NO334209B1

NO334209B1 - Tyrosinkinaseinhibitorer for fremstilling av medikamenter i behandling av celleproliferasjonsrelaterte lidelser

Info

Publication number: NO334209B1
Application number: NO20056196A
Authority: NO
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Gaston Stanislas Marcella Diels; Peter Jacobus Johannes Antonius Buijnsters; Peter Ten Holte; Timothy Pietro Suren Perera; Marco Willems; Weerner Constant Johan Embrechts; Frederik Jan Rita Rombouts; Carsten Shultz-Fademrecht
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2003-05-27
Filing date: 2005-12-27
Publication date: 2014-01-13
Also published as: US8394786B2; TWI379835B; JP4887151B2; US20060247237A1; CN102718775A; US7648975B2; EP1633365B1; IL172154A0; TWI468397B; US20130178624A1; DK1633365T3; PT1633365E; BRPI0410714A; US20100105668A1; CL2004001267A1; IL233045B; JP2007504276A; CY1113002T1; KR101143878B1; PA8603801A1

Description

Denne oppfinnelse vedrører kinazolinavledede makrocykler som har blitt

funnet å ha antiproliferativ aktivitet, slik som anticanceraktivitet og er følgelig nyttige i fremgangsmåter for behandling av det humane eller animalske legeme, for eksempel i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i hyperproliferative lidelser slik som aterosklerose, restenose og cancer. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstillingen av nevnte kinazolinderivater, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i frembringelsen av antiproliferativ effekt.

Spesielt ble forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse funnet å hemme tyrosinkinase-enzymer, også kalt tyrosinkinaser. Tyrosinkinaser er en klasse av enzymer som katalyserer overføringen av det terminale fosfat i adenosintrifosfat til den fenoliske hydroksylgruppe i et tyrosinresidu nærværende i målproteinet. Det er kjent at flere onkogener involvert i transformasjonen av en celle til en malign tumor-celle, koder tyrosinkinase-enzymer inklusive visse vekstfaktorreseptorer slik som EGF, FGF, IGF-IR, IR, PDGF og VEGF. Denne familie av reseptor-tyrosinkinaser

og spesielt EGF-familien av reseptor-tyrosinkinaser er ofte nærværende i vanlige humane cancere slik som brystcancer, ikke-småcellede lungecancere inklusive adenokarsinomer og skvamøs cellecancer i lungen, blærecancer, spiserørscancer, gastrointestinal cancer slik som kolon-, rektal- eller magecancer, cancer i prostata, levkemi og eggstokk-, bronkial- eller pankreatisk cancer, som er eksempler på celleproliferasj onslidels er.

Følgelig har det blitt anerkjent at den selektive hemming av tyrosinkinaser vil være av verdi i behandlingen av celleproliferasjonsrelaterte lidelser. Støtte for dette syn er gitt ved utviklingen av Herceptin® (Trastuzumab) og Gleevec™ (imatinib-mesylat) de første eksempler på målbaserte cancerlegemidler. Herceptin<®>

(Trastuzumab) er rettet mot Her2/wew, en reseptor-tyrosinkinase funnet å være forsterket opptil 100-ganger i ca 30 % av pasienter med invasiv brystcancer. I

kliniske forsøk viste Herceptin<®>(Trastuzumab) å ha antitumoraktivitet mot brystcancer (oversikt av L.K. Shawer et al, "Smart Drugs: Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy", 2002, Cancer Cell Vol.l, 117), og beviste følgelig prinsippet for terapi rette mot reseptor-tyrosinkinaser. Det andre eksempel, Gleevec™ (imatinib-mesylat), er rettet mot abelson-tyrosinkinasen (BcR-Abl), en grunnleggende aktiv

cytoplasmisk tyrosinkinase nærværende i praktisk talt alle pasienter med kronisk myeloisk levkemi (CML) og 15 % til 30 % av voksne pasienter med akutt lymfoblastisk levkemi. I kliniske forsøk viste Gleevec™ (imatinib-mesylat) en imponerende virkning med minimale bivirkninger som førte til en godkjenning innen 3 måneder etter innlevering. Hastigheten på dette midlets ferd gjennom kliniske forsøk og regulatorisk gjennomgang har blitt et case-studie i rask legemiddelutvikling (Drucker B.J. & Lydon N., "Lessons learned from the development of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia.", 2000, J.Clin.Invest. 105, 3).

Ytterligere støtte er gitt ved demonstrasjonen at EGF-reseptor-tyrosinkinaseinhibitorer, spesielt reduserer veksten i atymiske nakenmus av transplanterte karsinomer slik som humant brystkarsinom eller humant skvamøst cellekarsinom (oversikt av T.R. Burke Jr., Drugs of the Future, 1992,17,119). Som en følge har det blitt betydelig interesse for utviklingen av legemidler for å behandle forskjellige cancere som er rettet mot EGFR-reseptoren. For eksempel undergår flere antistoffer som binder til det ekstracellulære område av EGFR kliniske forsøk, inklusive Erbitux™ (også kalt C225, Cetuximab), som ble utviklet av Ime lone Systems og er i fase III i kliniske forsøk for behandlingen av flere cancere. Dessuten er flere lovende, oralt aktive legemidler som er potente og relativt spesifikke inhibitorer av EGFR-tyrosinkinasen nå langt fremskredet i kliniske forsøk. AstraZeneca-forbindelsen ZD1839, som nå er kalt IRESSA® og godkjent for behandlingen av langt fremskredet ikke-småcellet lungecancer, og OSI/Genentech/Roche-forbindelsen OSI-774, som nå er kalt Tarceva™ (erlotinib), har vist markert effekt mot flere cancere i humane kliniske forsøk (Morin M.J., "From oncogene to drug: development of small molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenic agents, 2000, Oncogene 19, 6574).

I tillegg til det over har EGF-reseptor-tyrosinkinaser blitt vist å være implisert i ikke-maligne proliferative lidelser slik som psoriasis (Elder et al, Science, 1989, 243; 811). Det er derfor forventet at inhibitorer av EGF-type reseptor-tyrosinkinaser vil være nyttige i behandling av ikke-maligne sykdommer med usedvanlig stor cellulær proliferasjon slik som psoriasis, benign prostatisk hypertrofi, aterosklerose og restenose.

Det er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO96/33980 og i J. Med. Chem, 2002, 45, 3865 at visse 4-anilinosubstituerte kinazolinderivater kan være nyttige som inhibitorer av tyrosinkinase og spesielt av EGF-typen av reseptor-tyrosinkinaser. Uventet ble det funnet at kinazolinderivater av den foreliggende formel (I) som er forskjellige i struktur, viser seg å ha tyrosinkinasehemmende aktivitet.

Det er følgelig en gjenstand av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe ytterligere tyrosinkinaseinhibitorer nyttige i fremstillingen av medikamenter i behandlingen av celleproliferasjonsrelaterte lidelser.

Sammenfatningsvis er oppfinnelsen slik som gjort rede for i vedføyde kravsett.

Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I)

./V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjons salter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori

Z representerer O, CH2, NH eller S;

Y representerer -C3-9alkyl-, -C3-9alkenyl-, -C3-9alkynyl-,

-C3-7alkyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino eller Ci^alkyloksykarbonylamino-, -C3_7alkenyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino eller Ci.4alkyloksykarbonylamino-, -C3-7alkynyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino eller Ci^alkyloksykarbonylamino-, -Ci.5alkyl-oksy-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-,

-Ci_5alkyl-NR<14>-CO-Ci_5alkyl-,

-Ci.5alkyl-CO-NR<15->Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-CO-NH-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -Ci.3alkyl-NH-CS-Het20-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het20-, Ci.2alkyl-CO-Het21-CO-, -Het<22->CH2-CO-NH-C,.3alkyl-, -CO-NH-C,.6alkyl-, -NH-CO-C,.6alkyl-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-, -Ci.6alkyl-CO-Ci^alkyl-, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-, -Ci_2alkyl-NR21-CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, eller -NR<22>-CO-Ci.3alkyl-NH-; X<1>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<11>, -NR<n->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<12>, -NR<12->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-;

R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, formyl, Ci^alkoksy-, Ci-6alkyl-,

halo-fenyl-karbonylamino-,

Ci^alkoksy- substituert med halo,

Ci_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo;

R representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het -karbonyl-, Ci^alkyloksykarbonyl-, Ci^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, Ci^alkyl-, C2.6alkynyl-, C3-6cykloalkyl-, C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran,

Ci-6alkoksy- substituert med halo,

Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra

halo, hydroksy eller NR<5>R<6>,

Ci-4alkylkarbonyl- hvori nevnte Ci^alkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller

Ci_4alkyl-oksy-;

R<3>representerer hydrogen, Ci^alkyl, eller Ci^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyloksy-, amino-, mono- eller

di(Ci-4alkyl)amino-, Ci^alkyl-sulfonyl- eller fenyl;

R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ar<3->oksy, Ar<4->Ci^alkyloksy-, Ci ^alkyloksy-,

C2_4alkenyloksy- eventuelt substituert med Het<12>eller R<4>representerer Ci.4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyloksy-, hydroksy, halo, Het<2->, -NR<7>R<8>, -karbonyl- NR<9>R<10>eller

Het<3->karbonyl-;

R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl;

R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, Het<8>, aminosulfonyl-,

mono- eller di (Ci-4alkyl)-aminosulfonyl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci^alkyl-oksy-CMalkyl-, hydroksykarbonyl-Ci-4alkyl-, C3^cykloalkyl, Het<9>-karbonyl-Ci-4alkyl-, Het<10->karbonyl-, polyhydroksy-Ci^alkyl-, Het<n->Ci_4alkyl- eller Ai^-Ci^alkyl-;

R9 og R<10>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, C3_6cykloalkyl, Het<4>,

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl- eller polyhydroksy-Ci-4alkyl-;

R1<1>representerer hydrogen, Ci^alkyl,Het<5>, Het<6->Ci-4alkyl-, C2^alkenylkarbonyl-eventuelt substituert med Het<7->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2^alkenylsulfonyl-, Ci^alkyloksyCMalkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller

Ci^alkyloksy-;

R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, Het<18->Ci^alkyl-,

fenyl-Ci_4alkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci-4alkylaminokarbonyl-, C2^alkenylsulfonyl-, Ci^alkyloksyCMalkyl- eller R<12>representerer fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino

eller d ^alkyloksy-;

R<13>representerer hydrogen, Ci^alkyl,Het13, Het<14->Ci^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen,

hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-;

R<14>og R<15>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl,

Het<15->Ci_4alkyl- eller Ci^,alkyloksyCMalkyl-;

R<1>6 ogR1<7>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl,

hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino;

R18og R<19>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl,

hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino;

R20og R<22>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert

med hydroksy eller Ci^alkyloksy;

R<21>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<23->Ci^alkylkarbonyl- eller

R<21>representerer mono- eller di(Ci^alkyl)amino-Ci^alkyl-karbonyl- eventuelt

substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci ^alkyloksy;

Het<1>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl,

furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med amino, C^alkyl, hydroksy-CMalkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-,

Ci^alkyl-oksy-CMalkyl- mono- eller di(Ci^alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl,

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo,

amino, Ci_4alkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci^alkyl-oksy-C].4alkyl-, hydroksy-C].4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci.4alkyl)amino-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci.4alkyl-, aminoCi^alkyl-, mono- eller

di(Ci.4alkyl)amino-sulfonyl-, aminosulfonyl-;

Het<3>, Het<4>og Het<8>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl,

piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>, Het<4>eller Het<8>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino-, Ci^alkyl-,

C3.6cykloalkyl-Ci^alkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci_

4alkyl)aminosulfonyl eller amino-Ci.4alkyl-;

Het<5>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C].4alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci ^alkyloksy Ci_4alkyl eller

polyhydroksy-C i _4alkyl-;

Het<6>og Het<7>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl,

pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-C].

4alkyl-, C].4alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-Ci_4alkyl-;

Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra furanyl,

piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<9>eller Het<10>eventuelt er substituert Ci_4alkyl, C3_6cykloalkyl-Ci_4alkyl- eller amino-Ci-4alkyl-;

Het<11>representerer en heterocykel valgt fra indolyl eller

Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl,

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci-4alkyl-, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci-4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, hydroksy-Ci.4alkyl-oksy-Ci^alkyl-, mono- eller di(Ci.4alkyl)amino- eller mono- eller

di(C i .4alkyl)amino-C i _4alkyl-;

Het<13>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci.4allkyl-, Ci.4alkyloksyCi.4alkyl eller polyhydroksy-C i _4alkyl-;

Het<14>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^allkyl-,

Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Het<15>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-,

Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Het<16>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl,

1,3,2-dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er

substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl; og

Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci ^alkyloksy C^alkyl eller

polyhydroksy-C i ^alkyl-;

Het<18>og Het<19>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl,

pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyl,

C3-6cykloalkyl,

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-;

Het ryn , Het ryi og Het representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy,

Ci-«alkyl, hydroksy-CMalkyl- eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Het<23>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-,

Ci-4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Ar<1>,Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci^alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-CMalkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci ^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

Som anvendt i de foregående definisjoner og i det følgende,

- er halo generisk for fluor, klor, brom og jod; - Cj.2alkyl definerer metyl eller etyl; - Cj.3alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl og lignende; - Cj^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, 1 -metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; - Cj.5alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 5 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; - Cj.galkyl er ment å inkludere Ci.jalkyl og de høyere homologer derav som har 6 karbonatomer slik som, for eksempel heksyl, 1,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl og lignende; - Cj.7alkyl er ment å inkludere Ci_6alkyl og de høyere homologer derav som har 7 karbonatomer slik som, for eksempel 1,2,3-dimetylbutyl, 1,2-metylpentyl og lignende; - C3_9alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 3 til 9 karbonatomer slik som propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og lignende; - C2-4alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 2 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel vinyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl og lignende; - C3-9alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én dobbeltbinding og som har fra 3 til 9 karbonatomer slik som, for eksempel 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl og lignende; - C2-6alkynyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende én trippelbinding og som har fra 2 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metyl-2-butynyl, 3-heksynyl og lignende; - C3-6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; - Ci_4alkyloksy definerer rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler slik som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy og lignende; - Ci-6alkyloksy er ment å inkludere Ci-4alkyloksy og de høyere homologer slik som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy og lignende; - polyhydroksy-Ci^alkyl er generisk for et Ci^alkyl som definert i det foregående, som har to, tre eller hvor mulig flere hydroksysubstituenter, slik som for eksempel trifluormetyl.

Som anvendt i de foregående definisjoner og i det følgende, refererer begrepet formyl til et radikal med formel -CH(=0). Når X<1>representerer det divalente radikal -O-N=CH-, er radikalet bundet med karbonatomet til R<3>, R<4>bærer cyklisk enhet i forbindelsene med formel (I) og når X<2>representerer det divalente radikal -0-N=CH-, er radikalet bundet med karbonatomet til R<1>, R<2>bærer fenylenhet i forbindelsene med formel (I).

Heterocyklene som nevnt i definisjonene over og i det følgende, er ment å inkludere alle mulige isomere former derav, for eksempel inkluderer pyrrolyl også 2//-pyrrolyl; triazolyl inkluderer 1,2,4-triazolyl og 1,3,4-triazolyl; oksadiazolyl inkluderer 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl og 1.3.4- oksadiazolyl; tiadiazolyl inkluderer 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1.2.5- tiadiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl; pyranyl inkluderer 2//-pyranyl og 4//-pyranyl.

Videre kan heterocyklene som nevnt i definisjonene over og i det følgende være bundet til resten av molekylet med formel (I) gjennom ethvert ringkarbon eller heteroatom som passende. Således, for eksempel, når heterocykelen er imidazolyl, kan den være en 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 3-imidazolyl, 4-imidazolyl og 5-imidazolyl; når den er tiazolyl, kan den være 2-tiazolyl, 4-tiazolyl og 5-tiazolyl; når den er triazolyl, kan den være 1,2,4-triazol-l-yl, l,2,4-triazol-3-yl, l,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl og l,3,4-triazol-2-yl; når den er benzotiazolyl, kan den være 2-benzotiazolyl, 4-benzotiazolyl, 5-benzotiazolyl, 6-benzotiazolyl og 7-benzotiazolyl.

De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De sistnevnte kan beleilig oppnås ved å behandle baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre (dvs. butandisyre), maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre,/>-toluen- sulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre,/?-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.

De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som nevnt i det foregående er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er, for eksempel, natrium-, kalium-, kalsiumsaltene, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer slik som, for eksempel, ammoniakk, alkylaminer, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin.

Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base eller syre til den frie syre- eller baseform.

Begrepet addisjonssalt som anvendt i det foregående omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Begrepet stereokjemisk isomere former som anvendt i det foregående definerer de mulige forskjellige isomere samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer av den grunnleggende molekylstruktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i tilsetning med hverandre er ment å bli omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

-N-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelser

med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte 7V-oksid.

En første gruppe forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder; Z representerer O, NH eller S;

Y representerer -C3.9alkyl-, -C3.9alkenyl-, -Ci.5alkyl-oksy-Ci.5alkyl-,

-Ci.5alkyl-NR13-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-CO-NR15-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-CO-NH-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -CO-NH-Ci.6alkyl-, -NH-CO-Ci.6alkyl-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-, -Ci^alkyl-CO-Ci.6alkyl-, -Ci_2alkyl-NH-CO-CHR16-NH-; X<1>representerer en direkte binding, O, -0-d.2alkyi-, CO, -CO- d.2alkyl-, NR<11>, -NR<n->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<12>, -NR<12->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-;

R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, formyl, Ci^alkoksy-, Ci^alkyl-,

Ci-6alkoksy- substituert med halo,

Ci-4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo;

R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci-4alkyloksykarbonyl-, Ci^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, Ci^alkyl-, C2.6alkynyl-, C3.6cykloalkyl-, C3.6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran,

Ci^alkoksy- substituert med halo,

Ci-4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra

halo, hydroksy eller NR<5>R6,

Ci^alkylkarbonyl- hvori nevnte Ci^alkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller

Ci-4alkyl-oksy-;

R<3>representerer hydrogen, Ci^alkyl, eller Ci-4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyloksy-, amino-, mono- eller di(C i _4alkyl)amino-,

Ci^alkyl-sulfonyl- eller fenyl;

R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ar<3->oksy, Ar<4->Ci-4alkyloksy-, Ci ^alkyloksy-,

C2_4alkenyloksy- eventuelt substituert med Het<12>eller R<4>representerer Ci.4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyloksy-, hydroksy, halo, Het<2->, -NR<7>R<8>, -karbonyl- NR<9>R<10>eller

Het<3->karbonyl-;

R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl;

R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-4alkyl, Het<8>, aminosulfonyl-,

mono- eller di (Ci^alkyl)-aminosulfonyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-CMalkyl-, hydroksykarbonyl-Ci_4alkyl-, C3^cykloalkyl,

Het<9>-karbonyl-Ci_4alkyl-, Het<10->karbonyl-, polyhydroksy-Ci^alkyl-,

Het<n->CMalkyl- eller Ai^-Ci^alkyl-;

R<9>og R<10>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, C3-6cykloalkyl, Het<4>,

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl- eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;R1<1>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<5>, Het<6->Ci_4alkyl-, C2-4alkenylkarbonyl-eventuelt substituert med Het<7->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, Ci^alkyloksyCMalkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller

Ci_4alkyloksy-;

R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, Het<18->Ci_

4alkyl-,

C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, d ^alkyloksy Ci-4alkyl- eller R<12>representerer fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra

hydrogen, hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-;

R<13>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<13>, Het<14->Ci^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen,

hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-;

R<1>4ogR1<5>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl,

Het<15->Ci.4alkyl- eller Ci^alkyloksyCMalkyl-;

R<16>representerer hydrogen eller Ci-4alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl,

metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl,

amin, imidazoyl eller guanidino;

furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med amino, Ci^alkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-,

Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller di(Ci^alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl,

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci^alkyl-, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl-, hydroksy-Ci.4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci-4alkyl-, aminoCi^alkyl-, mono- eller

di(Ci-4alkyl)amino-sulfonyl-, aminosulfonyl-;

piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl,

imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>, Het<4>eller Het<8>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino-, Ci-4alkyl-,

C3-6cykloalkyl-Ci-4alkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci.

4alkyl)aminosulfonyl eller amino-Ci^alkyl-;

Het<5>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci ^alkyloksy Ci-4alkyl eller

polyhydroksy-C i ^alkyl-;

pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci.

4alkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra furanyl,

piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<9>eller Het<10>eventuelt er substituert Ci^alkyl, C3-6cykloalkyl-Ci-4alkyl- eller amino-Ci_4alkyl-;

Het<11>representerer en heterocykel valgt fra indolyl eller

Het representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl,

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, C^alkyl-, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci_4alkyl-oksy-Ci_4alkyl-, hydroksy-Ci-4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino- eller mono- eller

di(C i _4alkyl)amino-C i _4alkyl-;

Het<13>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C].4alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-C^allkyl-, Ci_4alkyloksyCi_4alkyl eller

polyhydroksy-C i _4alkyl-;

Het<14>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-Ci_4allkyl-,

Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci-4alkyl-;

Het<15>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere

substituenter valgt fra C^alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-,

CMalkyloksyCMalkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-;

1,3,2-dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er

substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkyl; og

Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller

polyhydroksy-C i ^alkyl-;

pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl,

C3-6cykloalkyl,

hydroksy-CMalkyl-, d ^alkyloksy Ci^alkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-;

Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci^alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci-4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci ^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

En interessant gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3_9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -Ci-salkyl-oksy-Ci-salkyl-, -Ci.5alkyl-NR13-Ci_5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -NH-CO-Ci.6alkyl-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-, Ci-ealkyl-CO-Ci-ealkyl, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-, -Ci.2alkyl-NR21-CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, -NR22-CO-Ci.3alkyl-NH-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het20-, Ci.2alkyl-CO-Het21-CO-, eller -Het<22->CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-;

X<1>representerer O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR11eller -NR<n->Ci.2alkyl-; i en

spesiell utførelsesform representerer X<1>-NR<11->, -O- eller-0-CH2-;

X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR<12>eller NR<12->Ci.

2alkyl-; i en spesiell utførelsesform representerer X<2>en direkte binding, -Ci-2alkyl-, -0-Ci_2alkyl, -O- eller-0-CH2-;

R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy, fortrinnsvis halo;

R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-,

Ci^alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci^alkyl-, C2_6alkynyl-, Ar<5>eller Het<1>;

I en ytterligere utførelsesform representerer R2 hydrogen, cyano, halo, hydroksy, C2-6alkynyl- eller Het<1>; spesielt representerer R2 hydrogen, cyano, halo, hydroksy,

eller Ar<5>;

R<3>representerer hydrogen;

R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ci ^alkyloksy- eller R<4>representerer Ci.

4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra

Ci^alkyloksy- eller Het<2->;

R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl- eller Ci^alkyl-oksy-karbonyl-;

R<13>representerer hydrogen eller Het<14->Ci_4alkyl, spesielt morfolinyl-Ci_4alkyl;

R<1>4 ogR1<5>representerer hydrogen;

R<16>representerer hydrogen eller Ci^alkyl substituert med hydroksy;

R<17>representerer hydrogen eller Ci^alkyl, spesielt hydrogen eller metyl;

R<18>representerer hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller

fenyl;

R<19>representerer hydrogen eller Ci^alkyl, spesielt hydrogen eller metyl, enda mer

spesielt hydrogen;

R<20>representerer hydrogen eller Ci^alkyl, spesielt hydrogen eller metyl;

R<21>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<23->Ci^alkylkarbonyl- eller

R<21>representerer mono- eller di(Ci^alkyl)amino-Ci^alkyl-karbonyl- eventuelt

substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci ^alkyloksy;

R<22>representerer hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller

Ci ^alkyloksy;

Het<1>representerer tiazolyl eventuelt substituert med amino, C^alkyl, hydroksy-Ci.

4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller di(Ci.

4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;

Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

I en ytterligere utførelsesform representerer Het<2>en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl-, fortrinnsvis

metyl;

Het3 representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to

eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl;

Het<20>representerer pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl, fortrinnsvis pyrrolidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl;

Het<21>representerer pyrrolidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl;

Het<22>representerer pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl.

En spesiell gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3_9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -C3_7alkyl-CO-NH eventuelt substituert med amino, mono- eller di(CMalkyl)amino eller Ci ^alkyloksykarbonylamino-, -C3-7alkenyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci_4alkyi)amino- eller d ^alkyloksykarbonylamino-, Ci.5alkyl-NR13-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-CO-NH-, -Ci.5alkyl-CO NR<15->Ci.5alkyl-, -Ci^alk<y>l-NH-CO-Het2<0->, -Ci.2alkyl-CO-Het21-CO-, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-, eller -NR<22>-CO-<C>i_3alkyl-NH-; enda mer spesielt representerer Y -C3_9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het<20->, -Ci.2alkyl-CO-Het<21>-CO-, eller -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R<17>-NH-;

X<1>representerer en direkte binding, O eller -0-Ci_2alkyl-;

X<2>representerer en direkte binding, -CO-Ci_2alkyl-, NR12, -NR12-Ci.2<a>lkyl-, -O-N=CH- eller -Ci.2alkyl-; enda mer spesielt representerer X -CO-Ci.2alkyl- eller

NR<12->Ci.2alkyl-;

R<1>representerer hydrogen eller halo, fortrinnsvis hydrogen, klor, fluor eller brom;

R<2>representerer hydrogen eller halo, fortrinnsvis hydrogen, klor, fluor eller brom;

R<3>representerer hydrogen;

R<4>representerer hydrogen eller Ci ^alkyloksy, fortrinnsvis Ci ^alkyloksy, enda mer

foretrukket metoksy;

R<12>representerer hydrogen eller Ci^alkyl, fortrinnsvis hydrogen eller metyl;

R<13>representerer hydrogen eller Ci^alkyl;

R<14>representerer hydrogen;

R<15>representerer hydrogen;

R16og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl;

R<18>og R<19>representerer hver uavhengig hydrogen eller d^alkyl eventuelt substituert med fenyl eller hydroksy;

R<2>0ogR2<1>representerer hver uavhengig hydrogen eller d^alkyl eventuelt substituert

med Ci-4alkyloksy;

Het<20>, Het<21>og Het<22>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl eller piperidinyl eventuelt substituert med hydroksy.

En foretrukket gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3_9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -Ci-salkyl-oksy-Ci-salkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-ellerCi.6alkyl-CO-Ci.6alkyl;alkyl-NH-CO-Het20-, -Ci.2alkyl-CO-Het21-CO-, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR<20->C

X<1>representerer O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR11eller -NR<n->Ci.2alkyl-; i en

spesiell utførelsesform representerer X<1>-NR<11->, -O- eller-0-CH2-;

X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR<12>eller NR12-Ci.

2alkyl-; i en spesiell utførelsesform representerer X<2>en direkte binding, -Ci.

2alkyl-, -0-Ci_2alkyl, -O- eller-0-CH2-;

R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy, fortrinnsvis halo;

R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-,

I en ytterligere utførelsesform representerer R2 hydrogen, cyano, halo, hydroksy, C2.6alkynyl- eller Het ; spesielt representerer R hydrogen, cyano, halo, hydroksy

eller Ar<5>;

R<3>representerer hydrogen;

Ci-4alkyloksy- eller Het<2->;

R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl- eller Ci^alkyl-oksy-karbonyl-;

R<13>representerer Het<14->Ci^alkyl, spesielt morfolinyl-Ci^alkyl;

4alkyl-, fenyl, fenyl-CMalkyl-, Ci-4alkyl-oksy-Ci-4alkyl- mono- eller di(Ci-4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;

metyl;

eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to

eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl.

En ytterligere gruppe forbindelser består av de forbindelser med formel (I) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder: Z representerer NH; Y representerer -C3-9alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -CO-Ci.7alkyl- eller -Ci.7alkyl-CO-;

X<1>representerer-NR<11->, -O- eller-0-CH2-;

X<2>representerer en direkte binding, -NR<12->, -NR<12->Ci_2a<l>kyl-, -CO-, -O- eller-O-CH2-;

R<1>representerer halo; spesielt representerer R<1>klor, fluor eller brom og er i stilling 5'; R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy eller Ar<5>;

R<3>representerer hydrogen;

R<4>representerer Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere

substituenter valgt fra Ci ^alkyloksy- eller Het -;

R<12>representerer Ci^alkyl eller R<12>representerer Ci-4alkyl-oksy-karbonyl;

R<13>representerer Het14-Ci^alkyl;

Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperidinyl eventuelt

substituert med C^alkyl-;

Het<3>representerer en heterocykel valgt fira morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to

eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

Het<14>representerer morfolinyl.

I en ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel (I) valgt fra gruppen bestående av;

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-13-metyl-

benzamid, 4-fluor-N-(8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden-19H-pyrimido[4,5-b] [6,13,1 ]benzodioksaazacyklopentadekyn-16-yl)-4,6-etandiyliden-8H, 14H-pyrimido[4,5 -b] [6,12,1 ]benzodioksaazacykloheksadekyn,

18-klor-9,10,11,12,15,20-heksahydro-21 -metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,11 ]benzoksadiazacykloheksadekyn-1 l(12H)-on, 18-klor-9,10,13,14,15,20-heksahydro-21-metoksy-4,6-etandiyliden- 14H-pyrimido[4,5-b][6,9,12,1 ]benzotrioksaazacykloheksadekyn,

18-klor-8,9,11,12,15,20-heksahydro-21 -metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -k] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-1 l(8H)-on, 19-klor-9,10,l la,12,13,14,16,21-oktahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 17-klor-9,10,12,13,14,19-heksahydro-20-metoksy-13 -metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 17-klor-9,10,12,13,14,19-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 18-klor-8,9,10,11,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-14-metyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-1 l(12H)-on, 18-klor-9,10,13,14,15,20-heksahydro-21-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,10,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-8,9,10,l l,14,15,16,21-oktahydro-22-metoksy-4,6-etenopyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H, 13H)-dion, 17-klor-10,l l,14,19-tetrahydro-20-metoksy-4,6-eteno-8H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -1] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12,15(14H)-dion, 20-klor-9,10,ll,12a,13,17,22-heptahydro-23-metoksy-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -1][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 20-klor-8,9,10,11,12a, 13,14,15,17,22-dekahydro-23-metoksy-4,6-etenopyrimido[4,5-b] [6,1,9,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-9,14(8H, 15H)-

dion, 19-klor-10,l l,12,13,16,21-heksahydro-22-metoksy-4,6-eteno-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,13( 1OH, 14H)-dion, 18-klor-11,12,15,20-tetrahydro-21 -metoksy-4,6-etenopyrimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-22-metoksy-4,6-etenopyrimido[4,5-b] [6,1,11,16]benzoksatriazacyklononadekyn-11,16(8H, 17H)-dion, 21 -klor-9,10,12,13,14,15,18,23-oktahydro-24-metoksy-4,6-eteno-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,11,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-11,15( 12H, 16H)-dion, 20-klor-9,10,13,14,17,22-heksahydro-23-metoksy-4,6-etenopyrimido[4,5-b] [6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-16-fluor-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 17-klor-10,l l,14,19-tetrahydro-20-metoksy-l 1-metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 17-klor-10,l l,14,19-tetrahydro-20-metoksy-l 1-(1-metyletyl)-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 17-klor-10,l l,14,19-tetrahydro-20-metoksy-l 1-(fenylmetyl)-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-12-( 1 -metyletyl)-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-12,12-dimetyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-12-(2-metylpropyl)-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheptadekyn-12,15-dion, 19-klor-8,9,10,11,13,14,16,21 -oktahydro-22-metoksy-13-(2-metylpropyl)-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheptadekyn-12,15-dion, 19-klor-8,9,10,l l,13,14,16,21-oktahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 10,11,14,19-tetrahydro-20-metoksy-l 1-metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 10,11,14,19-tetrahydro-20-metoksy-11-( 1-metylpropyl)-9,11 -etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[ 1,2-i][6,1,9,12]benzoksatriaza cyklopentadekyn-14,19(5H, 13H)-dion, 16,17,18,18a,20,21 -heksahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 10,11,14,19-tetrahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,13(10H,14H)-dion, 11,12,15,20-tetrahydro-21-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-9,14(8H, 15H)-dion, 10,11,12,13,16,21 -heksahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b]pyrrolo[2, l-k][6,1,9,12]benzoksatirazacyklo-pentadekyn-1 l(8H)-on, 19-klor-18-fluor-9,10,l la,12,13,14,16,21-oktahydro-22-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn,

18-klor-9,10,11,12,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy- 14-metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 17-klor-16-fluor-9,10,12,13,14,19-heksahydro-20-metoksy-13-metyl-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 18-klor-17-fluor-8,9,10,ll,13,14,15,20-oktahydro-21-metoksy-14-metyl-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 17-klor-16-fluor-9,10,12,13,14,19-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden-12H-pyrimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 18-klor-17-fluor-8,9,10,11,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 18-klor-8,9,10,l l,13,14,15,20-oktahydro-21-metoksy-9,11 -etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[ 1,2-i][6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-14,19(5H, 13H)-dion, 3-klor-16,17,18,18a,20,21 -heksahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H, 13H)-dion, 17-klor-10,11,14,19-tetrahydro-20-metoksy-10-metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 17-klor-10,l 1,14,19-tetrahydro-l l-(l-hydroksyetyl)-20-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,ll,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-22-metoksy-13-( 1 -

metylpropyl)-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H, 13H)-dion, 17-klor-10,11,14,19-tetrahydro-11 -(hydroksymetyl)-20-metoksy-

4,6-etandiylidenpyrimi^

11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-13-(hydroksymetyl)-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-22-metoksy-13-metyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,l l,13,14,15,20-heksahydro-21-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,14]benzoksatriazacyklooktadekyn-9,14-dion, 20-klor-10,11,12,13,15,16,17,22-oktahydro-23-metoksy-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b]pyrrolo[2, l-k][6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 19-klor-9,10,11 a, 12,13,14,16,21 -oktahydro-22-metoksy-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -1][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 20-klor-8,9,10,11,12a, 13,14,15,17,22-dekahydro-23-metoksy-4,6-etandiyliden-12H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -1][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 20-klor-19-fluor-8,9,10,11,12a, 13,14,15,17,22-dekahydro-23-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8H)-on, 19-klor-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22 -metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-8,9,10,l 1,14,15,16,21-oktahydro-22-metoksy-10-metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-10-etyl-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-1,22-etandiyliden-5H, 17H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1-h] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-14(15H)-on, 7-klor-10,11,12,13,18,19,19a,20-oktahydro-24-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacyklooktadekyn-13( 14H)-on, 20-klor-9,10,11,12,15,16,17,22-oktahydro-23-metoksy-14H-4,6-etandiyliden-9,13-metano-8H-pyrimido[4,5-b][6,1,12,15]benzoksatriazacykloeikosin-15(16H)-on, 22-klor-9,10,11,12,17,18,19,24-oktahydro-26-metoksy-13H-4,6-etandiyliden-9,12-etanopyrimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoksatriazacyklo-nonadekyn-14(15H)-on, 21 -klor-8,9,10,11,16,17,18,23-oktahydro-26-metoksy-14H-4,6-etandiyliden-10,13-etano-8H-pyrirnido[4,5-b][6,l,12,15]benzoksatriaza-cykloeikosin-15(16H)-on, 22-klor-9,10,11,12,17,18,19,24-oktahydro-27-

metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-8,9,10,l l,14,15,16,21-oktahydro-10-[[[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)etyl]arnino]acetyl]-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-10- [[2-(hydroksymetyl)-4-morfolinyl]acetyl]-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-8,9,10,l l,14,15,16,21-oktahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-10- [[(2-hydroksyetyl)metylamino]acetyl]-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-10- [[[2-(4-pyridinyl)etyl]amino]acetyl]-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-10-[[[2-(dimetylamino)etyl]metylamino]acetyl]-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-8,9,10,l l,14,15,16,21-oktahydro-22-metoksy-10-[[(2-metoksyetyl)amino] acetyl] -

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12(13H)-on, 19-klor-8,9,10,l l,14,15,16,21-oktahydro-22-metoksy-10-[[(3-metoksypropyl)amino]acetyl]-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,l l,14,15,16,21-oktahydro-22-metoksy-10-(4-morfolinylacetyl)-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-10- [(4-metyl-1 -

piperazinyl)acetyl] -

4,6-etenopyrimido[4,5-b] [6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn-13(8H)-karboksylsyre, 17-brom-9,10,l l,12,14,19-heksahydro-20-metoksy-,

fenylmetylester

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -m] [6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8H)-on, 21 -klor-9,10,11,12,13a, 14,15,16,18,23-dekahydro-24-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -m] [6,1,11,14]benzoksatriazacyklo-

heptadekyn-13(8H)-on,21-klor-20-lfuor-9,10,H,12,13a,14,15,16,18,23-dekahydro-24-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,16]benzoksadiazacyklononadekyn-16(17H)-on,

21-klor-8,9,10,13,14,15,18,23-oktahydro-24-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,16]benzoksadiazacyklononadekyn-16(17H)-on,

21- klor-8,9,10,13,14,15,18,23-oktahydro-24-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2, l-k][6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-1 l(8H)-tion, 19-klor-18-lfuor-9,10,l la,12,13,14,16,21-oktahydro-22- metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn, 19-klor-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21 -dekahydro-22-metoksy-15 -metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn, 17-klor-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-l 3-metyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-9,12(8H,13H)-dion, 17-klor-10,l l,14,19-tetrahydro-20-metoksy-l 1,11-dimetyl-9,11 -etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[ 1,2-i] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-14,19(5H,13H)-dion, 3-klor-16,17,18,18a,20,21-heksahydro-17-hydroksy-22-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,1,15]benzoksadiazacyklooktadekyn-15(16H)-on, 20-klor-9,12,13,14,17,22-heksahydro-23-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn, 20-klor-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-dekahydro-23-metoksy-16-metyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-10-(2-metoksyetyl)-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,12,16]benzoksatriazacyklononadekyn-12,16( 13H, 17H)-dion, 21 -klor-8,9,10,11,14,15,18,23-oktahydro-24-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,12,17]benzoksatriazacykloeikosin-12,17(18H)-dion, 22-klor-9,10,ll,13,14,15,16,19,24-nonahydro-25-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[l ,2-1] [6,1,12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12,17(18H)-dion, 22-klor-9,10,ll,14,15,16,16a,19,24-nonahydro-25-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,l 1,13,14,15,20-heksahydro-21-metoksy-11,11-dimetyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[ 1,2-l][6,1,12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12,17(18H)-dion, 22-klor-9,10,ll,14,15,16,16a,19,24-nonahydro-15-hydroksy-25-metoksy-

4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,12,15]ben^^

12,15(16H)-dion, 20-klor-9,10,11,13,14,17,22-heptahydro-23-metoksy-13-metyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12,15(16H)-dion,20-klor-9,10,ll,13,14,17,22-heptahydro-23-metoksy-14-(2-metylpropyl)-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12,15(16H)-dion,20-klor-9,10,ll,13,14,17,22-heptahydro-23-metoksy-14,14-dimetyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12,15(16H)-dion, 20-klor-9,10,11,13,14,17,22-heptahydro-23-metoksy-14-(fenylmetyl)-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1, 12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12,15(16H)-dion, 20-klor-9,10,11,13,14,17,22-heptahydro-23-metoksy-14-metyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,11,13,14,15,20-heksahydro-21 -metoksy-11-metyl-1,21 -etandiyliden-5H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[l ,2-i] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-13,18(19H)-dion, 7-klor-10,11,12,13a, 14,15,16-heptahydro-23-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,11,13,14,15,20-heksahydro-21 -metoksy-10-metyl-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,11,13,14,15,20-heksahydro-21-metoksy-11-(2-metylpropyl)-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,l 1,13,14,15,20-heksahydro-l l-(l-hydroksyetyl)-21-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,ll,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-22-metoksy-13-(2-metylpropyl)-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,ll,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-22-metoksy-13,13-dimetyl-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-22-metoksy-13-(fenylmetyl)-

4,6-etandiylidenpyrimi^

11,14(8H, 15H)-dion, 19-klor-9,10,12,13,16,21 -heksahydro-13-( 1 -

hydroksyetyl)-22-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,12,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12,15(16H)-dion,20-klor-9,10,ll,13,14,17,22-heptahydro-14-(l-hydroksyetyl)-23-metoksy-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-10-[2-(4-morfolinyl)etyl]-

karbaminsyre, (20-klor-9,10,13,14,15,16,17,22-oktahydro-23-metoksy-15-okso-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,15]benzoksadiazacyklooktadekyn-14-yl)-,

1,1 -dimetyletylester

4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,11,13,14,15,20-heksahydro-l l-(hydroksymetyl)-21-metoksy-1,21 -etandiyliden-5H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[ 1,2-i][6,1,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-13,18(19H)-dion, 7-klor-10,11,12,13a, 14,15,16-heptahydro-15 -hydroksy-2 3-metoksy-

karbaminsyre, (20-klor-9,10,11,12,13,14,15,16,17,22-dekahydro-23-metoksy-15-okso-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,15]benzoksadiazacyklo-oktadekyn-14-yl)-, 1,1 -dimetyletylester

4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,1,15]benzoksadiazacyklooktadekyn-15( 16H)-on, 14-amino-20-klor-9,10,11,12,13,14,17,22-oktahydro-23-metoksy-karbaminsyre, (18-klor-11,12,13,14,15,20-heksahydro-21 -metoksy-13-okso-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,13]benzoksadiazacykloheksadekyn- 12-yl)-, 1,1-dimetyletylester

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -k] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 19-klor-9,10,11 a, 12,13,14,16,21 -oktahydro-13-hydroksy-22-metoksy-4,6-etandiyliden-13,16-etano-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,12,15]benzoksatetraaza-cyklooktadekyn-11(12H)-on, 20-klor-9,10,14,15,17,22-heksahydro-25-metoksy-8H-4,6-etandiyliden-12,15-etanopyrimido[4,5-b][6,1,9,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-11 (12H)-on, 19-klor-9,10,13,14,16,21 -heksahydro-24-metoksy-4,6-etandiyliden-12,16-metano-6H-pyrimido[4,5-b] [6,1,9,15]benzoksatriazacyklo-

oktadekyn-11 (8H)-on, 20-klor-9,10,12,13,14,15,17,22-oktahydro-24-metoksy-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 17-klor-9,10,12,13,14,19-heksahydro-20-metoksy-12,13-dimetyl-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 17-klor-13-etyl-9,10,12,13,14,19-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 17-klor-9,10,12,13,14,19-heksahydro-12-(hydroksymetyl)-20-metoksy-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -1][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 20-klor-8,9,10,ll,12a,13,14,15,17,22-dekahydro-14-hydroksy-23-metoksy-4,6-etandiyliden-14,17-etanopyrimido[4,5-b] [6,1,10,13,16]benzoksatetraaza-cyklononadekyn-12( 13H)-on, 21 -klor-8,9,10,11,15,16,18,23-oktahydro-26-metoksy-4,6-etandiyliden-13,16-etano-6H-pyrimido [4,5-b] [6,1,10,15]benzoksatriazacyklooktadekyn-12(13H)-on, 20-klor-8,9,10,11,14,15,17,22-oktahydro-25-metoksy-12H-4,6-etandiyliden-13,17-metanopyrimido[4,5-b] [6,1,10,16]benzoksatriazacyklo-nonadekyn-12-on, 21 -klor-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-dekahydro-25 -metoksy-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 18-klor-8,9,10,11,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-13,14-dimetyl-4,6-etandiyliden-12H-pyrimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 18-klor-14-etyl-8,9,10,11,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12-on, 18-klor-8,9,10,11,13,14,15,20-oktahydro-13-(hydroksymetyl)-21 - metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-é][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8//)-on, 19-klor-15-etyl-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8/f)-on, 19-klor-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-14,15 -dimetyl-4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-6] [6,1,16]benzoksadiazacyklononadekyn-16(1 lH)- on,

21-klor-8,9,10,ll, 12,13,14,15,18,23-dekahydro-24-metoksy-4,6-etandiyliden-8//-pyrimido[4,5-6][6,1,15]benzoksadiazacyklooktadekyn-15(16#)-on, 20-klor-14-(dimetylamino)-9,10,ll,12,13,14,17,22-oktahydro-23-metoksy-

I en spesiell utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel (I) valgt fra gruppen bestående av;

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-13-metyl,

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-,

4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheptadekyn-12,15-dion, 19-klor-8,9,10,11,13,14,16,21 -oktahydro-22-metoksy-13-(2-metylpropyl)-, 4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheptadekyn-12,15-dion, 19-klor-8,9,10,l l,13,14,16,21-oktahydro-22-metoksy-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -k] [6,1,9,12]benzoksatirazacyklo-pentadekyn-1 l(8H)-on, 19-klor-18-fluor-9,10,l la,12,13,14,16,21-oktahydro-22-metoksy-,

4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn, 18-klor-9,10,11,12,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-14-metyl-, 4,6-etandiylidenpyirmido[4,5 -b] [6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn, 19-klor-8,9,10,11,12,13,14,15,16,21 -dekahydro-22-metoksy-15 -metyl-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5 -b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn, 17-klor-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-13-metyl-,

12H-4,6-etandiyliden-13,17-metanopyrimido[4,5 -b] [6,1,10,16]benzoksatriazacyklo-nonadekyn- 12-on, 21 -klor-8,9,10,11,13,14,15,16,18,23-dekahydro-25-metoksy-, 4,6-etandiyliden- 12H-pyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn- 12-on, 18-klor-8,9,10,11,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-13,14-dimetyl-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8/f)-on,

19-klor-15-etyl-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-, eller 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-é][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8//)-on, 19-klor-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-14,15 -dimetyl-,

Annen spesiell gruppe av forbindelser er:

- de forbindelser med formel (I) hvori -X<1->representerer -0-; - de forbindelser med formel (I) hvori -X<1->representerer -NR1 1-, spesielt -NH-; - de forbindelser med formel (I) hvori R<1>er fluor, klor eller brom; - de forbindelser med formel (I) hvori R2 er fluor, klor eller brom; - de forbindelser med formel (I) hvori R2 er Het<1>, spesielt tiazolyl eventuelt substituert med metyl; - de forbindelser med formel (I) hvori R2 er C2-6alkynyl-, spesielt etynyl; - de forbindelser med formel (I) hvori R2 er Ar<5>, spesielt fenyl eventuelt substituert med cyano; - de forbindelser med formel (I) hvori R<4>representerer metoksy og hvori nevnte metoksy er i stilling 7 i strukturen med formel (I). - de forbindelser med formel (I) hvori R<4>representerer Ci^alkyloksy substituert med én substituent valgt fra Ci ^alkyloksy- eller Het<2->, spesielt propyloksy substituert med morfolinyl; - de forbindelser med formel (I) hvori R<12>er hydrogen eller Ci^alkyl-, spesielt metyl eller hvori R<12>er Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, spesielt t-butyl-oksy-karbonyl-- de forbindelser med formel (I) hvori Het2 representerer morfolinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, fortrinnsvis morfolinyl bundet gjennom nitrogenatomet til resten av forbindelsene med formel (I); - de forbindelser med formel (I) hvori Het3 representerer morfolinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, fortrinnsvis morfolinyl bundet gjennom nitrogenatomet til resten av forbindelsene med formel (I); - de forbindelser med formel (I) hvori Het<12>representerer morfolinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, fortrinnsvis morfolinyl bundet gjennom nitrogenatomet til resten av forbindelsene med formel (I).

I en ytterligere utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er X<2->substituenten ved stilling 2', R<1->substituenten representerer hydrogen eller halo og er ved stilling 4', R -substituenten representerer halo og er ved stilling 5', R -substituenten er ved stilling 2 og R<4->substituenten ved stilling 7 i strukturen med formel (I). Alternativt er X<2->substituenten ved stilling 3', R<1->substituenten representerer hydrogen eller halo og er ved stilling 4', R<2->substituenten representerer halo og er ved stilling 5', R<3->substituenten er ved stilling 2 og R<4->substituenten ved stilling 7 i strukturen med formel (I).

Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved enhver av flere standard synteseprosesser vanligvis anvendt av fagmannen i organisk kjemi og beskrevet for eksempel i de følgende referanser; "Heterocyclic Compounds" - Vol. 24 (del 4) s. 261-304 Fused pyrimidines, Wiley - Interscience ; Chem. Pharm. Bull., Vol. 41(2) 362-368 (1993); J.Chem.Soc, Perkin Trans. 1,2001, 130-137.

Yi og Y2representerer hver uavhengig et Ci-salkyl, Ci^alkyl, CO-Ci^alkyl, CO-Ci.5alkyl, Het^-CFk-CO, CO-CR16R1<7->NH-,CR<18>R<19->CO-, CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, -Ci.2alkyl-NR<21->CH2-CO- eller CO-Ci.3alkyl-NH-

x3ogX4representerer eventuelt beskyttede funksjonelle grupper, slik som for eksempel et primært eller sekundært amin, hydroksy, hydrogen eller halo (Cl, Br eller I), som ved reaksjon frembringer sammen med Yl - henholdsvis Y2-substituent til hvilke de er bundet, det divalente Y-radikal som definert for formel (I).

Som ytterligere eksemplifisert i den eksperimentelle del av beskrivelsen, er en spesiell gruppe forbindelser de forbindelser med formel (I) hvor -X<1->representerer -O-, i det følgende referert til som forbindelser med formel (F) som generelt fremstilles ved å anvende det følgende synteseskjema. Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles startende fira det kjente 6-acetoksy-4-klor-7-metoksy-kinazolin (IF) eller fira 6-acetoksy-7-benzyloksy-4-klorkinazolin (II<a>), som kan fremstilles fra henholdsvis kommersielt tilgjengelig veratrinsyre og 4-hydroksy-3-metoksy-benzosyre.

Kobling av de sistnevnte forbindelser med passende substituerte aniliner (IIF) under standardbetingelser, for eksempel omrørt i propanol ved en hevet temperatur som strekker seg fra 40-100 °C i løpet av 3-12 h, aniliner som i sin tur kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaer 4-8, gir intermediatforbindelsene (IV, IV<a>) (skjema 1).

V=hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som for eksempel metylkarbonyl, t-butyl, metyl, etyl, benzyl eller trialkylsilylgrupper

R<23>representererAr3, Ar4-Ci^alkyl, d^alkyl, C2-6alkenyl substituert med Het<12>eller R<23>representerer Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci ^alkyloksy, hydroksy, halo Het<2>, NR<7>R<8>, NR9R1<0->karbonyl eller Het3-karbonyl, hvori X2, Ar<3>, Ar<4>, Het<12>, Het<2>, R1,R2,R7,R8,R<9>, R1<0>og Het3er definert som for forbindelsene med formel (I).

Avbeskyttelse av intermediatene med formel (IV - IV<3>) som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis av T. W. Greene og P. G. M. Wuts, 3. utgave, 1998 etterfulgt av ringlukking under Mitsunobu-betingelser gir målforbindelsene (F -1'<8>).

(Skjema 2 - hvori V og R<16>er definert som i det foregående)

Alternativt fremstilles de forbindelser med formel (I') hvori Y representerer -Ci. 5alkyl-NR13-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-,-Ci.5alkyl-CO-NR15-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-NH-, -Ci.6alkyl-CO-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het<20->, -Het22-CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-, -Ci.2alkyl-NR<21->CH2-CO-NH-Ci.3alkyl- eller -NR<22>-CO-Ci.3alkyl-NH- ved å anvende det følgende synteseskjema. Intermediatene med formel (IV) oppnås som beskrevet i det foregående. Avbeskyttelse og etterfølgende dannelse av den tilsvarende eter ved å anvende den passende aminerte alkohol under standardbetingelser gir intermediatene med formel (XXVIII). Avbeskyttelse etterfulgt av ringlukking gir målforbindelsene med formel (I').

V=hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som for eksempel metylkarbonyl, t-butyl, metyl, etyl, benzyl eller trialkylsilylgrupper eller i tilfelle av fastfaskjemi resinet til hvilket resten av molekylet er bundet R<23>representerer Ar<3>, A^-Ci^alkyl, CUalkyl, C2-6alkenyl eventuelt substituert med Het<12>eller R<23>representerer CUalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyloksy, hydroksy, halo Het2,NR7R8,NR9R1<0->karbonyl eller Het<3->karbonyl, hvori Ar<3>, Ar<4>, Het12, Het2, R7, R8, R<9>, R<10>og Het<3>er definert som for forbindelsene med formel (I)

Yi og Y2representerer hver uavhengig et Ci.5alkyl, Ci-6alkyl, CO-Ci.6alkyl, CO-d-salkyl.HeF-CHrCO, CO-CR16R1<7->NH-, CR18R19-CO-, CH2-CO-NH-Ci-3alkyl-, -Ci-2alkyl-NR<21->CH2-CO- eller CO-Ci-3alkyl-NH-

Mer spesifikke eksempler for syntesen av forbindelser med formel (F) er gitt i reaksj onsskj emaer 9-12.

For de forbindelser hvor X2 representerer -O- fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<a>) generelt fra de kommersielt tilgjengelige nitrofenoler (X) og de a, oo-beskyttede halogenerte alkoholer (XI) under alkaliske betingelser i et reaksjonsinert løsningsmiddel, for eksempel, ved å anvende dimetylacetamid (DMA) i nærvær av K2CO3. Det resulterende nitrofenylderivat (XII) reduseres deretter i henhold til standardbetingelser, for eksempel, ved å anvende jern/eddiksyre, for å gi de substituerte aniliner med formel (IIP) (skjema 4).

X representerer et halogen slik som for eksempel Cl, Br og I

V representerer hydrogen eller en beskyttelsesgruppe slik som for eksempel metylkarbonyl

For de forbindelser hvor X<2>representerer -NR<12->Ci_2alkyl-, fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III) generelt fra de kommersielt tilgjengelige 2-nitrobenzaldehyder (XIII) og de aminsubstituerte alkoholer (XIV) ved reduktiv aminering under standardbetingelser, for eksempel ved å anvende NaBH4og titan(iv)isopropoksid som reduksjonsmidler i etanol som løsningsmiddel, som gir i et første trinn nitrobenzylaminene med formel (XV).

Deretter beskyttes den primære frie alkohol ved å anvende kjente prosedyrer i faget, for eksempel, ved å anvende en foresteringsreaksjon med eddikanhydrid i nærvær av pyridin.

Det således oppnådde intermediat med formel (XVI) reduseres deretter i henhold til standardbetingelser, for eksempel, ved å anvende hydrogenolyse (H2, Pt/C, tiofen, MeOH) eller tinn(II)klorid (SnCb.tfcO, EtOH) for å gi de substituerte aniliner med formel (III) (skjema 5).

V representerer en beskyttelsesgruppe slik som for eksempel metylkarbonyl

Ved å anvende den ovennevnt metode i to alternative former har 4-klor-2-nitrobenzaldehyd blitt omdannet til passende substituerte aniliner med formel (III). I "en første metode (skjema 5a) ble de passende substituerte aniliner med formel (III) oppnådd ved reduktiv aminering av 4-klor-2-nitrobenzaldehyd med primære aminosyrer.

En metanolisk løsning av 10 mmol aldehyd 1, 20 mmol aminosyre 2, 19 mmol KF, 1 ml 4 % tiofen (i DIPE) og 1 g Pt/C (slurry i THF eller MeOH) under 1 atm hydrogen omrøres ved 50 °C (skjema 5a). Reaksjonsblandingen filtreres etter forbruk av 4 ekvivalenter hydrogen (typisk etter 48 h) og 3 ekvivalenter Boc-anhydrid tilsettes. Deretter omrøres løsningen i 1-3 h ved romtemperatur (LCMS-overvåkning), så tilsettes et overskudd av 6 N ammoniakk i MeOH, og omrøring fortsetter i 1 h for å opparbeide overskudd Boc-anhydrid. Til sist dampes løsningen inn til tørrhet (sublimasjon av tert-butylkarbamat observeres) og den resulterende Boc-beskyttede N-benzylaminosyre 4 renses ved HPLC. Når R' ikke er lik hydrogen, observeres Boc-beskyttet anilin 5 som hovedproduktet. I dette tilfelle kan metode B anvendes for å oppnå anilinet av type 4 (se nedenfor).

Skjema 5a. a) 1 atm H2, Pt/C, KF, tiofen, MeOH, 50 °C, 1-2 dager b) Boc20, MeOH,

RT, 1-3 h.

En andre metode for å oppnå de passende substituerte aniliner med formel (III) har vært den reduktive aminering av primære og sekundære aminosyrer, aminosyre-hydroklorider, N-metylallylamin og metylaminoacetaldehyd-dimetylacetal med 4-klor-2-nitrobenzaldehyd 1 og 4-klor-3-fluor-2-nitrobenzaldehyd 6 (skjema 5b). Totalutbytter varierer mellom 13 og 100 %.

Til en løsning (suspensjon) av 5 mmol amin 7, 5 mmol aldehyd 1 eller 6 i 30 ml diklormetan tilsettes 5 mmol titan(IV)tert-butoksid og 5 mmol DIPEA (når 7 er hydroklorid).<1>Etter omrøring i 15 min tilsettes 12 mmol natriumtriacetoksyborhydrid og omrøring fortsetter i 1-5 h (LCMS-overvåkning). Deretter opparbeides reaksjonen med 10-20 ml av en mettet NaHC03-løsning og omrøring fortsetter inntil bobling stopper. Den resulterende emulsjon filtreres over et P3-sintret glassfilter og vaskes med diklormetan. Det organiske sjikt separeres og den vandige fase ekstraheres med diklormetan. Tørking av de kombinerte organisk sjikt med magnesiumsulfat (eller kaliumkarbonat), etterfulgt av filtrering og inndamping av løsningsmidlet gir det ubearbeidede N-benzylamin 8, som vanligvis er rent nok til bruk i det neste reaksjonstrinn.

Når R er hydrogen, kan det sekundære amin beskyttes med en Boe- eller Cbz-gruppe ved å tilsette henholdsvis tre ekvivalenter Boc-anhydrid eller benzylklorformat og tre ekv DIPEA til en metylenkloridløsning av aminet og omrøring i 16-24 h ved romtemperatur. Når R' er voluminøs, er Boc-beskyttelse generelt langsom og krever<1>Med Ti(IV)isopropok:sid ble transesteirfisering observert en gang da 7 var en aminosyre-tBu-ester.

Reduksjonen var uventet eksoterm i dette tilfelle, og varmen kan ha forårsaket denne bireaksjon.

forlenget refluksering i metylenklorid. Deretter opparbeides overskudd beskyttelsesmiddel ved å tilsette 6 N ammoniakk i metanol og omrøring i 1 h ved romtemperatur. Etter inndamping av løsningsmidlet renses produktet ved RP HPLC.

Skjema 5b. a) NaBH(OAc)3, Ti(OtBu)4, (DIPEA når 7 er hydroklorid), RT, 1-2 h b) Boc20 eller CbzCl, DIPEA, CH2C12, RT til refluks, 16-24 h. c) H2, Pt/C, tiofen, MeOH (eller EtOAc eller THF), 24-48 h d) SnCl2.H20, EtOH, 50 °C, 1,5 h.

Det således oppnådde benzylamin 8 reduseres deretter enten ved hydrogenolyse eller i tilfelle R' inneholder en dobbeltbinding ved reduksjon med tinn(II)klorid

Nitro- reduksjon ved hydrogenolyse

Benzylaminet 8 løses i metanol (eller etylacetat eller THF) og omrøres, ved tilsetning av 1 g Pt/C (slurry i EtOAc) og tiofen (1 ml 4 % i DIPE), under 1 atm hydrogen ved 50 °C (skjema 3, trinn a). Etter forbruk av tre ekvivalenter hydrogen filtreres blandingen over dicalite. Fjerning av løsningsmidlet gir det ubearbeidede anilin 9 som, avhengig av naturen og renheten, kan krystalliseres fra heptan, renses ved HPLC eller anvendes som et ubearbeidet i det neste reaksj onstrinn.

Nitro- reduksjon med tinn( II) klorid

Denne metode blir anvendt når R' inneholder en dobbeltbinding og således ikke kan reduseres hydrogenolytisk.

Til en etanolisk løsning av ubearbeidet nitroforbindelse 8 tilsettes 5 ekv tinn(II)klorid-dihydrat (skjema 3, trinn b). Denne blanding omrøres i 1,5 h ved 50 °C. Deretter avkjøles løsningen til RT, og mettet natriumbikarbonat og metylenklorid tilsettes (bobling). Den resulterende emulsjon filtreres over et P3-sintret glassfilter. Separasjon av det organiske sjikt, etterfulgt av tørking på vannfri kaliumkarbonat, filtrering og fjerning av løsningsmidlet gir det ubearbeidede anilin 9, som vanligvis er rent nok til å bli anvendt i det neste reaksj onstrinn.

For de forbindelser hvor X<2>representerer -0-N=CH- fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<C>) generelt i henhold til reaksjonsskjema 6.

I et første trinn omdannes de kjente 2-nitro-benzaldehyder (XIII) til det tilsvarende oksim (XVII) ved å anvende, for eksempel, den i faget kjente kondensasjonsreaksjon med hydroksylamin.

Deretter tillates oksimet med formel XVII å reagere med et halogenert alkylacetat under alkaliske betingelser, for eksempel ved å anvende K2CO3i DMSO, etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen, for eksempel, med hydrogenolyse (H2, Pt/C, tiofen, MeOH) eller tinn(II)klorid (SnCb.^O, EtOH), for å gi det passende substituerte anilin med formel (III<C>).

X representerer et halogen slik som for eksempel Cl, Br eller I

For de forbindelser hvor X<2>representerer en direkte binding og Y representerer Ci_6alkyl-NH-CO-, fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<d>) generelt i henhold til reaksjonsskjema 7.

I et første trinn amideres de kjente 2-nitro-benzosyrer (XX) til intermediatene med formel (XXII) under kjente betingelser i faget, for eksempel, ved å anvende et hydroksylert amin med formel (XXI) som tilsettes dråpevis til en blanding av (XX) i CH2CI2i nærvær av 1,1'karbonylbis-lH-imidazol.

Det således oppnådde intermediat med formel (XXIII) reduseres deretter i henhold til standardbetingelser, for eksempel, ved å anvende hydrogenolyse (H2, Pt/C, tiofen, MeOH) eller tinn(II)klorid (SnCi2.H20, EtOH) for å gi de substituerte aniliner med formel (III<d>).

For de forbindelser hvor X<2>representerer en direkte binding fremstilles de passende substituerte aniliner med formel (III<e>) generelt i henhold til reaksjonsskjema 8.

I et første trinn alkeneres de kjente 2-nitro-benzaldehyder (XIII) til intermediatene med formel (XXV) under kjente betingelser i faget, for eksempel, ved å anvende Wittig-reaksjonen med det passende fosfoniumsalt med formel (XXIV).

Etter forestering av den frie karboksylsyre under standardbetingelser for eksempel, ved å anvende etanol under sure betingelser, reduseres intermediatet med formel (XXVI) for å gi de ønskede substituerte aniliner med formel (IIP).

De forbindelser med formel (I') hvori -X1-Y-X2- omfatter en amin-amid-linker, dvs. -X1-Y-X2- representerer -0-Ci.5alkyl-NR<14>-C<O>-Ci.5alkyl-NR<12->Ci.2alkyl-, -O-Ci.3alkyl-NH-CO-Het<20->Ci.2alkyl- eller -Ci.6alkyl-NH-CO-CH2-Het<22->-0-Ci.2alkyl-NH-CO-CR<16>R<17>-NH-Ci.2alkyl- ble enten fremstilt i henhold til reaksjonsskjema 9 i tilfelle m er 1,2 eller 4, eller ved reaksjonsskjema 10 i tilfelle m er 3.

Skjema 9a. a) iPrOH, 80 °C, 2-24 h b) 6 N NH3/ MeOH, RT, 1 h c) Br(CH2)mCH2NHBoc (m = 1,2,

4), Cs2C03, DMF, RT, natten over.

Til en løsning av N-benzylaminosyre 4 eller 9 (se skjema 5a og 5b) i isopropanol tilsettes én ekvivalent klorkinazolin 10 (skjema 9a). Den resulterende løsning omrøres i 2-24 h ved 80 °C for å gi 11 (LCMS-overvåkning). Deretter avkjøles blandingen til RT og en 6 N metanolisk løsning av ammoniakk tilsettes. Etter omrøring i én time dampes løsningen inn til tørrhet. Den ubearbeidede fenol 12 løses deretter igjen i tørr DMF og omrøres, ved tilsetning av 5 ekvivalenter cesiumkarbonat, i én h ved RT. Til det resulterende fenolat tilsettes deretter 1-1,2 ekv (for å forhindre overalkylering) Boc-aminoalkylbromid, og blandingen omrøres natten over ved RT, inndampes til tørrhet, løses igjen i diklormetan og filtreres over dicalite for å fjerne cesiumsalter. Dette gir de ubearbeidede Boc-aminoalkylerte fenoler 13.

Skjema 9b. a) 6 N HC1, dioksan, 60 °C, natten over (R = Me, Et), eller TFA/CH2C12/TIS (90:8:2) (R =/Bu) b) HBTU (eller PyBop), DIPEA, DMF, RT, 1 h

c) 48 % HBr, RT, 1-2 h .

Som vist i skjema 9b, hydrolyseres deretter esterfunksjonen og Boc-gruppe(ne)

fjernes, ved omrøring av en dioksanløsning av 13 natten over ved 60 °C i nærvær av 6 N HC1 (R = Me, Et) eller ved RT i nærvær av TFA/CH2CI2/TIS (90:8:2) (R =/Bu). Etter inndamping til tørrhet løses den resulterende aminosyre 14 igjen i tørr DMF og tilsettes, ved tilsetning av 6 ekv DIPEA, dråpevis til en løsning av 3 ekv HBTU (eller

PyBOP)<2>i tørr DMF. Omrøring av denne løsning i 1 h ved RT, etterfulgt av inndamping av løsningsmidlet gir den ubearbeidede makrocykel 15a, som renses ved RP-HPLC. En for-rensing kan gjøres ved å løse residuet i CH2CI2og vasking av det med mettet natriumbikarbonat i vann, etterfulgt av tørking på kaliumkarbonat og fjerning av løsningsmidlet. Utbyttet for denne sekvens er 10-65 % startende fra anilin 4 eller 9.

En Cbz-gruppe, hvis nærværende, kan fjernes før rensing ved å løse den ubearbeidede makrocykel 15a (R"" = Cbz) i 48 % vandig HBr og omrøring i 1-2 h ved romtemperatur (RT). Etter konsentrasjon av reaksjonsblandingen og stans med fast kaliumkarbonat, oppnås den avbeskyttede makrocykel 15b ved ekstraksjon med CH2CI2(med tilsatt metanol i tilfelle av løselighetsproblemer), og renses på lignende vis med RP-HPLC. Utbyttet for Cbz-avbeskyttelse er kvantitativ ved LCMS.

Til en løsning av N-benzyl-aminosyre 4 eller 9 i isopropanol tilsettes én ekvivalent klorkinazolin 10 (skjema 10a). Den resulterende løsning omrøres i 2-24 h ved 80 °C for å gi 11. Deretter avkjøles blandingen til RT og en 6 N metanolisk løsning av ammoniakk tilsettes. Etter omrøring i én time dampes løsningen inn til tørrhet. Den ubearbeidede fenol 12 løses deretter på nytt i tørr DMF og omrøres, ved tilsetning av 5 ekvivalenter cesiumkarbonat, i én time ved RT. Til det resulterende fenolat tilsettes deretter 0,8 ekv (for å forhindre overalkylering) 4-brombutyronitril, og blandingen omrøres natten over ved RT, inndampes til tørrhet, løses igjen i diklormetan og filtreres over dicalite for å fjerne cesiumsalter. 2 PyBop genererer tris(pyrrolidino)fosfinoksid, som ofte er vanskelig å separere fra makrocykelen. HBTU genererer tetrametylurea, som er lettere å fjerne.

Ubearbeidet 16 tørkes deretter grundig, løses igjen i 6 N ammoniakk/MeOH (for å forhindre dimerisering) og behandles, etter tilsetning av noe tiofenløsning i DIPE (for å forhindre deklorering), med fuktig Raney-nikkel under 1 atm hydrogentrykk ved 14 °C (skjema 10b). Etter forbruk av 2 ekvivalenter hydrogengass (typisk etter 16-24 h), filtreres blandingen over dicalite og konsentreres for å gi det ubearbeidet amin 17. Esterfunksjonen hydrolyseres deretter til 18 (og, hvis R'" = Boe, fjernes Boc-gruppen) ved omrøring i en dioksanløsning av 17 natten over i nærvær av 6 N HC1 (R = Me, Et). Etter inndamping til tørrhet løses den resulterende aminosyre 18 igjen i tørr DMF og, ved tilsetning av 6 ekv DIPEA, tilsatt dråpevis til en løsning av 3 ekv HBTU (eller PyBOP) i tørr DMF. Omrøring av denne løsning i 1 h ved RT, etterfulgt av inndamping av løsningsmidlet gir den ubearbeidet makrocykel 19, som renses ved RP-HPLC. En for-rensing kan gjøres ved å løse residuet i CH2CI2og vasking av det med mettet natriumbikarbonat i vann. Utbyttet for denne sekvens er 4-30 % startende fra anilinet 4 eller 9.

Skjema 10b. a) H2, RaNi, 6 N NH3/MeOH, 14 °C, 16-24 h b) 6 N HC1, dioksan, 60 °C, natten over c)

HBTU (eller PyBop), DIPEA, DMF, RT, 1 h.

De forbindelser med formel (I') hvori -X1-Y-X2- omfatter en amin-amin-linker, dvs.

-X1-Y-X2- representerer -0-Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-NR<12->Ci.2alkyl- ble generelt fremstilt i henhold til reaksjonsskjema 11.

Skjema 11. a) iPrOH, 80 °C, 7-8 h b) NH3/ MeOH, 1 h c) BrCH2(CH2)„NHBoc (n =

1,2, 4),* Cs2C03, DMF, natten over.<*>Br(CH2)3CN anvendt istedenfor n = 3 d) 6 N HC1, dioksan, 60 °C, 24 h e) NaBH(OAc)3, CH2C12, RT, lh.

Til en løsning av 5-klor-2-{[(2,2-dimetoksyetyl)(metyl)amino]metyl}anilin 20 eller det tilsvarende dioksolan (fremstilt via reduktiv aminering skjema 5b) i isopropanol tilsettes én ekvivalent klorkinazolin 10. Den resulterende løsning omrøres i 7-8 h ved 80 °C for å gi 21. Deretter avkjøles blandingen til RT og en 6 N metanolisk løsning av ammoniakk tilsettes for å fjerne acetylgruppen. Etter omrøring i én time dampes løsningen inn til tørrhet. Til den ubearbeidede fenol 22 tilsettes deretter 5 ekv cesiumkarbonat og, etter omrøring i 1 h, Boc-aminoalkylbromid (1,0-1,2 ekv) eller 5-brombutyronitril (0,8 ekv), og blandingen omrøres deretter natten over ved RT inndampes til tørrhet, løses på nytt i diklormetan og filtreres over dicalite for å fjerne cesiumsalter. Dette gir de beskyttede aminoalkylsubstituerte fenoler 23. Den butyronitrilsubstituerte fenol hydrogeneres først til det tilsvarende amin under de ovennevnte betingelser.

Deretter løses forbindelsene i 6 N HC1 og dioksan, og den resulterende blanding omrøres i ca 24 h ved 60 °C (LCMS-overvåkning, dannelse av imin 24 observeres)

(skjema 11). Etter fullføring av reaksjonen helles blandingen forsiktig i en isavkjølt natriumbikarbonatløsning eller inndampes til tørrhet (forsinkelse fører til dekomponering). I det første tilfelle ekstraheres iminet med metylenklorid og reduseres, etter tørking på kaliumkarbonat, umiddelbart til det tilsvarende amin ved tilsetning av natriumtriacetoksyborhydrid. I det sistnevnte tilfelle løses det oljeaktige residu igjen i metylenklorid og overskudd natriumtriacetoksyborhydrid tilsettes for å gi det tilsvarende amin. Den ubearbeidede makrocykel 25 oppnås etter tilsetning av mettet natriumkarbonat, ekstraksjon med diklormetan etterfulgt av tørking på kaliumkarbonat og fjerning av løsningsmidlet, og kan renses RP-HPLC.

De forbindelser med formel (I') hvori -X1-Y-X2- omfatter en amid-amid-linker, dvs. -X1-Y-X2- representerer -0-CMalk<y>l-CO-NH-CR18<R>1<9>-CO-NR<12->Ci.2alkyl-, -O-Ci^alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-NR12-Ci.2alkyl-eller -O-CMalkyl-CO-Het<20>-CO-NR<12->Ci.2alkyl- ble generelt fremstilt i henhold til reaksjonsskjema 12.

Reagenser og betingelser: a) i) PL-DCC-resin, HOBt, DCM/DMF, RT, 5h; ii) Polystyren-metylisocyanat, (polystyrylmetyl)trimetylammoniumbikarbonat, RT, 12 h; b) i) klorkinazolin,/PrOH, 55°C, 3h; ii) 7 N NH3i MeOH, rt, 2h; c) ClCH2(CH2)raC02CH3, K2C03; d) kons. HC1, H20, dioksan, 60 °C, 12 h; e) PyBOP,

DIPEA, DMF, RT, 3h.

I denne prosedyre kobles anilinet 26 med den passende aminobeskyttede aminosyre, for å danne amidet med formel 27 ved å anvende kjente betingelser i faget, se for eksempel A42 d) under. Etterfølgende kobling med klorkinazolinet under standardbetingelser, for eksempel omrørt i propanol ved en hevet temperatur som strekker seg fra 40-100 °C i løpet av 3-12 h, gir intermediatene med formel 28. Alkylering med det passende haloacetat etterfulgt av avbeskyttelse og ringlukking, dvs. amiddannelse ved å anvende kjente betingelser i faget, gir forbindelsene med formel 30. Avbeskyttelse av intermediatene med formel 28 kan gjøres som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis av T. W. Greene og P. G. M. Wuts, 3. utgave, 1998.

Alternativt fremstilles forbindelsene med formel (I) ved ringlukkingsmetatese av de tilsvarende olefiner (skjema 13). Denne reaksjon er spesielt nyttig for de forbindelser med formel (I) hvori Y representerer -C3_9alkenyl-, -C3_9alkyl-, -C3_7alkyl-CO-NH-eventuelt substituert med amino, mono- eller di(CMalkyl)amino eller Ci.4alkyloksykarbonylamino-, eller Y representerer -C3-7alkenyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci^alkyl)amino eller Ci ^alkyloksykarbonylamino- i det følgende referert til som forbindelsene med formel (I'<c>).

I et første trinn kobles anilinet med formel (IIP) til 4-klorkinazolinet (II) under standardbetingelser, for eksempel omrørt i propanol ved en hevet temperatur som strekker seg fra 40-100 °C i løpet av 3-12 h. Avbeskyttelse av intermediatet med formel (IV<C>) som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis av T. W. Greene og P. G. M. Wuts, 3. utgave, 1998, etterfulgt av alkylering med de passende alkyl-bromider (XXXII) under kjente betingelser i faget, slik som for eksempel omrøring natten over ved romtemperatur i nærvær av CS2CO3i et reaksj onsinert løsningsmiddel slik som for eksempel N,N-dimetylformamid (DMF), gir olefinene med formel (XXXIII). Ringlukkingsmetatese som beskrevet i Advanced Organic Chemistry av J. March, 3. utgave, 1985, s. 1036- 1039 gir forbindelsene med formel (I'<c>) som eventuelt kan reduseres ved å anvende kjente prosedyrer i faget, for eksempel, omrøring i 3-10 h ved romtemperatur under H2-atmosfære i nærvær av Pt/C i tetrahydrofuran (THF)/metanol som løsningsmiddel. Anilinet med formel (IIP) syntetiseres tilsvarende syntesen av amidet med formel 27 (skjema 12 over) ved acylering av det tilsvarende amin.

R<23>representerer Ar3, Ar4-Ci^alkyl, Ci^alkyl, C2.6alkenyl eventuelt substituert med Het<12>eller R<23>representerer ClJ(alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra C^alkyloksy, hydroksy, halo, Het2, NR7R8, NR9R -karbonyl eller Het<3->karbonyl, hvori Ar<3>, Ar<4>, Het'2, Het , R<7>,R<8>,R<9>,R10,X<2>,R<1>,R<2>, R3 og Het<3>er definert som for forbindelsene med formel (I)

Y3representerer et Ci.5alkyl, CO-Ci.5alkyl eller CO-CR<16>R<17->NH-eller Ci.5alkyl-CO - eventuelt subsitituert med amino, mono- eller di(ClJ(alkyl)amino eller Ci^alkyloksykarbonylamino

m representerer 1, 2, 3 eller 4

Hvor nødvendig eller ønsket, kan ett enkelt eller flere av de følgende ytterligere trinn utføres i enhver rekkefølge: (i) fjerning av (en) hvilke(n) som helst gjenværende beskyttelsesgruppe(r); (ii) omdanning av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iii) omdanning av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et N-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iv) omdanning av et TV-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (v) omdanning av et TV-oksid, et salt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et annet TV-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller et solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (vi) hvor forbindelsen med formel (I) oppnås som en blanding av (R)- og (S)-enantiomerer som oppløser blandingen for å oppnå den ønskede enantiomer.

Forbindelser med formel (I), TV-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former derav kan omdannes til ytterligere forbindelser i henhold til oppfinnelsen ved å anvende kjent prosedyrer i faget.

Det vil bli verdsatt av fagmannen at i prosessene beskrevet over kan de funksjonelle grupper av intermediatforbindelser trenge å bli blokkert av beskyttelsesgrupper.

Funksjonelle grupper som det er ønskelig å beskytte inkluderer hydroksy, amino og karboksylsyre. Passende beskyttelsesgrupper for hydroksy inkluderer trialkylsilylgrupper (f.eks. tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl eller trimetylsilyl), benzyl og tetrahydropyranyl. Passende beskyttelsesgrupper for amino inkluderer tert-butyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl. Passende beskyttelsesgrupper for karboksylsyre inkluderer C(i-6)alkyl eller benzylestere.

Beskyttelsen og avbeskyttelsen av funksjonelle grupper kan skje før eller etter et reaksjonstrinn.

I tillegg kan N-atomene i forbindelser med formel (I) metyleres ved kjente metoder i faget ved å anvende CH3-I i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel 2-propanon, tetrahydrofuran eller dimetylformamid.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ved å følge kjente prosedyrer i faget for funksjonell gruppetransformasjon på hvilke noen eksempler er nevnt i det følgende.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende N-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets TV-oksidform. iV-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere utgangsmaterialet med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin eller med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetall-peroksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t-butyl-hydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysikalske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.

Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrøms-fordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved å først omdanne de racemiske blandinger med passende oppløsningsmidler slik som, for eksempel, kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter fysisk separering av blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved, for eksempel, selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi og lignende metoder; og til sist omdanning av de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de passende intermediater og utgangsmaterialer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt.

En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og intermediatene involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase.

Noen av intermediatene og utgangsmaterialene som anvendt i reaksjonsprosedyrene nevnt i det foregående er kjente forbindelser og kan være kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kjente prosedyrer i faget. I syntesen av forbindelsene med formel (I), tilveiebringer imidlertid den foreliggende oppfinnelse videre;

a) intermediatene med formel (III)

de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav,

hvori

V representerer hydrogen eller en beskyttelsesgruppe fortrinnsvis valgt fra gruppen

bestående av metylkarbonyl, t-butyl, metyl, etyl, benzyl eller trialkylsilyl;

Y representerer -C3_9alkyl-, -C3_9alkenyl-, -C3_7alkyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci_4alkyi)amino eller Ci^alkyloksykarbonylamino-, -C3.7alkenyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci^alkyl)amino eller

Ci^alkyloksykarbonylamino-, -Ci.5alkyl-oksy-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR13-Ci.5alkyl-,

-Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-,

-Ci.5alkyl-CO-NR<15->Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-CO-NH-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -Ci.3alkyl-NH-CS-Het20-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het20-, Ci.2alkyl-CO-Het21-CO-, -Het<22->CH2-CO-NH-C,.3alkyl-, -CO-NH-C,.6alkyl-, -NH-CO-C,.6alkyl-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-, -Ci.6alkyl-CO-Ci^alkyl-, -CO-Het20-, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-, -Ci.2alkyl-NR21-CH2-CO-NH-Ci.3alkyl- eller -NR<22>-CO-Ci.3alkyl-NH-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci_2alkyl-, CO, -CO- Ci_2alkyl-, NR<12>, -NR<12->C,.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -C,.2alkyl-;

halo-fenyl-karbonylamino-,

Ci.6alkoksy- substituert med halo,

R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci^alkyloksykarbonyl-, Ci^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, C^alkyl-, C2_6alkynyl-, C3-6cykloalkyl-, C3.6cykloalkyloksy-, Ci^alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran,

Ci-6alkoksy- substituert med halo,

halo, hydroksy eller NR<5>R6,

Ci^alkylkarbonyl- hvori nevnte C^alkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller

Ci-4alkyl-oksy-;

R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl;

fenyl-Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci-4alkylaminokarbonyl-, C2^alkenylsulfonyl-, CMalkyloksyCMalkyl- eller R<12>representerer fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino

eller Ci ^alkyloksy-;

hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-;

R<1>4ogR1<5>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl,

Het<15->Ci.4alkyl- eller Ci^alkyloksyCMalkyl-;

R<16>og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl,

hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino;

med hydroksy eller Ci^alkyloksy;

R<21>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<23->CMalkylkarbonyl- eller

R<21>representerer mono- eller di(Ci^alkyl)amino-Ci^alkyl-karbonyl- eventuelt

substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci ^alkyloksy;

furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med amino, Ci^alkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller di(Ci^alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;

Het<13>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller

polyhydroksy-C i ^alkyl-;

Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

1,3,2-dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er

substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl; og

Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci ^alkyloksy C^alkyl eller

polyhydroksy-C i ^alkyl-;

C3_6cykloalkyl,

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-; Het<20>, Het<21>og Het<22>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy,

Ci^alkyl, hydroksy-Ci^alkyl- eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci^alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-CMalkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci ^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

I én utførelsesform består intermediatene med formel (III) av intermediatene med formel (III) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder;

V representerer hydrogen eller en beskyttelsesgruppe fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av metylkarbonyl, t-butyl, metyl, etyl, benzyl eller trialkylsilyl;

Y representerer -C3.9alkyl-, -C3.9aLk.enyl-, -Ci_5alkyl-oksy-Ci_5alkyl-,

-Ci.5alkyl-NR13-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-CO-NR15-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-CO-NH-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -Ci.7alkyl-CO-,Ci-6alkyl-CO-Ci.6alkyl; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-d.2alkyl-, CO, -CO- d.2alkyl-, NR<12>, -NR<12->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller Ci_2alkyl;

Ci-6alkoksy- substituert med halo,

Ci_4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo; og

R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci-4alkyloksykarbonyl-, Ci^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, Ci^alkyl-, C2.6alkynyl-, C3_6cykloalkyl-, C3_6cykloalkyloksy-, Ci_6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran,

Ci-6alkoksy- substituert med halo,

halo, hydroksy eller NR<5>R6,

Ci-4alkyl-oksy-;

R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl;

R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyl-oksy-karbonyl-,

fenyl-Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, Het<18->CMalkyl-,

C2.4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci_4alkylaminokarbonyl-, C2_4alkenylsulfonyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy,

amino eller Ci ^alkyloksy-;

hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-;

R<1>4 ogR1<5>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl,

Het<15->Ci-4alkyl- eller Ci-4alkyloksyCMalkyl-;

furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er

substituert med amino, Ci^alkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, fenyl, fenyl-d^alkyl-,

CMalkyl-oksy-CMalkyl- mono- eller di(Ci^alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<13>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^allkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller

polyhydroksy-C i ^alkyl-;

Het<14>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci_4allkyl-,

Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Het<15>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-C Malkyl-,

Ci-4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

1,3,2-dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er

substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl; og

Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller

polyhydroksy-C i ^alkyl-;

C3-6cykloalkyl,

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-;

Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci^alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci-4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci ^alkyloksy- eller CMalkyl.

Spesielt intermediatene med formel (III) hvori én eller flere av de følgende

begrensinger gjelder;

i) V representerer hydrogen, metyl eller etyl;

ii) Y representerer -C3-9alkyl-, -Ci-salkyl-oksy-Ci-salkyl-, -Ci-5alkyl-NR<13->Ci-5alkyl-, -Ci^alkyl-NH-CO-;

iii) Y representerer -Ci.5alkyl-oksy-Ci.5alkyl, Ci.2alkyl-CO-Het<21->CO-, -CO-Ci.

7alkyl- eller -CO-Het<20>;

iv)X<2>representerer en direkte binding, O, -0-d.2alkyl-, NR12, -NR<12->Ci_2alkyl-, -

CH2-, -0-N=CH- eller Ci-2alkyl;

v) X<2>representerer -NR<12->Ci.2alkyl- eller Ci.2alkyl;

vi) R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy, fortrinnsvis halo;

vii) R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-,

Ci_4alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci^alkyl-, C2_6alkynyl-, Ar<5>eller Het<1>;

fortrinnsvis halo;

viii) R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, C2.6alkynyl- eller Het<1>; spesielt

representerer R<2>hydrogen, cyano, halo, hydroksy eller Ar<5>;

ix)R1<2>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyloksykarbonyl eller

fenyl-Ci-4alkyl-oksy-karbonyl-;

x) R<13>representerer Het<14->Ci-4alkyl, spesielt morfolinyl-Ci-4alkyl;

xi) Het<1>representerer tiazolyl eventuelt substituert med amino, Ci-4alkyl,

hydroksy-Ci^alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-C^alkyl- mono- eller

di(Ci-4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;

xii) Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl;

xiii) Het<20>representerer piperidin, piperazin, pyrrolidinyl eller 2-pyrrolidinonyl hvori

nevnte Het<20>eventuelt er substituert med hydroksy.

b) intermediatene med formel (XXX)

hvori

Yl og Y2 hver uavhengig representerer et Ci-salkyl, Ci^alkyl, CO-Ci^alkyl,

CO-Ci.5alkyl, Het<22->CH2-CO, CO-CR<16>R<17->NH-, Het<20>, CR<18>R<19->CO-,

CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, -Ci.2alkyl-NR<21->CH2-CO- eller CO-Ci.3alkyl-NH-;

X<1>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<11>,

-NR<n->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci_2alkyl-, CO, -CO- Ci_2alkyl-, NR<12>, -NR<12->C,.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -C,.2alkyl-;

halo-fenyl-karbonylamino-,

Ci_6alkoksy- substituert med halo,

R representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het -karbonyl-, Ci^alkyloksykarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci^alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, Ci^alkyl-, C2-6alkynyl-, C3-6cykloalkyl-, C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran,

Ci^alkoksy- substituert med halo,

halo, hydroksy eller NR<5>R6,

Ci_4alkyl-oksy-;

R<3>representerer hydrogen, Ci^alkyl, eller Ci^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyloksy-, amino-, mono- eller di(C i _4alkyl)amino-,

Ci-4alkyl-sulfonyl- eller fenyl;

R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl;

R 7 og R 8 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-4alkyl, Het 8, aminosulfonyl-,

mono- eller di (Ci^alkyl)-aminosulfonyl, hydroksy-CMalkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl-, hydroksykarbonyl-Ci_4alkyl-, C3^cykloalkyl, Het<9->karbonyl-Ci_4alkyl-, Het<10->karbonyl-, polyhydroksy-Ci^alkyl-,

Hetn-Ci-4alkyl- eller Ai^-Ci^alkyl-;

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl- eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

R1<1>representerer hydrogen, Ci^alkyl,Het<5>, Het<6->Ci_4alkyl-, C2-4alkenylkarbonyl-eventuelt substituert med Het<7->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller

Ci ^alkyloksy-;

4alkyl-,

C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci ^alkyloksy-;

R<1>6 ogR1<7>representerer hver uavhengig hydrogen eller d^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl,

hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino;

R<21>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<23->Ci^alkylkarbonyl- eller

R<21>representerer mono- eller di(Ci^alkyl)amino-Ci^alkyl-karbonyl- eventuelt

substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci ^alkyloksy;

R<23>representerer Ar<3>, Ar<4->Ci^alkyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl eventuelt substituert med Het<12>eller R<17>representerer Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyloksy, hydroksy, halo, Het<2>, NR<7>R<8>, NR<9>R10-

karbonyl eller Het<3->karbonyl;

furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med amino, Ci-4alkyl, hydroksy-CMalkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-,

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci^alkyl-, hydroksy-Ci^alkyl-, CMalkyl-oksy-Ci^alkyl-, hydroksy-Ci.4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci^alkyl)amino-, mono- eller di(Ci^alkyl)amino-Ci-4alkyl-, aminoCi^alkyl-, mono- eller

di(Ci_4alkyl)amino-sulfonyl-, aminosulfonyl-;

C3_6cykloalkyl-CMalkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci_

4alkyl)aminosulfonyl eller amino-Ci^alkyl-;

Het<5>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller polyhydroksy-C i ^alkyl-;

4alkyl-, Ci-4alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra furanyl,

piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<9>eller Het<10>eventuelt er substituert Ci-4alkyl, C3-6Cykloalkyl-Ci-4alkyl- eller amino-Ci^alkyl-;

Het<11>representerer en heterocykel valgt fra indolyl eller

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, C^alkyl-, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci_4alkyl-oksy-Ci_4alkyl-, hydroksy-Ci-4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino- eller mono- eller

di(C i _4alkyl)amino-C i _4alkyl-;

1,3,2-dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er

substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl; og

Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci_4alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci ^alkyloksy C^alkyl eller

polyhydroksy-C i _4alkyl-;

C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller

polyhydroksy-C i _4alkyl-;

Het<20>, Het<21>og Het<22>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert

med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci^alkyl, hydroksy-Ci^alkyl- eller polyhydroksy-Ci.4alkyl-;

Het<23>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci-4alkyloksyCi.4alkyl eller polyhydroksy-CMalkyl-;

Ar<1>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci^alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-CMalkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci ^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

I én utførelsesform består intermediatene med formel (XXX) av intermediatene med formel (XXX) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder;

Yi og Y2representerer hver uavhengig Ci.5alkyl, CO-Ci.5alkyl eller CO-CHR<16->NH-; X<1>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<11>,

-NR<n->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<12>, -NR<12->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller Ci_2alkyl;

Ci-6alkoksy- substituert med halo,

Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo; og

R representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het -karbonyl-, Ci^alkyloksykarbonyl-, Ci^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci^alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, Ci^alkyl-, C2_6alkynyl-, C3_6cykloalkyl-,

C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran, Ci-6alkoksy- substituert med halo,

halo, hydroksy eller NR<5>R<6>,

Ci-4alkyl-oksy-;

R<3>representerer hydrogen;

R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller d^alkyl;

mono- eller di (Ci^alkyl)-aminosulfonyl, hydroksy-Cl^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl-, hydroksykarbonyl-Ci_4alkyl-, C3^cykloalkyl, Het<9->karbonyl-Ci_4alkyl-, Het<10->karbonyl-, polyhydroksy-Ci^alkyl-,

Het<n->Ci-4alkyl- eller Ai^-Ci^alkyl-;

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl- eller polyhydroksy-Ci^alkyl-;

R1<1>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<5>, Het<6->Ci_4alkyl-, C2^alkenylkarbonyl-eventuelt substituert med Het<7->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2^alkenylsulfonyl-,

Ci^alkyloksyCMalkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller

Ci ^alkyloksy-;

R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, Het<18->Ci.

4alkyl-,

C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy,

amino eller Ci ^alkyloksy-;

R<16>representerer hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl,

metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl,

amin, imidazoyl eller guanidino;

R<23>representerer Ar<3>, Ar<4->Ci-4alkyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl eventuelt substituert med Het<12>eller R<17>representerer Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyloksy, hydroksy, halo, Het<2>, NR<7>R<8>, NR<9>R10-

karbonyl eller Het<3->karbonyl

Ci-4alkyl-oksy-Ci-4alkyl- mono- eller di(Ci-4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl,

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci^alkyl-, hydroksy-CMalkyl-, CMalkyl-oksy-CMalkyl-, hydroksy-Ci.4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci^alkyl)amino-, mono- eller di(Ci^alkyl)amino-Ci-4alkyl-, aminoCi^alkyl-, mono- eller

di(Ci^alkyl)amino-sulfonyl-, aminosulfonyl-;

piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>, Het<4>eller Het<8>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino-, Ci-4alkyl-,

C3-6cykloalkyl-CMalkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci.

4alkyl)aminosulfonyl eller amino-Ci^alkyl-;

Het<5>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra

C].4alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci ^alkyloksy Ci_4alkyl eller

polyhydroksy-C i .4alkyl-;

pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3.6cykloalkyl, hydroksy-C].

4alkyl-, C].4alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-Ci_4alkyl-;

Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra furanyl,

Het<11>representerer en heterocykel valgt fra indolyl eller

pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci.4alkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci.4alkyl-oksy-Ci.4alkyl-, hydroksy-CMalkyl-oksy-CMalkyl-, mono- eller di(Ci^alkyl)amino- eller mono- eller

di(C i .4alkyl)amino-C i _4alkyl-;

1,3,2-dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er

substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl; og

Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci ^alkyloksyCi.4alkyl eller

polyhydroksy-C i _4alkyl-;

C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci.4alkyl-, CMalkyloksyCi-4alkyl eller

polyhydroksy-C i _4alkyl-;

Ar<1>,Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci_4alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci^alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci.4alkyloksy- eller Ci^alkyl.

Spesielt intermediatene med formel (XXX) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder;

i) X1 representerer O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR11eller -NR<n->Ci.2alkyl-; i en

spesiell utførelsesform representerer X<1>-NR<11->, -O- eller-O-CH2-;

ii) X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR<12>eller NR<12->Ci-2alkyl-; i en spesiell utførelsesform representerer X2 en direkte binding,

-Ci.2alkyl-, -0-Ci.2alkyl,

-O- eller-0-CH2-;

iii) R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy, fortrinnsvis halo;

iv) R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-,

I en ytterligere utførelsesform representerer R2 hydrogen, cyano, halo, hydroksy, C2.6alkynyl- eller Het<1>; spesielt representerer R<2>hydrogen, cyano, halo, hydroksy,

eller Ar<5>;

v) R<23>representerer hydrogen, Ci-4alkyl eller R<17>representerer Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyloksy- eller

Het<2->;

vi) R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl- eller Ci^alkyl-oksy-karbonyl-;

vii) Het<1>representerer tiazolyl eventuelt substituert med amino, Ci^alkyl,

hydroksy-CMalkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, CMalkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller

di(Ci-4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;

viii) Het representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

metyl;

ix) Het<3>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>eventuelt er substituert med én eller hvor

mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

x) Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor

mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-;

xi) Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl.

c) intermediatene med formel (XXXIII)

hvori

m representerer 1,2, 3 eller 4;

X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci-2alkyl-, CO, -CO- Ci-2alkyl-, NR<12>, -NR<12->C,.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller C,.2alkyl;

Y3representerer et d.5alkyl, CO-Ci.5alkyl eller CO-CR<16>R<17->NH- eller d.5alkyl-CO-eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino eller

Ci-4alkyloksykarbonylamino;

halo-fenyl-karbonylamino-,

Ci-6alkoksy- substituert med halo,

R representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het -karbonyl-, Ci^alkyloksykarbonyl-, C^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, Ci-4alkyl-, C2-6alkynyl-, C3-6cykloalkyl-, C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran,

Ci^alkoksy- substituert med halo,

halo, hydroksy eller NR<5>R<6>,

Ci_4alkyl-oksy-;

R<3>representerer hydrogen, Ci-4alkyl, eller Ci-4alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, Ci ^alkyloksy-, amino-, mono- eller di(C i .4alkyl)amino-,

Ci_4alkyl-sulfonyl- eller fenyl;

R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci-4alkyl;

fenyl-Ci-4alkyl-oksy-karbonyl-Het<17>, C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert

med Het<19->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2^alkenylsulfonyl-, CMalkyloksyQ.4alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere

substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-;

R Irt og R 17 representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl,

hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino;

Ci-4alkyl-oksy-CMalkyl- mono- eller di(Ci^alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<16>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl,

1,3,2-dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er

substituert med én eller flere substituenter valgt fra C^alkyl;

C3_6cykloalkyl,

hydroksy-CMalkyl-, Ci ^alkyloksy Ci^alkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-; og Ar<1>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci.

4alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-CMalkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci ^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

Spesielt intermediatene med formel (XXXIII) hvori én eller flere av de følgende begrensinger gjelder;

i) X<2>representerer en direkte binding, Ci-2alkyl, NR<12>eller -NR<12->Ci-2alkyl-; i en

spesiell utførelsesform representerer X<2>-NR<12->Ci_2alkyl- eller Ci^alkyl;

ii) Y3representerer et Ci.5alkyl, CO-CR<16>R<17->NH- eller -Ci.5alkyl-CO-; i en spesiell

utførelsesform representerer Ya-Ci.jalkyl-CO-;

iii) R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy, fortrinnsvis halo;

iv) R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-,

Ci^alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci^alkyl-, C2-6alkynyl-, Ar<5>eller Het<1>;

I en ytterligere utførelsesform representerer R<2>hydrogen, cyano, halo eller

hydroksy; spesielt representerer R<2>hydrogen, cyano, halo, hydroksy eller Ar<5>;

v) R<3>representerer hydrogen;

vi) R<12>representerer hydrogen eller d^alkyl;

vii) R<16>representerer hydrogen eller Ci^alkyl substituert med hydroksy;

viii) R<17>representerer hydrogen eller Ci^alkyl, spesielt hydrogen eller metyl;

ix) Het<1>representerer tiazolyl eventuelt substituert med amino, Ci-4alkyl,

hydroksy-CMalkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, CMalkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller

di(Ci-4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-;

x) Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl;

xi) Ar<5>representerer fenyl.

Det er også en gjenstand av den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelsen av intermediatene med formel (III), (XXX) eller (XXXIII) i syntesen av en forbindelse med formel (I).

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, inklusive forbindelsene med formel (I) og intermediatene med formel (III), (XXX) og (XXXIII) er nyttige fordi de innehar farmakologiske egenskaper. De kan derfor anvendes som medisiner.

Som beskrevet i den eksperimentelle del i det følgende, har den veksthemmende effekt og antitumoraktiviteten av de foreliggende forbindelser blitt demonstrert in vitro, i enzymatiske assayer på reseptor-tyrosinkinasene EGFR, ErbB2, ErbB4, F1T3, BLK eller Sar-kinasefamilien slik som for eksempel Lyn, Yes cSRC. I et alternativt assay ble den veksthemmende effekt av forbindelsene testet på flere karsinom-cellelinjer, spesielt i eggstokkskarsinomcellelinjen SKOV3 og den skvamøse karsinomcellelinje A431 ved å anvende kjente cytotoksisitetsassayer slik som MTT.

Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable N-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former for anvendelse i terapi. Mer spesielt i behandlingen eller forebyggingen av celleproliferasjonsmedierte sykdommer. Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable N-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former kan i det følgende refereres til som forbindelser i henhold til oppfinnelsen.

Lidelser for hvilke forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er spesielt nyttige er aterosklerose, restenose, cancer og diabetiske komplikasjoner f.eks. retinopati.

I betraktning av anvendbarheten av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for å behandle en celleproliferativ lidelse slik som aterosklerose, restenose og cancer, fremgangsmåten omfatter administrasjon til et dyr som trenger slik behandling, for eksempel, et pattedyr inklusive mennesker, som lider av en celleproliferativ lidelse, av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse.

Fremgangsmåten omfatter den systemiske eller topiske administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, til dyr, inklusive mennesker. Fagmannen vil anerkjenne at en terapeutisk effektiv mengde av EGFR-inhibitorene av den foreliggende oppfinnelse er mengden tilstrekkelig til å indusere den veksthemmende effekt og at denne mengde varierer inter alia, avhengig av størrelsen, neoplasitypen, konsentrasjonen av forbindelsen i den terapeutiske formulering og pasientens tilstand. Generelt vil en mengde av EGFR-inhibitor som skal administreres som et terapeutisk middel for behandling av celleproliferativ lidelse slik som aterosklerose, restenose og cancer, bestemmes på en tilfelle-til-tilfelle basis av en behandle lege.

Generelt er en passende dose én som resulterer i en konsentrasjon av EGFR-inhibitoren på behandlingsstedet i området fra 0,5 nM til 200 uM, og mer vanlig 5 nM til 10 uM. For å oppnå disse behandlingskonsentrasjoner vil en pasient som trenger behandling trolig bli administrert mellom 0,01 mg/kg til 300 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 10 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. Som bemerket over, kan mengdene over variere på en tilfelle-til-tilfelle basis. I disse behandlingsfremgangsmåter formuleres forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis før tilførsel. Som beskrevet heri under fremstilles passende farmasøytiske formuleringer ved kjente prosedyrer ved å anvende velkjente og lett tilgjengelige ingredienser.

På grunn av deres høye selektivitetsgrad som EGFR-inhibitorer er forbindelsene med formel (I) som definert over, også nyttige for å merke eller identifisere kinase-domenet innenfor reseptor-tyrosinkinasereseptorene. For dette formål kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse merkes, spesielt ved å erstatte, delvis eller fullstendig, ett eller flere atomer i molekylet med deres radioaktive isotoper. Eksempler på interessante merkede forbindelser er de forbindelser som har minst ett halo som er en radioaktiv isotop av jod, brom eller fluor; eller de forbindelser som har minst ett 1 ^C-atom eller tritiumatom.

Én spesiell gruppe består av de forbindelser med formel (I) hvori R<*>er et radioaktivt halogenatom. Prinsipielt er enhver forbindelse med formel (I) inneholdende et halogenatom tilbøyelig for radiomerking ved å erstatte halogenatomet med en passende isotop. Passende halogen-radioisotoper for dette formål er

radioaktiv jodider, f.eks.<122>I,<123>I,125I,<131>I; radioaktive bromider, f.eks.<75>Br,<76>Br, 7<7>Br og<82>Br og radioaktive fluorider, f.eks.<18>F. Introduksjonen av et radioaktivt halogenatom kan utføres ved en passende utbyttingsreaksjon eller ved å anvende en enkelt av prosedyrene som beskrevet i det foregående for å fremstille halogen-derivater med formel (I).

En annen interessant form av radiomerking er ved å bytte et karbonatom med et<n>C-atom eller substitusjonen av et hydrogenatom med et tritiumatom.

Således kan de radiomerkede forbindelser med formel (I) anvendes i en fremgangsmåte for spesifikk merking av reseptorseter i biologisk materiale. Fremgangsmåten omfatter trinnene (a) å radiomerke en forbindelse med formel (I), (b) å administrere denne radiomerkede forbindelse til biologisk materiale og deretter (c) detektere emisjonene fra den radiomerkede forbindelse.

Begrepet biologisk materiale er ment å omfatte enhver type materiale som har en biologisk opprinnelse. Mer spesielt refererer dette begrep til vevsprøver, plasma eller kroppsfluid, men også til dyr, spesielt varmblodige dyr, eller deler av dyr slik som organer.

Når anvendt i irt vz'vo-assayer, administreres de radiomerkede forbindelser i en passende sammensetning til et dyr og lokaliseringen av de radiomerkede forbindelser detekteres ved å anvende avbildingsteknikker, slik som, for eksempel, enfoton-tomografi (SPECT) eller positronemisjonstomografi (PET) og lignende. På denne måte kan fordelingen av de spesielle reseptorseter overalt i kroppen detekteres og organer inneholdende reseptorsetene kan visualiseres ved avbildingsteknikkene nevnt i det foregående. Denne fremgangsmåte for avbilding av et organ ved å administrere en radiomerket forbindelse med formel (I) og detektering av emisjonene fra den radioaktive forbindelse utgjør også en del av den foreliggende oppfinnelse.

I enda et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i fremstillingen av et medikament for behandling av enhver av de ovennevnte celleproliferative lidelser eller indikasjoner.

Mengden av en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, her også referert til som den aktive ingrediens, som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effekt vil, selvfølgelig, variere med den spesielle forbindelse, administrasjonsruten, mottakerens alder og tilstand, og den spesielle lidelse eller sykdom som behandles. En passende daglig dose ville være fra 0,01 mg/kg til 300 mg/kg kroppsvekt, spesielt fra 10 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt. En behandlingsfremgangsmåte kan også inkludere å administrere den aktive ingrediens i et regime på mellom ett og fire inntak

per dag.

Selv om det er mulig for den aktive ingrediens å bli administrert alene, er det foretrukket å fremstille den som en farmasøytisk sammensetning. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse videre en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Bæreren eller fortynnings-midlet må være "akseptabelt" i betydningen av å være kompatibelt med de andre ingredienser i sammensetningen og ikke skadelig for mottakeren derav.

De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan fremstilles ved alle metoder velkjente i farmasifaget, for eksempel ved å anvende metoder slik som de beskrevet i Gennaro et al. Remington's Pharmacuetical Sciences (18. utg., Mack Publishing Company, 1990, se spesielt Del 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). En terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i baseform eller addisjonssaltform, som den aktive ingrediens kombineres i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for systemisk administrasjon slik som oral, perkutan eller parenteral administrasjon; eller topisk administrasjon slik som via inhalasjon, en nesespray, øyedråper eller via en krem, gel, sjampo eller lignende. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger: eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkelhet i administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe på løselighet, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærerer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinerte med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker noen signifikant skadelige effekter på huden. Additivene kan fremme administrasjonen til huden og/eller kan være nyttig for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on" eller som en salve.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetesform for administrasjonsenkelhet og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.

Eksperimentell del

I det følgende betyr begrepet "RT" romtemperatur, "ADDP" betyr 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidin, "DCM" diklormetan, "DMA" betyr dimetylacetamid, "DME" betyr dimetyleter, "DMF" betyr ^-dimetylformamid, "DMSO" betyr dimetylsulfoksid, "DIPE" betyr diisopropyleter, "DIPEA" betyr N- etyl- N-( l-metyletyl)- 2-propanamin, "EtOH" betyr etanol, "EtOAc" betyr etylacetat, "HBTU" betyr l-[bis(dimetylamino)metylen]-/f-benzotriazolium, heksafiuorfosfat(l-), 3-oksid), "LAH" betyr litiumaluminiumhydrid dvs. LiAlH4, "TFA" betyr trifluoreddiksyre og "THF" betyr tetrahydrofuran, "PyBOP" betyr (1 -hydroksy- IH-benzotriazolato-0)tri-l-pyrrolidinyl-, (T-4)- fosfor(l+), heksafluorfosfat(l-), "NaBH(OAc)3" betyr natriumtriacetoksyborhydrid, RP betyr omvendt fase.

A. Fremstilling av intermediatene

Eksempel Al

a) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-metyl-6-nitrofenoksy)-, metylester

(intermediat 1)

En blanding av 2-metyl-6-nitro-fenol (0,0065 mol) og K2C03(0,026 mol) i NJf-dimetylformamid (DMF) (80 ml) ble omrørt ved 50 °C i 15 min, deretter ble 6-brom-, metylester heksansyre (0,0195 mol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved 50 °C. Etter avslutning ble reaksjonen stanset med isvann og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med toluen. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert og konsentrert. Residuet ble anvendt som sådan i det neste trinn og ga 100 % av intermediat 1.

b) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-amino-6-metylfenoksy)-, metylester

(intermediat 2)

En blanding av intermediat 1 (0,013 mol) og etylamin (0,5 g) i THF (100 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (2 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over en liten plugg av Dicalite og filtratet ble konsentrert, hvilket ga 1,4 g av intermediat 2 som ble anvendt som sådan i det neste trinn.

c) Fremstilling av heksansyre, 6-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-6-metylfenoksy]-, metylester (intermediat 3)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin 0,0045 mol) og intermediat 2 (0,0056 mol) i 2-propanol (40 ml) ble omrørt og refluksert i 1 dag. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet behandlet med DIPE og denne blanding ble omrørt natten over. Det faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket og tørket, hvilket ga intermediat 3.

d) Fremstilling av heksansyre, 6-[2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]-6-metylfenoksy]-, metylester (intermediat 4)

En løsning av intermediat 3 (0,0045 mol) og NH4OH (1,5 ml) i CH3OH (50 ml) ble omrørt i 18 timer ved RT og løsningsmidlet ble dampet av, hvilket ga intermediat 4 (urent, anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

e) Fremstilling av heksansyre, 6-[2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]-6-metylfenoksy] (intermediat 5)

En blanding av intermediat 4 (0,00024 mol), LiOH (0,00047 mol), THF (3 ml), CH3OH (1 ml) og H20 (1 ml) ble omrørt og varmet ved 70 °C i 30 min og deretter ble reaksjonsblandingen tillatt å nå RT. Det organiske løsningsmiddel (THF/CH3OH) ble dampet av og det vandige konsentrat ble nøytralisert med HC1 (IN) filtrert og det tilbakeholdte faste stoff ble vasket og tørket (vak.) ved 65 °C, hvilket ga 0,040 g av intermediat 5.

Eksempel A2

a) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-klor-6-nitrofenoksy)-, metylester

(intermediat 6)

En løsning av 2-klor-6-nitro-fenol (0,046 mol) i N,N-dimetylformamid (150 ml) ble varmet til 50 °C, deretter ble K2CC>3 (0,069 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. 6-brom-, metylester heksansyre (0,069 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert og residuet ble anvendt som sådan i det neste trinn, hvilket ga 13,88 g av intermediat 6.

b) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-amino-6-klorfenoksy)-, metylester

(intermediat 7)

En blanding av intermediat 6 (0,046 mol) og etanim (2 g) i THF (ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (3 g) som en katalysator i nærvær av DIPE (2 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over liten plugg av Dicalite, filtratet ble konsentrert, hvilket ga intermediat 7.

c) Fremstilling av heksansyre, 6-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-6-klorfenoksy]-, metylester (intermediat 8)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,022 mol) og intermediat 7 (0,022 mol) i 2-propanol (170 ml) ble omrørt og varmet ved 80 °C i 2 timer, konsentrert og residuet ble kromatografert over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 97/3). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5,1 g intermediat 8 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[3-klor-2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]fenyl]-amino]-7-metoksy-(intermediat 9)

En blanding av LAH (0,0246 mol) i THF (40 ml) ble omrørt ved RT. En løsning av intermediat 8 (0,006 mol) i THF (60 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 dag, deretter ble ekstra LAH (0,0123 mol) tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt videre over helgen, deretter ble H20 (2 ml) tilsatt dråpevis, etterfulgt av den dråpevise tilsetning av en 15 % NaOH-løsning (2 ml) og H20 (6 ml). Denne blanding ble omrørt i 15 min, filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble omrørt i kokende CH3CN, filtrert og det tilbakeholdte faste stoff ble tørket (vak.) ved 60 °C. De faste stoffer ble løst igjen i CH3OH/DCM (10/90) og denne blanding ble nøytralisert med HC1 (1 N). Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC>4), filtrert og konsentrert, hvilket ga 1 g av intermediat 9.

Eksempel A3

a) Fremstilling av heksansyre, 6-(4-klor-2-nitrofenoksy)-, metylester

(intermediat 10)

En blanding av 4-klor-6-nitro-fenol (0,029 mol) og K2C03(0,035 mol) i DMA (80 ml) ble omrørt ved 50 °C i 30 min, deretter ble 6-brom-, metylester heksansyre (0,035 mol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer ved 50 °C. Etter fullførelse ble blandingen filtrert og filtratet ble nøytralisert med HC1 (1 N), deretter helt i isvann og omrørt i 30 min. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket, løst i DCM, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert, hvilket ga intermediat 10 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

b) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-amino-4-klorfenoksy)-, metylester

(intermediat 11)

En blanding av intermediat 10 (0,026 mol) og etylamin (1 g) i THF (100 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (5 g) som en katalysator i nærvær av DIPE (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over en liten plugg av Dicalite, filtratet ble konsentrert, hvilket ga intermediat 11.

c) Fremstilling av heksansyre, 6-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenoksy]-, metylester (intermediat 12)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,014 mol) og intermediat 11 (0,014 mol) i 2-propanol (120 ml) ble varmet ved 80 °C og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 96,5/3,5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn til tørrhet, hvilket ga 1,8 g av intermediat 12 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]fenyl]-amino]-7-metoksy- (intermediat 13)

LAH (0,015 mol) ble omrørt i THF (40 ml) og deretter ble en løsning av intermediat 12 (0,0037 mol) i THF (80 ml) tilsatt dråpevis under N2ved RT. Reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen, deretter behandlet med H20 (0.9 ml), aq. NaOH-løsning (15 %, 0,9 ml) og H20 (2,7 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert, residuet vasket og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt i DIPE og det faste stoff ble samlet ved filtrering, hvilket ga 0,8 g (53 %) av intermediat 13.

Eksempel A4

a) Fremstilling av pentansyre, 5-(4-klor-2-nitrofenoksy)-, metylester

(intermediat 14)

En blanding av 4-klor-6-nitrofenol (0,023 mol), K2C03(0,027 mol) og N,N-dimetylformamid (80 ml) ble omrørt ved 50 °C i 30 min., deretter ble 5-brom-, metylester pentansyre (0,027 mol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved 50 °C. Blandingen ble filtrert og filtratet ble nøytralisert med HC1 (1 N). Denne blanding ble helt i isvann og omrørt i 30 min. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket, løst igjen i DCM/CH30H(95/5), tørket (MgS04), filtrert og konsentrert, hvilket ga 6,6 g av intermediat 14 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

b) Fremstilling av pentansyre, 5-(2-amino-4-klorfenoksy)-, metylester

(intermediat 15)

En blanding av intermediat 14 (0,023 mol) og etylamin (1 g) i THF (100 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (2 g) som en katalysator i nærvær av DIPE (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen over en liten plugg av Dicalite og filtratet ble konsentrert, hvilket ga intermediat 15.

c) Fremstilling av pentansyre, 5-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenoksy]-, metylester (intermediat 16)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,0067 mol) og intermediat 15 (0,0048 mol) i 2-propanol (60 ml) ble omrørt og varmet ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, det tilbakeholdte faste stoff ble vasket og tørket 0,7 g. Filtratet ble konsentrert og residuet (olje) ble kromatografert over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 96,5/3,5). Den rene fraksjon ble samlet og konsentrert, hvilket ga 1,5 g av intermediat 16.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[(5-hydroksypentyl)oksy]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 17)

En blanding av LAH (0,013 mol) i THF (25 m) ble omrørt ved RT under N2, deretter ble en løsning av intermediat 16 (0,0032 mol) i THF (45 ml) tilsatt dråpevis og

reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (0,8 ml), NaOH (0,8 ml, 15 %) og igjen vann (2,4 ml) og blandingen ble omrørt i 15 min. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, løst igjen i DCM/CH3OH (95/5), nøytralisert med HC1 (1 N), konsentrert og deretter renset over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 91,5/8,5). Produktfraksjonene ble samlet og konsentrert, hvilket ga 0,400 g av intermediat 17.

Eksempel A5

a) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-nitrofenoksy)-, metylester (intermediat 18)

En blanding av 2-nitro-fenol (0,014 mol) og K2C03(0,017 mol) i N, N-dimetylformamid (50 ml) ble omrørt i 15 min ved 50 °C, deretter ble 6-brom-heksansyre-metylester (0,017 mol) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og helt i isvann. Det resulterende presipitat ble filtrert, vasket og tørket, hvilket ga 3,0 g av intermediat 18 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

b) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-aminofenoksy)-, metylester (intermediat 19)

En blanding av intermediat 18 (0,011 mol) i THF (100 ml) ble hydrogenen med Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av DIPE (0,5 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over en liten plugg av Dicalite og konsentrert, hvilket ga intermediat 19.

c) Fremstilling av heksansyre, 6-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]fenoksy]-, metylester (intermediat 20)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,011 mol) og intermediat 19 (0,01 lmol) i 2-propanol (100 ml) ble varmet og omrørt ved 80 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet (olje) ble renset over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 96,5/3,5). Produktfraksjonene ble samlet og konsentrert, hvilket ga 2,3 g av intermediat 20 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 21)

En blanding av LAH (0,020 mol) i THF (30 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble en løsning av intermediat 20 (0,005 mol) i THF (50 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, behandlet med H20 (1 ml), vandig NaOH-løsning (1 ml, 15 %) og igjen med H20 (3 ml). Denne blanding ble filtrert, residuet ble vasket og filtratet ble nøytralisert med HC1 (1 N). Filtratet ble deretter konsentrert og residuet ble tørket (vak.) ved 55 °C, hvilket ga 0,5 g av intermediat 21.

Eksempel A6

a) Fremstilling av heksansyre, 6-(4-brom-2-nitrofenoksy)-, metylester

(intermediat 22)

En blanding av 4-brom-2-nitrofenol (0,046 mol) i DMA (100 ml) ble varmet til 40 °C og deretter ble K2CC«3 (0,046 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. 6-brom-heksansyre-metylester (0,046 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved 40 °C. Ekstra 6-brom-heksansyre-metylester (2 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble avkjølt til RT og helt i isvann (400 ml). Det resulterende presipitat ble filtrert, løst i DCM, tørket (MgSC>4) og filtrert igjen. Til sist ble filtratet dampet inn, hvilket ga 14,24 g (90 %) av intermediat 22.

b) Fremstilling av heksansyre, 6-(2-amino-4-bromfenoksy)-, metylester

(intermediat 23)

En blanding av intermediat 22 (0,04 mol) og etylamin (0,044 mol) i THF (250 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (2 g) som en katalysator i nærvær av DIPE (2 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over en liten plugg av Dicalite og konsentrert, hvilket ga 12,8 g av intermediat 23 (98 %).

c) Fremstilling av heksansyre, 6-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-bromfenoksy]-, metylester (intermediat 24)

En blanding av 4-klor-6-acetoksy-7-metoksykinazolin-hydroklorid (0,00554 mol) og intermediat 23 (0,00554 mol) i 2-propanol (10 ml) ble varmet til 80 °C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen homogen og ble farget svart. Blandingen ble omrørt natten over ved RT, konsentrert og deretter renset ved kolonnekromatografi over silikagel. To produktfraksjoner ble samlet og konsentrert. Fraksjon 2 ble omrørt i 2-propanol/DIPE (1/24), filtrert og det tilbakeholdt faste stoff ble tørket, hvilket ga intermediat 24.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-brom-2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 25)

En blanding av intermediat 24 (0,00188 mol) i THF (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av LAH (0,0075 mol) i THF (20 ml) ved RT under N2-atm., i 16 h. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med H20 (0,4 ml), og etter 15 min med vandig NaOH-løsning (0,4 ml, 15 %) og til sist med H20 (1,2 ml) (fargeforandring fra grå/grønn til gul). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble nøytralisert med HC1 (1 N) og konsentrert. Residuet ble omrørt i CH3CN/DIPE (24/1) og det faste stoff ble samlet ved filtrering og tørket, hvilket ga intermediat 25.

Eksempel A7

a) Fremstilling av heptansyre, 7-(4-klor-2-nitrofenoksy)-, etylester (intermediat 26)

En blanding av 4-klor-6-nitro-fenol (0,017 mol) og K2C03(0,019 mol) i DMA (70 ml) ble omrørt ved 50 °C i 15 min., deretter ble 6-brom-, etylester heksansyre (0,019 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 50 °C. Det resulterende presipitat ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga intermediat 26 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

b) Fremstilling av heptansyre, 7-(2-amino-4-klorfenoksy)-, etylester (intermediat 27)

En blanding av intermediat 26 (0,017mol) og dimetyl-amin (1 g) i THF (100 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (2 g) som en katalysator i nærvær av DIPE (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over en liten plugg av Dicalite og konsentrert, hvilket ga intermediat 27.

c) Fremstilling av heptansyre, 7-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenoksy]-, etylester (intermediat 28)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,0051 mol) og intermediat 27 (0,006 mol) i 2-propanol (50 ml) ble omrørt og varmet ved 80 °C i 6 timer, deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det ubearbeidede residu ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM7CH3OH 97,5/2,5). Produktfraksjonene ble samlet og konsentrert, hvilket ga 2,4 g (92 %) av intermediat 28.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[(7-hydroksyheptyl)oksy]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 29)

En blanding av LAH (0,0186 mol) i THF (40 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble en løsning av intermediat 28 (0,0047 mol) i THF (40 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og ekstra LAH (0,0092 mol) ble tilsatt, deretter ble den resulterende blanding omrørt i ytterligere 1 dag. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med H20 (1,5 ml), aq. NaOH-løsning (15 %, 1,5 ml) og deretter H20 (4,5 ml) og blandingen ble omrørt i 10 min. Denne blanding ble filtrert og filtratet ble nøytralisert med HC1 (1 N), konsentrert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluent: DCM/CH3OH 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og konsentrert, hvilket ga 0,5 g (25 %) av intermediat 29.

Eksempel A8

a) Fremstilling av 1-oktanol, 8-(4-klor-2-nitrofenoksy)-, acetat (ester) (intermediat 30)

En blanding av 4-klor-6-nitro-fenol (0,0205 mol), fine molekylarsiler (3,5 g), DMA, p.a. (50 ml) og K2C03(0,0238 mol) ble omrørt i 1 time, deretter ble 8-brom-l-oktanol-acetat (0,0235 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet ved 50 °C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og helt ut i isvann, deretter ekstrahert med toluen (2 ganger 150 ml). De organiske sjikt ble kombinerte, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble dampet av (vak.). Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/heksan 80/20). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 6,2 g (87,9 %) av intermediat 30.

b) Fremstilling av 1-oktanol, 8-(2-amino-4-klorfenoksy)-, acetat (ester)

(intermediat 31)

En blanding av intermediat 30 (0,018 mol) i THF (100 ml) ble hydrogenen med Pt/C 5 % (1 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (1 ml) [Hl78-005]. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over en liten plugg av Dicalite og konsentrert, hvilket ga 5,6 g av intermediat 31 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

c) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[[8-(acetyloksy)oktyl]oksy]-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 32)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,01 mol) og intermediat 31 (0,01 mol) i 2-propanol (60 ml) ble varmet ved 80 °C i 2 timer og reaksjonsblandingen ble avkjølt, deretter konsentrert. DIPE ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Det faste stoff ble samlet og deretter tørket, hvilket ga 5,0 g av intermediat 32.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[(8-hydroksyoktyl)oksy]fenyl]-amino]-7-metoksy- (intermediat 33)

En blanding av intermediat 32 (0,0094 mol) i metanol (100 ml) ble varmet ved 60 °C. Deretter ble en løsning av K2C03(0,019 mol) i H20 (10 ml) tilsatt dråpevis. Det organiske løsningsmiddel ble dampet inn og det vandige konsentrat ble behandlet med eddiksyre. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket (vak.) ved 60 °C, hvilket ga 3,7 g (88 %) av intermediat 33.

Eksempel A9

a) Fremstilling av 1-nonanol, 9-(4-klor-2-nitrofenoksy)-, acetat (ester) (intermediat 34)

En blanding av 4-klor-6-nitro-fenol (0,02 mol), DMA, p.a. (70 ml) og K2C03(0,0246 mol) ble varmet ved 50 °C i 1 time og deretter ble 9-brom, 1-nonanol acetat (0,024 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet over helgen og helt på is (250 ml). Det faste stoff ble samlet ved filtrering, løst i DCM, tørket (MgSC^), filtrert og konsentrert, hvilket ga 8,6 g av intermediat 34.

b) Fremstilling av 1-nonanol, 9-(2-amino-4-klorfenoksy)-, acetat (ester)

(intermediat 35)

En blanding av intermediat 34 (0,023 mol) i THF (200 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med Pt/C 5 % (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofen (2 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn (vak.), hvilket ga intermediat 35.

c) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[[9-(acetyloksy)nonyl]oksy]-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 36)

En blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,00099 mol) og intermediat 35 (0,0010 mol) i 2-propanol (15 ml) ble varmet ved 80 °C i 1,5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under en tørr N2-strøm. DIPE ble tilsatt; det faste stoff ble samlet og deretter tørket. Hvilket ga intermediat 36 (off-white fast stoff) Alternativt ble en blanding av 4-klor-6-metylkarbonyloksy-7-metoksykinazolin (0,051 mol) og intermediat 35 (0,0051 mol) i 2-propanol (40 ml) varmet ved 80 °C i 4 timer og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under en tørr N2-strøm. DIPE ble tilsatt; det faste stoff ble samlet og deretter tørket, hvilket ga 2,38 g (84,3%) av intermediat 36.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[(9-hydroksynonyl)oksy]fenyl]-amino]-7-metoksy- (intermediat 37)

K2C03(0,34 g) ble tilsatt til en løsning av intermediat 36 (0,00437 mol) i metanol (40 ml) og H20 (8 ml) og etter 2 timer ble det resulterende presipitat filtrert, hvilket ga fast stoff (I) og filtrat (I). Filtrat (I) ble dampet inn og deretter ble H2O satt til residuet (pH: 10). Eddiksyre ble tilsatt inntil pH: 5-6 og blandingen ble omrørt i 10 min, deretter ble de faste stoffer filtrert fra. Disse faste stoffer og faste stoffer (I) ble kombinerte i H20/CH3OH (20 ml/100 ml) og deretter ble K2C03(0,380 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 60 °C i 30 min. og ekstra K2CO3(0,400 g) ble tilsatt, deretter ble den resulterende blanding omrørt natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble behandlet med H2O og eddiksyre. De resulterende faste stoffer ble filtrert fra, vasket med CH3OH og tørket i en vakuumovn ved 60 °C, hvilket ga 1,7 g av intermediat 37.

Eksempel Al0

a) Fremstilling av benzosyre, 5-hydroksy-2-nitro-4-(fenylmetoksy)- (intermediat 38) KOH (75 g) ble tilsatt til H20 (175 ml), omrørt ved RT. 4-benzyloksy-5-metoksy-2-nitro-benzosyre (0,031 mol; ) ble tilsatt porsjons vis og suspensjonen ble varmet i 12 timer ved 75 °C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble surgjort med HC1 (kons.). Det resulterende presipitat ble filtrert fra, omrørt i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,75 g (65 %) av intermediat 38. b) Fremstilling av benzosyre, 5-hydroksy-2-nitro-4-(fenylmetoksy)-, metylester

(intermediat 39)

En blanding av intermediat 38 (0,020 mol) i tionylklorid (50 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble stanset med metanol (50 ml) og blandingen ble omrørt over helgen. Løsnings-midlet ble inndampet og deretter koinndampet med toluen, hvilket ga intermediat 39.

c) Fremstilling av benzosyre, 5-(acetyloksy)-2-nitro-4-(fenylmetoksy)-, metylester

(intermediat 40)

En blanding av intermediat 39 (0,020 mol) i eddikanhydrid (40 ml) og pyridin (6 ml) ble varmet til 90 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble filtrert over silikagel (eluent: DCM). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 5,4 g (78

%) av intermediat 40.

d) Fremstilling av benzosyre, 5-(acetyloksy)-2-amino-4-(fenylmetoksy)-, metylester

(intermediat 41)

En blanding av intermediat 40 (0,015 mol) i THF (100 ml) ble hydrogenert med Pt/C

5 % (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml) [H178-032]. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 4,7 g av intermediat 41.

e) Fremstilling av 4(3//)-kinazolinon, 6-hydroksy-7-(fenylmetoksy)- (intermediat 42) En blanding av intermediat 41 (0,015 mol) og ammonium og maursyre(0,0225 mol) i

formamid (50 ml) ble varmet til 150 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer, deretter ble blandingen tillatt å nå RT og helt ut i isvann. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket (vak.) ved 60°C, hvilket ga 2,9 g (72,5 %) av intermediat 42.

f) Fremstilling av 4(3//)-kinazolinon, 6-(acetyloksy)-7-(fenylmetoksy)- (intermediat 43) En blanding av intermediat 42 (0,011 mol) i monoacetat 1,1-1,1-etendiol (12 ml) og

pyridin (2 ml) ble varmet til 90 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer,

deretter blandingen ble helt ut i isvann. Det resulterende presipitat ble filtrert fra,

vasket og tørket, hvilket ga 3,3 g (97 %) av intermediat 43.

g) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-klor-7-(fenylmetoksy)-, acetat (ester) (intermediat 44) En løsning av intermediat 43 (0,0032 mol) og N,N-dimetylformamid (kat. mengde.) i

tionylklorid (30 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk og koinndampet med toluen. Residuet ble løst i DCM og vasket med NaHCC«3. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga 0,6 g (60 %) av intermediat 44.

h) Fremstilling av 1-heksanol, 6-(4-brom-2-nitrofenoksy)-, acetat (ester) (intermediat 44a)

En omrørt løsning av 4-brom-2-nitrofenol (0,115 mol) i DMA (250 ml) ble varmet ved 40 °C, deretter ble K2C03(0,115 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. 6-brom-1-heksanol, acetat (0,115 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved 40 °C. Ekstra 6-brom-1-heksanol, acetat (4 g) ble tilsatt, deretter ble den resulterende blanding omrørt i 2 timer, avkjølt til RT og omrørt natten over. Blandingen ble filtrert fra og filtratet ble helt ut i isvann (2000 ml) og deretter ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 39,6 g av intermediat 44a.

i) Fremstilling av 1-heksanol, 6-(2-amino-4-bromfenoksy)-, acetat (ester) (intermediat 45)

En blanding av intermediat 44a (0,105 mol) i THF (250 ml) ble hydrogenert med Pt/C

5 % (3 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (3 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst i DIPE og omdannet til saltsyresaltet (1:1) med HC1 (20 ml, 6 N i 2-propanol). Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 36,91

g (96 %) av intermediat 45.

j) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[[6-(acetyloksy)heksyl]oksy]-5-bromfenyl]amino]-7-(fenylmetoksy)-, acetat (ester) (intermediat 46)

En blanding av intermediat 44 (0,0031 mol) og intermediat 45 (0,0031 mol) i 2-propanol (50 ml) ble varmet til 80 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer, deretter ble blandingen tillatt å nå RT og omrørt natten over. Til sist ble løsnings-midlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,9 g av intermediat 46.

k) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-brom-2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]fenyl]amino]-7-(fenylmetoksy)- (intermediat 47)

En løsning av intermediat 46 (0,0031 mol) i metanol (25 ml) ble varmet til 60 °C og

en løsning av K2CO3(0,0062 mol) i H20 (2,5 ml) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer. Ekstra K2CO3(0,0031 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 60 °C. Det organiske løsningsmiddel (CH3OH) ble inndampet under redusert trykk og det vandige konsentrat ble behandlet med eddiksyre. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket (vak.) ved 60 °C, hvilket ga 1,4

g (84 %) av intermediat 47.

Eksempel All

a) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[[6-(acetyloksy)heksyl]oksy]-5-bromfenyl]amino]-, acetat (ester) (intermediat 48)

En blanding av intermediat 45 (0,0045 mol) og 4-klor-6-kinazolinol-acetat (ester)

(0,0045 mol) i 2-propanol (50 ml) ble varmet til 80 °C og reaksjonsblandingen ble

omrørt i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga intermediat 48.

b) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-brom-2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]fenyl]amino]-(intermediat 49)

En blanding av intermediat 48 (0,0045 mol) og K2C03(0,0135 mol) i H20 (2,5 ml)

og metanol (25 ml) ble omrørt ved 60 °C i 16 timer og det organiske løsningsmiddel ble inndampet, deretter ble det vandige konsentrat ekstrahert med CH3OH/DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tørket (vak.) ved 60 °C og anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga intermediat 49.

Eksempel A12

a) Fremstilling av 1-pentanol, 5-[[(4-brom-2-nitrofenyl)metyl]amino]- (intermediat 50) En løsning av 4-brom-2-nitro-benzaldehyd, (0,013 mol), 5-amino- 1-pentanol (0,013

mol) og titan, tetrakis(2-propanolato) (0,014 mol) i EtOH (15 ml) ble omrørt ved RT i 1 time, deretter ble reaksjonsblandingen varmet til 50 °C og omrørt i 30 min. Blandingen ble avkjølt til RT og NaBH4(0,013 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter helt ut i isvann (50 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 20 min., det dannede presipitat ble filtrert fra (som gir filtrat (I)), vasket med H20 og omrørt i DCM (for å løse produktet og for å fjerne det fra Ti-saltet). Blandingen ble filtrert og deretter ble filtratet tørket (MgSC^) og filtrert, til sist ble løsningsmidlet inndampet. Filtrat (I) ble inndampet inntil EtOH var fjernet og det vandige konsentrat ble ekstrahert 2 ganger med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 3,8 g (93 %) av intermediat 50.

b) Fremstilling av karbaminsyre, [(4-brom-2-nitrofenyl)metyl](5-hydroksypentyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 51)

En løsning av intermediat 50 (0,0032 mol) i DMC (20 ml) ble omrørt ved RT og en løsning av dikarbonsyre, bis( 1,1-dimetyletylester (0,0032 mol) i DMC (5 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT og vasket 2 ganger med H20. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 51.

c) Fremstilling av karbaminsyre, [5-(acetyloksy)pentyl][(4-brom-2-nitrofenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 52)

En løsning av intermediat 51 (0,0032 mol) og pyridin (0,032 mol) i eddikanhydrid (15 ml) ble omrørt ved RT i 16 timer, deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk og koinndampet med toluen. Residuet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga 1,47 g (100 %) av intermediat 52.

d) Fremstilling av karbaminsyre, [5-(acetyloksy)pentyl][(2-amino-4-bromfenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 53)

En blanding av intermediat 52 (0,0033 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert med Pt/C

5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml) [Hl79-007]. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 53.

e) Fremstilling av karbaminsyre, [[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-bromfenyl]metyl][5-(acetyloksy)pentyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 54)

En blanding av intermediat 53 (0,0028 mol) og 4-klor-7-metoksy-, acetat 6-kinazolinol (ester) (0,0028 mol) i 2-propanol (50 ml) ble varmet til 60 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga intermediat 54.

f) Fremstilling av karbaminsyre, [[4-brom-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)-amino]fenyl]metyl](5-hydroksypentyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 55)

En løsning av intermediat 54 (0,0028 mol) i metanol (50 ml) ble omrørt ved RT og en løsning av K2CO3(0,0056 mol) i H20 (5 ml) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen varmet til 60 °C og omrørt i 18 timer. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet og det vandige konsentrat ble surgjort med eddiksyre. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, løst i DCM, tørket (MgSQO, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,2 g av intermediat 55.

Eksempel A13

a) Fremstilling av 6-heptensyre, 7-(4-brom-2-nitrofenyl)-, ( 6E)- (intermediat 56)

En blanding av NaH, 60 % (0,026 mol, fri for mineralolje) i tørr DMSO (15 ml) ble

varmet til 65 °C og blandingen ble omrørt i 1,5 time (inntil H2-utvikling stoppet), deretter ble suspensjonen (mørkegrønn) avkjølt til 15 °C og en løsning av 5-karboksy-pentyltrifenylfosfoniumbromid (0,013 mol) i DMSO (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende løsning (rød) ble omrørt ved RT i 10 min. og en løsning av 4-brom-2-nitro-benzaldehyd (0,013 mol; 4-brom-2-nitrobenzaldehyd) i tørr DMSO (8 ml) ble raskt tilsatt. Løsningen (mørkebrun) ble omrørt i 105 min. og stanset med H20/Et20 (25/75, 100 ml). Et20-sjiktet ble fjernet og det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger

med etylacetat, deretter surgjort (pH: 1-2) med HC1 (37 %) og ekstrahert igjen med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 56.

b) Fremstilling av 6-heptensyre, 7-(4-brom-2-nitrofenyl)-, metylester, ( 6E)- (intermediat 57)

En løsning av intermediat 56 (0,013 mol) i konsentrert HC1 (0,20 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt natten over ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst i DCM og vasket med en NaHCC«3-løsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble filtrert over silikagel (eluent: DCM); produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,800 g av intermediat 57.

c) Fremstilling av benzenheptansyre, 2-amino-4-brom-, metylester (intermediat 58) En blanding av intermediat 57 (0,0023 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenen med 5 %

konsentrert Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml)

[Hl79-035]. Etter opptak av H2(4 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,72 g av intermediat 58.

d) Fremstilling av benzenheptansyre, 2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl] amino] -4-brom-, metylester (intermediat 59)

En blanding av intermediat 58 (0,0023 mol) og 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-

acetat (ester) (0,0023 mol) i 2-propanol (40 ml) ble varmet til 80 °C og omrørt i 4 timer, deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt i CH3OH/DIPE (1/9); det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket (vak.) ved 60 °C, hvilket ga 0,55 g av intermediat 59.

e) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-brom-2-(7-hydroksyheptyl)fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 60)

En blanding av LAH (0,005 mol) i 2-propanol (20 ml) ble omrørt ved RT. En løsning av intermediat 59 (0,001 mol) i 2-propanol (30 ml) ble tilsatt dråpevis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over. Etylacetat (20 ml) ble tilsatt og overskuddet av 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetat (ester) ble dekomponert med en 10 % HC1-løsning (5 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga intermediat 60.

Eksempel A14

a) Fremstilling av 1-pentanol, 5-[[(4-brom-2-nitrofenyl)metyl]metylamino]-(intermediat 61)

En løsning av intermediat 50 (0,0047 mol), formaldehyd (0,025 mol) og titan, tetrakis(2-propanolato) (0,0051 mol) i EtOH (150 ml) ble varmet til 50 °C og omrørt i 1 time, deretter ble NaBtLt(0,026 mol) tilsatt porsjonsvis ved RT. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter stanset med vann (100 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time; det dannede presipitat ble filtrert fra og vasket. Det organiske filtrat ble konsentrert, deretter ble det vandige konsentrat ekstrahert med DCM og tørket. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble filtrert over silikagel (eluent: DCM/CH3OH fra 98/2 til 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,5 g av intermediat 61.

b) Fremstilling av 1-pentanol, 5-[[(4-brom-2-nitrofenyl)metyl]metylamino]-, acetat (ester) (intermediat 62)

En løsning av intermediat 61 (0,0015 mol) og pyridin (0,015 mol) i eddikanhydrid (8 ml) ble omrørt natten over ved RT, deretter ble løsningsmidlet inndampet og koinndampet med toluen, hvilket ga intermediat 62.

c) Fremstilling av 1-pentanol, 5-[[(2-amino-4-bromfenyl)metyl]metylamino]-, acetat (ester) (intermediat 63)

En blanding av intermediat 62 (0,0015 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert med Pt/C

5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml) [H179-034]. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,5 g av intermediat 63.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[[[5-(acetyloksy)pentyl]metylamino]metyl]-5-bromfenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 64)

En blanding av intermediat 63 (0,0015 mol) og 4-klor-7-metoksy-6-kinazolinol-acetat (ester) (0,0015 mol) i 2-propanol (30 ml) ble varmet til 80 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 dag. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga 0,83 g av intermediat 64.

e) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-brom-2-[[(5-hydroksypentyl)metylamino]metyl]-fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 65)

En løsning av intermediat 64 (0,0015 mol) i metanol (25 ml) ble omrørt ved RT og en løsning av K2C03(0,003 mol) i H20 (2,5 ml) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen varmet til 60 °C og omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og H20 (20 ml) ble tilsatt, deretter ble blandingen nøytralisert med eddiksyre og det dannede presipitat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og konsentratet ble ekstrahert med DCM, filtrert, deretter tørket (MgSCU) og blandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 0,5 g (70 %) av intermediat 65.

Eksempel Al5

a) Fremstilling av metansulfonsyre, trifluor-, 2-(4-klor-2-nitrofenyl)etylester

(intermediat 66)

En blanding av 2-(4-klor-2-nitrofenyl)-etanol (0,01 mol) og 2,6-di-tert-butylpyridin (0,012 mol) i nitrometan (30 ml) ble omrørt under N2ved 0 °C og en blanding av trifluormetylsulfonanhydrid (0,011 mol) i nitrometan (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C, deretter ble reaksjonsblandingen tillatt å nå RT og omrørt i 1 time, hvilket ga intermediat 66.

b) Fremstilling av 1-butanol, 4-[2-(4-klor-2-nitrofenyl)etoksy]-, acetat (ester)

(intermediat 67)

En blanding av l-acetoksy-4-hydroksybutan (0,01 mol) i nitrometan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til intermediat 66 og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 65 °C. Blandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSCM), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset 2 ganger ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent 1: DCM; eluent 2: heksan/EtOAc 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,800 g (25 %) av intermediat 67.

c) Fremstilling av 1-butanol, 4-[2-(2-amino-4-klorfenyl)etoksy]-, acetat (ester)

(intermediat 68)

En blanding av intermediat 67 i dioksan (40 ml) ble hydrogenert ved 40 °C med Pt/C (0,300 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,3 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 68.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[2-[4-(acetyloksy)butoksy]etyl]-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 69)

En blanding av 4-klor-6-acetoksy-7-metoksykinazolin (0,00040 mol) og intermediat 68 (0,00035 mol) i dioksan (q.s.) ble omrørt i 3 timer ved 80 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 69.

e) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[2-(4-hydroksybutoksy)etyl]fenyl]-amino]-7-metoksy- (intermediat 70)

En blanding av intermediat 69 (residu) og K2C03(0,0144 mol) i H20 (25 ml) og EtOH (25 ml) ble omrørt over helgen ved RT, deretter ble H20 (150 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble ekstrahert 3 ganger med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,900 g) ble renset ved HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,300 g av intermediat 70 .

Eksempel Al6

a) Fremstilling av benzaldehyd, 4-klor-2-nitro-, oksim (intermediat 71)

En blanding av 4-klor-2-nitrobenzaldehyd (0,01077 mol) og hydroksylamin-hydroklorid (1:1) (0,01184 mol) i pyridin (20 ml) ble varmet på et oljebad i 2 timer ved 80 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i CH3OH/DCM (10/90) og den resulterende blanding ble ekstrahert med 1 N HC1 og deretter vasket med en NaHC03-løsning og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tørket (vakuum) ved 50 °C, hvilket ga 1,75 g (81 %) av intermediat 71.

b) Fremstilling av benzaldehyd, 4-klor-2-nitro-, 0-[8-(acetyloksy)oktyl]oksim

(intermediat 72)

K2C03(0,00887 mol) ble tilsatt under kraftig omrøring til en løsning av intermediat 71 (0,00887 mol) i DMSO (25ml), deretter ble 8-bromoktyl-acetat (0,00887 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved RT. Blandingen ble varmet i 1 time på et oljebad ved 50-60 °C og deretter ble ekstra 8-bromoktyl-acetat (0,669 g) og K2C03(0,369 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 50-60 °C og avkjølt. Blandingen ble helt ut i H20/NH4C1 og ekstrahert med EtOAc. EtOAc-sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet (vak.). Den residuale olje (4 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/heksan 70/30, 80/20, 100/0). De rene produktrfaksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,34 g av intermediat 72.

c) Fremstilling av benzaldehyd, 2-amino-4-klor-, 0-[8-(acetyloksy)oktyl]oksim

(intermediat 73)

En blanding av intermediat 72 (0,0036 mol) i THF (100 ml) ble hydrogenert natten over under H2ved RT med Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofen-løsning (1 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen varmet natten over ved 50 °C. Etter opptak av H2ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i THF (100 ml) og reaksjonsblandingen ble hydrogenert natten over ved 50 °C med Pt/C 5 % (0,3 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning. (0,1 ml). Denne blanding i THF (100 ml) ble hydrogenert ytterligere natten over ved RT med Pt/C 5 %

(0,5 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 73.

d) Fremstilling av benzaldehyd, 2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klor-, 0-[8-(acetyloksy)oktyl]oksim (intermediat 74)

En blanding av 4-klor-6-acetoksy-7-metoksykinazolin (0,0021 mol) og intermediat 73 (0,0022 mol) i 2-propanol, p.a. (30 ml) ble varmet i 1 time på et oljebad ved 80 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 99,5/0,5 til gradient med CH3OH). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,300 g av intermediat 74.

e) Fremstilling av benzaldehyd, 4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]-, C?-(8-hydroksyoktyl)oksim (intermediat 75)

En blanding av intermediat 74 (0,00026 mol) i CH3OH (10 ml) ble behandlet med en blanding av K2CO3(0,0011 mol) i H2O (1 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved RT. Det organiske løsningsmiddel (CH3OH) ble inndampet og det vandige konsentrat ble fortynnet med H2O (30 ml). Den resulterende blanding ble surgjort med eddiksyre inntil pH: 4-5, deretter ble blandingen omrørt i 1 time og filtrert. Det oppnådde faste stoff ble vasket med CH3OH (5 ml) og tørket i en vakuumovn ved 60 °C, hvilket ga 0,199 g (78 %) av intermediat 75.

Eksempel Al7

a) Fremstilling av 1-oktanol, 8-(3-nitrofenoksy)-, acetat (ester) (intermediat 76)

En blanding av 3-nitrofenol (0,0144 mol) og K2C03(0,0144 mol) i 2-propanon (20

ml) ble omrørt i 2,5 timer ved RT og deretter ble 8-bromoktyl-acetat (0,0144 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved RT og ble deretter omrørt og refluksert i 18 timer. Ekstra 8-bromoktylacetat (0,004 mol) ble tilsatt og deretter ble den resulterende blanding omrørt og refluksert i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til RT, filtrert og filterresiduet ble vasket med 2-propanon. Filtratene ble kombinerte og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble deretter renset ved kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc 85/15). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 76.

b) Fremstilling av 1-oktanol, 8-(3-aminofenoksy)-, acetat (ester) (intermediat 77) En blanding av intermediat 76 (0,0123 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert ved 50 °C

med Pt/C 5 % (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak

av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 3,6 g av intermediat 77.

c) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[3-[[8-(acetyloksy)oktyl]oksy]fenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 78)

En blanding av intermediat 77 (0,0123 mol) og 4-klor-6-acetoksy-7-metoksykinazolin (0,0123 mol) i 2-propanol (50 ml) ble varmet ved 85 °C inntil fullstendig oppløsning og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket med DIPE og tørket (vakuum), hvilket ga 5,33 g (88 %) av intermediat 78.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[3-[(8-hydroksyoktyl)oksy]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 79)

En blanding av intermediat 78 (0,00404 mol) og K2C03(0,00807 mol) i H20 (8 ml) og CH3OH (80 ml) ble varmet ved 65 °C i 18 timer og deretter ble det organiske løsningsmiddel inndampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med H20 og den resulterende blanding ble surgjort med 1 N HC1 til pH: 4. Presipitatet ble filtrert fra og tørket (vakuum), hvilket ga 1,5 g (90 %) av intermediat 79.

Eksempel Al8

a) Fremstilling av 2-propenamid, 3-(4-klor-2-nitrofenyl)-Ar-(3-hydroksypropyl)-,

(intermediat 80)

l,r-karbonylbis-l//-imidazol (0,009 mol) ble tilsatt til en blanding av 4-klor-2-nitro-kanelsyre (0,006 mol) i THF (100 ml) ved RT og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved RT, som gir blanding (I). Blanding (I) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av 3-amino-1-propanol (0,06 mol) i THF (100 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble tatt opp i vann (100 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med DCM (3 ganger 100 ml), deretter ble de organiske sjikt kombinerte, tørket og filtrert. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk (flere koinndampinger med toluen var nødvendig). Residuet ble omrørt natten over i toluen ved RT og det resulterende presipitat ble filtrert fra, deretter renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 100/0 til 97/3). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1 g (59 %) av intermediat 80.

b) Fremstilling av 2-propenamid, Ar<->[3-(acetyloksy)propyl]-3-(4-klor-2-nitrofenyl)-(intermediat 81)

Pyridin (0,035 mol) ble satt dråpevis til en blanding av intermediat 80 (0,0035 mol) i eddikanhydrid (20 ml) ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved RT. Til sist ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,1 g (100 %) av intermediat 81.

c) Fremstilling av benzenpropanamid, Ar-[3-(acetyloksy)propyl]-2-amino-4-klor-(intermediat 82)

En blanding av intermediat 81 (0,0033 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert ved RT i 10 dager med Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning(0,5 ml). Etter opptak av H2(4 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 99,5/0,5 til 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,8 g (81 %) av intermediat 82.

d) Fremstilling av benzenpropanamid, 2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-Ar<->[3-(acetyloksy)propyl]-4-klor- (intermediat 83)

En blanding av intermediat 82 (0,0027 mol) og 4-klor-6-acetoksy-7-metoksykinazolin (0,0027 mol) i 2-propanol (50 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 99/1 til 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,91 g (65 %) av intermediat 83.

e) Fremstilling av benzenpropanamid, 4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]-Ar-(3-hydroksypropyl)- (intermediat 84)

En blanding av intermediat 83 (0,0017 mol) og kaliumkarbonat (0,0072 mol) i metanol (20 ml) og vann (2 ml) ble omrørt i 1 time ved RT og deretter ble løsnings-midlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i vann og det vandige sjikt ble surgjort med eddiksyre. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,46 g (63 %) av intermediat 84.

Eksempel A19

a) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-klor-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 85) En blanding av 6-(acetyloksy)-7-metoksy-4(l//)-kinazolinon (0,23 mol) og DMF (1

ml) i tionylklorid (500 ml) ble omrørt og refluksert i 5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og deretter koinndampet med toluen. Residuet ble løst i DCM og vasket med en mettet vandig NaHCC>3-løsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt i DIPE og deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, hvilket ga 55,4 g (95 %) av intermediat 85.

b) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[(4-klor-2-hydroksyfenyl)amino]-7-metoksy-, 6-acetat monosaltsyre (intermediat 86)

En blanding av intermediat 85 (0,00696 mol) og 2-amino-5-klor-fenol (0,00696 mol) i 2-propanol (100 ml) ble varmet under omrøring i 4 timer ved 85 °C og reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, hvilket ga intermediat 86, isolert som en monosaltsyre.

c) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[4-klor-2-[(6-hydroksyheksyl)oksy]fenyl]amino]-7-metoksy-, 6-acetat (intermediat 87)

En løsning av intermediat 86 (0,00076 mol) i DMA (20 ml) ble omrørt ved RT og natriumhydrid (0,00091 mol) ble tilsatt porsjonsvis, deretter ble blandingen omrørt i 30 min og en løsning av 6-brom-1-heksanol (0,00091 mol) i DMA (2 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT og en vandig NH4CI-løsning (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved HPLC og deretter ble produktfraksjonene samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,030 g av intermediat 87.

Eksempel A20

Fremstilling av borsyre, (8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13, l]benzodioksaazacyklopentadekyn-17-yl)- (intermediat 88)

En blanding av forbindelse 6 (0,0006 mol), 4,4,4',4',5,5,5,,5,-oktametyl- 2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolan (0,00066 mol), diklor[l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (0,024 g), kaliumacetat (0,00092 mol) og [l,l'-bifenyl]-2-yldicykloheksyl-fosfin (0,024 g) i DMSO (5 ml) ble omrørt ved 80 °C i 2 timer, deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i isvann og ble omrørt i 1 time. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og deretter renset ved kolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH fra 98/2 til 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,080 g (33 %) av intermediat 88.

Eksempel A21

a) Fremstilling av 1-pentanol, 5-[[(4-klor-5-fluor-2-nitrofenyl)metyl]amino]-(intermediat 89)

En løsning av 4-klor-5-fluor-2-nitro-benzaldehyd (0,0098 mol), pentanolamin (0,0098 mol) og tetrakis(2-propanolato)titan, (0,011 mol) i EtOH (10 ml) ble omrørt i 1 time ved RT og natriumhydroborat (0,015 mol) ble tilsatt porsjonsvis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved RT og H20 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min og presipitatet ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet og deretter ble residuet Løst i DCM og vasket med H20. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2,3 g (48 %) av intermediat 89.

b) Fremstilling av karbaminsyre, [5-(acetyloksy)pentyl][(4-klor-5-fluor-2-nitrofenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 90)

En løsning av intermediat 89 (0,0079 mol) i DCM (20 ml) ble behandlet i 30 min med en løsning av tert-butoksykarbonylanhydrid (0,082 mol) i DCM (20 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen vasket med H2O (2 x 20 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble løst i eddikanhydrid (30 ml) og deretter ble løsningen behandlet med pyridin (5 ml) og omrørt over helgen. Løsningsmidlet ble inndampet og koinndampet med toluen. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,4 g (40,9 %) av intermediat 90.

c) Fremstilling av karbaminsyre, [5-(acetyloksy)pentyl][(2-amino-4-klor-5-fluorfenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 91)

En blanding av intermediat 90 (0,0016 mol), Fe (0,009 mol) og NH4CI (0,016 mol) i toluen (40 ml), CH3OH (40 ml) og H20 (20 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert over dicalite. Filtratet ble inndampet og deretter ble residuet fortynnet med DCM (50 ml) og vasket med H20. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSQO, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,513 g (80 %) av intermediat 91.

d) Fremstilling av karbaminsyre, [[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klor-5-fluorfenyl]metyl][5-(acetyloksy)pentyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 92)

En blanding av intermediat 91 (0,000379 mol) og 4-klor-6-acetoksy-7-metoksy-kinazolin (0,000379 mol) i 2-propanol (10 ml) ble varmet på et oljebad i 3 timer ved 80 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (gradienteluent: DCM/CH3OH 100/0 til 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,148 g (63 %) av intermediat 92.

e) Fremstilling av karbaminsyre, [[4-klor-5-fluor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]metyl](5-hydroksypentyl)-, 1,1 -dimetyletylester (intermediat

93)

En løsning av intermediat 92 (0,000239 mol) i CH3OH (10 ml) ble behandlet med en løsning av K2CO3(0,00051 mol) i H20 (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over, deretter ble blandingen nøytralisert med eddiksyre og løsningsmidlet ble inn dampet. Residuet ble fortynnet med DCM og vasket med H20. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,120 g (93,7 %) av intermediat 93.

Eksempel A22

a) Fremstilling av 1-butanol, 4-[[2-(4-klor-2-nitrofenyl)etyl]amino]- (intermediat 94)

1- amino-4-butanol (0,0300 mol) ble satt til en omrørt suspensjon av 2-propanol (30 ml) og molekylarsiler (8 g) under N2ved RT og deretter ble en blanding av 4-klor-2-nitro-benzenacetaldehyd (0,0100 mol) i 2-propanol (10 ml tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 90 min. og natriumcyanotrihydroborat (0,120 mol) ble tilsatt porsjonsvis (utvikling av gass). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og surgjort med 6 N HC1 til pH < 2. En mettet vandig K2C03-løsning ble tilsatt til pH: 10 og den resulterende blanding ble filtrert over dicalite. Den residuale fraksjon ble vasket med 2- propanol og omrørt i varm EtOAc, deretter ble denne blanding filtrert over dicalite og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i EtOAc og blandingen ble ekstrahert med 1 N HC1 (250 ml), deretter ble sjiktene separert for å gi et vandig sjikt (<*>) og et organisk sjikt (1).

(<*>) Vandig sjikt ble separert, nøytralisert med K2C03og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga intermediat 94. (fraksjon 1).

Organisk sjikt (1) ble tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet hvilket ga intermediat 94. (fraksjon 2) Produktfraksjonene ble samlet (utbytte 100 %).

b) Fremstilling av karbaminsyre, [2-(4-klor-2-nitrofenyl)etyl](4-hydroksybutyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 95)

En blanding av intermediat 94 (0,0015 mol) i DCM (10 ml) ble omrørt ved RT og en løsning av bis(l,l-dimetyletyl)dikarbonat (0,0015 mol) i DCM (5 ml) ble tilsatt dråpevis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time og en ekstra løsning av bis(l,l-dimetyletyl)dikarbonat (0,0015 mol) i DCM (5 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time og vasket 2 ganger med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,56 g av intermediat 95.

c) Fremstilling av karbaminsyre, [4-(acetyloksy)butyl][2-(4-klor-2-nitrofenyl)etyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 96)

En løsning av intermediat 95 (0,0015 mol) og pyridin (0,015 mol) i eddikanhydrid (10 ml) ble omrørt i 18 timer ved RT, deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk og koinndampet med toluen. Residuet ble renset over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 100/0 til 98/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,2 g (33 %) av intermediat 96 .

d) Fremstilling av karbaminsyre, [4-(acetyloksy)butyl][2-(2-amino-4-klorfenyl)etyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 97)

En blanding av intermediat 96 (0,0005 mol) i THF (40 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (0,1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning. (0,1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga (kvantitativt utbytte) intermediat 97.

e) Fremstilling av karbaminsyre, [4-(acetyloksy)butyl][2-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]etyl]-, 1,1 -dimetyletylester (intermediat

98)

En løsning av intermediat 97 (0,0005 mol) og 4-klor-6-acetoksy-7-metoksykinazolin (0,0005 mol) i 2-propanol (15 ml) ble omrørt i 2 timer ved 80 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det ubearbeidede residu ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 99,8/0,2 til 96/4). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,150 g av intermediat 98.

f) Fremstilling av karbaminsyre, [2-[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]etyl](4-hydroksybutyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat

99)

En blanding av intermediat 98 (0,00025 mol) og K2C03(0,0005 mol) i metanol (20 ml) og vann (2 ml) ble varmet og omrørt i 18 timer ved 50 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det vandige sjikt ble nøytralisert med eddiksyre og produktet ble ekstrahert med DCM. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgS04) og filtrert fra og deretter ble filtratet inndampet, hvilket ga 0,130 g av intermediat 99.

Eksempel A23

a) Fremstilling av benzen, 4-klor-l-(3-klorpropoksy)-2-nitro- (intermediat 100) Kaliumkarbonat (0,15 mol) ble satt porsjonsvis til en blanding av 4-klor-2-nitrofenol

(0,1 mol) i 2-propanon (500 ml) ved RT. Blandingen ble omrørt og refluksert i 30 min. l-brom-3-klor-propan (0,11 mol) ble tilsatt dråpevis og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert i 45 min. Ekstra l-brom-3-klor-propan (0,44 mol) ble tilsatt, etterfulgt av kaliumjodid (1 g) og deretter ble reaksjonsblandingen

omrørt og refluksert natten over. Den oppnådde blanding ble filtrert og filterresiduet ble vasket med 2-propanon. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: heksan/EtOAc 80/20). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 17,30 g (69 %) av intermediat 100.

b) Fremstilling av etanol, 2-[[3-(4-klor-2-nitrofenoksy)propyl][2-(4-morfolinyl)etyl]amino]- (intermediat 101)

En blanding av 2-(2-morfolinoetylamino)-etanol (0,0083 mol), intermediat 100 (0,0085 mol) og natriumkarbonat (0,016 mol) i acetonitril (150 ml) ble omrørt ved reflukstemperatur i 92 timer og reaksjonsblandingen ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset over silikagel (eluent: DCM/(CH3OH/NH3) 99/1 til 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,4 g (44 %) av intermediat 101.

c) Fremstilling av etanol, 2-[[3-(4-klor-2-nitrofenoksy)propyl][2-(4-morfolinyl)etyl]amino]-, acetat (ester) (intermediat 102)

Pyridin (0,036 mol) ble tilsatt til en blanding av intermediat 101 (0,0036 mol) i eddikanhydrid (25 ml) ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved RT. Til sist ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,6 g (100 %) av intermediat 102.

d) Fremstilling av etanol, 2-[[3-(2-amino-4-klorfenoksy)propyl][2-(4-morfolinyl)etyl]amino]-, acetat (ester) (intermediat 103)

En blanding av intermediat 102 (0,0037 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM7CH3OH 96/4). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,88 g (60 %) av intermediat 103.

e) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[3-[[2-(acetyloksy)etyl][2-(4-morfolinyl)etyl]amino]propoksy]-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester)

(intermediat 104)

En blanding av intermediat 103 (0,0021 mol) og 4-klor-6-acetoksy-7-metoksy-kinazolin (0,0021 mol) i 2-propanol (100 ml) ble omrørt ved reflukstemperatur i 4 timer og DIPEA (0,3 ml) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert i 2 timer. Til sist ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, for å gi residu (I). En blanding av residu (I) (maks. 0,0021 mol), tris[a-[(l,2-a:4,5-a)-(lE,4E)-l,5-difenyl-l,4-pentadien-3-on]]di-palladium (=Pd2(DBA)3) (0,00013 mol), [l,l'-binaftalen]-2,2'-diylbis[difenyl-fosfin (=BINAP) (0,00026 mol) og kalsiumoksid

(0,021 mol) i dioksan (40 ml) ble omrørt i et forseglet rør ved 130 °C i 16 timer og deretter ble reaksjonsblandingen filtrert over dicalite. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 98/2 til 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,480 g (37 %) av intermediat 104.

f) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[3-[(2-hydroksyetyl)[2-(4-morfolinyl)etyl]amino]propoksy]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 105)

En blanding av intermediat 104 (0,00073 mol) og kaliumkarbonat (0,0057 mol) i metanol (20 ml) og vann (2 ml) ble omrørt i 16 timer ved RT, deretter ble Løsnings-midlet inndampet under redusert trykk og residuet ble tatt opp i vann. Det vandige sjikt ble vasket med DCM, surgjort med eddiksyre inntil pH: 7 og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble tørket (MgSCU), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,250 g (64 %) av intermediat 105 .

Eksempel A24

a) Fremstilling av benzamid, 4-klor-Ar-(6-hydroksyheksyl)-2-nitro- (intermediat 106) l,l'-karbonylbis-l//-imidazol (0,01 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av 4-klor-2-nitrobenzosyre (0,01 mol) i DCM (40 ml) ved RT og blandingen ble omrørt i 1 time ved RT, deretter ble 6-hydroksyheksylamin (0,01 mol) tilsatt dråpevis ved RT og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT. Blandingen ble vasket med vann (40 ml) og med HC1 (1 N, 40 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,7 g (57 %) av intermediat 106. b) Fremstilling av benzamid, Ar-[6-(acetyloksy)heksyl]-4-klor-2-nitro- (intermediat 107)

Pyridin (0,057 mol) ble satt dråpevis til en blanding av intermediat 106 (0,0057 mol) i eddikanhydrid (26,7 ml) ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble tatt opp i vann, deretter ble blandingen ekstrahert med toluen. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,8 g (92 %) av intermediat 107.

c) Fremstilling av benzamid, Ar-[6-(acetyloksy)heksyl]-2-amino-4-klor- (intermediat 108)

En blanding av intermediat 107 (0,0053 mol) i THF (40 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med Pt/C (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert fra og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble hydrogenert igjen og etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,56 g (94 %) av intermediat 108.

d) Fremstilling av benzamid, Ar-[6-(acetyloksy)heksyl]-2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klor- (intermediat 109)

En blanding av intermediat 108 (0,0042 mol) og 4-klor-6-acetoksy-7-metoksykinazolin (0,0042 mol) i 2-propanol (100 ml) ble omrørt ved 50 °C i 16 timer og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH fra 99/1 til 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,3 g (59 %) av

intermediat 109.

e) Fremstilling av benzamid, 4-klor-Ar-(6-hydroksyheksyl)-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]- (intermediat 110)

Intermediat 109 (0,0023 mol) og kaliumkarbonat (0,0046 mol) ble omrørt i vann (2 ml) og metanol (20 ml) ved 50 °C i 16 timer, deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert. Residuet ble surgjort med eddiksyre og det vandige sjikt ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,99 g (97 %) av intermediat 110.

Eksempel A25

a) Fremstilling av karbaminsyre, [(4-brom-2-nitrofenyl)metyl](5-hydroksypentyl)-, fenylmetylester (intermediat 111)

Fenylmetylklorformat (0,033 mol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av intermediat 50 (maks. 0,022 mol) og trietylamin (0,04 mol) i DCM (100 ml) ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved RT. Vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 min. ved RT. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH 99,5/0,5). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 6,8 g (68 %) av intermediat 111.

b) Fremstilling av karbaminsyre, [(2-amino-4-bromfenyl)metyl](5-hydroksypentyl)-, fenylmetylester (intermediat 112)

En blanding av intermediat 111 (0,015 mol) i EtOAc (200 ml) ble hydrogenert i 40 timer med Pt/C 5 % (2 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (3 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 6,3 g av intermediat 112.

c) Fremstilling av karbaminsyre, [[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-bromfenyl]metyl](5-hydroksypentyl)-, fenylmetylester .HC1

(1:1) (intermediat 113)

En løsning av 6-acetoksy-4-klor-7-metoksykinazolin (0,015 mol) i 2-propanol (q.s.) ble satt til en løsning av intermediat 112 (0,015 mol) i 2-propanol (q.s.) ved 60 °C og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved 70 °C. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og det oppnådde residu ble omrørt i heksan. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 9,35 g (98 %) av intermediat 113, isolert som et hydrokloridsalt (1:1).

d) Fremstilling av karbaminsyre, [[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-bromfenyl]metyl](5-klorpentyl)-, fenylmetylester (intermediat

114)

Metansulfonylklorid (0,12 mol) ble satt til en løsning av intermediat 113 (0,0125 mol) 1 l-metyl-2-pyrrolidinon (50 ml) ved RT og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 90 °C. Blandingen ble helt ut i vann (300 ml) og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann (2 x 200 ml), tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH 99,5/0,5 til 94/6). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 3,9 g av intermediat 114.

Eksempel A26

a) Fremstilling av glysin, N-[(4-klor-2-nitrofenyl)acetyl]-, etylester (intermediat 115) En slurry av 4-klor-2-nitro-benzeneddiksyre (0,0051 mol) og 1 -hydroksy- IH-benzotriazol (0,0051 mol) i DCM (50 ml) ble behandlet med 1,1 '-karbonylbis-1//- imidazol (0,0051 mol), deretter etter 10 min. ble DIPEA (0,0051 mol) tilsatt, etterfulgt av glysinhydroklorid, etylester (0,0051 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble vasket med vann (50 ml), med en Na2C03-løsning (30 ml) og med 1 N HC1. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. DIPE (100 ml) ble tilsatt til det oppnådde residu og etter omrøring ble de resulterende faste stoffer samlet, hvilket ga 1,1 g av intermediat 115. b) Fremstilling av glysin, N-[(2-amino-4-klorfenyl)acetyl]-, etylester (intermediat 116)

En blanding av intermediat 115 (0,023 mol) i THF (250 ml) ble hydrogenert med Pt/C (2,0 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Det oppnådde residu ble suspendert i DIPE, deretter ble suspensjonen omrørt ved koketemperatur, avkjølt og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga 6,2 g av intermediat 116.

c) Fremstilling av glysin, N-[[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]acetyl]-, etylester (intermediat 117)

En blanding av intermediat 85 (0,00050 mol) og intermediat 116 (0,00050 mol) i 2-propanon (5 ml) ble omrørt i 16 timer i et trykkrør ved 80 °C (oljebadtemperatur), deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og filterresiduet ble lufttørket, hvilket ga 0,165 g av intermediat 117.

d) Fremstilling av glysin, N-[[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]acetyl]-, etylester (intermediat 118)

En blanding av intermediat 117 (0,0244 mol) i NH3/CH3OH (7 N) (50 ml) og CH3OH (100 ml) ble omrørt natten over ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk og ved RT. Til sist ble det oppnådde residu tørket (vak.) natten over ved 60 °C, hvilket ga 8,2 g (75 %) av intermediat 118.

e) Fremstilling av glysin, N-[[4-klor-2-[[6-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]propoksy]-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]fenyl]acetyl]-, etylester

(intermediat 119)

En blanding av intermediat 118 (0,00308 mol) og cesiumkarbonat (0,0154 mol) i DMA (20 ml) ble omrørt i 1 time ved RT, deretter ble AK3-brompropyl)karbamat (0,00308 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT. Ekstra N-( 3-brompropyl)karbamat (0,00308 mol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt natten over. Blandingen ble filtrert og filterresiduet ble vasket med DMA. Filtratene ble kombinerte og konsentrert under redusert trykk. Det ubearbeidede konsentrat ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH 100/0 til 95/5). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga intermediat 119.

f) Fremstilling av glysin, N-[[2-[[6-(3-aminopropoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]acetyl]-, etylester (intermediat 120)

En blanding av intermediat 119 (0,003 mol) i TFA (50 ml) og DCM (50 ml) ble omrørt i 1 time ved RT, deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og konsentratet ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing, hvilket ga intermediat 120.

g) Fremstilling av glysin, N-[[2-[[6-(3-aminopropoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]acetyl]- (intermediat 121)

En blanding av intermediat 120 (0,003 mol) og LiOH ,H20 (0,018 mol) i etanol (15 ml) og vann (1 ml) ble omrørt i 2 timer og deretter ble denne reaksjonsblanding anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing, hvilket ga intermediat 121.

Eksempel A27

a) Fremstilling av 1-pentanol, 5-[[(4-brom-5-fluor-2-nitrofenyl)metyl]amino]-(intermediat 122)

Reaksjon under N2: En blanding av 4-brom-5-fluor-2-nitro-benzaldehyd (0,0379 mol) og 5-amino-1-pentanol (0,0379 mol; 97 %) i 1,2-dikloretan (150 ml) ble omrørt i 20 min og NaBH(OAc)3(0,0417 mol) ble tilsatt ved RT, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved RT (etter 2 timer, ble ekstra NaBH(OAc)3(q.s.) tilsatt). Blandingen ble vasket med en mettet NaHCC«3-løsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: DCM/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 10,5 g av intermediat 122.

b) Fremstilling av karbaminsyre, [(4-brom-5-fluor-2-nitrofenyl)metyl](5-hydroksypentyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 123)

En løsning av dikarbonsyre, bis( 1,1 -dimetyletylester (0,034 mol) i DCM (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av intermediat 122 (0,031 mol) i DCM (200 ml) og deretter ble den resulterende blanding reagert i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og det organiske sjikt ble separert. Det organiske sjikt ble deretter tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: DCM/CH30H 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og deretter ble løsningsmidlet inndampet og koinndampet med toluen, hvilket ga 9,8 g av intermediat 123.

c) Fremstilling av karbaminsyre, [(2-amino-4-brom-5-fluorfenyl)metyl](5-hydroksypentyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 124)

En blanding av intermediat 123 (0,0022 mol) i EtOAc (100 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (q.s.). Etter opptak av H2 (3 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over dicalite og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (gradienteluent: DCM til DCM / CH30H). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,623 g av intermediat 124.

d) Fremstilling av karbaminsyre, [[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-brom-5-fluorfenyl]metyl](5-hydroksypentyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 125)

En blanding av intermediat 85 (0,00154 mol) i acetonitril (3 ml) ble varmet til 60 °C og deretter ble en løsning av intermediat 124 (0,00154 mol) i acetonitril (3 ml) tilsatt dråpevis ved 60 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. ved 60 °C og deretter avkjølt til RT. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved kolonne kromatografi over Biotage (gradienteluent: DCM/CH3OH). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,800 g av intermediat 125.

e) Fremstilling av karbaminsyre, [[4-brom-5-fluor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]metyl](5-hydroksypentyl)-, 1,1-dimetyletylester

(intermediat 126)

En løsning av kaliumkarbonat (0,00105 mol) i vann (5 ml) ble satt dråpevis til en blanding av intermediat 125 (0,00105 mol) i metanol (50 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over Biotage (gradienteluent: DCM/CH3OH). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,590 g av intermediat 126. f) Fremstilling av 4,6-etenopyrimido[4,5-b][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn-13(8H)-karboksylsyre, 17-brom-16-fluor-9,10,11,12,14,19-heksahydro-20-metoksy-,

1,1-dimetyletylester (intermediat 127)

En blanding av ADDP (0,00166 mol) i tørr THF (70 ml) under N2ble avkjølt på et isbad til 5 °C, deretter ble tributylfosfin (0,00166 mol) tilsatt og blandingen ble om-rørt i 5 min. ved 5 °C. En løsning av intermediat 126 (0,00055 mol) i tørr THF (10 ml) ble langsomt tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 min ved 5 °C og ble deretter tillatt å nå RT. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved RT og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (gradienteluent: DCM/CH3OH). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 127.

Eksempel A28

a) Fremstilling av glysin, N-[[2-[[6-(2-brometoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]acetyl]-, etylester (intermediat 128)

En blanding av intermediat 118 (0,0138 mol) og cesiumkarbonat (0,0690 mol) i DMF (120 ml) ble omrørt i 30 min ved RT, deretter ble 1,2-dibrometan (0,117 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble koinndampet med toluen. Det oppnådde residu ble omrørt i DIPE og det ønskede produkt ble filtrert fra, hvilket ga 6,93 g (91 %) av intermediat 128.

b) Fremstilling av glysin, N-[[4-klor-2-[[7-metoksy-6-[2-[[2-(4-morfolinyl)etyl]-amino]etoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]acetyl]-, etylester (intermediat 129)

En blanding av intermediat 128 (0,00181 mol) og 4-morfolinetanamin (0,00907 mol) i etanol (20 ml) ble varmet i en mikrobølgeovn i 90 min ved 100 °C og deretter ble reaksjonsblandingen renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,39 g (36 %) av intermediat 129.

c) Fremstilling av glysin, N-[[4-klor-2-[[7-metoksy-6-[2-[[2-(4-morfolinyl)etyl]amino] etoksy]-4-kinazolinyl]amino]fenyl]acetyl]- (intermediat 130)

En blanding av intermediat 129 (0,00065 mol) og LiOH .H20 (0,0032 mol) i etanol (20 ml) og vann (2 ml) ble omrørt i 2 timer ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga intermediat 130 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing).

Eksempel A29

a) Fremstilling av benzosyre, 4-fluor-, 5-[(4-fluorbenzoyl)amino]-2-nitrofenylester

(intermediat 131)

En løsning av 5-amino-2-nitro-fenol (0,032 mol) og trietylamin (0,065 mol) i DCM (100 ml) ble omrørt ved RT, deretter ble en løsning av 4-fluorbenzoylklorid (0,065 mol) i DCM (10 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 dag ved RT. Blandingen ble vasket 2 ganger med 1 N HC1 og en gang med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble omrørt i etanol/heksan (50/50), filtrert fra og tørket, hvilket ga 5,25 g av intermediat 131.

b) Fremstilling av benzamid, 4-fluor-N-(3-hydroksy-4-nitrofenyl)- (intermediat 132) En blanding av intermediat 131 (0,0132 mol) i metanol (80 ml) ble omrørt ved RT og

deretter ble en løsning av NaOCH330 % i metanol (0,0132 mol) i metanol (10 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og det organiske løsningsmiddel ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde konsentrat ble omrørt i 1 N HC1, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, vasket med vann og tørket (vakuum) ved 60 °C, hvilket ga 3,3 g av intermediat 132.

c) Fremstilling av benzamid, N-[3-[[6-(acetyloksy)heksyl]oksy]-4-nitrofenyl]-4-fluor- (intermediat 133)

En blanding av intermediat 132 (0,011 mol) og kaliumkarbonat (0,012 mol) i DMA (100 ml) ble omrørt i 1 time ved 60 °C, deretter ble 6-bromheksylacetat (0,012 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved 60 °C. Ekstra 6-bromheksylacetat (0,300 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 5 timer til. Den resulterende blanding ble helt ut i isvann og ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 4,6 g av intermediat 133.

d) Fremstilling av benzamid, N-[3-[[6-(acetyloksy)heksyl]oksy]-4-aminofenyl]-4-fluor- (intermediat 134)

En blanding av intermediat 133 (0,0024 mol) i metanol (75 ml) i et lukket kar ble hydrogenert natten over ved 50 °C med Pd/C 10 % (1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra, for å gi filtrat (I). En blanding av intermediat 133 (0,0024 mol) i THF (75 ml) i et lukket kar ble hydrogenert natten over ved 50 °C med Pd/C 10 % (1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra, for å gi filtrat (II). Filtrat (I) og filtrat (II) ble kombinerte og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 1,85 g av intermediat 134.

e) Fremstilling av benzamid, N-[3-[[6-(acetyloksy)heksyl]oksy]-4-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]fenyl]-4-fluor- (intermediat 135)

En blanding av intermediat 85 (0,0048 mol) og intermediat 134 (0,0048 mol) i 2-propanol (80 ml) ble omrørt i 1 time ved 80 °C, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, vasket og tørket, hvilket ga 1,15 g av intermediat 135.

f) Fremstilling av benzamid, 4-fluor-N-[3-[(6-hydroksyheksyl)oksy]-4-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]- (intermediat 136)

En løsning av intermediat 135 (0,0019 mol) og kaliumkarbonat (0,0038 mol) i vann (4 ml) og metanol (40 ml) ble omrørt i 1 time ved 50 °C, deretter ble en blanding av kaliumkarbonat (0,26 g) i vann (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og det oppnådde residu ble løst i eddiksyre (100 %). Etter omrøring i 30 min ble løsningsmidlet inndampet og det ubearbeidede residu ble omrørt i DCM. Det dannede presipitat ble filtrert fra, vasket og deretter omrørt i vann. Det oppnådde presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket (vakuum) ved 60 °C, hvilket ga 0,650 g (66 %) av intermediat 136.

Eksempel A30

a) Fremstilling av alanin, N-[(4-klor-2-nitrofenyl)acetyl]-2-metyl-, etylester

(intermediat 137)

En blanding av 4-klor-2-nitro-benzeneddiksyre (0,00456 mol), 1 -hydroksy-\ H-benzotriazol (0,00456 mol), l,l'-karbonylbis-l//-imidazol (0,00456 mol) og DIPEA (0,00456 mol) i DCM (20 ml) ble omrørt ved RT i 15 min., deretter ble 2-metyl-alanin, etylester (0,00456 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen ved RT. Blandingen ble vasket 2 ganger med en mettet kaliumkarbonatløsning, 2 ganger med 1 N HC1 og en gang med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 137.

b) Fremstilling av alanin, N-[(2-amino-4-klorfenyl)acetyl]-2-metyl-, etylester

(intermediat 138)

En blanding av intermediat 137 (0,00456 mol) i etanol (25 mol) og THF (25 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofen-løsning (0,3 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,65 g av intermediat 138.

c) Fremstilling av alanin, N-[[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]acetyl]-2-metyl-, etylester (intermediat 139)

En blanding av intermediat 138 (0,0022 mol) og intermediat 85 (0,0022 mol) i acetonitril (25 ml) ble varmet til 80 °C og omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH 100/0, 95/5), deretter ble produktfraksjonene samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,68 g av intermediat 139.

d) Fremstilling av alanin, N-[[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]acetyl]-2-metyl-, etylester (intermediat 140)

En blanding av intermediat 139 (0,0013 mol) i CH3OH/NH3(7 N) (10 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt i 18 timer ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga 0,600 g av intermediat 140.

e) Fremstilling av alanin, N-[[4-klor-2-[[6-[2-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-etoksy]-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]fenyl]acetyl]-2-metyl-, etylester (intermediat

141)

En blanding av intermediat 140 (0,0013 mol) og cesiumkarbonat (0,0063 mol) i DMA (20 ml) ble omrørt i 45 min. ved RT, deretter ble (2-brometyl)-karbaminsyre 1,1-dimetyletylester (0,0014 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer. Ekstra (2-brometyl)-karbaminsyre 1,1-dimetyletylester (0,0014 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 141 (kvantitativt utbytte, anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

f) Fremstilling av alanin, N-[[2-[[6-(2-aminoetoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]acetyl]-2-metyl-, etylester (intermediat 142)

En løsning av intermediat 141 (0,0013 mol) i TFA (15 ml) og DCM (15 ml) ble omrørt i 1 time ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,670 g av intermediat 142.

g) Fremstilling av alanin, N-[[2-[[6-(2-aminoetoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]acetyl]-2-metyl- (intermediat 143)

En blanding av intermediat 142 (0,0013 mol) og LiOH. H20 (0,0039 mol) i etanol (20 ml) og vann (1 ml) ble varmet og omrørt i 1 time ved 40 °C, deretter ble ekstra

LiOH .H20 (0,01192 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Igjen ble LiOH .H20 (0,00477 mol) tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved 40 °C. Til sist ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, hvilket ga intermediat 143 (kvantitativt utbytte).

Eksempel A31

a) Fremstilling av beta-alanin, N-[(2-amino-4-klorfenyl)metyl]-, metylester

(intermediat 144)

En blanding av P-alanin, metylester, hydroklorid (0,020 mol), 4-klor-2-nitro-benzaldehyd (0,010 mol) og kaliumfluorid (0,019 mol) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved 50 °C i 24 timer med Pt/C (lg, slurry i THF) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml, 4 % i 2-propanol). Etter opptak av H2(4 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over dicalite, deretter ble filterresiduet vasket med DCM og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble løst i metanol og ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn, hvilket ga intermediat 144.

b) Fremstilling av beta-alanin, N-[(2-amino-4-klorfenyl)metyl]-N-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-, metylester (intermediat 145)

Tert-butyldikarbonat (0,060 mol) ble satt til intermediat 144 (0,020 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, deretter ble NH3/CH3OH tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble inndampet og det tørre residu ble filtrert over silikagel med DCM som eluent. Filterresiduet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi, deretter ble produktfraksjonene samlet og løsnings-midlet ble inndampet, hvilket ga 1,206 g (36 %) av intermediat 145.

c) Fremstilling av beta-alanin, N-[[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]-amino]-4-klorfenyl]metyl]-N-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-, metylester

(intermediat 146)

En løsning av intermediat 145 (0,0035 mol) i acetonitril (40 ml) ble varmet til 80 °C, deretter ble intermediat 85 (0,0035 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 80 °C. Til sist ble Løsningsmidlet dampet inn til tørrhet, hvilket ga intermediat 146 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

d) Fremstilling av beta-alanin, N-[[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)-amino]fenyl]metyl]-N-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-, metylester (intermediat 147)

NH3/CH3OH (7 N) (0,035 mol) ble satt til en løsning av intermediat 146 (0,0035 mol) i metanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet og det oppnådde residu ble løst i metanol. DIPE ble tilsatt og det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,9125 g. En andre avling kunne oppnås ved å tilsette heptan til filtratet, hvilket ga 0,8794 g (total: 93 %) av intermediat 147.

e) Fremstilling av beta-alanin, N-[[4-klor-2-[[6-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]propoksy]-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]fenyl]metyl]-N-[( 1,1-dimetyletoksy)karbonyl]-, metylester (intermediat 148)

Cesiumkarbonat (0,00775 mol) ble satt til en løsning av intermediat 147 (0,00155 mol) i tørr DMF (15 ml) og blandingen ble omrørt i 15 min ved RT, deretter ble (3-brompropyl)-karbaminsyre-1,1-dimetyletylester (0,00155 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble løst i DCM. Denne løsning ble langsomt filtrert og filterresiduet ble vasket med DCM, hvilket ga intermediat 148 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

f) Fremstilling av beta-alanin, N-[[2-[[6-(3-aminopropoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]metyl]- saltsyresalt (1:1) (intermediat 149)

Vann (4 ml) ble satt til en løsning av intermediat 148 (0,00155 mol) i dioksan (10 ml), deretter ble saltsyre (4 ml, 36-38 %) tilsatt og blandingen ble omrørt inntil gass-utvikling stoppet. Ekstra saltsyre (2 ml, 36-38 %) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i et lukket kar i 8 timer. Til sist ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 149 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

Eksempel A32

a) Fremstilling av (R)-prolin, l-[(4-klor-2-nitrofenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester

(intermediat 150)

Tetrakis(2-propanolato)titan (0,010 mol) ble satt til en løsning av D-Prolin, 1,1-dimetyletylester, hydroklorid (0,010 mol) og 4-klor-2-nitro-benzaldehyd (0,010 mol) i DCM (30 ml), deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved RT og NaBH(OAc)3(0,011 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT og deretter ble vann tilsatt. Blandingen ble filtrert over et P2-glassfilter og vasket med DCM, deretter ble det organiske sjikt separert og det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger med DCM. De organiske sjikt ble kombinerte, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 150 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

b) Fremstilling av (R)-prolin, l-[(2-amino-4-klorfenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester

(intermediat 151)

En blanding av intermediat 150 (0,01 mol) i etanol (100 ml) og THF (50 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml: 4 % i DIPE). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi, deretter ble produktfraksjonene samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det oppnådde konsentrat ble filtrert og deretter ble filterresiduet vasket med vann og tørket i en ovn, for å gi 1,0453 g (34 %) av intermediat 151. Filteret ble vasket med DCM og det vandige sjikt ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble deretter tørket og filtrert over kaliumkarbonat, for å gi 0,0480 g intermediat 151.

c) Fremstilling av (R)-prolin, l-[[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 152)

Intermediat 85 (0,001 mol) ble satt til en løsning av intermediat 151 (0,001 mol) i 2-propanol (q.s.) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer og løsningsmidlet ble inndampet. Ekstra intermediat 85 (0,0185 g) ble satt til den tidligere fremstilte reaksj onsblanding, deretter ble blandingen omrørt i én time til og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 152.

d) Fremstilling av (R)-prolin, l-[[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 153)

NH3/CH3OH (10 ml) ble satt til intermediat 152 (0,001 mol) og reaksjonsblandingen ble ristet i 1 time og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 153 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

e) Fremstilling av (R)-prolin, l-[[4-klor-2-[[6-(3-cyanopropoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]fenyl]metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 154)

En blanding av intermediat 153 (0,0005 mol), 4-brom-butannitril (0,04 ml) og cesiumkarbonat (0,815 g) ble omrørt natten over ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 min. ved 50 °C. Ekstra 4-brom-butannitril (0,009 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer ved RT og i ytterligere 15 min ved 50 °C. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble løst i DCM. Denne løsning ble filtrert over dicalite og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 154.

f) Fremstilling av (R)-prolin, l-[[2-[[6-(4-aminobutoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 155)

En blanding av intermediat 154 (0,0005 mol) i CH3OH/NH3(40 ml) ble hydrogenert ved 14 °C med raney-nikkel (kat. kvant.) som en katalysator i nærvær av tiofen-løsning (0,1 ml). Etter opptak av H2(2 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 155.

g) Fremstilling av (R)-prolin, l-[[2-[[6-(4-aminobutoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]metyl]- .TFA (1:1) (intermediat 156)

En løsning av intermediat 155 (residu) i TFA/DCM/TIS (90/8/2) (5 ml) ble omrørt i 7-8 timer, deretter ble løsningsmidlet inndampet og det oppnådde residu ble tørket natten over i en ovn, hvilket ga intermediat 156, isolert som et trifluoreddiksyresalt.

Eksempel A33

a) Fremstilling av (S)-prolin, l-[(4-klor-5-fluor-2-nitrofenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 157)

En løsning av L-prolin, 1,1-dimetyletylester (0,010 mol) og 4-klor-5-fluor-2-nitro-benzaldehyd (0,010 mol) i DCM (30 ml) ble avkjølt til 0 °C og tetrakis(2-propanolato)titan (0,010 mol) ble tilsatt, deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved RT og NaBH(OAc)3(0,011 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved RT og ekstra tetrakis(2-propanolato)titan (0,001 mol) og NaBH(OAc)3(0,001 mol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 6 timer ved RT. Vann ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 157 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

b) Fremstilling av (S)-prolin, l-[(2-amino-4-klor-5-fluorfenyl)metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 158)

En blanding av intermediat 157 (0,009 mol) i EtOAc (150 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml: 4 % i DIPE). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi, deretter ble produktfraksjonene samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det oppnådde presipitat ble filtrert fra, vasket med vann og tørket for å gi 1,1286 g (34 %) av intermediat 158.

c) Fremstilling av (S)-prolin, l-[[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]-amino]-4-klor-5-fiuorfenyl]metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 159)

Intermediat 85 (0,001 mol) ble satt til en løsning av intermediat 158 (0,001 mol) i 2-propanol (q.s.) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 159 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

d) Fremstilling av (S)-prolin, l-[[4-klor-5-fluor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 160)

NH3/CH3OH (10 ml) ble satt til intermediat 159 (0,001 mol) og reaksjonsblandingen ble ristet i 1 time og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 160 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

e) Fremstilling av (S)-prolin, l-[[4-klor-2-[[6-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]propoksy]-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-5-fluorfenyl]metyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 161)

En blanding av intermediat 160 (0,0005 mol), (3-brompropyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,12326 ml) og cesiumkarbonat (0,815 g) ble omrørt natten over ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 30 min ved 50 °C. Ekstra (3-brompropyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,013 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer ved RT og i ytterligere 15 min ved 50 °C. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble løst i DCM. Denne løsning ble filtrert over dicalite og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 161.

f) Fremstilling av (S)-prolin, l-[[2-[[6-(3-aminopropoksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klor-5-fluorfenyl]metyl]- .TFA-salt (intermediat 162)

En løsning av intermediat 161 (residu) i TFA/DCM/TIS (90/8/2) (25 ml) ble omrørt natten over, deretter ble løsningsmidlet inndampet og det oppnådde residu ble tørket natten over i en ovn ved 80 °C, hvilket ga intermediat 162, isolert som trifluoreddiksyresalt.

Eksempel A34

a) Fremstilling av 5-heksenamid, N-[(2-amino-4-klorfenyl)metyl]- (intermediat 163) En blanding av 5-heksensyre (0,0075 mol) og PL-DCC-resin (0,015 mol; Polymer

Laboratories: 3417) i DCM (100 ml) ble omrørt i 15 min ved RT, deretter ble 2-amino-4-klor-benzenmetanamin (0,01125 mol) tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer. Etter tilsetning av metylisocyanat-polystyren (0,01125 mol; Novabiochem: 01-64-0169) ble reaksjonsblandingen omrørt i 4 timer, filtrert og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 1,43 g (76 %) av intermediat 163.

b) Fremstilling av 5-heksenamid, N-[[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]metyl]- (intermediat 164)

En løsning av intermediat 163 (0,0057 mol) og intermediat 85 (0,0052 mol) i 2-propanol (20 ml) ble omrørt i 5 timer ved 60 °C og deretter ble blandingen avkjølt. 7 N NH3i metanol (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Til sist ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 1,5 g av intermediat 164.

c) Fremstilling av 5-heksenamid, N-[[4-klor-2-[[7-metoksy-6-(4-pentenyloksy)-4-kinazolinyl]amino]fenyl]metyl]- (intermediat 165)

En blanding av intermediat 164 (0,0018 mol) og cesiumkarbonat (0,0090 mol) i DMF (20 ml) ble omrørt i 15 min., deretter ble 5-brom-1-penten (0,0021 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT. Vann og DCM ble tilsatt og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med en 10 % sitronsyreløsning og med saltløsning, deretter ble det tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet (0,694 g) ble deretter renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,270 g av intermediat 165.

Eksempel A35

a) Fremstilling av (S)-karbaminsyre, [l-[[[(4-klor-2-nitrofenyl)metyl]amino]-karbonyl]-3-butenyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 166) 1 -[bis(dimetylamino)metylen]-1/f-benzotriazolium, heksafluorfosfat( 1 -), 3-oksid (0,0056 mol) ble langsomt satt til en løsning av 2-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]- 4-pentensyre (0,0046 mol), 4-klor-2-nitro-benzenmetanamin (0,0056 mol), 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,0056 mol) og DIPEA (0,93 ml) i DMF (25 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved RT. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml) og deretter vasket med en 10 % aq. sitronsyreløsning (50 ml), med vann (50 ml), med en vandig NaHC03-løsning (50 ml) og med saltløsning (50 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 2,00 g (100 %) av intermediat 166.

b) Fremstilling av (S)-karbaminsyre, [l-[[[(2-amino-4-klorfenyl)metyl]amino]-karbonyl] -3-butenyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 167)

En blanding av intermediat 166 (0,003 mol) og tinn(II)kloriddihydrat (0,015 mol) i etanol (50 ml) ble omrørt i 90 min ved 60 °C, deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i vann og ekstrahert 3 ganger med toluen. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet (vakuum), hvilket ga intermediat 167.

c) Fremstilling av (S)-karbaminsyre, [l-[[[[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]metyl]amino]karbonyl]-3-butenyl]-, 1,1-dimetyletylester

(intermediat 168)

En løsning av intermediat 167 (0,003 mol) og intermediat 85 (0,0025 mol) i 2-propanol (150 ml) ble omrørt natten over ved 55 °C og deretter ble blandingen avkjølt. 7 N NH3i metanol (50 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Til sist ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 2,17 g av intermediat 168.

d) Fremstilling av (S)-karbaminsyre, [l-[[[[4-klor-2-[[7-metoksy-6-(4-pentenyloksy)-4-kinazolinyl]amino]fenyl]metyl]amino]karbonyl]-3-butenyl]-, 1,1 -dimetyletylester

(intermediat 169)

En løsning av intermediat 168 (0,0015 mol) og cesiumkarbonat (0,0075 mol) i DMF (30 ml) ble omrørt i 15 min ved RT, deretter ble 5-brom-l -penten (0,0018 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved RT. Vann og DCM ble tilsatt og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med en 10 % sitronsyreløsning og med saltløsning, deretter ble det tørket (MgS04), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 169.

Eksempel A36

a) Fremstilling av 1-pentanol, 5-[2-(2-amino-4-klorfenyl)etoksy]-, acetat (ester)

(intermediat 170)

Reaksjon (I): En blanding av 2,6-bis(l,l-dimetyletyl)-pyridin (0,012 mol) og 4-klor-2-nitro-benzenetanol (0,01 mol) i 1,2-dikloretan (30 ml) ble omrørt under N2og ved 0 °C, deretter ble en blanding av trifluormetansulfonsyreanhydrid (0,011 mol) i 1,2-dikloretan (10 ml) tilsatt dråpevis ved 0 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT, for å gi blanding (I). Reaksjon (II): En løsning av 1,5-pentandiol, monoacetat (0,011 mol) i 1,2-dikloretan (10 ml) ble tilsatt dråpevis til blanding (I) og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved 65 °C. Etter avkjøling ble vann tilsatt og blandingen ble fordelt mellom etanol/DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH 100/0, 98/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, for å gi blanding (II). En blanding av blanding (II) (0,0133 mol) i THF (50 ml) ble hydrogenert 2 timer ved 50 °C med Pt/C (1 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Det oppnådde residu ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: heksan/EtOAc 80/20, 70/30). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,5 g av intermediat 170.

b) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-[2-[[5-(acetyloksy)pentyl]oksy]etyl]-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 171)

En blanding av intermediat 170 (0,005 mol) og intermediat 85 (0,005 mol) i dioksan (20 ml) ble reagert i 16 timer ved 80 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 171.

c) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[2-[(5-hydroksypentyl)oksy]etyl]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 172)

En blanding av intermediatl71 (residu) og kaliumkarbonat (5 g) i vann (50 ml) og metanol (50 ml) ble omrørt natten over ved RT, deretter ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble vasket 2 ganger med vann, deretter tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Toluen ble tilsatt og løsningsmidlet ble inndampet igjen, hvilket ga 2 g av intermediat 172.

Eksempel A37

a) Fremstilling av karbaminsyre, [3-(4-klor-2-nitrofenyl)-2-propynyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 173)

En blanding av l-brom-4-klor-2-nitro-benzen (0,15 mol), diklorbis(trifenylfosfin)-palladium (0,0075 mol) og kobber(I)jodid (0,0075 mol) i trietylamin (300 ml) ble omrørt ved 50 °C og 2-propynyl-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,375 mol) ble tilsatt porsjonsvis, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved 50 °C og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi (eluent: heksan/EtOAc 80/20). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu (31,8 g) ble omrørt i heksan og deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket, hvilket ga 31,5 g (67,6 %) av intermediat 173.

b) Fremstilling av karbaminsyre, [3-(2-amino-4-klorfenyl)propyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 174)

En blanding av intermediat 173 (0,04 mol) i THF (200 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med Pt/C (3 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml) (i mellomtiden ble katalysatoren byttet ut 2 ganger). Etter opptak av H2(6 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga (66 %) av intermediat 174.

c) Fremstilling av karbaminsyre, [3-[2-[[6-(acetyloksy)-7-metoksy-4-kinazolinyl]amino]-4-klorfenyl]propyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 175)

En blanding av intermediat 174 (0,04 mol) og intermediat 85 (0,035 mol) i acetonitril (100 ml) ble reagert i 3 timer ved 75 °C og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 12,2 g (69,6 %) av intermediat 175.

d) Fremstilling av butansyre, 4-[[4-[[5-klor-2-[3-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]propy 1]fenyl]amino]-7-metoksy-6-kinazolinyl]oksy]-, etylester (intermediat

176)

En blanding av intermediat 175 (0,00020 mol) og kaliumkarbonat (0,00072 mol) i vann (1 ml) og metanol (1 ml) ble omrørt i 16 timer ved RT og deretter ble løsnings-midlet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, deretter ble blandingen nøytralisert med NaOAc og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,850 g av intermediat 176.

e) Fremstilling av butansyre, 4-[[4-[[2-(3-aminopropyl)-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-6-kinazolinyl]oksy]- (intermediat 177)

En blanding av intermediat 176 (0,00035 mol) i THF (10 ml) / HC136 % (2 ml) / vann (3 ml) ble reagert i 16 timer ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Det oppnådde residu ble omrørt i acetonitril, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,200 g av intermediat 177.

Eksempel A38

a) Fremstilling av karbaminsyre, [3-[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]propyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 178)

En blanding av saltsyresalt av intermediat 175 (0,056 mol) og kaliumkarbonat (25 g) i vann (250 ml) og metanol (200 ml) ble omrørt i 6 timer ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble tatt opp i en liten mengde vann, deretter ble NaOAc (25 g) tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM7CH3OH. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble omrørt i DIPE og etter filtrering ble filterresiduet tørket, hvilket ga 23,5 g (91,5 %) av intermediat 178.

b) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[2-(3-aminopropyl)-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-.HCl (1:1) (intermediat 179)

En blanding av intermediat 178 (0,015 mol) i metanol (50 ml) og HC1/2-propanol (10 ml) ble omrørt i 16 timer ved RT og deretter ble Løsningsmidlet inndampet. Det oppnådde residu ble omrørt i DIPE og etter filtrering ble filterresiduet tørket, hvilket ga 6,1 g (94,6 %) av intermediat 179, isolert som et saltsyresalt.

c) Fremstilling av acetamid, N-[3-[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]propyl]-2-[(2-hydroksyetyl)amino]- (intermediat 180)

Intermediat 179 (0,02 mol), DMF (100 ml) og DIPEA (0,1 mol) ble omrørt ved 0-10 °C, deretter ble en blanding av bromacetylklorid (0,05 mol) i DCM (10 ml) tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT, for å gi blanding (I). En blanding av 2-aminoetanol (0,2 mol) i DMF (20 ml) ble tilsatt dråpevis til blanding (I) og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved 60 °C. Løsningsmidlet ble inndampet og det oppnådde residu ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 10,7 g av intermediat 180.

d) Fremstilling av karbaminsyre, [2-[[3-[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]propyl]amino]-2-oksoetyl](2-hydroksyetyl)-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 181)

En blanding av intermediat 180 (0,0043 mol) i DCM (50 ml) og THF (50 ml) ble omrørt og dikarbonsyre, bis(l,l-dimetyletyl)ester (0,0046 mol) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i en liten mengde vann og blandingen ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble tatt opp i metanol og deretter ble CH3OH/NH3tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter (eluent: DCM/CH3OH 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,500 g av intermediat 181.

Eksempel A39

Fremstilling av

(intermediat 182)

En blanding av intermediat 179 (0,016 mol) i DMF (80 ml) ble omrørt og DIPEA (0,040 mol) ble tilsatt, for å gi løsning (<*>). 2-(3,5-dimetoksy-4-formylfenoksy)-etoksymetyl-polystyren (0,00528 mol, Novabiochem: 01-64-0261) tidligere vasket med DCM, ble omrørt i DCM (120 ml), deretter ble tetrakis(2-propanolato)titan (0,016 mol) tilsatt og blandingen ble omrørt. Løsning (<*>) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Etter tilsetning av NaBH(OAc)3(0,016 mol) ble reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer og ble filtrert fra. Filterresiduet ble vasket 2 ganger med DCM (100 ml)/THF (100 ml), 3 ganger suksessivt med DCM (200 ml) og metanol (200 ml) og til sist 3 ganger med DCM (200 ml). Det vaskede residu ble tørket i 16 timer ved 50 °C og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga 9,46 g (77 %) av intermediat 182.

Eksempel A40

a) Fremstilling av l,3-dioksolan-2-metanamin, A7-[(2-amino-4-klorfenyl)metyl]-A7-metyl- (intermediat 183)

En løsning av 7V-metyl-l,3-dioksolan-2-metanamin (0,020 mol) og 4-klor-2-nitro-benzaldehyd (0,010 mol) i metanol (200 ml) ble hydrogenert ved 50 °C over helgen med Pt/C (kat. kvant., slurry i EtOAc) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (q.s., 4 % i THF). Etter opptak av H2(4 ekv.) ble reaksjonsblandingen filtrert over dicalite og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved RP-høyytelses-væskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og den organiske komponent i eluenten ble inndampet. Presipitatet ble filtrert fra, for å gi 0,7879 g (31 %) av intermediat 183.

b) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[[(l,3-dioksolan-2-ylmetyl)metylamino]metyl]fenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 184)

En løsning av intermediat 85 (0,00156 mol) og intermediat 183 (0,00156 mol) i

acetonitril (15 ml) ble omrørt i 3 timer ved 80 °C og deretter ble reaksjonsblandingen tillatt å avkjøle natten over. Blandingen ble omrørt i ytterligere en time ved 80 °C og deretter ble 3 dråper iseddiksyre tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 80 °C og igjen ble iseddiksyre (1 ml) tilsatt. Etter omrøring natten over ved 80 °C ble

blandingen avkjølt til RT og det oppnådde presipitat ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet og residuet ble tørket i en ovn, hvilket ga intermediat 184 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

c) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[[(l,3-dioksolan-2-ylmetyl)metylamino]metyl]fenyl]amino]-7-metoksy- (intermediat 185)

En løsning av intermediat 184 (0,00156 mol) i NH3/CH3OH (q.s.) ble omrørt i 1 time ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen filtrert, for å gi filterresidu og filtrat. Filtratet ble triturert med acetonitril og deretter ble det ønskede produkt samlet, hvilket ga 0,1350 g av intermediat 185. d) Fremstilling av karbaminsyre, [3-[[4-[[5-klor-2-[[(l,3-dioksolan-2-ylmetyl)metylamino]metyl]fenyl]amino]-7-metoksy-6-kinazolinyl]oksy]propyl]-,

1,1 -dimetyletylester (intermediat 186)

Cesiumkarbonat (0,00464 mol) ble satt til en løsning av intermediat 185 (0,00093 mol) i DMF (9 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time ved RT. (3-brompropyl)-karbaminsyre, 1,1-dimetyletylester (0,00093 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved RT, deretter ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble løst i DCM. Denne løsning ble filtrert over dicalite og filtratet ble dampet inn til tørrhet, hvilket ga intermediat 186 (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn).

Eksempel A41

a) Fremstilling av benzenmetanamin, 4-klor-Ar-metyl-2-nitro-Ar-2-propenyl-(intermediat 187)

En løsning av 4-klor-2-nitro-benzaldehyd (0,010 mol) og N-metyl-2-propen-l-amin (0,010 mol) i DCM (q.s.) ble omrørt i 15 timer ved RT, deretter ble NaBH(OAc)3(0,011 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,5 timer ved RT. Ekstra NaBH(OAc)3(0,002 mol) ble tilsatt og blandingen ble filtrert over silikagel (eluent: DCM). Den andre fraksjon ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel og kombinerte med tidligere oppnådd 1. fraksjon og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 2,0689 g (86 %) av intermediat 187.

b) Fremstilling av benzenmetanamin, 2-amino-4-klor-Ar-metyl-Ar-2-propenyl-(intermediat 188)

Tinn(II)klorid-dihydrat (0,043 mol) ble satt til en løsning av intermediat 187 (0,0086 mol) i etanol (40 ml) og etter omrøring ble reaksjonsblandingen varmet i 90 min. ved 50 °C. En mettet vandig NaHC03-løsning ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av DCM, deretter ble sjiktene separert og det separerte organiske sjikt ble filtrert. Det vandige sjikt ble ekstrahert 3 ganger med DCM og det separerte organiske sjikt ble filtrert igjen. Filterresiduet ble vasket 3 ganger med DCM og det organiske sjikt av filtratet ble separert, deretter tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,3772 g (76 %) av intermediat 188.

c) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[(metyl-2-propenylamino)metyl]fenyl]amino]-7-metoksy-, acetat (ester) (intermediat 189)

Intermediat 85 (0,0016 mol) ble satt til en løsning av intermediat 188 (0,0016 mol) i 2-propanol (20 ml), deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved 80 °C og det ønskede produkt ble samlet, hvilket ga intermediat 189.

d) Fremstilling av 6-kinazolinol, 4-[[5-klor-2-[(metyl-2-propenylamino)metyl]fenyl]amino]-7-metoksy (intermediat 190)

En løsning av intermediat 189 (0,0016 mol) i NH3/CH3OH (10 ml) ble ristet i 1 time og deretter ble løsningsmidlet dampet inn til tørrhet, hvilket ga intermediat 190.

e) Fremstilling av 4-kinazolinamin, 6-(3-butenyloksy)-Ar-[5-klor-2-[(metyl-2-propenylamino)metyl]fenyl]-7-metoksy- (intermediat 191)

En blanding av intermediat 190 (0,00042 mol), 4-brom-l-buten (0,0005 mol) og cesiumkarbonat (q.s.) i DMF (q.s.) ble omrørt natten over ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Det tørre residu ble løst i DCM og den oppnådde løsning ble filtrert over dicalite, deretter ble det ønskede produkt samlet, hvilket ga intermediat 191.

Eksempel A42

a) Fremstilling av l//-isoindol-l,3(2/f)-dion, 2-[2-(4-klor-2-nitrofenyl)etyl]-(intermediat 192)

En blanding av 4-klor-l-(2-kloretyl)-2-nitro-benzen (0,37 mol) og l//-isoindol-l,3(2fl)-dion, kaliumsalt (0,55 mol) i DMF (1000 ml) ble reagert i 2 timer ved 90 °C, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt ut i isvann. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved RT og presipitatet ble filtrert fra. Filterresiduet ble løst i DCM med MgS04og etter filtrering ble filtratet inndampet. Utbytte: 118 g (96 %) av intermediat 192.

b) Fremstilling av benzenetanamin, 4-klor-2-nitro- (intermediat 193)

Hydrazin, monohydrat (2,0 mol) ble langsomt satt dråpevis til en blanding av

intermediat 192 (0,37 mol) i metanol (1000 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen reagert i 6 timer ved 55 °C. Etter filtrering ble filtratet inndampet og vann ble satt til det oppnådde residu. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med toluen, deretter ble det organiske sjikt separert, tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 61,5 g av intermediat 193.

c) Fremstilling av benzenetanamin, 2-amino-4-klor-

(intermediat 194)

En blanding av intermediat 193 (0,225 mol) i THF (500 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (5 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Det oppnådde residu ble løst i toluen og en 1 N HCl-løsning (600 ml), deretter ble denne løsning omrørt i 1 time ved 60 °C og etter avkjøling ble natriumhydroksid tilsatt inntil pH: 9. Det organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ble ekstrahert 2 ganger med toluen. De organiske sjikt ble kombinert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 30 g av intermediat 194.

d) Fremstilling av (S)-karbaminsyre, [2-[[2-(2-amino-4-klorfenyl)etyl]amino]-l-metyl-2-oksoetyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 195)

En blanding av Ar<->[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-L-alanin (0,0015 mol) og PL-DCC-resin (0,0030 mol; Polymer Laboratories, Part No 3417) i DCM (20 ml) ble omrørt i 30 min ved RT. En blanding av l-[bis(dimetylamino)metylen]- l//-benzotriazolium, heksafluorfosfat(l-), 3-oksid (0,0015 mol) i en liten mengde DMF (5 ml) ble tilsatt. En blanding av intermediat 194 (0,00225 mol) i DCM (2 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer, deretter ble metylisocyanat-polystyren (0,00225 mol; NovaBiochem, No 01-64-0169) tilsatt [og i tillegg ble (polystyrylmetyl)trimetyl-ammoniumbikarbonat (0,00450 mol; NovaBiochem, No 01-64-0419) tilsatt. Etter 15 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 195.

e) Fremstilling av (S)-karbaminsyre, [2-[[2-[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]etyl]amino]-1 -metyl-2-oksoetyl]-, 1,1 -dimetyletylester

(intermediat 196)

En løsning av intermediat 195 (0,00110 mol) og intermediat 85 (0,00100 mol) i 2-propanol (20 ml) ble omrørt i 5 timer ved 50 °C, deretter ble blandingen avkjølt og NH3, 7 N i metanol (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga intermediat 196.

f) Fremstilling av (S) eddiksyre, [[4-[[2-[2-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]etyl]-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-6-kinazolinyl]oksy]- .HC1 (1:1) (intermediat 197)

Trinn I "alkylering med kloracetat": En løsning av intermediat 196 (0,001 mol), klor-eddiksyre, metylester (0,002 mol) og kaliumkarbonat (0,003 mol) i tørr acetonitril (20 ml) ble omrørt i 3 timer ved 75 °C, deretter ble vann (2 ml) og DCM (10 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min. ved RT. Blandingen ble filtrert gjennom Isolute HM-N-patroner, etterfulgt av eluering med DCM og deretter ble løsnings-midlet inndampet, for å gi residu (I). Trinn II "avbeskyttelse": En løsning av residu (I) i konsentrert HC1 (2,5 ml), vann (2,5 ml) og dioksan (5,0 ml) ble omrørt i 24 timer ved 60 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 197 isolert som et saltsyresalt (1:1).

Eksempel A43

a) Fremstilling av karbaminsyre, [4-[[(4-klor-2-nitrofenyl)metyl]amino]-4-oksobutyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 198)

^-(etylkarbonimidoy^-A^^V-dimetyl-ljS-propandiamin (0,0049 mol) ble satt porsjonsvis til en blanding av 4-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-butansyre (0,0049 mol), 4-klor-2-nitro-benzenmetanamin (0,0041 mol) og DIPE A (0,0049 mol) i DMF (30 ml) ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt 3 timer ved RT. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (150 ml), vasket med en 10 % vandig sitronsyreløsning, med vann, med en vandig NaHC03-løsning og deretter med saltløsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 1,225 g av intermediat 198.

b) Fremstilling av karbaminsyre, [4-[[(2-amino-4-klorfenyl)metyl]amino]-4-oksobutyl]-, 1,1-dimetyletylester (intermediat 199)

En blanding av intermediat 198 (0,003 mol) i THF (25 ml) og metanol (25 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med Pt/C 5 % (0,5 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,5 ml). Etter opptak av H2(3 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet, hvilket ga intermediat 199.

c) Fremstilling av karbaminsyre, [4-[[[4-klor-2-[(6-hydroksy-7-metoksy-4-kinazolinyl)amino]fenyl]metyl]amino]-4-oksobutyl]-, 1,1 -dimetyletylester

(intermediat 120)

En løsning av intermediat 199 (0,0033 mol) og intermediat 85 (0,00275 mol) i 2-propanol (100 ml) ble omrørt i 3 timer ved 50 °C og etter avkjøling ble NH3,7 N i metanol (50 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 120. d) Fremstilling av eddiksyre, [[4-[[5-klor-2-[[[4-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino] -1 -oksobutyl] amino]metyl] fenyl] amino] -7-metoksy-6-kinazolinyl] oksy] -,

metylester (intermediat 121)

En blanding av intermediat 120 (0,001 mol), kaliumkarbonat (0,003 mol) og klor-eddiksyre, metylester (0,003 mol) i acetonitril (10 ml) ble omrørt i 3 timer ved 75 °C, deretter ble reaksjonsblandingen filtrert over silikagel og filterresiduet ble vasket med 2-propanon. Til sist ble filtratet inndampet natten over under vakuum, hvilket ga intermediat 121.

e) Fremstilling av eddiksyre, [[4-[[2-[[(4-amino-l-oksobutyl)amino]metyl]-5-klorfenyl]amino]-7-metoksy-6-kinazolinyl]oksy]- (intermediat 122)

En løsning av intermediat 121 (0,001 mol) i HC1 konsentrert (3 ml), THF (6 ml) og vann (3 ml) ble omrørt i 24 timer ved 60 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga intermediat 122.

B. Fremstilling av forbindelsene

Eksempel Bl

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn-8(9#)-on, 10,11,12,13-tetrahydro-20-metoksy-15-metyl- (forbindelse 1) En løsning av intermediat 5 (0,00008 mol), N'-(etylkarbonimidoyl)-N,N-dimetyl-l,3-propandiamin (0,00024 mol) og DMC (5 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble 7V-(etylkarbonimidoyO-A^^-dimetyl-ljS-propandiamin, monohydroklorid (0,00008 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen ved RT. Reaksjonen ble fullført og blandingen ble vasket 2 ganger med H20. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC«4), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved høyytelsesvæskekromatografi over RP-18 (normalfase). Produktfraksjonene ble samlet, løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble tørket (vak.) ved 65 °C, hvilket ga 0,009 g av forbindelse 1.

Eksempel B2

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 15-klor-8,9,10,ll,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 2)

En løsning av intermediat 9 (0,0024 mol) og trifenylfosfin (0,0036 mol) i THF, tørr (100 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble en løsning av bis(l-metyletyl)diazen-dikarboksylat (0,0036 mol) i THF (10 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer og ekstra bis(l-metyletyl)diazendikarboksylat (0,35 ml) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over og konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH/THF 90/5/5). Produktfraksjonene ble samlet og ytterligere renset ved RP-høyytelsesvæske-kromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og konsentrert. Det vandige konsentrat ble filtrert, og det tilbakeholdte faste stoff vasket og tørket (vak.) ved 65 °C, hvilket ga 0,065 g av forbindelse 2, smeltepunkt 255,5-260,2 °C.

Eksempel B3

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 17-klor-8,9,10,ll,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 3)

En løsning av intermediat 13 (0,0012 mol) og tributylfosfin (0,0018 mol) i THF (tørr)

(50 ml) ble omrørt under N2-betingelser ved RT og deretter ble en blanding av 1,1'-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0018 mol) i THF (tørr) (10 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og ekstra tributylfosfin (0,30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi og produktfraksjonene ble samlet og konsentrert, det vandige konsentrat ble filtrert, og det tilbakeholdte faste stoff vasket og tørket (vak.) ved 65 °C, hvilket ga 0,040 g av forbindelse 3, smeltepunkt 241,5-242,7 °C.

Eksempel B4

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8//, 18//-pyrimido[4,5-6][6,12,l]benzo-dioksaazacyklotetradekyn, 16-klor-9,10,11,12-tetrahydro-19-metoksy- (forbindelse 4)

En løsning av intermediat 17 (0,001 mol) og tributylfosfin (0,0012 mol) i THF (40

ml) ble omrørt ved RT under N2og deretter ble en løsning av l,l'-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0012 mol) i THF (10 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 h og deretter ble en ekstra mengde tributylfosfin (1 ml) og l,l'-(azodikarbonyl)bis-piperidin (lg) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt natten over og løsnings-midlet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det resulterende presipitat ble filtrert, vasket og tørket (vakuum) ved 65 °C, hvilket ga 0,065 g av forbindelse 4, smeltepunkt 213,5-221,2 °C.

Eksempel B5

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 5)

En løsning av intermediat 21 (0,0013 mol) og tributylfosfin (0,002 mol) i THF (50 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble en løsning av l,r-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,002 mol) i THF (5 ml) tilsatt. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer og reaksjonen ble fullført. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble filtrert og det tilbakeholdte faste stoff vasket og tørket (vak.) ved 65 °C, hvilket ga 0,100 g av forbindelse 5, smeltepunkt 243,3-251,2 °C.

Eksempel B6

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 17-brom-8,9,10,ll,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 6)

En løsning av intermediat 25 (0,00079 mol) og tributylfosfin (0,00316 mol) i tørr THF (50 ml) ble omrørt ved RT under N2-atm., deretter ble en løsning av 1,1'-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,00316 mol) i tørr THF (10 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved RT under N2-atm. Løsningsmidlet ble inndampet, residuet ble omrørt i DIPE og blandingen ble filtrert. Filtratet og residuet ble kombinerte og renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og konsentrert, hvilket ga 0,180 g (51 %) av forbindelse 6, smeltepunkt 228,6-234,8 °C.

Eksempel B7

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8//,20//-pyrimido[4,5-6][6,14,1 ]benzodioksaazacykloheksadekyn, 18-klor-9,10,11,12,13,14-heksahydro-21 -metoksy-(forbindelse 7)

Tributylfosfin (0,0017 mol) og l,l'-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0017 mol) ble tilsatt ved RT til en løsning av intermediat 29 (0,0012 mol) i THF (80 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble omrørt i kokende DIPE/CH3CN (20 ml/5 ml). Denne blanding ble filtrert, det tilbakeholdte faste stoff ble vasket med CH3CN og renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble filtrert, og det tilbakeholdte faste stoff vasket og tørket (vak.) ved 65 °C, hvilket ga 0,145 g (30 %) av forbindelse 7, smeltepunkt 240,6-243,7 °C.

Eksempel B8

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-2l//-pyrimido[4,5-6][6,15,1 ]benzodioksaazacyklo-heptadekyn, 19-klor-8,9,10,ll,12,13,14,15-oktahydro-22-metoksy- (forbindelse 8)

En løsning av intermediat 33 (0,0045 mol) i THF (200 ml) ble omrørt ved RT og tributylfosfin (0,0047 mol), deretter ble l,r-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0047 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og løsningsmidlet ble inndampet inntil 2/3 av startvolumet. Blandingen ble filtrert og residuet vasket med en liten mengde THF. Filtratet ble konsentrert og dette residu ble suspendert i H20 og omrørt. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og behandlet med kokende 2-propanol. Blandingen ble avkjølt og filtrert, det tilbakeholdte faste stoff ble vasket med 2-propanol og DIPE og tørket (vak.) ved 60°C, hvilket ga 1,4 g (74 %) av forbindelse 8, smeltepunkt 147,7-151,1 °C.

Eksempel B9

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8//,22//-pyrimido[4,5-6][6,16,1 ]benzo-dioksaazacyklooktadekyn, 2 0-klor-9,10,11,12,13,14,15,16-oktahydro-23 -metoksy-(forbindelse 9)

En løsning av intermediat 37 (0,0022 mol) i THF (100 ml) ble omrørt ved RT og tributylfosfin (0,0023 mol), deretter ble l,l'-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0023 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og løsningsmidlet ble inndampet inntil 2/3 av startvolumet. Presipitatet ble filtrert og vasket med en liten mengde THF. Filtratet ble konsentrert og residuet ble omrørt i H2O. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og behandlet med kokende 2-propanol. Blandingen ble avkjølt og filtrert, deretter ble det tilbakeholdte faste stoff vasket med 2-propanol og med DIPE og tørket (vakuum) ved 60 °C), hvilket ga 0,6 g (63 %) av forbindelse 9, smeltepunkt 177,4-183,8 °C.

Eksempel B10

a) Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,l]benzodioksaazacyklo-pentadekyn-17-karboksylsyre, 8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy-, metylester

(forbindelse 10)

En blanding av forbindelse 6 (0,0005 mol), Pd(OAC)2(0,022 g), 1,3-propandiyl-bis[difenyl-fosfin] (0,088 g) og kaliumacetat (0,100 g) i metanol (q.s.; tørr) ble reagert under CO-gass (30 atm) i 16 timer ved 125 °C. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved HPLC over X-Terra (gradienteluering med eluent: CH3CN/CH3OH/NH4OAC). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp

i vann, alkalisert med K2CO3, deretter ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,057 g av forbindelse 10.

b) Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,l]benzodioksaazacyklo-pentadekyn-17-karboksylsyre, 8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 11)

En blanding av forbindelse 10 (0,0002 mol) i THF (3 ml), metanol (3 ml), NaOH 1 N

(1 ml) og H2O (2 ml) ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Løsningsmidlet ble inndampet. Vann (2 ml) ble tilsatt. HC1 (1 N, 1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt en stund. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, deretter filtrert fra igjen og omrørt i THF, deretter filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,036 g av forbindelse 11.

Eksempel Bil

Fremstilling av pyrrolidin, 1-[(8,9,10,1 l,12,13-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-é] [6,13,1 ]benzodioksaazacyklopentadekyn-17-yl)karbonyl]-(forbindelse 12)

En blanding av forbindelse 6 (0,0004 mol), Pd(OAc)2(0,011 g), 1,3-propandiylbis-[difenyl-fosfin ] (0,044 g) og pyrrolidin (0,100 g) i THF (q.s., tørr) ble reagert under CO-gass (30 atm) i 16 timer ved 125 °C. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved HPLC over X-Terra (gradienteluering med eluent: CH3CN/CH3OH/NH4OAc). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, alkalisert med K2CO3, deretter ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,051 g av forbindelse 12.

Eksempel B12

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn-17-karbonitril, 8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 13) En blanding av forbindelse 6 (0,0002 mol), tris[^-[(l,2-r|:4,5-r|)-(lE,4E)-l,5-difenyl-l,4-pentadien-3-on]]di-palladium, (0,011 g), l,r-bis(difenylfosfino)-ferrocen (0,013

g), Zn (0,005 g) og Zn(CN)2(0,045 g) i (2-okso-l-pyrrolidinyl)-metyl (2 ml) ble reagert i mikrobølgeovnen i 30 min ved 150 °C. Vann (4 ml) ble tilsatt og denne

blanding ble ekstrahert tre ganer med etylacetat. Det kombinerte organiske sjikt ble

vasket med vann (2 x), tørket, filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved omvendtfase HPLC over X-Terra (gradienteluering med eluent: CH3CN/CH3OH/NH4OAC). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, deretter alkalisert med K2CO3. Denne blanding ble ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,063 g (81%) av forbindelse 13.

Eksempel B13

Fremstilling av morfolin, 4-[(8,9,10,ll,12,13-heksahydro-20-metoksy-4,6-etan-diylidene-19//-pyrimido[4,5- b] [6,13,1 ]benzodioksaazacyklopentadekyn-17-yl)karbonyl]- (forbindelse 14)

En blanding av forbindelse 6 (0,0002 mol), Pd(OAc)2(0,022 g), 1,3-propandiylbis-[difenyl-fosfin] (0,088 g) og morfolin (0,200 g) i THF (q.s., tørr) ble reagert under CO-gass (30 atm) i 24 timer ved 125 °C. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og denne blanding ble ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet. Residuet ble renset ved HPLC over X-Terra (gradienteluering med eluent: CH3CN/CH3OH/NH4OAc). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, alkalisert med K2CO3, deretter ekstrahert med DCM. Det separerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,005 g av forbindelse 14.

Eksempel B14

a)Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5- b][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 17-brom-8,9,10,ll,12,13-heksahydro-20-(fenylmetoksy)- (forbindelse 15)

En løsning av intermediat 47 (0,0026 mol) i THF (140 ml) ble omrørt ved RT, tributylfosfin (0,0035 mol) ble tilsatt og deretter ADDP (0,0035 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer og ekstra ADDP (0,0035 mol) og tributylfosfin (0,0035 mol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 12 timer. Det dannede presipitat ble fjernet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble Løst i THF (100 ml) med molekylarsiler. Ekstra ADDP (0,0035 mol) og tributylfosfin (0,0035 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble filtrert over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 98/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,600 g av forbindelse 15.

b)Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5- b] [6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn-20-ol, 17-brom-8,9,10,ll,12,13-heksahydro- (forbindelse 16)

En løsning av forbindelse 15 (0,0006 mol) og (metyltio)-benzen (0,006 mol) i trifluoreddiksyre (6 ml) ble omrørt i 3 dager ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble stanset med H2O og det vandige sjikt ble ekstrahert med DCM. Presipitatet mellom de to sjikt ble filtrert fra, vasket og tørket (vakuum) ved 60 °C, hvilket ga forbindelse 16.

Eksempel B15

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 17-brom-8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-[3-(4-morfolinyl)propoksy]-eddiksyre (forbindelse 17).

En blanding av forbindelse 16 (0,000065 mol) og K2C03(0,00013 mol) i DMA (2 ml) ble omrørt ved 60 °C i 30 min., deretter ble 4-(3-klor-propyl)-morfolin (0,000065 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 dag ved 60 °C. Ekstra 4-(3-klor-propyl)-morfolin (0,000065 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 dag. Etter at utgangsmaterialet var konsumert, ble blandingen renset ved RP-høyytelsesvæske-kromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble ekstrahert med DCM/CH3OH (98/2) og det organiske sjikt ble tørket (MgSC^), filtrert, deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,004 g av forbindelse 17.

Eksempel B16

a)Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5- b][6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 17-brom-8,9,10,ll,12,13-heksahydro- (forbindelse 18)

En løsning av intermediat 49 (0,0012 mol) i THF (50 ml) ble omrørt ved RT under N2og tributylfosfin (0,0017 mol) ble tilsatt, deretter ble l,r-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0017 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble inndampet til 1/3 av startvolumet og det dannede presipitat ble filtrert fra, deretter vasket. Filtratet ble inndampet og residuet ble stanset med H20. Blandingen ble surgjort med HC1 (1 N) og ekstrahert med DCM/CH3OH (99/1). Det organiske sjikt ble tørket (MgSC^), filtrert og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH 99/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble omrørt i kokende 2-propanol, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, vasket med 2-propanol og med DIPE og tørket (vakuum) ved 60 °C, hvilket ga 0,111 g av forbindelse 18.

Eksempel B17

a) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn-13(8//)-karboksylsyre, 17 -brom-9,10,11,12,14,19-heksahydro-20-metoksy-,

1,1-dimetyletylester (forbindelse 19)

En løsning av intermediat 55 (0,0021 mol) i THF (tørr) (120 ml) ble omrørt ved RT

og tributylfosfin (0,0032 mol) ble tilsatt, deretter ble l,l'-(azodikarbonyl)bis-

piperidin, (0,0032 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Løsnings-midlet ble inndampet til 1/3 av startvolumet. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og vasket. Filtratet ble inndampet og anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn. En del av residuet (0,200 g) ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble ekstrahert med DCM og det organiske sjikt ble tørket (MgSC^), filtrert fra, deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,005 g av forbindelse 19.

b) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-8,9,10,ll,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy- (forbindelse 20)

En løsning av forbindelse 19 (0,00092 mol) i mono(trifluoracetat) (20 ml) ble omrørt

i 1 time ved RT, deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk og koinndampet med toluen. Residuet ble omrørt i kokende 2-propanol, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, vasket og tørket. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble filtrert fra, vasket og tørket (vak.) ved 70 °C, hvilket ga 0,040 g (5 %) av forbindelse 20.

Eksempel B18

a)Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l]benzoksaazacyklopentadekyn, 17-brom-8,9,10,ll,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy- (forbindelse 21)

En løsning av intermediat 60 (0,0011 mol) i THF tørr (50 ml) ble omrørt ved RT og tributylfosfin (0,0016 mol) ble tilsatt, deretter ble l,l'-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0016 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble inndampet til 1/3 av startvolumet. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og vasket. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket (vak.) ved 65 °C, hvilket ga 0,037g (7,5 %) av forbindelse 21.

Eksempel B19

a)Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-13-metyl-(forbindelse 22)

En løsning av intermediat 65 (0,0011 mol) i THF (50 ml) ble omrørt ved RT og tributylfosfin (0,0016 mol) ble tilsatt, deretter ble l,r-(azodikarbonyl)bis-piperidin (0,0016 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet til 1/3 av startvolumet. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og vasket. Filtratet ble inndampet og residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble ekstrahert 2 ganger med DCM og det organiske sjikt ble tørket (MgSC«4), deretter filtrert fra. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble tørket (vak.) ved 50 °C, hvilket ga 0,004 g (0,8 %) av forbindelse 22.

Eksempel B20

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-13//-pyrimido[4,5-6][6,1 l,l]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 17-klor-8,9,10,ll,14,19-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 23)

En blanding av intermediat 70 (0,0007 mol) i THF (50 ml) ble omrørt inntil fullstendig oppløsning og tributylfosfin (0,0014 mol) ble tilsatt, deretter ble blandingen omrørt og ADDP (0,0014 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT og deretter ble ekstra ADDP (q.s.) og tributylfosfin (q.s.) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 60 °C i 10 timer og igjen ble ekstra ADDP (q.s.) og tributylfosfin (q.s.) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 16 timer. Løsnings-midlet ble inndampet og residuet ble renset ved HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,017 g av forbindelse 23.

Eksempel B21

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-23//-pyrimido[4,5-6][6,15,1,16]benzo-dioksadiazacyklononadekyn, 21 -klor-8,9,10,11,12,13,14,15-oktahydro-24-metoksy-(forbindelse 24)

En løsning av intermediat 75 (0,000355 mol) og tributylfosfin (0,000356 mol) i THF (20 ml) og DMF p.a. tørket på molekylarsiler (5 ml) ble behandlet med ADDP (0,000353 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT, deretter ble ekstra ADDP (q.s.) og tributylfosfin (q.s.) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0274 g (17 %) av forbindelse 24, smeltepunkt 127,2-132,2 °C.

Eksempel B22

Fremstilling av 22//-4,6-etandiyliden-21,17-metenopyrimido[5,4-d][1,12,6]dioksaazacykloeikosin, 8,9,10,11,12,13,14,15-oktahydro-24-metoksy-(forbindelse 25)

En løsning av intermediat 79 (0,0012 mol) i THF (75 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble ADDP (0,0018 mol) og tributylfosfin (0,0018 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og ekstra ADDP (0,0018 mol) og tributylfosfin (0,0018 mol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer og løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt i 2-propanol og filtrert fra, deretter ble filtratet inndampet og residuet ble renset ved HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0027 g (72 %) av forbindelse 25.

Eksempel B23

a) Fremstilling av 4,6-etenopyrimido[4,5-6][6,l,10]benzoksadiazacyklopentadekyn-12(13#)-on, 17-klor-8,9,10,ll,14,19-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 26)

ADDP (0,00034 mol) ble satt til en løsning av intermediat 84 (0,00023 mol) og tributylfosfin (0,00042 mol) i THF (20 ml) og DMF (20 ml) ved RT og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 1 time. Ekstra ADDP og tributylfosfin ble tilsatt ved RT og deretter ble den resulterende blanding omrørt i 1 time ved RT. Løsningsmidlet ble dampet av og igjen ble ekstra ADDP og tributylfosfin tilsatt. Blandingen ble varmet til 100 °C og omrørt i 18 timer ved 100 °C, deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0094 g (10 %) av forbindelse 26.

b) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn-14(19//)-on, 17-klor-8,9,10,l l,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse

27)

Forbindelse 27 lages på en lignende måte som forbindelse 26.

Eksempel B24

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6] [6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 17-brom-8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-(2-metoksyetoksy)- (forbindelse 28)

En blanding av forbindelse 16 (0,00023 mol), l-brom-2-metoksy-etan (0,0046 mol) og K2C03(0,00046 mol) i DMA (10 ml) ble omrørt i 18 timer ved 60 °C og deretter ble reaksjonsblandingen stanset med isvann. Presipitatet ble filtrert fra, vasket og omrørt i kokende 2-propanol. Det resulterende presipitat ble filtrert fra, vasket og tørket (vakuum) ved 53 °C, hvilket ga 0,030 g (74 %) av forbindelse 28.

Eksempel B25

a) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn-13(8lf)-karboksylsyre, 17-klor-16-fluor-9,10,11,12,14,19-heksahydro-20-metoksy-, 1,1-dimetyletylester (forbindelse 29)

Tributylfosfin (0,00044 mol) ble satt til en løsning av intermediat 93 (0,00022 mol)

og ADDP (0,00044 mol) i THF (30 ml) og deretter ble ekstra ADDP (0,00044 mol)

og tributylfosfin (0,00044 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen og løsningsmidlet ble inndampet. CH3OH (5 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt, deretter filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble renset ved omvendtfase HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,04 g (35,2 %) av forbindelse 29.

b) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-klor-16-fluor-8,9,10,ll,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy- (forbindelse

30)

En løsning av forbindelse 29 (0,000077 mol) i CH3OH(5 ml) ble behandlet med HCl/2-propanol (6N) (lml) og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble fortynnet med DCM/NaHCC>3. Etter omrøring av blandingen i 1 time ble det organiske sjikt separert, tørket (MgSCU), filtrert fra og Løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0089 g (27,7 %) av forbindelse 30, smeltepunkt 265,9-261,3 °C.

Eksempel B26

a) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,ll]benzoksadiazacyklopentadekyn-12( 13//>karboksylsyre, 17-klor-8,9,10,11,14,19-heksahydro-20-metoksy-,

1,1-dimetyletylester (forbindelse 31)

En løsning av intermediat 99 (0,00025 mol), ADDP (0,000375 mol) og tributylfosfin (0,000375 mol) i THF (20 ml) ble omrørt i 4 timer ved RT og deretter ble løsnings-midlet inndampet til 1/3 av startvolumet. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og vasket, deretter ble filtratet inndampet og residuet ble renset ved omvendtfase HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,02 g av forbindelse 31.

b) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,l l]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-klor-8,9,10,ll,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy- (forbindelse 32)

En løsning av forbindelse 31 (0,00004 mol) i TFA (5 ml) ble omrørt i 4 timer ved RT og deretter ble løsningsmidlet fjernet under N2ved 40 °C. Residuet ble renset ved HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga

0,0037 g (69 %) av forbindelse 32.

Eksempel B27

Fremstilling av 4,6-eteno-19//-pyrimido[5, 4- k] [ 1,8,5,13]benzodioksadiazacyklo-pentadekyn, 17-klor-8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy-10-[2-(4-morfolinyl)etyl]-(forbindelse 33)

ADDP (0,00068 mol) og tributylfosfin (0,00085 mol) ble satt til en løsning av intermediat 105 (0,00047 mol) i THF (30 ml) ved RT og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/(CH3OH/NH3) 99/1 til 80/20). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet (0,032g) ble deretter renset ved HPLC. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0055 g

av forbindelse 33.

Eksempel B28

a) Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,l]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 8,9,10,11,12,13-heksahydro-20-metoksy-17-fenyl- (forbindelse 34)

En blanding av intermediat 88 (0,0001 mol), jodbenzen (0,0002 mol), diklor[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (kat. kvant., 5 %), natriumkarbonat 2 M i vann (0,0003 mol) i DMSO (2 ml) ble omrørt ved 80 °C i 3 timer, deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i isvann og det vandige sjikt ble ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: DCM/CH3OH 98/2). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,016 g (36 %) av forbindelse 34.

b) Fremstilling av benzonitril, 3-(8,9,10,l l,12,13-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6][6,13,1 ]benzodioksaazacyklopentadekyn-17-yl)-(forbindelse 35)

Forbindelse 35 lages på den samme måte i overensstemmelse med forbindelse 34.

Eksempel B29

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8//-pyrimido[4,5-6][6,1,13]benzoksadiazacyklo-heksadekyn-15(20#)-on, 18-klor-9,10,11,12,13,14-heksahydro-21-metoksy- (forbindelse 36)

ADDP (0,0016 mol) ble satt til en blanding av intermediat 110 (0,0011 mol) og tributylfosfin (0,0020 mol) i THF (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, deretter ble residuet omrørt og refluksert i metanol (80 ml) i 1 time. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og løst i DMF (50 ml). Løsningen ble konsentrert igjen under redusert trykk og residuet ble omrørt i metanol. Til sist ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,242 g (52 %) av forbindelse 36.

Eksempel B30

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-19//-pyrimido[4,5-6] [6,13,1 ]benzodioksaazacyklo-pentadekyn, 16-klor-8,9,10,l l,12,13-heksahydro-20-metoksy- (forbindelse 37)

En løsning av intermediat 87 (0,00007 mol) i THF (3 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble ADDP (0,0001 mol) og tributylfosfin (0,0001 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og ekstra ADDP (0,0001 mol) og tributylfosfin (0,0001 mol) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 18 timer og løsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble renset ved HPLC og produktfraksjonene ble samlet, deretter ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble tørket (vakuum) ved 50 °C, hvilket ga 0,002 g av forbindelse 37.

Eksempel B31

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8H, 14H-pyrimido[4,5-b][6,12,1 ]benzodioksaazacykloheksadekyn, 18-klor-9,10,ll,12,15,20-heksahydro-21-metoksy- (forbindelse 38)

En blanding av intermediat 172 (0,0046 mol) i THF (400 ml) ble omrørt ved RT, deretter ble tributylfosfin (0,0092 mol) tilsatt, etterfulgt av ADDP (0,0092 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi (Hypersil) (eluent: (0,5 % NH4OAc i vann)/CH3CN 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble tatt opp i vann og deretter ble blandingen alkalisert med K2CO3og ekstrahert med DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble (1,1 g) omrørt i DIPE og presipitatet filtrert fra og deretter tørket, hvilket ga 0,976 g av forbindelse 38.

Forbindelse 39 lages på den samme måte i overensstemmelse med forbindelse 38.

4,6-etandiyliden-14H-pyrimido[4,5-b] [6,9,12,1 ]benzotrioksaazacykloheksadekyn, 18-klor-8,9,ll,12,15,20-heksahydro-21-metoksy- (forbindelse 39)

Eksempel B32

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,l l]benzoksadiazacyklo-heksadekyn-1 l(12H)-on, 18-klor-9,10,13,14,15,20-heksahydro-21-metoksy- (forbindelse 40)

En blanding av intermediat 177 (0,00045 mol), PyBOP (0,00135 mol) og trietylamin (0,00135 mol) ble reagert i 3 timer ved 60 °C og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi, deretter ble produktfraksjonene samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,008 g av forbindelse 40.

Eksempel B33

a) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-10( 1 l#)-karboksylsyre, 19-klor-8,9,12,13,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-12-okso-, 1,1-dimetyletylester (forbindelse 41)

THF p.a. (150 ml) og tributylfosfin (0,003 mol) ble omrørt under N2ved 50 °C og ADDP (0,003 mol) ble tilsatt, deretter ble en blanding av intermediat 181 (0,0009

mol) i THF p.a. (15 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 60 °C. Ekstra tributylfosfin (0,003 mol) og ADDP (0,003 mol) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved 60 °C. Til sist ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga (anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinn) forbindelse 41.

b) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-(forbindelse 42)

En blanding av forbindelse 41 (residu) i metanol (50 ml) og 2-propanol/HCl (5 ml)

ble omrørt i 72 timer ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og vasket 3 ganger med DCM. Det vandige sjikt ble alkalisert med K2CO3og ekstrahert med DCM. Den ubearbeidede blanding ble deretter renset på et glassfilter (eluent: DCM(CH3OH/NH3) 90/10). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,322 g av forbindelse 42.

c) Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-10-[[(2-hydroksyetyl)metylamino]acetyl]-22-metoksy- (forbindelse 43)

Forbindelse 42 (0,0,000045 mol), DMA (2 ml) og DIPEA (0,00013 mol) ble omrørt og bromacetylklorid (0,00011 mol) ble tilsatt dråpevis, deretter ble 2-(metylamino)-etanol (0,00044 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 60 °C, hvilket ga 0,013 g av forbindelse 43.

Følgende forbindelser ble deretter laget:

Eksempel B34

Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 - oktahydro-22-metoksy-10-metyl- (forbindelse 52)

4-trinns reaksjonsprosedyre. Trinn (I): intermediat 182 (0,0002 mol), DIPEA (0,0008 mol) og DCM (7 ml) ble ristet og bromacetylklorid (0,0008 mol) ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer og vasket 3 ganger med DCM, for å gi resin- (I). Trinn (II): Resin (I), 2-(metylamino) etanol (0,0020 mol) og l-metyl-2-pyrrolidinon (6 ml) ble ristet i 6 timer ved 60 °C, deretter ble reaksjonsblandingen vasket [3 ganger med DMF og 3 ganger med DCM] x 2, for å gi resin 4-(II). Trinn (III): Resin (II), trifenylfosfin (0,0020 mol), ADDP (0,0020 mol) og l-metyl-2-pyrrolidinon (8 ml) ble ristet i 6 timer ved 60 °C, deretter ble reaksjonsblandingen vasket 3 ganger med DMF og 3 ganger med DCM, for å gi resin (III). Trinn (IV): Resin (III) og DCM/TFA/triisopropylsilan (7 ml) ble ristet i 16 timer og filtrert, deretter ble filterresiduet vasket og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. De ønskede produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,001 g av forbindelse 52.

Følgende forbindelser lages på den samme måte i overensstemmelse med forbindelse 52:

Eksempel B35

Fremstilling av 4,6-etenopyrimido[4,5-b][6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn-13(8H)-karboksylsyre, 17-brom-9,10,11,12,14,19-heksahydro-20-metoksy-, fenylmetylester

(forbindelse 59)

En blanding av intermediat 114 (0,005 mol) og K2C03(0,025 mol) i DMA (25 ml) og vann (25 ml) ble omrørt under mikrobølgebetingelser i 30 min ved 150 °C og deretter ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu ble omrørt i EtOAc og presipitatet ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (eluent: DCM/CH3OH 98/2 til 96/4). Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu (1,1 g -38 %) ble krystallisert fra CH3CN. Det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket. En del av denne fraksjon ble ekstra tørket, hvilket ga forbindelse 59.

Eksempel B36

Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheptadekyn-12,15 -dion, 19-klor-8,9,10,11,13,14,16,21 -oktahydro-22-metoksy-(forbindelse 60)

En blanding av intermediat 121 (0,00308 mol) i DMF (300 ml) ble dråpevis tilsatt natten over til en blanding av PyBOP (0,00616 mol) og DIPEA (0,0154 mol) i DMF (300 ml), deretter ble ekstra PyBOP (0,00616 mol) og DIPEA (0,0154 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over helgen. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble løst i en 10 % løsning av metanol i DCM og ble deretter vasket med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. De rene produktfraksjoner ble samlet og deretter konsentrert inntil presipitasjon skjedde, hvilket ga forbindelse 60.

Eksempel B37

Fremstilling av 4,6-etenopyrimido[4,5-b][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom-16-fluor-8,9,10,l l,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy- (forbindelse 61)

TFA (2 ml) ble satt til en blanding av intermediat 127 (0,00055 mol) i DCM (10 ml), deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved RT og nøytralisert med en NaOH-løsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgS04), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi (gradient eluent: DCM/CH3OH). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,042 g av forbindelse 61.

Eksempel B38

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,1,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-ll,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21-metoksy-10-[2-(4-morfolinyl)etyl]- (forbindelse 62)

HBTU (0,00195 mol) ble satt til en omrørt løsning av intermediat 130 (0,00069 mol) og DIPEA (0,00324 mol) i DMA (250 ml) ved RT, deretter ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer og løsningsmidlet ble koinndampet med toluen under redusert trykk. Det oppnådde residu ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi (eluent 1: NH4OAC; eluent 2: NH4HCO3). De rene produktfraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk. Det oppnådde residu (0,030 g) ble krystallisert fra 2-propanol, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og tørket (vak.), hvilket ga 0,0165 g av forbindelse 62.

Den følgende forbindelse 63 ble deretter laget;

4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-10-(2-metoksyetyl)-(forbindelse 63).

Eksempel B39

Fremstilling av benzamid, 4-fluor-N-(8,9,10,ll,12,13-heksahydro-20-metoksy-4,6-etandiyliden-19H-pyrimido[4,5-b] [6,13,1 ]benzodioksaazacyklopentadekyn-16-yl)-(forbindelse 64)

En løsning av intermediat 136 (0,0002 mol) i THF (20 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble ADDP (0,0003 mol) og tributylfosfin (0,0003 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved RT og deretter ble ekstra ADDP (0,0003 mol) og tributylfosfin (0,0003 mol) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt i metanol og filtrert. Filterresiduet ble omrørt i kokende 2-propanol, deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra og omrørt i en blanding av CH30H/HC1(1N)/H20. Etter filtrering ble filterresiduet omrørt i en CH3OH/NH3-løsning og det resulterende presipitat ble filtrert fra og tørket (vak.) ved 60 °C, hvilket ga 0,015 g av forbindelse 64.

Eksempel B40

Fremstilling av 4,6-etana,iyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-11,14-dion, 18-klor-9,10,12,13,15,20-heksahydro-21 -metoksy-12,12-dimetyl- (forbindelse 65)

En løsning av PyBOP (0,0013 mol) og DIPEA (0,0065 mol) i DMA (70 ml) ble omrørt ved RT og deretter ble en løsning av intermediat 143 (0,0013 mol) i DMA (70 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved RT og løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst i DCM og ble vasket 2 ganger med en mettet NaHCC>3-løsning og 2 ganger med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket (MgSC^), filtrert fra og løsningsmidlet ble inndampet. Det tørre residu ble omrørt i kokende 2-propanol, deretter ble det dannede presipitat filtrert fra, vasket og tørket (vakuum) ved 60 °C, hvilket ga 0,133 g av forbindelse 65, smeltepunkt 285

°C.

Følgende forbindelser ble laget i henhold til syntesen av forbindelse 65:

Eksempel B41

Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,10,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-12( 13H)-on, 19-klor-8,9,10,11,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-(forbindelse 70)

DIPEA (0,00930 mol) ble satt til en løsning av intermediat 149 (0,00155 mol) i tørr DMF (10 ml) og blandingen ble omrørt i 15 min. Deretter ble denne løsning kanylert langsomt til en løsning av HBTU (0,00465 mol) i DMF (40 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,258 g av forbindelse 70, smeltepunkt 236,4-237,3 °C.

De følgende forbindelser ble deretter laget

Eksempel B42

Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,l-m] [6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13 (8H)-on, 21 -klor-9,10,1 l,12,13a,14,15,16,18,23-dekahydro-24-metoksy- (forbindelse 100)

En løsning av intermediat 156 (0,0005 mol) og DIPEA (0,003 mol) ble satt til en løsning av HBTU (0,0015 mol) og 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,001 mol) i tørr DMF (125 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen reagert i 1 time. Løsningsmidlet ble inndampet og det tørre residu ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet, natriumkarbonat ble tilsatt og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. DCM ble satt til det vandige konsentrat og den resulterende blanding ble ekstrahert 3 ganger med DCM, deretter ble det organiske ekstrakt tørket og samlet, hvilket ga 0,0394 g (16 %) av forbindelse 100, smeltepunkt 226,3-227,7 °C.

De følgende forbindelser ble deretter laget;

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8H)-on, 19-klor-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-(forbindelse 101)

smeltepunkt: 286,7-287,2 °C

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,1-m][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8H)-on, 21 -klor-20-fluor-9,10,11,12,13a, 14,15,16,18,23-dekahydro-24-metoksy- (forbindelse 102), smeltepunkt: 234,7-236,8 °C

Eksempel B43

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-12H-pyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,l-1][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn- 12-on, 20-klor-19-fluor-8,9,10,11,12a, 13,14,15,17,22-dekahydro-23-metoksy- (forbindelse 103)

En løsning av intermediat 162 (0,001 mol) og DIPEA (1,034 ml) i DMF (20 ml) ble satt til en løsning av PyBOP (0,003 mol) og 1-hydroksy-l//-benzotriazol (0,001 mol) i DMF (200 ml) og deretter ble reaksjonsblandingen renset ved RP-høyytelses-væskekromatografi (CH3CN/NH40ac-buffer). Produktfraksjonene ble samlet, natriumkarbonat ble tilsatt og det organiske løsningsmiddel ble inndampet (presipitasjon). Det vandige konsentrat ble avkjølt i kjøleskapet, deretter filtrert og vasket med vann, hvilket ga: 0,2087 g (43 %) av forbindelse 103 smeltepunkt 241,6-242,6 °C.

Den følgende forbindelse ble deretter laget;

4,6-etandiylidenpyirmido[4,5-b]pyrrolo[2,1 -k] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-1 l(8H)-tion, 19-klor-18-fluor-9,10,l la,12,13,14,16,21-oktahydro-22-metoksy- (forbindelse 104)

smeltepunkt: 211,3-212,7 °C

Eksempel B44

a) fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,l,16]benzoksadiazacyklononadekyn-16(17H)-on, 21-klor-8,9,10,13,14,15,18,23-oktahydro-24-metoksy- (B) (forbindelse

105) og

4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,16]benzoksadiazacyklononadekyn-16(17H)-on, 21-klor-8,9,10,13,14,15,18,23-oktahydro-24-metoksy- (A) (forbindelse 106)

En blanding av intermediat 165 (0,000424 mol) og Grabbs II-katalysator (0,000042) i DCM (200 ml; avgasset) ble omrørt i 6 timer ved RT og under N2, deretter ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæske-

kromatografi. To produktfraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet,

hvilket ga 0,046 g (23,3 %) av forbindelse 106 (A) og 0,078 g (39,5 %) av forbindelse 105(B).

b) fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,1,16]benzoksadiazacyklononadekyn-16(17#)-on, 21-klor-8,9,10,l l,12,13,14,15,18,23-dekahydro-24-metoksy- (forbindelse

107)

En blanding av forbindelse 105 (0,000064 mol) i THF (15 ml) og metanol (15 ml) ble hydrogenert i 3 timer med Pt/C 5 % (0,03 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fira og filtratet ble inndampet, hvilket ga forbindelse 107.

De følgende forbindelser ble deretter laget;

4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,1I15]benzoksadiazacyklooktadekyn-15(16H)-on, 20-klor-9I12,13,14,17,22-heksahydro-23-metoksy- (forbindelse 108).

Eksempel B45

a) Fremstilling av karbaminsyre, (20-klor-9,10,13,14,15,16,17,22-oktahydro-23-metoksy-15-okso-4,6-etandiyliden-8H-pyirmido[4,5-b][6,l,15]benzoksadiazacyklooktadekyn-14-yl)-, 1,1-dimetyletylester (A) (forbindelse 109) og

Fremstilling av karbaminsyre, (20-klor-9,10,13,14,15,16,17,22-oktahydro-23-metoksy-15-okso-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,15]benzoksadiazacyklooktadekyn-14-yl)-, 1,1-dimetyletylester (B) (forbindelse 110)

En løsning av intermediat 169 (0,0015 mol) og Grubbs II-katalysator (0,00015) i DCM (150 ml) ble omrørt natten over ved RT, deretter ble løsningsmidlet inndampet og residuet ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. To produktfarksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,110 g av forbindelse 109 (A) og 0,064 g av forbindelse 110 (B).

b) Fremstilling av karbaminsyre, (20-klor-9,10,l 1,12,13,14,15,16,17,22-dekahydro-23-metoksy-15-okso-4,6-etandiyliden-8H-pyirmido[4,5-b][6,l,15]benzoksadiazacyklo-oktadekyn-14-yl)-, 1,1-dimetyletylester (forbindelse 111)

En blanding av forbindelse 109 (0,00025 mol) i THF (15 ml) og metanol (15 ml) ble hydrogenert i 3 timer med Pt/C 5 % (0,1 g) som en katalysator. Etter opptak av H2(1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble filtrert over silikagel med DCM/CH3OH (10/1) og filtratet ble inndampet, deretter ble det oppnådde residu krystallisert fra metanol og de resulterende faste stoffer ble samlet, hvilket ga forbindelse 111.

Følgende forbindelse ble deretter laget:

karbaminsyre, (18-klor-11,12,13,14,15,20-heksahydro-21 -metoksy-13-okso-4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,1,13]benzoksadiazacykloheksadekyn-12-yl)-, 1,1-dimetyletylester (forbindelse 165) c) Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b][6,l,15]benzoksadiazacyklo-oktadekyn-15(16H)-on, 14-amino-20-klor-9,10,11,12,13,14,17,22-oktahydro-23-metoksy-.HCl(l:2) (forbindelse 112) 6 N HC1 i 2-propanol (5 ml) ble satt til en løsning av forbindelse 111 (0,000088 mol) i THF (q.s.) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT og deretter ble løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 0,050 g av forbindelse 112, isolert som et saltsyresalt.

d) Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8//-pyrimido[4,5-6][6,l,15]benzoksadiazacyklo-oktadekyn-15(1 6H)- on, 20-klor- 14-(dimetylamino)-9,10,11,12,13,14,17,22-oktahydro-23-metoksy- (forbindelse 113)

En blanding av forbindelse 112 (0,000085 mol) og formaldehyd (0,00052 g) i metanol (20 ml) ble hydrogenert med Pt/C 5 % (0,04 g) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (0,04 ml). Etter opptak av H2(2 ekv.) ble katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble inndampet. Det oppnådde residu ble renset ved RP- høyytelsesvæskekromatografi, deretter ble produktfraksjonene samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga forbindelse 113.

Eksempel B46

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8//-pyrimido[4,5-6][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn, 18-klor-9,10,11,12,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-14-metyl-(forbindelse 114)

En løsning av intermediat 186 (0,00095 mol) i dioksan (10 ml), vann (5 ml) og konsentrert HC1 (5 ml) ble omrørt i 27 timer ved 50 °C og deretter ble reaksjonsblandingen helt ut i en mettet vandig NaHCC>3-løsning og ekstrahert med DCM. Det organiske ekstrakt ble deretter tørket og filtrert over kaliumkarbonat. NaBH(OAc)3(0,00095 mol) ble øyeblikkelig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved RT. Blandingen ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi, deretter ble produktfraksjonene samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0576 g av forbindelse 114, smeltepunkt 202,8-203,6 °C.

De følgende forbindelser ble deretter laget;

Eksempel B47

Fremstilling av 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,l,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-klor-8,9,12,13,14,19-heksahydro-20-metoksy-13-metyl- ±75 % E og ± 25 % Z

(forbindelse 118)

Grubbs II-katalysator (totalt 0,0012 mol) ble tilsatt i flere porsjoner til en løsning av intermediat 191 (0,0016 mol) i DCM (100 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i totalt 4 dager. Den oppnådde blanding ble renset 2 ganger ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket ga 0,0116 g av forbindelse 118.

Eksempel B48

Fremstilling av 4,6-etandiyliden-8//-pyirmido[4,5-6][6,l,9,12]benzoksatriazacykloheksadekyn-9,12-dion, 18-klor-10,11,13,14,15,20-heksahydro-21-metoksy-11-metyl-.hydrate (1:1) (forbindelse 119)

En blanding av intermediat 197 (0,0010 mol) og DIPEA (0,0040 mol) i tørr DMF (50 ml) ble langsomt satt til en løsning av l-[bis(dimetylamino)metylen]-l//- benzotriazolium, heksafluorfosfat(l-), 3-oksid (0,0025 mol) i tørr DMF (200 ml) ved RT, deretter ble reaksjonsblandingen stanset med vann (5 ml) og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet, hvilket ga 0,024 gav forbindelse 119.

De følgende forbindelser ble deretter laget;

Eksempel B49

Fremstilling av 4,6-etenopyrimido[4,5-é][6,l,9,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-9,14(8#,15fl)-dion, l9-klor-10,l l,12,13,16,21-heksahydro-22-metoksy- (forbindelse 150)

Intermediat 122 (0,001 mol) og DIPEA (0,004 mol) ble satt til en blanding av PyBOP (0,003 mol) i DMF (250 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, deretter ble vann tilsatt og løsningsmidlet ble inndampet. Det oppnådde residu ble renset ved RP-høyytelsesvæskekromatografi. Produktfraksjonene ble samlet og det organiske løsningsmiddel ble inndampet. Det vandige konsentrat ble tillatt å presipitere natten over i kjøleskapet og de resulterende faste stoffer ble deretter filtrert fra, hvilket ga 0,093 g (20 %) av forbindelse 150.

De følgende forbindelser ble deretter laget;

Forbinde lsesidentifikasion

Forbindelsene ble identifisert ved LC/MS ved å anvende et gradientelueringssystem på en omvendtfase HPLC. Forbindelsene identifiseres ved sin spesifikke retensjons-tid og sin protonerte molekylion MH<+->topp. HPLC-gradienten ble tilført av et Waters Alliance HT 2790-system med en kolonnevarmer satt ved 40 °C. Strøm fira kolonnen ble delt til en Waters 996 fotodiodearray (PDA)-detektor og et Waters-Micromass ZQ massespektrometer med en elektrospray ionisasjonskilde operert i positivt og negativt ionisasjonsmodus. Omvendt fase HPLC ble utført på en Xterra MS C18-kolonne (3,5^m, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 1,6 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A 95 % 25 mM ammoniumacetat + 5 % acetonitril; mobilfase B: acetonitril; mobilfase C: metanol) ble anvendt for å kjøre en gradientbetingelse fira 100 % A til 50 % B og 50 % C i 6,5 minutter, til 100 % B i 1 minutt, 100 % B i 1 minutt og ekvilibrert igjen med 100 % A i 1,5 minutter. Et injeksjons volum på 10^1 ble anvendt.

Massespektre ble skaffet ved skanning fra 100 til 1000 i ls ved å anvende en holdetid på 0,1 s. Kapillarnålspenningen var 3kV og kildetemperaturen ble holdt ved 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvergassen. Kjeglespenningen var 10 V for positivt ioniseringsmodus og 20 V for negativt ioniseringsmodus. Dataakkvisisjon ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem.

C. Farmakologiske eksempler

Eksempel Cl : in vitro- hemming av EGFR ved å anvende et scintillerende nærhetsassav

I det foreliggende EGFR SPA kinase-reaksjonsassay inkuberes et kinasesubstrat bestående av biotinylert poly(L-glutaminsyre-L-tyrosin) (poly(GT)biotin) med det ovennevnte protein i nærvær av (<33>P) radiomerket ATP. (<3>3P)fosporylering av substratet måles deretter som emittert lysenergi ved å anvende streptavidin-belagte SPA-kuler (Amersham Pharmacia Biotech) ved å fange og kvantifisere bindingen av det biotinmerkede og radiomerkede substrat.

Detaljert beskrivelse

EGFR SPA kinase-reaksjonen utføres ved 30 °C i 60 minutter i en 96-brønns mikrotiterplate. For hver av de testede forbindelser har en fullstendig doserespons 1,10"<6>M til 1,10"10M blitt utført. IRESSA<®>og Tarceva™ (erlotinib) ble anvendt som referanseforbindelser. Reaksjonsvolumet på 100 (il inneholder 54,5 mM TrisHCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2,100^M Na3V04, 5,0 uM umerket ATP, 1 mM DTT, 0,009 % BSA, 0,8 \ iCi<33>P-ATP, 0,35 ug/brønn poly(GT)biotin og 0,5 ug EGFR-kinase-domene/brønn.

Reaksjonen stoppes ved å tilsette til hver brønn 100^1 av streptavidin-kulene (10 mg/ml i PBS + 100 mM EDTA + 100^M ATP). Platene ristes deretter ved 300 rpm i 30 min for å tillate binding av det biotinylerte substrat til de streptavidinbelagte kuler. Deretter tillates kulene å sedimentere på bunnen av platen i 30 minutter. Mikrotiterplatene sentrifugeres ved 800 rpm i 10 minutter og mengden av fosforylert (<33>P) Poly(GT)biotin bestemmes ved å telle (30 sek/brønn) i en mikrotiterplate-scintillator.

Eksempel C. 2: in vitro- hemming av EGFR

In v/Yro-hemmingen av EGFR ble vurdert ved å anvende enten Flash Plate-teknologien eller glassfiberfilterteknologien som beskrevet av Davies, S.P. et al., Biochem J.

(2000), 351; s. 95-105. Flash Plate-teknologien er generelt beskrevet av B.A. Brown et al. i High Throughput Screening (1997), s. 317-328. Redaktører): Devlin, John P. Forlag: Dekker, New York, N. Y. I Flash Plate EGFR kinase-reaksjonsassayet inkuberes et kinasesubstrat bestående av biotinylert poly(L-glutaminsyre-L-tyrosin) (poly(GT)biotin) med det ovennevnte protein i nærvær av (<33>P) radiomerket ATP. (<3>3P)fosporylering av substratet måles deretter som emittert lysenergi ved å anvende en streptavidin-belagt Flash Plate (PerkinElmer Life Sciences) ved å fange og kvantifisere bindingen av det biotinmerkede og radiomerkede substrat.

Detaljert beskrivelse

EGFR kinase-reaksjonen utføres ved 30 °C i 60 minutter i en 96-brønns mikrotiter FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences). For hver av de testede forbindelser har en fullstendig doserespons 1,10"<6>M til 1,10"10M blitt utført. IRESSA® og Tarceva™

(erlotinib) ble anvendt som referanseforbindelser. Reaksjons volumet på 100 (il inneholder 54,5 mM TrisHCl, pH 8,0,10 mM MgCl2,100 nM Na3V04 , 5,0 uM umerket ATP, 1 mM DTT, 0,009 % BSA, 0,8 ^iCi AT<33>P, 0,35 ug/brønn poly(GT)biotin og 0,5 ug EGFR-kinasedomene/brønn.

Reaksjonen stoppes ved å aspirere reaksjonsblandingen og vaske platen 3x med 200^1 vaks/stoppbuffer (PBS + 100 mM EDTA). Etter det siste vasketrinn ble 200^1 vask/stoppbuffer satt til hver brønn og mengden av fosforylert (<33>P) Poly(GT)biotin bestemt ved å telle (30 sek/brønn) i en mikrotiterplate-scintillator.

I glassfiberfilterteknologi EGFR kinase-reaksjonsassayet inkuberes et kinasesubstrat bestående av poly(L-glutaminsyre-L-tyrosin) (poly(GT)) med det ovennevnte protein i nærvær av (<33>P) radiomerket ATP. (<33>P) fosporylering av substratet måles deretter som radioaktivitet bundet på et glassfiberfilter.

Detaljert beskrivelse

EGFR kinase-reaksjonen utføres ved 25 °C i 10 minutter i en 96-brønns mikrotiterplate. For hver av de testede forbindelser har en fullstendig doserespons 1,10"<6>M til 1,10"<10>M blitt utført. IRESSA<®>og Tarceva™ (erlotinib) ble anvendt som referanseforbindelser. Reaksjonsvolumet på 25 (il inneholder 60 mM TrisHCl, pH 7,5, 3 mM MgCl2, 3 mM Mn Cl2 , 3^M Na3V04 , 50 ug/ml PEG20000, 5,0 uM umerket ATP, 1 mM DTT, 0,1 \ iC\ AT<33>P, 62,5 ng/brønn poly(GT) og 0,5 ug EGFR-kinase domene/brønn.

Reaksjonen stoppes ved å tilsette 5 (il av en 3 % fosforsyreløsning. 10 (il av reaksjonsblandingen avsettes deretter som flekker på et Filtermat A-filter (Wallac) og vaskes 3 ganger i 5 min i 75 mM fosforsyre og 1 gang i 5 min. i metanol før tørking og kvantifiseres på Typhoon (Amersham) ved å anvende en LE fosforage lagringsskjerm.

Eksempel C. 3: Serumutarmet proliferasjonsassay på eggstokkskarsinom SKOV3- cellen

Eggstokkskarsinomcellelinjen (SKOV3) ble anvendt i et epidermalt vekstfaktor-stimulert celleproliferasjonsassay, for å vurdere den hemmende effekt av forbindelsene på EGF i hele celler.

I et første trinn ble SKOV3-cellene inkubert i 24 timer i nærvær av 10 % FCS-serum. I det andre trinn ble cellene inkubert med forbindelsene som skulle testes under en serumfri betingelse (37 °C og 5 % (vol/vol) CO2) og deretter stimulert i 72 timer med EGF ved en sluttkonsentrasjon på 100 ng/ml. Effektene av forbindelsene på EGF-stimuleringen ble til sist vurdert i et standard MTT-cellelevedyktighetsassay.

Alternativt ble SKOV3-cellene inkubert i 24 timer i nærvær av 10 % FCS-serum. I det andre trinn ble cellene inkubert i 72 timer med forbindelsene som skulle testes og effekten av forbindelsene på celleproliferasjon ble til sist vurdert i et standard MTT-cellelevedyktighetsassay.

Eksempel C. 4: ELISA- assay av EGFR tyrosinkinaseaktivitet

EGFR ELISA er generelt beskrevet av Yang, E.B. et al., 2001, Biochimica et Biophysica Acta, 1550; 144.

For bestemmelsen av EGFR tyrosinkinaseaktivitet ble 100^1 0,4 ug/ml poly(Glu, Tyr) i PBS belagt per brønn på en 96-brønns mikroplate ved 37 °C natten over. De ikke-spesifikke bindingsseter ble deretter blokkert ved inkubering i 30 minutter ved romtemperatur med 200^1 BSA-fortynning (10 mg/ml i PBS) per brønn. Etter vasking tre ganger med PBS ble platene enten anvendt umiddelbart eller lagret ved 4 °C.

Før bestemmelsen av EGFR tyrosinkinaseaktiviteten ble belagte plater vasket to ganger med PBS. Deretter ble til hver brønn 88^1 av en ATP-fortynning (50 mM Tris HC1 pH 8,0, 10 mM MgCl2,100^M Na3V04, 1 mM DTT, 5 uM ATP) og 2^1 med forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene som skulle testes tilsatt. Den EGFR tyrosinkinase-katalyserte reaksjon ble startet ved tilsetningen av 10^1 fortynnet EGFR (fortynning 0,05 (ig per brønn enzym fortynnet i 50 mM TrisHCl pH 8,0 + 0,1% BSA).

Etter inkubering ved romtemperatur i 10 min ble reaksjonen stoppet ved å vaske fem ganger med PBS med 0,1% Tween 20. Deretter ble 100 ml rekombinant anti-fosfotyrosin-pepperrotperoksidasekonjugat (1:2500) i BSA (10 mg/ml i PBS) tilsatt. Etter inkubering ved romtemperatur i 1 h ble mikroplaten vasket fem ganger med PBS/Tween 20. Etter at mikroplaten ble inkubert med 100^1TMB-ELISA (1-trinn Ultra TMB-ELISA, Pierce) inntil fargeutvikling, ble 100^10,5 M H2S04tilsatt for å stoppe reaksjonen, og den ble avlest i en mikroplateleser ved 450-655 nm.

Eksempel C. 5: Proliferasionsassav på den skvamøse cellelinje A431- celler

Den skvamøse karsinomcellelinje (A431) ble anvendt i et celleproliferasjonsassay, for å vurdere den hemmende effekt av forbindelsene i hele celler.

I et første trinn ble A431-cellen inkubert i 24 timer i nærvær av 10 % FCS-serum. I det andre trinn ble cellene inkubert i 72 timer med forbindelsene som skulle testes ved en sluttkonsentrasjon på 100 ng/ml. Effekten av forbindelsene på celleproliferasjonen ble til sist vurdert i et standard MTT-cellelevedyktighetsassay.

De følgende tabeller gir IC50-verdiene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, oppnådd ved å anvende de ovennevnte kinaseassayer.

D. Sammensetningseksempler

De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøytiske sammensetninger passende for systemisk administrasjon til dyr og humane individer i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse.

"Aktiv ingrediens" (AJ.) som anvendt overalt i disse eksempler vedrører en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.

Eksempel D. 1 : filmbelagte tabletter

FremstilU^

En blanding av AJ. (100 g), laktose (570 g) og stivelse (200 g) ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av natriumdodekylsulfat (5 g) og polyvinylpyrrolidon (10 g) i ca 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt mikrokrystallinsk cellulose (100 g) og hydrogenert vegetabilsk olje (15 g). Det hele ble blandet godt og sammentrykket til tabletter, som gir 10.000

tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens.

Belegging

Til en løsning av metylcellulose (10 g) i denaturert etanol (75 ml) ble det tilsatt en løsning av etylcellulose (5 g) i DCM (150 ml). Deretter ble det tilsatt DCM (75 ml) og 1,2,3-propantriol (2,5 ml). Polyetylenglykol (10 g) ble smeltet og løst i diklormetan (75 ml). Den sistnevnte løsning ble satt til den tidligere og deretter ble det tilsatt magnesium-oktadekanoat (2,5 g), polyvinylpyrrolidon (5 g) og konsentrert fargesuspensjon (30 ml) og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i et beleggingsapparat.

Claims

1. Forbindelse med formel

7V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori Z representerer O, CH2, NH eller S; Y representerer -C3_9alkyl-, -C3_9alkenyl-, -C3_9alkynyl-, -C3_7alkyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino eller Ci.4alkyloksykarbonylamino-, -C3-7alkenyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino eller Ci^alkyloksykarbonylamino-, -C3_7alkynyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino eller Ci^alkyloksykarbonylamino-, -Ci.salkyl-oksy-Ci.salkyl-, -Ci. 5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-CO-NR15-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-CO-NH-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -Ci.3alkyl-NH-CS-Het20-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het20-, Ci.2alkyl-CO-Het<21->CO-, -Het22-CH2-CO-NH-C,.3alkyl-, -CO-NH-C,.6alkyl-,-NH-CO-C,.6alkyl-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-, -Ci.6alkyl-CO-Ci^alkyl-, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-, -Ci.2alkyl-NR21-CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, eller -NR<22>-CO-<C>i.3alkyl-NH-; X<1>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<11>, -NR<n->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<12>, -NR<12->C,.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -C,.2alkyl-; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, formyl, Ci.6alkoksy-, Ci.6alkyl-, halo-fenyl-karbonylamino-, Ci-6alkoksy- substituert med halo, Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo; R2 representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci_4alkyloksykarbonyl-, Ci^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, Ci_4alkyl-, C2^alkynyl-, C3.6cykloalkyl-, C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran, Ci-6alkoksy- substituert med halo, Ci-4alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, hydroksy eller NR<5>R6, Ci-4alkylkarbonyl- hvori nevnte Ci^alkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller Ci^alkyl-oksy-; R<3>representerer hydrogen, Ci_4alkyl, eller Ci^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, Ci^alkyloksy-, amino-, mono- eller di(CMalkyl)amino-Ci-4alkyl-sulfonyl- eller fenyl; R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ar<3->oksy, Ar<4->Ci-4alkyloksy-, Ci-4alkyloksy-, C2-4alkenyloksy- eventuelt substituert med Het<12>eller R<4>representerer Ci.4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyloksy-, hydroksy, halo, Het<2->, -NR<7>R<8>, -karbonyl- NR<9>R<10>eller Het<3->karbonyl-; R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci_4alkyl, Het<8>, aminosulfonyl-, mono- eller di (Ci^alkyl)-aminosulfonyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl-, hydroksykarbonyl-CMalkyl-, C3-6cykloalkyl, Het<9->karbonyl-Ci_4alkyl-, Het<10->karbonyl-, polyhydroksy-Ci^alkyl-, Het<1>'-Ci.4alkyl- eller Ai^-CMalkyl-; R<9>og R<10>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, C3-6cykloalkyl, Het<4>, hydroksy-Ci^alkyl-, CMalkyloksyCi^alkyl- eller polyhydroksy-Ci.4alkyl-; R1<1>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<5>, Het<6->Ci^alkyl-, C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<7->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira hydrogen, hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-; R<12>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, Het<18->Ci^alkyl-, fenyl-CMalkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, C2.4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->CMalkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, CMalkyloksyCMalkyl-eller R<12>representerer fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci ^alkyloksy-; R<13>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<13>, Het<14->Ci^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller d^alkyloksy-; R<14>og R<15>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, Het<15->CMalkyl- eller Ci. 4alkyloksyC i ^alkyl-; R Irt og R 17 representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino; R18og R<19>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino; R20og R<22>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci ^alkyloksy; R 91 representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het 9^-Ci^alkylkarbonyl- eller R<21>representerer mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci-4alkyl-karbonyl- eventuelt substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci ^alkyloksy; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med amino, Ci^alkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller di(Ci^alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci^alkyl-, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl-, hydroksy-Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci-4alkyl-, aminoCi-4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-sulfonyl-, aminosulfonyl-; Het<3>, Het<4>og Het<8>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>, Het<4>eller Het<8>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino-, Ci^alkyl-, C3_6cykloalkyl-Ci-4alkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci^alkyl)aminosulfonyl eller amino-Ci-4alkyl-; Het<5>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyl, C3-6cyk.loalk.yl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci.4alkyloksyCi.4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<6>og Het<7>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci-4alkyl-; Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra furanyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<9>eller Het<10>eventuelt er substituert CMalkyl, C3-6cykloalkyl-Ci-4alkyl- eller amino-Ci-4alkyl-; Het<11>representerer en heterocykel valgt fra indolyl eller Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het 1 T eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, CMalkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci_4alkyl-oksy-Ci_4alkyl-, hydroksy-C 1.4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino- eller mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci^alkyl-; Het<13>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^allkyl-, Ci_4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<14>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira CMalkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^allkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci.4alkyl-; Het<15>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira CMalkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci_4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<16>representerer en heterocykel valgt fira morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 1,3,2- dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl; og Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3.6cykloalk.yl, hydroksy-Ci^talkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-C 1 ^alky 1-; Het<18>og Het<19>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<20>, Het<21>og Het<22>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci-4alkyl, hydroksy-Ci-4alkyl- eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<23>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Cl^alkyl-; Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci^alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-C 1.4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci ^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; Z representerer O, NH eller S; Y representerer -C3_9alkyl-, -C3_9alkenyl-, -Ci-salkyl-oksy-Ci-salkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR<14>-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-CO-NR15-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-CO-NH-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -CO-NH-Ci_6alkyl-, -NH-CO-Ci^alkyl-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-, -Ci.6alkyl-CO-Ci_6alkyl-, -Ci.2alkyl-NH-CO-CH2R16-NH-; X<1>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- d.2alkyl-, NR<11>, -NRn-Ci.2aLkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -Ci.2alkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- CMalkyl-, NR<12>, NR<12->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller-Ci.2alkyl-; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, formyl, Ci_6alkoksy-, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy- substituert med halo, CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo; R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci^alkyloksykarbonyl-, Ci^alkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, CMalkyl-, C2^alkynyl-, C3-6cykloalkyl-, C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran, Ci.6alkoksy- substituert med halo, CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, hydroksy eller NR<5>R<6>, Ci-4alkylkarbonyl- hvori nevnte CMalkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller Ci^alkyl-oksy-; R<3>representerer hydrogen, Ci^alkyl eller Ci^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, Q^alkyloksy-, amino-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci-4alkyl-sulfonyl- eller fenyl; R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ar<3->oksy, Ar<4->Ci^alkyloksy-, Ci^alkyloksy-, C2-4alkenyloksy- eventuelt substituert med Het<12>eller R<4>representerer Ci.4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci^alkyloksy-, hydroksy, halo, Het<2->, -NR<7>R<8>, -karbonyl- NR<9>R<10>eller Het3-karbonyl-; R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller CMalkyl; R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, Het<8>, aminosulfonyl-, mono- eller di (Ci^alkyl)-aminosulfonyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci-4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, hydroksykarbonyl-Ci^alkyl-, C3-6cykloalkyl, Het9-karbonyl-CMalkyl-, Het<10->karbonyl-, polyhydroksy-CMalkyl-, Het<1>'-Ci.4alkyl- eller Ai^-CMalkyl-; R<9>og R<10>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, CMalkyl, C3.6cykloalkyl, Het<4>, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl- eller polyhydroksy-Ci.4alkyl-; R<11>representerer hydrogen, CMalkyl, Het<5>, Het<6->CMalkyl-, C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<7->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2^alkenylsulfonyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci-4alkyloksy-; R<12>representerer hydrogen, CMalkyl, Ci^alkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, Het<18->Ci^alkyl-, C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci^alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-; R<13>representerer hydrogen, CMalkyl, Het<13>, Het<14->Ci^alkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci^alkyloksy-; R<14>og R<15>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci^alkyl, Het<15->CMalkyl- eller Ci. 4alkyloksyC 1 ^alkyl-; R<16>representerer hydrogen eller CMalkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het1 eventuelt er substituert med amino, CMalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci_4alkyl-oksy-Ci_4alkyl- mono- eller di(Ci_4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het2 eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, CMalkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci_4alkyl-oksy-Ci_4alkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci^alkyl-, aminoCi-4alkyl-, mono- eller di(C i ^alkyl) amino-sulfonyl-, aminosulfonyl-; Het<3>, Het<4>og Het<8>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>, Het<4>eller Het<8>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino-, CMalkyl-, C3_6cykloalkyl-Ci_4alkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl eller amino-Ci-4alkyl-; Het<5>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci_4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<6>og Het<7>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-C].4alkyl-, Ci_4alkyloksyCi_4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra furanyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<9>eller Het<10>er eventuelt substituert Ci_4alkyl, C3.6cykloalkyl-Ci.4alkyl- eller amino-Ci-4alkyl-; Het<11>representerer en heterocykel valgt fra indolyl eller Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci-4alkyl-, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl-, hydroksy-Cl^alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino- eller mono- eller di( C i -4alkyl)amino- C i ^alky 1-; Het<13>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci^allkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-C i ^alky 1-; Het<14>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Cl^allkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Cl^alkyl-; Het<15>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Cl^alkyl-; Het<16>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 1,3,2- dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl; og Het representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci-4alkyl, C3_6cykloalkyl, hydroksy-Ci^alkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-C i ^alky 1-; Het<18>og Het<19>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci-4alkylsulfonyl-, Ci-4alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci-4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori; Z representerer NH; Y representerer -C3-9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -Ci-salkyl-oksy-Ci-salkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -NH-CO-Ci_6alkyl-, -CO-d.7alkyl-, -Ci.7alkyl-CO-, Ci.6alkyl-CO-Ci.6alkyl, -Ci.2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci.2alkyl-CO-NR20-Ci.3alkyl-CO-, -Ci.2alkyl-NR21-CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, -NR<22>-CO-<C>i.3alkyl-NH-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het<20->, Ci.2alkyl-CO-Het<21->CO-, eller -Het<22->CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-; X<1>representerer O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR<11>eller -NR1'-CMalkyl-; X<2>representerer en direkte binding, -d-2alkyl-, 0, -0-Ci_2alkyl-, -0-N=CH-, NR<12>eller NR<12->Ci.2alkyl-; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy; R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Ci-4alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, CMalkyl-, C2.6alkynyl-, Ar<5>eller Het<1>; R<3>representerer hydrogen; R<4>representerer hydrogen, hydroksy, Ci^alkyloksy- eller R<4>representerer Ci. 4alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci ^alkyloksy- eller Het<2->; R<12>representerer hydrogen, CMalkyl- eller Ci^alkyl-oksy-karbonyl-; R1<3>representerer hydrogen eller Het<14->Ci^alkyl; R<1>4 ogR1<5>representerer hydrogen; R<16>representerer hydrogen eller Ci^alkyl substituert med hydroksy; R<17>representerer hydrogen eller CMalkyl, spesielt hydrogen eller metyl; R<18>representerer hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller fenyl; R<19>representerer hydrogen eller Ci^alkyl; R<20>representerer hydrogen eller CMalkyl; R<21>representerer hydrogen, CMalkyl, Het<23->Ci^alkylkarbonyl- eller R2<1>representerer mono- eller di(Ci^alkyl)amino-Ci^alkyl-karbonyl- eventuelt substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller Ci ^alkyloksy; R<22>representerer hydrogen eller CMalkyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci. 4alkyloksy; Het<1>representerer tiazolyl eventuelt substituert med amino, CMalkyl, hydroksy-Ci. 4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller di(Ci.4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira hydroksy, amino eller Ci^alkyl-; Het<3>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het3 eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira hydroksy, amino eller Ci^alkyl-; Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-; Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl; Het<20>representerer pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperidinyl eller hydroksy- pyrrolidinyl, fortrinnsvis pyrrolidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl; Het<21>representerer pyrrolidinyl eller hydroksy-pyrrolidinyl; Het<22>representerer pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl.

4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvori; Z representerer NH; Y representerer -C3_9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -Ci-salkyl-oksy-Ci-salkyl-, -Ci.5alkyl-NR<13->Ci.5alkyl-, -Ci.6alkyl-NH-CO-, -CO-Ci.7alkyl-, -Ci_7alkyl-CO- eller Ci-ealkyl-CO-Ci-ealkyl; X<1>representerer O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR<11>eller -NR1'-CMalkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, -0-N=CH-, NR<12>eller NR<12->Ci. 2alkyl-; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo eller hydroksy, fortrinnsvis halo; R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Ci-4alkyloksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, C2_6alkynyl-, Ar<5>eller Het<1>; R<3>representerer hydrogen; R<4>representerer hydroksy, Ci ^alkyloksy- eller R<4>representerer Ci^alkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkyloksy- eller Het<2->; R<12>representerer hydrogen, CMalkyl- eller Ci^alkyl-oksy-karbonyl-; R<13>representerer Het14-Ci^alkyl; Het<1>representerer tiazolyl eventuelt substituert med amino, CMalkyl, hydroksy-Ci. 4alkyl-, fenyl, fenyl-Ci^alkyl-, Ci^alkyl-oksy-Ci^alkyl- mono- eller di(Ci.4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<2>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira hydroksy, amino eller Ci^alkyl-; Het<3>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het3 eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira hydroksy, amino eller CMalkyl-; Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fira hydroksy, amino eller Ci^alkyl-; Het<16>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl eller pyrrolidinyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; Z representerer NH; Y representerer -C3-9alkyl-, -CO-Ci-7alkyl- eller -Ci-7alkyl-CO-; X<1>representerer-NR<11->, -O- eller-0-CH2-; X<2>representerer en direkte binding, -O- eller -O-CH2-; R<1>representerer halo; R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy eller C2-6alkynyl-; R<3>representerer hydrogen; R<4>representerer Ci^aLkyloksy substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci ^alkyloksy- eller Het<2->; R<12>representerer Ci^alkyl eller R<12>representerer Ci^alkyl-oksy-karbonyl; Het representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med CMalkyl-; Het<3>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het3 eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-; Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino eller Ci^alkyl-.

6. Forbindelse ifølge krav 1 hvori; Z representerer NH; Y representerer -C3_9alkyl-, -C2-9alkenyl-, -C3_7alkyl-CO-NH eventuelt substituert med amino, mono - eller di(Ci-4alkyl)amino eller Ci^alkyloksykarbonylamino-, -C3-7alkenyl-CO-NH- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(Ci. 4alkyi)amino- eller Ci ^alkyloksykarbonylamino-, Ci.5alkyl-NR13-Ci.5alkyl-, -Ci.5alkyl-NR14-CO-Ci.5alkyl-, -Ci^alkyl-CO-NH-, -Ci-salkyl-CO NR<15->Ci.5alkyl-, -Ci.3alkyl-NH-CO-Het<20->, -Ci.2alkyl-CO-Het21-CO-, -Ci-2alkyl-NH-CO-CR16R17-NH-, -Ci.2alkyl-CO-NH-CR18R19-CO-, -Ci-2alkyl-CO-NR20-Ci-3alkyl-CO-, eller -NR<22>-CO-Ci.3alkyl-NH-; X<1>representerer en direkte binding, O eller -0-Ci.2alkyl-; X<2>representerer en direkte binding, -CO-Ci-2alkyl-, NR12, -NR<12->Ci-2alkyl-, -0-N=CH- eller -Ci-2alkyl-; R<1>representerer hydrogen eller halo; R<2>representerer hydrogen eller halo; R<3>representerer hydrogen; R<4>representerer hydrogen eller Ci ^alkyloksy; R<12>representerer hydrogen eller CMalkyl; R<13>representerer hydrogen eller CMalkyl; R<14>representerer hydrogen; R<15>representerer hydrogen; R16og R<17>representerer hver uavhengig hydrogen eller CMalkyl; R18og R<19>representerer hver uavhengig hydrogen eller CMalkyl eventuelt substituert med fenyl eller hydroksy; R20og R<21>representerer hver uavhengig hydrogen eller CMalkyl eventuelt substituert med Ci_4alkyloksy; Het<20>, Het<21>og Het<22>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl eller piperidinyl eventuelt substituert med hydroksy.

7. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av; 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom- 8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-13-metyl-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,12]benzoksadiazacyklopentadekyn, 17-brom- 8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b][6,1,10,13]benzoksatriazacykloheptadekyn-12,15-dion, 19-klor-8,9,10,11,13,14,16,21 -oktahydro-22-metoksy-13-(2-metylpropyl)-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheptadekyn-12,15-dion, 19-klor-8,9,10,11,13,14,16,21 -oktahydro-22-metoksy-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b]pyrrolo[2,l- k] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn-11 (8H)-on, 19-klor-18-fluor- 9,10,11 a, 12,13,14,16,21 -oktahydro-22-metoksy-, 4,6-etandiyliden-8H-pyrimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn, 18- klor-9,10,11,12,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy- 14-metyl-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn, 19-klor-8,9,10,11,12,13,14,15,16,2 l-dekahydro-22-metoksy-l 5-metyl-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-b] [6,1,9,12]benzoksatriazacyklopentadekyn, 17-klor- 8,9,10,11,12,13,14,19-oktahydro-20-metoksy-13-metyl-, 12H-4,6-etandiyliden-13,17-metanopyrimido[4,5- b][6,1,10,16]benzoksatriazacyklononadekyn-12-on, 21 -klor-8,9,10,11,13,14,15,16,1 8,23-dekahydro-25 -metoksy-, 4,6-etandiyliden-12H-pyrimido[4,5-b] [6,1,10,13]benzoksatriazacykloheksadekyn-12- on, 18-klor-8,9,10,11,13,14,15,20-oktahydro-21 -metoksy-13,14-dimetyl-, 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8//)-on, 19-klor-15-etyl-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy- eller 4,6-etandiylidenpyrimido[4,5-6][6,1,11,14]benzoksatriazacykloheptadekyn-13(8//)-on, 19-klor-9,10,11,12,14,15,16,21 -oktahydro-22-metoksy-14,15-dimetyl-,

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 hvori X<2->substituenten er ved stilling 2', R<1->substituenten er ved stilling 4', R<2->substituenten er ved stilling 5', R<3->substituenten er ved stilling 3 og R<4->substituenten ved stilling 7 i strukturen med formel (I).

9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for anvendelse som en medisin.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 i fremstillingen av et medikament for behandling av celleproliferative lidelser slik som aterosklerose, restenose og cancer.

11. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en effektiv kinasehemmende mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 til 7, omfattende a) kobling av 6-acetoksy-kinazolinene med formel (II) med de passende substituerte aniliner med formel (III) for å gi intermediatene med formel (IV), og avbeskyttelse av intermediatene med formel (IV) etterfulgt av ringlukking under passende betingelser. b) avbeskyttelse av intermediatene med formel (IV) etterfulgt av dannelse av den tilsvarende eter ved å anvende den passende aminerte alkohol under standardbetingelser gir intermediatene med formel (XXVIII). Deretter gir avbeskyttelse etterfulgt av ringlukking målforbindelsene med formel (I').

V = beskyttelsesgruppe slik som for eksempel metylkarbonyl, t-butyl, metyl, etyl, benzyl eller trialkylsilylgrupper eller i tilfelle av fastfasekjemi representerer V resinet til hvilket resten av molekylet er bundet. R<17>representerer Ar<3>, Ar<4->Ci^alkyl, Ci-4alkyl, C2-6alkenyl eventuelt substituert med Het<12>eller R<16>representerer CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra Ci.4alkyloksy, hydroksy, halo Het<2>, NR<7>R<8,>NR<9>R10-karbonyl eller Het<3->karbonyl, hvori Ar<3>,Ar<4>, Het<12>, Het<2>, R<7>,<R8,>R<9,>R<10>og Het<3>er definert som for forbindelsene med formel (I) Yi og Y2representerer hver uavhengig et Ci-salkyl, CO- Ci-salkyl eller CO-CH2R16-NH-

13. Intermediat med formel (XXX)

de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori Yl og Y2 representerer hver uavhengig et Ci-salkyl, Ci^alkyl, CO-Ci^alkyl, CO-Ci-salkyl, Het<22->CH2-CO, CO-CR<16>R<17->NH-, Het<20>, CR<18>R<19->CO-, CH2-CO-NH-Ci.3alkyl-, -Ci.2alkyl-NR<21->CH2-CO- eller CO-Ci.3alkyl-NH-; X<1>representerer en direkte binding, O, -0-Ci_2alkyl-, CO, -CO- Ci_2alkyl-, NR<11>, -NR<n->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -CMalkyl-; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci.2alkyl-, CO, -CO- Ci.2alkyl-, NR<12>, -NR<12->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller -CMalkyl-; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, formyl, Ci_6alkoksy-, Ci^alkyl-, halo-fenyl-karbonylamino-, Ci-6alkoksy- substituert med halo, CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo; R<2>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het<16->karbonyl-, Ci-4alkyloksykarbonyl-, CMalkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(CMalkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, CMalkyl-, C^alkynyl-, C3-6cykloalkyl-, C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran, Ci^alkoksy- substituert med halo, CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, hydroksy eller NR<5>R<6>, CMalkylkarbonyl- hvori nevnte CMalkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller Ci_4alkyl-oksy-; R<3>representerer hydrogen, CMalkyl, eller Ci^alkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fira halo, Ci ^alkyloksy-, amino-, mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-Ci_4alkyl-sulfonyl- eller fenyl; R5 og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; R<7>og R<8>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, CMalkyl, Het<8>, aminosulfonyl-, mono- eller di (CMalkyl)-aminosulfonyl, hydroksy-CMalkyl-, CMalkyl-oksy-CMalkyl-, hydroksykarbonyl-CMalkyl-, C3.6cykloalkyl, Het9-karbonyl-CMalkyl-, Het<10->karbonyl-, polyhydroksy-CMalkyl-, Het<1>'-Ci.4alkyl- eller Ai^-C Malkyl-; R<9>og R<10>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, CMalkyl, C3-6cykloalkyl, Het<4>, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci_4alkyloksyCMalkyl- eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; R1<1>representerer hydrogen, Ci^alkyl,Het<5>, Het<6->CMalkyl-, C2^alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<7->CMalkylaminokarbonyl-, C2^alkenylsulfonyl-, CMalkyloksyCMalkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller Ci_4alkyloksy-; R1<2>representerer hydrogen, Ci^alkyl, CMalkyl-oksy-karbonyl-, Het<17>, Het<18->Ci-4alkyl-, C2^alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci-4alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, CMalkyloksyCMalkyl- eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller CMalkyloksy-; R Irt og R 17 representerer hver uavhengig hydrogen eller CMalkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino; R18og R<19>representerer hver uavhengig hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino; R<21>representerer hydrogen, Ci^alkyl, Het<23->Ci-4alkylkarbonyl- eller R2<1>representerer mono- eller di(CMalkyl)amino-CMalkyl-karbonyl- eventuelt substituert med hydroksy, pyrimidinyl, dimetylamin eller CMalkyloksy; R<23>representerer Ar<3>, Ar<4->CMalkyl, CMalkyl, C2-6alkenyl eventuelt substituert med Het<12>eller R<17>representerer Ci^alkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyloksy, hydroksy, halo, Het<2>, NR7R8, NR9R10-karbonyl eller Het<3->karbonyl; Het<1>representerer en heterocykel valgt fira piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med amino, CMalkyl, hydroksy-Ci_4alkyl-, fenyl, fenyl-CMalkyl-, CMalkyl-oksy-CMalkyl- mono- eller di(Ci-4alkyi)amino- eller amino-karbonyl-; Het<2>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het2 eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, Ci-4alkyl-, hydroksy-C1.4alk.yl-, Ci-4alkyl-oksy-Ci-4alkyl-, hydroksy-C Malkyl-oksy-Ci.4alkyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino-, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino-Ci^alkyl-, aminoCi^alkyl-, mono- eller di(C 1 _4alkyl)amino-sulfonyl-, aminosulfonyl-; Het<3>, Het<4>og Het<8>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<3>, Het<4>eller Het<8>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy-, amino-, CMalkyl-, C3-6Cykloalkyl-Ci-4alkyl-, aminosulfonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminosulfonyl eller amino-CMalkyl-; Het<5>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-CMalkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-Ci-4alkyl-; Het<6>og Het<7>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci.4alkyl-, CMalkyloksyC Malkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-; Het<9>og Het<10>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra furanyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<9>eller Het<10>eventuelt er substituert CMalkyl, C3-6cykloalkyl-CMalkyl- eller amino-Ci_4alkyl-; Het<11>representerer en heterocykel valgt fra indolyl eller Het<12>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolinyl eller ditianyl hvori nevnte Het<12>eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halo, amino, CMalkyl-, hydroksy-Ci_4alkyl-, Ci_4alkyl-oksy-Ci_4alkyl-, hydroksy-C 1.4alkyl-oksy-CMalkyl-, mono- eller di(Ci_4alkyl)amino- eller mono- eller di(Ci-4alkyl)amino-CMalkyl-; Het<16>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 1,3,2- dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl; og Het<17>representerer en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra d^alkyl, C3-6cyk.loalk.yl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci.4alkyloksyCi.4alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; Het<18>og Het<19>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci.4alkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-; Het<20>, Het<21>og Het<22>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinonyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy, CMalkyl, hydroksy-Ci.4alkyl- eller polyhydroksy-CMalkyl-; Het<23>representerer en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-CMalkyl-, Ci-4alkyloksyCi-4alkyl eller polyhydroksy-C Malkyl-; Ar<1>, Ar<3>, Ar<4>og Ar5 representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, CMalkylsulfonyl-, CMalkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-C].4alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, Ci^alkyloksy- eller Ci^alkyl.

14. Anvendelse av et intermediat med formel (XXX) i syntesen av en forbindelse med formel (I).

15. Intermediat med formel (XXXIII)

de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvori m representerer 1, 2, 3 eller 4; X<2>representerer en direkte binding, O, -0-Ci-2alkyl-, CO, -CO- Ci-2alkyl-, NR<12>, -NR<12->Ci.2alkyl-, -CH2-, -0-N=CH- eller CMalkyl; Y3representerer et Ci.5alkyl, CO-Ci.5alkyl eller CO-CR<16>R<17->NH- eller Ci.5alkyl-CO- eventuelt substituert med amino, mono- eller di(C].4alkyl)amino eller C].4alkyloksykarbonylamino; R<1>representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, formyl, Ci-6alkoksy-, Ci-6alkyl-, halo-fenyl-karbonylamino-, Ci_6alkoksy- substituert med halo, CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller halo; R 9 representerer hydrogen, cyano, halo, hydroksy, hydroksykarbonyl-, Het Irt-karbonyl-, Ci_4alkyloksykarbonyl-, CMalkylkarbonyl-, aminokarbonyl-, mono- eller di(Ci-4alkyl)aminokarbonyl-, Het<1>, formyl, CMalkyl-, C2-6alkynyl-, C3_6cykloalkyl-, C3-6cykloalkyloksy-, Ci-6alkoksy-, Ar<5>, Ar^oksy-, dihydroksyboran, Ci-6alkoksy- substituert med halo, CMalkyl substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra halo, hydroksy eller NR<5>R<6>, CMalkylkarbonyl- hvori nevnte CMalkyl eventuelt er substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydroksy eller CMalkyl-oksy-; R<3>representerer hydrogen, CMalkyl, eller CMalkyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra halo, CMalkyloksy-, amino-, mono- eller di(CMalkyl)amino-Ci-4alkyl-sulfonyl- eller fenyl; R<5>og R6 er hver uavhengig valgt fra hydrogen eller CMalkyl; R<12>representerer hydrogen, CMalkyl, Ci_4alkyl-oksy-karbonyl-, Het<18->CMalkyl-, fenyl-CMalkyl-oksy-karbonyl-Het , C2-4alkenylkarbonyl- eventuelt substituert med Het<19->Ci-4alkylaminokarbonyl-, C2-4alkenylsulfonyl-, CMalkyloksyCMalkyl-eller fenyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra hydrogen, hydroksy, amino eller CMalkyloksy-; R Irt og R 17 representerer hver uavhengig hydrogen eller CMalkyl eventuelt substituert med fenyl, indolyl, metylsulfid, hydroksy, tiol, hydroksyfenyl, aminokarbonyl, hydroksykarbonyl, amin, imidazoyl eller guanidino; Het<1>representerer en heterocykel valgt fra piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, furanyl, pyrazolyl, dioksolanyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyridinyl eller pyrrolidinyl hvori nevnte Het<1>eventuelt er substituert med amino, CMalkyl, hydroksy-Ci-4alkyl-, fenyl, fenyl-CMalkyl-, CMalkyl-oksy-CMalkyl- mono- eller di(Ci_4alkyl)amino- eller amino-karbonyl-; Het<16>representerer en heterocykel valgt fira morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 1,3,2- dioksaborolan eller piperidinyl hvori nevnte heterocykel eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra CMalkyl; Het<18>og Het<19>representerer hver uavhengig en heterocykel valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl eller piperidinyl eventuelt substituert med én eller hvor mulig to eller flere substituenter valgt fra CMalkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy-Ci-4alkyl-, Ci^alkyloksyCi^alkyl eller polyhydroksy-Ci^alkyl-; og Ar<1>og Ar<5>representerer hver uavhengig fenyl eventuelt substituert med cyano, Ci-4alkylsulfonyl-, Ci^alkylsulfonylamino-, aminosulfonylamino-, hydroksy-Ci^alkyl, aminosulfonyl-, hydroksy-, CMalkyloksy- eller CMalkyl.

16. Anvendelse av et intermediat med formel (XXXIII) i syntesen av en forbindelse med formel (I).