KR101499594B1 - 산소가 결합된 피리미딘 유도체 - Google Patents

산소가 결합된 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 증식억제제로서 유용한 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 산소가 결합 및 치환된 피리미딘 화합물, 이의 제조방법, 이의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 증식 장애의 치료에 있어서 이의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 종양 및 암뿐만 아니라 키나아제와 관련된 다른 병태 또는 장애를 포함하는 많은 증식 장애의 치료용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

산소가 결합된 피리미딘 유도체{OXYGEN LINKED PYRIMIDINE DERⅣATIVES}
본 발명은 증식억제제(antiproliferative agent)로서 사용될 수 있는 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 산소가 결합 및 치환된 피리미딘 화합물, 이의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 증식 장애 치료에서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 종양 및 암뿐만 아니라 키나아제와 관련된 다른 병태(condition) 또는 장애(disorder)를 포함하는 많은 증식 장애(proliferative disorder)의 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
암과 같은 증식 장애는 신체 내에 통제되지 않는 세포 성장의 특징이 있다. 이와 같은 증식 장애는 일반적으로 종양 형성 및 결국 죽음으로 이끄는 세포 성장 및/또는 분열의 이상을 포함한다. 이론의 구속됨 없이, 이는 암 세포에서 세포 성장 및 분열이 변경되도록 조절하는 경로에 의해 야기되는 것으로 생각된다. 상기 변경은 세포 성장 및 분열을 조절함에 있어서 정상 조절 메카니즘의 효과가 실패하거나 우회되는 것과 같다.
상기 통제되지 않는 세포 성장 및/또는 분열은 세포의 일부분에서 연속적인 변형의 순환으로 환자의 세포 질량에 있어서 암세포가 우세하도록 이끌어 환자의 신체 내에 정상 건강한 세포들에 비해 선택적 이점을 갖는 암세포로 이끎으로써 결국 환자에게 치명적이다. 상기 암세포는 이후 일반적으로 암세포의 발생 부분이 아닌 다른 조직 또는 신체 일부분으로 이주하도록 전이하여 기관 장애 및 환자의 죽음으로 이끄는 이차적 종양으로 이끈다. 효과적인 화학적 치료 요법의 방법을 제공하기 어렵게 만드는 것은 암세포의 특징인 급속한 세포 성장 및 분열을 통제하는 것에 대한 어려움이다.
암과 같은 증식 장애에 대한 많은 종래 치료방법들이 DNA 손상에 대한 이들의 더 높은 증식력(proliferative capacity) 및 이에 따른 이들의 더 높은 민감성의 이점을 얻기 위해 노력하고 있다. 이용되고 있는 치료로는 방사선 조사(γ-선, X-선 등) 뿐만 아니라 블레오마이신(bleomycin), 시스플라틴(cis-platin), 빈블라스틴(Ⅵnblastine), 사이클로포스포아미드(cyclophosphamide), 5'-플루오로우라실(5'-fluorouracil) 및 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 세포살상제를 포함한다. 이들 치료방법은 모두 DNA에 대한 손상을 야기시키는 것 및 염색체 구조의 불안정화에 의존하며, 이들은 결국 암세포의 사멸을 이끈다.
대부분의 이러한 접근이 갖는 문제는 암세포에 대하여 비선택성이라는 것이며, 건강한 세포도 상기 치료에 의해 불리한 영향을 받을 수 있다. 이들 방법에 의해 표적되는 세포 메카니즘이 암세포뿐만 아니라 건강한 세포에서도 일어난다는 것(일반적으로 느린 속도로라도)은 거의 놀랍지 않으며, 단지 건강한 세포에 회복할 수 없는 손상의 야기 없이 환자에게서 암의 성공적인 치료를 달성하는 것에 대한 가장 중요한 어려움을 제공한다. 이러한 많은 치료방법들은 환자의 생명을 상당히 단축시키는 부작용으로 황폐화될 수 있을 뿐만 아니라 암 공격에 견디느라 환자의 건강에 장기간 손상을 입을 수 있다.
반면, 상기 문제들 중 어떤 것은 선택적인 항암제(타목시펜(tamoxifen)과 같은)의 개발에 의해 실질상 극복되고 있으며, 모든 화학적 치료제의 유효성은 환자 내의 암세포에 의한 약물내성(drug resistance)의 발달에 영향받기 쉽다. 상기 환자 내의 암세포에 의한 약물내성의 발달은 특이성(specific)으로 분류되고 있으며, 따라서 만일 환자의 암세포가 약물내성이 항암 약물의 분류까지 발달하면 그때 그 분류 안에 있는 모든 화합물들은 일반적으로 그 환자의 추가적인 치료에 있어서 무효가 된다. 이와 같이 환자에 대한 임상적 성과의 향상에 있어서 대안적 화학적 치료제의 식별(identification)은 종양전문의(oncologist)가 주어진 상황에 사용될 수 있는 축적된 약물을 제공하는데 필수적이다.
따라서 다른 종류의 치료제의 개발은 약물내성의 발달을 피하는 것을 도울 수 있으며 복합 요법으로도 사용될 수 있으므로 중요하다. 이러한 복합 요법은 일반적으로 순서대로 어떤 선택된 화학요법 처방의 전체 유효성을 증가시키는 경향이 있고, 환자 내에서 약물내성 발달의 가능성이 제한되는 다른 특성 및 다른 세포 표적을 갖는 항암 약물의 사용을 포함한다.
암 연구에 있어서 주요한 진보 중 하나는 단백질 키나아제의 활성을 저해시키는 분자적으로 표적된 약물의 임상 검증(clinical validation)이 되고 있다는 것이다. 현재 종양전문의에게 승인된 것으로 예상되는 소분자 키나아제 저해제로는 이매티닙(imatinib), 게피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib) 및 다사티닙(dasatinib)을 포함한다[Baselga J., Science, 2006, 312, 1175-1178]. JAK2, FLT3 및 CDK2와 같은 많은 키나아제들이 고체 종양, 악성혈액질환(hematological malignancy), 골수증식 장애(meloproliferative disorder), 켈로이드(keloid)와 같은 비악성 증식 장애(non-malignant proliferative disorder)에서 약리학적 중재를 위한 전도유망한 키나아제 표적들이다.
야누스 키나아제(Janus kinase; JAK)는 세포질 티로신 키나아제의 패밀리(family)이며 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2로 이루어진다. 이들은 다수의 사이토카인(cytokine), 호르몬 및 성장 인자의 신호 경로에 있어서 중추적 역할을 한다 [Rawlings JS et al, J. Cell Sci., 2004, 117, 1281-1283]. 이들의 세포내 기질은 유전자 전사조절 단백질(Signal Transducer and Activator of Transcription; STAT)이라고 불리는 단백질 패밀리를 포함한다. 상기 JAK-STAT 경로는 리간드의 적절한 작용을 통하여 바이러스에 대항 면역 응답, 적혈구 조절(erythropoiesis), 젖 분비(lactation), 지질 항상성 등과 같은 중요한 생리적 과정을 조절한다. 하지만, 무수한 인자에 의해 야기되는 기능 장애 신호는 알레르기, 천식(asthma), 류마티즘성 관절염(rheumatoid arthritis), 중증 복합형 면역 부전증(severe combined immune deficiency), 악성혈액질환(hematological malignancy) 등과 같은 병태생리 상태의 결과를 초래한다. 특히 JAK2의 변이는 골수증식 장애(적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia) 및 특발성 골수섬유증(idiopathic myelofibrosis) 포함) 및 광범위한 백혈병 및 림프종과 관련되어 왔다[Percy MJ et al, Hematol . Oncol., 2005, 23, 91-93]. 중요하게는, 상기 골수증식 장애는 치료의 판단 양상이 지난 수십년 동안 갱신되지 않은 미충족된 의학 필요 분야에 속해 있다[Schafer AI, Blood, 2006, 107, 4214-4222].
상기 골수증식 장애(MPDs)은 골수에서 변형된 선조 줄기세포의 클론의 확장(clonal expansion)으로부터 발생하는 악성 혈액질환의 군에 속한다. 하나의 MPD의 연합(association), 필라델피아 염색체를 갖는 만성 골수 백혈병(chronic myeloid leukemia)이 잘 기록되어 있다. 필라델피아 음성 MPDs는 본태성 혈소판증가증(ET), 적혈구증가증(PⅤ) 및 특발성 골수섬유증(MF)을 포함한다. 현재 이용가능한 효과적인 치료법은 없다. 최근 연구에서 JAK2 내의 단일 획득한 체성 변이(somatic mutation)가 많은 이러한 MPDs의 특징에 영향을 미치는 것으로 나타난 것은 이러한 질환을 갖는 환자들의 진단 및 치료에 충격을 주었으며, 비정상적인 세포 성장 및 기능의 기원에 대한 추가적인 연구의 동기를 제공하였다. 최근까지 대부분의 MPDs는 희귀 질병으로 여겨져 왔으나 진행중인 연구들에서는 더 많은 보급을 예견하였다.
본태성 혈소판증가증은 증가된 수의 순환성 혈소판, 뿌리깊은 골수 거대핵세포성 증식증(profound marrow megakaryocyte hyperplasia), 선천성 혈구 과다증(splenomegaly) 및 출혈(hemorrhagic) 또는 혈전(thrombotic) 증상(episode) 또는 양쪽 모두에 의해 강조되는 임상경과(clinical course)를 특징으로 하는 만성 MPD이다. 현재 치료 방법으로는 저복용량 아스피린, 또는 아나그렐리드(anagrelide), 인터페론(interferon) 또는 하이드록시우레아(hydroxyurea)와 같은 혈소판 저감제를 포함한다. 이들 치료법은 환자의 생명의 질을 위협하는 부작용을 가져온다.
적혈구증가증은 증가된 적혈구용적율(hematocrit), 적혈구 질량의 증가, 및 일반적으로 증가된 백혈구 수, 증가된 혈소판 수 및 확장된 비장을 특징으로 하는 만성 진보된 MPD이다. 가장 일반적인 이환률(morbidity) 및 사망률(mortality)의 원인은 생명을 위협하는 동맥 및 정맥 혈전증이 발달하는 PⅤ 환자들의 경향에 있다. 치료방법으로는 저복용량 아스피린을 동반한 사혈 또는 하이드록시우레아, 인터페론 또는 아나그렐리드와 같은 골수기능 저하성 요법을 포함한다. 반면, 이들 치료법은 부작용을 가져오기 때문에 이상적이지 않다.
특발성 골수섬유증(MF)은 확장된 비장, 빈혈 정도의 다양화 및 낮은 혈소판 수, 눈물방울과 유사한 말초혈에서의 적혈구, 혈액 내에서 적은 수의 미숙한 핵을 이루는 적혈구 및 백혈구의 출현, 골수 공간의 섬유형성의 다양화(골수섬유증) 및 골수 공간 외부에서의 골수 세포의 존재(골수외 조혈(extramedullary hematopoiesis) 또는 특발성 골수화생(myeloid metaplasia))를 특징으로 하는 만성 악성혈액질환이다.
현재 치료법으로는 체질적 증상(constitutional symptom), 빈혈 및 증후성 선천성 혈구과다증(symptomatic splenomegaly)의 완화(alleviation)에 직결된다. 치료 옵션은 하이드록시우레아, 인터페론, 프레드니손(prednisone)을 갖는 탈리도마이드(thalidomide), 및 동종 줄기 세포 이식을 포함한다. MF는 상기 필라델피아 음성 MPD 중 가장 좋지 않은 예후를 가지며 의학적 요구가 가장 충족되지 못하는 분야로 나타난다.
또한, 상기 안지오텐신 Ⅱ 신호 경로에 있어서 이의 역할 때문에, JAK2는 또한 심부전 및 폐고혈압과 같은 심혈관 질환의 병인(etiology)에 영향을 미친다[Berk BC et al, Circ . Res, 1997, 80, 607-616]. 나아가, JAK2의 추정 역할은 켈로이드 병인(pathogenesis)으로 설명되고 있으며 켈로이드 관리를 위한 새로운 접근을 구성할 수 있다 [Lim CP et al, Oncogene, 2006, 25, 5416-5425]. 그러나 JAK2 저해가 망막변성의 마우스 모델의 광수용체 상에서 보호 효과를 제공하는 것으로 발견되었기 때문에 JAK2 저해제를 위한 다른 가능성있는 출원은 신장 질환의 치료에 있다[Samardzija M et al, FASEB J., 2006, 10, 1096].
c-Fms, c-Kit, fms-유사 수용체 타이로신 키나아제 3(FLT3), 및 혈소판 유도성장 인자 수용체(PDGFR α 및 β)를 포함하는, 분류 Ⅲ의 패밀리 수용체 타이로신 키나아제(RTK)는 조혈 세포 및 빈혈 세포의 유지, 성장 및 발생(development)에 중요한 역할을 수행한다. 이들 RTK의 초과발현 및 변이 활성은 고형 및 혈액성 기관으로부터 다양한 인간암의 병리생리학(pathophysiology)에 포함되는 것으로 알려져 있다[Hannah AL, Curr . Mol . Med., 2005, 5, 625-642]. FLT3 변이는 막근접 도메인-코딩 서열의 내부 직렬 복제(FLT3/ITD)로서 처음 보고되었고; 그 후에, D835 코딩 서열을 둘러싼 점 변이, 결실(deletion), 및 삽입이 발견되었다[Parcells BW et al, Stem Cells, 2006, 24, 1174-1184]. FLT3 변이는 급성 골수 백혈병(AML)에서 보고되는 가장 빈번한 유전자 변형(alteration)이고 백혈병 세포에서 자율 증식 및 분화 방해의 신호 경로에 포함된다[Tickenbrock L et al, EⅩ pert Opin . Emerging Drugs, 2006, 11, 1-13]. 몇몇의 임상 연구들에서 FLT3/ITD가 좋지 않은 예후과 밀접한 관련이 있음을 확인되었다. 높은 투여량의 화학요법 및 줄기세포 이식은 FLT3 변이의 역효과를 극복할 수 없기 때문에, FLT3 키나아제 저해제의 개발은 백혈병 치료를 위한 더욱 효과적인 치료적 방법을 제공할 것이다.
사이클린 의존성 키나아제(CDKs)는 세포 주기 조절(CDK1, 2, 4 및 6), 전사 시작(CDK7 및 9), 및 뉴런 기능(CDK5)에 중요한 역할을 수행하는 세린-쓰레오닌 키나아제이다 [Knockaert M et al, Trends Pharmacol . Sci., 2002, 23, 417-425]. 상기 세포 주기 CDKs의 변형 및 이들의 사이클린 파트너들이 유방, 결장, 간 및 뇌의 종양을 포함하는 다양한 종양 형태로 관찰되고 있다[Shapiro GI, J. Clin . Oncol., 2006, 24, 1770-1783]. CDK1, 2, 4, 6 및/또는 9의 약리학적 저해는 다양한 암 환자를 위한 새로운 치료적 옵션을 제공할 수 있다. 특히, CDK1, 2 및 9의 동시 저해는 단독으로 단일 CDK 저해와 비교하여 볼 때 최근 폐암 세포(H1299) 및 골육종 세포(U2OS)의 증가된 사멸 결과가 나타났다 [Cai D et al, Cancer Res, 2006, 66, 9270-9280].
따라서, 키나아제 저해제인 화합물은 암 및 다른 증식 장애와 같은 키나아제 관련 병태 또는 장애의 치료에 있어서 유용하고 향상된 약학적 성질을 가질 것으로 예상되는 생물학적 활성 화합물을 추가로 제공하기 위한 요건을 만족시키는 가능성을 갖는다.
일실시형태에 있어서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-옥사이드, 또는 이의 전구약물을 제공한다:
Figure 112008040297778-pct00001
.
(이때,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR3, R4S(O)R6-, R4S(O)2R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO2N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO2R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- 및 아실, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다;
각 R3, R4, 및 R5 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고 , 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고;
각 R6는 독립적으로 결합(bond), 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고;
Z2는 독립적으로 결합, O, S, -N(R7)-, -N(R7)C1- 2알킬-, 및 -C1 - 2알킬N(R7)- 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각 R7은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고;
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있고;
L은 하기 화학식의 기(group)이고:
-Ⅹ1-Y-Ⅹ2-
이때 Ⅹ1은 Ar1에 결합되고 Ⅹ2는 Ar2에 결합되며, 이때 Ⅹ1, Ⅹ2 및 Y는 L기가 노르말 사슬 내에 5 내지 15개의 원소를 갖도록 선택되고,
Ⅹ1 및 Ⅹ2는 각각 독립적으로 노르말 사슬 내에 적어도 하나의 산소원자를 함유하는 헤테로알킬기이고,
Y는 화학식 -CRa=CRb-의 기 또는 선택적으로 사이클로알킬기로 치환되고,
이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 사이클로알케닐 또는 사이클로헤테로알케닐기를 형성하도록 결합되기 위해 탄소원자들과 함께 취하여 결합될 수 있다)
특정 용도를 지닌 구조적으로 관련된 화합물의 임의 기에 대해서, 상기 화학식 (I)의 화합물의 가변성의 바람직한 실시형태들은 최종 용도 응용에 특히 유용하다.
바람직한 실시형태에 있어서 Z2 는 결합, -N(R7)- 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에 있어서 Z2는 -N(R7)-이다. 더욱 바람직한 실시형태에 있어서 Z2 는 -N(H)-이다.
Ar1 및 Ar2는 각각 독립적으로 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 일부분(moiety)일 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서 각각의 Ar1 및 Ar2는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일부분이다. 바람직한 실시형태에 있어서 각각의 Ar1 및 Ar2는 모노사이클릭 일부분이다.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008040297778-pct00002
Figure 112008040297778-pct00003
Figure 112008040297778-pct00004
이때 Ⅴ1, Ⅴ2, Ⅴ3 및 Ⅴ4는 각각 독립적으로 N, 및 C(R10)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W 는 O, S 및 NR10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 N 및 CR10으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
이때 각 R10은 독립적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR3, R4S(O)R6-, R4S(O)2R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO2N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO2R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- 및 아실, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며,
이때 R3, R4, R5 및 R6 는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Figure 112008040297778-pct00005
이때 Ⅴ1, Ⅴ2, Ⅴ3, Ⅴ4, W, W1, W2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Figure 112008040297778-pct00006
이때 각 R10은 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같고,
k는 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이며,
n은 0, 1, 2 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다.
추가적인 일실시형태에 있어서 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Figure 112008040297778-pct00007
이때 R10은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Figure 112008040297778-pct00008
이때 각 R10은 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같으며,
q는 0, 1 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008040297778-pct00009
.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008040297778-pct00010
Figure 112008040297778-pct00011
.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar2는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Figure 112008040297778-pct00012
이때 Ⅴ5, Ⅴ6, Ⅴ7 및 Ⅴ8은 독립적으로 N, 및 C(R11)으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
이때 각 R11은 독립적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
H, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR3, R4S(O)R6-, R4S(O)2R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO2N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO2R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- 및 아실, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar2는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Figure 112008040297778-pct00013
이때 각 R11은 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같고
o는 0, 1, 2, 3, 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이며;
p 는 0, 1, 2, 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 정수이다.
바람직한 실시형태에 있어서 Ar2는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
Figure 112008040297778-pct00014
이때 각 R11은 상기에서 정의한 바와 같다.
추가적인 일실시형태에 있어서 Ar2는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008040297778-pct00015
Figure 112008040297778-pct00016
.
본 발명의 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물이고:
Figure 112008040297778-pct00017
이때 R1, R2, R10, R11, Ⅹ1, Ⅹ2, Y, k 및 o는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물이고:
Figure 112008040297778-pct00018
이때 R1, R2, R10, R11, Ⅹ1, Ⅹ2, Y, q 및 o는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물이고:
Figure 112008040297778-pct00019
이때 R1, R2, R10, R11, Ⅹ1, Ⅹ2, Y, q 및 o는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식(Ⅴ)의 화합물:
Figure 112008040297778-pct00020
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물이고
이때 R1, R2, R10, R11, Ⅹ1, Ⅹ2, Y, q 및 o는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식(Ⅵ)의 화합물 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물이고:
Figure 112008040297778-pct00021
이때 R1, R2, R10, R11, X1, X2, Y, q 및 o는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 상기 화합물에서 X1, X2 및 Y는 노르말 사슬 내에 5 내지 15개의 원자가 있도록 선택된다. 본 발명의 상기 화합물의 일실시형태에 있어서 X1, X2 및 Y는 노르말 사슬 내에 6 내지 15개의 원자가 있도록 선택된다. 본 발명의 상기 화합물의 구체적인 실시형태에 있어서 X1, X2 및 Y는 노르말 사슬 내에 7개의 원자가 있도록 선택된다. 본 발명의 상기 화합물의 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X1, X2 및 Y는 노르말 사슬 내에 8개의 원자가 있도록 선택된다.
본 발명의 화합물에 있어서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 노르말 사슬 내에 적어도 하나의 산소원자를 함유하는 헤테로알킬기이다.
바람직한 실시형태에 있어서 X1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(a) -OC1 - 5알킬-,
(b) -C1 - 5알킬O-, 및
(c) -C1 - 5알킬OC1 - 5알킬.
바람직한 실시형태에 있어서 X1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(a) -OCH2-
(b) -CH2O-,
(c) -OCH2CH2-,
(d) -CH2CH2O-,
(e) -CH2OCH2-, 및
(f) -CH2CH2OCH2-.
구체적인 일실시형태에 있어서 X1은 -OCH2-이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X1은 -CH2O- 이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X1은 -OCH2CH2- 이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X1은 -CH2CH2O- 이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X1은 -CH2OCH2- 이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X1은 -CH2CH2OCH2- 이다.
바람직한 실시형태에 있어서 X2는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(a) -OC1 - 5알킬-,
(b) -C1 - 5알킬O-, 및
(c) -C1 - 5알킬OC1 - 5알킬.
바람직한 실시형태에 있어서 X2는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
(a) -OCH2-
(b) -CH2O-,
(c) -OCH2CH2-,
(d) -CH2CH2O-,
(e) -CH2OCH2-, 및
(f) -CH2CH2OCH2-.
구체적인 일실시형태에 있어서 X2는 -OCH2-이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X2는 -CH2O- 이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X2는 -OCH2CH2-이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X2는 -CH2CH2O-이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X2는 -CH2OCH2-이다. 다른 구체적인 실시형태에 있어서 X2는 -CH2CH2OCH2-이다.
본 발명의 화합물 중 특히 유용한 하위집합(subset)은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 약학적으로 허용가능한 염이고:
Figure 112008040297778-pct00022
Figure 112008040297778-pct00023
Figure 112008040297778-pct00024
이때 R1, R2, R10, R11, k, Y, q 및 o는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 실시형태에 있어서 R1은 H, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, COOH, COR3, COOR3, CONHR3, NHCOR3, NHCOOR3, NHCONHR3, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서 R1은 H, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 페닐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서 R1은 H, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
구체적인 일실시형태에 있어서 R1은 H이다.
바람직한 실시형태에 있어서 R2는 H, 할로겐, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알 킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, COOH, COR3, COOR3, CONHR3, NHCOR3, NHCOOR3, NHCONHR3, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서 R2는 H, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 페닐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서 R2는 H, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
구체적인 일실시형태에 있어서 R2는 H 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 구체적인 실시형태에 있어서 R2는 H 또는 메틸이다.
바람직한 실시형태에 있어서 R3은 H, C1-C6 알킬 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서 R3은 H및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 구체적인 일실시형태에 있어서 R3은 C1-C4 알킬이다.
바람직한 실시형태에 있어서 R4는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 구체적인 일실시형태에 있어서 R4는 C1-C4 알킬이다.
바람직한 실시형태에 있어서 R5는 C1-C4 알킬, 헤테로알킬 및 아실로 이루어 지는 군으로부터 선택된다. 구체적인 일실시형태에 있어서 R5는 C1-C4 알킬이다.
바람직한 실시형태에 있어서 R6은 결합, C1-C4 알킬, 헤테로알킬 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 구체적인 실시형태에 있어서 R6은 C1-C4 알킬 또는 결합이다.
바람직한 실시형태에 있어서 R7은 H 및 C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 구체적인 일실시형태에 있어서 R7은 H이다.
본 발명의 상기 화합물의 바람직한 실시형태에 있어서 각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, 아미노, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서 각 R10은 독립적으로 H, 하이드록실, 플루오로, 아미노, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 및 2-모폴리노-에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서 각 R11은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 아미노, NR3R4, 알킬설포닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴설포닐옥시, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 및 알콕시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서 각 R11은 독립적으로 H, 하이드록실, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 및 2-모폴리노-에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서 각 R11은 독립적으로 H, 알콕시, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬 및 아릴설포닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서 k는 0 또는 1이다. 일실시형태에 있어서 k는 0이다. 다른 실시형태에 있어서 k는 1이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서 q는 0 또는 1이다. 일실시형태에 있어서 q는 0이다. 다른 실시형태에 있어서 q는 1이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서 o는 0, 1, 또는 2이다. 일실시형태에 있어서 o는 0이다. 다른 실시형태에 있어서 o는 1이다. 다른 실시형태에 있어서 o는 2이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서 각 R11은 독립적으로 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008040297778-pct00025
Figure 112008040297778-pct00026
.
일실시형태에 있어서Y는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112008040297778-pct00027
.
구체적인 일실시형태에 있어서 Y는
Figure 112008040297778-pct00028
이다.
다른 구체적인 실시형태에 있어서 Y는
Figure 112008040297778-pct00029
이다.
다른 구체적인 실시형태에 있어서 Y는 사이클로프로필기이다.
모든 변수는 아니지만 상기 언급된 대부분은 선택적으로 치환될 수 있다. 만일 상기 변수가 선택적으로 치환된다면 그때 바람직한 실시형태에 있어서 상기 선택적인 치환기는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, -아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시alky, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, -SH, -SR5, -OR6, 및 아실.
바람직한 실시형태에 있어서 상기 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 페녹시, 알콕시알킬, 벤질옥시, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포 닐, -C(O)OR5, COOH, SH, 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 부가하여, 개시된 실시형태들은 또한 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 약학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약학적으로 활성 대사 산물, 및 이러한 대사 산물의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가적인 양상에 있어서 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효적인 양으로 1 이상의 단백질 키나아제 및/또는 이의 보조인자(co-factor)를 노출시키는(expose) 단계를 포함하는 1 이상의 단백질 키나아제를 저해하는 방법을 제공한다. 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 생물학적 활성을 저해시키기 위해 키나아제 분자에 직접적으로 그리고 단독으로 작용할 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 또한 인산화과정(phosphorylation process)에서 포함되는 보조인자에 최소한 부분적으로 작용할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 상기 키나아제가 사이클린 의존성인 경우, 사이클린A와 같은 보조 인자는(물론 보조 인자 본질적으로 고려됨) ATP로부터 기질 분자로 인산염의 이동에 포함된다. 다른 키나아제 보조 인자는 이온 종류(아연 및 칼슘과 같은) 및 디아실글리세롤류를 포함한다.
본 방법의 일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 사이클린 의존성 단백질 키나아제이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 사이클린 의존성 키나아제는 Group I CMCG 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, 및 OsC2R로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDK2 또는 이의 기능적 동등물이다.
본 방법의 다른 실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아제는 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는 TYK2, JAK1, JAK2 및 HOP로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는 JAK2 또는 이의 기능적 동등물이다. 본 방 법의 일형태에 있어서, 상기 JAK2는 재현하는 유일하게 획득된 클론 변이(clonal mutation)를 포함한다. 이 변이는 대다수의 적혈구증가증(PⅤ) 환자들 및 본태성 혈소판증가증(ET) 및 특발성 골수섬유증(IMF)을 포함하는 다른 골수증식 장애를 갖는 상당한 비율의 환자들에게서 관찰된다. 본 방법의 일형태에 있어서 상기 변이는 617번 위치에서 발린을 페닐알라닌으로 치환한 것이다(Ⅴ617F). 이 변이의 발생률은 PⅤ 환자에서 매우 높다(약 환자의 78%).
상기 JAK2 변이는 체성변이이고 조혈 줄기세포 단계에서 일어난다. 연구에 의하면, 변이된 JAK2는 CD34+세포로부터 유도되는 골수 세포(myeloid cell), 즉, 골수 세포(bone marrow cell), 과립구(granulocyte), 혈소판(platelet) 및 적아세포(erythroblast)에서 발견되었지만, T 세포에서는 발견되지 않았다. 또한, 변종 JAK2는 조혈 선조 세포(hematopoietic progenitor cell)로부터 유도되는 조혈 군집(hematopoietic colony)에서 발견되었다. 따라서 키나아제 저해제는 일반형(wild type) 및 변종 JAK2의 활성을 저해할 수 있다..
본 방법의 다른 실시형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아제는 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 및 FLT4로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등 물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 FLT3 또는 이의 기능적 동등물이다. 본 방법의 다른 형태에 있어서, 상기 FLT3 키나아제는 변이를 포함한다. 상당한 실험 및 임상적증거가 FLT3 변이가 환자 내 AML의 개시 또는 지속에 있어서 중요하다는 가설을 입증하고 있다. FLT3의 변이가 활성화되면 FLT3 타이로신 키나아제 활성의 구조적 활성화가 일어나고 면역결필 마우스 내 종양의 형성 및 인자-비의존성 성장으로 변환함으로써 증명된 바와 같이 인자 의존성 조혈 세포를 변형시킬 수 있다. 또한, AML 환자-유도된 FLT3 ITD(내부 직렬 복제) cDNA를 이용하여 1차 쥐 골수에 레트로 바이러스 형질을 도입한 결과 치명적인 골수 증식석 증후군이 발생하였다. 나아가, FLT3 ITD를 이용하여 전골수구성 백혈병(promyelocytic leukemia)/레티노산(retinoic acid) 수용체(PML-RAR) 유전자 도입 쥐로부터 유도된 골수의 레트로 바이러스 형질 도입 결과 형질도입되지 않은(mock-transduced) 골수의 이식을 받은 쥐와 비교해볼 때, 이러한 쥐 내에서 급성 전골수성(acute progranulocytic) (APL)-유사 백혈병의 발병률이 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 본 명세서에서 기재된 키나아제 저해제는 아미노산 위치 592-601에서 아미노산 ⅤDFREYEYDH의 복제가 일어날 때 ITD를 포함하는 FLT3을 저해할 수 있다. 본 방법의 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 FLT3은 내부 직렬 복제를 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 내부 직렬 복제는 592-601 위치의 아미노산 ⅤDFREYEYDH의 복제이다.
본 방법의 일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제를 상기 화합물에 노출시키는 것은 1 이상의 단백질 키나아제를 함유하는 동물에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 키나아제거나 이의 동등물을 포함한다. 이러한 실시형태의 일형태에서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2 모두 또는 이의 기능적 동등물을 포함한다.
추가적 양상에 있어서, 본 발명은 1 이상의 단백질 키나아제를 저해하는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일실시형태에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이다.
일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 사이클린 의존성 단백질 키나아제이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기사이클린 의존성 키나아제는 Group I CMCG 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, 및 OsC2R로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDK2 또는 이의 기능적 동등물이다.
다른 실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아는 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는 TYK2, JAK1, JAK2 및 HOP으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는JAK2 또는 이의 기능적 동등물이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 JAK2는 617 위치에서 Ⅴ에서 F로의 변이를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아제는 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 및 FLT4 로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 FLT3 또는 이의 기능적 동등물이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 FLT3은 내부 직렬 복제를 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 내부 직렬 복제는 592-601 위치에서 아미노산ⅤDFREYEYDH의 복제이다.
일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 키나아제 또는 이의 기능적 동등물을 포함한다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2 모두 또는 이의 기능적 동등물을 포함한다.
추가적인 양상에 있어서 본 발명은 동물의 병태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 이때 1 이상의 단백질 키나아제 및/또는 이의 보조 인자의 저해는 상기 병태의 병리(pathology) 또는 증상(symptomology)을 예방, 저해 또는 개선하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양의 투여를 포함한다. 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이다.
본 방법의 일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 사이클린 의존성 단백질 키나아제이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 사이클린 의존성 키나아제는 Group I CMCG 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, 및 OsC2R로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDK2 또는 이의 기능적 동등물이다. 일실시형태에 있어서 상기 병태는 전립선암(prostate cancer), 망막모세포종(retinoblastoma), 유방의 악성신생물(malignant neoplasm), 결장의 악성종양, 자궁내막증식증(endometrial hyperplasia), 골육종(osteosarcoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 비소세포성 폐암, 흑색종(melanoma), 간세포암종, 췌장의 악성신생물, 골수성 백혈병, 자궁경부암, 자궁근종, 결장선암, T세포 백혈병, 신경교종(glioma), 신경교아세포종(glioblastoma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 림프종(lymphoma), 난소암, 재협착(restenosis), 성상세포종(astrocytoma), 방광 신생종물(bladder neoplasms), 근골격 신생종물(musculoskeletal neoplasms) 및 알츠하이머 병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 방법의 다른 실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아제는 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는 TYK2, JAK1, JAK2 및 HOP 으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는 JAK2 또는 이의 기능적 동등물이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 JAK2는 617 위치에서 Ⅴ에서 F로의 변이를 포함한다. 일실시형태에 있어서 상기 병태는 골수증식 장애(특발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병), 특발성 골수화생(myeloid metaplasia), 만성 골수단구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 적백혈병(acute erythroblastic leukemia), 호지킨 병, B세포 림프종, 급성 T세포 백혈병, 유방암종, 난소암, 결장암종, 전립선암, 흑색종, 골수이형성 증후 군(myelodysplastic syndromes), 켈로이드(keloids), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 허혈(ischemia), 혈전증(thrombosis), 심장비대증(cardiac hypertrophy), 폐고혈압(pulmonary hypertension), 및 망막변성(retinal degeneration)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 방법의 다른 실시형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아제는 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 및 FLT4로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는FLT3 또는 이의 기능적 동등물이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 FLT3은 내부 직렬 복제를 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 내부 직렬 복제는 592-601 위치에서 아미노산 ⅤDFREYEYDH의 복제이다. 일실시형태에 있어서 상기 병태는 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈구증가증, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 B세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 T세포 백혈병, 골수증식 장애, 및 만성 골수단구성 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 키나아제 또는 이의 기능적 동등물을 포함한다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2 모두 또는 이의 기능적 동등물을 포함한다.
추가적 양상에 있어서 본 발명은 동물의 병태 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공하고, 이때 1 이상의 단백질 키나아제의 저해는 상기 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선할 수 있다. 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이다.
일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 사이클린 의존성 단백질 키나아제이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 사이클린 의존성 키나아제는 Group I CMCG 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, 및 OsC2R로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group I CMCG 키나아제는 CDK2 또는 이의 기능적 동등물이다. 일실시형태에 있어서 상기 병태는 전립선암, 망막모세포종, 유방의 악성신생물, 결장의 악성종양, 자궁내막증식증, 골육종, 편평세포암종, 비소세포성 폐암, 흑색종, 간세포암종, 췌장의 악성신생물, 골수성 백혈병, 자궁경부암, 자궁근종, 결장선암, T 세포 백혈병, 신경교종, 신경 교아세포종, 희소돌기아교세포종, 림프종, 난소암, 재협착, 성상세포종, 방광 신생종물, 근골격 신생종물 및 알츠하이머 병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아제는 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제이다. 일실시형태에 있어서 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는 TYK2, JAK1, JAK2 및 HOP로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제는 JAK2 또는 이의 기능적 동등물이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 JAK2는 617 위치에서 Ⅴ에서 F로의 변이를 포함한다. 일실시형태에 있어서 상기 병태는 골수증식 장애(특발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병), 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 병, B세포 림프종, 급성 T세포 백혈병, 유방암종, 난소암, 결장암종, 전립선암, 흑색종, 골수이형성 증후군, 켈로이드, 울혈성 심부전, 허혈, 혈전증, 심장비대증, 폐고혈압, 및 망막변성으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서 상기 단백질 타이로신 키나아제는 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제이다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 및 FLT4로 이루어지는 군으로부터 선택되거나 이의 기능적 동등물이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 FLT3 또는 이의 기능적 동등물이다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 FLT3은 내부 직렬 복제를 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 내부 직렬 복제는 592-601 위치에서 아미노산 ⅤDFREYEYDH의 복제이다. 일실시형태에 있어서 상기 병태는 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈구증가증, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 B세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 T세포 백혈병, 골수증식 장애, 및 만성 골수단구성 백혈병으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일실시형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종의 키나아제 또는 이의 기능적 동등물을 포함한다. 이러한 실시형태의 일형태에 있어서 1 이상의 단백질 키나아제는 CDK2, FLT3 및 JAK2 모두 또는 이의 기능적 동등물을 포함한다.
추가적 양상에 있어서 본 발명은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이다.
일실시형태에 있어서 상기 키나아제 관련 질환은 증식 장애다. 구체적인 일 실시형태에 있어서 상기 증식 장애는 골수증식 장애(특발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병), 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 B세포 백혈병, 백혈구증가증, 호지킨 병, B세포 림프종, 급성 T세포 백혈병, 유방암종, 난소암, 결장암종, 전립선암, 흑색종, 골수이형성 증후군, 켈로이드, 망막모세포종, 유방의 악성신생물, 결장의 악성종양, 자궁내막증식증, 골육종, 편평세포암종, 비소세포성 폐암, 흑색종, 간세포암종, 췌장의 악성신생물, 골수성 백혈병, 자궁경부암, 자궁근종, 결장선암, 신경교종, 신경교아세포종, 희소돌기아교세포종, 림프종, 난소암, 재협착, 성상세포종, 방광 신생종물, 및 근골격 신생종물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일실시형태에 있어서 상기 증식 장애는 골수증식 장애다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 골수 증식 장애는 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서 상기 증식 장애는 암이다. 일실시형태에 있어서 상기 암은 고형 종양이다. 일실시형태에 있어서 상기 고형 종양은 유방, 난소, 결장, 전립선, 자궁 내막, 뼈, 피부, 폐, 간, 췌장, 경부, 뇌, 신경 조직, 림프 조직, 혈관, 방광 및 근육으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기관 또는 조직 내에 존재하거나 이로부터 전이되는 종양이다 .
일실시형태에 있어서 상기 암은 혈액암이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈구증가증, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 B세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 T세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 병, 및 B세포 림프종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 키나아제 관련 질환은 심혈관 질환이다. 일실시형태에 있어서 상기 심혈관 질환은 울혈성 심부전, 허혈, 혈전증, 심장비대증 및 재협착으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일실시형태에 있어서 상기 키나아제 관련 질환은 퇴행성 신경질환이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 병이다.
추가적 양상에 있어서 본 발명은 이를 필요로하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물의 투여를 포함하는 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학식 (I), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이다.
일실시형태에 있어서 상기 키나아제 관련 질환은 증식 장애다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 증식 장애는 골수증식 장애(특발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병), 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 B세포백혈병, 백혈구증가증, 호지킨 병, B세포 림프종, 급성 T세포 백혈병, 유방암종, 난소암, 결장암종, 전립선암, 흑색종, 골수이형성 증후군, 켈로이드, 망막모세포종, 유방의 악성신생물, 결장의 악성종양, 자궁내막증식증, 골육종, 편평세포암종, 비소세포성 폐암, 흑색종, 간세포암종, 췌장의 악성신생물, 골수성 백혈병, 자궁경부암, 자궁근종, 결장선암, 신경교종, 신경교아세포종, 희소돌기아교세포종, 림프종, 난소암, 재협착, 성상세포종, 방광 신생종물, 및 근골격 신생종물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일실시형태에 있어서 상기 증식 장애는 골수증식 장애다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 골수증식 장애는 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서 상기 증식 장애는 암이다. 일실시형태에 있어서 상기 암은 고형 종양이다. 일실시형태에 있어서 상기 고형 종양은 유방, 난소, 결 장, 전립선, 자궁 내막, 뼈, 피부, 폐, 간, 췌장, 경부, 뇌, 신경 조직, 림프 조직, 혈관, 방광 및 근육으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기관 또는 조직 내에 존재하거나 이로부터 전이되는 종양이다.
일실시형태에 있어서 상기 암은 혈액암이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 혈액암은 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈구증가증, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 B세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 T세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 병, 및 B세포 림프종으로부터 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 키나아제 관련 질환은 심혈관 질환이다. 일실시형태에 있어서 상기 심혈관 질환은 울혈성 심부전, 허혈, 혈전증, 심장비대증 및 재협착으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일실시형태에 있어서 상기 키나아제 관련 질환은 퇴행성 신경질환이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 병이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 화합물의 유효한 양의 투여를 포함하는 세포 증식을 저해하는 방법을 제공한다. 일실시형태에 있어서 상기 화합물은 화학 식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물이다.
추가적 양상에 있어서 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식의 화합물을 제공하는 단계
Figure 112008040297778-pct00030
이때 R1, R2, Ra, Rb, Z2, Ar1, Ar2, Ⅹ1 및 Ⅹ2는 상기에서 정의한 바와 같고;
(b) 상기 화합물에 고리형성 상호교환반응(ring closing metathesis)을 수행하는 단계;
(c) 사이클로알킬기를 형성시키기 위해 선택적으로 이중결합을 반응시키는 단계.
본 발명의 상세한 설명
본 명세서에서는 많은 용어가 당업자들에게서 사용된다. 그럼에도 불구하고 명확하게 하기 위해 많은 용어들은 정의될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비치환된이란 치환체가 없거나 치환체가 수소뿐인 것을 의미한다.
명세서 전체에서 사용되는 "선택적으로 치환된"은 1 이상의 수소가 아닌 치환기를 이용하여 기(group)가 추가적으로 치환 또는 접합(축합 다환 계를 형성하기 위하여)될 수 있거나 되지 않을 수 있는 것을 나타낸다. 바람직한 실시형태에 있어서 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알케닐, 헤테로사이클로알킬알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬, 알콕시헤테로사이클로알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, CONHR5, NHCOR5, NHCO또는5, NHCONHR5, C(=NOH)R5 , -SH, -SR5, -OR5 , 및 아실로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 기이다.
기 또는 기의 부분으로서 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 지방성 탄화수소기를 나타내며, 별도로 표시되지 않는 한 바람직하게는 C1 -C14 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C10 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6 알킬을 나타낸다. 적절한 직쇄 C1-C6 알킬 치환체의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등을 포함한다. 상기 기는 말단기(terminal grou) 또는 다리원자단(bridging group)일 수 있다.
"알킬아미노"는 특정하지 않는 한 모노-알킬아미노 및 디알킬아미노 모두를 포함한다. "모노-알킬아미노"는 -NH-알킬기를 의미하며, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2기를 의미하며, 이때 각 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게 C1-C6 알킬기이다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"아릴아미노" 는 특정하지 않는 한 모노-아릴아미노 및 디- 아릴아미노 모두 를 포함한다. 모노-아릴아미노는 화학식이 아릴NH-인 기를 의미하며, 이때 아릴은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 디-아릴아미노는 화학식이 (아릴)2N-인 기를 의미하며, 이때 각 아릴은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 아릴에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"아실"은 알킬-CO-기를 의미하며, 이때 상기 알킬기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아실의 예로는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 상기 알킬기는 바람직하게 C1-C6 알킬기이다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
기 또는 기의 부분으로서 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 이는 노르말사슬 내에 바람직하게는 2-14개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 상기 기는 노르말사슬 내에 복수의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 각각에 대한 배향(orientation)은 독립적으로 E 또는 Z이다. 대표적인 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 노네닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 나타내고. 이때 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직하게 상기 알콕시는 C1-C6알콕시이다. 대표적으로는 메톡시 및 에톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"알케닐옥시" -O-알케닐기를 나타내고, 이때 알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알케닐옥시기는 C1-C6 알케닐옥시기이다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"알키닐옥시"는 -O-알키닐기를 나타내고, 이때 알키닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알키닐옥시기는 C1-C6 알키닐옥시기이다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)-O-알킬기를 나타내고, 이때 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게 C1-C6 알킬기이다. 대표적으로는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"알킬설피닐"은 -S(O)-알킬기를 의미하고, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바 와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게 C1-C6 알킬기이다. 대표적인 알킬설피닐기로는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"알킬설포닐"은 -S(O)2-알킬기를 나타내고, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게 C1-C6 알킬기이다. 대표적으로는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
기 또는 기의 일부분으로서 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 의미하고, 이는 노르말사슬 내에 바람직하게는 2-14개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2-12개의 탄소 원자, 더욱더 바람직하게는 2-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 대표적인 구조로는 에티닐 및 프로피닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"알킬아미노카보닐"은 알킬아미노-카보닐기를 나타내고, 이때 알킬아미노는 상기에서 정의한 바와 같다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"사이클로알킬"은 특정하지 않는 한 고리당 바람직하게 3 내지 9개의 탄소를 함유하는 포화 또는 부분적으로 포화된 단일고리(monocyclic) 또는 접합 또는 스피로 다환(polycyclic) 카르보사이클, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 나타낸다. 이는 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 단일고리계, 데칼린(decalin)과 같은 두고리(bicyclic)계, 및 아다만탄(adamantane)과 같은 다환계를 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비(非)방향족 단일고리 또는 다중고리계를 의미하며, 바람직하게 고리당 5-10개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 단일고리 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함한다. 상기 사이클로알케닐기는 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
상술한 알킬 및 사이클로알킬 치환체의 상기 설명은 또한 제한 없이, 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬설포닐 및 알킬 에스테르 치환체 등과 같은 다른 치환체의 알킬 부분에 적용할 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-알킬-기를 의미하고 이때 상기 사이클로알킬 및 알킬 일부분은 상술한 바와 같다. 대표적인 모노사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸을 포 함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 고리 내에 질소, 황, 산소로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 단일고리, 두고리 또는 다환 고리를 나타낸다. 각 고리는 바람직하게 3-10개의 원자로 이루어지고, 더욱 바람직하게는 4-7개의 원자로 이루어진다. 적절한 헤테로사이클로알킬 치환체의 예로는 피롤리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티오퓨라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 모필리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판, 및 1,4-옥사티아판을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"헤테로사이클로알케닐"은 상술한 바와 같으나 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬기를 나타내고, 이때 상기 헤테로사이클로알킬 및 알킬 일부분은 상술한 바와 같다. 대표적인 헤테로사이클로알킬알킬기는 (2-테트라하이드로퓨릴)메틸, (2-테트라하이드로티오퓨라닐)메 틸을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"헤테로알킬"은 사슬 내에 바람직하게 2-14개의 탄소, 더욱 바람직하게는 2-10개의 탄소를 갖고, 이때 1 이상의 탄소 원자는 S, O, P 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타낸다. 대표적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 2차 및 3차 알킬 아민, 아미드, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다. 참조로 본 명세서에 사용된 바와 같이 문맥 내에 다리원자단이 사용될 때 노르말사슬은 상기 다리원자단의 두 말단 위치를 연결하는 직접적인 원자 사슬을 나타낸다.
기 또는 기의 일부분으로서 "아릴"은 (i) 바람직하게 고리당 5-12개의 원자를 갖는 선택적으로 치환된 단일고리, 또는 접합 다환, 방향족 카르보사이클 (고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 나타낸다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함한다; (ii) 선택적으로 치환된 부분적으로 포화된 두고리 방향족 카르보사이클릭 일부분을 나타내고, 이때 페닐 및 C5 -7 사이클로알킬 또는 C5 -7 사이클로알케닐기는 테트라하이드로나프틸, 인데닐(indenyl) 또는 인다닐(indanyl)과 같은 고리 구조를 형성하기 위해 함께 접합된다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"아릴알케닐"은 아릴-알케닐-기를 의미하고, 이때 상기 아릴 및 알케닐은 상술한 바와 같다. 대표적인 아릴알케닐 기는 페닐아릴을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬-기를 의미하고, 이때 상기 아릴 및 알킬 일부분은 상술한 바와 같다. 바람직한 아릴알킬기는 C1 -5 알킬 일부분을 함유한다. 대표적인 아릴알킬기는 벤질, 페네틸(phenethyl) 및 나프텔렌메틸(naphthelenemethyl)을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
단독 또는 기의 일부분으로서 "헤테로아릴"은 방향족 고리 내 고리 원자로서 1 이상의 헤테로원자를 갖고 상기 고리 원자의 나머지 부분은 탄소 원자로 되어있는 방향족 고리(바람직하게 5 또는 6개의 원자로 이루어진 방향족 고리) 를 나타낸다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예로는티오펜, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 이소인돌리진, 크산톨렌, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 시놀린, 카바졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 이소옥사졸, 퓨라잔, 페녹사진, 2-, 3- 또는 4- 피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 8- 퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 또는 5- 이소퀴놀리닐 1-, 2-, 또는 3- 인돌릴, 및 2-, 또는 3-티에닐을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬기를 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 및 알킬 일부분은 상술한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 저급 알킬 일부분을 함유한다. 대표적인 헤테로아릴알킬기는 피리딜메틸을 포함한다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
기로서 "저급 알킬"은 특정하지 않는 한, 지방족 탄화수소기를 의미하고, 사슬 내 1-6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸)과 같은 1-4개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 상기 기는 말단기 또는 다리원자단일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 패밀리 내에 포함되는 것으로는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 토토머, 및 "E" 또는 "Z" 배위 이성질체 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물의 기하 이성질체를 포함하는 이성질체 형태가 있다는 것으로 이해된다. 또한, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 기하 이성질체 와 같은 어떤 이성질체 형태는 당업자에 의해 물리적 및/또는 화학적 방법에 의해 분리될 수 있는 것으로 이해된다.
기재된 실시형태의 어떤 상기 화합물은 단일 입체 이성질체, 라세미체, 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체 이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 설명 및 청구된 기술적 내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
추가적으로, 화학식 (I)은 적용시 용매화뿐만 아니라 비용매화 형의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서 각 화학식은 수화뿐만 아니라 비수화형을 포함하는 특정 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
상기 화학식 (I)의 화합물에 덧붙여, 다양한 실시형태의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, N-옥사이드 및 이러한 화합물의 활성 대사 산물, 및 이러한 대사 산물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 상기 규명된 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 있는 염을 나타내고 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 활산 및 인산이 있다. 적절한 유기산은 지방산, 사이클로지방산, 방향산, 헤테로사이클릭 카르복실산 및 설폰산류, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬설폰산, 아릴설폰산으로부터 선택될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 및 아연으로 만들어진 금속염, 및 콜린, 디에탄올아민, 모포린과 같은 유기 염기로 만들어진 유기염을 포함한다. 유기염의 다른 예로는 암모늄염, 테트라암모늄염과 같은 4차염; 글라이신 및 알지닌을 부가한 염과 같은 아미노산 부가염이 있다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 부가적인 정보는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995에서 찾을 수 있다. 고체인 제제의 경우, 본 발명의 화합물, 제제 및 염은 다른 결정 또는 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 명시된 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
"전구약물"은 물질 대사 수단(예를 들면 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 생체 내에서 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면 하이드록실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체 내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다. 하이드록실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 적절한 에스테르는 예를 들면 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 게스티세이트(gestisates), 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트가 있다. 다른 예로써 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체 내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환될 수 있다(에스테르 전구약물의 예들은 F.J. Leinweber, Drug Metab. Res.,18:379, 1987에 개시되어 있다).
"치료적으로 유효한 양" 또는 "유효량"은 유익한 또는 바람직한 임상 결과를 이루기 위한 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상 투여될 수 있다. 유효량은 일반적으로 질병 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 후퇴, 느리게 또는 지연시키는 데 충분하다.
"노르말사슬"은 결합하는 부분의 두 말단이 직접 연결되는 사슬을 나타낸다. 본 화합물을 참조로 하면 알콕시알킬기는 노르말사슬 내에 헤테로원자를 함유하는 헤테로알킬기이다(이 경우 산소 원자). 아미드기도 또한 헤테로알킬기이지만 노르말사슬 내에 산소 원자를 함유하지 않는다(이는 노르말사슬 내에 질소 원자를 갖는다).
"기능적 동등물"은 본 명세서에 기재된 구체적인 단백질 키나아제류의 변이를 포함하는 것을 의도된다. 주어진 키나아제 이성질체의 1차, 2차, 3차 또는 4차 구조는 고전 키나아제와 다르지만, 그 분자는 단백질 키나아제로서 생물학적 활성을 유지하는 것과 같이 키나아제들은 이성질체를 가질 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 이성질체들은 개체수(population) 내에 일반 대립 변이(normal allelic variation)로부터 일어날 수 있으며, 아미노산 치환, 삭제, 첨가, 절단(truncation) 또는 복제와 같은 변이(mutation)를 포함한다. 또한, "기능적 동등물" 내에는 전사 수준에서 발생되는 변이들도 포함된다. 많은 키나아제(JAK2 및 CDK2를 포함하는)는 전사 전이에서 일어나는 이성질체들을 갖는다. FLT3가 엑손 건너뛰기(eⅩon-skipping)의 결과로 나타나는 이성질체를 가진다는 것 또한 알려져 있다. 다른 기능적 동등물은 글리코실화 반응(glycosylation)과 같은 대안적인 번역후변형(post-translational modification)을 갖는 키나아제를 포함한다.
본 발명의 구체적인 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
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본 발명의 화합물은 바람직한 단백질 키나아제의 활성을 저해하기 위한 능력을 갖는다. 상기 키나아제의 활성을 저해하기 위한 능력은 생물학적 활성을 저해하기 위해 상기 키나아제상에 직접적으로 및 단독으로 본 발명의 화합물을 작용시킨 결과일 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 또한 인산화 과정에 포함되는 상황에서 키나아제의 보조인자상에서 적어도 부분적으로 작용할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 상기 키나아제가 사이클린 의존성일 때, 사이클린A와 같은 보조 인자가 APT에서(또한 보조 인자 자체적으로 고려된다) 기질 분자로의 인산 이동에 포함된다. 다른 키나아제 보조 인자는 이온류(아연 및 칼슘과 같은), 지질(포스파티딜세린과 같은), 및 디아실클리세롤을 포함한다.
상기 화합은 광범위한 단백질 키나아제에 대하여 활성을 가질 수 있다. 적절한 단백질 키나아제의 패밀리 중 하나는 사이클린 의존성 단백질 키나아제이다. 상기 사이클린 의존성 키나아제의 예로는 Group I CMCG 키나아제가 있다. Group I CMCG 키나아제의 예로는 CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B, 및 OsC2R을 포함한다. 특히 관심있는 Group I CMCG 키나아제는 CDK2이다.
단백질 키나아제의 다른 패밀리는 단백질 타이로신 키나아제가 있다. 단백질 타이로신 키나아제의 예로는 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제가 있다. Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제의 예로는 TYK2, JAK1, JAK2 및 HOP를 포함한다. 상기 Group Ⅶ 단백질 타이로신 키나아제에서 특히 관심있는 단백질 키나아제는 JAK2이다. 상기 JAK2 단백질 키나아제는 재현하는 유일하게 획득된 클론 변이를 포함할 수 있다. 상술한 바와 같이 이 변이는 대다수의 적혈구증가증(PV) 환자들 및 본태성 혈소판증가증(ET) 및 특발성 골수섬유증(IMF)을 포함하는 다른 골수증식 장애를 갖는 상당한 비율의 환자들에게서 관찰된다. 대표적인 변이는 617번 위치에서 발린을 페닐알라닌으로 치환한 것이다(V617F). 이 변이의 발생률은 PV 환자에서 매우 높다(약 환자의 78%).
단백질 타이로신 키나아제의 다른 예로는 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제가 있다. 상기 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제의 에로는 PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 및 FLT4를 포함한다. 특히 관심있는 Group ⅩⅣ 단백질 타이로신 키나아제는 FLT3이다. 상기 FLT3 키나아제는 변이를 포함할 수 있다. 상당한 실험 및 임상적 증거가 FLT3 변이가 환자 내 AML의 개시 또는 지속에 있어서 중요하다는 가설을 입증하고 있다. FLT3의 변이가 활성화되면 FLT3 타이로신 키나아제 활성의 구조적 활성화가 일어나고 면역결필 마우스 내 종양의 형성 및 인자-비의존성 성장으로 변환함으로써 증명된 바와 같이 인자 의존성 조혈 세포를 변형시킬 수 있다. 또한, AML 환자-유도된 FLT3 ITD(내부 직렬 복제) cDNA를 이용하여 1차 쥐 골수에 레트로 바이러스 형질을 도입한 결과 치명적인 골수 증식석 증후군이 발생하였다. 나아가, FLT3 ITD를 이용하여 전골수구성 백혈병(promyelocytic leukemia)/레티노산(retinoic acid) 수용체(PML-RAR) 유전자 도입 쥐로부터 유도된 골수의 레트로 바이러스 형질 도입 결과 형질도입되지 않은 골수의 이식을 받은 쥐와 비교해볼 때, 이러한 쥐 내에서 급성 전골수성(acute progranulocytic) (APL)유사-백혈병의 발병률이 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 본 명세서에서 기재된 키나아제 저해제는 아미노산 위치 592-601에서 아미노산 VDFREYEYDH의 복제가 일어날 때 ITD를 포함하는 FLT3을 저해할 수 있다. 본 방법의 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 FLT3은 내부 직렬 복제를 포함한다. 더욱 구체적인 실시형태에 있어서 상기 내부 직렬 복제는 592-601 위치의 아미노산 VDFREYEYDH의 복제이다.
상기 단백질 키나아제의 저해는 당업계에 알려진 많은 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들면 만일 생체외에서(in vitro) 상기 단백질 키나아제의 저해가 바람직하다면, 적절한 양의 본 발명의 화합물이 상기 키나아제를 함유하는 용액에 첨가될 수 있다. 동물 내 상기 키나아제의 활성을 저해하기에 적합한 환경에서 상기 키나아제의 저해는 일반적으로 상기 키나아제를 함유하는 동물에 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
따라서 본 발명의 화합물은 상기 언급된 형(type)의 단백질 키나아제를 저해하는 능력이 이용될 수 있는 많은 출원에서 찾을 수 있다. 예를 들면 상기 화합물은 프로테인 키나아제를 저해하는 데에 이용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 동물 내 병태의 예방 또는 치료에 이용될 수 있고, 이때 단백질 키나아제 및/또는 이의 보조 인자의 저해는 상기 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선한다.
단백질 키나아제의 저해에 의해 치료될 수 있는 병태의 예로는 전립선암, 망막모세포종, 유방의 악성신생물, 결장의 악성종양, 자궁내막증식증, 골육종, 편평세포암종, 비소세포성 폐암, 흑색종, 간세포암종, 췌장의 악성신생물, 골수성 백혈병, 자궁경부암, 자궁근종, 결장선암, T세포 백혈병, 신경교종, 신경교아세포종, 희소돌기아교세포종, 림프종, 난소암, 재협착, 성상세포종, 방광 신생종물, 근골격 신생종물 및 알츠하이머 병을 포함한다.
단백질 키나아제의 저해에 의해 치료될 수 있는 다른 병태는 골수증식 장애(특발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병), 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 병, B세포림프종, 급성 T세포 백혈병, 유방암종, 난소암, 결장암종, 전립선암, 흑색종, 골수이형성 증후군, 켈로이드, 울혈성 심부전, 허혈, 혈전증, 심장비대증, 폐고혈압, 및 망막변성과 같은 병태를 포함한다.
단백질 키나아제의 저해에 의해 치료될 수 있는 다른 병태는 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈구증가증, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 B세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 T세포 백혈병, 골수증식 장애, 및 만성 골수단구성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 동물의 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있고, 이때 단백질 키나아제의 저해는 상기 병태의 병리 또는 증상을 예방, 저해 또는 개선한다. 본 발명의 화합물은 또한 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
키나아제 관련 질환의 일례로는 증식 장애가 있다. 구체적인 일실시형태에 있어서상기 증식 장애는 골수증식 장애(특발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병), 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 B세포백혈병, 백혈구증가증, 호지킨 병, B세포림프종, 급성 T세포 백혈병, 유방암종, 난소암, 결장암종, 전립선암, 흑색종, 골수이형성 증후군, 켈로이드, 망막모세포종, 유방의 악성신생물, 결장의 악성종양, 자궁내막증식증, 골육종, 편평세포암종, 비소세포성 폐암, 흑색종, 간세포암종, 췌장의 악성신생물, 골수성 백혈병, 자궁경부암, 자궁근종, 결장선암, 신경교종, 신경교아세포종, 희소돌기아교세포종, 림프종, 난소암, 재협착, 성상세포종, 방광 신생종물, 및 근골격 신생종물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
증식 장애의 일례로는 암이 있다. 상기 암은 고형 종양일 수 있다. 상기 고형 종양은 유방, 난소, 결장, 전립선, 자궁 내막, 뼈, 피부, 폐, 간, 췌장, 경부, 뇌, 신경 조직, 림프 조직, 혈관, 방광 및 근육으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기관 또는 조직 내에 존재하거나 이로부터 전이되는 종양이다.
암의 또다른 예로는 혈액암이 있다. 혈액암의 예로는 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 골수이형성 증후군, 백혈구증가증, 연소형 골수단구성 백혈병, 급성 B세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 T세포 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 병, 및 B세포 림프종을 포함한다.
또다른 키나아제 관련 질환은 심혈관 질환이 있다. 심혈관 질환의 예로는 심부전, 허혈, 혈전증, 심장비대증 및 재협착을 포함한다.
또다른 키나아제 관련 질환은 퇴행성 신경질환이 있다. 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 병일 수 있다.
기재된 상기 화합물은 증식 장애의 치료에 사용될 수 있는 능력을 갖는다. 이러한 질환의 예로는 암이 있다.
화학식 (I) 내의 화합물의 사람에 대한 투여는 경구 또는 직장과 같은 소화관 내 투여(enteral administration)를 위해 허용되는 방식에 의해, 또는 피하(sub피부), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous) 및 피내(intradermal) 경로와 같은 비경구 투여에 의해 될 수 있다. 주사는 한꺼번에(bolus) 또는 지속적 또는 간헐적 주입을 통하여 수행될 수 있다. 상기 활성 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 및 치료적으로 유효한 투여량을 환자에게 운반하는 데 충분한 양으로 포함된다. 다양한 실시형태에 있어서, 상기 저해제 화합물은 일반 세포에 비해 급격하게 증식하는 세포, 예를 들면 암 종양에 선택적으로 독 성이 있거나 더욱 독성이 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 '암'은 세포의 통제되지 않는 비정상적 성장을 특징으로 하는 막대한 수의 병태를 포함하려고 의도된 일반적인 용어이다.
본 발명의 화합물은 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 골육종, 연골육종(chondrosarcoma) 등을 포함하는 골암류, 청신경종(acoustic neuroma), 신경모세포종(신경아세포종s), 신경교종을 포함하는 중추신경계 종양류 및 다른 뇌 종양류, 척수 종양류, 유방암류, 대장암류, 진행성 대장 선암류, 부신피질암, 췌장암, 뇌하수체암, 갑상선암, 부갑상선암, 흉선암, 복합 내분비샘 신생물(multiple endocrine neoplasma)을 포함하는 전립선암류, 위암, 식도암, 소장암, 간암, 간외담도암(extra hepatic bile duct cancer), 위장관 유암종, 담낭암을 포함하는 위장관암류, 고환암, 음경암, 전립선암(prostrate cancer)을 포함하는 비뇨생식기암류, 자궁경부암, 난소암, 질암, 자궁/자궁 내막 암, 외음부암, 임신성 융모성암, 난관암, 자궁육종을 포함하는 부인암류, 구강암, 입술암, 타액선암, 후두암, 하인두암, 또는중인두암, 비강암, 부비동암, 비인두암을 포함하는 두경부암류, 소아 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림파성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상세포 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 형질세포 백혈병, 미엘로마(myelomas)를 포함하는 백혈류, 골수이형성 증후군, 골수증식 장애, 재생불량 빈혈(aplastic anaemia), 판코니 빈혈(Fanconi anaemia), 왈덴스트룀 마크로글로불린 혈증(Waldenstroms Macroglobulinemia)을 포함하는 포함하는 혈액 질환류, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암을 포함하는 폐암류, 호지킨 병, 비호지킨 림프종, 피부 T세포 림프종, 말초 T세포 림프종, B세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), AIDS 관련된 림프종을 포함하는 림프종류, 망막모세포종, 안구 흑색종을 포함하는 안암류, 흑색종, 비흑색종 피부암, 머켈 세포암(merkel cell cancer), 소아연조직육종, 성인연조직육종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)과 같은 연조직육종을 포함하는 피부암류, 신장암, 윌름스 종양(Wilms tumour), 방광암, 요도암, 및 이행세포암(transitional cell cancer)을 포함하는 비뇨기계암류를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 암을 치료하는 데 유용할 것이라고 예상된다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 대표적인 암은 골수증식 장애(특발성 골수섬유증, 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 만성 골수성 백혈병), 특발성 골수화생, 만성 골수단구성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 급성 적백혈병, 호지킨 및 비호지킨 병, B세포 림프종, 급성 T세포 백혈병, 골수이형성 증후군, 형질세포 질환, 모발상세포 백혈병, 카포시 육종, 림프종과 같은 혈액암; 유방암종, 난소암, 자궁경부암, 질 및 외음부암, 자궁내막증식증과 같은 부인암; 결장직장 암종, 폴립(polyp), 간암, 위암, 췌장암, 담낭암과 같은 위장관암; 전립선암, 신장암; 방광암, 요도암, 음경암과 같은 요로암; 흑색종과 같은 피부암; 신경교아세포종, 신경아세포종, 성상세포종, 상의세포종, 뇌간 신경교종, 수아세포종, 뇌수막종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종과 같은 뇌 종양; 비인두암종, 후두암종과 같은 두경부암; 폐 암종(NSCLC 및 SCLC), 중피종과 같은 기도 암; 망막모세포종과 같은 안 질환; 골육종, 근골격 신생물과 같은 근골격 질환; 편평세포암종 및 자궁근종을 포함한다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 대표적인 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 결장암, 위암, 신경아세포종, 망막모세포종, 난소암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 전립선암 및 폐암을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 대표적인 암은 결장암, 결장직장 암, 췌장암 및 자궁경부암이다.
또한, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 대표적인 암은 B세포 림프종 (예를 들면 버킷 림프종), 백혈병(예를 들면 급성 전골수구성 백혈병, 적백혈병), 피부 T세포 림프종(CTCL) 및 말초 T세포 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
나아가, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 대표적인 암은 고형 종양 및 혈액종양을 포함한다.
이들의 JAK2 저해에 의하여, 본 발명의 화합물은 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증을 포함할 수 있는 다양한 골수증식 장애를 치료하 는데 유용할 것이라 기대된다.
본 발명의 화합물을 이용하는 데 있어서 이들은 상기 화합물을 생체이용가능하도록 하는 어떤 형태(form) 또는 방법(mode)으로도 투여될 수 있다. 제형(formulation)를 제조하는 당업자는 선택된 화합물의 특정 성질, 치료될 병태, 치료될 병태의 단계 및 다른 관련 환경에 따라 적절한 투여 형태 및 방법을 용이하게 선택할 수 있다. 추가적 정보는 Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)에 있다.
본 발명의 화합물은 단독 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 결합하여 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 자체적으로 유효하더라도, 일반적으로 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제형화 및 투여되는데, 이는 이러한 형태가 일반적으로 더욱 안정하고, 더욱 결정화되며, 증가된 용해도를 갖기 때문이다.
그러나, 상기 화합물은 일반적으로 바람직한 투여 방법에 따라 제형화된 약학적 조성물의 형태로 사용된다. 이러한 바 추가적인 실시형태에 있어서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물의 1 이상의 성분으로 채워진 1 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩(pack) 또는 키트(kit)를 제공한다. 이러한 팩 또는 키트는 제제(agent)의 단위 투여량을 갖는 용기에서 발견될 수 있다. 상기 키트는 농축물로서 유효적 제제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며(동결건조된 조성물 포함), 이는 사용 전에 추가적으로 희석될 수 있거나 유리병(vial)에 1 이상의 투여량이 포함될 때 사용 농도로 제공될 수 있다. 편리하게도, 상기 키트에 있어서, 단일 투여량은 의사가 상기 유리병을 직접적으로 이용할 수 있도록 멸균 유리병에 제공될 수 있으며 이때, 상기 유리병은 제제의 바람직한 양 및 농도를 가질 수 있다. 이러한 용기와 함께 사용설명서, 또는 약학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 관장하는 정부기관에 의해 지정된 형식의 안내와 같은 다양한 기재 품목이 조합될 수 있으며, 이러한 안내는 인간 투여를 위하여 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 장애/질환의 치료를 위하여 항암 약물인 부가적 약물 및/또는 절차(예를 들면 외과적 처치, 방사선요법) 중 1 이상과 조합하여 사용되거나 투여될 수 있다. 상기 성분들은 동일한 제형 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있다. 만일 별개의 제형으로 투여시 본 발명의 화합물은 다른 약물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
항암 약물을 포함하는 1 이상의 부가적 약물과 조합하여 투여가능한 것을 부가할 때, 본 발명의 화합물은 병합요법에서 사용될 수 있다. 이것이 완료될 때 상기 화합물은 일반적으로 서로 조합하여 투여된다. 따라서 1 이상의 본 발명의 화합물은 바람직한 효과를 달성하기 위하여 동시에(복합제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 상기 두 약물의 결합 효과가 향상된 치료적 결과를 제공하는 것과 같이 각 화합물의 치료적 특징이 다른 경우 특히 바람직하다 .
비경구 주사용 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액 내에 재구성용 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수용성 및 비수용성 담체, 희석제, 용매 또는 용액(vehicle)은 물, 에탄올, 폴리올류(예를 들면 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 및 적절한 이의 혼합물, 식물성 오일류(예를 들면 올리브유), 및 에틸올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시킴에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 포 함할 수 있다. 미생물 작용의 방지은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤(paraben), 클로로부탄올, 페놀 솔빈산, 등의 포함에 의해 확보될 수 있다. 이는 또한 당, 염화나트륨, 등과 같은 등장화제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 약학적 형태의 장기 흡수는 알루미늄모노스테아레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 일어날 수 있다.
더욱 효과적인 분포를 위하여 필요하다면, 상기 화합물은 서방출(slow release) 또는 고분자 매트릭스(polymer matrices), 리포좀(liposomes), 및 미소구체(microspheres)와 같은 표적 전달계에 혼입될 수 있다.
상기 주사가능한 제형은 예를 들면, 박테리아 보류 필터(bacterial-retaining filter)를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질(medium)에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태인 멸균제를 통합함으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고형 복용 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 복용 형태에 있어서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 예컨데 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨데 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아, c) 흡습제(humectant) 예컨데 글리세롤, d) 붕해제 예컨데 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 알긴산, 임의의 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제 예컨데 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨데 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제 예컨데 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨데 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 복용 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 밀크 당(糖)뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 이용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고형 복용 형태는 코팅제 및 쉘, 예컨대 장용 코팅제, 및 약학적 제형 기술에 공지된 다른 코팅제로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 바람직하게는 어떤 장관(腸管)의 일부에서, 지연 방식으로 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 고분자성 물질 및 왁스를 포함한다
더욱 효과적인 분포를 위하여 필요하다면, 상기 화합물은 서방출 또는 고분 자 매트릭스, 리포좀, 및 미소구체와 같은 표적 전달계에 혼입될 수 있다.
상기 활성 화합물은 또한 필요에 따라 1 이상의 상기 언급된 부형제를 갖는 미소캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 복용 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixirs)를 포함한다. 상기 활성 화합물에 부가하여, 상기 액체 복용 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용액, 용해제 및 유화제 예컨데 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일류(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 캐스터, 및 참깨오일), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물에 부가하여, 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드로옥사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸스, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 발명의 화합물을 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용해되고 상기 활성 화합물을 방출하는 적절한 비자극 부형제 또는 담체 예컨데 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 바람직한 좌제이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 복용 형태는 분말, 패치, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 화합물은 멸균 상태에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 어떤 필요 보존제, 완충용액, 또는 임의의 추진제와 혼합된다.
화합물의 투여량은 바람직하게 상기 병태를 치료 및 경감 또는 완화시킬 것이다. 치료적으로 유효한 양은 종래 기술의 사용 및 유사 상황에서 얻은 관찰 결과로 주치의(attending diagnostician)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 치료적으로 유효한 양의 결정에 있어서 제한되지 않으나, 환자의 종류, 크기, 연령, 전반적인 건강, 관련된 구체적인 병태, 상기 병태의 심각도, 치료에 대한 환자의 반응, 투여된 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생체이용가능성, 선택된 투약방법(dose regime), 다른 의약의 사용 및 다른 관련 상황을 포함하는 수많은 인자 가 고려된다.
바람직한 복용량은 약 0.01 - 300 mg/체중(kg)/일의 범위일 것이다. 더욱 바람직한 복용량은 0.1 - 100 mg/체중(kg)/일, 더욱 바람직하게는 0.2 - 80 mg/체중(kg)/일, 더욱 더 바람직하게는 0.2 - 50 mg/체중(kg)/일이다. 적절한 복용량은 다중 서브(sub) 복용/일로 투여될 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 상기 실시형태의 화합물은 증식 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 이러한 세포 증식 질환 또는 병태의 예로는 암(어떠한 전이암(metastases) 포함), 건선(psoriasis), 및 민무늬근육세포 증식 장애 예컨데 재협착을 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 예컨데 유방암, 결장암, 폐암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 또는 신장암, 위암, 췌장암 및 뇌 암과 같은 종양뿐만 아니라 혈액종양 예컨데 림프종 및 백혈병과 같은 혈액종양을 치료하는 데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 항암 약물로 치료가 어려운 증식 질환의 치료; 및 과대증식성(hyperproliferative) 병태 예컨데 백혈병, 건선 및 재협착의 치료에 유용할 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 가족성선종성용종증(familial adenomatous polyposis), 결장선종성용종증, 골수이형성증, 자궁내막이형성증, 부정형(atypia)을 갖는 자궁내막증식증, 자궁경부이형성증, 질 상피내 신생물(vaginal intraepithelial neoplasia), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 후두유두종(papillomas of larynx), 광선(actinic) 및 일 광(solar) 각화증(keratosis), 지루각화증(seborrheic keratosis) 및 각화극세포종(keratoacanthoma)을 포함하는 전암상태(pre-cancer condition) 또는 증식증 치료에 사용될 수 있다.
피리미딘 마크로사이클(MACROCYCLE)의 제조
상기에서 설명된 바와 같이 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식의 화합물을 제공하는 단계;
Figure 112008040297778-pct00038
(이때 R1, R2, Ra, Rb, Z2, Ar1, Ar2, X1 및 X2는 상기에서 정의한 바와 같다)
(b) 상기 화합물에 고리형성 상호교환반응(ring closing metathesis)을 수행하는 단계;
(c) 사이클로알킬기를 형성시키기 위해 선택적으로 이중결합을 반응시키는 단계.
본 발명의 방법은 당업계에 잘 알려진 방법 또는 하기 상세한 설명에 의한 방법을 사용하여 제조할 수 있는 상술된 화학식의 디엔 화합물의 고리 화(cyclisation)를 포함한다. 상기 디엔형 고리화 제조를 위해 사용되는 방법의 정확한 선택은 선택된 디엔 에 의존할 것이며, 상기 디엔의 제조방법은 당업자의 기술에 따른다. 상기 화합물은 일반적으로 적절한 산 염으로 1차 전환되나 이의 유리 형태(free form)에서 반응될 수 있다. 산 염은 상술한 바와 같이 염산염 및 삼플루오로아세트산염이 특히 적합한 것으로 잘 알려져 있다.
상술한 바와 같이 적절한 화학식의 디엔이 제공되면, 다음으로 표준 상태를 사용하여 고리형성상호교환반응을 수행한다. 많은 루테늄계 촉매를 포함하는 고리형성상호교환반응에 적합한 많은 촉매가 알려져 있다. 적합한 루테늄계 촉매는 올레핀 상호교환반응에 사용되는 잘 알려진 루테늄계 촉매, 예컨데 그럽(Grubb's) 촉매(1차 및 2차), 호베이다(Hoveyda's) 촉매(1차 및 2차) 및 놀란(Nolan's) 촉매를 포함한다. 각 경우에 있어서 고리형성이 일어나는 반응 상태로의 적절한 조절이 필요할 수 있다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 촉매는 그럽 2차 촉매이다.
상기 상호교환 고리형성 단계에서 유용한 루테늄계 촉매는 상술한 바와 같이, 알려진 합성 기술에 의해 수득될 수 있는 모든 알려진 촉매이다. 예를 들면, 적합한 루테늄계 촉매의 예시를 위한 하기 참조문헌을 참조하라:
Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; 및 1998, 17, 2758;
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; 및 1996, 118, 9606;
J. org. Chem. 1998, 63, 9904; 및 1999, 64, 7202;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 및 2002, 41, 4038;
U.S. Pat. Nos. 5,811,515; 6,306,987 B1; 및 6,608,027 B1.
촉매에 대한 디엔의 비는 당업자에게 명확할 수 있는 바 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나 바람직한 비는 100:1 내지 1:1이다. 특히 바람직한 비는 20:1 내지 2:1이다. 더욱 바람직한 비는 20:1 내지 10:1이다.
상기 고리형성 상호교환반응 단계는 일반적으로 디엔이 고리형성되는 것을 기준으로 하여 선택된 온도 범위를 갖는 넓은 온도 범위, 반응 시간, 및 선택된 촉매에서 수행될 수 있다. 일실시형태에 있어서 상기 반응은 20 내지 200 ℃의 온도에서 수행된다. 다른 실시형태에 있어서 상기 온도는 30 내지 120 ℃이다. 다른 실시형태에 있어서 상기 온도는 30 내지 50 ℃이다. 구체적인 일실시형태에 있어서 상기 온도는 40 ℃이다.
상기 고리형성 단계는 상기 반응을 간섭하지 않는 적절한 비간섭 용매(non-interfering solvent)의 존재하에서 수행될 수 있다. 이 분야의 당업자는 상기 반응을 간섭하지 않는 적절한 용매를 용이하게 선택할 수 있으나, 적절한 용매의 예 로는 n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄과 같은 알칸류, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸-테트라하이드로퓨란, 3-메틸-테트라하이드로퓨란, 사이클로펜틸메틸에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디메틸에테르, 디에틸에테르 또는 디옥산와 같은 에테르 용매류, 및 메틸알콜을 포함한다. 구체적인 용매의 예로는 디클로로메탄이 있다.
상기 고리형성 상호교환반응 단계는 상기 용매 내에 희석제에 대한 디엔의 비가 1:4000 중량비 내지 1:25 중량비를 갖는 넓은 범위의 디엔 희석제에서 수행될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서 상기 비는 1:200 중량비 내지 1:50 중량비이다.
상기 사이클로알킬화 단계는 당업계에서 잘 알려진 어느 사이클로알킬화제든지 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 사이클로알킬화제의 예로는 사이클로프로판화제가 있다. 사이클로프로판화제의 예는 당업계에서 잘 알려져 있으며 디아조메탄 및 카르벤을 포함한다. 이들 시약의 사용은 잘 알려져 있으며, 이는 이런 형태의 반응을 수행할 수 있는 당업자의 범위 내에 있다.
상기 사이클로알킬화 반응은 일반적으로 비간섭 용매 예컨데 아세토니트릴, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 에테르, 톨루엔, 아세톤, 사염화탄소, 및 디클로로메탄 또는 이의 혼합물에서 수행될 수 있 다. 실제로 사용되는 용매의 범위는 본 발명의 반응을 수행하는 데 적합할 것이다. 특정 경우에 있어서 최적 용매는 상기 용매들 및 그 외 것을 사용한 시도 및 실험에 의해 증명될 수 있다.
다양한 실시형태의 시약들은 용이하게 이용가능한 출발 물질을 사용하고 당업계에 이용가능한 기술을 이용하여 상기 반응 경로 및 하기에 기술된 합성 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 실시형태의 특정 화합물의 제조는 하기 실시예에 상세히 설명되나, 기재된 화학 반응은 다양한 실시형태의 많은 다른 시약의 제조에 용이하게 적용될 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 예를 들면, 예시되지 않은 화합물의 합성도 당업자에 명백한 변형에 의해, 예를 들면 간섭기를 적절하게 보호함으로써, 당업계에 알려진 다른 적합한 시약으로 바꿈으로써, 또는 반응 상태의 일반적인 변형을 행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 유기합성에서 적합한 보호기의 목록은 T.W. Greene's Protective Goups in Organic Synthesis, 3rd, John Wiley & Sons, 1991에서 찾을 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 또는 당업계에 알려진 다른 반응은 다양한 실시형태의 다른 화합물의 제조를 위한 적용가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
화합물을 합성하는 데 유용한 시약은 입수되거나 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예에 있어서, 달리 언급하지 않는 한, 하기 명세서 내의 모든 온도는 ℃이고, 달리 언급하지 않는 한 모든 부(part) 및 %는 중량에 의한다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약들은 달리 언급하지 않는 한 상업적 공급처(commercial supplier), 예컨데 Aldrich Chemical Company 또는 Lancaster Synthesis Ltd.로부터 구입되었고, 추가 정제 없이 사용되었다. 테트라하이드로퓨란(THF) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)는 SureSeal bottles에 있는 Aldrich에서 구입되었으며, 입수된 대로 사용되었다. 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 당업계의 표준 방법을 사용함으로써 정제되었다.
하기에 따른 반응은 질소, 아르곤의 양압(positive pressure)하에서 또는 건조관을 이용하여, 실온에서(달리 언급하지 않는 한), 무수 용매에서 수행되었고, 반응 플라스크에는 기질 도입용 고무 셉타(septa) 및 주사기를 통한 시약이 구비되어 있다. 유리제품은 오븐건조 및/또는 열건조되었다. 분석용 박막 크로마토그래피는 GB (glass-backed) 실리카겔 60 F 254 플레이트(E Merck (0.25 mm)) 상에서 수행되었고, 적절한 용매비(v/v)로 용출되었다. 반응물은 TLC로 분석되었고, 출발물질의 소비로 판단하여 종결되었다.
상기 TLC 플레이트는 UV 흡수에 의해 또는 p-아니스알데이드 분무시약 또는 열에 의해 활성화된 포스포몰리브덴산 시약(Aldrich Chemical, 에탄올 중 20 중량%)으로, 또는 요오드 챔버 내 염색에 의해 시각화되었다. 마무리(work-up)는 일반적으로 반응 용매 또는 추출 용매로 반응 부피의 2배를 넣은 다음, 상기 추출 부피의 25 부피%를 사용하여 지시 수용액으로 세척하였다(달리 언급하지 않는 한). 생성물 용액을 여과 전에 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매의 증발은 감압하에서 회전 증발기 상에서 수행되었고 진공에서 제거된 용매로서 간주되었다. 달리 언급되지 않는 한, E Merck-등급 플래시 실리카겔(47-61 mm)을 사용하고 실리카겔:조생성물 비를 약 20:1 내지 50:1로 하여 플래시 컬럼 크로마토그래피[Still et al, J. org. Chem., 43, 2923 (1978)]를 수행하였다. 가수소분해는 지시된 압력 또는 상압에서 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 장치에서 기록되었고, 13C-NMR 스펙트럼은 100 MHz에서 작동, 기록되었다. NMR 스펙트럼은 참조 표준물질로서 클로로포름(7.27 ppm 및 77.00 ppm) 또는 CD3OD(3.4 및 4.8 ppm 및 49.3 ppm), 또는 필요에 따라 내부 테트라메틸실란 표준물질(0.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액(ppm으로 기록됨)에 대해 얻는다. 필요시 다른 NMR 용매들도 사용되었다. 피크 다중도가 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, br = broadened, dd = doublet of doublets, dt = doublet of triplets. 주어진 결합상수(coupling constant)는 Hertz로 보고된다.
질량 스펙트럼은 ESI 또는 APCI에서 LC/MS를 사용하여 얻었다. 모든 녹는점은 보정되지 않는다.
모든 최종 생성물은 90% 초과의 순도를 가졌다(220 nm 및 254 nm의 파장에서 HPLC에 의해).
하기 실시예는 기재된 실시형태를 설명하기 위해 의도되나 이에 제한되는 것은 아니다. 하기 기재된 것 이외의 추가 화합물은 하기 기재된 반응식 또는 이의 적절한 변화 또는 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
일반적인 합성 반응식
반응식 1은 본 발명의 화합물인 일반 화학식 (Ⅷa) 및 (Ⅸa)로 표현되는 본 발명의 화합물의 제조 과정을 나타내는 일반적인 합성 반응식이고, 여기서 X1 및 X2 는 하나 이상의 산소 원자를 노르말 사슬 내에 함유하는 헤테로알킬기이고, Ar1 및 Ar2는 페닐렌이다. 이러한 일반적 제조 과정은 사용되는 반응제 및 출발 물질을 적 합하게 변경하여 X1, X2, Ar1 및 Ar2에 대해 다른 수치를 갖는 다른 화합물을 제조하기 위해 변화될 수 있다. 당업자는 손쉽게 제조 과정을 변경할 수 있다. 일반 화학식 (Ⅷa)의 화합물은 일반 화학식 (Ⅸa)의 연관된 사이클로프로필 유사체를 제조하기 위해 적합한 반응제와 반응될 수 있다.
Figure 112008040297778-pct00039
반응식 1에 나타난 바와 같이, 적합하게 치환된 2,4-디클로로피리미딘(Ia)은 적절하게 관능화된 (Ⅱa) 타입의 보론산과 함께 스즈키 커플링 조건으로 처리되어, Cs2CO3와 같은 염기의 존재 하에 브롬화 아릴(Ⅳ)로 처리되는 과정에서 (Va) 타입의 아릴 화합물을 제공하는 (Ⅲa) 타입의 바이아릴 화합물을 산출한다. 화학식 (Ⅲa)의 화합물과 화학식 (Ⅳa)의 화합물 모두는 각각 적합한 L 및 L1기로 기능화되어 반응 후 바람직한 X1기를 산출한다. L 및 L1기의 동일성(identity)을 변화시켜 용이하게 본 발명에 의해 예상되는 넓은 범위의 상이한 X1기에 포함시킬 수 있다. 표준 조건 하에서 적절하게 관능화된 아닐린(Ⅵa)으로 치환하여 말단 알켄을 산출하고, 주요 중간체가 고리형성 상호교환반응(RCM)을 위해 준비된다. 상기 적절하게 치환 된 아닐린(Ⅵa)을 다시 한번 선택하여 본 발명에 의해 예상되는 넓은 범위의 가능한 X2기에 포함시킬 수 있다. 그럽 2차 촉매 RCM(Grubbs 2nd generation catalyst RCM)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 트랜스(trans)- 및 시스(cis)- 이성질체의 혼합물로서 (Ⅷa)를 제공한다. 타입 (Ⅸa)의 화합물은 표준 조건 하에서 사이클로프로판화하여 수득된다.
Figure 112008040297778-pct00040
출발 물질의 동일성을 변화시킴으로서, X1 및 X2의 복수개의 다른 조합이 이 루어질 수 있고, 복수개의 상이하게 치환된 형태인 Ar1 및 Ar2로 생성될 수 있다. 반응식에서 Ar1 및 Ar2 모두는 페닐기로 나타내어지나, 다른 아릴기들이 반응식 1에 도시된 바와 같이 유사한 화학 성질로 인하여 이용될 수 있다. 화학식 Ⅷa의 화합물의 복수개 유사체의 합성 제조 과정은 하기에 상세히 설명한다.
XⅧb 및 XⅧc의 합성
반응식 2는 유사한 제조 과정, 예를 들면, 적합한 출발 물질을 선택하여 제조할 수 있는 화학식 (XⅧb 및 XⅧc)의 화합물들을 제조하는데 사용되는 제조 과정을 예시한다.
Figure 112008040297778-pct00041
스즈키 커플링 조건 하에서 상업적으로 구입할 수 있는 2,4-디클로로피리미딘 (Ia)와 타입 (XⅡa)의 보론산을 결합시켜 타입 (XⅢa)의 바이아릴 화합물을 산출할 수 있고, 상기 화합물은 Cs2CO3와 같은 염기의 존재 하에 브롬화 알케닐 (XⅣ)로 처리하는 과정에서 타입 (XVa)의 불포화 에테르를 제공한다. 표준 조건 하에서 아닐린 (XⅥb 또는 XⅥc)으로 치환하여 말단 알켄(XⅦb 또는 XⅦc)들을 산출하고, 주요 중간체가 고리형성 상호교환반응(RCM)를 위해 준비된다. 그럽 2차 촉매 RCM을 사용하여 (XⅧb 또는 XⅧc)를 제공한다. 타입 (XⅨb)의 화합물은 표준 조건 하에서 사이클로프로판화하여 수득된다.
Figure 112008040297778-pct00042
중간체 XⅥb의 합성
Figure 112008040297778-pct00043
아닐린(XⅥb)은 (알데하이드 (XX)를 수소화붕소나트륨으로 환원하여 제조된) 대응되는 알콜을 브롬화 알릴(Ⅳa1)로 알킬화하고, 니트로 관능기(nitro function) 의 SnCl2 환원에 의해 니트로-알데하이드(XX)로부터 얻을 수 있다.
중간체 XⅥc의 합성
Figure 112008040297778-pct00044
아닐린(XⅥc)은 브롬화 알릴(Ⅳa1)로 알킬화하고, SnCl2 환원에 의해 3-니트로페닐로부터 얻을 수 있다.
XⅧd의 합성
반응식 3은 유사한 제조 과정, 예를 들면, 적합한 출발 물질을 선택하여 제조할 수 있는 화학식(XⅧd)의 화합물들을 제조하는데 사용되는 제조 과정을 예시한 다.
Figure 112008040297778-pct00045
Figure 112008040297778-pct00046
스즈키 커플링 조건 하에서 상업적으로 구입할 수 있는 2,4-디클로로피리미딘 (Ia)과 타입 (XⅡd)의 보론산을 결합시켜 타입 (XⅢc)의 바이아릴 화합물을 산 출할 수 있고, 상기 화합물은 Cs2CO3와 같은 염기의 존재 하에 브롬화 알릴(XⅣc)로 처리하는 과정에서 타입 (XVd)의 알릴 에테르를 제공한다. 표준 조건 하에서 아닐린 (XⅥb)으로 치환하여 말단 알켄(XⅦd)들을 산출하고, 주요 중간체가 고리형성 상호교환반응(RCM)를 위해 준비된다. 그럽 2차 촉매 RCM을 사용하여 (XⅧd)를 제공한다. 하기의 화학식 XⅧe-i는 대표적인 이러한 종류의 화합물이다.
XⅧe-i의 합성
피리미딘계에 결합된 5개 원소의 헤테로사이클릭 고리를 함유하는 마크로사이클(macrocycle)는 선택적인 보론산들로부터 출발되는 XⅧd에 관하여 설명한 제조 과정과 유사한 제조 과정에 의해 제조될 수 있다. 하기의 구조 XⅧe-i는 대표적인 이러한 종류의 화합물이다.
Figure 112008040297778-pct00047
Figure 112008040297778-pct00048
반응식 4는 타입 XⅧe, XⅧf, XⅧg 및 XⅧh의 화합물의 제조 과정을 예시한다. 스즈키 커플링 조건 하에서 상업적으로 구입할 수 있는 2,4-디클로로피리미딘 (Ia)과 타입 (XⅡe-i)의 보론산을 결합시켜 타입 (XⅢe-i)의 바이아릴 화합물을 산출할 수 있고, 상기 화합물은 Cs2CO3와 같은 염기의 존재 하에 브롬화 알릴(XⅣc)로 처리하는 과정에서 타입 (XVe-h)의 알릴 에테르를 제공한다. 표준 조건 하에서 아닐린 (XⅥb)을 반응시키고 그럽 2차 촉매 RCM을 사용하여 고리형성 상호교환반응(RCM)를 거친 후 바람직한 생성물(XⅧe-i)을 제공한다.
타입 (XⅧb)의 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조 과정
3-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-페놀(XⅢ a1 )
Figure 112008040297778-pct00049
( Ia )(1.0g, 6.71 mmol) 및 (XⅡ a1 )(1.1g, 8.05 mmol)을 1,2 디메톡시 에탄(10 mL)에 용해시킨 탈가스 용액에 Na2CO3(1.06g, 10.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.387g, 0.335 mmol)의 수용액을 연속적으로 첨가하였다. 제조된 혼합물을 80-85 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였고 0 ℃로 냉각하고 포화된 NH4Cl로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 컬럼 정제(EtOAc/Hexane)하여 0.450 g의 (XⅢ a1 )을 제공하였다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 207 ([M+H]+); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.74 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H).
4-(3- 부트 -3- 에닐옥시 - 페닐 )-2- 클로로 -피리미딘 ( XVa1 )
Figure 112008040297778-pct00050
건조 DMF(10 mL)에 용해된 (XⅢ a1 )(2.0g, 9.68 mmol) 및 (XⅣ)(7.8g, 5.80 mmol)의 혼합물에 세슘 카르보네이트(14.19g, 43.55 mmol)를 상온에서 첨가하였고, 제조된 혼합물을 40 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 H2O로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 컬럼 정제(EtOAc/Hexane)된 오일을 제공하여 농축시킴으로써, 1.61 g의 ( XVa1 )을 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 261 ([M+H]+); 1H NMR (400MHz, DMSO d6): δ 8.82 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 5.16-5.24 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H).
(3-니트로- 페닐 )-메탄올 ( XXIb )
Figure 112008040297778-pct00051
( XXb )(5g, 33.1 mmol)을 MeOH(25 mL)에 상온에서 용해시킨 용액에 NaBH4(1.25g, 33.1 mmol)을 첨가하였고, 제조된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 정제하지 않고 농축시켜 5 g의 (XXIb)를 제공하였다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 154 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3)δ 8.27 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.07 (s, 1H).
1- 일릴옥시메틸 -3-니트로-벤젠 ( XXIIb )
Figure 112008040297778-pct00052
( XXIb )(5 g, 32.6 mmol) 및 브롬화 알릴(11.3 ml, 130.4 mmol)의 혼합물에 상온에서 KOH(3.65 g, 65.2 mmol)와 TBAI(602 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였고, 제조된 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 H2O로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 컬럼 정제(EtOAc/Hexane: 9/1)된 오일을 제공하여 농축시킴으로써, 6.3 g의 ( XXIIb )을 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 194 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.01 (m, 1H), -5.38 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.13 (dt, 2H).
3- 알릴옥시메틸 - 페닐아민 (XⅥ b1 )
Figure 112008040297778-pct00053
( XX Ⅱb)(10g, 51.75 mmol)을 MeOH/CH2Cl2(1:1, 150 mL)에 용해시킨 용액에 상온에서 SnCl2.2H2O(46.7g, 207 mmol)을 첨가하였고, 제조된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 포화된 Na2CO3로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 컬럼 정제(EtOAc/Hexane: 5/1)된 오일을 제공하여 농축시킴으로써, 80% 수율로 6.80 g의 (XⅥ b1 )을 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 164 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3)δ 7.17 (t, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.95-6.06 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.38 (s, 2H).
(3- 알릴옥시메틸 - 페닐 )-[4-(3- 부트 -3- 에닐옥시 - 페닐 )-피리미딘-2-일]-아민(XⅦ b1 )
Figure 112008040297778-pct00054
n-부탄올(n-butanol)(15 mL)에 용해된 ( XVa1 )(100mg, 0.38 mmol) 및 (XⅥb1)(93.9mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 상온에서 1N HCl(1.0 mL)을 첨가하였고, 제조된 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 H2O로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 포화된 NaHCO3에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 컬럼 정제(EtOAc/Hexane)된 오일을 제공하여 농축시킴으로써, 47% 수율로 70 mg의 (XⅦ b1 )을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 7.59-7.62 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 5.80-5.94 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.99 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).
마크로사이클 실시예 1 (화합물 1)
Figure 112008040297778-pct00055
(XⅦ b1 )(20mg, 0.05 mmol) 및 TFA(14mg, 0.125 mmol)을 CH2Cl2(200 mL)에 용해시킨 탈가스 용액에 상온에서 그럽 2차 촉매(7mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 준비된 HPLPC에 의해 정제된 오일을 제공하여 감압 하에서 농축시킴으로서 9 mg의 (1)을 얻었다. 254 nm에서 HPLC의 순도: 95%; LC-MS (ESI positive mode) m/z 360 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3)δ11.75 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (d, 1H, CH), 7.10-7.20 (m, 3H), 5.61-5.73 (m, 2H, Jtrans = 16.0Hz), 4.51 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 2.48 (q, 2H).
타입 (XⅧc) 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조 과정
1- 알릴옥시 -3-니트로-벤젠 ( XX Ⅱc)
Figure 112008040297778-pct00056
화합물 ( XX Ⅱb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 ( XX Ⅱc)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 180 ([M+H]+).
3- 알릴옥시 - 페닐아민 (XⅥ c1 )
Figure 112008040297778-pct00057
화합물 (XⅥ b1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅥc1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 150 ([M+H]+).
(3- 알릴옥시 - 페닐 )-[4-(3- 부트 -3- 에닐옥시 - 페닐 )-피리미딘-2-일]-아민 (XⅦ c1 )
Figure 112008040297778-pct00058
화합물 (XⅦ b1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅦ c1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 374 ([M+H]+).
마크로사이클 실시예 2 (화합물 12)
Figure 112008040297778-pct00059
화합물 (1)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (12)를 얻었다; 254 nm에서 HPLC의 순도: 99%; LC-MS (ESI positive mode) m/z 346 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3)δ11.30 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.02-6.08 (m, 1H, CH=, Jtrans = 11Hz), 5.87-5.93 (m, 1H, CH=, Jtrans = 11Hz), 4.78 (d, 2H), 4.29 (t, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H).
타입 (XⅧd) 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조 과정
[3-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 페닐 ]-메탄올 (XⅢ a2 )
Figure 112008040297778-pct00060
화합물 (XⅢ a1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢa2)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 221 ([M+H]+).
4-(3- 알릴옥시메틸 - 페닐 )-2- 클로로 -피리미딘 ( XVa2 )
Figure 112008040297778-pct00061
화합물 ( XVa1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XVa2)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 271 ([M+H]+).
2-(2- 클로로 - 에톡시 )-5-니트로- 벤즈알데하이드 ( XXId )
Figure 112008040297778-pct00062
건조 DMF(15 mL)에 용해된 ( XXd )(1.0g, 5.98 mmol) 및 브로모클로로에탄 (996 L, 11.96 mmol)의 혼합물에 상온에서 탄산 칼륨(1.64gg, 11.96mmol)을 첨가하였고, 제조된 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시기고 H2O로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 농축시킴으로써, 94% 수율로 1.29 g의 노란색 고체 ( XXId )을 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 229 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3)δ10.56 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.54 (t, 2H), 3.99 (t, 2H).
[2-(2- 클로로 - 에톡시 )-5-니트로- 페닐 ]-메탄올 ( XX Ⅱd)
Figure 112008040297778-pct00063
화합물 ( XX Ⅱb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 ( XX Ⅱd)을 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 232 ([M+H]+).
2- 알릴옥시메틸 -1-(2- 클로로 - 에톡시 )-4-니트로-벤젠 ( XX Ⅲd)
Figure 112008040297778-pct00064
화합물 ( XX Ⅱb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 ( XX Ⅲd)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 272 ([M+H]+).
1-[2-(2- 알릴옥시메틸 -4-니트로- 페녹시 )-에틸]-피리미딘 ( XX Ⅳd)
Figure 112008040297778-pct00065
( XX Ⅲd)(1 g, 3.68 mmol)을 DMA(10 mL)에 용해시킨 용액에 피리미딘(0.61 mL, 7.36 mmol)을 첨가하였고, 제조된 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시켰다. 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하였고, 결합된 유기 추출물을 H2O에 이어 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에서 정제 과정 없이 농축시킴으로써, 70% 수율로 750 mg의 화합물 ( XX Ⅳd)을 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 307 ([M+H]+).
3- 알릴옥시메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐아민 (XⅥ b2 )
Figure 112008040297778-pct00066
화합물 (XⅥb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅥb2)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 277 ([M+H]+).
[4-(3- 알릴옥시메틸 - 페닐 )-피리미딘-2-일]-[3- 알릴옥시메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아민 (XⅦ d1 )
Figure 112008040297778-pct00067
화합물 (XⅦ b1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅦd1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 501.
마크로사이클 실시예 3 (화합물 13)
Figure 112008040297778-pct00068
화합물 (1)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (13)을 얻었다; 254 nm에서 HPLC 순도: 99%; LC-MS (ESI positive mode) m/z 473 ([M+H]+); 1H NMR (MeOD-d4)δ 8.79 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.98-5.75 (m, 2H, 2x=CH), 4.67 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H).
마크로사이클 실시예 4 (화합물 53)
Figure 112008040297778-pct00069
(13)(0.02 g)을 CH2Cl2(2 mL) 디옥산 혼합물(1 mL)에 용해한 용액에 0 ℃에서 5 몰%의 Pd(OAc)2을 첨가하였다. 이후, 바로 제조된 CH2N2의 에테르 용액을 천천히 첨가하였다. 제조된 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 준비된 HPLC에 의해 정제된 오일을 제공하여 농축시킴으로써, 0.005 g의 (53)을 얻었다. (CDCl3) δ 8.78 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.74 (br s, 4H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.81-1.86 (m, 4H), 1.04-1.15 (m, 2H), 0.28-0.33 (m, 1H), 0.15-0.20 (m, 1H).
타입 (XⅧe) 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조 과정
5-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-티오펜-2- 카브알데하이드 (XⅢ e1 )
Figure 112008040297778-pct00070
1,4 디옥산 용액에, 2,4 디클로로피리미딘을 첨가하였고, 반응물을 비우고 N2로 퍼징하였다. 이후 dppf 촉매 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔 라듐(Ⅱ)을 첨가하였고, 상기 시스템을 비우고 다시 N2로 퍼징하였다. 이후 (XⅡe1)와 포화된 중탄산염 용액을 연속적으로 첨가하였고, 상기 용액을 N2 하에서 85℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각시키고 셀리트를 통해 여과하고, DCM으로 3회 세척하였다. DCM 층을 물로 추출하였다. 수용액 층을 DCM으로 추출하였고 모든 DCM 층을 Na2SO4로 건조하고 진공 상태에서 제거하였다. 헥산 내의 40% 에틸 아세테이트로 추출하는 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)를 사용하여 생성물을 정제하여, 엷은 노란색 고체인 (XⅢ e1 )(50%)을 산출하였다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 225 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, 1H).
[5-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-티오펜-2-일]-메탄올 (XⅢ e2 )
Figure 112008040297778-pct00071
화합물 ( XXIb )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢe2)을 90% 수율로 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 227 ([M+H]+); 1H NMR (CDCl3)δ8.62 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.68 (bs, 1H).
4-(5- 알릴옥시메틸 -티오펜-2-일)-2- 클로로 -피리미딘 ( XVe1 )
Figure 112008040297778-pct00072
화합물 ( XX Ⅱb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XVe1)을 80% 수율로 얻었다. LC-MS (ESI positive mode) m/z 267 ([M+H]+)　
[3- 알릴옥시메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(5- 알릴옥시메틸 -티오펜-2-일)-피리미딘-2-일]-아민 (XⅦ e1 )
Figure 112008040297778-pct00073
화합물 (XⅦ b1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅦe1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 507.　
마크로사이클 실시예 5 (화합물 48)
Figure 112008040297778-pct00074
화합물 (1)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (48)을 얻었다; 254 nm에서 HPLC 순도: 100%; LC-MS (ESI positive mode) m/z 479 ([M+H]+); 1H NMR (MeOD-d4): δ 8.66 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.08 (dt, 1H, CH, J = 4.4Hz, Jtrans = 15.6Hz), 5.98 (dt, 1H, CH, J = 4.6Hz, Jtrans = 15.6Hz), 4.61 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.18 (d, 4H), 3.81 (br s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 6H).
타입 (XⅧf) 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조 과정
5-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 퓨란 -2- 카브알데하이드 (XⅢ f1 )
Figure 112008040297778-pct00075
화합물 (XⅢ e1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢf1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 209 ([M+H]+)
[5-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 퓨란 -2-일]-메탄올 (XⅢ f2 )
Figure 112008040297778-pct00076
화합물 ( XXIb )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢf2)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 211 ([M+H]+).
4-(5- 알릴옥시메틸 - 퓨란 -2-일)-2- 클로로 -피리미딘 ( XVf1 )
Figure 112008040297778-pct00077
화합물 ( XX Ⅱb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XVf1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 251 ([M+H]+).
[4-(5- 알릴옥시메틸 - 퓨란 -2-일)-피리미딘-2-일]-[3- 알릴옥시메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아민 (XⅦ f1 )
Figure 112008040297778-pct00078
화합물 (XⅦ b1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅦf1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 491.
마크로사이클 실시예 6 (화합물 38)
Figure 112008040297778-pct00079
화합물 (1)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (38)을 얻었다; 254 nm에서 HPLC 순도: 99%; LC-MS (ESI positive mode) m/z 463 ([M+H]+); 1H NMR (MeOD-d4) δ 8.90 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.04 (dt, 1H, CH, J = 5.2Hz, Jtrans = 15.8Hz), 5.96 (dt, 1H, CH, J = 5.0Hz, Jtrans = 15.8Hz), 4.65 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.21-1.98 (m, 4H).
타입 (XⅧ g1 ) 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조 과정
4-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-티오펜-2- 카브알데하이드 (XⅢ g1 )
Figure 112008040297778-pct00080
화합물 (XⅢ e1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢg1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 225 ([M+H]+).
[4-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)-티오펜-2-일]-메탄올 (XⅢ g2 )
Figure 112008040297778-pct00081
화합물 ( XXIb )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢg2)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 227 ([M+H]+).
4-(5- 알릴옥시메틸 -티오펜-3-일)-2- 클로로 -피리미딘 ( XVg1 )
Figure 112008040297778-pct00082
화합물 ( XX Ⅱb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅥg1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 267 ([M+H]+)
[3- 알릴옥시메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-[4-(5- 알릴옥시메틸 -티오펜-3-일)- 피리미단 -2-일]-아민 (XⅦ g1 )
Figure 112008040297778-pct00083
화합물 (XⅦ b1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅦg1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 507.
마크로사이클 실시예 7 (화합물 52)
Figure 112008040297778-pct00084
화합물 (1)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (52)을 얻었다; 254 nm에서 HPLC 순도: 99%; LC-MS (ESI positive mode) m/z 479 ([M+H]+); 1H NMR (MeOD-d4): δ 9.03 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 6.38 (dt, 1H, CH, J = 5.7Hz, Jtrans = 15.7Hz), 6.31 (dt, 1H, CH, J = 5.4Hz, Jtrans = 15.7Hz), 5.24 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.86 (t, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 4.29 (br s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.84-3.83 (m, 2H), 2.80-2.48 (m, 4H).
타입 (XⅧ h1 ) 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조 과정
4-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 퓨란 -2- 카브알데하이드 (XⅢ h1 )
Figure 112008040297778-pct00085
화합물 (XⅢ e1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢh1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 209 ([M+H]+).
[4-(2- 클로로 -피리미딘-4-일)- 퓨란 -2-일]-메탄올 (XⅢ h2 )
Figure 112008040297778-pct00086
화합물 ( XXIb )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅢh2)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 211 ([M+H]+).
4-(5- 알릴옥시메틸 - 퓨란 -3-일)-2- 클로로 -피리미딘 ( XVh1 )
Figure 112008040297778-pct00087
화합물 ( XX Ⅱb)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XVh1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 251 ([M+H]+).
[4-(5- 알릴옥시메틸 - 퓨란 -3-일)-피리미딘-2-일]-[3- 알릴옥시메틸 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-아민 (XⅦ h1 )
Figure 112008040297778-pct00088
화합물 (XⅦ b1 )에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (XⅦh1)을 얻었다; LC-MS (ESI positive mode) m/z 491.
마크로사이클 실시예 8 (화합물 50)
Figure 112008040297778-pct00089
화합물 (1)에 대하여 설명한 제조과정과 동일하게 실시하여 화합물 (50)을 얻었다; 254 nm에서 HPLC 순도: 99%; LC-MS (ESI positive mode) m/z 463 ([M+H]+); 1H NMR (MeOD-d4): δ 8.56 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.99 (dt, 1H, CH, J = 6.0Hz, Jtrans= 15.6Hz), 5.84 (dt, 1H, CH, J = 5.8Hz, Jtrans = 15.6Hz), 4.66 (s, 2H2), 4.57 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.35-3.34 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 4H).
표 1에 기재된 화합물들은 상기에 기재된 제조 과정에 따라 합성되었다.
Figure 112008040297778-pct00090
Figure 112008040297778-pct00091
Figure 112008040297778-pct00092
Figure 112008040297778-pct00093
Figure 112008040297778-pct00094
Figure 112008040297778-pct00095
Figure 112008040297778-pct00096
Figure 112008040297778-pct00097
Figure 112008040297778-pct00098
Figure 112008040297778-pct00099
Figure 112008040297778-pct00100
Figure 112008040297778-pct00101
Figure 112008040297778-pct00102
Figure 112008040297778-pct00103
Figure 112008040297778-pct00104
Figure 112008040297778-pct00105
본 발명의 일실시형태에 있어서 상술한 바와 같이, 화합물은 화학식(Ⅲ)으로 표현된다:
[화학식 Ⅲ]
Figure 112008040297778-pct00106
표 2에 열거된 화합물들은 상기에서 설명한 제조 과정과 유사한 제조 과정에 따라 출발 물질들을 적절하게 변화시켜 제조될 수 있다.
No R 1 R 2 X 1 X 2 Y A R 10B R 11B
Ⅲ-1 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅲ-2 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅲ-3 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅲ-4 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅲ-5 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅲ-6 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅲ-7 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅲ-8 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅲ-9 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-10 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-11 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-12 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-13 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-14 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-15 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-16 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-17 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-18 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-19 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-20 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-21 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-22 H CH 3 - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-23 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅲ-24 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅲ-25 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅲ-26 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 모폴린 -4-일
Ⅲ-27 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅲ-28 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-29 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-30 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅲ-31 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅲ-32 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-33 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅲ-34 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅲ-35 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-36 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-37 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-38 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅲ-39 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅲ-40 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅲ-41 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
Ⅲ-42 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅲ-43 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅲ-44 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
A각각의 화합물들에 있어서, 이중 결합에 대한 열거된 기하 형태들은 시스(cis) 또는 트랜스(trans)일 수 있고,
B R10 및 R11의 위치는 관련된 출발 물질 내의 대응되는 치환기의 위치에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물들은 화학식 (Ⅳ)로 표현될 수 있다:
[화학식 Ⅳ]
Figure 112008040297778-pct00107
표 3에 열거된 화합물들은 상기에서 설명한 제조 과정과 유사한 제조 과정에 따라 출발 물질들을 적절하게 변화시켜 제조될 수 있다.
No R 1 R 2 X 1 X 2 Y A R 10B R 11B
Ⅳ-1 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅳ-2 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅳ-3 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅳ-4 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅳ-5 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅳ-6 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅳ-7 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅳ-8 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅳ-9 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅳ-10 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-11 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-12 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-13 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-14 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-15 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-16 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-17 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-18 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-19 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-20 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-21 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-22 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-23 H CH 3 - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-24 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅳ-25 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅳ-26 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅳ-27 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 모폴린 -4-일
Ⅳ-28 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅳ-29 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-30 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-31 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅳ-32 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅳ-33 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-34 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅳ-35 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅳ-36 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-37 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-38 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-39 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅳ-40 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅳ-41 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅳ-42 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
Ⅳ-43 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅳ-44 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅳ-46 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
A 각각의 화합물들에 있어서, 이중 결합에 대한 열거된 기하 형태들은 시스(cis) 또는 트랜스(trans)일 수 있고,
B R10 및 R11의 위치는 관련된 출발 물질 내의 대응되는 치환기의 위치에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물들은 화학식 (V)로 표현될 수 있다:
[화학식 V]
Figure 112008040297778-pct00108
표 4에 열거된 화합물들은 상기에서 설명한 제조 과정과 유사한 제조 과정에 따라 출발 물질들을 적절하게 변화시켜 제조될 수 있다.
No R 1 R 2 X 1 X 2 Y A R 10B R 11B
V-1 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
V-2 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
V-3 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
V-4 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
V-5 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
V-6 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
V-7 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
V-8 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 CH 2 O - - CH = CH - H H
V-9 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 O - - CH = CH - H H
V-10 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-11 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-12 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-13 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-14 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-15 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-16 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-17 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-18 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-19 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-20 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-21 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-22 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-23 H CH 3 - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-24 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
V-25 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
V-26 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
V-27 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 모폴린 -4-일
V-28 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 -N( Et ) 2
V-29 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-30 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-31 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-일
V-32 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-일
V-33 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-34 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-일
V-35 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-일
V-36 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-37 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-38 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-39 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
V-40 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
V-41 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
V-42 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
V-43 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
V-44 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
V-46 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
A 각각의 화합물들에 있어서, 이중 결합에 대한 열거된 기하 형태들은 시스(cis) 또는 트랜스(trans)일 수 있고,
B R10 및 R11의 위치는 관련된 출발 물질 내의 대응되는 치환기의 위치에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물들은 화학식 (Ⅵ)으로 표현될 수 있다:
[화학식 Ⅵ]
Figure 112008040297778-pct00109
표 5에 열거된 화합물들은 상기에서 설명한 제조 과정과 유사한 제조 과정에 따라 출발 물질들을 적절하게 변화시켜 제조될 수 있다.
No R 1 R 2 X 1 X 2 Y A R 10B R 11B
Ⅵ-1 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅵ-2 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅵ-3 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅵ-4 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅵ-5 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅵ-6 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅵ-7 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅵ-8 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅵ-9 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅵ-10 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-11 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-12 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-13 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-14 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-15 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-16 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-17 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-18 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-19 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-20 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-21 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-22 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-23 H CH 3 - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-24 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅵ-25 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅵ-26 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅵ-27 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 모폴린 -4-일
Ⅵ-28 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅵ-29 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-30 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-31 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅵ-32 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅵ-33 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-34 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅵ-35 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅵ-36 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-37 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-38 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-39 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅵ-40 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅵ-41 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅵ-42 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
Ⅵ-43 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅵ-44 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅵ-46 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
A 각각의 화합물들에 있어서, 이중 결합에 대한 열거된 기하 형태들은 시스(cis) 또는 트랜스(trans)일 수 있고,
B R10 및 R11의 위치는 관련된 출발 물질 내의 대응되는 치환기의 위치에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물들은 화학식 (Ⅶ)으로 표현될 수 있다:
[화학식 Ⅶ]
Figure 112008040297778-pct00110
표 6에 열거된 화합물들은 상기에서 설명한 제조 과정과 유사한 제조 과정에 따라 출발 물질들을 적절하게 변화시켜 제조될 수 있다.
No R 1 R 2 X 1 X 2 Y A R 10B R 11B
Ⅶ-1 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅶ-2 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅶ-3 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H H
Ⅶ-4 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅶ-5 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅶ-6 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 3
Ⅶ-7 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 H
Ⅶ-8 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅶ-9 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 O - - CH = CH - H H
Ⅶ-10 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-11 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-12 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-13 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-14 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-15 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-16 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-17 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-18 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-19 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-20 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-21 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-22 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-23 H CH 3 - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-24 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅶ-25 H H - OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅶ-26 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 모폴린 -4-일
Ⅶ-27 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 모폴린 -4-일
Ⅶ-28 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 -N( Et ) 2
Ⅶ-29 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-30 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-31 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅶ-32 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- 메티 -피페라진-1-일
Ⅶ-33 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-34 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H 4- methy - piperazin -1- yl
Ⅶ-35 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 4- methy - piperazin -1- yl
Ⅶ-36 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - F - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-37 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-38 H CH 3 - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-39 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅶ-40 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 - OCH 2 CH 2 - 피롤리딘 -1-일
Ⅶ-41 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - - OCH 3 -N( CH 3 )CH 2 CH 2 Et 2
Ⅶ-42 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
Ⅶ-43 H H - OCH 2 CH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅶ-44 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - SO 2 Et
Ⅶ-46 H H - CH 2 OCH 2 - - CH 2 OCH 2 - - CH = CH - H - OCH 2 CH 2 - OCH 3
A 각각의 화합물들에 있어서, 이중 결합에 대한 열거된 기하 형태들은 시스(cis) 또는 트랜스(trans)일 수 있고,
B R10 및 R11의 위치는 관련된 출발 물질 내의 대응되는 치환기의 위치에 따라 변화될 수 있다.
생물학적 실험
1. 시험관 내에서의 키나아제 활성 분석
재조합된 효소(CDK2/CyclinA, FLT3, JAK2 및 JAK2 V617F)들을 인비트로겐(Invitrogen)(각각 Cat # PV3267, 3182, 4210 및 4347)으로부터 구입하였다. 모든 분석법은 Cambrex(East Rutherford, New Jersey)로부터의 PKLight 분석 시스템을 사용하여 384-웰 화이트 마이크로티터 플레이트(384-well white microtiter plate) 내에서 수행된다. 이러한 분석 플랫폼은 실질적으로 루시퍼라아제 결합반응을 사용하는 반응물 내에서 ATP를 검출하기 위한 발광측정 분석법에 관한 것이다. CDK2/사이클린 A 분석을 위해서, 반응 혼합물은 25 μL 분석 완충액(assay buffer)(50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 5 mM BGP, 1 mM DTT, 0.1 mM sodium orthovanadate) 내에 하기의 성분들, 즉, 1.4 ㎍/mL의 CDK2/사이클린 A 복합체, 0.5 μM의 RbING 기질(인비트로겐, Cat # PV2939) 및 0.5 μM의 ATP로 구성되었다. 상기 화합물들은 10 μM에서 시작되는 4배 연속 희석으로 제조된 8개의 농도에서 실험되었다. 상기 반응물은 실온에서 2시간 동안 배양되었다. 13 μL의 PKLight ATP 검출 반응물을 첨가하였고 상기 반응물을 10분 동안 배양하였다. 발광 신호가 멀티-라벨 플레이트 리더(multi-label plate reader)(Ⅵctor2 V 1420, Perkin-Elmer) 상에서 감지되었다. 다른 키나아제 분석법은 반응물에 있어서 하기의 차이점을 제외하고 동일하다. FLT3 분석법에 있어서, 반응물은 2.0 ㎍/mL FLT3 효소, 5 μM의 폴리(Glu,Tyr) 기질(Sigma, Cat # P0275) 및 4 μM의 ATP를 함유하였다. JAK2 분석법에 있어서, 반응물은 0.6 ㎍/mL의 JAK2 효소, 2 μM의 폴리(Glu,Ala,Tyr) 기질(Sigma, Cat # P3899) 및 0.2 μM의 ATP를 함유하였다. JAK2 V617F 변이 분석법(mutant assay)에 있어서, 반응물은 8.0 ㎍/mL의 JAK2 변이 효소, 2 μM의 폴리(Glu,Ala,Tyr) 기질(Sigma, Cat # P3899) 및 0.2 μM의 ATP를 함유하였다. 분석 소프트웨어, Prism 4.0(GraphPad Software Pte Ltd)가 데이터로부터 IC50 수치를 산출하기 위해 사용되었다. IC50는 키나아제 효소 활성을 50% 억제하기 위해 요구되는 농도로 정의된다. IC50 데이터는 하기 표 7에 나타내었다.
실험적인 키나아제 활성 분석 IC50 데이터
화합물 번호 CDK2 FLT3 JAK2 JAK2 V617F 변이
6 +++ +++ +++ NT
7 + +++ + NT
13 ++ +++ +++ +++
14 + +++ +++ +++
15 ++ +++ +++ +++
19 + +++ +++ +++
20 + +++ +++ +++
29 + +++ +++ +++
32 ++ +++ +++ NT
33 + +++ +++ NT
36 ++ +++ +++ NT
38 + +++ +++ NT
40 + +++ +++ NT
46 ++ +++ +++ NT
48 + +++ +++ NT
50 + +++ +++ NT
52 + +++ +++ NT
53 ++ +++ +++ NT
55 + +++ +++ NT
56 ++ +++ +++ NT
NT = 실험되지 않음
IC50 ≤ 1 μM +++
1 μM < IC50 ≤ 5 μM ++
IC50 > 5 μM +
2. 세포주
본 연구에서 사용된 세포주를 하기의 표 8에 요약하였다:
사용된 인간 세포주의 특징

세포주
종양원
공급자
기초 배양
매개체
시딩(seeding) 밀도 (웰 당)

HCT116
결장
ATCC
McCoy's medium
3,000

Colo205
결장
ATCC
RPMI 1640
5,000

HL60
AML
ATCC
RPMI 1640
8,000

MV4-11
AML
ATCC
Iscove's MEM
6,000

HEL
적백혈병
ATCC
RPMI 1640
6,000

DU145
전립선
ATCC
RPMI 6140
1,000

U266
골수종
DSMZ
RPMI 6140
10,000

Karpas
B-세포 림프종
DSMZ
RPMI 1640
10,000
3. GI 50 수치를 측정하기 위한 세포에 기초한 증식 분석
본 발명의 생물학적 효과는 하기의 분석에 의해 설명되었다. 인간 암 세포주 HL60(급성 골수성 백혈병 세포주), Colo205(결장 선암 세포주), HEL92.1.7(적백혈병 세포주) 및 MV4-11(급성 골수성 백혈병 세포주)를 ATCC로부터 구하였다. 이들을 ACTT 작업 교시에 따라 매개체 내에서 배양하였다. Colo205 세포는 96-웰 플레이트 내에서 각각의 웰마다 5000 세포로 시딩되었다. HEL92.1.7 및 MV4-11 세포는 96-웰 플레이트 내에서 웰마다 6000 세포로 시딩되었고, 한편 HL60 세포는 96-웰 플레이트 내에서 웰마다 8000 세포로 시딩되었다. 상기 플레이트는 37 ℃에서, 5% CO2 환경하에서 24시간 동안 배양되었다. 세포들은 96시간 동안 다양한 농도의 혼합물들로 처리되었다. 이후 세포 성장은 Promega(Madison Wisconsin)로부터의 Celltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay을 사용하여 모니터링되었다. 화합물의 GI50 수치를 측정하기 위해 XL-fit(ID Business Solution, EmeryⅥlle, CA)를 사용하여 투약 반응 곡선이 만들어졌다. GI50 수치는 세포 성장을 50% 억제하기 위해 요구되는 화합물의 농도로 정의된다. 본 발명의 화합물은 하기의 표 9에 나타난 바와 같이 세포 증식을 억제한다. 데이터는 본 발명의 화합물의 종양 세포 성장의 억제에 있어 활성이 있음을 나타낸다.
세포 기초 증식 분석법 GI 50 데이터
화합물 번호 HL60 Colo205 HEL92 .1.7 MV4 -11
6 ++ ++ NT NT
7 +++ + + +
13 +++ ++ ++ +++
14 +++ ++ +++ +++
15 +++ ++ ++ +++
19 +++ +++ +++ +++
20 ++ + + +++
29 +++ NT ++ +++
32 +++ NT ++ +++
33 ++ NT ++ +++
36 +++ NT ++ +++
38 +++ NT ++ +++
40 +++ NT +++ +++
46 +++ NT ++ +++
48 +++ +++ +++ +++
50 +++ NT ++ +++
52 +++ NT +++ +++
53 +++ NT ++ +++
55 ++ NT ++ +++
56 +++ NT ++ +++
NT = 실험되지 않음
GI50 ≤ 1 μM +++
1 μM < GI50 ≤ 5 μM ++
GI50 > 5 μM +
생체 내 항종양성 (또는 항종양) 효과:
본 발명의 화합물의 효과는 생체 내 동물 이종이식 연구(in vivo animal xenograft study)에서 측정될 수 있다. 상기 동물 이종이식 모델은 생체 내 암 모델에서 사용되는 가장 일반적인 것 중 하나이다.
이러한 연구에 있어서, 매트리겔(matrigel)(BD Biosciences, 1:1) 내의 MV4-11 인간 이중표현형 B 골수성 백혈병 세포 중 5×106 세포를 피하주사를 사용하여 12-14 주 생의 가슴샘 없는 암컷 생쥐(Harlan)의 옆구리에 주입하였다. 종양의 크기가 100 mm3에 이르면, 이종이식 암컷 생쥐는 다양한 치료 그룹으로 나눈다. 선택된 키나아제 억제제는 적합한 운반체에 용해되어 21일 동안 매일 복강 또는 구강 투여되었다. 투여량 체적(dosing volume)은 0.01 ml/g 체중이다. 종양 체적은 투여 후 2일 마다 또는 일주일에 2회씩 하기 화학식을 이용하여 산출된다: 체적(mm3) = (w2 × l)/2, 여기서 w = MV4-11 종양의 너비 및 l= MV4-11 종양의 길이,(mm). 실험된 본 발명의 화합물은 운반체로만 치료된 대조군과 비교하여 종양 체적을 월등히 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 실험 결과는 본 발명의 화합물이 암과 같은 증식성 질병을 치료하는데 효과가 있다는 것을 보여준다.
본 발명 내에 기재된 구체적인 실시형태의 상세한 설명은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정과 변형이 이루어질 수 있고, 이와 같은 실시형태들은 본 발명의 일부로써 이해될 수 있다.

Claims (138)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물:
    [화학식 I]
    Figure 112014077179909-pct00138
    R1은 H 이고,
    R2는 H 및 C1-C6 직쇄 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Z2는 -N(H)- 이고;
    Ar1은
    i) 페닐렌, 여기서 페닐렌은 메톡시 또는 불소로 선택적으로 치환될 수 있고;
    ii) 퓨라닐렌;
    iii) 티오페닐렌; 및
    iv) 피리디닐렌
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Ar2는
    Figure 112014077179909-pct00166
    Figure 112014077179909-pct00167
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐렌이고;
    L은 하기 화학식의 기(group)이고:
    -X1-Y-X2-
    여기에서 X1은 Ar1에 결합되고 Ⅹ2는 Ar2에 결합되며, 이때 X1, X2 및 Y는 노르말 사슬 내 5 내지 15 원자 사이의 L기로서 선택되고,
    X1은
    (a) -CH2-;
    (b) -CH2CH2-; 및
    (c) -CH2OCH2-;
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    X2는
    (a) -CH2O-;
    (b) -CH2CH2O-; 및
    (c) -CH2OCH2-;
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    Y는 화학식 -CRa=CRb-기이고,
    여기에서, Ra 및 Rb는 H이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 Ar1은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 712014000546695-pct00168
    Figure 712014000546695-pct00169
    및
    Figure 712014000546695-pct00170
    .
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 X1은 -CH2OCH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 X2는 -CH2OCH2-인 것을 특징으로 하는 화합물:
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 Y는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112011089564738-pct00150
  15. 제1항에 따른 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 712014000546695-pct00151
    Figure 712014000546695-pct00152
    Figure 712014000546695-pct00153
    Figure 712014000546695-pct00154
    Figure 712014000546695-pct00155
    Figure 712014000546695-pct00156
    Figure 712014000546695-pct00157
    Figure 712014000546695-pct00158
    Figure 712014000546695-pct00171
    Figure 712014000546695-pct00172
    Figure 712014000546695-pct00161
    Figure 712014000546695-pct00162
    .
  16. 하기 화학식으로 표시되는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112013098090802-pct00164
    .
  17. 하기 화학식으로 표시되는 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112013098090802-pct00165
    .
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  20. 삭제
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  35. 하기 단계를 포함하는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    (a) 하기 화학식의 화합물을 제공하는 단계;
    Figure 112011089564738-pct00163
    여기에서, R1, R2, Ra, Rb, Z2, Ar1, Ar2, X1 및 X2은 제1항에서 정의한 바와 같고;
    (b) 상기 화합물에 고리형성 상호교환반응(ring closing metathesis)을 수행하는 단계;
    (c) 사이클로알킬기를 형성시키기 위해 선택적으로 이중결합을 반응시키는 단계.
  36. 제35항에 있어서, 상기 단계 (b)는 40 ℃에서 디클로로메탄에 상기 화합물의 트리플루오로아세트산(TFA)염 또는 염산(HCl)염을 5-10 몰%의 그럽 2차 촉매(Grubbs 2nd generation catalyst)와 함께 처리하는 것을 포함하는 제조방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 단계 (c)는 0 ℃에서 디클로로메탄/다이옥산에 상기 상호교환반응(metathesis) 화합물을 갓 제조된 디아조메탄(CH2N2)의 에테르용액(ethereal solution)과 함께 처리하는 것을 포함하는 제조방법.
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