TW436485B - Substituted quinazoline derivatives - Google Patents

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4364 B5 at ii7 經求-部中央標卒局男工消#合作社印·" 五、發明説明（ t ) 1 1 本 發 明 係 關 於 特 定 之 m 唑 啉 化 合 物 及 其 藥 學 上 可 接 受 1 1 鹽 〇 本 發 明 之 化 合 物 抑 制 特 定 生 長 因 素 受 納 體 蛋 白 質 酪 1 胺 酸 激 酶 (Ρ Τ Κ )之作用， 因而抑制特定細胞塱式之不正常 請 I 先 1 生 長 〇 本 發 明 之 化 合 物 因 此 可 用 於 這 些 PTKs 失 調 之 結 果 Μ 讀 1 引 起 之 特 定 疾 病 之 治 療 〇 本 發 明 之 化 合 物 為 抗 癌 試 劑 及 背 而 1 I 之 1 可 在 哺 乳 動 物 用 於 癌 症 之 治 療 〇 此 外 > 本 發 明 之 化 合 物 >王 意 1 1 可 在 哺 乳 動 物 用 於 多 囊 醫 疾 病 之 治 療 〇 本 發 明 亦 有 關 該 項 1 广'· m 唑 啉 之 製 造 1 其 對 癌 症 與 多 囊 腎 疾 病 治療之用途, 及 含 其 填 寫 〇 > 本 f 之 藥 學 上 可 接 受 鹽 〇 頁 1 I 蛋 白 質 酪 胺 酸 激 酶 為 '- 種 催 化 磷 酸 基 白 A Τ P轉移至位 ] 1 於 蛋 白 質 基 質 上 之 酪 胺 酸 殘 基 之 酶 〇 蛋 白 質 酪 胺 酸 激 酶 1 在 正 常 細 胞 生 長 中 明 確 地 扮 演 角 /¾. 色 〇 許 多 生 長 因 素 受 納 訂 體 蛋 白 質 ύ 能 和 酪 胺 酸 激 酶 及 以 此 方 法 影 響 信 m 〇 生 長 1 因 素 與 逗 受 納 體 之 交 互 作 用 在 細 胞 生 長 之 正 常 調 節 為 I 1 必 要 之 事 件 〇 然 而 在 特 定 條 件 下 » 如 愛 種 或 過 度 表 現 i | 之 結 果 i 這 些 受 納 體 變 成 失 調 其 結 果 為 不 可 制 之 細 1 ，''人 胞 增 殖 » 其 造 成 腫 瘤 生 長 及 取 後 成 為 已 知 為 癌 症 之 疾 病 1 C W i lk S A . F . ，高等癌症研究， 60 , 43 (1 9 93 )及 P a r S 0 ns. 1 J. T . ：P a r SO ns » S . J. ，腫瘤學之重要進步， D e V it a V . T . 1 1 Ed * * J . Β . Li P P in C 0 t t 公 司 9 Ph i 1 a , ,3 (1 9 9 3 )] 〇 生 長 因 I 丨 素 受 納 體 激 酶 與 其 已 證 驗 之 原 致 癌 基 因 中 » 本 發 明 化 合 ί 物 之 目 標 為 表 皮 生 長 因 素 受 納 體 激 酶 (EGF -R 激 酶 * e r b B 1 致 癌 基 因 之 蛋 白 質 産 物 ), 及e r b B - 2 (亦 稱 為 n e 11 或 HER 2) 1 I 致 癌 基 因 産 生 之 産 物 〇 由 3 於 礎 酸 化 事 件 為 發 生 細 胞 分 裂 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X2W公兑） 颊濟部中央椋率局員工消费合作社印裝 ' 4 3 6^85 a7 _____Η 7 五、發明説明（> ) 之必要信號及由於過度表現或變種之激酶伴隨癌症，此 事件之抑制劑，蛋白質酪胺酸激酶抑制劑，對癌症及持 擞為不可控制或不正常細胞生長之其他疾病之治療具有 治療價值。例如，erbB-2致癌基因之受纳體激酶産物之 過度表現伴隨人體乳癌與卵巢癌〔Slamoii，D.J.等人， 科學，244， 707(1989)及科學，235, 1146(1987)〕。 EGF-R激酶之失調伴隨傳染性腫瘤〔Reiss, M.等人， 癌症研究，51, 6254(1991)],乳房傳染性腫廇 〔Macias, A.等人，抗癌研究，7,459 ( 1 987 )〕，及涉 及其他主要紐織之腫瘤[Gullick, «.J.,英國醫藥公告 ,47,87(1991)〕。因為失調受納體激酶在癌症病原中 扮演之角色之重要性，許多近來之研究有關持定PTK抑制 劑作為可能抗癌治療劑之發展〔一呰近來之回顦：Burke ，T . R ·,藥物展望，1 7 , 1 1 9 ( 1 9 9 2 )及 C h a n g , C . J ; G e a h 1 e η ，R.L.,J. Nat_ Prod.,55, 1529(1992)〕 〇 亦已知EGF受納體之失諝及這些受納體之不正常安置 為敘述為多囊腎疾病之疾病中上皮囊生長之因素〔Du J·* Wilson P.D.,Amer. J. Physiol. ,269(2 Pt 1). 487 (1.995);lUuta J.等人，小兒科研究，37(6)，755 (1995);Gattone V.H.等人，生物發展，169(2)， 504 (1995); Wilson P.D.等人，歐洲細胞生物期刊62(1)· 131 ( 1 993)〕。本發明之化合物，其抑制EGF受纳體之催 化功能，對此疾病之治療必然有用。 除了以上用途，一些本發明之化合物可作為其他本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭梠（2Ι0Χ2«Π':.>^ ) (請先間讀背面之注意事項存填寫本頁) -1^¾ 訂 A7 ΙΠ

4364 8 5 五、發明説明（J ) 明化合物之製備之中間産物。 本發明之化合物為特定之經取代之HS唑啉。在此專利 申請案全部中，唑啉環条統如下式所示而编號： 5 已注意到本性與在5-8位置之取代基之置换比較本發 明化合物均不同之4 -苯胺基唑啉具有PTK抑制活性。 申請案EP-92305703.8敘述在5至8位置含如氯、三氟 甲基、或硝基之簡單取代基之4 -苯胺基睦唑啉。申請案 93300270.1類似但是在5至δ位置具有更為多種許可之 取代基。申諳案W0-9609294敘述在5至8位置具有類似 取代基及在4 -位置具有包括特定多環糸统之取代基之化 合物。一些簡單之經取代之晴唑啉亦敘述於申請案W0-9524190、 W0-9521613、與 ¥0-9515758。申請案 ΕΡ- 9330968 0.2與1^-9523141涵蓋類似之11奎唑啉衍生物，其 中連接4位置之芳基可為許多雜環結構。申請案ΕΡ-94305195,3敦述特定之喹唑啉衍生物，其在6位置之取 代基中具有烯醱基胺基與烷醯基胺基，但是在7位置需 要鹵原子。申請案W0-9519774敘述化合物，其中一或更 多値在5-8位置之磺原子以雜原子取代，生成許多雙環 条統，其中友環為5或6 -員雜環；此外，許多取代基可 在左環上。申請案ΕΡ-682027-Α1敘述特定之ΡΤΚ吡咯嘧 啶抑制劑。申請案ΕΡ-9519970敘述化合物，其中基本授 -5 - 各紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) 210Χ 297公* ) 請先閱讀背面之注意亊項再填寫本頁)

，1T 經消部中央標準局炅工消贽合作社印製 4 3 64 8 5 經漪部中央梯挲局只工消贽合作杜印51 A7 B7 五、發明説明（4 ) 吨啉結構之左環芳環以廣泛種類之不同雜環取代，使得 生成之抑制劑為三環。申諳案W0-94305194.6敘述K唑 啉，其中具有選用取代基之額外5或6 -員雜環熔融於5 與6位置。申請案W0-96339 8 1敘述在6-位置具有各種烷 氣基烷胺基之4 -苯胺基K唑啉。申諳案y〇-9633980敘述 在6 -位置具有各種胺基烷基烷氣基之4 -苯胺基®唑啉。 申請案W0-9633979敘述在6 -位置具有各種烷氣基垸基胺 基之4 -苯胺基蝰唑啉。申請案W0-9S33978敘述在6 -位置 具有各種胺基烷基胺基之4 -苯胺基_唑啉。申請案W0-9633977敘述在6 -位置具有各種胺基烷基烷氣基之4 -苯 胺基睦唑啉。值得注意為，上述申請案中均不具有含於 本發明化合物之取代基之獨待組合之化合物。 除了上述專利申請案，許多邗物敘逑4 -苯胺基_脞啉 :Fry, D.W.等人，科學，265,1093(1994), Rewcastle G. W.等人，醫藥化學期邗，38,3 48 2(1995),及Bridges ,A . J .等人，醫藥化學期刊，3 9 , 2 6 7 (1 9 9 6 )。敘述於這 些刊物之化合物中均不具有含於本發明化合物之取代基 之獨待組合。此外，值得注意為，在這些報告中均未敘 述活體抗癌效果之證明。 PTK催化磷醆基由A TP分子至位於蛋白質基質上之酪胺 酸殘基之轉移。此移抑制在此技藝已知通常與ATP或激 酶之蛋白質基質競爭。一些此種抑制劑，所諝之混合競 爭抑制劑，可同時與ATP及基質競爭；所有之此競爭抑 制劑功能如可逆抑制劑。此技藝已知之4 -苯胺基_唑啉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λβ见格（210X29?公疗） (諳先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局負工消赀合作社印製 436^85 Λ7 B7五、發明説明（r ) 為與ATP競爭之可逆抑制劑〔Fry，D.tf.等人，科學， 265,1093(1994)〕。由於ATP在細胞中之濃度通常非常 高（毫奠耳），與ATP競爭之化合物可能顯示活體活性不 良，因為該化合物不似可在自其結合位置取代ATP所需 之長時間在細胞内達到濃度足以抑制腫瘤生長之長時間 。不似較習知之_唑啉抑制劑，本發明之卩S唑啉抑制劑 具有以不可逆之方式抑制這些PTKs之獨待能力，因此不 與ATP或蛋白質基質競争。本發明之化合物因其可對位 於酶之活性位置之殘基形成共價鍵之事實，而功能如不 可逆抑制劑。其在比較可逆型式之抑制劑時，可生成本 發明化合物之增強治療用途。特別地，造成抑制劑對酶 之不可逆結合為含於本發明化合物之取代基之獨特本性 及組合。 發明説明 本發明提供式I之化合物：

X 2)π· Η

4 R

多 更 或 1 以 況 倩 視 可 其 基 烷 環 之 子 原 碳 個 7 至 : 3 中為 其 X 或 基 啶 嘧 、 基 啶 »tt 為 或 代 取 基 烷 子 原 磺 個 6 至 7 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AWAUM 210X 297公筇） 4 3 6 4-85五、發明説明（办 Λ7 1Ϊ7 苯璟，其中吡啶基、嘧啶基、或 括齒素、1_6個碳原子之院基、 2-6痼碩原子之炔基、疊氮基、 基、2-7個磺原子之烷氣 1 - δ値碳原子 、鹵甲 之烷醯 子之烷 値碳原 、苯基 原子之 基、苄 子之烯 碩原子 苯環可視情況以選自包 2-6個磺原子之烯基、 1 - 6個磺原子之羥烷基 2 - 7傾碳原子 氣基甲基 硫基、羥基、三氣甲基、 子之羰烷氣基、2-7値磺 、硫苯氧基 烷胺基、2 胺基、1 -6 醯基胺基、 之羧烷基、 、苯甲醯基、 至12傾磺原子 個磺原子之烷 3 - 8個碩原子 3 - 8個磺原子 基甲基、 之烷氣基 氡基、硝 原子之羰 苄基、胺 之二烷基 醒基胺基 之炔醯基 之羰烷氣 基甲基、 、甲基氫 、1 - 6値磺原 基、羧基、2-7 烷基、苯氧基 基、1 - 6個碳 胺基、苯基胺 、3 - 8値碳原 胺基、2-7値 基烷基、胺基 3-7個碳原子 硫基、與苯甲 經濟部中央標準局貝工消卟合作社印製 甲基、2-7個碩原子之Ν-烷基胺 之Ν,Ν-二烷基胺基甲基、氫硫基 酿基胺基之取代基單_、二-、或二-取代； Ζ 為- ΝΗ-、-S' 或- NR-; R為1-6锢碩原子之烷基，或2-7値磺原子之羰烷基； R 1 , R3、與R4各獨立為氫、齒素、1-6個碳原子之 烷基、2-6値碩原子之烯基、2-6個磺原子之炔基、2-6 個碩原子之烯氣基、2-6値硕原子之炔氣基、羥甲基、 鹵甲基、1-6個碳原子之烷醯氣基、3-8値碩原子之烯 醯氣基、3-S値碳原子之炔醯氧基、2-7個碳原子之烷 醯氧基甲基、4-9個碳原子之烯醯氣基甲基、4-9値碩 原子之炔醱氧基甲基、2-7値磺原子之烷氧基甲基、1-6 ~ 8 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填耗本頁)

表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規祜（21〇Χ2〔Π^^ A；7 137 436485 五、發明説明（夕 龆磺原子之烷氣基、卜6個磺原子之烷基硫基、1-6傾 磺原子之烷基亞磺基、1—6値碩原子之烷基磺基、1-6 摑碩原子之烷基磺醯胺基、2-6 _磺原子之烯基磺醯胺 基、2-6値碳原子之炔基磺醯胺基、羥基、三氟甲基、 氣基、硝基、羧基、2-7個磺原子之羰烷氣基、2-7値 碩原子之羰烷基、苯氯基、苯基、硫苯氣基、苄基、胺 基、羥基胺基、1-4個硪原子之烷氧基胺基、1-6橱5貨 原子之烷胺基、2至12傾破原子之二烷基胺基、H -烷基 胺甲醇基、Ν,Η -二院基胺甲酿基、4至12艏碳原子之N-烷基-Η-烯基胺基、6-12個硝原子之Ν,Η-二烯基胺基、 苯基胺基、苄胺基、

Rr(C(R6)2)g-Y-，Rr(C(R6)2)p-.<C(R6)2)k-Y-,或 Het'W~(C(R6)2)k-Y- Y為選自包括以下之二價基圍 —(CH2)a—，一0—,及 ; (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 經濟部中央搮準局t;3工消费合作社印製 R 7 為-N R 6 R s ,或-〇 R 6 ; Η 為 > N R e、- 0 -、 >N-(C(R6)2)PNR6R6，或 >N-(C(R6)2)p-〇% tf 為 >NR 6、-〇-或鍵： H et為雜環，視情況在碳或氮以Re單-或二取代及在硝 以-C H 2 0 R 6單取代；其中雜璟選自包括嗎啉、硫痛解 吡 硫_啉S -氣化物、硫嗎啉s, s -二氧化物、六氫吡啶 咯啶、吖啶、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四魄、 吡阱、四氫呋喃、與四氫哌喃； Re為氳、卜6個硝原子之烷基、2-6値硪原子之鄉碁

-TV 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS )八4規梠（2Ι〇Χ297公处） 4-36^¾5 A7 Η 7五、發明説明（《） 基 炔 之 子 原 碳 0 基 烷 環 之 子 原 碳 傾 値 視烷 或之 、子 基原 苯碳 *1/ 子-6 原1 硝 、 3Ϊ基 値苯 -7之 (2代 基取 烷素 羧鹵 、値 基多 烷更 羰或 之一 子以 原況 碳情 2-基 、 甲 基.鹵 胺 、 基基 烷氮 之蠱 子 、 原基 磺氣 0 r 3 基 1-硝 、 、 基基 胺胺 、基 基烷 甲二 氟之 三子 、原 基磺 氣値 基磺 氧個 醯 7 院2- 之 、 子基 原羧 碩、 艏基 7 羥 " 2-· 、基 基硫 甲烷 基之 氣子 烷原 之碳 子値 原 6 碩1-個 、 7 基 2 甲 基基 醛醯 甲烷 苯之 、子 基原 氧磺 苯痼 硫 6 _ 、 1± 基、** 苯基基 、胺烷 基苄之 氧、子 苯基原 、胺磺 基基個 氣苯 <〇 烷、1-羰基或 之甲 、 子苯基 原、胺 括 包 自 選 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消介合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX2们公筇） A7 B7 43 84 8 5 五、發明説明（9

Rf

0 Rg—S—S—(C(R5)2)

FIs \

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Re-< (C(Rs)2)i

(C(R5)2)V， R5 ’(/~VR6 严 % 1 °\哪5)2)/^5 (y V \C(RS)2)V^R5 —11—

Rb (誚先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙乐尺度適川中國囤家控泠.（ΓΝ5 ) Λ4規格（2l〇X 297公敖） 。〔 A 7 4 3 6 厶 8 5_B7_ 五、發明説明（β )

(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)

Rs獨立為氫、卜6個磺原子之烷基、羧基、1-6個磺原 子之羰烷氧基、苯基、2-7値磺原子之羰烷基、 R7- (C(R6)2)s· , ΡΪ7·(〇(Ρΐ6)2)ρ·Μ—(C(Re)2)r ’

RgR9-CH-M-{C(R6)2)f- ，或 Het-W-(C(R6)2)r- ; R 8 與 R 9 各獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r 〇r6; J獨立為氫、氛、氟、或溴； Q為1-6個磺原子之烷基或氫； a = 0 或 1 ; g = 1 - 6 ; k = Ο - 4 ； η 為 0 - 1 ; ρ = 2 - 4 ； q = Ο - 4 ； -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X 297公贷） d 經濟部中央標準局贤工消费合作社印聚 436485 A7 B7五、發明説明（Π ) r = 1 - 4 ； s = 1 - 6 ; u =0-4及v = 0- 4，其中u +v之和為2-4; 或其藥學上可接受鹽， 其條件為，在： Z 為 NH ; η為0 ; R 2選自包括

(請先閱讀背面之注意事項再镇霜本頁)

'1T 經濟部中央標準趵男工消仰合作社印取 R5獨立及絶對為氫、1-6個磺原子之烷基、羧基、 卜6値碩原子之羰院氧基、苯基、或2-7個磺原子之毅 院基 ； Ri為氫、鹵素、1-6個碩原子之烷基、或1-6個磺 原子之烷氣基； R4為氫、鹵素、1-6個碩原子之烷基、或1-6個碳 原子之烷氣基；及 R3為氫、1-6値磺原子之烷基、1-6個磺原子之烷 氣基、或三氟甲基時； -1 3- 4^. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4AL格（210/297^^ ) 436^35 A7 Η 7 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 五、發明説明（ 1 > ) I 1 X 不 為 絶 對 以 一或 更多 個 包 括鹵 素 、 1 - 6 値 碳 原 子 之 1 1 烷 基 % 1*6 個 碌 原子 之烷 氣 基 、羥 基 、 二 氟 甲 基 、 基 1 、 硝 基 、+ 羧 基 \ 2-7 傾磺 原 子 之羰 院 氣 基 2 - 7 値 m 原 ，~V 請 1 先 1 子 之 羰 院 基 、 胺 基、 與1 - 6 個 碳原 子 之 烷 醯 基 胺 基 之 取 閱 讀 1 W 1 代 基 取 代 之 苯 環 面 I 之 1 其 進 一 步 條 件 為 在R 2為 注 意 1 事 [ C 、 Λ 項 再 厂、1 / 或 Rs 填 寫 FV — —k Ϊ =< 本 | \ Rs r5 頁 、_·-· I I 及 R 5為氩或1 -6 個碳原子之烷基時， 1 R 3不為鹵素 1 及 其 進 步 條 件 為 訂 在 R 6為2 -7 個碳原子之烯基或2 -7 個碩原子之炔基 1 時 > 此 烯 基 或 炔 基部 份經 飽 和 碩原 子 結 合 至 氮 或 氧 原 子； 1 1 及 其 進 一 步 條 件 為 1 I 在 Y 為 -HR £ 或R「 為- HR 6 R 6時， 則， g = 2 - 6 1 Η 在 Μ 為 -0 -及R 7為 -0R ;時， 則P - =1 —4 * 1 在 Υ 為 -N R ( 時， 則k = =2 -4 ； 1 1 在 Υ 為 -0 -及Μ 或W 為- 0- 時 ，則 k = 1 - 4 1 I 及 在 U 為 與 He t經氮原子鍵結之鍵及Y 為- 0 - 或- NR 6 _ 1 | 時 t 則 k = 2 -4 〇 1 藥 學 上 可 接 受 鹽為 衍生 白 此 有機 與 無 機 酸 者 9 如 乙 Ί 酸 、 乳 酸 % 檸 檬 酸、 酒石 酸 琥珀 酸 順 丁 烯 二 酸 丙 1 I 二 酸 、 葡 萄 庚 酸 ★氫 氣酸 氫 溴酸 飞 m 酸 Λ 硝 酸 硫 酸 i 1 I -14- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4见格（210Χ2π公处） 經濟部中次標卑局Μ工消贽合作社印裝 4 3 6 4-85 a7 __B7 五、發明説明（〇 ) 、甲烷磺酸、及類似之已知可接受酸。 烷基、烷氣基、烷醯氣基、烷氣基甲基、烷醯氣基甲 基、烷基亞磺基、烷基磺基、烷基磺醯胺基、羰烷氧基 、羰烷基、羧烷基、羰烷氧基烷基、烷鹺基胺基、N-烷 基胺甲醯基、及Ν,Ν -二烷基胺甲醯基取代基之烷基部份 包括直鏈及分支碩鏈。烯基、烯醯氣基甲基、烯氧基、 烯基磺醯胺基取代基之烯基部份包括直鏈及分支碩鏈及 一或更多傾未飽和位置。炔基、炔醯氯基甲基、炔基磺 醯胺基、炔氣基取代基之炔基部份包括直鏈及分支碳鍵 及一或更多個未飽和位置。羧基定義為-C02 Η基團。2-7 痼碳原子之羰烷氣基定義為-C02 R”基團，其中R”為1-6 値硝原子之烷基。羧烷基定義為ho2c-r”’ -基園，其中 R”’為1-6個磺原子之二價烷基。羰烷氧基烷基定義為 R ” 0 2 C - R ” -基團，其中R ” '為二價烷基及其中R ”與R ” ' 一起具有2-7個碳原子。羰烷基定義;為-COR”基圍，其 中R”為1-6値碳原子之烷基。烷醯氧基定義為-OCOR”基 圃，其中R”為1-8個碩原子之烷基。烷醯氣基甲基定義 為R”C02CH2-基圍，其中R”為1-6個磺原子之烷基。烷 氣基甲基定義為_R”〇CH 2-基團其中R”為1-6個碳原子之烷 基。烷基亞磺基定義為R” SO-基圍，其中R”為1-6値碳原 子之烷基。烷基磺基定義為R”S02-基團，其中R”為1-6 痼碩原子之烷基。烷基磺醯胺基、烯基磺醯胺基、炔基 磺醯胺基定義為R”S02 HH-基圍，其中R”各為1-6個碳原 子之烷基、2-6個磺原子之烯基、或2-6摘碩原子之快基。 "15" 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) 格（2丨0X297公垃） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經漪部中央標準局具工消赀合作社印製 ε 4 8 δ Λ7 137 五、發明説明（J ) Ν -烷基胺甲醯基定義為R”NHC〇 -基圍，其中為1-6値碳 原子之烷基、N，N -二烷基胺甲醯基定義為IT’R’NCO -基圍 ，其中R”為1-6個碳磨子之烷基，「為1-6値磺原子之烷 基，及R’與R”可為相同或不同。在X被取代時，較佳為 單-、二-、或三取代，以單取代最佳、較佳為取代基Ri 、R3、與R4中，至少之一為氫及最佳為二或三為氫。 亦較佳為X為苯璟，Z為- NH，及n=0。

Het為雜環，如以上所定義，其可視情況在碩或氮上 以R6單-或二取代，及視情況在磺上以-CH2 0JU單取 代。Het可經雜環上之硝原子鍵結至W,或在Het為含氮 之雜環，其亦含飽和碩-氘鍵時，此雜環在鍵結W時可 經氮鍵結至W。在Het以取代時，此取代可在環碳上 ，或在含氤之雜環之情形，其亦含飽和磺-氮時，此氮 可以取代。較佳之經取代之雜瑗包括2,6 -二取代嗎 啉、2, 5-二取代硫嗎啉.、2-取代眯唑、N-取代-1,4-六氫 吡阱、N -取代-1 , 4 -六氫吡啶及N -取代吡咯啶。 第一但書中之名詞絶對表示，在所有之條件為真時， X不可為僅以一傾但書中所含或取代基之組合取代之苯 環。例如，如果符合第一但書之所有條件時，X不可為 以羥基與烷基部份二取代之苯環，但是可為以鹵素與氫 硫基部份二取代之苯環。 本發明之化合物可含一或更多個不對稱磺原子；在此 情形，本發明之化合物涵蓋個別之非鏡像異構物、消旋 物、及其個別之R與S鏡像異構物。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標孪（〇^)以见格（210';< 297公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

.U

4 3 Μ- B A7 B7 五、發明説明（“·） 包含式9之本發明化合物之製備敘述於以下流程1, 其中定義 、與X及Rio為1-6痼碳原子之 烷基（較佳為異丁基）。1?2為選自包括以下之基圃： R5· r5 R5 闩5

R5 · R R5 R5

FU R 5 n5 R5 Rs

r5 Y r5 <5 Rs

(Cd)2)p R5-S-S-(C(R5)2)r·

Rc

,(C(R5)2)u

R6-N \c(R5)2)v

Rp ；C(R5)2)l

Q \C(R5)2)V^R5 /C{Rs)2\\c(R5)2)v^R5 經濟部中央標準局負工消f合作社印¾ J-(CH2)3 J-(CH2)

(ch2)s-j J-(ch2)e 其中.定義Re、Rs、J、s、r·、11、與v 。依照流程1所 列之反應序列，式2之5 -硝基胺苄腈含過童Ν,Ν -二甲基 磺醯胺二甲基羧醛有或無溶劑加熱至約100C,以供應 -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4iWM 210X2Q7公处） 經满部中央標革局Μ工消费合作社印製 A7 五、發明説明（ti?) 式3之甲脒。加熱甲脒3與苯胺4在乙酸中之溶液1至 5小時産生式5之6 -硝基-4-苯胺基if唑啉。5之硪基 使用乙酸-醇混合物或水性氣化銨-甲醇狺合物在高溫或 藉催化氫化以如鐵之還原劑還原産生式6之6 -胺基- 4-苯胺基睡唑啉。6在有機鹼之存在下，如吡啶、二異丙 基乙基胺、M -甲基嗎啉、或三乙胺，在如四氳呋喃（THF) 之愦性溶劑中以式7之酸氛化物或式8之温合酐（其由 對應之羧酸製備）之醯化産生式9表示之本發明化合物。 在其中7或8具有一個不對稱碩原子之情形，其可如消 旋物或如値別R或S鏡像異構物而使用，在此情形，本 發明化合物各為消旋或R與S視情況作用形式。製備本 發明化合物所需之式2之5 -硝基-胺苄腈為此技藝已知 或可藉此技藝已知之步驟製備，如以下參考資料所詳述 ：Baudet» Reel. T r a v . Chim. Pays-Bas, 43,710 (1924) ;Hartmans, Reel* Tr a v · C h i m . Pays-Bas* 65,468*469 (1946); Taylor等人，J.Amer.Chem.Soc, 82,6058 ,6063 ( 1 9 6 0 ) ； Taylor等人，J,Aroer』hem*Soc，82,3152,3154 (I960); Deshpande; Seshadri,印度化學期刊，11，538 ( 1 9 7 3 ) ； Katr itsky » Alan R. iLaurenzo, Kathleen S .， 有機化學期刊，51,5039-5040(1986); Kiel as，Hans-Joachim； B o h 1 θ , Hatthiasi Rick, Jens^Detlev ί Zeuner, Frank； Zoelch, Lothar， Z，Chem.，25(4)，137 -138(1985)。在其中部份含第一或第二胺基之情形 ,首先必須在酐或酸氛化物形成前保護胺基。適當之保 - 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4蚬梠（210XM7公功） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1° 436485 A7 ]Ϊ7 五、發明説明（β ) 護基包括但不限於第三丁氣基羰基（BOC)及苄氣基羰基 (CBZ)保護基。前者保護基可藉由以如三氟酸之酸之處 理自式9之最終産物去除，而後者保護基可藉催化氫化 去除。在其中R72部份含羥基之情形，首先必須在酐或 酸氣化物形成前保護羥基。適當之保護基包括但不限於 第三丁基二甲基矽烷基、四氫哌喃基、或苄基保護基。 前兩種保護基可藉由以如乙酸或氫氯酸之酸之處理自式 9之最終産物去除，而後者保護基可藉催化氫化去除。 在其中中間産物6之X基含第一或第二胺基或羥基之情 形，在6與酐7或酸氣化物8之反應前保護這些基為必 要的。可使用上述之相同保護基及其可如前所述自産物 9去除。在其中中間産物5之Ri、R3、或R4含第一 或第二胺基或羥基之情形，在5之還原産生6之前保護 這些基為必要的。可使用上述之相同保護基及其可如 前所述自産物9去除。 (討先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經湳部中央櫺準局員工消費合作社印狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X2W公异） 4 3 648 A7 B7

五、發明説明（J 流程

(CH3)2NCH(OCH^2 — 1

N{CH3)2 x-nh2 4 ch3co2h(

02N

CH3C02H, C^lsOH O CORi〇

Fe

X

R2'—^ or R21 ~^ Cl 0 8

X thf.吡啶，或:C2H5)3N

經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 式12包含之本發明化合物之製備敘述於以下流程2, 其中Ri、R2、R3、R 4 Λ R5、X、與η如上所述。依 照流程2所列之反應，式10之6 -胺基腔唑啉（如流程1 所製備）在如吡啶或三乙胺之鹼性觸媒之存在下，在如 四氫呋喃之惰性溶劑中以式11之瓌形酐醯化。在其中 含第一或第二胺基之情形，首先必須在酐形成前保護胺 基。適當之保護基包括但不限於第三丁氧基羰基（B0C) 及苄氣基羰基（CBZ)保護基。前者保護基可藉由以如三 氟酸之酸之處理自式12之最終産物去除。而後者保護基 -20™ (請先閱讀背而之注意事項再填转本頁)

本紙張尺度適用中國阁家梂準< CNS ) Λ4^格（210X297公势） A :一' Μ 8 δ at Β7 五、發明説明) 可藉催化氫化去除。在其中卩5含羥基之情形，首先必 須在酐形成前保護羥基。適當之保護基包括但不限於第 三丁基二甲基矽烷基、四氫哌喃基、或苄基保護基。前 兩種保護基可藉由以如乙酸或氫氛酸之酸之處理自式12 之最終産物去除，而後者保護基可藉催化氫化去除^在 其中中間産物10之X基含第一或第二胺基或羥基之情形 ，在10與酐之反應前保護這些基為必要的。可使用上 逑之相同保護基及其可如前所逑自産物12去除。在其中 中間産物10之Ri、R3、或R4含第一或第二胺基或羥 基之情形，在10與11之反應前保護這些基為必要的。可 使用上述之相同保護基及其可如前所述自産物12去除。 流程2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

式18包含之本發明化合物之製備敘述於以下流程3, 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 其中Ri、R3、R1〇、Ζ、η、與）{如上所述。如上所 述。依照流程3所列之反應，4 -氣-6-硝基_唑啉10( — 種此種化合物之製備參見Horlejr, JS與Simpson,化學 協會期邗，360(1948))可藉由在如四氫呋喃、丁醇、或 甲氣基乙醇之惰性溶劑中加熱而與胺或苯胺11反以 産生式14之化合物，其中Z為-HH-。10與硫醇或硫酚12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枯（210X297公焓} 4 3 6 4 8 5 A7 B7 五、發明説明（/ ) 成 完 鹼 之 鈉 化 氫1 如-0 用-S 使為 可 Z 應中 反其 之， 中物 劑合 溶化 性之 惰14 在式 生 産 以 酚 或 醇 與 溶 性 惰 在 成 完 鹸 之 鈉 化 氫 如-ο 用-0 使為 可 Z 應中 反其 之 ， 中物 剤合 化 之 4 式 生 産 以 0 觸 移 轉 相 童 少 在 可 物 合 化 之 4 11 式 如質 用流 使回 中之 統銨 条化 相氯 二或 之酸 水乙 與含 喃在 呋由 氫藉 四或 括， 包劑 在原 -還 下之 在鈉 存化 之硫 媒氫 成啶 原吡 還如 鐵下 用在 使存 中之 劑驗 溶機 子有 呋 氫 四 在 料€ 基 甲- Ν 或 啉汚劑 P 異 i Bf性 氣 惰 T胺ίΐ 基乙HF 胺三(Τ 6 、喃 在 胺 基 乙 基 式 以 中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局β：工消費合作社印裂 之酸氛化物或式17之混合酐（其由對應之羧酸製備）之醯 化産生式18之本發明化合物。在其中16或17具有一傾不 對稱碩原子之情形，其可如消旋物或如値別R或S鏡像 異構物而使用，在此情形，本發明化合物各為消旋或1Ϊ 與S視情況作用形式。在其中含第一或第二胺基之 情形，首先必須在酐或酸氨化物形成前保護胺基。適當 之保護基包括但不限於第三丁氧基羰基（BOC)及苄氧基 羰基（CBZ)保護基。前者保護基可藉由以如三氟酸之酸 之處理自式18之最終産物去除，而後者保護基可藉催 化氫化去除。在其中含羥基之情形，首先必須在酐 或酸氣化物形成前保護羥基。適當之保護基包括但不限 於第三丁基二甲基矽烷基、四氫哌喃基、或苄基保護基 。前兩種保護基可藉由以如乙酸或氫氣酸之酸之處理自 式18之最終産物去除，而後者保護基可藉催化氫化去除 。在其中中間産物11、12或13中X基含第一或第二胺基 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規指（210x Μ7公筇） 4 3 6 4 8 5 A7 五、發明説明（W ) 或羥基之情形，在與10之反應前保護這些基為必要的。 可使用上述之相同瞭或醇保護基及其可如前所述自産物 18去除。 流程3

H2N-(at)n-x (1 巧或 Η3-(0^)η·Χ(12), NaH, THF 或 HO-(CHt)n-X(13), NaH, THF

Rg1·

Fe

CHjCCtH, QHsOH

15

Cl 16 O COR 17 THF.毗啶，或(qHs}3m

經濟部中央標準局貞工消f合作社印製 式26包含之本發明化合物之製備敘述於以下流程4, 其中定義Ri、 R a , R 4 . R ίο , η、與X 。Rt如上所述 。依照流程4所列之反應，苯胺19在惰性溶劑中與二甲 基甲醅胺二甲基縮醛（DHF-縮醛）加熱而産生式20之化合 物。20之硝基使用耙觸媒及氩來源，其可為氫本身或環 -23- (請先閲讀背面之注意事項异填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規掐（210X297公势} 43 6485 at B7 五、發明説明（) 經漓部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 己烯，還原成對應之胺基化合物21。21在有機鹼之存在 下，如吡啶或H-甲基嗎啉，在四氫呋喃（THF)之惰性溶劑 中以式22之酸氣化物或式23之混合酐（其由對應之羧酸 製備）醯化産生式24之化合物。在其中22或23具有一個 不對稱碩原子之情形，其可如消旋物或如個別R或S鏡 像異構物而使用，在此情形，本發明化合物各為消旋或 R或S視情況作用彤式。在如乙酸之惰性溶劑中加熱式 24之化合物與式25之苯胺或苄胺，産生式26表示之本發 明化合物。在其中Rt含第一或第二胺基之情彤，首先 必須在酐或酸氯化物形成前保護胺基。適當之保護基包 括但不限於第三丁氧基羰基（BOC)及苄氧基羰基（CBZ)保 護基。前者保護基可藉由以如三氟酸之酸之處理自式26 之最終産物去除，而後者保護基可藉催化氫化去除。在 其中含羥基之情形，首先必須在酐或酸氣化物形成 前保護羥基。適當之保護基包括但不限於第三丁基二甲 基矽烷基、四氫哌喃基、或苄基保護基。前兩種保護基 可藉由以如乙酸或氫氯酸之酸之處理自式18之最終産物 去除，而後者保護基可藉催化氫化去除。在其中中間産 物25之X基含第一或第二胺基或羥基之情形，在21與酐 23或酸氨化物22之反應前保護這些基為必要的。可使用 上述之相同保護基及其可如前所述自産物26去除。在其 中中間産物19中iU、R 3 .或含第一或第二胺基或羥 基之情形，在19與二甲基甲醯胺二甲基縮醛（DMF-縮醛） 之反應前保護這些基為必要的。可使用上述之相同保護 基及其可如前所述自産物26去除。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔< 21〇X29h>^ ) 3 6 4 8 5 A7 B7 五、發明説明（

流程 4

20 環己烯

N^N(CH3)2 ch3oh，Pd/C

21

或 N-甲基嗎啉

H2N-(CH2)n-X 25 乙酸

(CH2)n-X N .25 — (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙认尺度诸用中阐囤家標摩{ CNS > Λ4規格（2〗0Χ297公釐） 43 64 8 5 A7 B7 五、發明説明（>4 ) 除了上述流程1-4之方法，敘述於以下專利申請案之方 法可用以製備許多製備本發明化合物需要之6 -胺基眩唑 啉（如以上流程中之式6、 15、與10): W0-9 63398 K tf 0-9633979 , W0-9 6 3 39 7 8、W〇-96 1 696(K W0-960929 4, W0-96 30347 , W0-9615118, W0-9609 2 94, EP-635507, EP-60285U 與 EP-520722〇 為了製備本發明之化合物，需要以下表A所示之待定 胺，其中Re、P、與r如以上所定義。這些胺為商業可 得的，在化學文獻中為己知的，或可藉由此技藝己知之 簡單步驟製備。在一些情形中，這些胺可具有一値不對 稱碳原子；其可如消旋物而使用，或如値別R或S鏡像 異構物而分解及使用，在此情形，本發明化合物各為消 旋或視情浣作用形式。在全部本申請案以下所示流程中， 這些胺由下式之通用結構表示： (R')2NH,其中此式可表示第一或第二胺。 - : ^^1 - - - -I 1\~ ^ _ C本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\=° 經濟·部中央標準局負工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4λ!ί梠（210X 297,>># ) 4 3 6485 A7 B7 五、發明説明（β

表A R6、n^R6

IH

Cj>Re R6 (9(R6)2)p Re <?<Re^P 'N-tCiR^p—N H jM—(C(R6)2)p—NH Re Re

Re K Re

N-(C(R6)2)p-NH R6-0-(C(R6)2)r R ΐ6. R6T~〇 - (C(Ae)2)「N H Re~^〇 - (C(Re>2)i R6—N—(CfR^Jr \ 'Π6 VlijH ΜΗ / R 6—(〇( R e)2)r

Re <j>Re(tp{Rfi)2)p R6一0一 (C(R6>2)r

Re—〇—(C(Re)2)厂 N H Rr g - (C(Re)2)r‘

NH

IH R6(

Oh

nhr6 ReVs^ H NH R「H NH sGtjh 〇=8(~)νη ^sC^)nh Β6Ν\}~νηβ6 經"-部屮决標绛局負工消费合竹社印纪

Oh OhIJJ “ 〇h -27. 本紙張尺度適用中國圈家標卒（（’N.S ) Λ4说格（210X297公漦） 6 (誚先W請背而之注意事項再填-¾本頁)

4364 8 5 五、發明説明（ 經濟部中央標毕局員工消费合作社印^ 對 定可之^像消中 待業知 U 鏡為程 之商已4S各流 示為薛，或物示 有 所醇技I R合所 具 & 些此 別化下 表這由^ 個明以 下。藉 如發案 以義可I 或本請 這 要定或 ，，申 需所，-用形本 ： ，上的中使情部示 物以知形而此全表 合如已情物在在構 化 r 為些旋，。結 之與中一消用式用 明、獻在如使形通 發 P 文。可及用之 本 h 學備其解作式 備R6化製；分況下 製中在驟子而情由 了其，步原物視醇 為 ，的單磺構或此I 一 醇得簡稱異旋這

Re Rer-OH Ν-(0(Η6)2)^0Η R^O-(C(R6)2)^〇H Re Rer~〇-(C(R6)2)r Re~N—(C(R6}2)r Rg-O—(C(R6)2)r -OH VOH V-〇H F>6~N—(C(R6)2)r Rer-N—(C(R6)2)f

Rr-〇-(C(R6)2)； OH R6N,

OH 為了製備一些本發明之化合物，需要式31、34、與38 之特定混合酐；其如以下流程5-6所列而製備，其中R6 、Rio、X、Ζ、η、與s如以上所定義。J'為鹵原子氣、 溴、或碘，或為甲苯磺酸（對-甲苯磺酸）或甲磺酸（甲烷 -28 ί銪先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公益） 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 4 3 6 4 8 5 A7 B7 五、發明説明（>7 ) 磺酸）基。27與表A之胺之反應藉由在如四氫呋喃或Ν,Ν-二甲基甲醯胺之惰性溶劑中加熱，或在丙酮中使用碩酸 钾或絶而完成。加熱之溫度與期間視27之反應性而定； 在s為大於1之整數時需要較長之反應時間及較高之溫 度。28以烷基鋰試劑處理繼而以無水二氧化硪氣氛急冷 産生式29之羧酸。其可在如Η -甲基嗎啉之鹼之存在下， 在如四氫呋喃之惰性溶劑中使用如異丁基氣甲酸鹽之試 劑轉化成式31之混合酐。這些酐然後可用以製備本發明 化合物，如以上流程1、3、與4所述。27與表Β之醇之 反應在如四氫呋喃、丙_、或Ν,Ν-二甲基甲醯胺之惰性 溶劑中，使用氫化鈉或如碳酸鉀與鉋之其他非親核性鹼 完成。在一些情形中，表Β之醇亦可作為反應之溶液。 3 2以烷基鋰試劑處理繼而以無水二氣化磺氣氛急冷産生 式33之羧酸。其可在如H -甲基嗎啉之鹼之存在下，在如 四氫呋喃之惰柱溶劑中使用如異丁基氣甲酸鹽之試劑轉 化成式34之混合酐。這些酐然後可用以製備本發明化合 物，如以上流程1、3、與4所述。 -29" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ297公起） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（W) J_—(C(R6)2)s_ 27 1. THF, n-BuLi i^· 2. C〇2

-H A7 B7 流程 ·* (R_)2N—(C(ReJ2)s 28

-H R? 30 (R')2N—(C(R6)2)a—Ξ—C02H 29

Cl THF, N-甲基嗎啉 (R')2N—(C(R6)2)s-31 R7

ROH J’-(C(R6)2)s_ 27 1. THF, n-BuLi 2. C〇2

-H

K2C03,丙 _涵. NaH, THF RO—(C(R6)2)s-32

-H

Ri〇〇^C 30 Cl R'O-(C(R^2)s-33 -co2h THF, N -甲基嗎啉 FT〇-(C(R6>2)r 經"•部中次標準局舅工消费合竹社印製 34 〇 ORi〇 {誚先閱請背面之注意事項再填寫本頁)

本紙依尺度递州中因®家楳準（（、NS ) Λ4現格（210X297公漤） 4 3 6^85 A7 B7 五、發明説明（>9 ) 如以下流程6所列，其中Ri、R3、R4、Re、Rio 、X、Z、n、與s如以上所定義，醇35可在三乙胺與4-N.N -二甲基胺基吡啶（DMAP)之存在下，藉由與各矽烷基 氣化物之反應以第三丁基二甲基矽烷基保護基保護。生 成之保護醇36轉化成乙炔格任亞試劑，其依序保持在無 水二氣化碩之氣氛下以産生羧酸37。如上所述，其在與 6 -胺基1«唑啉39(如以上流程1、3、與4所述）40之反應 轉化成混合酐38。在序列之最终步驟，矽烷基保護基藉 由在質子溶剤混合物中以酸處理而去除，以産生式41表 示之本發明化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 經满部中央標準局負工消費合作社印^ -3 1- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Λ4規枋（210X 297公势} 4.3 64 8 A7 B7

五、發明説明（W 流程 6 HO—id^hU 35 1. THF, MeMgBr -Η

t-BuSi(CH3)2-C； CH2CI2( (C2H5)3i DMAP t-BuSi(CH3)2~〇—(C(R6)2)s 30 n THF, Ri〇

-H 2· C〇2 t-BuSi(CH3)2—0-(C(R6)2)s 37

Cl t-8uSi(CH3)2—〇-(C(R6)2)s 33

OR 10 〇H N·甲基嗎啉 +

THF,吡啶 t-BuSi(CH3}2 - 〇—(C(R6)2) 40

乙酸/THF/水 3:1:1

經淌部中央楮準局兵工消贽合作社印製 32- (¾先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺疫適中闽國家標埤（（'NS ) Λ4現格（2IOX 297公釐） A7 436485 B7 五、發明説明) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物亦如以下流程7所示而製備，其中Ri 、R3、Rs、Rio、X、Ζ、η、與 s 如以上所定義。 J’為齒原子氛、溴、或碘，或為甲苯磺酸或甲磺酸基。 4 2在低溫以烷基鋰試劑處理繼而以無水二氣化磺氣氛急 冷産生式43之羧酸。其可在如甲基嗎咻之鹼之存在下 ，在如四氫呋喃之惰性溶劑中使用如異丁基氣甲酸鹽之 試割轉化成式44之混合酐。這些酐然後可用以製備本發 明化合物，如以上流程1、3、與4所述，藉由與6 -胺基 ϋ奎唑啉之反應。46與表Β之醇之反應在如四氫呋喃或Κ, Ν -二甲基甲醯胺之惰性溶劑中，使用氫化鈉或其他非親 核性鹼完成4以産生式47表示之本發明化合物。在一些 情形中，表Β之醇亦可作為反應之溶液。46與表Α之胺 之反應産生式48表示之本發明化合物，其藉由在如四氫 呋喃或Κ,Ν -二甲基甲醯胺之惰性溶剤中加熱，或在丙酮 中使用磺酸鉀或絶完成。加熱之溫度與期間視46之反應 性而定；在s大於1時需要較長之反應時間及較高之溫 度。 經漪部中央標举局負工消费合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML梠（210Χ297公發） 436485五、發明説明（#)流程7 A7 B7 J'~(C(Re)2)s 1. 丁HF-n.BuLi .〇 -η ——-——-J(C(r6)2)s- r=- cC 2. C02 _ OH 43 42

THF·吡啶 -(C(R6)2)s-

R.OH R'〇-(C{R6)2)

K2C03,丙酮 5¾ NaH, THF

(CH2)n-X (R')2N—(C(R6)2)s-

(CHz)n-X 經消部屮央樣準局只^.消赀合作社印來

(諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適州中國國家標卑（（’NS ) Λ4規格（2丨0X297公漦） 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印裝 A7 五、發明説明（々〇 製備一些本發明化合物所需之其他羧酸氣與酐如以下 流程8所示而製備，其中Re、Rs、Rid、X、Z、 η、與s如以上所定義。Q’為1-6値磺原子之烷基。酯49 、53、或57可以如氫氣化鋇之鹼水解，以産生各羧酸50 、54、或58。這些酸可藉由在惰性溶劑中使用草酸氣及 催化Ν,Ν -二甲基甲醯胺，轉化成各羧酸氯51或56,或藉 由使用異丁基氣甲酸鹽與如Ν-甲基嗎啉之有機鹼，轉化成各 混合酐55或59。式52表示之化合物中之離開基可藉由使 用前述之步驟以表Α之胺或表Β之醇取代，以産生各中 間商物5?與53。這些羧酸氣51與56及這些酐55與5 9'可藉由 使用以上流程1、3、與4所列之方法，用以製備本發明 化合物。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨OX29V/># ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

43 64 8 5 A7 B7 五、發明説明（林 r5 卜(0(R6)2)/ 40 (COCi)2 CH2CI2r DMF (cat.) co2q， r5 流程β Ba(OH)2 R5 co2h 乙醇，h2o j·—(c(r6>2>/ r5 50 r5 coci (c(R6)2)/~\ 51 RS P〇2〇' H -{C(Re)2)s R5 52

R'OH

«2C〇3,丙酮 或 NaH, THF

Rs P〇z〇')=( RO叫 C(R6)2)/ Rs 53 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ba(OH)2 R5 C02H R1 o THF, Cl Ϊ choline 乙醇.h2o r_o-(c(r6)2}/ r5 54 or (COCI)2i CH2CI2< DMF (cat.) <R1°

F^5 COCI 經滅部中次楞卑局吳T,消贽合作社印來 RO—(。陶2)/ R5 or R'O—(C(R *6)2 )s R5 55 56 Αξ /C02 Q {R^NH R5 C〇2〇 J·—(C(R6)2)i Rs 旰辦一剛6)2>/ r5 52 57 P Ba(OH)2 r5 co2h R7^c, 乙醇.h2o (RVI—(C 陶 2}/ Rs 58 THF, N-甲基嗎啉 p^XR7 (R”2N—(c(r6)2)厂飞 5 59 •36· 本紙张尺度诮扣中國國家標埤.< rNS ) Λ4规格（210X297公楚） Δ Α7 Β7 五、發明説明（W ) 藉由使用與以上流程8所列相同之方法，可製備以下 表C所示之同条羧酸氛及酐，其中R6、R5、Ρ、與s 如前所定義。G為基圃： ^y-ci m\-〇- ^ORio 及A為基圍： -H(R->2、 -OR，、或-J， 其中-Ν(ΙΤ)2衍生自表A之胺，-OR'衍生自表B之醇， 及為如前所定義之離開基。藉由利用這些羧酸氣與酐 ，依照以上流程1、3、與4歸納之方法，及追求以下所 示實例所述之細節，可製備許多本發明化合物。 經濟部中央標嗥局员工消費合作社印取 -37 (請先閱讀背面之注意事項弄填寫本頁)

本紙張尺度適用中囷阁家枕準（CNS > Λ4現将（210X297公犮） 4364 85 A7 B7五、發明説明（外）

表C

經滅部屮央#準而Μ-τ·消贽合竹私印5Ϊ -38- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適ffl中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 436485 五、發明説明) 式6 2 -6 3表示本發明化合物可如流程9所示而製備， 其中 Ri、 R a > R 4 λ R β > R 5 ν Rio、X、Ζ、J 、η、 與S如以上所定義。羧酸氣60與6 -胺基喹唑啉61在愔性 溶劑中使用有機鹼之反應産生式62表示之本發明化合物 。62與表B之醇之反應在如四靈呋喃、丙酮、或N.H -二 甲基甲醯胺之惰性溶劑中，使用氫化鈉或如磺酸鉀或絶 之其他非親核性鹼完成。以産生63表示之本發明化合物 。在一些情形中，表&之醇亦可作為反應之溶液。62與 表A之胺之皮應産生64表示之本發明化合物，藉由在如 四氫呋喃或Ν,Ν -二甲基甲醯胺之惰性溶劑中加熱而完成。 加熱之溫度與期間視46之反應性而定；在s大於1時需 要較長之反腠時間及較髙之溫度。此外，藉由使用此方 法，羧酸氣及表C所列之混合酐可用以製備本發明之同 条化合物。 「J- —. II--^...\裝 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ο 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 3 64 8 5 A7 B7 五、發明説明（4 流程

-(C(R6)s)s R5 60

R4 63 €4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 一些本發 R 1 ^ R 3 \ 所定義。乙 如氫化鈉之 66。生成之 保持在二氣 合酐與6-胺 合物。或者 首先在如四 明化合物可如以下流程10所列而製備，其中 R4、Rs、Rio、X、J 、η、與「如以上 炔醇65可在如四氫呋喃之惰性溶劑中，使用 驗偶合至鹵化物、甲横酸鹽、或甲苯磺酸鹽 乙炔67然後在低溫以烷基鋰試劑處理。反應 化碳之氣氛下然後産生羧酸68。其依序經混 基ΒΪ唑啉69反應而産生式7〇表示之本發明化 ，中間産物67可由以醇71開始製備，其藉由 氫呋喃之惰性溶劑中以如氫化鈉之鹼處理， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

冬纸伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210X29*7公焓} -40— Α7 Β7 經滴部中央標準局貝工消费合作社印^ 4 3 6485 五、發明説明（μ 然後加入具有適當離開基之乙炔72。以類似之方法，反 應式：（R6)2N-(C(R6)2)r-〇H表示之胺基醇與72,及應用 流程10之化學，可轉化成下式表示之本發明化合物： (R6)2N —(C(R6)2)r -〇*~(C(R6)2)

-41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4规梠（210X 297公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、 ‘-一_______發明説明（心 淹程10 A7 B7 HO—(C(R6)2)r- 65 Ή

1.THF, NaH

2. R60 —(C(R6)2)r—J_ 66 .THF, n-BuLI R6〇—(C(R6>2)r—0—(C(R6)2)r—=—H 67 2. C〇2

Re。一(C(R6)2)r~0—{C(R6)2)r- 68

OH O 1. R10O~\ Cl H-甲基皭啉

THF,毗啶，或 N-甲基睸啉 R6〇^<C(R6)2)r_0"~(C(R6)2)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 朽沪部t Ai?'i?-^h-T消卟合竹衫卬絮 F»6〇—(c(_r—OH 71

Re〇—(C(R6)2)r-〇-(C(R6)2)r 67

70 1.THF, NaH 2. J'——(C(R6)2)r- 72

H

-H -42· 本紙乐尺度逃;彳]十改阁挲d ( ('NS ) ΛΊ规格（210X297公釐） 436485 A7 B7 五、發明説明“ 式76與77表示之本發明化合物如以下流程11所示而製 備.其中Ri、1?3、R4、R6、與η定義如上，及胺 Η H ( R”）2選自基： ΗΝ 0 ΗΝ N-R6 δ ,νη R6 在如乙 在回流 。在惰 鈉處理 流程11 醇之溶劑中將73與74回流産生中間産物75,其可 乙醇中與胺反應而産生式76表示之本發明化合物 性溶劑或衍生烷氧化物之溶劑中以過量之烷氣化 75産生式77之本發明化合物。 OEt OEt

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

73 (R")2NH

R6OH 或 THF

C

77 (請先閲讀背面之注意事項再填{¾本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梠（210X297公棼） 436485 A7 B7 五、發明説明（ 式83表示之本發明化合物可如流程12所示而製備，其 中 R3、 1?4、 R 6 λ R 5 \ R ίο % X、 Ζ、 π、與 r 如 以上所定義。氫硫基羧酸78與試劑79之反應産生式80表 示之化合物。或者，80可使甩氫硫酸78、三乙胺與2,2-二吡啶二硫化物，由硫醇R5SH製備。混合酐形成以産 生81繼而與6 -胺基！®唑啉縮合産生本發明化合物。 流程12 Κϊ〇—S—s r5 79 HS—(C(Rg)2V一C OOH 78 或 THF r5s_s—(CfReJjV—COOH Θ0 p

Rio〇-<

Cl THF, 甲基噍啉 R5S—S-(C( Ft6)2)r—C-O—C 02R i〇 6\

THF.吡聢 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 82

式86-88表示之本發明化合物可如流程13所示而製備， 其中Ri、 Rs、 R 4 , IU、 J、 X、 Z、 J’與n如以上所 定義。Q’為1-6値碩原子之烷基、1-6個碳原子之烷氣 基、羥基、或氫。8 4以6-胺基睦唑啉85烷化可藉由在如 -44- (請先閱讀背面之注意事項再填耗本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现格（2丨} 43 64 8 5 A7 B7五、發明説明) 熱氧。式 加烷酸備 鹼為成製 之Q'解可 鉀在水各 酸。鹼， 硪物之90 如合鈉與 用化化89 使明氧物 中發氫産 劑本如間 C 溶之用中物 性示使用合 惰表中使化 之86醇由明 胺式甲藉發 醯生在，本 甲産可法之 基以基方示 甲，酯之表 二成，似88 N-完時類與 N,而基以87 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规柏（210X 297公筇） A7 B7 436485 五、發明説明（私 流程13

85

FU

88 好分部tAir;vx,Jh τ_ 消矜含竹."卬 f

—46*

Rs

CHO

Rs 90 (誚九閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙乐尺及述川t^WSUT.iT ( ('NS > 格（210X297公漦） '436485 A7 B7 五、發明説明Ur 式93表示之本發明化合物可如流程14所示而製備，其 中Ri、R3、R4、R5、X、Z、與n如以上所定義。試 劑81與6 -胺基HS唑啉92之反應使用如三乙胺之過量有 機鹼及如四氫呋喃之惰性溶劑完成，以産生式93表示之 本發明化合物。 流程14

THF

/V (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁)

(CH2)n-X N Et3N

S02CI Rs 91

(CH2)n-X N

.1T 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 有可用以製備本發明化合物之特定官能基操縱，其可 應用於本發明之各種中間産物睦唑啉及最終化合物。這 些操縱位於以上流程所示之_唑啉上之取代基Ri、R3 、或R4。一些這些官能基操縱敘述於下： 在一或更多値Rt、R3、或R4為硝基之處，其可藉 由在乙酸中使用如鐵之還原劑還原或催化氩化而轉化成 對應胺基。在一或更多値IU、R3、或為胺基之處， 其可藉由在惰性溶劑中加熱以至少二當量之1至6痼磺 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4^格（210Χ297公犮） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ^ 3 G4 8 5 a7 __B7 五、發明説明（从） 原子之烷基齒化物烷化，或藉由使用1至6個碳原子之 醛及如氰基硼氫化鈉之還原劑蓮原性烷化，轉化成2至 12個磺原子之對應二烷基胺基。在一或更多傾Ri、R3 、或R4為甲氧基之處，其可藉由在惰性溶劑中與如三 溴化硼之二甲基化劑反應，或藉由有或無溶劑與吡啶氮 加熱，轉化成對應羥基。在一或更多個Ri、R3、或R4 為胺基之處，其可藉由在惰性溶劑中使用如三乙胺或吡 啶之鹼性觸媒，各與烷基磺酸氣、烯基磺酸氯、或快基 磺酸氣反應，轉化成2至6個硪原子之對應烷基磺醯胺 基、烯基磺醯胺基、或炔基磺醯胺基^在一或更多個Ri 、R3、或ΙΪ4為胺基之處，其可藉由在惰性溶劑中加熱 以一當量之1至6個碩原子之烷基鹵化物烷化，或在如 水或醇或其混合物之質子溶劑中使甩1至6値硪原子之 醛及如氡基硼氫化鈉之還原劑還原性烷化，轉化成1至 6個碳原子之對應烷胺基。在一或更多個Ri、ϋ3、或 ΙΪ4為羥基之處，其可藉由在惰性溶劑中使用毗啶或三 烷胺作為觸媒，以適當羧酸氯、酐、或混合酐反應，轉 化成1至6個碳原子之對應烷醯氧基。在一或更多MRl· 、R3、或R4為羥基之處，其可藉由在惰性溶劑中使用 吡啶或三烷胺作為觸媒，以適當羧酸氣、酐、或混合酐 反應，轉化成1至B個碳原子之對應烯醯氧基。在一或 更多個Ri、R3、或R4為羥基之處，其可藉由在惰性 溶劑中使用吡啶或三烷胺作為觸媒，以適當羧酸氛、酐 、或混合酐反窿，轉化成1 -6個碳磨子之對應炔酿氣 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4«L柏（2IOX2<m.>^ ) (請先間讀背而之注意事顿再填寫本頁) 、\=° A7 經濟.部中央標準局員工消贽合作社印製 436485 ___B7 五、發明説明（θ ) 基。在一或更多個Ri、R3、或R4為2-7値碩原子之 羧基或羰烷氣基之處，其可藉由在惰性溶劑中以如硼烷 、硼氫化鋰、或鋁氫化鋰之適當還原劑還原，轉化成對 應羥甲基；羥甲基依序藉由在惰性溶劑中以如三溴化磷 之鹵化試劑反應以産生溴甲基，或五氯化磷以産生氮甲 基，轉化成對應鹵甲基。羥甲基可在惰性溶劑中使用吡 啶或三烷胺作為觸媒，以適當酸氮化物、酐、或混合酐 醯化，以産生具有2-7饀碩原子之對應烷醯氣基甲基， 2-7個碳原子之烯醯氣基甲基，或2-?痼碳原子之炔醯 氣基甲基之本發明化合物。在一或更多個Ri、R3、或 R4為鹵甲基之處，其可藉由在惰性溶劑中以烷氣化鈉 取代鹵原子，轉化成2-7値磺原子之烷氣基甲基。在一 或更多個Ri、R 3 ,或R4為鹵甲基之處，其可藉由在 惰性溶劑中各以氨、第一或第二胺取代鹵原子，轉化成 胺基甲基、2-7値硪原子之K-烷基胺基甲基、或3-14個 硪原子之Ν,Ν-二烷基胺基甲基。 除了上述之方法，有許多敘述可用於本發明化合物之 製備之專利申請案。敘述於申請案W0-9633981之化學步 驟可用以製備用於本發明之Κ唑啉中間産物，其中Rl·、 R3、或R4為烷氣基烷胺基。敘述於申請案WO-9633980 之化學步驟可用以製備用於本發明之聘唑啉中間産物， 其中Ri、R 3 ,或R4為胺基烷基烷氣基。敘述於申請 案W0-9633979之化學步驟可用以製備用於本發明之陸畦 啉中間産物，其中Rl·、R3、或R4為烷氣基烷胺基。 -4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X29·?/公： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

436485 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請先間讀背面之注意事項再填fit本頁} 敘述於申請案W0-9633978之化學步驟可用以製備用於本 發明之Hi唑啉中問産物，其中Ri、R3、或R4為胺基 烷基胺基。敘逑於申請案W0-9633977之化學步驟可用以 製備用於本發明之暗唑啉中間産物，其中IU、R3、或 R4為胺基烷基烷氣基。雖然以上專利申請案敘述其中 所示官能基已引入睹唑啉之6 -位置上之化合物，相同之 化學可用以將相冏基引入本發明化合物之R i、R 3、與 R 4取代基佔據之位置上。 本發明之代表性化合物以許多檫準藥學試驗步驟評估 ，其顯示本發明化合物呈現如蛋白質酪胺酸激酶之抑制 劑之重要活性，及為抗增殖劑。基於標準藥學試驗步驟 所示之活性，本發明之化合物因此可作為抗腫瘤劑。使 用之試驗步驟及所得之結果示於以下。 德染#牛#闵袤孕納骼激醮肋制 經满部中央標準局貝工消費合作社印製 評估試驗化合物抑制呔基質之酪胺酸殘基因酶傳染性 生長因素受納體激酶催化之磷酸化之能力。肽基質 (RR-SRC)具有 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr -ala-ars-gly之序列。酶如A431細胞（美國型式培養收 集公司，RockviUe,馬里蘭卅）之薄膜萃取物而得。 A431細胞在T175燒瓶生長至80%匯集。細胞以無Ca2十 之磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)清洗兩次。燒瓶在室溫與20毫 升具有l.OmM伸乙二胺四乙酸（EDTA)之PBS轉動1.5小時 及以600g離心10分鐘。細胞在Dounce均化器於冰上來回 10次，以每5X10 e個細胞溶於1毫升之冷卻溶解緩衝 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現枯（210X297公# ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4 3 6 4 R ^ A1 _ _ 'J ’_B7 五、發明説明（衫） 液{10bM4-(2-羥乙基卜卜哌畊乙烷磺酸（HEPES), pH7.6 ，lOnM NaCl, 2mM EDTA, InM苯基甲基磺酸氣（PMSF), 10毫克/毫升抑呔酶，10毫克/毫升亮肽素.O.lmM正 钒酸鈉}。溶解物首先在600s離心1〇分_以清除細胞碎 Η ,及上清液在41C以100,000g進一步離心30分鐘。薄 膜九懸浮於1.5毫升之HNG緩衝液（50πΗ HEPES, PH7.6, 125mM NaCl, 1〇%甘油）。薄膜萃取物分割成等份，立 即冷凍於液態氮及儲存於-701。 試駿化合物在二甲基亞硯（DMS0)中製成10毫克 /毫升原料溶液。在實驗前，原料溶液以1〇〇%DMSO稀 釋成500w Μ及然後循序地以HEPES緩衝液（30roH HEPES， pH7.4)稀釋成所餺濃度。 一等份之A431薄膜萃取物（10毫克/毫升）稀釋於30 bM HEPESUH7.4)以産生50撤克/毫升之蛋白質濃度。在4 微升之酶裂品中加入EGF(12撤克/毫升1微升）及在冰 上培育10分鐘，繼而4微升之試驗化合物或緩衝掖；此 混合物在冰上培育30分鐘。在此加入0.5mM濃度在檢驗 緩衝液與基質呔稀釋成1: 10之33P~ATP(l〇BCi/毫升）（ 對照反應無試驗化合物）及反應在30它進行30分鐘。度 應以10¾ TCA停止及在試管以全速撤離心15分鐘後，置 於冰上至少10分鐘。二十撤升部份之上清液點在P81璘 餓維素碟上，及以1%乙酸清洗兩次然後水5分鐘，各 閃爍計數。本發明之代表性化合物之抑制數據示於以下 表1。ICso為降低砗酸化基質缠數50%所需之試驗化合 一 5 1 _ 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) Λ4規格（2i〇X297公# ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 經濟部中央標準局員工消f合作社印聚 436485 _ B7 五、發明説明（θ ) 物之濃度。決定至少三種不同濃度之試驗化合物之抑制％ ，及由劑量反蘸曲線評估1C 50值。使用下式評估抑制％ : 抑制 ％ = 100-〔CPM(藥物）/CPM(對照）]X 100 其中CPM(藥物）為每分鐘計數之單位，及為表示在試驗 化合物之存在下，於3010 30分鐘後因酿加人RR-SRC肽 基質上之輻射標記ATP(7-33 P)數量之數目，如液體閃 爍計數所測量。CPM(對照）為每分鐘計數之單位，及為 表示在無試驗化合物之存在下，於30% 30分鐘後因酶 加入RR-SRC肽基質上之輻射標記ATP(7 -33 P)數置之數 目，如液體閃燦計數所測量。CPM值對ATP在無酶反應製 造之背景計數校正。表1報告之IC 5Q值為所進行試驗之 平均。 表1 ί細胞薄膜製品） 傳染性生長因素受納體激酶之抑制 化合物 I C so ( w Μ ) 試驗數里 例59 0.00126 4 例60 0.034 3 例69 IX 1 0'6 2 例” IX 1 0'6 3 例73 0 .000 84 3 例75 0.001 6 例77 0.003 1 例79 0.0014 3 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4说格（210X297公$ ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標隼局員工消资合作社印^ 43 64 8 5 A7 _____________ 五、發明説明（η ) 俚逛柹牛#因宏夸納睹激瞄（FIGF-R)使闬重如胞夕油制 評估代表性試驗化合物抑制肽基質之酪胺酸殘基因酶 傳染性生長因素受纳體激酶催化之磷酸化之能力。呔基 質（RR-SRC)具有序列 arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu -tyr-ala-arg-gly。用於此檢驗之酶為BGFR之His-標記 細胞質域。建立含以Met-Ala-(His)6進行之EGFR cDNA 编碼按基酸 645-1186之重組 baculovifus(vHcEGFR52)。 100毫米板中之Sf9細胞以lOpfu/細胞之moi感染，及細 胞在感染後48小時採收。使用1% Triton X-100製備細 胞質萃取物，及應甩於Νί-ΝΤΑ管柱。以20biM眯唑清洗後 ,H c E G F R 以 2 5 0 m Μ 眯唑（於 5 0 π Μ N a 2 Η P 0 4 , p Η 8 ♦ 0 , 3 0 0 m Μ HaCl)溶析。收集之部份對 10mH HEPES, ΡΗ7.0, 50βΜ NaCl, 10%甘油，1毫克/毫升抗痛素與亮呔素及O.lmM Pefabloc SC驂析。蛋白質冷凍於乾冰/甲醇及儲存於 -70 t： 〇 試驗化合物在100%二甲基亞碘（DMS0)中製成10毫克 /毫升原料溶液。在實驗前，原料溶液以!〇〇龙稀釋 成500/i Μ及然後循序地以HEPES緩衝液（30mM HEPES, pH7.4)稀釋成所需滠度。 對於酶反應，1 0撤升之各抑制劑（於各濃度）加入9 6-井板之各井。在此加入3撤升酶（於10bM HEPES之1: 1〇 稀釋，ρΗ7.4,成為1: 120之最终濃度）。其在冰上酹置 10分鐘及繼而加入5撤升肽（80WH最終磨度），10撖升 之4X緩衝液（表A), 0.25檝升之33 P-ATP與12撤升之H2 0 -5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) Λ4規格（21〇Χ297公释） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 3 6 4 85 A7 B7 五、發明説明（P ) 。反應在室溫進行90分鐘及繼而將金部體積點在預先切 割之P81濾紙。濾碟以0.5%璘酸清洗2X及使用液體閃爍 計數器測量輻射活性。

試劑 最 終 1 0 0 R x n s 1M HEPES (pH7.4) 12 . 5mH 50 w L 10raH Na 3 VO 4 50 u H 20 u L 1M MnC 1 2 10 m H 40 u L lmM ATP 20 u M 8 0 w L 33 P-ATP 2.5 u C i 2 5 w L 本發明之代表性化合物之抑制數據示於以下表2。I C so 為降低磷酸化基質總數50%所需之試驗化合物之濃度。 決定至少三種不同濃度之試驗化合物之抑制％,及由劑 量反應曲線評估1C 5◦值。使用下式評估抑制％ : 抑制 ％ = 100-〔CPM(藥物）/CPM(對照）〕X 100 其中CPM(藥物）為毎分鐘計數之單位，及為表示在試驗 化合物之存在下，於室溫90分鐘後因酶加人RR-SRClfe基 質之輻射標記ATP(7-33 P)數量之數目，如液體閃爍計 數所測量。CPK(對照）為每分鐘計數之單位，及為表示 在無試驗化合物之存在下，於室溫90分鐘後因酶加人 RR-SRC|fe基質上之輻射標記ATP(7 -EP)數量之數目， 如液體閃爍計數所測量。CPM值對ΑΤΡ在無酶反應製造之 背景計數校正。表2報告之ICb〇值為所進行試驗數之平 均。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!OX297公龄） (請先間讀背面之注意事項#填寫本頁)

r P .......— j^........一 436485 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) 表2 (重組酶） 傳染性生長因素受纳體激酶之抑制 化 合物 IC so ( « Μ ) 試驗數量 例 12 0.005 2 例 15 0.006 1 例 16 0.008 1 例 19 0.05 2 例 21 0.065 2 例 23 0 . 0 003 1 2 例 25 0.014 2 例 28 0.0055 2 例 31 0.002 2 例 34 0.035 2 例 37 0.0045 2 例 40 0.0035 2 例 43 0.004 1 例 47 0.0003 1 例 48 0.002 1 例 49 0.1 1 例 50 0.0004 1 例 5 1 0.007 1 例 52 0 1 例 53 0.06 2 例 55 0.002 1 例 57 0.008 1 例 58 0.08 1 例 61 0.08 1 例 63 5 X 10'e 2 例 65 IX 1 1 例 66 8 X 1〇-7 2 例 67 7 . 5 X 10-5 2 例 8 1 0.0007 2 例 82 0.001 1 -55- (請先閭讀背'6之注意事項弄填寫本s )

、1T

Li- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭梠（2I0X297公;) 經濟.邓中央標準局員工消費合作社印製 4 3 8485 a? B7 五、發明説明（R ) 癌症紬贿！牛层柚制 人體腫瘤細胞線於RPMI 1640介質塗在96井板中（250 ί/Λ/井，1-6X104値細胞/毫升 >,其含5%PBS(牛科 胎兒血清蛋白）。塗後二十四小時，以五種記錄濃度（0.01 -100毫克/毫升）加入試驗化合物或對較有效化合物為 較低濃度。暴露於試驗化合物48小時後，細胞以三氣乙 酸固定，及以Sulforhodamine B污染。以三氣乙酸清 洗數次後，結合之染料溶於10mM三羥甲基胺基甲烷鹼及 使用讀板器測定光學密度。在檢驗條件下，光學密度與 井中細胞數量成正比。由生長抑制繪圖測定ICsos(造成 細胞生長50%抑制之濃度）。試驗步驟詳細敘述於Philip Skehan等人之國家癌症研究所期刊，82, 1107-1112 (1990)。這些數據示於以下表I有關一些用於這些試 驗步驟之細胞線之資訊得自美國型式組織收集公司：細 胞線與混成，1994,參考指引.第8販。 本紙張尺度適用中S阁家棉準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇） (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

hi 436485 B7 五、發明説明) 表3 癌症細咆生長之抑制，以細胞數量測量（ICw徹克/毫升） 曹例 ΜΒ435 A2780S A2780DDP MCF7 SW620 L0X Α431 SKBR3 12 0,39 0.03 0,07 0.49 0.06 0.04 0.03 <0.01 15 0,42 0.02 0.OS 0.45 0.02 0.03 0.04 ο,ηη 16 0.49 0,03 0.04 0,01 0,05 0*05 0.18 <0,01 19 5.95 4.37 3.32 6.36 1·10 3,55 0.02 0,003 21 1.43 0,34 0,28 2.97 0.09 0.37 0.30 0,37 23 0.80 0.12 0.06 0·50 0.06 0,02 0,05 0.06 25 0.05 0.04 0.04 0.74 0.07 ο.ι 0.06 0.004 28 1.61 0,84 0.56 3.09 2,3日 1.94 0.60 0.10 31 0.7 0.2 0.6 ΝΑ 0.4 0.5 0.01 <0.01 47 ΝΑ 0.01 0.197 1.17 0.39 0,0772 0.023 0.496 48 5.48 4.74 3.71 5.42 2.81 3.55 3.11 3.79 49 5,20 4,Θ1 3J6 6.72 3.61 3,4β 2.83 3·57 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 51 >100 56,85 6.92 >100 >100 56.45 6.84 6.21 52 26.81 27.04 41Λ5 53.08 >100 7.60 8.42 38 53 4.31 2.Θ9 4.73 5.09 ΝΑ 5,62 0.44 ΝΑ 55 2.8 0,02 0.5 5·0 0*1 0.2 0,4 0.3 57 5.7 〇,7 2.5 β.7 1.8 0.9 2.Θ 1.2 59 ΝΑ 0.424 0.603 1.58 0.581 0.482 0.315 ΝΑ 60 ΝΑ 0.749 0.626 0,566 1.89 0.725 0.35 ΝΑ 61 4,35 1,86 1.39 3.62 0,43 0.S0 0.73 0.04 63 4.5 0.8 4.0 17 5.5 3.9 0.6 <0.01 65 13 5.2 6.5 42 8·1 5.3 3.2 0.3 66 5.4 3.9 5.1 7.6 5.1 4.9 0.007 <0,01 67 45 22 43 59 52 46 0.01 <0.01 €9 ΝΑ 0.S96 3.32 3.65 ' 0.988 5.54 1·61 ΝΑ 71 ΝΑ 2,55 3.27 2.19 3.97 4,05 0.707 ΝΑ 73 ΝΑ 1,77 3.0 5.04 3.65 3.1 1.07 ΝΑ 75 ΝΑ 2.6 3.11 2.65 4.94 3,78 1,75 ΝΑ 79 ΝΑ 0.922 2.42 2.73 4.53 2·84 0.981 ΝΑ 81 ΝΑ 0.257 0.311 1.03 0-584 0.386 0.34 0.306 β2 ΝΑ 0.0626 0.112 0.81 0.53 0.382 0,025 0.269 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 性腫瘤.（A431)生長之JS...體.抑制. BALB/c nu/nu雌鼠（Charles River公司，Wilmington ，緬因卅）用於活體標準藥理學試驗步驟。人體傳染性 致癌細胞 A-431(美國型式培養收集公司，Rockville, 馬里蘭卅，itCRL-155)如上所述在活體生長。一單位 5xlOe個細胞注射至鼠體内。在腫瘤達到1〇〇至150毫 克之質量時，老鼠隨機取至治療組（第零天）。老鼠在第 1、5、9天或在開始後第1至10天每天一次以IP或P0以 80、40或20、或10毫克/公斤/劑蛋之被評估化合物於 0.2% Klucel之劑置治療。對照動物不接受藥物。開始 _-57-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公# ) A7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 436485 B7 五、發明説明（A ) 2 8天後每7天測定腫瘤塊〔（長度X寬度2 )/ 2〕。测 定各治療組之相對腫瘤生長（第7、14、21、與28天之平 均腫瘤質量除以第零天之平均腫瘤質量）。(腫瘤 /對照）由治療組之相對腫瘤生長除以安慰組之相對腫廇 生長及乘以100而決定。如果％ T/C發現為运100%,化 合物視為有效。 實例21之化合物抑制人體傳染性腫瘤（A431)在活體之 生長在以下表4中證明。 表4 實例21之化合物對老鼠之人體傳染性腫瘤 (A431)生長之活體抑制 fi(mg/kg/dose)a PO RTGb Day 7 %T/Cc RTOb Day 16 %ΤΊΟ° RTGb Day 21 %T/Cc RTGh Day 28 ^T/C^ sn^1 對照 5.6S 10,27 12.86 13.94 10/10 40 4.51 79 8.58 84 8.54 66 9.08 65 5/5 20 5.67 100 8.39 82 8.27 64 10.07 72 5/5 10 3.96 70 5.80 56 5.36 42 5.92 42 5/5 a )第1至1 0天之I P投藥〇 b) 相對腫瘤生長=第7、14、21、28天之平均腫瘤質量 第零天之平均腫瘤質量 c) %T/C =治療組之相對腫瘤生長X100 安慰組之相對腫瘤生長 <J) S/T=存活數/腫瘤開始後28天以上之治療數 如表4提出之結果所示，實例21之化合物為腫廇活體 生長之有效抑制劑，因此可用於癌症之治療。 實例25之化合物抑制人體傳染性腫瘤U431)在活體之 -58- 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枯（210/2W公郑） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

4 3 6485 A7 B7 五、發明説明（β 生長在以下表5中證明。 表 5 實例25之化合物對老鼠之人體傳染性腫瘤U431)生長 之活體抑制 化合物 RTGb Dny 1 %T/cP RTGb Du V M %T/C° RTGb Duv 2\ %T/C° RTGb l>uv WT/C0 對照 2,76 7.07 11.75 17.13 mo *40 PO 1.96 71 2.33 33 4.68 40 8,S4 52 4/5 a) 第1至10天之藥物。 b) 相對腫瘤生長=第7、14、21、28天之平均腫廇質量 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 第零天之平均腫瘤質量 c) %T/C =治療組之相對腫瘤生長X100 安慰組之相對腫瘤生長 d) S/T=存活數/腫瘤開始後28天以上之治療數 如表5提出之結果所示，實例2 5之化合物為腫瘤活體 生長之有效抑制劑，因此可用於癌症之治療ή 基於本發明代表性化合物所得之結果，本發明之化合 物在治療、抑制生長、或根絶腫瘤特別有用。待別地， 本發明之化合物可用於治療、抑制生長、或根絶表現EGFR 之腫瘤、如乳房、腎臟、膀胱、口腔、喉、食道、胃、 結腸、卵巢、或肺。此外，本發明之化合物可用於抬療 、抑制生長、或根絶erbB2(Het*2)致癌基因産生之表現受 納體蛋白質之乳房與其他組織之睡瘤。此外，本發明之 化合物可用於治療、抑制生長、或根絶至少部份涉及 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枱（210X29D>$ ) d3 64 B 5 A7 B7 經"部中央標準局貝工消费合作社印^ 五、發明説明（ ίΊ ) \ 1 EGFR 失 調 之 特 定 腎 醱 疾 病 如 多 囊 腎 疾 病 〇 i I 本 發 明 之 化 合 物 可 純 配 製 或 可 組 合 一 或 更 多 種 藥 學 上 1 1 可 接 受 載 體 以 投 藥 〇 例 如 * 溶 劑 稀 釋 劑 等 及 可 以 如 請 1 先 1 錠 Η t 膠 囊 可 分 散 粉 末 1 顆 粒 » 或 含 例 如 約 0 . 05 至 5% 閱 讀 1 懸 浮 劑 之 懸 浮 液 » 含 例 如 約 10 至 50% 糖 之 糖 漿 * 及 含 例 背 1 I 之 1 如 約 2C 至 50% 乙 醇 之 藥 之 形 式 η 服 投 藥 或 以 在 等 滲 壓 >王 意 1 事 1 介 質 中 含 約 〇. 0Ε 至 5%懸浮劑之無菌可注射溶液或懸浮 項 再， 液 形 式 非 經 腸 胃 投 藥 〇 此 藥 學 製 品 可 含 例 如 9 約 〇. 05 填 寫 太 、、 至 約 90¾ 之 活 性 成 份 組 合 載 體 更 常 為 約 5%至60%重 頁 ·_- 1 [ 量 比 〇 1 J 所 使 用 活 性 成 份 之 有 效 m 量 可 視 使 用 之 特 定 化 α 物 9 1 1 投 藥 模 式 及 治 療 情 況 之 嚴 重 性 而 改 變 0 然 而 f 通 常 在 本 訂 發 明 之 化 合 物 以 約 0 . 5至約1000毫克/公斤之動物體重 1 量 之 劑 量 投 藥 時 1 得 到 令 人 滿 aaa, 之 結 果 9 視 情 況 分 成 每 1 [ 曰 二 至 四 次 9 或 以 持 缠 釋 放 形 式 〇 對 於 大 型 晡 乳 動 物 » 1 1 每 曰 總 劑 量 為 約 1 至 1000 毫 克 * 較 佳 為 約 2 至 500毫克 ! 1 Ο 對 内 服 使 用 為 適 當 之 劑 量 形 式 包 含 約 0 . 5至1000毫克 1 之 活 性 成 份 於 具 有 固 態 或 液 態 藥 學 上 司 接 受 載 體 之 緊 密 1 I 混 合 物 〇 此 劑 量 方 式 可 調 整 以 提 供 最 適 之 治 療 反 應 〇 例 1 1 如 4 可 每 B 投 藥 許 多 分 開 劑 量 或 劑 童 可 成 fcb 例 地 降 低 t 1 如 治 療 狀 態 之 緊 急 性 所 示 〇 i 這 些 活 性 化 合 物 可 Q 服 及 藉 靜 脈 、 肌 下 或 皮 下 方 式 1 投 藥 〇 固 態 載 體 包 拮 澱 粉 > 乳 糖 磷 酸 二 鈣 、 徹 晶 餓 維 i I 素 、 fyft 庶 糖 與 高 嶺 土 9 而 液 態 載 體 包 括 inf m 菌 水 、 聚 乙 二 醇 1 -60- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ί^格（210x2W公淖） i 436485 A7 B7 五、發明説明（β ) 、非離子性界面活性劑與食用油，如玉米油、花生油與 芝麻油，其對活性成份之本性及所需之特定投藥形式為 適當的。可有利地包括習慣用於藥學組成物製備之佐藥 ，如香味劑、箸色劑、防腐劑、及抗氧化劑，例如，維 他命E、抗鹿血酸、BHT與BH A。 由製備與投藥容易度之觀點之較佳藥學組成物為固態 組成物，待別是錠汽與充填結實或充填液體之膠囊。化 合物口服投藥較佳。 有一些情形，希望將化合物以氣溶膠形式直接投藥。 這些活性化合物亦可非經腸胃地或腹膜下地投藥。這 些活性化合物作為自由鹼或藥學可接受鹽之溶液或懸浮 液可在水中製備，適當地混合如羥基-丙基雜維素之界 面活性劑。亦可在甘油、液態聚乙二醇及其在油中之混 合物中製備分散液。在一般之儲存與使用條件下，這些 製品含防腐劑以防止徹生物生長。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合注射使用之藥學形式包括無菌水溶液或分散液， 及無菌水溶液或分散液之臨時製備用之無菌粉末。在所 有之情形，此形式必須為無菌及必須對内容物為存在容 易注射性之流體。其必須在製造與儲存條件下安定及必 須防止如撤生物與真菌之檝生物之污染作用。載體可為 溶劑或分散液介質，其含，例如，水、乙醇、多元醇 (例如，甘油、丙二醇舆液態乙二醇）、其適當混合物、 及蔬菜油。 對於癌症之治療，本發明之化合物可組合其他抗腫瘤 -6 1 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规将（2ΙΟΧ297公# ) A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 3 648 5 _ B7 五、發明説明（k ) 物質或輻射而投藥。這些其他物質或輻射治療可在本發 明化合物之相同或不同時間給予。瑄呰組合治療可協同 生效及生成改良之效率。例如，本發明之化合物可組合 有絲分裂抑制削使用，如红豆杉醇或長春鹼，烷化劑， 如順氣胺鉑或環磷醯胺，抗代謝物，如5 -氟尿嘧啶或羥 基脲，DNA插入劑，如阿霉素或博萊霉素，拓撲異構酶 抑制劑，如etoposide或喜樹鹼，及抗雌激素，如三苯 氧胺。 本發明化合物之代表性實例之製備敘述於下。 啻例1 甚-4-硝甚采某二甲甚甲眯 40.8克部份之5-硝基胺苄腈與40毫升之Κ,Ν-二甲基甲 醯胺二甲基縮醛在蒸氣浴加熱2小時。溶劑以低壓去除 及殘渣溶於二氣甲烷。將此溶液送經Magnesol後去除溶 劑。以醚清洗後得到50.8克之『-(2 -氰基-4-硝基苯基） -Κ , N-二甲基甲脒。 實例2 漳芏甚-璐某-4-睹_酞踣 23.74亳升之3-溴苯胺與40.5克之Η’-(2-氮基-4-硝基 苯基）-Ν,Η -二甲基甲脒於100毫升之冰醋酸之溶液擬拌 及在148¾之油浴中加熱1.5小時。冷卻時，生成固體之 過濾産生定量産率之N-3-(溴苯基）-6 -硝基-4 -B奎唑啉胺 :熔點：26 7 -270 ¾ :質譜（》/e) : 345。 啻例.Ί -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公祐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 3 64 8 5 a? _____B7 五、發明説明（Η ) Η -3-(通荣某）-4.6 -睹盹酞二胺 34.5克之K-3-(溴苯基）-6 -硝基-4-睡唑啉胺與16.8克 之鐵粉於150毫升之乙醇及150毫升之冰醋酸之混合物在 12〇υ之油浴中加熱2小時。固體過濾後，固態碩酸鈉 加人濾液産生固體。其過瀘，及固體以甲醇萃取。萃取 物以活性碩處理及蒸發成固體。以醚清洗固體後，得到 27.5克之《-3-(溴苯基）-4,6-暗唑啉二胺：質譜（1〇/6): 315 〇 奮例4 4-「「4-「（：？-淖荣某）胺甚1-6-膣睞酞甚1胺某1 _4-g 甚- m- 2-丁馄酴 1 5毫升部份之吡啶加入1 . 6克之N <3 -溴苯基）-4 , 6 - _ 唑啉二胺及0.6克之順丁烯二酐。固體溶於約400毫升之 熱乙醇及不溶物質過濾而産生0.33克之4-〔 〔4-〔（3- 溴苯基）胺基〕-6-BS唑啉基〕胺基〕-4-氣基-(Ζ)-2-丁 烯酸：質譜（m / e ) : Μ + Η 41 3，41 5。 g Μ 5 R -胺某-4-氣膣睞PH： 包括3.25克之4 -氣-6-硝基暗唑啉，10.8克之氫硫化 鈉，及0.3克之相轉移觸媒（C8H17)3KCH3+C1_M97 毫升之四氫呋喃及32毫升之水之混合物快速地攪拌2小 時。混合物以醚稀釋及分離有機層。有機溶液以鹽水清 洗然後以硫酸鎂乾燥。溶液通過小矽膠管柱。溶劑在30¾ 於低壓去除，産生6-胺基-4-氣睹唑啉，其無S外之純 -63- 本紙張尺度適用中國國家彳ί:1ί ( CNS ) Λ4規格< 210X297公筇） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 ^36485 a? B7 五、發明説明（t> ) 化甩於次一步驟。 鸾M R Γ 4- 氣_ fi -晬ΙΙΦ酞甚1 2- 丁 炔 m m 1 . 64克 之2-丁炔酸 於 46 毫 升 之四氫呋喃 之 溶 液 在 冰 浴 中冷卻^ 加入2.34毫升部份之氣甲酸 異丁酯繼而4 .1 3 毫 升 部份 之N-甲基嗎 啉 〇 約 10分鐘後. 其 倒 入 6 - 胺 基 -4- 氣 Iff 唑啉 於46毫升之 四 氫 呋 喃 之溶液。 此 U 合 物 在 室 溫 jf 伴 2小 時。混合物 倒 人 鹽 水 與飽和硝酸 氫 納 之 混 合 物 > 及 以醚 萃取。醚溶 液 以 硫 酸 鎂乾燥及過 濾 〇 去 除 溶 劑 産 生 如有 色油之〔4- 氯 -6 -ϋ奎唑啉基〕 -2- 丁 快 醯 胺 9 其 無 % 外之 純化用於次 一 步 驟 〇 官 例 7 H- Γ 4- Γ ί ：?-溴采甚） m 革 ] -6 -Bf _ 舦 棊1 2 - 丁 炔 trte 胺 包 括1. 76克之〔4- 氣 -6 -Β奎唑啉基〕 -2 * 丁 炔 醛 胺 及 1 · 23克之 3 -溴苯胺之 溶 液 在 惰 性氣氛下於 23 毫 升 之 異 丙 醇 回 流40分鐘。混合 物 冷 卻 至 室溫及加入 200毫升之醚 t 産 生0 _ 4克之H-〔 4 〔（3- 溴 苯基）胺 基〕 - 6- if 唑 啉 基〕 -2 -丁炔醯胺如氫氛酸盥。 以硪酸氳納 溶液中和， 以乙酸 乙 酯 萃取 ，去除溶劑 t 及 由 1 - 丁醇再結晶 ， 産 生 N- [ 4- C (3 -溴苯基）胺基〕 6 -D奎唑啉基〕-2 -丁 炔 醯 胺 如 白 由 Ο 窖 例 8 N， -(4-胺 甚-2-舊.甚芜某1 -Ν ,N -二田甚 ©睐 6 . 0克（27 . 5毫莫耳 )之Η » (2 -氣基-4 -硝 基 苯 基 )-N , H- -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ 297公筇} A7 436485 B7 五、發明説明) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲基甲脒，33.9克（41.8毫升，412.4毫莫耳）之環己 烯，及0.6克之10% Pd/C於360毫升之甲醇之溶液回流 4小時。熱混合物經矽藻土過濾。去除溶劑及殘渣油氣 仿-四氛化磺再結晶，産生4.9克（95%)之標題化合物如 淺灰色結晶固體。質譜U/e) : 188. 9 (M + H ,電鍍）。 窖例9 N-「3-氧甚-4-「「（二φ甚粧甚）菲申某]胺甚1 采基 -2-丁炔醅胺 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 2.01克（23.9毫莫耳）之2-丁炔酸與2.9毫升（22.3毫冥 耳）之氯甲酸異丁酯於30毫升之四氫咲喃之溶液在氮下 於ου攙拌，在3分鐘加入2.42克（2.63毫升，22.3毫莫 耳）之Ν-甲基嗎啉。攢拌15分鐘後，在4分鐘加入Ν'-(4-胺基-2-氣基苯基）-Η，Ν-二甲基甲眯與1.6克（1.75毫升 ,15.9毫莫耳）之Ν -甲基嗎啉於25毫升之四氫呋喃之溶 液。涯合物在ου攪拌30分鐘及在室溫攪拌30分鐘。混 合物以70毫升之乙酸乙酯稀釋及倒人鹽水與飽和硪酸氫 鈉之混合物。有機層乾燥（MgS〇4)及經矽膠墊片過濾。 去除溶劑及殘渣與50毫升之醚攪拌。收集懸浮阍體以産 生3,61克（89%)之雜白色固體。質譜（〇1/6):255,0(»< + 11 ，電鑛）。 宭剜1 0 >{-「在-「（3-淖荣甚）昤甚1-6-8奎_酞甚1-2-丁炔醅胺 3.0克（11.8毫莫耳）之H-〔3_氣基-4-〔[(二甲基胺 基）亞甲基〕胺基〕苯基〕-2-丁炔醯胺與2.23克（12.89毫 -05"· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4#见棉（210X297公ίί ) 4 3 64 8 5 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 莫耳）之3 -溴苯胺於18毫升之乙酸之溶液在氮下溫和攪 拌回流1小時15分鐘。混合物在冰浴中冷卻及形成固體 塊。過濾收集固體及以1: 1之醚-乙腈清洗而産生黃色 固體，其由乙醇再結晶，産生2.51克之^-〔4-〔（3-溴 苯基）胺基〕-6-晴唑啉基〕-2-丁炔醯胺：質譜（ra/e): 38 1 , 383 〇 富Μ 1 1 4-氣-丁 -2-炔酸 3-氣丙炔（2毫升，26.84毫莫耳）在氮下溶於40毫升 之四氫呋喃及冷卻至- 78C。正丁基鋰（5.4毫升，13.42 毫莫耳，2.5Μ於正己烷）加成及攪拌15分鐘後，無水二 氣化硪流在-7810通過兩小時。反應溶液過濾及以3.5毫 升之1 0 %硫酸中和。溶液蒸發後，以醚萃取殘渣。醚溶 液以飽和鹽水溶液清冼，及以硫酸鈉乾燥。無水醚溶液 蒸發後，得到0.957克（60%)之油産物：ESMS 116.6 ίΜ-Η+ )〇 w m ^ 4-氣-丁 - 2-炔酸 「4-(3-遼荣某胺某某1 酷胺 氣甲酸異丁酯（0.625克，4.58毫莫耳）與H -甲基嗎啉 (0.506克，5.00毫莫耳）在氤下加人0.542克（4.58毫莫 耳）之4 -氣丁 -2 -炔酸於7毫升之四氫呋喃之冰冷溶液。 攢拌30分鐘後，加入0.72克（2.287毫奠耳）之N-(3 -溴苯 基）-4,6-1¾唑啉二胺於3.35毫升之吡啶之溶液及混合物 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（2I0X297公犮> (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標皁局貝工消費合作社印製 4 3 6 4 8 a A7 B7 五、發明説明（π ) 在〇t：m拌1小時。反應以冰水急冷。産物藉過濾收集 ,以水與醚清洗。及真空乾燥産生0.537克之棕色固體； ESMS ib/z 417 . 0 (H + H+ ) 〇 實例1 :¾ d笛S 丁某二E3甚砘醅氬甚）-丁 - 2-炔 在第三丁基二甲基矽烷基氣（31.8克，0.211毫其耳） ,三乙胺（23.5克，0.23莫耳），4-Ν,Ν -二甲基吡啶（0.103 克，0.83毫奠耳）與二氣甲烷（65毫升）之冰冷溶液，逐 滴加入3_氣丙炔（10.6克，0.192莫耳）於15毫升之二氣 甲烷。在室溫攪拌21小時後，反應溶液以鹽水清洗及以 硫酸鈉乾燥。蒸餾後，得到22.87克（0.135莫耳）之産物 ：C IMS m/z 171 . 2 (H + H+ ) 〇 參者資料：四面體37,3974(1981) 實例11 4-(笛三丁某二田甚讷醚氩甚丁 -2-炔酸 3-(第三丁基二甲基矽醯氧基）-丁 - 2-炔（5克，29.4 毫莫耳）於四氬呋喃（5〇毫升）之溶液在ου逐滴加入甲基 鎂溴化物溶液（11毫升，294毫莫耳，3Μ於乙越）。在0¾ 權拌1,5小時然後在室溫攪拌2.5小時後，無水二氧化磺 流通過淡黃色溶液兩小時〇溶液以氣化銨（2克於9毫 升之水）及200毫升之乙酸乙酯之水溶液處理。混合物以 1¾氫氣酸滴定至PH5.0。乙酸乙酯層然後以水清洗及以 硫酸鈉乾燥。蒸發後，得到6.28克之産物：HR MS m/z 2 1 5.1 096 ίΗ + Η+ ) 〇 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C梠（210X297公# ) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本s )

436485 A7 B7五、發明説明（κ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 4-(筮三丁甚二甲甚砘醅S甚）-丁 - 2-炔酴 「4-(3 -淖荣 某胺某晬邮酞-fi-某1 -鹼胺 氣甲酸異丁酯（ 0.6 3 9克，4.68毫莫耳）與N-甲基嗎啉 (0.555克，5.487毫莫耳）在N2下加入1兒（4.673毫奠 耳）之4-(第三丁基二甲基矽醯氣基）_ 丁 - 2-炔酸於32毫 升之四氮呋喃之冰冷溶掖。攪拌30分鐘後，加入0,9797 克（3.108毫莫耳）之H-(3 -溴苯基）-4,6 -胯唑啉二胺於4 毫升之吡啶之溶液及混合物在〇1攪拌1小時。反應以 冰水急冷。産物镯人乙酸乙酯中及以飽和碩酸氫鈉與鹽 水清洗。收集産物及以急驟管柱層析術（60%乙酸乙酯 於己烷中）鈍化而産生0.8克之4-(第三丁基二甲基矽醯 氣基）-丁 -2-炔酸〔4-(3-溴苯基胺基）-睦唑啉-6-基〕 -醅胺：H R M S ra / z 5 11 . 11 4 5 (M + Η + )。 審例1 fi 4 -筠某丁 -炔酸 「4-( 3-?皇荣甚胺某膣邮酞-B -某1 醅胺 4-(第三丁基二甲基矽醯氣基）-丁 -2-炔酸〔4-(3-溴苯 基胺基）-歧唑啉-6 -基〕-醯胺（300毫克，0.587毫莫耳） 溶於60毫升之溶液中（乙酸：水：四氫呋喃=3: 1: 1) 及在室溫樓拌過夜。反應溶液以冷鹽水溶液處理及以乙 酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液以硪酸氫鈉溶液與鹽水清洗 。無水乙酸乙酯溶液蒸發後産生275毫克之産物：HRMS -68- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS } Adft ( 210X297公# ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53 43 648 5 A7 B7 五、發明説明（π ) m/z 3 97 ‘ 0258 (M + H+ ) 〇 管例1 7 R -4 -二烯醚酿胺 3 -溴丙炔（27.3克，230毫奠耳）逐滴加人嚙啉（20克， 230毫莫耳）與磺酸绝（75克，230毫莫耳）於350毫升之丙 園之混合物。混合物在室溫在氪下攪拌過夜。無機鹽然 後過濾，及去除溶劑。殘渣溶於飽和磺酸氫鈉溶液及以 乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸發産生18克之己-2, 4 -二烯酸醯胺：H R M S n / z 3 9 7 . 0 2 5 8 ( H )。 窖辟Μ只 4 -皤酞-4-甚丁 -2 -炔酴 正丁基鋰於己烷（51毫升，2.5Μ於正己烷）在氮下緩慢 地加人己-2,4 -二烯酸轆胺（16克，128毫莫耳）於200毫 升之四氫眹喃。混合物在- 78¾攪拌1小時，然後無水 二氣化碳通過過夜。生成溶液倒入水中及以乙酸乙酯清 洗。水靥在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於甲醇，及 不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而産生13克之 4 -嗎啉-4-基丁 - 2-快：酸：質譜 U/e>: Μ -Η 168。 經濟部中央標準局負工消费合作社印狀 J衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > 官钏1 9 4-〇1酞-4-某丁-2-炔酴「4-(3-'?阜荣甚昤某）-腌_酞 二6-基〕-醯胺 氣甲酸異丁酯（0.3 43克，2.5毫其耳）與甲基嗎啉 (0.322克，3.18毫莫耳）在氮下加人0.540克（3.18毫莫 耳）之4 -嗎啉-4-基丁 -2 -炔酸於50毫升之四氫呋喃之冰 -6 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规彳Μ 2丨0/乃7公# ) A7 436485 __B7 五、發明説明（W ) 冷溶液。fi拌30分鐘後，加人0.500克之N-(3 -溴苯基） -4 , 6 -_唑啉二胺於10毫升之吡啶之溶液及混合物在〇υ 攪拌2小時。反應然後以冰水急冷，倒入飽和磺酸氫鈉 ，及産物以乙酸乙酷萃取。萃取物在矽膠上以甲醇/乙 酸乙酯（15: 85)溶析之層析産生0.240克之4 -嗎啉-4-基 丁 - 2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-1¾唑啉-6-基〕-醯胺： 質譜 U/e) : M + H 466。 管例20 4-二申某胺基丁 -2-炔酿 正丁基鋰於己烷（96毫升，2.5M於正己烷）在氤下緩慢 地加人1-二甲基胺基-2-丙炔（20克，240毫莫耳）於100 毫升之四氫呋喃。混合物在- 78¾攪拌1小時，然後無 水二氣化碳通過過夜。生成溶液倒人水中及以乙酸乙酯 清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於甲酵， 及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而産生15.6 克之4-二甲基胺基丁 -2-炔酸：質譜（ra/e): M-H 126。 實例2.1 4 -二申甚辟甚丁 炔酴 f 4-(3 -漳荣甚胺甚睥酞 -fi-某Ί -醅昤 氛甲酸異丁酯（0.235克，1.72毫莫耳）與K -甲基嗎啉 (0·534克，5.28毫莫耳）在氮下加人0.336克（2·64毫莫 耳）之4-二甲基胺基丁 - 2-炔酸於30毫升之四氫呋喃之冰 冷溶液。攙拌30分鐘後，加人0.416克之Η-(3 -溴苯基> -4,6 -睡唑啉二胺於10毫升之吡啶之溶液及混合物在ου -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规柏（2I0X297公#) (讀先閱讀背面之注意事項再填3¾本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經漪部中央標隼局貝工消费合作社印取 ^3 64 8 5 a 7 B7 五、發明説明u?) 攪拌2小時。反應然後以冰水急冷，倒入飽和碳酸氫鈉， 及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽膠上以甲醇/乙酸 乙酯（15: 85)溶析之層析産生0.155克之4 -二甲基胺基 丁 - 2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-_唑啉-6-基〕-醯胺： 質譜 U/e) : M + H 424。 wm?,?. a -田氬甚丁-炔_ 3. 0M甲基鎂溴化物於醚（9 3毫升）在氮下緩慢地加入甲 基丙炔基醚（20克，280毫莫耳）於300毫升之四氫呋喃。 混合物在-78"C攪拌1小時，然後無水二氧化碩通過過 夜。生成溶液冷卻至0¾及加入125毫升之冷10%硫酸， 在加成時溫度保持低於51C。水層以乙酸乙酯萃取。然 後乙酸乙酯蒸發，及殘渣在低壓蒸餾（沸點87 -90 ¾於0.3 毫米汞）産生15.6克之4-二甲基胺基丁 - 2-炔酸：質譜 U/e) : H-H 126 〇 富俐23 4-珥氲甚丁-2-炔酿「4-(3-淖荣甚胺甚）-8穿邮酞-6-某Ί -醯胺 氣甲酸異丁酯（0.432克，3.2毫莫耳）與M-甲基嗎啉 (0.959克，9.48毫莫耳）在氮下加人0.720克（6.32毫莫 耳）之4 -甲氣基丁 -2 -炔酸於30毫升之四氫呋喃之冰冷溶 液。攪拌30分鐘後，加入0.500克之N-(3 -溴苯基>-4,6-1¾唑啉二胺於8毫升之吡啶之溶液及混合物在0¾攪拌2 小時。反應然後以冰水急冷，倒入飽和磺酸氫鈉，及産 -7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以規梢（210x：W公兑） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經漪部中央標準局負工消費合作社印製 4 3 6 4-8 5 A7 __B7 五、發明説明（> ) 物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽膠上以甲醇/乙酸乙酯 (15: 85)溶析之層析産生0.270克之4 -甲氣基丁 - 2-炔酸 〔4-(3~溴苯基胺基）-K唑啉-6-基]-醯胺：質譜U/e) M + H 41 1 0 W m 7Λ 4 -二7.某胺甚丁 - 2-炔酴 正丁基鋰於己烷（54毫升，2. 5M於正己烷）在氮下緩慢 地加人1-二乙基胺基-2 -丙炔（15克，135毫莫耳）於60毫 升之四氫呋喃。混合物在-78P攪拌1小時，然後無水 二氣化碩通過過夜。生成溶液倒入水中及以乙酸乙酯清 洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於甲醇，及 不溶鹽經濾去除。牧集濾液及真空乾燥而産生9.2克之 4-二乙基胺基丁 -2-炔酸；質譜（m/e): Μ-Η 156。 奮例25 4 -二？·.某胺某丁 - 2-炔酸 「4-(3-瘅茱甚胺某胯_駄 -fi-s 1 -mm 氣甲酸異丁酯（0.975克，7.14毫莫耳）與N -甲基嗎啉 (1.500克，14.3毫奠耳）在氮下加入2.200克（14.3毫莫 耳）之4 -二乙基胺基丁 -2 -炔酸於125毫升之四氫呋喃之 冰冷溶液。攛拌30分鐘後，加入1.500克之K-(3 -溴苯基） -4,6 -晴唑啉二胺於12毫升之吡啶之溶液及混合物在ου 攪拌2小時。反應然後以冰水急冷，倒入飽和碩酸氫鈉 ，及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽膠上以甲醇/乙 酸乙酯（15·· 85)溶析之層析産生0.750克之4 -二乙基胺 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ML梠< 210Χ297公始） (請先閱讀背面之注意事項再填转本頁)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 436485 A7 __B7 五、發明説明) 基丁 - 2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-喹唑啉-6 -基〕-醯胺 :質譜（m/e) : M+H 452。 實例 Ί -乙基-4 -丙-2 -炔基畸哄 3 -溴丙炔（20.8克，175毫凳耳）逐滴加入卜乙基哌阱 (20克，175毫莫耳）與磺酸絶（57克，175毫莫耳）於350 毫升之丙酮之混合物。混合物在室溫在氮下擬拌過夜。 無機鹽然後過濾，及去除溶劑。殘渣溶於飽和磺酸氫鈉 溶液及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸發産生19克 之1-乙基-4-丙-2-炔基呢阱：質譜（m/e) : Μ + Η 153。 實-例2 7_ 4 - (4 ~ ?*ι 某脈 tiff -1-某)-T -2~ 块酷 正丁基鋰於己烷（42毫升，2.5M於正己烷）在氤下緩慢地 加入 1-乙基-4-丙-2-炔基哌阱（16克，105毫莫耳）於80 毫升之四氫呋喃。混合物在- 78¾攪拌1小時，然後無 水二氣化磺通過過夜。生成溶液倒人水中及以乙酸乙酯 清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於甲醇， 及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而産生18克 之4-(4-乙基哌阱-1-基）-丁 - 2-炔酸；質譜（m/e): M-H 195〇 音例28 4-U-Z.某哌啪-1-甚ΐ -丁 -2 -炔酪 「4-U-?阜莶甚胺甚） -g奎唑酞某Ί -醚胺 氣甲酸異丁醋（0.347克，6.2毫莫耳）與N -甲基嗎啉 -73 - 丰紙張尺度適用中闽闽本榡準（CNS > Λ4規梠（210X21?7公#) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 3 64 8 5 B7 五、發明説明（产） (1.460克，14.4毫莫耳）在氮下加入1·900克（9.52毫莫耳） 之4-(4-乙基哌阱-卜基）-丁 -2-炔酸於50毫升之四氫呋喃 之冰冷溶液。攪拌30分鐘後，加入1.5 0 0克之N-(3-漠苯基） -4,6 -K唑啉二胺於10毫升之吡啶之溶液及混合物在〇*C 攪拌2小時。反應然後以冰水急冷，倒入飽和磺酸氫鈉 ，及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽朦上以甲醇/乙 酸乙酯（30: 70)溶析之層析産生1.450克之4-(4 -乙基哌 阱-卜基）-丁 -2 -炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-_唑啉-6-基〕 -鷗胺：質譜（ra / e ) : M + Η 4 9 3。 窨例29 氬某7,甚丙-2-炔甚胺 3 -溴丙炔（17.8克，150毫奠耳）逐滴加人雙（2 -甲氧基 乙基）胺（20克，150毫莫耳）與磺酸絶（49克，150毫莫耳） 於350毫升之丙_之混合物。混合物在室溫在氮下攪拌 過夜。無機鹽然後過濾，及去除溶削。殘渣溶於飽和碳 酸氫鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸發産 生20克之雙- (2-甲氧基乙基）-丙-2-炔基胺：質譜（m/e) ：M + H 172 〇 啻例30 4-「雙- (2 -申氤甚7：甚胺甚Ί - 丁 -2 -炔酪 正丁基鋰於己烷（42毫升，2.5M於正己烷）在氮下緩慢 地加人雙- (2 -甲氣基乙基）-丙-2-炔基胺（18克，105毫 莫耳）於80毫升之四氫呋喃。混合物在-7 8*C攪拌1小時 ,然後無水二氣化磺通過過夜。生成溶液倒人水中及以 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ心见梠（210X 297公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4364 85 A7 __B7 五、發明説明（W ) 乙酸乙酯清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶 於申醇，及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而 産生18克之4-〔雙-(2-甲氧基乙基）-胺基]-丁 -2-炔酸 :質譜（m/e) : M-H 214。 g Μ 3 1 4-「雙-(2-甲氬甚71甚）-胺甚1-丁-2-炔酴「4-(3-邋 荣甚胺甚）-膣睞啉-6-基]-醯胺 氣甲酸異丁酯（0.8 45克，6.2毫莫耳）與甲基嗎啉 (0.963克，9.52毫莫耳）在氮下加人2.100克（9.52毫莫 耳）之4-〔雙-(2-甲氣基乙基）-胺基]-丁 -2-炔酸於50 毫升之四氳呋喃之冰冷溶液。攪拌30分鐘後，加入1.500 克之Ν-(3-溴笨基）-4,6-睡唑啉二胺於10毫升之吡啶之溶 液及混合物在0 t攙拌2小時。反應然後以冰水急冷， 倒入飽和碳酸氫鈉，及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在 矽腠上以甲醇/乙酸乙酯（15: 85)溶析之層析産生0.660 克之4-〔雙-(2-甲氣基乙基）-胺基〕-丁 -2-快酸〔4-(3 -溴苯基胺基）_卩奎唑啉-6-基〕-醯胺：質譜U/e): Μ + Η 512〇 •m m ^2 1 -申甚-4-丙-2-炔甚腑阱 3 -溴丙炔（23.8克，200毫莫耳）逐滴加入1-甲基哌阱 (20克，200毫莫耳）與破酸铯（65克，200毫莫耳）於 350毫升之丙酮之混合物。混合物在室溫在氮下攪拌過 夜。無機鹽然後過濾，及去除溶劑。殘猹溶於飽和磺酸 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4见枱（2丨0 / 29?公处） (請先閲请背面之注意事項再瑱寫本頁}

A7 經濟部中央標準局負工消f合作社印掣 436485 _ B7 五、發明説明（料） 氫鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸發産生 7.5克之1-甲基-4-丙-2-炔基哌阱：質譜（《1/〇):« + 11139。 啻例：^ -田甚哌_-1-甚丁 - 2-炔酸 正丁基_於己烷（17.2毫升，2.5M於正己烷）在氮下 緩慢地加人1-甲基-4-丙-2 -炔基W畊（6.0克，43.5毫莫 耳）於40毫升之四氫呋喃。混合物在- 78D攪拌1小時， 然後無水二氣化磺通過過夜。生成溶液倒入水中及以乙 酸乙酷清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於 甲醇，及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而産 生7克之4-U -甲基哌阱-卜基）_ 丁 - 2-炔酸：質譜（m/e) ：H-H 181 〇 宵例34 4-U -甲甚_阱-1-甚丁 - 2-炔酴 「4-(3 -瘪荣基胺基） -B牵某1 -醣胺 氛甲酸異丁酯（0.905克，6.6毫莫耳）與H-甲基嗎啉 (1.550克，15.3毫奠耳 > 在氮下加人1.900克（10,71毫莫 耳）之4-(4 -甲基哌阱-卜基）-丁 - 2-炔酸於150毫升之四 氫呋喃之冰冷溶液。攪拌30分鐘後，加入1.500克之H-(3-溴苯基）-4,6-睹唑啉二胺於12毫升之毗啶之溶液及混合 物在0 Ό攪拌2小時。反應然後以冰水急冷，然後倒入 飽和碩酸氩鈉，及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽膠 上以甲醇/乙酸乙酯（30: 70)溶析之層析産生0.590克 之4-(4 -甲基哌畊-1-基）-丁 -2 -炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基） -7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >六4規枯（210X 297公#} (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁)

經淌部中央標準局員工消费合作社印^ 4 3 64 8 5 A7 B7 五、發明説明（厂）

If奎唑啉-6-基〕-醯胺：質譜（m/e) : M + H 479 (2 -申氩甚7.甚申甚-丙-2-炔基胺 3 -溴丙炔（26.8克，225毫莫耳）逐滴加人N-(2 -甲氣基 乙基）甲基胺（20克，225毫莫耳）與碩酸绝（73克，225毫 莫耳）於350毫升之丙酮之混合物。混合物在室溫在氮下 攪拌過夜。無機鹽然後過濾，及去除溶劑。殘渣溶於飽 和磺酸氳鈉溶液及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸 發産生14克之（2-甲氣基乙基）-甲基-丙-2-炔基胺：質 譜（m/e) : M+H 127〇 啻例 4-「田気甚7，甚甲甚胺甚Ί -T-2 -炔酸 正丁基埋於己烷（37.8毫升，2.5M於正己烷）在氮下 緩慢地加人（2-甲氣基乙基）-甲基-丙-2-炔基胺（12.0克 ,94.5毫奠耳）於90毫升之四氫呋喃。混合物在-78C攪 拌1小時，然後無水二氣化碳通過過夜。生成溶液倒入 水中及以乙酸乙酯清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。 無水酸溶於甲醇，及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真 空乾燥而産生15克之4-〔（2-甲氣基乙基）-甲基胺基〕 -丁 - 2-炔酸：質譜（m/e>: M-H 170。 審例37 β-审氩甚甚）-g甚胺某 甚')-眭盹酞-ft-甚1 -酿胺 氣甲酸異丁酯(0.845克，6.2毫莫耳）與N-甲基噶啉（1.2 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 枯（210X297公垃） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 43 64 8 5 A7 β"7 五、發明説明（外） 克，11.9毫莫耳）在氮下加入1.6克（9.52毫莫耳）之（2-甲氣基乙基）-甲基胺基-丁 -2-炔酸於50毫升之四氫呋喃 之冰冷溶液。指拌30分鐘後，加入1.5 00克之Ν-(3-溴苯基） -4,6-Hf唑啉二胺於15毫升之吡啶之溶液及混合物在0C 攪拌2小時。反應然後以冰水急冷，然後倒入飽和磺酸 氩鈉，及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽膠上以甲醇 /乙酸乙酯（15: 85)溶析之層析産生0.560克之（2 -甲氧 基乙基）-甲基胺基-丁 -2 -炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-0奎 唑啉-6-基〕-醯胺：質譜U/e): M + H 468。 實_®L3_S_ 里芮甚申甚-丙-2-炔甚胺 3 -溴丙炔（32.5克，273毫莫耳）逐滴加入異丙基甲基 胺（20克，273毫莫耳 >與碳酸鉋（89克，273毫莫耳）於 350毫升之丙酮之混合物。混合物在室溫在氮下攪拌過 夜。無機鹽然後過濾，及去除溶劑。殘渣溶於飽和磺酸 氫納溶液及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸發産生 6克之異丙基甲-丙-2-炔基胺：質譜U/e): M + H 111。 营例 4-(悪丙某申甚胺甚丁 炔酴 正丁基鋰於己烷（18.4毫升，2.5M於正己烷）在氮下 緩慢地加入異丙基甲基-丙-2-炔基胺（5.1克，46毫莫耳） 於50毫升之四氫呋喃。混合物在- 781D攪拌1小時，然 後無水二氣化磺通過過夜。生成溶液倒入水中及以乙酸 乙酯清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於甲 _ 7 8 _ 本紙張尺度適用中國®孓禕卑（CNS > Λ4现格（21〇χπ7公总） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 3 64 8 5 A7 B7 五、發明説明（W) 醇，及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而産生 5.5克之4-(異丙基甲基胺基）-丁 - 2-炔酸：質譜U/e) :Η - Η 1 5 4 0 奮例40 里丙甚申某胺某」丁 -炔酪 「4-(3-淖荣甚胺某喹邮 舦-fi-某Ί -醅胺 氮甲酸異丁酯（0.845克，6.2毫莫耳）與N -甲基嗎啉 (1.0克，9. 9毫莫耳）在氮下加入1.5克（9. 67毫莫耳）之 異丙基甲基胺基-丁 - 2-炔酸於70毫升之四氫呋喃之冰冷 溶液。攪拌3 G分鐘後，加入1 . 5 G 0克之N - ( 3 -溴苯基）-4，6 -fff唑啉二胺於1 5毫升之吡啶之溶液及混合物在0 °C攪拌2 小時。反應然後以冰水急冷，倒入飽和磺酸氫銷，及産 物以乙酸乙酯萃取。举取物在矽膠上以甲醇/乙酸乙酯 (15: 85)溶析之層析産生0.870克之異丙基甲基胺基-丁 - 2 -炔酸[4 - ( 3 -溴苯基胺基）-B§脞啉-6 -基〕-醯胺：質 譜（in / e ) : M + Η 4 5 2。 窨例41 二馬丙甚-丙-2-炔甚胺 經济J部中央標準局員工消费合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 3-溴丙炔（23. 5克，197毫莫耳）逐滴加入二異丙胺（20 克，197毫莫耳）與磺酸絶（64克，197毫莫耳）於350毫升 之丙酮之混合物。混合物在室溫在氮下攪伴過夜。無機 鹽然後過濾，及去除溶劑。殘渣溶於飽和碳酸氫納溶液 及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸發産生12克之二 異丙基-丙-2 -炔基胺：質譜（in / e ) : Μ + Η 1 3 9。 -7 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現梠（2丨0X29·?公龄） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 436485 A7 B7 五、發明説明（W ) ㈣U_2_ 4-二基丙胺某-丁 -2-炔酚 正丁基鋰於己烷（28.8毫升^ 2,5M於正己烷）在氮下 缓慢地加入二異丙基-丙-2 -炔基胺（10.0克，72毫莫耳） 於70毫升之四氫呋喃。混合物在- 78¾攪拌1小時，然 後無水二氧化碩通過過夜。生成溶液倒入水中及以乙酸 乙酯清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於甲 醇，及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而産生 11克之4 -二異丙胺基-丁 -2-炔酸：質譜（m/e): M-H 182。 二里丙胺甚-丁 - 2-炔酪 Γ4-(3-淳茏某胺甚）-隨睥啉- 6-基Ί -醅胺 氣甲酸異丁酯（ 0.845克，6.2毫莫耳）與Ν -甲基嗎啉 (1.0克，9.9毫莫耳）在氮下加入1.8克（9·67毫莫耳）之 二異丙胺基-丁 -2 -炔酸於100毫升之四氮呋喃之冰冷溶 液。攪拌30分鐘後，加人1.500克之Ν- 〇漠苯基)-4,6 - IS 唑啉二胺於15毫升之吡啶之溶液及混合物在Ot：攪拌2 小時。反應然後以冰水急冷，然後倒入飽和碳酸氩納， 及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽膠上以甲醇/乙酸 乙酯（5: 95)溶析之層析産生1.54克之二異丙胺基-丁 - 2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-Κ唑啉-6 -基〕-醯胺：質譜 (m/e) ： H+H 480〇 啻例44 烯丙某审甚-丙-2-炔甚胺 _ 8 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS > Λ4圯格（) (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4 3 6485 A? B7 五、發明説明（) 3-溴丙炔（33. 4克，281毫莫耳）逐滴加入異丙基甲基 胺（20克，281毫莫耳）與碳酸絶（90克，281毫莫耳）於350 毫升之丙_之混合物。混合物在室溫在氮下攪拌過夜。 無機鹽然後過濾，及去除溶劑。殘渣溶於飽和磺酸氫鈉 溶液及以乙酸乙酯萃取。有機萃取物然後蒸發産生4.6 克之烯丙基甲基-丙-2-炔基胺：質譜（m/e): M + H 110。 啻例45 慊丙甚电甚險甚丁 - 2-炔酪 正丁基鋰於己烷（16.4毫升，2.5M於正己烷）在氮下 緩慢地加入烯丙基甲基-丙-2-炔基胺（4.5克，46毫莫耳） 於50毫升之四氫呋喃。混合物在攪拌1小時，然 後無水二氣化磺通過過夜。生成溶液倒入水中及以乙酸 乙酯清洗。水層在低壓下蒸發産生粗酸。無水酸溶於甲 醇，及不溶鹽經過濾去除。收集濾液及真空乾燥而産生 4.1克之4-(烯丙基甲基胺基）_ 丁 -2-炔酸：質譜（m/e) ：M-Η 152〇 烯丙甚田甚院某-丁 - 2-炔酿「4-( 3-溴茉基胺基）-唼唑 麻_6_某 1 -酿胺 氛甲酸異丁酯（0.845克，6.2毫莫耳）與Η -甲基嗎啉 (1.0克，9.9毫奠耳）在気下加入1.53克（10.0毫莫耳）之 烯丙基甲基胺基-丁 -2 -炔酸於100毫升之四氫呋喃之冰 冷溶液。攪拌30分鐘後，加人1.5 00克之Ν-(3蘋苯基）-4, 6 -睹唑啉二胺於15毫升之吡啶之溶液及混合物在Ot：攪 _ 8 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4ML^ ( 2丨0Χ297公； (請先閱讀背面之注意事項孙填寫本頁 、1Τ A7 436485 B7 五、發明説明（p) 拌2小時。反應然後以冰水急冷，倒入飽和碩酸氫鈉， 及産物以乙酸乙酯萃取。萃取物在矽謬上以甲醇/乙酸 乙酯（5: 95)溶析之層析産生0.750克之烯丙基甲基胺基 -丁 - 2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-睹唑啉-6-基〕-醯胺 :質譜（m/e) : M+H 450。

奮H ^-「4-「（3-漳荣某）胺甚1-11奎睞瞅-6-某1-3(1^)-氛-2-… 丙烯醅胺 2.2克之N-(3 -溴苯基胺基）-4,6-¾唑啉二胺與1.13克 之二異丙基甲基胺於25毫升之四氫呋喃之溶液在冰浴中 冷卻及1.0克之3 -順-氛丙烯醯基氛在5分鐘加入。攪拌 及冷卻30分鐘及在室溫攪拌9外30分鐘後，混合物倒入 鹽水與飽和碳酸氮鈉之混合物。混合物以乙酸乙酯萃取 。有機層以硫酸鎂乾燥及溶劑在低壓去除。殘渣在矽膠 上以氣仿及乙酸乙酯混合物溶析層析而産生N-〔 4-〔（3-溴苯基）胺基〕-6 -Bf唑啉〕-3(E) -氣-2-丙烯藤胺固體。 質譜（m / e > : M + Η 4 0 4 . 7。 *ff Μ 48 經漓部中央標準局負工消費合作社印聚 逍荣甚胺甚睞酞-fi -甚胺某Ί -4 -乙氩某 擐丁 -烯-1.?.-二圖 1.08克之3,4-二乙氣基-3-環丁烯-1,2-二酮與1,0克 之Ν-(溴苯基胺基）-4, 6 -卩奎唑啉二胺於10毫升之乙醇之 溶液回流3小時。混合物冷卻至室溫。過腌收集固體及 以乙酵清洗而産生0.9克之3-〔 4-(3 -溴苯基胺基卜》宝唑 -8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规梢（) A7 經濟部中央標準局負工消贤合作社印製 43 64 8 5 B7 五、發明説明（"） 啉-6 -基胺基]-4-乙氣基環丁 - 3-烯-1,2 -二_如黃色粉 末：質譜（e / e ) : M + Η 4 4 1 . 1。 窖俐 f 4-门-漳荣某粧甚睥肫酞-ft -某胺甚1 -4-二申胺

瑄丁 - 3-烯-1.2-二酿I 0.8克之3- [ 4-(3 -溴苯基胺基）-卩奎唑啉-6 -基胺基〕 -4 -乙氣基環丁 -3 -烯-1,2 -二酮，8毫升之40%二甲胺， 與8毫升之乙醇之混合物回流2小時。混合物冷卻至室 溫及收集固體及以乙醇與醚清洗産生0.7克之3-〔 4-(3-溴苯基胺基）-_唑啉-6 -基胺基〕-4 -二甲胺基環丁 - 3-烯-1,2-二酮如黃色粉末：質譜（ra/e) : M + H 438.1， 440 . 1 〇 SJ3L_5.iL. 「在- M-淖茏甚胺某-基胺基Ί -4 -甲胺基 環丁 - 3-烯-1.2-二 Bil 0.8克之3-〔 4-(3 -溴苯基胺基卜B奎唑啉-6-基胺基] -4-乙氣基環丁 -3-烯-1,2-二_, 15毫升之33%甲胺， 5毫升之水，輿5毫升之乙醇之狺合物回流5小時。混 合物冷卻至室溫及收集固體及以乙醇與醚清洗産生0.45 克之3-〔 4-(3 -溴苯基胺基 > -暗唑啉-6-基胺基〕-4 -甲 胺基環丁 - 3-烯-1,2-二酮如黃色粉末：質譜（m/e): M + H 426.0, 實例B 1 胺甚-4-「4-(3-漳荣某胺某李邮酞-R-甚胺甚1 -環 -8 3 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X21?7公泠） (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 4 3 6 4 8 5 A7 B7 五、發明説明（心） 丁 _3_嫌 _1 .2- 二酿 0.8克之3-〔 4-(3 -溴苯基胺基）-_唑啉-6 -基胺基〕 -4 -乙氣基環丁 - 3-烯-1,2-二酮，8毫升之氫氧化銨， 與8毫升之乙醇之混合物回流1小時。混合物冷卻至室 溫及收集固體及以乙醇與醚清洗産生0.65克之3 -胺基-4-〔4-(3 -溴苯基胺基）-1¾唑啉-6 -基胺基〕-環丁- 3 -烯-1，2 -二酮如黃色粉末：質譜（m/e): M + H 412.1,

'SJL3JL -淳荣某胺甚）-卩奎睥麻- fi -甚胺基Ί -4-皤啉- 4-甚擐丁 -烯-1 . 2-二醐 0.8克之3-〔 4-(3 -溴苯基胺基）-陘唑啉-6-基胺基〕 -4 -乙氣基環丁 - 3-烯-1,2 -二酮，4毫升之嗎啉，與20 毫升之乙醇之混合物回流2小時。混合物冷卻至室溫及 收集固體及以乙醇與醚清洗産生（K69克之3-〔 4-(3-溴 苯基胺基）-膣唑啉-6 -基胺基〕-4-嗎啉-4-基環丁 -3-烯 -1,2-二醒I 如黃色粉末：質譜（m/e): M + H 480.1, 482.1。 -/ 1-申甚-1.2. R.6 -四氣毗啶-3-羧酴4-( 道某甚胺某）陸 _瞅-6-某Ί 醅胺 0.75克之N-(3-溴苯基胺基）-4,6-暗唑咻二胺與1,5克 之Η,Η -二異丙基甲基胺於15毫升之四氫呋喃之溶液在0它 Μ拌及加入固態Ν -甲基-1,2,5,6 -四氫菸蜍醛氛氫氣酸鹽 。棟拌在0C持鑲1小時及在室溫2小時。混合物倒入碳 酸氫鈉與鹽水之混合物及以乙酸乙酯萃取。有機層以硫 -84- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Μ现格（210X297公龄） (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁j

A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 d36A85 Η 7 五、發明説明（Μ ) 酸鎂乾燥。溶劑在低壓去除及殘渣在矽膠上以乙酸乙酯 與甲醇混合物溶析而層析，産物以4: 1比例之含1%三 乙胺之乙酸乙酯與甲醇溶析，産生0.9克之1-甲基-1,2, 5,6-四氫吡啶-3-羧酸4-(3 -溴苯基胺基）_»唑啉-6-基〕 -醯胺如淺黃色粉末：質譜（m/e): M + H 438.3, 440.3。 奮例54 4-(2 -申氩甚7,氳甚丁 -2 -炔酴 在〇υ於氮下攆拌之6克之60%氫化鈉於礦物油於200 毫升之四氬呋喃之懸浮液，在15分鐘逐滴加入10克之甲 氧基乙醇。混合物攪拌另外1小時。在〇亡在攪拌混合 物加入19.54克之3 -溴丙炔（80%於甲苯）。攪拌在室溫 持缠過夜。混合物過濾及自濾液去除溶劑。殘渣蒸餾。 蒸餾物溶於2 50毫升之醚。溶液在氮下攪拌及冷卻至-78 υ 及在15分鐘加入40毫升之2.5莫耳之正丁基鋰於己烷。 機拌持缠另外1.5小時。自- 78*C溫至室溫時使無水二氧 化碩通過攪拌反應混合物表面。混合物在二氣化碳氣氛 攪拌過夜。混合物倒入100毫升之氛化銨與氛化鈉之混 合物。在機層分離及以硫酸鎂乾燥。去除溶劑及殘瘡在 1001 4毫米維持1小時，産生11.4克之4-(2-甲氣基 乙氣基）-丁 -2-炔酸。 曹例55 4-(2 -申氩甚氩甚丁 -炔酪 「4- (·?-淖茱甚胺甚 晬邮酞- fi-甚1 -隨胺 在0C在0.72克之4-(2 -甲氣基乙氣基）_ 丁 - 2-炔酸與 -85- 本紙張尺度適用中國國家彳ΐί?- ( CNS > A4i見tt ( 210X 297公兑） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 d36485 A7 137 五'發明説明（紅） 0.57毫升之氣甲酸異丁酯於15毫升之四氫呋喃之攪拌溶 液加入0.5毫升之N -甲基嗎啉繼而1.2克之N-(3 -溴苯基） -4,6 -瞪唑咻二胺。攪拌在0¾持績1小時及在室溫30分 鐘。混合物在-10¾儲存過夜。混合物倒入飽和磺酸氫鈉 及以乙酸乙酯萃取。有機溶液以硫酸鎂乾燥。去除ΐ容劑 及殘渣在矽朦上以乙酸乙酯、氣仿、與甲醇溶劑混合物 溶析層析，産生0.55克之4-(2 -甲氧基乙氧基）-丁 - 2-炔 酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-晴唑啉-6 -基〕-醯胺如黃色粉 末：質譜（m/e): M+H 454.9， 456.9。 宵例 4 -甲氣甚甲氩甚丁 - 2-炔酿 在〇1〇於氮下攪拌之8.2克之60%氫化鈉於礦物油於271 毫升之四氳呋喃之懸浮液，在15分鐘逐滴加人10克之炔 丙醇。混合物攪拌另外30分鐘。在0Ρ在攪拌混合物加 入15.8克之氯甲基甲基醚。攪拌在室溫持續過夜。狺合 物過濾及自濾液去除溶劑。殘渣蒸餾（35-381 4毫米） 而産生8.5克之液體。蒸餾物溶於200毫升之醚。溶液在 氮下樓拌及冷卻至- 78¾及在15分鐘加入34.1毫升之2.5 莫耳之正丁基鋰於己烷。攪拌持鑛另外1.5小時。自-781 溫至室溫時使用無水二氣化碳通過攪拌反應混合物表面。 混合物在二氣化磺氣氛下攪拌過夜。狺合物倒入14毫升 之氫酸與24毫升之水之混合物。有機層分離及以硫酸鎂 乾燥。去除溶劑及殘渣在100*0 4毫米維持1小時，産 生10.4克之4-甲氣甲氣基-丁 - 2-炔酸。 -8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4说梢（210X297公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 436^85 B7 五、發明説明（吖）

實J上2L 4-申S甚申氬甚-丁 - 2-炔酴 漳荣甚Ifg某 酞- fi-甚1 -醅胺 在Ot：在0.66克之4-甲氧基甲氣基-丁 -2-炔酸與0.60 毫升之氛甲酸異丁酯於16毫升之四氫呋喃之攪拌溶液加 入0.5毫升之Ν -甲基嚙啉繼而1.2克之Ν-(3 -溴苯基）-4,6-n奎唑啉二睽。攪拌在〇1〇持績1小時及在室溫30分鐘。 加人如上製備之等量混合酐。混合物攪拌另外30分鐘及 在- IOC儲存過夜。混合物倒入飽和碩酸氫鈉及以乙酸 乙醋萃取。有機溶液以硫酸鎂乾燥。去除溶劑及殘渣在 5夕膠上以乙酸乙酯與氮仿溶劑混合物溶析層析，産生 0.35克之4-甲氣基甲氣基-丁 -2-炔酸〔4-(3-溴苯基胺 基）-陸唑啉-6-基〕-醯胺如褐色固體：質譜（m/e): M + H 441.0。 4-田氫某 甚]-醅皖 54克之4 -溴巴豆酸甲酯與30.2克之磺酸鈣於200毫升 之甲醇之混合物回流5天。混合物過濾及溶劑自濾液去 除。殘渣溶於醚及以含殘量氫氣酸之水清洗。醚溶液以硫 酸鎂乾燥。去除溶劑及殘渣蒸餾而産生30.6克之4 -甲氣 基巴豆酸甲酯。此物質於170毫升之1N氧氧化鈉攪拌3 分鐘。溶液以醚清洗及水層以硫酸酸化。混合物以醚萃 取數次。組合之萃取物以鹽水清洗及以硫酸鎂乾燥。去 -87- 表紙乐尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4规格（210X；?97公兑） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T

CT 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 Λ3 8 5 五、發明説明（私） 除溶劑而産生4 -甲氧基巴豆酸如結晶固體。10克部份之 此酸在ου於50毫升之苯攪拌及加入8.3毫升之草酸氣。 混合物在室溫摄拌6小時^去除溶劑及殘渣蒸餾而産生 4 -甲氣基巴豆酸氣如無色液體。 在Ot：在1.0克之Ν-(3 -溴苯基）-4,6-_唑啉二胺與0.62 克之二異丙基甲基胺於21毫升之四氫呋喃之攪拌溶液加 入0, 62克之4-甲氣基巴豆酸氯。混合物倒入飽和磺酸氫 鈉-鹽水及以乙酸乙酯萃取。有機溶液以硫酸鎂乾燥。 溶液經矽膠過濾及去除溶劑。殘渣由1-丁醇再結晶而産 生1.25克之4 -甲氣基-丁 - 2-烯酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-it奎唑啉-6 -基〕-醯胺如黃色固體：質譜（m/e): M + H 415.0c g Μ B9 Γ4-Μ-漳某某胺甚-某院某1 -φ甚ΐ -丙烯酴田Β5 3.15克（0.01莫耳）之Ν-(3 -溴苯基）-4,6 -卩奎唑啉二胺 ,1.32毫升（1.96克；0.011莫耳）之2 -溴甲基丙烯酸甲 酯，及2.76克（0.02莫耳）之磺酸鉀於20毫升之Η,Ν -二甲 基甲醯胺之混合物在室溫攪拌1 1/2小時。然後反應倒 入水中，及生成混合物以兩份乙酸乙酯萃取。乙酸乙醋 溶液直接倒入層析管柱中，及管柱以乙酸乙醋溶析。兩 種主要産物離開管柱，其第二種含所需産物。溶劑蒸發 後，殘渣與二氣甲烷沸騰。一些己烷之加成産生固體， 過濾之。濾液蒸發直到形成固體。其産生〇.8δ克之産物 木紙依及度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規栝（210Χ297公筇） (諳先間讀背面之注意事項再填ΐΐτ本頁) *1Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 經滴部中央標準局員工消费合作社印聚 436^85 _ B7 五、發明説明（π ) ，其在 157-162C 熔化。MS (M + HM13. 415。 (κ) -4.- -τ-2- 烯酿甲酯 3.15克（0,01莫耳）之Ν-(3-溴苯基）-4,6-¾唑啉二胺 ,1.38毫升（1.96克；0.011莫耳，85%純度）之4 -溴巴 豆酸甲酯，及2.76克（0.02莫耳）之硝酸鉀於20毫升之 N，N-二甲基甲醯胺之狺合物在801C油浴中攪拌及加熱1 小時。反應倒入水中，及生成混合物以3-50毫升部份 之乙酸乙酯萃取。組合之萃取物以5-50毫升部份之水， 然後以25毫升之鹽水清洗。乙酸乙酯溶液以無水硫酸鎂 乾燥，然後真空加入膠。此膠與二氣甲烷磨碎産生0.8 75 克（2 1 % )之 C L 1 5 1 7 5 7 ,熔點為 1 8 5 - 1 9 0 t：。M S M + Η = 4 1 5。 宵剁 丁 - 2-炔酴 「4-(3-二审甚胺甚荣某胺甚）-8李_酞-6-甚1 -醢胺 2.54克（0.01莫耳）之丁 - 2-炔酸〔3-氣基-4-(二甲基胺 基亞甲基胺基）-苯基]-醯胺，2.40克（0.0115莫耳）之N, N-二甲基-1,3-伸苯二胺二氫氣酸鹽，及1.59克（（0.0115 莫耳）之碩酸鉀於2.5毫升之冰醋酸與5毫升之乙腈回流 1小時。冷卻固體過濾及由甲基纖維素再結晶而産生 2.02克（58%)之所需産物，其在252-254(〇。1^»^[1 = 346. 1 〇 審例62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 436485 B7 五、發明説明（Μ ) 2-漉酞-4-甚甲甚丙烯酚 (請先閒铕背面之注意事邛再填寫本頁) 以Krawczyk所述之方法〔Henyk Krawczyk,合成通訊 ,2 5 - 6 4 1 - 6 5 (3 ( 1 9 9 5 )〕，8 8 毫升（8 . 8 克；0 . 1 莫耳）部份 之嗎啉加入6. 6克（0.22當量）之三聚甲醛與10. 4克（0.1莫 耳）之丙二酸於100毫升之二鸣烷。在70度之油浴中加熱 1 1/2小時後，真空去除溶劑。殘渣溶於丙_，過濾一些 不溶物質。濾液真空加入油 此油在矽腸上層析。産物 以1 : 1 9甲醇二氯甲烷溶析産生5 . 5 1克（3 2 % )之産物，其 在 1 2 1 - 1 2 5 °C 熔化。 管例 Η - 「 某）一Hf 邮讲太一ft -甚 1 -?-nl m -4-¾ 烯醚胺 2.06克（0.012莫耳）之2-嗎啉-4-基甲基丙烯酸於25毫 升之四氫呋喃之四氫呋喃溶液在冰浴中冷卻，及加入1.56 毫升（1.64克；（3. 012莫耳）之氯甲酸異丁酯，産生沈澱物 。繼而為1·32毫升（1.22克；0.012莫耳）之Ν -甲基嗎啉。 2分鐘後，加入3·15克（G.01莫耳）之H-(3 -溴苯基）-4,6-瞪唑啉二胺於2 5毫升之毗啶冷卻及攪拌持鑛1 1 / 2小時 經系-部中央標準局貝工消资合作社印製 。然後反應倒入冰及25毫升之乙酸乙酯。生成混合物以3 份之乙酸乙酯萃取。組合之乙酸乙酯萃取物以鹽水清洗， 以硫酸鈉乾燥，及宾空加入油。其以水清洗及在矽膠上 層析管柱以範圍為1: 1乙酸乙酯己烷至1: 19甲醇乙酸 乙酯之梯度溶析。第五部份含0.733克（15% )之所需産物 。質譜（ffl/e) : M + H 2 3 5 . 5。 審例64 -9 0 - 本纸張尺度適用中國國家標準（（：；^)/\4圯栝（210乂297公筇） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 4 3 a? __B7 五、發明説明（β ) R e酸

Braun之方法〔Giza Braun,美國化學協會期刊52 ,3167 (1930)]後，11.76毫升（17.9克，0.1莫耳）之4 -溴巴豆 酸甲醋於32毫升之乙酵及93毫升之水冷卻至- lit。反應 劇烈攪拌，及15.77克（0.05莫耳）之細粉氫氧化錤在約 1小時之時間逐份加入。冷卻及劇烈攪拌持續約1 6小時。 混合物反應然後以100毫升之醚萃取。水層以2.67毫升 (4.91克；0.05莫耳）之濃硫酸萃取。生成混合物以3 -100 毫升部份之醚萆取。組合之酸式萃取物以50毫升之鹽水 清洗，然後以硫酸納乾燥。溶液真空加入油，此油溶於 約40 0毫升之沸騰庚烷，殘留膠。庚烷涟液分離及沸騰 至約50毫升。冷郤産生3.46克之産生3.46克之産物。 ^1X5一 4-追丁 -烯酿「4--淖某甚院甚腌_酞-fi-某1-醅院 2.88毫升（4.19克；0.033莫耳）部份之草酸氣加入2.47 克（0.015莫耳）懸浮於25毫升之二氣甲烷之4 -溴巴豆酸 。在此加人3滴之Ν,Ν -二甲基甲醯胺。攢拌約1 1/2小 時後，真空去除溶劑，及殘渣油溶於20毫升之四氫呋喃 。此溶液在冰浴中冷卻，及逐滴加入4,72克（0.015奠耳） 之Ν-(3 -溴苯基）-4,6 -BS唑啉二胺於50毫升之四氳呋喃 之溶液。繼而仍冷卽逐滴加人2.61毫升（1.99克；0.015 莫耳）之二異丙基乙基胺於10毫升之四氫呋喃。冷卻及 攪拌1小時後.加入80毫升之乙酸乙酯及100毫升之水 層分離，及水層以100毫升之1: 1四氫呋喃乙酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ΐ；ί格（210X297公#) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-5 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（％ ) 萃取。組合之有機層以50毫升之鹽水清洗，然後以硫酸 鈉乾燥。溶液真空加入油。此固體與100毫升之乙酸乙 酯浸煮1小時而産生5.87克（84%)之産物。質譜M + H 460.δ, 462.8, 464.8。 宮例66 4 -二申胺甚丁 -2 -馄醅 f 漳茉甚胺甚）-卩至肺酞-R- 某1 -醯胺 25毫升之2N二甲胺於四氳呋喃攪拌及在冰浴中冷郤， 及逐滴加人1.16克（2.5毫莫耳）之4 -溴丁 - 2-烯酸〔4-(3 -溴苯基胺基唑啉-6-基〕-醯胺於20毫升之四氫呋 喃之溶液與10毫升之Η,Ν -二甲基甲醯胺。攪拌2小時後 ，加入45毫升之乙酸乙酯及30毫升之飽和水性碩酸氫鈉 ，及分離靥。有機層以25毫升之鹽水萃取，以硫酸鈉乾 燥，及真空加入油。其在矽嘐上以1:4甲醇二氣甲烷層 析而産生4 7 5毫克（4 4 % )之所需産物，其在2 1 5 - 2 1 7 t熔 化。質譜 U/e): M+2H 213.4, 214.4。 M+H 426.1。 啻M fi7 4-二7,胺甚丁 -烯酸 「4-(3-逋果甚胺甚ΐ-晬脾酞-fi-甚Ί -醅胺 5. 17毫升（3.65克；50毫莫耳）之二乙胺於20毫升之四 氫呋喃之溶液攪拌及在冰浴中冷卻，及逐滴加入1.16克 (2.5毫莫耳 > 之4 -溴丁 -2 -烯酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-牲 唑啉-6 -基〕-醛胺於10毫升之四氫呋喃之溶液與5毫升 之Ν,Ν -二甲基甲醯胺。攪拌2小時後，加入45毫升之乙 "92- (CNS ) AAiUtf ( 210X2^7^^ ^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 經濟部中央標準局貞工消资合作社印裝 43648 5 __B7 五、發明説明（91 ) 酸乙酯及30毫升之飽和水性磺酸氫鈉，及分離層。有機 靥以25毫升之鹽水萃取，以硫酸鈉乾燥，及真空加入油 。其在矽膠上以1: 9甲醇二氯甲烷層析而産生677毫克 (59%)之所需産物，其在196-199C熔化。質譜U/e): M+2H 228.5。 實直M_ 申甚二磋甚7，酪 氬硫基乙酸（0.82毫升）在50毫升之水中攪拌及在冰浴 中冷卻至1.33毫升之甲烷硫磺酸甲酯於20毫升之 乙醇之溶液逐滴加入溶液。混合物溫至室溫及攪拌過夜 。飽和之水性NaCl (20毫升）加人混合物及使用2份150 毫升之醚以萃取水溶液。組合之艇層以30毫升之飽和 NaC丨水溶液清洗及以硫酸鎂乾燥。醚之蒸發産生2.43克 之淺黃色油。Kugel「〇iir蒸餾産生1.33克之無色油。 ^HRfCDClg)： 5 10.08(s,lH)； 5 3.54(s,2H)；5 2.5 is，3H)。MS(EI): Bi/z 137.9(M+ )。採用得自 T.P.

Parsons等人之步驟，有機化學期刊，1, 1923(1965)。 音例69 H- Γ4-(3-淖荣甚院甚奎-甚Ί -2 -甲甚二碏某 1.23克得自實例68之二硫化物於30毫升之四氫呋喃在 冰浴中冷卻。加入1.15毫升部份之氯甲酸異丁酯繼而 0.98毫升部份之N -甲基瞜啉。在0"C携拌5分鐘後，加 入0.93克之6 -胺基4-(3 -溴苯胺基）-喑唑啉。混合物在 -9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梠（210X 297公释） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

kl 4 3 6 4 8 ______ B7 五、發明説明（) (諳先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 0 t攪拌3小時然後溫至室溫。反應以水急冷及在真空 下蒸發四氫呋喃。二氣甲烷之加成繼而以水清洗二氣甲 烷層及溶劑之蒸發産生粗産物。使用甲醇於二氮甲烷之 矽瞟靥析産生0.11克之産物。 'HNMR(DMSO): 5l0.55(s, 1H); 59.98(s, lH);68.7I(d, 1H, J=1.8); 68.58(s, 1H); 68.15(1, 1H, J=1.9); 67.87(m, 3H); 67.35(m, 2H); 63.74(s, 2H); 52.44(s, 3H). MS (電鍍）： m / z 4 3 5 .1 , 437.1 (Μ + Η) +。 元素分析： C 17 Η 15 B r N 4 OS 2 計算倌：C : 46.90; Η ： 3.47: Ν ： 12.87 實測值：C : 46.79； Η ： 3.32; Η ： 12.47 窖例70. :¾-申某二磋基丙酴 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 0.9毫升之3 -氫硫基丙酸在50毫升之水中攪拌及在冰 浴中冷郤至0它。1 . 11毫升之甲烷硫磺酸甲酯之2 0毫升 乙醇溶液逐滴加入溶液。混合物溫回室溫及攪拌過夜。 加人20毫升之飽和HaCl溶液及使用2份150毫升之醚以 萃取水溶液。組合之醚層以30毫升之飽和NaCl水溶液清 洗及以硫酸鎂乾燥。醚之蒸發産生淺黃色油。Kugelrohr 蒸餾産生1.5克之無色油。 'NMR (CDCl3): 58.85(s, b); 52.9(t, 2H, J=6); 62.8(t, 2H, J=6); 52.45(s, 3H). 音例7 1 N-「4-(3-漳荣某胺某）-晬邮舦-fi -甚Ί -3-申甚二磋某 丙酿胺 1.5克得自實例70之二硫化物於30毫升之四氫呋喃之 -94- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規枯（210Χ2<Π,'々© ) A7 43 6485 H7 五、發明説明（？今） 溶液在冰浴中冷郤。加入1 . 2 8毫升部份之氮甲酸異丁酯 繼而1.08毫升部份之N -甲基嗎啉。在0°C攪拌5分鐘後 ，加入0.77克之6 -胺基-4M3 -溴苯胺基）瞍11坐啉。温合 物在0 t攪拌3小時然後溫至室溫。反_以水急冷及在 真空下蒸發四氫呋喃。二氛甲烷之加成繼而以水清洗二 氛甲烷層及溶劑之蒸發産生粗産物。使用甲醇於二氯甲 烷之矽膠層析産生0.22克之淺黃色産物。 ^MRCDMSO): 5I0.42(s, 1H); 69.94(s, lH);68.73(d, IH, J=1.5); 58.58(s. 1H); δ8.18 (t, 1H, J=1.8); δ7·85(ηι, 3H); 57.33(m, 2H); δ3·06(ι, 2H，J=7.2); d2.85(t, 2H, J=6.6); 52.46(s, 3H). (請先閱讀背面之注意事項再tir本頁) MS (電鍍） 'm / z 4 4 9 .1 , 451·1 (Μ + Η) +。 元素分析 :C IS Η 17 B r Ν 4 OS 2 計算值： C ： 48*11； Η ： 3.11； Ν ： 12.47 實測值： C ： 47.91； Η ： 3.85； Ν ： 11.58 訂 經濟部中吹標準局Μτ;消费合作社印製 置例.I2_ 卜甲某二磋甚丙酸 2 -氳硫基丙酸（1.25毫升）在50毫升之水中攪拌及在冰 浴中冷卻至0*0。1.57毫升之甲烷硫磺酸甲酯於20毫升 之乙醇之溶液逐滴加人溶液。混合物溫至室溫及攪拌過 夜。加人飽和水性HaCl(20毫升）及使用2份150毫升之 軸以萃取水溶液。萃取以3 0毫升之飽和N a U水溶液清 洗及以硫酸镁乾燥。醚之蒸發産生2克之無色油。 iHNMR,(CDCl3)： d3.55(q?lHJ=7.1Hz); 2.46(s, 3H); dl.51(d, 3H; J=7.1Hz) MS(—鍍）：m/zi51(M-H)—。 'SJLll. 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4现格（210X297公妗） 4 3 6 4-85 a? __B7 五、發明説明（私） N-「4-(.Ί-淳荣甚昤某）-晻邮酞- fi -甚Ί 甚二碏甚 2克得自實例72之二硫化物於50毫升之四氳呋喃之溶 液在冰浴中冷卻。加入1.7毫升部份之氮甲酸異丁酯繼 而1.4毫升部份之N -甲基嗎啉。在ου攪拌5分鐘後，加 入1.0克之6 -胺基- 4- (3 -溴苯胺基）控唑啉。混合物在0¾ 攪伴3小時然後溫至室溫。反應以水急冷及在真空下蒸 發四氫呋喃。二氣甲烷之加成繼而以水清洗二氣甲烷層 及溶劑之蒸發産生粗産物。使用甲醇於二氣甲烷之矽膠 靥析産生0.7克之白色固體産物。 'HNMR(DMSO): 5l0.54(s, 1H); 59.98(s, 1H); 58.74(d, 1H, J=1.8); 58.58(s, 1H); 58.15(s, 1H); 57.87(m, 3H); 57.33(m, 2H); 63.90(q, 1H, J=7.0); 52.43 (s, 3H); 5l.50(d, 3H, J=6.9). MS (電鍍） ： m/z 449 .1 , 451.1 (Μ + Η) +。 7Π素分析 ; C 18 Η 1? B r N 4 OS 2 計算值： C ： 48.11； Η ： 3.81； Ν ： 12.47 實測值： C ： 47.74； Η ： 3.67； Ν ： 12.32 蜜例74 經消部中央標嗥局只工消费合作社印狀 笛三丁甚二磋甚7,酴 在Ot：在11克（50毫莫耳）之2,2’-二毗啶基二硫化物與 8.4毫升（60毫莫耳 > 之三乙胺於100毫升之四氫呋喃加入 2.8毫升（40毫莫耳）之氫硫基乙酸於5毫升之四氳呋喃 。去除冰浴及1小時後加人6.8毫升（65毫莫耳）之第三 丁基硫醇。反應在以醚稀釋及1H水性HC1清洗三次前在 -96- 本紙张凡度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規梠（2丨0XK7公垃） 436^35 Λ7 Η 7 五、發明説明（β ) 室溫攪拌過夜。産物然後萃取至10%水性水相 以醚清洗兩次然後以HC丨酸化至pH〜3.5。産物以醚萃取 ,以Na2S04乾燥及在低壓下蒸發而産生粗産物。此物 質以！(1^61「£^「蒸餾産生6.6克（37毫莫耳，92%)之部份 純化産物。此物質無進一步純化用於次一步驟。 曹―例——7-5·- H-「4-U-淖茱甚胺甚）-腌邮酞-R-甚1 -2~窜三基二磋基 —… 丙醯胺 2.7克得自實例74之二硫化物於25毫升之四氫呋喃之 溶液在冰浴中冷卻。加入1.9毫升部份之氣甲酸異丁酯 繼而1.6毫升部份之Ν -甲基嗎咻。在0¾攪拌5分鐘後， 加入1.0克之6 -胺基- 4- (3 -溴苯胺基）噠唑啉。混合物在 0 t攪拌3小時然後溫至室溫。反應以水急冷及在真空 下蒸發四氫呋喃。二氯甲烷之加成繼而以水清洗二氣甲 烷層及溶劑之蒸發産生粗産物。使用甲醇於二氣甲烷之 矽膠層析産生0 . 3克之白色固體産物。 'HNMR(DMSO): 5l0.50(s, 1H); 69.97(s, 1H)： 58.71(d, 1H, J=1.8); 68.58(s. IH); 58.16(8, 1H); 67.84(m, 3H); 57.34{m, 2H); 53.75(s, 2H)； 5l.34(d, 9H). (請先閱讀背面之注意亊項再填 k本頁) -5 經漪部中央榡隼局只工消费合作社印¾ MS (電鍍） ； m/z 477 .1 , 479.1 (Μ + Η) +。 元素分析 * C 20 Η 21 Β Γ N 4 OS 2 計算值： C ： 50,31； Η ： 3.47； Ν： 11.73 實測值： C ： 49,74； Η ： 4.16; Η ： 11.62 里丁某二碏甚7.酪 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Λ4见枋（2!ΟΧ2(;7':,>;(ί.·) A7 4 3 6 4 8 5 B7 五、發明説明（外） 在〇1〇在11克（50毫莫耳）之2,2’-二吡啶基二硫化物與 10.5毫升（75毫莫耳）之三乙胺於100毫升之四氫呋喃加人 3.5毫升（50毫莫耳）之氫硫基乙酸於5毫升之四氫呋喃 。去除冰浴及1小時後加入5.5毫升（50毫莫耳）之異丁 基硫醇。反應在以醚稀釋及以1N水性HC1清洗三次前在 室溫攪拌過夜。産物然後萃取至10%水性HaOH中。水相 以醚清洗兩次然後以HC1酸化至pH〜3.5。産物以醚萃取 ，以Na2S〇4乾燥及在低壓下蒸發而産生粗産物。此物 質以Kugelrohr蒸餾産生3,0克（17毫莫耳，33%)之部 份純化産物。此物質無進一步純化用於次一步驟。 實m 漳荣某胺某李陣酞-fi -甚Ί -2 -禺丁甚二礎 某丙藤胺 3.0克得自實例76之二硫化物於50毫升之四氫呋喃之 溶液在冰浴中冷卻。加入2 , 1毫升部份之氯甲酸異丁酯 繼而1.8毫升部份之N -甲基嗎啉。在01摄拌5分鐘後， 加入0.85克之6 -胺基-4-(3 -溴苯胺基）fff唑啉。混合物 在0¾攪拌3小時然後溫至室溫。反應以水急冷及在真 空下蒸發四氫呋喃。二氛甲烷之加成繼而以水清洗二氮 甲烷靥及溶劑之蒸發産生粗産物。使用甲醇於二氮甲烷 之矽層析産生0.15克之白色固體産物。 HNMR (DMSO): 611.0(s, 1H); 69.98(s, 1H); 68.71 (s, 1H,); 58.58(s, IH); 58.15(m, IH); 57.84(m, 3H); 57.32(m, 2H); 53.72(s, 2H); 52.70(d, 2H, J=6.9); 6l.92(m, 1H); 6〇.92(d, 6H, J=6.6). -98 -

(諳先閲讀背而之注意事項再填寫本頁J rt/,

、1T 經滴部中央榡準局負工消处合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（210X 2W公犮） 經滴部中央標準局员工消贽合作社印狀 43 64 8 5 a? _ B7 五、發明説明（W ) MS ;(電鍍） : m / z 477 . 2 , 479.2( :Μ+Η)+ 。 元 素 分析 ： C 20 H 1 21 B r Η 4 0S 2 計 算 值： C ： 50 , 31 ； Η ： 4.43； Ν ： 11.73 實 m 值： C ： 50 . 13 ； Η ： 4.34； Ν ： 11.56 實- 例 78 異 丙 某二 碌 革r' 酸 在 0 C在1 1克（50毫 莫耳）之2, 2 ’ -二吡啶 基二硫化物與 8 . 4毫升（60 毫莫 耳）之三乙胺於 100毫升之 四氫呋喃加入 2 . 8毫升（40 毫莫 耳）之氫硫基乙 酸於5毫升之四氫 呋喃 0 去 除冰 浴 及1 小時 後加入6 . 0 毫升（65毫 莫耳）之 異丁 基 硫 醇。 反 應在 以醚 稀釋及以1Η水性HC1 清洗三次前在 室 溫 攪拌 ua 過 夜。 産物 然後萃取至10%水性 NaOH 中。 水相 以 醚 清洗 兩 次然 後以 H C 1酸化至 Ρ Η 〜3 * 5 0 産物以醚萃取 以 N a 2 so 4乾 燥及 在低壓下蒸發而産生 粗産物。 此物 質 以 Ku g e 1 r oh「蒸餾法蒸總産生 3 . 5克（21毫莫耳， 42¾ ) 之 部 份純 化 産物 。此 物質無進- -步純化用 於次一步驟。 實一 例 is— H - Γ 4 ™ f 3 -漠苯基院甚）-睹唑啉 -6-甚 1 -里丙甚 二—礎 革 丙 醯胺 1 . 4克得自實例7 8之二硫化物 於30毫升之四氫呋 喃之 溶 液 在冰 浴 中冷 卻。 加入1 . 1毫 升部份之氯甲酸異 丁酯 繼 而 0 . 9毫升部份之H -甲基嗎啉 。在0C攪 泮5分鐘後， 加 人 0 · 6 6 克 之6- 胺基 -4 - ( 3 -溴苯胺基）胯唑啉。混 合物 在 〇 r, ft ^ ^ 3 小時然後溫至室溫 。反應以水急冷及 在真 -99- (請先閲讀背而之注意事項再填斯本育) 訂 ，東 hi 本紙張尺度適用中國國家標率{ CNS ) Λ·4ΜΙ枯（210X 297公步） 經消部中夾標準局只工消赀合作社印^ 436485 A7 ________Β7 五、發明説明（) 空下蒸發西氫呋喃。二氣甲烷之加成繼而以水清洗二氣 甲烷層及溶劑之蒸發産生粗産物。使用甲醇於二氯甲烷 之矽朦靥析産生0.01克之白色固體産物。 'HNMR (DMSO): 6l0.65(s, 1H); Sl0.01(s, 1H); S8.74(s, 1H，)； 58.59(bs, 1H); 68.18(m, 1H); 57.95(m, 1H); 67.85(m, 2H) 67.35(m, 2H); 63.73(s, 2H); 63.15tm, 1H); 6l.27(d, 6H, J=6.6). MS(電鍍）：463.1，465.1 (M + H)+。 HRMS(EI):計算值：462.0184 ，實測值：462.0140 奩例Sfl 2 舅基丙酴 在室溫在2.0克之去水甘油與20.0克之過碘酸於27毫 升之乙腈與40.5毫升之水之懸浮液加人1?11(：13.(1120)3。 生成反應混合物據烈攪拌2小時，然後以270毫升之醚 稀釋。有機相分離。水相以醚(3X100毫升）萃取。組合 之有機溶劑以Na2 S0 4乾燥及經矽藻土墊Η過濾。溶劑 之去除産生粗産物。粗産物在急驟層析之純化以47%産 率産生1.12克之環氣酸如液體。 參考資料：’Doin'inique Pons, Moique Savignac與《16811-P ί e r r* e G e n e t ,四面體文件，3 1 ( 3 5 )，P . 5 0 2 3 - 5 0 2 6。 璟氣乙烷-1锻醅「4- n -逋芜甚胺基-授邮酞-6-基1 280毫克之2,3 -環氣基丙酸於2·0毫升之四氫呋喃之溶 液在冰浴中冷卻。加入0.42毫升部份之氣甲酸異丁酯繼 -100 - 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4规枯（2I0X2«J7公垃） (請先閱讀背面之注意事項再填ϊξί本頁) '-β 436485 Λ7 B7 五、發明説明（？？） 而0.48毫升部份之N -甲基嗎啉。5分鐘後，加入5Q0毫 克之N-(3 -溴苯胺基）-4,6 -卩奎唑啉二胺於4毫升之四氫 呋喃之懸浮液。生成反應混合物在0 °C攪拌3 ·小時然後 以30毫升之水稀釋。水溶液以50毫升之乙酸乙酯萃取。 有機相分離，以N a 2 S 0 4乾燥及乾燥。溶劑在低壓去除 而産生固態殘渣。粗産物在製備性TLC之純化以18%産率 提供1 D 9 . 9毫克之産物如黃色固體；熔點2 2 8 - 3 ϋ (TC ;質 譜（m/e) : 3 8 5 . 0 2 6 4。 窨例82 7烯磋酴Γ 4 - (:¾ -漳架甚胺甚）-晬邮瞅-β -甚1 -醯胺 在Ν-(3 -溴苯胺基）-4,6 -陸唑啉二胺（315毫克，1毫 莫耳）與三乙胺（0.5毫升）於THF(5G毫升）在0°C之溶液逐 滴加入2 -氯乙基磺酸氣（49G毫克，3毫莫耳）。溶液在0°C 攪拌10分鐘後，在矽膠上以10%甲醇於氛仿層析而産生 2 1 2毫克之乙烯磺酸〔4 - ( 3 -溴苯基胺基）-喹唑啉-6 -基〕 -醱胺加淺黃色固體：MMS(m/e): Μ +403,9937。由A. A. Goldberg之方法修改，化學協會期刊，4 6 4 ( 1 9 4 5)。 (#先閲讀背面之注意亊項再填容本頁) -·

.IJ 經濟部中央標舉局K工消Φί合作社印掣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規彳Μ 210X297公耠）

Claims (1)

1. /1 6^-85六、申請專利範圍 —修正丨 U , ^ . i 8a 9·, 04補充丨 第87112356號「經取代之喹唑啉衍生物」專利案 (89年9月修正） Λ申請専利範圍： 1. 一種式I之化合物，其具有結構 尸 2)η-χ D

   Ν 其中： X爲溴苯基；， Ζ 爲-ΜΗ-; Ri、R3、與R4爲氫 R2選自包括 Rs- C諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -436^35 六、申請專利範圍

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   Η 5 、CYRvr5 2 ο Q

   Η 5 15 2 Η

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A .... AS4 3 64H § DS六、申請專利範圍 R5和R«s爲氫； J獨立爲氫、氯、氟、或溴： Q爲1-6個碳原子之烷基或氫； ϋ 爲 0 1 ; Ρ = 2-4 ： u = 0-4 及 ν = 0-4，其中 u +ν 之和爲 2-4 -或其藥學上可接受鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中n = 〇，Z爲-NH-，及X爲溴苯基，或其藥學上可接受鹽。 3 .如申請専利範圍第2項之化合物，其中、R3、與 爲Μ。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4 -二甲胺基丁 •2-烯酸〔4-(3-溴苯基胺基睦唑啉-6-基〕醯胺或其 藥學上可接受鹽。 5 .如申請専利範圍第1項之化合物，其爲4 -嗎啉-4 -基丁 -2 -炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕醯胺、 4 -二甲胺基丁 - 2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基喹唑啉-6-基〕醯胺，4-二乙胺基丁 - 2-炔酸〔4-(3-溴苯基胺 基）-啉唑啉-6-基〕醯胺、4-(4-乙基哌哄-1-基）-丁-2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-喹唑啉-6·基〕醯胺、 4-(4 -甲基哌畊-1-基卜丁 - 2-炔酸[4-(3-溴苯基胺基 )-喹唑啉·6-基〕醯胺、4-〔雙-(2-甲氧基乙基）胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 6^8 5 bs D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )-丁 - 2-炔酸〔4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉·6-基〕醯胺 、（2-甲氧基乙基）甲基胺基-丁 -2-炔酸〔4-(3-溴苯 基胺基）-喹唑啉-6-基〕醯胺、異丙基甲基胺基丁 - 2-炔酸〔4-(3 -溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕醯胺、二異 丙基胺基丁 -2-炔酸〔4-(3>溴胺基）-喹唑啉-6-基〕醯 胺 '烯丙基甲基胺基丁 - 2-炔酸〔4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕醢胺、或丁 - 2-炔酸〔4-(3-二甲胺基苯 基胺基）-喹唑啉-6-基〕醯胺或其藥學上可接受鹽> 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4-甲氧基丁 - 2-炔酸C 4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕醯胺、4·(2 -甲氧基乙氧基）-丁 -2-炔酸〔4-(3-溴苯基胺基）-喹 唑啉-6-基〕醯胺、或4 -甲氧基乙氧基丁 - 2-炔酸〔 4-(3-溴苯基胺基喹唑啉-6-基〕醯胺或其藥學上可 接受鹽。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 ·〔 4 - ( 3 -溴苯 基胺基）-喹唑啉-6-基胺基〕-4-乙氧基環丁 -3-烯- 1，2 -二酮、3 -〔 4，（ 3 -溴苯基胺基）·喹唑啉-6 -基胺基 〕-4 -甲基胺基環丁 - 3-烯-1,2-二酮、3 -〔 4-(3-溴苯 基胺基）-_唑啉-6-基胺基〕-4 -甲基胺基瑗丁 - 3-烯- 1,2-二酮、3-胺基-4-〔4-(：^溴苯基胺基）-喹唑啉- 6 -基胺基〕-環丁 - 3-烯-1,2 -二酮、或3-〔 4-(3-溴苯 基胺基）-喹唑啉-6-基胺基〕-4 -嗎啉-4-基環丁 - 3-烯 •1,2-二酮或其藥學上可接受鹽。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4 -甲氧基丁 - 2- 炔酸〔4-(3-溴苯基胺基）-喳唑啉-6-基〕醯胺、或1- -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 4 3 6 4 8 5 蔑 D8 六、申請專利範圍 甲基-1,2,5,6 -四氫吡啶-3-羧酸4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕-醯胺或其藥學上可接受鹽。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N -〔 4 - ( 3 -溴苯 基胺基）-喹唑啉-6-基〕-2-嗎啉-4-基甲基丙烯醯胺、 或4-二乙基胺基丁 - 2-烯酸〔4-(3_溴苯基胺基）-喹唑 啉-6-基.〕-醯胺或其藥學上可接受鹽。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-〔 4-(3 -溴苯 基胺基）-喹唑啉-6-基〕，2 -甲基二磺基丙醯胺、N-〔 4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕-3-甲基二磺基丙醯 胺、N-〔 4-(3 -溴苯基胺基）-喳唑啉-6-基〕-2 -甲基 二磺基乙醯胺、N-〔 4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基 〕-2·第三丁基二磺基乙醯胺、N-〔 4-(3-溴苯基胺基 )-唼唑啉-6·基〕-2 -異丙基二磺基乙醯胺、或N- C 4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基]-2-異丙基二磺基乙 醯胺或其藥學上可接受鹽。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-丨〔4 - ( 3 -溴苯基胺基）-睡唑啉-6-基〕-甲基}-丙烯酸甲酯、或 (Ε)·4-丨〔4-(3-溴苯基胺基）-哇唑啉-6-基〕-甲基} -丁 - 2-烯酸甲酯或其藥學上可接受鹽。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4 -氯丁 - 2-炔酸 〔4-(3-溴苯基胺基卜嗟唑啉-6-基〕·醯胺、4·羥基 丁 - 2-炔酸〔4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕-醯胺 、N-〔 4-(3-溴苯基胺基）-喹唑啉-6-基〕-3(E)-氯· 2-网烯醯胺、4-溴丁 - 2·烯酸〔4-(3-溴苯基胺基）-喹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -線· 43 64 8 5 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 唑啉-6-基〕-醯胺、環氧乙烷-2-羧酸〔4-(3-溴苯基 胺基）-嗟哩咐-6-基〕·醯胺、或乙稀磺酸〔4-(3 -溴苯 基胺基）、喹唑啉-6·基〕-醯胺或其藥學上可接受鹽。 13·—種用於抑制哺乳動物之失調蛋白質酪胺酸激酶之生 物效應之醫藥組成物，其包含對該晡乳動物投以有效 量之式I之化合物，其具有結構 (CH2)n-X

   其中： X爲溴苯基； Z 爲- NH-; Ri、f?3、與 R4 爲氫； R2選自包括 Re (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I . 經濟邸智慧时轰笱員1-消費合阼：^

   Rs-S—S—(C(R5)2)r

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 436485 A8 B8 C8 D8 申請專利乾圍 (〇(R5)2)a

   (C(R5)2)v， Rs 〇- -Re

   \C(R5)2)v" 'R5 N

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   IT I Re (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Rs \ so2 J-(CH2) 产 r5 Λ , Rs j-(ch2) .〇 \ CH;

   J-(CH2)s / .線，

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5 r5 qo2c ch2

   〇- Rs _^pH2 r5 r5产 o Rs CH2 〇〇2C R5 Rs CH2 及 Rg C〇2〇 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > A4C格（210X297公釐） 436485 六、申請專利範圍 Ri和Re爲氫： J獨立爲氫、氯 '氟、或溴； Q爲1-6個碳原子之烷基或氫： η 爲 〇 ' 1 ; Ρ = 2-4 ：

   u = 0·4 及 ν 〇-4 ’ 其中 u +ν 之和爲 2-4 ; 或其藥學上可接受鹽。 , 14. 一種用於治療.、抑制生長、或根絕哺乳動物之腫瘤之 醫藥組成物，其包含對哺乳動物投以有效量之式I之化 合物，其具有結構 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： X爲溴苯基； Ζ 爲-ΝΗ-: R_ 1，R 3、與 R 4 爲葡I， 112選自包括 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 436^35 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

   -(C(R5)2)丨

   (C(R5)2)v rs cy — 〇^R6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I

   ,(C(R5)2)u、\C(R5)2)V^R5 X

   --線. r(C(R5)2)u_

   0’ /N、 (C(R5)2)v & N， i Re

   r^so2 ^(ch2)SnJ〇h2)s-j j(cH2)i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐〉 ^ 3 64 85 g D8 六、申請專利範圍

   ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R5和R6爲氫； J獨立爲氫、氯、氟、或溴； Q爲1-6個碳原子之烷基或氫； η 爲0-1; ρ = 2 - 4 : q = 0 - 4 : r ^ 1-4 ； s =2 1 - 6 ; u = 0-4及v = 0-4，其中u +v之和爲2-4 ; 或其藥學上可接受鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15. 如申請專利範圍第14項之蝥藥組成物’其中腫瘤表現 EGFR 或 e rbB2(He r2)。 16. 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物’其中腫瘤選自 包括乳房 '腎臟、膀胱、口腔、喉、食道 '胃、結腸 、卵巢、或肺。 -10- 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 436^-85 § DS 六、申請專利範圍 17. —種用於治療、抑制發展、或根絕哺乳動物之多義腎 疾病之醫藥組成物’其包含對哺乳動物投以有效量之 式ί之化合物，其具有結構

   R4 1 其中： X爲溴苯基； Ζ 爲-ΝΗ-: Ri、ί?3、與 r4 爲氫； ί?2選自包括 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) p .pi.

   S_S—{C(R5)2)i

   Rb 11- -Re / Rg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 4364 B 5六、申請專利範圍 AS B8 C8 D8 (C(R5)2),

   f(C(R5)2)u_ (C(R5)2)v^ R5

   C(R5)2)v R5

   f(C(R5)2)

   % ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (c(r5)2)v， r5

   Re 〇„ J-(CH2)s (CH2)s-J R5 . S〇2 r5 h5 ' J-(CH2)

   j-(ch2)£ I 線. Q- R5 Rs R5 fH2 r5

   齊 ψ I ϋ £ qo2c ch2X , Rs Rs QOpC Rc ph2 r5 及 r5 ch； r5 co2q Rs和Re爲氫： J獨立爲氫、氯、氟、或溴； Q爲1-6個碳原子之烷基或氫； -12, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 436485 六、申請專利範圍 η 爲 0 - 1 1 ρ = 2-4 ; r ^ 1-4 ： u=0-4及v = 0-4，其中u+v之和爲2-4; 或其藥學.上可接受鹽。 18.—種用於作爲抗腫瘤劑之藥學組成物τ其包含式丨之 化合物，其具有結構 (CH2)n-X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D -7

   經濟部智慧財產局員工消費合作；ώ印製 其中： X爲漠苯基； Z 爲·ΝΗ·; Rl、R3 '與R4爲氫 r2選自包括 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 6 4 8 5 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   FV^S—S—(C(R5)2)r

   Re (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(C(R5)2)u1(C(R5)2)v

   o 〇 Ή6

   /C(R5)2)u> \〇(R5)2)V^R5 W

   u 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(C(Rs)2)u

   (C(Rs)2)v R5 -14-

   Re 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 436485 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 Rc S〇2 J-(CH2)S、PH2)s-J v=< >-=< J-(ch2)s R5 Rs ' J-(CH2)

   r5 r5 ;H, -Q :CH2 . Rs \ ch2 r5 \ ch2 r5 q〇2c Λ R5 r r5 K co2〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和R6爲氫：. J獨立爲氫、氯、氟、或溴： Q爲1-6個碳原子之垸基或氫 η 爲 0 1 ; Ρ = 2 - 4 ’· I -線_ 經濟部智慧財產局員Μ消費合怍it印製 u = 0-4及ν = 0-4 ’其中u +ν之和爲2-4 或其藥學上可接受鹽。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 436485

   A5 B5 中文發明摘要（發明之名稱：

   啉衍 本發明提供式I之化合物，其具有結構 (〇Η2)π-Χ D 7

   其中： X爲溴苯基； Z 爲 N Η -，Ri、、與爲氫；R2選自包括 月 E5 修正 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、言 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔)

   436485 口 四、中文發明摘要（發明之名稱： (C(R5)2)u

   (C(R5)2)v Rs X〇^R6

   ,(C(R5)2)^ 、(C(R5)2)v，'R5 cr ：n

   〇 ,(C(R5)2)u

   〇X. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各襴) 'r- (C(R5)2)v^ RS

   tr [ Re 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q

   J-(CH2)c qo2c ch2Md R5 r5 ch2 〇 r5 ch2 P^2 /-;=< ，及’n qo2c R5 R5 c〇2〇 2-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 4-36^85 中文發明摘要（發明之名

   Γ 斗 Β Rs和Re爲氬； J獨立爲氳、氯、氟 '或漠： Q爲1-6個碳原子之烷基或氫 η 爲 0 - 1， ρ = 2 - 4 : u = 0-4及ν = 0-4 ’其中u +ν之和爲2-4 : 或其藥學上可接受鹽； 其可在特定腎臟疾病之治療中’如多囊腎疾病’作爲抗 腫瘤劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) W. -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局tK工消費合作社印裝

   (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁各擱)

   本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS > A4現格（210X297公嫠） A3 64· 8 5 ! Λ ——.....—— 3修. _a_ί2- 四 '炎文發明摘要（發明之名耩： S9. i[4— ;.P- ...v FV

   Rs~S—S—(C(Rs)2)『 ,〇

   〇 % -Rs 、N，R6 I Re (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁樹) ^vf (C(R5)2)i

   (C(Rs)2)v’ Rs <y — 〇^Be s 1 丁

   /C(R5)2)li'、(C(R5)2)v，'Rs

   妳 經濟部中央標準局員工消费合作社印 ，(C(Rs)2)u

   (C(R5)2)v’ Rs

   RS _2_4. 本紙張尺度適用中囷囷家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐> 436485 A5 四、：¾文發明摘要（發明之名稱、:

   J-(CH2)£ qo2c ch2 R5 ρ Η 2 Rs Rs R5 and R6 are hydrogen; qo2c r5 ,and

   (-"先^讀背而之注惠言項再^寫本^各相)7 經濟部中央標牟局負工消贽合作社印^ J is independently hydrogen, chlorine, fluorine, or bromine; Q is alkyl of 1-6 carbon atoms or hydrogen; ； n is 0-1； p = 2-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 and v = 0-4, wherein the sum of u+v is 2-4; or a pharmaceutically acceptable salt thereof} which are usefiil as antineoplastic agents and in the treatment of certain kidney diseases, such as polcystic kidney disease. -2-5- 本紙依尺度逍用中國图家橾毕（CNS ) A4Afl格（2丨0X297公蝥） /1 6^-85六、申請專利範圍 —修正丨 U , ^ . i 8a 9·, 04補充丨 第87112356號「經取代之喹唑啉衍生物」專利案 (89年9月修正） Λ申請専利範圍： 1. 一種式I之化合物，其具有結構 尸 2)η-χ D

   Ν 其中： X爲溴苯基；， Ζ 爲-ΜΗ-; Ri、R3、與R4爲氫 R2選自包括 Rs- C諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）