 배지를 수거하여 바이러스 입자를 수득하였다. 1 x 107세포/ml를 포함하는 Sf21의 100 ml 현탁 배양을 감염시키기 위하여 0.5 ml의 배지를 사용하였다. 세포배양 배지는 감염 48 시간 후에 수득하였고 바이러스 역가는 표준 플라크 분석 절차를 사용하여 측정하였다. 재조합 오로라2단백질의 발현을 확실히 하기 위하여 3의 감염 다중도 (MOI)로 Sf9 및 "High 5" 세포를 감염시키는데 바이러스 균주를 사용하였다.
오로라2 키나아제 활성의 대규모 발현을 위하여 Sf21 곤충 세포는 3 r.p.m의 위톤 (Wheaton) 롤러 리그 상의 10 ％ 소태아혈청 (Viralex) 및 0.2 ％ F68 플루로닉 (Sigma)으로 보충된 TC 100 배지에서, 28℃에서 증식시켰다. 세포 밀도가 1.2 x 106세포 ml-1에 이르렀을 때 1의 감염 다중도에서 플라크 없는 오로라2 재조합 바이러스로 세포를 감염시키고 48 시간 후에 수득하였다. 추후의 모든 정제 단계는 4℃에서 수행하였다. 총 2.0 x 108세포를 포함하는 냉동된 곤충 세포 펠렛을 녹이고 용해 완충액 (25 mM HEPES (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설포닌산]) 4℃에서 pH7.4, 100 mM KC1, 25 mM NaF, 1 mM Na3V04, 1 mM PMSF (페닐메틸설포닐 플루오라이드), 2 mM 2-메르캅토에탄올, 2 mM 이미다졸, 1 ㎍/ml 아프로티닌, 1 ㎍/ml 펩스타틴, 1 ㎍/ml 류펩틴)을 3 x 107세포당 1.0 ml를 사용하여 희석했다. 다운스 (dounce) 호모게나이저를 이용하여 용해하고, 용해물을 41,000g에서 35 분간 원심분리하였다. 용해 완충액 내에서 평형시킨 500 ㎕ Ni NTA (니트릴로-트리-아세트산) 아가로스 (Qiagen, product no. 30250)를 포함하는 5 mm 직경 크로마토그래피 컬럼에 흡인된 상청액을 펌프하였다. 컬럼을 12 ml의 용해 완충액, 그 후 7 ml의 세척 완충액 (25 mM HEPES, 4℃에서 pH7.4, 100 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 2 mM 2-메르캅토에탄올)으로 세척한 후에 용출액에 대한 UV 흡광도의 기준선 수준에도달되었다. 용출 완충액 (25 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 100 mM KCl, 400 mM 이미다졸, 2 mM 2-메르캅토에탄올)을 사용한 컬럼으로부터 부착된 오로라2 단백질이 용출되었다. UV 흡광도에서 최고치에 상응하는 용출 분획 (2.5 ml)을 수거하였다. 활성 오로라2 키나아제를 포함하는 용출 분획을 투석 완충액 (25 mM HEPES 4℃에서 pH7.4, 45％ 글리세롤 (v/v), 100 mM KCl, 0.25％ Nonidet P40 (v/v), 1 mM 디티오트레이톨)에 대하여 완전히 투석하였다.
오로라2 효소의 각각의 새로운 배치를 효소 희석액 (25mM Tris-HCl pH7.5, 12.5mM KCl, 0.6mM DTT)으로 희석하여 분석시에 적정하였다. 통상적인 배치를 위해서는, 원료 효소를 효소 희석액으로 666 배 희석하고 각 분석 웰 당 20 ㎕의 희석 효소를 사용한다. 시험 화합물 (디메틸설폭사이드 (DMSO) 중 10 mM)을 물로 희석하고 10 ㎕의 희석된 화합물을 분석 플레이트 내의 웰로 옮겼다. "토탈" 및 "블랭크" 대조 웰은 화합물 대신 2.5％ DMSO를 포함했다. 새로이 희석된 효소 20 ㎕를 "블랭크" 웰 이외의 모든 웰에 첨가했다. 20 ㎕의 효소 희석액을 "블랭크" 웰에 첨가했다. 그 후 반응을 시작하기 위하여 0.2μCi[γ33P]ATP (Amersham Pharmacia, 비방사능 ≥ 2500Ci/mmol)를 함유하는 2 ㎕의 반응 혼합물 (25mM Tris-HCI, 78.4mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6mM 디티오트레이톨, 6.25mM MnCl2, 6.25mM ATP, 7.5μM 펩티드 기질 [바이오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])을 모든 시험 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 종결시키기 위하여 100㎕의 20％ v/v 오르토인산을 모든 웰에 첨가하였다. 펩티드 기질을 96-웰 플레이트 하비스터 (TomTek)을 사용하여 양전하를 띤 니트로셀룰로스 P30 필터매트 (Whatman)에 포집시킨 후 베타 플레이트 카운터로33P의 함입을 분석하였다. "블랭크" (효소 무첨가) 및 "토탈" (화합물 무첨가) 대조 값을 효소 활성의 50 ％ 억제를 나타내는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하기 위하여 사용하였다.
이 시험에서, 표 2의 화합물 6이 0.00785μM의 농도에서 효소 활성의 50％ 억제를 보였다.
(b) 시험관내 세포 증식 분석
이 분석 및 다른 분석은 시험 화합물이 예를 들면, 사람 종양 세포계인 MCF7과 같은 부착성 포유류 세포계의 증식을 억제하는 능력을 측정하는데 사용될 수 있다.
분석 1: MCF-7 (ATCC HTB-22) 또는 다른 부착성 세포를 통상적으로 페놀레드, 10％ 소태아혈청, 1％ L-글루타민 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않는 DMEM (Sigma Aldrich) 중에서 96 웰 조직 배양용 투명 플레이트 (Costar)에 웰당 1 x 103세포 (주변 웰은 제외함)로 접종했다. 다음 날 (제1일), 처리하지 않은 대조 플레이트로부터 배지를 제거하고 플레이트를 -80℃에 저장했다. 남은 플레이트에는 화합물 (DMEM (페놀 레드, 10％ FCS, 1％ L-글루타민, 1％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않음)을 사용하여 DMSO 중의 10mM 원료로부터 희석함)을 투여했다. 처리되지 않은 대조 웰을 각 플레이트 상에 포함시켰다. 화합물의 유/무 상태에서 3일 경과 후 (제4일), 배지를 제거하고 플레이트를 -80℃에 저장했다. 24 시간 후 플레이트를 실온에서 녹이고 제조자의 지시에 따라 CyQUANT 세포 증식 분석 킷트 (c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.)를 사용하여 세포 밀도를 측정하였다. 간략히는, 200 ㎕의 세포 용해/염료 혼합물 (20X 세포 용해 완충액 B 10 ㎕, 멸균수 190 ㎕, CYQUANT GR 염료 0.25 ㎕)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 5 분 동안 암소에서 인큐베이션했다. 그 후 형광 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 웰의 형광을 측정하였다 (게인 70, 웰당 2번씩 판독, 485 nm에서 여기 및 530 nm에서 방출하는 1 주기, CytoFluor plate reader (PerSeptive Biosystems Inc 사용)). 제1일 및 제4일 (화합물이 처리됨)에서의 값을 처리되지 않은 세포에서의 값과 함께 세포 증식의 50％ 억제를 나타내는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하기 위하여 사용하였다. 표 2의 화합물 6번은 이 시험에서 1.7μM에서 효과가 있었다.
이러한 값은 세포 밀도가 제1일 대조 값 미만으로 떨어지는 때의 시험 화합물의 희석 범위를 계산하기 위하여 사용된다. 이는 화합물의 세포독성을 나타낸다.
분석 2: 이 분석은 시험 화합물의 티미딘 유사체, 5'-브로모-2'-데옥시-유리딘 (BrdU)의 세포 DNA로의 함입을 억제하는 능력을 측정한다. MCF-7 또는 다른 부착성 세포를 통상적으로 페놀 레드, 10％ 소태아혈청, 1％ L-글루타민 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신 (50㎕/well)을 포함하지 않는 DMEM (Sigma Aldrich) 중에서96 웰 조직 배양용 96 웰 플레이트 (Costar)에 웰당 0.8 x104세포로 접종하고 밤새 부착시켰다. 다음 날, 세포에 화합물 (DMEM (페놀 레드, 10％ FCS, 1％ L-글루타민, 1％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않음)을 사용하여 DMSO 중의 10 mM 원료로부터 희석함)을 투여하였다. 처리하지 않은 대조 웰 및 BrdU의 함입을 100％ 억제한다고 알려진 화합물을 포함하는 웰을 각 플레이트에 포함시켰다. 시험 화합물의 유/무 상태에서 48 시간 경과 후 2 시간의 라벨링 기간에 걸쳐 세포가 BrdU를 함입하는 능력을 베링거 (Boehringer) (Roche) 세포 증식 BrdU 엘리사 (ELISA) 킷트 (cat. No.1 647 229)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다. 간략히는, 15㎕의 BrdU 라벨링 시약 (배지(페놀 레드, 10％ FCS, 1％ L-글루타민, 1 ％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않는 DMEM)로 100 배 희석됨)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 가습된 (+5％ CO2) 37℃ 인큐베이터에 2 시간 동안 두었다. 2 시간 후 라벨링 시약을 따라 버리고 플레이트를 종이 타올 위에서 가볍게 두드렸다. 픽스데나트 (FixDenat) 용액 (웰 당 50㎕)을 첨가하고 플레이트를 실온에서 45 분 동안 교반하면서 인큐베이션하였다. 픽스데나트 용액을 따라 버리고 뒤집은 플레이트를 종이 타올 위에서 가볍게 두드려서 제거했다. 그후 플레이트를 인산염 완충 염수 (웰당 50㎕)로 1회 세척하고 100㎕/웰의 Anti-BrdU-POD 항체 용액 (항체 희석 완충액으로 100배 희석함)을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 진탕시키면서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 부착되지 않은 Anti-BrdU-POD 항체를 따라 버리고 플레이트를 PBS로 5회 세척하여 제거한 후 빨아들여 건조시켰다. TMB 기질 용액을첨가하고 (100㎕/웰) 색의 변화가 뚜렷할 때까지 진탕시키면서 대략 10 분 동안 실온에서 인큐베이션했다. 타이터텍 멀티스캔 (Titertek Multiscan) 플레이트 판독기를 사용하여 웰의 광학밀도를 690nm 파장에서 측정하였다. 처리한 화합물, 비처리 및 100％ 억제 대조군의 값을 BrdU 함입의 50％ 억제를 나타내는 시험 화합물의 희석 범위를 결정하기 위하여 사용했다. 이 시험에서 표 2의 화합물 6번은 1.92-2.848μM에서 활성이 있었다.
(c) 시험관내 세포 주기 분석 시험
이 분석은 시험 화합물이 세포 주기의 특정 기에서 세포를 정지시키는 능력을 측정한다. 많은 다른 포유류 세포주를 이 분석에서 사용할 수 있고 MCF7 세포는 여기서 한 예로써 포함되었다. MCF-7 세포를 5 ml DMEM (페놀 레드, 10％ FCS, 1％ L-글루타민, 1％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않음) 중에서 T25 플라스크 (Costar)당 3 x 105세포로 접종하였다. 그후 플라스크를 5％ CO2를 포함하는 가습된 37℃ 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날 DMSO에 녹인 적절한 농도의 시험 화합물을 포함하는 1ml의 DMEM (페놀 레드, 10％ FCS, 1％ L-글루타민, 1％ 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않음)을 플라스크에 첨가하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군도 역시 포함시켰다 (0.5％ DMSO). 그후 세포를 화합물과 함께 정해진 시간 (보통 24 시간) 동안 인큐베이션하였다. 이 시간 후 배지를 세포로부터 흡인시키고 세포를 5ml의 미리 데워둔 (37℃) 멸균된 PBSA로 세척하고, 트립신과 함께 짧게 인큐베이션하여 플라스크로로부터 떼어낸 후, 멸균된 PBSA중의 1％ 소 혈청 알부민 (BSA, Sigma-Aldrich Co.) 10 ml에 재현탁시켰다. 그후 시료를 2200rpm에서 10분간 원심분리시켰다. 상청액을 흡인시키고 세포 펠렛을 200㎕의 0.1％ (w/v) 트리스 소듐 시트레이트, 0.0564％ (w/v) NaCl, 0.03％ (v/v) 노니데트 (Nonidet) NP40, [pH 7.6]에 재현탁시켰다. 프로프리듐 요오다이드 (Sigma Aldrich Co.)를 40㎍/ml까지, RNAase A (Sigma Aldrich Co.)를 100㎍/ml까지 첨가하였다. 그후 세포를 37℃에서 30분간 인큐베이션하였다. 시료를 2200rpm에서 10분간 원심분리하고 상청액을 제거하고 잔류하는 펠렛 (핵)을 200㎕의 멸균된 PBSA에 재현탁시켰다. 각 시료를 21 게이지 니들을 사용하여 10 회 주입하였다. 그후 시료를 LPS 관으로 옮기고 세포당 DNA 양을 FACScan 플로우 사이토미터 (Becton Dickinson)를 사용하여 형광 활성화 세포 분류 (Florescence activated cell sorting, FACS)에 의해 분석하였다. 통상적으로 셀퀘스트 (CellQuest) vl.l 소프트웨어 (Verity Software)를 사용하여 25000 건이 계수 및 기록되었다. 개체군 중의 세포 주기 분포를 모드피트 (Modfit) 소프트웨어 (Verity Software)를 사용하여 계산하였고, 세포 주기의 GO/G1, S 및 G2/M 기에 있는 세포의 퍼센트로서 표현하였다.
표 2의 화합물 6번 10 μM으로 24 시간 동안 처리한 MCF7 세포는 세포 주기 분포에서 다음과 같은 변화를 나타냈다:
처리 G1에 있는 ％ 세포 S에 있는 ％ 세포 G2/M에 있는 ％ 세포
DMSO (대조군) 74.29 20 5.97
10μM의 화합물 6 43.22 18 30.38

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭.
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    X는 O, 또는 S, S(O), S(O)2, 또는 NR6(여기서, R6은 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
    R5는 1개 이상의 질소원자를 갖는, 임의로 치환된 6원 방향족 고리이고,
    R1, R2, R3및 R4는 할로게노, 시아노, 니트로, C1-3알킬설파닐, -N(OH)R7-(여기서, R7은 수소 또는 C1-3알킬임), 또는 R9X1-[여기서, X1은 직접결합, -O-, -CH2-,-OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10C(O)-, -C(O)NR11-, -SO2NR12, -NR13SO2-, 또는 -NR14-(이 때, R10, R11, R12, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R9는 수소, 임의로 치환된 하이드로카르빌, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 알콕시임]로부터 독립적으로 선택되나, 단 R2와 R3중 적어도 하나는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 R9X1-기이고,
    상기 R9는 수소, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알키닐, 또는 이들의 조합으로부터 선택된, 임의로 치환된 하이드로카르빌기, 또는
    상기 R9는 4 내지 20개의 고리 원자를 갖는, 임의로 치환된 헤테로시클릴기이고, 단 상기 고리 원자 중 적어도 하나는 산소, 황, 또는 질소와 같은 헤테로 원자이고, 상기 임의의 치환기는 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR78R79, C(O)xR77, OR77, S(O)yR77, NR78R79, C(O)NR78R79, OC(O)NR78R79, =NOR77, -NR77C(O)xR78, -NR77CONR78R79, -N=CR78R79, S(O)yNR78R79, 또는 -NR77S(O)yR78(여기서, R77, R78및 R79는 수소, 임의로 치환된 하이드로카르빌, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R78과 R79는 함께 산소, 질소, S, S(O), 또는 S(O)2와 같은 헤테로 원자를 추가로 포함할 수 있는, 임의로 치환된 고리를 형성하고, x는 1 또는 2이고, y는 0 내지 3의 정수임)로부터 선택된 1종 이상의 작용기를 포함하는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하이드로카르빌기, 헤테로시클릴기 또는 알콕시기인 R77, R78및 R79, 및 R78과 R79에 의해 형성된 고리가 할로, 퍼할로알킬, 메르캅토, 알킬티오, 하이드록시, 카르복시, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시알콕시, 아릴옥시(여기서, 아릴기는 할로, 니트로 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있음), 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-알킬 아미노, 옥시미노, 또는 S(O)yR90(여기서, y는 제2항에서 정의한 바와 같고, R90은 알킬임)에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 R9X1-기이고, 여기서 R9는 수소, 또는 제2항 또는 제3항에 정의된 작용기로부터 선택된 1개 이상의 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬기, 또는 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알키닐(이것들은 제2항또는 제3항에 정의된 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 임의의 아릴기, 헤테로시클릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알키닐기는 또한 알킬, 알케닐, 또는 알키닐과 같은 하이드로카르빌에 의해 임의로 치환될 수 있음)인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1, R2, R3및 R4중 적어도 하나가 R9X1-기이고, 여기서 R9는 다음과 같은 22종의 기들 중 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
    1) 수소, 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 옥시라닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬(C1-3알킬 및 트리플루오로메틸을 포함),
    2) -RaX2C(O)R15[여기서, X2는 -O- 또는 -NR16-(여기서, Rl6은 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R15는 C1-3알킬, -NR17R18, 또는 -OR19(여기서, R17, R18및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-5알킬, 하이드록시C1-5알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타냄],
    3) -RbX3R20[여기서, X3은 -O-, C(O), -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -NR21C(O)s-, -C(O)NR22-, -SO2NR23-, -NR24S02-, 또는 -NR25-(여기서, R21, R22, R23, R24및 R25는각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시 C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)을 나타내고, R20은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 또는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기(이것은 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 가짐)을 나타내고, 상기 C1-6알킬기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시클로프로필, 아미노, C1-4알킬아미노, C1-4알카노일디-C1-4알킬아미노, C1-4알킬티오, C1-4알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 및 -(-O-)f(Rb')gD기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, D는 C3-6시클로알킬기, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기이고, 여기서 시클릭기는 Cl-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
    4) -RcX4Rc'X5R26[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 -O-,C(O), -S-, -SO-, -SO2-, -NR27C(O)s-, -C(O)xNR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2-, 또는 -NR31(이 때, R27, R28, R29, R30, 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, s는 1 또는 2임)을 나타내고, R26은 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄],
    5) R32[여기서, R32는 4원 내지 6원 시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 4원 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)이고, 상기 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 카르복스아미도, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시 니트로, 아미노, C1-4알콕시, C1-4하이드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(여기서, R38, R39, R40, 및 R41은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
    6)-RdR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음),
    7)-ReR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음),
    8)-RfR32(여기서, R32는 상기한 바와 같음),
    9) R33[여기서, R33은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 상기 피리돈기, 페닐기, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 하이드록시, 니트로, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4하이드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4하이드록시알콕시, 옥소, 시아노C1-4알킬, 시클로프로필, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, C1-4알카노일, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 카르복시, 카르복스아미도, 트리플루오로메틸, 시아노, -C(O)NR38R39, -NR40C(O)R41(여기서, R38, R39, R40, 및 R41은 동일하거나 상이할수 있고, 각각 수소, C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄), 및 -(-O-)f(C1-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 0, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환기를 가질 수 있음],
    10) -RgR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음),
    11) -RhR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음),
    12) -RiR33(여기서, R33은 상기한 바와 같음),
    13) -RjX6R33[여기서, X6는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -OC(O)-, -NR38C(O)-, -C(O)NR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2-, 또는 -NR42-(여기서, R38, R39, R40, R41, 및 R42는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
    14) -RkX7R33[여기서, X7은 -O-, C(O), -S-, -SO-, -SO2-, -NR43C(O)-, -C(O)NR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2-, 또는 -NR47-(여기서, R43, R44, R45, R46, 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
    15) -RmX8R33[여기서, X8은 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -NR48C(O)-, -C(O)NR49-, -SO2NR50-, -NR51SO2-, 또는 -NR52-(여기서, R48, R49, R50, R51, 및 R52는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
    16) -RnX9Rn'R33[여기서, X9는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53C(O)-, -C(O)NR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2-, 또는 -NR57-(여기서, R53, R54, R55, R56, 및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 하이드록시C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
    17) -RpX9-Rp'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음),
    18) 비치환되거나, 또는 하이드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노,N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐,N-C1-4알킬아미노설포닐, 및N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-5알케닐,
    19) 비치환되거나 또는 하이드록시, 플루오로, 아미노, C1-4알킬아미노,N,N-디(C1-4알킬)아미노, 아미노설포닐,N-C1-4알킬아미노설포닐, 및N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C2-5알키닐,
    20) -RtX9Rt'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음),
    21) -RuX9Ru'R32(여기서, X9및 R32는 상기한 바와 같음),
    22) -RvR58(Rv')q(X9)rR59[여기서, X9는 상기한 바와 같고, q는 0 또는 1이고, R은 0 또는 1이고, R58은 C1-3알킬렌기, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 상기 C1-3알킬렌기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 및 -(-O-)f(C1-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고,
    R59는 수소, C1-3알킬, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 O, S 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기로부터 선택된 시클릭기이고, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 시아노, C1-4시아노알킬, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, C1-4알킬설포닐C1-4알킬, C1-4알콕시카르보닐, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알킬아미노C1-4알킬, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알킬, C1-4알킬아미노C1-4알콕시, 디(C1-4알킬)아미노C1-4알콕시, 및 -(-O-)f(Cl-4알킬)g고리D기(여기서, f는 0 또는 1이고, g는 0 또는 1이고, 고리 D는 C3-6시클로알킬, 아릴, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원포화 또는 불포화 헤테로시클릭기로부터 선택되는 시클릭기이고, 이 시클릭기는 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
    상기 식들에서,
    Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv, 및 Rv'는 하이드록시, 할로게노, 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8알킬렌기로부터 독립적으로 선택되고,
    Re, Rh, Rk및 Rt는 하이드록시, 할로게노, 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C2-8알케닐렌기로부터 독립적으로 선택되고, Rt는 부가적으로 결합일 수 있고,
    Rf, Ri, Rm, 및 Ru는 하이드록시, 할로게노, 및 아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C2-8알키닐렌기로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 제5항에 있어서, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, -NR7R8(여기서, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각수소 또는 Cl-3알킬을 나타냄), 또는 화학식 X1R9[여기서, X1은 직접결합, -O-, -CH2-, -OCO-, 카르보닐, -S-, -SO-, -SO2-, -NR10CO-, -CONR11-, -SO2NR12-, -NR13SO2-, 또는 -NR14-(여기서, R10, R11, R12, R13, 및 Rl4는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고(단, R2또는 R3중 적어도 하나는 수소가 아님), R9는 아래의 기들 중 하나로부터 선택됨]의 다른 기로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
    1') 수소, 또는 비치환되거나 또는 하이드록시, 플루오로, 또는 아미노로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬,
    2') C1-5알킬X2C(O)R15[여기서, X2는 -O-, 또는 -NR16-(여기서, R16은 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R5는 C1-3알킬, -NR17R18, 또는 -OR19(여기서, R17, R18, 및 R19는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타냄]
    3') C1-5알킬X3R20[여기서, X3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2-, 또는 -NR25-(여기서, R21, R22, R23, R24, 및 R25는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R20은 수소, C1-3알킬, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 C1-3알킬기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있고, 상기 시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음],
    4') C1-5알킬X4C1-5알킬X5R26[여기서, X4및 X5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR27CO-, -CONR28-, -SO2NR29-, -NR30SO2-, 또는 -NR31(여기서, R27, R28, R29, R30, 및 R31은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R26은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄],
    5') R32(여기서, R32는 O, X 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 이 헤테로시클릭기는 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-4알킬, C1-4하이드록시알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시C1-4알킬, 및 Cl-4알킬설포닐C1-4알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음),
    6') C1-5알킬R32(여기서, R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음),
    7') C2-5알케닐R32(여기서, R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음),
    8') C2-5알키닐R32(여기서, R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음),
    9') R33[여기서, R33은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, X 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기(탄소 또는 질소를 통해 연결됨)를 나타내고, 상기 피리돈기, 페닐기, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 이용 가능한 탄소 원자에 하이드록시, 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4하이드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, Cl-4하이드록시알콕시, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, -CONR34R35, 및 -NR36COR37(여기서, R34, R35, R36, 및 R37은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 5 이상의 치환기를 가짐],
    10') C1-5알킬R33(여기서, R33는 상기 (9')에서 정의된 바와 같음),
    11') C2-5알케닐R33(여기서, R33은 상기 (9')에서 정의된 바와 같음),
    12') C2-5알키닐R33(여기서, R33은 상기 (9')에서 정의된 바와 같음),
    13') C1-5알킬X6R33[여기서, X6는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR38CO-, -CONR39-, -SO2NR40-, -NR41SO2-, 또는 -NR42-(여기서, R38, R39, R40, R41, 및 R42는 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
    14') C2-5알케닐X7R33[여기서, X7은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR43CO-, -CONR44-, -SO2NR45-, -NR46SO2-, 또는 -NR47-(여기서, R43, R44, R45, R46, 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
    15') C2-5알키닐X8R33[여기서, X8은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR48CO-, -C(O)NR49-, SO2NR50-, -NR51SO2-, 또는 -NR52-(여기서, R48, R49, R50, R51, 및 R52는 각각독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)를 나타내고, R33는 상기한 바와 같음],
    16') C1-3알킬X9C1-3알킬R33[여기서, X9는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR53CO-, -C(O)NR54-, -SO2NR55-, -NR56SO2-, 또는 -NR57-(여기서, R53, R54, R55, R56, 및 R57은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R33은 상기한 바와 같음],
    17') C1-3알킬X9C1-3알킬R32(여기서, X9및 R32는 상기 (5')에서 정의된 바와 같음).
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소이고, R4가 수소, 할로, C1-4알킬, 또는 C1-4알콕시인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2또는 R3중 적어도 하나가 3개 이상의 임의로 치환된 탄소 원자, 또는 헤테로 원자(산소, 질소, 또는 황으로부터 선택됨)로 이루어진 사슬을 포함하는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 사슬이 가용성을 돕는 극성기에 의해 치환된 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 X1R9(여기서, X1은 산소이고, R9는 X1에 직접 인접한 메틸렌기를 포함함)인 것인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R1, R2, R3, 또는 R4중 적어도 하나가 다리(bridging) 알킬렌기, 알케닐렌기, 또는 알키닐렌기인 Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rg, Rj, Rn, Rn', Rp, Rp', Rt', Ru', Rv, Rv', Re, Rh, Rk, Rt, Rf, Ri, Rm, 및 Ru를 포함하는 X1R9기이고, 이 기들 중 적어도 하나는 하이드록시 치환기를 포함하는 것인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, R9가 화학식 (1), (3), (6) 또는, (10)의 기로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH 또는 O인 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의로 치환된 피리딘인 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의로 치환된 피리미딘인 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R5가 하기 하위 화학식 (i) 또는 (ii)의 기인 화합물.
    [화학식 i]
    [화학식 ii]
    상기 식에서,
    R80은 4개 이상의 원자를 갖는 사슬의 큰 치환기이고,
    R81은 수소, 할로, C1-4알콕시, 시아노 또는 트리플루오로메틸, 또는 페닐이다.
  17. 제15항에 있어서, R5가 하기 하위 화학식 (iii), (iv), 또는 (v)의 기인 것인 화합물.
    [화학식 iii]
    [화학식 iv]
    [화학식 v]
    상기 식에서,
    R80은 4개 이상의 원자를 갖는 사슬의 큰 치환기이고,
    R81은 수소, 할로, C1-4알콕시, 시아노 또는 트리플루오로메틸, 또는 페닐이다.
  18. 제17항에 있어서, R5가 화학식 (iii)의 기인 것인 화합물.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 피리딘기 또는 피리미딘기인 R5가
    a) 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기,
    b) 각각 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기에 의해 임의로 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알키닐, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하이드로카르빌,
    c) 제2항 또는 제3항에서 정의된 1개 이상의 작용기, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 시클로알키닐, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하이드로카르빌기(이 하이드로카르빌기는 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기, 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴기, 또는
    d) 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기, 또는 헤테로시클릭기(이것은 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 알콕시
    로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환된 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 아래로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환된 것인 화합물.
    1) 할로, C1-4알킬, 임의로 치환된 C1-6알콕시, Cl-4알콕시메틸, 디(C1-4알콕시)메틸, C1-4알카노일, 카르복시, 벤조일, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, C2-5알케닐, C2-5알키닐, 페닐기, 벤질기, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기[여기서, 상기 헤테로시클릭기는 방향족이거나 그렇지 않을 수 있고, 포화되거나(고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 연결됨) 또는 불포화(고리 탄소 원자를 통해 연결됨)될 수 있고, 상기 페닐, 벤질, 또는 헤테로시클릭기는 하이드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, C2-4알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 카르바모일,N-Cl-4알킬카르바모일,N,N-디(C1-4알킬)카르바모일, 아미노설포닐,N-C1-4알킬아미노설포닐,N,N-디(C1-4알킬)아미노설포닐, C1-4알킬설포닐아미노, 및 포화 헤테로시클릭기(이것은 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 이미다졸리디닐, 및 피라졸리디닐로부터 선택된 것이며, 옥소, 하이드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 니트로, 및 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 가질 수 있음)로부터 선택된 5개 이하의 치환기를 1개 이상의 고리 탄소 원자 상에 가질 수 있음],
    2) 하기 하위 화학식 (II)의 기
    [화학식 II]
    {상기 식에서,
    q'는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    s'는 0 또는 1이고,
    Xl2는 C(O) 또는 S(O2)이고,
    R70은 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 하이드록시C2-6알콕시, C1-6알콕시C2-6알콕시, 아미노C2-6알콕시, N-C1-6알킬아미노C2-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노C2-6알콕시, 또는 C3-7시클로알킬이거나,
    또는 R70은 하기 화학식 (III)의 기이거나,
    [화학식 III]
    －K－J
    [상기 식에서,
    J는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고,
    K는 결합, 옥시, 이미노, N-(Cl-6알킬)이미노, 옥시C1-6알킬렌, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌이며, 이 때, R70기 중 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메르캅토, 니트로, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 설파모일, Cl-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, -O-(C1-3알킬)-O-, C1-6알킬S(O)n- (여기서, n은 0 내지 2임), N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐, N-C1-6알킬카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C2-6알카노일, C1-6알카노일옥시, C1-6알카노일아미노, N-C1-6알킬설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 및 C1-6알킬설포닐-N-(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    R70기 중 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 1개 이상의 하기 화학식 (IV)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
    [화학식 IV]
    -B1-(CH2)p-A1
    (여기서, A1은 할로, 하이드록시, C1-6알콕시, 시아노, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일, 또는 N,N-(Cl-6알킬)2카르바모일이고, p는 1 내지 6이고, B1은 결합, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 또는 -NHC(O)-이나, 다만 Bl이 결합 또는 -NHC (O)-가 아닌 경우, P는 2 이상임)
    R70기 중 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 1개 이상의 하기 화학식 (V)의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고, R4의 치환기에서 임의의 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 헤테로시클릴기는 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-C1-6알킬카르바모일, N-(C1-6알킬)2-카르바모일, C2-6알카노일, 아미노, N-C1-6알킬아미노, 및 N,N-(C1-6알킬)2아미노로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    [화학식 V]
    -E1D1
    (여기서, D1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, El은 결합, C1-6알킬렌, 옥시C1-6알킬렌, 옥시, 이미노, N-(C1-6알킬)이미노, 이미노C1-6알킬렌, N-(C1-6알킬)-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-옥시C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-이미노C1-6알킬렌, C1-6알킬렌-N-(C1-6알킬)-이미노C1-6알킬렌, -NHC(O)-, -NHSO2-, -SO2NH- 또는 -NHC(O)-C1-6알킬렌임)
    R70에서 임의의 C3-7시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    2개의 탄소 원자에 결합된 CH2기 또는 1개의 탄소 원자에 결합된 CH3기를 포함하는, 상기한 임의의 R70기는 상기한 CH2기 또는 CH3기 상에 하이드록시, 아미노, C1-6알콕시, N-C1-6알킬아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 및 헤테로시클릴로부터 선택된 치환기를 임의로 가질수 있음],
    또는 R70은 시클로헥세닐과 같은 시클로알케닐, 또는 시클로알키닐, 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 알케닐일 수 있고,
    R99는 수소 또는 C(O)R70(여기서, R70은 상기한 바와 같다)임},
    3) 하기 화학식 (d) 또는 화학식 (e)의 기
    [화학식 d]
    -X10(CH2)p'-X11R100
    [화학식 e]
    -X13R100
    [여기서, p'는 1 내지 3이고, X10및 X11은 결합, -O-, -S-, 또는 NR101(여기서, Rl0l은 수소 또는 C1-3알킬임)로부터 독립적으로 선택되나, 단 Xl0또는 Xll중 하나는 결합이고, X13은 -O-, -S-, 또는 NR102-(여기서, Rl02는 수소 또는 C1-3알킬임)이고, Rl00은 수소, 또는 임의로 치환된 하이드로카르빌, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴이고, 임의의 치환기는 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기일 수 있음],
    4) 하기 화학식 (VI)의 기
    [화학식 VI]
    [상기 식에서,
    R71및 R72는 수소 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R71및 R72는 함께 결합을 형성하고,
    R73은 기 OR74, NR75R76(여기서, R74, R75, 및 R76은 임의로 치환된 하이드로카르빌기, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭기로부터 독립적으로 선택되고, R75및 R76은 이들이 결합된 질소원자와 함께 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리를 부가적으로 형성할 수 있고, 하이드로카르빌 또는 헤테로시클릭 기인 R74, R75및 R76에 대한 적합한 임의의 치환기에는 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기가 포함되고, 헤테로시클릭기인 R74, R75, 및 R76는 추가로 하이드로카르빌기에 의해 치환될 수 있음)],
    5) 하기 하위 화학식 (f)
    [화학식 f]
    (상기 식에서,
    p"는 0 또는 1이고,
    R83및 R84는 수소, 임의로 치환된 하이드로카르빌, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R83및 R84는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 하이드로카르빌기 또는 헤테로시클릭기인 R83및 R84에 대한 적합한 치환기는 제2항 또는 제3항에서 정의된 작용기를 포함할 수 있고, 헤테로시클릭기인 R83및 R84는 하이드로카르빌기에 의해 더 치환될 수 있음).
  21. 제20항에 있어서, R5가 화학식 (II)의 하위 기인 하위 화학식 (IIA)의 화합물에 의해 치환된 것인 화합물.
    [화학식 IIA]
    상기 식에서, s', q' 및 R70은 제20항에서 정의한 바와 같다.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 치환기가 R70기를 포함하고, 이 기가 할로에 의해 임의로 치환된 페닐인 것인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R5가 화학식 (d) 또는 (e)의 기에 의해 치환되고, R100이 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 피리딜로부터 선택된 R70기인 것인 화합물.
  24. 제20항 또는 제23항에 있어서, R5가 하위 화학식 (d)의 기에 의해 치환된 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 포스페이트 프로드럭인 화합물.
  26. 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킨 다음, 원하거나 필요하다면 R1', R2'', R3", 또는 R4'기를 각각 R1, R2, R3및 R4로 전환시키거나 또는 그러한 다른 기로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 VII]
    (상기 식에서, Rl, R2'', R3", 및 R4'는 화학식 (I) 또는 그의 전구체와 관련하여 정의된 R1, R2, R3, 및 R4와 동일하다)
    [화학식 VIII]
    H-X-R5
    (상기 식에서, X 및 R5는 화학식 (I)과 관련하여 정의된 바와 같다)
  27. 제1항의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드럭의 유효량을 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈동물에서 오로라2 키나아제를 억제하는 방법.
  28. 오로라2 키나아제를 억제하는 의약을 제조하는데 있어서 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드럭의 용도.
  29. 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드럭을 포함하는 약학 조성물.
  30. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드럭.
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