SK3872002A3 - Therapeutic quinazoline derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Description

Deriváty chinazolínu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka určitých derivátov chinazolínu na použitie pri liečení určitých ochorení, najmä proliferatívnych ochorení, ako je rakovina a pri príprave liečiv na použitie pri liečení proliferatívnych· ochorení, ďalej sa vynález týka nových chinazolínových zlúčenín a spôsobov ich prípravy a.tiež farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku.

Doterajší stav techniky

Rakovina (a ďalšie hyperproliferatívne ochorenia) sa vyznačuje nekontrolovanou bunkovou proliferáciou. Tento nedostatok normálnej regulácie bunkovej proliferácie sa často vyskytuje ako dôsledok genetického poškodenia bunkových dráh, ktoré kontrolujú priebeh bunkového cyklu.

U eukaryotov je bunkový cyklus do značnej miery kontrolovaný pomocou postupnej kaskády fosforylácie proteínu. Teraz sa objavili niektoré skupiny proteínových kináz, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu v tejto kaskáde. Aktivita mnohých týchto kináz je zvýšená u človeka u nádorov v porovnaní s normálnym tkanivom. K tomuto môže dochádzať buď prostredníctvom zvýšenej hladiny expresie proteínu (ako napríklad dôsledku amplifikácie génu) alebo pomocou, zmien expresie koaktivátorov alebo inhibičných proteínov.

Ako prvé sa z týchto regulátorov bunkového cyklu identifikovali a najpodrobnejšie študovali kinázy závislé od cyklínu (alebo CDK) . Aktivita špecifických CDK v špecifickom čase je nevyhnutná na iniciáciu a koordinovaný priebeh bunkového cyklu, keď sa napríklad ukázalo, že proteín CDK4 kontroluje vstup do bunkového cyklu (G0-G1-S prechod) prostredníctvom fosforylácie re2 tinoblastómového génového produktu pRb. Tak sa stimuluje uvoľnenie transkripčného faktora E2F z pRb, ktorý potom pôsobí za zvýšenia transkripcie génov potrebných pre vstup do S fázy. Katalytická aktivita CDK4 sa stimuluje väzbou k partnerskému proteínu, Cyklínu D. K jednej z prvých demonštrácií priamej väzby medzi rakovinou a bunkovým cyklom došlo pri zistení, že sa,amplifikuje gén Cyklínu Dl a zvyšuje sa hladina proteínu cyklínu D (a zvyšuje sa teda aktivita CDK4) u mnohých humánnych nádorov (zhrnuté v Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Ďalšie štúdie (Loda a kol., 1997, Náture Medicíne 3 (2): 231-234; Gemma a kol., 1996, International Journal of Cancer 68(S): 605-11; Elledge a kol., 1996, Trends in Celí Biology 6; 388-392) ukázali, že negatívne regulátory funkcie CDK sú často potláčané alebo vypustené u humánnych nádorov, čo znova vedie k nežiaducej aktivácii týchto kináz.

Nedávno sa identifikovali proteínové kinázy, ktoré sú štruktúrne odlišné od skupiny CDK, ktoré hrajú kľúčovú úlohu pri regulácii bunkového cyklu, a ktoré sa často objavujú ako zložky dôležité pri onkogenéze. Zahŕňajú novo identifikované humánne homológy aurora proteínu Drosophily a Ipli proteínu S. cerevisiae. Aurora Drosophily a Ipli S. cerevisiae, ktoré sú vysoko homológne na úrovni aminokyselinovéj sekvencie, kódujú proteínovú kinázu serín/treonín. Ako o aurora, tak o Ipl 1 je známe, že sú zahrnuté do kontroly prenosu z G2 fázy bunkového cyklu prostredníctvom mitózy, centrozómovej' funkcie, vzniku mitotického vretienka a vhodnej separácie/segregácie chromozómu do dcérskych bunie'k. Dva humánne homológy týchto génov, nazývané ako auroral a aurora2, kódujú proteínové kinázy regulované bunkovým cyklom. Vykazujú maximum expresie a aktivity kinázy na G2/M hranici (aurora 2) a pri mitóze samotnej (auroral). Niektoré výskumy naznačujú účasť humánnych aurora proteínov, a najmä aurora2, pri rakovine. Gén aurora2 podlá mapy spadá na chromozóm 20ql3, čo je oblasť, ktorá je často amplifikovaná v humánnych nádoroch, vrátane rakoviny prsníkov a rakoviny hrubého čreva. Aurora2 môže byť hlavným výsledným génom tohto amplikónu, pretože aurora2 DNA sa nadmerne exprimuje u viac, ako 50% primárnych humánnych kolorektálnych nádorov. Ukázalo sa, že v týchto nádoroch hladina proteínu aurora2 je značne zvýšená v porovnaní s okolitým normálnym tkanivom. Okrem toho, transfekcia fibroblastov hlodavcov humánnym aurora2, vedie k transformácii, ktorá prepožičiava , . I schopnosť rastu na mäkkom agare a tvoriť nádory u nahých myší (Bischoff a kol., 1998, The EMBO Journal, 17(11): 3052-3065). Ďalšia práca (Zhou a kol., 1998, Náture Genetics, 20(2): 189-93) ukázala, že umelá nadmerná expresia aurora2 Vedie k zvýšeniu počtu centrozómov a zvýšeniu aneuploidie.

Dôležité je, že sa preukázalo, že zrušenie expresie a funkcie aurora2 pomocou antisense oligonukleotidovej liečby humánnych nádorových bunkových línií (WO 97/22702 a WO 99/37788) vedie k zastaveniu bunkového cyklu v G2 fáze bunkového cyklu a má antiproliferatívny účinok na tieto nádorové bunkové línie. To znamená, že inhibícia funkcie aurora2 bude mať antiproliferatívny účinok, ktorý môže byť vhodný pri liečení humánnych nádorov a ďalších hyperproliferatívnych ochorení.

Doteraz sa navrhlo vela chinazolínových derivátov na použitie pri inhibícii rôznych kináz. Napríklad medzinárodné patentové prihlášky WO 96/09294, WO 96/15118 a WO 99/06378 opisujú použitie chinazolínových zlúčenín ako receptorov inhibítorov tyrozínkinázy, ktoré môžu byť vhodné .pri lieče'ní proliferatívnych ochorení.

Prekvapujúco sa teraz objavila skupina zlúčenín, ktoré inhibujú účinok kinázy aurora2, a ktoré sú teda vhodné na použitie pri liečení proliferatívnych ochorení ako je rakovina, najmä takých ochorení, ako je rakovina hrubého čreva alebo prsníkov, kde je aktívna kináza aurora2.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I

R2 R3^	P' R4	/R5 x
	(I)
alebo jej solí, esteru,	amidu alebo prolíečiva;

kde X je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S (O) alebo skupina S (O) 2 alebo skupina NR°, kde R⁶ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

R⁵ je prípadne substituovaná šesťčlenný aromatický kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka a

R¹, R², R³, R⁴ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -N(OH)R⁷ (kde R⁷ je atóm vodíka, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina R⁹/¹- (kde X¹- je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)~, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR¹⁰C(O)-, skupina -CÍOJNR¹¹-, skupina -SO2NR¹²-, skupina -NR¹³SO2- alebo skupina -NR¹⁴- (kde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová 'skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylpvá skupina obsahujúca 1 až 3 atómy· úhlíka .alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti i až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R⁹ je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocykiylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina; s výhradou, že najmenej jedna zo skupín R² alebo R³ je iná, ako atóm vodíka.

V tomto opise znamená termín alkylová skupina, ak sa použije samostatne alebo ako prípona, štruktúru s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ak nie je uvedené inak, tieto skupiny obsahujú až 10, výhodne až 6 a výhodnejšie až 4 atómy uhlíka. Podobne temíny alkenylová skupina a alkinylová skupina znamenajú nenasýtené priame alebo rozvetvené štruktúry obsahujúce napríklad 2 až 10, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka. Cyklické skupiny, ako je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina majú podobnú povahu, ale obsahujú najmenej 3 atómy uhlíka. Termíny, ako je alkoxyskupina, obsahujú alkylové skupiny, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

Termín atóm halogénu zahŕňa atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Odkazy na arylové skupiny sa týkajú aromatických karbocyklických skupín, ako je fenylová skupina a naftylová skupina. Termín heterocyklylová skupina zahŕňa aromatické a nearomatické kruhy, obsahujúce napríklad 4 až 20, vhodne 5 až 8 atómov v kruhu, keď najmenej jeden z nich je heteroatóm, ako je atóm kyslíka, síry alebo dusíka. Medzi príklady takých skupín patrí furylová skupina, tienylová skupina, pyrolylová skupina, pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, tiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová' skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, triazinylová skupina, chinolinylová. skupina, izochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzotienylová skupina alebo benzofurylová skupina. Medzi príklady nearomatických heterocyklylových skupín patrí morfolinoskupina, piperidinoskupina, azetidínová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tetrahydropyridylová skupina. V prípade ak ide o bicyklické kruhy, môžu obsahovať aromatickú a nearomatickú časť.

Heteroarylová skupina zahŕňa skupiny opísané skôr, ktoré majú aromatický charakter. Termín arylalkylová skupina znamená arylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou, ako je benzy6 lová skupina.

Medzi ďalšie výrazy používané v opise patrí uhľovodíková skupina, čo je akákoľvek štruktúra obsahujúca atómy uhlíka a vodíka. Skupina môže byť nasýtená alebo nenasýtená. Môže to byť napríklad alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina alebo ich kombinácie.

Príklady takých kombinácií sú alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina substituovaná arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou,, cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou alebo cykloalkinylovou skupinou, alebo arylová skupina, heterocyklylová skupina, alkoxyskupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou alebo alkoxyskupinou, môže však ísť tiež o ďalšie skupiny.

Medzi uhlovodíkové skupiny patrí najmä alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina.

Termín funkčná skupina znamená reaktívne substituenty, ako je nitroskupina, kyanoskupina, atóm halogénu, oxoskupina, skupina =CR⁷⁸R⁷⁹, skupina C(O)XR⁷⁷, skupina OR⁷⁷, skupina S(O)yR⁷⁷, skupina NR⁷⁸R⁷⁹, skupina C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, skupina OC (0) NR⁷⁸R⁷⁹, skupina =NOR⁷⁷, skupina -NR⁷⁷C (0) XR⁷⁸, skupina -NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹, skupina -N=CR⁷⁸R⁷⁹, skupina S(O)yNR⁷⁸R⁷⁹ alebo skupina -NR⁷⁷S (0) _yR⁷⁸, kde R⁷⁷, R⁷⁸ a R⁷⁹ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina, alebo R⁷⁸ a R⁷⁹ spolu tvoria prípadne substituovaný kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je atóm kyslíka, dusíka, síry, skupinu S(0) alebo skupinu

S(0)₂, kde x je celé číslo 1 alebo 2, y je 0 alebo celé číslo 1 až 3.

Vhodnými prípadnými substituentami uhľovodíkovej skupiny, heterocyklylovej skupiny alebo alkoxyskupiny R⁷⁷, R⁷⁸ a R⁷⁹ a tiež kruhov tvorených skupinami R⁷⁸ a R⁷⁹ sú atóm halogénu, perhalogenalkylová skupina, ako je trifluórmetylová skupina, merkaptoskupina, tioalkylová skupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou) , kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono- alebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina alebo skupina S(O)_yR⁹⁰, kde y. je rovnaké, ako je definované skôr a R⁹⁰ je uhľovodíková skupina, ako je alkylová skupina.

Medzi prípadné substituenty uhľovodíkovej skupiny, hetero77 78 7Q * cyklylovej skupiny alebo alkoxyskupiny R , R a R patri najmä atóm halogénu, perhalogenalkylová skupina, ako je trifluórmetylová skupina, merkaptoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, mono-. alebo di-alkylaminoskupina, oximinoskupina alebo skupina S(O)_yR⁹⁰, kde y je definované skôr a R⁹⁰ je uhľovodíková skupina, ako je alkylová skupina.

Určité zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať chirálne centrum a predložený vynález zahŕňa použitie všetkých ich enantiomérnych foriem a tiež ich zmesí, vrátane racemických zmesí .

R⁹ je najmä atóm vodíka alebo alkylová skupina, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z funkčných skupín definovaných skôr, alebo alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, keď každá z týchto skupín môže byť substituovaná funkčnou skupinou definovanou skôr, a kde akákoľvek arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina môže byť tiež prípadne substituovaná uhlovodíkovou skupinou, ako je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina.

Napríklad je R⁹ vybraná z jednej z nasledujúcich 22 skupín:

1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;

2) skupina -R^aX²C (0) R¹⁵ (kde X² je skupina -0- alebo skupina -NR¹⁶(kde R¹⁶ je atóm vodíka, alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R¹⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR¹⁷R¹⁸ alebo skupina -OR¹⁹ (kde R¹⁷, R a R , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou);

3) skupina -R^bX³R²⁰ (kde X³ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR²¹C(O)s-, skupina -C(O)NR²²-, skupina -SO2NR²³-, skupina -NR²⁴SO2- alebo skupina -NR²⁵- (kde R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a s je 1 alebo 2) a R je atóm vodíka, uhľovodíková skupina (ako je definovaná skôr) alebo nasýtená heterocyklická skupina, kde uhľovodíková alebo heterocyklická skupina môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a heterocyklické skupiny môžu byť ďalej substituované uhľovodíkovou skupinou.

4) skupina -R^CX⁴R^CX⁵R²⁶ (kde X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skúpi9 na -SO—, skupina -S0₂-, skupina -0C(0)-, skupina -NR²⁷C(O)S-, skupina -C(O)XNR²⁸-, skupina -SO2NR²⁹-, skupina -NR³⁰SO₂- alebo skupina -NR³¹- (kde R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ a R³¹ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou a s je 1 alebo 2) a R²⁶ je atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou;

5) skupina R³², kde R³² je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka alebo nasýtená heterocyklická kruhová skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka), keď cykloalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môžu byť substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, kde uhľovodíková skupina alebo heterocyklylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;

6)	skupina -RdR32	(kde	R32	je	definovaná	skôr);
7)	skupina -ReR32	(kde	R32	je	definovaná	skôr) ;
8)	skupina -RfR32	(kde	R32	je	definovaná	skôr) ;
9)	skupina R33	(kde	R33	je	pyridónová	skupina, arylová skupina

alebo aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď pyridónová skupina, arylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklylovými skupinami alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami;

10) skupina -R^gR³³ (kde R³³ je rovnaká, ako je definované skôr);

11) skupina -R^hR³³ (kde R³³ je rovnaká, ako je definované skôr);

12) skupina -R^XR³³ (kde R³³ je rovnaká, ako je definované skôr);

13) skupina -R^R³³ (kde X⁶ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR³⁸C(O)-, skupina -C (O) NR³⁹-, skupina -SO2NR⁴⁰-, skupina -NR⁴¹SO₂- alebo skupina -NR⁴²- (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² sú každá nezávisle atóm vodíka, alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R³³ je rovnaká, ako je definované skôr) ;

14) skupina -R^kX⁷R³³ (kde X⁷ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR⁴³C(O)-, skupina -C(O)NR⁴⁴-, skupina -SO2NR⁴⁵-, skupina -NR⁴⁶SO₂alebo skupina -NR⁴⁷- (kde R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R⁴⁷ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R³³ je rovnaká ako je definované skôr) ;

15) skupina -R^mX⁸R³³ (kde X⁸ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR⁴⁸C(O)-, skupina -C(O)NR⁴⁹-, skupina -SO2NR⁵⁰-, skupina -NR⁵¹SO₂alebo skupina -NR⁵²- (kde R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ a R⁵² sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R³³ je definovaná skôr) ;

16) skupina -RⁿX⁹RⁿR³³ (kde X⁹ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO?-, skupina -0C(0)-, skupina -NR⁵³C(O)-, skupina -C(O)NR⁵⁴-, skupina -SO2NR⁵⁵-, skupina -NR⁵⁵SO2- alebo skupina -NR⁵⁷- (kde R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou) a R³³ je definovaná skôr);

17) skupina -R^PX⁹-R^PR³² (kde X⁹ a R³² sú definované skôr);

18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;

19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;

20)	skupina	-RcX9RtR32 (kde	X9	a R32	sú	definované	skôr);
21)	skupina	-RuX9RuR32 (kde	X9	a R32	sú	definované	skôr); a
22)	skupina	-RVR58 (Rv ) q (X9)	rR59	(kde	X9	je definované skôr, q je 0

alebo 1, r je 0 alebo 1 a R⁵⁸ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná z dvojväzbovej cykloalkylovéj skupiny alebo heterocyklickej skupiny, keď alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a keď cyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo heterocyklylovými skupinami, alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami; a R⁵⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo cyklická skupina vybraná z cykloalkylovéj skupiny alebo heterocyklickej skupiny, keď alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a kde cyklická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami· alebo heterocyklickými skupinami alebo heterocyklylovou skupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami;

a kde R^a, R^b, R^c, R^c', R^d, R^g, R^j,' Rⁿ, Rⁿ’, R^p, R^p', R^ť, R^u', R^v a R^v sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkylénové skupiny obsahujúce 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami;

R^e, R^h, R^k a R^c sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkenylénové skupiny obsahujúce 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami a

R^f, R¹, R^m a R^u sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvoria alkinylénové skupiny obsahujúce 2 až 8 atómov . uhlíka, prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými ’ skupinami .

R⁹ je napríklad vybraná z jednej z nasledujúcich 22 skupín:

1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5. atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atóm fluóru, chlóru, brómu a aminoskupina (vrátane alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka a trifluórmetylovej skupiny);

2) skupina -R^aX²C(O)R¹⁵ (kde X² je skupina -0- alebo skupina -NR¹⁶(kde R¹⁵ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R¹⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR¹⁷R¹⁸ alebo skupina -OR¹⁹ (kde R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo 'alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka' a v alkylovej . časti 2 až 3 atómy uhlíka);

3) skupina - R^bX^{3 * * * * *}R²⁰ (kde X³ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -0C(0)-, skupina

-NR²¹C(0)s-, skupina -C(O)NR²²-, skupina -SO2NR²³-, skupina

-NR²⁴SO₂- alebo skupina -NR²⁵- (kde R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a s je 1 alebo 2) a R²⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže niesť 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyldialkyiaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy .uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsa) hujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo, skupiny, ktorú tvorí oxóskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina - (-0-)f(R^b)_gD (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);

4) skupina -R^CX⁴R^CX⁵R²⁶ (kde X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR²⁷C(O)S-, skupina -C (0) _XNR²⁸-, skupina -SO2NR²⁹-, skupina -NR³⁰SO2- alebo skupina -NR³¹- (kde R²⁷, R , R , R a R su každa nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a s je 1 alebi 2) a R^2S je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);

5) skupina R³² (kde R³² je štvorčlenná až šesťčlenná cykloalkylová skupina alebo nasýtený heterocyklický kruh (viazaný prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka) obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, keď cykloalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca i až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylová skupina Obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyiová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmeoylová skupina, skupina -C (O) NR³⁸R³⁹, skupina -NR⁴⁰C(O)R⁴¹ (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ a R⁴¹, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina - (-0-) f (alkyl) gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, .ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané nezávisle z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, keď cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);

β)	skupina -RdR32	(kde	R32	je	definovaná	skôr);
)	skupina -ReR32	(kde	R32	je	definovaná	skôr);
3)	skupina -RfR32	(kde	R32	je	definovaná	skôr) ;
5)	skupina R33 (kde R	33	je	pyridónová	skupina, fenylová skupina

alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, amínoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej’ časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR³⁸R³⁹, skupina -NR⁴⁰C (0) R⁴¹ (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ a R⁴¹, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo .alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina - (-0-) _f (alkyl) _gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, keď cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);

10)	skupina	-RgR33	(kde	R33	je	definovaná	skôr) ;
11)	skupina	-RhR33	(kde	R33	je	definovaná	skôr) ;
12)	skupina	-RiR33	(kde	R33	je	definovaná	skôr) ;

13) skupina -R^jX^sR³³ (kde X⁶ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR³⁸C(O)-, skupina -C(O)NR³⁹-, skupina -SO2NR⁴⁰-, skupina -NR⁴¹SO₂alebo skupina -NR⁴²- (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² sú každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr);

14) skupina -R^kX⁷R³³ (kde X⁷ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴³C(O)-, skupina -C(O)NR⁴⁴-, skupina -SO2NR⁴⁵-, skupina -NR⁴⁶SO₂- alebo skupina -NR⁴⁷- (kde R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R⁴⁷ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová’ skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr) ; .

15) skupina -R^mX⁸R³³ (kde X⁸ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴⁸C(O)-, skupina -C(O)NR⁴⁹-, skupina -SO2NR⁵⁰-, skupina -NR⁵¹SO₂- alebo -NR⁵²(kde R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ a R⁵² sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr);

16) skupina -RⁿX⁹RⁿR³³ (kde X⁹ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02~, skupina -NR⁵³C(O)-, skupina -C(O)NR⁵⁴-, skupina -SO2NR⁵⁵-, skupina -NR⁵⁶SO₂- alebo skupina -NR⁵⁷- (kde R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr);

17) skupina -R^PX⁹-R^PR³² (kde X⁹ a R³² sú definované skôr) ;

18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

20) skupina -R^tX⁹R^tR³² (kde X⁹ a R³² sú definované skôr);

21) skupina -R^UX⁹R^UR³² (kde X⁹ a R³² sú definované skôr); a

22) skupina -R^VR⁵⁸ (R^v ) q (X⁹) rR⁵⁹ (kde X⁹ je definovaná skôr, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1 a R⁵⁸ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylénová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v al'koxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di (alkyl) aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a .skupina —(—0—)f— -(alkyl)g kruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 6 atómov uhlíka, arylovej skupiny alebo päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka); a R⁵⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di (alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina - (-O-) f (alkyl) gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);

i a kde R^a, R^b, R^b', R^c, R^c', R^d, R^g, R^j, Rⁿ, Rⁿ', R^p, R^p', R^c', R^ď, R^v a R^v sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu a aminoskupina;

R^e, R^h, R^k a R^b sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkenylénová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, .prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny a R⁷ môže byť ďalej väzba;

R^f, R¹, R^m a R^u sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkinylénová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny.

R¹, R², R³, R⁴ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), alebo ďalšie skupiny -X¹R⁹ (kde X¹ je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR¹⁰CO-, skupina -CONR¹¹-, skupina -SO2NR¹²-, skupina -NR¹³SO₂ alebo skupina NR¹⁴- (kde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) , a R⁹ je vybraná z jednej z nasledujúcich skupín:

ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo niekolkými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu fluóru alebo aminoskupiny;

2') skupina alkyl-X²COR¹⁵ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X² je skupina -0- alebo skupina -NR¹⁶-, kde R¹⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R¹⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR¹⁷R¹⁸ alebo skupina -OR¹⁹ (kde R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);

3') skupina alkyl-X³R²⁰ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X³ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -0C0-, skupina -NR²¹C0-, skupina -CONR²²-, skupina -SO2NR²³-, skupina -NR²⁴SO2- alebo skupina -NR²⁵- (kde R²¹, R², R²³, R²⁴ a R²⁵ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina, obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R²⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

4') skupina alkyl-X⁴-alkyl-X⁵R²⁶ obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne,’ sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR²⁷CO-, skupina -CONR²⁸-, skupina -SO2NR²⁹-, skupina -NR³⁰SO2~ alebo skupina NR³¹ (kde skupiny R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ a R³¹ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R²⁶ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) ;

5') skupina R³² (kde R³² je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka) obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej •časti vždy 1 až 4 atómy ..uhlíka á alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka);

6') skupina alkyl-R³² obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R³² je .rovnaká ako je definované skôr v bode 5') ;

7') skupina alkenyl-R³² obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R³² je rovnaká ako je definované skôr v bode 5') ;

8') skupina alkinyl-R³² obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 ató24 mov uhlíka (kde R³² je rovnaká ako je definované skôr v bode 5');

9') skupina R³³ (kde R³³ je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka) obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané - z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, kde pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na vhodnom atóme uhlíka, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR³⁴R³⁵ a skupina -NR³⁶COR³⁷ (kde zvyšky R³⁴, R³⁵, R³⁶ a R³⁷, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);

10') skupina alkyl-R³³ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde R³³ je definovaná skôr v bode 9');

lľ) skupina alkenyl-R³³ obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R³³ je definovaná skôr v bode 9');

12') skupina alkinyl-R³³ obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde R³³ je definovaná skôr v bode 9') ;

13') skupina alkyl-X⁶R³³ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka (kde X⁶ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR³⁸CO-, skupina -CONR³⁹-, skupina -SO2NR⁴⁰-, skupina -NR⁴¹SO₂- alebo skupina -NR⁴²- (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr) ;

14') skupina alkenyl-X⁷R³³ obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X⁷ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴³CO-, skupina -CONR⁴⁴-, skupina -S02NR⁴⁵-, skupina -NR⁴⁶SO₂- alebo skupina -NR⁴⁷- (kde R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R⁴⁷ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definované skôr) ;

15') skupina alkinyl-X⁸R³³ obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka (kde X⁸ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴⁸CO-, skupina -CONR⁴⁹-, ’ skupina -S02-NR⁵⁰-, skupina -NR⁵¹SO₂- alebo skupina -NR⁵²- (kde R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰,

R⁵¹ a R⁵² sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr);

16') skupina alkyl-X⁹-alkyl-R³³ obsahujúca v. každej alkylové j časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X⁹ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO—, skupina -S02-, skupina -NR⁵³CO-, skupina -CONR⁵⁴-, skupina -SO2NR⁵⁵-, skupina -NR⁵⁶SO₂- alebo skupina -NR⁵⁷- (kde R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1.. až '3. atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr) ; a

17') skupina alkyl-X⁹-alkyl-R³² obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (kde X⁹ a R³² sú definované v bode (5')); s výhradou, že najmenej jedna skupina zo skupín R² alebo R³ je iná ako atóm vodíka.

Výhodne je R¹ atóm vodíka. Výhodne je R⁴ atóm vodíka alebo malý substituent, ako je atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxyskupina.

Výhodne sú R¹ aj R⁴ vodík.

Vo výhodnom uskutočnení najmenej jedna zo skupín R² alebo R³, výhodne R³, obsahuje reťazec s najmenej 3 a výhodne najmenej 4 prípadne substituovaných atómov uhlíka alebo heteroatómcv, ako je atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry. Najvýhodnejšie je reťazec substituovaný polárnou skupinou, ktorá napomáha rozpustnosti .

Výhodne je R³ skupina X^⁹.

Výhodne je v tomto prípade X¹ atóm kyslíka a R⁹ zahŕňa metylénovú skupinu priamo susediacu s X¹. Výhodne, pokial je prítomná mostikujúca alkylénová skupina, alkenylénová skupina, alkinylénová skupina R^a, R^b, R^b', R^c, R^ť, R^d, R^g, R^j, Rⁿ, Rⁿ', R^p, R*', R^u’, R^v a R^v, R^e, R^h, R^k, R^c, R^f, R¹, R^m a R^u, najmenej jedna táto skupina obsahuje substituent a najmä hydroxylový substituent.

R⁹ je výhodne vybraná zo skupín (1), (3), (6) alebo (10)

I a výhodne je vybraná zo skupín (1) alebo (10). R⁹ je vybraná najmä zo skupiny (1), zvlášť alkylová skupina, ako je metylová skupina alebo atómom halogénu substituovaná alkylová skupina; alebo skupina vybraná zo skupiny (10) . Vo výhodnom uskutočnení je najmenej jedna zo skupín R² alebo R³ skupina O-alkyl-R³³ obsáhujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka a'R³³ je heterocyklický kruh, ako je morfolínový kruh vizaný cez atóm dusíka, ako je 3-morfolinopropoxyskupina.

Ďalšími výhodnými skupinami R³ sú skupiny všeobecného vzorca (3) uvedeného skôr, najmä tie, kde X³ je skupina -NR²⁵-.

R² je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina -X^xR⁹. Výhodné príklady skupiny -X¹R⁹, ako R², sú uvedené skôr v súvislosti so skupinou R³.

Ďalšími príkladmi R² a R³ sú metoxyskupina alebo 3,3,3-trifluóretoxyskupina.

X je výhodne skupina NH alebo atóm kyslíka a najvýhodnejšie skupina NH.

R⁵ je vhodne prípadne substituovaná pyridínová skupina alebo prípadne substituovaná pyrimidínová skupina a výhodne je to prípadne substituovaná pyrimidínová skupina.

Najvýhodnejšie je R⁵ substituovaná pyridínová skupina alebo substituovaná pyrimidínová skupina. Výhodne je najmenej jeden substituent umiestnený v polohe para na kruhu R⁵. Vhodnými skupinami R⁵ sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R⁸⁰ je substitujúca skupina a najmä je R⁸⁰ velký substituent obsahujúci reťazec najmenej 4 atómov, najmä skupina všeobecného vzorca II, f alebo všeobecného vzorca VI, ktorá je definovaná ďalej a R⁸¹ je atóm vodíka alebo substituent a najmä malý substituent, ako je atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxyskupina, alebo etoxyskupina, kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina, alebo fenylová skupina.

R⁵ je najmä skupina vzorca i, ii alebo iii definovaná skôr a najvýhodnejšie skupina vzorca iii. Alternatívne je R⁵ skupina vzorca i alebo ii definovaná skôr a môže to byť výhodne skupina i.

Vhodnými substituentami pyridínových a pyrimidínových skupín R⁵ sú funkčné skupiny, ktoré sú definované skôr; · uhľovodíková skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami definovanými skôr; heterocyklylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami alebo uhľovodíkovými skupinami, kde uhľovodíková skupina môže byť substituovaná funkčnou skupinou alebo heterocyklickou skupinou definovanou skôr; alkoxyskupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou alebo heterocyklickou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná funkčnou skupinou.

R⁵ je najmä substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy, uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, amínoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, keď heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo dusíka) alebo nenasýtená (viazaná cez kruhový atóm uhlíka), a kde fenylová skupina, benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsa29 hujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4· atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 .atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a nasýtená heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina a pyrazolidinylová skupina, keď nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka.

Ďalšími substitujúcimi skupinami skupiny R⁵ sú karboxamidoskupina, karboxylová skupina a benzoylová skupina.

R⁵ je vhodne substituovaná najmenej .jednou skupinou, ktorá obsahuje najmenej 4 atómy, ktorými môžu byť atómy uhlíka alebo heteroatómy tvoriace reťazec. Konkrétnym príkladom takého substituenta je prípadne substituovaná alkoxyskupina. Vhodnými substituentami alkoxyskupiny sú substituenty uvedené skôr v súvislosti so skupinami R⁷⁷, R⁷⁸ a R⁷⁹.

Ďalším vhodným substituentom skupiny R⁵ je skupina všeobecného vzorca II

X12

R70

N' (CH₂)_q (II)

R99 kde q' je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

s' je 0 alebo 1;

X¹^ je skupina C (O) alebo skupina S(O₂) a výhodne skupina C (O);

R⁷⁰ je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N, N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkoxyskupina obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka· a v druhej alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, aminoalkoxyskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, N, N-(alkyl)₂aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alebo R⁷⁰ je skupina všeobecného vzorca III

-K-J (III) kde J je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina a K je väzba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl) iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, iminoalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)iminoalkylénová skupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkylénovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NHC(O)-, skupina -SO₂NH-, skupina -NHSO2- alebo skupina -NHC(0)-alkylén- obsahujúca v alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v R⁷⁰ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitrot skupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca' 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina

-0-(alkyl)-0- obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina alkylS(O)_nobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (kde n je 0 až 2), N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N, N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylsulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a vhodne tiež oxoskupina, alebo ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine R⁷⁰ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca IV: -B¹-(CH₂)_P-A¹ (IV) kde A¹ je atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N, N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo N,N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, p je 1 až 6 a B¹ je väzba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo -NHC(O)-, s výhradou, že p je 2 alebo viac, ak B¹ nie je väzba alebo skupina -NHC(O)-;

alebo arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine R⁷⁰ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca V:

-E^D¹ (V) kde D¹ je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina a E¹ je väzba, alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, iminoalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)-iminoalkylénová skupina obsahujúca v alkylovej aj v alkylénovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, alkylénoxyalkylénová skupina' obsahujúca v každej' alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyléniminoalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylén-N-(alkyl)-iminoalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO₂-, skupina -SO₂NH- alebo skupina -NHC(O)-alkylén- obsahujúca v alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R⁴ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, al33 kýlová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N- (alkyl) 2~karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoyiová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a N, N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a ktorákoľvek cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka alebo heterocyklylová skupina v skupine R⁷⁰ môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma oxo alebo tioxosubstituentami, a ktorákoľvek zo skupín -R⁷⁰ definovaných skôr, ktorá obsahuje skupinu CH2, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka, alebo skupinu CH₃, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej z uvedených skupín CH₂ alebo CH₃ substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N, N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a heterocyklylová skupina;

a R⁹⁹ je atóm vodíka alebo skupina C(O)R⁷⁰, kde R⁷⁰· je definovaná skôr a výhodne je to atóm vodíka.

V ďalšom alternatívnom uskutočnení môže byť R⁷⁰ cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, ako je cyklohexenylová skupina, alkenylová skupina prípadne substituovaná arylovou skupinou, ako je styrylová skupina alebo alkylová skupina substituovaná cykloalkenylovou skupinou, ako je cyklohexenyletylová skupina.

Výhodne, ak q' je 0, R⁷⁰ je iná, ako hydroxylová skupina.

Výhodne je s' 0.

Výhodne je skupinou všeobecného vzorca II skupina všeobecného vzorca IIA

R70 (HA) kde s', q' a R⁷⁰ sú definované skôr.

Výhodným príkladom substituenta všeobecného vzorca II alebo IIA je skupina, kde q' je 0.

Medzi príklady heterocyklylových skupín predstavujúcich R⁷⁰ patrí pyridylová skupina, metyledioxyfenylová skupina, furylová skupina, pyrolylová skupina, tiofénová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tetrahydrotiofén-1,1-dioxidová skupina, dioxánová skupina, tetrahydrofurylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina, tetrahydropyránová skupina, indolylová skupina, indanylová skupina, pyrolidínová skupina alebo izoxazolylová skupina.

Zvláštnym príkladom skupiny R⁷⁰ vo všeobecnom vzorci II je fenylová skupina. Výhodne je R⁷⁰ halogénom substituovaná fenylová skupina a 2-chlór-4-fluórfenylová skupina je zvlášť výhodným príkladom.

Výhodnejšie je R⁵ substituovaná skupinou -X¹⁰ (CH₂) p'-XⁿR^10C alebo skupinou -X¹³R¹⁰⁰, kde p' je 1 až 3, X¹⁰ a X¹¹ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí väzba, skupina -0-, skupina -S- alebo skupina NR¹⁰¹-, kde R¹⁰¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, s výhradou, že jedna zo skupín X¹⁰ a X¹¹ je väzba; X¹³ je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina NR¹⁰²-, kde R¹⁰² je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a R¹⁰⁰ je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná uhlovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina. Vhodnými prípadnými substituentami uhlovodíkovej a heterocyklylovej skupiny R¹⁰⁰ sú funkčné skupiny definované skôr. Výhodnými skupinami R¹⁰⁰ sú i

uhlovodíková skupina alebo heterocyklylová skupina, ktoré sú zahrnuté v definícii R⁷⁰ uvedenej skôr. Výhodne je jedna zo skupín X¹⁰ alebo X¹¹ iná, ako väzba.

Zvláštnym príkladom skupiny R⁷⁰ je v tomto prípade prípadne substituovaná fenylová skupina a najmä mono alebo di-halogénfenylová skupina alebo prípadne substituovaná pyridylová skupina, ako je nitropyridylová skupina.

Ďalšou výhodnou substitujúcou skupinou skupiny,R⁵ je skupina všeobecného vzorca VI

R⁷¹

R⁷²

R⁷³ (VI) kde R⁷¹ a R⁷² sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R⁷¹ a R⁷² spolu tvoria väzbu a R⁷³ je skupina OR⁷⁴, skupina NR⁷⁵R⁷⁶, kde R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná uhlovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina a R⁷⁵ a R⁷⁶ môžu ďalej tvoriť spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, aromatický alebo nearomatický heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy.

Vhodnými prípadnými substituentami uhľovodíkovej alebo heterocyklickej skupiny R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ sú funkčné skupiny, definované skôr. Heterocyklická skupiny R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ môžu byť ďalej substituované uhlovodíkovými skupinami.

R⁷¹ a R⁷² vo všeobecnom vzorci VI sú najmä atómy vodíka.

Zvláštnymi príkladmi skupiny R⁷³ sú skupiny OR⁷⁴, kde R⁷⁴ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

Ďalšími príkladmi skupiny R⁷³ sú skupiny všeobecného vzorca NR⁷⁵R⁷°, kde jedna zo skupín R⁷⁵ a 'r⁷⁶ je atóm vodíka a druhá je prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina.

Jedna zo skupín R⁷⁵ alebo R⁷⁵ je najmä atóm vodíka a druhá je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná trifluórmetylovou .skupinou, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka,' ako je metoxyskupina, kyanoskupina, tioalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyltioskupina; alebo heterocyklylová skupina prípadné substituovaná uhľovodíkovou skupinou, ako je indánová skupina, furánová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metylová skupina.

V ďalšom uskutočnení je jedna zo skupín R⁷⁵ alebo R⁷⁶ atóm vodíka a druhá je prípadne substituovaná heterocyklická skupina, ako je pyridínová, alebo fenylová skupina prípadne substituovaná napríklad jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, alkylová skupina, ako je metylová skupina alebo alkoxyskupina, ako je metoxyskupina.

Ďalšími vhodnými substituentami skupiny R⁵ sú skupiny všeobecného vzorca f

R⁸³

O

R⁸⁴ (f) kde p” je 0 alebo 1 a R⁸³ a R⁸⁴ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina, alebo R⁸³ a R⁸⁴ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh. Vhodnými prípadnými substituentami uhľovodíkovej a heterocyklickej skupiny R⁸³ a R⁸⁴ sú funkčné skupiny definované skôr a heterocyklické skupiny R⁸³ a R⁸⁴ môžu byť ďalej substituované uhľovodíkovou skupinou .

Medzi príklady skupín R⁸³ a R⁸⁴ patrí alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná cykloalkylovou skupinou, ako je 2-cyklopropyletylová skupina; alkyltioskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metyltioskupina; alkoxyskupina. obsahujúca 1 až 6· atómov uhlíka; alebo skupina všeobecného vzorca -(CH2)_qR⁷⁰, kde q a R⁷⁰ sú definované skôr v súvislosti so všeobecným vzorcom II.

Vhodne je R⁸³ alebo R⁸⁴ atóm vodíka alebo metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou a výhodne jedna zo skupín R⁸³ alebo R⁸⁴ je atóm vodíka. V tomto prípade je druhá skupina vhodne väčší substituent, napríklad obsahujúci najmenej 4 atómy uhlíka alebo heteroatómy a je to prípadne substituovaná uhlovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina., Výhodnými prípadne substituovanými uhľovodíkovými skupinami ako R^c alebo R⁸⁴ sú alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina alebo arylová skupina, keď každá z nich je prípadne substituovaná funkčnou skupinou definovanou skôr, alebo v prípade arylovej skupiny, alkylovou skupinou a v prípade alkylovej skupiny, arylovou skupinou alebo heterocyklickou skupinou, keď každá z nich môže byť samotná prípadne substituovaná alkylovou skupinou alebo funkčnou skupinou. Príklady prípadne substituovaných arylových skupín R⁸³ alebo R⁸⁴ sú fenylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je metylová skupina alebo etylová skupina (keď každá z nich môže byť prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ako je hydroxylová skupina), alebo funkčná skupina, ktorá je definovaná skôr (ako je atóm halogénu, ako je atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, ako je metoxyskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, trifluórmetoxyskupina, skupina CONH₂, skupina C(O)CH₃, amínoskupina alebo dimetylamino).

Ak R⁸³ alebo R⁸⁴ je prípadne substituovaná alkylová skupina, je to výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami (ako je kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, najmä metoxyskupina alebo etoxyskupina, alkyltioskupina, najmä metyltioskupina, COOalkylová skupina, ako je skupina COOCH3) alebo arylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou,

Q 5 ktorá je definovaná skôr (najmä v súvislosti so skupinami R alebo R⁸⁴ samotnými) alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina, ako je N-metylpyrolová skupina.

Keď R⁸³ a R⁸⁴ je pripadne substituovaná cykloalkylová skupina, je to výhodne cyklohexylová skupina prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ako je hydroxylová skupina.

Keď R⁸³ a R⁸⁴ je prípadne substituovaná alkenylová skupina, je to výhodne prop-2-enylová skupina.

Keď R⁸³ alebo R⁸⁴ je prípadne substituovaná heterocyklylová skupina, alebo R⁸³ a R³⁴ spolu tvoria heterocyklickú skupinu, potom môže byť táto skupina aromatická alebo nearomatická a zahŕňa najmä piperidínovú skupinu, piperazínovú skupinu, morfolinoskupinu, pyrolidínovú skupinu alebo pyridínovú skupinu, keď každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná funkčnou skupinou, ako je hydroxylová skupina, alkoxyskupinou, ako je metoxyskupina, alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, ktorá môže byť samotná substituovaná napríklad hydroxylovou skupinou.

Ak je to vhodné, môže obsahovať skupina R⁵ druhý substitu39 ent, najmä atóm halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metoxyskupina, alebo etoxyskupina, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu. Výhodne je druhým substituentom malá skupina.

Vhodnými proliečivami zlúčenín všeobecného vzorca I sú skupiny, ktoré zlepšujú rozpustnosť a obsahujú fosfáty a sulfáty, najmä fosfáty a ich alkylové, arylové alebo arylalkylové deriváty, ako je dibenzylfosfát. Skupina proliečivá môže byť pripojená v lubovolnej vhodnej polohe molekuly, napríklad ako derivát hydroxylovej skupiny, ale najmä výhodne môže byť prítomná na jednej alebo niekolkých skupinách R¹, R², R³ alebo R⁴, vhodne na skupine R² alebo R³.

Vhodnými farmaceutický prijateľnými sólami zlúčenín všeobecného vzorca I sú kyslé adičné soli, ako je metánsulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát a soli tvorené fosforečnou a sírovou kyselinou. Podlá počtu skupín s nábojom a veľkosti náboja katiónov alebo aniónov môže byť prítomný viac ako jeden katión alebo anión. Ak zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje kyslú skupinu, soli môžu byť zásadité, ako sú soli alkalických kovov napríklad sodíka, soli kovov alkalických zemín napríklad vápnika alebo horčíka, soli organických amínov napríklad trietylamínu, morfolínu, N-metylpiperidínu, N-etylpiperidínu, prokaínu, dibenzylamínu, N, N-dibenzyletylamínu alebo aminokyselín, napríklad lyzínu. Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú sodné soli.

In. vivo hydrolyzovatelným esterom zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich karboxylové alebo hydroxylové skupiny je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa v tele človeka alebo živočícha hydrolyzuje, pričom vzniká pôvodná kyselina alebo alkohol.

Vhodnými farmaceutický prijateľnými estermi karboxylových kyselín sú alkylestery obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako sú metylestery alebo etylestery, alkoxymetyles40 téry obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad metoxymetylestery, alkanoyloxymetylestery obsahujúce v alkanoylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad pivaloyloxymetylestery, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylestery obsahujúce v cykloalkoxylovej časti 3 až 8 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad 1-cyklohexylkarbonyloxyetylestery; 1,3-dioxolen-2-onylmetylestery napríklad 5-metyl-1, 3-dioxolen-2-onylmetylestery; a alkoxykarbonyloxyetylestery obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylestery, a môžu byť tvorené ľubovoľnou karboxylovou skupinou zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Medzi in vivo hydrolyzovätelné estery zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúce hydroxylové skupiny patria aj anorganické, estery, ako sú fosfátové estery a α-acyloxyalkylétery a ich príbuzné zlúčeniny, ktoré in vivo hydrolýzou uvoľňujú pôvodné hydroxyskupiny. Príklady α-acyloxyalkyléterov sú acetoxymetoxyétery a 2,2-dimetylpropionyloxymetoxyétery. Vhodné skupiny tvoriace in vivo hydrolyzovätelné estery hydroxyskupín sú alkanoylové, benzoylové, fenylacetylové a substituované benzoylové skupiny a fenylacetylové, alkoxykarbonylové (pričom sa získajú alkylkarbonátové estery) skupiny, dialkylkarbamoylové skupiny a N-(dialkylaminoetyl)-N-alkylkarbamoylové skupiny (pričom sa získajú karbamáty), dialkylaminoacetylové skupiny a karboxyacetylové skupiny.

Vhodné amidy vznikajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú karboxylové skupiny, ktoré sa derivatizujú na amidy, ako je N-alkylamid a N,N-di(alkyl)amid obsahujúci v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, ako je N-metylamid, N-etylamid, N-propylamid, N,N-dimetylamid, N-etyl-N-metylamid alebo N, N-dietylami'd.

Estery, ktoré nie sú in vivo hydrolyzovätelné, môžu byť vhodné ako medziprodukty prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Konkrétne príklady zlúčeniny všeobecného vzorca I sú uvedené v tabuľkách 1 až 14.

Tabulka 1

R¹⁰⁵

Číslo	R3	R10S	Ŕ”55
1	och3	H	CO-Ph
2	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	H	CO-Ph
3	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	= ,R106	CO-(4-dimetylaminofenyl)
4	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	H	CO-(4-nitrofenyl)
5	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	H	S02-(4-nitrofenyl)

kde Ph je fenylová skupina.

Tabulka 2

R‘

Č.	R2	R3	R4
6	OCH3	OCH3	H
7	OCH3	OCH2CF3	H
8	OCH3	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	H
9	OCH3	OCH2-(4-(l-metyl)piperidín)	H
10	OCH,	OCH3	OCH3
11	F	H	H
12	OCH3	benzyloxy	H
13	OCH3	OH	H
14	OCH3	0	H
15	OCH3		H
16	OCH3	(S)-OCH2CH(OH)CH2-(3-hydroxy-l-pyrolidín)	H
17	OCH3	(S)-OCH2CH(OH)CH2-(1-azetidín)	H
18	OCH3	(S) -OCH2CH (OH) CH2- (1-pyrolidín)	H
19	OCH3	(S)-OCH2CH(OH)CH2-(1-piperidín)	H

20	och3	(S)-OCH2CH (OH)CH2NH-(cyklobutyl)	H
21	och3	(S) -OCH2CH(OH)CH2NH- (cyklopentyl)	H
22	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2-NHCH2 (5-metyl-2-furyl)	H
23	och3	(S)-OCH2CH(OH)CH2-NHCH2(2-tiofén)	H
24	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (2-hydroxyetyl)	H
25	och3	(S) -OCH2CH (OH)CH2NH- (2- (tioetyl) etyl)	H
26	och3	OCH2CH2NHCH2CH2N (CH3) 2	H
27	och3	OCH2CH2NH-(4-hydroxy-n-butyl)	H
28	och3	OCH2CH2NHC (CH3) 2ch2oh	H
29	och3	OCH2CH2NHCH2- (cyklopropyl)	H
30	och3	OCH2CH2NHCH2- (2-tetrahydrofuryl)	H
31	och3	OCH2CH2-(1-piperidín)	H
32	och3	OCH2CH2CH2NH- (4-hydroxy-n-butyl)	H
33	och3	OCH2CH2CH2NHC (CH3) 2CH2OH	H
34	och3	OCH2CH2CH2NHCH2- (cyklopropyl)	H
35	och3	OCH2CH2CH2NHCH2- (2-tet rahydrof uryl)	H
36	och3	OCH2CH2CH2-(1-pyrolidín)	H
37	och3	OCH2CH2CH2- (4-hydroxy-1-piperidin)	H
38	och3	OCH2-(2-(4-benzylmorfolín))	H
39	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2- (4-karboxamido-1 -piperidin)	H
40	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NHC (CH2CH3) (CH2OH) 2	H
41	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NHC (CH3) 2CH2CH2OH	H
42	och3	(S)-OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)2CH2OH	H
43	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (cyklohexyl)	H
44	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NH- (1-methyl-2-hydroxyetyl)	H
45	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NHCH2C (CH3) 2ch2oh	H
46	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NHCH2- (l-etyl-2-pyrolidinyl)	H
47	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2NHCH2- (cyklohexyl)	H
48	och3	OCH2CH2-(1-(2-mety1-4,5-dihydroimidazol))	H
49	och3	OCH2CH2- (1- (2-etyl-4, 5-dihydroimidazol))	H
50	och3	OCH2CH2-(1-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin))	H
51	och3	OCH2CH2-(1-(4,5-dihydroimidazol))	H
52	och3	OCH2CH2NHCO-(terc-butoxy)	H
53	och3	3-chlorpropoxy	H
54	och3	(S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2O- (4-nitrobenzoyl)	H
55	och3	OCH2-(3-(4-benzylmorfolín))	H
56	och3	(S) -OCH2CH (OH) CH2- (4-morfolín)	H
57	och3	OCH2CH2CH2- (1-(4,5-dihydroimidazol) )	H
58	och3	(S) -OCH2C (CH3) (OH)CH2-(1-piperidín)	H
59	och3	(S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2NH- (cyklopentyl)	H
60	och3	(S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2NH- (cyklohexyl)	H
61	och3	(S)-OCH2C(CH3) (OH)CH3-(4-morfolín)	H
62	och3	(S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2- (1-pyrolidín)	H
63	och3	(S) -OCH2C (CH3) (OH) CH2NH- (2 - (tioetyl) etyl)	H
64	och3	OCH2CH2CH2- (1-piperidín)	H
65	och3	n	H

66	och3	OH HO\I n 9'p*°	H

kde ’ znamená miesto pripojenia k chinazolínovému kruhu.

Tabulka 3

Č.	R3	R107
67	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	4-chlórfenyl
68	benzyloxy	4-chlórfenyl
69	OH	4-chlórfenyl
70	0	4-chlórfenyl
71	(R)-OCH2CH(OH)CH,-(1-pyrolidín)	4-chlórfenyl
72	(R)-OCH2CH(OH)CH2-(1-piperidín)	4-chlórfenyl
73	(R)-OCH2CH(OH)CH2NH-(cyklopentyl)	4-chlórfenyl
74	(R)-OCH2CH(OH) CH2NH-(cyklohexyl)	4-chlórfenyl
75	2-brometoxy	4-chlórfenyl
76	OCH2CH2-(1-pyrolidín)	4-chlórfenyl
77	OCH2CH2-(1-piperidín)	4-chlórfenyl
78	OCH2CH2-NH (cyklopentyl)	4-chlórfenyl
79	OCH2CH2-NH(cyklohexyl)	4-chlórfenyl .
80	OCH2CH2-NHCH2-(cyklopropyl)	4-chlórfenyl
81	OCH2CH2-NHCH2- (2-tetrahydrofuryl)	4-chlórfenyl
82	/0	3-chlórfenyl
83	p	4-fluórfenyl
84	(S)-OCH2CH(OH)CH2-(1-piperidin)	4-chlórfenyl
85	OCH2—(4-(1-metyl)piperidin)	3-chlór-4-fluórfenyl
86	benzyloxy	3-chlór-4-fluórfenyl

Tabuľka 4

,N.

_Rioa

Č.		Č.	R1U8
87	H	106	CO-(4-etylfenyl)
88	CO-(4-pyridyl)	107	CO-(4-fluórfenyl)
89	CO-(2,4-difluórfenyl)	108	CO-(4-nitrofenyl)
90	CO-(3-bróm-4-fluórfenyl)	109	CO-(4-metoxyfenyl)
91	CO-(3-bróm-4-tolyl)	110	CO-(4-(metyltio)fenyl)
92	CO-(3-(trifluórmetyl)fenyl)	111	CO-(2-furyl)
93	CO-(3-chlórfenyl)	112	CO-(l-metyl-2-pyrolyl)
94	CO-(3,4-dichlórfenyl)	113	CO-(2-tiofen)
95	CO-(3-chlór-4-fluórfenyl)	114	CO-CH2CH2-Ph
96	CO-(3,5-dichlórfenyl)	115	CO-(4-tolyl)
97	CO-(3-kyanofenyl)	116	CO-CH2CH2CH2-cyklohexyl
98	CO-(3-fluórfenyl)	117	CO-n-butyl
99	CO-(3,5-dichlór-4-nitrofenyl)	118	CO-cyklopentyl
100	CO-(3,5-dimetylfenyl)	119	CO-cyklohexyl
101	CO-(3-nitro-4-chlórfenyl)	120	CO- (2-chlorfenyl)
102	CO-(3,4-metyléndioxyfenyl)	121	CO-(4-(N,N-di-n-propylsulfamoyl)fenyl)
103	CO-(3-metoxyfenyl)	122	CO-(2-(trífluórmetyl)-4-fluórfenyl)
104	CO-(3-fenoxyfenyl)	123	CO-(2-chlór-4,5-di fluórfenyl)
105	CO-(4-brómŕenyl)

Tabuľka 5

Č.	Ŕ10	Č.
124	OH	172	NHCH2-(3-chlór-4-fluórfenyl)
125	NH-Ph	173	NHCH2-(2, 2-dimetyl-tetrahydropyran)
126	NH-cyklohexyl	174	NH-(3-(metyltio)propyl)
127	NH-(4-chlórfenyl)	175	NH-(3-(3-metyl-4-pyrazolyl)propyl)
128	NH-(4-tolyl)	176	NH-(5-metyl-2-tiazolyl)
129	NH-(2-chinolyl)	177	NH-(4-fluórfenyl)
130	NH-(2,3-dichlórfenyl)	178	NH-(4-(metyltio)fenyl)
131	NH-(1-metyl-5-pyrazolyl)	179	NHCH2-Ph
132	NH-(3-metyl-4-nitro-5-izoxazolyl)	180	NHCH2-(2-tolyl)
133	NH-(2-chlórfenyl)	181	NHCH2-(3, 4-dichlórfenyl)
134	NH-(2-chlór-5-nitrofenyl)	182	NH-(3-etoxypropyl)
135	NH-(2-nitrofenyl)	183	NH-(3-(1-imidazolyl)propyl)
136	NH-(2-(metyltio)fenyl)	184	NHCH2-(2, 4-difluórfenyl)

I

137	NH-(3-kyanofenyl)	185	NH-(3-(1-pyrolidiny1)propyl)
138	NH-(3-fluórfenyl)	186	NHCH2-(3-tiofen)
139	NH-(3,4-dichlórfenyl)	187	NH-(3-tetrahydrotiofen-1, 1dioxid)
140	NH-(3-metoxyfenyl)	188	NHCH2-(2-(1,4-dioxán))
141	NH-(3-(trifluórmetyl)fenyl)	189	NHCH?-(4-(dimetylamino)fenyl)
142	NH-(4-nitrofenyl)	190	NH-(3-fenylpropyl)
143	NH-(3-metylbutyl)	191	NHCH2CH2- (4-pyridyl)
144	NH- (5-karbometoxy-2-furyl)	192	NHCH?-(3-chlórfenyl)
145	NHCH?-(3-(trifluórmetyl)fenyl)	193	NH-(3-bróm-4-metylfenyl)
146	NH-n-heptyl	194	NH-(5-etyl-2-tiadiazolyl)
147	NHCH?-(4-fluórfenyl)	195	NH-(2-pyrazinyl)
148	NH-(2-karbometoxy-4-metyl-3- tiofén)	196	NH-(3-chlórfenyl)
149	NHCH?CH?-(1-cyklohexenyl)	197	NH- (3,5-dichlórfenyl)
150	NH- (3,5-dimetyl-2-pyrazinyl)	198	NHCH2-(2-chíórfenyl)
151	NHCH2CH2- (2-tiofén)	199	NHCH?-(3-tolyl)
152	NH- (2-fluór-5-nitrofenyl)	200	NHCH?CH?-Ph
153	NH-cyklopropyl	201	NHCH2-(2,5-difluórfenyl)
154	NHCH?-cyklopropy1	202	NHCH;-(3, 4-difluórfenyl)
155	NH-cyklobutyl	203	NHCH?-(3-metoxyfenyl)
156	NH-cyklopentyl	204	NH-(2-tiadiazolyl)
157	ΝΗ-2-indanyl	205	NHCH2-(2-furyl)
158	NHCH?-cyklohexyl	206	NH-(3-chlór-4-fluórfenyl)
159	NH-(6-chlór-3-pyridyl)	207	NHCH2-(3, 5-dimetylŕenyl)
160	NHCH?-(4-nitrofenyl)	208	NH-(4-metoxyfenyl)
161	NHCH?-(2-tetrahydrofuryl)	209	NHCH2-(2-fluórfenyl)
162	NHCH2CH, (5-metyl-3-indolyl)	210	NHCH2-(2-metoxyfenyl)
163	ΝΗ-2-pyridyl	211	NHCH?-(3-fluórfenyl)
164	, ΝΗ-3-pyridyl	212	• NHCH?-(4-chlórfenyl)
165	NH-4-pyridyl	213	NHCH?-(4-tolyl)
166	NH-(1-izochinolyl)	214	NH-(4-brómfenyl)
167	NH-(2,4-dinitrofenyl)	215	NH-(izopropyl)
168	NH-(3-(trifluórmetyl)-4-nitrofenyl )	216	NH-((R)-sek-butyi)
168	NH-(2-kyanofenyl)	217	NH-((S)-sek-butyi)
170	NH-(2-fluórfenyl)	218	NH-(4-(dimetylamino)fenyl)
171	NH-(2,4-difluórfenyl)	219	NH-CH?CH?-cykloprcpyl

Tabuľka 6

Č.	R3	R™
220	benzyloxy	3-chlór-4-fluórfenyl

221	benzyloxy	2,4-difluórfenyl
222	OH	2,4-difluórfenyl
223	OH	3-chlór-4-fluórfenyl
224	3-chlórpropoxy	3-chlór-4-fluórfenyl
225	3-chlórpropoxy	2,4-difluórfenyl
226	/0	3-chlór-4-fluórfenyl
227		2,4-difluórfenyl
228	benzyloxy	2-(cyklopropyl)etyl
229	(R)-OCH2CH(OH)CH2-(1-piperidín)	3-chlór-4-fluórfenyl
230	OCH2CH2CH2-NHCH2 (cyklopropyl)	2,4-difluórfenyl

Tabulka 7

Riu .N.

Č.	R111	Č.	R111
231	CN	242	CH2NH-CO-CH2-(4-chlórfenyl)
232	4-pyridyl	243	CH2NH-CO-CH2CH2- (4-chlórfenyl)
233	4-karboxamidofenyl	244	CH2NH(3-metylbutyl)
234	CH2NH-CO-(benzyloxy)	245	CH2NH-CH2CH2 (1-cyklohexenyl)
235	CH2NH2	246	CH2NH(5-nitro-2-pyridyl)
236	CH2NH(4-chlórfenyl)	247	CH2NH(3-nitro-2-pyridyl)
237	CH2NH(2-(metyltio)fenyl)	248	CH2NH(3,4-difluórfenyl)
238	CH2NH(2,3-difluórfenyl)	249	CH2NH(2,4-difluórfenyl)
239	CH2NH(3-chlór-4-fluórfenyl)	250	CH2NH(4-fluórfenyl)
240	CH2NHCO-(izobutyl)	251	CH2NH(2-chlór-4-fluórfenyl)
241	CH2NH-CO-(4-chlórfenyl)

Tabulka 8

Č.	R3	R112
252	benzyloxy	CH2NH-(3-chlór-4-fluórfenyl)
253	OH	CH2NH-(3-chlór-4-fluórfenyl)

254	(R)-OCH2CH(OH)CH2- (1-piperidín)	CH2NH-(3-chlór-4-fluórfenyl·)
255	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	OCH2-(3-chlór-4-fluórfenyl)

Tabulka 9

Č.	R2	R3
256	OCH2CH2CH2- (4-morfolín)	och3
257	no2	F
258	no2	benzyloxy
259	no2	OCH2-(4-(1-metyl)piperidin)
260	no2	F
261	2-metoxyetoxy	2-metoxyetoxy
262	NH-(OH)	OCH2-(4-(1-metyl)piperidin)

Tabulka 10

Č.	R113	Č.	R113
263	Ph	269	2,4-dinitrofenyl
264	5-metyl-2-pyrazinyl	270	2-(metyltio)fenyl
265	2'-pyridyl	271	cyklopentyl
266	2-chinolyl	272	E-styrenyl
267	2-chlór-5-nitrofenyl	273	4-metoxybenzyl
268	2-nitro-3-metoxyfenyl	274	3-tiofén

Tabulka 11

o.

Č.	-	Č.	r114
275	NH-CO-(2-tiofén)	279	NH-CO-Ph
276	NH-CO-CH2-(2-tiofén)	280	NH-CO-(4-chlórfenyl)
277	Cl	281	NH-CO-(3,4-dichlórfenyl)
278	NH-CO-(3,5-dichlórfenyl)	282	NH-CO-(3-chlór-4-fluórfenyl)

Tabulka 12

R¹¹⁵

Č.	Rllb	Č.	-
283	CO-Ph	290	NH-cyklopropyl
284	n-butoxy	291	NH-cyklohexyl
285	Br	292	NH-n-propyl
286	1-pyrolidinyl	293	NHCH2-Ph
287	NH-n-hexyl	294	NHSO2-(4-tolyl)
288	1-(4-(4-kyanofenyl)piperazinyl	295	4-chlórfenoxy
289	1-piperidinyl	296	benzyloxy

Tabulka 13

Č.
297	trifluórmetyl	H
298	3-pyridyloxy	H
299	4-chlórfenoxy	H
300	3-pyridylmetoxy	H
301	3,4-dichlórbenzyloxy	H
302	3,5-dichlórbenzyloxy	H
303	3-fluórbenzyloxy	H
304	4-(trifluómetyl)benzyloxy	H
305	4-chlórbenzyloxy	H.
306	benzyloxy	H
307	3-chlórbenzyloxy	H
308	2,3-difluórbenzyloxy	H

309	4-fluórbenzyloxy	H
310	2-chlórbenzyloxy	H
311	2-chlór-4-fluórbenzyloxy	H
312	3-chlór-4-fluórbenzyloxy	H
313	4-chlórbenzyloxy	ch3
314	benzyloxy	ch3
315	4-fluórbenzyloxy	ch3
316	4-metylbenzyloxy	ch3
317	3-chlórbenzyloxy	ch3
318	2,3-difluórbenzyloxy	ch3
319	2-chlór-4-fluórbenzyloxy	ch3
320	SCH2-Ph	H
321	SCH2-(3,4-dichlórfenyl)	H
322	SCH2-(4-fluórfenyl)	H
323	NHCH2-(4-fluórfenyl)	H
324	NHCH2-(3, 4-dichlórfenyl)	H
325	NHCH2-(3,5-dichlórfenyl)	H
326	NHCH2-Ph	ch3

Tabulka 14

Č.	R3	R^
327	benzyloxy	3-chlórfenyl
328	benzyloxy	3-pyridyl
329	OCH2CH2CH2-NHCH2CH2CH2- (4-morfolín)	3-chlórbenzyl
330	OCH2CH2CH2-NHCH2CH2CH2N (CH3) 2	3-chlórbenzyi
331	OCH2CH2CH2-N (CH3) ch2ch2oh	3-chlórbenzyi
332	OCH2CH2CH2-(4-morfolín)	3-chlórbenzyl
333	OCH2CH2CH2- (1-piperazín)	3-chlórbenzyl
334	OCH2CH2CH2- (1-pyrolidín)	3-chlórbenzyl
335	OCH2CH2CH2-NHC (CH3) 2ch2oh	3-chlórbenzyl

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť rôznymi postupmi, ktoré sú zrejmé z literatúry. Napríklad je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VII (VII)

kde R¹, R² , R³ a R⁴ sú ekvivalenty alebo prekurzory skupín R¹, R², R³ a R⁴ definovaných v súvislosti so všeobecným vzorcom I a R⁸⁵ je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

H-X-R⁵ (VIII) kde X a R⁵ sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I, a v prípade potreby alebo nutnosti následnou konverziou skupín R¹ , R² , R³ a R⁴ na skupiny R¹, R², R³ a R⁴ alebo na iné také skupiny.

Vhodné odstupujúce skupiny R⁸⁵ sú atómy halogénov, ako je atóm chlóru, mesylátová skupina a tosylátová skupina. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol ako izopropanol, pri zvýšenej teplote, vhodne pri teplote varu rozpúšťadla .

Konverzia skupín R¹, R² , R³ a R⁴ na skupiny R¹, R², R³ a R⁴ alebo na iné. také skupiny môže byť vhodná najmä pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, kde sú tieto skupiny komplexné, a príklady týchto príprav sú uvedené ďalej.

Vo vhodnom uskutočnení predloženého vynálezu sú skupiny R¹, R² , R³ a R⁴ skupinami R¹, R², R³ a R⁴.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII a VIII sú buď známe, alebo je ich možné od známych zlúčenín vhodnými postupmi odvodiť. Napríklad ak v zlúčenine všeobecného vzorca VIII nesie R⁵ substituent R⁸⁰, je možné tento substituent do kruhu zaviesť známymi chemickými technikami. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca

IX, kde X je skupina NH, je možné pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca IX

O₂N-R⁵ (IX) napríklad reakciou s vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládiový katalyzátor, alebo reakciou s redukčným činidlom, ako je hydrogensiričitan sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, kde R⁵ je skupina všeobecného vzorca (i), (ii) , (iii), (iv) alebo (v) uvedeného skôr, a R⁸⁰ je skupina všeobecného vzorca II uvedeného skôr, je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca X

R⁸¹

kde R⁸¹ je definovaný skôr a Y¹, Y² a Y³ sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, skupina CH alebo skupina CR⁸¹, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI

O

kde R⁷⁰ a q sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom II a R⁸⁸ je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako je pyridín, pri zvýšenej teplote, vhodne pri teplote varu rozpúšťadla.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú inhibítormi kinázy aurora 2. Výsledkom toho je, že tieto zlúčeniny je možné použiť na liečenie ochorení ovplyvnených týmito činidlami, najmä proliferatívnych ochorení.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie zlúče52 nín všeobecného vzorca I definovaného skôr alebo ich farmaceutický prijateľných soli alebo ich in vivo hydrolyzovatelných esterov na použitie pri terapeutickom spôsobe liečenia ludí alebo zvierat. Najmä sa tieto zlúčeniny používajú v spôsoboch liečenia proliferatívnych ochorení, ako je rakovina, najmä kolorektálna rakovina alebo rakovina prsníkov, kde dochádza k deregulácii aurora 2.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie spôsobu inhibície kinázy aurora 2 u teplokrvných organizmov, ako je človek, ktoré také liečenie potrebujú, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovatelného esteru uvedeným organizmom.

Tento vynález tiež poskytuje· farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I definované skôr alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovatelné estery v kombinácii s farmaceutický prijatelným nosičom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na použitie v kompozíciách podľa predloženého vynálezu sú opísané skôr.

Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byt vo forme vhodnej na perorálne použitie (napríklad tablety, pastilky, tvrdé alebo mäkké tobolky, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, sirupy alebo elixíry), na topické použitie (napríklad krémy, masti, gély alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie) , na inhalačné podávanie (napríklad jemné práškové alebo kvapalinové aerosóly), na podávanie insufláciou (nafúkanie; napríklad ako jemný prášok) alebo na parenterálne podávanie (napríklad sterilné vodné alebo olejové roztoky na intravenózne, podkožné alebo svalové injekcie alebo čapíky na rektálne podávanie).

Kompozície podľa predloženého vynálezu je možné získať bežnými postupmi s použitím bežných farmaceutických prísad, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe. Preto kompozície určené na pero53 rálne použitie môžu obsahovať napríklad jedno alebo niekolko farbív, sladidiel, príchutí a/alebo konzervačných látok.

Vhodné farmaceutický prijateľné prísady pre tabletové kompozície zahŕňajú napríklad inertné riedidlá, ako je laktóza, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan vápenatý, granulačné a rozpad podporujúce činidlá, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algénová; spojivá, ako je škrob; lubrikanty, ako je stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec; konzervačné látky, ako je etyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát a antioxidanty, ako je askorbová kyselina. Tabletové kompozície môžu byť bez poťahu alebo poťahované, a to s cieľom buď modifikovať ich rozpad a následne absorbovať aktívne zložky v tráviacej sústave, alebo zlepšiť ich stabilitu a/alebo vzhľad, v obidvoch prípadoch s použitím bežných poťahovacích činidiel a postupov, ktoré sú v tejto oblasti dobre známe.

Kompozície na perorálne použitie môžu byť vo forme tvrdých želatínových toboliek, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným pevným riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo vo forme mäkkých želatínových toboliek, v ktorých je . aktívna zložka zmiešaná s vodou alebo olejom, ako je podzemnicový olej, tekutý parafín alebo olivový olej.

Vodné suspenzie môžu všeobecne obsahovať aktívnu zložku vo forme jemného prášku spolu s jedným alebo niekoľkými suspendujúcimi činidlami, ako je karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginan sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma; dispergujúcimi alebo zvlhčujúcimi činidlami, ako je .lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidov s mastnými kyselinami (napríklad polyoxyetylénstearát), alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanolom, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsor54 bitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo niekoľko konzervačných látok (ako je etyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát) , antioxidantov (ako je askorbová kyselina), farbív, príchutí a/alebo sladidiel (ako je sacharóza, sacharín alebo aspartám).

Olejové suspenzie je možné vyrobiť suspendovaním aktívnej zložky v rastlinnom oleji (ako je arašidový olej, olivový olej, sézamový olej alebo kokosový olej) alebo v minerálnom oleji (ako je kvapalný parafín). Olejové suspenzie môžu tiež obsahovať zahusťovadlá, ako je včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá sú uvedené skôr. S cieľom získať chutné perorálne kompozície je možné pridať príchute. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidantov, ako je askorbová kyselina.

Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody všeobecne obsahujú aktívnu zložku spolu s dispergujúcim alebo zvlhčujúcim činidlom, suspendujúcim činidlom a jednou alebo niekoľkými konzervačnými látkami. Príklady vhodných dispergujúcich alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel sú uvedené skôr. Ďalej môžu byť prítomné aj ďalšie prísady, ako je sladidlo, príchuť a farbivo.

Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu byť aj vo forme emulzií olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, ako je olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, ako je napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodným emulgujúcim činidlom môže byť napríklad prírodná klovatina, ako je arabská guma alebo tragant, prírodný fosfatid, ako je sójový lecitín, estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a anhydridy hexitolu (napríklad sorbitanmonooleát) a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, ako je polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá, príchute a konzervačné látky.

Sirupy a nápoje sa môžu pripraviť s použitím sladidiel, ako je glycerol, propylénglykol, sorbitol, aspartám alebo sacharóza a môžu tiež obsahovať rozrážač emulzie, konzervačné látky, príchute a/alebo farbivá.

Farmaceutické kompozície môžu byť tiež vo forme sterilných injekčných vodných alebo olejových suspenzií, ktoré sa môžu pripraviť známymi postupmi s použitím jedného alebo niekoľkých vhodných dispergujúcich alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel, ktoré sú uvedené skôr. Sterilné injekčné prostriedky môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijatelných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad roztok v 1,3-butándiole.

Čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pri teplote miestnosti pevná, ale sa topí pri rektálnej teplote za uvoľnenia liečiva. Vhodné prísady sú napríklad kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Topické fomulácie, ako sú krémy, masti, gély a vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie, je možné všeobecne získať formuláciou aktívnej zložky s konvenčným topicky· prijatelným nosičom alebo riedidlom s použitím bežných postupov, ktoré sú v tejto oblasti techniky dobre známe.

Kompozície na podávanie insufláciou (nafúkaním) môžu byť vo forme jemného prášku, ktorý obsahuje častice so stredným priemerom, napríklad 30 pm alebo oveľa menším. Samotný prášok obsahuje buď samotnú aktívnu zložku alebo tiež jeden alebo niekoľko fyziologicky prijatelných nosičov, ako je laktóza. Prášok na insufláciu sa potom vhodne dávkuje do toboliek na použitie v turbo inhalačnom zariadení, ktoré sa používa na insufláciu známych činidiel, napríklad kromoglykátu sodného, obsahujúcich napríklad 1 až 50 mg aktívnej zložky, na použitie v turboinhalačnom zariadení, ktoré sa používa na insufláciu známeho činidla kromoglykátu sodného.

Kompozície na podávanie inhaláciou môžu byť vo forme bežných tlakových aerosólov na aplikáciu aktívnej zložky buď ako aerosólu obsahujúceho jemnú pevnú látku alebo kvapôčky kvapaliny. Na to je možné použiť bežné hnacie plyny, ako sú prchavé fluórované uhľovodíky alebo uhľovodíky, a aerosólové zariadenie je vhodne upravené tak, že dávkuje určité množstvo aktívnej zložky. ;

Ďalšie informácie o dávkových formách pozri Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.2 v diele 5.

Množstvo aktívnej zložky, ktoré sa spojí s jednou alebo niekoľkými prísadami uľahčujúcimi podávanie, pričom sa získa jednotková dávková forma, nevyhnutne závisí od stavu liečeného pacienta a konkrétneho spôsobu podávania. Napríklad kompozícia určená na perorálne podávanie ľuďom, všeobecne obsahuje 0,5 mg až 2 g aktívnej zlúčeniny a vhodné množstvo prísad, ktoré môžu tvoriť 5 až 98% z celkovej hmotnosti kompozície. Jednotková dávka všeobecne obsahuje 1 mg až 500 mg aktívnej zložky. Ďalšie informácie o spôsoboch podávania a dávkovacích režimoch pozri Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, kapitola 25.3 v diele 5.

Veľkosť dávky zlúčenín všeobecného vzorca I na terapeutické alebo profylaktické účely sa prirodzene líši podľa povahy a závažnosti liečeného stavu, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a spôsobe podávania, čo je v súlade s dobre známymi medicínskymi princípmi. Ako je uvedené skôr, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na liečenie ochorení alebo zdravotných stavov, ktoré sú celkom alebo čiastočne následkom účinkov kinázy aurora 2.

Pri používaní zlúčenín všeobecného vzorca I na terapeutické alebo profylaktické účely sa všeobecne podáva denná dávka v rozsahu napríklad 0,5 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti. Táto dávka môže byť v prípade potreby rozdelená. Pri parenterálnom podávaní sa všeobecne podáva nižšia dávka. Napríklad pri vnútro57 žilovom podávaní sa všeobecne použije dávka v rozsahu 0,5 mg až mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne pri inhalačnom podávaní sa použije dávka napríklad 0,5 mg až 25 mg na kg telesnej hmotnosti. Vhodné je ale perorálne podávanie.

Ďalším predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I definované skôr alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo in vivo hydrolyzovatelné estery na použitie pri príprave liečiv na liečenie proliferatívnych ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú na tento ciel vhodné, sú opísané skôr.

Liečenie opísané skôr je možné aplikovať ako jedinú terapiu, alebo môže zahŕňať okrem podávania zlúčenín podľa predloženého vynálezu aj aplikáciu jednej alebo niekolkých ďalších látok a/alebo liečenie. Túto momedikáciu je možné realizovať.súčasným, následným alebo oddeleným podávaním jednotlivých zložiek liečebnej kúry. V onkológii je bežné použitie kombinácie rôznych foriem liečenia u rôznych pacientov trpiacich rakovinou. Ďalšou zložkou takej kombinovanej liečby môže byť napríklad chirurgická operácia, rádioterapia alebo chemoterapia. Uvedená chemoterapia môže zahŕňať jednu alebo niekoľko nasledujúcich kategórií terapeutických činidiel:

(i) antiinvazívne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteináz ako je marimastát a inhibítory funkcie urokinázových plazminogénových aktivátorov);

(ii) antiproliferatívne/antineoplastické liečivá a ich kombinácie používané v onkológii, ako sú deriváty platiny (napríklad cisplatina, karboplatina), alkylačné činidlá (napríklad cyklofosfamid, dusíkatý yperit, melfalán, chlórambucil, busulfán a nitrózomočoviny), antimetabolity (napríklad antifoláty, ako sú fluórpyrimidíny ako 5-fluóruracil a tegafur, raltitrexed, metotrexát, arabinosid cytozínu a hydroxymočovina) , protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny ako adriamycín, bleomycín, doxorubicín, daunomycín, epirubicín, idarubicín, mitomycín-C, daktinomycín a mitramycín), antimitotické činidlá (napríklad vinkové alkaloidy ako vinkristin, vinblastín, vindesín a vinorelbín a taxoidy ako taxol a taxoter), a inhibítory topoizomerázy (napríklad epipodofylotoxíny ako etoposide a teniposide, amsacrine, topotecan a camptothecin);

(iii) cytostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene a iodoxyfene), antiandrogény (napríklad bikalutamide, flutamide, nilutamide a acetát cyproterónu), LHRH antagonisty alebo LHRH agonisty (napríklad goserelin, leuprorelin a buserelin), progestogény (napríklad acetát megestrolu), inhibítory aromatas (napríklad anastrozole, letrazole, vorazole a exemestane) a inhibítory S-reduktáz, ako je finasteride;

(iv) inhibítory funkcie rastového faktora, napríklad protilátky rastového faktora, protilátky receptora rastového faktora, inhibítory tyrozínovej kinázy a inhibítory serín/treonín kináz, napríklad inhibítory epidermálneho rastového faktora (napríklad inhibítory EGFR tyrozínovej kinázy) napríklad inhibítory rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek a napríklad inhibítory faktora rastu hepatocytov, a (v) antiangiogenické činidlá, ktoré inhibujú rastový faktor cievneho endotelu, ako sú zlúčeniny uvedené v medzinárodných patentových prihláškach WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354 a zlúčeniny pôsobiace inými mechanizmami (napríklad linomid, inhibítory integrínovej ανβ3 funkcie a angiostatín) .

Tieto kombinované produkty obsahujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu v dávkach uvedených skôr a ostatné farmaceuticky aktívne činidlá v množstve, ktorého funkcia je overená.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi, v ktorých sa používajú štandardné a analogické tech59 niky, ktoré sú chemikom známe. Pri nich sú použité, ák nie je uvedené inak, nasledujúce postupy:

(i) odparenie na rotačnej vákuovej odparke a ďalšie spracovanie sa uskutočňuje po odstránení pevných podielov, ako je sušidlo, filtráciou;

(ii) operácia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti typicky v rozsahu 18 až 25°C a v atmosfére vzduchu (ak nie je uvedené inak alebo ak bežná prax nie je iná, ako napríklad atmosféra inertného plynu, ako je argón);

(iii) kolónová chromatografia (flash variant) a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňuje na silikagéli od firmy Merck (č. 9385) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (č. 9303) firmy E. Merck, Darmstadt, Nemecko, patrónová chromatografia sa uskutočňuje na patróne Varian Mega Bond (10 g, objednávacie číslo 1225-6034) od firmy Varian Sample Preparation Products, Kalifornia, USA;

(iv) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nie sú nutne maximálnymi dosiahnutelnými výťažkami;

(v) štruktúra výsledných produktov všeobecného vzorca I sa všeobecne potvrdzuje jadrovou (všeobecne protónovou) magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostnými spektrami, hodnoty chemického posunu protónovej magnetickej rezonancie sa merajú, ak nie je uvedené inak, v deuterovanom dimetylsulfoxide (DMSOdô) na stupnici δ (ppm vzhľadom na tetrametylsilán) s použitím spektrometra Varian Gemini 2000 pri frekvencii 300 MHz alebo spektrometra Bruker DPX 300 pri frekvencii 300 MHz, multiplicita píkov je označená nasledujúcim spôsobom: s singlet, d dublet, dd dublet dubleta, t triplet, q kvadruplet, qu kvintet, m multiplet, šs široký singlet, hmotnostné spektrá (MS) sa merajú v móde elektrosprej na VG platforme;

(vi) robotizované syntézy sa uskutočňujú pomocou robota Zymate

XP za pridávania roztokov pomocou laboratórnej stanice Zymate Master a za miešania pomocou stanice Stem RS5000 Reacto pri 25°C;

(vii) spracovanie a čistenie reakčnej zmesi z robotizovanej syntézy sa uskutočňuje nasledovne: odparenie sa uskutočňuje vo vákuu s použitím zariadenia Savant AES 2000; kolónová chromatografia na silikagéli sa uskutočňuje s použitím buď zariadenia Anachem Sympur MPLC alebo systému Jones Flashmaster MPLC s použitím patrón Varian Mega Bond Elut; štruktúry výsledných produktov sa potvrdzujú pomocou LCMS na systéme Micromass OpenLynx s použitím nasledujúcich nastavení a sú uvádzané ako retenčné časy (RT) v minútach:

4,6 mm x 3 cm	Hichrom RPB
5% metanolu mravčej	vo vode + 0,1%	kyseliny
5% metanolu	v acetonitrile	+ 0,1%

kolóna:

rozpúšťadlo A rozpúšťadlo B prietok:

čas:

vlnová dĺžka:

kyseliny mravčej

1,4 ml/min minút so 4,5 minútovým gradientom 0-100% B

254 nm, šírka pásma 10 nm hmotnostný detektor: Micromass Platform LC objem nástreku:

0,002 ml (vii) Analytická LCMS zlúčenín, ktoré sa nepripravia robotizovanou syntézou, sa uskutočňuje na zariadení Waters Aliance HT s použitím nasledujúceho nastavenia a zaznamená sa ako retenčný čas (RT) v minútach:

kolóna:

rozpúšťadlo A rozpúšťadlo B rozpúšťadlo C

2,0 mm x 5 cm Phenomenex Max-RP 80A voda acetonitril metanol + 1% kyseliny mravčej

prietok:	1,1 ml/min.
čas:	5 minút so 4,5 minútovým gradientom 0 až 95%B + konst. 5% rozpúšťadla C
vlnová dĺžka:	254 nm, šírka pásma 10 nm
objem nástreku:	0,005 ml
hmotnostný detektor:	Micromass ZMD

(viii) Preparatívna kvapalinová chromatografia s vysokým rozlíšením (HPLC) sa uskutočňuje na zariadení Gilson s použitím nasledujúceho nastavenia a zaznamená sa ako retenčný čas (RT) v minútach:

kolóna:	21 mm x 10 cm Hichrom RPB
rozpúšťadlo A:	voda + 0,1% trifluóroctová kyselina
rozpúšťadlo B:	acetonitril + 0,1% trifluóroctovej kyseliny
prietok:	18 ml/min
čas :	15 minút s 10 minútovým gradientom 5 až 100% B
vlnová dĺžka:	254 nm, šírka pásma 10 nm
objem nástreku:	2,0 až 4,0 ml

(ix) Medziprodukty neboli všeobecne celkom charakterizované a čistota sa stanoví tenkovrstvovou chromatografiou (TLC), HPLC, infračerveným spektrom (IČ); hmotnostným spektrom alebo NMR analýzou;

Konkrétne príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v tabuľke 1.

Príklad 1

Príprava zlúčeniny 1 z tabulky 1

Do roztoku 300 mg (1,0 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6,7-dimetoxychinazolínu v 10 ml pyridínu sa pridá 0,175 ml (1,5 mmol) benzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C, rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcou 1% trietylaminu. Získa sa 260 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžovej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6): 10,63	(s, IH), 9	,12 (s,	2H), 8,61 (s, IH), 8,01
(d, 2H), 7,96 (s, IH),	7,50-7,66	(m, 3H),	7,27 (s, IH), 3,96 (s,
3H), 3,94 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (-v	ESI): 401	(M-H)',
hmotnostné spektrum (+v	ESI): 403	(M+H)+.

4-Chlór-6,7-dimetoxychinazolín, použitý ako východisková látka, sa získa nasledujúcim postupom:

a) Zmes 19,7 g (100 mmol) 4,5-dimetoxyantranilovej kyseliny a ml formamidu sa zahrieva 5 hodín na 190°C. Zmes sa nechá vychladnúť na 80°C a pridá sa 50 ml vody. Zmes sa potom nechá stáť 3 hodiny pri teplote miestnosti. Po oddelení pevnej látky vákuovou filtráciou sa táto premyje dvakrát 50 ml vody a vysuší sa vo vákuu, získa sa 3,65 g (výťažok 18%) 6,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 12,10 (s, IH) , 7,95 (s, IH) , 7,42 (s, IH) , 7,11 (s, IH), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 205 (M-H)'.

b) Do roztoku 10,0 g (48,5 mmol) 6,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 200 ml tionylchloridu sa po kvapkách pridá 0,2 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 6 hodín do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa azeotropicky dvakrát odparí s 50 ml toluénu za odstránenia zvyšku tionylchloridu. Zvyšok sa prevedie do 550 ml dichlórmetánu a tento roztok sa premyje dvakrát 250 ml nasýte63 ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 10,7 g (výťažok 98%) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 8,86 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 3, 98 (s, 3H) .

hmotnostné spektrum: (+v ESI): 225 (M-H)⁺.

c) Do roztoku 1,12 g (5 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a

1,05 g (7,5 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 50 ml dimetylacetamidu sa pri 100°C pomaly' pridá v.inertnej atmosfére 0,4 g (10 mmol) 60% disperzie hydridu sodného v oleji. Po 30 minútach sa zmes ochladí, potom sa pridá 10 ml vody a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 1 až 3% metanolu v dlchlórmetáne a získa sa 1,38 g (výťažok 84%) 4- (2-amino-5-nitropyrimidino)-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme oranžovej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆): 9,34 (s, 2H) , 8,78 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 329 (M-H)⁺.

d) Do miešanej suspenzie 1,37 g (4,19 mmol) 4-(2-amino-5-nitropyrimidino)-6,7-dimetoxychinazolínu v 100 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 100 mg 10% paládia (0,094 mmol) na uhlí a reakčná zmes sa mieša 6 hodín v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 15% metanolu v dlchlórmetáne a získa sa 721 mg (výťažok 58%)

4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme oranžovej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-de): 8,37 (s, 1H) , 8,10 (s, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 299 (M-H)⁺.

Príklad 2

Príprava zlúčeniny 2 z tabulky 1

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza z 206 mg (0,5 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a 0,088 mg (0,75 mmol) benzoylchloridu a získa sa 75 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,73 (s, 1H) , 9,21 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,70-7,54 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H), 4,32 (t, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 514 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)⁺.

4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, použitý ako východisková, látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Zmes 261 ml (3,00 mol) morfolínu, 148 ml (1,50 mol) l-bróm-3— chlórpropánu a 900 ml toluénu sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ďalších 25 ml (0,25 mol) l-bróm-3chlórpropánu, reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu a potom sa filtruje za odstránenia vzniknutej zrazeniny. Filtrát sa zahustí vo vákuu, destilácia surového oleja poskytne 119,3 (výťažok 49%) N-(3-chlórpropyl)-morfolínu vo forme frakcie s teplotou topenia 70 až 80°C/350 Pa (2,6 mm Hg).

¹H-NMR (DMSO-dg): 3,65 (t, 2H) , 3,55 (m, 4H) , 2,40 (t, 2H) , 2,39 (m, 4H), 1,85 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 164 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 98 g etylvanilátu (0,50 mol) a 104 g (0,75 mol) práškového uhličitanu draselného v 300 ml dimetylformamidu sa pridá po kvapkách pri 80°C v priebehu 30 minút 90 g (0,55 mol) N-(3-chlórpropyl)morfolínu. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na 80°C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Surový produkt sa prevedie do 1000 mi dietyléteru, zmes sa filtruje a premyje dvakrát 20Ô ml vody a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí, získa sa 161,5 g (výťažok 100%) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu vo forme svetlo žltého oleja, ktorý státím kryštalizuje a získa sa svetlo žltá pevná látka.

H-NMR (DMSO-de):· 7,55 (dd,	IH) ,	7,40	(d,	IH), 7,05	(d, IH), 4,30
(q, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,80	(s,	3H) ,	3,55	(m, 4H),	2,40 (t, 2H),
2,35 (m, 4H), 1,90 (m, 2H),	1,30	(t,	3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 324 (M-H).

c) Do dvojfázového systému obsahujúceho miešaný roztok 76,5 g (0,237 mol) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)benzoátu v 600 ml dichlórmetánu, 300 ml octovej kyseliny a 70 ml vody sa pri 5°C opatrne pridá v priebehu 50 minút 110 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 19,0 ml (0,289 mol) koncentrovanej kyseliny dusičnej. Reakčná zmes sa vytemperuje v priebehu 18 hodin na teplotu miestnosti, vodná .fáza sa oddelí a jej pH sa upraví na 9 pridaním 775 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom sa extrahuje trikrát 600 .ml dichlórmetánu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 141,3 g (výťažok 86%) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoátu vo forme žltého medu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,50 (s, IH) , 7,10 (s, IH) , 4,40 (q, 2H) , 4,20 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,70 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 2,45 (m, 4H)', 2,05 (m, 2H), 1,40 (t, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 369 (M+H)⁺.

d) Suspenzia 132,2 g (359 mmol) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% paládia na uhlí v zmesi 200 ml etanolu a 2000 ml etylacetátu sa 18 hodín mieša v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 122 g (výťažok 100%) etyl-3-metoxy-4-(3-morfolinopropoxy ) -6-aminobenzoátu vo forme hnedého oleja.

rH-NMR (DMSO-dg): 7,15	(s, 1H),	6, 40	(s,, 2H),	6, 35	(s, 1H), 4,20
(q, 2H), 3,95 (t, 2H),	3,65 (s,	3H) ,	3,55 (m,	4H) ,	2,40 (t, 2H),
2,35 (m, 4H), 1,85 (m,	2H), 1,25	(t,	3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 337 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 339 (M+H)⁺.

e) Roztok 130 g (384 mmol) etylmetoxy-4-(3-morfolinopropoxy)-6-aminobenzoátu v 280 ml formamidu sa zahrieva 3 hodiny na 180°C. V priebehu tohto času sa vydestiluje z reakčnej zmesi 25 ml kvapaliny. Reakčná zmes sa ochladí na 125°C a prebytok formamidu sa odparí vo vákuu. Pevný zvyšok sa prevrství 100 ml izopropanolu, potom sa vysuší vo vákuu a získa sa 83,0 g (výťažok 68%) 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

^-NMR	(DMSO-d6): 12,01	(s, 1H),	7,95	(s,	1H) ,	7,45 (s, 1H), 7,10
(s, 1H)	, 4,15 (t, 2H),	3,85 , (s,	3H) ,	3, 60	(m,	4H), 2,45 (t, 2H),
2,35 (m	, 4H), 1,90 (m,	2H) .

hmotnostné spektrum (-v ESI): 318 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 320 (M+H)⁺.

f) Do roztoku 83,0 g (261 mmol) 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 700 ml tionylchloridu sa po kvapkách pridajú 2,0 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva

3,5 hodiny do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa prevedie do 500 ml vody a pH tohto vodného roztoku sa upraví na 9 pridaním 300 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom, organický roztok sa premyje 400 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Pevný zvyšok sa prevrstvi 150 ml etylacetátu a potom sa vysuší vo vákuu a získa sa 53 g (výťažok 60%) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

^ľH-NMR (CDC1₃) : 8,85 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,70 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,10 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 338 (M+H)⁺.

g) Do roztoku 13,5 g (40 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy )chinazolínu a 8,4 g (60 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 200 mľ dimetylacetamidu sa pri 100°C v inertnej atmosfére pomaly pridá 3,2 g (80 mmol) 60% disperzie hydridu sodného v oleji. Po 30 minútach sa zmes ochladí, pridá sa 100 ml vody a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 250 ml vody a premyje sa 150 ml dichlórmetánu. Vodný roztok sa neutralizuje pomocou 5,0 N chlorovodíkovej kyseliny a výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje vodou a acetónom. Nakoniec sa vysuší vo vákuu a získa, sa 15,1 g (výťažok 86%) 4-(2-amino-5— nitropyrimidino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,33 (s, 2H) , 8,75 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,95 (s, 3H)’, 3,58 (m, 4H) , 2,42 (m, 2H) , 2,39 (m, 4H), 1,98 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 442 (M-H)⁺.

h) Do miešanej suspenzie 5,4 g (12,2 mmol) 4-(2-amino-5-nitropyrimidino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 250 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 500 mg (0,475 mmol) 10% paládia na uhlí a reakčná zmes sa mieša 6 hodín v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 4,9 g (výťažok 97%) surového

4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme hnedej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 8,20	(s, 1H),	8,1 (s, 2H), 7,70	(s, 1H), 7,15
(s, 1H), 5,30 (s, 2H),	4,20 (t,	2H), 3,95 (s, 3H),	3, 58 (m, 4H),
2,42 (m, 2H), 2,39 (m,	4H), 1,98	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 412 (M-H)⁺.

Príklad 3

Príprava zlúčeniny 3 z tabulky 1

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 2, ale sa vychádza zo 138 mg (0,75 mmol) 4-(dimetylamino) benzoylchloridu, pričom sa získa 62 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,35 (s, 1H) , 9,20	(s, '	2H), 8,78	(s,	1H) ,	8,21
(s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,72 (d, 2H),	7,40	(s, 1H),	6, 80	(d,	2H) ,
6,70 (d, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,05 (m,	2H) ,	3,99 (s,	3H) ,	3, 68	(m,
2H), 3,50 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3	,15	(m, 2H) ,	3, 05	(s,	6H) ,

2,98 (s, 6H), 2,25 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 559 (M+H)^T.

Príklad 4

Príprava zlúčeniny 4 z tabulky 1

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 2, ale sa vychádza zo 140 mg (0,75 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu, pričom sa získa 120 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme, pevnej bielej látky.

^ľH-NMR (DMSO-dg): 11,00 (s, 1H) , 9,06 (s, 2H) , 8,70 (s, 1H) , 8,41 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,30 (t, 2H),

4,00 (s, 3H), 3,00-4,01 (m, 10H), 2,17-2,32 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 559 (M-H).

hmotnostné spektrum (+v ESI): 561 (M+H)⁺.

Príklad 5

Príprava zlúčeniny 5 z tabulky 1

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 2, ale sa vychádza zo 166 mg (0,75 mmol) 4-nitrobenzénsulfonylchloridu, pričom sa získa 105 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-de): 8,63 (s, 1H) , 8,42 (s, 2H) , 8,40 (d, 2H) , 8,03 (d, 2H), 7,92 (s, 1H),, 7,31 (s, 1H) , 4,28 (t, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,00-4,01 (m, 10H), 2,15-2,30 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 597 (M+H)⁺. ·

Príklad. 6

Príprava zlúčeniny 6 z tabulky 2

Roztok 91 mg (0,43 mmol) 2-(N-benzoyl)-amino-5-aminopyrimidínu a 97 mg (0,43 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu v 200 ml izopropanolu sa zahrieva 3 hodiny do varu. .Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a. premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Táto látka sa potom vysuší, pričom sa získa 109 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-de): 11,79 (s, 1H) , 11,11 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) ,

8,88 (s, 1H), 8,41 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,48-7,64 (m, 3H), 7,36 (s, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 403 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 401 (M+H)⁺.

2-(N-Benzoyl)amino-5-aminopyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do miešaného roztoku 1,00 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 20 ml pyridínu sa po kvapkách pridá 0,92 ml (7,93 mmol) benzoylchloridu a reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, naleje sa do 200 ml vody a nechá sa stáť 16 hodín. Pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, trikrát sa premyje ¹ 20 ml vody a vysuší sa vo vákuu. Olejovitý zvyšok na povrchu vodnej fázy sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a potom sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 1 až 3% metanolu v dichlórmetáne. Obidve látky sú identické a získa sa teda 826 mg (výťažok 47%) 2-(N-benzoyl)amino-5-nitropyrimidínu vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 11,73 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 7,96 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,47-7,65 (m, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 243 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 245 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 733 mg (3,00 mmol) 2-(N-benzoyl)amino-5-nitropyrimidínu v 100 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 71 mg 10% platiny na uhlí (0,036 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 91 mg (výťažok 14%) 2-(N-benzoyl)amino-5-aminopyrimidínu vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 8,63 (s, 1H) , 8,14 (s, 2H) , 7,90 (d, 2H, J =

Hz), 7,42-7,56 (m, 3H), 3,76 (s, 1H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 213 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 215 (M+H)⁺.

Príklad 7

Príprava zlúčeniny 7 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

6, ale sa vychádza zo 44 mg (0,176 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu (44 mg, 0,176 mmol), pričom sa získa 54 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-d6): 12,29	(s,	1H) ,	11,14 (s, 1H), 9,15	(s, 2H),
8,90 (s, 1H), 8,65 (s,	1H) ,	8,00	(d, 2H), 7,60 (m, 2H),	7,50 (m,
3H), 7,45 (s, 1H), 5,05	(dd,	2H) ,	4,05 (s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 471	(M+H) +.

4-Chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do roztoku 58,9 g (300 mmol) etylvanilátu v 400 ml dimetylformamidu sa pridá 62,2 g· (450 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa zahrieva na 120°C. Potom sa v priebehu 15 minút pridá 63,4 g (360 mmol) 2,2,2-trifluóretylmetánsulfonátu a reakčná zmes sa zahrieva 15 hodín na 120°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 400 ml dietyléteru a reakčná zmes sa filtruje. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa prevedie do zmesi 375 ml dietyléteru a 375 ml izohexánu. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu na celkový objem 250 ml ä vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 43,0 g (výťažok 52%) etyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-metoxybenzoátu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆) : 7,57

Hz) , 7,18 (d, 1H, J 2H, J = 7 Hz), 3,82 (s, (dd, 1H, J = 2,8 Hz 8 Hz) , 5,81 (q, 2H,

3H), 1,30 (t, 3H, J , 7,49 (d,

J = 7 Hz),

Hz) ;

1H, J = 5,29 (q, hmotnostné spektrum (+v ESI): 279 (M+H)⁺.

b) Do dvojfázového systému tvoreného miešaným roztokom 35,3 g (0,127 mol) etyl 4-(2,2,2-trifluóretoxy)-3-metoxybenzoátu v

340 ml dichlórmetánu, 173 ml octovej kyseliny a 40 ml vody sa pri 5°C v priebehu 1 hodiny opatrne pridá 64 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 10,0 ml (0,152 mol) koncentrovanej kyseliny dusičnej . Reakčná zmes sa v priebehu 60 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti (za intenzívneho mechanického miešania), vodná fáza sa oddelí a organická fáza sa šesťkrát premyje 250 ml vody. Organická fáza sa zahustí na celkový objem 200 ml, pridá sa 150 ml izohexánu a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 21,7 g (výťažok 52%) etyl-3-metoxy-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-6-nitrobenzoátu vo forme žltej pevnej látky. Materské lúhy obsahujú zmes 28% produktu a 72% východiskovej látky, ktorá sa recykluje v ďalšej reakcii.

¹H-NMR (DMSO-dg): 7,80 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 4,90 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20-4,35 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz);

hmotnostné spektrum (+v ESI) : 324 (.M+H) ⁺.

c) Suspenzia 24,0 g (74,3 mmol) etyl-3-metoxy-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-6-nitrobenzoátu a 3,0 g 10% paládia na uhlí v zmesi 100 ml etanolu a 750 ml etylacetátu sa mieša 18 hodín v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa 20,2 g (výťažok 93%) etyl-3-metoxy-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-6-aminobenzoátu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 7,20 (s, 1H) , 6,45 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,20 (q, 2H, J (t, 3H, J = 7 Hz);

(s, 1H), 7 Hz),

6,40 (s, 2H), 5,70 3,65 (s, 3H), 1,32 hmotnostné spektrum (-v ESI) hmotnostné spektrum (+v ESI)

292 (M-H)',

294 (M+H) .

d) Zmes 20,2 g (69,1 mmol) etyl-2-amino-4-(2,2,2-trifluóretoxy) -5-metoxybenzoátu a 50 ml formamidu sa zahrieva 6 hodín na 175°C. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti, pridá sa 150 ml etanolu a reakčná zmes sa nechá stáť 18 hodín. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, potom sa dvakrát pre73 myje 50 ml etanolu a vysuší sa vo vákuu pričom sa získa 15,8 g (výťažok 84%) 6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme svetlo hnedej kryštalickej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 12,10 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) , 4,90 (g, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 273 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 275 (M+H)⁺.

e) Do roztoku 15,8 g (57,7 mmol) 6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy) -3 , 4-dihydrochinazolin-4-ónu v 200 ml tionylchlóridu sa po kvapkách pridá 0,1 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrieva 6 hodín do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropicky odparí s toluénom za odstránenia zvyšku tionylchlóridu. Zvyšok sa prevedie do 550 ml dichlórmetánu, roztok sa dvakrát premyje 250 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 16,3 g (výťažok 97%) 4-chlór-6-metoxy-7-(2,2,2-trifluóretoxy)chinazolínu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 8,95 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 5,05 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (šs, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 293, 295 (M+H)⁺.

Príklad 8

Príprava zlúčeniny 8 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza z 50 mg (0,15 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu, pričom sa získa 26 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 11,08 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) ,

7,96-8,01 (m, 3H) , 7,61 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,36 (s, 1H), 4,29 (t, 2H, J - 7 Hz), 4,00 (s, 3H), 3,60-3,71 (m, 2H) , 3,49-3,58 (m, 2H), 3,33 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,07-3,19 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,21-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)⁺.

Príklad 9

Príprava zlúčeniny 9 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza zo 66,6 mg (0,31 mmol). 2-(N-benzoyl)amino-5-aminopyrimidínu a 100 mg (0,31 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metyl-4-piperazinyl)metoxy)chinazolínu, pričom sa získa 66 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,96 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,81 (s, 1H) , 7,46-7, 64 (m,

3H) , 7,20 (s, 1H), 4,01 (d, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,72-2,85 (m,

2H), 2,15 (s, 3H), 1,70-1,94 (m, 5H), 1,25-1,45 (m, 2Hz);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)⁺.

4-Chlór-6-metoxy-7-((1-metyl-4-piperaziny1)metoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do roztoku 30 g (0,19 mol) etyl-4-piperidínkarboxylátu v 150 ml etylacetátu sa pri teplote do 5°C pridá po kvapkách roztok 41,7 g (0,19 mol) diterc-butyldikarbonátu v 75 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa naleje do 300 ml vody a organická vrstva sa oddelí a premyje

i) 200 ml vody, ii) 200 ml 0,1 N vodnej chlorovodíkovej kyseliny, iii) 200 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a iv) 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Potom sa odparí a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 48 g (výťažok 98%) etyl-4- (1-terc-butyloxykarbonylpiperidín)karboxylátu vo forme pevnej

Ί5 bielej látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : 4,15 (q, 2H) , 3,91-4,10 (s, 2H) , 2,70-2,95 (t,

2H) , 2,35-2,50 (m, IH) , 1,80-2,00 (d, 2H) , 1,55-1,70 (m, 2H) ,

1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H);

b) Do roztoku 48 g (0,19 mol) etyl-4-(1-terc-butyloxykarbonylpiperidín)karboxylátu v 180 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0°C pridá po kvapkách 133 ml 1,0 N (0,133 mol) roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0°C. Potom sa pridá 30 ml vody a 10 ml 2,0 N roztoku hydroxidu sodného a zrazenina sa oddelí filtráciou cez kremelinu a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a·potom sa odparí, pričom sa získa 36,3 g (výťažok 89%) 4-hydroxymety'l-l-terc-butyloxykarbonylpiperidínu vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (CDCI3) : 4,10 (s, 2H) , 3,40-3, 60 (t, 2H) , 2,60-2,80 (t,

2H), 1, 60-1, 80 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,05-1,20 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+ v EI): 215 (M+H)⁺.

c) Do roztoku 52,5 g (0,244 mol) 4-hydroxymetyl-1-terc-butyloxykarbonylpiperidínu v 525 ml terc-butylmetyléteru sa pridá 42,4 g (0,378 mol) 1,4-diazabicyklo[2,2/2]oktánu a reakčná zmes' sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na 5°C a po .kvapkách sa v priebehu 2 hodín pridá roztok 62,8 g (0,33 mol) 4-toluénsulfonylchloridu v 525 ml terc-butylmetyléteru, pričom sa teplota zmesi udržiava na 0°C. Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa pridá izohexán a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa pevná látka, ktorá sa rozpustí v 250 ml dietyléteru a premyje sa postupne dvakrát 500 ml 0,5 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa 76,7 g (výťažok 85%) 4-(4-metylfenylsulfonyloxy76 metyl)-1-terc-butyloxykarbonylpiperidínu vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (CDC1₃) : 7,80 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 4,00-4,20 (s, 2H) ,

3,85 (d, 1H), 2,55-2,75 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 1,75-1,90 (m, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,00-1,20 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+ v ESI): 392 (M+Na)⁺.

d) Do suspenzie 19,6 g (0,1 mol) etyl-3-metoxy-4-hydroxybenzoátu a 28 g (0,2 mol) uhličitanu draselného v 200 ml suchého dimetylformamidu sa pridá (40 g, 0,11 mol) 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-1-terc-butyloxykarbonylp'iperidínu a reakčná zmes sa zahrieva 2,5 hodiny na 95°C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, extrahuje sa medzi vodu a zmes etylacetát/dietyléter a organická vrstva sa oddelí a premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa číry olej, ktorý státím kryštalizuje. Vzniknutá pevná látka sa premyje izohexánom a vysuší sa vo vákuu, pričom sa získa 35 g (89%) etyl-3-metoxy-4-(1-terc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu vo forme pevnej bielej látky s teplotou topenia 81 až 83°C.

^-NMR	(CDCI3) : 7,65	(d, 1H) , 7,55	(s, 1H),	6, 85	(d,	1H) ,	4,35
(g, 2H)	, 4,05-4,25 l	(s, 2H) , 3,95 (s	, 3H) , '3,	9 (d,	2H)	, 2,75	(t,
2H), 2,	00-2,15 (m,	2H), 1,80-1,90	(d, 2H),	1,48	(s,	9H) ,	1,40

(t, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+ v ESI): 416 (M+Na)⁺. .

e) Do roztoku 35 g (89 mmol) etyl-3-metoxy-4-(1-terc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu v 35 ml kyseliny mravčej sa pridá 35 ml 37% roztoku formaldehydu (420 mmol) vo vode a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 95°C. Zmes sa potom ochladí, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Potom sa pridá 40 ml 3,0 N roztoku (120 mmol) chlorovodíka v dietyléteri s malým množstvom dietyléteru a vznikne pevná látka. Po oddelení pevnej látky vákuovou filtráciou a vysušení vo vákuu sa získa 30,6 g (výťažok 100%) etyl-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-d6) : 7,	60 (d, 1H), 7,48 (s,	1H) ,	7,10	(d,	1H) ,	4,30
(q, 2H), 3,90-4,05	(s, 2H) , 3,85 (s,	3H) ,	3,35-	•3,50	(s,	2H) ,
2,90-3,10 (m, 2H) ,	2,72 (s, 3H) , 2,00	-2,15	(s,	1H) ,	1, 95	(d,

2H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,29 (t, 3H);

hmotnostné spektrum (+ v ESI): 308 (M+H)⁺.

f) Do roztoku 30,6 g (89 mmol) etyl-3-metoxy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu v 75 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 až 5°C pridá 37,5 ml trifluóroctovej kyseliny a potom sa v priebehu 15 minút pridá po kvapkách roztok 7,42 ml (178 mmol) dymivej kyseliny dusičnej v 15 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladí na 0 až 5°C, pridá sa 50 ml dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a vysuší vo vákuu. Pevná látka sa prevedie do 500 ml dichlórmetánu, pridá sa 30 ml 3,0 N roztoku chlorovodíka v dietyléteri a potom 500 ml dietyléteru, čo spôsobí zrážanie pevnej látky. .Po oddelení pevnej látky' vákuovou filtráciou sa'táto vysuší vo vákuu, pričom sa získa 28,4 g (výťažok 82%) etyl-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4— ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-dgj	: 7, 66	(s, 1H), 7,32 (s, 1H) ,	4,30	(q,	2H), 4,05
(d, 2H), 3,95	(s, 3H)	, 3,40-3,50 (d, 2H),	2,90-	3, 05	(m, 2H),
2,75 (s, 3H),	1,75-2,	10 (m, 3H), 1,45-1,65	(m,	2H) ,	1,30 (t,

3H) ;

hmotnostné spektrum (+ v ESI): 353 (M+H)⁺.

g) Suspenzia 3,89 g (10 mmol) etyl-3-metoxy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu v 80 ml metanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 389 mg 10% platiny na uhlí s 50% vlhkosťou pri tlaku 180 kPa (1,8 atm.), pokial neskončí spotreba. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu, filtrát sa odparí a zvyšok sa prevedie do 30 ml vody a pH sa upraví na 10 pomocou nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa zriedi zmesou etylacetát /dietyléter (1:1) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje zmesou etylacetát/éter a organické vrstvy sa spoja a premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí· vo vákuu, zvyšok sa prevrství zmesou dietyléter/izohexán, po vysušení vo vákuu sa získa 2,58 g (výťažok 80%) etyl-6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu vo forme pevnej bielej látky.

teplota topenia 111 až 112°C:

^-NMR (CDC1₃) : 7,33 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H), 5,55 (s, 2H) , 4,30 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,90 (d, 2H) , 2,29 (s, 3H),

1,95 (t, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,40-1,50 (m, 2H) , 1,35 (t, 3H);

hmotnostné spektrum (+ v ESI): 323 (M+H)⁺.

h) Roztok 16,1 g (50 mmol) etyl-6-amino-3-metoxy-4-(1-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu v 160 ml 2-metoxyetanolu sa v prítomnosti 5,2 g (50 mmol) formamidínacetátu zahrieva 2 hodiny na 115°C. Potom sa v priebehu 4 hodín po častiach po 30 minútach pridá 10,4 g (100 mmol) f ormamidínacetátu a reakčná zmes sa po poslednom pridaní zahrieva ešte 30 minút. Potom sa ochladí a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu a 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa zahustí na celkový objem 100 ml. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou (pri 5°C) a potom sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa 12,7 g (výťažok 70%) 6-metoxy-7-((1-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 7,97 (s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H) , 4,00 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,80 (d, 2H), 2,16 (s, 2H) , 1,90 (s, 3H),

1,90 (t, IH), 1,75 (d, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+ v ESI): 304 (M+H)⁺.

i) Roztok 2,8 g (9,24 mmol) 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 28 ml tionylchloridu sa v prítomnosti 0,28 ml dimetylformamidu zahrieva 1 hodinu do varu. Reakčná zmes sa ochladí, prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a vzniknutá pevná látka sa prevrství dietyléterom, filtruje sa, premyje sa dietyléterom a vysuší sa vo vákuu. Nakoniec sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa 2,9 g (výťažok 98%) 4-chlór-6-metoxy-7-((1-metylpiperidin-4-.yl)metoxy) chinazolínu.

^-NMR (DMSO-de): 8,90 (s, IH) , 7,46 (s, IH) , 7,41 (s, IH) , 4,12 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (t, IH), 1,75-1,90 (m, 3H), 1,30-1,50 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+ v ESI): 322 (M+H)⁺.

Príklad 10

Príprava zlúčeniny 10 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza z 32 mg (0,15 mmol) 2-(N-benzoyl)amino-5-aminopyrimidínu a 38,2 mg (0,15 mmol) 4-chlór-6,7,8-trimetoxychinazolínu (príprava pozri J. Med. Chem. (1993), 36(24), 3765-70), pričom sa získa 53,4 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-de): 11,12 (s, IH) , 9,11 (s, 2H) , 8,77 (s, IH) , 8,3 (s, IH), 7,97 (d, 2H), 7,6 (t, IH) , 7,5 (t, 2H) , 4,06 (s, 3H) , 4,01 (s, 6H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 433 (M+H)⁺.

Príklad 11

Príprava zlúčeniny 11 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 10, ale sa vychádza z 27,4 mg (0,15 mmol) 4-chlór-6-fluórchinat ' ·_ zolínu (príprava pozri medzinárodná patentová prihláška WO 9609294 Al), pričom sa získa 34,4 mg zlúčeniny uvedenej v názve (výťažok 58%) vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 11,11 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) , 8,91 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H), 8,0 (m, 4H), 7,58 (t, 1H), 7,50 (t, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 361 (M+H)⁺.

Príklad 12

Príprava zlúčeniny 12 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza zo 14,0 g (65,4 mmol) 2-(N-benzoyl)amino-5— aminopyrimidínu a 19,6 g (65,4 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazoiínu, pričom sa získa 33,0 g (výťažok 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 12,14	(s,	1H) ,	n,	12	(s,	1H) ,	9, 10	(s,	2H) ,
8,90 (s, 1H), 8,60 (s,	1H) ,	8,00	(d	t	2H, J	= . 7	Hz) ,	7,55-7,65
(m, 1H), 7, 45-7, 50 (m,	4H) ,	7,30	-7,	43	. (m,	4H) ,	5, 35	(s,	2H) ,

4,02 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 479 (M+H)⁺.

4-Chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Zmes 10 g (0,04 mol) 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (pripraví sa podlá J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149), 7,4 g (0,05 mol) Goldovho činidla a 100 ml dioxánu sa 24 hodín mieša a zahrieva do varu. Potom sa pridá 3,02 g (0,037 mol) octanu sodného a 1,65 ml (0,029 mol) octovej kyseliny a reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 3 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia odparením, k zvyšku sa pridá voda a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší. Rekryštalizácia pevnej látky z octovej kyseliny poskytne 8,7 g (výťažok 84%) 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu vo forme pevnej bielej látky.

b) Do roztoku 5,00 g (17,9 mmol) 6-metoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu v 100 ml tionylchloridu sa po kvapkách pridá 0,2 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 1 hodinu do varu, potom sa ochladí, prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropicky odparí s 50 ml toluénu za odstránenia zvyšku tionylchloridu. Zvyšok sa prevedie do 550 ml dichlórmetánu, roztok sa premyje 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 100 ml vody a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa 4,80 g (výťažok 90%) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d_e): 8,85 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,40 (m, 4H) , 5,35, (s, 2H) , 4,00 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 301 (M+H)⁺.

Príklad 13

Príprava zlúčeniny 13 z tabuľky 2

Roztok hydrochloridu 12,36 g (25,2 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu v

150 ml trifluóroctovej kyseliny sa .4 hodiny zahrieva na 75°C. Reakčná zmes sa ochladí, odparí vo vákuu a zvyšok sa neutralizuje pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá šedá zrazenina sa oddelí a chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 1 až 15% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcou 1% trietylamínu. Frakcie obsahujúce produkt sa za82 hustia vo vákuu, produkt sa kryštalizuje pridaním etylacetátu a izohexánu a vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušenie tejto látky poskytne 3,72 g (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg) : 10,95

9,10 (s, 2H), 8,40 (s,

1H), 7,55-7,65 (m, 1H) , (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v

(s, 1H),	10, 42	(s,	1H) ,	9, 65	(s,	1H) ,
1H), 8,00	(d,	2H, J	= 7	Hz) ,	7,80	(s,
7,45-7,50	(m,	2H) ,	7,05	(s,	1H) ,	3, 99

ESI) : 387 (M-H) ’, hmotnostné spektrum +v ESI): 389 (M+H)⁺.

Príklad 14

Príprava zlúčeniny 14 z tabulky 2

Zmes 200 mg (0,515 mmol) trifluóracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu, 129 mg (0,567 mmol) (2R)-(-)-glycidyltosylátu, 213 mg (1,55 mmol) uhličitanu draselného v dimetylformamide sa zahrieva 5 hodín na teplotu 60°C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 56 mg (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆): 10,95 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H),'9,1O (s, 2H) , 8,50

(s, 1H), 8,00 (d,	2H) ,	7,80	(s,	1H) , 7,55-7,60	(m, 1H), 7,45-
-7,50 (m, 2H), 7,22 (s,	- 1H) ,	4,	50-4,60 (m, 1H) ,	4,00 (s, 3H),
3,98-4,01 (m, 1H),	3,35	-3,45	(m,	1H), 2,82-2,87	(m, 1H), 2,75-
-2,78 (m, 1H) ;
hmotnostné spektrum	(-v	ESI) :	443	(M-H)-,
hmotnostné spektrum	(+v	ESI) :	445	(M+H) +.

Príklad 15

Príprava zlúčeniny 15 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 14, ale sa vychádza z 5,23 g (22,9 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, pričom sa získa 3,0 g (výťažok 32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆) : 10,95 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50

(s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,80	(s,	1H) ,· 7,55-7,60	(m,	1H) ,	7,45
-7,50 (m,	2H) , 7,22 (s, 1H)	, 4,	50-4,60 (m, 1H)	, 4,	0 (s,	3H)
3,98-4,01	(m, 1H) , 3, 35-3,45	(m,	1H), 2,82-2,87	(m,	1H) ,	2,75
-2,78 (m,	1H) ;
hmotnostné	spektrum (-v ESI):	443	(M-H)‘,
hmotnostné	spektrum (+v ESI):	445	(M+H)+.
Príklad 16
Príprava zlúčeniny 16 z tabuľky 2

Zmes 150 mg (0,338 mmol) N-(5-((6-metoxy-7-((2 S)oxiranylmetoxy)-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu a 44 mg (0,51 mmol) (±) pyrolidinolu v 1 ml dimetylacetamidu sa 2 dni zahrieva na 60°C. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a čistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze za elúcie zmesou 25% acetonitrilu vo vode obsahujúcou 0,1% trifluóroctovej kyseliny. Produkt sa neutralizuje amoniakom, potom sa zahustí na malý objem a pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, pričom sa získa 50 mg (výťažok 28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 10,95 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 4,60 (t, 1H), 4,0584

-4,20 (m, 2H), 3,99-4,02 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,70-2,80 (m, IH), 2,55-2,65 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 2H) , 1,90-2,00 (m, IH) , 1,45-1,65 (m, IH);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 530 (M-H).

Príklad 17

Príprava zlúčeniny 17 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 29 mg (0,51 mmol) azetidínu, pričom sa získa 11 mg (výťažok 6,5%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-de)	: 10,95	(s, IH), 9,70 (s,	IH), 9,10	(s, 2H), 8,50
(s, IH), 8,00	(d, 2H),	7,80 (s, IH), 7	, 55-7, 6.0	(m, IH), 7,45-
-7,50 (m, 2H) ,	7,22 (s	, IH), 4,90 (s,	IH), 4,05-	-4,15 (m, IH),
4,01 (m, IH),	3,99 (s,	3H), 3,75-3,80	(m, IH) ,	3,10-3,20 (m,
4H), 2,40-2,50	(m, 2H),	1,90-2,00 (m, 2H)	r

hmotnostné spektrum (-v ESI): 500 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI):· 502 (M+H)⁺.

Príklad 18

Príprava zlúčeniny 18 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako' je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 36 mg (0,51 mmol) pyrolidínu, pričom sa získa 71 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-ds): 10,95 (s, IH) , 9,70 (s, IH) , 9,10 (s, 2H) , 8,45 (s, IH) , 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, IH) , 7,55-7,60 (m, IH) , 7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, IH) , 4,90 (d, IH) , 4,10-4,20 (m, IH) ,

3, 99-4,05 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 2,60-2,70 (m, IH) , 2,40-2,50 (m, 5H), 1,60-1,70 (m, 4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)⁺.

Príklad 19

Príprava zlúčeniny 19 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 21 mg (0,25 mmol) piperidinu, pričom sa získa 60 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-de): 10,95 (s, IH) , 9,75 (s, IH) , 9,10 (s, 2H) , 8,42 (s, IH), 7,98 (d, 2H), 7,80 (s, IH) , 7,55-7,60 (m, IH) , 7,45-7,50 (m, 2H) , 7,22 (s, IH) , 4,10-4,22 (m, IH) , 3,99-4,05 (m,

2H), 3,98 (s, 3H) , 2,30-2,50 (m, 6H) , 1,50-1,60 (m, 4H) , 1,30-1,40 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 528 (M-H)^-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)⁺.

Príklad 20

Príprava zlúčeniny 20'z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 36 mg (0,51 mmol) cyklobutylamínu, pričom sa získa 14 mg (výťažok 8%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 11,01 (s, IH) , 9,75 (s, IH) , 9,10 (s, 2H) , 8,50 (s, IH), 8,00 (d, 2H), 7,80 . (s, IH) , 7,55-7,60 (m, IH) , 7,45-7,50 (m, 2H), 7,20 (s, IH) , 5,00 (d, IH) , 4,10-4,15 (m, IH) , 4,00-4,05 (m, IH) , 3,99 (s, 3H) , 3,85-3,95 (m, IH) , 3,15-3,25 (m, IH), 2,50-2,80 (m, 2H) , 2,10-2,15 (m, 2H) , 1,55-1,70 (m, 4H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 514 (M-H).

Príklad 21

Príprava zlúčeniny 21 z tabuľky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

16, ale sa vychádza	zo 43 mg	(0,51 mmol	) cyklopentylamínu, pri-
čom sa získa 24 mg	(výťažok	13%) zlúčeniny1 uvedenej v názve vo
forme pevnej bielej	látky.
1H-NMR (DMSO-dô) : 9,	15 (s, 2H)	, 8,50 (s,	1H), 8,00 (d, 2H), 7,90
(s, 1H), 7,55-7,60	(m, 1H),	7,45-7,50	(m, 2H) , 7,20 . (s, 1H) ,
4,00-4,20 (m, 3H) ,	3,98 (s,	3H), 2,85-	2,95 (m, 1H),' 2,70-2,82
(m, 1H), 1,75-1,90	(m, 2H),	1,55-1,70	(m, 2H), 1,35-1,50 (m,
4H) ;
hmotnostné spektrum	(-v ESI) :	528 (M-H)',
hmotnostné spektrum	(+v ESI) :	530 (M+H)+.
Príklad 22
Príprava zlúčeniny 22 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 56 mg (0,51 mmol) 5-metylfurfurylamínu, pričom sa získa 65 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 10,95 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50

(s,	1H), 7,99	(d, 2H) , 7,80	(s, 1H) , 7,55-7,60	(m,	1H), 7,45-
-7,	50 (m, 2H) ,	7,12 (s, 1H),	6,25 (d, 1H),	6, 01	(d,	1H), 4,05-
-4,	20 (m, 3H),	4,00 (s, 3H),	3,90 (s, 2H),	2,70	-2,	90 (m, 2H),

2,20 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 554 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)⁺.

Príklad 23

Príprava zlúčeniny 23 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 57 mg (0,51 mmol) 2-tiofénmetylamínu, pričom sa získa 18 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 9,72 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H), 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,90-6,95 (m, 2H) ,

5,03 (d, 1H) , 4,10-4,20 (m, 1H) , 3,99-4,05 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H), 3,90 (s, 2H)„ 2,60-2,80 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 556 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)⁺.

Príklad 24

Príprava zlúčeniny 24 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 31 mg (0,51 mmol) etanolamínu, pričom sa t

získa 26 mg (výťažok 15%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej, bielej látky.

^-NMR' (DMSO-dg): 9,80 (s, 1H) ,' 9,10 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H) ,

7,20 (s, 1H), 4,45 (s, 1H) , 4,05-4,20 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) ,

3,40-3,50 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 504 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 506 (M+H)⁺.

Príklad 25

Príprava zlúčeniny 25 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

16, ale sa vychádza z 53 mg (0,51 mmol) etyltioetylamínu, pričom sa získa 36 mg (výťažok 19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

*H-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50

(S, 1H),	8,00	(d, 2H)	, 7,80	(s,	1H), 7,55-7,60	(m,	1H), 7,45-
-7,50 (m,	2H) ,	7,20 i	[s, 1H),	4,	00-4,20 (m, 3H) ,	3,	98 (s, 3H),
2,75-2,80	(m,	3H), 2,	67-2,73	(m,	1H), 2,60-2,65	(m,	2H), 2,50-
-2,55 (m,	2H) ,	1,15 (t	, 3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 548 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 26

Príprava zlúčeniny 26 z tabulky 2

Roztok 223 mg (0,45 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolínu a 0,247 ml (2,25 mmol·) N,N-dimetyletyléndiamínu sa zahrieva 20 hodín v zmesi 10 ml tetrahydrofuránu a 1 ml dimetylacetamidu na teplotu 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa ,do 35 ml dietyléteru a vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, ktorá sa chromatograficky čistí' na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 23 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,95	(s, 1H), 9,75 (s, 1H),	9,10 (s, 2H),	8,47
(s, 1H), 7,98 (d, 2H,	J = 7 Hz) , 7,80 (s,	1H)	, 7,55-7,65	(m,
1H), 7,45-7,52 (m, 2H),	7,22 (s, 1H), 4,20	(t,	2H, J = 7	Hz) ,
3,99 (s, 3H) , 2,95 (t,	2H, J = 7 Hz) , 2,65	(t,	2H, J = 7	Hz) ,
2,30 (t, 2H, J = 7 Hz) ,	2,10 (s, 6H);
hmotnostné spektrum (-v	ESI): 501 (M-H),
hmotnostné spektrum (+v	ESI): 503 (M+H)+.

4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(2-bróm89 etoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

Do roztoku 1,40 g (3,60 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu a 6,75 g (36,0 mmol) 1,2-dibrómetánu v 120 ml dimetylformamidu sa pridá 2,33 g (16,9 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva na 85°C. Na konci tohto času sa pridá ďalších 1,24 g (9,0 mmol) uhličitanu draselného a 3,82 g (18,0 mmol) 1,2-dibrómetánu a reakčná zmes sa zahrieva 4 hodiny na 85°C. Zmes sa potom mieša ešte 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa naleje do 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a .vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 537 mg (výťažok 38%) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolínu vo forme bielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-d6)	: 10,96	(s, 1H), 9,75	(s, 1H),	9,11 (s, 2H),	8,49
(s, 1H), 7,98	(d,	2H,	J - 7	Hz), 7,	84 (s,	1H), 7,57-7,	62	(m,
1H), 7,48-7,53	(m,	2H)	, 7,25	(s, 1H)	, 4,51	(t, 2H, J =	7	Hz) ,
3,99 (s, 3H), 3	, 88	(t,	2H, J =	7 Hz) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 493, 495 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 495, 497 (M+H)⁺.

Príklad 27

Príprava zlúčeniny 27 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 26, ale sa vychádza zo 121 mg (1,36 mmol) 4-amino-l-butanolu, pričom sa získa 6 mg (výťažok 4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,80 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,60-7,65 (m, 1H) , 7,5090

-7,55 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,40 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H) , 1,20-1,30 (m, 4H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 502 (M-H)“, hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)⁺.

Príklad 28

Príprava zlúčeniny 28 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 26, ale sa vychádza zo 121 mg (1,36 mmol) 2-amino-2-metyl-l-propanolu, pričom sa získa 65 mg (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6) : 9,02 (s, 2H) , 8,31 (s,	1H) ,	7,90 (d, 2H),	7,80
(s, 1H), 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50	(m,	2H), 7,10 (s,	1H) ,
4,10 (t, 2H), 3,92 (s, 3H) , 3,20 (s,	2H) ,	2,85-2,95 (m,	2H) ,

1,60-1,70 (m, 1H), 0,98 (s, 6H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 502 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 504 (M+H)⁺.

Príklad 29

Príprava zlúčeniny 29 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 26, ale sa vychádza z 96 mg (1,36 mmol) cyklopropánmetylamínu, pričom sa získa 50 mg (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6) : 9,01 (s, 2H) , 8,30 (s,	1H) ,	7,90	(d,	2H) ,	7,75
(s, 1H) , 7,45-7,52 (m, 1H) , 7,38-7,42	(m,	2H) ,	7,15	(s,	1H) ,
4,10 (t, 2H), 3,82 (s, 3H) , 2,90 (t,	2H) ,	0,75-	0,90	(m,	1H) ,

0,25-0,35 (m, 2H) , 0,01-0,10 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 484 (M-H)“, hmotnostné spektrum (+v ESI): 486 (M+H)⁺.

Príklad 30

Príprava zlúčeniny 30 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané, v príklade 26, ale sa vychádza zo 138 mg (1,36 mmol) tetrahydrof urf urylamínu, pričom sa získa 27 mg (výťažok 19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR	(DMSO-d6)	: 10,95 (s, IH)	, 9,	70 (s, IH), 9,10	1 (s,	. 2H)	, 8,45
(s, IH	[) , 1,38	(d, 2H), 7,80	(s,	IH), 7,55-7,60	(m,	IH) ,	7,45-
-7,50	(m, 2H),	7,20 (s, IH),	4,20	(t; 2H), 4,00	(s,	3H) ,	3, 80-
-3, 90	(m, ' IH),	3,70-3,78 (m,	IH) ,	3,55-3,62 (m,	TH)	, 3,	00 (t,

2H) , 2,62 (d, 2H), 1,70-2,00 (m, 4H), 1,42-1,60 (m, IH) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 514 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)⁺.

Príklad 31

Príprava zlúčeniny 31 z tabuľky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 26, ale sa vychádza zo 116 mg (1,36 mmol) piperidínu, pričom sa získa 80 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-de) :	9,10 (s, 2H	), 8,45 (s,	IH), 7,98	(d,	2H) ,	7,80
(s, IH), 7,59-7,	62 (m, IH),	7,45-7,57	(m, 2H),	7,20	(s,	IH) ,
4,20 (t, 2H), 3,	98 (s, 3H),	2,70 (t,	2H), 2,40-	•2,50	(m,	4H) ,
1,42-1,57 (m, 4H)	, 1,30-1,40	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 498 (M-H) , hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)⁺.

Príklad 32

Príprava zlúčeniny 32 z tabuľky 2

Zmes 200 mg (0,43 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(3-chlórpropoxy)chinazolínu, 192 mg (2,15 mmol) 4-aminobutan-l-olu a 65 mg (0,43 mmol) jodidu sodného v 5 ml dimetylacetamidu sa 5 hodín zahrieva na 80°C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 2 ml metanolu. Potom sa pridá 10 ml vody a výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom znova vodou. Vysušenie pevnej látky poskytne 78 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

1H-NMR	(DMSO-dg)	: 9,10 (s	, 2H)	, 8,41 (s,	1H) ,	7,96-8,00	(m, 2H),
7,81	(s, 1H),	7,43-7,60	(m,	3H), 7,15	(s,	1H), 4,21	(t,	,3H) ,
3, 99	(s, 3H),	3,40 (m,	2H) ,	2,40-2,65 .	(m,	4H) , 1,90-	1,98	(m,

2H), 1,40 (m, 4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)⁺.

4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(3-chlórpropoxy) chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa postupom uvedeným v príklade 53.

Príklad 33

Príprava zlúčeniny 33 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 32, ale sa vychádza zo 192 mg (2,15 mmol) 2-amino-2-metylpropan-1-olu, pričom sa získa 88 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96-8,00 (d, 2H,

J =6,9 Hz), 7,81 (s, 1H), 7, 43-7,60 (m, 3H) , 7,15 (s, 1H), 4,40 (šs, 1H), 4,21 (t, 3H, J = 6 Hz), 3,99 (s, 3H) , 3,15 (s, 2H) , 2,60 (m, 2H), 1,98 (m, 2H) , 0,95 (s, 6H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)⁺.

Príklad 34

Príprava zlúčeniny 34 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 32, ale sa vychádza zo 153 mg (2,15 mmol) cyklopropylmetylamínu, pričom sa získa 117 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (CDC13) :	8,60	(m,	2H) ,	8,05 (m, 1H) , 7,55-7,80	(m,	3H) ,
7,20-7,25 (m,	1H) ,	7,10-7,15	(m,	1H), 7,15	(s, 1H),	4,21	(t,
3H) , 4,05 (s,	3H) ,	3,75	(m,	4H) ,	2,45-2,61	(m, 6H),	2,20	(m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 521 (M+H)⁺.

Príklad 35

Príprava zlúčeniny 35 z tabuľky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 32, ale sa vychádza z 218 mg (2,15 mmol) tetrahydrofurfurylamínu, pričom sa získa 51 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-de) : 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, 1H) , 7,96-8,00 (m, 2H) ,

7,81 (s, 1H), 7,43-7,60 (m,	3H) ,	7,15 (s,	1H) ,	4,21	(t, 3H),
3,99 (s, 3H),, 3,55-3,95 (m,	3H) ,	2,80-2,85	(m,	2H) ,	2,55-2,60
(m, 2H), 1,41-1,98 (m, 6H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)⁺.

Príklad 36

Príprava zlúčeniny 36 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

32, ale sa vychádza zo 153 mg (2,15 mmol) pyrolidínu, pričom sa získa 34 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vc forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, IH) , 7,96-8,00 (d, 2H,

J = 7 Hz), 7,81 (s, IH), 7,43-7,60 (m, 3H) , 7,15 (s, IH) , 4,21 (t, 3H) , 3,99 (s, 3H), 2,40-2,61 (m, 6H) , 1,90-1,98 (m, 2H) , 1,80 (m, 4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 500 (M+H)⁺.

Príklad 37

Príprava zlúčeniny 37 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 32, ale sa vychádza z 218 mg (2,15 mmol) 4-hydroxypiperidínu, pričom sa získa 15 mg (výťažok 7%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆): 9,10 (s, 2H) , 8,41 (s, IH) , 7,96-8, 00 (m, 2H) ,

7,81	(s,	IH) , 7,43-7,60 (m, 3H) , 7,15 (s,	IH), 4,45 (s,	IH) ,
4,21	(t,	3H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (m, IH) ,	2,35-2,44 (šs,	6H) ,
1,90-2,05	(m, 4H), 1,35-1, 45 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)⁺.

Príklad 38

Príprava zlúčeniny 38 z tabulky 2

Zmes 223 mg (0,515 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu, 279 mg (0,773 mmol)

2-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-4-benzylmorfolínu a 502 mg (1,55 mmol)' uhličitanu cézneho v 1 ml dimetylacetamidu sa 20 hodín zahrieva na 60°C. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a potom sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 81 mg (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-de): 10,95 (s, IH) , 9,70 (s, IH) , 9,10 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 8,00 (č, 2H), 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 4H) , 7,22-7,25 (m, 1H) , 7,20 (s,

1H), 4,15 (d, 2H), 3,98 (s, 3H) , 3,80-3,95 (m, 2H) , 3,45-3,60 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,85 (d, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,00-2,20 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 576 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 578 (M+H)⁺.

Príklad 39

Príprava zlúčeniny 39 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza zo 64 mg (0,51 mmol) izonipektoamínu, pričom

sa získa 25 mg (výťažok 19%)	zlúčeniny uvedenej v	názve	vo forme
pevnej bielej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 11,0 (s, 1H)	, 9,90 (s, 1H), 9,15	(s,	2H), 8,50
(s, 1H) , 8,01 (d, 2H), 7,90	(s, 1H), 7,60-7,70	(m, 1H) , 7,50-
-7,60 (m, 2H) , 7,30 (s, 2H) ,	6,80 (s, 1H), 4,00	-4,20	(m, 3H),
3,98 (s, 3H), 2,90-3,20 (m,	2H), 1,90-2,20 (m,	3H) ,	1,50-1,80
(m, 4H);
hmotnostné spektrum (-v ESI):	571 (M-H)',
hmotnostné spektrum (+v ESI):	573 (M+H)+.

Príklad 40

Príprava zlúčeniny 40 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 59 mg (0,51 mmol) 2-amino-2-etylpropán-1,3-diolu, pričom sa získa 35 mg (výťažok 28%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg) : 10,95 (s, 1H) , 9,85 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H) , 7,97 (d, 2H), 7,90 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H) , 7,4596

-7,50 (m,	2H) ,	7,20	(s,	1H) ,	5, 00	(d,	1H) ,	4,20-4,25	(m,	1H) ,
4,00-4,18	(m,	2H) ,	3,98	(s,	3H) ,	3,80-	3, 90	(m,	1H) ,	3,10-3,20
(m, 3H),	2,60-2,80	(m,	1H) ,	2,40-2,50	(m,	2H) ,	1,20	-1,30	(m,

2Η), 0,70-0,95 (m, 3Η) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 562 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)⁺.

Príklad 41

Príprava zlúčeniny 41 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 52 mg (0,51 mmol) 3-amino-3-metyl-l-butanolu, pričom sa získa 28 mg (výťažok 23%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 10,95 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) , 8,48

(s, 1H), Ί	',97 (d,	2H), 7,88	(s,	1H), 7,55-7,60	(m,	1H), 7,45-
-7,50 (m,	2H), 7,22 (s, 1H),	4,	00-4,20 (m, 2H),	3,	98 (s, 3H),
3,80-3,95	(m, 1H),	3,50 (t,	2H)	, 2,55-2,75 (m,	2H	), 1,50 (t,
2H), 1,02	(s, 6H);
hmotnostné	spektrum	(-v ESI) :	546	(M-H)’,
hmotnostné	spektrum	(+v ESI):	548	(M+H)+.

Príklad 42

Príprava zlúčeniny 42 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza zo 44 mg (0,51 mmol) 2-amino-2-metylpropanolu, pričom sa získa 52 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-d₆) : 10,95 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 9,12 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,84 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,20 (s, 1H) , 4,5 (s, 1H) , 4,00-4,20 (m, 2H) ,

3,97 (s, 3H), 3,90-3,80 (m, 1H) , 3,15-3,20 (m, 2H) , 2,50-2,70 (m, 2H), 0,93 (s, 6H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 532 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 43

Príprava zlúčeniny 43 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 51 mg (0,51 mmol) cyklohexylamínu, pričom sa získa 66 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg	) : 9,	70 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,50 (s,	1H) ,	7,97
(d, 2H),	7,81	(s,	1H), 7,55-7,60 (m, 1H), 7,45-7,50	(m,	2H) ,
7,22 (s,	1H) ,	5,01	(s, 1H), 4,00-4,20 (m, 2H) , 3,97	(s,	3H) ,
3,85-3,96	(m,	1H)	, 2,60-2,80 (m, 2H), 2,30-2,40	(m,	1H) ,
1,75-1,85	(m,	2H) ,	1, 60-1,70 (m, 2H) , 1,50-1,58 (m, 1H) ,	0,98-
-1,25 (m,	5H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI):

hmotnostné spektrum (+v ESI):

542

544 (M-H)’, (M+H)⁺.

Príklad 44

Príprava zlúčeniny 44 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 38 mg (0,51 mmol) racemického 2-aminopropanolu, pričom sa získa 29 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,88 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m, 1H), 7,45-

-7,50	(m,	2H) ,	7,23	(s,	1H) ,	5,00	(d,	1H) ,	4,20-4,35	(m,	1H) ,
4,02-4,20	(m,	2H) ,	3, 98	(s,	3H) ,	3, 96	(m,	1H), 3,20-	3, 30	(m,
2H) ,	2,70	-2,73	(m,	1H) ,	2,55-2,65	(m,	2H) ,	0,95-0,98	(m,	3H) ,

0,80-0,85 (m, 1H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 518 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)⁺.

Príklad 45

Príprava zlúčeniny 45 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 52 mg (0,51 mmol) neopentylamínu, pričom sa získa 25 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^ľH-NMR (DMSO-de): 10,95 (s, IH) , 9,73 (s, IH) , 9,11 (s, 2H) , 8,48 (s, IH), 8,00 (d, 2H), 7,82 (s, IH) , 7,55-7, 60 (m, IH) , 7,45-7,50 (m, 2H), 7,22 (s, IH) , 5,00 (s, IH) , 4,00-4,20 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H), 3,94 (m, IH) , 3,17 (s, 2H) , 2,60-2,70 (m, 2H) , 2,35-2,40 (m, 2H), 0,80 (s, 6H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 546 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺.

Príklad 46

Príprava zlúčeniny 46 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza zo 64 mg (0,51 mmol) (2-aminometyl)-1-etylpyrolidínu, pričom sa získa 49 mg (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-d6)	: 9,84 (s	, IH), 9,10	(s,	2H), 8,48 (s, IH),	7,97
(d, 2H) , 7,88	(s, IH),	7,55-7,60	(m,	IH), 7,45-7,50 (m,	2H) ,
7,20 (s, IH),	4,00-4,20	(m, 2H),	3, 98	(s, 3H), 3,90-3,95	(m,
IH), 3,00-3,05	(m, IH),	2,50-2,80	(m,	5H), 2,30-2.,40 (m,	2H) ,

2,00-2,20 (m, 2H) , 1,70-1, 82 (m, IH) , 1,55-1,65 (m, 3H) , 1,00 (t, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 571 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M+H)⁺.

Príklad 47

Príprava zlúčeniny 47 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 58 mg (0,51 mmol) cyklohexylmetylamínu, pričom sa získa 54 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,50

(s, 1H),	8,00	(d, 2H), 7,80	(s, 1H) , 7,55-7 , 60	(m,	1H), 7,45-
-7,50 (m,	2H) ,	7,20 (s, 1H),	5,00 (s, 1H), 4,00	-4,	20 (m, 2H) ,
4,00 (s,	3H) ,	3,90-3,98 (m,	2H), 2,55-2,70 (m,	3H	), 2,40 (d,
2H), 1,55·	-1,80	(m, 6H), 1,05-1	,20 (m, 3H), 0,80-0,	90	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 556 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)⁺.

Príklad 48

Príprava zlúčeniny 48 z tabulky 2

Zmes 350 mg (0,704 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolínu, 350 mg (0,707 mmol) l-metyl-2-imidazolínhexafluórfosfátu a 293 mg (2,12 mmol) uhličitanu draselného v 8 ml dimetylformamidu sa 4 hodiny zahrieva na teplotu 80°C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá 10 ml vody a'vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu s amoniakom v dichlórmetáne, pričom sa získa .153 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,14 (s, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 8,01 (d, 2H) , 7,86 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,28 (t, 2H),

3,99 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 1,96 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 499 (M+H)⁺.

100

Príklad 49

Príprava zlúčeniny 49 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 48, ale sa vychádza zo 446 mg (1,82 mmol) 2-etyl-2-imidazolínhexafluórfosfátu, pričom sa získa 131 mg (výťažok 42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-d6): 9,12 (s, 2H) , 8,52	(s,	IH), 8,00	(d,	2H) ,	7,88
(s, IH), 7,60 (t, IH), 7,50 (t, 2H),	7,30	(s, IH),	4,40	(t,	2H) ,
4,05 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (t,	2H) ,	3,81 (t,	2H) ,	2,78	(q,
2H), 1,22 (t, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 513 (M+H)⁺.

Príklad 50

Príprava zlúčeniny 50 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 48, ale sa vychádza zo 488 mg (2,12 mmol) 1, 4,5, 6-tetrahydropyrimidínhexafluórfosfátu, pričom sa získa 15 mg (výťažok 4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-d6, CF3COOD) :	9,07 (s,	2H) ,	8,99 (s, IH),	8,26	(s,
IH), 8,14 (s, IH) , 8,01	(d, 2H) ,	7,64	(t, IH), 7,55	(t,	2H) ,
7,40 (s, IH) , 4,49' (t, 2H)	, 4,05 (s	, 3H)	, 3,98 (t, 2H),	3, 58	(t,

2H), 3,31 (t, 2H), 1,96 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 499 (M+H)⁺.

Príklad 51

Príprava zlúčeniny 51 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

48, ale sa vychádza z 393 mg (1,82 mmol) 2-imidazolínhexafluórfosfátu, pričom sa získa 75 mg (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

101 ¹H-NMR (DMSO-dg, CF3COOD) : 9,07 (s, 2H) , 8,99 (s, 1H) , 8,14 (s,

1H), 8,0 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,98 (t, 2H), 4,03 (m, 9H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 485 (M+H)⁺.

Príklad 52 ^!

Príprava zlúčeniny 52 z tabulky 2

Zmes 200 mg (0,51 mmol) 4-(( (2-(N-benzoyl) amino)-5-pyr.imidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu, 578 mg (2,98 mmol) 1-terc-butyloxykarbonyl-2-brómetylamínu a 536 mg (2,58 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu sa 2 hodiny zahrieva na 80°C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu, , k zvyšku sa pridá voda a vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5 až 10% metanolu s amoniakom v dichlórmetáne, pričom sa získa 181 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 9,07 (s, 2H) , 8,41	(s, 1H),	7,98	(d, 2H), 7,81
(s, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 2H),,	7,17 (s,	1H) ,	7,02 (t, ,1H) ,
4,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,37 (t,	2H), 1,39	(s,	9H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 532 (M+H)⁺.

1-terc-Butyloxykarbonyl-2-brómetylamín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

Zmes 5,00 g (24,4 mmol) hydrobromidu 2-brómetylamínu, 6,12 g (28,1 mmol). di (terc-butyl)'dikarbonátu, 7,14 ml (51,2 mmol) trietylamínu a 0,3 g (2,44 mmol) dimetylaminopyridínu y 50 ml dichlórmetánu sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody, extrahuje s etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší, filtruje a zahustí, pričom sa získa olej, ktorý sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10% etylacetátu v hexáne, pričom sa získa 2,3 g (výťažok 42%) 1-terc-butyloxykarbonyl-2-brómetylamínu.

102 ¹H-NMR (CDC1₃) : 4,95 (s, 1H) , 3,52 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) .

Príklad 53

Príprava zlúčeniny 53 z tabulky 2

Zmes 2,00 g (5,15 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu, 5,1 ml (51,5 mmol) l-bróm-3-chlórpropánu.a 2,14 g (15,5 mmol) uhličitanu draselného v 50 ml dimetylacetamidu sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa filtruje za odstránenia solí a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa prevrství etylacetátom, vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 1,56 g (výťažok 65%) 4-(( (2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(3-chlórpropoxy)chinazolínu vo forme žltej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-d6): 10,96	(s, 1H), 9,79 (s,	1H) ,	9, 60	(s, 2H), 8,49
(s, 1H), 7,96 (dd, 2H)	, 7,86 (s, 1H),	7, 55	(m,	3H) , 7,25 (s,
1H), 4,27 (t, 2H), 3,98	(s, 3H), 3,81 (t,	2H) ,	2,28	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 465 (M+H)⁺.

Príklad 54

Príprava zlúčeniny 54 z tabulky 2

Zmes 200 mg (0,515 mmol) trifluóracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu, 134 mg (0,567 mmol) (2S)-(+)-2-metylglycidyl-4-nitrobenzoátu a 101 mg (0,773 mmol) uhličitanu draselného v dimetylformamide sa 20 hodín zahrieva na 70°C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do 10 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 44 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

103

XH-NMR (DMSO-d6): 10	,95	(S, 1H), 9	,70 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,30
(d, 2H), 8,20 (d, 2	H) ,	8,00 (dd,	2H) , 7,8 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m,
1H), 7,45-7,50 (m,	2H) ,	, 7,15 (s,	1H), 4, 30-4,40 (m, 2H) , 4,10-
-4,20 (m, 2H), 3,99	(s,	3H), 1,40	(s, 3H);
hmotnostné spektrum	(+v	ESI): 626	(M+H)+,
hmotnostné spektrum	(-V	ESI): 624	(M-H)’.
Príklad 55
Príprava zlúčeniny 55 z	tabuľky 2

Do roztoku 160 mg (0,78 mmol) 4-benzyl-3-morfolínmetanolu (príprava pozri J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 12, 257780) a 0,143 ml (1,02 mmol) trietylamínu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pri 0°C pridá 60 μΐ (0,773 mmol) metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša 2 hodiny a soli trietylamínu sa potom odstránia filtráciou. Filtrát sa zahustí a pridá sa 142 mg (1,03 mmol) uhličitanu draselného a roztok 200 mg (0,515 mmol) trifluóracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 3 ml dimetylacetamidu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 70°C, potom sa ochladí, naleje do 10 ml nasýteného· roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa é0 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s, 1H) , 9,70 (s, -1H) , 9,10 (s,	2H), 8,50
(s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,80 (s, 1H) , 7,55-7,60 (m,	1H), 7,45-
-7,50 (m, ' 2H) , 7,15-7,40 (m, 6H) , 4,40-4,50 (m, 1H) ,	4,20-4,25
(m, 1H) , 4,00-4,05 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,80-3,90 (m, 1H) ,
3,45-3,650(m, 4H) , 2,85-3,00 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, -2,30 (m, 1H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 578 (M+H)+,	1H), 2,20-

hmotnostné spektrum (-v ESI): 576 (M-H)

104

Príklad 56

Príprava zlúčeniny 56 z tabuľky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 0,50 ml (5,7 mmol) morfolínu, pričom sa získa 57 mg (výťažok 32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-d6): 10,95	(s,, ih;	1, 9	,80 (s,	1H), 9,	15 (s, 2H), 8,50
(s, 1H) , 8,00 (d, 2H),	7,90	(s,	1H), 7,	,55-7,60	(m, 1H), 7,45-
-7,50 (m, 2H), 7,25 (s	, 1H) ,	4, 1	90-4,95	(m, 1H)	, 4,15-4,20 (m,
1H) , '4,05-4,10 (m, 1H) ,	. 4,00	(s,	3H), :	3,60 (t,	4H), 2,40-2,50
(m, 4H);
hmotnostné spektrum (+v	ESI) :	532	(M+H)+,
hmotnostné spektrum (-v	ESI) :	530	(M-H).
Príklad 57
Príprava zlúčeniny 57 z	tabulk	y 2

Zmes 480 mg (11,23 mmol) trifluóracetátu 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu, 500 mg (1,48 mmol), 1-(3-brómpropyl)-lH-imidazolu a 513 mg (3,71 mmol) uhličitanu draselného v 15 ml dimetylformamidu sa 4 hodiny zahrieva na 80°C. Reakčná zmes' sa potom zahustí, k zvyšku sa pridá 15 ml vody a výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10 až 15% metanolu a 1% amoniaku v dlchlórmetáne, pričom sa získa 180 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-ds): 9,12	(s, 2H), 8,50	(s, 1H), 8,00	(m, 3H),	7,84
(m, 1H), 7,60 (t, 1H),	7,52 (t, 2H),	7,22 (m, 1H),	4,23 (t,	1H) ,
4,18 (m, 1H) , 4,00 (m,	3H), 3,42 (m,	2H) , 3,28 (m,	1H), 2,72	(m,
2H), 2,62 (t, 1H) , 2,03	(m, 1H), 1,92	(t, 1H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 499 (M+H)⁺.

105

1-(3-Brómpropyl)-1Η-imidazol) , použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

Zmes 1,00 g (3,65 mmol) ltf-imidazol-l-propanolu (príprava pozri patentová prihláška WO 9722596 Al), 1,80 g (5,47 mmol) bromidu uhličitého a 1,43 g (5,47 mmol) trifenylfosfínu sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 425 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 8,45 (s, 1H) , 3,83 (m, 4H) , 3,58 (m, 4H) , 2,14 (q, 2H).

Príklad 58

Príprava zlúčeniny 58 z tabulky 2

Do roztoku N-(5-((6-metoxy-7-((2S)-2-metyloxiranylmetoxy)-4chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu sa pridá 1,0 ml (0,86 mmol) piperidínu a zmes sa 2 hodiny zahrieva na 70°C. Zmes sa ochladí a pridá sa 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí pomocou HPLC na reverznej fáze za elúcie zmesou 25% .acetonitrilu vo· vode obsahujúcej 0,1% trifluóroctovej kyseliny. Neutralizácia nasýteným roztokom, hydrogenuhličitanu sodného a oddelenie pevnej látky vákuovou filtráciou poskytne 65 mg (výťažok 9%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 10,50	(s, 1H), 9,50 (s,	1H) ,	9, 10	(s,	2H), 8,50
(s, 1H), 8,00 (d, 2H),	7,85 (s, 1H), 7,70	(m,	1H) ,	7, 55	(m, 2H),
7,40 (s, 1H), 4,10 (m,	2H), 3,98 (s, 3H),	3,96	(m,	1H) ,	2,70 (m,
6H), 1,65 (m, 4H) , 1,45	(m, 2H), 1,30 (s,	3H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI) : 544 (M+H) +,

hmotnostné spektrum (-v ESI): 542 (M-H)’.

106

Roztok N-(5-((6-metoxy-7-((2S)-2-metyloxiranylmetoxy)-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do ľadom chladeného roztoku 170 mg (1,93 mmol) (R)-2-metylglycidolu a 391 mg (3,87 mmol) trietylamínu v 3 ml dietyléteru sa pridá 233 mg (2,05 mmol) metánsulfonylchloridu a zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0°C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje za odstránenia hydrochloridu trietylamínu. K filtrátu sa pridá 534 mg (3,87 mmol) uhličitanu draselného a 500 mg (1,29 mmol) 4-(((2-(N-benzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu v 3 ml dimetylacetamidu a zmes sa 20 hodín zahrieva na teplotu 70°C. Potom sa ochladí a výsledný roztok N-(5-((6-metoxy-7-((2S)-2-metyloxiranylmetoxy)-4-chinazolinyi)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu sa použije bez ďalšej izolácie.

hmotnostné spektrum (+v ESI): 459 (M+H)⁺.

Príklad 59

Príprava zlúčeniny 59 z tabuľky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako· je opísané v príklade 58, ale sa vychádza zo 175 mg (2,06 mmol) cyklopentylamínu, pričom sa získa 63 mg (výťažok 11%) zlúčeniny uvedenej v názve vo

forme	žltej pevnej	látky.
1H-NMR (DMSO-d6) :	10,95 (s, 1H),	10,12 l	Is, 1H), 9,20	(s,	2H) ,
8,48	(s, 1H), 8,05	(s, 1H), 7,97	(d, 2H),	7,57 (m, 1H),	7,50	(m,
2H) ,	7,20 (s, 1H)	, 4,04 (m, 1H)	, 3,98	(s, 3H) , 3,90	(m,	1H) ,
2,70	(m, 3H), 1,75	(m, 2H) , 1,60	(m, 2H),	1,.40 (m, 4H) ,	1,24	(s,

3H) ;

hmotnostné spektrum'(+v ESI): 544 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 542 (M-H).

Príklad 60

107

Príprava zlúčeniny 60 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 58, ale sa vychádza z 204 mg (2,06 mmol) cyklohexylamínu, pričom sa získa 40 mg (výťažok 7%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-d6): 10,95	(s,	1H), 9,72	(s,	1H) ,	9,10	(s,	2H) ,	8,48
(s,	1H), 7,97 (d, 2H),	7,81	(s, 1H),	7,57	(m,	1H) ,	7,48	(m,	2H) ,
7,20	(s, 1H), 4,65 (s,	1H) ,	4,02 (m,	1H) ,	3, 97	(s,	3H) ,	3, 90	. (m,
1H) ,	2, 65 (m, 2H) , 2,	30 (m, 2H) , 1	, 80	(m, 2	H) ,	1, 65	(m,	2H) ,
1,50	(m, 1H), 1,21 (s,	3H) ,	1,15 (m,	2H) ,	1,00	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 556 (M-H).

Príklad 61

Príprava zlúčeniny 61 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 58, ale sa vychádza zo 179 mg (2,06 mmol) morfolínu, pričom sa získa 34 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,10 (s, 2H) ,	8,45	(s,	1H) ,	7,97	(d,	2H), 7,85
(s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (m	, 2H),	7,20	(s,	1H) ,	4,50	(s, 1H),
4,05 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,	90 (d,	1H) ,	3,47	(m,	4H) ,	2,45 (m,
4H), 1,22 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 544 (M-H).

Príklad 62

Príprava zlúčeniny 62 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

58, ale sa vychádza zo 146 mg (2,06 mmol) pyrolidínu, pričom sa

108

získa 20 mg (výťažok 4%)	zlúčeniny uvedenej	v názve	vo forme
žltej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 10,95 (s,	1H), 9,78 (s, 1H),	9,13 (s,	2H), 8,48
(s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,85	(s, 1H), 7,58 (m,	1H), 7,47	(m, 2H),
7,21 (s, 1H), 4,03 (m, 1H),	3,98 (s, 3H) , 3,92	(m, 1H),	2,65 (m,
4H), 1,70 (m, 4H), 1,24 (s,	3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI)	: 530 (M+H) +,
hmotnostné spektrum (-v ESI)	: 528 (M-H).

Príklad 63

Príprava zlúčeniny 63 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 58, ale sa vychádza z 216 mg (2,06 mmol) 2-(etyltio)etylamínu, pričom sa získa 40 mg (výťažok 7%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 9,	80	(s,	1H), 9,	12 (s, 21	H), 8,48 (s, 1H), 7,97
(d, 2H), 7,83 (s, 11	H) ,	7,58	(m, 1H), 7,48	(m, 2H), 7,20 (s, 1H),
4,65 (s, 1H), 4,02	(d,	1H)	, 3,98	(s, 3H)	, 3,92 (d, 1H), 2,55-
-2,80 (m, 6H), 2,45	(m,	2H)	, 1,22	(s, 3H),	1,10 (t, 3H);
hmotnostné spektrum	(+v	ESI	) : 564	(M+H) +,
hmotnostné spektrum	(-v	ESI	) : 562	(M-H)'.

Príklad 64

Príprava zlúčeniny 64 z tabulky 2

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 32, ale sa vychádza z 230 mg (2,70 mmol) 5-amino-2-piperidínu,

pričom	sa získa	10 mg (výťažok	4%) zlúčeniny	uvedenej v názve	•
^-NMR	(DMSO-dg)	: 9,80 (s, 1H),	9,10 (s,	2H) ,	8,41 (s, 1H), 7	, 96-
-8,00	(m, 2H),	7,81 (s, 1H),	7,43-7,0	(m,	3H), 7,15 (s,	1H) ,
4,21 (t, 3H),	3,99 (s, 3H),	2,10-2,58	(m,	6H), 1,90-1,98	(m,

109

2Η) , 1,35-1,60 (m, 6Η) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 514 (M+H)⁺,

Príklad 65

Príprava zlúčeniny 65 z tabulky 2

Do roztoku 300 mg (0,566 mmol) N-(5-((7-(((2S)-2-hydroxy-3— piperidinopropyl)oxy)-6-metoxy-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu a 119 mg (1,698 mmol) tetrazolu v 12 ml dimetylformamidu sa pomaly pridá 233 mg (0,736 mmol) dibenzyl-N,N-dietylfosforamidínu a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny v inertnej atmosfére pri teplote miestnosti. V priebehu tohto času sa pridajú ďalšie 2 podiely 115 mg (0,36 mmol) dibenzyl-N,N-dietylfosforamidínu. Reakčná zmes sa ochladí na -40°C a pridá sa 279 mg (1,13 mmol) metachlórperbenzoovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom rozloží vodným roztokom disiričitanu sodného a extrahuje sa do dichlórmetánu a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcou amoniak. Získa sa 85 mg (výťažok

19%)	zlúčeniny	uvedenej v názve vo forme žltého skla.
^-NMR (DMSO-de)	: 10,95 (s, IH), 9,72 (s, IH), 9,12 (s, 2H), 8,50
(s,	IH), 7,98	(dd, ,2H), 7,82 (s, IH) , 7,59 (d, ' IH) , 7,51 (t,
2H) ,	7,37 (m,	5H) , 7,28 (m, 6H) , 5,12 (m, 4H) , 4,83 (s, IH) ,
4,38	(m, 2H),	3,85 (s, 3H), 2,20-2,70 (m, 6H) , 1,22-1,51 (m,

6H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 790 (M+H)⁺.

N-(5-((7-(((2S)-2-hydroxy-3-piperidinopropyl)oxy)-6-metoxy-4— chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamid, použitý ako východisková látka sa získa postupom opísaným v príklade 19.

Príklad 66

Príprava zlúčeniny 66 z tabulky 2

Do roztoku 72 mg (0,09 mmol) (1S)-2-[(4-([2-(benzoylamino)110

-5-pyrimidinyl]amino}-6-metoxy-7-chinazolinyl)oxy]-1-(piperidinometyl)etyldibenzylfosfátu v 5 ml dichlórmetánu sa pri -60°C pomaly pridá 140 mg (0,91 mmol) trimetylsilylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 10 minút a potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu. Potom sa pridá metanol a reakčná zmes sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prevrství dietyléterom a po oddelení pevnej látky vákuovou filtráciou sa získa 53 mg (výťažok 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme dihydrobromidu.

^-NMR (DMSO-dg + CD₃COOD) : 9,10 (s, 2H) , 8,78 (s, 1H) , 8,20 (š,

1H), 8,00 (d, 2H), 7,61 (m, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 5,03 (m, 1H), 4,49 (d, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 3,52 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,60 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 610 (M+H)⁺.

Konkrétne príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v tabuike 3.

Príklad 67

Príprava zlúčeniny 67 z tabulky 3

Zmes 89 mg (0,3 mmol) anhydridu kyseliny 4-chlórbenzoovej a 62 mg (0,15 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 1 ml difenyléteru sa mieša 20 hodín pri teplote 150°C. Zmes sa potom ochladí, zriedi 10 ml dietyléteru a pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a chromatograficky sa čistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze za elúcie zmesou 25% acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,1% trifluóroctovej kyseliny, pričom sa získa 48 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 11,20 (s, 1H) ,	11,05	(s, 1H),	9, 05	(s,	2H) ,
8,80 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98	(d, 2H),	7,58 (d,	2H) ,	7,38	(s,
1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (m, 2H)	, 4,00	(s, 3H),	3,70	(m,	2H) ,
3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 3,10	(m, 2H),	2,30 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 548 (M-H),

111 hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

4- (2-Amino-5-pyrimidínamino) -6-metoxy-7- (3-morfolinopropoxy) chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa postupom opísaným v príklade 8.

Príklad 68

Príprava zlúčeniny 68 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza z 2,36 mg (6,31 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu a 3,72 g (12,62 mmol) anhydridu' kyseliny 4-chlórbenzoovej, pričom sa získa 2,9 g (výťažok 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-de): 11,01	(s,	1H) ,	10,0	(s, 1H), 9,11 (s, 2H), 8,42
(s, 1H), 7,95 (m, 3H),	7,53	(d,	2H) ,	7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 3H),
7,30 (s, 1H), 5,22 (s,	2H) ,	3,95	(s,	3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 513 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 513 (M+H)⁺.

4-(2-Amino-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do miešanej suspenzie 7,41 g (52,89 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 250 ml etanolu'a 100 ml vody sa pri teplote miestnosti pridá 500 mg (0,25 mmol) 10% platiny na uhlí. Reakčná zmes sa mieša 36 hodín v atmosfére vodíka, potom sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa 5,77 g (výťažok 99%) surového 2,5-diaminopyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-de): 7,73 (s, 2H) , 5,57 (s, 2H) , 4,36 (s, 2H) ; hmotnostné spektrum (+v ESI): 110 (M+H)⁺.

b) Roztok 1,34 g (12,2 mmol) 2,5-diaminopyrimidínu, 3,66 g

112 (12,2 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu a 25 ml 1,0 N roztoku (25 mmol) chlorovodíka v dietyléteri v 100 ml izopropanolu sa zahrieva do odparenia éteru. Zmes sa potom 1,5 hodiny zahrieva do varu, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje dvakrát 20 ml dietyléteru. Pevná látka sa rozpustí v zmesi metanol/dichlórmetán/amoniak a rozpúšťadlá sa potom odstránia vo vákuu. Pevná látka sa prevrství vodou a potom sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením tejto látky sa získa 2,32 g (výťažok 51%) 4- (2-amino-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu vo forme hnedej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 8,51 (s, 1H) , 8,43 (s, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 7,32 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 5,32 (s, 2H) ,

3,95 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 373 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 375 (M+H)⁺.

Príklad 69

Príprava zlúčeniny 69 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 13, ale sa vychádza z 2,85 g (5,57 mmol) 4-(((2-(N-4-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu, pričom sa získa 0,88 mg (výťažok 37%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 11,14 (s, 1H) , 10,90 (šs, 1H) , 8,98 (s, 2H) , 8,72 (s, 1H), 7,92 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,15 (šs, 1H) , 3,95 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 423 (M+H)⁺.

Príklad 70

Príprava zlúčeniny 70 z tabulky 3

113

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 14, ale sa vychádza zo 417 g (0,99 mmol) 4-( ( (2-(Ν-4-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu a

250 g (1,09 mmol) (27?) - (-)-glycidyltosylátu, pričom sa získa 426 g (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 8,98 (s, 2H) , 8,32 (s, 1H), 8,00 (d, 2H) , 7,81 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,95 (m, 4H) , 3,40 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,75 (m, 1H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 477 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v'ESI): 479 (M+H)⁺.

Príklad 71

Príprava zlúčeniny 71 z tabuľky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 96 g (0,2 mmol) 4-(((2-(Ν-4-chlórbenzoyl)amino) -5-pyrimidín) amino) -6-metoxy-7- ( (27?) -oxiranylmetoxy) chinazolínu a 71,6 g (1,0 mmol) pyrolidínu, pričom sa získa 23 g (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 11,11	(s,	1H) ,	9,75	(s,	1H) ,	9,12	(s,	2H), 8,50
(s, 1H), 8,00 (d, 2H),	7,82	' (s,	1H) ,	7,58	(d,	2H) ,	7,23	(s, 1H),
4,98 (s, 1H), 4,18 (m,	1H) ,	4,05	(m,	2H) ,	4,00	(s,	3H) ,	2,60 (m,

6H), 1,71 (m, 4H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 548 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 72

Príprava zlúčeniny 72 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

16, ale sa vychádza z 85,2 g (1,0 mmol) piperidínu, pričom sa

114 získa 32 g (výťažok 28,4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-de) : 11,10	(s,	IH) ,	9,7 5	(s,	IH) ,	9, 12	(s,	2H), 8,42
(s, IH), 7,95 (d, 2H),	7,75	(s,	IH) ,	7,61	(d,	2H) ,	7,18	(s, IH),
4,10 (m, IH), 3,98 (m,	2H) ,	3, 95	(s,	3H) ,	2,41	(m,	6H) ,	1,45 (m,

4H), 1,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 562 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)⁺.

Príklad 73

Príprava zlúčeniny 73 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 85,4 g (1,0 mmol) cyklopentylamínu, pričom sa získa 29 g (výťažok 25,7%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-de): 10,10	(s,	IH), 9,75 (s, IH),	9,11	(s,	2H) ,	8,45
(s, IH), 7,95 (d, 2H),	7,75	(s, IH), 7,52 (d,	2H) ,	7,18	(s,	IH) ,
4,10 (m, IH) , 4,00 (m,	IH) ,	3,95 (s, 4H), 3,0	(m,	IH) ,	2,65	(m,

IH), 2,55 (m, IH) , 1,65 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,41 (m, 2H) ,

1,25 (m, 2H); .

hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)⁺.

Príklad 74

Príprava zlúčeniny 74 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 99,6 g (1,0 mmol) cyklohexylamínu,· pričom sa získa 27 g (výťažok 23,4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-de) :	11,05	(s, IH)	, 9,78 (s,	IH) ,	9,08	(s, 2H), 8,45
(s, IH), 7,95 (d,	2H) ,	7,80 (s	, IH), 7,52	(d,	2H) ,	7,20 (s, IH),
4,10 (m, 3H), 3,	90 (s	, 3H) ,	2,50-3,20	(m,	5H) ,	1,90 (m, 2H) ,

115

1,65 (m, 2H), 1,50 (	m,	IH), 1,15	(m, 5H) ;
hmotnostné spektrum	(-v	ESI): 576	(M-H)',
hmotnostné spektrum	(+v	ESI): 578	(M+H)+.
Príklad 75
Príprava zlúčeniny 7	5 z	tabulky 3

Do roztoku 422 mg (1,0 mmol) 4-(( (2-(Ν-4-chlórbenzoyl)amino) -5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu a 1,88 g (10,0 mmol) 1,2-dibrómetánu v 5 ml dimetylformamidu a 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,30 g (4,0 mmol) uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na 60°C. Zmes sa zahustí vo vákuu a potom' sa naleje do 50 ml ladovej vody a výsledná· pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením pevnej látky .sa získa 400 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

!H-NMR (DMSO-dg) : 10	,96	(s, ih:	), 9,75 (s, IH),	9,11 (s, 2H)	, 8,49
(s, IH), 7,98 (d,	2H,	J = 7	Hz) , 7,84 (s,	IH), 7,57-7,	62 (m,
IH), 7,48-7,53 (m,	2H)	, 7,25	(s, IH), 4,51	(t, 2H, J =	7 Hz) ,
3,99 (s, 3H), 3,88	(t,	2H, J =	7. Hz) ;
hmotnostné spektrum	(-v	ESI) :	493/ 495 (M-H),
hmotnostné spektrum	(+v	ESI) :	495, 497 (M+H)+.

Príklad 76

Príprava zlúčeniny 76 z tabulky 3

Roztok 124 mg (0,24 mmol) 4-(((2-(N-4-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-(2-brómetoxy)chinazolínu a 84,4 mg (1,18 mmol) pyrolidínu sa zahrieva v 3 ml dimetylformamidu 5 hodín na teplotu 60°C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do 15 ml ladovej vody obsahujúcej 0,5 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou. Vysušením pevnej látky vo vákuu sa získa 76 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

116

^-NMR (DMSO-dg): 11,0 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H) , 9,05	(s,	2H), 8,42
(s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, 2H),	7,18	(s, 1H),
4,20 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (t, 2H) , 2,50 (m,	4H) ,	1, 61 (m,

4Η) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 518 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)⁺.

Príklad 77

Príprava zlúčeniny 77 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 76, ale sa vychádza zo 72,3 mg (0,85 mmol) piperidínu. Produkt sa čistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze za elúcie zmesou 25% acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,1% trifluóroctovej kyseliny, potom sa neutralizuje amoniakom, pričom sa získa 33 mg (výťažok 36,4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 11,05	(s,	1H) ,	9,71	(s,	1H) , 9,05	(s,	2H), 8,45
(s, 1H), 7,95 (d, 2H),	7,75	(s,	1H) ,	7,50	(d, 2H),	7,21	(s, 1H),
4,15 (t, 2H) , 3,95 (s,	3H) ,	2, 68	(m,	2H) ,	2,42 (m,	4H) ,	1,41 (m,

4H), 1,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 532 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 78

Príprava zlúčeniny 78 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 76, ale sa vychádza zo 101 mg (1,18 mmol) cyklopentylamínu, pričom sa získa 71 mg (výťažok 56,4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,71 (s, 1H) , 9,08 (s, 2H), 8,42 (s, 1H) , 7,95 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,15 (t, 2H),

117

3,92 (s, 3H), 3,02 (m, IH), 2,91 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m,

2H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 532 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 79

Príprava zlúčeniny 79 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 76, ale sa vychádza zo 66 mg (1,18 mmol) cyklohexylamínu, pričom sa získa 95 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-d	s): 9,65	(s, IH) , 9,05	(s, 2H), 8,42	(s, IH), 7,95
(d, 2H), 7,77	(s, IH),	7,51 (d, 2H),	7,18 (s, IH),	4,10 (t, 2H),
3,95 (s, 3H),	2,91 (t,	2H), 2,38 (m,	IH) , 1,80 (m,	2H), 1, 62 (m,
2H), 1,51 (m,	IH) , 0,90	-1,21 (m, 5H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 546 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺.

Príklad 80

Príprava zlúčeniny 80 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 76, ale sa vychádza zo 61 mg (0,85 mmol) cyklopropánmetylamínu, pričom sa získa 36 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,95	(s,	IH) , 9,62	(s, IH), 8,95	(s,	2H) , 8,35
(s, IH), 7,85 (d, 2H),	7,68	(s, IH),	7,43 (d, 2H),	7, 12	(s, IH),
4,10 (t, 2H), 3,81 (s,	3H) ,	2,92 (t,	2H), 2,38 (m,	2H) ,	0,75 (m,
IH), 0,30 (m, 2H), 0,01	(m,	2H) ;
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	i: 518 (M-	H)',

hmotnostné spektrum (+v'ESI): 520 (M+H)⁺.

118

Príklad 81

Príprava zlúčeniny 81 z tabuľky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 76, ale sa vychádza z 86,24 mg (0,85 mmol) tetrahydrofurfurylamínu, pričom sa získa 15 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 11,05	(s,	1H),	9, 70	(s,	1H) ,	9, 05	(s,	2H), 8,45
(s, 1H), 7,92 (d, 2H),	7,75	(s,	1H) ,	7,50	(d,	2H) ,	7,18	(s, 1H),
4,15 (t, 2H), 3,95 (s,	3H) ,	3,82	(m,	1H) ,	3, 65	(m,	1H) ,	3, 55 (m,
1H), 2,91 (m, 2H) , 2,60	(d,	2H) ,	1,80	(m,	4H) ,	1,45	(m,	1H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 82

Príprava zlúčeniny 82 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 14, ale sa vychádza zo 100 mg (0,237 mmol) 4-(((2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu a 59 mg (0,261 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, pričom sa získa 28 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme .žltej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 11,10	(s,	1H), 9,81	(s,	1H), 9,11	(s, 2H),	8,52
(s, 1H), 8,00 (s, 1H),	7,90	(d, 1H),	7,80	(s, 1H),	7,65 (d,	1H) ,
7,55 (m, 1H), 7,21 (s,	1H) ,	4,55 (m,	1H) ,	4,02 (m,	1H), 3,99	(s,
3H), 3,43 (m, 1H), 2,91	(m,	1H), 2,75	(m,	1H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 479 (M+	H)+,
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 477 (M-	H)'.

4-(((2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7hydroxychinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do ľadového roztoku 17,76 g (114 mmol) 3-chlórbenzoovej kyse119 liny a 16 ml (114 mmol) trietylamínu v 250 ml etylacetátu sa pridá 5,63 g (19 mmol) trifosgénu a reakčná zmes sa mieša 15 minút. Potom sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu, potom sa filtruje za odstránenia hydrochloridu trietylamínu a potom sa zahustí vo vákuu. Potom sa pridá 16 g difenyléteru a 4 g (28,6 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu a zmes sa 20 hodín zahrieva na 150°C. Zmes sa ochladí a zriedi sa 100 ml dietyléteru, zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, pričom sa získa 7,94 g (výťažok 100%) 2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino-5-nitropyrimidínu vo forme béžovej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-de): 11,82 (s, 1H) , 9,40 (s, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (m, 1H) ; hmotnostné spektrum (+v ESI): 279 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 277 (M-H).

b) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 122 (časť b), ale sa vychádza zo 7,94 g (28,6 mmol) 2—(N — 3 — -chlórbenzoyl)amino-5-nitropyrimidínu, pričom sa získa 5,5 g (výťažok 77%) 2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu;

H-NMR (DMSO-d₆): 8,25 (s, 1H) , 8,05 (s, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 1H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 249 (M+H)⁺.

c) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 12, ale sa vychádza z 3,3 g (13,3 mmol) 2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu (3,3 g, 13,3 mmol), pričom sa získa 6,02 g (výťažok 88%) 4-(((2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino) -6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu.

^H-NMR (	DMSO-de): 11,75	(s, 1H),	11,23	(s, 1H),	9,11	(s,	2H) ,
8,80 (s,	1H), 8,42 (s,	1H), 8,00	(d,	1H), 7,91	(dd,	1H) ,	7, 65
(dd, 1H)	, 7,55 (m, 3H)	, 7,41 (m,	4H) ,	5,40 (s,	2H) ,	4,00	(s,

3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 513 (M+H)⁺,

120 hmotnostné spektrum (-v ESI): 511 (M-H)'.

d) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 13, ale sa vychádza zo 6,02 g (11,8 mmol) 4-(((2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu, pričom sa získa 3,7 g. (výťažok 74%) 4-( ( (2-(Ν-3-chlórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu:

XH-NMR (DMSO-dg) : 1	1,10	(s,	1H) ,	10,42	(s, 1H), 9,81	(s, 1H),
9,10 (s, 2H), 8,42	(s,	1H) ,	8,00	(s, 1H),	7,91 (d, 1H),	7,80 (s,
1H), 7,61 (d, 1H),	7,50	(m,	1H) ,	7,20 (s,	1H), 4,00 (s,	3H) ;
hmotnostné spektrum	(+v	ESI)	: 423	(M+H)+,
hmotnostné spektrum	(-v	ESI)	: 421	(M-H) .
Príklad 83
Príprava zlúčeniny	83 z	tabu	ľky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 14, ale sa vychádza z 5,24 g (12,9 mmol) 4-(((2-(Ν-4-fluórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu a 3,23 g (14,2 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, pričom sa získa 346 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-d6): 11,00	(s,	1H) ,	9, 81	(s,	1H) ,	9, 10	(s,	2H), 8,50
(s, 1H) , 8,05 (m, 2H),	7,18	(s,	1H) ,	7,35	(m,	2H) ,	7,21	(s, 1H),
4,55 (m, 1H), 4,00 (m,	1H) ,	3, 97	(s,	3H) ,	3, 42	(m,	1H) ,	2,85 (m,

1H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 463 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 461 (M-H)”.

4-(((2-(Ν-4-fluórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7— hydroxychinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

121 (časť a), ale sa vychádza z 12,12 g (86,6 mmol) 3-fluórbenzoovej kyseliny, po kryštalizácii z etanolu sa získa 3,75 g (výťažok 66%) 2-(Ν-4-fluórbenzoyl)amino-5-nitropyrimidínu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,41 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) , 8,05 (m, 2H), 7,35 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 263 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 261 (M-H).

b) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 122 časť b, ale sa vychádza z 3,75 g (14,3 mmol) 2-(Ν-4-fluórbenzoyl) amino-5-niťropyrimidínu, pričom sa získa 3,31 g (výťažok 90%) 2-(Ν-4-fluórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 8,05 (s, '2Hj , 7,95 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 5,40 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 233 (M+H)⁺.

c) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

12, ale sa vychádza z 3,3 g (14,3 mmol) 2-(Ν-4-fluórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu, pričom sa získa 5,28 g (výťažok 77%) 4-(((2-(Ν-4-fluórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7— benzyloxychinazolínu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 11,90 (s, 1H) , 11,15 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) ,

8,85 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 7,25-7,55- (m, 8H) ,

5,31 (s, 2H), 4,02 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 497 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 4.95 (M-H)'. '

d) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

13, ale sa vychádza z 5,28 g (9,9 mmol) 4-(( (2-(Ν-4-fluórbenzoyl) amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu, pričom sa získa 3,02 g (výťažok 75%) 4-(((2-(Ν-4-fluórbenzoyl)amino)-5-pyrimidín)amino)-6-metoxy-7-hydroxychinazolínu.

122 ¹H-NMR (DMSO-d_G): 11,25 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,51 (s, 1H) , 8,05 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,0 (s, 3H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 408 (M+H)⁺.

Príklad 84

Príprava zlúčeniny 84 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza z 18 mg (0,22 mmol) piperidínu a 70 mg (0,146 mmol) N-(5-((6-metoxy-7-((2S)-oxiranylmetoxy)-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)-3-chlórbenzamidu, pričom sa získa 40 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

3H-NMR (DMSO-dg): 11,10	(s,	1H), 9,81 (s, 1H),	9,11	(s,	2H), 8,51
(s, 1H), 8,00 (s, 1H),	7,95	(d, 1H), 7,82 (s,	1H) ,	7, 65	(d, 1H),
7,57 (m, 1H), 7,21 (s,	1H) ,	4,14 (m, 1H), 4,0	(m,	2H) ,	3,98 (s,
3H), 2,45 (m, 4H) , 1,55	(m,	3H), 1,49 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 564 (M+H)+,
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 562 (M-H).

Príklad 85

Príprava zlúčeniny 85 z tabuľky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza zo 100 mg (0,375 mmol) 2-(N-3-chlór-4-fluórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu a 121 mg (0,375 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metyl-4-piperazinyl)metoxy)chinazolínu. Produkt sa neutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a po oddelení pevnej látky vákuovou filtráciou sa táto čistí preparatívnou HPLC na reverznej fáze za elúcie zmesou 25% acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,1% trifluóroctovej kyseliny. Produkt sa neutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, pričom sa získa 35 mg (výťažok 17%) zlúčeniny uvedenej v názve.

123

1H-NMR (DMSO-dô) : 9,10 (s, 2H) , 8,45	(s, 1H),	8,21	(m, 1H),	8,00
(m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,55 (t, 1H),	7,20 (s,	1H) ,	4,00 (m,	2H) ,
3,97 (s, 3H), 2,75 (m, 2H) , 2,15	(s, 3H),	1,71-	1,92 (m,	5H) ,

1,20 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 552 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 550 (M-H)'.

Príklad 86

Príprava zlúčeniny 86 z tabulky 3

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza zo 100 mg (0, 375 mmol) 2-(N-3-chlór-4-fluórbenzoyl)-amino-5-aminopyrimidínu a 100 mg (0,33 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu, pričom sa získa 148 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve.

^-NMR (DMSO-de): 11,59 (s,	1H) ,	11,27	(s, 1H), 9,11 (s, 2H),
8,85 (s, 1H), 8,37 (s, 1H),	8,20	(m, 1H)	, 8,0 (m, 1H), 7,30-7,64
(m, 7H), 5,35 (s, 2H), 4,02	(s, 3H);
hmotnostné spektrum (+v ESI)	: 531	(M+H) +,
hmotnostné spektrum (-v ESI)	: 529	(M-H)'.

Konkrétne príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v tabuľke 4.

Príklad 87

Príprava zlúčeniny 87 z tabulky 4

Roztok 5,7 g· (51,8 mmol) 2,5-diaminopyrimidínu, 15 g (44,4 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v zmesi 100 ml 1,0 N (100 mmol) roztoku chlorovodíka v dietyléteri a 300 ml izopropanolu sa zahrieva do odparenia dietyléteru a potom ešte 3 hodiny do varu. Potom sa reakčná zmes vytemperuje na teplotu miestnosti a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje dvakrát 50 ml dietyléteru. Pevná látka sa

124 rozpustí v 200 ml vody a neutralizuje sa roztokom 0,88 amoniaku vo vode. Výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje vodou a potom acetónom a nakoniec sa vysuší. Získa sa

8,33 g	(výťažok 46%) zlúčeniny	uvedenej v náľ	:ve vo	forme hnedej
pevnej	látky.
1H-NMR	(DMSO-dg): 9,31 (s, 1H) ,	8,45 (s, 2H),	8,35	(s, 1H), 7,15
(s, 1H)	, 6,50 (s, 2H), 4,18 (t,	2H), 3,95 (s,	3H) ,	3, 58 (m, 4H),
2,45 (t	, 2H), 2,41 (m, 4H) , 1,95	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 410 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 412 (M+H)⁺.

Príklad 88

Príprava zlúčeniny 88 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 126 mg (0,55 mmol) anhydridu 4-piridínkarboxylovej kyseliny, pričom sa získa 105 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 11,41 (s, 1H) , 10,81 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) ,

8,79 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (m, 2H) , 7,38 (s, 1H), 4,31 (m,

2H), 3,99 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 3,65 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) ,

3,31 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,27 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 515 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 517 (M+H)⁺.

Príklad 89

Príprava zlúčeniny 89 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 164 mg (0,55 mmol) anhydridu 2,4-difluórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 37 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky.

125

XH-NMR (DMSO-dg): 10,33	(s,	1H) ,	9, 55	(s,	1H) ,	8,30	(s, 2H),	8,25
(s, 1H), 7,95 (m, 1H),	7,65	(m,	1H) ,	7,58	(m,	1H) ,	7,45 (s,	1H) ,
7,25 (s, 1H), 4,25 (t,	2H) ,	3, 98	(m,	2H) ,	3,88	(s,	3H), 3,65	(m,
2H), 3,51 (m, 2H), 3,31	(m,	2H) ,	3,15	(m,	2H) ,	2,25	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 548 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 90

Príprava zlúčeniny 90 z tabulky 4

Do ľadom chladeného roztoku 16.9 mg (0,77 mmol) 3-bróm-4-fluórbenzoovej kyseliny a 0,112 ml (0,81 mmol) trietylamínu v 10 ml etylacetátu sa pridá 38 mg (0,13 mmol) trifosgénu a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri 5°C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyje 50 ml vody a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Potom sa pridá 1 g difenyléteru a 72 mg (0,17 mmol) 4-(2-amino-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-( 3-morfolinopropoxy)chinazolínu a reakčná zmes sa zahrieva 20 hodín na teplotu 150°C. Zmes sa ochladí a zriedi 10 ml dietyléteru a pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a čistí sa prepara1 tívnou HPLC na reverznej fáze za elúcie zmesou 25% acetonitrilu vo vode obsahujúcej 0,1% trifluóroctovej kyseliny, potom sa

neutralizuje amoniakom,	pričom sa získa	45 mg (výťažok	42%)	zlú-
čeniny uvedenej v názve	vo forme béžovej	pevnej látky.
^-NMR (DMSO-dg): 11,11	(s, 1H), 10,70	(s, 1H), 9,05	(s,	2H) ,
8,45 (s, 1H), 8,25 (m,	1H), 7,98 (m, 1H)	, 7,75 (s, 1H),	7,47	(t,
1H), 7,17 (s, 1H) , 4,22 (t, 2H), 3, 95	(s, 3H), 3,51	(m,	4H) ,

2,40 (t, 2H), 2,33 (m, -4H), 1,90 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 612 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 614 (M+H)⁺.

Príklad 91

Príprava zlúčeniny 91 z tabulky 4

126

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 166 mg (0,77 mmol) 3-bróm-4-metylbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 38 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-d6): 11,03	(s,	IH) ,	9,71	(s,	IH) ,	9, 05	(s, 2H), 8,45
(s, IH), 8,13 (s, IH),	7,85	(d,	IH) ,	7,75	(s,	IH) ,	7,45 (d, IH),
7,17 (s, IH), 4,12 (t,	2H) ,	3,9	(s,	3H) ,	3, 52	(m,	4H), 2,40 (m,
2H), 2,37 (s, 3H), 2,31	(m,	4H) ,	1,92	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 608 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 610 (M+H)⁺.

Príklad 92

Príprava zlúčeniny 92 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza z 293 mg (1,54 mmol) 3-trifluórmetylbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 40 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

lH-NMR (DMSO-d6): 11,35	(s, IH),	9,85	(s,	IH) ,	9, 07	(s,	2H), 8,65
(s, IH), 8,28 (s, IH),	8,20 (d,	IH) ,	8,93	(d,	IH) ,	8,91	(s, IH),
7,71 (t, IH), 7,30 (s,	IH), 4,23	(t,	2H) ,	3, 95	(m,	5H) ,	3, 61 (m,
2H), 3,48 (m, 2H) , 3,25	(m, 2H),	3,07	(m,	2H) ,	2,22	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 582 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 584 (M+H)⁺.

Príklad 93

Príprava zlúčeniny 93 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 121 mg (0,38 mmol) 3-chlórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 48 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

127

XH-NMR (DMSO-dg): 11,10	(s,	1H) ,	9, 70	(s,	1H) ,	9, 07	(s,	2H) ,	8,43
(s, 1H), 7,95 (s, 1H),	7,88	(d,	1H) ,	7,75	(s,	1H) ,	7, 61	(d,	1H) ,
7,52 (t, 1H), 7,18 (s,	1H) ,	4,13	(t,	2H) ,	3,95	(s,	3H) ,	3,51	(m,
4H), 2,42 (m, 2H), 2,31	(m,	4H) ,	1,90	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 548 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 94

Príprava zlúčeniny 94 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 144 mg (0,55 mmol) anhydridu 3,4-dichlórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 52 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 11,30 (s, 1H) , 10,60 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) ,

8,73 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (s, 1H) , 7,95 (m, 1H), 7,80 (d,

1H) , 7,32 (s, 1H), 4,30 (t, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) ,

3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,25 (m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 582 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 584 (M+H)⁺.

Príklad 95

Príprava zlúčeniny 95 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza z 384 mg (1,1 mmol) 3-chlór-4-fluórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 174 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 11,08	(s,	1H) ,	9, 68	(s,	1H) ,	9,07	(s,	2H), 8,43
(s, 1H), 8,15 (d, 1H),	7,03	(m,	1H) ,	7,73	(s,	1H) ,	7,52	(t, 1H),
7,15 (s, 1H), 4,13 (t,	2H) ,	3, 95	(s,	3H) ,	3,51	(m,	4H) ,	2,38 (m,
2H), 2,30 (m, 4H), 1,88	(m,	2H) ;

128 hmotnostné spektrum (-v ESI): 566 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 568 (M+H)⁺.

Príklad 96

Príprava zlúčeniny 96 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza z 294 mg (1,54 mmol) 3,5-dichlórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 61 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky.

1H-NMR	(DMSO-dg) : 11,25 (s, 1H) ,	10,15	(s, 1H), 9,08	(s,	2H) ,
8,55 (s	, 1H), 8,93 (m, 2H), 8,83	(m, 2H)	, 7,25 (s, 1H),	4,20	(m,
2H), 3,	95 (m, 5H), 3,61 (m, 2H)	, 3,45	(m, 2H), 3,25	(m,	2H) ,

3,08 (m, 2H), 2,18 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 582 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 584 (M+H)⁺.

Príklad 97

Príprava zlúčeniny 97 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 199 mg (0,7 mmol) anhydridu 3-kyanobenzoovej kyseliny, pričom sa získa 10 mg (výťažok 7,4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-dg!	i : 11,31 (s, 1H),	10,60 (s, 1H	), 9,10 (s,	2H) ,
8,75 (s, 1H), 8	,40 (s, 1H), 8,25	(d, 1H), 8,08	(d, 1H), 7,99	(s,
1H), 7,75 (t,	1H) , 7,35 (s, 1H)	, 4,31 (m, 2H	), 4,00 (m,	5H) ,
3,65 (m, 2H), 3	,50 (m, 2H), 3,32	(m, 2H), 3,13	(m, 2H), 2,25	(m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 539 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)⁺.

Príklad 98

129

Príprava zlúčeniny 98 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 144 mg (0,55 mmol) anhydridu 3-fluórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 131 mg (výťažok 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆) : 11,20 (s, 1H), 10,71 (s, 1H) , 9,11 (s, 2H) ,

8,75 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (m,

1H), 7,35 (s, 1H) , .4,30 (t,· 2H) , 4,05 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) ,

3,65 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,35 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H), 2,28 (m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 532 (M-H)~, hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 99

Príprava zlúčeniny 99 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa·vychádza zo 150 mg (0,385 mmol) 3,5-dimetyl-4-nitrobenzoovej kyseliny, pričom sa získa 33 mg (výťažok 32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): .11,10 (s, 1H) , 10,71 (s, 1H) , 9,07 (s, 2H) ,

8,45	(s, 1H), 7,83	(m, 2H), 7,75 (s, 1H) , 7,17 (s,	1H) ,	4,13 (t,
2H) ,	3,94 (s, 3H),	3,51 (m,	4H), 2,41 (t, 2H),	2,32	(m, 4H),
2,27	(s, 6H), 1,93	(m, 2H);
hmotnostné spektrum	(-v ESI) :	587 (M-H)',
hmotnostné spektrum	(+v ESI) :	589 (M+H)+.

Príklad 100

Príprava zlúčeniny 100 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

90, ale sa vychádza z 231 mg (1,54 mmol) 3,5-dimetylbenzoovej

130 kyseliny, pričom sa získa 96 mg (výťažok 50%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR	(DMSO-dg) :	10,83 (s, IH) ,	10,35	(s, IH),	9,02	(s,	2H) ,
8,62	(s	, IH), 7,91	(s, IH), 7,55	(s, IH),	7,25 (s,	IH) ,	7, 18	(s,
IH) ,	4,	22 (t, 2H)	, 3,95 (m, 5H)	, 3, 63	(m, 2H),	3, 52	(m,	2H) ,
3,31	(m	, 2H), 3,10	(m, 2H), 2,30	(s, 6H),	2,21 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 542 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 101

Príprava zlúčeniny 101 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 155 mg (0,385 mmol) kyseliny 4-chlór-3-nitrobenzoovej, pričom sa získa 19 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-ds)	: 11,35	(s, IH)	, 9,71 (s,	IH) ,	9, 06	(s,	2H), 8,58
(d, IH), 8,43	(s, IH)	, 8,20	(dd, IH),	7,90	(d,	IH) ,	7,76 (s,
IH), 7,17 (s,	IH), 4,	13 (t,	2H), 3,92	(s,	3H) ,	3, 51	(m, 4H),

2,42 (t, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,88 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 593 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 595 (M+H)⁺.

Príklad 102

Príprava zlúčeniny 102 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza z 256 mg (1,54 mmol) piperonylovej kyseliny, pričom sa získa 70 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dô): 10,80 (s, IH) , 9,71 (s, IH) , 9,05 (s, 2H), 8,45 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,57 (d, IH), 7,48 (s, IH), 7,17 (s, IH),

131

6,97 (d, ΙΗ), 6,08 (s, 2H), 4,15 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,61 (m,

4H), 3,27 (m, 6H), 2,00 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 558 (M-H)^-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)⁺.

Príklad 103

Príprava zlúčeniny 103 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 157 mg (0,55 mmol) anhydridu 3-metoxybenzoovej kyseliny, pričom sa získa 104 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-d6) : 11,07	(s, 1H),	10,78	(S,	1H), 9,07	(s,	2H) ,
8,77 (s, 1H), 8,00 (s,	1H), 7,55	(m, 2H),	7,42 (t, 1H),	7,35	(s,
1H) , 7,15 (dd, 1H) , 4,	30 (t, 2H)	, 4,00	(m,	5H) , 3,83	(s,	3H) ,
3,71 (m, 2H), 3,50 (m,	2H), 3,35	(t, 2H),	3,	12· (m, 2H) ,	2,15	(m,
2H) ;
hmotnostné spektrum (-v	ESI): 544	(M-H),
hmotnostné spektrum (+v	ESI): 546	(M+H)+.

Príklad 104

Príprava zlúčeniny 104 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 165 mg (0,77 mmol) 3-fenoxybenzoovej kyseliny, . pričom sa získa 28 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej

v názve vo forme pevnej	bielej látky.
1H-NMR (DMSO-d6): 11,00	(s, 1H), 9,68	(s,	1H) ,	9, 05	(s,	2H), 8,43
(s, 1H), 7,75 (s, 1H),	7,71 (d, 1H),	7,52	(m,	2H) ,	7,37	(m, 2H),
7,15 (m, 3H), 7,02 (d,	1H), 4,12 (t,	2H) ,	3, 91	(s,	3H) ,	3,52 (m,
4H), 2,40 (t, 2H), 2,30	(m, 4H), 1,91	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 606 (M-H)',

132 hmotnostné spektrum (+v ESI): 608 (M+H)⁺.

Príklad 105

Príprava zlúčeniny 105 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 155 mg (0,77 mmol) 4-brómbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 23 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme béžovej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6) : 11,05	(s, 1H),	9,71	(s,	1H) ,	9, 05	(s,	2H), 8,45
(s, 1H),	7,85 (d, 2H),	7,75 (s,	1H) ,.	7,65	(d,	2H) ,	7, 15	(s, 1H),
4,13 (t,	2H), 3,94 (s,	3H), 3,52	(m,	4H) ,	2,40	(t,	2H) ,	2,30 (m,

4H), 1,91 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 594 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 596 (M+H)⁺.

Príklad 106

Príprava zlúčeniny 106 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 116 mg (0,77 mmol) 4-etylbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 26 mg (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-d₆): 10,88 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,42 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,15 (s, 1H),

4,12 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 2,60 (q, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 1,93 (m, 2H) , 1,15 (t, 3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 542 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 107

Príprava zlúčeniny 107 z tabulky 4

133

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

90, ale sa vychádza zo 108 mg (0,77 mmol) 4-fluórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 35 mg (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej

v názve	vo forme pevnej	bielej látky.
XH-NMR	(DMSO-de): 11,0	(s, IH), 9,68	(s,	IH), 9,04	(s,	2H), 8,45
(s, IH)	, 8,00 (m, 2H),	7,78 (s, IH),	7,30	(t, 2H),	7, 17	(s, IH),
4,13 (t	, 2H), 3,90 (s,	3H), 3,50 (m,	4H) ,	2,40 (m,	2H) ,	2,30 (m,

4H), 1,90 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 532 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 108

Príprava zlúčeniny 108 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 108 mg (0,30 mmol) anhydridu 4-nitrobenzoovej kyseliny, pričom sa získa 23 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 11,45 (s, IH) , 10,81 (s, IH) , 9,10 (s, 2H) ,

8,78	(s,	IH) ,	8,35	(d, 2H), 8,17 (d,	2H) ,	8,00 (s,	IH) ,	7,38 (s,
IH) ,	4,31 (t,	2H) ,	4,00 (m, 2H),	4,00	(s, 3H),	3,72	(m, 2H),
3, 51	(m,	2H) ,	3,32	(t, 2H), 3,15 (m,	2H) ,	2,28 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 559 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 561 (M+H)⁺.

Príklad 109

Príprava zlúčeniny 109 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 117 mg (0,77 mmol) 4-metoxybenzoove j kyseliny, pričom sa získa 17 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

134

^-NMR (DMSO-dg): 10,81	(s, 1H),	9, 68	(s, 1H),	9, 03	(s,	2H) ,	8,44
(s, 1H), 7,93 (d, 2H),	7,75 (s,	1H) ,	7,15 (s,	1H) ,	6, 97	(s,	1H) ,
4,11 (m, 2H), 3,94 (s,	3H), 3,78	(s,	3H), 3,52	(m,	4H) ,	2,40	(m,

2Η), 2,30 (m, 4Η), 1,91 (m, 2Η);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 544 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)⁺.

Príklad 110

Príprava zlúčeniny 110 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 129 mg (0,77 mmol) 4-metyltiobenzoovej kyseliny, pričom sa získa 32 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,92	(s,	1H) ,	9, 68	(s,.	1H), 9,05	(s,	2H), 8,45
(s, 1H), 7,88 (d, 2H),	7,75	(s,	1H) ,	7,31	(d, 2H),	7,17	(s, 1H),
4,15 (t, 2H), 3,94 (s,	3H) ,	3,52	(m,	4H) ,	2,52 (s,	3H) ,	2,41 (m,

2H), 2,30 (m, 4H), 1,91 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 560 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 562 (M+H)⁺.

Príklad 111

Príprava zlúčeniny 111 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza z 8,6 mg (0,77 mmol) furán-2-karboxylovej kyseliny, pričom sa získa 5 mg (výťažok 5,5%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,80 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H) , 9,10 (s, 2H) , 8,48 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (d, lH), 7,22 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 504 (M-H)’,

135 hmotnostné spektrum (+v ESI): 506 (M+H)⁺.

Príklad 112

Príprava zlúčeniny 112 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza z 96 mg (0,385 mmol) l-metyl-2-pyrolkarboxylovej kyseliny, pričom sa získa 8 mg (výťažok 9%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 10,42	(s,	1H) ,	9, 71	(s,	1H) ,	9, 05	(s,	2H) ,	8,48
(s, 1H), 7,82 (s, 1H),	7,20	(s,	1H) ,	7,15	(m,	1H) ,	7,03	(s,	1H) ,
6,07 (m, 1H), 4,23 (t,	2H) ,	3,97	(s,	2H) ,	3,87	(s,	3H) ,	3, 59	(m,
4H), 2,45 (t, 2H), 2,37	(m,	4H) ,	1, 95	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 517 '(M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 519 (M+H)⁺.

Príklad 113

Príprava zlúčeniny 113 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané'v príklade 90, ale sa vychádza z 99 mg (0,77 mmol) tiofén-2-karboxylovej kyseliny, pričom sa získa 27 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

3H-NMR (DMSO-dg): 11,05	(s,	1H) ,	9,71	(s,	1H) ,	9, 10	(s, 2H) ,' 8,53
(s, 1H), 8,12 (d, 1H),	7,87	(d,	1H) ,	7,84	(s,	1H) ,	7,22 (m, 2H),
4,21 (t, 2H), 4,00 (s,	3H) ,	3, 54	(m,	4H) ,	2,48	(m,	2H), 2,38 (m,

4H.) , 1,92 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 520 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 522 (M+H)⁺.

Príklad 114

Príprava zlúčeniny 114 z tabulky 4

136

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

90, ale sa vychádza zo 116 mg (0,77 mmol) 3-fenylpropiónovej kyseliny, pričom sa získa 38 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-de): 10,54 (s, IH) , 10,08	(s, IH), 9,10	(s,	2H) ,
8,43 (s, IH), 8,03 (s, IH), 7,25 (m, 4H),	, 7,18 (m, 2H),	4,21 (t,
2H), 3,98 (s, 3H) , 3,63 (m, 4H) , 2,92	(m, 2H), 2,81	(m,	2H) ,

2,50 (m, 6H), 2,02 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 542 (M-H)^-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 115

Príprava zlúčeniny 115 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 67, ale sa vychádza zo 76,2 mg (0,3 mmol) anhydridu 4-metylbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 23 mg (výťažok 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

!η-νμ	R	(DMSO-d6) :	10,95 (s,	IH) ,	10, 90	(s, IH), 9,00	(s,	2H) ,
8,75	(s	, IH), 7,98	(s, IH), 7	, 85	(d, 2H)	, 7,33 (s, IH),	7,25	(d,
2H) ,	4,	25 (t, 2H)	, 3,97 (m,	5H)	, 3,61	(m, 2H) , 3,45	(m,	2H) ,
3,25	(t	, 2H), 3,10	(m, 2H), 2	, 35	(s, 3H),	2,21 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 528 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)⁺.

Príklad 116

Príprava zlúčeniny 116 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 90, ale sa vychádza zo 131 mg (0,77 mmol) cyklohexánbutánovej kyseliny, pričom sa získa 11 mg (výťažok 11%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

137 ^XH-NMR (DMSO-dg): 10,00 (s, 1H), 9,05 (s, 2H) , 8,40 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,60 (m, 4H),

2,30-2,45 (m, 8H) , 1,98 (m, 2H) , 1,45-1,63 (m, 8H) , 1,25 (m,

6H), 0,80 (m, 2H);

hmotnostné hmotnostné spektrum spektrum (-v ESI):

(+v ESI):

562 (M-H),

564 (M+H)⁺.

Príklad 117

Príprava zlúčeniny 117 z tabuľky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza z 231 mg (1,1 mmol) 2-(N-pentanoyl)amino-5— aminopyrimidínu a 337,5 mg (1,0 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu, pričom sa získa 94 mg (výťažok 19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-dg) : 10,44	(s,	1H), 9,80	(s,	1H) ,	9, 00	(s, 2H), 8,43
(s, 1H), 7,82 (s, 1H),	7,17	(s, 1H),	4,17	(t,	2H) ,	3,96 (s, 3H),
3,57 (t, 4H) , 2,44 (m,	4H) ,	2,36 (t,	4H) ,	1, 94	(m,	2H) , 1,56 (m,
2H), 1,32 (m, 2H), 0,89	(t,	3H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 496 (M+H)+.

2-(N-Pentanoyl)amino-5-aminopyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do miešanej suspenzie 500 mg (3,57 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 10 ml pyridinu sa po kvapkách pridá 861 mg (7,14 mmol) valeroylchloridu a reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva do varu v inertnej atmosfére. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa mieša v 100 ml 2 N chlorovodíkovej kyseliny a potom sa extrahuje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa 658 mg (výťažok 82%) 2-(N-pentanoyl)amino-5-nitropyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 11,26 (s, 1H) , 9,37 (s, 2H) , 2,55 (t, 2H) , 1,55 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,88 (t, 3H);

138 hmotnostné spektrum (+v ESI): 225 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 650 mg (2,9 mmol) 2-(N-pentanoyl)amino-5-nitropyrimidínu v 100 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 50 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremeiinu a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prevrství dietyléterom a vysuší, pričom sa získa 307 mg (výťažok 55%) 2-(N-pentanoyl) amino-5-aminopyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,91 (s, 1H) , 7,98 (s, 2H) , 5,23 (s, .2 H) , 2,32 (t, 2H), 1,70 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H), 1,12 (m, 3H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 195 (M+H)⁺.

Príklad 118

Príprava zlúčeniny 118 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 117, ale sa vychádza zo 134 mg (0,65 mmol) 2-(N-cyklopentanoyl)-amino-5-aminopyrimidínu, pričom sa získa 193 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 11,79 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) , 9,02 (s, 2H) , 8,84 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,04 (s, 3H), 3,98 (m, 2H) , 3,81 (m, 2H) , ' 3,49 (m, 2H) ,

3,29 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,49-1,92 (m, 8H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 506 (M-H)’.

2-(N-cyklopentanoyl)amino-5-aminopyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do miešanej suspenzie 1,0 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 10 ml pyridínu sa po kvapkách pridá 946 mg (7,14 mmol) cyklopentanoylchloridu a reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva do varu v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa ochladí, potom sa mieša v 100 ml 2 N chlorovodíkovej kyseliny a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Zvyšok sa chromatograficky

139 čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 812 mg (výťažok 48%) 2-(N-cyklopentanoyl)-amino-5-nitropyrimidínu vo forme béžovej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg) : 11,27 (s, 1H) , 9,37 (s, 2H) , 3,05 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H), 1,61 (m, 6H); , hmotnostné'spektrum (+v ESI): 237 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 808 mg (3,42 mmol) 2-(N-cyklopentanoyl)amino-5-nitropyrimidínu v 100 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pri•dá 50 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prevrství dieťyléterom a vysuší, pričom sa získa 516 mg (výťažok 73%) 2-(N-cyklopentanoyl)amino-5-aminopyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,95 (s, 1H) , 7,99 (s, 2H) , 5,23 (s,.2H), 2,85 (m, 1H), 1,40-1,82 (m, 8H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 207 (M+H)⁺.

Príklad 119

Príprava zlúčeniny 119 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 117, ale sa vychádza zo 143 mg (0,65 mmol) 2-(N-cyklohexanoyl)-amino-5-aminopyrimidínu, pričom sa získa 143 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 11,92 (s, 1H) , 10,57	(s, 1H),	9,03	(s,	2H) ,
8,83 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) , 7,41 (s,	1H), 4,31	(t,	2H,	J =
7 Hz), 4,04 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 3,84	(t, 2H, J	= 7	Hz) ,	3,50
(m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,58	i (m, 1H),	2,33	(m,	2H) ,
1,78 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,11-1,47 (m,	5H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 520 (M-H)’.

140

2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-aminopyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do miešanej suspenzie 1,0 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 10 ml pyridínu sa po kvapkách pridá 1,05 g (7,14 mmol) cykl.ohexanoylchloridu a reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva do varu v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa ochladí a potom sa mieša v 100 ml 2 N chlorovodíkovej kyseliny a potom sa extrahuje etylacetátom. Kryštalizácia zo zmesi etylacetát/hexán poskytne 1,15 g (výťažok 64%) 2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-nitropyrimidínu vo forme béžovej pevnej látky.

^ľH-NMR (DMSO-dg): 11,22 (s, 1H)„ 9,38 (s, 2H) , 2,63 (m, 1H) ,

1, 12-1, 91 (m, 10H).

b) Do roztoku 1,15 g (4,6 mmol) 2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-nitropyrimidínu v 100 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 50 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu, pričom sa získa 105 mg (výťažok 100%) 2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-aminopyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,80 (s, 1H) , 7,.98 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 2,40 (m, 1H), 1,71 (m, 6H), 1,32 (m, 4H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 221 (M+H)⁺.

Príklad 120

Príprava zlúčeniny 120 z tabuľky· ·4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 117, ale sa vychádza zo 110 mg (0,44 mmol) 2-(Ν-2-chlórbenzoyl) -amino-5-aminopyrimidínu, pričom sa získa 110 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 11,14 (s, 1H) , 9,67 (s, 1H) , 9,02 (s, 2H) , 8,47 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35-7,55 (m, 4H) , 7,20 (s, 1H), 4,18 (t,

141

2Η) , 3,95 (s, 3H) , 3,57 (t, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 2,35 (t, 4H) ,

1,95 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

2-(N-cyklohexanoyl)amino-5-aminopyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do miešanej suspenzie 420 mg (3 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu v 5 ml pyridínu sa po kvapkách pridá 577 mg (3,3 mmol) 2-chlórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva do varu v inertnej atmosfére a rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10 až 60% etylacetátu v hexáne, pričom sa získa 366 mg (výťažok 44%) 2-(Ν-2-chlórbenzoyl)amino-5-nitropyrimidínu vo forme béžovej pevnej látky.

^XH-NMR (DMŠO-d₆): 11,87 (s, IH), 9,37 (s, 2H), 7,39-7,61 (m, 4H) ;

b) Do roztoku 278 mg (1,0 mmol) 2-(Ν-2-chlórbenzoyl)amino-5-nitropyrimidínu v 1 ml etanolu a 10 ml etylacetátu sa pri teplote miestnosti pridá 60 mg (0,22 mmol) oxidu platičitého a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v etylacetáte, pričom sa získa 121 mg (výťažok 50%) 2-(Ν-2-chlórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 10,51 (s, IH) , 7,97 (s, 2H) , 7,32-7,52 (m, 4H) , 5,33 (s, 2H).

Príklad 121

Príprava zlúčeniny 121 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

90, ale sa vychádza z 220 mg (0,77 mmol) 4-((dipropylamino)sulfenyl)benzoovej kyseliny, pričom sa získa 68 mg (výťažok 57%)

142 zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 11,20	(s,	1H) ,	9, 71	(s,	1H) ,	9, 05	(s,	2H), 9,43
(s, 1H), 8,07	(d, 2H),	7,87	(d,	2H) ,	7,75	(s,	1H) ,	7,18	(s, 1H),
4,13 (t, 2H),	3,92 (s,	3H) ,	3,51	(m,	4H) ,	3,01	(t,	4H) ,	2,40 (m,
2H), 2,32 (m,	4H), 1,90	(m,	2H) ,	1,43.	(m,	4H) ,	0,75	(t,	6H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 677 (M-H)“, hmotnostné spektrum (+v ESI): 679 (M+H)⁺.

Príklad 122

Príprava zlúčeniny 122 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 117, ale sa vychádza zo 147 mg (0,49 mmol) 2-(Ν-4-fluór-2-trifluórmetylbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu, pričom sa získa 188 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 12,01 (s, 1H) , 11,41 (s, 1H) , 9,04 (s, 2H) ,

8,84	(s, 1H),	8,54	(s, 1H)	P 7,74	(m, 2H) , 7,62 (m, 1H), 7,42 (s,
1H) ,	4,31 (t,	2H) ,	4,04	(s, 3H)	, 3,98 (m, 2H), 3,82 (t, 2H) ,
3, 47	(d, 2H),	3,28	(t, 2H)	, 3,09	(m, 2H), 2,33 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 602 (M-H).

2-(N-4-fluór-2-trifluórmetylbenzoyl)amino-5-aminopyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do ladom chladeného roztoku 2,75 g (13,2 mmol) 4-fluór-2-trifluórmetylbenzoovej kyseliny a 1,93 ml (13,5 mmol) trietylamínu v 15 ml etylacetátu sa pridá 656 mg (2,21 mmol) trifosgénu a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa filtruje za odstránenia hydrochloridu trietylamínu a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml pyridínu, pridá sa 420 mg (3 mmol) 5-nitro-2-aminopyrimidínu a reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva na 110°C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zriedenej chlorovodíkovej kyseline a ex143 trahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu. Organický roztok sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 25 až 50% etylacetátu v hexáne, pričom sa získa 474 mg (výťažok 48%) 2-(N-4-fluór-2-trifluórmetylbenzoyl)amino-5-nitropyrimidínu vo forme béžovej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 12,04 (s, 1H) , 9,36 (s, 2H) , 7,77 (m, -2H) , 7,63 (m, 1H) .

b) Do roztoku 330 mg (1,0 mmol) 2-(Ν-4-fluór-2-trifluórmetylbenzoyl) amino-5-nitropyrimidínu v 1 ml etanolu a 10 ml etylacetátu sa pri teplote miestnosti pridá 60 mg (0,22 mmol) 10% platiny na uhlí a reakčná zmes sa mieša 20· hodín v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prevrství éterom, pričom sa získa 158 mg (výťažok 53%) 2-(Ν-4-fluór-2-trifluórmetylbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-de): 10,70 (s, 1H) , 7,97 (s, 2H) , 7,69 (d, 1H) , 7,55 (m, 2H), 5,33 (s, 2H).

Príklad 123

Príprava zlúčeniny 12'3 z tabulky 4

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 117, ale sa vychádza z 97 mg (0,341 mmol) 2-(N-2-chlór-4,5-difluórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu, pričom sa získa 110 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej, bielej

látky.
XH-NMR (DMSO-de): 11,97 (s, 1H) ,	11,41	(s, 1H), 9,07	(s, 2H),
8,83 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,81	(m, 2H),	7,42 (s, 1H),	4,31 (t,
2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (m, 2H)	, 3,82	(t, 2H) , 3,48	(d, 2H),
3,28 (t, 2H), 3,10 (m, 2H) , 2,34	(m, 2H);

144 hmotnostné spektrum (-v ESI): 586 (M-H).

2-(N-2-chlór-4,5-difluórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

117 (časť a), ale sa vychádza z 2,54 g (13,2 mmol) 2-chlór-4,5— difluórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 514 mg (výťažok 54,5%) 2-(N-2-chlór-4,5-difluórbenzoyl)amino-5-nítropyrimidínu vo forme béžovej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 12,02 (s, 1H) , 9,38 (s, 2H) , 7,72-7, 95 (m, 2H) .

b) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

117 (časť b), ale sa vychádza z 314 mg (1,0 mmol) 2-(Ν-2-chlór-4,5-difluórbenzoyl)amino-5-nitropyrimidínu, pričom sa získa 107 mg (výťažok 38%) 2-(N-2-chlór-4,5-difluórbenzoyl)amino-5-aminopyrimidínu vo forme hnedej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,70 (s, 1H) , 7,96 (s, 2H) , 7,63-7,76 (m,

2H), 5,35 (s, 2H).

Konkrétne príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v tabulke 5.

Príklad 124

Príprava zlúčeniny 124 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 87, ale sa vychádza z 371 mg (1,1 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3— morfolinopropoxy)chinazolínu a 145 mg (1,04 mmol) 5-amino-2-pyrimidínkarboxylovej kyseliny, pričom sa získa 277 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedého dihydrochloridu.

¹H-NMR (DMSO-de): 9,46 (s, 2H) , 8,88 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,00-4,05 (m, 10H), 2,20-2,40 (m, 2H);

145 hmotnostné spektrum (-v ESI): 439 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 441 (M+H)⁺.

5-Amino-2-pyrimidínkarboxylová kyselina použitá ako východisková látka sa získa podľa publikácií: Arnold a kol., Col. Czech. Chem. Comm. 1973, 38, 1371, Arnold a kol., Col. Czech.

Chem. Comm. 1975, 40, 1384 a Arnold a kol., Col. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1396. Kvôli bezpečnosti sa kľúčový trimetíniový medziprodukt izoluje ako HPF₆ soľ namiesto diperchlorátu, ktorý uvádza citovaná publikácia.

Príklad 125

Príprava zlúčeniny 125 z tabulky 5

Do roztoku 26 mg (0,138 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a 47 mg (0,388 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v. 1 ml N,N-dimetylacetamidu sa pridá 64 mg (0,125 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a 12 mg (0,131 mmol) anilínu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa 1 hodinu zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa 5 ml vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a potom sa premyje vodou a dietyléterom. Vysušením vo vákuu sa získa 39 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆) : 10,60 (s, 1H) , 9,98 (s, IH) , 9,45 (s, 2H) , 8,55 (s, IH), 7,83 (d, 2H), 7,80 (s, IH) , 7,32 (t, 2H), 7,21 (s, IH), 7,07 (t, IH), 4,16 (t, 2H), 3,95 (s, 3H) , 3, 47-3, 56 (m, 4H) ,

2,25-2,50 (m, 6H), 1,82-1,98 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 514 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)⁺.

Príklad 126

Príprava zlúčeniny 126 z tabulky 5

146

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 125, ale sa vychádza z 13 mg (0,131 mmol) cyklohexylamínu, pričom sa získa 40 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,96 (s, 1H) , 9,44 (s, 2H) , 8,57 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,20 (t, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3, 68-3, 84 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 6H) ,

1,90-2,02 (m, 2H), 1,00-1,89 (m, 10H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 520 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 522 (M+H)⁺.

Príklad 127

Príprava zlúčeniny 127 z tabulky 5

Do zmesi 36 mg (0,28 mmol) 4-chlóranilínu, 88 mg (0,87 mmol) trietylamínu a 128 mg (0,25 mmol) 4-(2-karboxylát-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 1,25 ml dimetylacetamidu a 0,5 ml dichlórmetánu sa pridá 380 mg (0,28 mmol) O- (7-azabenzotriazol-l-yl) -N, N, N', N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu a zmes sa 20 hodín zahrieva na 50°C. Reakčná zmes sa potom ochladí a prchavé rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Potom sa pridá 10 ml vody, vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa vodou a potom etylacetátom. Vysušením sa získa 140 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^-NMR (DMSO-dg): 10,87	(S,	1H), 10,1 (S, 1H),	9,52	(m, 3H) , 8,65
(s, 1H), 7,95 (d, 2H),	7,89	(s, 1H), 7,42 (d,	2H) ,	7,33 (s, 1H),
4,27 (t, 2H), 4,00 (m,	5H) ,	3,65 (m, 2H) , 3,5	(m,	2H) , 3, 32 (m,

2H), 3,14- (m, 2H), 2,22 (m, 2H) ; hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 128

Príprava zlúčeniny 128 z tabulky 5

147

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 30 mg (0,28 mmol) 4-metylanilínu, pričom sa získa 132 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NM	R	(DMSO-dg) :	10,6:	2 (s, 1H),	10,08	(s, 1H),	9, 50	(m,	3H) ,
8, 63	(s	, 1H), 7,88	(s,	1H) , 7,78	(d, 2H),	7,32 (s,	1H) ,	7,18	(d,
2H) ,	4,	25 (t, 2H)	, 3,	99 (m, 5H)	, 3,67	(m, 1H) ,	3,46	(m,	2H) ,
3, 31	(m	, 2H), 3,14	(m,	2H), 2,27	(s, 3H),	2,23 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)⁺.

Príklad 129

Príprava zlúčeniny 129 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 40,4· mg (0,28 mmol) 2-aminochinolínu, pričom sa získa 136,9 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR	(DMSO-dg): 10,55	(s,	1H) ,	9, 85	(s,	1H) ,	9, 55	(s, 2H), 8,60
(s, 1H)	, 8,45 (m, 2H),	7, 95	(d,	1H) ,	7, 90	(m,	2H) ,	7,75 (m, 1H),
7,50 (m	1H), 7,30 (s,	1H) ,	4,25	(t,	2H) ,	4,03	(s,	3H), 3,60 (m,
4H), 2,	60 (m, 2H), 2,40	(m,	4H) ,	2, 90	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 567 (M+H)⁺.

Príklad 130

Príprava zlúčeniny 130 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 36,2 mg (0,28 mmol) 2,3-difluóranilínu, pričom sa získa 120,8 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg) : 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,80 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 2,65 (m, 6H), 2,05 (m, 2H);

148 hmotnostné spektrum (+v ESI): 552 (M+H)⁺.

Príklad 131

Príprava zlúčeniny 131 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 27,2 mg (0,28 mmol) 5-amino-1-metylpyrazolu, pričom sa získa 127,7 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 9,52 (s, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,30 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, 4H) , 2,60 (m, 6H) , 2,05 (2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)⁺.

Príklad 132

Príprava zlúčeniny 132 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 40,1 mg (0,28 mmol) 5-amino-3-metyl-4-nitroizoxazolu, pričom sa získa 128 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6): 10,00	(s,	1H) ,	9,57	(s,	2H) ,	8,60	(s, 1H), 7,88
(s, 1H), 7,30 (s, 1H),	4,25	(t,	2H) ,	4,02	(s,	3H) ,	3,65 (m, 4H),
2,70 (t, 2H), 2,60 (m,	4H) ,	2,50	(s,	3H) ,	2,05	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 566 (M+H)⁺.

Príklad 133

Príprava zlúčeniny 133 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 35,7 mg (0,28 mmol) 2-chlóranilínu, pričom sa získa 121,7 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

149

1H-NMR (DMSO-d	ε) :	9,58 (s, 2H), 8,65	(s,	IH) ,	8,35	(d, IH), 7,92
(s, IH), 7,60	(d,	IH), 7,50 (t, IH),	7,30	(s,	IH) ,	7,23 (t, IH),
4,27 (t, 2H),	4,02 (s, 3H), 3,70 (m,	4H) ,	2,70	(m,	4H), 2,52 (m,
2H), 2,10 (m,	2H)	z

hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 134

Príprava zlúčeniny 134 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 48,3 mg (0,28 mmol) 2-chlór-5-nitroanilínu, pričom sa získa 87,8 mg (výťažok' 39%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-d6) : 10,60 (s, IH) , 9,90 (s,	IH) , -9, 55	(s,	2H) ,	9,20
(s, IH), 8,60 (s, IH), 8,00 (dd, IH) ,	7,88 (m,	2H) ,	7,28	(s,
IH), 4,22 (t, .2H), 4,01 (s, 3H) , 3,60	(m, 4H),	2,45	(m,	2H) ,

2,38 (m, 4H), 1,95 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 595 (M+H)⁺.

Príklad 135

Príprava zlúčeniny 135 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 38,7 mg (0,28 mmol) 2-nitroanilínu, pričom sa získa 8,8 mg (výťažok 4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆): 12,20 (s, IH) , 10,13 (s, IH) , 9,60 (s, 2H) ,

8,66 (m, 2H), 8,25 (d, IH) , 7,87 (m, 2H) , 7,40 (t, IH), 7,30 (s, IH), 4,25 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,70 (m, 4H) , 2,60 (m, 6H) ,

2,10 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 561 (M+H)⁺.

Príklad 136

150

Príprava zlúčeniny 136 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 39 mg (0,28 mmol) 2-(metyltio) anilínu, pričom sa získa 114,2 mg (výťažok 53%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,27 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,70.(m, 4H) , 2,50 (m, 6H), 2,13 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 562 (M+H)⁺.

Príklad 137

Príprava zlúčeniny 137 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 33,1 mg (0,28 mmol) 3-aminobenzonitrilu, pričom sa získa 124,1 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,23 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H) , 3,70 (m, 4H) , 2,80 (s, 6H) , 2,1 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)⁺.

Príklad 138

Príprava zlúčeniny 138 z tabulky 5 .

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 31,1 mg (0,28 mmol) 3-fluóranilínu, pričom sa získa 132,6 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,50 (s, 2H) , 8,63 (s, 1H) , 8,87 (m, 2H) , 7,75 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 6,97 (m, 1H), 4,25 (t, 2H) ,

151

4,02 (s, 3H), 3,65 (m, 4H) , 2,70 (m, 6H) , 2,05 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 139

Príprava zlúčeniny 139 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 45,4 mg (0,28 mmol) 3,4-dichlóranilínu, pričom sa získa 106,4 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v náz-

ve vo forme šedobielej pevnej látky.
^-NMR (DMSO-d6) : 9,52	(s, 2H) , 8,62	(s, 1H),	8,30 (d,	1H) , 7,93
(d, 1H), 7,88 (s, 1H),	7,62 (d, 1H),	7,28 (s,	1H), 4,22	(t, 2H),
4,00 (s, 3H), 3,60 (m,	4H), 2,45 (m,	6H), 2,00	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 584 (M+H)⁺.

Príklad 140

Príprava zlúčeniny 140 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 34,5 mg (0,28 mmol) meta-anizidínu, pričom sa získa 97,8 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-ds): 9,50 (s, 2H) , 8,62 (s, ' 1H) , 7,88	(s,	IH), 7,60
(m, IH) , 7,52 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H), 6,75 (d, 1H) ,	4,25	(t, 2H),
4,01 (s, 3H), 3,78 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H), 2,65 (m,	6H)„	2,05 (m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)⁺.

Príklad 141

Príprava zlúčeniny 141 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza zo 45,1 mg (0,28 mmol) 3-aminobenzotrifluoridu, pričom sa získa 137,9 mg (výťažok 63%) zlúčeniny

152 uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

(s, 1H), 8,20

7,30 (s, 1H),

6H), 2,07 (m,

H-NMR (DMSO-d₆): 9,53 (s, 2H) , 8,65 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (m, (s, 1H), 8,42 7,50 (d, 1H), 4H), 2,67 (m,

2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 584 (M+H)⁺.

Príklad 142

Príprava zlúčeniny 142 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 38,7 mg (0,28 mmol) 4-nitroanilínu, pričom sa získa 63,2 mg (výťažok 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-de): 10,90 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H) , 8,60 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,15 (d, ’2H), 7,90 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 4,27 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,05 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 561 (M+H)⁺.

Príklad 143

Príprava zlúčeniny 143 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 24,4 mg (0,28 mmol) izoamylamínu, pričom sa získa 53,1 mg. (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-de): 9,95 (s, 1H) , 9,40 (s, 2H) , 8,76 (t, 1H) , 8,60 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 0,92 (d, 6H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 510 (M+H)⁺.

153

Príklad 144

Príprava zlúčeniny 144 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 39,5 mg (0,28 mmol) metyl-5-amino-2-furoátu, pričom sa získa 24,7 mg (výťažok 11%) zlúčeniny- uyedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR	(DMSO-dg) :	11,89 (	s, 1H),	10,05	(s,	1H) ,	9, 50	(s,	2H) ,
8,63 (s	, 1H), 7,90	(s, 1H	), 7,40	(d, 1H)	, 7,	30 (s, 1H) ,	6, 62	(d,
1H), 4,	25 (t, 2H)	, 4,00	(s, 3H)	, .3,80	(s,	3H) ,	3,70	(m,	4H) ,

2,65 (m, 6H) , 2,,10 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)⁺.

Príklad 145

Príprava .zlúčeniny 145 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 49 mg (0,28 mmol) 3-(trifluórmetyl)benzylamínu, pričom sa získa 31,1 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg) : 10,00 (s, 1H) , 9,52 (t, 1H) , 9,50 (s, 2H) , 8,62

(s,	1H) ,	7,88	(s,	1H) ,	7,72	(s,	1H) ,	7,68	(d,	1H), 7,6 (m, 2H),
7,30	(s,	1H) ,	4,60	(d,	2H).,	4,25	(t,	2H) ,	4,00	(s, 3H) , 3, 65 (m,
4H) ,	2,50	(m,	6H) ,	2,10	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 598 (M+H)⁺.

Príklad 146

Príprava zlúčeniny 146 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 32,3 mg (0,28 mmol) N-heptylamínu, pričom sa získa 78,3 mg (výťažok 38%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

154

1H-NMR (DMSO-d6): 9,95 (s, 1H) , 9,42 (s, 2H) , 8,79	(t,	1H), 8,60
(s, 1H) , 7,88 (s, 1H), 7,28	(s, 1H), 4,25 (t, 2H),	4,00	(s, 3H),
3,62 (m, 4H), 3,30 (m, 2H) ,	2,50 (m, 6H), 2,00 (m,	2H) ,	1,55 (m,
2H), 1,30 (m, 8H), 0,87 (t,	3H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI)	: 538 (M+H)+.

Príklad 147

Príprava zlúčeniny 147 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 35 mg (0,28 mmol) 4-fluórbenzylamínu, pričom sa získa 116,5 mg (výťažok 55%) zlúčeniny· uvedenej v náz-

ve vo forme šedobielej pevnej látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,95	(s, 1H), 9,43	(s, 1H), 9,38	(t,	1H) , 8,61
(s, 1H), 7,87. (s, 1H) ,	7,42 (m, 2H),	7,31 (s, 1H),	7,17	(m, 1H),
4,50 (d, 2H), 4,25 (t,	2H), 4,00 (s,	3H), 3,60 (m,	4H) ,	2, 62 (m,
2H), 2,52 (m, 4H), 2,00	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺.

Príklad 148

Príprava zlúčeniny 148 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 47,9 mg (0,28 mmol) metyl-3-amino-4-metyltiofén-2-karboxylátu, pričom sa získa 14,3 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR	(DMSO-d6) : 10,75 (s,	1H) ,	10,08	(s,	1H) ,	9, 55	(s,	2H) ,
8,65 (s	, 1H), 7,90 (s, 1H),	7,62	(s, 1H)	, i,	31 (s, 1H) ,	4,25	(t,
2H), 4,	02 (s, 3H) , 3,80 (s	, 3H), 3,60	(m,	4H) ,	2,51	(m,	6H) ,

2,22 (s, 3H), 2,00 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 594 (M+H)⁺.

Príklad 149

155

Príprava zlúčeniny 149 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 35,1 mg (0,28 mmol) 2-(1-cyklohexenyl)etylamínu, pričom sa získa 119,4 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-ds): 9,71	(s, IH), 9,38	(s, 2H),	8,57	(s,	IH) ,	8,32
(t, IH), 7,85 (s, IH),	7,27 (s, IH),	5,45 (s,	IH) ,	4,25	(t,	2H) ,
4,01 (s, 3H), 3,65 (m	, 4H), 3,41 (dd, 2H) ,	2, 62	(m,	2H) ,	2,55
(m, 4H), 2,23 (t, 2H) ,	1,95 (m, 6H),	1,61 (m,	2H) ,	1,52	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺.

Príklad 150

Príprava zlúčeniny 150 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 34,5 mg (0,28 mmol) 2-amino-3,5-dimetylpyrazínu, pričom sa získa 65,6 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-ds): 9,50 (s, 2H) , 8,65 (s, IH) , 8,33 (s, IH) , 7,88 (s, IH), 7,32 (s, IH), 4,27 (t, 2H) , 4,00 (s, ’3H) , 3,71 (m, 4H) , 2,81 (m, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)⁺.

Príklad 151

Príprava zlúčeniny 151 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 35,6 mg (0,28 mmol) tiofén-2-etylamínu, pričom sa získa 118,4 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-ds): 9,95 (s, IH) , 9,42 (s, 2H) , 8,96 (t, IH) , 8,61 (s, IH), 7,8.5 (s, IH), 7,35 (m, IH) , 7,29 (s, IH) , 6,95 (m, 2H) ,

156

4,22 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,65 (m, 4H) , 3,62 (m, 2H), 3,11 (m,

2H), 2,55 (m, 6H), 2,03 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 152

I

Príprava zlúčeniny 152 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 43,7 mg (0,28 mmol) 2-fluór-5-nitroanilínu, pričom sa získa 89,4 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s, 2H) , 9,02 (m, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,15 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,23 (t, 2H),

4,02 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 2,55 (m, 6H) , 2,00 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 579 (M+H)⁺.

Príklad 153

Príprava zlúčeniny 153 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade • · /

127, ale sa vychádza zo 16 mg (0,28 mmol) cyklcpropylamínu, pričom sa získa 42 mg (výťažok 35%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,97 (s, 1H) , 9,41 (s, 2H) , 8,77 (d, 1H) , 8,61 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 2,92 (m, 1H), 2,51 (m, 6H) , 2,13 (m, 2H) , 0,72 (m, 4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 480 (M+H)⁺.

Príklad 154

Príprava zlúčeniny 154 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 19,9 mg (0,28 mmol) cyklopropánmetylamí157 nu, pričom sa získa 38 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,98	(s, 1H),	9, 42	(s, 2H), 8,85	(t,	1H) ,	8,61
(s, 1H), 7,85 (s, IH),	7,27 (s,	1H) ,	4,25 (t, 2H),	4,01	(S,	3H) ,
3,61 (m, 4H) , 3,20 (t,	2H), 2,47	(m,	2H), 2,41 (m,	4H) ,	2,00	(m,
2H), 1,11 (m, 1H), 0,45	(m, 2H),	0,28	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 494 (M+H)⁺.

Príklad 155

Príprava zlúčeniny 155 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 19,9 mg (0,28 mmol) cyklobutylamínu, pričom sa získa 81,9 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9	,95	(s, 1H),	9, 42	(S, 2H),	8,95	(d, 1H), 8,62
(s, 1H), 7,85 (s,	1H) ,	7,31 (s	, 1H),	4,45 (m,	1H) ,	4,22 (t, 2H),
4,00 (s, 3H), 3,61	(m,	4H), 2,	52 (m,	2H), 2,42	(m,	4H), 2,21 (m,
4H), 2,00 (m, 2H),	1,71	(m, 2H)	r

hmotnostné spektrum (+v ESI): 493 (M+H)⁺.

Príklad 156

Príprava zlúčeniny 156 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 23,8 mg (0,28 mmol) cyklopentylamínu, pričom sa získa 85,4 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-d	6) : 9	,95	(s,	IH), 9,41	(s,	2H), 8,62	(s,	IH), 8,58
(d, 1H), 7,85	(s, :	IH) ,	7,28	(s, IH),	4,25	(m, 3H),	4,00	(m, 3H),
3,61 (m, 4H),	2,52	(m,	2H) ,	2,41 (m,	4H) ,	1,98 (m,	2H) ,	1,91 (m,
2H), 1,72 (m,	2H) ,	1, 62	(m,	4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 508 (M+H)⁺.

158

Príklad 157

Príprava zlúčeniny 157 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 37,3 mg (0,28 mmol) 1-aminoindánu, pričom sa získa 88,2 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6) : 9,96 (s, 1H) , 9,42 (s, 2H) , 8,92	(d,	1H), 8,60
(s, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,25 (m, 5H) , 5,57 (dd,	1H) ,	4,22 (t,
2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,61 (m, 4H) , 3,01 (m, lH) ,	2,88	(m, 1H),
2,55 (m, 2H), 2,45 (m,· 4H) , 2,12 (m, 1H) , 2,00 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 556 (M+H)⁺.

Príklad 158

Príprava zlúčeniny 158 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 31,7 mg (0,28 mmol) cyklohexánmetylamínu, pričom sa získa 82,6 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

M-nmr	(DMSO-d6) :	9, 95	(s,	1H), 9,40	(s,	2H) ,	8,75	(t,	1H) ,	8,59
(s, 1H)	, 7,85 (s,	1H) ,	7,27	(s, 1H),	4,20	(t,	2H) ,	4,00	(s,	3H) ,
3, 60 (m	., 4H), 3,17 (t,	2H) ,	2,48 (m,	2H) ,	2,40	(m,	4H) ,	1, 98	(m,
2H), .1,	70 (m, 4H)	, 1/60	(m,	2H), 1,20	(m,	3H) ,	0,95	(m,	2H) ; '

hmotnostné spektrum (+v ESI): 536 (M+H)⁺.

Príklad 159'

Príprava zlúčeniny 159 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 36 mg (0,28 mmol) 5-amino-2-chlórpyridínu, pričom sa získa 122,1 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

159

1H-NMR (DMSO-d6) : 10,72	(s, 1H), 9,81 (s,	1H), 9,52	(s,	2H) ,	8,88
(d, 1H), 8,61 (s, 1H)	, 8,33 (dd, 1H),	7,88 (s,	1H) ,	7,48	(d,
1H), 7,31 (s, 1H), 4,	22 (t, 2H), 4,00	(s, 3H),	3,62	(m,	4H) ,
2,61 (m, 2H), 2,51 (m,	4H), 2,00 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 551 (M+H)⁺.

Príklad 160

Príprava zlúčeniny 160 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 52,8 mg (0,28 mmol) hydrochloridu 4-nitrobenzylamínu, pričom sa získa 112,6 mg (výťažok 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-d6) : 10,11	(s,	1H) ,	9, 62	(t,	1H), 9,48	(s,	2H), 8,62
(s, 1H), 8,21 (d, 2H),	7,88	(s,	1H) ,	7,62	(d, 2H),	7,31	(s, 1H),
4,65 (d, 2H), 4,25 (t,	2H) ,	4,00	(s,	3H) ,	3,72 (m,	4H) ,	'2,81 (m,
6H), 2,11 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 575 (M+H)⁺.

Príklad 161

Príprava zlúčeniny 161 z tabulky 5

Postupuje.sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 28,3 mg (0,28 mmol) tetrahydrofurfuryl-. amínú, 'pričom sa získa 40 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 9,43 (s, 2H) , 8,68 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,81 (dd, 1H), 3,68 (m, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,91 (m, 3H), 1,62 (m, 1H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 524 (M+H)⁺.

Príklad 162

160

Príprava zlúčeniny 162 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 59 mg (0,28 mmol) hydrochloridu 5-metyltryptamínu, pričom sa získa 109 mg (výťažok 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,00 (s, 1H) , 9,42 (s,	2H), 8,92	(t,	1H), 8,61
(s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (s, 1H) , 7,32	(s, 1H),	7,22	(d, 1H),
7,15 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,26 (t, 2H) ,	4,00 (s,	3H) ,	3,73 (m,
4H), 3,62 (dd, 2H), 2,95 (t, 2H) , 2,91	(m, 6H),	2,38	(s, 3H),

2,12 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 597 (M+H)⁺.

Príklad 163

Príprava zlúčeniny 163 z tabulky 5 Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 26,4 mg (0,28 mmol) 2-aminopyridínu, pričom sa získa 103,1 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,25	(s,	1H) ,	9,82	(s,	1H) ,	9, 51	(s,	2H), 8,62
(s, 1H), 8,38 (m, 1H),	8,25	(m,	1H) ,	7,88	(m,	3H) ,	7,31	(s, 1H),
7,18 (m, 1H), 4,25 (t,	2H) ,	4,02	(s,	3H) ,	3, 65	(m,	4H) ,	2,62 (m,
2H), 2,52 (m, 4H) , 2,02	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 517 (M+H)⁺.

Príklad 164

Príprava zlúčeniny 164 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 26,4 mg (0,28 mmol) 3-aminopyridínu, pričom sa získa 112,3 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

161

XH-NMR (DMSO-dg): 10,52	(s,	1H) ,	9,80	(s,	1H) ,	9, 50	(s, 2H), 9,00
(s, 1H), 8,61 (s, 1H),	8,32	(m,	1H) ,	8,27	(m,	1H) ,	7,87 (s, 1H),
7,42 (m, 1H), 7,30 (s,	1H) ,	4,28	(t,	2H) ,	4,01	(s,	3H), 3,65 (m,
4H), 2,70 (m, 2H), 2,62	(m,	4H) ,	2,08	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 517 (M+H)⁺.

Príklad 165

Príprava zlúčeniny 165 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 26,4 mg (0,28 mmol) 4-aminopyridínu, pričom sa získa 120,8 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,50 (m, 2H) , 7,95 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,25 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H),'3,65 (m, 4H) ,

2,62 (m, 4H), 2,05 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 517 (M+H)⁺.

Príklad 166

Príprava zlúčeniny 166 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 40,4 mg (0,28 mmol) 1-aminoizochinolínu, pričom sa získa 104,6 mg (výťažok 48%) zlúčeniny.uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (m, 2H) , 7,70 (t, 1H) ,

7,31 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 2,48 (m,

2H), 2,41 (m, 4H), 2,00 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 567 (M+H)⁺.

Príklad 167

Príprava zlúčeniny 167 z tabulky 5

162

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 51,3 mg (0,28 mmol) 2,4-dinitroanilínu, pričom sa získa 131,4 mg (výťažok 58%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6): 12,42	(s,	IH) ,	9, 91	(s,	IH) ,. 9, 58	(s,	2H), 9,02
(d, IH), 8,95 (s, IH),	8,62	(m,	4H) ,	7,91	(s, IH),	7,32	(s, IH),
4,25 (t, 2H), 4,00 (s,	3H) ,	3,61	(m,	4H) ,	2,42 (m,	6H) ,	2,03 (m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 606 (M+H)⁺.

Príklad 168

Príprava zlúčeniny 168 z tabulky 5 ,

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 57,7 mg (0,28 mmol) 5-amino-2-nitrcbenzotrifluoridu, pričom sa získa 77,1 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆): 11,55 (s, l.H), 10,10 (s, IH) , 9,55 (s, 2H) ,

8,65	(m, 2H),	8,52	(d, IH), 8,25 (d, IH),	7,91 (s, IH),	7,32 (s,
IH) ,	4,21 (t,	2H) ,	4,02 (s, 3H), 3,55	(m, 4H), 2,50	(m, 2H),
2,40	(m, 4H),	1, 96	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 629 (M+H)⁺.

Príklad 169

Príprava zlúčeniny 169 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 33,1 mg (0,28 mmol) antranilonitrilu, pričom sa získa 47,1 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-de): 9,55 (s, 2H) , 8,65 (s, IH) , 8,05 (d, IH) , 7,91 (m, 2H), 7,78 (t, IH), 7,40 (t, IH) , 7,32 (s, IH) , 4,25 (t, 2H),

4,00 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 2,65 (m, 6H) , 2,05 (m, 2H);

163 hmotnostné spektrum (+v ESI): 541 (M+H)⁺.

Príklad 170

Príprava zlúčeniny 170 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 31,1 mg (0,28 mmol) 2-fluóranilínu, pričom sa získa 123,1 mg (výťažok 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,53 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,10 (t, 1H) , 7,85 (s, 1H), 7,35 (m, 1H) , 7,27 (m, 3H), 4,25 (t, 2H)., 4,03 (s, 3H),

3,62 (m, 4H) , 2,55 (m, 6H) , 2,04 (m,· 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 171

Príprava zlúčeniny 171 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 36,2 mg (0,28 mmol) 2,4-difluóranilínu, pričom sa získa 130,9 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,52 (s, 2H) , 8,65 (s, 1H) , 7,96 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (s, 1H) , 7,15 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 2,60 (m, 6H) , 2,05 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 552 (M+H)⁺.

Príklad 172

Príprava zlúčeniny 172 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza zo 44,7 mg (0,28 mmol) 3-chlór-4-fluórbenzylamínu, pričom sa získa 104 mg (výťažok 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

164 ¹H-NMR (DMSO-de): 10,01 (s, IH) , 9,43-9, 52 (m, 3H) , 8,62 (s, IH) , 7,80 (s, IH), 7,63 (d, IH) , 7,40 (d, 2H) , 7,31 (šs, IH) , 4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 582 (M+H)⁺.

Príklad 173

Príprava zlúčeniny 173 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 36 mg (0,28 mmol) 4-amino-2,2-dimetyltetrahydropyránu, pričom sa získa 65 mg (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^XH-NMR (DMSO-de): 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 8,62 (m, 2H) , 7,80 (s, IH), 7,20 (s, IH), 4,23 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 6H), 2,25-2,50 (m, 7H) , 1,98-2,01 (m, 2H) , 1,71-1,80 (m, 2H) ,

1,45-1,63 (m, 2H), 1,20 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 552 (M+H)⁺.

Príklad 174

Príprava zlúčeniny 174 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 29 mg (0,28 mmol) 3-(metyltio)propylamínu, pričom sa získa 74 mg (výťažok 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ) .

^XH-NMR (DMSO-de): 10,01 (s, IH), 9,43 (m, 2H) , 8,90 (t, IH), 8,62 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,23 (s, IH), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H),

3,62 (m, 4H), 3, 33-3, 40 (m, 2H) , 2,20-2,50 (m, 8H) , 2,10 (s,

3H), 1,98-2,01 (m, 2H) , 1,85-1, 98 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 528 (M+H)⁺.

165

Príklad 175

Príprava zlúčeniny 175 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 39 mg (0,28 mmol) 3-(5-metyl-lH-pyrazol-4-yl)propylamínu, pričom sa získa 60 mg (výťažok 43%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

¹H-NMR (DMSO-dg): 12,10 (s, 1H) , 9,01 (šs, 2H) , 8,62 (m, 1H) ,

8,01 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 6,80 (s, LH), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 2,31-2,61 (m, 10H) , 2,10 (s,

3H),,1,98-2,01 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 562 (M+H)⁺.

Príklad 176

Príprava zlúčeniny 176 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 32 mg (0,28 mmol) 2-amino-5-metyl-l, 3,4-tiadiazolu, pričom ,sa získa 102 mg (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ) .

^XH-NMR (DMSO-dg): 12,50 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,51 (s, 2H) ,

8,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (s, 4H), 2,81 (s, 3H) , 2,50-2,90 (s, 6H) , 2,01-2,20 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 538 (M+H)⁺.

Príklad 177

Príprava zlúčeniny 177 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 31 mg (0,28 mmol) 4-fluóranilínu, pričom

166 sa získa 110 mg (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

XH-NMR (DMSO-dg) :	10,45	(s, 1H) , 9,80	(s, 1H),	9,45 (s,	2H) ,	8, 62
(s, 1H), 7,90 (m,	3H) ,	7,23 (s, 1H),	7,21 (m,	2H), 4,23	(t,	2H) ,
4,05 (s, 3H) , 3,	62 (s	, 4H), 2,91-3,	10 (s,	6H) , 2,50	(s,	6H) ,
1-,98-2,01 (m, 2H	) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺.

Príklad 178

Príprava zlúčeniny 178 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 39 mg (0,28 mmol) 4-(metylmerkapto)anilínu, pričom sa získa 89 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,45 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,45 (s, 2H) , 8,62

(s, 1H), 7,90	(m, 3H), 7,23 (m, 3H), 4,23 (t,	2H)	, 4,05 (s, 3H),
3,62 (s , 4H) ,	2,91-3,10 (s, 6H) ,	2,41-2,80	(m,	9H) , 1,98-2,01
(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 561 (M+H)⁺.

Príklad 179

Príprava zlúčeniny 179 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 30 mg (0,28 mmol) benzylamínu, pričom sa získa. 85 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (m, 2H) , 9,40 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 6H), 4,55 (d, 2H), 4,23 (m,

2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H) ;

167 hmotnostné spektrum (+v ESI): 530 (M+H)⁺.

Príklad 180

Príprava zlúčeniny 180 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 33 mg (0,28 mmol) 2-metylbenzylamínu, pričom sa získa 111 mg (výťažok 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^XH-NMR (DMSO-d₆): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 7,80 (s,· 1H), 7,00-7,40. (m, 5H) , 4,45 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (s, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) , 2,35 (s,

3H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 181

Príprava zlúčeniny 181 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 49 mg (0,28 mmol) 3,4-dichlórbenzylamínu, pričom sa získa 69 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^XH-NMR (DMSO-d₆): 10,01 (s, 1H) , 9,43-9,51 (m, 3H), 8,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,43 (m, 2H) , 7,40 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,50 (m,

6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 598 (M+H)⁺.

Príklad 182

Príprava zlúčeniny 182 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 38 mg (0,28 mmol) 3-fenyl-l-propylamínu,

168 pričom sa získa 80 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ).

^-NMR (DMSO-d₆): 10,01 (šs, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,21 (t, 1H) , 8,85 (t, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 8H) , 2,40-2,50 (m, 8H) , 1,98-2,01 (m, 2H), 1,75-1,85 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 526 (M+H)⁺.

Príklad 183

Príprava zlúčeniny 183 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 35 mg (0,28 mmol) 1-(3-aminopropyl)imidazolu, pričom sa získa 28 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NMR (DMSO-ds): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,01	(t, 1H),	8,62
(s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H),	7,20 (s,	1H) ,
6,85 (s, 1H), 4,23 (t, 2H) , 3,95-4,10 (m, 5H) ,	3,62 (m,	4H) ,

2,41-2,62 (m, 8H), 1,98-2,01 (m, 4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺.

Príklad 184

Príprava zlúčeniny 184 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 40 mg (0,28 mmol) 2,4-difluórbenzylamínu, pričom sa získa 89 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NMR (DMSO-ds): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,40 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41-7,50 (m, 1H) , 7,15-7,30 (m, 2H) ,

7,00 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m,

169

4Η), 2,20-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 566 (M+H)⁺.

Príklad 185

Príprava zlúčeniny 185 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 36 mg (0,28 mmol) 3-pyrolidinopropylamínu, pričom sa získa 30 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ) .

^-NMR (DMSO-d₆): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,10 (t, 1H) , 8,62

(s, 1H),	7,87 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,23	(t, 2H), 4,05 (s, 3H),
3,62 (m,	4H), 3,30-3,40 (m, 2H) , 2,20-2,	50 (m, 12H), 1,98-2,01
(m, 2H),	1,65-1,80 (m, 6H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 551 (M+H)⁺.

Príklad 186

Príprava zlúčeniny 186 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 48 mg (0,28 mmol) dihydrochloridu 3-aminometyltiofénu, pričom sa získa 124 mg (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^-NMR (DMSO-de): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s,. 2H), 9,20 (t, 1H) , 8,62

(s, 1H),	7,87	(s, -ΙΗ) , 7,51 (m, 1H) , 7,25	(m, 2H), 7,03 (d, 1H),
4,45 (d,	2H) ,	4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H)	, 3,62 (m, 4H), 2,20-
-2,50 (m,	6H) ,	2,20-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 536 (M+H)⁺.

Príklad 187

Príprava zlúčeniny 187 z tabulky 5

170

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 58 mg (0,28 mmol) dihydrochloridu 3-aminotetrahydrotiofén-S,S-dioxidu, pričom sa získa 35 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NMR (DMSO-ds): 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (d, IH) , 8,62 (s, IH) , 7,87 (s, IH), 7,25 (s, IH), 4,80 (m, IH) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,10-3,80 (m, 8H), 2,20-2,45 (m, 4H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)⁺.

Príklad 188

Príprava zlúčeniny 188 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 32 mg (0,28 mmol) C-[1,4]dioxan-2-ylmetylamínu, pričom sa získa 8 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆) : 10,01 (šs, IH) , 9,43 (s, 2H) , 8,80 (t, IH) ,

8,62 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,20 (s, IH) , 4,23 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,21-3,81 (m, 13H), 2,25-2,50 (m, 8H) , 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 540 (M+H)⁺.

Príklad 189

Príprava zlúčeniny 189 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 63 mg (0,28 mmol) dihydrochloridu 4-(dimetylamino) benzylamínu, pričom sa získa 92 mg (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexaf luórfosf átová soľ) .

^-NMR (DMSO-ds): 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, IH) , 8,62 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,20 (d, 2H) , 6,70 (d, 2H),

4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 4,10 (m, 5H) , 3,10-3,80 (m, 8H) ,

171

2,98 (s, 6H), 2,20-2,45 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 573 (M+H)⁺.

Príklad 190

Príprava zlúčeniny 190 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 38 mg (0,28 mmol) 3-fenyl-l-propylamínu, pričom sa získa 80 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

¹H-NMR (DMSO-ds): 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 8,84' (t, IH) , 8,62 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,21-7,30 (m, 6H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 2,60-2,71 (m, 2H) , 2,20-2,50 (m, 8H), 1,98-2,01 (m, 2H), 1,95 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 558 (M+H)⁺.

Príklad 191

Príprava zlúčeniny 191 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza z 34 mg (0,28 mmol) 4-(2-aminoetyl) pyridínu, pričom sa získa 5 mg (výťažok 4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

¹H-NMR (DMSO-ds): 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 8,94 (t, IH) , 8,62 (s, IH), 8,50 (d, 3H), 7,80 (s, IH), 7,21-7,30 (m, 3H), 4,23 (t,

2H) , 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 6H), 2,80 (m, 2H) , 2,20-2,50 (m,

6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI) ': 545 (M+H) ⁺ .

Príklad 192

Príprava zlúčeniny 192 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza zo 40 mg (0,28 mmol) 3-chlórbenzylamínu,

172 pričom sa získa 88 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NMR (DMSO-d₆): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (m, 3H) , 8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 5H) , 4,45 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,60-3,70 (m, 4H), 2,25-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)⁺.

Príklad 193

Príprava zlúčeniny 193 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým ·postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 51 mg (0,28 mmol) 3-bróm-4-metylanilínu, pričom sa získa 96 mg (výťažok 63%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ).

^-NMR (DMSO-de): 10,80 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H)', 9,43 (s, 2H) ,

8,62 (s, 1H), 8,20 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) ,

2,20-2,50 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 1,98-2,01 (s, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 609 (M+H)⁺.

Príklad 194

Príprava zlúčeniny 194 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 36 mg (0,28 mmol) 2-amino-5-etyl-l, 3,4-tiadiazolu, pričom sa získa 75 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ) .

^]-H-NMR (DMSO-de): 12,50 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,51 (s, 2H) ,

8,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 3,01 (q, 2H) , 2,50-2,90 (m, 6H) , 2,01-2,20 (m, 2H), 1,22 (t, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 552 (M+H)⁺.

173

Príklad 195

Príprava zlúčeniny 195 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 27 mg (0,28 mmol) 2-aminopyrazínu, pričom sa získa 6,5 mg (výťažok 5%) zlúčeniny uvedenej v názve vo .forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátové sol).

1H-NMR	(D	MSO-d,	ó): 11,81	(s,	IH), 10,01 (s, IH), 9,	51 (s,	2H) ,
9, 50	(s,	IH) ,	8,62 (s,	IH) ,	8,45-8,50 (d, 2H), 7,	.90 (s,	IH) ,
7,34	(s,	IH) ,	4,23 (t,	2H) ,	4,05 (s, 3H) , 3,62 (s,	4H) ,	2,50-
-2,90	(m,	6H) ,	2,01-2,20	(šs,	2 H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)⁺.

Príklad 196

Príprava zlúčeniny 196 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 36 mg (0,28 mmol) 3-chlóranilínu, pričom sa získa 111 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ).

^-NMR (	DMSO-de): 10,81	(s,	IH), 10,01	(s, IH), 9,50	(s,	2H) ,
8,62 (s,	IH), 8,20 (s,	IH)	, 7,83 (m,	2H), 7,30-7,40	(t,	IH) ,
7,25 (s,	IH), 7,15-7,20	(m	, IH), 4,23	(t,· 2H) , 4,05	(s,	3H) ,
3,62 (s,	4H), 2,50-2,90 1	Im,	6H), 2,01-2,	20 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 550 (M+H)⁺.

Príklad 197 '

Príprava zlúčeniny 197 z tabulky 5 ,

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza zo 45 mg (0,28 mmol) 3, 5-dichlóranilínu, pričom sa získa 118 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

174 ^XH-NMR (DMSO-dg) : 11,01 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H) ,

8,62 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (s, 4H), 2,50-2,90 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 584 (M+H)⁺.

Príklad 198

Príprava zlúčeniny 198 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 40 mg (0,28 mmol) 2-chlórbenzylamínu, pričom sa získa 98 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^XH-NMR (DMSO-d₆): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,00-7,40 (m, 5H), 4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,62 (šs, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H)., 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)⁺.

Príklad 199

Príprava zlúčeniny 199 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 34 mg (0,28 mmol) 3-metylbenzylamínu, pričom sa získa 91 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ) .

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 5H), 4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (s, 4H) , 2,30-2/50 (m, 6H) , 2,29 (s,

3H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 200

175

Príprava zlúčeniny 200 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 33 mg (0,28 mmol) fenetylamínu, pričom sa získa 75 mg (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

¹H-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 8,90 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 5H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,55-3,70 (m, 6H),.2,85 (t, 2H) , 2,,40-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);.

hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 201

Príprava zlúčeniny 201 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 40 mg (0,28 mmol) 2,5-difluórbenzylamínu, pričom sa získa 112 mg (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,40 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,01-7,25 (m, 4H), 4,50 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,20-2,50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 566 (M+H)⁺.

Príklad 202

Príprava zlúčeniny 202 .z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza zo 40 mg (0,28 mmol) 3,4-difluórbenzylamínu, pričom sa získa 80 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

176 ^XH-NMR (DMSO-d₆): 9,98 (s, IH) , 9,43 (m, 3H) , 8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, IH), 7,10-7,41 (m, 2H), 4,50 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 2,20-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 566 (M+H)⁺.

Príklad 203

Príprava zlúčeniny 203 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 38 mg (0,28 mmol) 3-metoxybenzylamínu, pričom sa získa 80 mg (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,98 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 9,30 (t, IH) , 8,62 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,90 (m, 2H) , 6,80 (d, IH), 4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) ,

3,62 (s, 4H), 2,40-2,50 (m, 6H), 2,01-1,98 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)⁺.

Príklad 204

Príprava zlúčeniny 204 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 37 mg (0,28 mmol) 5-aminobenzotriazolu, pričom sa získa 71 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

XH-NMR (DMSO-dg): 15,53 (s,	IH) ,	10,98	(šs, 1H), 9,98	(s,	IH) ,
9,43 (s, 2H), 8,80 (m, IH),	8,62	(s, IH)	, 8,53 (d, IH),	7,80	(s,
IH), 7,45 (m, IH) , 7,32 (	s, IH) , 4,23	(t, 2H), 4,05	(s,	3H) ,
3,62 (m, 4H), 2,20-2,50 (m,	6H), 1,98-2,	01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 557 (M+H)⁺.

Príklad 205

Príprava zlúčeniny 205 z tabulky 5

177

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 27 mg (0,28 mmol) furfurylamínu, pričom sa získa 90 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ).

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H), 9,51 (s, 2H) , 9,02 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 2,30-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI) : 520 (M+H)⁺.

Príklad 206

Príprava zlúčeniny 206 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza ·ζο 41 mg (0,28 mmol) 3-chlór-4-fluóranilínu, pričom sa získa 116 mg (výťažok 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

XH-NMR (DMSO-de): 10,81 (s, 1H) , 10,01	(s,	1H) ,	9,50 (s,	2H) ,
8,62 (s, 1H), 8,23 (d, 1H) , 7,80-7,92	(m,	2H) ,	7,35-7,43	(t,
1H), 7,30 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H) ,	4,23	(t,	2H), 4,05	(s,

3H), 3,62 (s, 4H), 2,50-2,90 (m, 6H), 2,01-2,20 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 568 (M+H)⁺.

Príklad 207

Príprava zlúčeniny 207 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 34 mg (0,28 mmol) 3,5-dimetylanilínu, pričom sa získa 83 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^XH-NMR (DMSO-d₆): 10,45 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 9,50 (s, 2H) ,

8,62 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,80 (s,

178

1Η) , 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (s, 4H) , 2,50-2,90 (m,

6H), 2,20 (s, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 208

Príprava zlúčeniny 208 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 34 mg (0,28 mmol) para-anizidínu, pričom sa získa 62 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,45 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,45 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,23 (s, 1H) , 6,80-6,89 (m, 2H), 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,62 (s, 4H) , 2,91-3,10 (m,

6H) , 2,50 (s, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H)';

hmotnostné spektrum (+v ESI): 546 (M+H)⁺.

Príklad 209

Príprava zlúčeniny 209 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 35 mg (0,28 mmol) 2-fluórbenzylaminu, pričom sa získa 99 mg (výťažok 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^-NMR (DMSO-de): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,20 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,00-7,40 (m, 5H), 4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (šs, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺.

Príklad 210

Príprava zlúčeniny 210 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým píostupom ako je opísané v príklade

179

127, ale sa vychádza z 38 mg (0,28 mmol) 2-metoxybenzylamínu, pričom sa získa 75 mg (výťažok 53%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ).

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,02 (t, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H) , 7,00 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) ,

3,62 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 560 (M+H)⁺.

Príklad 211

Príprava zlúčeniny 211 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 35 mg (0,28 mmol) 3-fluórbenzylamínu, pričom sa získa 90 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

XH-NMR	(DMSO-dg): 10,01	(s, 1H),	9,43	(m, 3H), 8	,62	(s, 1H), 7,80
(S, 1H)	, 7,05-7,45 (m,	5H), 4,55	(d,	2H), 4,23	(t,	2H), 4,05 (s,
3H), 3,	62 (m, 4H), 2,40	-2,50 (m,	6H) ,	1,98-2,01	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺.

Príklad 212

Príprava zlúčeniny 212 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 40 mg (0,28 mmol) 4-chlórbenzylamínu, pričom sa získa 104 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^XH-NMR (DMSO-dg) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (m, 3H) , 8,62 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,20 (s, 1H) , 4,55 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 2,40-2, 50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 564 (M+H)⁺.

180

Príklad 213

Príprava zlúčeniny 213 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 33 mg (0,28 mmol) 4-metylbenzylamínu, pričom sa získa 100 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NMR (DMSO-d₆): 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 9,21 (t, 1H) , 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H) , 7,10 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2, 40-2,50 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 544 (M+H)⁺.

Príklad 214

Príprava zlúčeniny 214 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 48 mg (0,28 mmol) 4-brómanilínu, pričom sa získa 119 mg (výťažok 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ).

1H-NMR (DMSO-d6	) :	10.,98 (s, 1H),.	10,01	(s,	1H) ,	9,43-9,52	(m,
3H), 8,62 (s,	1H)	, 7,80-8,00 (m,	3H) ,	7,63	(d,	2H) , 7,20	(s,
1H), 4,23 (m,	2H)	, 4,05 (s, 3H),	3, 62	(m,	4H) ,	2,40-2,50	(m,
6H), 1,98-2,01	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 594 (M+H)⁺.

Príklad 215

Príprava zlúčeniny 215 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza zo 16 mg (0,28 mmol) izopropylamínu, pričom sa získa 52 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

181 ^-NMR' (DMSO-d₆) : 10,01 (s, 1H) , 9,43 (s, 2H) , 8,62 (s, IH) , 8,45 (d, IH), 7,80 (s, IH), 7,20 (s, IH), 4,23 (t, 2H), 4,10 (m, IH), 4,05 (s, 3H), 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m,

2H), 1,20 (d, 6H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 482 (M+H)⁺.

Príklad 216

Príprava zlúčeniny 216 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 20 mg (0,28 mmol) (S) - ( + )-sek-butylamínu, pričom sa získa 49 mg (výťažok 39%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 8,62 (s, IH) , 8,40 (d, IH),· 7,80 (s, IH), 7,20 (s, 1H) , 4,23 (t, 2H) , 4,05 (s,’ 3H) , 3,91-4,00 (m, IH) , 3,60-3,70 (m, 4H) , 2,25-2,50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 0,98 (t, 3H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 496 (M+H)⁺.

Príklad 217

Príprava zlúčeniny 217 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 20 mg (0,28 mmol) (R) - (-)-sek-butylamínu, pričom sa získa 50 mg (výťažok 41%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol).

^-NMR (DMSO-de) : 10,01 (s, IH) , 9,43 (s, 2H) , 8,62 (s, IH) , 8,40 (d, IH), 7,80 (s, IH), 7,20 (s, IH), 4,23 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,91-4,00 (m, IH) , 3, 60-3,70 (m, 4H) , 2,25-2,50 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,20 (d, 3H), 0,98 (t, 3H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 496 (M+H)⁺.

Príklad 218

182

Príprava zlúčeniny 218 z tabulky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 38 mg (0,28 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)anilínu. Surový produkt sa po reakcii ochladí a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Potom sa pridá 10 ml zmesi dioxán/voda 10:1 a potom 20 ml vody. Vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a potom sa premyje vodou a etylacetátom. Vysušením vo vákuu sa získa 70 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme zelenkastej pevnej látky (dihexafluórfosfátová soľ).

XH-NMR (DMSO-dg) : 9,97 (s, IH) , 9,45 (s, 2H) ,	8,58	(s, IH), 7,83
(s, IH), 7,69 (d, 2H), 7,26 (s, IH), 6,72 (d,	2H) ,	4,19 (t, IH),
3,98 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 2,42	(m,	2H), 2,38 (m,

4H), 1,94 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 559 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 557 (M-H)'.

Príklad 219

Príprava zlúčeniny 219 z tabuľky 5

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 0,043 ml (0,5 mmol) cyklopropyletylamínu (pripraví sa podľa publikácie J. Med. Chem. 1998, 41, 3515-3529), pričom sa získa 59 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky (dihexafluórfosfátová sol) .

1H-NMR (DMSO-dg): 9,87	(s, IH), 9,35	(s, 2H), 8,72	(t,	IH) , 8,54
(s, IH) , 7,78 (s/ IH) ,	7,21	(s, IH),	4,16 (t, 2H),	3, 95	(s, '3H),
3,53 (t, 4H), 3,33 (q,	2H) ,	2,42 (m,	2H), 2,32 (m,	4H) ,	1,91 (m,
2H), 1,42 (m, 2H) , 0,69	(m,	IH) , 0,37	(m, 2H), 0,03	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 508 (M+H)⁺. hmotnostné spektrum (-v ESI): 506 (M-H)'.

Príklad 220

183

Príprava zlúčeniny 220 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 220 mg (0,5 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolínu a 80 mg (0,55 mmol) 3-chlór-4-fluóranilínu, pričom sa získa 230 mg (výťažok 87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-d6): 10,92	(šs,	1H) ,	10,04 (	:šs, 1H) , 9,50	(s, 2H),
8,58 (s, 1H), 8,20 (m,	1H) ,	7,86	(m, 2H),	7,50 (m, 2H),	7,38 (m,
5H) , 5,30 (s, 2H), 3,98	(s,	3H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 531	(M+H) +.
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 529	(M-H)

4-(2-Karboxy-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolín použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 87, ale sa vychádza z 18,93 g (63 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3benzyloxy)chinazolínu a 9,42 g (60 mmol) 5-amino-2-pyrimidínkarboxylovej kyseliny, pričom sa získa 22,08 g (výťažok 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlohnedého hydrochloridu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 12,06 (s, 1H) , 10,46 (s, 2H) , 8,92 (s, 1H) ,

8;52' (s, 1H), 7,48 (m, 6H), 5,33 (s, 2H), 4,04 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 404 (M-H).

hmotnostné spektrum (+v ESI): 402 (M+H)⁺.

Príklad 221

Príprava zlúčeniny 221 z tabulky ,6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

127, ale sa vychádza zo 4,26 g (33 mmol) 2,4-difluóranilínu a

13,18 g (30,0 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7184

-(3-benzyloxy)chinazolínu, pričom sa získa 14,55 g (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

H-NMR (DMSO-dg): 10,36 (s, 1H), 10,04 (s, 1H) , 9,48 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,39 (m, 5H) , 7,12 (m, 1H), 5,28 (s, 2H),.3,98 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 513 (M-H).

Príklad 222

Príprava zlúčeniny 222 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 13, ale sa vychádza zo 14,54 mg (28,3 mmol) 4-(2-N-(2,4-difluórfenyl) karboxamid-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolínu, pričom sa získa 15,22 g (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,44 (s, 1H), 9,41 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,00 (s,3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 425 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 423 (M-H).

Príklad 223

Príprava zlúčeniny 223 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 13, ale sa vychádza zo 159 mg (0,3 mmol) 4-(2-N-(3-chlór-4-fluórfenyl) karboxamid-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolínu, pričom sa získa 118 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,92 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 9,47 (s, 2H) ,

8,55 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H) , 7,41 (t,

185

1H), 7,12	(s, 1H), 3,79	(s,	3H) ;
hmotnostné	spektrum (+v	ESI)	: 441	(M+H) +.
hmotnostné	spektrum (-v	ESI)	: 439	(M-H) .

Príklad 224

Príprava zlúčeniny 224 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 53, ale sa vychádza z 1,73 g (3,9 mmol) 4-(2-N-(3-chlór-4-fluórfenyl) karboxamid-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-hydroxy)chinazolínu a 1,62 g (11,7 mmol) uhličitanu draselného v dimetylacetamide. Reakčná zmes sa filtruje cez 10 g kremeliny na frite, pridá sa 100 ml vody a vzniknuté pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje éterom (obsahuje 50% dialkylovanej látky). Čistenie rekryštalizáciou zo zmesi dimetylformamid-acetonitril 1:1 poskytne 397 mg (výťažok 19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,97 (s, 1H) , 10,09 (s, 1H) , 9,53 (s, 2H) , 8,64 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,16 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,33 (t,. 2H), 4,03 ,(s, 3H) , 3' 85 (t, 2H) , 2,29 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 517 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI) :

515 (M-H).

Príklad 225

Príprava zlúčeniny 225 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 53, ale sa vychádza zo 4,75 g (8,8 mmol) 4-(2-N-(2,4-difluórfenyl) karboxamid-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-hydroxy)chinazolínu, pričom sa získa 3,79 g (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,42 (s, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 9,53 (s, 2H) ,

186

8,64 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,90 (s, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,34 (s,

1H), 7,17 (m, 1H), 4,33 (t, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 3,84 (t, 2H) ,

2,29 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 501 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 499 (M-H).

Príklad 226

Príprava zlúčeniny 226 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 14, ale sa vychádza z 3,44 g (7,8 mmol) 4-(2-N-(3-chlór-4-fluórfenyl) karboxamid-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-hydroxy)chinazolínu a 1,86 g (výťažok 42%) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, pričom sa získa 1,86 g (výťažok 42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltého prášku.

1H-NMR (DMSO-dg) :	10,95 (s, 1H) ,	10,05 (s, 1H) , 9,51	(s,	2H) ,
8,61 (s, 1H), 8,22	(m, 1H), 7,88	(m, 2H), 7,43 (t, 1H),	7,28	(s,
1H) , 4,56 (m, 1H)	, 4,03 (m, 4H)	, 3,43 (m, 1H), 2,91	(m,	1H) ,

2,78 (m, 1H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 497 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 495 (M-H)'.

Príklad 227

Príprava zlúčeniny 227 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 14, ale sa vychádza z 9,47 g (17,6 mmol) 4-(2-N-(2,4-difluórfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-hydroxy)chinazolínu a 4,42 g (19,4 mmol) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, pričom sa získa 1,84 g (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 10,39 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 9,40 (s, 2H) ,

8,61 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,41 (m, 1H), 7,31 (s,

187

IH), 7,14 (m, IH) , 4,56 (m, IH) , 4,00 (m, 4H) , 3,44 (m, IH) ,

2,90 (m, IH), 2,78 (m, IH) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 481 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 479 (M-H).

Príklad 228

Príprava zlúčeniny 228 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza z 580 mg (6,8 mmol)' cyklopropyletylamínu a 1,5 g (3,4 mmol) 4-(2-karboxy-5-pyrimidínamino)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolínu, pričom sa získa 1,59 g (výťažok 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-d6) : 9,90 (šs, IH) ,	9,35	(s,	2H), 8,62	(t,	IH), 8,53
(s, IH) , 7,85 (s, IH), 7,46 (m,	2H) ,	7,37	(m, 4H),	5,25	(s, 2H),
3,95 (s, 3H), 3,33 (q, 2H) , 1,42	(q,	2H) ,	0,69 (m,	IH) ,	0,38 (m,
2H), 0,02 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 471 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 469 ,(M-H)'.

Príklad 229

Príprava zlúčeniny 229 z tabulky 6

Zmes 150 mg (0,338 mmol) N-(5-((6-metoxy-7-((2S)oxiranylmetoxy)-4-chinazolinyl)amino)-2-pyrimidinyl)benzamidu a 44 mg (0,507 mmol) (±) pyrolidinolu v 1 ml dimetylacetamidu sa 2' dni zahrieva na 60°C. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po oddelení vzniknutej pevnej látky vákuovou filtráciou sa získa 82 mg (56% výťažok) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

1H-NMR	(DMSO-d6:	I: 10,95 (s, IH),	10,04	(s, IH), 9,50	(š,	2H) ,
8,61 (s	, IH), 8	,20 (m, IH), 7,89	(m, 2H)	, 7,41 (t, IH),	7,30	(s,
IH), 4,	83 (s,	IH), 4,19 (m, IH)	, 4,00	(m, 5H), 3,30	(m,	2H) ,

188

2,40 (m, 4H) , 1,47 (m, 4H), 1,35 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 582 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 580 (M-H)’.

Príklad 230

Príprava zlúčeniny 230 z tabulky 6

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 16, ale sa vychádza zo 125 mg (0,25 mmol) 4-(2—N—(2,4-difluórfenyl)karboxamid-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-((2S)-oxiranylmetoxy)chinazolínu, 0,044 ml (0,5 mmol) cyklopropylmetylamínu a 37 mg (0,025 mmol) tetrabutylamóniumjodídu, pričom sa získa 64 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

XH-NMR	(DMSO-d6) : 10,40 (s, 1H),	10,04	(šs, 1H), 9,50	(s,	2H) ,
8,61 (s	, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,87	(s, 1H)	, 7,41 (m, 1H),	7,28	(s,
1H), 7,	13 (m, 1H), 4,19 (m, 1H)	, 4,00	(s, 3H), 2,71	(m,	2H) ,
2,40 (m	, 4H), 1,92 (m, 2H), 0,85	(m, 1H)	, 0,40 (m, 2H),	0, 10	(m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 536 (M+H)⁺.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 534 (M-H)’.

Príklad 231

Príprava zlúčeniny 231 z tabulky 7

Do roztoku 1,82 g (5,38 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolínu v 7,3 ml vody sa pridá 2,7 ml 4M roztoku (10,8 mmol) chlorovodíkovej kyseliny v dioxáne a potom roztok 783 mg (3,59 mmol) 5-amino-2-kyanopyrimidínu v 10 ml dioxánu a 5 ml vody a reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva na 60°C. Potom sa pridá ďalší ekvivalent 1,2 g (3,59 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolínu v 5 ml vody a 1,8 ml 4N roztoku (7,18 mmol) chlorovodíkovej kyseliny v dioxáne a zmes sa 2 hodiny zahrieva na 70°C. Zmes sa ochladí, zriedi 15 ml vody a tri189 krát sa extrahuje 30 ml etylacetátu. Organický roztok sa premyje zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí, pričom sa získa pevná látka. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 2% koncentrovaného amoniaku, pričom sa získa 730 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 9,45 (s, 2H) , 8,61 (s, IH) , 7,81 (s, IH) , 7,27 (s, IH), 4,23 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1, 98 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 420 (M-H)'.

hmotnostné spektrum (+v ESI): 422 (M+H)⁺.

5-Amino-2-kyanopyrimidín použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

Podía publikácie Arnold a kol., Col. Czech. Chem.: Comm. 1975, 40, 1384, sa pripraví 2,0 g (10,6 mmol) 5-(dimetylaminometylénamino)-2-kyanopyrimidínu a nechajú sa počas 30 minút reagovať pri 100°C s 20 ml 2N (41,0 mmol) kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa ochladí a výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje éterom. Filtrát sa naočkuje získanou pevnou látkou a získa sa ďalší podiel produktu. Vysušením sa získa celkom 823 mg (výťažok 65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedých ihiel.

Hmotnostné spektrum (+v ESI): 120,9 (M+H)⁺.

Príklad 232

Príprava zlúčeniny 232 z tabulky 7

Do roztoku 174 mg (0,52 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy )chinazolínu v 1,0 ml vody sa pridá 0,26 ml (1,04 mmol)

4N chlorovodíkovej kyseliny v dioxáne (0,26 ml, 1,04 mmol), potom roztok 77 mg (0,45 mmol) 5-amino-2-(4-pyridino)pyrimidínu v

190 ml dioxánu a 1 ml vody a reakčná zmes sa 30 minút zahrieva na 60°C. Potom sa pridajú ďalšie 2 ekvivalenty, to znamená 154 mg (0,90 mmol) 5-amino-2-(4-pyridino)pyrimidínu a zmes sa 1 hodinu zahrieva na 60°C. Zmes sa ochladí, zriedi sa 2 ml vody, pridajú sa 3 ml vodného roztoku uhličitanu draselného a výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa vodou a zriedeným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vysušením sa získa 94 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-d6): 9,90	(s, 1H), 9,42 (s,	2H) ,	8,72	(d, 2H), 8,55
(s, 1H), 8,21 (d, 2H),	7,81 (s, 1H), 7,23	(s,	1H) ,	4,19 (t, 2H),
3,97 (s, 3H), 3,57 (m,	4H), 2,38 (m, 6H),	1,92	(m,	2H) ;
hmotnostné spektrum (-v	ESI): 472 (M-H)'.
hmotnostné spektrum (+v	ESI): 474 (M+H)+.
5-Amino-2-(4-pyridino)pyrimidín, použitý	ako	východisková látka

sa získa nasledujúcim postupom:

Postupuje sa podľa publikácie Arnold a kol., Col. Czech. Chem. Comm. 1975, 40, 1384, vychádza sa zo 173 mg (1,10 mmol) hydrochloridu 4-amidinopyridínu, pričom sa získa 79 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

Hmotnostné spektrum (+v ESI): 173 (M+H)⁺.

Príklad 233

Príprava zlúčeniny 233 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 232, ale sa vychádza zo 129 mg (0,60 mmol) 5-amino-2-(4-karboxamidofenyl)pyrimidínu, pričom sa získa 40 mg (výťažok 8%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,41 (s, 2H) , 8,84 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,42 (d, 2H), 8,06 (šs, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,40 (m, 2H) , 4,29 (s, 3H) ,

191

4,05 (s, 3H), 3,95 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,60-3,20 (m, 6H) ,

3,10 (m, 2H), 2,32 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 514 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 516 (M+H)⁺.

5-Amino-2-(4-karboxamidofenyl)pyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 232 pre syntézu 5->amino-2-(4-pyridino) pyrimidínu, ale sa vychádza z 219 mg (1,10 mmol) hydrochloridu 4-amidinobenzamidu, pričom sa získa 133 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

Hmotnostné spektrum (+v ESI): 215 (M+H)⁺.

Príklad 234

Príprava zlúčeniny 234 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 232, ale sa- vychádza zo 133 mg (0,51 mmol) 5-amino-2-((karboxybenzyl)aminometyl)pyrimidínu, pričom sa získa 154 mg (výťažok 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg) : 9,70	(s, 1	H), 9	,01	(s,	2H) ,	8,46	(s,	IH), 7,77
(s, IH), 7,72 (t, IH),	7,36	(m, 4	H) ,	7,21	(s,	IH) ,	5,05	(s, 2H),
4,39 (d, 2H), 4,18 (s,	2H) ,	3, 96	(s,	3H) ,	3,55	(m,	6H) ,	3,10 (m,
2H), 2,38 (m, 6H), 1,85	(m,	2H) ;
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 558	(M-	•H),
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 560	(M+	-H)+.

5-Amino-2-((karboxybenzyl)aminometyl)pyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 232, ale sa vychádza z 267 mg (1,10 mmol) hydrochloridu karboxybenzylaminoacetamidínu. Získa sa 138 mg (výťažok

192

48%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

Hmotnostné spektrum (+v ESI): 259 (M+H)⁺.

Príklad 235

Príprava zlúčeniny 235 z tabuľky 7

K 3,87 g (6,92 mmol) zlúčeniny 4, pripravenej skôr uvedeným postupom v 80 ml octovej kyseliny sa pridá 580 mg 10% paládia na uhlí a zmes sa 18 hodín hydrogenuje pri atmosférickom tlaku. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu, odparí sa a azeotropicky sa ešte raz odparí do sucha s toluénom. Čistenie filtráciou cez silikagél za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne obsahujúcom 1% koncentrovaného amoniaku a prevrstvenie produktu éterom a etylacetátom poskytne 2,03 g (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého prášku.

^-NMR (DMSO-d₆): 9,12 (s, 2H) , 8,46 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,19 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,88 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,40 (m, 6H), 1,85 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 426 (M+H)⁺.

Príklad 236

Príprava zlúčeniny 236 z tabulky 7

Zmes 230 mg (0,43 mmol) 4-(2-karbaldehyd-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín-di-trifluóracetátu, mg (0,23 mmol) 4-chlóranilínu v 4 ml metanolu sa 5 minút mieša v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 0,026 ml (0,43 mmol) octovej kyseliny a 30 mg (0,43 mmol) nátriumkyanoborohydridu a reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 10 ml dichlórmetánu a priamo sa nanesie na silikagél a chromatograficky sa čistí za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne a 10% metanolu a 1% amoniaku v dichlórmetáne, pričom sa získa 30 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme

193 pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,70	(s, 1	H), 9,	15 (s,	2H), 8,47	(s, 1H), 7,78
(s, 1H), 7,20 (s, 1H),	7,05	(d, 21	3), 5,64	(d, 2H),	6,43 (t, 1H),
4,42 (d, 2H), 4,19 (t,	2H) ,	3, 96	(s, 3H),	3,57 (m,	4H), 2,45 (m,
2H), 2,36 (m, 4H) , 1,93	(m,	2H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 536	(M+H)+,
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 534	(M-H)’.

4-(2-Karbaldehyd-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy ) chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do zmesi 3,54 ml (25% hmotn.) roztoku metoxidu sodného v metanole (15,5 mmol) a 80 ml metanolu sa pridá 215 ml (155 mmol) dietoxyacetonitrilu a reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá pevný oxid uhličitý a väčšina metanolu sa odstráni vo vákuu. Potom sa pridá 30 ml dietyléteru a uhličitan sodný sa odstráni filtráciou. Zvyšok sa zahustí, pričom sa získa 22 g (výťažok 92%) metyldietoxyacetimidátu vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia, hmotnostné spektrum (+v ESI): 162 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 22 g (136 mmol) metyldietoxyacetimidátu v 25 ml metanolu sa pri teplote miestnosti naraz pridá 7,3 g (136 mmol) chloridu amónneho a vzniknutá zmes sa mieša 8 hodín. Metanol sa odstráni vo vákuu, výsledný olej sa ochladí na -30°C pričom vznikne pevná látka. Zmes sa potom vytemperuje na teplotu miestnosti a pevná látka sá prevrství éterom, pričom sa získa 24,5 g (výťažok 98%) hydrochioridu dietoxyacetimidínu vo forme krémóvo sfarbenej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,11 (s, 4H) , 5,32 (s, 1H) , 3,60 (q, 4H) , 1,21 (t, 6H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 147 (M+H)⁺.

194

c) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 124, ale sa vychádza z 12 g (66 mmol) hydrochloridu dietoxyacetamidínu, pričom sa získa 13,5 g (výťažok 87%) 2-dietoxymetyl-5-(dimetylaminometylénamino)pyrimidínu vo forme oranžového oleja.

^XH-NMR (DMSO-dg): 8,42 (s, 2H) , 7,95 (s, 1H), 5,40' (s, 1H) , 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,21 (t, 6H) ;

d) Zmes 6,3 g (25 mmol) 2-dietoxymetyl-5-(dimetylaminometylénamino) pyrimidínu a 69 ml 5% vodného roztoku uhličitanu draselného a 40 ml dioxánu sa zahrieva 6 hodín do varu. Reakčná zmes sa zahustí, pričom sa získa žltá pevná látka, ktorá sa prevrství éterom a získa sa 4,64 g (výťažok 92%) 2-dietoxymetyl-5-aminopyrimidínu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 8,01 (s, 2H) , 5,61 (šs, 2H) , 5,20 (s, 1H) ,

3,32-3,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H);

e) Do roztoku 2,02 g (6,0 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a 1,0 g (5,0 mmol) 2-dietoxymetyl-5-aminopyrimidínu v 25 ml tetrahydrofuránu sa pridá 500 mg 60% suspenzie (10 mmol) hydridu sodného v minerálnom oleji a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 70°C. Reakčná zmes sa ochladí a prebytok hydridu sodného sa rozloží pridaním 1 ml metanolu. Zmes sa potom zahustí do sucha, zvyšok sa rozpustí v 30 ml zmesi dichlórmetán/metanol 20:1 a rýchlo sa preleje 20 g silikagélu na frite. Elúciou zmesou dichlórmetán/metanol 20:1 a prevrstvením zmesou izohexán/éter (1:1) sa získa 1,7 g (výťažok 70%) 4-(2-dietoxymetyl-S-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,80 (šs, 1H) , 9,21 (s, 2H) , 8,53 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,62-3,81 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) , 2,42 (m, 6H) , 1,98 (m, 2H) ,

1,21 (t, 6H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 497 (M-H)'.

195

f) Roztok 1,63 g (3,3 mmol) 4-(2-dietoxymetyl-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 10 ml trifluóroctovej kyseliny sa 1 hodinu zahrieva na 80°C. Reakčná zmes sa ochladí a veľmi pomaly za intenzívneho miešania sa pridá 100 ml dietyléteru. Vzniknutá jemná červená zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší sa vo, vákuu, pričom sa získa 1,9 g (výťažok 98%) 4-(2-karbaldehyd-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy) chinazolínu ako di-trifluóracetátu.

^-NMR (DMSO-dg) : 9,98 ' (s, 1H) , 9,45 (s, 2H) , 8,85 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,35 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3, 62-3,80 (m, 2H) , 3,55-3,60 (m, 2H), 3,15-3,40 (m, 6H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 425 (M+H) ⁺ .'

Príklad 237

Príprava zlúčeniny 237 z tabuľky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 30 mg (0,23 mmol) 2-(metyltio) anilínu, pričom sa získa 20 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej láťky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,74 (s, 1H) , 9,21 '(s, 2H) , 8,51 (s, 1H) , 7,80

(S,	1H) ,	7,32	(m, 1H),	7,23	(s,	1H) ,	7,11	(m,	1H) ,	6, 66	(m, 1H),
6, 62	(m,	1H) ,	6,,11 (t,	1H) ,	4,55	(d,	2H) ,	4,20	(t,	2H) ,	3,96 (s,
3H) ,	3, 57	(m,	4H) , 2,45	(m,	2H) ,	2,38	(m,	7H) ,	1,96	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 548 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 546 (M-H)'.

Príklad 238

Príprava zlúčeniny 238 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

236, ale sa vychádza z 30 mg (0,23 mmol) 2,3-dif luóranilínu, pričom sa získa 11 mg (výťažok 9%) zlúčeniny uvedenej v názve vo

196 forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,72	(s, IH), 9,18 (s, 2H), 8,48	(s,	IH), 7,79
(s, IH), 7,22 (s, IH),	6,89 (m, IH), 6,52 (m, 2H),	6, 35	(t, IH),
4,54 (d, 2H), 4,20 (t,	2H), 3,96 (s, 3H), 3,56 (m,	4H) ,	2,43 (m,
2H), 2,36 (m, 4H) , 1,95	(m, 2H); ‘ ,
hmotnostné spektrum (+v	ESI) : 538 (M+H) +,
hmotnostné spektrum (-v	ESI): 536 (M-H)’.

Príklad 239

Éríprava zlúčeniny 239 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 38 mg (0,23 mmol) 3-chlór-4-fluóranilíhu, pričom sa získa 77 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,72 (s, IH) ,	9, 18	(s, 2H), 8,48	(s,	IH), 7,22
(s, IH), 7,08 (t, IH), 6,76 (m	, IH),	6,62 (m, IH),	6,48	(m, IH),
4,42 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,	96 (s,	3H), 3,57 (m,	4H) ,	2,45 (m,

2H), 2,38 (m, 4H), 1,96 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 554 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 552 (M-H)’.

Príklad 240

Príprava zlúčeniny 240 z tabulky 7

Do roztoku 54 mg (0,53 mmol) izovalérovej kyseliny a 570 mg (0,75 mmol) O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N, N', N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HATU) v 5 ml dimetylacetamidu sa pridá 212 mg (0,5 mmol) (4-(2-amino-5-(aminometyl)pyrimidín)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a extrahuje sa zmesou dichlórmetán/metanol (20:1). Organická vrstva sa vysuší bezvodým

197 síranom horečnatým a zahustí, pričom sa získa olej ktorý sa prevrství éterom a získa sa 162 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve (dihexafluórfosfátová sol).

1H-NMR (DMSO-dg): 9,67	(s, 1H), 9,11	(s, 2H), 8,48	(s,	1H) ,	8,28
(t, 1H), 7,78 (s, 1H),	7,20 (s, 1H),	4,42 (d, 2H),	4, 18	(t,	2H) ,
3, 95 (s, 3H), 3,56 (m,	4H), 2,43 (m,	2H), 2,35 (m,	4H) ,	2,00	(m,
5H), 0,89 (d, 6H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 510 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 508 (M-H)'.

Príklad 241

Príprava zlúčeniny 241 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 240, ale sa vychádza z 83 mg (0,53 mmol) 4-chlórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 168 mg (výťažok 39%) zlúčeniny uvedenej v názve (dihexafluórfosfátová soľ).

1H-NMR (DMSO-dg): 9,70	(s, 1.	H), 9,	12 (s, ;	2H) , 8,46	(s,	1H), 7,93
(d, 2H), 7,78 (s, 1H),	7,55	(d,2H), 7,20	(s, 1H),	4,66	(d, 2H),
4,17 (t, 2H), 3,95 (s,	3H) ,	3,55	(m, 4H),	2,43 (m,	2H) ,	2,35 (m,
4H), 1,93 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 564	(M+H)+,
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 562	(M-H)'.

Príklad 242

Príprava zlúčeniny 242 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 240, ale sa vychádza z 91 mg (0,53 mmol) 4-chlórfenyloctovej kyseliny, pričom sa získa 211 mg (výťažok 48%) zlúčeniny uvedenej v názve (dihexafluórfosfátová sol) .

^-NMR (DMSO-dg): 9,70 (s, 1H) , 9,13 (s, 2H) , 8,61 (s, 1H) , 8,48

198

(s, IH), 7,78	(s, IH),	7,33	(m, 4	H), 7,20	(s, IH), 4,47	(d, 2H),
4,18 (t, 2H),	3,95 (s,	3H) ,	3, 55	(m, 4H),	3,50 (s, 2H),	2,43 (m,
2H), 2,36 (m,	4H), 1,93	(m,	2H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 578	(M+H)+,
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 576	(M-H) .

Príklad 243

Príprava zlúčeniny 243 z tabuľky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 240, ale sa vychádza z 98 mg (0,53 mmol) 3-(4-chlórfenyl)propánovej kyseliny, pričom sa získa 225 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve (dihexafluórfosfátová soľ).

XH-NMR (DMSO-dg): 9,70	(s, IH), 9,13	(s,	2H), 8,48	(s,	IH) ,	8,39
(t, 3H), 7,78 (s, IH),	7,27 (m, 4H),	7,20	(s, IH),	4,45	(d,	2H) ,
4,18 (t, 2H), 3,95 (s,	3H), 3,55 (m,	4H) ,	2,85 (t,	2H) ,	2,44	(m,
2H), 2,36 (m, 4H), 1,93	(m, 2H);
hmotnostné spektrum (+v	ESI) : 592 (M+H) +,
hmotnostné spektrum (-v	ESI): 590 (M-	H)’.
Príklad 244
Príprava zlúčeniny 244	z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 20 mg (0,23 mmol) izopentylamínu, pričom sa získa 5 mg (výťažok 4%) zlúčeniny uvedenej v-názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,73	(s, ]	H), 9,17	(s,	2H), 8,50	(s,	IH) ,	7,81
(s, IH), 7,74 (t, IH),	7,21	(s, IH),	4,19	(t, IH),	3, 97	(s,	3H) ,
3,88 (s, 2H), 3,57 (m,	4H) ,	2,58 (t,	2H) ,	2,47 (m,	2H) ,	2,37	(m,
4H), 1,94 (m, 2H) , 1,62	(m,	IH) , 1,36	(m,	2H), 0,86	(d,	6H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 496 (M+H)⁺,

199 hmotnostné spektrum (-v ESI): 494 (M-H)”.

Príklad 245

Príprava zlúčeniny 245 z tabuľky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 29 mg (0,23 mmol) 2-(1-cyklohexenyl)etylamínu, pričom sa získa 18 mg (výťažok 15%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆) : 9,73 (s, 1H) , 9,17 (s, 2H), 8,48 (s, 1H) , 7,81

(s,	1H), 7,22	(s,	1H) ,	5,39	(s,	1H) ,	4,19	(t,	1H) ,	3, 97	(s, 3H),
3,88	(s, 2H) ,	3,57	(m,	4H) ,	2,63	(m,	2H) ,	2,45	(m,	2H) ,	2,37 (m,
4H) ,	2,08 (m,	2H) ,	1,94	(m,	4H) ,	1,88	(m,	2H) ,	1,52	(m,	4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 534 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 532 (M-H)”.

Príklad 246

Príprava zlúčeniny 246 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 51 mg (0,25 mmol) 2-bróm-5-nitropyridínu, po chromatografickom čistení na silikagéli za elúcie zmesou 20% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 11 mg (výťažok 8%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-d6): 9,73	(s, 1H), 9,16 (s,	2H) ,	8,88	(s, 1H),	8, 66
(s, 1H) , 8,48 (s, 1H),	8,13	(m, 1H), 7,80	(s,	1H) ,	7,21 (s,	1H) ,
6,76 (m, 1H), 4,83 (m,	2H) ,	4,20 (t, 2H),	3, 96	(s,	3H), 3,56	(m,
4H), 2,46 (m, 2H), 2,35	(m,	4H)., 1,93 (m,	2H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 548 (M+H)+,
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 546 (M-H)”.

Príklad 247

Príprava zlúčeniny 247 z tabulky 7

200

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 246, ale sa vychádza z 36 mg (0,25 mmol) 2-chlór-3-nitropyridínu, pričom sa získa 8 mg (výťažok 6%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR , (DMSO-dg) : 10,13 (s,	1H) ,	9,50	(šs, 1H), 9,20	(m, 3H),
8,60 (s, 1H), 8,50 (m, 2H) ,	7,90	(s, 1H)	, 7,31 (s, 1H),	6,81 (m,
1H), 5,03 (d, 2H), 4,30 (t	, 2H)	, 4,00	(m, 5H), 3,45	(m, 6H),
3,13 (m, 2H), 2,23 (m, 2H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI)	: 548	(M+H)+,
hmotnostné spektrum (-v ESI)	: 546	(M-H).

Príklad 248

Príprava zlúčeniny 248 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 32 mg (0,23 mmol) 3, 4-difluóranilínu, pričom sa získa 63 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₅): 9,81 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (q, 1H) , 6,62 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,40 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,60 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 538 (M+H)⁺.

Príklad 249

Príprava zlúčeniny 249 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 32 mg (0,23 mmol) 2, 4-dif luóranilínu, pričom sa získa 55 mg (výťažok 44%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg) : 9,78 (s, 1H), 9,20 (s, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (q, 1H) , 6,62-6, 83 (m, 2H) , 5,80 (m,

201

1Η), 4,50 (d, 2H), 4,23 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) ,

2,40-2,60 (m, 6H) , 1,98-2,01 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 538 (M+H)⁺.

Príklad 250

Príprava zlúčeniny 250 z tabulky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 26 mg (0,23 mmol) 4-fluóranilínu, pričom sa získa 63 mg (výťažok 53%) zlúčeniny'uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg) : 9,78 (s, 1H) , 9,20 (m, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (t, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,10 (m, 1H), 4,40 (d, 2H) , 4,23 (t, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,62 (m, 4H) , 2,40-2,60 (m, 6H), 1,98-2,01 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 520 (M+H)⁺.

Príklad 251

Príprava zlúčeniny 251 z tabuľky 7

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236, ale sa vychádza z 34 mg (0,23 mmol) 2-chlór-4-fluóranilínu, pričom sa získa 57 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,78	(s, 1H), 9,20	(s, 2H),	8,45	(s,	1H), 7,82
(s, 1H), 7,25 (m, 1H),	7,20 (s, 1H),	7,00	(m,	1H) ,	6,75	(m, 1H),
5,90 (m, 1H), 4,50 (d,	2H), 4,23 (t,	2H) ,	3,95	Cs,	3H) ,	3, 62 (m,
4H), 2,40-2,60 (m, 6H) ,	1,98-2,01 (m,	2.H) ;
hmotnostné spektrum (+v	ESI): 554 (M+H)+.

Príklad 252

Príprava zlúčeniny 252 z tabuľky 8

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

202

236, ale sa vychádza z 876 mg (1,75 mmol) ditrifluóracetátu 4-(2-karbaldehyd-5-aminopyrimidin)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolínu, 1,27 g (8,75 mmol) 3-chlór-4-fluóranilínu a 110 mg (3,5 mmol) nátriumkyanobórhydridu, pričom sa získa 955 mg (výťažok 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-ds): 9,70 (s, 1H) , 9,20 (s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,30-7,55 (m, 6H) , 7,00-7,10 (t, 1H) , 6,80 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H), 6,45 (t, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,95 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 517 (M+H)⁺.

Ditrif luóracetát 4-(2-karba.ldehyd-5-aminopyrimidín)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolínu, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 236e, ale sa použije 18,93 g (63 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-benzyloxy) chinazolínu, pričom sa získa 22,08 g (výťažok 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo hnedej pevnej látky ako hydrochloridu .

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,00 (s, 1H) , 9,75 (s, 2H) , 8,80 (s, 1H) , 8,50 (šs, 1H), 7,44-7,62 (m, 7H), 5,31 (s, 2H), 4,05 (s, 3H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 387 (M+H)⁺.

Príklad 253

Príprava zlúčeniny 253 z tabulky 8

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 13, ale sa vychádza zo 400 mg (0,76 mmol) 4-(5-amino-2-N-(3— chlór-4-fluórfenyl)pyrimidínmetánamín)-6-metoxy-7-(3-benzyloxy)chinazolínu, pričom sa získa 301 mg (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆): 9,80 (s, 1H) , 9,18 (s, 2H) , 8,40 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 6,80 (m, 1H) , 6,61 (m, 1H), 6,45 (m,

203

IH), 4,40 (s, 2H), 3,95 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 427 (M+H)⁺.

Príklad 254

Príprava zlúčeniny 254 z tabulky 8

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 229, ale sa vychádza zo 100 mg (0,21 mmol) 4-(5-amino-2-N-(3— chlór-4-fluórfenyl)pyrimidínmetánamín)-6-metoxy-7-((2S)-oxiranylmetoxy)chinazolínu a 0,1 ml (1,05 mmol) piperidínu, pričom sa získa 12 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆) : 9,05 (s,' 2H) , 8,30 (s, IH) , 7,82 (s, IH), 7,00-7,10 (m, 3H), 6,80 (m, IH) , 6,61 (m, IH) , 6,45 (m, IH) , 4,40 (d, 2H), 4,05 (m, IH) , 4,00 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,30-2,42 (m, 6H), 1,30-1,55 (m, 6H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 567 (M+H)⁺.

4-(5-amino-2-N-(3-chlór-4-fluórfenyl)pyrimidínmetánamín)-6— metoxy-7-((2S)-oxiranylmetoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým. postupom ako je opísané v príklade 14, ale sa vychádza zo 150 mg (0,35 mmol) 4-(5-amino-2-N-(3-chlór-4-fluórfenyl)pyrimidínmetánamín)-6-metoxy-7-(3-hydroxy)chinazolínu a 88 mg (0,38 mmol·) (2S)-(+)-glycidyltosylátu, pričom sa' získa 149 mg (výťažok 88%) vo forme svetlo zelenej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 8,80 (s, 2H) , 7,95 (s, IH) , 7,65 (s, IH) , 7,05 (t, IH), 6,80 (m, IH) , 6,65 (m, IH) , 6,25 (m, 1H),.4,39 (m, IH) , 4,21 (d, 2H), 3,90 (m, IH) , 3,80 (s, 3H), 2,81 (m, IH), 2,75 (m, IH);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 488 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 481 (M-H)'.

Príklad 255

204

Príprava zlúčeniny 255 z tabulky 8

Roztok 76 mg (0,3 mmol) 5-amino-2-[(4-fluór-3-chlórfenyl)metoxy] pyrimidínu, 95 mg (0,28 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a 80 μΐ 4, ON roztoku (0,32 mmol) chlorovodíka v dioxáne (80 μΐ, 0,32 mmol), v 3 ml izopropanolu sa zahrieva 4 hodiny do varu a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Izopropanol sa odstráni vo vákuu a získaná suspenzia sa rozpustí v nasýtenom roztoku amoniaku a extrahuje sa trikrát 10 ml etylacetátu, potom sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa do sucha. Rekryštalizácia z acetonitrilu poskytne 56 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6;	I : 9,	60 (s,	1H), 8,93 (s,	2H) ,	8,41	(s,	1H) ,	7, 7 6
(s, 1H), 7,70	(dd,	1H) ,	7,50 (m, 1H),	7,43	(t,	1H) ,	7,18	(s,
1H), 5,37 (s,	2H) ,	4,17	(t, 2H), 3,94	(s,	3H) ,	3, 57	(t,	4H) ,

2,44 (t, 2H), 2,36 (t, 4H), 1,94 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 555,5 (M+H)⁺.

5-Amino-2-[(4-fluór-3-chlórfenyl)metoxy]pyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do roztoku 177 mg (1,1 mmol) 3-chlór-4-fluórbenzylalkoholu v 5 ml tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka pridá 50 mg 60% disperzie (1,25 mmol) hydridu sodného v oleji. Po 10 minútach sa pridá 159 mg (1 mmol) 2-chlór-5-nitropyrimidínu a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva do varu a potom sa rozloží pridaním 1 ml metanolu a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou 12% etylacetátu v izohexáne, pričom sa získa 86 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve.

^XH-NMR (CDC1₃) : 9,33 (s, 2H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 5,51 (s, 2H) .

b) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 2 (časť d), ale sa vychádza z 86 mg (0,3 mmol) 5-nitro-2-[ (4205

-fluór-3-chlórfenyl)metoxy]pyrimidínu, pričom sa získa 76 mg (0,3 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 256

Príprava zlúčeniny 256 z tabulky 9

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 255, ale sa vychádza zo 100 mg (0,30 mmol) 4-chlór-7-metoxy-6-(3-(4-morfolinyl)propoxy)chinazolínu a 100 mg (0,38 mmol) 5-amino-2-(Ν-4-fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidínu. Po skončení reakcie sa zmes ochladí, pevná -látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dietyléterom, pričom sa získa 153 mg (výťažok 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobieleho dihydrochloridu.

^XH-NMR (DMSO-dg + CD₃COOD) : 9,16 (s, 2H) , 8,73 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,96-8,00 (m, 1H) , 7,43 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,37 (s, 1H), 4,43 (t, 2H, J = 8 Hz), 4,01 (s, 3H) , 3,92 (m, 4H), 3,29-3,41 (m, 6H), 2,30-2,39 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 566 (M-H).

4- Chlór-7-metoxy-6-(3-(4-morfolinyl)propoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom, ktorý je uvedený v patentovej prihláške WO 9742187 Al.

5- Amino-2-(Ν-4-fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Zmes 1,00 g (7,14 mmol) 2-amino-5-nitropyrimidínu a 1,52 g (7,88 mmol) 4-fluór-3-chlórbenzoylchl.oridu sa 7 hodín zahrieva v 40 ml pyridínu do varu v inertnej atmosfére. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a naleje sa do 400 ml vody. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát 300 ml dichlórmetánu, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa do sucha. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 970 mg (výťažok 65%) 5-nit206 ro-2-(Ν-4-fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidínu.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 9,45 (s, 2H), 8,20 (m, 1H) , 8,05 (m, 1H), 7,60 (t, 1H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 295 (M-H)’.

b) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 2 (časť d), ale sa vychádza zo 743 mg (2,51 mmol) 5-nitro-2-(N-4— fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie etylacetátom, pričom sa získa 413 mg (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-de): 8,20 (m, 1H) , 8,10 (s, 2H) , 7,05 (m, 1H) , 7,60 (t, 1H), 5,45 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 265 (M-H)’.

Príklad 257

Príprava zlúčeniny 257 z tabuľky 9

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 232, ale sa vychádza zo 610 mg (2)67 mmol) 4-chlór-7-fluór-6— nitrochinazolínu a 750 mg (2,81 mmol) 5-amino-2-(Ν-4-fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidínu a pracuje sa pri teplote miestnosti. Po pridaní 20 ml izohexánu sa pevná látka oddelí vákuovou filtráciou, rozpustí sa v metanole a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniknutá pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa vodou a vysuší, pričom sa získa 900 mg (výťažok 73%) 4-(5-amino-2-(Ν-4-fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidín)-7-fluór-6-nitrochinazolínu vo forme hnedej pevnej látky^XH-NMR (DMSO-d₆): 8,95 (d, 2H, J = 9 Hz) , 8,71 (s, 2H) , 8,14-8,21 (m, 1H), 7, 94-8,03 (m, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,54 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 14 Hz) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 458 (M-H)⁺.

207

4-Chlór-7-fluór-6-nitrochinazolín, použitý ako východisková látka sa získa postupom opísaným v patentovej prihláške

EP 635498 Al.

Príklad 258

Príprava zlúčeniny 258 z tabuľky 9

Do roztoku 0,226 ml (2,18 mmol) benzylalkoholu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka pridá 45 mg (1,96 mmol) sodíka. Vzniknutá suspenzia sa mieša 3 hodiny a potom sa pri -10°C striekačkou pridá do roztoku 100 mg (0,218 mmol) 4- (5-amino-2 - (Ν-4-fluór-3-chlórbenzami.d) pyrimidín) -7-fluór-6-nitrochinazolínu v 5 ml tetrahydrofuránu. Tmavo červený roztok sa pri tejto teplote mieša 30 minút a potom sa v priebehu 48 hodín vytemperuje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 10 ml vody, okyslí sa roztokom chlorovodíkovej kyseliny a pevná látka sa oddelí filtráciou a chromatograficky sa čistí pomocou preparatívnej LCMS, pričom sa získa 8 mg (výťažok 7%) zlúčeniny uvedenej v názve.

^XH-NMR (DMSO-dg): 11,16 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 7,94-8,03 (m, 1H) , 7,33-7,60 (m, 7H) ,

5,42 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 546,5 (M-H)⁺.

Príklad 259

Príprava zlúčeniny 259 z tabulky 9

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 258, ale sa vychádza z 282 mg (2,18 mmol) l-metyl-4-piperidínmetanolu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10% metanolu v dichlórmetáne a potom 10% metanolu v dichlórmetáne s 5% koncentrovaného amoniaku, pričom sa získa 13 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

208 ^XH-NMR (DMSO-d₆): 9,10 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,62 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,60 (t, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 4,15 (d, 2H),

2,79 (d, 2H), 1,90 (t, 2H) , 1,65 (m, 3H), 1,38 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 567 (M-H)⁺.

l-Metyl-4-piperidínmetanol použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) K 20 g (111,33 mmol) 1-metyl-4-piperidínkarboxylovej kyseliny sa pridá 2,8 ml 2N roztoku (11,13 mmol) chlorovodíkovej' kyseliny v dioxáne a zmes sa 18 hodín zahrieva do varu. Reakčná zmes sa zahustí do sucha a vzniknutá pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí, pričom sa získa 9,52 g (výťažok 50%) etylesteru l-metyl-4-piperidínkarboxylovej kyseliny vo forme pevnej bielej látky.

b) K roztoku 8,95 g (53 mmol) etylesteru l-metyl-4-piperidínkarboxylovej kyseliny v 100 ml éteru sa pri 0°C pridá 57 ml IN roztoku (57,5 mmol) lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa 3 hodiny. Potom sa pridajú 2 ml vody, 4 ml 2N hydroxidu sodného a ďalšie 2 ml vody a zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou. Filtrát sa odparí, pričom sa získa 4,6 g (výťažok 68%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.

¹H-NMR (DMSO-dg): 4,39 (t, 1H) , 3,20 (t, 2H) , 2,65-2,80 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H), 1,65-1,80 (m, 2H) , 1,55-1, 60 (m, 2H) , 1,00-1,20 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 132 (M-H)⁺.

Príklad 260

Príprava zlúčeniny 260 z tabulky 9

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade (časť d), ale sa vychádza z 50 mg (0,109 mmol) 4-(5-amino-2209

- (N—4 — fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidín)-7-fluór-6-nitrochinazolínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 15 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 11,10 (s, 1H) , 9,05 (s, 2H) , 8,40 (s, IH) , 8,10 (m, IH), 8,05 (m, IH), 7,41-7,60 (m, 3H) , 5,80 (s, 2H) ; hmotnostné spektrum (+v ESI): 428 (M-H)⁺.

Príklad 261

Príprava zlúčeniny 261 z tabuľky 9

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 255, ale sa vychádza z 80 mg (0,26 mmol) 4-chlór-6,7-bis-(2-metoxyetoxy) chinazolínu a 76 mg (0,26 mmol) 5-amino-2-(N-4-fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidínu. Po skončení reakcie sa zmes ochladí, pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje éterom, pričom sa získa 74 mg (výťažok 46%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobieleho dihydrochloridu.

^-NMR (DMSO-d6): 1	1,63	(S,	IH) ,	11,27 (s,	IH) ,	9, 09	(s, 2H),
8,84 (s, IH), 8,39	(s,	IH) ,	8,20	(dd, IH, J	= 8,2	Hz) ,	7,96-8,03
(m, IH), 7,56 (t,	IH,	J =	8 Hz	), 7,36 (s,	IH) ,	4,31	-4,40 (m,
4H), 3,75-3,80 (m, :	2H) ,	3,35	(s,	6H) ;
hmotnostné spektrum	(+v	ESI)	: 543	(M+H)+,
hmotnostné spektrum	(-v	ESI)	: 541	(M-H)‘.

4-Chlór-6,7-bis(2-metoxyétoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa postupom opísaným v patentovej prihláške WO 961 S 118 Al.

Príklad 262

Príprava zlúčeniny 262 z tabulky 9

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade (časť d), ale sa vychádza z 15 mg (0,026 mmol) 4-(5-amino-2210

-(Ν-4-fluór-3-chlórbenzamid)pyrimidín)-7-(l-metyl-4-piperidínme-

toxy)-6-nitrochinazolínu, pričom	sa	zí s	ka 8	mg	(výťažok	56%)
zlúčeniny uvedenej v názve.
1H-NMR (DMSO-d6) : 11,08 (s, 1H) , 9	,05	(S,	2H) ,	8,65	(š, 1H),	8,40
(s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (d, 11	H) ,	8,00	(m,	1H) ,	7,85 (s,	1H) ,
7,58 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,00	(m,	2H) ,	2,74	(m,	1H), 2,05	(s,
3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,05-1,40	(m,	4H) ;
hmotnostné spektrum (+v ESI): 553	(M-	H) + .

Príklad 263

Príprava zlúčeniny 263 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 125, ale sa vychádza zo 100 mg (0,336 mmol) 4-((3-amino-6-pyridín)amino-6,7-dimetoxychinazolínu a 45 mg (0,37 mmol) benzoovej kyseliny. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 70 mg (výťažok 51%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆) : 10,66 (s, 1H) , 9,00 (d, 1H)', 8, 8'9' (s, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 8,01’ (d, 2H) , 7,59 (m,

3H), 7,40 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 400 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 402 (M+H)⁺.

4-((3-amino-6-pyridín)amino)-6,7-dimetoxychinazolin, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do roztoku 4,48 g (20,0 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 3,33 g (24,0 mmol) 2-amino-5-nitropyridínu v 100 ml dimetylformamidu sa pridá 2,40 g 60% suspenzie (60,0 mmol) hydridu sodného v minerálnom oleji a reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 70°C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do 100 ml vody a neutralizuje sa. Po oddelení vzniknutej pevnej látky vákuovou

211 filtráciou sa získa 3,7 g (výťažok 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky, hmotnostné spektrum (-v ESI): 326 (M-H)^-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 328 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 3,5 g (10,7 mmol) 4-((3-nitro-6-pyridín)amino)-6,7-dimetoxychinazolínu v 100 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 50 mg (0,026 mmol) 10% platiny na uhlí a reakčná zmes sa mieša 16 hodín v atmosfére vodíka pri tlaku 200 Pa (2 mbar). Filtráciou reakčnej zmesi cez kremelinu a odparením rozpúšťadla sa získa 2,91 g (výťažok 91%) 4-((3-amino-6-pyridín) amino)-6,7-dimetoxychinazolínu vo forme bielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 8,68 (s, IH) , 8,31 (s, IH) , 7,83 (d, IH, J = 8 Hz), 7,81 (s, IH), '7,33 (s, IH) , 7,17 (d, IH, J = 8 Hz), 3,95 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 298 (M+H)⁺.

Príklad 264

Príprava zlúčeniny 264 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza z 51 mg (0,37 mmol) 5-metyl-2-pyrazínkarboxylovej kyseliny, pričom sa získa 32 mg (výťažok 23%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-de): 10,87	(s, IH), 10,25	(s,	IH) ,	9,18	(s,	IH) ,
8,95 (d, IH), 8,70 (s,	IH), 8,57 (s,	IH) ,	8,42	(d,	IH) ,	8,25
(dd, IH) , 8,02 (s, IH) ,	7,20 (s, IH),	3, 97	(s,	3H) ,	3, 92	(s,

3H), 2,63 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 418 (M+H)⁺.

Príklad 265

Príprava zlúčeniny 265 z tabulky 10

212

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 127, ale sa vychádza zo 100 mg (0,34 mmol) 4-( (3-amino-6-pyridín)amino)-6,7-dimetoxychinazolínu a 46 mg (0,37 mmol) pikolínovej kyseliny. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 63 mg (výťažok 34%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (	DMSO-d6): 11,05	(s,	1H) ,	9,11	(d,	1H) ,	8,87	(s,	1H), 8,75
(m, 1H) ,	8,44 (m, 2H),	8,18	(m,	2H) ,	8,09	(t,	1H) ,	7,70	(m, 1H) ,
7,40 (s,	1H), 4,01 (s,	3H) ,	3,99	(s,	3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 403 (M+H)⁺.

Príklad 266

Príprava zlúčeniny 266 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 265, ale sa vychádza zo 64 mg (0,37 mmol) chinaldovej kyseliny, pričom sa získa 20 mg (výťažok 10%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d6): 10,94 (s,	1H) ,	10,	27 (s, 1H),	9,00	(d,	1H) ,
8,63 (d, 1H), 8,57 (s, 1H) ,	8,47	(d	, 1H), 8,36	(dd,	1H) ,	8,25
(d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,06	(s, 1H	) ,	7,90 (t, 1H)	, 7,76	(t,	1H) ,

7,20 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 453 (M+H)⁺.

Príklad 267

Príprava zlúčeniny 267 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 265, ale sa vychádza zo 75 mg (0,37 mmol) 2-chlór-5-nitrobenzoovej kyseliny, pričom sa získajú 4 mg (výťažok 2%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-d₆) : 8,70 (s, 1H) , 8,60 (m, 3H) , 8,25 (m, 3H) , 8,08

213 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,2 (s, IH) , 7,20 (s, IH) , 4,05 (s, 3H) ,

4,01 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 479 (M-H)“, hmotnostné spektrum (+v ESI): 481 (M+H)⁺.

Príklad 268

Príprava zlúčeniny 268 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza zo 73 mg (0,37 mmol) 3-metoxy-2-nitrobenzoovej kyseliny, pričom sa získa 32 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-de): 10,81 (s, IH) , 10,27 (s, IH) , 8,75 (d, IH) ,

8,58 (s, IH), 8,42 (d, IH) , 8,4 (s, IH) , 7,73 (t, IH) , 7,55 (m, 3H), 7,2 (s, IH), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 475 (M-H)‘, hmotnostné spektrum (+v ESI): 477 (M+H)⁺.

Príklad 269

Príprava zlúčeniny 269 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza zo 79 mg (0,37 mmol) 2,4-dinitrobenzoovej kyseliny, pričom sa získa 13 mg (výťažok 8%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR	(DMSO-de): 11,04	(s, IH),	10,3 (s,	IH) ,	8,83	(d,	IH) ,	8,75
(d, IH)	, 8,65 (dd, IH)	, 8,57	(s, IH),	8,48	(d,	IH) ,	8,15	(d,
IH), 8,	05 (š, IH), 8,0	(dd, IH)	, 7,2 (s,	IH) ,	3, 98	(s,	3H) ,	3, 95

(s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 490 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 492 (M+H)⁺.

Príklad 270

214

Príprava zlúčeniny 270 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza zo 62 mg (0,37 mmol) 2-(metyltio) benzoovej kyseliny, pričom sa získa 41 mg (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky. · ^XH-NMR (DMSO-dg) : 10,46 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,

8,55 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (m, 2H) , 7,50 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 446 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 448 ,(M+H)⁺.

Príklad 271

Príprava zlúčeniny 271 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza zo 43 mg (0,37 mmol) cyklopentánkarboxylovej kyseliny, pričom sa získa 20 mg (výťažok 15%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : 8,67 (s, 2H) , 8,52 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H), '7,62 (s, 1H), 7,2 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 4,00 (s, 6H) , 2,75 (m, 1H), 1,61-2,09 (m, 8H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 392 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 394 (M+H)⁺.

Príklad 272

Príprava zlúčeniny 272 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 265, ale sa vychádza z 55 mg (0,37 mmol) škoricovej kyseliny, pričom sa získajú 4 mg (výťažok 2%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (CDCI3) : 8,8 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,00 (d,

215

IH) , 7,80 (d, IH, J = (m, 4H), 7,23 (s, IH) ,

4,02 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (-v hmotnostné spektrum (+v

Príklad 273

Hz) , 7,58 (s, IH) ,

6,59 (d, IH, J = 16

ESI) : 426 (M-H),

ESI): 428 (M+H)⁺.

7,54 (m, 3H), 7,38

Hz), 4,06 (s, 3H) ,

Príprava zlúčeniny 273 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza zo 62 mg (0,37 mmol) 4-metoxyfenyloctovej kyseliny, pričom sa získa 32 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

H-NMR	(DMSO-dg): 10,23	(s,	IH) ,	10,17	(s,	IH) ,	8,66	(d,	IH) ,
8 ,'50 (s	, IH), 8,36 (d,	IH) ,	8,02	(s,	IH) ,	7,90	(dd,	IH) ,	7,24
(d, 2H)	, 7,18 (s, IH),	6, 88	(dd,	2H) ,	3,94	(s,	3H) ,	3, 92	(s,

3H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 444 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 446 (M+H)⁺.

Príklad 274

Príprava zlúčeniny 274 z tabulky 10

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza zo 48 mg (0,37 mmol) tiofen-3-karboxylovej kyseliny, pričom sa získa 29 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 10,32 (ŠS,	IH),	8,90 (s, IH),	8,81 (s, IH),
8,39 (s, IH), 8,15-8,30 (m,	3H) ,	7,60-7,70 (m,	2H) , 7,29 ' (s,
IH), 4,05 (s, 6H), 3,80-3,91	(m,	4H), 3,23-3,45	(m, 6H), 2,20-

-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 406 (M-H)’,

216 hmotnostné spektrum (+v ESI): 408 (M+H)⁺.

Príklad 275

Príprava zlúčeniny 275 z tabulky 11

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 263, ale sa vychádza zo 100 mg (0,24 mmol) 4 -((3-amino-6-pyridín)amino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu a 33 mg (0,26 mmol) 2-tiofenkarboxylovej kyseliny, pričom sa získa 5 mg (výťažok 3%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,38 (s, 1H) , 10,23 (s, 1H) , 8,77 (d, 1H) ,

8,57 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,16 (m, .4H), 4,18 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,40 (m, 4H) , 1,98 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 519 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 521 (M+H)⁺.

4-((3-amino-6-pyridín)amino-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Roztok 1,67 g (12 mmol) 2-amino-5-nitropyridínu, 3,38 g (10 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu, ml (10 mmol) 1,OM chlorovodíka.v dietyléteri v 125 ml izopropanolu sa zahrieva do odparenia éteru a potom 3 hodiny do varu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vzniknutá zrazenina .sa oddelí vákuovou filtráciou, dvakrát sa premyje 50 ml dietyléteru, rozpustí sa v 200 ml vody a neutralizuje sa koncentrovaným amoniakom. Výsledná pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa vodou a potom acetónom. Vysušením vo vákuu sa získa 2,3 g (výťažok 53%) 4-(3-nitro-6-pyridín)amino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme béžovej pevnej látky.

217 ^XH-NMR (DMSO-dg): 9,15 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,45 (s, 2H) , 7,98 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,57 (m, 4H), 2,43 (t, 2H),

2,37 (m, 4H), 1,93 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 439 (M-H)'.

b) Do miešanej suspenzie 2,1 g (4,78 mmol) 4-((3-nitro-6-pyridín)amino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu v 100 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 50 mg (0,047 mmol) 10% paládia na uhlí a reakčná zmes sa mieša 36 hodín v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa 1,89 g (výťažok 97%) 4-((3-amino-6-pyridín)amino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu vo forme šedobielej pevnej látky.

Hmotnostné spektrum (+v ESI): 411 (M+H)⁺.

Príklad 276

Príprava zlúčeniny 276 z tabulky 11

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 275, ale sa vychádza z 19 mg (0,12 mmol) 2-tiofenoctovej kyseliny, pričom sa získa 9 mg (výťažok 14%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (CDC13) :	8,70 (s, 2H),	8,40	(s,	1H) ,	8,05 (s, 1H),	7,80
(m, 1H) , 7,45	(s, 1H) , 7,20	-7,25	(m,	1H),	7,00-7,15 (m,	3H) ,
4,21 (t, 3Hj ,	4,00-4,05 (m,	5H) ,	3,75	(m,	4H), 2,45-2,61	(m,

6H), 2,20 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 533 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 535 (M+H)⁺.

Príklad 277

Príprava zlúčeniny 277 z tabulky 11

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

8, ale sa vychádza z 57 mg (0,50 mmol) 2-amino-5-chlórpyridínu a

218

187 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu, pričom sa získa 87 mg (výťažok 37%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-de): 8,85	(s, 1H), 8,58	(d,	1H) ,	8,30	(s,	1H), 8,29
(d, 1H) , 8,05 (m, 1H),	7,42 (s, 1H),	4,32	(t,	2H) ,	4,00	'(s, 3H),
3,98 (m, 2H), 3,80 (t,	2H), 3,01-3,30	(m,	6H) ,	2,35	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 430 (M+H)⁺.

Príklad 278

Príprava zlúčeniny 278 z tabulky 11

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 275, ale sa vychádza zo 42 mg (0,22 mmol) 3,5-dichlórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 33 mg (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-de) :	10,50	(s,	1H) ,	8,80	(m,	1H) ,	8,61	(s,	1H) ,
8,30-8,36 (m, 1H)	, 8,15-	8,20	(m,	1H) ,	8,10	(m,	1H) ,	8,00	(d,
2H), 7,81 (t, 1H)	, 7,29	(s,	1H) ,	4,25	(t,	2H) ,	4,05	(s,	3H) ,

3,80-3,91 (m, 4H) , 3,23-3,45 (m, 6H) , 2,20-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 581 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 583 (M+H)⁺.

Príklad 279

Príprava zlúčeniny 279 z tabulky 11

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 275, ale sa vychádza z 32 mg (0,22 mmol) benzoovej kyseliny, pričom sa získa 26 mg (výťažok 17%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-de): 10,30 (s, 1H) ,	8,80 (s	r	1H) ,	8,61	(s, 1H),
8,20-8,30 (m, 2H) , 8,10 (s, 1H) ,	7,52-7,	70	(m,	5H) ,	7,22 (s,
1H), 4,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) ,	3,80-3,	91	(m,	4H) ,	3,23-3,45

(m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H);

219 hmotnostné spektrum (-v ESI): 513 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)⁺.

Príklad 280

Príprava zlúčeniny 280 z tabuľky 11

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 275, ale sa vychádza zo 41 mg (0,22 mmol) 4-chlórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 24 mg (výťažok 18%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-dg) : 10,30 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) ,	8,61 (s,	1H) ,	8,40
(d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d,	2H), 7,61	(d,	2H) ,
7,29 (s, 1H) , 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) ,	3,80-3,91	(m,	4H) ,

3,23-3,45 (m,

6H), 2,20-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 547 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 549 (M+H)⁺.

Príklad 281

Príprava zlúčeniny 281 z tabulky 11

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 275, ale sa vychádza z 27 mg (0,14 mmol) 3,4-dichlórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 11 mg (výťažok 12%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d (d, 1H), 8,25 7,81 (d, 1H),

-3,91 (m, 4H), ₆) : 10,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,05 (d, '7,29 (s, 1H) , 4,25 (t,' 2H) , 4,05 (s, 3H) ,

3,23-3,45 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H);

8,43 1H) ,

3,80hmotnostné spektrum (+v ESI): 583 (M+H)⁺.

Príklad 282

Príprava zlúčeniny 282 z tabulky 11

220

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

275, ale sa vychádza z 24 mg (0,14 mmol) 3-chlór-4-fluórbenzoovej kyseliny, pričom sa získa 19 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,30 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H), 8,15-8,25 (m, 2H), 8,10 (s, 1H) , 8,05 (m, 1H), 7,62 (t,

1H), 7,29 (s, 1H), 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91 (m,

4H), 3,23-3,45 (m, 6H) , 2,20-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 565 (M-H)“, hmotnostné spektrum (+v ESI): 567 (M+H)⁺.

Príklad 283

Príprava zlúčeniny 283 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza zo 128 mg (0,60 mmol) 2-(N-benzoyl)-2,5-diaminopyridínu a 135 mg (0,60 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu, pričom sa získa 182 mg (výťažok 69%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

J ¹H-NMR (DMSO-dg): 11,54 (s, 1H) , 10,90 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) ,

8,84 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,36 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8 Hz),

7,48-7,63 (m, 3H), 7,35 (s, 1H),,4,O3 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H); hmotnostné spektrum (-v ESI): 400 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 402 (M+H)⁺.

2- (N-Benzoyl)-2,5-diaminopyridín, sa získa nasledujúcim postupom:

použitý ako východisková látka

a) Zmes 2,00 g (14,4 mmol) 2-amino-5-nitropyridínu a 1,90 ml (15,9 mmol) benzoylchloridu v 40 ml pyridínu sa v inertnej atmosfére zahrieva 4 hodiny do varu. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, naleje sa do 400 ml vody a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a trikrát sa

221 premyje 100 ml vody a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 3,16 g (výťažok 90%) 2-(N-benzoyl)-2-amino-5-nitropyridínu vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 11,49 (s, 1H) , 9,23 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,65 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,50-7,65 (m, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 242 (M-H)“, hmotnostné spektrum (+v ESI): 244 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 329 mg (1,35 mmol) 2-(N-benzoyl)-2-amino-5-nitropyridínu v zmesi 25 ml etanolu a vody sa za varu po častiach pridá 1,18 g (6,76 mmol) hydrogensiričitanu sodného. Reakčná zmes sa 20 minút zahrieva do varu, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a etanol sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje medzi 5 ml vody a 25 ml etylacetátu, organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 25 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa 128 mg (výťažok 44%) 2-(N-benzoyl)-2,5-diaminopyridínu vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,26 (s, 1H) , 7,99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,43-7,56 (m, 3H) , 7,03 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,20 (s, 1H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 214 (M+H)⁺.

Príklad 284

Príprava zlúčeniny 284 Z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 283, ale sa vychádza z 83 mg (0,50 mmol) 2-n-butoxy-5-aminopyridínu, pričom sa získa 122 mg (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 11,38 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H, J =

222

7 Hz)	, 8	,27	(s, 1H), 7,96 (dd, 1H	, J	= 1,7	Hz) ,	7,31	(s,	1H) ,
6, 91	(d,	1H,	J = 8 Hz) , 4,27 (t,	1H,	J = 7	Hz) ,	4,00	(s,	3H) ,
3,98	(s,	3H)	, 1,71 (qu, 2H, J = 7	Hz) ,	1, 44	(qu,	2H, J	= 7	Hz) ,
0,93	(z.	3H,	J = 7 Hz);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 353 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 354 (M+H)⁺.

Príklad 285

Príprava zlúčeniny 285 z tabuľky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 283, ale sa vychádza zo 790 mg (4,56 mmol) 5-amino-2-brómpyridínu, pričom sa získa 1,7 g (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 11,65 (šs, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,40 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 8,2 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (s, 1H), 4,04 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 361, 363 (M+H)⁺.

Príklad 286

Príprava zlúčeniny 286 z tabulky 12

Zmes 80 mg (0,2 mmol) 4-(3-amino-6-brómpyridyl)-6,7-dimetoxychinazolínu a 110 mg (0,4 mmol) uhličitanu strieborného v 0,5 ml pyrolidínu sa 20 hodín zahrieva do varu. Potom sa pridá ešte 110 mg (0,4 mmol) uhličitanu strieborného a. 0,5 ml pyrolidínu a zahrievanie pokračuje ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 57 mg (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej peny.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 9,31 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,73 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H) , 6,47 (d, 1H), 3,92 (s, 3H) ,

223

3,9 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 1,95 (m, 4H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 350 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 352 (M+H)⁺.

Príklad 287

Príprava zlúčeniny 287 z tabulky 12

Do roztoku 157 mg (0,7 mmol) 2-N-n-hexylamino-5-nitropyridínu v 10 ml propan-2-olu sa v inertnej atmosfére pridá 25 mg 10% paládia na uhlí a 2 ml cyklohexánu a zmes sa 12 hodín zahrieva na 80°C. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje sa cez kremelinu a do filtrátu sa pridá 157 mg (0,7 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 0,195 ml· (0,77 mmol) 4,ON roztoku chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva do varu, potom¹ sa ochladí a výsledná- pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou a premyje sa dvakrát 50 ml dietyléteru. Vysušením vo vákuu sa získa 23 mg (výťažok 8%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-d6) : 11,75	(s,	1H), 8,82	(s,	1H) ,	8,45	(s,	1H) ,	8,34
(s, 1H) , 8,20 (m, 1H),	7,36	(s, 1H),	7,09	(m,	1H) ,	4, 01	(s,	3H) ,
3, 98 (s, 3H) , 3,35 (m,	2H) ,	1, 60 (m,	2H) ,	1,3	(m,	6H) ,	0,87	(m,

3H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 380 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 382 (M+H)⁺.

2-N-n-Hexylamino-5-nitropyridín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do roztoku 203 mg (1 mmol) 2-bróm-5-nitropyridínu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 51 mg (5,0 mmol) n-hexylamínu a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá ešte 51 mg (5,0 mmol) n-hexylamínu a reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín. Produkt sa potom chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie dichlórmetánom, pričom sa získa 217 mg (výťažok 97%)

224

2-N-n-hexylamino-5-nitropyridmu vo forme žltej pevnej látky.

^XH-NMR (CDC1₃) : 9,00 (d, IH, J

8,2 Hz), 6,33 (d, IH, J = 8 Hz)

2H), 1,60-1,71 (m, 2H), 1,29-1,47 hmotnostné spektrum (-v ESI): 222 hmotnostné spektrum (+v ESI): 224

Príklad 288 = 2 Hz) , 8,19 (dd, IH, J = , 5,35 (s, IH) , 3,33-3,41 (m, (m, 6H), 0,85-0,92 (m, 3H); (M-H)’, ' (M+H) ⁺.

Príprava zlúčeniny 288 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 283, ale sa vychádza z 30 mg (0,11 mmol) 1-(4-kyanofenyl)-4-(5aminopyridin-2-yl)piperazínu, pričom sa získa 27 mg (výťažok 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej pevnej látky.

XH·	-NMR	(DMSO·	-d6)	: 11,30 (s,	IH)	, 8,75 (s, IH),	8,4 0	(d,	IH, J =
2	Hz) ,	8,28	(s,	IH), 7,86	(dd,	IH, J = 8,2 Hz)	, 7,60	(d,	2H, J =
8	Hz) ,	7,32	(s,	IH), 7,07	(d,	2H, J = 8 Hz),	7,00	(d,	IH, J =
8	Hz) ,	4,00	(s,	3H), 3,98	(s,	3H), 3,69-3,75	(m, 4H)	, 3	,48-3,55
(m	1, 4H)

hmotnostné spektrum (-v ESI): 466 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 468 (M+H)⁺.

1-(4-Kyanofenyl)-4-(5-aminopyridin-2-yl)piperazín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do roztoku 12,1 g (0,1 mol) 4-fluórbenzonitrilu a 25,8 g (0,3 mol) piperazínu v 75 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 20,7 g (0,15 mol) uhličitanu draselného a zmes sa zahrieva 20 hodín na 95°C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do 1100 ml vody a extrahuje sa štyrikrát 400 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 17,5 g (výťažok 93,6%) 4-kyanofenylpiperazínu.

^XH-NMR (CDCI3) : 7,50 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 3,00

225 (m, 4H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 188 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 880 mg (4,7 mmol) 4-kyanofenylpiperazínu a 860 mg (4,24 mmol) 2-nitro-5-brómpyridínu v 6 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 780 mg (5,65 mmol) uhličitanu draselného a zmes sa zahrieva 20 hodín na 95°C. Reakčná zmes sa ochladí, naleje sa do 90 ml vody a trikrát sa extrahuje do 50 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje vodou, potom sa vysuší a nakoniec zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie dlchlórmetánom, potom sa rekryštalizuje zo zmesi metanol-etylacetát, pričom sa získa 160 mg (výťažok 12%) 1-(4-kyanofenyl)-4- (5-nitropyridin-2-yl)piperazínu vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : 9,05 (s, 1H) , 8,25 ’(d, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,50 (m, 4H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 310 (M+H)⁺.

c) Do miešanej suspenzie 150 mg (0,48 mmol) 1-(4-kyanofenyl)-4-(5-nitropyridin-2-yl)piperazínu v 50 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 25 mg (0,024 mmol) 10% pafádia na uhlí a reakčná zmes sa mieša 6 hodín v atmosfére vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 0,5% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 100 mg (výťažok 74%) 1-(4-kyanofenyl)-4-(S-aminopyridin-2-yl)piperazínu.

^XH-NMR (CDCI3) : 7,82 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H), 6,50 (d, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 3,47 (m, 4H), 3,15 (m, 4H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 280 (M+H)⁺.

Príklad 289

Príprava zlúčeniny 289 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

287, ale sa vychádza zo 101 mg (0,48 mmol) 2-N-pyrolidylamino226

-5-nitropyridínu, pričom sa získa 129 mg (výťažok 67%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-de): 11,25	(s,	IH) ,	8,71	(s,	IH) ,	8,36 (d, IH), 8,27
(s, IH), 7,82 (m, IH),	7,30	(S,	IH) ,	6, 96	(d,	IH) , 3,99 (s, 3H),
3,96 (s, 3H), 3,55 (m,	4H) ,	1,57	(m,	6H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 364 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 366 (M+H)⁺.

2-N-pyrolidylamino-5-nitropyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 287a, ale sa vychádza z pyrolidínu.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 8,91 (d, IH) , 8,14 (dd, IH) , 6,89 (d, IH) , 3,74 (m, 4H) , 1, 60 (m,· 6H) .

Príklad 290

Príprava zlúčeniny 290 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 287, ale sa vychádza zo 65 mg (0,36 mmol) 2-N-cyklopropylamino-5-nitropyridínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 5% metanolu v dlchlórmetáne, pričom sa získa 27 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (CDC13) :	8,58 (s,	IH) ,	8,18 (d, IH, J	= 3 Hz),	7,87	(dd,
IH, J = 9,3 Hz)	, 7,24 (s	, IH)	, 7,08 (s, IH),	7,05 (s,	IH) ,	6,83
(d, IH, J = 9	Hz), 4,02	(s,	3H), 4,01 (s,	3H), 2,52	(m,	IH) ,

0,77-0,81 (m, 2H), 0,55-0,60 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 336 (M-H)’, hmotnostné spektrum (+v ESI): 338 (M+H)⁺.

2-N-Cyklopropylamino-5-nitropyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade

287a, ale sa vychádza z cyklopropylamínu.

227 ^XH-NMR (CDC1₃) : 9,0 (d, IH) , 8,27 (m, IH), 6,75 (d, IH) , 5,85 (s,

IH), 2,63 (m, IH), 0,95 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 178 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 180 (M+H)⁺.

Príklad 291

Príprava zlúčeniny 291 z tabuľky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 287, ale sa vychádza zo 141 mg (0,64 mmol) 2-N-cyklohexylamino-5-nitropyridínu, pričom sa získa 125 mg (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 10,79 (s, IH) , 8,62 (s, IH) , 8,29 (s, IH) , 8,16 (s, IH), 7,90 (m, IH), 7,50 (s, IH) , 7,26 (s, IH) , 6,78 (m, IH), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 3,70 (m, IH), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,58 (m, IH), 1,20 (m, 5H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 378 (M-H)', hmotnostné spektrum (+v ESI): 380 (M+H)⁺.

2-N-Cyklohexylamino-5-nitropyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 287a, ale sa vychádza z cyklohexylamínu.

^XH-NMR (CDCI3) : 9,0 (d, IH) , 8,19 (dd, IH) , 6,30 (d, IH) , 5,22 (s, IH), 3,70 (m, IH), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,70 (m, IH), 1,20-1,49 (m, 5H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 220.(M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 222 (M+H)⁺.

Príklad 292

Príprava zlúčeniny 292 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

290, ale sa vychádza zo 65 mg (0,36 mmol) 2-N-n-propylamino-5228

-nitropyridínu, pričom sa získa 95 mg (výťažok 70%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 10,71 (s, 1H) , 8,62 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H, J =

Hz), 8,11 (s, 1H) , 7,83-7,93 (m, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,76 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,97 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 3,20-3,29 (m, 2H) , 1,51-1,63 (m, 2H) , 0,93 (t, 3H, J = 7 Hz);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 338 (M-H)^-, hmotnostné spektrum (+v ESI): 340 (M+H)⁺.

2-N-n-Propylamino-5-nitropyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 287a, ale sa vychádza z propylamínu.

^-NMR (CDC1₃) : 9,0 (d, 1H) , 8,19 (dd, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 5,38 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,0 (t, 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 180 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 182 (M+H)⁺.

Príklad 293

Príprava zlúčeniny 293 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 287, ale sa vychádza zo 145 mg (0,64 mmol) 2-N-benzylamino-5-nitropyridínu, pričom sa získa 51 mg (výťažok 19%) vo forme šedobielej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-d6): 11,94	(s,	1H), 9,0	(s, 1H), 8,83	(S,	1H), 8,52
(s, 1H) , 8,38' (s, 1H) ,	8,25	(m, 1H),	7,39 (m, 6H),	7,12	(d, lHj,
4,65 (s, 2H) , 4,01 (s,	3H) ,	3,98 (s,	3H) ;
hmotnostné spektrum (-v	ESI)	: 386 (M-	H),
hmotnostné spektrum (+v	ESI)	: 388 (M4	H)+.

2-N-benzylamino-5-nitropyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade

229

287a, ale sa vychádza z benzylamínu.

¹H-NMR (CDC1₃) : 9,0 (d, IH) , 8,19 (dd, IH) , 7,38 (m, 5H) , 6,38 (d, IH) , 5,6 (šs, IH), 4,62 (d, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 228 (M-H).

Príklad 294

Príprava zlúčeniny 294 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým .postupom ako je opísané v príklade 290, ale sa vychádza zo 106 mg (0,36 mmol) 2-N-4-toluénsulfónamidamino-5-nitropyridínu, pričom sa získa 0,6 mg (výťažok 0,4%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky.

hmotnostné spektrum (-v ESI): 450 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 452 (M+H)⁺.

2-N-4-Toluénsulfónamid-5-nitropyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 287a, ale sa vychádza zo 4-toluénsulfónamidu.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 8,95 (d, IH) , 8,4 (dd, IH) , 7,83 (d, 2H) , 7,38 (m, 2H), 7,10 (d, IH), 2,35 (s; 3H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 292 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 294 (M+H)⁺.

Príklad 295

Príprava zlúčeniny 295 z tabulky 12

Do roztoku 225 mg (1,0 mmol) 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu a 221 mg (1,0 mmol) 6-(4-chlórfenoxy)-3-aminopyridínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa v inertnej atmosfére pridá 100 mg (2,5 mmol) hydridu sodného a zmes sa 4 hodiny zahrieva na 75°C. Po ochladení sa pridá 0,25 ml metanolu a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 5% metanolu obsahujúceho amoniak v dichlórmetáne,

230 pričom sa získa 192 mg (výťažok 45%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,56 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,23 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,19 (m, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 3, 94 (s, 3H) , 3, 90 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 409 (M+H)⁺.

Príklad 296

Príprava'zlúčeniny 296 z tabulky 12

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 295, ale sa vychádza zo 197 mg (0,98 mmol) 2-benzyloxy-5-amino-pyridínu, pričom sa získa 121 mg (výťažok 32%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 9,48 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,04 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,26-7,50 (m, 5H) , 7,17 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 388 (M+H)⁺.

Príklad 297

Príprava zlúčeniny 297 z tabuľky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 295, ale sa vychádza z 810 mg (5,0 mmol) 5-amino-2-trifluórmetylpyridínu a 1,69 g (5,0 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy ) chinazolínu, pričom sa získa 763 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 9,87 (s, 1H) , 9,15 (d, 1H) , 8,60 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 4,20 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,56 (t, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,36 (t, 4H) , 1,96 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 462 (M-H).

231

Príklad 298

Príprava zlúčeniny 298 z tabulky 13

Do roztoku 94 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(pyrid-3-yloxy) pyridínu a 168 mg (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy ) chinazolínu v 5 ml izopropanolu sa pridá 0,50 ml l,0N roztoku (0,50 mmol) chlorovodíkovej kyseliny v dietyléteri a reakčná zmes sa 30 minút zahrieva na 40°C a potom 12 hodín na 83°C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a vzniknutá zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou a dvakrát sa premyje 10 ml dietyléteru. Vysušením tejto látky sa získa 253 mg (výťažok 96%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 11,77 (s, 1H) , 11,08 (s, 1H) , 8,83 (s, 1H) ,

8,55 (s, 1H), 8,48 (m, 3H), 8,27 (d, 1H) , 7,75 (m, 1H), 7,56 (m,

1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, 1H) , 4,32 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) ,

3,95 (m, 2H), 3,82 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) , 3,1 (m,

2H), 2,35 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 489 (M+H)⁺.

I

Príklad 299

Príprava zlúčeniny 299 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 298, ale sa vychádza zo 110 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(4-chlórfenoxy)pyridínu, pričom sa získa 261 mg (výťažok 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

(DMSO-d6): 11,7	(s, 1H),	11,02	(s,	1H) ,	8,82	(s,	1H), 8,'5
, 8,22 (d, 1H),	7,52 (d,	2H) ,	7,45	(s,	1H) ,	7,25	(s, 1H),
, 2H), 4,35 (t,	2H), 4,05	(s,	3H) ,	3, 98	(m,	2H) ,	3,85 (m,
50 (m, 2H) , 3,35	(m, 2H),	3,10	(m,	2H) ,	2,35	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 524 (M+H)⁺.

Príklad 300

232

Príprava zlúčeniny 300 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 297, ale sa vychádza z 235 mg (1,17 mmol) 3-amino-6-(3-pyridylmetoxy)pyridínu, pričom sa získa 132 mg (výťažok 22%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky. ¹ ' ^XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H) , 8,69 (d, 1H) , 8,53 (m, 1H) , 8,45 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,17 /t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,57 (t, 4H) , 2,43 (t, 2H) , 2,36 (t, 4H) ,

1,95 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 502 (M-H).

3-Amino-6-(3-pyridylmetoxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do roztoku 361 mg (3,3 mmol) 2-pyridínmetanolu v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 361 mg (3,3 mmol) hydridu sodného a zmes sa mieša 20 minút. Potom sa pridá 711 mg (3,0 mmol) 2,5-dibrómpyridínu a reakčná zmes sa 10 hodín zahrieva na 100°C. Potom sa ochladí a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Potom sa pridá 5 ml 2, ON vodného roztoku hydroxidu sodného a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom, premyje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 5% etylacetátu v izohexáne, pričom sa získa 366 mg (výťažok 46%) 3-bróm-6-(3pyridylmetoxy)pyridínu vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg) : 8,69 (s, 1H) , 8,57 (m, 1H) , 8,19 (m, 1H) , 7,76 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 5,37 (d, 2H) .

b) Do roztoku 366 mg (1,38 mmol) 3-bróm-6-(3-pyridylmetoxy)pyridínu v 3,7 ml toluénu sa v inertnej atmosfére pridá 25 mg (0,04 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfino-1,1-binaftylu, 12,3 mg tris-(dibenzylidénacetón)paládia (0) a 184 mg (1,9 mmol) terc-butoxidu sodného a zmes sa 4 hodiny zahrieva na 100°C. Rozpúšťadlo

233 sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 7 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 7 ml 2,ON roztoku chlorovodíkovej kyseliny a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedi 40 ml 2,ON chlorovodíkovej kyseliny a dvakrát sa premyje 10 ml dietyléteru. Vodný roztok sa upraví na alkalický pridaním amoniaku a potom sa extrahuje do dichlórmetánu. Vysušením a odparením vo vákuu sa získa 235 mg (výťažok 56%) 3-amino-6-(3-pyridylmetoxy)pyridínu vo forme voskovitej pevnej látky.

Príklad 301

Príprava zlúčeniny 301 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa' vychádza zo 120 mg (0,45 mmol) · 3-amino-6-(3,4-dichlórbenzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 77 mg (výťažok 33%)

zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej	pevnej	látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,	38 (s,	1H), 8,08
(dd, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,63 (d,	1H) ,	7,46 (dd,
1H), 7,15 (s, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H)	, 4,17	(t, 2H),
3,93 (s, 3H), 3,57 (t, 4H), 2,44 (t, 2H) , 2,37 (	t, 4H),	1,94 (m,
2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 570 (M-H),
hmotnostné spektrum (+v ESI): 572 (M+H)+.

3-Amino-6-(3,4-dichlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3,4-dichlórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 7,63 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,25 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 3,38 (s, 2H) .

Príklad 302

Príprava zlúčeniny 302 z tabulky 13

234

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza z 307 mg (1,14 mmol) 3-amino-6- (3,5-dichlórbenzyloxy)pyridinu, pričom sa získa 227 mg (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (S, 1H) , 8,43' (d,	1H) ,	8,36	,(s,,	1H), 8,08
(dd, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H) ,	7,50	(s,	2H) ,	7,16 (s,
1H) , 6,98 (d, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 4,16	(t,	2H) ,	3,93	(s, 3H),
3,56 (t, 4H), 2,44 (t, 2H), 2,37 (t, 4H) ,	1,94	(m,	2H) ;
hmotnostné spektrum (-v ESI): 570 (M-H),
hmotnostné spektrum (+v ESI): 572 (M+H)+.

3-Amino-6-(3,5-dichlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3,5-dichlórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (DMSO-dg) : 7,63 (d, 1H) , 7,27-7,32 (m, 3H) , 7,06 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H), 5,25 (s, 2H) , 3,4 (s, 2H).

Príklad 303

Príprava zlúčeniny 303 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza zo 120 mg (0,55 mmol) 3-amino-6-(3-fluórbenzyloxy)pyridinu, pričom sa získa 71 mg (výťažok 25%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,07 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 7,10-7,18 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 4,17 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,56 (t, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,36 (t, 4H), 1,95 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 518 (M-H)'.

3-Amino-6-(3-fluórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v pri235 klade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3-fluórbenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-dg): 7,66 (d, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 7,07 (dd, 1H), 6,69 (m, 1H) , 5,29 (s, 2H), 3,17 (s, 2H).

Príklad 304

Príprava zlúčeniny 304 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza z 221 mg (0,55 mmol) 3-amino-6-(4-trifluórmetylbenzyloxy ) pyridínu, pričom sa získa 80 mg (výťažok

17%)	zlúčeniny uvedenej.v	názve vo forme	pevnej bielej	látky.
1H-NMR (DMSO-dg): 9,48 (s,	1H) , ' 8,43' (d,	1H), 8,37 (s,	1H) ,	8,07
(dd,	1H), 7,77 (s, 1H),	7,73 (d, 2H),	7,65 (d, 2H) ,	7,15	(s,
1H) ,	6,97 (d, 1H) , 5,47	(s, 2H), 4,17	(t, 2H), 3,93	(s,	3H) ,
3,57	(t, 4H), 2,43 (t, 2H)	, 2,36 (t, 4H),	1, 94 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 568 (M-H).

3-Amino-6-(4-trifluórmetylbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade '300 (a, b), ale sa vychádza zo 4-trifluórmetylbenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-dg): 7,65 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7', 52 (d, 1H) , 7,04 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,36 (s, 2H).

Príklad 305

Príprava zlúčeniny 305 z tabuľky 13

Postupuje sa analogickým' postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza zo 189 mg (0,84 mmol) 3-amino-6- (4-chlórbenzyloxy )pyridínu, pričom sa získa 141 mg (výťažok 31%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

''H-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,46 (dd, 4H) , 7,16 (s, 1H) , 6,92 (d,

236

1Η), 5,34 (s, 2H), 4,17 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,57 (t, 4H) ,

2,44 (t, 2H), 2,37 (t, 4H), 1,95 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 536 (M+H)⁺.

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané, v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza zo 4-chlórbenzylalkoholu.

¹H-NMR (DMSO-dg): 7,48 (d, 1H) , 7,39 (s, 4H) , 7,00 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,74 (s, 2H) .

Príklad 306

Príprava zlúčeniny 306 z tabuľky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

300,	ale sa vychádza zo	164 mg (0,82 mmol)	3-amino-6-(benzyl-
oxy)	pyridínu, pričom sa	získa 122 mg (výťažok 30%) zlúčeniny
uvedenej v názve vo forme	pevnej bielej látky.
XH-NMR (DMSO-dg): 9,47 (s,	1H), 8,43 (d, 1H),	8,37 (s, 1H), 8,04
(dd,	1H) , 7,77 (s, 1H) ,	7,45 (d, 2H), 7,31	(m, 3H) , 7,14 (s,
1H) ,	6,92 (d, 1H), 5,35	(s, 2H), 4,16 (t,	2H) , 3,93 (s, 3H),
3,56	(t, 4H.) , 2,43 (t, 2H)	, 2,36 (t, 4H), 1,93	(m, 2H);.

hmotnostné spektrum (+v ESI): 502,5 (M+H)⁺.

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa. vychádza z benzylalkoholu.

^-NMR (CDC1₃) : 7,66 (d, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,34 (m, 3H) , 7,04 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,34 (s, 2H).

Príklad 307

Príprava zlúčeniny 307 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

300, ale sa vychádza z 287 mg (1,22 mmol) 3-amino-6- (3-chlór237 benzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 41 mg (výťažok 7%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NM	R (DMSO-d6)	: 9,48 (s,	1H), 8,43 (d,	1H), 8,38	(s,	1H), 8,05
(dd,	1H) , 7,78	(s, 1H),	7,51 (s, 1H),	7,40 (m,	3H) ,	7,15 (s,
1H) ,	6,95 (d,	1H), 5,36	(S, 2H), 4,16	(t, 2H),	3, 93	(s, 3H),
3, 56	(t, 4H), 2	,44 (t, 2H)	, 2,36 (t, 4H),	1,94 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 536,5 (M+H)⁺.

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3-chlórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (CDCl₃j : 7,65 (d, 1H) , 7,44- (s, 1H) , 7,28 (m, 3H) , 7,04 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,37 (s, 2H) .

Príklad 308

Príprava zlúčeniny 308 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza z 84 mg (0,36 mmol) 3-amino-6-(2,3-difluórbenzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 41 mg (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 9,47 (s, 1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H)·, 8,07 (dd, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,33-7,48 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,55 (t, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (t, 4H), 1,93 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 538,5 (M+H)⁺.

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 2,3-difluórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (CDCI3) : 7,66 (d, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,05 (m, 3H) , 6,66 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,39 (s, 2H) .

238

Príklad 309

Príprava zlúčeniny 309 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

300, ale sa vychádza zo 111 mg (0,49 mmol) 3-amino-6-(4-f luórbenzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 51 mg (výťažok 20%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-dg)	: 9,49. (s,	1H), 8,45 (d,	1H) ,	8,38	(s,	1H) ,	8,05
(dd,	1H), 7,78	(s, 1H),	7,50 (m, 2H),	7,18	(t,	2H) ,	7,15	(s,
1H) ,	6,91 (d,	1H), 5,33	(s, 2H), 4,16	(t,	2H) ,	3,94	(s,	3H) ,
3,56	(t, 4H), 2	,43 (t, 2H)	, 2,35 (t, 4H),	1,94	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 520,6 (M+H)⁺.

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom' ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza zo 4-fluórbenzylalkoholu.

¹H-NMR (CDC1₃) : 7,67 (d, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,05 (m, 3H) , 6,65 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,37 (s, 2H).

Príklad 310

Príprava zlúčeniny 310 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza z 202 mg (0,86 mmol) 3-amino-6-(2-chlórbenzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 121 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,06 (dd, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,35 (m,

2H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (d, 1H) , 5,43 (s, 2H) , 4,16 (t, 2H) ,

3,93 (s, 3H), 3,56 (t, 4H), 2,45 (t, 2H) , 2,35 (t, 4H), 1,94 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 536,5 (M+H)⁺.

239

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade

300 (a, b), ale sa vychádza z 2-chlórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,76 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H) , 6,69 (d, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 3,36 (s, 2H) .

Príklad 311

Príprava zlúčeniny 311 z tabuľky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza z 250 mg (1,0 mmol) 3-amino-6- (2-chlór-4-fluórbenzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 72 mg (výťažok 13%) vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-d6!	l : 9,49	(s	, 1H)	, 8,45 (d, 1H),	8,37	(s,	1H) ,	8,07
(dd, 1H), 7,79	(s, 1H)	t	7,66	(m, 1H), 7,49	(dd,	1H) ,	7,26	(td,
1H), 7,16 (s,	1H), 6,	93	(d,	1H) , 5,39 (s,	2H) ,	4,17	(t,	2H) ,

3,92 (s, 3H), 3,56 (t, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,35 (t, 4H), 1,93 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 554,5 (M+H)⁺.

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy)pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 2-chlór-4-fluórbenzylalkoholu.

^-NMR (CDC1₃) : 7,68 (d, 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 7,04 (dd, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 3,37 (s, 2H) .

Príklad 312

Príprava zlúčeniny 312 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

300, ale sa vychádza zo 172 mg (0,68 mmol) 3-amino-6-(3-chlór-4-fluórbenzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 77 mg (výťažok 20%)

240 zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

1H-NM	R (DMSO-dg): 9,	47	(s,	1H)	, 8,44 (d,	1H), 8,37	(s,	1H), 8,06
(dd,	1H), 7,78 (s,	1H	), Ί	',68	(dd, 1H),	7,48 (m,	1H) ,	7,41 (t,
1H) ,	7,15 (s, 1H),	6,	94	(d,	1H), 5,34	(s, 2H),	4,16	(t, 2H),
3,93	(s, 3H), 3,57	(t,	4H)	, 2,	43 (t, 2H)	, 2,36 (t,	4H) ,	1,94 (m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 554,5 (M+H)⁺.

3-Amino-6-(4-chlórbenzyloxy) pyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3-chlór-4-fluórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,64 (d, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,10 (t, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 3,38 (s, 2H) .

Príklad 313

Príprava zlúčeniny 313 z tabuľky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300, ale sa vychádza zo 170 mg (0,68 mmol) 2-(4-chlórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 47 mg (výťažok 13%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

XH-NMR (DMSO-ds): 9,41	(s, 1H), 8,37	(s, 1H), 8,28	(d,	1H), 7,89
(d, 1H), 7,77 (s, 1H),	7,50 (d, 2H),	7,43 (d, 2H),	7,15	(s, 1H),
5,37 (s, 2H), 4,15 (t,	2H), 3,92 (s,	3H), 3,56 (t,	4H) ,	2,45 (t,
2H), 2,36 (t, 4H), 2,23	(s, 3H), 1,94	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 550,5 (M+H)⁺.

2-(2-Chlór-4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu a 4-chlórbenzylalkoholu.

241 ¹H-NMR (CDC1₃) : 7,49 (d, IH) , 7,38 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 6,90 (d, IH), 5,29 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).

Príklad 314

Príprava zlúčeniny 314 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 313, ale sa vychádza z 226 mg (1,06 mmol) 2-benzyloxy-3-metyl-5-aminopyridínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 143 mg (výťažok 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme

šedobielej pevnej	látky.
1H-NMR (DMSO-d6) : !	9,41 (s, IH), 8,37 (s,	IH), 8,27	(d,	IH), 7,89
(d, IH), 7,78 (s,	IH), 7,46 (d, 2H) , 7,27	-7,41 (m,	3H) ,	7,15 (s,
IH), 5,38 (s, 2H)	, 4,16 (t, 2H), 3,94	(s, 3H),	3,55	(t, 4H),
2,44 (t, 2H), 2,36	.(t, 4H), 2,23 (s, 3H),	1,95 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 516,5 (M+H)⁺.

2-(2-Chlór-4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu a benzylalkoholu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,51 (d, IH) , 7,29-7,48 (m, 5H) , 6,89 (d, IH) ,

5,32 (s, 2H), 3,29 (s,’2H), 2,18 (s, 3H).

Príklad 315

Príprava zlúčeniny 315 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 313, ale sa vychádza z 295 mg (1,27 mmol) 2-(4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 110 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

242

XH-NMR (DMSO-d6) : 9,42	(s, IH), 8,36	(s, IH),	8,27	(d,	IH), 7,89
(d, IH), 7,77 (s, IH),	7,51 (m, 2H),	7,19 (t,	2H) ,	7,12	(s, IH),
5,35 (s, 2H), 4,15 (t,	2H), 3,91 (s,	3H), 3,57	(t,	4H) ,	2,43 (t,
2H), 2,35 (t, 4H), 2,21	(s, 3H), 1,95	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 534,5 (M+H)⁺.

2-(2-Chlór-4-fluórbenzyloxy) -3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu a 4-fluórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,50 (d, . IH), 7,41 (m, 2H) , 7,04 (t, 2H) , 6,89 (d, IH), 5,29 (s, 2H), 3,30 (šs, 2H) , 2,18 (s, 3H) .

Príklad 316

Príprava zlúčeniny 316 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 313, ale sa vychádza zo 124 mg (0,54 mmol) 2-(4-metylbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 10% metanolu v dlchlórmetáne, pričom sa získa 69 mg (výťažok 24%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-dô): 9,39	(s, :	IH), 8,37	(s, IH), 8,26	(d,	IH), 7,86
(d, IH), 7,77 (s, IH),	7,34	(d, 2H),	7,16 (d, 2H),	7,13	(s, IH),
5,34 (s, 2H), 4,15 (t,	2H) ,	3,94 (s,	3H), 3,56 (t,	4H) ,	2,44 (t,
2H) , 2,38 (t, 4H) , 2,30	(s,	3H), 2,19	(s, 3H) , 1,95	(m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 530,6 (M+H)⁺.

2-(2-Chlór-4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu a 4-metylbenzylalkoholu.

^XH-NMR (CDCI3) : 7,50 (d, IH) , 7,34 (d, IH) , 7,16 (d, 2H) , 6,89 (d, IH), 5,27 (s, 2H) , 3,28 (s, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) .

243

Príklad 317

Príprava zlúčeniny 317 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 313, ale sa vychádza z 232 mg (0,93 mmol) 2-(3-chlórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridínu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 2 až 10% metanolu v dichlórmetáne, pričom sa získa 88 mg (výťažok 17%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

1H-NMR (DMSO-dg): 9,41	(s, IH), 8,36 (s,	IH), 8,27	'(d,	IH), 7,90
(d, IH), 7,77 (s, IH),	7,50 (s, IH), 7,30	i-7,45 (m,	3H) ,	7,14 (s,
IH), 5,40 (s, 2H), 4,	16 (t, 2H) , 3,93	(s,. 3H),	3, 56	(t, 4H),
2,44 (t, 2H), 2,36 (t,	4H), 2,23 (s, 3H),	1,94 (m,	2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 550,5 (M+H)⁺.

2-(2-Chlór-4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu a 3-chlórbenzylalkoholu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,50 (d, IH) , 7,43 (s, IH) , 7,29 (m, 3H) , 6,90 (d, IH), 5,30 (s, 2H), 3,31 (s·, 2H) , 2,21 (s, 3H) .

Príklad 318

Príprava zlúčeniny 318 z tabuľky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 313, ale sá vychádza zo 153 mg (0,61 mmol) 2-(2,3-difluórbenzyl,oxy)-3-metyl-5-áminopyridínu, pričom sa získa 42 mg (výťažok 12%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,42 (s, IH) , 8,38 (s, IH) , 8,29 (d, IH) , 7,90 (d, l'H), 7,77 (s, IH), 7,37 (m, 2H) , 7,22 (m, IH) , 7,14 (s, IH) ,

5,48 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H) , 3,56 (t, 4H), 2,45 (t,

244

2Η) , 2,36 (t, 4Η), 2,20 (s, 3Η), 1,94 (m, 2Η);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 552,5 (M+H)⁺.

2-(2-Chlór-4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu a 2,3-difluórbenzylalkoholu.

¹H-NMR (CDC1₃) : 7,49 (d, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 3,31 (s, 2H)', 2,18 (s, 3H) .

Príklad 319

Príprava zlúčeniny 319 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 313, ale sa vychádza z 222 mg (0,83 mmol) 2-(2-chlór-4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridínu, pričom sa získa 172 mg (výťažok 37%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 9,42	(s, 1H), 8,38	(s,	1H) ,	8,29	(d, 1H), 7,90
(d, 1H), 7,78 (s, 1H),	7,65	(m, 1H),	7,50	(m,	ÍH) ,	7,26 (m, 1H) ,
7,15 (s, 1H), 5,42 (s,	2H) ,	4,16 (t,	2H) ,	3, 94	(s,	3H), 3,56 (t,
4H), 2,44 (t, 2H), 2,37	(t,	4H), 2,22	(s,	3H) ,	1, 94	(m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 568,5 (M+H)⁺.

2-(2-Chlór-4-fluórbenzyloxy)-3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nitropyridínu a 2-chlór-4-fluórbenzylalkoholu.

¹H-NMR (CDCI3) : 7,50 . (m, 2H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,89 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).

Príklad 320

Príprava zlúčeniny 320 z tabulky 13

245

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

8, ale sa vychádza zo 60 mg (0,28 mmol) 2-fenylmetyltio-5-aminopyridínu, pričom sa získa 24 mg (výťažok 16%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 8,95 (s, 1H),'8,71 (s, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H) , 7,20-7,45 (m, 7H) , 4,45 (s, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,85-3,91 (m, 4H) , 3,23-3,45 (m, 6H), 2,40 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (-v ESI): 516· (M-H)“.

hmotnostné spektrum (+v ESI): 518 (M+H)⁺.

2-(Fenylmetyltio)-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z benzylmerkaptánu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 9,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,20 (m, 1H) , 7,22-7,42 (m, 6H), 4,50 (s, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 247 (M+H)⁺.

Príklad 321

Príprava zlúčeniny 321 z'tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 320, ale sa vychádza zo 195 mg (0,68 mmol) 2-(3,4-dichlórfenylmetyltio)-5-aminopyridínu, pričom sa získa 350 mg (výťažok 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-d₆) : 10,50 (s,.lH), 8,95 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H) , 4,55 (s, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91 (m,

4H), 3,23-3,45 (m, 6H) , 2,20-2,30 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 584 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 586 (M+H)⁺.

2-(3,4-Dichlórfenylmetyltio)-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané

246 v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3,4-dichlórbenzylmerkaptánu.

¹H-NMR (DMSO-dg): 7,85 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (m, 1H) , 6,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,83 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,23 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 285 (M+H)⁺.

Príklad 322

Príprava zlúčeniny 322 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 320, ale sa vychádza zo 141 mg (0,60 mmol) 2-(4-fluórfenylmetyltio)-5-aminopyridínu, pričom sa získa 239 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-dg): 10,50 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91 (m, 4H) , 3,23-3,45 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 534 (M-H), hmotnostné spektrum (+v ESI): 536 (M+H)⁺.

2-(4-fluórfenylmetyltio)-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza zo 4-fluórbenzylmerkaptánu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 7,85 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,28-7,33 (m, 2H) , 7,00-7,08 (m, 2H) , 6,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,82 (m, 1H) , 5,20 (2s, H), 4,20 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 235 (M+H)⁺.

Príklad 323

Príprava zlúčeniny 323 z tabulky 13

247

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 320, ale sa vychádza zo 77 mg (0,35 mmol) 2-(4-fluórbenzylamino)-5-aminopyridínu, pričom sa získa 125 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): '10,50. (s, IH) , 8,55 (s, IH) , 8,42 (s, IH) , 8,20 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7,40-7,45 (m, 3H) , 7,20 (t, 3H) , 6,70 (d, IH), 4,55 (s, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 519 (M.+H)⁺.

2-(4-Fluórbenzylamino)-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je' opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza zo 4-fluórbenzylamínu.

XH-NMR (CDC13) : 7,69	(d,	IH, J = 2 Hz), 7,27-7,33	(m,	2H), -6,88-
-7,03 (m, 3H), 6,28	(d,	IH, J = 8 Hz) , 4, 33-4,47	(m,	3H), 3,20
(s, 2H);
hmotnostné spektrum	(+v	ESI) : 218 (M+H) +.

Príklad 324

Príprava zlúčeniny 324 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 320, ale sa vychádza zo 119 mg (0,44 mmol) 2-(3,4-dichlórbenzylamino)-5-aminopyridínu, pričom sa získa 209 mg (výťažok 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 10,50 (s, IH) , 8,55 (s, IH), 8,42 (s, IH), 8,20 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7, 40-7,45 (m, 3H) , 7,40 (m, .2H), 6,70 (d, IH), 4,55 (s, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 569 (M+H)⁺.

2-(3,4-Dichlórbenzylamino)-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané

248 v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3,4-dichlórbenzylamínu.

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,68 (d, IH, J = 2 Hz), 7,43 (d, IH, J = 2 Hz), 7,36 (d, IH, J = 8 Hz), 7,17 (m, IH) , 6,27 (d, IH, J = 8 Hz), 4,40-4,52 (m, 3H), 3,23 (s, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 268 (M+H)⁺.

Príklad 325

Príprava zlúčeniny 325 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 320, ale sa vychádza zo 77 mg (0,35 mmol) 2-(4-fluóŕbenzylamino)-5-aminopyridínu, pričom sa získa 125 mg (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

^-NMR (DMSO-dg): 10,55 (s, IH) , 8,58 (s, IH) , 8,30 (s, IH) , 8,13 (s, IH), 7,80 (m, IH) , 7,35-7,41 (m, 4H) , 6,72 (d, IH, J = 8 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J = 5 Hz), 4,03 (s, 3H) , 3,86-3,93 (m, 4H), 3,18-3,25 (m, 6H), 2,28-2,35 (m, 2H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 569 (M+H)⁺, hmotnostné spektrum (-v ESI): 567 (M-H)’.

2-(3,5-Dichlórbenzylamino)-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b), ale sa vychádza z 3,5-dichlórbenzylamínu.

¹H-NMR (CDCI3) : 7,68 (d, IH, J = 2 Hz), 7,16-7,25 (m, 3H) , 6,93 (m, IH), 6,25 (d, IH, J = 8 Hz), 4,40-4,57 (m, 3H) , 3,23 (s,

2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI):· 268 (M+H)⁺.

Príklad 326

Príprava zlúčeniny 326 z tabulky 13

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

320, ale sa vychádza zo 661 mg (3,10 mmol) 2-(4-fluórbenzylami249 no)-3-metyl-5-aminopyridínu, pričom sa získa 1,36 g (výťažok

85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedobielej pevnej látky.

¹H-NMR (DMSO-ds): 10,80 (s, IH) , 8,61 (s, IH) , 8,25 (d, 2H) , 7,70 (s, IH), 7,20-7,45 (m, 6H) , 4,65 (s, 2H) , 4,3.5 (t, 2H) , 4,05 (s, 3H), 3,80-3,91 (m, 4H), 3,23-3,45 (m, 6H) , 2,20-2,30 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (-v ESI): 513 (M-H)“, hmotnostné spektrum (+v ESI): 515 (M+H)⁺.

2-(Benzylamino)-3-metyl-5-aminopyridín, použitý ako východisková látka sa získa analogickým postupom ako je opísané v príklade 300 (a, b) , ale sa vychádza z 2-chlór-3-metyl-5-nľtropyridínu a 4-benzylamínu.

¹H-NMR (CDC1₃) : 7,63 (s, IH) , 7,28-7,41 (m, 5H) , 6,81 (s, IH) , 4,60 (d, 2H, J = 4 Hz), 4,00 (s, IH) , 3,16 (s, 2H) , 2,05 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 214 (M+H)⁺.

Príklad 327

Príprava zlúčeniny 327 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza zo 110 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(4-chlórfenoxy)pyridínu a 150 g (0,50 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu, pričom sa získa 242 mg (výťažok 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-ds): 11,60 (s, IH) , 8,81 (s, IH) , 8,50 (s, IH) , 8,40 (s, IH) , 8,20 (d, IH), 7,36-7,59 (m, 8H) , 7,18-7,30 (m, 3H) ,

5,35 (s, 2H), 4,04 (s, 3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 485 (M+H)⁺.

Príklad 328

250

Príprava zlúčeniny 328 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 6, ale sa vychádza z 94 mg (0,50 mmol) 5-amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridínu, pričom sa získa 224 mg (výťažok 92%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 11,55	(s,	1H) ,	8,80	(s,	1H) ,	8,55	(s, 1H), 8,45
(d, 2H), 8,38 (s, 1H),	8,25	(d,	1H) ,	7,75	(m,	1H) ,	7,51 (m, 3H) ,
7,40 (m, 4H), 7,30 (d,	1H) ,	5,35	(s,	2H) ,	4,05	(s,	3H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 452 (M+H)⁺.

Príklad 329

Príprava zlúčeniny 329 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 32, ale sa vychádza zo 144 mg (1,0 mmol) 4-(3-aminopropyl)morfolínu a 100 mg (0,20 mmol) 4-(6-(3-chlórbenzyloxy)-3-pyridinoamino)-6-metoxy-7-(3-chlórpropoxy)chinazolínu, pričom sa získa 31 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 9,49 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H), 8,37 (s, 1H) , 8,07 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,40 (m, 3H) , 7,15 (s,

1H), 6,96 (d, 1H), 5,36 (s, 2H) , 4,18 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) ,

3,52 (t, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,28 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,55 (m, 2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 593,3 (M+H)⁺.

4-(6-(3-chlórbenzyloxy)-3-pyridinoamino)-6-metoxy-7-(3-chlórpropoxy) chinazolín, použitý ako východisková látka sa získa nasledujúcim postupom:

a) Do miešanej zmesi 400 g (1,42 mol) 6-metoxy-7-benzyloxychinazol-4-ónu a 783 g (5,67 mol) uhličitanu draselného v 5500 ml dimetylacetamidu sa po kvapkách pridá 225 ml (1,56 mmol) chlórmetylpivalátu a reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na 90°C. Reakčná

251 zmes sa ochladí a filtruje za odstránenia anorganických solí a filtrát sa zahustí vo vákuu, pričom sa získa 562 g (výťažok 100%) surového terc-butyl-2- [7- (benzyloxy) -6-metoxy-4-oxo-3 (47í) -chinazolinyl]acetátu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 8,33 (s, 1H) , 7,30-7,50 (m, 6H)·, 7,25 (s, 1H) , 5,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,10 (s, 9H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 397 (M+H)⁺.

b) Do roztoku 562 g (1,42 mmol) terc-butyl-2-[7-(benzyloxy)-6-metoxy-4-oxo-3 (47í)-chinazolinyl] acetátu v 3500 ml dimetylacetamidu sa pri teplote miestnosti pridá 56 g (53 mmol) 10% paládia na uhlí. Zmes sa mieša 3 hodiny v atmosfére vodíka pri tlaku 100 kPa (1 bar), potom sa filtruje cez kremelinu a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšné pevné látky sa rozpustia v zmesi 20% metanolu v dichlórmetáne a filtrujú sa cez stípček silikagélu. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa prevrství metanolom, pričom sa získa 188 g (výťažok 43%) terc-butyl-2-[7-hydroxy-6— metoxy-4-oxo-3 (47í) chinazolinyl] acetátu.

^XH-NMR (DMSO-d₆): 8,25 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 6,97 (s, 1H) , 5,85 (s, 2H) , 4,04 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 1,10 (s, 9H) hmotnostné spektrum (+v ESI): 307 (M+H)⁺.

c) Zmes 100 g (0,327 mol) terc-butyl-2-[7-hydroxy-6-metoxy-4-oxo-3 (47í)-chinazolinyl] acetátu, 49,3 g (0,355 mol) 3-brómpro'panolu a 133 g (0,967 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimetylformamidu sa 20 hodín mieša pri 80°C. Reakčná zmes sa ochladí a vo vákuu zahustí na štvrtinový objem, zvyšok sa naleje do 1500 ml zmesi vody a iadu a vzniknutá zrazenina sa .oddelí vákuovou filtráciou a čistí sa kryštalizáciou z etanolu, pričom sa získa 33,8 g (výťažok 41%) surového terc-butyl-2-[7-(3-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-oxo-3 (47í)-chinazolinyl] acetátu vo forme béžovej pevnej látky.

^XH-NMR (DMSO-dg): 7,95 (s, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 4,16

252 (t, 2H), 3,86 (m, 5H), 2,08 (t, 2H), 1,12 (s, 9H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 365 (M+H)⁺.

d) Do roztoku 33,8 g (93 mmol) terc-butyl-2-[7-(3-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-oxo-3(4H)-chinazolinyl]acetátu v 300 ml metanolu sa pridá 100 ml (0,2 mol) vodného roztoku hydroxidu sodného' a zmes sa 1 hodinu zahrieva do varu. Metanol sa odparí vo vákuu a vodný zvyšok sa okyslí vodnou chlorovodíkovou kyselinou a potom sa pridá hydrogenuhličitan sodný. Po oddelení pevnej látky vákuovou filtráciou, premytí vodou a vysušení sa získa 26 g (výťažok 95%) 7-(3-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-chinazolónu.

^XH-NMR (DMSO-dg): 7,96 (s,. 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 4,14 (t, 2H), 3,84 (šs, 3H), 3,55 (t, 2H), 1,90 (t, 2H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 251 (M+H)⁺.

e) Do roztoku 1 ml dimetylformamidu v 250 ml tionylchloridu sa pomaly pridá 25 g (100 mmol) 7-(3-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-chinazolónu. Zmes sa 4 hodiny zahrieva do varu, potom sa ochladí a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prevrství a pevná látka sa oddelí vákuovou filtráciou, pričom sa získa 19,5 g (výťažok 68%) 4-chlór-6-metoxy-7-(3-chlóroxypropoxy)chinazolínu vo forme žltej pevnej látky.

¹H-NMR (CDC1₃) : 8,85 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 4,38 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 2,40 (m, 2H); hmotnostné spektrum (+v ESI): 287 (M+H)⁺.

f) Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 1, ale sa vychádza z 574 mg (2,0 mmol) 4-chlór-6-metoxy-7-(3chlóroxypropoxy)chinazolínu a 468 mg (2,0 mmol) 5-amino-2-(3— chlórbenzyloxy)pyridínu, pričom sa získa 640 mg (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

253 ^XH-NMR (DMSO-d₆) : 11,60 (s, IH) , 8,78 (s, IH) , 8,46 (s, IH) , 8,37 (s, IH), 8,04 (dd, IH), 7,52 (s, IH) , 7,39 (s, IH) , 7,03 (d, IH), 5,39 (s, 2H), 4,29 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,82 (t, 2H) , 2,29 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 485,5 (M+H)⁺.

J

Príklad 330

Príprava zlúčeniny 330 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 329, ale sa vychádza zo 102 mg (1,0 mmol) 1,1-dimetyl-l, 3-diaminopropánu, pričom sa získa 8 mg (výťažok 7%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

^-NMR (DMSO-ds): 9,49 (s,	IH), 8,44 (d,	IH), 8,38	(s,	IH)	Z	8,07
(dd,	IH), 7,79 (s, IH),	7,52 (s, IH),	7,40 (m,	3H) ,	7,	17	(s,
IH) ,	6,96 (d, IH) , 5,38	(s, 2H), 4,19	(t, 2H),	3, 95	(s	t	3H) ,
2,66	(m, 2H), 2,49 (t, 2H)	, 2,22 (t, 2H)	, 2,09 (s,	6H) ,	1,	91	(m,
2H) ,	1,52 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (±v ESI): 551,3 (M+H)⁺.

Príklad 331

Príprava zlúčeniny 331 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 329, ale sa vychádza zo 75 mg (1,0 mmol) N-metyletanolamínu, pričom sa získa 35 mg (výťažok 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

¹H-NMR (DMSO-ds): 9,48 (s, IH) ,' 8,43 (d, IH) , 8,37 (s, IH) , 8,06

(dd,	IH), 7,79 (s,	IH), 7,51	(s,	IH) ,	7,40 (m,	3H) ,	7,15	(s,
IH) ,	6,96 (d, IH),	5,37 (s,	2H) ,	4,31	(t, IH),	4,17	(t,	2H) ,
3, 94	(s, 3H), 3,45	(q, 2H), 2,	49 (t	, 2H)	, 2,41 (t,	2H) ,	2,19	(s,
3H) ,	1,91 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 524,3 (M+H)⁺.

254

Príklad 332

Príprava zlúčeniny 332 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 329, ale sa vychádza z 85 mg (1,0 mmol) piperidínu, pričom sa získa 57 mg (výťažok 53%) zlúčeniny uvedenej v názve 'vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-d6) : 9,48 (s, 1H) , 8,43 (d,	1H), 8,37	(s,	1H) ,	8,06
(dd,	1H) , 7,78 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) ,	7,40 (m,	3H) ,	7,15	(s,
1H) ,	6,96 (d, 1H), 5,37 (s, 2H) , 4,15	(t, 2H),	3, 94	(s,	3H) ,
2,39	(t, 2H), 2,32 (t, 4H), 1,92 (m, 2H)	, 1,48 (m,	4H) ,	1, 37	(m,

2H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 551,3 (M+H)⁺.

Príklad 333

Príprava zlúčeniny 333 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 329, ale sa vychádza z 258 mg (3,0 mmol) piperazínu, pričom sa získa 32 mg (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-d6) : 9,49 (s, 1H) , 8,44 (d,	1H) ,	8,37	(s,	1H), 8,06
(dd, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) ,	7,40	(m,	3H) ,	7,15 (s,
1H), 6,96 (d, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 4,15	(t,	2H) ,	3,94	(s, 3H),

2,68 (t, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,30 (t, 4H) , 1,92 (m, 2H);

hmotnostné spektrum (+v ESI): 535,6 (M+H)⁺.

Príklad 334

Príprava zlúčeniny 334 z tabulky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade

329, ale sa vychádza z 213 mg (3,0 mmol) pyrolidínu, pričom sa získa 37 mg (výťažok 36%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme

255 pevnej bielej látky.

1H-NMR (DMSO-dg) : 9,56 (s, 1H) , 8,51 (d,	1H) ,	8,45	(s,	1H) ,	8,14
(dd, 1H),	7,86 (s, 1H), 7,59 (s, 1H) ,	7,48	(m,	3H) ,	7,22	(s,
1H), 7,03	(d, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,24	(t,	2H) ,	4,01	(s,	3H) ,
2,47-2,71	(m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m,	4H) ;

hmotnostné spektrum (+v ESI): 520,7 (M+H)⁺.

Príklad 335

Príprava zlúčeniny 335 z tabuľky 14

Postupuje sa analogickým postupom ako je opísané v príklade 329, ale sa vychádza z 267 mg (3,0 mmol) 2,2-dimetyletanolamínu,. pričom sa získa 24 mg (výťažok 26%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky.

XH-NMR (DMSO-dg): 9,55 (s,	1H), 8,51 (d,	1H), 8,45	(s,	1H) ,	8,13
(dd,	1H) , 7,86 (s, 1H) ,	7,59 (s, 1H),	7,48 (m,	3H) ,	7,24	(s,
1H) ,	7,03 (d, 1H) , 5,44	(s, 2H), 4,48	(šs, 1H),	4,26	(t,	2H) ,
4,01	(s, 3H), 3,22 (s, 2H)	, 2,69 (t, 2H)	, 1,94 (m,	2H) ,	1,00	(s,

6H);

•hmotnostné spektrum (+v ESI): 538,6 (M+H)⁺.

Biologické testovanie

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu inhibujú serínovú/treonínovú kinázovú aktivitu kinázy aurora 2 a tak inhibujú bunkový cyklus a proliferáciu buniek. Tieto vlastnosti je možné merať napríklad s použitím jednej alebo niekoľkých metód uvedených ďalej .

(a) In vitro test inhibície kinázy aurora 2

Týmto testom sa stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať aktivitu serínovej/treonínovej kinázy. DNA kódujúca auroru 2 sa získa syntézou celého génu alebo klonovaním. Táto DNA sa potom exprimuje vo vhodnom expresnom systéme, pričom sa získa

256 polypeptid s aktivitou serínovej/treonínovej kinázy. V prípade aurora 2 sa kódujúca sekvencia izoluje z cDNA polymerázovou reťazovou reakciou (PCR) a klonuje sa do Bam/íl a Notl reštrikčných endonukleázových miest bakulovírusového expresného vektora pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). 5' PCR primér obsahuje rozpoznávaciu sekvenciu pre reštrikčnú endonukleázu BamHI 5' ku kódujúcej sekvencii aurora 2. Umožňuje to vložiť gén aurora 2 v zhodnom čítacom rámci so 6 histidínovými zvyškami, spacerovou (oddelovacou) oblasťou a štiepiacim miestom rTEV proteázy kódovanej pFastBac HTc vektorom. 3' PCR primér nahradí stop-kodón aurora 2 ďalšou kódujúcou sekvenciou, po ktorej nasleduje stop-kodón a rozpoznávacou sekvenciou pre reštrikčnú endonukleázu Notl. Táto ďalšia kódujúca sekvencia (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kóduje polypeptidovú sekvenciu YPYDVPDYAS. Táto sekvencia odvodená od hemaglutínového chrípkového proteínu sa často používa ako značkovacia epitopová sekvencia, ktorá môže byť identifikovaná s použitím špecifických monoklonálnych protilátok. Rekombinantný pFastBac vektor preto kóduje proteín aurora 2 na N-konci označený pripojením 6 his a C-koncovo označený epitopom chrípkového hemaglutínu. Podrobnosti postupu pre skladanie rekombinantnýchDNA molekúl je možné nájsť v štandardných textoch, napríklad v publikácii Sambrook a kol. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. vydanie, Cold Spring Harbor Laboratory press a Ausubel a kol. 1999, Current Protocols v Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.

Produkciu rekombinantného vírusu je možné uskutočniť podľa protokolu výrobcu od firmy GibcoBRL. Stručne zhrnuté: pFastBac-Ι vektor nesúci gén aurora 2 sa transformuje do E. coli DHlOBac buniek, ktoré obsahujú bakulovírusový genóm (bacmid DNA) a cez transpozíciu v bunkách sa oblasť pFastBac vektora obsahujúca gén rezistencie na gentamycín a gén aurora 2 vrátane polyhedrínového promótora bakulovírusu transponuje priamo do bacmidovej DNA. Selekciou na gentamycíne, kanamycíne, tetracyklíne a X-gal výsledné biele kolónie by mali obsahovať rekombinantnú bacmidovú DNA

257 kódujúcu aurora 2. Bacmidová DNA sa extrahuje z malej kultúry niekoľkých BHlOBac bielych kolónií a transfekuje sa do buniek Spodoptera frugiperda Sf21 kultivovaných v médiu TC100 (GibcoBRL) obsahujúcom 10% séra s použitím činidla CellFECTIN (Gibco BRL) podlá inštrukcií výrobcu. Častice vírusu sa spracujú oddeI lením kultivačného média 72 hodín po transfekcii. 0,5 ml média sa použije pre infekciu 100 ml suspenzie kultúry Sf21s obsahujúcej 1 x 10⁷ buníek/ml. Bunkové kultivačné médium sa spracuje 48 hodín po infekcii a titer vírusu sa stanoví štandardným postupom analýzy plakov. Zásobné roztoky vírusu sa použijú pre infekciu Sf9 a High 5 buniek pri multiplicite infekcie (MOI) 3 za stanovenia expresie rekombinantného proteínu aurora 2.

Na expresiu aktivity kinázy aurora 2 vo veľkom meradle sa kultivujú hmyzie bunky Sf21 pri 28°C v TC100 médiu doplnenom 10% fetálnym teľacím sérom (Viralex) a 0,2% F68 Pluronic (Sigma) na zariadení pre rotáciu fliaš Wheaton pri 3 ot/min.. Keď dosiahne hustota buniek koncentráciu l,2xl0⁶ ml'¹, infikujú sa plakovo čistým rekombinantným vírusom aurora 2 s multiplicitou infekcie 1 a po 48 hodinách sa spracujú. Všetky ďalšie kroky čistenia sa uskutočňujú pri teplote 4°C. Zmrazené pelety buniek hmyzu, ktoré obsahujú celkom 2,0 x 10⁸ buniek sa rozohrejú a zriedia lyzátovým pufrom (25 mM HEPES (N-[2-hydroxyetyl] piperazín-N'-[2-etánsulfónová kyselina], pH 7,4 pri 4°C, 100 mM KC1, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO₄, 1 mM PMSF (f enylmetylsulf onylf luorid) , 2 mM 2-merkaptoetanol, 2 mM imidazol, 1 μg/ml aprotinín, 1 μg/ml pepstatín, 1 μg/ml leupeptín) s použitím 1,0 ml na 3 x 10⁷ buniek. Lýza sa uskutoční s použitím homogenizátora Dounce, lyzát sa potom .odstredí pri 41 000 g počas 35 minút. Odsatý supernatant sa potom prečerpá na chromatografickú kolónu s priemerom 5 mm obsahujúcu 500 μΐ Ni NTA (nitrilotrioctová kyselina) agarózy (Qiagen, číslo produktu 30250), ktorá sa uviedla do rovnováhy v lyzátovom pufri. Základná línia UV absorbancie eluenta sa dosiahne po premytí kolóny 12 ml lyzátového pufra a potom 7 ml vymývacieho pufra (25 mM HEPES, pH 7,4 pri 4°C, 100 mM KC1, 20 mM imidazol,

258 mM 2-merkaptoetanol). Naviazaný proteín aurora 2 sa vymyje z kolóny vymývacím pufrom (25 mM HEPES, pH 7,4 pri 4°C, 100 mM KCl, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol). Oddelia sa frakcie (2,5 ml) s píkom zodpovedajúcej UV absorbancie. Frakcie obsahujúce aktívnu kinázu génu aurora 2 sa dôkladne dialyzujú proti dialyzačnému pufru (25 mM HEPES, pH 7,4 pri 4°C, 45% glycerolu (objemový pomer), 100 mM KCl, 0,25% Nonidt P40 (objemový pomer), 1 mM ditiotreitol).

Každá nová dávka enzýmu aurora 2 sa pri teste titruje riedením s riediacim roztokom enzýmu (25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT). Pre typickú dávku sa zásobný roztok enzýmu riedi 1 v 666 riediacim roztokom enzýmu a do každej testovacej jamky sa nanesie 20 μΐ zriedeného enzýmu.· Testovaná zlúčenina (pri 10 mM v dimetylsulfoxide; DMSO) sa zriedi vodou a do každej jamky testovacej mikrotitračnéj dosky sa pridá 10 μΐ zriedenej zlúčeniny. Totálna a slepá kontrolná jamka obsahuje namiesto testovanej zlúčeniny 2,5% dimetylsulfoxidu. Potom sa do všetkých jamiek okrem slepej pridá 20 μΐ čerstvo zriedeného enzýmu. Do slepej jamky sa pridá len 20 μΐ riediaceho roztoku énzýmu. Do všetkých testovacích jamiek sa potom pridá 20 μΐ reakčnej zmesi (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KCl, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiotreitol, 6,25 mM MnCl2, 6,25 mM ATP, 7,5 mM peptidový substrát [biotínLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG] ) obsahujúcej 0,2 μθί [γ³³Ρ]ΑΤΡ (Amersham Pharmacia, špecifická aktivita >2500 Ci/mmol), čím sa zaháji reakcia. Dosky sa 60 minút inkubujú pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 100 μΐ 20% (objemovo) kyseliny ortofosforečnej do každej jamky. Peptidový substrát sa zachytí na pozitívne nabitý nitrocelulózový P30 filter (Whatman) s použitím zariadenia na spracovanie 96 jamkovej dosky (TomTek) a potom sa meria množstvo zachyteného ³³P pomocou doskového β-počítadla. Slepý (bez enzýmu) a totálny (bez zlúčeniny) kontrolný pokus sa použije na stanovenie zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, ktorá poskytne 50% inhibíciu aktivity enzýmu.

259

V tomto teste zlúčenina 6 z tabulky 2 vykazuje 50% inhibíciu aktivity enzýmu pri koncentrácii 0,00785 μΜ.

(b) In vitro test inhibície proliferácie buniek

Na stanovenie schopnosti testovaných zlúčenín inhibovať rast adherentných kmeňov cicavčích buniek, napríklad nádorových buniek MCF7, je možné použiť nasledujúci test aj ďalšie testy.

Test 1

Do čistých jamiek 96 jamkovej mikrotitračnej dosky ošetrených pre tkanivovú kultúru (Costar) sa nanesú bunky MCF-7 (ATCC HTB-22) alebo iné adherentné bunky v množstve 1 x 10³ buniek/jamka (okrem periférnych jamiek) v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolovej červene, plus 10% fetálne teľacie sérum, 1% L-glutamín a 1% penicilín/streptomycín.' Ďalší deň (deň 1) sa z kontrolnej neošetrenej dosky odstráni médium a doska sa skladuje pri -80°C. Zostávajúce dosky sa doplnia testovanou zlúčeninou zriedenou zo zásobného 10 mM roztoku v dimetylsulfoxide s použitím DMEM (bez fenolovej červene, 10% fetálne teľacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín). Na každej doske sú aj neošetrené jamky. Po 3 dňoch v prítomnosti/neprítomnosti testovanej zlúčeniny (deň 4) sa médium odstráni a dosky sa skladujú pri -80°C. Po 24 hodinách sa dosky rozohrejú na teplotu miestnosti a hustota buniek sa meria pomocou sady CyQUANT na testovanie proliferácie buniek (c-7026/c-7027 Molecular Probes Inc.) podía návodu výrobcu. Stručne zhrnuté: do každej jamky sa pridá 200 μϊ zmesi'bunkového lyzátu a farbiva (10 μϊ 20X lyzátového pufra B, 190 μΐ sterilnej vody, 0,25 μΐ farbiva CYQUANT GR) a dosky sa inkubujú v tme 5 minút pri teplote miestnosti. Fluorescencia jamiek sa potom meria s použitím fluorescenčnej čítačky mikrotitračných dosiek (súčet 70,2 meraní na jamku, 1 cyklus s excitáciou pri 485 nm a emisiou pri 530 nm s použitím čítačky mikrotitračných CytoFluor; PerSeptive Biosystems Inc.). Hodnoty získané v čase deň 1 a deň 4 (jamky ošetrené zlúčeninou) sa spolu s hodnotami neošet260 rených buniek použijú na stanovenie zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, ktoré spôsobí 50% inhibíciu proliferácie buniek. Zlúčenina 6 z tabulky 2 je v tomto teste účinná pri 1,7 μΜ.

Tieto hodnoty je možné tiež použiť na výpočet zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, pri ktorom hustota buniek klesne pod kontrolnú hodnotu v čase deň 1. Táto hodnota určuje cytotoxicitu uvedenej zlúčeniny.

Test 2

Týmto testom sa stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať vstup analógu tymidínu, to znamená 5'-bróm-2'-deoxyuridínu (BrdU) do bunkovej DNA. Do jamiek 96 jamkovej mikrotitračnej dosky (Costar) ošetrenej tkanivovou kultúrou sa nanesú bunky MCF-7 alebo iné adherentné bunky v množstve 0,8xl0⁴ buniek/jamka v DMEM (Sigma Aldrich) bez fenolovej červene, plus 10% plodové telacie sérum, 1% L-glutamín a 1% penicilín/streptomycín (50 μΙ/jamka). Bunky sa nechajú cez noc prilnúť a nasledujúci deň sa pridá testovaná zlúčenina (zriedená z 10 mM zásobného roztoku v dimetylsulfoxide pomocou DMEM bez fenolovej červene, 10% FCS, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín). Každá doska obsahuje aj neošetrené kontrolné jamky a jamky obsahujúce testovanú zlúčeninu, o ktorej sa vie, že 100% inhibuje vstup BrdU. Po 48 hodinách v prítomnosti/neprítomnosti testovanej zlúčeniny sa stanoví v priebehu 2 hodín značkovacej periódy schopnosť buniek prijať BrdU, pritom sa použije sada Boehringer (Roche) na stanovenie proliferácie buniek BrdU ELISA (katalógové číslo 1 647 229), postupuje sa podľa návodu výrobcu. Stručne zhrnuté: do každej jamky sa pridá 15 μΐ BrdU značkovacieho činidla (zriedeného 1:100 v médiu - DMEM bez fenolovej červene, 10% plodové telacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín) a dosky sa na 2 hodiny vrátia do klimatizovaného (+5% CO₂) inkubátora s teplotou 37°C. Po 2 hodinách sa značkovacie činidlo odstráni dekantáciou a vyklepaním dosky na papier. Potom sa do každej

261 jamky pridá 50 μΐ roztoku FixDenat a dosky sa za trepania 45 minút inkubujú pri teplote miestnosti. Roztok FixDenat sa odstráni dekantáciou a vyklepaním obrátenej dosky na papier. Doska sa potom premyje salínom pufrovaným fosfátom (PBS) a potom sa pridá 100 μΙ/jamka roztoku anti-BrdU-POD protilátky (zriedenej 1:100 v zrieďovacom pufri protilátky). Dosky sa potom 90 minút inkubujú za trepania pri teplote miestnosti. Nenaviazaná protilátka anti-BrdU-POD sa odstráni dekantáciou a premytím dosiek päťkrát PBS a potom osušením pijavým papierom. Potom sa pridá 100 μΙ/jamka roztoku TMB substrátu a dosky sa za trepania inkubujú asi 10 minút pri teplote miestnosti, pokiaľ nedôjde k zmene sfarbenia. Optická hustota jamiek sa potom stanoví pri vlnovej dĺžke 690 nm s použitím čítačky dosiek 'Titertek ' Multiscan. Na stanovenie zrieďovacieho rozsahu testovanej zlúčeniny, ktorý poskytne 50% inhibíciu vstupu BrdU sa použijú hodnoty jamiek ošetrených testovanou zlúčeninou, neošetrených testovanou zlúčeninou a kontrolné vzorky, kde sa vyvolala 100% inhibícia. Zlúčenina 6 z tabuľky 2 je v tomto teste aktívna pri koncentrácii 1,92 až 2,848 μΜ.

(c) In vitro test analýzy bunkového cyklu

Týmto testom sa stanoví schopnosť testovaných zlúčenín zadržať bunky v určitej fáze bunkového cyklu. Na tento test je možné použiť rad rôznych kmeňov cicavčích buniek, my sme použili napríklad bunky MCF7. Bunky MCF-7, sa _i nanesú do fľašiek T25 Costar v množstve 3 x 10⁵ buníek/flaška v 5 ml DMEM (bez fenolovej červene, 10%' plodové teľacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín) . Fľašky sa potom inkubujú cez noc v klimatizovanom inkubátore pri 37°C s 5% CO2. Ďalší deň sa do každej banky pridá 1 ml DMEM (bez fenolovej červene, 10% plodové teľacie sérum, 1% L-glutamín, 1% penicilín/streptomycín) s príslušnou koncentráciou testovanej zlúčeniny solubilizovanej v dimetylsulfoxide. Pritom sa taktiež aplikuje kontrolná vzorka bez testovanej zlúčeniny (0,5% dimetylsulfoxid). Bunky sa potom so zlúčení262 nou inkubujú po definovaný čas (obvykle 24 hodín). Po tomto čase sa z buniek odsaje médium a premyjú sa 5 ml predhriateho (37°C) sterilného PBSA, potom sa uvoľnia z povrchu fľašky krátkou inkubáciou s trypsínom a potom sa suspendujú v 10 ml 1% albumínu hovädzieho séra (BSA, Sigma-Aldrich Co.) v sterilnom PBSA. Vzorky sa potom odstredia 10 minút pri 2200 ot./min.. Supernatant sa odsaje a bunkové pelety sa resuspendujú v 200 μΐ 0,1% (hmotn./objem) Tris citrát sodný, 0,0564% (hmotn./objem) NaCl, 0,03% (objem/objem) Nonidet NP40, [pH 7,6]. Potom sa do 40 μς/πιΐ pridá Propridiumjodid (Sigma Aldrich Co.) a do 100 μς/πιΐ RNAáza A (Sigma Aldrich Co.). Bunky sa potom inkubujú 30 minút pri 37°C, vzorky sa 10 minút odstredia pri 2200 ot./min., supernatant sa odstráni a zostávajúce pelety (jadrá) sa resuspendujú v 200 μΐ sterilného PBSA. Každá vzorka sa potom lOx natiahne do striekačky pomocou ihly 21. Vzorky sa potom prenesú do LPS skúmaviek a obsah DNA v bunkách sa stanoví rozlišovaním fluorescenčné aktivovaných buniek (FACS) s použitím prietokového cytometra FACScan (firmy Becton Dickinson) . Pomocou softvéru CellQuest v 1.1 (firmy Verity Software) sa typicky nameria a zaznamená 25 000 bodov. Distribúcia populácie ,podľa fáz bunkového cyklu sa vypočíta pomocou softvéru Modfit (firmy Verity Software) a vyjadrí sa ako percento buniek v G0/G1, S a G2/M fáze bunkového cyklu.

Reakcia buniek MCF7 s 10 μΜ zlúčeniny 6 z tabulky 2 počas 24

J hodín yyvoíá nasledujúce zmeny v distribúcii populácie podľa fázy bunkového cyklu:

Spracovanie	% buniek v G1	% buniek v S	% buniek v G2/M
DMSO (kontrola)	74,29	20	5,97
10 μΜ zlúčeniny 6	43,22	18	30,38

263

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ, ester, amid alebo proliečivo;

   kde X je atóm kyslíka, alebo .atóm síry, skupina S(0), skupina S(0)₂ alebo skupina NR⁶, kde R⁶ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;

   R⁵ je prípadne substituovaný šesťčlenný aromatický kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, a

   R¹, R², R³, R⁴ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -N(OH)R⁷- (kde R⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina R⁹X¹- (kde X¹- je priama väzba, skupina -0-, skupina -CH2-, skupina -0C(0)-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -SO2-, skupina -NR¹⁰C(O)-, skupina -CÍOJNR¹¹-, skupina -SO2NR¹²-, skupina -NR¹³SO₂- alebo skupina -NR¹⁴- (kde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú' každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina· obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) ) a R⁹ je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina; pod podmienkou, že najmenej jedna zo skupín R² alebo R³ je iná ako atóm vodíka.

   264

   2. Zlúčenina pódia nároku 1, kde najmenej jedna skupina R¹, R²,

   R³, R^{4 * * * *} je skupina R⁹X^x- a R⁹ je atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo·cyklóalkihylová skupina alebo ich kombinácie; alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina obsahujúca 4 až 20 kruhových atómov, keď najmenej jeden z nich je heteroatóm, ako je atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka a kde medzi prípadné substituenty patrí najmenej jedna funkčná skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, kyanoskupina, atóm halogénu, oxoskupina, skupina =CR⁷⁸R⁷⁹, skupina C(O)XR⁷⁷, skupina OR⁷⁷, skupina S(O)yR⁷⁷, skupina NR⁷⁸R⁷⁹, skupina C(O)NR⁷⁸R⁷⁹, skupina OC (O) NR⁷⁸R⁷⁹, skupina =NOR⁷⁷, skupina -NR⁷⁷C (O)xR⁷⁸, skupina -NR⁷⁷CONR⁷⁸R⁷⁹, skupina -N=CR⁷⁸R⁷⁹, skupina S(O)yNR⁷⁸R⁷⁹ alebo skupina -NR⁷⁷S (O) yR⁷⁸, kde R⁷⁷, R⁷⁸ a R⁷⁹ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná alkoxyskupina, alebo R⁷⁸ a R⁷⁹ spolu tvoria prípadne substituovaný kruh, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je atóm kyslíka, dusíka, sírý, skupinu S (0) alebo, skupinu S(0)2, kde x je celé číslo 1 alebo 2, y je 0 alebo celé číslo 1 až 3.

   3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde uhľovodíková skupina, heterodyk'lylová skupina alebo alkoxyskupina R⁷⁷, R⁷⁸, a R⁷⁹ a tiež, kruhy tvorené skupinami R⁷⁸ a R⁷⁹ . sú prípadne substituované skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, perhalogenalkylová skupina, merkaptoskupina, alkyltioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyalkoxyskupina, aryloxyskupina (kde arylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou alebo hydroxylovou skupinou), kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupi265 na, mono- alebo dialkylaminoskupina, oximinoskupina alebo skupina S (0) _yR⁹⁰, kde y je rovnaké, ako je definované v nároku 2 a R⁹⁰ je alkylová skupina.

   4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jedna skupina R¹, R², R³, R^{4 * * *} je skupina R⁹X^x- a R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z funkčných skupín definovaných v nároku 2 alebo nároku 3, alebo alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, , keď každá z týchto skupín môže byť substituovaná funkčnou skupinou definovanou v nároku 2 alebo 3, a kde ktorákoľvek arylová skupina, heterocyklylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina môže byť tiež prípadne substituovaná uhľovodíkovou skupinou, ako je alkylová skupina, alkenylová skupina alebo alkinylová skupina.

   5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde najmenej jedna skupina R¹, R², R³ a R⁴ je skupina R⁹X^x- a R⁹ je vybraná z nasledujúcich 22 sku₇ pín:

   1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, oxiranylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a aminoskupina, vrátane alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka a trifluórmetylovej skupiny;
2. 2) skupina -R^aX²C (0) R¹⁵, kde X² je skupina -0- alebo skupina -NR¹⁶(kde R¹⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R¹⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR¹⁷R¹⁸ alebo skupina -OR¹⁹ (kde R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹, ktoré môžu

   266 byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
3. 3) skupina -R^bX³R²⁰, kde X³ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR²¹C(O)s-, skupina -C(0)NR²²-, skupina -SO2NR²³-, skupina -NR²⁴SO2- alebo skupina '-NR²⁵- (kde R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a s je 1 alebo 2) a R²⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cykiopentylová skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, síry a dusíka, k’eď alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka môže niesť 1, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, cyklopropylová skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyldialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová

   267 skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl) aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina - (-0-) _f (R^b) _gD (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a· D je cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
4. 4) skupina -R^CX⁴R^CX⁵R²⁶, kde X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina . -NR²⁷C (0) s-, skupina -C(O)_XNR²⁸-, skupina -SO2NR²⁹-, skupina -NR³⁰SO2- alebo skupina -NR³¹- (kde R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ a R³¹ sú každá nezávisle od seba. atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až' 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka a s je L alebo 2) a R²⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka;
5. 5) skupina R³², kde R³² je štvorčlenná až šesťčlenná cykloalkylová skupina alebo nasýtený heterocyklický kruh, viazaný prostredníctvom atómu uhlíka alebo atómu dusíka, obsahujúca 1 až 2 hetero268 atómy nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, keď cykloalkylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca' 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, karboxamidoskupina, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupina, amínoskupina, alkoxyskupina obsahujúca' 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina -C (0) NR³⁸R³⁹, skupina -NR⁴⁰C(O)R⁴¹ (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ a R⁴¹, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každá atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina - (-0-) f (alkyl) _gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané nezávisle z atómu kyslíka,

   269 atómu síry a atómu dusíka, keď cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

   ,d_n32 ,e_D32 >fn32 >33

   , kde R³² je definovaná skôr ; , kde R³² je definovaná skôr; , kde R³² je definovaná skôr; kde R ³³ je pyridónová skupina,

   alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina, viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka, obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, oxoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina, alkylsulfonylalkylová skupina osahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca y každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di (alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, karboxamidoskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -C (0) NR³⁸R³⁹, skupina -NR⁴⁰C(O)R⁴¹ (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ a R⁴¹, ktoré

   270 môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina - (-O-) _f (alkyl) _g kruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané nezávisle z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, keď cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

   10) skupina -R^gR³³, kde R³³ je definovaná s kôr ; 11) skupina -R^hR³³, kde R³³ je definovaná skôr; 12) skupina -RⁱR³³, kde R³³ je definovaná skôr;

   13) skupina -R³X⁶R³³, kde X⁶ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C(0)-, skupina -NR³⁸C(O)-, skupina -C(O)NR³⁹-, skupina -SO2NR⁴⁰-, skupina -NR⁴¹SO₂alebo skupina -NR⁴²- (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² sú každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr;

   14) skupina -R^kX⁷R³³, kde X⁷ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴³C(O)-, skupina -C(O)NR⁴⁴-, skupina -SO2NR⁴⁵-, skupina -NR⁴⁶SO₂- alebo skupina -NR⁴⁷- (kde R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R⁴⁷ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo

   271 alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr;

   15) skupina -R^mX⁸R³³, kde X⁸ je skupina -0-, skupina -C (O)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴⁸C(O)-, skupina -C (O) NR⁴⁹-, skupina -SO2NR⁵⁰-, skupina -NR⁵¹SO₂- alebo -NR⁵²(kde R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ a R⁵² sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina Obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr;

   16) skupina -RⁿX⁹RⁿR³³, kde X⁹ je skupina -0-, skupina -C(0)-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁵³C(O)-, skupina -C(O)NR⁵⁴-, skupina -SO2NR⁵⁵-, skupina -NR⁵⁶SO₂- alebo skupina -NR⁵⁷- (kde R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr;

   17) skupina -R^pX⁹-R^plR³², kde X⁹ a R³² sú definované skôr;

   18) alkenylová skupiny obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo ktorá môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú .tvorí hydroxylová skupina, atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

   19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá

   272 môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová .skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

   20) skupina -R^tX⁹R^tR³², kde X⁹ a R³² sú definované skôr;

   21) skupina -R^UX⁹R^UR³², kde X⁹ a R³² sú definované skôr; a

   22) skupina -R^VR⁵⁸ (R^v) q (X⁹) rR⁵⁹, kde X⁹ je definovaná skôr, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1 a R⁵⁸ je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylénová skupina, cyklohexylénová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylénová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť

   1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo

   2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulf onylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylo273 vej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina -(0-)_f (alkyl) gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde f je ·0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná z cykloalkylovej skupiny obsahujúcej 3 až 6 atómov uhlíka, arylovej skupiny alebo päťčlennej alebo šesťčlennej nasýtenej alebo nenasýtenej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1 až 2 he-. teroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, keď cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu a alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka; a R⁵⁹ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo, skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkyl obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkyiová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4. atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy

   274 uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl) amínoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti aj v alkoxylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a skupina -(-0-)f(alkyl)gkruh D obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je cyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z atómu halogénu alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;

   a kde R^a, R^b, R^b', R^c, R^c', R^d, R^g, R^j, Rⁿ, Rⁿ', R^p, R^p', R⁸', R^u', R^v a R^v sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylénová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu a aminoskupina;

   ' I ' '

   R^e, ’ R^h, R^k a R^b sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkenylénová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny a R^c môže byť ďalej väzba; a

   R^f, R¹, R^m a R^u sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkinylénová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná jednou alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a aminoskupiny.

   275

   6. Zlúčenina podlá nároku 5, kde R¹, R², R³, R⁴ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR⁷R⁸ (kde R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka), alebo ďalšie skupiny všeobecného vzorca -X^xR⁹ (kde X¹ je priama väzba, skupina -0-, skupina —CH2—, skupina -0C0-, karbonylová skupina, skupina -S-, skupina —SO—, skupina -S02-, skupina -NR¹⁰CO-, skupina -CONR¹¹-, skupina —SO2NR¹²—, skupina -NR¹³SO₂- alebo skupina -NR¹⁴- (kde R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ a R¹⁴ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka)) a R⁹ je vybraná z jednej z nasledujúcich skupín:

   ľ) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxylovej skupiny, atómu fluóru alebo aminoskupiny;

   2') skupina alkyl-X²C (0) R¹⁵ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X² je skupina -0- alebo skupina -NR¹⁶- (kde R¹⁶ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R¹⁵ je ¹ I alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR¹⁷R¹⁸ alebo skupina -OR¹⁹ (kde R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) ;

   3') skupina alkyl-X³R²⁰ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X³ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina

   -S0₂-, skupina -0C0-, skupina -NR²¹CO-, skupina -CONR²²-, skupina

   276

   -SO₂NR²³-, skupina -NR²⁴SO₂- alebo skupina -NR²⁵- (kde R²¹, R²², R²³, R²⁴ a R²⁵ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R²⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, . cyklopentylová skupina, cýklohexylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, keď alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxylovej skupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;

   4') skupina alkyl-X⁴-alkyl-X⁵R²⁶ obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X⁴ a X⁵, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S0₂-, skupina -NR²⁷CO-, skupina -CONR²⁸-, skupina -SO2NR²⁹-, skupina -NR³⁰SO2- alebo skupina NR³¹ (kde R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰ a R³¹ sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R²⁶ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;

   5') skupina R³², kde R³² je päťčlenná až šesťčlenná nasýtená heterocyklická skupina, viazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, obsahujúca 1 až 2 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová sku277 pina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej aj v alkylovej časti vždy 1 až 4 atómy uhlíka a alkylsulfonylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

   6') skupina alkyl-R³² obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde skupina R³² je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;

   7') skupina alkenyl-R³² obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R³² je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;

   8') skupina alkinyl-R³² obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde skupina R³² je rovnaká, ako je definované v bode 5') ;

   9') skupina R³³, kde R³³ je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina ,viazaná cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka, obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka, atómu dusíka a atómu síry, keď pyridónová skupina, fenylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na vhodnom atóme uhlíka vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, äminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR³⁴R³⁵ a skupina -NR³⁶COR³⁷ (kde R³⁴, R³⁵, ,R³⁶ a R³⁷, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);

   278

   10') skupina alkyl-R³³ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde R³³ je definovaná v bode 9') ;

   lľ) skupina alkenyl-R³³ obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R³³ je definovaná v bode 9') ;

   12') skupina alkinyl-R³³ obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde R³³ je definovaná v bode 9') ;

   13') skupina alkyl-X⁶R³³ obsahujúca v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka, kde X⁶ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR³⁸CO-, skupina -CONR³⁹-, skupina -SO2NR⁴⁰-, skupina -NR⁴¹SO₂- alebo skupina -NR⁴²- (kde R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr;

   14') skupina alkenyl-X⁷R³³ obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X⁷ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴³CO-, skupina -CONR⁴⁴-, skupina -SO2NR⁴⁵-, skupina -NR⁴⁶SO₂- alebo skupina -NR⁴⁷- (kde R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R⁴⁷ sú každá ,nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr;

   15') skupina alkinyl-X^eR³³ obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, kde X⁸ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁴⁸CO-, skupina -CONR⁴⁹-, skupina -S02-NR⁵⁰-, skupina -NR⁵¹SO₂- alebo skupina -NR⁵²- (kde R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰,

   R⁵¹ a R⁵² sú každá nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyaikylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr;

   279

   16') skupina alkyl-X⁹-alkyl-R³³ obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X⁹ je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR⁵³CO-, skupina -CONR⁵⁴-, skupina -SO2NR⁵⁵-, skupina -NR⁵⁶SO₂- alebo skupina -NR⁵⁷- (kde R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ a R⁵⁷ je každá nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkyiová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R³³ je definovaná skôr; a

   17') skupina alkyl-X⁹-alkyl-R³² obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde X⁹ a R³² sú definované v bode 5'), pod podmienkou, že najmenej jedna zo skupín R² alebo R³ je iná, ako atóm vodíka.

   7. Zlúčenina podlá- ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ je atóm vodíka a R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka.

   8. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jedna zo skupín R² alebo R³ obsahuje reťazec najmenej 3 prípadne substituovaných atómov uhlíka’ alebo heteroatómov vybraných z atómu kyslíka, atómu dusíka alebo atómu síry.

   9. Zlúčenina podlá nároku 8, kde uvedený reťazec je substituovaný polárnou skupinou, ktorá napomáha rozpustnosti.

   10. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ je skupina X^xR⁹, kde X¹ je atóm kyslíka a R⁹ zahŕňa metylénovú skupinu priamo susediacu s X¹.

   11. Zlúčenina podľa nároku 5, kde najmenej jedna zo skupín R¹, R², R³ alebo R⁴ je skupina X^xR⁹, ktorá zahŕňa mostíkovú alkylénovú skupinu, alkenylénovú skupinu alebo alkinylénovú skupinu R^a, R^b,

   280

   D b' D^c D^c Ό D? R j t\j L\ j Γ\ f ι* f Γ\ f Rⁿ, Rⁿ', R^p, R^p’, R^t, R^u', R^v a R^v', R^e , R^h, R^k, R^fc, R^f, R¹, R^m a R^u a najmenej j edna táto skupina obsahuj e hydroxylový substituent. 12. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R⁹ je vybraná zo 1 skupiny všeobecného vzorca (1) , (3), (6) alebo (10) .

   13. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X je skupina NH alebo atóm kyslíka.

   14. Zlúčenina podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵ je prípadne substituovaná pyridínová skupina.

   15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde R⁵ je prípadne substituovaná pyrimidínová skupina.

   16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R⁵ je skupina všeobecného vzorca i alebo ii kde R⁸⁰ je veľký substituent obsahujúci .reťazec najmenej 4 atómov a R⁸¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina, alebo fenylová skupina.

   17. Zlúčenina podlá nároku 15, kde R⁵ je skupina všeobecného vzorca iii, iv alebo v

   281 kde R⁸⁰ je veľký substituent obsahujúci reťazec najmenej 4 atómov a R⁸¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina, alebo fenylová skupina.

   18. Zlúčenina pódia nároku 17, kde R⁵ je skupina všeobecného vzorca iii. >

   19. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z nárokov 14 až 18, kde pyridínová skupina alebo pyrimidínová skupina R⁵ je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z

   a) funkčných skupín definovaných v nároku 2 alebo v nároku 3;

   b) uhľovodíkových skupín vybraných zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová 'skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina alebo ich kombinácie; keď ktorákoľvek z týchto skupín je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými funkčnými skupinami definovanými ·ν nároku 2 alebo. 3;

   c) heterocyklylových skupín prípadne substituovaných jednou alebo viacerými funkčnými skupinami definovanými v nároku 2 alebo 3 alebo uhľovodíkovými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina alebo ich kombinácie; keď uhlovodíková skupina môže byť substituovaná funk282 čnou skupinou definovanou v nároku 2 alebo nároku 3 alebo heterocyklickou skupinou;

   d) alkoxyskupín prípadne substituovaných funkčnou skupinou definovanou v nároku 2 alebo 3 alebo heterocyklickou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná funkčnou skupinou definovanou v nároku 2 alebo 3.

   20. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵ je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí:

   1) atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, prípadne substituovaná alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkoxy)metylová skupina obsahujúca v každej alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxylová skupina, benzoylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová . skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina, benzylová skupina alebo päťčlenná až šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy nezávisle od seba vybrané z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka, keď heterocyklická skupina môže byť aromatická alebo nearomatická a môže byť nasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka alebo dusíka alebo nenasýtená - viazaná cez kruhový atóm uhlíka -, a kde fénylová skupina,' benzylová skupina alebo heterocyklická skupina môže niesť na jednom alebo viacerých kruhových atómoch uhlíka až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, amínoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca

   283 v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulf onylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl) aminosulfonylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a nasýtená heterocyklická skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina.· a pyrazolidinylová skupina, keď nasýtená heterocyklická skupina môže niesť 1 a.lebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nitroskupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka;

   2) skupina všeobecného vzorca II (CH₂)_s.^

   N'

   X12\ ^/R70 (CH₂)_q.

   (II)

   R kde q' je 0, 1, 2, 3 alebo 4;

   s' je 0 alebo 1;

   X¹² je skupina C (O) alebo skupina S(O₂),

   R⁷⁰ je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 ató284 mov uhlíka, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)^aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkoxyskupina obsahujúca v prvej alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v druhej alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, aminoalkoxyskúpina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, N-alkylaminoalkoxyskupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂aminoalkoxyskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a v alkoxylovej časti 2 až 6 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alebo R⁷⁰ je skupina všeobecného vzorca III:

   -K-J (III) kde J je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina a K je väzba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl) iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, iminoalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)iminoalkylénová skupina obsahujúca v alkylovej časti aj v alkylénovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NHC(O)-, skupina -SO₂NH-, skupina -NHSO₂- alebo skupina -NHC(0)-alkylén- obsahujúca v alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine R⁷⁰ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, oxoskupina, atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, formylová skupina, sulfamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina

   285

   O-(alkyl)-O- obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina alkylS(O)_nobsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kde n je 0 až 2, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6¹ atómov uhlíka, N, N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylsulfamoylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl)₂sulfamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a alkylsulfonyl-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,' alebo ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine R⁷⁰ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca IV:

   -B¹-(CH₂) p-A¹ (IV) kde A¹ je'atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-(alkyl) ₂-aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylbvá skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo N,N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, p je 1 až 6 a B¹ je väzba, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina -NHC(O)-, pod podmienkou, že p je 2 alebo viac, ak B¹ nie je väzba alebo skupina -NHC(O)-;

   286 alebo ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v skupine R⁷⁰ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami všeobecného vzorca V:

   -E^D¹ (V) kde D¹ je arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina a E¹ je väzba, alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, oxyskupina, iminoskupina, N-(alkyl)iminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, iminoalkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)iminoalkylénová skupina obsahujúca v alkylovej aj v alkylénovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, alkylénoxyalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyléniminoalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylén-N-(alkyl)-iminoalkylénová skupina obsahujúca v každej alkylénovej časti aj v alkylovej časti vždy 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -NHC(O)-, skupina -NHSO2-, skupina -SO2NH- alebo skupina -NHC(0)-alkylén- obsahujúca v alkylénovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a ktorákoľvek arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocyklylová skupina v substituente na R⁴ môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylová skupina; N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, N-(alkyl)₂karbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a N,N-(alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a ktorákoľvek cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka alebo heterocyklylová skupina v skupine R⁷⁰ môže byť prípad287 ne substituovaná jedným alebo dvoma oxo alebo tioxosubstituentami, a ktorákoľvek zo skupín R⁷⁰ definovaných skôr, ktorá obsahuje skupinu CH₂, ktorá je viazaná na dva atómy uhlíka, alebo skupinu CH3, ktorá je viazaná na atóm uhlíka môže prípadne niesť na každej z uvedených skupín CH₂ alebo CH₃ substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,N- (alkyl)₂aminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a heterocyklylová skupina;

   alebo R⁷⁰ môže byť cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, ako je cyklohexenylová skupina, alebo alkenylová skupina prípadne substituovaná arylovou skupinou;

   a R⁹⁹ je atóm vodíka alebo skupina C(O)R⁷⁰, kde R⁷⁰ je definovaná skôr;

   3) skupina všeobecného vzorca d alebo e

   -X¹⁰ (CH₂)p-X¹¹R¹⁰⁰

   -X¹³R¹⁰⁰ kde p' je 1 až 3, X¹⁰ a X¹¹ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí väzba, skupina -0-, skupina -S- alebo skupina NR¹⁰¹-, kde R¹⁰¹ je atóm vodíka' alebo ' alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy, uhlíka, pod podmienkou, že jedna zo skupín X¹⁰ alebo X¹¹ je väzba; X¹³ je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina NR¹⁰²-, kde R¹⁰² je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a R¹⁰⁰ je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina, kde akýmikoľvek prípadnými substituentami môžu byť funkčné skupiny definované v nároku 2 alebo nároku 3; alebo

   4) skupina všeobecného vzorca VI (d) (e)

   288

   Ο kde R⁷¹ a R⁷² sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo R⁷¹ a R⁷² spolu tvoria väzbu a R⁷³ je skupina OR⁷⁴, skupina NR⁷⁵R⁷⁶, kde R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina a R⁷⁵ a R⁷⁶ môžu ďalej tvoriť spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatický alebo nearomatický heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalšie heteroatómy, kde vhodnými prípadnými substituentami uhľovodíkovej alebo heterocyklicke j skupiny R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ sú funkčné skupiny definované v nároku 2 alebo nároku 3 a heterocyklická skupiny R⁷⁴, R⁷⁵ a R⁷⁶ môžu byť ďalej substituované uhľovodíkovými skupinami;

   5) skupina všeobecného vzorca f

   R83

   N \ R84 (f) kde p je 0 alebo 1 a R⁸³ a R⁸⁴ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina, alebo R⁸³ a R⁸⁴ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh a kde vhodnými prípadnými substituentami uhľovodíkovej a heterocyklickej skupiny R⁸³ a R⁸⁴ sú funkčné skupiny definované v nároku 2 alebo 3 a heterocyklické skupiny R⁸³ alebo R⁸⁴ môžu byť ďalej substituované uhľovodíkovou skupinou.

   21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde R⁵ je substituovaná skupinou

   289 všeobecného vzorca II, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca

   IIA (CH₂)_s.

   (CH,)

   R70

   2'q' (IIA) kde s', q' a R⁷⁰ sú definované v nároku 2.

   22. Zlúčenina podlá nároku 20 alebo nároku 21, kde substituent obsahuje skupinu R⁷⁰ a uvedenou skupinou je fenylová skupina prípadne substituovaná atómom halogénu.

   23. Zlúčenina podlá nároku 20, všeobecného vzorca d alebo e a padne substituovanej fenylovej vanej pyridylovej skupiny.

   kde R⁵ je substituovaná skupinou

   R¹⁰⁰ je skupina R⁷⁰ vybraná z prískupiny alebo prípadne substituo24. Zlúčenina podľa nároku 20 alebo nároku 23, kde R⁵ je substituovaná skupinou všeobecného vzorca d.

   25. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, ktorou je fosfátové proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I.

   26. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že .reaguje zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) kde R¹, R² , R³ a R⁴ zodpovedajú skupine R¹, R²,

   R³ a R⁴ definova290 nej v súvislosti so zlúčeninou všeobecného vzorca I alebo jej prekurzorom a R⁸⁵ je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

   H-X-R⁵ {VIII) kde X a R⁵ sú definované rovnako ako u zlúčeniny všeobecného vzorca I; a potom sa, ak je to vhodné alebo nevyhnutné, prevedie skupina R¹ , R² , R³ a R⁴ na skupinu R¹, R², R³ a R⁴ v tomto poradí alebo na inú takú skupinu.

   27. Spôsob inhibície kinázy aurora 2 u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ak takú liečbu potrebujú, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, alebo jej soli, esteru, amidu alebo proliečivá, uvedenému živočíchovi.

   28. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo jej soli, esteru, amidu alebo proliečivá, pri príprave liečiva na inhibíciu kinázy aurora 2.

   29. Farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo jej sol, ester, amid alebo proliečivo, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

   30. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo jej sol, ester, amid alebo proliečivo na použitie pri liečení.