PT1633365E - Derivados quinazolina macrocíclicos como agentes antiproliferativos - Google Patents

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Gaston Stanislas Marcella Diels
Peter Ten Holte
Timothy Pietro Suren Perera
Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters
Marc Llems
Werner Constant Johan Embrechts
Frederk Jan Rita Rombouts
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS QUINAZOLINA MACROCÍCLICOS COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS"
Esta invenção refere-se a macrociclos derivados de quinazolina que se verificou possuírem atividade antiproliferativa, como atividade anticancerigena, e que, em conformidade, são úteis em métodos de tratamento do corpo humano ou animal, por exemplo, na preparação de medicamentos para utilização em perturbações hiperproliferativas, como aterosclerose, restenose e cancro. A invenção também se refere a processos para a preparação dos referidos derivados quinazolina, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização na preparação de medicamentos para utilização na produção de um efeito antiproliferativo.
Em particular, verificou-se que os compostos da presente invenção inibem enzimas tirosina quinases, também denominadas tirosina quinases. As tirosina quinases são uma classe de enzimas que catalisam a transferência do fosfato terminal da adenosina trifosfato para o grupo hidroxilo fenólico de um residuo tirosina presente na proteina alvo. É conhecido que vários oncogenes envolvidos na transformação de uma célula numa célula de tumor maligno codificam enzimas tirosina quinases, incluindo certos recetores de fatores de crescimento, como EGF, FGF, IGF-1R, IR, PDGF e VEGF. Esta familia de tirosina quinases recetoras, e em particular a familia EGF de tirosina quinases recetoras, está frequentemente presente em cancros humanos comuns, como cancro da mama, cancros do pulmão de células não pequenas, incluindo adenocarcinomas e cancro do 2 pulmão de células escamosas, cancro da bexiga, cancro esofágico, cancro gastrointestinal, como cancro do cólon, retal ou do estômago, cancro da próstata, leucemia e cancro do ovário, brônquico ou pancreático, que são exemplos de perturbações de proliferação celular.
Em conformidade, foi reconhecido que a inibição seletiva de tirosina quinases terá valor no tratamento de perturbações relacionadas com a proliferação celular. Esta visão é suportada pelo desenvolvimento de Herceptin® (Trastuzumab) e Gleevec™ (mesilato de imatinib), os primeiros exemplos de fármacos contra cancro de base dirigida. Herceptin® (Trastuzumab) é dirigido contra Her2/neu, uma tirosina quinase recetora que se verificou ser amplificada até 100 vezes em cerca de 30% dos pacientes com cancro da mama invasivo. Em ensaios clínicos, Herceptin® (Trastuzumab) demonstrou possuir atividade antitumoral contra cancro da mama (revisto por L.K. Shawer et al., "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors em câncer therapy", 2002, Câncer Cell Volume 1, 117), e, em conformidade, proporcionou a prova de princípio para terapia dirigida a tirosina quinases recetoras. O segundo exemplo, Gleevec™ (mesilato de imatinib), é dirigido contra a tirosina quinase abelson (BcR-Abl), uma tirosina quinase citoplasmática constitutivamente ativa presente em virtualmente todos os pacientes com leucemia mielógena crónica (CML) e 15% até 30% dos pacientes adultos com leucemia linfoblástica aguda. Em ensaios clínicos, o Gleevec™ (mesilato de imatinib) exibiu uma eficácia espetacular com efeitos secundários mínimos que conduziu a uma aprovação num período de 3 meses após a submissão. A velocidade de passagem deste agente por ensaios clínicos e revisão regulamentadora tornou-se num caso de estudo no desenvolvimento rápido de fármacos 3 (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia", 2000, J. Clin. Invest. 105, 3).
Suporte adicional é proporcionado pela demonstração de que inibidores de tirosina quinases recetoras de EGF atenuam especificamente o crescimento, em ratinhos nus atimicos, de carcinomas transplantados, como carcinoma mamário humano ou carcinoma humano de células escamosas (revisto por T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992, 1_7, 119) . Em consequência, tem havido interesse considerável no desenvolvimento de fármacos para tratar diferentes cancros que abordem seletivamente o recetor EGFR. Por exemplo, vários anticorpos que se ligam ao domínio extracelular do EGFR estão a ser submetidos a ensaios clínicos, incluindo Erbitux™ (também denominado C225, Cetuximab), que foi desenvolvido pela Imclone Systems e está a ser submetido a ensaios clínicos de Fase III para o tratamento de vários cancros. Também vários fármacos promissores oralmente ativos que são inibidores potentes e relativamente específicos da tirosina quinase EGFR estão agora bem avançados em ensaios clínicos. O composto da AstraZeneca ZD1839, agora denominado IRESSA® e aprovado para o tratamento de cancro avançado do pulmão de células não pequenas, e o composto da OSI/Genentech/Roche OSI-774, agora denominado Tarceva™ (erlotinib), exibiram uma eficácia acentuada contra vários cancros em ensaios clínicos humanos (Morin M.J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as antitumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574) . 4
Para além do exposto acima, foi mostrado que tirosina quinases recetoras do EGF estão implicadas em perturbações proliferativas não malignas, como psoríase (Elder et al., Science, 1989, 243; 811). Em consequência, é esperado que inibidores de tirosina quinases recetoras do tipo EGF sejam úteis no tratamento de doenças não malignas de proliferação celular excessiva, como psoriase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose e restenose.
No Requerimento de Patente Internacional WO96/33980 e em J. Med. Chem. 2002, 45_, 3 865, é divulgado que certos derivados quinazolina com substituição 4 anilino podem ser úteis como inibidores de tirosina quinases e, em particular, das tirosina quinases recetoras do tipo EGF. Inesperadamente, verificou-se que derivados Quinazolina da presente fórmula (I), que têm uma estrutura diferente, demonstram possuir atividade inibidora de tirosina quinases.
Em conformidade, um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar outros inibidores de tirosina quinases úteis na preparação de medicamentos destinados ao tratamento de perturbações relacionadas com proliferação celular.
Esta invenção diz respeito a compostos de fórmula (I):
5 às formas de N-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas respetivas, em que: Z representa 0, CH2, NH ou S; em particular Z representa NH; Y representa -C3-galquil-, -C3-galcenil-, -C3-galcinil-, -C3_ 7alquil-C0-NH- opcionalmente substituído com amino, mono-ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino-, -C3_ 7alcenil-C0-NH- opcionalmente substituído com amino, mono-ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino-, -C3- 7alcinil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono-ou di (Ci_4alquil) amino ou Ci_4alquiloxicarbonilamino-, -Ci_ 5alquil-oxi-Ci_5alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci_5alquil-, -Ci_ 5alquil-NR14-CO-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5alquil-, -Ci_6alquil-C0-NH-, -Ci_6alquil-NH-CO-, -Ci_3alquil-NH-CS-Het20-, -Ci_3alquil-NH-CO-Het20-, Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, -Het22-CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -CO-NH-Ci_6alquil-, -NH-CO-Ci-6alquil-, -COC1_7alquil-, -Ci_7alquil-CO-, -Ci_6alquil-CO-Ci_ 6alquil-, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci-2alquil-CO-NH-cri8ri9_co_, -Ci_2alquil-CO-NR20-Ci_3alquil-CO-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci_3alquil-, ou -NR22-CO-Ci-3alquil-NH-/ X1 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, CO, -CO-Ci_2alquil-, NR11, -NR11-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci_2alquil-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -CO- Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil- / R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci_ 6alcoxi-, Ci-6alquil-, halo-fenil-carbonilamino-, Ci_6alcoxi-substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; 6 R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16 -carbonil-, Ci-4alquiloxicarbonil-, Ci_4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_ 4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci-4alquil-, C2-6alcinil-, C3-6CÍcloalquil-, C3-6CÍcloalquiloxi-, Ci-6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci-4alquilcarbonil- em que o referido Ci-4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi- ; R3 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, ou Ci_4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci_4alquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino-, Ci_4alquil-sulfonil- ou fenilo; R4 representa hidrogénio, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-Ci_ 4alquiloxi-, Ci_4alquiloxi-, C2-4alceniloxi- opcionalmente substituído com Het12 ou R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquiloxi-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonil- NR9R10 ou Het3-carbonil-; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci-4alquilo r R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, Het8, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci-4alquil) -aminossulfonilo, hidroxi- Ci-4alquil-, Ci- 4alquiloxi-Ci_ 4alquil-, hidroxicarbonil- Ci_4alquil-, C3- 6CÍcloalquilo, Het9-carbonil-Ci_4alquil-, Het10-carbonil-, poli-hidroxi-Ci-4alquil-, Het11-Ci-4alquil- ou Ar2-Ci-4alquil-; R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, Het4, hidroxi-Ci- 7 4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; R» representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het5, Het6-Ci-4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituido com Het7-Ci_4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou fenilo opcionalmente substituido com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-/ R12 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het18-Ci-4alquil-, fenil-Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het17, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het19-Ci_4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci_ 4alquiloxiCi_4alquil- ou R12 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_4alquiloxi- ; R13 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Het13, Het14-Ci_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, Het15-Ci-4alquil- ou Ci_4alquiloxiCi_ 4alquil-/ R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, 8 hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R20 e R22, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alguilo opcionalmente substituído com hidroxi ou Ci_ 4alquiloxi; 91 · 23 R representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het -Ci- 4alquilcarbonil- ou R21 representa mono- ou di (Ci_ 4alquil)amino-Ci-4alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci-4alquiloxi;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci_4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou amino-carbonil-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci_ 4alquil-, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, mono- ou di (Ci_ 4alquil) amino-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci-4alquil-, aminoCi-4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminossulfonil-, aminossulfonil -;
Het3, Het4 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3, Het4 ou Het8 está opcionalmente substituído com um ou, quando 9 possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi-, amino-, Ci-4alquil-, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil-, aminossulfonil-, mono- ou di(Ci_4alquil)aminossulfonilo ou amino-Ci-4alquil- /
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_ 4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_ 4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci_4alquil-;
Het6 e Het7, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3_6Cicloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het9 e Het10, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het9 ou Het10 está opcionalmente substituído Ci_ 4alquilo, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil- ou amino-Ci-4alquil-; Het11 representa um heterociclo selecionado de indolilo ou
9
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci_ 10 4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil-, mono- ou di (Ci_ 4alquil) amino- ou mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci-4alquil-; Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; 11
Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquilo;
Het20, Het21 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil- ou poli-hidroxi-Ci_4alquil-;
Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3_6crcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo, ou poli-hidroxi-Ci_4alquil - ;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, C4_ 4alquilsulfonil-, Ci_4alquilsulfonilamino-, aminossulfonil-amino-, hidroxi-Ci-4alquilo, aminossulf onil-, hidroxi-, Ci_ 4alquiloxi- ou C4-4alquilo.
Como usado nas definições anteriores e daqui em diante: - halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo; - Ci_2alquilo define metilo ou etilo; - Ci_3alquilo define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada possuindo desde 1 até 3 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo e afins; 12 - Ci-4alquilo defines radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada possuindo desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo e afins; - Ci_5alquilo defines radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada possuindo desde 1 até 5 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetiletilo e afins; - Ci-6 alquilo pretende-se que inclua Ci_5alquilo e os respetivos homólogos de cadeia mais longa possuindo 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo hexilo, 1,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo e afins; - Ci-7alquilo pretende-se que inclua Ci-6alquilo e os respetivos homólogos de cadeia mais longa possuindo 7 átomos de carbono, tais como, por exemplo 1,2,3-dimetilbutilo, 1,2-metilpentilo e afins; - C3_9alquilo defines radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada possuindo desde 3 até 9 átomos de carbono, tais como propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e afins; - C2-4alcenilo defines radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo desde 2 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo e afins; - C3-galcenilo defines radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo desde 3 até 9 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo e afins; - C2-6alcinilo defines radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e possuindo 13 desde 2 até 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo e afins; - C3-6cicloalquilo é uma designação genérica de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; - Ci_4alquiloxi define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada, tais como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi e afins; - Ci_6alquiloxi pretende-se que inclua Ci-4alquiloxi e os respetivos homólogos de cadeia mais longa, tais como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi e afins; - poli-hidroxi-Ci-4alquilo é uma designação genérica de um Ci_4alquilo como aqui definido anteriormente que possui dois, três ou, quando possível, mais substituintes hidroxi, tais como, por exemplo, trifluorometilo.
Como usado nas definições anteriores e daqui em diante, o termo formilo refere-se a um radical de fórmula -CH(=0). Quando X1 representar o radical divalente -0-N=CH-, o referido radical estará ligado pelo átomo de carbono à fração cíclica contendo R3, R4 dos compostos de fórmula (I) , e quando X2 representar o radical divalente -0-N=CH-, o referido radical estará ligado pelo átomo de carbono à fração fenilo contendo R1, R2 dos compostos de fórmula (I).
Pretende-se que os heterociclos mencionados nas definições anteriores e daqui em diante incluam todas as possíveis formas isoméricas respetivas, por exemplo, pirrolilo também inclui 2fí-pirrolilo; triazolilo inclui 1,2,4-triazolilo e 1.3.4- triazolilo; oxadiazolilo inclui 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo e 1,3,4- 14 oxadiazolilo; tiadiazolilo inclui 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo e 1,3,4-tiadiazolilo; piranilo inclui 2lí-piranilo e 4lí-piranilo.
Além disso, os heterociclos mencionados nas definições anteriores e daqui em diante podem estar ligados ao restante da molécula de fórmula (I) por qualquer carbono ou heteroátomo do anel, consoante o apropriado. Assim, por exemplo, quando o heterociclo for imidazolilo, pode ser um 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imidazolilo e 5-imidazolilo; quando for tiazolilo, pode ser 2-tiazolilo, 4-tiazolilo e 5-tiazolilo; quando for triazolilo, pode ser 1,2,4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-l-ilo e 1,3,4-triazol-2-ilo; quando for benzotiazolilo, pode ser 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo e 7-benzotiazolilo.
Pretende-se que os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis aqui mencionados acima compreendam as formas de sais de adição de ácidos não tóxicas e terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os últimos podem ser convenientemente obtidos tratando a forma de base com um ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halogenidricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico e ácidos afins; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (isto é, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p- 15 toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e ácidos afins.
Pretende-se que os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis aqui mencionados acima compreendam as formas de sais de adição de bases não tóxicas e terapeuticamente ativas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos dessas formas de sais de adição de bases são, por exemplo, os sais de sódio, potássio, cálcio, e também os sais com aminas farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina, IV-metil-D-glucamina, hidrabamina, aminoácidos, por exemplo, arginina, lisina. Inversamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas na forma de ácido ou base livre por tratamento com uma base ou ácido apropriado. 0 termo sal de adição, como aqui usado acima, também compreende os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os seus sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins. 0 termo formas estereoquimicamente isoméricas, como usado aqui anteriormente, define as possíveis e diferentes formas isoméricas, bem como conformacionais, que os compostos de fórmula (I) possam possuir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as possíveis formas isoméricas do ponto de vista estereoquímico e conformacional, em que as referidas misturas contêm todos os diastereómeros, enantiómeros e/ou confórmeros da estrutura molecular básica. É pretendido que todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I), em forma pura ou em mistura entre si, estejam abrangidas no âmbito da presente invenção. 16
Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir nas suas formas tautoméricas. É pretendido que essas formas, apesar de não estarem explicitamente indicadas na fórmula acima, estejam incluídas no âmbito da presente invenção. É pretendido que as formas de N-óxido dos compostos de fórmula (I) compreendam aqueles compostos de fórmula (I) nos quais um ou vários átomos de azoto estão oxidados no denominado N-óxido.
Um primeiro grupo de compostos de acordo com a presente invenção consiste naqueles compostos de fórmula (I) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: Z representa 0 NH ou S; Y representa -C3_9alquil-, -C3_9alcenil-, -Ci_5alquil-oxi-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci_5alquil-NR14-C0-Ci_ salquil-, -Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-C0-NH-, -Ci-6alquil-NH-C0-, -C0-NH-Ci-6alquil-, -NH-C0-Ci-6alquil-, -CO-Ci-7alquil-, -Ci-7alquil-CO-, -Ci-6alquil-CO-Ci-6alquil-, -Ci_2alquil-NH-CO-CHR16-NH-; X1 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -C0- Ci_2alquil-, NR11, -NR11-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, CO, -CO- Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil-; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci-6alcoxi-, Ci_6alquil-, Ci-6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; 17 R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci-4alquiloxicarbonil-, Ci-4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci-4alquil-, C2- 6alcinil-, C3_6CÍcloalquil-, C3-6CÍcloalquiloxi-, Ci-6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci-4alquilcarbonil- em que o referido Ci-4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi- / R3 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, ou Ci-4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci_4alquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, Ci_4alquil-sulfonil- ou fenilo; R4 representa hidrogénio, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-Ci_ 4alquiloxi-, Ci_4alquiloxi-, C2-4alceniloxi- opcionalmente substituído com Het12, ou R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquiloxi-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonil- NR9R10 ou Het3-carbonil-; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci-4alquilo; R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, Het8, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci-4alquil)-aminossulfonilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil- oxi-Ci_4alquil-, hidroxicarbonil-Ci-4alquil-, C3- 6cicloalquilo, Het9-carbonil-Ci_4alquil-, Het10-carbonil-, poli-hidroxi-Ci-4alquil-, Het11-Ci-4alquil- ou Ar2-Ci-4alquil-; R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, Het4, hidroxi-Ci- 18 4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil~ ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; R11 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het5, Het6-Ci_ 4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Her7-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulf onil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het17, Het18-Ci-4alquil-, C2-4alcenilcarbonil-opcionalmente substituído com Het19-Ci_ 4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulf onil-, Ci-4alquiloxiCi_ 4alquil-, ou R12 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_ 4alquiloxi-/ R13 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het13, Het14-Ci_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, Het15-Ci-4alquil- ou Ci_4alquiloxiCi-4alquil-; R16 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com 19 amino, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci-4alquil)amino- ou amino-carbonil-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, mono- ou di (Ci_ 4alquil) amino-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-Ci-4alquil-, aminoCi_4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminossulfonil-, aminossulfonil -;
Het3, Het4 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3, Het4 ou Het8 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi-, amino-, Ci_4alquil-, C3-6CÍcloalquil-Ci_4alquil-, aminossulfonil-, mono- ou di(Ci-4alquil)aminossulfonilo ou amino-Ci_4 alquil- ;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_ 4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_ 4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/
Het6 e Het7, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci- 20 4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci- 4alquil-;
Het9 e Het10, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het9 ou Het10 está opcionalmente substituído Ci_ 4alquilo, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil- ou amino-Ci-4alquil-; Het11 representa um heterociclo selecionado de indolilo ou
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, mono- ou di (Ci- 4alquil) amino- ou mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci-4alquil-; Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci_4alquil- / 21
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3_6crcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci-4alquilsulfonil-, Ci_4alquilsulfonilamino-, aminossulfonil-amino-, hidroxi-Ci_4alquilo, aminossulfonil-, hidroxi-, C4-4alquiloxi- ou Ci_4alquilo.
Um grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: 22 Z representa ΝΗ; Υ representa -C3-9alquil-, -C2_9alcenil-, -Ci-salquil-oxi-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-NH-C0-, -NH-CO-Ci-6alquil-, -CO-Ci- 7alquil-, -Ci-7alquil-CO-, Ci-6alquil-CO-Ci-6alquilo, -Ci- 2alquil-NH-CO-CR16R17NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci- 2alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -NR22-CO-Ci_3alquil-NH-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het20-,
Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, ou -Het22-CH2-CO-NH-Ci_3alquil-; X1 representa 0, -0-Ci_2alquil-, -0-N=CH-, NR11 ou -NR11-Ci_ 2alquil-; numa forma de realização particular, X1 representa -NR11-, -0- ou -0-CH2-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, -0-N=CH-, NR12 ou NR12-Ci_2alquil-; numa forma de realização particular, X2 representa uma ligação direta, -Ci_2alquil-, -0-Ci_2alquilo, -0- ou -0-CH2-; R1 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi, preferivelmente halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Ci-4alquiloxicarbonil-, Het16-carbonil-,
Ci-4alquil-, C2-6alcinil-, Ar5 ou Het1; noutra forma de realização, R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, C2-6alcinil- ou Het1; em particular R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, ou Ar5; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio, hidroxi, Ci-4alquiloxi-, ou R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_ 4alquiloxi- ou Het2-; R12 representa hidrogénio, Ci_4alquil- ou Ci_4alquil-oxi-carbonil-; R13 representa hidrogénio ou Het14-Ci-4alquilo, em particular morfolinil-Ci-4 alquilo; 23 R14 e R15 representam hidrogénio; R16 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo substituido com hidroxi; R17 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo, em particular hidrogénio ou metilo; R18 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com hidroxi ou fenilo; R19 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo, em particular hidrogénio ou metilo, ainda mais em particular hidrogénio; R20 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo, em particular hidrogénio ou metilo; R representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Het -C1- 4alquilcarbonil-, ou R21 representa mono- ou di (Ci_ 4alquil)amino-Ci_4alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci_4alquiloxi; R22 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com hidroxi ou Ci_4alquiloxi;
Het1 representa tiazolilo opcionalmente substituido com amino, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4 alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci-4 alquil)amino- ou amino-carbonil-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituido com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; noutra forma de realização, Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com Ci_4alquil-, preferivelmente metilo;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3 está opcionalmente substituído com um ou, 24 quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo ou pirrolidinilo;
Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperidinilo ou hidroxi-pirrolidinilo, preferivelmente pirrolidinilo ou hidroxi-pirrolidinilo;
Het21 representa pirrolidinilo ou hidroxi-pirrolidinilo;
Het22 representa pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo.
Um grupo particular de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: Z representa NH; Y representa -C3-9alquil-, -C2-9alcenil-, -C3-7alquil-CO-NH opcionalmente substituído com amino, mono - ou di(Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino-, -C3-7alcenil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono- ou di(Ci-4alquil) amino- ou Ci-4alquiloxicarbonilamino-, Ci-salquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-CO-NH-, -Ci-salquil-CO NR15-Ci-5alquil-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het20-, -Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci-2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci-2alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, ou -NR22-CO-Ci-3alquil-NH-; ainda mais em particular Y representa -C3-9alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-5alquil-, -Ci-3alquil-NH-CO- 25
Het20-, -Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, ou -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-; X1 representa uma ligação direta, 0 ou -0-Ci_2alquil-; X2 representa uma ligação direta, -CO-Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -0-N=CH- ou -Ci_2alquil-; ainda mais em particular X2 representa -CO-Ci-2alquil- ou NR12-Ci-2alquil-; R1 representa hidrogénio ou halo, preferivelmente hidrogénio, cloro, fluoro ou bromo; R2 representa hidrogénio ou halo, preferivelmente hidrogénio, cloro, fluoro ou bromo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio ou Ci_4alquiloxi, preferivelmente Ci_4alquiloxi, ainda mais preferivelmente metoxi; R12 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo, preferivelmente hidrogénio ou metilo; R13 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo; R14 representa hidrogénio; R15 representa hidrogénio; R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo ou hidroxi; r2° e j^2i^ cacia um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com Ci-4alquiloxi; Het20, Het20 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado do grupo que consiste em pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com hidroxi.
Um grupo preferido de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (1) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: 26 Z representa ΝΗ;
Υ representa -C3-9alquil-, -C2-9alcenil-, -Ci_5alquil-oxi-Ci-salquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci_5alquÍl-, -Ci-6alquÍl-NH-CO-, -C0-Ci-7alquil-, -Ci-7alquil-C0- ou Ci-6alquil-CO-Ci-6alquilo ; alquil-NH-CO-Het2-, -Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, - Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci-2alquil-CO-NR20-C X1 representa O, -0-Ci_2alquil-, -0-N=CH-, NR11 ou -NR11-Ci_ 2alquil-; numa forma de realização particular, X1 representa -NR11-, -0- ou -0-CH2-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, -0- N=CH-, NR12 ou NR12-Ci_2alquil-; numa forma de realização particular, X2 representa uma ligação direta, -Ci_2alquil-, -0-Ci_2alquilo, -0- ou -0-CH2-; R1 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi, preferivelmente halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, C1_4alquiloxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci-4alquil-, C2-6alcinil-, Ar5 ou Het1; noutra forma de realização R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, C2_6alcinil- ou Het1; em particular R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, ou Ar5; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio, hidroxi, Ci-4alquiloxi-, ou R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi- ou Het2-; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquil- ou Ci_4alquil-oxi-carbonil-; R13 representa Het14-Ci_4alquilo, em particular morf olinil-Ci-4alquilo;
Het1 representa tiazolilo opcionalmente substituído com amino, Ci-4alquilo, hidroxi_Ci-4 alquil-, fenilo, fenil-Ci- 27 4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci_4 alquil)amino- ou amino-carbonil-/
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; noutra forma de realização, Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com Ci_4alquil-, preferivelmente metilo;
Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci_4alquil-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo ou pirrolidinilo.
Outro grupo de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: Z representa NH; Y representa -C3-9alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-NH-C0-, -C0-Ci-7alquil- ou -Ci-7alquil-CO-; X1 representa -NR11-, -0- ou -0-CH2-; X2 representa uma ligação direta, -NR12-, -NR12-Ci_2alquil-, -CO-, -O- ou -0-CH2-; 28 R1 representa halo; em particular R1 representa cloro, fluoro ou bromo e está na posição 5'; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, ou Ar5; R3 representa hidrogénio; R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_ 4alquiloxi- ou Het2-; R12 representa Ci-4alquilo ou R12 representa Ci-4alquil-oxi-carbonilo; R13 representa Het14-Ci-4alquilo;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com Ci_4alquil-; Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci_4alquil-;
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-;
Het14 representa morfolinilo.
Noutra forma de realização da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são selecionados do grupo que consiste nos seguintes: 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclo-pentadecino, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxa-diazaciclopentadecino, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14, 19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-benzamida, 4-fluoro-N-(8,9,10,11, 12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-l9-H-pirimido 29 [4,5-b][6,13,1]benzodioxa-azaciclopentadecin-16-il)-4,6-etanodiilideno-8H,14-H-pirimido[4,5-b][6,12,1]benzodioxa-azaciclo-hexadecino, 18-cloro-9,10,11,12,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,11] benzoxadiazaciclo-hexadecin-11(12-H)-ona, 18-cloro-9,10,13, 14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-14H-pirimido[4,5-b][6,9,12,1]benzotrioxa-azaciclo-hexadecino, 18-cloro-8,9,11,12,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodi-ilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-k][6,1,9,12]benzoxatri-azaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro-9,10,11a,12,13,14, 16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5— b] [ 6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-9, 10, 12, 13, 14,19-hexa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-pentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-9,10,12,13,14,19-hexa- hidro-2 0-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b] [6, 1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 18-cloro-8,9, 10,11,13, 14,15,2 0-octa-hidro-21-metoxi-14-metil-4,6-etano-diilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-11(12H)-ona, 18-cloro-9,10,13,14,15,20-hexa- hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,10, 14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro- 8, 9, 10,11,14,15, 16, 21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-eteno-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-4,6-eteno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-1][6,1,10, 13]benzoxatriazaciclo-hexadecino-12,15(14H)-diona, 20- cloro-9,10,11,12a,13,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-4, 6-etano-diilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-1][6,1,10,13] benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 20-cloro-8,9,10,11, 12a,13,14,15,17,22-deca-hidro-23-metoxi-4,6-etenopirimido [4,5-b] [6,1,9,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-9,14(8H, 15H)-diona, 19-cloro-10,11,12,13,16,21-hexa-hidro-22- 30 metoxi-4,6-eteno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,13]benzoxatri-azaciclo-hexadecino-9,13(10H,14H)-diona, 18-cloro-ll,12, 15.20- tetra-hidro-21-metoxi-4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1, 11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,2l-hexa-hidro-22-metoxi-4, 6-etenopirimido[4,5-b][6,1,11,16]benzoxatriazaciclonona-decino-11,16(8H,17H)-diona, 21-cloro-9,10,12,13,14,15,18, 23-octa-hidro-24-metoxi-4,6-eteno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,11,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-11,15(12H,16H)-diona, 20-cloro-9,10,13,14,17,22-hexa-hidro-23-metoxi-4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecino, 17-bromo-l6-fluoro-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-10, 11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-metil-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-11-(1-metiletil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-(fenilmetil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclo-hexadecino-11,14-diona, 18-cloro-9, 10.12.13.15.20- hexa-hidro-21-metoxi-12-(1-metiletil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriaza-ciclo-hexadecino-11,14-diona, 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-12,12-dimetil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino- 11,14-diona, 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21- metoxi-12-(2-metilpropil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-heptadecino-12,15-diona, 19-cloro-8,9,10,11,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-13-(2-metilpropil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9, 12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-11,14-diona, 18-cloro-9, 31 10.12.13.15.20- hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno- pirimido[4,5 —b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-heptadecino-12,15-diona, 19-cloro-8,9,10,11,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona, 10,11,14,19- tetra-hidro-20-metoxi-ll-metil-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H, 13H)-diona, 10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-(1-metil-propil)-9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-i] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-14,19(5H,13H)-diona, 16,17,18,18a,20,21-hexa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopenta-decino-9,12(8H,13H)-diona, 10,11,14,19-tetra-hidro-20- metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,13] benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,13(10H,14H)-diona, 11,12, 15.20- tetra-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5— b] [6,1,9,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-9,14(8H,15H)-diona, 10,11,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b]pirrolo[2,1-k][6,1,9,12]benzoxatri-azaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro-18-fluoro-9,10, 11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexa-decino, 18-cloro-9,10,ll,12,13,14,15,20-octa-hidro-21- metoxi-14-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-pentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-16- fluoro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatri-azaciclo-hexadecin-12-ona, 18-cloro-17-fluoro-8,9,10,11,13, 14.15.20- octa-hidro-21-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin- 11 (8H)-ona, 17-cloro-16-fluoro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13] benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 18-cloro-17-fluoro- 32 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15,2 0-octa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodi-ilideno-12H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 18-cloro-8,9,10,11,13,14;15,20-octa- hidro-21-metoxi-9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo [1,2-i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-14,19(5H, 13H)-diona, 3-cloro-16,17,18,18a,20,21-hexa-hidro-22- metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro- 10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-10-metil-4,6-etanodi-ilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopenta-decino-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetra- hidro-11-(1-hidroxietil)-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-pirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-(1-metilpropil)-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H, 13H)-diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-ll-(hidroxi-metil)-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11, 14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H, 15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-13-(hidroximetil)-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,11,14] benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona, 19- cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriaza-ciclo-hexadecino-9,12-diona, 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,9,14]benzoxatriazaciclo-octadecino-9,14-diona, 20- cloro-10,11,12,13,15,16,17,22-octa-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,l-k][6,1,9,12] benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro- 9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodi-ilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-1][6,1,10,13] benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 20-cloro-8,9,10,11, 33 12a,13,14,15,17,22-deca-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-1][6,1,10,13]benzoxatriaza-ciclo-hexadecin-12-ona, 20-cloro-19-fluoro-8,9,10,11,12a, 13.14.15.17.22- deca-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-pirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecin- 13(8H)-ona, 19-cloro-9,10,11,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11, 14.15.16.21- octa-hidro-22-metoxi-10-metil-4,6-etanodi-ilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hepta-decin-12(13H)-ona, 19-cloro-10-etil-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-l,22-etanodiilideno-5H,17H-pirimido [4,5-b]pirrolo[2,l-h] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hepta-decin-14(15H)-ona, 7-cloro-10,11,12,13,18,19,19a,20-octa-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1, 10,13]benzoxatriazaciclo-octadecin-13(14H)-ona, 20-cloro- 9.10.11.12.15.16.17.22- octa-hidro-23-metoxi-14H-4,6-etano-diilideno-9,13-metano-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15] benzoxatriazacicloeicosin-15(16H)-ona, 22-cloro-9,10,11, 12,17,18,19,2 4-octa-hidro-26-metoxi-13H-4, 6-etanodi-ilideno-9,12-etanopirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriaza-ciclononadecin-14(15H)-ona, 21-cloro-8,9,10,11,16,17,18, 23-octa-hidro-26-metoxi-14H-4,6-etanodiilideno-10, 13-etano-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,12,15]benzoxatriazacicloeicosin- 15 (16H)-ona, 22-cloro-9,10,11,12,17,18,19,24-octa-hidro-27-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-8,9, 10.11.14.15.16.21- octa-hidro-10-[[[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)etil]amino]acetil]-22-metoxi-4,6-etanodiilideno-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin- 12(13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-10-[[2-(hidroximetil)-4-morfolinil]acetil]-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo- 34 heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21- octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5 —b] [6,1, 9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro- 8.9.10.11.14.15.16.21- octa-hidro-10-[[(2-hidroxietil)metil-amino]acetil]-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-[[[2-(4-piridinil)etil]amino]acetil]-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-10-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]acetil]-8,9, 10.11.14.15.16.21- octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin- 12(13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-[[(2-metoxietil)amino]acetil]-4,6-etanodiilideno-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-[[(3-metoxipropil)amino]acetil]-4, 6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hepta-decin-12(13H)-ona, 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa- hidro-22-metoxi-10-(4-morfolinilacetil)-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hepta-decin-12(13H)-ona, éster de fenilmetilo do ácido 17-bromo-9,10,11,12,14, 19-hexa-hidro-20-metoxi-19-cloro-8,9,10,11, 14.15.16.21- octa-hidro-22-metoxi-10-[(4-metil-l- piperazinil)acetil]-4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,12] benzoxadiazaciclopentadecino-13(8H)-carboxilico, 4,6- etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-m][6,1,11,14] benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona, 21-cloro-9,10, 11,12,13a,14,15,16,18,2 3-deca-hidro-2 4-metoxi-4, 6-etanodiilidenopirimido [4,5-b]pirrolo[2,1-m][6,1,11,14]benzoxatri-azaciclo-heptadecin-13(8H)-ona, 21-cloro-20-fluoro-9,10, 11,12,13a,14,15,16,18,23-deca-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,16]benzoxadiazaciclononadecin- 35 16(17 Η)-ona, 21-cloro-8,9,10,13,14,15,18,23-octa-hidro-24- metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,l,16]benzoxa-diazaciclononadecin-16(17H)-ona, 21-cloro-8,9,10,13,14,15, 18,23-octa-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5— b]pirrolo[2,l-k] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-11(8H)-tiona, 19-cloro-18-fluoro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino, 19-cloro- 8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-deca-hidro-22-metoxi-15-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriaza-ciclopentadecino, 17-cloro-8,9,10,11,12,13,14,19-octa- hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6.1.9.12] benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona, 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll,11-dimetil-9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2 — i] [6.1.9.12] benzoxatriazaciclopentadecino-14,19(5H,13H)-diona, 3-cloro-16,17,18,18a,20,21-hexa-hidro-17-hidroxi-22-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15] benzoxadiazaciclo-octadecin-15(16H)-ona, 20-cloro-9,12,13, 14.17.22- hexa-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H- pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino, 20-cloro-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-deca-hidro-23-metoxi-16-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-11,14-diona, 18-cloro-9,10, 12,13,15,2 0-hexa-hidro-21-metoxi-10-(2-metoxietil) - 4, 6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,12,16]benzoxatriazaciclo-nonadecino-12,16(13H,17H)-diona, 21-cloro-8,9,10,11,14, 15.18.23- octa-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,17]benzoxatriazacicloeicosino-12,17 (18H)-diona, 22-cloro-9,10,11,13,14,15,16,19,24-nona-hidro-25-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo [1,2-1] [6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,17(18H)-diona, 22-cloro-9,10,11,14,15,16,16a,19,24-nona-hidro-25- 36 metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona, 18-cloro- 10,11,13,14,15,2 0-hexa-hidro-21-metoxi-ll,ll-dimetil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-1][6,1,12,15] benzoxatriazaciclo-octadecino-12,17(18H)-diona, 22-cloro-9,10,11,14,15,16,16a,19,24-nona-hidro-15-hidroxi-25-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxa-triazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona, 20-cloro- 9.10.11.13.14.17.22- hepta-hidro-2 3-metoxi-13-metil-4, 6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriaza-cilo-octadecino-12,15(16H)-diona, 20-cloro-9,10,11,13,14, 17.22- hepta-hidro-23-metoxi-14-(2-metilpropil)-4,6-etanodi-ilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-14,14-dimetil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-14-(fenilmetil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona, 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona, 18-cloro-10,11, 13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-ll-metil-l,21-etanodi-ilideno-5H-pirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-i][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclo-hexadecino-13,18(19H)-diona, 7-cloro-10,11,12, 13a,14,15,16-hepta-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-5H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino- 9,12-diona, 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-21- metoxi-10-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona, 18- cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-ll-(2-metilpropil) -4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona, 18-cloro-10,11, 37 13.14.15.20- hexa-hidro-ll-(1-hidroxietil)-21-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-(2-metilpropil)-4, 6-etanodiilideno-pirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13,13-dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H, 15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-(fenilmetil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14] benzoxatriazaciclo-hepta-decino-11,14(8H,15H)-diona, 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-13-(1-hidroxietil)-22-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15] benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona, 20-cloro-9, 10, 11, 13, 14, 17,22-hepta-hidro-14-(1-hidroxietil)-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-11,14-diona, éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (20-cloro-9,10,13,14,15,16, 17,22-octa-hidro-23-metoxi-15-oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclo-octadecin-14-il)-18-cloro- 9.10.12.13.15.20- hexa-hidro-21-metoxi-10-[2-(4-morfolinil) etil]-carbâmico, éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (20— cloro-9,10,13,14,15,16,17,22-octa-hidro-23-metoxi-15-oxo- 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiaza-ciclo-octadecin-14-il)-carbâmico, 4,6-etanodi-ilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona, 18-cloro-10,ll,13,14,15,20-hexa-hidro-ll- (hidroximetil)-21-metoxi-l,21-etanodiilideno-5H-pirimido [4,5-b]pirrolo[l,2-i] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexa-decino-13,18(19H)-diona, éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (20-cloro-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-deca-hidro-23-metoxi-15-0X0-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15] benzoxadiazaciclo-octadecin-14-il)-7-cloro-10,11,12,13a,14, 38 15,16-hepta-hidro-15-hidroxi-23-metoxi-carbâmico, 4,6- etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclo-octadecin-15(16H)-ona, éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (18-cloro-ll,12,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-13-oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,13]benzoxadiaza-ciclo-hexadecin-12-il)-14-amino-20-cloro-9,10,11,12,13,14, 17.22- octa-hidro-23-metoxi-carbâmico, 4,6-etanodiilideno- pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-pentadecin-11(8H)-ona, 19-cloro-9,10,lla,12,13,14,16,21-octa-hidro-13-hidroxi-22-metoxi-4,6-etanodiilideno-13,16-etano-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12,15]benzoxatetra-azaciclo-octadecin-11(12H)-ona, 20-cloro-9,10,14,15,17,22-hexa- hidro-25-metoxi-8H-4,6-etanodiilideno-12,15-etanopirimido [4,5-b][6,1,9,14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-11(12H)-ona, 19-cloro-9,10,13,14,16,21-hexa-hidro-24-metoxi-4,6-etanodi-ilideno-12,16-metano-6H-pirimido[4,5-b][6,1,9,15]benzoxa-triazaciclo-octadecin-11(8H)-ona, 20-cloro-9,10,12,13,14, 15.17.22- octa-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-9,10, 12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-12,13-dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-13-etil-9.10,12, 13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 17-cloro-9,10, 12,13,14,19-hexa-hidro-12-(hidroximetil)-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-1] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 20-cloro-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-deca-hidro-14-hidroxi-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-14,17-etanopirimido[4,5-b][6,1, 10,13,16]benzoxatetra-azaciclononadecin-12(13H)-ona, 21-cloro-8,9,10,11,15,16,18,23-octa-hidro-26-metoxi-4,6-etano-diilideno-13,16-etano-6H-pirimido[4,5-b] [6,1,10,15]benzoxa-triazaciclo-octadecin-12(13H)-ona, 20-cloro-8,9,10,11,14, 39 15,17,22-octa-hidro-25-metoxi-12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metanopirimido[4,5-b][6,1,10,16]benzoxatriazaciclonona-decin-12-ona, 21-cloro-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-deca-hidro-25-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b] [6.1.10.13] benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 18-cloro- 8.9.10.11.13.14.15.20- octa-hidro-21-metoxi-13,14-dimetil- 4.6- etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxa-triazaciclo-hexadecin-12-ona, 18-cloro-14-etil-8,9,10,11, 13.14.15.20- octa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H- pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 18-cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-13- (hidroximetil)-21-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6.1.11.14] benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona, 19-cloro-15-etil-9,10,11,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi- 4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriaza- ciclo-heptadecin-13(8H)-ona, 19-cloro-9,10,11,12,14,15,16, 21-octa-hidro-22-metoxi-14,15-dimetil-4,6-etanodiilideno-pirimido[4,5-b][6,1,16]benzoxadiazaciclononadecin-16(11H)-ona, 20-cloro-14-(dimetilamino)-9,10,11,12,13, 14, 17,22- octa-hidro-2 3-metoxi-21-cloro-8,9,10,11, 12,13, 14, 15, 18,2 3-deca-hidro-24-metoxi-4, 6-etanodiilideno-8fí-pirimido [4,5-b] [6,1,15]benzoxadiazaciclo-octadecin-15(16H)-ona.
Numa forma de realização particular da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são selecionados do grupo que consiste nos seguintes: 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxa-diazaciclopentadecino, 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclo-pentadecino, 40 19-cloro-8,9,10,11,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-13-(2-metilpropil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,10,13] benzoxatriazaciclo-heptadecino-12,15-diona, 19-cloro-8,9,10,11,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5 —b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-heptadecino-12,15-diona, 19-cloro-18-fluoro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-k] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 18- cloro-9,10,11,12,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13] benzoxatriazaciclo-hexadecino, 19- cloro-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-deca-hidro-22-metoxi-15-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,11,14] benzoxatriazaciclo-heptadecino, 17- cloro-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclopentadecino, 21-cloro-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-deca-hidro-25-metoxi-12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metanopirimido[4,5-b] [6,1,10,16]benzoxatriazaciclononadecin-12-ona, 18- cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-13,14-dimetil-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13] benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 19- cloro-15-etil-9,10,11,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14] benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona, ou 19-cloro-9,10,11,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-14,15-dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14] benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona.
Outro grupo especial de compostos consiste nos seguintes: 41 — aqueles compostos de fórmula (I) em que X representa 0-; — aqueles compostos de fórmula (I) em que -X1- representa -NH11-, em particular - NH-; — aqueles compostos de fórmula (I) em que R e fluoro, cloro ou bromo; — aqueles compostos de fórmula (I) em que R é fluoro, cloro ou bromo; — aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 é Het1, em particular tiazolilo opcionalmente substituído com metilo; — aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 é C2-6âlcinil-, em particular etinilo; — aqueles compostos de fórmula (I) em que R2 é Ar5, em particular fenilo opcionalmente substituído com ciano; — aqueles compostos de fórmula (I) em que R4 representa metoxi e em que o referido metoxi está na posição 7 da estrutura de fórmula (I); — aqueles compostos de fórmula (I) em que R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um substituinte selecionado de Ci-4alquiloxi- ou Het2-, em particular propiloxi substituído com morfolinilo; — aqueles compostos de fórmula (I) em que R12 é hidrogénio ou Ci_4alquil-, em particular metilo, ou em que R12 é Ci-4alquil-oxi-carbonil-, em particular t-butil-oxicarbonil-; — aqueles compostos de fórmula (I) em que Het2 representa morfolinilo opcionalmente substituído com Ci-4alquilo, preferivelmente morfolinilo ligado através átomo de azoto ao restante dos compostos de fórmula (I); — aqueles compostos de fórmula (I) em que Het3 representa morfolinilo opcionalmente substituído com Ci-4alquilo, preferivelmente morfolinilo ligado através átomo de azoto ao restante dos compostos de fórmula (I); 42 - aqueles compostos de fórmula (I) em que Het12 representa morfolinilo opcionalmente substituído com Ci-4alquilo, preferivelmente morfolinilo liqado através átomo de azoto ao restante dos compostos de fórmula (I).
Noutra forma de realização da presente invenção, o substituinte X2 está na posição 2', o substituinte R1 representa hidroqénio ou halo e está na posição 4' , o substituinte R2 representa halo e está na posição 5', o substituinte R3 está na posição 2 e o substituinte R4 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I). Alternativamente, o substituinte X2 está na posição 3' , o substituinte R1 representa hidroqénio ou halo e está na posição 4' , o substituinte R2 representa halo e está na posição 5', o substituinte R3 está na posição 2 e o substituinte R4 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I).
Os compostos desta invenção podem ser preparados por quaisquer de vários processos de sintese comuns habitualmente utilizados pelos profissionais da área da quimica orgânica e descritos, por exemplo, nas referências seguintes: "Heterocyclic Compounds" - Volume 24 (parte 4) páginas 261-304 "Fused pyrimidines", Wiley - Interscience; Chem. Pharm. Buli., Volume 41(2) 362-368 (1993); J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 130-137. 43
Yi e Υ2, cada um independentemente, representam um Ci_ 5alquilo, Ci-6alquilo, C0-Ci_6alquilo, CO-Ci_5alquilo, Het22-CH2-CO, COCR16R17-NH-, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO- ou CO-Ci-3alquil-NH- X3 e X4 representam grupos funcionais opcionalmente protegidos, tais como, por exemplo, uma amina primária ou secundária, hidroxi, hidrogénio ou halo (Cl, Br ou I), os quais por reação produzem, em conjunto com o substituinte Y3, respetivamente Y2, ao qual estão ligados, o radical divalente Y como definido para a fórmula (I).
Como adicionalmente exemplificado na parte experimental da descrição, um grupo particular de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que -X1- representa -0-, daqui em diante referidos como compostos de fórmula (I'), que são geralmente preparados utilizando o seguinte esquema de síntese. Os compostos desta invenção podem ser preparados partindo do composto conhecido 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (II') ou de 6-acetoxi-7-benziloxi-4-cloroquinazoline (IIa), que podem ser preparados a partir de ácido verátrico e ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico comercialmente disponíveis, respetivamente. 44 0 acoplamento dos últimos compostos a anilinas substituídas adequadas (III') em condições comuns, por exemplo, agitados em propanol a uma temperatura elevada que varia entre 40-100°C durante 3-12 horas, cujas anilinas, por sua vez, podem ser preparadas de acordo com os esquemas reacionais 4-8, fornece os compostos intermediários (IV', IVa) (Esquema 1). 44 Esquema 1
V = hidrogénio ou um grupo protetor, como por exemplo, os grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, benzilo ou trialquilsililo o o o / R representa Ar , Ar -Ci-4alquilo, Ci-4alquilo, C2-6alcenilo opcionalmente substituído com Het12, ou R23 representa Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo ou Het3-carbonilo, em que X2, Ar3, Ar4, Het12, Het2, R1, R2, R7, R8, R9, R10 e Het3 são como definidos para os compostos de fórmula (I) A desproteção dos intermediários de fórmula (IV'-IVa), como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998, seguida de 45 fecho do anel em condições de Mitsunobu, dá origem aos compostos alvo (I'-I'a) (Esquema 2 - em que V e R16 são como aqui definidos anteriormente).
Esquema 2
Alternativamente, aqueles compostos de fórmula (I'b) em que Y representa -Ci-5alquil-NR13-Ci_5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-salquil-, -Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-NH-, -Ci-6alquil-CO-, -Ci_3alquil-NH-CO-Het20-, -Het22-CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2alquil-CO-NR20-C1_3alquil-CO-, -Ci_2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci_3alquil- ou -NR22-CO-Ci_3alquil-NH- são preparados utilizando o seguinte esquema de síntese. Os intermediários de fórmula (IVb) são obtidos como aqui descrito anteriormente. Desproteção e formação subsequente do éter correspondente utilizando o álcool aminado apropriado em condições padrão dá origem aos intermediários de fórmula (XXVIII). Desproteção seguida de fecho do anel dá origem aos compostos alvo de fórmula (l'b). 46
Esquema 3 46 cr
Ca -*v
VvsJ
RR
sR m
¥™<Χ^ v-Os
ys_xWB v—o% O, *c
<5, fR
ff H (tV*(
N: J w PJCVSS5
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V-RX
w fXXVtiS) J tf (XXVIK)
V = hidrogénio ou um grupo protetor, como por exemplo os grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, benzilo ou trialquilsililo ou, no caso de quimica em fase sólida, a resina à qual está ligado o restante da molécula R23 representa Ar3, Ar4-Ci_4alquilo, Ci_4alquilo, C2-6alcenilo opcionalmente substituído com Het12, ou R23 representa Ci_ 4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo ou Het3-carbonilo, em que Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10 e Het3 são como definidos para os compostos de fórmula (I)
Yi e Y2, cada um independentemente, representam um Ci-5alquilo, Ci_6alquilo, CO-Ci-6alquilo, CO-Ci-5alquilo, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO- ou CO-Ci-3alquil-NH- 47
Exemplos mais específicos da síntese de compostos de fórmula (I'b) são proporcionados nos esquemas reacionais 9-12 .
Para aqueles compostos em que X2 representa -O-, as anilinas substituídas adequadas de fórmula (IIIa) são geralmente preparadas a partir dos nitrofenóis (X) comercialmente disponíveis e dos álcoois halogenados α, ω-protegidos (XI) em condições alcalinas num solvente inerte para a reação, por exemplo, utilizando dimetilacetamida (DMA) na presença de K2CO3. 0 derivado nitrofenilo resultante (XII) é subsequentemente reduzido de acordo com condições comuns, por exemplo, utilizando ferro/ácido acético, para dar origem às anilinas substituídas de fórmula (Illa) (Esquema 4).
Esquema 4
X representa um halogéneo, tal como, por exemplo, Cl, Br e I V representa hidrogénio ou um grupo protetor, tal como, por exemplo, metilcarbonilo
Para aqueles compostos em que X2 representa -NR12-Ci_ 2alquil-, as anilinas substituídas adequadas de fórmula (IIIb) são geralmente preparadas a partir dos 2- 48 nitrobenzaldeidos comercialmente disponíveis (XIII) e dos álcoois substituídos com amina (XIV) por aminação redutora em condições comuns, por exemplo, utilizando NaBH4 e isopropóxido de titânio(iv) como agentes redutores, em etanol como solvente, dando origem, num primeiro passo, às nitrobenzilaminas de fórmula (XV).
Em seguida, o álcool primário livre é protegido utilizando procedimentos conhecidos na área, por exemplo, utilizando uma reação de esterificação com anidrido acético na presença de piridina. 0 intermediário de fórmula (XVI) obtido deste modo é subsequentemente reduzido de acordo com condições comuns, por exemplo, utilizando hidrogenólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(II) (SnCl2.H20, EtOH), para dar origem às anilinas substituídas de fórmula (IIIb) (Esquema 5) .
Esquema 5
HN^QH (XIV)
Redutora
Aminação
(XV)
(Proteção do álcool livre
Redução ¢111¾
V representa um grupo protetor, tal como, por exemplo, metilcarbonilo
Utilizando o método acima mencionado em duas formas alternativas, 4-cloro-2-nitrobenzaldeído foi convertido em 49 anilinas substituídas adequadas de fórmula (IIIb) . Num primeiro método (Esquema 5a), as anilinas substituídas adequadas de fórmula (IIIb) foram obtidas por aminação redutora de 4-cloro-2-nitrobenzaldeído com aminoácidos primários.
Uma solução metanólica de 10 mmol de aldeído, 20 mmol de aminoácido 2, 19 mmol de KF, 1 mL de 4% tiofeno (em DIPE) e 1 g de Pt/C (pasta em THF ou MeOH) , sob 1 atmosfera de hidrogénio, é agitada a 50°C (esquema 5a). A mistura reacional é filtrada após consumo de 4 equivalentes de hidrogénio (tipicamente após 48 horas) e adicionam-se 3 equivalentes de anidrido Boc. Em seguida, a solução é agitada durante 1-3 horas à temperatura ambiente (monitorização por LCMS), depois adiciona-se um excesso de 6 N amoníaco em MeOH e continua-se a agitação durante 1 hora, para manipular o excesso de anidrido Boc. Por fim, a solução é evaporada até à secura (observa-se sublimação do carbamato de tert-butilo) e o N-benzilaminoácido protegido com Boc 4 resultante é purificado por HPLC. Quando R' não é igual a hidrogénio, observa-se que o produto principal é a anilina protegida com Boc 5. Neste caso pode empregar-se o método B para se obter a anilina do tipo 4 (vide infra).
produto principal 4 produto principal
Esquema 5a. a) 1 atm H2, Pt/C, KF, tiofeno, MeOH, 50°C, 50 1-2 dias b) B0C2O, MeOH, TA, 1-3 horas.
Um segundo método para se obterem as anilinas substituídas adequadas de fórmula (IIIb) foi a aminação redutora de aminoácidos primários e secundários, cloridratos de aminoácidos, N-metilalilamina e metilaminoacetaldeído dimetilacetal com 4-cloro-2-nitrobenzaldeído 1 e 4-cloro-3-fluoro-2-nitrobenzaldeído 6 (Esquema 5b) . Os rendimentos globais variam entre 13 e 100%. A uma solução (suspensão) de 5 mmol de amina 7, 5 mmol de aldeído 1 ou 6 em 30 mL de diclorometano adicionam-se 5 mmol de tert-butóxido de titânio(IV) e 5 mmol de DIPEA (quando 7 é cloridrato) .1 Após agitação durante 15 minutos adicionam-se 12 mmol de triacetoxiboro-hidreto de sódio e continua-se a agitação durante 1-5 horas (monitorização por LCMS) . Em seguida, a reação é manipulada com 10-20 mL de uma solução saturada de NaHC03 e continua-se a agitação até parar de borbulhar. A emulsão resultante é filtrada num filtro de vidro sinterizado P3 e é lavada com diclorometano. A camada orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com diclorometano. Secagem das camadas orgânicas combinadas com sulfato de magnésio (ou carbonato de potássio), seguida de filtração e evaporação do solvente, dá origem à N-benzilamina 8 em bruto, que habitualmente é suficientemente pura para utilização no passo reacional seguinte. 1 Com isopropóxido de Ti(IV) observou-se uma vez transesterificação quando 7 era um éster de tBu de aminoácido. Neste caso, a redução foi inesperadamente exotérmica, e o calor pode ter causado esta reação secundária. 51
Quando R é hidrogénio, a amina secundária pode ser protegida com um grupo Boc ou Cbz por adição, respetivamente, de três equivalentes de anidrido Boc ou cloroformato de benzilo e três equivalentes de DIPEA a uma solução da amina em cloreto de metileno e agitação durante 16-24 horas à temperatura ambiente. Quando R' é volumoso, a proteção com Boc é geralmente lenta e requer refluxo prolongado em cloreto de metileno. Em seguida, o agente protetor em excesso é manipulado por adição de 6 N amoniaco em metanol e agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, o produto é purificado por RP HPLC.
t: X » M 6í X a: P
fÇiiBoc ou Cbz se R for H fi*' * alquilo se R for alquilo s â. (ti) ff “-ff Ί: aminoácido primário ou secundário (cloridrato), N-metilalilamina metilaminoacetaldeido dimetilacetal
Esquema 5b. a) NaBH(OAc)3, Ti(OtBu)4, (DIPEA quando 7 é cloridrato), TA, 1-2 horas b) B0C2O ou CbzCl, DIPEA, CH2CI2, TA até refluxo, 16-24 horas c) H2, Pt/C, tiofeno, MeOH (ou EtOAc ou THF) , 24-48 horas d) SnC^.fbO, EtOH, 50°C, 1,5 horas A benzilamina 8 obtida deste modo é subsequentemente reduzida por hidrogenólise ou, no caso de R' conter uma ligação dupla, por redução com cloreto de estanho(II). 52
Nitrorredução por hidrogenólise A benzilamina 8 é dissolvida em metanol (ou acetato de etilo ou THF) e, por adição de 1 g de Pt/C (pasta em EtOAc) e tiofeno (1 mL de 4% em DIPE) , é agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio a 50°C (esquema 3, passo a). Após consumo de três equivalentes de hidrogénio, a mistura é filtrada em dicalite. A remoção do solvente dá origem à anilina 9 em bruto que, dependendo da natureza e pureza, pode ser cristalizada a partir de heptano, purificada por HPLC ou usada como produto em bruto no passo reacional seguinte.
Nitrorredução com cloreto de estanho (II)
Utilizou-se este método quando R' contém uma ligação dupla e, assim, não pode ser reduzido por hidrogenólise. A uma solução etanólica de composto nitro 8 em bruto adicionam-se 5 equivalentes de cloreto de estanho (II) di-hidratado (esquema 3, passo b) . Esta mistura é agitada durante 1,5 horas a 50°C. Em seguida, a solução é arrefecida para a TA e adicionam-se bicarbonato de sódio saturado e cloreto de metileno (formação de bolhas). A emulsão resultante é filtrada num filtro de vidro sinterizado P3. A separação da camada orgânica, seguida de secagem em carbonato de potássio anidro, filtração e remoção do solvente, dá origem à anilina 9 em bruto, que habitualmente é suficientemente pura para ser utilizada no passo reacional seguinte.
Para aqueles compostos em que X2 representa -0-N=CH-, as anilinas substituídas adequadas de fórmula (IIIC) são geralmente preparadas de acordo com o esquema reacional 6. 53
Num primeiro passo, os 2-nitrobenzaldeídos conhecidos (XIII) são convertidos na oxima correspondente (XVII) utilizando, por exemplo, a reação de condensação com hidroxilamina conhecida na área.
Em seguida, a referida oxima de fórmula XVII é deixada reagir com um acetato de alquilo halogenado em condições alcalinas, por exemplo, utilizando K2CO3 em DMSO, seguido de redução do grupo nitro, por exemplo, com hidrogenólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(II) (SnCl2 · H20, EtOH) , para dar origem à anilina substituída adequada de fórmula (111°).
Esquema 6
v/ (mt)
X representa um halogéneo, tal como, por exemplo, Cl, Br ou I
Para aqueles compostos em que X2 representa uma ligação direta e Y representa Ci-6alquil-NH-CO-, as anilinas substituídas adequadas de fórmula (IIId) são geralmente preparadas de acordo com o esquema reacional 7.
Num primeiro passo, os ácidos 2-nitrobenzoicos (XX) conhecidos são amidados nos intermediários de fórmula (XXII) em condições conhecidas na área, por exemplo, 54 utilizando uma amina hidroxilada de fórmula (XXI) que é adicionada gota-a-gota a uma mistura de (XX) em CH2CI2 na presença de 1,1'-carbonilbis-lH-imidazolo.
Em seguida, o álcool primário livre é protegido utilizando procedimentos conhecidos na área, por exemplo, utilizando uma reação de esterificação com anidrido acético na presença de piridina. 0 intermediário assim obtido de fórmula (XXIII) é subsequentemente reduzido de acordo com condições comuns, por exemplo, utilizando hidrogenólise (H2, Pt/C, tiofeno, MeOH) ou cloreto de estanho(II) (SnCl2.H20, EtOH), para dar origem às anilinas substituídas de fórmula (IIId).
Esquema 7
V representa um grupo protetor, tal como, por exemplo, metilcarbonilo
Para aqueles compostos em que X2 representa uma ligação direta, as anilinas substituídas adequadas de fórmula (III) são geralmente preparadas de acordo com o esquema reacional 8. Num primeiro passo, os 2-nitrobenzaldeídos conhecidos (XIII) são submetidos a alcenação nos intermediários de fórmula (XXV) em condições conhecidas na área, por exemplo, utilizando a Reação de Wittig com o sal de fosfónio 55 apropriado de fórmula (XXIV). Após esterificação do ácido carboxilico livre em condições comuns, por exemplo, utilizando etanol em condições acidicas, o intermediário de fórmula (XXVI) é reduzido, dando origem às anilinas substituídas desejadas de fórmula (IIIe).
Esquema
ffittig
Esterificação
Redução
Y3 representa Ci-7alquilo
Aqueles compostos de fórmula (I'b) em que -Xi~Y-X2-compreende um agente de ligação amina-amida, isto é, -Χχ-Υ-X2- representa -0-Ci-5alquil-NR14-C0-Ci-5alquil-NR12-Ci- 2alquil-, -O-Ci-3alquil-NH-CO-Het20-Ci-2alquil- ou -Ci_6alquil-NH-CO-CH2-Het22—0-Ci-2alquil-NH-C0-CR16R17-NH-Ci-2alquil-, foram preparados de acordo com o esquema reacional 9 no caso de m ser 1, 2 ou 4, ou pelo esquema reacional 10 no caso de m ser 3. 56
Esquema 9a. a) iPrOH, 80°C, 2-24 horas b) 6 N NH3/MeOH, TA, 1 hora c) Br (CH2) mCH2NHBoc (m = 1, 2, 4), Cs2C03, DMF, TA, durante a noite A uma solução de N-benzilaminoácido 4 ou 9 (ver Esquema 5a e 5b) em isopropanol adiciona-se um equivalente de cloroquinazolina 10 (Esquema 9a) . A solução resultante é agitada durante 2-24 horas a 80°C, dando origem a 11 (monitorização por LCMS). Em seguida, a mistura é arrefecida para a TA e adiciona-se uma solução metanólica 6 N de amoníaco. Após agitação durante uma hora, a solução é evaporada até à secura. 0 fenol em bruto 12 é então novamente dissolvido em DMF seco e, por adição de 5 equivalentes de carbonato de césio, é agitado durante uma hora à TA. Ao fenolato resultante adicionam-se 1-1,2 equivalentes (para prevenir alquilação excessiva) de brometo de Boc-aminoalquilo, e a mistura é agitada durante a noite à TA, é evaporada até à secura, novamente dissolvida em diclorometano e filtrada em dicalite, para 57 remover sais de césio. Este procedimento dá origem aos fenóis Boc-aminoalquilados 13 em bruto.
Esquema 9b. a) 6 N HC1, dioxano, 60°C, durante a noite (R = Me, Et), ou TFA/CH2C12/TIS (90:8:2) (R = tBu) b) HBTU (ou PyBop), DIPEA, DMF, TA, 1 hora c) 48% HBr, TA, 1-2 horas
Como mostrado no esquema 9b, a função éster é então hidrolisada e grupo (s) Boc é(são) removido(s) por agitação de uma solução em dioxano de 13 durante a noite a 60°C na presença de 6 N HC1 (R = Me, Et) ou à TA na presença de TFA/CH2CI2/TIS (90:8:2) (R = tBu). Após evaporação até à secura, o aminoácido resultante 14 é novamente dissolvido em DMF seco e, por adição de 6 equivalentes de DIPEA, é adicionado gota-a-gota a uma solução de 3 equivalentes de HBTU (ou PyBOP)2 em DMF seco. A agitação desta solução durante 1 hora à TA, seguida de evaporação do solvente, dá origem ao macrociclo em bruto 15a, que é purificado por RP HPLC. Pode ser efetuada uma pré-purificação dissolvendo o residuo em CH2CI2 e lavando-o com bicarbonato de sódio saturado em água, seguido de secagem em carbonato de 58 potássio e remoção do solvente. 0 rendimento desta sequência é 10-65% partindo da anilina 4 ou 9. 2 PyBoP gera tris(pirrolidino)fosfinóxido, que é muitas vezes difícil de separar do macrociclo. HBTU gera tetrametilureia, cuja remoção é mais fácil.
Um grupo Cbz, se estiver presente, pode ser removido antes da purificação por dissolução do macrociclo em bruto 15a (R"" = Cbz) em 48% HBr aquoso e agitação durante 1-2 horas à temperatura ambiente (TA). Após concentração da mistura reacional e arrefecimento rápido com carbonato de potássio sólido, obtém-se o macrociclo desprotegido 15b por extração com CH2CI2 (com metanol adicionado no caso de haver problemas de solubilidade), e é purificado de modo semelhante por RP HPLC. O rendimento da desproteção de Cbz é quantitativo por LCMS. A uma solução de N-benzilaminoácido 4 ou 9 em isopropanol adiciona-se um equivalente de cloroquinazolina 10 (esquema 10a) . A solução resultante é agitada durante 2-24 horas a 80°C, dando origem a 11. Em seguida, a mistura é arrefecida para a TA e adiciona-se uma solução metanólica 6 N de amoníaco. Após agitação durante uma hora, a solução é evaporada até à secura. O fenol em bruto 12 é então novamente dissolvido em DMF seco e, por adição de 5 equivalentes de carbonato de césio, é agitado durante uma hora à TA. Ao fenolato resultante adicionam-se 0,8 equivalentes (para prevenir alquilação excessiva) de 4-bromobutironitrilo, e a mistura é agitada durante a noite à TA, é evaporada até à secura, novamente dissolvida em diclorometano e filtrada em dicalite, para remover sais de césio. 59
Esquema 10a. a) iPrOH, 80°C, 2-24 horas b) 6 N NH3/ Me OH, TA, 1 hora c) Br(CH2)3CN, Cs2C03, DMF, TA, durante a noite O produto em bruto 16 é então extensamente seco, novamente dissolvido em 6 N amoníaco/MeOH (para prevenir dimerização) e, após adição de alguma solução de tiofeno em DIPE (para prevenir descloração), é tratado com niquel Raney húmido sob pressão de 1 atmosfera de hidrogénio a 14°C (esquema 10b) . Após consumo de 2 equivalentes de hidrogénio gasoso (tipicamente após 16-24 horas), a mistura é filtrada em dicalite e concentrada, dando origem à amina em bruto 17. A função éster é então hidrolisada em 18 (e, se R"' = Boc, o grupo Boc é removido) por agitação de uma solução em dioxano de 17 durante a noite na presença de 6 N HC1 (R = Me, Et). Após evaporação até à secura, o aminoácido resultante 18 é novamente dissolvido em DMF seco e, por adição de 6 equivalentes de DIPEA, é adicionado gota-a-gota a uma solução de 3 equivalentes de HBTU (ou PyBOP) em DMF seco. A agitação desta solução durante 1 hora à TA, seguida de evaporação do solvente, dá origem ao macrociclo em bruto 19, que é purificado por RP HPLC. Pode ser efetuada uma 60 pré-purificação por dissolução do resíduo em CH2CI2 e lavagem do mesmo com bicarbonato de sódio saturado em água. O rendimento desta sequência é 4-30% partindo da anilina 4 ou 9. 60
Ui· 1,2, 3; R® = Bees alquilo 011 alquilo ligado a R1 ; R' R = Me ou Et
= alquilo ou H
se fT* era alquilo: se R*? era 8©C: R" » B !alquilo
Esquema 10b. a) H2, RaNi, 6 N NH3/MeOH, 14°C, 16-24 horas b) 6 N HC1, dioxano, 60°C, durante a noite c) HBTU (ou PyBop), DIPEA, DMF, TA, 1 hora
Aqueles compostos de fórmula (I,b) em que -Xi-Y-X2-compreende um agente de ligação amina-amina, isto é, -Χχ-Υ-X2— representa -0-Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-NR12-Ci-2alquil-, foram genericamente preparados de acordo com o esquema reacional 11. 61
1.2,4 (para n = 3 o butironitrilo pode dar origem à amina desejada)
Esquema 11. a) iPrOH, 80°C, 7-8 horas b) NH3/ MeOH, 1 hora c) BrCH2 (CH2) nNHBoc (n = 1, 2, 4),* Cs2C03, DMF, durante a noite. *Br(CH2)3CN utilizado em vez de n = 3 d) 6 N HC1, dioxano, 60°C, 24 horas e) NaBH(OAc)3, CH2C12, TA, 1 hora A uma solução de 5-cloro-2-{[(2,2-dimetoxietil)(metil) amino]metil}anilina 20 ou do dioxolano correspondente (preparado via aminação redutora Esquema 5b) em isopropanol adiciona-se um equivalente de cloroquinazolina 10. A solução resultante é agitada durante 7-8 horas a 80°C, dando origem a 21. Em seguida, a mistura é arrefecida para a TA e adiciona-se uma solução metanólica 6 N de amoniaco, 62 para remover o grupo acetilo. Após agitação durante uma hora, a solução é evaporada até à secura. Em seguida, ao fenol em bruto 22 adicionam-se 5 equivalentes de carbonato de césio e, após agitação durante 1 hora, brometo de Boc-aminoalquilo (1,0-1,2 equivalentes) ou 5-bromobutironitrilo (0,8 equivalentes), e a mistura é subsequentemente agitada durante a noite à TA, é evaporada até à secura, novamente dissolvida em diclorometano e filtrada em dicalite, para remover sais de césio. Este procedimento dá origem aos fenóis substituídos com aminoalquilo protegidos 23. O fenol substituído com butironitrilo é primeiramente hidrogenado na amina correspondente nas condições acima mencionadas.
Em seguida, os compostos são dissolvidos em 6 N HC1 e dioxano e a mistura resultante é agitada durante cerca de 24 horas a 60°C (monitorização por LCMS, observa-se formação da imina 24) (esquema 11). Depois de completada a reação, a mistura é cuidadosamente derramada numa solução gelada de bicarbonato de sódio ou é evaporada até à secura (lentamente, conduz a decomposição). No primeiro caso, a imina é extraída com cloreto de metileno e, após secagem em carbonato de potássio, é imediatamente reduzida na amina correspondente por adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio. No último caso, o resíduo oleoso é novamente dissolvido em cloreto de metileno e adiciona-se triacetoxiboro-hidreto de sódio em excesso para dar origem à amina correspondente. Obtém-se o macrociclo em bruto 25 após adição de carbonato de sódio saturado, extração com diclorometano, seguida de secagem em carbonato de potássio e remoção do solvente, e pode ser purificado por RP HPLC.
Aqueles compostos de fórmula (I'b) em que -X1-Y-X2-compreende um agente de ligação amida-amida, isto é, -Xi-Y- 63 x2- representa -0-Ci-4alquil-C0-NH-CR18R19-C0-NR12-Ci-2alquil-, -O-Ci-4alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-NR12-Ci-2alquil- ou -OCi-4alquil-CO-Het20-CO-NR12-Ci-2alquil-, foram genericamente preparados de acordo com o esquema reacional 12.
Esquema 12
Reagentes e condições: a) i) Resina PL-DCC, HOBt, DCM/DMF, TA, 5 horas; ii) Metilisocianato de poliestireno, bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamónio, TA, 12 horas; b) i) cloroquinazolina, iPrOH, 55°C, 3 horas; ii) 7 N NH3 em Me OH, ta, 2 horas; c) C1CH2 (CH2) mC02CH3, K2C03; d) HC1 concentrado, H20, dioxano, 60°C, 12 horas; e) PyBOP, DIPEA, DMF, TA, 3 horas.
Neste procedimento, a anilina 26 é acoplada ao aminoácido protegido com amino apropriado para formar a amida de fórmula 27 utilizando condições conhecidas na área, ver, por exemplo, A42 d) aqui em baixo. O acoplamento subsequente à cloroquinazolina em condições comuns, por exemplo, agitada em propanol a uma temperatura elevada que varia entre 40-100°C durante 3-12 horas, dá origem aos intermediários de fórmula 28. A alquilação com o 64 haloacetato apropriado seguida de desproteção e fecho em anel, isto é, formação de amida, utilizando condições conhecidas na área, dá origem aos compostos de fórmula 30. A desproteção dos intermediários de fórmula 28 pode ser realizada como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) são preparados por metátese com fecho em anel das olefinas correspondentes (Esquema 13). Esta reação é particularmente útil para aqueles compostos de fórmula (I) em que Y representa -C3-galcenil-, -C3-9alquil-, -C3_7alquil-CO-NH-opcionalmente substituído com amino, mono- ou di(Ci_4alquil) amino ou Ci_4 alquiloxicarbonilamino-, ou Y representa -C3_ 7alcenil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono-ou di (Ci_4alquil) amino ou Ci_4alquiloxicarbonilamino-, daqui em diante referidos como compostos de fórmula (I'c).
Num primeiro passo, a anilina de fórmula (IIIe) é acoplada à 4-cloroquinazolina (IIb) em condições comuns, por exemplo, agitada em propanol a uma temperatura elevada que varia entre 40-100°C durante 3-12 horas. A desproteção do intermediário de fórmula (IVC), como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a edição, 1998, seguida de alquilação com os brometos de alquilo apropriados (XXXII) em condições conhecidas na área, tais como, por exemplo, agitação durante a noite à temperatura ambiente na presença de CS2C03 num solvente inerte para a reação, tal como, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dá origem às olefinas de fórmula (XXXIII). A metátese com fecho em anel, como descrito em "Advanced Organic Chemistry" de J. March, 3a edição, 1985, páginas 1036-1039, dá origem aos compostos de 65 fórmula (l'c) que podem ser opcionalmente reduzidos utilizando procedimentos conhecidos na área, por exemplo, agitação durante 3-10 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 na presença de Pt/C em tetra-hidrofurano (THF)/ metanol como solvente. A anilina de fórmula (IIIe) é sintetizada de modo semelhante à sintese da amida de fórmula 27 (Esquema 12 acima) por acilação da amina correspondente.
Esquema 13
R23 representa Ar3, Ar4-Ci_4alquilo, Ci-4alquilo, C2-6alcenilo opcionalmente substituído com Het12, ou R23 representa Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo ou Het3-carbonilo, em que Ar3, Ar4, Het12, Het2, R7, R8, R9, R10, X2, R1, R2, R3 e Het3 são como definidos para os compostos de fórmula (I) 66 Y3 representa um Ci-salquilo, CO-Ci-salquilo ou CO-CR16R17-NH-ou Ci-5alquil-CO- opcionalmente substituído com amino, mono-ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino m representa 1, 2, 3 ou 4
Quando necessário ou desejado, pode ser realizado qualquer um ou mais dos seguintes passos adicionais, por qualquer ordem: (i) remover qualquer(quaisquer) grupo(s) protetor(es) remanescente(s); (ii) converter um composto de fórmula (I), ou uma respetiva forma protegida, noutro composto de fórmula (I) ou uma respetiva forma protegida; (iii) converter um composto de fórmula (I), ou uma respetiva forma protegida, num Aí-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma respetiva forma protegida; (iv) converter um Aí-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I), ou uma respetiva forma protegida, num composto de fórmula (I) ou uma respetiva forma protegida; (v) converter um Aí-óxido, um sal, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I), ou uma respetiva forma protegida, noutro Aí-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou um solvato de um composto de fórmula (I) ou uma respetiva forma protegida; (vi) quando o composto de fórmula (I) é obtido como uma mistura de enantiómeros (R) e (S) , resolver a mistura para se obter o enantiómero desejado. 67
Os compostos de fórmula (I), respetivos N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas podem ser convertidos noutros compostos de acordo com a invenção utilizando procedimentos conhecidos na área. nos processos descritos os grupos funcionais de bloqueados por grupos
Os profissionais apreciarão que, acima, poderá ser necessário que compostos intermediários sejam protetores.
Grupos funcionais que é desejável proteger incluem hidroxi, amino e ácido carboxilico. Grupos protetores adequados para hidroxi incluem grupos trialquilsililo (por exemplo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo ou trimetil-sililo), benzilo e tetra-hidropiranilo. Grupos protetores adequados para amino incluem tert-butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo. Grupos protetores adequados para ácido carboxilico incluem ésteres de C <i_6) alquilo ou benzilo. A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou após um passo reacional.
Adicionalmente, os N-átomos em compostos de fórmula (I) podem ser metilados por métodos conhecidos na área utilizando CH3-I num solvente adequado, tal como, por exemplo, 2-propanona, tetra-hidrofurano ou dimetil-formamida.
Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos uns nos outros seguindo procedimentos conhecidos na área de transformação de grupos funcionais, dos quais alguns exemplos são aqui mencionados a seguir. 68
Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos nas formas correspondentes de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na área de conversão de um azoto trivalente na sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode ser genericamente realizada fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou metais alcalinoterrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos, tais como, por exemplo, ácido peroxibenzoico ou ácido peroxibenzoico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por exemplo, hidroperóxido de t-butilo. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanois de cadeia curta, por exemplo, etanol e afins, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes.
Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidas aplicando procedimentos conhecidos na área. Diastereómeros podem ser separados por métodos físicos, como cristalização seletiva, e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e afins.
Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas estereoquimicamente 69 isoméricas puras dos referidos compostos e referidos intermediários podem ser obtidas aplicando procedimentos conhecidos na área. Por exemplo, diastereómeros podem ser separados por métodos fisicos, como cristalização seletiva, ou técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição contracorrente, cromatografia liquida e os métodos afins. Enantiómeros podem ser obtidos de misturas racémicas convertendo primeiramente as referidas misturas racémicas com agentes de resolução adequados, tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; depois separando fisicamente as referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos, por exemplo, por cristalização seletiva ou técnicas cromatográficas, por exemplo, cromatografia liquida e os métodos afins; e finalmente convertendo os referidos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiómeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários e materiais de partida apropriados, desde que as reações intervenientes ocorram de modo estereoespecifico.
Um modo alternativo para separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia liquida, em particular cromatografia liquida utilizando uma fase estacionária quiral.
Alguns dos intermediários e materiais de partida utilizados nos procedimentos reacionais aqui mencionados acima são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na área. No entanto, na síntese 70 dos compostos de fórmula (I) , a presente invenção também proporciona: a) utilização dos intermediários de fórmula (III):
dos respetivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e das formas estereoquimicamente isoméricas, em que: V representa hidrogénio ou um grupo protetor preferivelmente selecionado do grupo que consiste em metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, benzilo ou trialquilsililo; Y representa -C3-galquil-, -C3-galcenil-, -C3-7alquil-CO-NH-opcionalmente substituído com amino, mono- ou di(Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino-, -C3-7alcenil-CO-NH-opcionalmente substituído com amino, mono ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino-, -Ci-5alquil-oxi-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-5alquil-, -Ci_5alquil-CO-NR15-Ci_5alquil-, -Ci_6alquil-CO-NH-, -Ci_6alquil-NH-CO-, -Ci-3alquil-NH-CS-Het20-, -Ci_3alquil-NH-CO-Het20-, Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, -Het22-CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -CO-NH-Ci_6alquil-, -NH-CO-Ci_6alquil-, -CO-Ci_ 7alquil-, -Ci_7alquil-CO-, -Ci_6alquil-CO-Ci_6alquil-, -CO-Het20-, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci-2alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, -Ci_2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, ou -NR22-CO-Ci-3alquil-NH-/ X2 representa uma ligação direta, O, -0-Ci-2alquil-, CO, -CO- Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil- ; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci_ 6alcoxi-, Ci_6alquil-, halo-fenil-carbonilamino-, Ci-6alcoxi- 71 substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquiloxicarbonil-, Ci-4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, C3-6cicloalquil-, C3-6crcloalquiloxi-, Ci_6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano , Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_4alquilcarbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci_4alquil-oxi-; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci_4alquilo; R12 representa hidrogénio, C1_4alquilo, Ci_4alquil-ox-carbonil-, Het18-Ci-4alquil-, f enil-Ci_4alquil-oxi-carbonil-, Het17, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het19-Ci_4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci_ 4alquiloxiCi_4alquil-, ou R12 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R13 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het13, Het14-Ci_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, Het15-Ci-4alquil- ou Ci-4alquiloxiCi_ 4alquil-; 72 R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R20 e R22, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com hidroxi ou Ci_ 4alquiloxi; R21 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Het23-Ci_4alquil-carbonil-, ou R21 representa mono- ou di (Ci_4alquil) amino-Ci_ 4alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci_4alquiloxi;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono ou di (Ci-4alquil) amino- ou amino-carbonil-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente 73 substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3_6crcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil- ;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het20, Het21 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais 74 substituintes selecionados de hidroxi, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil- ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci-4alquilsulfonil-, Ci-4alquilsulfonilamino-, aminossulfonil-amino-, hidroxi-Ci-4alquilo, aminossulf onil-, hidroxi-, Ci_ 4alquiloxi- ou Ci-4alquilo, na sintese de um composto de acordo com a fórmula I.
Numa forma de realização, os intermediários de fórmula (III) consistem nos intermediários de fórmula (III) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: V representa hidrogénio ou um grupo protetor preferivelmente selecionado do grupo que consiste em metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, benzilo ou trialquilsililo; Y representa -C3-galquil-, -C3_galcenil-, -Ci-salquil-oxi-Ci-salquil-, -Ci_5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-salquil-, -Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-C0-NH-, -Ci_6alquil-NH-CO-, -Ci-7alquil-CO-, Ci-6alquil-CO-Ci-6alquilo; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -C0- Ci-2alquil-, NR12, -NR12-Ci-alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou Ci_ 2alquilo; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci-6alcoxi-, Ci-6alquil-, Ci-6alcoxi- substituído com halo, Ci- 4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; e R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci-4alquiloxicarbonil-, Ci_4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, C3-6CÍcloalquil-, C3-6Cicloalquiloxi-, Ci_6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci-6alcoxi- substituído com halo, 75
Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci-4alquilcarbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci_4alquil-oxi-; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci-4alquilo; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci_4alquil-oxi-carbonil-, fenil-Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het17, Het18-Ci_ 4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het19-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci_ 4alquiloxiCi_4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_ 4alquiloxi-; R13 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Het13, Het14-Ci_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, Het15-Ci-4alquil- ou Ci_4alquiloxiCi-4alquil-/
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil- mono ou di (Ci-4alquil) amino- ou amino-carbonil-;
Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com 76 um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/
Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil- /
Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci_4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci- 77 4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci- 4alquil-;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci-4alquilsulfonil-, Ci-4alquilsulfonilamino-, aminossulfonil-amino-, hidroxi-Ci-4alquilo, aminossulf onil-, hidroxi-, Ci-4alquiloxi- ou Ci_4alquilo.
Em particular, os intermediários de fórmula (III) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: i) V representa hidrogénio, metilo ou etilo; ii) Y representa -C3-galquil-, -Ci-5alquil-oxi-Ci_5alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil -, -Ci_6alquil-NH-CO- ; iii) Y representa -Ci-5alquil-oxi-Ci_5alquilo, Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, -CO-Ci_7alquil-, ou -CO-Het20; iv) X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou Ci_2alquilo; v) X2 representa -NR12-Ci_2alquil- ou Ci-2alquilo; vi) R1 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi, preferivelmente halo; vii) R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Ci_4alquiloxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci-4alquil-, C2_6alcinil-, Ar5 ou Het1; preferivelmente halo; viii) R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, C2_ 6alcinil- ou Het1; em particular, R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, ou Ar5; ix) R12 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci_4alquiloxi-carbonilo ou fenil-Ci-4alquil-oxi-carbonil-; x) R13 representa Het14-Ci_4alquilo, em particular morf olinil-Ci-4alquilo; xi) Het1 representa tiazolilo opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, fenilo, fenil-Ci- 78 4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci-4alquil) amino- ou amino-carbonil-/ xii) Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo ou pirrolidinilo; xiii) Het20 representa piperidina, piperazina, pirrolidinilo ou 2-pirrolidinonilo, em que o referido Het está opcionalmente substituído com hidroxi. b) os intermediários de fórmula (XXX):
os respetivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas, em que: Y1 e Y2, cada um independentemente, representam um Ci-5alquilo, Ci-6alquilo, CO-Ci-6alquilo, CO-Ci-salquilo, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, Het20, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO- ou C0-Ci-3alquil-NH-; X1 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -C0- Ci_2alquil-, NR11, -NRn-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -CO- Ci-2alquil-, NR12, -NR12-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci_2alquil-; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci_ 6alcoxi-, Ci_6alquil-, halo-f enil-carbonilamino-, Ci-6alcoxi-substituído com halo, Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; 79 R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquiloxicarbonil-,
Ci-4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, C3_ 6cicloalquil-, C3-6CÍcloalquiloxi-, Ci-6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_4alquilcarbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci_4alquil-oxi- ; R3 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, ou Ci_4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci_4alquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, Ci_4alquil-sulfonil- ou fenilo; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Cq^alquilo; R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, Het8, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) -aminossulfonilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_ 4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxicarbonil-C4-4alquil-, C3- 6cicloalquilo, Het9-carbonil-Ci-4alquil-, Het10-carbonil-, poli-hidroxi-Ci-4alquil-, Het11-Ci-4alquil- ou Ar2-Ci-4alquil-; R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, Het4, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; R11 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het5, Het6-Ci-4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Her7-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulf onil-, Ci_ 4alquiloxiCi-4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes 80 selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R12 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci-4alquil-oxi- carbonil-, Het17, Het18-Ci_4alquil-, C2-4alcenilcarbonil-opcionalmente substituido com Het19-Ci_ 4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituido com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R21 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het23-Ci-4alquil- carbonil-, ou R21 representa mono- ou di (Ci-4alquil) amino-C14alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci-4alquiloxi; R23 representa Ar3, Ar4-Ci_4alquilo, Ci_4alquilo, C2-6alcenilo -1 p p q opcionalmente substituído com Het , ou R representa Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo ou Het3-carbonilo;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com 81 amino, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono ou di (Ci-4alquil) amino- ou amino-carbonil-;
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci-4alquil-, aminoCi-4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-sulfonil-, aminossulfonil - /
Het3, Het4 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3, Het4 ou Het8 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi-, amino-, Ci_4alquil-, C3-6CÍcloalquil-Ci_4alquil-, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminossulfonilo ou amino-Ci_4 alquil - ;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de C4-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_ 4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci_4alquil-;
Het6 e Het7, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci- 82 4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci- 4alquil-;
Het9 e Het10, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het9 ou Het10 está opcionalmente substituído Ci_ 4alquilo, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil- ou amino-Ci-4alquil-; Het11 representa um heterociclo selecionado de indolilo ou:
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci_ 4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino- ou mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci-4alquil-/
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, 83 piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/
Het20, Het21 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil- ou poli-hidroxi-Ci_4alquil-/
Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3_6cicloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci_4alquil-;
Ar1, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci_4alquil-sulfonil-, Ci-4alquilsulfonilamino-, aminossulfonilamino-, hidroxi-Ci_4alquilo, aminossulf onil-, hidroxi-, Ci-4alquil-oxi- ou Ci-4alquilo.
Numa forma de realização, os intermediários de fórmula (XXX) consistem nos intermediários de fórmula (XXX) aos quais de aplicam uma ou mais das restrições seguintes: Y1 e Y2, cada um independentemente, representam Ci_5alquilo, CO-C1-5alquilo ou CO-CHR16-NH-; X1 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -C0- Ci_2alquil-, NR11, -NRn-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil- / 84 X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -C0- Ci-2alquil-, NR12, -NR12-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou
Ci-2alquilo; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci-6alcoxi-, Ci_6alquil-, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; e R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci-4alquiloxicarbonil-, Ci-4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci-4alquil-, C2-6alcinil-, C3_ 6cicloalquil-, C3-6cicloalquiloxi-, Ci_6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_4alquilcarbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci_4alquil-oxi- ; R3 representa hidrogénio; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci-4alquilo; R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, Het8, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci-4alquil) -aminossulfonilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxicarbonil-Ci-4alquil-, C3-6cicloalquilo, Het9-carbonil-Ci-4alquil-, Het10-carbonil-, poli-hidroxi-Ci-4alquil-, Hetn-Ci-4alquil- ou Ar2-Ci-4alquil-; R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, Het4, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; 85 R11 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het5, Het6-Ci_ 4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het7-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_ 4alquiloxi-; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het17, Het18-Ci_4alquil-, C2-4alcenilcarbonil-opcionalmente substituído com Het -Ci_ 4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulf onil-, Ci-4alquiloxiCi_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R16 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R23 representa Ar3, Ar4-Ci-4alquilo, Ci-4alquilo, C2-6alcenilo opcionalmente substituído com Het12, ou R23 representa Ci_ 4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo ou Het3-carbonilo;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou amino-carbonil-/
Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo 86 ou ditianilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci_ 4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-Ci_4alquil-, aminoCi-4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-sulfonil-, aminossulfonil -;
Het3, Het4 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3, Het4 ou Het8 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi-, amino-, Ci_4alquil-, C3-6cicloalquil-Ci-4alquil-, aminossulfonil-, mono- ou di(Ci_4alquil)aminossulfonilo ou amino-Ci_4 alquil -;
Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_ 4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquil-oxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-;
Het6 e Het7, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/
Het9 e Het10, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, 87 tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het9 ou Het10 está opcionalmente substituído Ci_ 4alquilo, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil- ou amino-Ci-4alquil-; Het11 representa um heterociclo selecionado de indolilo ou:
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci_ 4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino- ou mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci-4alquil-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo; e
Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci_ 4alquil-;
Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_ 4alquil-, 4alquil-/
Ci-4alquiloxiCi-4 alquilo ou poli-hidroxi-Ci-
Ar1, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci-4alquil-sulfonil-, Ci-4alquilsulfonilamino-, aminossulfonilamino-, hidroxi-Ci-4alquilo, aminossulfonil-, hidroxi-, C4_ 4alquiloxi- ou Ci-4alquilo.
Em particular, os intermediários de fórmula (XXX) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: i) X1 representa O, -0-Ci-2alquil-, -0-N=CH-, NR11 ou -NR11-
Ci_2alquil-; numa forma de realização particular, X1 representa -NR11, -O- ou -0-CH2-/ ii) X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, -0-N=CH-, NR12 ou NR12-Ci_2alquil-/ numa forma de realização particular, X2 representa uma ligação direta, -Ci_2alquil-, -0-Ci_2alquilo, -0- ou -0-CH2-; iii) R1 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi, preferivelmente halo; iv) R representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Ci_4alquiloxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci-4alquil-, C2-6alcinil-, Ar5 ou Het1; noutra forma de realização, R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, C2-6alcinil- ou Het1; em particular, R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, ou Ar5; v) R23 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, ou R23 representa Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquiloxi- ou Het2-; vi) R12 representa hidrogénio, Ci-4alquil- ou Ci_4alquil-oxi-carbonil-; vii) Het1 representa tiazolilo opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil- 89
Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci-4alquil) amino- ou amino-carbonil-; viii) Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possivel, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; noutra forma de realização, Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com Ci-4alquil-, preferivelmente metilo; ix) Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci_4alquil-; x) Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci_4alquil-; xi) Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo ou pirrolidinilo. c) os intermediários de formula (XXXIII):
os respetivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas, em que: m representa 1, 2, 3 ou 4; 90 X2 representa uma ligação direta, O, -0-Ci-2alquil-, CO, -CO- Ci-2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou
Ci-2alquilo; Y3 representa um Ci-salquilo, CO-Ci-5alquilo ou CO-CR16R17-NH-ou Ci-5alquil-CO- opcionalmente substituído com amino, mono-ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci_ 6alcoxi-, Ci-6alquil-, halo-fenil-carbonilamino-, Ci-6alcoxi-substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo;
R representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquiloxicarbonil-, Ci_4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, C3_ 6cicloalquil-, C3-6CÍcloalquiloxi-, Ci-6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci-4alquilcarbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi-;
RJ representa hidrogénio, Ci_4alquilo, ou Ci-4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci_4alquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, Ci-4alquil-sulfonil- ou fenilo; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci_4alquilo;
R 12 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het18Ci-4alquil-, fenil-Ci_4alquil-oxi-carbonil-Het17, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com
Het19-C i-4 alquil aminocarbonil-, C2-4al cenil sul f onil-
Ci 91 4alquiloxiCi-4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou C4-4alquiloxi-; R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino;
Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci_4alquil-oxi-Ci_4alquil- mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou amino-carbonil-;
Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo;
Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_ 4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; e
Ar1 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci-4alquilsulfonil-, Ci-4alquilsulfonilamino-, aminossulfonilanino-, hidroxi-Ci- 92 4alquilo, aminossulfonil-, hidroxi-, Ci-4alquiloxi- ou Ci-4alquilo.
Em particular, os intermediários de fórmula (XXXIII) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições seguintes: i) X2 representa uma ligação direta, Ci-2alquilo, NR12 ou -NR12-Ci-2alquil-; numa forma de realização particular, X2 representa -NR12-Ci_2alquil- ou Ci_2alquilo; ii) Y3 representa um Ci_5alquilo, CO-CR16R17-NH- ou -Ci_ salquil-CO-; numa forma de realização particular, Y3 representa -Ci-5alquil-CO-; iii) R1 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi, preferivelmente halo; iv) R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Ci_4alquiloxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, Ar5 ou Het1; noutra forma de realização, R2 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi; em particular R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, ou Ar5; v) R3 representa hidrogénio; vi) R12 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo; vii) R16 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo substituído com hidroxi; viii) R17 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo, em particular hidrogénio ou metilo; ix) Het1 representa tiazolilo opcionalmente substituído com amino, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil- mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou amino-carbonil-; selecionado de x) Het16 representa um heterociclo piperidinilo ou pirrolidinilo; xi) Ar5 representa fenilo. 93
Também é um objetivo da presente invenção proporcionar a utilização dos intermediários de fórmula (III), (XXX) ou (XXXIII) na sintese de um composto de fórmula (I).
Os compostos da presente invenção, incluindo os compostos de fórmula (I) e os intermediários de fórmula (III), (XXX) e (XXXIII), são úteis porque possuem propriedades farmacológicas. Em consequência, podem ser utilizados como medicamentos.
Como descrito na parte experimental aqui a seguir, o efeito inibidor do crescimento e atividade antitumoral dos presentes compostos foram demonstrados in vitro, em ensaios enzimáticos nas tirosina quinases recetoras EGFR, ErbB2, ErbB4, F1T3, BLK, ou a familia de quinases Sar, como por exemplo Lyn, Yes cSRC. Num ensaio alternativo, o efeito inibidor do crescimento dos compostos foi testado nalgumas linhas de células de carcinoma, em particular na linha de células de carcinoma do ovário SKOV3 e na linha de células de carcinoma de células escamosas A431, utilizando ensaios de citotoxicidade conhecidos na área, como MTT.
Em conformidade, a presente invenção proporciona os compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas para utilização em terapia. Mais em particular, no tratamento ou prevenção de doenças mediadas por proliferação celular. Os compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas podem ser referidos, daqui em diante, como compostos de acordo com a invenção. 94
Perturbações para as quais são particularmente úteis os compostos de acordo com a invenção são aterosclerose, restenose, cancro e complicações diabéticas, por exemplo, retinopatia.
Considerando a utilidade dos compostos de acordo com a invenção, é divulgado um método de tratamento de uma perturbação de proliferação celular como aterosclerose, restenose e cancro, cujo método compreende administrar a um animal necessitado desse tratamento, por exemplo, um mamifero, incluindo humanos, que sofre de uma perturbação de proliferação celular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção. 0 referido método compreende a administração sistémica ou tópica de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção, a animais, incluindo humanos. 0 profissional reconhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos inibidores do EGFR da presente invenção é a quantidade suficiente para induzir o efeito inibidor do crescimento e que esta quantidade varia inter alia, dependendo da dimensão, do tipo da neoplasia, da concentração do composto na formulação terapêutica e do estado do paciente. Em geral, uma quantidade do inibidor do EGFR a ser administrada como agente terapêutico para o tratamento de uma perturbação de proliferação celular, como aterosclerose, restenose e cancro, será determinada caso a caso pelo médico que atende o paciente.
Em geral, uma dose adequada é tal que resulta numa concentração do inibidor do EGFR, no sitio do tratamento, situada no intervalo de 0,5 nM até 200 μΜ, e mais habitualmente 5 nM até 10 μΜ. Para se obterem estas concentrações de tratamento, provavelmente será 95 administrado a um paciente necessitado de tratamento 0,01 mg/kg até 300 mg/kg de peso do corpo, em particular desde 10 mg/kg até 100 mg/kg de peso do corpo. Como notado acima, as quantidades mencionadas acima podem variar numa base caso a caso. Nestes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente formulados antes da admissão. Como descrito aqui em baixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e facilmente disponíveis.
Devido ao seu elevado grau de seletividade como inibidores do EGFR, os compostos de fórmula (I) como definidos acima também são úteis para marcar ou identificar o domínio de quinase nos recetores de tirosina quinases recetoras. Para esta finalidade, os compostos da presente invenção podem ser etiquetados, em particular por substituição, parcial ou completa, de um ou mais átomos da molécula pelos seus isótopos radioativos. Exemplos de compostos etiquetados interessantes são aqueles compostos que possuem pelo menos um halo que é um isótopo radioativo de iodo, bromo ou flúor; ou aqueles compostos que possuem pelo menos um átomo nC ou átomo de trítio.
Um grupo particular consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que R1 é um átomo de halogéneo radioativo. Em princípio, qualquer composto de fórmula (I) contendo um átomo de halogéneo é propenso a etiquetagem radioativa por substituição do átomo de halogéneo por um isótopo adequado. Radioisótopos de halogéneo adequados para esta finalidade 100 199 199 191 são iodetos radioativos, por exemplo, I, I, I, I; brometos radioativos, por exemplo, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br, e fluoretos radioativos, por exemplo, 18F. A introdução de um 96 átomo de halogéneo radioativo pode ser realizada por uma reação de permuta adequada ou utilizando qualquer um dos procedimentos aqui descritos acima para preparar derivados halogenados de fórmula (I).
Outra forma interessante de etiquetagem radioativa consiste na substituição de um átomo de carbono por um átomo Χ10 ou a substituição de um átomo de hidrogénio por um átomo de tritio.
Assim, os referidos compostos etiquetados de modo radioativo de fórmula (I) podem ser utilizados num processo de marcação especifica de sitios de recetores em material biológico. 0 referido processo compreende os passos de (a) etiquetagem radioativa de um composto de fórmula (I), (b) administração deste composto etiquetado de modo radioativo a material biológico e, subsequentemente, (c) deteção das emissões do composto etiquetado de modo radioativo.
Pretende-se que o termo material biológico compreenda cada tipo de material de origem biológica. Mais em particular, este termo refere-se a amostras de tecidos, plasma ou fluidos corporais, mas também animais, especialmente animais de sangue quente, ou partes de animais, como órgãos.
Quando utilizados em ensaios in vivo, os compostos etiquetados de modo radioativo são administrados a um animal numa composição apropriada, e a localização dos referidos compostos etiquetados de modo radioativo é detetada utilizando técnicas de imagiologia, tais como, por exemplo, Tomografia Computorizada por Emissão de um Único Fotão (SPECT) ou Tomografia por Emissão de Positrões (PET) 97 e afins. Deste modo pode ser detetada a distribuição dos sitios de recetores particulares em todo o corpo, e órgãos contendo os referidos sitios de recetores podem ser visualizados pelas técnicas de imagiologia aqui mencionadas acima. Este processo de imagiologia de um órgão por administração de um composto etiquetado de modo radioativo de fórmula (I) e deteção das emissões do composto radioativo também constitui uma parte da presente invenção.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona a utilização dos compostos de acordo com a invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das perturbações ou indicações de proliferação celular acima mencionadas. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como ingrediente ativo, que é requerida para se obter um efeito terapêutico irá obviamente variar com o composto particular, a via de administração, a idade e estado do paciente recetor e a perturbação ou doença particular a ser tratada. Uma dose diária adequada irá desde 0,01 mg/kg até 300 mg/kg de peso do corpo, em particular desde 10 mg/kg até 100 mg/kg de peso do corpo. Um método de tratamento também pode incluir a administração do ingrediente ativo num regime entre uma e quatro tomas por dia. Não obstante ser possível que o ingrediente ativo seja administrado isoladamente, é preferível apresentá-lo na forma de uma composição farmacêutica. Em conformidade, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção em conjunto com um transportador ou 98 diluente farmaceuticamente aceitável. 0 transportador ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compativel com os outros ingredientes da composição e não ser prejudicial para os seus pacientes recetores.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na área da farmácia, por exemplo, utilizando métodos como os descritos em Gennaro et al. "Remington's Pharmaceutical Sciences" (18a edição, Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente a Parte 8: "Pharmaceutical preparations and their Manufacture"). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, na forma de base ou na forma de sal de adição, como ingrediente ativo, é combinada em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma galénica unitária adequada, preferivelmente, para administração sistémica, como administração oral, percutânea ou parentérica; ou administração tópica, tal como via inalação, uma pulverização nasal, colirios ou via um creme, gel, champô ou afins. Por exemplo, na preparação das composições em forma galénica oral pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, como por exemplo água, glicóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações liquidas orais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou transportadores sólidos, como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e afins no caso de pós, pilulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas galénicas unitárias orais mais vantajosas, em cujo caso são 99 obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, apesar de poderem ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas, por exemplo, soluções injetáveis nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e solução de glucose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, em cujo caso podem ser empregues transportadores liquidos e agentes de suspensão apropriados, e afins. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente humedecedor adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções muito pequenas, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos prejudiciais significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar a preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma aplicação "spot-on" ou como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em formas galénicas unitárias, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Formas galénicas unitárias, como usado aqui na especificação e reivindicações, referem-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, associada ao requerido transportador farmacêutico. Exemplos dessas formas galénicas unitárias 100 são comprimidos (incluindo comprimidos com incisões ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, hóstias, soluções ou suspensões injetáveis, medidas de colheres de chá, medidas de colheres de sopa e afins, e respetivos múltiplos segregados.
Parte experimental
Daqui em diante, o termo 'TA' significa temperatura ambiente, 'ADDP' significa 1,1'-(azodicarbonil)di-piperidina, 'DCM' diclorometano, 'DMA' significa dimetil-acetamida, 'DME' significa éter de dimetilo, ' DMF' significa N, iV-dimetilf ormamida, ' DMSO' significa dimetil-sulfóxido, 'DIPE' significa éter de diisopropilo, ΌΙΡΕ' significa N-etil-N- (1-metiletil)-2-propanamina, 'EtOH' significa etanol, 'EtOAc' significa acetato de etilo, 'HBTU' significa 3-óxido de hexafluorofosfato(1-) de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-H-benzotriazólio, 'LAH' significa hidreto de lítio e alumínio, isto é, LiAlH4, ' TFA' significa ácido trifluoroacético e 'THF' significa tetra-hidrofurano, 'PyBOP' significa hexafluorofosfato(1-) de (l-hidroxi-lH-benzotriazolato-O)tri-l-pirrolidinil-(T-4)-fósforo(1+), 'NaBH(OAc)3' significa triacetoxiboro-hidreto de sódio, FR significa fase reversa. A. Preparação dos intermediários
Exemplo AI a) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(2-metil-6-nitrofenoxi)-hexanoico (intermediário 1) 101
Uma mistura de 2-metil-6-nitro-fenol (0,0065 mol) e K2CO3 (0,026 mol) em N,N- dimetil-f ormamida (DMF) (80 mL) foi agitada a 50 °C durante 15 minutos, depois adicionou-se gota-a-gota éster de metilo do ácido 6-bromo-hexanoico (0,0195 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 18 horas a 50 °C. Depois de completada, a reação foi rapidamente arrefecida com água gelada e a mistura foi extraida 3 vezes com tolueno. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada e concentrada. O resíduo foi utilizado como tal no passo seguinte, dando origem a 100% de intermediário 1. b) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(2-amino-6-metilfenoxi)-hexanoico (intermediário 2)
Uma mistura de intermediário 1 (0,013 mol) e etilamina (0,5 g) em THF (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (2 g) como catalisador. Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada num pequeno tampão de Dicalite e o filtrado foi concentrado, dando origem a 1,4 g de intermediário 2 que foi utilizado como tal no passo seguinte. c) Preparação de éster de metilo do ácido 6—[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-6-metilfenoxi]-hexanoico (intermediário 3)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina 0,0045 mol) e intermediário 2 (0,0056 mol) em
2-propanol (40 mL) foi agitada e refluiu durante 1 dia. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi tratado com DIPE e esta mistura foi agitada durante a noite. O 102 sólido foi recolhido por filtração, foi lavado e seco, dando origem ao intermediário 3. d) Preparação de éster de metilo do ácido 6-[2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]-6-metilfenoxi]-hexanoico (intermediário 4)
Uma solução de intermediário 3 (0,0045 mol) e NH4OH (1,5 mL) em CH3OH (50 mL) foi agitada durante 18 horas à TA e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 4 (impuro, utilizado como tal no passo reacional seguinte). e) Preparação de ácido 6-[2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]-6-metilfenoxi]hexanoico intermediário 5)
Uma mistura de intermediário 4 (0,00024 mol), LiOH (0,00047 mol), THF (3 mL) , CH3OH (1 mL) e H20 (1 mL) foi agitada e aquecida a 70 °C durante 30 minutos e depois a mistura reacional foi deixada atingir a TA. O solvente orgânico (THF/CH3OH) foi evaporado e o concentrado aquoso foi neutralizado com HC1 (1 N), foi filtrado e o sólido retido foi lavado e seco (vácuo) a 65 °C, dando origem a 0, 040 g de intermediário 5.
Exemplo A2 a) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(2-cloro-6-nitrofenoxi)-hexanoico (intermediário 6)
Uma solução de 2-cloro-6-nitro-fenol (0,046 mol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) foi aquecida para 50 °C, depois adicionou-se K2CO3 (0,069 mol) e a mistura reacional foi 103 agitada durante 15 minutos. Adicionou-se éster de metilo do ácido 6-bromo-hexanoico (0,069 mol) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado e o resíduo foi utilizado como tal no passo seguinte, dando origem a 13,88 g de intermediário 6. b) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(2-amino-6-clorofenoxi)-hexanoico (intermediário 7)
Uma mistura de intermediário 6 (0,046 mol) e etanima (2 g) em THF (mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (3 g) como catalisador na presença de DIPE (2 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada num pequeno tampão de Dicalite e o filtrado foi concentrado, dando origem ao intermediário 7. c) Preparação de éster de metilo do ácido 6—[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-6-clorofenoxi]-hexanoico (intermediário 8)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina (0,022 mol) e intermediário 7 (0,022 mol) em 2- propanol (170 mL) foi agitada e aquecida a 80°C durante 2 horas, foi concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 97/3). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 5,1 g intermediário 8 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). d) Preparação de 4-[ [3-cloro-2-[(6-hidroxi-hexil)oxi]fenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 9) 104
Uma mistura de LAH (0,0246 mol) em THF (40 mL) foi agitada à TA. Adicionou-se uma solução de intermediário 8 (0,006 mol) em THF (60 mL) gota-a-gota. A mistura reacional foi agitada durante 1 dia, depois adicionou-se mais LAH (0,0123 mol) em porções. A mistura foi agitada adicionalmente durante o fim de semana, depois adicionou-se H20 (2 mL) gota-a-gota, seguida de adição gota-a-gota de uma solução 15 % NaOH (2 mL) e H20 (6 mL) . Esta mistura foi agitada durante 15 minutos, foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi agitado em CH3CN em ebulição, foi filtrado e o sólido retido foi seco (vácuo) a 60 °C. Os sólidos foram novamente dissolvidos em CH3OH/DCM (10/90) e esta mistura foi neutralizada com HC1 (1 N) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04), filtrada e concentrada, dando origem a 1 g de intermediário 9.
Exemplo Ά3 a) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-hexanoico (intermediário 10)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,029 mol) e K2C03 (0,035 mol) em DMA (80 mL) foi agitada a 50 °C durante 30 minutos, depois adicionou-se éster de metilo do ácido 6-bromo-hexanoico (0,035 mol) gota-a-gota e a mistura reacional foi agitada durante mais 18 horas a 50 °C. Depois de completada, a mistura foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com HC1 (1 N) , depois foi derramado em água gelada e agitado durante 30 minutos. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, foi lavado, dissolvido em DCM, seco (MgS04) , filtrado e concentrado, dando origem ao intermediário 10 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). 105 b) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(2-amino-4-clorofenoxi)-hexanoico (intermediário 11)
Uma mistura de intermediário 10 (0,026 mol) e etilamina (1 g) em THF (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (5 g) como catalisador na presença de DIPE (1 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), e a mistura reacional foi filtrada num pequeno tampão de Dicalite, o filtrado foi concentrado, dando origem ao intermediário 11. c) Preparação de éster de metilo do ácido 6—[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenoxi]-hexanoico (intermediário 12)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina (0,014 mol) e intermediário 11 (0,014 mol) em 2-propanol (120 mL) foi aquecida a 80 °C e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: DCM/CH3OH 96,5/3,5). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 1,8 g de intermediário 12 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). d) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[(6-hidroxi-hexil)oxi]fenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 13)
Agitou-se LAH (0,015 mol) em THF (40 mL) e depois adicionou-se uma solução de intermediário 12 (0,0037 mol) em THF (80 mL) gota-a-gota sob N2 à TA. A mistura reacional foi agitada durante o fim de semana, depois foi tratada com H20 (0,9 mL) , solução aquosa de NaOH (15 %, 0,9 mL) e H20 106 (2,7 mL) . A mistura reacional foi filtrada, o residuo foi lavado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi agitado em DIPE e o sólido foi recolhido por filtração, dando origem a 0,8 g (53 %) de intermediário 13.
Exemplo A4 a) Preparação de éster de metilo do ácido 5-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-pentanoico (intermediário 14)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitrofenol (0,023 mol), K2CO3 (0,027 mol) e N,N-dimetilformamida (80 mL) foi agitada a 50 °C durante 30 minutos, depois adicionou-se éster de metilo do ácido 5-bromo-pentanoico (0,027 mol) gota-a-gota e a mistura reacional foi agitada durante 18 horas a 50 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com HC1 (1 N) . Esta mistura foi derramada em água gelada e foi agitada durante 30 minutos. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, foi lavado, novamente dissolvido em DCM/CH3OH (95/5), seco (MgS04) , filtrado e concentrado, dando origem a 6, 6 g de intermediário 14 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). b) Preparação de éster de metilo do ácido 5-(2-amino-4-clorofenoxi)-pentanoico (intermediário 15)
Uma mistura de intermediário 14 (0,023 mol) e etilamina (1 g) em THF (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (2 g) como catalisador na presença de DIPE (1 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura reacional foi num pequeno tampão de Dicalite e o filtrado foi concentrado, dando origem ao intermediário 15. 107 c) Preparação de éster de metilo do ácido 5—[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenoxi]-pentanoico (intermediário 16)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina (0,0067 mol) e intermediário 15 (0,0048 mol) em 2-propanol (60 mL) foi agitada e aquecida a 80 °C durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada, o sólido retido foi lavado e seco 0,7 g. O filtrado foi concentrado e o residuo (óleo) foi cromatografado em silica gel (eluente: DCM/CH3OH 96,5/3,5). A fração pura foi recolhida e concentrada, dando origem a 1,5 g de intermediário 16. d) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[(5-hidroxipentil)oxi]fenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 17)
Uma mistura de LAH (0,013 mol) em THF (25 m) foi agitada à TA sob N2, depois adicionou-se uma solução de intermediário 16 (0,0032 mol) em THF (45 mL) gota-a-gota e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi tratada com água (0,8 mL) , NaOH (0,8 mL, 15 %) e novamente água (2,4 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado, foi novamente dissolvido em DCM/CH3OH (95/5), neutralizado com HC1 (1 N), concentrado e depois purificado em silica gel (eluente: DCM/CH3OH 91,5/8,5). As frações de produto foram recolhidas e concentradas, dando origem a 0,400 g de intermediário 17.
Exemplo A5 a) Preparação de éster de metilo do ácido 6- (2-nitro-fenoxi)-hexanoico (intermediário 18) 108
Uma mistura de 2-nitro-fenol (0,014 mol) e K2CO3 (0,017 mol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada durante 15 minutos a 50 °C, depois adicionou-se éster de metilo do ácido 6-bromo-hexanoico (0,017 mol) gota-a-gota e a mistura reacional foi agitada durante 18 horas a 50 °C. A mistura reacional foi filtrada e derramada em água gelada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco, dando origem a 3,0 g de intermediário 18 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). b) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(2-amino-fenoxi)-hexanoico (intermediário 19)
Uma mistura de intermediário 18 (0,011 mol) em THF (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de DIPE (0,5 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada num pequeno tampão de Dicalite e foi concentrada, dando origem ao intermediário 19. c) Preparação de éster de metilo do ácido 6 — [2 — [ [ 6 — (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]fenoxi]-hexanoico (intermediário 20)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina (0,011 mol) e intermediário 19 (0,011 mol) em 2-propanol (100 mL) foi aquecida e agitada a 80 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo (óleo) foi purificado em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 96,5/3,5). As frações de produto foram recolhidas e concentradas, dando origem a 2,3 g de intermediário 20 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). 109 d) Preparação de 4-[[2-[(6-hidroxi-hexil)oxi]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 21)
Uma mistura de LAH (0,020 mol) em THF (30 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de intermediário 20 (0,005 mol) em THF (50 mL) . A mistura reacional foi agitada durante a noite, foi tratada com H20 (1 mL), solução aquosa de NaOH (1 mL, 15 %) e novamente com H20 (3 mL). Esta mistura foi filtrada, o resíduo foi lavado e o filtrado foi neutralizado com HC1 (1 N). O filtrado foi depois concentrado e o resíduo foi seco (vácuo) a 55 °C, dando origem a 0,5 g de intermediário 21.
Exemplo A6 a) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(4-bromo-2-nitrofenoxi)-hexanoico (intermediário 22)
Uma mistura de 4-bromo-2-nitrofenol (0,046 mol) em DMA (100 mL) foi aquecida para 40 °C e depois adicionou-se K2CC>3 (0,046 mol). A mistura reacional foi agitada durante 15 minutos. Adicionou-se éster de metilo do ácido 6-bromo-hexanoico (0,046 mol) e a mistura foi agitada durante a noite a 40 °C. Adicionou-se mais éster de metilo do ácido 6-bromo-hexanoico (2 g) e a mistura reacional foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi arrefecida para a TA e foi derramada em água gelada (400 mL). O precipitado resultante foi filtrado, foi dissolvido em DCM, seco (MgS04) e filtrado novamente. Por fim, o filtrado foi evaporado, dando origem a 14,24 g (90 %) de intermediário 22 . 110 b) Preparação de éster de metilo do ácido 6-(2-amino-4-bromofenoxi)-hexanoico (intermediário 23)
Uma mistura de intermediário 22 (0,04 mol) e etilamina (0,044 mol) em THF (250 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (2 g) como catalisador na presença de DIPE (2 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada num pequeno tampão de Dicalite e foi concentrada, dando origem a 12,8 g de intermediário 23 (98 %). c) Preparação de éster de metilo do ácido 6—[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-bromofenoxi]-hexanoico (intermediário 24)
Uma mistura de cloridrato de 4-cloro-6-acetoxi-7-metoxi-quinazolina (0,00554 mol) e intermediário 23 (0,00554 mol) em 2-propanol (10 mL) foi aquecida para 80 °C. Após 1 hora, a mistura reacional estava homogénea e tinha cor preta. A mistura foi agitada durante a noite à TA, foi concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna em silica gel. Duas frações de produto foram recolhidas e concentradas. A fração 2 foi agitada em 2-propanol/DIPE (1/24), foi filtrada e o sólido retido foi seco, dando origem ao intermediário 24. d) Preparação de 4-[[5-bromo-2-[(6-hidroxi-hexil)oxi]fenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 25)
Uma mistura de intermediário 24 (0,00188 mol) em THF (40 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma suspensão agitada de LAH (0,0075 mol) em THF (20 mL) à TA sob atmosfera de N2, durante 16 horas. A mistura reacional foi subsequentemente tratada com H20 (0,4 mL) e, passados 15 minutos, com 111 solução aquosa de NaOH (0,4 mL, 15 %) , e por fim com H20 (1,2 mL) (a cor muda de cinzento/verde para amarelo) . A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com HC1 (1 N) e foi concentrado. O residuo foi agitado em CH3CN/DIPE (24/1) e o sólido foi recolhido por filtração e foi seco, dando origem ao intermediário 25.
Exemplo A7 a) Preparação de éster de etilo do ácido 7- (4-cloro-2- nitrofenoxi)-heptanoico (intermediário 26)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,017 mol) e K2C03 (0,019 mol) em DMA (70 mL) foi agitada a 50 °C durante 15 minutos, depois adicionou-se éster de etilo do ácido 6-bromo-hexanoico (0,019 mol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 50 °C. O precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, dando origem ao intermediário 26 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). b) Preparação de éster de etilo do ácido 7-(2-amino-4- clorofenoxi)-heptanoico (intermediário 27)
Uma mistura de intermediário 26 (0,017 mol) e dimetil-amina (1 g) em THF (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (2 g) como catalisador na presença de DIPE (1 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada num pequeno tampão de Dicalite e foi concentrada, dando origem ao intermediário 27. 112 c) Preparação de éster de etilo do ácido 7—[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenoxi]-heptanoico (intermediário 28)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina (0,0051 mol) e intermediário 27 (0,006 mol) em 2-propanol (50 mL) foi agitada e aquecida a 80 °C durante 6 horas, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: DCM/CH3OH 97,5/2,5). As frações de produto foram recolhidas e concentradas, dando origem a 2,4 g (92 %) de intermediário 28 . d) Preparação de 4-[ [5-cloro-2-[(7-hidroxi-heptil)oxi] fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 29)
Uma mistura de LAH (0,0186 mol) em THF (40 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de intermediário 28 (0,0047 mol) em THF (40 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 18 horas e adicionou-se mais LAH (0,0092 mol), depois a mistura resultante foi agitada durante mais 1 dia. A mistura reacional foi subsequentemente tratada com H2O (1,5 mL) , solução aquosa de NaOH (15 %, 1,5 mL) e depois H20 (4,5 mL) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Esta mistura foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com HC1 (1 N), foi concentrado e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, eluente: DCM/CH3OH 95/5). As frações de produto foram recolhidas e concentradas, dando origem a 0,5 g (25 %) de intermediário 29. 113
Exemplo A8 a) Preparação de acetato (éster) de 8-(4-cloro-2-nitrofenoxi)-1-octanol, (intermediário 30)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,0205 mol), crivos moleculares finos (3,5 g) , DMA, p.a. (50 mL) e K2C03 (0,0238 mol) foi agitada durante 1 hora, depois adicionou-se acetato de 8-bromo-l-octanol (0,0235 mol) e a mistura reacional foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A mistura foi arrefecida e derramada em água gelada, depois foi extraida com tolueno (2 vezes 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgS04) , removidas por filtração e o solvente foi evaporado (vácuo). O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: DCM/ Hexano 80/20) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 6,2 g (87,9 %) de intermediário 30. b) Preparação de acetato (éster) de 8-(2-amino-4- clorofenoxi)-1-octanol (intermediário 31)
Uma mistura de intermediário 30 (0,018 mol) em THF (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (1 g) como catalisador na presença de tiofeno (1 mL) [H178-005] . Após captação de H2 (3 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada num pequeno tampão de Dicalite e foi concentrada, dando origem a 5,6 g de intermediário 31 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). 114 c) Preparação de acetato (éster) de 4-[[2-[[8-(acetiloxi) octil]oxi]-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 32)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina (0,01 mol) e intermediário 31 (0,01 mol) em 2- propanol (60 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 horas e a mistura reacional foi arrefecida, depois foi concentrada. Adicionou-se DIPE e a mistura foi agitada durante 2 horas. Os sólidos foram recolhidos e depois foram secos, dando origem a 5,0 g de intermediário 32. d) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[(8-hidroxioctil)oxi]fenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 33)
Uma mistura de intermediário 32 (0,0094 mol) em metanol
(100 mL) foi aquecida a 60 °C. Depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de K2CO3 (0,019 mol) em H20 (10 mL) . O solvente orgânico foi evaporado e o concentrado aquoso foi tratado com ácido acético. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado com H20 e seco (vácuo) a 60°C, dando origem a 3,7 g (88 %) de intermediário 33.
Exemplo A9 a) Preparação de acetato (éster) de 9-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)-1-nonanol (intermediário 34)
Uma mistura de 4-cloro-6-nitro-fenol (0,02 mol), DMA, p.a. (70 mL) e K2C03 (0,0246 mol) foi aquecida a 50°C durante 1 hora e depois adicionou-se acetato de 9-bromo-l-nonanol (0,024 mol). A mistura reacional foi aquecida durante o fim de semana e foi derramada em gelo (250 mL) . Os sólidos foram recolhidos por filtração, foram dissolvidos em DCM, 115 secos (MgS04) , filtrados e concentrados, dando origem a 8,6 g de intermediário 34. b) Preparação de acetato (éster) de 9-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-1-nonanol (intermediário 35)
Uma mistura de intermediário 34 (0,023 mol) em THF (200 mL) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C 5% (2 g) como catalisador na presença de tiofeno (2 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado (vácuo), dando origem ao intermediário 35. c) Preparação de acetato (éster) de 4-[ [2-[[9-(acetiloxi) nonil]oxi]-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 36)
Uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxi-quinazolina (0,00099 mol) e intermediário 35 (0,0010 mol) em 2-propanol (15 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1,5 horas e depois a mistura reacional foi concentrada sob um fluxo de N2 seco. Adicionou-se DIPE; os sólidos foram recolhidos e depois foram secos. Dá origem ao intermediário 36 (sólido quase branco). Alternativamente, uma mistura de 4-cloro-6-metilcarboniloxi-7-metoxiquinazolina (0,051 mol) e intermediário 35 (0,0051 mol) em 2-propanol (40 mL) foi aquecida a 80 °C durante 4 horas e depois a mistura reacional foi concentrada sob um fluxo de N2 seco. Adicionou-se DIPE; os sólidos foram recolhidos e depois foram secos, dando origem a 2,38 g (84,3%) de intermediário 36. 116 d) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[(9-hidroxinonil)oxi]fenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 37)
Adicionou-se K2CO3 (0,34 g) a uma solução de intermediário 36 (0,00437 mol) em metanol (40 mL) e H20 (8 mL) e, após 2 horas, o precipitado resultante foi filtrado, dando origem a sólidos (I) e filtrado (I). O filtrado (I) foi evaporado e depois adicionou-se H20 ao residuo (pH: 10). Adicionou-se ácido acético até pH: 5-6 e a mistura foi agitada durante 10 minutos, depois os sólidos foram removidos por filtração. Estes sólidos e sólidos (I) foram combinados em H2O/CH3OH (20 mL/100 mL) e depois adicionou-se K2C03 (0,380 g) . A mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 30 minutos e adicionou-se mais K2C03 (0,400 g), depois a mistura resultante foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado e o residuo foi tratado com H20 e ácido acético. Os sólidos resultantes foram removidos por filtração, foram lavados com CH3OH e secos num forno de vácuo a 60 °C, dando origem a 1,7 g de intermediário 37.
Exemplo A10 a) Preparação de ácido 5-hidroxi-2-nitro-4-(fenilmetoxi)-benzoico (intermediário 38)
Adicionou-se KOH (75 g) a H20 (175 mL) , agitado à TA.
Adicionou-se ácido 4-benziloxi-5-metoxi-2-nitro-benzoico (0,031 mol) em porções e a suspensão foi aquecida durante 12 horas a 75 °C. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi acidificado com HC1 (concentrado). O precipitado resultante foi removido por filtração, foi agitado em DIPE, removido por filtração e seco, dando origem a 5,75 g (65%) de intermediário 38. 117 b) Preparação de éster de metilo do ácido 5-hidroxi-2-nitro-4-(fenilmetoxi)-benzoico (intermediário 39)
Uma mistura de intermediário 38 (0,020 mol) em cloreto de tionilo (50 mL) foi agitada e refluiu durante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi rapidamente arrefecido com metanol (50 mL) e a mistura foi agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado e depois coevaporado com tolueno, dando origem ao intermediário 39. c) Preparação de éster de metilo do ácido 5- (acetiloxi)-2-nitro-4-(fenilmetoxi)-benzoico (intermediário 40)
Uma mistura de intermediário 39 (0,020 mol) em anidrido acético (40 mL) e piridina (6 mL) foi aquecida para 90 °C e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi filtrado em silica gel (eluente: DCM) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 5,4 g (78 %) de intermediário 40. d) Preparação de éster de metilo do ácido 5-(acetiloxi)-2-amino-4-(fenilmetoxi)-benzoico (intermediário 41)
Uma mistura de intermediário 40 (0,015 mol) em THF (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (2 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL) [H178-032] . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 4,7 g de intermediário 41. 118 e) Preparação de 6-hidroxi-7-(fenilmetoxi)-4(3H)-quinazolinona (intermediário 42)
Uma mistura de intermediário 41 (0,015 mol) e amónio e ácido fórmico (0,0225 mol) em formamida (50 mL) foi aquecida para 150 °C e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas, depois a mistura foi deixada atingir a TA e foi derramada em água gelada. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado com H2O e seco (vácuo) a 60°C, dando origem a 2,9 g (72,5 %) de intermediário 42. f) Preparação de 6-(acetiloxi)-7-(fenilmetoxi)-4(3H)-quinazolinona (intermediário 43)
Uma mistura de intermediário 42 (0,011 mol) em monoacetato de 1,1-1,1-etenodiol (12 mL) e piridina (2 mL) foi aquecida para 90 °C e a mistura reacional foi agitada durante 3
horas, depois a mistura foi derramada em água gelada. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado e seco, dando origem a 3,3 g (97 %) de intermediário 43. g) Preparação de acetato (éster) de 4-cloro-7-(fenilmetoxi) -6-quinazolinol (intermediário 44)
Uma solução de intermediário 43 (0,0032 mol) e N,N- dimetilformamida (quantidade catalítica) em cloreto de tionilo (30 mL) foi agitada e refluiu durante 6 horas e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e coevaporado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHCCç. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. 119 0 resíduo foi utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem a 0,6 g (60 %) de intermediário 44. h) Preparação de acetato (éster) de 6-(4-bromo-2-nitro-fenoxi)-1-hexanol (intermediário 44a)
Uma solução com agitação de 4-bromo-2-nitrofenol (0,115 mol) em DMA (250 mL) foi aquecida a 40°C, depois adicionou-se K2CO3 (0,115 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos, adicionou-se acetato de 6-bromo-l-hexanol (0,115 mol) e a mistura foi agitada durante a noite a 40 °C. Adicionou-se mais acetato de 6-bromo-l-hexanol (4 g) , depois a mistura resultante foi agitada durante 2 horas, foi arrefecida para a TA e agitada durante a noite. A mistura foi removida por filtração e o filtrado foi derramado em água gelada (2000 mL) e depois foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 39, 6 g de intermediário 44a. i) Preparação de acetato (éster) de 6-(2-amino-4-bromo-fenoxi)-1-hexanol (intermediário 45)
Uma mistura de intermediário 44a (0,105 mol) em THF (250 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (3 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (3 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DIPE e convertido no sal do ácido clorídrico (1:1) com HC1 (20 mL, 6 N em 2-propanol) . O precipitado resultante foi removido por filtração, foi 120 lavado e seco, dando origem a 36,91 g (96 %) de intermediário 45. j) Preparação de acetato (éster) de 4-[ [2-[ [ 6-(acetiloxi) hexil]oxi]-5-bromofenil]amino]-7-(fenilmetoxi)-6-quinazolinol (intermediário 46)
Uma mistura de intermediário 44 (0,0031 mol) e intermediário 45 (0,0031 mol) em 2-propanol (50 mL) foi aquecida para 80 °C e a mistura reacional foi agitada durante 6 horas, depois a mistura foi deixada atingir a TA e foi agitada durante a noite. Por fim, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,9 g de intermediário 46. k) Preparação de 4-[[5-bromo-2-[(6-hidroxi-hexil)oxi]fenil] amino]-7-(fenilmetoxi)-6-quinazolinol (intermediário 47)
Uma solução de intermediário 46 (0,0031 mol) em metanol (25 mL) foi aquecida para 60 °C e adicionou-se uma solução de K2CO3 (0,0062 mol) em H20 (2,5 mL) , depois a mistura reacional foi agitada durante 18 horas. Adicionou-se mais K2CO3 (0,0031 mol) e a mistura foi agitada durante 3 horas a 60 °C. O solvente orgânico (CH3OH) foi evaporado sob pressão reduzida e o concentrado aquoso foi tratado com ácido acético. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado e seco (vácuo) a 60 °C, dando origem a 1,4 g (84 %) de intermediário 47.
Exemplo All 121 a) Preparação de acetato (éster) de 4-[[2-[[6-(acetiloxi) hexil]oxi]-5-bromofenil]amino]-6-quinazolinol (intermediário 48)
Uma mistura de intermediário 45 (0,0045 mol) e acetato (éster) de 4-cloro-6-quinazolinol (0,0045 mol) em 2-propanol (50 mL) foi aquecida para 80 °C e a mistura reacional foi agitada durante 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem ao intermediário 48. b) Preparação de 4-[[5-bromo-2-[(6-hidroxi-hexil)oxi]fenil] amino]-6-quinazolinol (intermediário 49)
Uma mistura de intermediário 48 (0,0045 mol) e K2C03 (0,0135 mol) em H20 (2,5 mL) e metanol (25 mL) foi agitada a 60 °C durante 16 horas e o solvente orgânico foi evaporado, depois o concentrado aquoso foi extraído com CH3OH/DCM. A camada orgânica foi separada, foi seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco (vácuo) a 60 °C e utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem ao intermediário 49.
Exemplo A12 a) Preparação de 5-[[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]amino]-1-pentanol (intermediário 50)
Uma solução de 4-bromo-2-nitro-benzaldeído, (0,013 mol), 5-amino-l-pentanol (0,013 mol) e tetraquis(2-propanolato) de titânio (0,014 mol) em EtOH (15 mL) foi agitada à TA durante 1 hora, depois a mistura reacional foi aquecida 122 para 50 °C e agitada durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida para a TA e adicionou-se NaBH4 (0,013 mol) em porções. A mistura reacional foi agitada durante a noite e depois foi derramada em água gelada (50 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, o precipitado formado foi removido por filtração (dando origem ao Filtrado (I)), foi lavado com H2O e agitado em DCM (para dissolver o produto e para removê-lo do sal de Ti) . A mistura foi filtrada e depois o filtrado foi seco (MgS04) e filtrado, por fim o solvente foi evaporado. O filtrado (I) foi evaporado até remoção do EtOH e o concentrado aquoso foi extraído 2 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 3,8 g (93 %) de intermediário 50 . b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ (4-bromo-2-nitrofenil)metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 51)
Uma solução de intermediário 50 (0,0032 mol) em DMC (20 mL) foi agitada à TA e adicionou-se gota-a-gota uma solução de éster de bis(1,1-dimetiletilo) do ácido dicarbónico (0,0032 mol) em DMC (5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA e foi lavada 2 vezes com H2O. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 51. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [5-(acetiloxi)pentil][(4-bromo-2-nitrofenil)metil]-carbâmico (intermediário 52) 123
Uma solução de intermediário 51 (0,0032 mol) e piridina (0,032 mol) em anidrido acético (15 mL) foi agitada à TA durante 16 horas, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e coevaporado com tolueno. O residuo foi utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem a 1,47 g (100 %) de intermediário 52. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [5-(acetiloxi)pentil][(2-amino-4-bromofenil)metil]-carbâmico (intermediário 53)
Uma mistura de intermediário 52 (0,0033 mol) em THF (50 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 mL) [Hl79—007] . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 53. e) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ [2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-bromo-fenil]metil][5-(acetiloxi)pentil]-carbâmico (intermediário 54)
Uma mistura de intermediário 53 (0,0028 mol) e acetato (éster) de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinol (0,0028 mol) em 2-propanol (50 mL) foi aquecida para 60 °C e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem ao intermediário 54. 124 f) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [[4- bromo-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil] metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 55)
Uma solução de intermediário 54 (0,0028 mol) em metanol (50 mL) foi agitada à TA e adicionou-se uma solução de K2C03 (0,0056 mol) em H20 (5 mL) , depois a mistura reacional foi aquecida para 60 °C e agitada durante 18 horas. O solvente orgânico foi removido e o concentrado aquoso foi acidificado com ácido acético. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi dissolvido em DCM, seco (MgS04) , filtrado e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,2 g de intermediário 55.
Exemplo A13 a) Preparação de ácido (6E)-7-(4-bromo-2-nitrofenil)-6-heptenoico (intermediário 56)
Uma mistura de NaH, 60% (0,026 mol, sem óleo mineral) em DMSO, seco (15 mL) foi aquecida para 65 °C e a mistura foi agitada durante 1,5 horas (até terminar a libertação de H2) , depois a suspensão (verde escura) foi arrefecida para 15 °C e adicionou-se gota-a-gota uma solução de brometo de 5-carboxipentiltrifenilfosfónio (0,013 mol) em DMSO (10 mL) . A solução resultante (vermelha) foi agitada à TA durante 10 minutos e adicionou-se rapidamente uma solução de 4-bromo-2-nitro-benzaldeído (0,013 mol; 4-Bromo-2-nitrobenzaldeido) em DMSO, seco (8 mL). A solução (castanha escura) foi agitada durante 105 minutos e foi rapidamente arrefecida com H20/Et20 (25/75, 100 mL) . A camada de Et20 foi removida e a camada aquosa foi extraida 2 vezes com acetato de etilo, depois foi acidificada (pH: 1-2) com HC1 125 (37 %) e extraída novamente com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 56. b) Preparação de éster de metilo do ácido (6E)-7-(4-bromo-2-nitrofenil)-6-heptenoico (intermediário 57)
Uma solução de intermediário 56 (0,013 mol) em HC1 concentrado (0,20 mL) e metanol (10 mL) foi agitada durante a noite à TA e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução de NaHC03. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCb) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi filtrado em sílica gel (eluente: DCM); as frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,800 g de intermediário 57. c) Preparação de éster de metilo do ácido 2-amino-4-bromo-benzeno-heptanoico (intermediário 58)
Uma mistura de intermediário 57 (0,0023 mol) em THF (50 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% concentrado 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 mL) [H179-035]. Após captação de H2 (4 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 0,72 g de intermediário 58. d) Preparação de éster de metilo do ácido 2 —[[6 — (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-bromo-benzeno-heptanoico (intermediário 59) 126
Uma mistura de intermediário 58 (0,0023 mol) e acetato (éster) de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinol (0,0023 mol) em 2-propanol (40 mL) foi aquecida para 80 °C e agitada durante 4 horas, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em CH3OH/DIPE (1/9); o precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado com DIPE e seco (vácuo) a 60 °C, dando origem a 0,55 g de intermediário 59. e) Preparação de 4-[[5-bromo-2-(7-hidroxi-heptil)fenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 60)
Uma mistura de LAH (0,005 mol) em 2-propanol (20 mL) foi agitada à TA. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de intermediário 59 (0,001 mol) em 2-propanol (30 mL) , depois a mistura reacional foi agitada durante a noite. Adicionou-se acetato de etilo (20 mL) e o excesso de acetato (éster) de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinol foi decomposto com uma solução 10 % HC1 (5 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgSCu) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem ao intermediário 60.
Exemplo A 14 a) Preparação de 5-[[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]metil-amino]-1-pentanol (intermediário 61)
Uma solução de intermediário 50 (0,0047 mol), formaldeído (0,025 mol) e tetraquis(2-propanolato) de titânio (0,0051 mol) em EtOH (150 mL) foi aquecida para 50 °C e agitada durante 1 hora, depois adicionou-se NaBíh (0,026 mol) em porções à TA. A mistura reacional foi agitada durante a 127 noite e depois foi rapidamente arrefecida com água (100 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora; o primeiro precipitado foi removido por filtração e lavado. O filtrado orgânico foi concentrado, depois o concentrado aquoso foi extraido com DCM e foi seco. O solvente foi evaporado e o residuo foi filtrado em silica gel (eluente: DCM/CH3OH desde 98/2 até 95/5) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,5 g de intermediário 61. b) Preparação de acetato (éster) de 5-[[(4-bromo-2-nitro- fenil)metil]metilamino]-1-pentanol (intermediário 62)
Uma solução de intermediário 61 (0,0015 mol) e piridina (0,015 mol) em anidrido acético (8 mL) foi agitada durante a noite à TA, depois o solvente foi evaporado e coevaporado com tolueno, dando origem ao intermediário 62. c) Preparação de acetato (éster) de 5-[[(2-amino-4-bromo- fenil)metil]metilamino]-1-pentanol (intermediário 63)
Uma mistura de intermediário 62 (0,0015 mol) em THF (50 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 mL) [H179-034] . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 0,5 g de intermediário 63. d) Preparação de acetato (éster) de 4-[[2-[[[5-(acetil-oxi)pentil]metilamino]metil]-5-bromofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 64) 128
Uma mistura de intermediário 63 (0,0015 mol) e acetato (éster) de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinol (0,0015 mol) em 2-propanol (30 mL) foi aquecida para 80 °C e a mistura reacional foi agitada durante 1 dia. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem a 0,83 g de intermediário 64. e) Preparação de 4-[[5-bromo-2-[[(5-hidroxipentil)metil-amino]metil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 65)
Uma solução de intermediário 64 (0,0015 mol) em metanol (25 mL) foi agitada à TA e adicionou-se uma solução de K2CO3 (0,003 mol) em H20 (2,5 mL), depois a mistura reacional foi aquecida para 60 °C e agitada durante 18 horas. O solvente foi evaporado e adicionou-se H20 (20 mL) , depois a mistura foi neutralizada com ácido acético e o precipitado formado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o concentrado foi extraído com DCM, foi filtrado, depois foi seco (MgS04) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem a 0,5 g (70 %) de intermediário 65.
Exemplo A15 a) Preparação de éster de 2-(4-cloro-2-nitrofenil)etilo do ácido trifluoro-metanossulfónico (intermediário 66)
Uma mistura de 2-(4-cloro-2-nitrofenil)-etanol (0,01 mol) e 2,6-di-tert-butilpiridina (0,012 mol) em nitrometano (30 mL) foi agitada sob N2 a 0°C e adicionou-se gota-a-gota, a 0°C, uma mistura de anidrido trifluorometilsulfónico (0,011 mol) em nitrometano (10 mL), depois a mistura reacional foi 129 deixada atingir a TA e foi agitada durante 1 hora, dando origem ao intermediário 66. b) Preparação de acetato (éster) de 4-[2-(4-cloro-2-nitro-fenil)etoxi]-1-butanol (intermediário 67)
Uma mistura de l-acetoxi-4-hidroxibutano (0,01 mol) em nitrometano (10 mL) foi adicionada gota-a-gota a intermediário 66 e depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 65°C. A mistura foi arrefecida e adicionou-se água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado 2 vezes por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente 1: DCM; eluente 2: hexano/EtOAc 90/10). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,800 g (25%) de intermediário 67. c) Preparação de acetato (éster) de 4-[2-(2-amino-4-cloro-fenil)etoxi]-1-butanol (intermediário 68)
Uma mistura de intermediário 67 em dioxano (40 mL) foi hidrogenada a 40°C com Pt/C (0,300 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,3 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 68. d) Preparação de acetato (éster) de 4-[[2-[2-[4-(acetiloxi) butoxi]etil]-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 69) 130
Uma mistura 4-cloro-6-acetoxi-7-metoxiquinazolina (0,00040 mol) e intermediário 68 (0,00035 mol) em dioxano (q.s.) foi agitada durante 3 horas a 80°C e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 69. e) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[2-(4-hidroxibutoxi)etil] fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 70)
Uma mistura de intermediário 69 (resíduo) e K2C03 (0,0144 mol) em H20 (25 mL) e EtOH (25 mL) foi agitada durante o fim de semana à TA, depois adicionou-se H20 (150 mL) e a mistura reacional foi extraída 3 vezes com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,900 g) foi purificado por HPLC. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,300 g de intermediário 70.
Exemplo AI6 a) Preparação de oxima de 4-cloro-2-nitro-benzaldeído (intermediário 71)
Uma mistura de 4-cloro-2-nitrobenzaldeído (0,01077 mol) e cloridrato de hidroxilamina (1:1) (0,01184 mol) em piridina (20 mL) foi aquecida num banho de óleo durante 2 horas a 80 °C e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em CH3OH/DCM (10/90) e a mistura resultante foi extraída com 1 N HC1 e depois foi lavada com uma solução de NaHCCç e água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi seco 131 (vácuo) a 50°C, dando origem a 1,75 g (81 %) de intermediário 71. b) Preparação de O-[8-(acetiloxi)octil]oxima de 4-cloro-2-nitro-benzaldeído (intermediário 72)
Adicionou-se K2CO3 (0,00887 mol), com agitação forte, a uma solução de intermediário 71 (0,00887 mol) em DMSO (25 mL), depois adicionou-se acetato de 8-bromo-octilo (0,00887 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas à TA. A mistura foi aquecida durante 1 hora num banho de óleo a 50-60 °C e depois adicionou-se mais acetato de 8-bromo-octilo (0, 669 g) e K2CO3 (0,369 g) . A mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 50-60 °C e foi arrefecida. A mistura foi derramada em H20/NH4C1 e foi extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado (vácuo). O óleo residual (4 g) foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/Hexano 70/30, 80/20, 100/0). As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,34 g de intermediário 72. c) Preparação de O-[8-(acetiloxi)octil]oxima de 2-amino-4-cloro-benzaldeído (intermediário 73)
Uma mistura de intermediário 72 (0,0036 mol) em THF (100 mL) foi hidrogenada durante a noite sob H2 a TA com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL) e depois a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 50°C. Após captação de H2, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi recolhido em THF (100 mL) e a mistura reacional foi hidrogenada durante a 132 noite a 50°C com Pt/C 5% (0,3 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno. (0,1 mL) . Esta mistura em THF (100 mL) foi hidrogenada adicionalmente durante a noite à TA com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador. Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 73. d) Preparação de O- [8-(acetiloxi)octil]oxima de 2 —[[6 — (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-cloro-benzaldeído (intermediário 74)
Uma mistura de 4-cloro-6-acetoxi-7-metoxiquinazolina (0,0021 mol) e intermediário 73 (0,0022 mol) em 2-propanol, p.a. (30 mL) foi aquecida durante 1 hora num banho de óleo a 80 °C e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 99,5/0,5 até gradiente com CH3OH) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,300 g de intermediário 74. e) Preparação de O- (8-hidroxioctil)oxima de 4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]-benzaldeído (intermediário 75)
Uma mistura de intermediário 74 (0,00026 mol) em CH3OH (10 mL) foi tratada com uma mistura de K2CO3 (0,0011 mol) em H2O (1 mL) e depois a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA. O solvente orgânico (CH3OH) foi evaporado e o concentrado aquoso foi diluído com H2O (30 mL) . A mistura resultante foi acidificada com ácido acético até pH: 4-5, depois a mistura foi agitada durante 1 hora e foi filtrada. O sólido obtido foi lavado com CH3OH (5 mL) e foi seco num 133 forno de vácuo a 60 °C, dando origem a 0,199 g (78%) de intermediário 75. 134
Exemplo A17 a) Preparação de acetato (éster) de 8-(3-nitrofenoxi)-1-octanol (intermediário 76)
Uma mistura de 3-nitrofenol (0,0144 mol) e K2CO3 (0,0144 mol) em 2-propanona (20 mL) foi agitada durante 2,5 horas à TA e depois adicionou-se acetato de 8-bromo-octilo (0,0144 mol) . A mistura reacional foi agitada durante 3 horas à TA e foi depois agitada e refluiu durante 18 horas. Adicionou-se mais acetato de 8-bromo-octilo (0,004 mol) e depois a mistura resultante foi agitada e refluiu durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a TA, foi filtrada e o residuo da filtração foi lavado com 2-propanona. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado foi depois purificado por cromatografia em coluna (eluente: Hexano/EtOAc 85/15). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 76. b) Preparação de acetato (éster) de 8-(3-aminofenoxi)-1-octanol (intermediário 77)
Uma mistura de intermediário 76 (0,0123 mol) em THF (50 mL) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C 5% (2 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno. (1 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 3,6 g de intermediário 77. c) Preparação de acetato (éster) de 4-[[3-[[8-(acetiloxi) octil]oxi]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 78) 135
Uma mistura de intermediário 77 (0,0123 mol) e 4-cloro-6- acetoxi-7-metoxiquinazolina (0,0123 mol) em 2-propanol (50 mL) foi aquecida a 85°C até à dissolução completa e depois a mistura reacional foi arrefecida para a TA. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado com DIPE e seco (vácuo), dando origem a 5,33 g (88%) de intermediário 78. d) Preparação de 4-[[3-[(8-hidroxioctil)oxi]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 79)
Uma mistura de intermediário 78 (0, 00404 mol) e K2CO3 (0,00807 mol) em H20 (8 mL) e CH3OH (80 mL) foi aquecida a 65°C durante 18 horas e depois o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi diluido com H20 e a mistura resultante foi acidificada com 1 N HC1 para pH: 4. O precipitado foi removido por filtração e foi seco (vácuo), dando origem a 1,5 g (90%) de intermediário 79.
Exemplo AI8 a) Preparação de 3-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-(3-hidroxi-propil)-2-propenamida (intermediário 80)
Adicionou-se 1,1' -carbonilbis-lfí-imidazolo (0,009 mol) a uma mistura de ácido 4-cloro-2-nitro-cinâmico (0,006 mol) em THF (100 mL) à TA e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas à TA, dando origem à Mistura (I). A mistura (I) foi adicionada em porções a uma mistura de 3-amino-l-propanol (0,06 mol) em THF (100 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à TA. O solvente foi evaporado e o residuo foi recolhido em água (100 mL). A camada aquosa 136 foi extraída com DCM (3 vezes 100 mL) , depois as camadas orgânicas foram combinadas, secas e filtradas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (foram necessárias várias coevaporações com tolueno). O resíduo foi agitado durante a noite em tolueno à TA e o precipitado resultante foi removido por filtração, depois foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 100/0 até 97/3) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1 g (59 %) de intermediário 80. b) Preparação de N- [3-(acetiloxi)propil]-3-(4-cloro-2-nitrofenil)-2-propenamida (intermediário 81)
Adicionou-se piridina (0,035 mol) gota-a-gota a uma mistura de intermediário 80 (0,0035 mol) em anidrido acético (20 mL) à TA e depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. Por fim, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,1 g (100 %) de intermediário 81. c) Preparação de N- [3-(acetiloxi)propil]-2-amino-4-cloro-benzenopropanamida (intermediário 82)
Uma mistura de intermediário 81 (0,0033 mol) em THF (50 mL) foi hidrogenada à TA durante 10 dias com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 mL) . Após captação de H2 (4 equivalentes) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 99,5/0,5 até 95/5). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 0,8 g (81 %) de intermediário 82. 137 d) Preparação de 2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil] amino]-N- [3-(acetiloxi)propil]-4-cloro-benzenopropanamida (intermediário 83)
Uma mistura de intermediário 82 (0,0027 mol) e 4-cloro-6- acetoxi-7-metoxiquinazolina (0,0027 mol) em 2-propanol (50 mL) foi agitada e refluiu durante 2 horas e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: DCM/CH3OH 99/1 até 90/10). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 0,91 g (65 %) de intermediário 83. e) Preparação de 4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]-N-(3-hidroxipropil)-benzenopropanamida (intermediário 84)
Uma mistura de intermediário 83 (0,0017 mol) e carbonato de potássio (0,0072 mol) em metanol (20 mL) e água (2 mL) foi agitada durante 1 hora à TA e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em água e a camada aquosa foi acidificada com ácido acético. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,46 g (63 %) de intermediário 84.
Exemplo A19 a) Preparação de acetato (éster) de 4-cloro-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 85)
Uma mistura de 6-(acetiloxi)-7-metoxi-4(1H)-quinazolinona (0,23 mol) e DMF (1 mL) em cloreto de tionilo (500 mL) foi 138 agitada e refluiu durante 5 horas e depois a mistura reacional foi arrefecida para a TA. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e depois foi coevaporado com tolueno. 0 residuo foi dissolvido em DCM e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCCU. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi agitado em DIPE e depois o precipitado resultante foi removido por filtração, dando origem a 55,4 g (95%) de intermediário 85. b) Preparação de ácido monocloridrico de β-acetato de 4-[(4-cloro-2-hidroxifenil)amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 86)
Uma mistura de intermediário 85 (0,00696 mol) e 2-amino-5- cloro-fenol (0,00696 mol) em 2-propanol (100 mL) foi aquecida sob agitação durante 4 horas a 85°C e a mistura reacional foi arrefecida para a TA, depois o precipitado resultante foi removido por filtração, dando origem ao intermediário 86, isolado na forma de um ácido monocloridrico. c) Preparação de 6-acetato de 4-[[4-cloro-2-[(6-hidroxi-hexil) oxi]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 87)
Uma solução de intermediário 86 (0, 00076 mol) em DMA (20 mL) foi agitada à TA e adicionou-se hidreto de sódio (0,00091 mol) em porções, depois a mistura foi agitada durante 30 minutos e adicionou-se gota-a-gota uma solução de 6-bromo-l-hexanol (0,00091 mol) em DMA (2 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite à TA e adicionou-se uma solução aquosa de NH4C1 (1 mL). A mistura reacional foi 139 derramada em água gelada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC e depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,030 g de intermediário 87.
Exemplo A20
Preparação de ácido (8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilideno-l9H-pirimido[4,5-b] [6,13,l]benzodioxa-azaciclopentadecin-17-il)-borónico (intermediário 88)
Uma mistura de composto 6 (0, 0006 mol), 4,4,4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,00066 mol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (0,024 g) , acetato de potássio (0,00092 mol) e [1,1'-bifenil]-2-ildiciclo-hexil-fosfina (0,024 g) em DMSO (5 mL) foi agitada a 80°C durante 2 horas, depois a mistura reacional foi derramada em água gelada e foi agitada durante 1 hora. O precipitado resultante foi removido por filtração e depois foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH desde 98/2 até 90/10) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,080 g (33 %) de intermediário 88.
Exemplo A21 a) Preparação de 5-([(4-cloro-5-fluoro-2-nitrofenil)metil] amino]-1-pentanol (intermediário 89)
Uma solução de 4-cloro-5-fluoro-2-nitro-benzaldeído (0,0098 mol), pentanolamina (0,0098 mol) e tetraquis(2-propanolato) de titânio, (0,011 mol) em EtOH (10 mL) foi agitada durante 1 hora à TA e adicionou-se hidroborato de sódio (0,015 mol) 140 em porções, depois a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA e adicionou-se H20. A mistura foi agitada durante 15 minutos e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e depois o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com H20. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,3 g (48%) de intermediário 89. b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [5-(acetiloxi)pentil][(4-cloro-5-fluoro-2-nitrofenil)metil]-carbâmico (intermediário 90)
Uma solução de intermediário 89 (0,0079 mol) em DCM (20 mL) foi tratada durante 30 minutos com uma solução de anidrido de tert-butoxicarbonilo (0,082 mol) em DCM (20 mL) e depois a mistura reacional foi lavada com H20 (2 x 20 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em anidrido acético (30 mL) e depois a solução foi tratada com piridina (5 mL) e agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado e coevaporado com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,4 g (40,9%) de intermediário 90. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [5-(acetiloxi)pentil][(2-amino-4-cloro-5-fluorofenil)metil]-carbâmico (intermediário 91) 141
Uma mistura de intermediário 90 (0,0016 mol), Fe (0,009 mol) e NH4C1 (0,016 mol) em tolueno (40 mL), CH3OH (40 mL) e H20 (20 mL) foi agitada e refluiu durante 2 horas, depois a mistura reacional foi arrefecida e filtrada em dicalite. O filtrado foi evaporado e depois o residuo foi diluido com DCM (50 mL) e lavado com H20. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,513 g (80%) de intermediário 91. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ [2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-guinazolinil]amino]-4-cloro-5- fluorofenil]metil][5-(acetiloxi)pentil]-carbâmico (intermediário 92)
Uma mistura de intermediário 91 (0,000379 mol) e 4-cloro-6-acetoxi-7-metoxiguinazolina (0,000379 mol) em 2-propanol (10 mL) foi aquecida num banho de óleo durante 3 horas a 80 °C e depois o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente com gradiente: DCM/CH3OH 100/0 até 99/1). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,148 g (63%) de intermediário 92 . e) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ [4 — cloro-5-fluoro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino] fenil]metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 93)
Uma solução de intermediário 92 (0,000239 mol) em CH3OH (10 mL) foi tratada com uma solução de K2C03 (0,00051 mol) em H20 (1 mL) . A mistura reacional foi agitada durante a noite, depois a mistura foi neutralizada com ácido acético 142 e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi diluído com DCM e lavado com H20. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,120 g (93,7%) de intermediário 93.
Exemplo A22 a) Preparação de 4-[[2-(4-cloro-2-nitrofenil)etil]amino]-1-butanol (intermediário 94)
Adicionou-se l-amino-4-butanol (0,0300 mol) a uma suspensão agitada de 2-propanol (30 mL) e crivos moleculares (8 g) sob N2 à TA e depois adicionou-se gota-a-gota uma mistura de 4-cloro-2-nitro-benzenoacetaldeído (0,0100 mol) em 2-propanol (10 mL). A mistura foi agitada durante 90 minutos e adicionou-se cianotri-hidroborato de sódio (0,120 mol) em porções (libertação de gás). A mistura reacional foi agitada durante a noite e foi acidificada com 6 N HC1 para pH < 2. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de K2C03 solução para pH: 10 e a mistura resultante foi filtrada em dicalite. A fração residual foi lavada com 2-propanol e agitada em EtOAc quente, depois esta mistura foi filtrada em dicalite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em EtOAc e a mistura foi extraída com 1 N HC1 (250 mL) , depois as camadas foram separadas para dar origem a uma camada aquosa (*) e uma camada orgânica (1). (*) A camada aquosa foi separada, neutralizada com K2C03 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem ao intermediário 94 (fração 1). 143 A camada orgânica (1) foi seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 94. (fração 2) As frações de produto foram recolhidas (Rendimento 100%). b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [2-(4-cloro-2-nitrofenil)etil](4-hidroxibutil)-carbâmico (intermediário 95)
Uma mistura de intermediário 94 (0,0015 mol) em DCM (10 mL) foi agitada à TA e adicionou-se gota-a-gota uma solução de dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (0,0015 mol) em DCM (5 mL) , depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora e adicionou-se uma solução extra de dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (0,0015 mol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e lavada 2 vezes com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04), removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,56 g de intermediário 95. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [4-(acetiloxi)butil][2-(4-cloro-2-nitrofenil)etil]-carbâmico (intermediário 96)
Uma solução de intermediário 95 (0,0015 mol) e piridina (0,015 mol) em anidrido acético (10 mL) foi agitada durante 18 horas à TA, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e coevaporado com tolueno. O resíduo foi purificado em sílica gel (eluente: DCM/CH3O 100/0 até 98/2). As frações de produto foram recolhidas e o solvente 144 foi evaporado, dando origem a 0,2 g (33%) de intermediário 96. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [4- (acetiloxi)butil][2-(2-amino-4-clorofenil)etil]-carbâmico (intermediário 97)
Uma mistura de intermediário 96 (0,0005 mol) em THF (40 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (0,1 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno. (0,1 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem (rendimento quantitativo) a intermediário 97. e) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [4- (acetiloxi)butil][2-[2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]etil]-carbâmico (intermediário 98)
Uma solução de intermediário 97 (0,0005 mol) e 4-cloro-6- acetoxi-7-metoxiquinazolina (0,0005 mol) em 2-propanol (15 mL) foi agitada durante 2 horas a 80°C e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "Flash" em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 99,8/0,2 até 96/4). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,150 g de intermediário 98. f) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [2 —[4 — cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil] etil](4-hidroxibutil)-carbâmico (intermediário 99) 145
Uma mistura de intermediário 98 (0,00025 mol) e K2CO3 (0,0005 mol) em metanol (20 mL) e água (2 mL) foi aquecida e agitada durante 18 horas a 50°C e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi neutralizada com ácido acético e o produto foi extraido com DCM. O extrato foi lavado com água, foi seco (MaSCg) e removido por filtração e depois o filtrado foi evaporado, dando origem a 0,130 g de intermediário 99.
Exemplo A23 a) Preparação de 4-cloro-l-(3-cloropropoxi)-2-nitro-benzeno (intermediário 100)
Carbonato de potássio (0,15 mol) foi adicionado em porções a uma mistura de 4-cloro-2-nitrofenol (0,1 mol) em 2-propanona (500 mL) à TA. A mistura foi agitada e refluiu durante 30 minutos, adicionou-se l-bromo-3-cloro-propano (0,11 mol) gota-a-gota e depois a mistura reacional foi agitada e refluiu durante 45 minutos. Adicionou-se mais 1-bromo-3-cloro-propano (0,44 mol), seguido de iodeto de potássio (1 g), e depois a mistura reacional foi agitada e refluiu durante a noite. A mistura obtida foi filtrada e o residuo da filtração foi lavado com 2-propanona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: hexano/EtOAc 80/20). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 17,30 g (69 %) de intermediário 100. b) Preparação de 2-[ [3-(4-cloro-2-nitrofenoxi)propil] [2-(4-morfolinil)etil]amino]-etanol (intermediário 101) 146
Uma mistura de 2-(2-morfolinoetilamino)-etanol (0,0083 mol) , intermediário 100 (0,0085 mol) e carbonato de sódio (0,016 mol) em acetonitrilo (150 mL) foi agitada à temperatura de refluxo durante 92 horas e a mistura reacional foi removida por filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica gel (eluente: DCM/ (CH3OH/NH3) 99/1 até 95/5). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,4 g (44 %) de intermediário 101. c) Preparação de acetato (éster) de 2-[[3-(4-cloro-2-nitrofenoxi)propil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-etanol (intermediário 102)
Adicionou-se piridina (0,036 mol) a uma mistura de intermediário 101 (0,0036 mol) em anidrido acético (25 mL) à TA e depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a TA. Por fim, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,6 g (100 %) de intermediário 102 . d) Preparação de acetato (éster) de 2-[ [3-(2-amino-4-cloro-fenoxi)propil][2-(4-morfolinil)etil]amino]-etanol (intermediário 103)
Uma mistura de intermediário 102 (0,0037 mol) em THF (50 mL) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C 5% (0,5 g) como
catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 147 96/4) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 0,88 g (60 %) de intermediário 103. e) Preparação de acetato (éster) de 4-[ [2-[3-[[2-(acetil-oxi)etil][2-(4-morfolinil)etil]amino]propoxi]-5-clorofenil] amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 104)
Uma mistura de intermediário 103 (0,0021 mol) e 4-cloro-6- acetoxi-7-metoxiquinazolina (0,0021 mol) em 2-propanol (100 mL) foi agitada à temperatura de refluxo durante 4 horas e adicionou-se DIPEA (0,3 mL), depois a mistura reacional foi agitada e refluiu durante 2 horas. Por fim, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem ao resíduo (I). Uma mistura de resíduo (I) (máximo 0,0021 mol), tris[oí-[(l,2-of:4,5-a)-(lE,4E)-l,5-difenil-l, 4-pentadien-3-ona] ] di-paládio (=Pd2(DBA) 3) (0,00013 mol), [1,1'- binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina (=BINAP) (0,00026 mol) e óxido de cálcio (0,021 mol) em dioxano (40 mL) foi agitada num tubo selado a 130°C durante 16 horas e depois a mistura reacional foi filtrada em dicalite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 98/2 até 90/10). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 0,480 g (37 %) de intermediário 104. f) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[3-[(2-hidroxietil) [2-(4-morfolinil)etil]amino]propoxi]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 105)
Uma mistura de intermediário 104 (0,00073 mol) e carbonato de potássio (0,0057 mol) em metanol (20 mL) e água (2 mL) 148 foi agitada durante 16 horas à TA, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi recolhido em água. A camada aquosa foi lavada com DCM, foi acidificada com ácido acético até pH: 7 e extraida com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSCc) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,250 g (64 %) de intermediário 105.
Exemplo A24 a) Preparação de 4-cloro-IV- (6-hidroxi-hexil) -2-nitro-benzamida (intermediário 106)
Adicionou-se 1,1'-carbonilbis-lH-imidazolo (0,01 mol) em porções a uma mistura de ácido 4-cloro-2-nitrobenzoico (0,01 mol) em DCM (40 mL) à TA e a mistura foi agitada durante 1 hora à TA, depois adicionou-se 6-hidroxi-hexilamina (0,01 mol) gota-a-gota à TA e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. A mistura foi lavada com água (40 mL) e com HC1 (1 N, 4 0 mL) . A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,7 g (57 %) de intermediário 106. b) Preparação de N-[6-(acetiloxi)hexil]-4-cloro-2-nitro-benzamida (intermediário 107)
Adicionou-se piridina (0,057 mol) gota-a-gota a uma mistura de intermediário 106 (0,0057 mol) em anidrido acético (26,7 mL) à TA e depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi recolhido em água, depois a mistura foi extraida com tolueno. A camada orgânica foi separada, seca, 149 removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,8 g (92 %) de intermediário 107. c) Preparação de N- [ 6- (acetitoxi)hexil]-2-amino-4-cloro-benzamida (intermediário 108)
Uma mistura de intermediário 107 (0,0053 mol) em THF (40 mL) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 mL). Depois a mistura reacional foi removida por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi hidrogenado novamente e, após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 1,56 g (94 %) de intermediário 108. d) Preparação de N-[ 6-(acetiloxi)hexil]-2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-cloro-benzamida (intermediário 109)
Uma mistura de intermediário 108 (0,0042 mol) e 4-cloro-6- acetoxi-7-metoxiquinazolina (0,0042 mol) em 2-propanol (100 mL) foi agitada a 50°C durante 16 horas e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH desde 99/1 até 90/10). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,3 g (59%) de intermediário 109. e) Preparação de 4-cloro-iV-(6-hidroxi-hexil)-2-[ (6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]-benzamida (intermediário 110) 150
Intermediário 109 (0,0023 mol) e carbonato de potássio (0,0046 mol) foram agitados em água (2 mL) e metanol (20 mL) a 50°C durante 16 horas, depois a mistura reacional foi concentrada. O residuo foi acidificado com ácido acético e a camada aquosa foi extraida com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 0,99 g (97%) de intermediário 110.
Exemplo A25 a) Preparação de éster de fenilmetilo do ácido [(4-bromo-2-nitrofenil)metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 111)
Cloroformato de fenilmetilo (0,033 mol) foi adicionado gota-a-gota a uma mistura de intermediário 50 (máximo 0,022 mol) e trietilamina (0,04 mol) em DCM (100 mL) à TA e depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. Adicionou-se água (100 mL) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à TA. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH 99,5/0,5). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 6,8 g (68 %) de intermediário 111. b) Preparação de éster de fenilmetilo do ácido [(2-amino-4-bromofenil)metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 112) 151
Uma mistura de intermediário 111 (0,015 mol) em EtOAc (200 mL) foi hidrogenada durante 40 horas com Pt/C 5% (2 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (3 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 6,3 g de intermediário 112. c) Preparação de éster de fenilmetilo.HC1 (1:1) do ácido [[2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-bromo-feniljmetil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 113)
Uma solução de 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (0,015 mol) em 2-propanol (q.s.) foi adicionada a uma solução de intermediário 112 (0,015 mol) em 2-propanol (q.s.) a 60°C e depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 70°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi agitado em hexano. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 9,35 g (98 %) de intermediário 113, isolado na forma de um sal cloridrato (1:1). d) Preparação de éster de fenilmetilo do ácido [[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-bromofenil] metil](5-cloropentil)-carbâmico (intermediário 114)
Cloreto de metanossulfonilo (0,12 mol) foi adicionado a uma solução de intermediário 113 (0,0125 mol) em l-metil-2- pirrolidinona (50 mL) à TA e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 90°C. A mistura foi derramada em água (300 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 200 mL) , seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi 152 purificado por cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH 99,5/0,5 até 94/6). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 3,9 g de intermediário 114.
Exemplo A26 a) Preparação de éster de etilo de N-[ (4-cloro-2-nitro-fenil)acetil]-glicina (intermediário 115)
Uma pasta de ácido 4-cloro-2-nitro-benzenoacético (0,0051 mol) e l-hidroxi-lfí-benzotriazolo (0,0051 mol) em DCM (50 mL) foi tratada com 1,1' -carbonilbis-lfí-imidazolo (0,0051 mol), depois, após 10 minutos, adicionou-se DIPEA (0,0051 mol) , seguido de cloridrato de éster de etilo de glicina (0,0051 mol) . A mistura reacional foi agitada durante 2 horas e foi lavada com água (50 mL) , com uma solução de Na2C03 (30 mL) e com 1 N HC1. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCL) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. Adicionou-se DIPE (100 mL) ao resíduo obtido e, após agitação, recolheram-se os sólidos resultantes, dando origem a 1,1 g de intermediário 115. b) Preparação de éster de etilo de N-[(2-amino-4-cloro-fenil)acetil]-glicina (intermediário 116)
Uma mistura de intermediário 115 (0,023 mol) em THF (250 mL) foi hidrogenada com Pt/C (2,0 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi suspenso em DIPE, depois a suspensão foi agitada à temperatura de 153 ebulição, foi arrefecida e o produto desejado foi recolhido, originando 6,2 g de intermediário 116. c) Preparação de éster de etilo de N-[[2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-glicina (intermediário 117)
Uma mistura de intermediário 85 (0,00050 mol) e intermediário 116 (0,00050 mol) em 2-propanona (5 mL) foi
agitada durante 16 horas num tubo de pressão a 80°C (temperatura do banho de óleo), depois a mistura reacional foi filtrada e o residuo da filtração foi seco ao ar, dando origem a 0,165 g de intermediário 117. d) Preparação de éster de etilo de N-[ [4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil]acetil]-glicina (intermediário 118)
Uma mistura de intermediário 117 (0,0244 mol) em NH3/CH3OH (7 N) (50 mL) e CH3OH (100 mL) foi agitada durante a noite à TA e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e à TA. Por fim, o residuo obtido foi seco (vácuo) durante a noite a 60°C, dando origem a 8,2 g (75 %) de intermediário 118. e) Preparação de éster de etilo de N-[[4-cloro-2-[[6-[3- [[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propoxi]-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]fenil]acetil]-glicina (intermediário 119)
Uma mistura de intermediário 118 (0,00308 mol) e carbonato de césio (0,0154 mol) em DMA (20 mL) foi agitada durante 1 hora à TA, depois adicionou-se carbamato de N-(3-bromo- 154
propilo) (0,00308 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. Adicionou-se mais carbamato de N- (3-bromopropilo) (0,00308 mol) e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o residuo da filtração foi lavado com DMA. Os filtrados foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH 100/0 até 95/5). As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem ao intermediário 119. f) Preparação de éster de etilo de N-[[2-[[6-(3-amino-propoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil] acetil]-glicina (intermediário 120)
Uma mistura de intermediário 119 (0,003 mol) em TFA (50 mL) e DCM (50 mL) foi agitada durante 1 hora à TA, depois a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi utilizado como tal no passo reacional seguinte sem purificação adicional, dando origem ao intermediário 120. g) Preparação de N-[[2-[[6-(3-aminopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-glicina (intermediário 121)
Uma mistura de intermediário 120 (0,003 mol) e LÍOH.H2O (0,018 mol) em etanol (15 mL) e água (1 mL) foi agitada durante 2 horas e depois esta mistura reacional foi utilizada como tal no passo reacional seguinte sem purificação adicional, dando origem ao intermediário 121. 155
Exemplo A27 a) Preparação de 5-[[(4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil) metil] amino]-1-pentanol (intermediário 122)
Reação sob N2: uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2-nitro-benzaldeído (0,0379 mol) e 5-amino-l-pentanol (0,0379 mol; 97 %) em 1,2-dicloro-etano (150 mL) foi agitada durante 20 minutos e adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,0417 mol) à TA, depois a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA (após 2 horas, adicionou-se mais NaBH(OAc)3 (q.s.)). A mistura foi lavada com uma solução saturada de NaHC03. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: DCM/(CH3OH/NH3) 90/10). As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 10,5 g de intermediário 122. b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ (4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenil)metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 123)
Uma solução de éster de bis(1,1-dimetiletilo) do ácido dicarbónico (0,034 mol) em DCM (20 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma mistura de intermediário 122 (0,031 mol) em DCM (200 mL) e depois a mistura resultante reagiu durante 4 horas. A mistura reacional foi lavada com água e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi depois seca (MgSCg), removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH 95/5). As frações de produto foram recolhidas e depois o solvente foi evaporado e coevaporado com tolueno, dando origem a 9,8 g de intermediário 123. 156 c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ (2-amino-4-bromo-5-fluorofenil)metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 124)
Uma mistura de intermediário 123 (0,0022 mol) em EtOAc (100 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (q.s.). Após captação de H2 (3 equivalentes) , a mistura reacional foi filtrada em dicalite e 0 filtrado foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente com gradiente: DCM até DCM/CH3OH). As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,623 g de intermediário 124. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ [2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-bromo-5-fluorofenil]metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 125)
Uma mistura de intermediário 85 (0,00154 mol) em aceto- nitrilo (3 mL) foi aquecida para 60°C e depois adicionou-se gota-a-gota, a 60°C, uma solução de intermediário 124 (0,00154 mol) em acetonitrilo (3 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 60°C e depois foi arrefecida para a TA. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna em Biotage (eluente com gradiente: DCM/CH3OH) . As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,800 g de intermediário 125. e) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ [4 — bromo-5-fluoro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino] fenil]metil](5-hidroxipentil)-carbâmico (intermediário 126) 157
Uma solução de carbonato de potássio (0,00105 mol) em água (5 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma mistura de intermediário 125 (0,00105 mol) em metanol (50 mL) e depois a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. O solvente foi evaporado e o residuo foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCL) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em Biotage (eluente com gradiente: DCM/CH3OH) . As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,590 g de intermediário 126. f) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 17-bromo-16-fluoro-9,10,11,12,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecino-13 (8H)-carboxílico (intermediário 127)
Uma mistura de ADDP (0,00166 mol) em THF seco (70 mL) sob N2 foi arrefecida num banho de gelo para 5°C, depois adicionou-se tributilfosfina (0,00166 mol) e a mistura foi agitada durante 5 minutos a 5°C. Uma solução de intermediário 126 (0,00055 mol) em THF seco (10 mL) foi lentamente adicionada gota-a-gota e a mistura reacional foi agitada durante 20 minutos a 5°C e foi depois deixada atingir a TA. A mistura foi agitada durante 3 horas à TA e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente com gradiente: DCM/CH3OH). As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 127. 158
Exemplo A28 a) Preparação de éster de etilo de N-[ [2-[[6-(2-bromo-etoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-glicina (intermediário 128)
Uma mistura de intermediário 118 (0,0138 mol) e carbonato de césio (0, 0690 mol) em DMF (120 mL) foi agitada durante 30 minutos à TA, depois adicionou-se 1,2-dibromo-etano (0,117 mol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi coevaporado com tolueno. O residuo obtido foi agitado em DIPE e o produto desejado foi removido por filtração, dando origem a 6,93 g (91 %) de intermediário 128 . b) Preparação de éster de etilo de N-[ [4-cloro-2-[[7-metoxi-6-[2-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]etoxi]-4-quinazolinil]amino]fenil]acetil]-glicina (intermediário 129)
Uma mistura de intermediário 128 (0,00181 mol) e 4- morfolinoetanamina (0,00907 mol) em etanol (20 mL) foi aquecida num forno de micro-ondas durante 90 minutos a 100°C e depois a mistura reacional foi purificada por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,39 g (36 %) de intermediário 129. c) Preparação de N-[ [4-cloro-2-[[7-metoxi-6-[2-[[2-(4-morfolinil)etil]amino]etoxi]-4-quinazolinil]amino]fenil] acetil]-glicina (intermediário 130) 159
Uma mistura de intermediário 129 (0,00065 mol) e LÍOH.H2O (0,0032 mol) em etanol (20 mL) e água (2 mL) foi agitada durante 2 horas à TA e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem ao intermediário 130 (utilizado como tal no passo reacional seguinte sem purificação adicional).
Exemplo A29 a) Preparação de éster de 5-[(4-fluorobenzoil)amino]-2-nitrofenilo do ácido 4-fluoro-benzoico(intermediário 131)
Uma solução de 5-amino-2-nitro-fenol (0,032 mol) e trietil-amina (0,065 mol) em DCM (100 mL) foi agitada à TA, depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de cloreto de 4-f luoro-benzoí lo (0,065 mol) em DCM (10 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 1 dia à TA. A mistura foi lavada 2 vezes com 1 N HC1 e uma vez com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O residuo obtido foi agitado em etanol/hexano (50/50), foi removido por filtração e seco, dando origem a 5,25 g de intermediário 131. b) Preparação de 4-fluoro-N-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-benzamida (intermediário 132)
Uma mistura de intermediário 131 (0,0132 mol) em metanol (80 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se uma solução de NaOCH3 30% em metanol (0,0132 mol) em metanol (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e 0 solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. 0 concentrado obtido foi agitado em 1 N HC1, depois 0 160 precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado com água e seco (vácuo) a 60°C, dando origem a 3,3 g de intermediário 132. c) Preparação de N-[3-[[6-(acetiloxi)hexil]oxi]-4-nitro-fenil]-4-fluoro-benzamida (intermediário 133)
Uma mistura de intermediário 132 (0,011 mol) e carbonato de potássio (0,012 mol) em DMA (100 mL) foi agitada durante 1 hora a 60°C, depois adicionou-se acetato de 6-bromo-hexilo (0,012 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 18 horas a 60°C, Adicionou-se mais acetato de 6-bromo-hexilo (0,300 g) e a mistura foi agitada durante mais 5 horas. A mistura resultante foi derramada em água gelada e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 4,6 g de intermediário 133. d) Preparação de N-[3-[[6-(acetiloxi)hexil]oxi]-4-amino-fenil]-4-fluoro-benzamida (intermediário 134)
Uma mistura de intermediário 133 (0,0024 mol) em metanol (75 mL), num reator fechado, foi hidrogenada durante a noite a 50°C com Pd/C 10% (1 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração, dando origem ao Filtrado (I) . Uma mistura de intermediário 133 (0,0024 mol) em THF (75 mL) , num reator fechado, foi hidrogenada durante a noite a 50°C com Pd/C 10% (1 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL). Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração, dando origem ao Filtrado (II). O Filtrado (I) e Filtrado (II) foram combinados e evaporados sob 161 pressão reduzida, dando origem a 1,85 g de intermediário 134. e) Preparação de N-[3-[[6-(acetiloxi)hexil]oxi]-4-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]fenil]-4-fluoro-benzamida (intermediário 135)
Uma mistura de intermediário 85 (0,0048 mol) e intermediário 134 (0,0048 mol) em 2-propanol (80 mL) foi agitada durante 1 hora a 80°C, depois o precipitado resultante foi removido por filtração, lavado e seco, dando origem a 1,15 g de intermediário 135. f) Preparação de 4-fluoro-N-[3-[(6-hidroxi-hexil)oxi]-4-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil]-benzamida (intermediário 136)
Uma solução de intermediário 135 (0,0019 mol) e carbonato
de potássio (0,0038 mol) em água (4 mL) e metanol (40 mL) foi agitada durante 1 hora a 50°C, depois adicionou-se uma mistura de carbonato de potássio (0,26 g) em água (2 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi dissolvido em ácido acético (100 %) . Após agitação durante 30 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo em bruto foi agitado em DCM. O precipitado formado foi removido por filtração, foi lavado e depois agitado em água. O precipitado obtido foi removido por filtração, foi lavado e seco (vácuo) a 60°C, dando origem a 0, 650 g (66 %) de intermediário 136. 162
Exemplo A30 a) Preparação de éster de etilo de N-[ (4-cloro-2-nitro- fenil)acetil]-2-metil-alanina (intermediário 137)
Uma mistura de ácido 4-cloro-2-nitro-benzenoacético (0,00456 mol) , l-hidroxi-lH-benzotriazolo (0,00456 mol) , 1,1'-carbonilbis-lH-imidazolo (0,00456 mol) e DIPEA (0,00456 mol) em DCM (20 mL) foi agitada à TA durante 15 minutos, depois adicionou-se éster de etilo de 2-metil-alanina (0,00456 mol) e a mistura reacional foi agitada durante o fim de semana à TA. A mistura foi lavada 2 vezes com uma solução saturada de carbonato de potássio, 2 vezes com 1 N HC1 e uma vez com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 137. b) Preparação de éster de etilo de N-[(2-amino-4-cloro- fenil)acetil]-2-metil-alanina (intermediário 138)
Uma mistura de intermediário 137 (0,00456 mol) em etanol (25 mol) e THF (25 mL) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,3 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a 0,65 g de intermediário 138. c) Preparação de éster de etilo de N-[[2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-2-metil-alanina (intermediário 139) 163
Uma mistura de intermediário 138 (0,0022 mol) e intermediário 85 (0,0022 mol) em acetonitrilo (25 mL) foi aquecida para 80°C e agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (eluente: DCM/CH3OH 100/0, 95/5), depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,68 g de intermediário 139. d) Preparação de éster de etilo de N-[(4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil]acetil]-2-metil-alanina (intermediário 140)
Uma mistura de intermediário 139 (0,0013 mol) em CH3OH/NH3 (7 N) (10 mL) e metanol (10 mL) foi agitada durante 18 horas à TA e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a 0,600 g de intermediário 140. e) Preparação de éster de etilo de N-[ [4-cloro-2-[[6-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]etoxi]-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]fenil]acetil]-2-metil-alanina (intermediário 141)
Uma mistura de intermediário 140 (0,0013 mol) e carbonato de césio (0,0063 mol) em DMA (20 mL) foi agitada durante 45 minutos à TA, depois adicionou-se éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (2-bromoetil)-carbâmico (0,0014 mol) e a mistura foi agitada durante 4 horas. Adicionou-se mais éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (2-bromoetil)-carbâmico (0,0014 mol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA. O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 141 (rendimento quantitativo, utilizado como tal no passo reacional seguinte). 164 f) Preparação de éster de etilo de N-[[2-[[6-(2-amino-etoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-2-metil-alanina (intermediário 142)
Uma solução de intermediário 141 (0,0013 mol) em TFA (15 mL) e DCM (15 mL) foi agitada durante 1 hora à TA e depois o solvente foi evaporado, dando origem a 0,670 g de intermediário 142. g) Preparação de N-[ [2-[[6-(2-aminoetoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]acetil]-2-metil-alanina (intermediário 143)
Uma mistura de intermediário 142 (0,0013 mol) e Li0H.H20 (0,0039 mol) em etanol (20 mL) e água (1 mL) foi aquecida e agitada durante 1 hora a 40°C, depois adicionou-se mais LiOH.H20 (0,01192 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se novamente LiOH.H20 (0,00477 mol) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 40°C. Por fim, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem ao intermediário 143 (Rendimento Quantitativo).
Exemplo A31 a) Preparação de éster de metilo de N-[(2-amino-4-cloro-fenil)metil]-beta-alanina (intermediário 144)
Uma mistura de cloridrato de éster de metilo de β-Alanina (0,020 mol), 4-cloro-2-nitrobenzaldeído (0,010 mol) e fluoreto de potássio (0,019 mol) em metanol (100 mL) foi hidrogenada a 50°C durante 24 horas com Pt/C (1 g, pasta em 165 THF) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL, 4% em 2-propanol) . Após captação de H2 (4 equivalentes), a mistura reacional foi filtrada em dicalite, depois o residuo da filtração foi lavado com DCM e o solvente foi evaporado. 0 residuo obtido foi dissolvido em metanol e foi utilizado como tal no passo reacional seguinte, dando origem ao intermediário 144. b) Preparação de éster de metilo de N-[(2-amino-4-cloro-fenil)metil]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-beta-alanina (intermediário 145)
Dicarbonato de tert-butilo (0,060 mol) foi adicionado a intermediário 144 (0,020 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora, depois adicionou-se NH3/CH3OH e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o residuo seco foi filtrado em silica gel com DCM como eluente. O residuo da filtração foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR, depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,206 g (36 %) de intermediário 145 . c) Preparação de éster de metilo de N-[[2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]metil]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-beta-alanina (intermediário 146)
Uma solução de intermediário 145 (0,0035 mol) em acetonitrilo (40 mL) foi aquecida para 80°C, depois adicionou-se intermediário 85 (0,0035 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 80°C. Por fim, o solvente foi evaporado até à secura, dando origem ao 166 intermediário 146 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). d) Preparação de éster de metilo de N-[ [4-cloro-2-[ (6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil]metil]-N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-beta-alanina (intermediário 147)
Adicionou-se NH3/CH3OH (7 N) (0,035 mol) a uma solução de intermediário 146 (0,0035 mol) em metanol (5 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos à TA. O solvente foi evaporado e o residuo obtido foi dissolvido em metanol. Adicionou-se DIPE e o precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,9125 g. Obteve-se uma segunda colheita por adição de heptano ao filtrado, dando origem a 0,8794 g (total: 93 %) de intermediário 147. e) Preparação de éster de metilo de N-[ [4-cloro-2-[[6-[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propoxi]-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]fenil]metil]-N-[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]-beta-alanina (intermediário 148)
Adicionou-se carbonato de césio (0,00775 mol) a uma solução de intermediário 147 (0,00155 mol) em DMF seco (15 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos à TA, depois adicionou-se éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (3-bromo-propil)-carbâmico (0,00155 mol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA. O solvente foi evaporado e o residuo foi dissolvido em DCM. Esta solução foi filtrada lentamente e o residuo da filtração foi lavado com DCM, dando origem ao intermediário 148 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). 167 f) Preparação de sal do ácido clorídrico (1:1) de N-[[2-[[6-(3-aminopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]metil]-beta-alanina (intermediário 149) Adicionou-se água (4 mL) a uma solução de intermediário 148 (0,00155 mol) em dioxano (10 mL) , depois adicionou-se ácido clorídrico (4 mL, 36-38%) e a mistura foi agitada até terminar a libertação de gás. Adicionou-se mais ácido clorídrico (2 mL, 36-38%) e a mistura reacional foi agitada num reator fechado durante 8 horas. Por fim, o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 149 (utilizado como tal no passo reacional seguinte).
Exemplo A32 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[(4-cloro-2-nitrofenil)metil]-(R)prolina (intermediário 150)
Adicionou-se tetraquis(2-propanolato) de titânio (0,010 mol) a uma solução de cloridrato de éster de 1,1-dimetiletilo de D-Prolina (0,010 mol) e 4-cloro-2-nitro-benzaldeído (0,010 mol) em DCM (30 mL) , depois a mistura foi agitada durante 1 hora à TA e adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,011 mol). A mistura reacional foi agitada durante 2 horas à TA e depois adicionou-se água. A mistura foi filtrada num filtro de vidro P2 e foi lavada com DCM, depois a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas, removidas por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 150 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[(2-amino-4-clorofenil)metil]-(R) prolina (intermediário 151) 168
Uma mistura de intermediário 150 (0,01 mol) em etanol (100 mL) e THF (50 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (1 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL: 4% em DIPE) . Após captação de H2 (3 equivalentes) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR, depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado obtido foi filtrado e depois o resíduo da filtração foi lavado com água e seco num forno, dando origem a 1,0453 g (34 %) de intermediário 151. O filtro foi lavado com DCM e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi depois seca e filtrada em carbonato de potássio, dando origem a 0,0480 g de intermediário 151. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[[2-[[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil] metil]-(R)prolina (intermediário 152)
Adicionou-se intermediário 85 (0,001 mol) a uma solução de intermediário 151 (0,001 mol) em 2-propanol (q.s.) e depois a mistura reacional foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado. Adicionou-se mais Intermediário 85 (0,0185 g) à mistura reacional previamente preparada, depois a mistura foi agitada durante mais uma hora e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 152. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[[4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil]metil]-(R)prolina (intermediário 153) 169
Adicionou-se NH3/CH3OH (10 mL) a intermediário 152 (0,001 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 153 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). e) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[[4-cloro-2-[[6-(3-cianopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]fenil] metil]-(R)prolina (intermediário 154)
Uma mistura de intermediário 153 (0,0005 mol), 4-bromo- butanonitrilo (0,04 mL) e carbonato de césio (0,815 g) foi agitada durante a noite à TA e depois a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 50°C. Adicionou-se mais 4-bromo-butanonitrilo (0,009 mL) e a mistura foi agitada durante 4 horas à TA e durante mais 15 minutos a 50°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM. Esta solução foi filtrada em dicalite e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 154. f) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de 1— [ [2 — [ [6— (4 — aminobutoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil] metil]-(R)prolina (intermediário 155)
Uma mistura de intermediário 154 (0,0005 mol) em CH3OH/NH3 (40 mL) foi hidrogenada a 14°C com níquel raney (quantidade catalítica) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,1 mL) . Após captação de H2 (2 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 155. 170 g) Preparação de 1-[ [2-[ [ 6-(4-aminobutoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-clorofenil]metil]-(R)prolina.TFA (1:1) (intermediário 156)
Uma solução de intermediário 155 (resíduo) em TFA/DCM/TIS (90/8/2) (5 mL) foi agitada durante 7-8 horas, depois o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi seco durante a noite num forno, dando origem ao intermediário 156, isolado na forma de um sal do ácido trifluoroacético.
Exemplo A33 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[(4-cloro-5-fluoro-2-nitrofenil)metil]-(S)prolina (intermediário 157)
Uma solução de éster de 1,1-dimetiletilo de L-Prolina (0,010 mol) e 4-cloro-5-fluoro-2-nitro-benzaldeído (0,010 mol) em DCM (30 mL) foi arrefecida para 0°C e adicionou-se tetraquis(2-propanolato) de titânio (0,010 mol), depois a mistura foi agitada durante 1 hora à TA e adicionou-se NaBH(OAc)3 (0,011 mol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas à TA e adicionou-se mais tetraquis(2-propanolato) de titânio (0,001 mol) e NaBH(OAc)3 (0,001 mol) . A mistura resultante foi agitada durante 6 horas à TA. Adicionou-se água e a mistura foi filtrada. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 157 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de 1-[(2-amino- 4-cloro-5-fluorofenil)metil]-(S) prolina (intermediário 158) 171
Uma mistura de intermediário 157 (0,009 mol) em EtOAc (150 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (1 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL: 4% em DIPE) . Após captação de H2 (3 eguivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR, depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O precipitado obtido foi removido por filtração, foi lavado com água e seco, dando origem ao 1,1286 g (34 %) de intermediário 158. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de 1—[[2—[[6— (acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-cloro-5-fluorofenil]metil]-(S)prolina (intermediário 159)
Adicionou-se intermediário 85 (0,001 mol) a uma solução de intermediário 158 (0,001 mol) em 2-propanol (q.s.) e depois a mistura reacional foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 159 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[[4-cloro-5-fluoro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil] metil]-(S)prolina (intermediário 160)
Adicionou-se NH3/CH3OH (10 mL) a intermediário 159 (0,001 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 160 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). e) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo de l-[[4-cloro-2-[[6 —[3 —[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propoxi]-7- 172 metoxi-4-quinazolinil]amino]-5-fluorofenil]metil]-(S) prolina (intermediário 161)
Uma mistura de intermediário 160 (0,0005 mol), éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (3-bromopropil)-carbâmico (0,12326 mL) e carbonato de césio (0,815 g) foi agitada durante a noite à TA e depois a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 50°C. Adicionou-se mais éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (3-bromopropil)-carbâmico (0,013 g) e a mistura foi agitada durante 4 horas à TA e durante mais 15 minutos a 50°C. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM. Esta solução foi filtrada em dicalite e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 161. f) Preparação de sal de TFA de 1-[[2-[[6-(3-aminopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-cloro-5-fluorofenil] metil]-(S)prolina (intermediário 162)
Uma solução de intermediário 161 (resíduo) em TFA/DCM/TIS (90/8/2) (25 mL) foi agitada durante a noite, depois o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi seco durante a noite num forno a 80°C, dando origem ao intermediário 162, isolado na forma de sal do trifluoroacético.
Exemplo A34 a) Preparação de N-[(2-amino-4-clorofenil)metil]-5-hexenamida (intermediário 163)
Uma mistura de ácido 5-hexenoico (0,0075 mol) e resina PL-DCC (0,015 mol; Polymer Laboratories: 3417) em DCM (100 mL) foi agitada durante 15 minutos à TA, depois adicionou-se 2- 173 amino-4-cloro-benzenometanamina (0,01125 mol) e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. Após adição de metilisocianato de poliestireno (0,01125 mol; Novabiochem: 01-64-0169), a mistura reacional foi agitada durante 4 horas, foi filtrada e depois o solvente foi evaporado, dando origem a 1,43 g (76 %) de intermediário 163. b) Preparação de N-[[4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil]metil]-5-hexenamida (intermediário 164)
Uma solução de intermediário 163 (0,0057 mol) e intermediário 85 (0,0052 mol) em 2-propanol (20 mL) foi agitada durante 5 horas a 60°C e depois a mistura foi arrefecida. Adicionou-se 7 N NH3 em metanol (20 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à TA. Por fim, o solvente foi evaporado, dando origem a 1,5 g de intermediário 164. c) Preparação de N-[[4-cloro-2-[[7-metoxi-6-(4-pentenil-oxi)-4-quinazolinil]amino]fenil]metil]-5-hexenamida (intermediário 165)
Uma mistura de intermediário 164 (0,0018 mol) e carbonato de césio (0,0090 mol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 15 minutos, depois adicionou-se 5-bromo-l-penteno (0,0021 mol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA. Adicionaram-se água e DCM e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução 10 % ácido citrico e com solução salina, depois foi seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo (0,694 g) foi depois purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e 174 o solvente foi evaporado, dando origem a 0,270 g de intermediário 165.
Exemplo A35 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ΙΕ [[(4-cloro-2-nitrofenil)metil]amino]carbonil]-3-butenil]-(S)carbâmico (intermediário 166)
Adicionou-se lentamente 3-óxido de hexafluorofosfato(1-) de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-lH-benzotriazólio (0,0056 mol) a uma solução de ácido 2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil] amino]-4-pentenoico (0,0046 mol), 4-cloro-2-nitrobenzeno-metanamina (0,0056 mol), 1-hidroxi-lH-benzotriazolo (0,0056 mol) e DIPEA (0,93 mL) em DMF (25 mL) e depois a mistura reacional foi agitada durante 3 horas à TA. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e depois foi lavada com uma solução aquosa 10 % ácido cítrico (50 mL) , com água (50 mL) , com uma solução aquosa de NaHCCç (50 mL) e com solução salina (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,00 g (100 %) de intermediário 166. b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ΙΕ [[(2-amino-4-clorofenil)metil]amino]carbonil]-3-butenil]-(S)carbâmico (intermediário 167)
Uma mistura de intermediário 166 (0,003 mol) e cloreto de estanho(II) di-hidratado (0,015 mol) em etanol (50 mL) foi agitada durante 90 minutos a 60°C, depois a mistura reacional foi derramada em água e extraída 3 vezes com tolueno. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , 175 removida por filtração e o solvente foi evaporado (vácuo), dando origem ao intermediário 167. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [1-[[[[4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino] fenil]metil]amino]carbonil]-3-butenil]-(S) carbâmico (intermediário 168)
Uma solução de intermediário 167 (0,003 mol) e intermediário 85 (0,0025 mol) em 2-propanol (150 mL) foi agitada durante a noite a 55 °C e depois a mistura foi arrefecida. Adicionou-se 7 N NH3 em metanol (50 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à TA. Por fim, o solvente foi evaporado, dando origem a 2,17 g de intermediário 168. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [ΙΕ [[[4-cloro-2-[[7-metoxi-6-(4-penteniloxi)-4-quinazolinil] amino]fenil]metil]amino]carbonil]-3-butenil]-(S) carbâmico (intermediário 169)
Uma solução de intermediário 168 (0,0015 mol) e carbonato de césio (0,0075 mol) em DMF (30 mL) foi agitada durante 15 minutos à TA, depois adicionou-se 5-bromo-l-penteno (0,0018 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas à TA. Adicionaram-se água e DCM e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução 10 % ácido cítrico e com solução salina, depois foi seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 169.
Exemplo A36 176 a) Preparação de acetato (éster) de 5-[2-(2-amino-4-cloro-fenil)etoxi]-1-pentanol (intermediário 170)
Reação (1): Uma mistura de 2,6-bis(1,1-dimetiletil)-piridina (0,012 mol) e 4-cloro-2-nitro-benzenoetanol (0,01 mol) em 1,2-dicloro-etano (30 mL) foi agitada sob N2 e a 0°C, depois adicionou-se gota-a-gota, a 0°C, uma mistura de anidrido triflico (0,011 mol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA, dando origem à Mistura (I) . Reação (II) : Uma solução de monoacetato de 1,5-pentanodiol (0,011 mol) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi adicionada gota-a-gota à Mistura (I) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 65°C. Após arrefecimento adicionou-se água e a mistura foi submetida a partição entre etanol/DCM. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado. O residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna "flash" (eluente: DCM/CH3OH 100/0, 98/2). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem à Mistura (II). Uma mistura da Mistura (II) (0,0133 mol) em THF (50 mL) foi hidrogenada 2 vezes a 50°C com Pt/C (1 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado em sílica gel num filtro de vidro (eluente: Hexano/EtOAc 80/20, 70/30). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,5 g de intermediário 170. b) Preparação de acetato (éster) de 4—[[2—[2—[[5— (acetiloxi)pentil]oxi]etil]-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 171) 177
Uma mistura de intermediário 170 (0,005 mol) e intermediário 85 (0,005 mol) em dioxano (20 mL) reagiu durante 16 horas a 80°C e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 171. c) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[2-[(5-hidroxipentil)oxi] etil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 172)
Uma mistura de intermediário 17 (residuo) e carbonato de potássio (5 g) em água (50 mL) e metanol (50 mL) foi agitada durante a noite à TA, depois adicionou-se água e a mistura foi extraida com DCM. A camada orgânica foi lavada 2 vezes com água, depois foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. Adicionou-se tolueno e o solvente foi evaporado novamente, dando origem a 2 g de intermediário 172 .
Exemplo A37
Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [3— (4 — cloro-2-nitrofenil)-2-nropinil]-carbâmico (intermediário 173)
Uma mistura de l-bromo-4-cloro-2-nitro-benzeno (0,15 mol), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (0,0075 mol) e iodeto de cobre (I) (0,0075 mol) em trietilamina (300 mL) foi agitada a 50°C e adicionou-se éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 2-propinil-carbâmico (0,375 mol) em porções, depois a mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 50°C e o solvente foi evaporado. O residuo foi recolhido em água e a mistura foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi 178 evaporado. 0 resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em coluna (eluente: Hexano/EtOAc 80/20). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido (31,8 g) foi agitado em hexano e depois o precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 31,5 g (67,6 %) de intermediário 173. b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [3 —(2 — amino-4-clorofenil)propil]-carbâmico (intermediário 174)
Uma mistura de intermediário 173 (0,04 mol) em THF (200 mL) foi hidrogenada a 50°C durante com Pt/C (3 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 mL) (entretanto, o catalisador foi mudado 2 vezes). Após captação de H2 (6 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem (66 %) ao intermediário 174. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [3 —[2 — [[6-(acetiloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]amino]-4-cloro-fenil]propil]-carbâmico (intermediário 175)
Uma mistura de intermediário 174 (0,04 mol) e intermediário 85 (0,035 mol) em acetonitrilo (100 mL) reagiu durante 3 horas a 75°C e depois a mistura reacional foi arrefecida. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 12,2 g (69,6 %) de intermediário 175. d) Preparação de éster de etilo do ácido 4-[[4-[[5-cloro-2-[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinil]oxi]-butanoico (intermediário 176) 179
Uma mistura de intermediário 175 (0,00020 mol) e carbonato de potássio (0,00072 mol) em água (1 mL) e metanol (1 mL) foi agitada durante 16 horas à TA e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em água, depois a mistura foi neutralizada com NaOAc e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,850 g de intermediário 176. e) Preparação de ácido 4-[ [4-[[2-(3-aminopropil)-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinil]oxi]-butanoico (intermediário 177)
Uma mistura de intermediário 176 (0,00035 mol) em THF (10 mL) / HC1 36% (2 mL) / água (3 mL) reagiu durante 16 horas à TA e depois o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em acetonitrilo, depois o precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,200 g de intermediário 177.
Exemplo A38 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [3 — [4 — cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil] propil]-carbâmico (intermediário 178)
Uma mistura de sal do ácido clorídrico de intermediário 175 (0,056 mol) e carbonato de potássio (25 g) em água (250 mL) e metanol (200 mL) foi agitada durante 6 horas à TA e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido numa pequena quantidade de água, depois adicionou-se NaOAc (25 g) e a mistura foi extraída com DCM/CH3OH. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o 180 solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em DIPE e, após filtração, o resíduo da filtração foi seco, dando origem a 23,5 g (91,5 %) de intermediário 178. b) Preparação de 4-[[2-(3-aminopropil)-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol.HC1 (1:1) (intermediário 179)
Uma mistura de intermediário 178 (0,015 mol) em metanol (50 mL) e HCl/2-propanol (10 mL) foi agitada durante 16 horas à TA e depois o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi agitado em DIPE e, após filtração, o resíduo da filtração foi seco, dando origem a 6,1 g (94,6 %) de intermediário 179, isolado na forma de um sal do ácido clorídrico. c) Preparação de N-[3-[4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil]propil]-2-[(2-hidroxietil)amino]-acetamida (intermediário 180)
Intermediário 179 (0,02 mol), DMF (100 mL) e DIPEA (0,1 mol) foram agitados a 0-10°C, depois adicionou-se gota-a-gota uma mistura de cloreto de bromo-acetilo (0,05 mol) em DCM (10 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à TA, dando origem à mistura (I) . Uma mistura de 2-amino-etanol (0,2 mol) em DMF (20 mL) foi adicionada gota-a-gota à mistura (I) e a mistura resultante foi agitada durante 5 horas a 60°C. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 10,7 g de intermediário 180. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [2-[[3-[4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil] 181 propil]amino]-2-oxoetil](2-hidroxietil)-carbâmico (intermediário 181)
Uma mistura de intermediário 180 (0,0043 mol) em DCM (50 mL) e THF (50 mL) foi agitada e adicionou-se éster de bis(1,1-dimetiletilo) do ácido dicarbónico (0,0046 mol), depois a mistura reacional foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido numa pequena quantidade de água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi recolhido em metanol e depois adicionou-se CH3OH/NH3. A mistura foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado num filtro de vidro (eluente: DCM/CH3OH 90/10). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,500 g de intermediário 181.
Exemplo A39
Preparação de:
(intermediário 182)
Uma mistura de intermediário 179 (0,016 mol) em DMF (80 mL) foi agitada e adicionou-se DIPEA (0,040 mol), dando origem à Solução (*). 2-(3,5-Dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil poliestireno (0,00528 mol, Novabiochem: 01-64-0261), previamente lavado com DCM, foi agitado em DCM (12 0 mL) , depois adicionou-se tetraquis(2-propanolato) de titânio 182 (0,016 mol) e a mistura foi agitada. Adicionou-se a Solução (*) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Após adição de NaBH(OAc)3 (0,016 mol), a mistura reacional foi agitada durante 16 horas e foi removida por filtração. O residuo da filtração foi lavado 2 vezes com DCM (100 mL)/THF (100 mL), 3 vezes sucessivamente com DCM (200 mL) e metanol (200 mL) e por fim 3 vezes com DCM (200 mL) . O residuo lavado foi seco durante 16 horas a 50°C e o produto desejado foi recolhido, dando origem a 9,46 g (77 %) de intermediário 182.
Exemplo A40 a) Preparação de N- [ (2- amino-4- clorofenil) metil ] -iV-metil-1,3-dioxolano-2-metanamina (intermediário 183)
Uma solução de N-metil-1,3-dioxolano-2-metanamina (0,020 mol) e 4-cloro-2-nitro-benzaldeído (0,010 mol) em metanol (200 mL) foi hidrogenada a 50°C durante o fim de semana com Pt/C (quantidade catalítica, pasta em EtOAc) como catalisador na presença de solução de tiofeno (g.s., 4 % em THF) . Após captação de H2 (4 equivalentes) , a mistura reacional foi filtrada em dicalite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o componente orgânico do eluente foi evaporado. O precipitado foi removido por filtração, dando origem a 0,7879 g (31 %) de intermediário 183. b) Preparação de acetato (éster) de 4-[ [5-cloro-2-[[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)metilamino]metil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 184) 183
Uma solução de intermediário 85 (0,00156 mol) e intermediário 183 (0,00156 mol) em acetonitrilo (15 mL) foi agitada durante 3 horas a 80°C e depois a mistura reacional foi deixada arrefecer durante a noite. A mistura foi agitada durante mais uma hora a 80°C e depois adicionaram-se 3 gotas de ácido acético glacial. A mistura resultante foi agitada a 80°C e adicionou-se novamente ácido acético glacial (1 mL) . Após agitação durante a noite a 80°C, a mistura foi arrefecida para a TA e o precipitado obtido foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi seco num forno, dando origem ao intermediário 184 (utilizado como tal no passo reacional seguinte). c) Preparação de 4-[ [5-cloro-2-[[(1,3-dioxolan-2-ilmetil) metilamino]metil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 185)
Uma solução de intermediário 184 (0,00156 mol) em NH3/CH3OH (q.s. ) foi agitada durante 1 hora à TA e depois a mistura reacional foi filtrada, dando origem ao resíduo da filtração e filtrado. O filtrado foi triturado com acetonitrilo e depois o produto desejado foi recolhido, dando origem a 0,1350 g de intermediário 185. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [3-[[4-[[5-cloro-2-[[(1,3-dioxolan-2-ilmetil)metilamino]metil] fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinil]oxi]propil]-carbâmico (intermediário 186)
Adicionou-se carbonato de césio (0,00464 mol) a uma solução de intermediário 185 (0,00093 mol) em DMF (9 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora à TA. Adicionou-se éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (3-bromopropil)-carbâmico 184 (0,00093 mol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA, depois o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM. Esta solução foi filtrada em dicalite e o filtrado foi evaporado até à secura, dando origem ao intermediário 186 (utilizado como tal no passo reacional seguinte).
Exemplo A41 a) Preparação de 4-cloro-iV-metil-2-nitro-iV-2-propenil- benzenometanamina (intermediário 187)
Uma solução de 4-cloro-2-nitro-benzaldeído (0,010 mol) e N-metil-2-propen-l-amina (0,010 mol) em DCM (q.s.) foi agitada durante 15 horas à TA, depois adicionou-se NaBH(OAC)3 (0,011 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 3,5 horas à TA. Adicionou-se mais NaBH(OAc)3 (0,002 mol) e a mistura foi filtrada em sílica gel (eluente: DCM). A segunda fração foi purificada novamente por cromatografia em coluna em sílica gel e foi combinada com a Ia fração previamente obtida e depois o solvente foi evaporado, dando origem a 2,0689 g (86 %) de intermediário 187. b) Preparação de 2-amino-4-cloro-IV-metil-IV-2-propenil- benzenometanamina (intermediário 188)
Adicionou-se cloreto de estanho (II) di-hidratado (0,043 mol) a uma solução de intermediário 187 (0,0086 mol) em etanol (40 mL) e, após agitação, a mistura reacional foi aquecida durante 90 minutos a 50°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCCb, seguida de adição de DCM, depois as camadas foram separadas e a camada orgânica separada foi filtrada. A camada aquosa foi extraída 3 vezes 185 com DCM e a camada orgânica separada foi filtrada novamente. 0 residuo da filtração foi lavado 3 vezes com DCM e a camada orgânica do filtrado foi separada, depois foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,3772 g (76 %) de intermediário 188. c) Preparação de acetato (éster) de 4-[[5-cloro-2-[(metil-2-propenilamino)metil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 189)
Intermediário 85 (0,0016 mol) foi adicionado a uma solução de intermediário 188 (0, 0016 mol) em 2-propanol (20 mL) , depois a mistura reacional foi agitada durante 3 horas a 80°C e o produto desejado foi recolhido, dando origem ao intermediário 189. d) Preparação de 4-[[5-cloro-2-[(metil-2-propenilamino) metil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinol (intermediário 190)
Uma solução de intermediário 189 (0,0016 mol) em NH3/CH3OH (10 mL) foi agitada durante 1 hora e depois o solvente foi evaporado até à secura, dando origem ao intermediário 190. e) Preparação de 6- (3-buteniloxi)-N-(5-cloro-2-[(metil-2-propenilamino)metil]fenil]-7-metoxi-4-quinazolinamina (intermediário 191)
Uma mistura de intermediário 190 (0,00042 mol), 4-bromo-l- buteno (0,0005 mol) e carbonato de césio (q.s.) em DMF (q.s.) foi agitada durante a noite à TA e depois o solvente foi evaporado. O residuo seco foi dissolvido em DCM e a 186 solução obtida foi filtrada em dicalite, depois o produto desejado foi recolhido, dando origem ao intermediário 191.
Exemplo A42 a) Preparação de 2-[2-(4-cloro-2-nitrofenil)etil]-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (intermediário 192)
Uma mistura de 4-cloro-l-(2-cloroetil)-2-nitro-benzeno (0,37 mol) e sal de potássio de lA-isoindolo-1, 3(2H)-diona (0,55 mol) em DMF (1000 mL) reagiu durante 2 horas a 90 °C, depois a mistura reacional foi arrefecida e derramada em água gelada. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à TA e o precipitado foi removido por filtração. O residuo da filtração foi dissolvido em DCM com MgS04 e, após filtração, o filtrado foi evaporado. Rendimento: 118 g (96 %) de intermediário 192. b) Preparação de 4-cloro-2-nitro-benzenoetanamina (intermediário 193)
Hidrazina mono-hidratada (2,0 mol) foi lentamente adicionada gota-a-gota a uma mistura de intermediário 192 (0,37 mol) em metanol (1000 mL) e depois a mistura reacional reagiu durante 6 horas a 55°C. Após filtração, o filtrado foi evaporado e adicionou-se água ao residuo obtido. A mistura foi extraída 3 vezes com tolueno, depois a camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 61,5 g de intermediário 193. c) Preparação de 2-amino-4-cloro-benzenoetanamina (intermediário 194) 187
Uma mistura de intermediário 193 (0,225 mol) em THF (500 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (5 mL) . Após captação de H2 (3 eguivalentes) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O residuo obtido foi dissolvido em tolueno e uma solução 1 N HC1 (600 mL) , depois esta solução foi agitada durante 1 hora a 60 °C e, após arrefecimento, adicionou-se hidróxido de sódio até pH: 9. A camada orgânica foi separada e a camada aguosa foi extraida 2 vezes com tolueno. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSCh) , removidas por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 30 g de intermediário 194. d) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [2 — [ [2 — (2-amino-4-clorofenil)etil]amino]-l-metil-2-oxoetil]-(S) carbâmico (intermediário 195)
Uma mistura de N- [(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-Alanina (0,0015 mol) e resina PL-DCC (0,0030 mol; Polymer Laboratories, Parte N° 3417) em DCM (20 mL) foi agitada durante 30 minutos à TA. Adicionou-se uma mistura de 3-óxido de hexafluorofosfato(1-) de 1-[bis(dimetilamino) metileno]-lfí-benzotriazólio (0,0015 mol) numa pequena quantidade de DMF (5 mL) . Adicionou-se uma mistura de intermediário 194 (0,00225 mol) em DCM (2 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 5 horas, depois adicionou-se metilisocianato de poliestireno (0,00225 mol; NovaBiochem, N° 01-64-0169) [e, adicionalmente, adicionou-se bicarbonato de (poliestirilmetil)trimetilamónio (0,00450 mol; NovaBiochem, N° 01-64-0419). Após 15 horas, a mistura reacional foi filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 195. 188 e) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [2 —[[2 — [4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino]fenil] etil]amino]-l-metil-2-oxoetil]-(S) carbâmico (intermediário 196)
Uma solução de intermediário 195 (0,00110 mol) e intermediário 85 (0,00100 mol) em 2-propanol (20 mL) foi agitada durante 5 horas a 50°C, depois a mistura foi arrefecida e adicionou-se NH3, 7 N em metanol (10 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 2 horas à TA e o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 196. f) Preparação de ácido [[4-[[2-[2-[(2-amino-l-oxopropil) amino]etil]-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinil] oxi]-(S) acético.HC1 (1:1) (intermediário 197)
Passo I 'alquilação com cloroacetato': Uma solução de intermediário 196 (0,001 mol), éster de metilo do ácido cloroacético (0,002 mol) e carbonato de potássio (0,003 mol) em acetonitrilo seco (20 mL) foi agitada durante 3 horas a 75°C, depois adicionaram-se água (2 mL) e DCM (10 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 5 minutos à TA. A mistura foi filtrada em cartuchos de Isolute HM-N, seguido de eluição com DCM, e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao Residuo (I) . Passo II 'desproteção': Uma solução de Residuo (I) em HC1 concentrado (2,5 mL), água (2,5 mL) e dioxano (5,0 mL) foi agitada durante 24 horas a 60°C e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 197 isolado na forma de um sal do ácido clorídrico (1:1) . 189
Exemplo A43 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [4-[[(4-cloro-2-nitrofenil)metil]amino]-4-oxobutil]-carbâmico (intermediário 198)
Adicionou-se em porções Ν' - (etilcarbonimidoí 1) -N, IV-dimetil-1,3-propanodiamina (0, 0049 mol) a uma mistura de ácido 4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-butanoico (0,0049 mol), 4-cloro-2-nitro-benzenometanamina (0,0041 mol) e DIPEA (0, 0049 mol) em DMF (30 mL) à TA e depois a mistura reacional foi agitada 3 horas à TA. A mistura foi diluída com EtOAc (150 mL), foi lavada com uma solução aquosa 10 % ácido cítrico, com água, com uma solução aquosa de NaHCCU e depois com solução salina. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,225 g de intermediário 198. b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [4-[[(2-amino-4-clorofenil)metil]amino]-4-oxobutil]-carbâmico (intermediário 199)
Uma mistura de intermediário 198 (0,003 mol) em THF (25 mL) e metanol (25 mL) foi hidrogenada a 50°C com Pt/C 5% (0,5 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno (0,5 mL) . Após captação de H2 (3 equivalentes) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem ao intermediário 199. c) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido [4-[[[4-cloro-2-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)amino] 190 fenil]metil]amino]-4-oxobutil]-carbâmico (intermediário 200)
Uma solução de intermediário 199 (0,0033 mol) e intermediário 85 (0,00275 mol) em 2-propanol (100 mL) foi agitada durante 3 horas a 50 °C e, após arrefecimento, adicionou-se NH3, 7 N em metanol (50 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 2 horas e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 200. d) Preparação de éster de metilo do ácido [[4-[[5-cloro-2-[[[4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-1-oxobutil]amino] metil]fenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinil]oxi]-acético (intermediário 201)
Uma mistura de intermediário 200 (0,001 mol), carbonato de potássio (0,003 mol) e éster de metilo do ácido cloro- acético (0,003 mol) em acetonitrilo (10 mL) foi agitada durante 3 horas a 75°C, depois a mistura reacional foi filtrada em silica gel e o resíduo da filtração foi lavado com 2-propanona. Por fim, o filtrado foi evaporado durante a noite sob vácuo, dando origem ao intermediário 201. e) Preparação de ácido [[4-[[2-[[(4-amino-l-oxobutil)amino] metil]-5-clorofenil]amino]-7-metoxi-6-quinazolinil]oxi]-acético (intermediário 202)
Uma solução de intermediário 201 (0,001 mol) em HC1 concentrado (3 mL) , THF (6 mL) e água (3 mL) foi agitada durante 24 horas a 60°C e depois o solvente foi evaporado, dando origem ao intermediário 202. 191 B. Preparação dos compostos
Exemplo BI
Preparação de 10,11,12,13-tetra-hidro-20-metoxi-15-metil-4, 6-etanodiilideno-l 9fí-pirimido [4,5-d] [6,13,1] benzodioxa-azaciclo-pentadecin-8(9H)-ona (composto 1)
Uma solução de intermediário 5 (0,00008 mol), N'- (etil- carbonimidoíl)-N,N-dimetil-l,3-propanodiamina (0,00024 mol) e DMC (5 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se monocloridrato de N' - (etilcarbonimidoil) -N, iV-dimetil-1,3-propanodiamina (0,00008 mol). A mistura reacional foi agitada durante o fim de semana à TA. A reação foi completada e a mistura foi lavada 2 vezes com H2O. A camada orgânica foi separada, seca (MgSCq) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho em RP-18 (Fase Normal). As frações de produto foram recolhidas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi seco (vácuo) a 65 °C, dando origem a 0,009 g de composto 1.
Exemplo B2
Preparação de 15-cloro-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-l9H-pirimido[4,5-b][6,13,1]benzo-dioxa-azaciclo-pentadecino (composto 2)
Uma solução de intermediário 9 (0,0024 mol) e trifenil-fosfina (0,0036 mol) em THF, seco (100 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de diazeno-dicarboxilato de bis(1-metiletilo) (0,0036 mol) em THF (10 192 mL). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas e adicionou-se mais diazenodicarboxilato de bis(1-metiletilo) (0,35 mL) em THF (10 mL) . A mistura foi agitada durante a noite e foi concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: DCM/CH3OH/ FBF 90/5/5). As frações de produto foram recolhidas e adicionalmente purificadas por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e concentradas. O concentrado aquoso foi filtrado, e o sólido retido foi lavado e seco (vácuo) a 65 °C, dando origem a 0,065 g de composto 2, ponto de fusão 255,5-260,2°C.
Exemplo B3
Preparação de 17-cloro-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilideno-l9H-pirimido [ 4,5—Jb ] [6,13,1] benzo-dioxa-azaciclo-pentadecino (composto 3)
Uma solução de intermediário 13 (0,0012 mol) e tributil- fosfina (0,0018 mol) em THF (seco) (50 mL) foi agitada sob condições de N2 à TA e depois adicionou-se gota-a-gota uma mistura de 1,1'- (azodicarbonil)bis-piperidina (0,0018 mol) em THF (seco) (10 mL) . A mistura reacional foi agitada durante a noite e adicionou-se mais tributilfosfina (0,30 mL). A mistura foi agitada durante mais 4 horas e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR e as frações de produto foram recolhidas e concentradas, o concentrado aquoso foi filtrado, e o sólido retido foi lavado e seco (vácuo) a 65 °C, dando origem a 0, 040 g de composto 3, ponto de fusão 241,5-242,7°C. 193
Exemplo B4
Preparação de 16-cloro-9,10,11,12-tetra-hidro-l9-metoxi-4, 6-etanodiilideno-8Η, 18A-pirimido [4,5-b] [6,12,l]benzo-dioxa-azaciclotetradecino (composto 4)
Uma solução de intermediário 17 (0,001 mol) e tributil- fosfina (0,0012 mol) em THF (40 mL) foi agitada à TA sob N2 e depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0012 mol) em THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas e depois adicionou-se uma quantidade extra de tributilfosfina (1 mL) e 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (1 g) . A mistura resultante foi agitada durante a noite e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatograf ia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado e seco (vácuo) a 65°C, dando origem a 0,065 g de composto 4, ponto de fusão 213,5-221,2°C.
Exemplo B5
Preparação de 8,9,10,ll,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-19ií-pirimido [4,5-b] [6,13,1] benzodioxa-aza-ciclo-pentadecino (composto 5)
Uma solução de intermediário 21 (0,0013 mol) e tributil- fosfina (0,002 mol) em THF (50 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se uma solução de 1, 1'-(azodicarbonil) bis-piperidina (0,002 mol) em THF (5 mL). Após a adição, a mistura reacional foi agitada durante 6 horas e a reação 194 foi completada. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi filtrado e o sólido retido foi lavado e seco (vácuo) a 65 °C, dando origem a 0,100 g de composto 5, ponto de fusão 243,3- 251,2°C.
Exemplo B6
Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilideno-l9fí-pirimido [4,5-b] [6,13,1] benzo-dioxa-azaciclo-pentadecino (composto 6)
Uma solução de intermediário 25 (0,00079 mol) e tributil-fosfina (0,00316 mol) em THF, seco (50 mL) foi agitada à TA sob atmosfera de N2, depois adicionou-se uma solução de 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,00316 mol) em THF, seco (10 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 12 horas à TA sob atmosfera de N2. O solvente foi evaporado, o residuo foi agitado em DIPE e a mistura foi filtrada. O filtrado e o residuo foram combinados e purificados por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e concentradas, dando origem a 0,180 g (51 %) de composto 6, ponto de fusão 228,6-234,8°C.
Exemplo B7
Preparação de 18-cloro-9,10,11,12,13,14-hexa-hidro-21-metoxi-4, 6-etanodiilideno-8fí, 2 0-ff-pirimido [4,5-b] [6,14,1] benzo-dioxa-azaciclo-hexadecino (composto 7) 195
Tributilfosfina (0,0017 mol) e 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0017 mol) foram adicionados à TA a uma solução de intermediário 29 (0,0012 mol) em THF (80 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em DIPE/CH3CN (20 mL/5 mL) em ebulição. Esta mistura foi filtrada, o sólido retido foi lavado com CH3CN e foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi filtrado, e o sólido retido foi lavado e seco (vácuo) a 65 °C, dando origem a 0,145 g (30%) de composto 7, ponto de fusão 240,6-243,7°C.
Exemplo B8
Preparação de 19-cloro-8,9,10,11,12,13,14,15-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilideno-2 liT-pirimido[4,5-b][6,15,1]-benzodioxa-azaciclo heptadecino (composto 8)
Uma solução de intermediário 33 (0,0045 mol) em THF (200 mL) foi agitada à TA e adicionou-se tributilfosfina (0,0047 mol), depois 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0047 mol) . A mistura reacional foi agitada durante 4 horas e o solvente foi evaporado até 2/3 do volume inicial. A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado com uma pequena quantidade de THF. O filtrado foi concentrado e este resíduo foi suspenso em H20 e foi agitado. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, foi lavado com água e tratado com 2-propanol em ebulição. A mistura foi arrefecida e filtrada, o sólido retido foi lavado com 2-propanol e DIPE e foi seco (vácuo) a 60°C, dando origem a 1,4 g (74%) de composto 8, ponto de fusão 147,7-151,1 °C. 196
Exemplo B9
Preparação de 20-cloro-9,10,11,12,13,14,15,16-octa-hidro-23-metoxi-4, 6-etanodiilideno-8íí, 22H-pirimido [4,5-b] [6,16,1] benzo-dioxa-azaciclo-octadecino (composto 9)
Uma solução de intermediário 37 (0,0022 mol) em THF (100 mL) foi agitada à TA e adicionou-se tributilfosfina (0,0023 mol), depois 1,1'- (azodicarbonil)bis-piperidina (0,0023 mol) . A mistura reacional foi agitada durante 4 horas e o solvente foi evaporado até 2/3 do volume inicial. O precipitado foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de THF. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi agitado em H2O. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, foi lavado com água e tratado com 2-propanol em ebulição. A mistura foi arrefecida e filtrada, depois o sólido retido foi lavado com 2-propanol e com DIPE e foi seco (vácuo) a 60°C), dando origem a 0,6 g (63 %) de composto 9, ponto de fusão 177,4-183,3 °C.
Exemplo B10 a) Preparação de éster de metilo do ácido 8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilideno-l9ií-pirimido [4,5-£>] [6,13,1]benzodioxa-azaciclo-pentadecino-17-carboxílico (composto 10)
Uma mistura de composto 6 (0,0005 mol), Pd(OAC)2 (0,022 g), 1,3-propanodiilbis[difenil-fosfina] (0.088 g) e acetato de potássio (0,100 g) em metanol (q.s.; seco) reagiu sob CO gasoso (30 atmosferas) durante 16 horas a 125°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em água e esta 197 mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC em X-Terra (eluição com gradiente com eluente: CH3CN/CH3OH/NH4OAC) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi recolhido em água, foi alcalinizado com K2CO3, depois foi extraído com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,057 g de composto 10. b) Preparação de ácido 8, 9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4, β-etanodiilideno-l9-ff-pirimido[4,5-b] [6,13,1]benzo-dioxa-azaciclo-pentadecino-17-carboxílico (composto 11)
Uma mistura de composto 10 (0,0002 mol) em THF (3 mL) , metanol (3 mL) , NaOH 1 N (1 mL) e H20 (2 mL) foi agitada a 50 °C durante 3 horas. O solvente foi evaporado. Adicionou-se água (2 mL) . Adicionou-se HC1 (1 N, 1 mL) e a mistura foi agitada durante algum tempo. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com água, depois novamente removido por filtração e agitado em THF, depois foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,036 g de composto 11.
Exemplo B 11
Preparação de 1-[ (8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etano-diilideno-19H-pirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxa-azaciclentadecin-17-il)carbonil]-pirrolidina (composto 12)
Uma mistura de composto 6 (0,0004 mol), Pd(OAc)2 (0,011 g) , 1,3-propanodiilbis[difenil-fosfina] (0,044 g) e pirrolidina (0,100 g) em THF (q.s.r seco) reagiu sob CO gasoso (30 198 atmosferas) durante 16 horas a 125 °C. 0 solvente foi evaporado. 0 resíduo foi recolhido em água e esta mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi purificado por HPLC em X-Terra (eluição com gradiente com eluente: CH3CN/CH3O/NH4OAC) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi recolhido em água, foi alcalinizado com K2CO3, depois foi extraído com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,051 g de composto 12.
Exemplo B12
Preparação de 8, 9, 10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-19.ff-pirimido [4,5-b] [6,13,1 ] benzodioxa-aza-ciclo-pentadecino-17-carbonitrilo (composto 13)
Uma mistura de composto 6 (0,0002 mol), tris[μ[(1,2-η:4,5-η)-(ΙΕ,4Ε)-1,5-difenil-l,4-pentadien-3-ona]]di-paládio, (0,011 g), 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno (0,013 g), Zn (0,005 g) e Zn(CN)2 (0,045 g) em (2-oxo-l-pirrolidinil)-metilo (2 mL) reagiu no micro-ondas durante 30 minutos a 150 °C. Adicionou-se água (4 mL) e esta mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x) , foram secas, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa em X-Terra (eluição com gradiente com eluente: CH3CN/CH3OH/NH4OAC) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em água, depois foi alcalinizado com K2CO3. Esta mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica 199 separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,063 g (81%) de composto 13.
Exemplo B13
Preparação de 4-[(8, 9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etano-diilideno-19fí-pirimido [4,5-b] [6,13, 1]benzodioxa-aza-ciclopentadecin-17-il)carbonil]-morfolina (composto 14)
Uma mistura de composto 6 (0,0002 mol), Pd(OAc) 2 (0,022 g) , 1,3-propanodiilbis[difenil-fosfina] (0,088 g) e morfolina (0,200 g) em THF (q.s., seco) reagiu sob CO gasoso (30 atmosferas) durante 24 horas a 125 °C. O solvente foi evaporado. O residuo foi recolhido em água e esta mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC em X-Terra (eluição com gradiente com eluente: CH3CN/CH3OH/NH4OAc) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em água, foi alcalinizado com K3C03, depois foi extraído com DCM. A camada orgânica separada foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,005 g de composto 14.
Exemplo B14 a) Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-(fenilmetoxi)-4,6-etanodiilideno-l 9fí-pirimido[4,5-b] [6,13,1]benzodioxa-azaciclo-pentadecino (composto 15)
Uma solução de intermediário 47 (0,0026 mol) em THF (140 mL) foi agitada à TA, adicionou-se tributilfosfina (0,0035 mol) e depois ADDP (0,0035 mol) . A mistura reacional foi agitada durante 6 horas e adicionou-se mais ADDP (0,0035 200
mol) e tributilfosfina (0,0035 mol) . A mistura resultante foi agitada durante 12 horas. O precipitado formado foi removido e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em THF (100 mL) com crivos moleculares. Adicionaram- -se mais ADDP (0,0035 mol) e tributilfosfina (0,0035 mol) e a mistura foi agitada durante 2 horas. O precipitado resultante foi removido por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi filtrado em silica gel (eluente: DCM/CH3OH 98/2) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,600 g de composto 15. b) Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-4,6-etanodiilideno-19il-pirimido [4,5-b] [6,13,1 ]benzodioxa-aza-ciclo-pentadecin-20-ol (composto 16)
Uma solução de composto 15 (0,0006 mol) e (metiltio)- benzeno (0,006 mol) em ácido trifluoroacético (6 mL) foi agitada durante 3 dias à TA e depois o solvente foi evaporado. O residuo foi rapidamente arrefecido com H20 e a camada aquosa foi extraida com DCM. O precipitado entre as duas camadas foi removido por filtração, foi lavado e seco (vácuo) a 60°C, dando origem a composto 16.
Exemplo B15
Preparação de ácido 17-bromo-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-[3- (4-morfolinil) propoxi] -acético 4, 6-etanodiilideno-l9H-pirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxa-azaciclo-pentadecino (composto 17).
Uma mistura de composto 16 (0,000065 mol) e K2CO3 (0,00013 mol) em DMA (2 mL) foi agitada a 60 °C durante 30 minutos, 201 depois adicionou-se 4-(3-cloro-propil)-morfolina (0, 000065 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 dia a 60°C. Adicionou-se mais 4-(3-cloropropil)-morfolina (0,000065 mol) e a mistura foi agitada durante 1 dia. Depois de consumido o material de partida, a mistura foi purificada por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi extraido com DCM/CH3OH (98/2) e a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada, depois o solvente foi evaporado, dando origem a 0,004 g de composto 17.
Exemplo B 16 a) Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-4, 6-etanodiilideno-19i7-pirimido [4,5-b] [6,13,1 ] benzodioxa-aza-ciclo-pentadecino (composto 18)
Uma solução de intermediário 49 (0,0012 mol) em THF (50 mL) foi agitada à TA sob N2 e adicionou-se tributilfosfina (0,0017 mol), depois adicionou-se 1,1' -(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0017 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial e o precipitado formado foi removido por filtração, depois foi lavado. O filtrado foi evaporado e o residuo foi rapidamente arrefecido com H2O. A mistura foi acidificada com HC1 (1 N) e extraida com DCM/CH3OH (99/1) . A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna "Flash" (eluente: DCM/CH3OH 99/1). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O residuo foi agitado em 2-propanol em ebulição, depois o precipitado resultante foi removido por filtração, foi 202 lavado com 2-propanol e com DIPE e foi seco (vácuo) a 60 °C, dando origem a 0,111 g de composto 18.
Exemplo B 17 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 17-bromo-9,10,11,12,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodi-ilidenopirimido [4,5-b] [6,1,12]benzoxadiazaciclo-penta-decino-13(8H)-carboxílico (composto 19)
Uma solução de intermediário 55 (0,0021 mol) em THF (seco) (120 mL) foi agitada à TA e adicionou-se tributilfosfina (0,0032 mol), depois adicionou-se 1,1' -(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0032 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi lavado. O filtrado foi evaporado e utilizado como tal no passo reacional seguinte. Uma parte do resíduo (0,200 g) foi purificada por cromatografia líguida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi extraído com DCM e a camada orgânica foi seca (MgS04) , removida por filtração, depois o solvente foi evaporado, dando origem a 0,005 g de composto 19. b) Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,l,12]benzoxa-diazaciclo-pentadecino (composto 20)
Uma solução de composto 19 (0,00092 mol) em mono(trifluoro-acetato) (20 mL) foi agitada durante 1 hora à TA, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e coevaporado com tolueno. O resíduo foi agitado em 2-propanol em ebulição, depois o precipitado resultante foi removido por 203 filtração, foi lavado e seco. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi removido por filtração, foi lavado e seco (vácuo) a 70°C, dando origem a 0,040 g (5 %) de composto 20.
Exemplo B 18 a) Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1]benzoxa-azaciclopentadecino (composto 21)
Uma solução de intermediário 60 (0,0011 mol) em THF seco (50 mL) foi agitada à TA e adicionou-se tributilfosfina (0,0016 mol), depois adicionou-se 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0016 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi lavado. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi removido por filtração, foi lavado com H2O e seco (vácuo) a 65 °C, dando origem a 0,037 g (7,5 %) de composto 21.
Exemplo B 19 a) Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,12]benzoxadiazaciclo-pentadecino (composto 22) 204
Uma solução de intermediário 65 (0,0011 mol) em THF (50 mL) foi agitada à TA e adicionou-se tributilfosfina (0,0016 mol), depois adicionou-se 1,1'-(azodicarbonil)bis-piperidina (0,0016 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi lavado. O filtrado foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi extraído 2 vezes com DCM e a camada orgânica foi seca (MgS04) , depois foi removida por filtração. O solvente foi evaporado e o residuo foi seco (vácuo) a 50°C, dando origem a 0,004 g (0,8 %) de composto 22.
Exemplo B20
Preparação de 17-cloro-8,9,10,11,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilideno-13fí-pirimido [4,5-b] [6,11,1] benzo-dioxa-azaciclo-pentadecino (composto 23)
Uma mistura de intermediário 70 (0,0007 mol) em THF (50 mL) foi agitada até à dissolução completa e adicionou-se tributilfosfina (0,0014 mol), depois a mistura foi agitada e adicionou-se ADDP (0,0014 mol). A mistura reacional foi agitada à TA e depois adicionaram-se mais ADDP (q.s.) e tributilfosfina (q.s.). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 10 horas e adicionou-se de novo mais ADDP (q.s.) e tributilfosfina (q.s.). A mistura foi agitada a 100°C durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por HPLC. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,017 g de composto 23. 205 206
Exemplo B21
Preparação de 21-cloro-8, 9,10,11,12,13,14,15-octa-hidro-24-metoxi-4, 6-etanodiilideno-23fi-pirimido [4,5-b] [6,15,1,16] benzo-dioxadiazaciclononadecino (composto 24)
Uma solução de intermediário 75 (0,000355 mol) e tributilfosfina (0,000356 mol) em THF (20 mL) e DMF p.a. seco em crivos moleculares (5 mL) foi tratada com ADDP (0,000353 mol) e a mistura reacional foi agitada à TA, depois adicionaram-se mais ADDP (q.s.) e tributilfosfina (q.s.) e a mistura reacional foi agitada à TA. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0274 g (17%) de composto 24, ponto de fusão 127,2-132,2 °C.
Exemplo B22
Preparação de 8,9,10,11,12,13,14,15-octa-hidro-24-metoxi-22H-4,6-etanodiilideno-21,17-metenopirimido[5, 4-d] [1,12,6] dioxa-azacicloeicosino (composto 25)
Uma solução de intermediário 79 (0,0012 mol) em THF (75 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se ADDP (0,0018 mol) e tributilfosfina (0,0018 mol). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas e adicionou-se mais ADDP (0,0018 mol) e tributilfosfina (0,0018 mol). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em 2-propanol e foi removido por filtração, depois o filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC. As frações de produto 207 foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0027 g (72%) de composto 25.
Exemplo B23 a) Preparação de 17-cloro-8,9,10,11,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etenopirimido [4,5-b] [6,1,10]benzoxadiazaciclo-pentadecin-12(13ϋ)-ona (composto 26)
Adicionou-se ADDP (0,00034 mol) a uma solução de intermediário 84 (0,00023 mol) e tributilfosfina (0,00042 mol) em THF (20 mL) e DMF (20 mL) à TA e a mistura reacional foi agitada à TA durante 1 hora. Adicionou-se mais ADDP e tributilfosfina à TA e depois a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à TA. O solvente foi removido por evaporação e adicionou-se novamente mais ADDP e tributilfosfina. A mistura foi aquecida para 100°C e foi agitada durante 18 horas a 100°C, depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0094 g (10 %) de composto 26. b) Preparação de 17-cloro-8, 9, 10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,12]benzoxa-diazaciclopentadecin-14(19H)-ona (composto 27) O composto 27 é preparado de modo semelhante ao composto 26. 208
Exemplo B24
Preparação de 17-bromo-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-(2-metoxietoxi) -4, 6-etanodiilideno-l9ií-pirimido [4,5-b] [6,13,1] benzodioxa-azaciclopentadecino (composto 28)
Uma mistura de composto 16 (0,00023 mol), l-bromo-2-metoxi-etano (0,0046 mol) e K2C03 (0,00046 mol) em DMA (10 mL) foi agitada durante 18 horas a 60°C e depois a mistura reacional foi rapidamente arrefecida com água gelada. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado e agitado em 2-propanol em ebulição. O precipitado resultante foi removido por filtração, foi lavado e seco (vácuo) a 53°C, dando origem a 0,030 g (74%) de composto 28.
Exemplo B25 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 17-cloro-16-fluoro-9,10,11,12,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5—io] [6,1,12] benzoxadiazaciclo-pentadecino-13(8H)-carboxílico (composto 29)
Adicionou-se tributilfosfina (0,00044 mol) a uma solução de intermediário 93 (0,00022 mol) e ADDP (0,00044 mol) em THF (30 mL) e depois adicionou-se mais ADDP (0, 00044 mol) e tributilfosfina (0,00044 mol). A mistura reacional foi agitada durante o fim de semana e o solvente foi evaporado. Adicionou-se CH3OH (5 mL) e a mistura resultante foi agitada, depois foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O residuo foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,04 g (35,2%) de composto 29. 209 b) Preparação de 17-cloro-l6-fluoro-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [ 6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecino (composto 30)
Uma solução de composto 29 (0, 000077 mol) em CH3OH (5 mL) foi tratada com HCl/2-propanol (6 N) (1 mL) e depois a mistura reacional foi agitada durante a noite à TA. O solvente foi evaporado e o residuo foi diluido com DCM/ NaHC03. Após agitação da mistura durante 1 hora, a camada orgânica foi separada, seca (MgSCL) , removida por filtração e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0089 g (27,7%) de composto 30, ponto de fusão 265,9-261,3 °C.
Exemplo B26 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 17-cloro-8,9,10,11,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilidenopirimido [ 4,5—Jb ] [6,1,11] benzoxadiazaciclopentadecino-12 (13.H)-carboxílico (composto 31)
Uma solução de intermediário 99 (0,00025 mol), ADDP (0,000375 mol) e tributilfosfina (0,000375 mol) em THF (20 mL) foi agitada durante 4 horas à TA e depois o solvente foi evaporado até 1/3 do volume inicial. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi lavado, depois o filtrado foi evaporado e o residuo foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,02 g de composto 31. 210 b) Preparação de 17-cloro-8, 9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,β-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11]benzoxa-diazaciclopentadecino (composto 32)
Uma solução de composto 31 (0,00004 mol) em TFA (5 mL) foi agitada durante 4 horas à TA e depois o solvente foi removido sob N2 a 40 °C. O resíduo foi purificado por HPLC. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0037 g (69%) de composto 32.
Exemplo B27
Preparação de 17-cloro-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-10- [2- (4-morfolinil) etil] -4, 6-eteno-l9fí-pirimido [5,4 — 7c] [1, 8,5, 13] benzodioxadiazaciclopentadecino (composto 33)
Adicionaram-se ADDP (0,00068 mol) e tributilfosfina (0,00085 mol) a uma solução de intermediário 105 (0,00047 mol) em THF (30 mL) à TA e depois a mistura reacional foi agitada durante 2 horas à TA. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/(CH3OH/ NH3) 99/1 até 80/20). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo (0,032 g) foi depois purificado por HPLC. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0055 g de composto 33.
Exemplo B28 a) Preparação de 8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-17-fenil-4, 6-etanodiilideno-19ff-pirimido [4,5-b] [6,13, l]benzo-dioxa-azaciclopentadecino (composto 34) 211
Uma mistura de intermediário 88 (0,0001 mol), iodo-benzeno (0,0002 mol), dicloro [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (quantidade catalitica, 5 %), carbonato de sódio 2 M em água (0, 0003 mol) em DMSO (2 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas, depois a mistura reacional foi derramada em água gelada e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: DCM/CH3OH 98/2) . As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,016 g (36 %) de composto 34. b) Preparação de 3-(8, 9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-l9-ff-pirimido[4,5-b][6,13,1]benzodioxa-azaciclopentadecin-17-il)-benzonitrilo (composto 35) O composto 35 é preparado do mesmo modo em conformidade com o composto 34.
Exemplo B29
Preparação de 18-cloro-9,10,11,12,13,14-hexa-hidro-21-metoxi-4, 6-etanodiilideno-8ií-pirimido [4,5—jb] [6,1,13] benzoxadiazacilo-hexadecin-15(20H)-ona (composto 36)
Adicionou-se ADDP (0,0016 mol) a uma mistura de intermediário 110 (0,0011 mol) e tributilfosfina (0,0020 mol) em THF (50 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, depois o resíduo foi agitado e refluiu em metanol (80 mL) durante 1 hora. O precipitado resultante foi 212 removido por filtração e dissolvido em DMF (50 mL) . A solução foi concentrada novamente sob pressão reduzida e o residuo foi agitado em metanol. Por fim, o precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco, dando origem a 0,242 g (52 %) de composto 36.
Exemplo B30
Preparação de 16-cloro-8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4, 6-etanodiilideno-l9fí-pirimido [4,5-b] [6,13,1] benzo-dioxa-azaciclopentadecino (composto 37)
Uma solução de intermediário 87 (0,00007 mol) em TBF (3 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se ADDP (0,0001 mol) e tributilfosfina (0,0001 mol). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas e adicionou-se mais ADDP (0,0001 mol) e tributilfosfina (0,0001 mol). A mistura resultante foi agitada durante 18 horas e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por HPLC e as frações de produto foram recolhidas, depois o solvente foi evaporado e o residuo foi seco (vácuo) a 50°C, dando origem a 0,002 g de composto 37.
Exemplo B31
Preparação de 18-cloro-9,10,11,12,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H,14H-pirimido[4,5-b][6,12,1] benzodioxa-azaciclo-hexadecino (composto 38)
Uma mistura de intermediário 172 (0,0046 mol) em THF (400 mL) foi agitada à TA, depois adicionou-se tributil-fosfina (0,0092 mol), seguido de ADDP (0,0092 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O solvente foi 213 evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR (Hypersil) (eluente: (0,5 % NH4OAC em água)/CH3CN 90/10). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi recolhido em água e depois a mistura foi alcalinizada com K2CO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca, removida por filtração e o solvente foi evaporado. O resíduo (1,1 g) foi agitado em DIPE e o precipitado foi removido por filtração e depois foi seco, dando origem a 0,976 g de composto 38. O composto 39 é preparado do mesmo modo em conformidade com o composto 38. 18-cloro-8,9,11,12,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4, 6-etanodi-ilideno-14H-pirimido[4,5 —b] [6,9,12,1]benzotrioxa-azaciclo- hexadecino (composto 39)
Exemplo B32
Preparação de 18-cloro-9,10,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,11] benzoxadiazaciclo-hexadecin-11(12H)-ona (composto 40)
Uma mistura de intermediário 177 (0,00045 mol), PyBOP (0,00135 mol) e trietilamina (0,00135 mol) reagiu durante 3 horas a 60°C e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR, depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,008 g de composto 40 .
Exemplo B33 214 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido 19-cloro-8,9,12,13,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-12-oxo- 4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriaza-ciclo-heptadecino-10(11H)-carboxílico (composto 41) THF p.a. (150 mL) e tributil-fosf ina (0,003 mol) foram agitados sob N2 a 50°C e adicionou-se ADDP (0,003 mol), depois adicionou-se uma mistura de intermediário 181 (0,0009 mol) em THF p.a. (15 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas a 60°C. Adicionou-se mais tributil-fosfina (0,003 mol) e ADDP (0,003 mol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 60°C. Por fim, o solvente foi evaporado, dando origem (utilizado como tal no passo reacional seguinte) a composto 41. b) Preparação de 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona (composto 42)
Uma mistura de composto 41 (residuo) em metanol (50 mL) e 2-propanol/HCl (5 mL) foi agitada durante 72 horas à TA e depois o solvente foi evaporado. O residuo foi recolhido em água e foi lavado 3 vezes com DCM. A camada aquosa foi alcalinizada com K2CO3 e extraída com DCM. A mistura em bruto foi depois purificada num filtro de vidro (eluente: DCM(CH3OH/NH3) 90/10). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,322 g de composto 42. c) Preparação de 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-10-[[(2-hidroxietil)metilamino]acetil]-22-metoxi-4,6-etano- 215 diilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hepta-decin-12(13H)-ona (composto 43)
Composto 42 (0,0,000045 mol), DMA (2 mL) e DIPEA (0,00013 mol) foram agitados e adicionou-se cloreto de bromo-acetilo (0,00011 mol) gota-a-gota, depois adicionou-se 2-(metilamino)-etanol (0,00044 mol) e a mistura reacional foi agitada durante 16 horas a 60°C, dando origem a 0,013 g de composto 43.
Os compostos seguintes foram preparados em conformidade:
Composto N° Nome 44 19-cloro-8,9,10,ll,14,15,16,21-octa-hidro-10-[[[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]amino]acetil]-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona 45 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-10-[[2— (hidroximetil)-4-morfolinil]acetil]-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona 46 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-[ [ [2-(4-piridinil)etil]amino]acetil]-4,6- etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona 47 19-cloro-10-[[[2-(dimetilamino)etil]metilamino] acetil]-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona 48 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-[[(2-metoxietil)amino]acetil]-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona 49 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-[[(3-metoxipropil)aminolacetil]-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxa-triazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona 50 19-cloro-8,9,10,ll,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-(4-morfolinilacetil)-4,6-etanodi-ilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriaza-ciclo-heptadecin-12(13H)-ona 51 19-cloro-8,9,10,ll,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-[(4-metil-l-piperazinil)acetil]-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona
Exemplo B34 216
Preparação de 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-10-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5 —b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona (composto 52)
Procedimento reacional com 4 passos. Passo (I): Intermediário 182 (0,0002 mol), DIPEA (0,0008 mol) e DCM (7 mL) foram agitados e adicionou-se cloreto de bromo-acetilo (0,0008 mol), depois a mistura reacional foi agitada durante 3 horas e lavada 3 vezes com DCM, dando origem à Resina (I). Passo (II): Resina (I), 2-(metilamino)etanol (0,0020 mol) e l-metil-2-pirrolidinona (6 mL) foram agitados durante 6 horas a 60°C, depois a mistura reacional foi lavada [3 vezes com DMF e 3 vezes com DCM] x 2, dando origem à Resina 4-(II). Passo (III): Resina (II), trifenil-fosfina (0,0020 mol), ADDP (0,0020 mol) e l-metil-2-pirrolidinona (8 mL) foram agitados durante 6 horas a 60°C, depois a mistura reacional foi lavada 3 vezes com DMF e 3 vezes com DCM, dando origem à Resina (III) . Passo (IV) : Resina (III) e DCM/TFA/triisopropilsilano (7 mL) foram agitados durante 16 horas e foram filtrados, depois o resíduo da filtração foi lavado e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações desejadas de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,001 g de composto 52.
Os compostos seguintes são preparados do mesmo modo em conformidade com o composto 52: 217
Composto N° Nome 53 19-cloro-10-etil-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22- metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona 54 7-cloro-10,11,12,13,18,19,19a,20-octa-hidro-24-metoxi-1,22-etanodiilideno-5H,17H-pirimido[4,5-b] pirrolo[2,ΙΕ] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-heptadecin-14(15H)-ona 55 20-cloro-9,10,11,12,15,16,17,22-octa-hidro-2 3-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-octadecin-13(14H)-ona 56 22-cloro-9,10,11,12,17,18,19,24-octa-hidro-26-metoxi-14H-4,6-etanodiilideno-9,13-metano-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-eicosin-15(16H)-ona 57 21-cloro-8,9,10,11,16,17,18,23-octa-hidro-26-metoxi-13H-4,6-etanodiilideno-9,12-etanopirimido [4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclononadecin-14(15H)-ona 58 22-cloro-9,10,11,12,17,18,19,24-octa-hidro-27-metoxi-14H-4,6-etanodiilideno-10,13-etano-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-eicosin-15(16H)-ona
Exemplo B35
Preparação de éster de fenilmetilo do ácido 17-bromo-9,10,11,12,14, 19-hexa-hidro-20-metoxi-4,β-etenopirinfIdo [4,5-b][6,1,12]benzoxadiazaciclopentadecino-13(8H)-carboxílico (composto 59)
Uma mistura de intermediário 114 (0,005 mol) e K2CO3 (0,025 mol) em DMA (25 mL) e água (25 mL) foi agitada sob condições de micro-ondas durante 30 minutos a 150°C e depois o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo obtido foi agitado em EtOAc e o precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: DCM/CH3OH 98/2 até 96/4). As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido (1,1 g - 38 %) foi cristalizado a partir de CH3CN. O precipitado resultante foi removido 218 por filtração e foi seco. Uma parte desta fração foi adicionalmente seca, dando origem ao composto 59.
Exemplo B36
Preparação de 19-cloro-8, 9,10,11,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,β-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxa-triazaciclo-heptadecino-12,15-diona (composto 60)
Uma mistura de intermediário 121 (0,00308 mol) em DMF (300 mL) foi adicionada gota-a-gota durante a noite a uma mistura de PyBOP (0,00616 mol) e DIPEA (0,0154 mol) em DMF (300 mL) , depois adicionou-se mais PyBOP (0,00616 mol) e DIPEA (0,0154 mol) e a mistura reacional foi agitada durante o fim de semana. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido numa solução 10 % de metanol em DCM e foi depois lavado com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações puras de produto foram recolhidas e depois concentradas até ocorrer precipitação, dando origem a composto 60.
Exemplo B37
Preparação de 17-bromo-l6-fluoro-8, 9, 10,11,12,13, 14,19-octa-hidro-20-metoxi-4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,12]-benzoxadiazaciclopentadecino (composto 61)
Adicionou-se TFA (2 mL) a uma mistura de intermediário 127 (0,00055 mol) em DCM (10 mL) , depois a mistura reacional foi agitada durante 3 horas à TA e foi neutralizada com uma solução de NaOH. A camada orgânica foi separada, seca 219 (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente com gradiente: DCM/CH3OH) . As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,042 g de composto 61.
Exemplo B38
Preparação de 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-10-[2-(4-morfolinil)etil]-4, 6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-11,14-diona (composto 62)
Adicionou-se HBTU (0,00195 mol) a uma solução agitada de intermediário 130 (0,00069 mol) e DIPE (0,00324 mol) em DMA (250 mL) à TA, depois a mistura reacional foi agitada durante 3 horas e o solvente foi coevaporado com tolueno sob pressão reduzida. O residuo obtido foi purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR (eluente 1: NH4OAc; eluente 2: NH4HCO3) . As frações puras de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo obtido (0,030 g) foi cristalizado a partir de 2-propanol, depois o precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco (vácuo), dando origem a 0,0165 g de composto 62. O seguinte composto 63 foi preparado em conformidade: 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-10-(2-metoxietil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-11,14-diona (composto 63). 220
Exemplo B39
Preparação de 4-fluoro-N-(8,9,10,11,12,13-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilideno-l9H-pirimido[4,5 —b] [6,13,1]benzo-dioxa-azaciclopentadecin-16-il)-benzamida (composto 64)
Uma solução de intermediário 136 (0,0002 mol) em THF (20 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se ADDP (0,0003 mol) e tributil-fosfina (0,0003 mol). A mistura reacional foi agitada durante 6 horas à TA e depois adicionou-se mais ADDP (0,0003 mol) e tributil-fosfina (0,0003 mol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em metanol e foi filtrado. O resíduo da filtração foi agitado em 2-propanol em ebulição, depois o precipitado resultante foi removido por filtração e foi agitado numa mistura de CH3OH/HCl (1 N)/H20. Após filtração, o resíduo da filtração foi agitado numa solução de CH3OH/NH3 e o precipitado resultante foi removido por filtração e foi seco (vácuo) a 60°C, dando origem a 0,015 g de composto 64.
Exemplo B40
Preparação de 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-12,12-dimetil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-11,14-diona (composto 65)
Uma solução de PyBOP (0,0013 mol) e DIPEA (0,0065 mol) em DMA (70 mL) foi agitada à TA e depois adicionou-se gota-a-gota uma solução de intermediário 143 (0,0013 mol) em DMA (70 mL). A mistura reacional foi agitada durante 18 horas à 221 TA e ο solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em DCM e foi lavado 2 vezes com uma solução saturada de NaHCC>3 e 2 vezes com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) , removida por filtração e o solvente foi evaporado. 0 resíduo seco foi agitado em 2-propanol em ebulição, depois o precipitado formado foi removido por filtração, foi lavado e seco (vácuo) a 60°C, dando origem a 0,133 g de composto 65, ponto de fusão 285 °C.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com a síntese do composto 65:
Composto N° Nome 66 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-12-(1-metiletil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-ll,14-diona, ponto de fusão: 335°C 67 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-12-(2-metilpropil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-ll,14-diona 68 19-cloro-8,9,10,11,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-13-(2- metilpropil)-4,6-etanodiilideno-pirimido[4,5- b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-heptadecino-12,15-diona 69 18-cloro-9,10,12,13,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-11,14-diona, ponto de fusão: 292 °C
Exemplo B41
Preparação de 19-cloro-8,9,10,11,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5 —b] [6,1,10,14]benzoxa-triazaciclo-heptadecin-12(13H)-ona (composto 70)
Adicionou-se DIPEA (0,00930 mol) a uma solução de intermediário 149 (0,00155 mol) em DMF seco (10 mL) e a mistura foi agitada durante 15 minutos, depois esta solução foi canulada lentamente para uma solução de HBTU (0,00465 222 mol) em DMF (40 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia liquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,258 g de composto 70, ponto de fusão 236,4-237,3°C.
Os compostos seguintes foram preparados em conformidade:
Composto N° Nome 71 19-cloro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo [2,1-k] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão 261,2-265°C 72 17-cloro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão 288,5-290,5°C 73 17-cloro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12] benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 294,2-295,2°C 74 18-cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5- b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 240,0-240,3°C 75 18-cloro-9,10,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,13] benzoxatriazaciclo-hexadecin-11(12H)-ona, ponto de fusão: 254,4-256,5°C 76 20-cloro-9,10,11,12a,13,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-4,6-eteno-8H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-1] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecino-12,15(14H)-diona, ponto de fusão: 350,5-352,5°C 77 20-cloro-8,9,10,ll,12a,13,14,15,17,22-deca-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b] pirrolo[2,1-1][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 129,8-132,8°C 78 19-cloro-18-fluoro-9,10,11a,12,13,14,16, 21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] pirrolo[2,1-k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopenta-decin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 261,4-264,0°C 79 17-cloro-16-fluoro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 306,3-307,4°C 80 18-cloro-17-fluoro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão 260,4-261,1 °C 223
Composto N° Nome 81 17-cloro-16-fluoro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão 304,2-304,4°C 82 18-cloro-17-fluoro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido [4,5-b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 311,0-311,9°C 83 19-cloro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo [2,1-k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 262,0-262,8°C 84 20-cloro-8,9,10,11,12a,13,14,15,17,22-deca-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b] pirrolo [2,1-1] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 231,9-232,8°C 85 19-cloro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-13-hidroxi-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-k][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-pentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 279,4-280,7°C 86 20-cloro-9,10,14,15,17,22-hexa-hidro-2 5-metoxi-4,6-etanodiilideno-13,16-etano-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,9,12,15]benzoxatetra-azaciclo-octadecin-11(12H)-ona, ponto de fusão 296,4-297,0°C 87 19-cloro-9,10,13,14,16,21-hexa-hidro-24-metoxi-8H-4,6-etanodiilideno-12,15-etanopirimido[4,5-b] [6,1,9,14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-11(12H)-ona, ponto de fusão: 246,6-248,2°C 88 20-cloro-9,10,12,13,14,15,17,22-octa-hidro-24-metoxi-4;6-etanodiilideno-12,16-metano-6H-pirimido[4,5-b][6,1,9,15]benzoxatriazaciclo-octadecin-]11(8H)-ona, ponto de fusão: 160-170°C 89 17-cloro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-12,13-dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 265°C 90 17-cloro-l 3-etil-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9, 12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 261,1-262°C 91 17-cloro-9,10,12,13,14,19-hexa-hidro-12-(hidroxi-metil)-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, ponto de fusão: 276,3-277,4°C 92 20-cloro-8,9,10,ll,12a,13,14,15,17,22-deca-hidro-14-hidroxi-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b]pirrolo[2,1-1][6,1,10,13]benzoxa-triazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 267,8-268,5°C 93 21-cloro-8,9,10,11,15,16,18,23-octa-hidro-26-metoxi-4,6-etanodiilideno-14,17-etanopirimido [4,5-b] [6,1,10,13,16]benzoxatetra-azaciclonona-decin-12(13H)-ona, ponto de fusão: 286,8-287,6°C 94 20-cloro-8,9,10,11,14,15,17,22-octa-hidro-25-metoxi-4,6-etanodiilideno-13,16-etano-6H-pirimido [4,5-b][6,1,10,15]benzoxatriazaciclo-octadecin-12(13H)-ona, ponto de fusão: 253,1-255,9°C 224
Composto N° Nome 95 21-cloro-8,9,10,ll,13,14,15,16,18,23-deca-hidro-25-metoxi-12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metano-pirimido[4,5-b][6,1,10,16]benzoxatriazaciclonona-decin-12-ona, ponto de fusão: 240,1-242,8°C 96 18-cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-13,14-dimetil-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 241,9-243,0°C 97 18-cloro-14-etil-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido [4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 212,8-214,0°C 98 18-cloro-8,9,10,ll,13,14,15,20-octa-hidro-13-(hidroximetil)-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 287,6-288,3°C 99 18-cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, ponto de fusão: 304,6-304,8°C 166 19-cloro-15-etil-9,10,ll,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona 167 19-cloro-9,10,ll,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-14,15-dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriazacidro-heptadecin-13(8H)-ona
Exemplo B42
Preparação de 21-cloro-9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-deca-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo [2,1-m][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona (composto 100)
Adicionou-se uma solução de intermediário 156 (0,0005 mol) e DIPEA (0,003 mol) a uma solução de HBTU (0,0015 mol) e 1-hidroxi-lH-benzotriazolo (0,001 mol) em DMF seco (125 mL) e depois a mistura reacional reagiu durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o residuo seco foi purificado por cromatografia liguida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas, adicionou-se carbonato de sódio e o solvente orgânico foi evaporado. Adicionou-se DCM ao concentrado aguoso e a mistura resultante foi extraida 3 225 vezes com DCM, depois o extrato orgânico foi seco e recolhido, dando origem a 0,0394 g (16 %) de composto 100, ponto de fusão 226,3-227,7°C.
Os compostos seguintes foram preparados em conformidade: 19-cloro-9, 10, 11, 12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona (composto 101) ponto de fusão: 286,7-287,2°C
21-cloro-20-fluoro-9,10,11,12,13a,14,15,16,18,23-deca-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo [2,1-m][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona (composto 102), ponto de fusão: 234,7-236,8°C
Exemplo B43
Preparação de 20-cloro-19-fluoro-8,9,10,11,12a,13,14,15,17, 22-deca-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido [4,5-b]pirrolo[2,1-1] [6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexa-decin-12-ona (composto 103)
Uma solução de intermediário 162 (0,001 mol) e DIPEA (1,034 mL) em DMF (2 0 mL) foi adicionada a uma solução de PyBOP (0,003 mol) e 1-hidroxi-lfí-benzoniazolo (0,001 mol) em DMF (200 mL) e depois a mistura reacional foi purificada por cromatografia liquida de alto desempenho de FR (tampão de CH3CN/NH4OAC) . As frações de produto foram recolhidas, adicionou-se carbonato de sódio e o solvente orgânico foi evaporado (precipitação). O concentrado aquoso foi arrefecido no frigorifico, depois foi filtrado e lavado com água, dando origem a: 0,2087 g (43 %) de composto 103, ponto de fusão 241,6-242,6°C. 226 0 composto seguinte foi preparado em conformidade: 19-cloro-18-fluoro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5 —to]pirrolo[2,1 — k]
(6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-11(8H)-tiona, (composto 104) ponto de fusão: 211,3-212,7°C
Exemplo B44 a) Preparação de 21-cloro-8,9,10,13,14,15,18,23-octa-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,16]benzoxa-diazaciclononadecin-16(17H)-ona (B) (composto 105) e 21-cloro-8,9,10,13,14,15,18,2 3-octa-hidro-24-metoxi-4, 6-etanodiilidenopirimido[4,5 —b] [6,1,16]benzoxadiazacidonona-decin-16(17H)-ona (A) (composto 106)
Uma mistura de intermediário 165 (0,000424 mol) e catalisador de Grubbs II (0,000042) em DCM (200 mL; desgaseifiçado) foi agitada durante 6 horas à TA e sob N2, depois o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. Recolheram-se duas frações de produto e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,046 g (23,3%) de composto 106 (A) e 0,078 g (39,5 %) de composto 105 (B). b) Preparação de 21-cloro-8,9,10,11,12,13,14,15,18,23-deca-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,16] benzoxadiazaciclononadecin-16(17#)-ona (composto 107)
Uma mistura de composto 105 (0,000064 mol) em THF (15 mL) e metanol (15 mL) foi hidrogenada durante 3 horas com Pt/C 5% (0,03 g) como catalisador. Após captação de H2 (1 227 equivalente) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado, dando origem a composto 107.
Os compostos seguintes foram preparados em conformidade: 20-cloro-9,12,13,14,17,22-hexa-hidro-2 3-metoxi-4, 6-etano-diilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclo-octadecin-15(16H)-ona (composto 108).
Exemplo B45 a) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (20-cloro-9, 10, 13, 14,15,16,17,22-octa-hidro-23-metoxi-15-oxo- 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiaza-ciclo-octadecin-14-il)-carbâmico (A) (composto 109) e Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (20-cloro-9, 10,13,14,15,16,17,22-octa-hidro-2 3-metoxi-15-oxo-4, 6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclo-octadecin-14-il)-carbâmico (B) (composto 110)
Uma solução de intermediário 169 (0,0015 mol) e catalisador de Grubbs II (0,00015) em DCM (150 mL) foi agitada durante a noite à TA, depois o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. Recolheram-se duas frações de produto e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,110 g de composto 109 (A) e 0,064 g de composto 110 (B). b) Preparação de éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (20-cloro-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-deca-hidro-23-metoxi-15-oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxa-diazaciclo-octadecin-14-il)-carbâmico (composto 111)
Uma mistura de composto 109 (0,00025 mol) em THF (15 mL) e metanol (15 mL) foi hidrogenada durante 3 horas com Pt/C 5% 228 (0,1 g) como catalisador. Após captação de H2 (1 equivalente) , o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi filtrado em sílica gel com DCM/CH3OH (10/1) e o filtrado foi evaporado, depois o resíduo obtido foi cristalizado a partir de metanol e os sólidos resultantes foram recolhidos, dando origem a composto 111. O composto seguinte foi preparado em conformidade: éster de 1,1-dimetiletilo do ácido (18-cloro-ll,12,13,14, 15,20-hexa-hidro-21-metoxi-13-oxo-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,13]benzoxadiazaciclo-hexadecin-12-il)-carbâmico (composto 165) c) Preparação de 14-amino-20-cloro-9,10,11,12,13,14,17,22- octa-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,15]benzoxadiazaciclo-octadecin-15(16H)-ona.HC1 (1:2) (composto 112)
Adicionou-se 6 N HC1 em 2-propanol (5 mL) a uma solução de composto 111 (0,000088 mol) em THF (q.s.) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA e depois o solvente foi evaporado, dando origem a 0,050 g de composto 112, isolado na forma de um sal do ácido clorídrico. d) Preparação de 20-cloro-14-(dimetilamino)-9,10,11,12,13, 14,17,22-octa-hidro-23-metoxi-4, 6-etanodiilideno-8fí-pirimido[4,5-b][6,1,15]benzoxadiazaciclo-octadecin-15(16H)- ona (composto 113)
Uma mistura de composto 112 (0,000085 mol) e formaldeído (0,00052 g) em metanol (20 mL) foi hidrogenada com Pt/C 5% (0,04 g) como catalisador na presença de solução de tiofeno 229 (0,04 mL). Após captação de H2 (2 equivalentes), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR, depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a composto 113.
Exemplo B46
Preparação de 18-cloro-9,10,11,12,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [ 6,1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecino (composto 114)
Uma solução de intermediário 186 (0,00095 mol) em dioxano (10 mL) , água (5 mL) e HC1 concentrado (5 mL) foi agitada durante 27 horas a 50°C e depois a mistura reacional foi derramada numa solução aquosa saturada de NaHC03 solução e foi extraída com DCM. O extrato orgânico foi depois seco e filtrado em carbonato de potássio. Adicionou-se imediatamente NaBH(OAc)3 (0,00095 mol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à TA. A mistura foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho de FR, depois as frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0576 g de composto 114, ponto de fusão 202,8-203,6°C.
Os compostos seguintes foram preparados em conformidade:
Composto N° Nome 115 19-cloro-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-deca-hidro-22-metoxi-15-metil-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino, ponto de fusão: 196,9-197,8°C 116 17-cloro-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino, ponto de fusão: 195,8-196,6°C 230
Composto N° Nome 117 20-cloro-9,10,ll,12,13,14,15,16,17,22-deca-hidro-23-metoxi-16-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b] [6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino
Exemplo B47
Preparação de 17-cloro-8,9,12,13,14,19-hexa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,12] benzoxadiazaciclopentadecino ±75% E e ± 25% Z (composto 118)
Adicionou-se catalisador de Grubbs II (um total de 0,0012 mol) , em várias porções, a uma solução de intermediário 191 (0,0016 mol) em DCM (100 mL) e a mistura reacional foi agitada e refluiu durante um total de 4 dias. A mistura obtida foi purificada 2 vezes por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,0116 g de composto 118.
Exemplo B48
Preparação de 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-ll-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1, 9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona.hidrato (1:1) (composto 119)
Uma mistura de intermediário 197 (0,0010 mol) e DIPEA (0,0040 mol) em DMF seco (50 mL) foi lentamente adicionada a uma solução de 3-óxido de hexafluorofosfato(1-) de 1-[bis (dimetilamino) metileno]-lfí-benzotriazólio (0,0025 mol) em DMF seco (200 mL) à TA, depois a mistura reacional foi rapidamente arrefecida com água (5 mL) e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por 231 cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado, dando origem a 0,024 g de composto 119.
Os compostos seguintes foram preparados em conformidade:
Composto N° Nome 120 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona 121 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-(1-metiletil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H, 13H)-diona 122 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-(fenilmetil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H, 13H)-diona 123 10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxa-triazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona 124 10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll-(1-metil-propil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9, 12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona 125 16,17,18,18a,20,21-hexa-hidro-22-metoxi-9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-i] [6,1, 9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-14,19(5H,13H)-diona 126 3-cloro-16,17,18,18a,20,21-hexa-hidro-22-metoxi-9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrolo[1,2-i] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-14,19(5H, 13H)-diona 127 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-ll-(1-hidroxi-etil)-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H, 13H)-diona 128 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-(1-metilpropil)-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-ll,14(8H,15H)-diona 129 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-ll-(hidroxi-metil)-20-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12 (8H,13H)-diona 130 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-13-(hidroxi-metil)-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5- b][6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14 (8H,15H)-diona 131 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1, 11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H, 15H)-diona 132 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-ll;11-dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9, 12]benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona 133 3-cloro-16,17,18,18a,20,21-hexa-hidro-17-hidroxi-22-metoxi-9,11-etanodiilidenopirimido[4,5-b] pirrolo[1,2-i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclopenta-decino-14,19(5H,13H)-diona 134 22-cloro-9,10,11,14,15,16,16a,19,24-nona-hidro-25-metoxi- 232
Composto N° Nome 4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] pirrolo[1,2-1][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octa-decino-12,17(18H)-diona 135 18. .cloro-10,11,13,14,15,2 0-hexa-hidro-21-metoxi-l1,11- dimetil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona 136 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-14-(2- metilpropil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona 137 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-14,14-dimetil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona 138 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-14-(fenilmetil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona 139 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona 140 7-cloro-10,11,12,13a,14,15,16-hepta-hidro-23-metoxi-l,21-etanodiilideno-5H-pirimido[4,5-b] pirrolo[1,2-i][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexa-decino-13,18(19H)-diona 141 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-l1-(2-metilpropil)-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona 142 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-ll-(1-hidroxietil)-21- metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexa-decino-9,12-diona 143 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-(2-metilpropil)-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6, 1, 11, 14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona 144 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13,13-dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11, 14 (8H,15H)-diona 145 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-13-(fenilmetil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14 (8H,15H)-diona 146 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-13-(1-hidroxietil)-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido [4,5-b] [6, 1,11,14]benzoxatriazaciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona 147 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-14-(1-hidroxietil)- 23-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona 148 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-ll-(hidroximetil)-21- metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5- b][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexa-decino-9,12-diona 149 7-cloro-10,11,12,13a,14,15,16-hepta-hidro-15-hidroxi-23-metoxi-1,2l-etanodiilideno-5H-pirimido [4,5-b]pirrolo[1,2-i][6,1,9,12]benzoxa-triaza-ciclo-hexadecino-13,18(19H)-diona
Exemplo B49 233
Preparação de 19-cloro-10,11,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-4,β-etenopirimido[4,5-b][6,l,9,14]benzoxatriaza-ciclo-heptadecino-9,14(8H,15H)-diona (composto 150) Intermediário 202 (0,001 mol) e DIPEA (0,004 mol) foram adicionados a uma mistura de PyBOP (0,003 mol) em DMF (250 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas, depois adicionou-se água e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho de FR. As frações de produto foram recolhidas e o solvente orgânico foi evaporado. O concentrado aquoso foi deixado precipitar durante a noite no frigorífico e os sólidos resultantes foram depois removidos por filtração, dando origem a 0,093 g (20 %) de composto 150.
Os compostos seguintes foram preparados em conformidade:
Composto N° Nome 151 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-4,6-etenopirimido[4,5-][6,1,9,12]benzoxatriazaciclo-pentadecino-9,12(8H,13H)-diona 152 18-cloro-ll,12,15,20-tetra-hidro-21-metoxi-4,6-eteno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,13]benzoxatriaza-ciclo-hexadecino-9,13(10H,14H)-diona 153 19-cloro-9,10,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoxatriaza-ciclo-heptadecino-11,14(8H,15H)-diona 154 21-cloro-9,10,12,13,14,15,18,2 3-octa-hidro-24-metoxi-4,6-etenopirimido[4,5-b][6,1,11,16] benzoxatriazaciclononadecino-11,16(8H,17H)-diona 155 20-cloro-9,10,13,14,17,22-hexa-hidro-23-metoxi-4,6-eteno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,11,15]benzoxa-triazaciclo-octadecino-11,15 (12H,16H)-diona 156 10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-4,6-etanodi-ilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoxatriaza-ciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona 157 11,12,15,20-tetra-hidro-21-metoxi-4,6-etanodi-ilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,9,13]benzoxatri-azaciclo-hexadecino-9,13(10H,14H)-diona 158 10,11,12,13,16,21-hexa-hidro-22-metoxi-4,6-etano-diilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,14]benzoxatriaza-ciclo-heptadecino-9,14(8H,15H)-diona 159 17-cloro-10,11,14,19-tetra-hidro-20-metoxi-10-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,9,12] 234
Composto N° Nome benzoxatriazaciclopentadecino-9,12(8H,13H)-diona 160 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona 161 20-cloro-10,11,12,13,15,16,17,22-octa-hidro-23-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1, 9,14]benzoxatriazaciclo-octadecino-9,14-diona 162 21-cloro-8,9,10,11,14,15,18,23-octa-hidro-24-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,12, 16]benzoxatriazaciclononadecino-12,16(13H,17H)-diona 163 22-cloro-9,10,ll,13,14,15,16,19,24-nona-hidro-25-metoxi-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1, 12,17]benzoxatriazacicloeicosino-12,17(18H)-diona 164 18-cloro-10,11,13,14,15,20-hexa-hidro-21-metoxi-10-metil-4,6-etanodiiiideno-8H-pirimido[4,5-b][6, 1,9,12]benzoxatriazaciclo-hexadecino-9,12-diona 168 20-cloro-9,10,11,13,14,17,22-hepta-hidro-23-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido [4,5-b] [6,1,12,15]benzoxatriazaciclo-octadecino-12,15(16H)-diona
Identificação dos compostos
Os compostos foram identificados por LC/MS utilizando um sistema de eluição com gradiente numa HPLC de fase reversa. Os compostos são identificados pelos seus tempos de retenção específicos e os seus picos MH+ de iões moleculares protonados. 0 gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Waters Alliance HT 2790 com um aquecedor da coluna fixado em 40°C. O fluxo da coluna foi separado para um detetor por sistema de fotodiodos (PDA) Waters 996 e um espetrómetro de massa Waters-Micromass ZQ com uma fonte de ionização por eletropulverização operada em modo de ionização positiva e negativa. Realizou-se HPLC de fase reversa numa coluna C18 Xterra MS (3,5 ym, 4,6 x 100 mm) com uma taxa de fluxo de 1,6 mL/minuto. Empregaram-se três fases móveis (fase móvel A 95% 25 mM acetato de amónio + 5% acetonitrilo; fase móvel B: acetonitrilo; fase móvel C: metanol) para conduzir uma condição de gradiente desde 100 % A até 50% B e 50% C em 6,5 minutos, até 100 % B em 1 minuto, 100% B durante 1 minuto e reequilibração com 100 % 235 A durante 1,5 minutos. Utilizou-se um volume de injeção de 10 yL.
Adquiriram-se espetros de massa por varrimento desde 100 até 1000 em 1 s utilizando um tempo de retenção de 0,1 s. A voltagem da agulha capilar foi 3 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140°C. Utilizou-se azoto como gás nebulizador. A voltagem do cone foi 10 V para o modo de ionização positiva e 20 V para o modo de ionização negativa. A aquisição de dados foi efetuada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLinx-Openlinx. 236
Tabela: Tempo de retenção (Rt em minutos) e peso molecular na forma de MH+
Composto Md, RI mr C omp o s t o Mo, RI 8HT 84 6,2-S 503 121 4,32. 470 m 8,84 414 122 4,B4 SIS 40 4,93 427 80 4,53 456 71 5fm 454 123 3,05 403 158 3,84 454 124 4,08 450 153 3,8® 546 125 3,58: 4-34 120 3,77 442 158 2,83 394 157 3,01 408 188 4,17 484 15:8 3,3 422 138 4,62 526 12® 4,38 48S 137 4,18 4,98 1S§ 4,02 44.2 138 4,62 SOO 12? 3,02 472 139 3,88: 458 125 5,34 512 119 4,5 4-5® 12® 3,47 4SS 140 S,03 482 ISO 3,83 486 164 4,74 456 131 4,34 470 141 5,41 4S8 ISO 4,04 442 142 4,17 48® 161 3,88 470 143 5,1€ S-12 10$ 8,73 487 144 4,42 484 105 9,S 487 145 5,18 .54® 132 3,74 4SS 147 4,3 S14 133 3,83 484 110 6,2 SOB 138 6,00 453 100 6,14 5SB 117 5,85 456 148 3,82 472 63 4,75 SOO 140 4,45 49B 162 4 484 111 8,26 570 163 3,81 4S8 165 5,82 546 134 4,51 510 135 4,5® 470 C. Exemplos farmacológicos
Exemplo C.l: Inibição in vitro do EGFR utilizando um Ensaio de Proximidade de Cintilações 237
No presente ensaio de reação de quinase por SPA para EGFR, um substrato de quinase que consiste em poli(ácido L-glutâmico-L-tirosina) biotinilado (poli(GT)biotina), é incubado com a proteina acima mencionada na presença de ATP etiquetado de modo radioativo com (33P) . A fosforilação do substrato com (33P) é subsequentemente medida na forma de energia luminosa emitida utilizando esférulas de SPA revestidas com estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech) por encerramento e quantificação da ligação do substrato marcado com biotina e etiquetado de modo radioativo.
Descrição pormenorizada A reação de quinase por SPA para EGFR é realizada a 30°C durante 60 minutos numa placa de microtitulo de 96 cavidades. Para cada um dos compostos testados efetuou-se uma resposta à dose completa 1.10‘6 M até 1.10-10 M. Utilizaram-se IRESSA® e Tarceva™ (erlotinib) como compostos de referência. O volume reacional de 100 pL contém 54,5 mM TrisHCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 100 μΜ Na3V04, 5,0 μΜ ATP não etiquetado, 1 mM DTT, 0, 009% BSA, 0,8 pCi 33P-ATP, 0,35 pg/cavidade de poli (GT) biotina e 0,5 pg de dominio de quinase de EGFR/cavidade. A reação é terminada por adição, a cada cavidade, de 100 pL das esférulas de estreptavidina (10 mg/mL em PBS + 100 mM EDTA + 100 pM ATP) . Em seguida, as placas são agitadas a 300 rpm durante 30 minutos, para permitir a ligação do substrato biotinilado às esférulas revestidas com estreptavidina. Depois as esférulas são deixadas assentar na base da placa durante 30 minutos. As placas de microtitulo são centrifugadas a 800 rpm durante 10 minutos 238 e determina-se a quantidade de (33P) Poli(GT)biotina fosforilada por contagem (30 segundos/cavidade) num contador de cintilações de placas de microtitulo.
Exemplo C.2: Inibição in vitro do EGFR A inibição in vitro do EGFR foi avaliada utilizando a tecnologia de Placas Flash ou a tecnologia de filtros de fibra de vidro, como descrito por Davies, S.P. et al., Biochem J. (2000), 351; páginas 95-105. A tecnologia de Placas Flash é genericamente descrita por B.A. Brown et al. em "High Throughput Screening" (1997), páginas 317-328. Editor(es): Devlin, John P. Editora: Dekker, Nova Iorque, N. Y.
No ensaio de reação de quinase de EGFR por Placas Flash, um substrato de quinase que consiste em poli(ácido L-glutâmico-L-tirosina) biotinilado (poli(GT)biotina) é incubado com a proteína acima mencionada na presença de ATP etiquetado de forma radioativa com (33P) . A fosforilação do substrato com (33P) é subsequentemente medida na forma de energia luminosa emitida utilizando uma Placa Flash revestida com estreptavidina (PerkinElmer Life Sciences) por encerramento e quantificação da ligação do substrato marcado com biotina e etiquetado de modo radioativo.
Descrição pormenorizada A reação de quinase para EGFR é realizada a 30°C durante 60 minutos numa Placa Flash de microtitulo de 96 cavidades (PerkinElmer Life Sciences) . Para cada um dos compostos testados efetuou-se uma resposta à dose completa 1.10”6 M até 1.10-10 M. Utilizaram-se IRESSA® e Tarceva™ (erlotinib) 239 como compostos de referência. O volume reacional de 100 pL contém 54,5 mM TrisHCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 100 pM Na3V04, 5,0 pM ATP não etiquetado, 1 mM DTT, 0,009% BSA, 0,8 pCi AT33P, 0,35 pg/cavidade de poli (GT) biotina e 0,5 pg de domínio de quinase de EGFR/cavidade. A reação é terminada por aspiração da mistura reacional e lavagem da placa 3x com 200 pL de tampão de lavagem/ terminação (PBS + 100 mM EDTA) . Após o passo final de lavagem adicionaram-se a cada cavidade 200 pL de tampão de lavagem/terminação e determinou-se a quantidade de (33P) Poli(GT)biotina fosforilada por contagem (30 segundos/ cavidade) num contador de cintilações de placas de microtítulo.
No ensaio de reação de quinase de EGFR pela tecnologia de filtros de fibra de vidro, um substrato de quinase que consiste em poli(ácido L-glutâmico-L-tirosina) (poli(GT)) é incubado com a proteína acima mencionada na presença de ATP etiquetado de forma radioativa com (33P). A fosforilação do substrato com (33P) é subsequentemente medida na forma de radioatividade ligada a um filtro de fibra de vidro.
Descrição pormenorizada A reação de quinase de EGFR é realizada a 25°C durante 10 minutos numa placa de microtítulo de 96 cavidades. Para cada um dos compostos testados efetuou-se uma resposta à dose completa 1.10"6 M até 1.10-10 M. Utilizaram-se ERESSA® e Tarceva™ (erlotinib) como compostos de referência. O volume reacional de 25 pL contém 60 mM TrisHCl pH 7,5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 pM Na3V04, 50 pg/mL PEG20000, 5, 0 pM ATP não etiquetado, 1 mM DTT, 0,1 pCi AT33P, 62,5 240 ng/cavidade de poli (GT) e 0,5 pg de domínio de quinase de EGFR/cavidade. A reacção é terminada por adição de 5 pL de uma solução 3% ácido fosfórico. Em seguida, 10 pL da mistura reacional são dispostos em manchas num filtro Filtermat A (Wallac) e são lavados 3 vezes durante 5 minutos em 75 mM ácido fosfórico e 1 vez durante 5 minutos em metanol, antes da secagem e quantificação no Typhoon (Amersham) utilizando uma tela de armazenamento de fósforo LE.
Exemplo C.3: Ensaio de proliferação com privação de soro nas células SKOV3 de carcinoma do ovário A linha de células de carcinoma do ovário (SKOV3) foi utilizada num ensaio de proliferação de células estimuladas com fator de crescimento epidérmico, para avaliar o efeito inibidor dos compostos no EGF em células completas.
Num primeiro passo, as células SKOV3 foram incubadas durante 24 horas na presença de 10% soro FCS. No segundo passo, as células foram incubadas com os compostos a serem testados numa condição sem soro (37°C e 5% (v/v) CO2) e subsequentemente foram estimuladas durante 72 horas com EGF a uma concentração final de 100 ng/mL. O efeito dos compostos na estimulação do EGF foi por fim avaliado num ensaio padrão de viabilidade celular por MTT.
Alternativamente, as células SKOV3 foram incubadas durante 24 horas na presença de 10% soro FCS. No segundo passo, as células foram incubadas durante 72 horas com os compostos a serem testados e o efeito dos compostos na proliferação 241 celular foi por fim avaliado num ensaio padrão de viabilidade celular por MTT.
Exemplo C.4: Ensaio ELISA da atividade de tirosina guinase de EGFR A ELISA de EGFR é genericamente descrita por Yang, E.B. et al., 2001, Biochimica et Biophysica Acta, 1550; 144.
Para a determinação da atividade da tirosina quinase de EGFR, 100 pL de 0,4 pg/mL de poli (Glu, Tyr) em PBS foram revestidos por cavidade numa microplaca de 96 cavidades a 37°C durante a noite. Os sitios de ligação inespecifica foram subsequentemente bloqueados por incubação, durante 30 minutos à temperatura ambiente, com 200 pL de diluição com BSA (10 mg/mL em PBS) por cavidade. Após lavagem três vezes com PBS, as placas foram utilizadas de imediato ou foram armazenadas a 4°C.
Antes da determinação da atividade de tirosina quinase de EGFR, as placas revestidas foram lavadas duas vezes com PBS. Em seguida adicionaram-se a cada cavidade 88 pL de uma diluição de ATP (50 mM Tris HC1 pH 8,0, 10 mM MgCl2, 100 pM NasVCg, 1 mM DTT, 5 pM ATP) e 2 pL com várias concentrações dos compostos a serem testados. A reação catalisada pela tirosina quinase de EGFR foi iniciada pela adição de 10 pL de EGFR diluído (diluição -► 0,05 pg por cavidade de enzima diluídos em 50 mM TrisHCl pH 8,0 + 0,1% BSA).
Após incubação à temperatura ambiente durante 10 minutos, a reação foi terminada por lavagem cinco vezes com PBS com 0,1% Tween 20. Subsequentemente adicionaram-se 100 mL de anti-fosfotirosina recombinante conjugada a peroxidase de 242 rábano bravo (1:2500) em BSA (10 mg/mL em PBS). Após incubação à temperatura ambiente durante 1 hora, a microplaca foi lavada cinco vezes com PBS/Tween 20. Depois de a microplaca ter sido incubada com 100 pL de TMB-ELISA (Ultra TNIB-ELISA de 1 passo, Pierce) até ao desenvolvimento de cor, adicionaram-se 100 pL de 0,5 M H2SO4 para terminar a reação, e foi lida num leitor de microplacas a 450-655 nm.
Exemplo C.5: Ensaio de proliferação nas células da linha de células de carcinoma de células escamosas A431
Utilizou-se a linha de células de carcinoma de células escamosas (A431) num ensaio de proliferação celular, para avaliar o efeito inibidor dos compostos em células completas.
Num primeiro passo, as células A431 foram incubadas durante 24 horas na presença de 10% soro FCS. No segundo passo, as células foram incubadas durante 72 horas com os compostos a serem testados a uma concentração final de 100 ng/mL. O efeito dos compostos na proliferação celular foi por fim avaliado num ensaio padrão de viabilidade celular por MTT.
As tabelas seguintes apresentam os valores IC50 dos compostos de acordo com a invenção, obtidos utilizando os ensaios de quinase acima mencionados. 243
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250
D. Exemplos de composições composições administração acordo com a
As formulações seguintes exemplificam farmacêuticas tipicas adequadas para sistémica a sujeitos animais e humanos de presente invenção. "Ingrediente ativo" (I.A.), como usado ao longo destes exemplos, refere-se a um composto de formula (I) ou um respetivo sal de adição farmaceuticamente aceitável.
Exemplo D.l: Comprimidos revestidos com filme
Preparação do núcleo dos comprimidos
Uma mistura de I.A. (100 g), lactose (570 g) e amido (200 g) foi bem misturada e depois foi humidificada com uma 251 solução de dodecilsulfato de sódio (5 g) e polivinil-pirrolidona (10 g) em cerca de 200 mL de água. A mistura em pó húmida foi peneirada, seca e peneirada novamente. Depois adicionou-se celulose microcristalina (100 g) e óleo vegetal hidrogenado (15 g) . O sistema foi bem misturado e comprimido em comprimidos, originando 10 000 comprimidos, cada um compreendendo 10 mg do ingrediente ativo.
Revestimento A uma solução de metilcelulose (10 g) em etanol desnaturado (75 mL) adicionou-se uma solução de etilcelulose (5 g) em DCM (150 mL) . Depois adicionou-se DCM (75 mL) e 1,2,3-propanotriol (2,5 mL). Polietilenoglicol (10 g) foi fundido e dissolvido em diclorometano (75 mL). A última solução foi adicionada à primeira e depois adicionou-se octadecanoato de magnésio (2,5 g) , polivinil-pirrolidona (5 g) e suspensão de cor concentrada (30 mL) e o sistema foi homogeneizado. Os núcleos dos comprimidos foram revestidos com a mistura assim obtida num aparato de revestimento.
Lisboa, 19 de Abril de 2012

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula:
as respetivas formas de N-óxido, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas, em que: Z representa 0, CH2, NH ou S; Y representa -C3-galquil-, -C3-galcenil-, -C3-galcinil-, -C3-7alquil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono- ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonil-amino-, -C3-7alcenil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono- ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxi-carbonilamino-, -C3_7alcinil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono- ou di (Ci_4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarboni lamino-, -Ci-salquil-oxi-Ci-salquil -, -Ci-5alquil-NR13-Ci_5alquil-, -Ci_5alquil-NR14-CO-Ci- 5alquil-, -Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5alquil-, -Ci_6alquil-C0-NH-, -Ci-galquil-NH-CO-, -Ci-salquil-NH-CS-Het20-, -Ci_ 3alquil-NH-CO-Het20-, C1_2alquil-CO-Het21-CO-, -Het22-CH2- C0-NH-Ci_3alquil-, -C0-NH-Ci_6alquil-, -NH-C0-Ci-6alquil-, -CO-Ci_7alquil-, -Ci_7alquil-CO-, -Ci_6alquil-CO-Ci_ ealquil-, -C1_2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci-2alquil-C0-NR20-Ci_3alquil-C0-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci_3alquil-, ou -NR22-CO-Ci-3alquil- NH-;
2 X1 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, C0, -co- Ci-2alquil-, NR11, -NR41-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci_2alquil-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -CO- Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci_2alquil-; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci_6alcoxi-, Ci_6alquil-, halo-fenil- carbonilamino-, Ci-6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, C1_4alquiloxi- carbonil-, Ci-4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Hert1, formilo, Ci_ 4alquil-, C2-6alcinil-, C3_6 cicloalquil-, C3_ 6cicloalquiloxi-, Ci_6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci_ 4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_4alquil-carbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi-; R3 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, ou Ci-4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci_Aalquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, Ci_4alquil-sulfonil- ou fenilo; R4 representa hidrogénio, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-Ci_ 4alquiloxi-, Ci_4alquiloxi-, C2_4alceniloxi- opcionalmente substituído com Het12, ou R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquil- 3 oxi-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonil- NR9R10 ou Het3-carbonil-; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci-4alquilo; R e R são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, Het8, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) -aminossulfonilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci_ 4alquiloxi-Ci_4alquil-, hidroxicarbonil-Ci_4alquil-, C3-ecicloalquilo, Het9-carbonil-Ci-4alquil-, Het10- carbonil-, poli-hidroxi-Ci_4alquil-, Het1:L-Ci-4 alquilou Ar2-Ci-4alquil-; R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci4alquilo, C3_6cicloalquilo, Het4, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquil- ou poli-hidroxi-Ci4alquil-; R11 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Het5, Het6-Ci_ 4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het7-Ci_4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulf onil-, Ci4alquiloxiCi4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R12 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het18-Ci-4alquil-, fenil-Ci-4alquil-oxi- carbonil-, Het17, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het19-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2- 4alcenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil-, ou R12 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_ 4alquiloloxi-; R13 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Hert13, Het14-Ci_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, 4 quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_ 4alquiloxi-; R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, Het15-Ci_4 alquil- ou Ci_ 4alquiloxiCi-4alquil-; R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R20 e R22, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com hidroxi ou Ci-4alquiloxi; R21 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het23-Ci_4alquil-carbonil-, ou R21 representa mono- ou di (Ci_4alquil) amino-Ci-4alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci-4alquiloxi; Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, f enil-Ci_4alquil-, C4- 4alquil-oxi-Ci_4alquil- mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou amino-carbonil-; 5 Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2 tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci- 4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci-4alquil-, aminoCi-4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminossulfonil-, aminossulfonil-; Het3, Het4 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3, Het4 ou Het8 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi-, amino-, Ci_ 4alquil-, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil-, aminossulf onil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminossulfonilo ou amino-Ci-4alquil-; Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-Aalquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het6 e Het7, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi- 6 Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het9 e Het10, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het9 ou Het10 está opcionalmente substituído Ci-4alquilo, C3-6cicloalquil-Ci-4alquil- ou amino-Ci- 4alquil-; Het11 representa um heterociclo selecionado de indolilo ou:
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci-4alquil-, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci_4alquil-oxi-Ci- 4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci_4alquil-; Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, Cs-gcicloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci_ 4alquil-; Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, 7 quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4 a 1 qu i 1 - ; Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo; e Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6cicloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci_ 4alquil-/ Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4a1qu i1-; Het20, Het21 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci- 4alquil-; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci_4alquilsulfonil-, Ci_4alquil sul foni lamino-, aminossulf oni lamino-, hidroxi-Ci_4alqui lo, aminossulfonil-, hidroxi-, Ci_4alquiloxi- ou Ci_4alquilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Z representa 0, NH ou S; Y representa -C3-galquil-, -C3-galcenil-, -Ci-salquil-oxi-Ci-salquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-salquil-NR14-CO-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-CO-NR15-Ci-5alquil-, -Ci_ 6alquil-C0-NH-, -Ci-6alquil-NH-C0-, -C0-NH-Ci-6alquil-, -NH-C0-Ci-6alquil-, -CO-Ci-7alquil-, -Ci-7alquil-CO-, -Ci-6alquil-CO-Ci-6alquil-, -Ci_2alquil-NH-CO-CH2R16-NH-; X1 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, CO, -C0- Ci_2alquil-, NR11, -NR11-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, CO, -CO- Ci-2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci_2alquil-; R representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci_6alcoxi-, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci_4alquilo substituído com um ou, quando 9 possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquiloxi- carbonil-, Ci_4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, C3-6CÍcloalquil-, C3_6CÍcloalquiloxi-, Ci_ 6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi-substituído com halo, Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_4alquil-carbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi-; r3 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, ou Ci_4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci_4alquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci_4 alquil) amino-, Ci-4alquil-sulfonil- ou fenilo; R4 representa hidrogénio, hidroxi, Ar3-oxi, Ar4-Ci_ 4alquiloxi-, Ci_4alquiloxi-, C2-4alceniloxi- opcionalmente substituído com Het12, ou R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de C4-4alquiloxi-, hidroxi, halo, Het2-, -NR7R8, -carbonil-NR9R10 ou Het3-carbonil-; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci_4alquilo; R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, Het8, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) -aminossulfonilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_ 4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxicarbonil-Ci_4alquil-, C3-6CÍcloalquilo, Het9-carbonil-Ci_4alquil-, Het10- 10 carbonil-, poli-hidroxi-Ci-4alquil-, Het11-Ci-4 alquilou Ar2-Ci_4alquil-; R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, Het4, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou poli-hidroxi-Ci-4 a1qu i1-; R11 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het5, Het6-Ci_ 4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het7-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulf onil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_4alquiloxi-; R12 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het17, Het18-Ci_4alquil-, C2-4alcenilcarbonil-opcionalmente substituído com Het19-Ci_4alquilamino-carbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquil-ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; 1 o i q i4 R representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het , Het -Ci_ 4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, Het15-Ci-4 alquil- ou Ci_ 4alquiloxiCi-4alquil-; R16 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; 11 Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, fenilo, fenil-Ci_4alquil-, Ci_ 4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci-4alquil) amino- ou amino-carbonil-; Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, , o tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci_4alquil-, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil-, hidroxi-Ci_4alquil-oxi-Ci_ 4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, mono- ou di (Ci_ 4alquil) amino-Ci_4alquil-, aminoCi_4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminossulfonil-, aminossulfonil-/ Het3, Het4 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3, Het4 ou Het8 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi-, amino-, Ci-4alquil-, C3-6CÍcloalquil-Ci_4alquil-, aminossulf onil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminossulfonilo ou amino-Ci-4alquil-/ Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes 12 selecionados de Ci-4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het6 e Het7, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/ Het9 e Het10, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het9 ou Het10 está opcionalmente substituído Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil- ou amino-Ci-4 a1qu i1 - ; Het11 representa um heterociclo selecionado de indolilo ou:
Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci-4alquil-, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquil-oxi-Ci_4alquil-, hidroxi-Ci_4alquil-oxi-Ci_ 4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou mono- ou di (Ci_4alquil) amino-Ci_4alquil-/ 13 Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/ Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4 a 1 qu i 1 - ; Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6cicloalquilo, hidroxi-C4_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4 a 1 qu i 1 - ; Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo; e Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6cicloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, 14 piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6cicloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4 alquilo ou poli-hidroxi-Ci- 4 a1qu i1-; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci_4alquilsulfonil-, Ci-4alquilsulfonilamino-, aminossulf oni lamino -, hidroxi-Ci-4alquilo, aminossulfonil-, hidroxi-, Ci-4alquiloxi- ou Ci-4alquilo.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que: Z representa NH; Y representa -C3_galquil-, -C2_galcenil-, -Ci_5alquil-oxi-Ci_5alquil-, -Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci_5alquil-NR14-CO-Ci_5alquil-, -Ci_6alquil-NH-CO-, -NH-C0-Ci_6alquil-, CO-Ci_7alquil-, -Ci_7alquil-CO-, Ci_6alquil-CO-Ci_6alquilo, -Ci_2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-C0-, -Ci-2alquil-CO-NR20-Ci_3alquil-CO-, -Ci_2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci_3alquil-, -NR22-CO-Ci_3alquil-NH-, -Ci-3alquil-NH-CO-Het20-, Ci_2alquil-CO-Het21-CO-, ou -Het22-CH2-CO-NH-Ci-3alquil - ; X1 representa 0, -0-Ci-2alquil-, -0-N=CH-, NR11 ou -NR11- Ci-2alquil- ; X2 representa uma ligação direta, -Ci_2alquil-, 0, -O-Ci-2alquil-, -0-N=CH-, NR12 ou NR12-Ci-2alquil-; R1 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Ci_4alquiloxicarbonil-, Het16- carbonil-, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, Ar5 ou Het1; R3 representa hidrogénio; 15 R4 representa hidrogénio, hidroxi, Ci-4alquiloxi-, ou R4 representa Ci_4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi- ou Het2-; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquil- ou Ci_4alquil-oxi-carbonil-; R13 representa hidrogénio ou Het14-Ci-4alquilo; R14 e R15 representam hidrogénio; R16 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo substituído com hidroxi; R17 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo, em particular hidrogénio ou metilo; R18 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com hidroxi ou fenilo; R19 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo; R20 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo; R21 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Het23-Ci_ 4alquilcarbonil-, ou R21 representa mono- ou di (C4_ 4alquil)amino-Ci-4alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci_4alquiloxi; R22 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com hidroxi ou Ci-4 alquiloxi; Het1 representa tiazolilo opcionalmente substituído com amino, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4 alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (C4-4 alquil)amino- ou amino-carbonil-; Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; 16 Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci_4alquil-; Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo ou pirrolidinilo; Het20 representa pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperidinilo ou hidroxi-pirrolidinilo, preferivelmente pirrolidinilo ou hidroxipirrolidinilo; Het1 2 3 4 5 6 representa pirrolidinilo ou hidroxipirrolidinilo; 2 2 Het representa pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo. 1 Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em 2 que: 3 Z representa NH;
4 Y representa -C3-9alquil-, -C2-9alcenil-, -Ci_5alquil-oxi- 5 Ci-salquil-, -Ci-5alquil-NR7-Ci-5alquil-, -Ci-6alquil-NH- 6 C0-, -CO-Ci-7alquil-, -Ci-7alquil-CO- ou Ci-6alquil-C0-Ci- 7 N=CH-, NR8 ou NR8-Ci-2alquil-; 8 X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, -0- 17 R1 representa hidrogénio, ciano, halo ou hidroxi, preferivelmente halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Ci-4alquiloxicarbonil-, Het16- carbonil-, C2-6alcinil-, Ar5 ou Het1; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidroxi, Ci-4alquiloxi-, ou R4 representa Ci-4alquiloxi substituído com um ou, quando possivel, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi- ou Het2-; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquil- ou Ci_4alquil-oxi-carbonil-; R13 representa Het14-Ci_4alquilo; Het1 representa tiazolilo opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4 alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci_4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono- ou di (Ci_4 alquil)amino- ou amino-carbonil-; Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, 18 dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-; Het16 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo ou pirrolidinilo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Z representa NH; Y representa -C3-galquil-, -C0-Ci-7alquil- ou -Ci_7alquil-C0-; X1 representa -NR11-, -0- ou -0-CH2-; X2 representa uma ligação direta, -0- ou -0-CH2-/ R1 representa halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi ou C2-ôalcinil-; R3 representa hidrogénio; R4 representa Ci_4alquiloxi substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de C1_4alquiloxi- ou Het2-; R12 representa Ci_4alquilo, ou R12 representa Ci-4alquil-oxi-carbonilo; Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com Ci-4alquil-; Het3 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci_4alquil-; Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, 19 dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, amino ou Ci-4alquil-.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Z representa NH; Y representa -Cs-galquil-, -C2-9alcenil-, -C3_7alquil-CO-NH opcionalmente substituído com amino, mono - ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci-4alquiloxicarbonilamino-, -C3-7alcenil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono- ou di (Ci-4alquil) amino- ou Ci-4alquiloxicarbonil-amino-, Ci-5alquil-NR13-Ci-5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci-5alquil-, -Ci_6alquil-CO-NH-, -Ci_5alquil-CO NR15-Ci_ 5alquil-, -Ci_3alquil-NH-CO-Het20-, -Ci-2alquil-CO-Het21-C0-, -C1_2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci_2alquil-CO-NH-CR18R19-CO-, -C1-2alquil-CO-NR20-C1_3alquil-CO-, ou -NR22-CO-Ci_3alquil-NH-; X1 representa uma ligação direta, 0 ou -0-Ci_2alquil-/ X2 representa uma ligação direta, -CO-Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil-/ R1 representa hidrogénio ou halo; R2 representa hidrogénio ou halo; R3 representa hidrogénio; R4 representa hidrogénio ou Ci-4alquiloxi; R12 representa hidrogénio ou Ci_4alquilo; R13 representa hidrogénio ou Ci-4alquilo; R14 representa hidrogénio; R15 representa hidrogénio; R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com fenilo ou hidroxi; 20 R20 e R21, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com Ci-4alquiloxi; Het20, Het20 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado do grupo que consiste em pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com hidroxi.
7. Composto tal como na reivindicação 1, em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste nos seguintes: 17-bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5 —b] [6,1,12]benzoxa-diazaciclopentadecino, 17- bromo-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi- 4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxadiaza-ciclopentadecino, 19-cloro-8,9,10,11,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-13-(2-metilpropil)-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1, 10.13] benzoxatriazaciclo-heptadecino-12,15-diona, 19-cloro-8,9,10,ll,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi- 4.6- etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,l,10,13]benzoxa-triazaciclo-heptadecino-12,15-diona, 19-cloro-18-fluoro-9,10,11a,12,13,14,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b]pirrclo[2,1— k] [6,1,9,12]benzoxatriazaciclopentadecin-11(8H)-ona, 18- cloro-9,10,11,12,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi-14-metil-4,6-etanodiilideno-8H-pirimido[4,5-b][6,1,10, 13]benzoxatriazaciclo-hexadecino, 19- cloro-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21-deca-hidro-22-metoxi-15-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1, 11.14] benzoxatriazaciclo-heptadecino, 21 17- cloro-8,9,10,11,12,13,14,19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b] [6,1,9,12] benzoxatriazaciclopentadecino, 21-cloro-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-deca-hidro-25-metoxi-12H-4,6-etanodiilideno-13,17-metanopirimido[4,5— b] [6,1,10,16]benzoxatriazaciclononadecin-12-ona, 18- cloro-8,9,10,11,13,14,15,20-octa-hidro-21-metoxi- 13.14- dimetil-4,6-etanodiilideno-12H-pirimido[4,5-b][6, 1,10,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-12-ona, 19- cloro-15-etil-9,10,11,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11,14] benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona, ou 19-cloro-9,10,11,12,14,15,16,21-octa-hidro-22-metoxi- 14.15- dimetil-4,6-etanodiilidenopirimido[4,5-b][6,1,11, 14]benzoxatriazaciclo-heptadecin-13(8H)-ona.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que o referido composto é 17-bromo-8,9,10,11,12,13, 14,19-octa-hidro-20-metoxi-13-metil-4,6-etanodiilideno-pirimido[4,5-b][6,1,12]benzoxa-diazaciclopentadecino.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, em que o substituinte X2 está na posição 2', o substituinte R1 está na posição 4', o substituinte R2 está na posição 5', o substituinte R3 está na posição 3 e o substituinte R4 está na posição 7 da estrutura de fórmula (I) .
10. Composto tal como na reivindicação 1 para utilização como inibidor de quinases. 22
11. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 8 para utilização como medicamento.
12. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 até 8 na preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações de proliferação celular, como aterosclerose, restenose e cancro.
13. Composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade eficaz inibidora de quinases de um composto como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 até 8.
14. Processo para a preparação de um composto como reivindicado nas reivindicações 1 até 8, que compreende: a) acoplar as β-acetoxi-quinazolinas de fórmula (II) às anilinas substituídas adequadas de fórmula (III) para fornecer os intermediários de fórmula (IV), e desproteger os intermediários de fórmula (IV), seguido de fecho em anel em condições adequadas.
ίή 23 b) Desproteção dos intermediários de fórmula (IVb), seguida de formação do éter correspondente utilizando o álcool aminado apropriado em condições padrão dá origem aos intermediários de fórmula (XXVIII). Depois, desproteção seguida de fecho em anel dá origem aos compostos alvo de fórmula (I'b).
V = grupo protetor, como por exemplo os grupos metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, benzilo ou trialquilsililo ou, no caso de quimica em fase sólida, V representa a resina à qual está ligado o restante da molécula R17 representa Ar3, Ar4-Ci-4alquilo, Ci_4alquilo, C2-6alcenilo opcionalmente substituído com Het12, ou R17 representa Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10-carbonilo ou Het3-carbonilo, em que Ar3, Ar4, Het12, 9 7 ο q 1 n q Het , R , R , R , R e Het são como definidos para os compostos de fórmula (I) Y1 e Y2, cada um independentemente, representam um Ci_ 5alquilo, CO-Ci-salquilo ou CO-CH2-R18-NH-
15. Utilização de um intermediário de fórmula (III): 24
dos respetivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e das formas estereoquimicamente isoméricas, em que: V representa hidrogénio ou um grupo protetor preferivelmente selecionado do grupo que consiste em metilcarbonilo, t-butilo, metilo, etilo, benzilo ou trialquilsililo; Y representa -C3-galquil-, -C3_9alcenil-, -C3_7alquil-CO- NH- opcionalmente substituído com amino, mono- ou di (Ci_4alquil) amino ou Ci_4alquiloxicarbonilamino-, -C3_ 7alcenil-CO-NH- opcionalmente substituído com amino, mono ou di (Ci_4alquil) amino ou Ci_4alquiloxicarbonil-amino-, -Ci-5alquil-oxi-Ci-5alquil-, -Ci_5alquil-NR13-Ci_ 5alquil-, -Ci-5alquil-NR14-CO-Ci_5alquil-, -Ci_5alquil-CO-NR15-Ci-5alquil-, -Ci_6alquil-CO-NH-, -Ci-6alquil-NH-CO-, -Ci-3alquil-NH-CS-Het20-, -Ci_3alquil-NH-CO-Het20-, Ci-2alquil-CO-Het21-CO, -Het22-CH2-CO-NH-Ci_3alquil-, -CO-NH-Ci_6alquil-, -NH-CO-Ci-6alquil-, -CO-Ci-7alquil-, -Ci_ 7alquil-CO-, -Ci-6alquil-CO-Ci-6alquil-, -CO-Het20-, -Ci-2alquil-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci-salquil-CO-NH-CR^R^-CO-, -Ci_2alquil-CO-NR20-Ci-3alquil-CO-, -Ci_2alquil-NR21-CH2-CO-NH-Ci_3alquil-, ou -NR12-CO-Ci_3alquil-NH-; X2 representa uma ligação direta, O, -0-Ci-2alquil-, CO, -C0- Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil-/ amino- R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci-6alcoxi-, Ci_6alquil-, halo-fenil-carbonil-, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo 25 substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquiloxi- carbonil-, Ci-4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci-4alquil-, C2-salcinil-, C3-6 cicloalquil-, C3_6CÍcloalquiloxi-, Ci-6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi-substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_ 4alquilcarbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi-; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci_6alquilo; R12 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Ci_4alquil-oxi-carbonil-, Het18-Ci-4alquil-, fenil-Ci_4alquil-oxi- carbonil-, Het17, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het19-Ci_4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquil-, ou R12 representa fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci- 4alquiloxi-; R13 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het13, Het14-Ci-4alquil- ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes hidroxi selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_ 4alquiloxi-; 26 R14 e R15 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci-4alquilo, Het15-Ci_4 alquil- ou Ci_ 4alquiloxiCi-4alquil -; R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R20 e R22, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com hidroxi ou Ci_4alquiloxi; R21 representa hidrogénio, Ci_4alquilo, Het23-Ci_ 4alquilcarbonil-, ou R21 representa mono- ou di (Ci_ 4alquil)amino-Ci_4alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci-4alquiloxi; Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci-4alquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil- mono ou di (Ci-4alquil) amino- ou amino-carbonil-; Het13 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes 27 selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het14 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possivel, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het15 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Cx-4 a 1 qu i 1 - ; Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo; e Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6crcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci_4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Cx-4alquil-; Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi- 28 Ci-4alquil-, Ci_4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het20, Het21 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, Ci-4alquilo hidroxi-Ci-4alquil-ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci_4alquilsulf onil-, Ci_4alquilsulf oni lamino-, aminossulf oni lamino-, hidroxi -Ci_4alqui lo, aminossulfonil-, hidroxi-, Ci_4alquiloxi- ou Ci_4alquilo, na síntese de um composto de acordo com a reivindicação 1.
16. Intermediário de fórmula (XXX):
os respetivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas, em que: Y e Y2, cada um independentemente, representam um Ci_ 5alquilo, Ci_6alquilo, CO-Ci-6alquilo, CO-Ci-5alquilo, Het22-CH2-CO, CO-CR16R17-NH-, Het20, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-Ci-3alquil-, -Ci-2alquil-NR21-CH2-CO- ou CO-Ci_3alquil-NH-/ 29 X1 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci-2alquil-, C0, -C0- Ci-2alquil-, NR11, -NR11-Ci-2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci_2alquil-; X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, CO, -C0- Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, -0-N=CH- ou -Ci-2alquil-; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci-6alcoxi-, Ci_6alquil-, halo-fenil- carbonilamino-, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci_ 4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquiloxi- carbonil-, Ci_4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci_4alquil-, C2_6alcinil-, C3_6cicloalquil-, C3-6cicloalquiloxi-, Ci_ 6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi-substituído com halo, Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_4alquil-carbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi-; R3 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, ou Ci-4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino-, Ci_4alquil-sulfonil- ou fenilo; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci_4alquilo; R7 e R8 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, Het8, aminossulfonil-, mono- ou di (Ci-4alquil) -aminossulfonilo, hidroxi-Ci-4alquil-, C4- 30 4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxicarbonil-Ci-4alquil-, C3-6CÍcloalquilo, Het9-carbonil-Ci-4alquil-, Het10- carbonil-, poli-hidroxi-Ci-4alquil-, Heti:L-Ci_4 alquilou Ar2-Ci-4alquil-; R9 e R10 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio, Ci_4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, Het4, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil- ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/ R11 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het5, Het6-Ci-4alquil-, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituido com Het7-Ci-4alquilaminocarbonil-, C2-4alcenilsulf onil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquil- ou fenilo opcionalmente substituido com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het17, Het18-Ci_4alquil-, C2-4alcenilcarbonil-opcionalmente substituído com Het19-Ci-4alquilamino-carbonil-, C2-4alcenilsulfonil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquil-ou fenilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci-4alquiloxi-/ R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R18 e R19, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; 31 R21 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Het23-Ci-4alquil-carbonil-, ou R21 representa mono- ou di (Ci-4alquil) amino-C14alquil-carbonil- opcionalmente substituído com hidroxi, pirimidinilo, dimetilamina ou Ci-4alquiloxi; R23 representa Ar3, Ar4-Ci_4alquilo, Ci-4alquilo, C2-6alcenilo opcionalmente substituído com Het12, ou R23 representa Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9R10- o carbonilo ou Het -carbonilo; Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, fenilo, fenil-Ci_4alquil-, Ci_ 4alquil-oxi-Ci_4alquil- mono ou di (Ci_4alquil) amino- ou amino-carbonil-; Het2 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het2 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci-4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci- 4alquil-, mono- ou di (Ci_4alquil) amino-, mono- ou di (C4-4alquil) amino-Ci_4alquil-, aminoCi_4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminossulfonil-, aminossulfonil-; Het3, Het4 e Het8, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, 32 isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het3, Het4 ou Het8 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi-, amino-, Ci-4alquil-, C3-6CÍcloalquil-Ci-4alquil-, aminossulf onil-, mono- ou di (Ci-4alquil) aminossulfonilo ou amino-Ci-4alquil-; Het5 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het6 e Het7, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi_4 alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het9 e Het10, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de furanilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo , em que o referido Het9 ou Het10 está opcionalmente substituído Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquil- Ci_4alquil- ou amino-Ci- 4alquil-; Het11 representa um heterociclo selecionado de indolilo ou: 33 Het12 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo ou ditianilo, em que o referido Het12 está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi, halo, amino, Ci_4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquil-oxi-Ci_4alquil-, hidroxi-Ci-4alquil-oxi-Ci- 4alquil-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino- ou mono- ou di (Ci-4alquil) amino-Ci_4alquil-; Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo; e Het17 representa um heterociclo selecionado de pirrolidinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci_4alquilo, C3_6CÍcloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-e cicloalquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-/ Het20, Het21 e Het22, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de pirrolidinilo, 2-pirrolidinonilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes 34 selecionados de hidroxi, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil-ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Het23 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-eCÍcloalquilo, hidroxi-Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4alquil-; Ar1, Ar3, Ar4 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci_4alquilsulfonil-, Ci_4 a 1 qu i 1 su 1 f oni lamino -, aminossulf oni lamino -, hidroxi-Ci_4 alquilo, aminossulfonil-, hidroxi-, Ci_4alquiloxi- ou Ci_4alquilo.
17. Utilização de um intermediário de acordo com a reivindicação 16 na síntese de um composto de acordo com a reivindicação 1.
18. Intermediário de fórmula (XXXIII):
os respetivos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas, em que: m representa 1, 2, 3 ou 4: -0-N=CH- X2 representa uma ligação direta, 0, -0-Ci_2alquil-, CO, -C0- Ci_2alquil-, NR12, -NR12-Ci_2alquil-, -CH2-, ou Ci_2alquilo; 35 Υ 3 representa um Ci_5alquilo, CO-Ci-salquilo ou C0-CR16R17-NH- ou Ci-5alquil-CO- opcionalmente substituído com amino, mono- ou di (Ci-4alquil) amino ou Ci_4alquiloxi-carbonilamino; R1 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, formilo, Ci-6alcoxi-, Ci-6alquil-, halo-fenil-carbonil-amino-, Ci_6alcoxi- substituído com halo, Ci-4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou halo; R2 representa hidrogénio, ciano, halo, hidroxi, hidroxicarbonil-, Het16-carbonil-, Ci_4alquiloxi- carbonil-, Ci_4alquilcarbonil-, aminocarbonil-, mono- ou di (Ci_4alquil) aminocarbonil-, Het1, formilo, Ci_4alquil-, C2-6alcinil-, C3-6 cicloalquil-, C3_6CÍcloalquiloxi-, Ci_ 6alcoxi-, Ar5, Ar1-oxi-, di-hidroxiborano, Ci_6alcoxi-substituído com halo, Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxi ou NR5R6, Ci_ 4alquilcarbonil- em que o referido Ci_4alquilo está opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidroxi ou Ci-4alquil-oxi- ; R3 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, ou Ci-4alquilo substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, Ci-4alquiloxi-, amino-, mono- ou di (Ci-4alquil) amino-, Ci_4alquil-sulfonil- ou fenilo; R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogénio ou Ci_4alquilo; R12 representa hidrogénio, Ci-4alquilo, Ci-4alquil-oxi-carbonil-, Het18Ci-4alquil-, f enil-Ci-4alguil-oxi- carbonil-Het17, C2-4alcenilcarbonil- opcionalmente substituído com Het19-Ci_4alquilaminocarbonil-, C2- 4alcenilsulf onil-, Ci-4alquiloxiCi_4alquil- ou fenilo 36 opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de hidrogénio, hidroxi, amino ou Ci_4alquiloxi-; R16 e R17, cada um independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com fenilo, indolilo, sulfureto de metilo, hidroxi, tiol, hidroxifenilo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, amina, imidazoílo ou guanidino; R23 representa Ar3, Ar 4-Ci-4alquilo, Ci-4alquilo, C2- 6alcenilo opcionalmente substituído com Het12, ou R23 representa Ci_4alquilo substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquiloxi, hidroxi, halo, Het2, NR7R8, NR9 R10- carbonilo ou Het3-carbonilo; Het1 representa um heterociclo selecionado de piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, pirazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo ou pirrolidinilo, em que o referido Het1 está opcionalmente substituído com amino, Ci_4alquilo, hidroxi-Ci_4alquil-, fenilo, fenil-Ci-4alquil-, Ci_ 4alquil-oxi-Ci_4alquil- mono- ou di (Ci_4alquil) amino- ou amino-carbonil-; Het16 representa um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 1,3,2-dioxaborolano ou piperidinilo, em que o referido heterociclo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo; Het18 e Het19, cada um independentemente, representam um heterociclo selecionado de morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com um ou, quando possível, dois ou mais substituintes selecionados de Ci-4alquilo, C3-6CÍcloalquilo, hidroxi- 37 Ci-4alquil-, Ci-4alquiloxiCi-4alquilo ou poli-hidroxi-Ci-4 a1qu i1 -; e Ar1 e Ar5, cada um independentemente, representam fenilo opcionalmente substituído com ciano, Ci- 4alquilsulf onil -, C1-4 a 1 qu i 1 su 1 f oni lamino -, aminossulf oni lamino -, hidroxi-Ci-4 alquilo, aminossulfonil-, hidroxi-, Ci-4alquiloxi- ou Ci-4alquilo.
19. Utilização de um intermediário de acordo com a reivindicação 18 na sintese de um composto de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 19 de Abril de 2012
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