CN117447407A - 一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法,Pacritinib的制备方法包括如下步骤:
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及一种JAK2抑制剂Pacritinib及其中间体的制备方法。
背景技术
Pacritinib是一种口服JAK激酶抑制剂,是由美国CTI BioPharma(原CellTherapeutics)公司研发,于2022年2月28日经美国食品药监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Vonjo,用于治疗中度或高度原发性或继发性(真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后)成人骨髓纤维化。Pacritinib的中文化学名称:(16E)-11-[(2-吡咯烷-1-基)乙氧基]-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮四环[19.3.1.1 2 ,6 .1 8 ,12 ]-二十七碳-1 25,226,3,5,8,10,1227 ,16,21,23-十烯,分子式:C28H32N4O3;分子量:472.60;CAS登记号:937272-79-2。目前合成Pacritinib的路线有多种,但是存在反应路线长、收率低、反式构型收率不高等缺陷,本发明设计两个全新中间体G和H,通过交叉偶联反应制备合成Pacritinib的重要中间体I,再经烯烃复分解反应获得Pacritinib。
发明内容
本发明提供一种制备Pacritinib的中间体I的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
中间体G与中间体H于有机溶剂中,在碱、配体、钯催化剂的作用下,反应得到中间体I。
碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合;配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯(X-phos)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)中的一种或几种混合;钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯( Pd2(dba)3)。中间体G与中间体H的摩尔比选自1:1.1-2.0,优选1:1.2-1.5;中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0;钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%;配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%。
上述反应优选在有机溶剂中进行,进一步优选苯、甲苯、二甲苯、二氧六环等;上述反应中优选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3;反应温度优选80℃至回流温度,进一步优选90-95℃。
本发明的另一实施方案提供上述中间体I的制备方法,其特征在于还包括如下步骤:
(1)化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2;
(2)化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G。
步骤(1)中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍,碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯,催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍,反应优选在有机溶剂(例如二氯甲烷、THF等)中进行,反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物,进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种;催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
步骤(2)Suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、DMF中的一种或几种混合,钯催化剂优选Pb(PPh3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、PdCl2●(PPh3)2中的一种或几种;Suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐(例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种);反应温度优选50℃至回流温度,进一步优选60~100℃;2-氨基-4-氯-嘧啶:化合物2:碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0;钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
本发明的另一实施方案提供上述中间体I的制备方法,其特征在于还包括如下步骤:
步骤(1)化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5;步骤(2)化合物5经NaBH4还原得到化合物6;
步骤(3)化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H。
步骤(1)中化合物4:N-氯乙基吡咯烷盐酸盐:碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0;碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
步骤(3)中化合物6:NaH:溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
本发明的另一实施方案提供一种制备Pacritinib的中间体I的中间体G,其特征在于所述中间体G结构如下:
。
本发明的另一实施方案提供一种制备中间体G的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2;
(2)化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G。
步骤(1)中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍,碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯,催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍,反应优选在有机溶剂(例如二氯甲烷、THF等)中进行,反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物,进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种;催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
步骤(2)Suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、DMF中的一种或几种混合,钯催化剂优选Pb(PPh3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、PdCl2●(PPh3)2中的一种或几种;Suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐(例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种);反应温度优选50℃至回流温度,进一步优选60~100℃;2-氨基-4-氯-嘧啶:化合物2:碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0;钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
本发明的另一实施方案提供一种制备Pacritinib的中间体I的中间体H,其特征在于所述中间体H结构如下:
。
本发明的另一实施方案提供一种制备中间体H的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5;
(2)化合物5经NaBH4还原得到化合物6;
(3)化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H。
步骤(1)中化合物4:N-氯乙基吡咯烷盐酸盐:碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0;碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
步骤(3)中化合物6:NaH:溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
本发明的另一实施方案提供一种制备Pacritinib的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)中间体G与中间体H于有机溶剂中,在碱、配体、钯催化剂的作用下,反应得到中间体I;
(2)中间体I经烯烃复分解反应得到Pacritinib。
步骤(1)中碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合;配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯(X-phos)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)中的一种或几种混合;钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯( Pd2(dba)3)。中间体G与中间体H的摩尔比选自1:1.1-2.0,优选1:1.2-1.5;中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0;钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%;配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%。上述反应优选在有机溶剂中进行,进一步优选苯、甲苯、二甲苯、二氧六环等;上述反应中优选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3;反应温度优选80℃至回流温度,进一步优选90-95℃。
步骤(2)中烯烃复分解反应的条件溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH中的一种或几种混合;催化剂选自Grubbs二代催化剂、Hoveyda-Grubbs二代催化剂,催化剂用量优选为中间体I摩尔量的12%-15%;反应温度为回流温度,反应体系pH调至2.0~2.5,pH调节剂选自HCl或TFA。
本发明的另一实施方案提供上述制备Pacritinib的方法,其特征在于还包括如下步骤:
(1)化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2;
(2)化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G;
(3)化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5;
(4)化合物5经NaBH4还原得到化合物6;
(5)化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H;
步骤(1)中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍,碱的摩尔用量优选与溴丙烯相同或多于溴丙烯,催化剂的摩尔用量优选为化合物1的0.1-0.2倍,反应优选在有机溶剂(例如二氯甲烷、THF等)中进行,反应温度优选室温至回流温度。所述碱选自碱金属氢氧化物,进一步优选氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种;催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
步骤(2)Suzuki偶联反应中溶剂优选乙醇、二氧六环、甲苯、水、DMF中的一种或几种混合,钯催化剂优选Pb(PPh3)4、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、PdCl2●(PPh3)2中的一种或几种;Suzuki偶联反应中优选加入碱金属碳酸盐(例如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种);反应温度优选50℃至回流温度,进一步优选60~100℃;2-氨基-4-氯-嘧啶:化合物2:碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0;钯催化剂的摩尔用量优选为2-氨基-4-氯-嘧啶的4%-8%。
步骤(3)中化合物4:N-氯乙基吡咯烷盐酸盐:碱金属碳酸盐的摩尔比优选为1:1.0-1.5:2.0-3.0;碱金属碳酸盐优选碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等中的一种或几种。
步骤(5)中化合物6:NaH:溴丙烯的摩尔比优选为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
与现有技术相比,本发明的优点在于:(1)本发明设计出两个全新的中间体G和H在碱、配体、钯催化剂的作用下,发生交叉偶联反应得到中间体I;本发明首次利用交叉偶联反应制备合成Pacritinib的重要中间体I,而且通过在交叉偶联反应中添加PPh3可显著提高产率。(3)本发明中间体I通过控制烯烃复分解反应的条件:THF、pH调至2.0~2.5、12%-15%mol Grubbs二代催化剂,回流反应约4h,可以75%以上的收率获得Pacritinib(trans:cis约为95:5),极大提高了中间体I烯烃复分解反应产物的反式结构产量。
附图说明
图1是化合物2的1H NMR图。
图2是中间体G的1H NMR图。
图3是化合物5的1H NMR图。
图4是化合物6的1H NMR图。
图5是中间体H的1HNMR图。
图6是中间体I的1H NMR图。
图7是Pacritinib的1H NMR图。
图8是Pacritinib的13C NMR图。
具体实施方式
下面结合具体实施实例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施实例仅用于说明本发明而并不用于限制本发明的范围。凡根据本发明所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。本发明所述“常规后处理”指的是有机合成中常规产物纯化操作,例如将反应液浓缩后(浓缩前根据反应特点任选加入水等淬灭反应)用乙酸乙酯萃取后,有机相经水、饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠(或无水硫酸镁)干燥后浓缩后,再经柱色谱(例如硅胶柱层析、凝胶柱层析、HPLC制备等)或重结晶等方法得到纯品。所述Grubbs二代催化剂的CAS登记号:246047-72-3;所述Hoveyda-Grubbs二代催化剂的CAS登记号:301224-40-8。
实施例1
制备例1:
(1)将化合物1(10mmol)、氢氧化钾(30mmol)、溴丙烯(30mmol)、四丁基硫酸氢铵(1mmol)溶于THF(30mL)中,室温下反应8h,TLC检测反应完毕,经常规后处理得到化合物2(收率85.3%);1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 – 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.02 – 5.88 (m, 1H), 5.30 (dt,J = 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 1.7 Hz, 2H),4.02 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 2.1 Hz, 12H)。
(2)将化合物2(6.5mmol)、2-氨基-4-氯-嘧啶(5mmol)、碳酸钠(10mmol)、PdCl2(dppf)(0.25mmol)加入1,4二氧六环和水的混合液(24ml,体积比7:1)中,升温至90℃,氮气保护下,搅拌反应,TLC检测反应完毕(约反应12h)。经常规后处理得到中间体G(收率89.8%,白色固体);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 8.01 – 7.95 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 5.1, 1.6Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.03 – 5.89 (m, 1H), 5.36 – 5.27 (m, 1H), 5.20 (dd, J= 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 2H)。
制备例2:
(1)将化合物1(10mmol)、氢氧化钠(25mmol)、溴丙烯(20mmol)、四丁基硫酸氢铵(2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中,室温下反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到化合物2(收率83.2%);TLC与1H NMR与制备例1一致。
(2)将化合物2(5mmol)、2-氨基-4-氯-嘧啶(5mmol)、碳酸钾(15mmol)、PdCl2●(PPh3)2(0.2mmol)加入乙醇和水的混合液(25ml,体积比4:1)中,升温至70℃,氮气保护下,搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到中间体G(收率80.2%);TLC与1H NMR与制备例1一致。
实施例2
制备例1:
(1)将化合物4(10mmol)、N-氯乙基吡咯烷盐酸盐(15mmol)、碳酸铯(20mmol)加入THF(40mL)中,升温至40℃,搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到化合物5(收率76.7%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J =8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H),4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 11.2, 8.5 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 17.6,11.9 Hz, 4H), 1.70 – 1.63 (m, 4H)。
(2)将化合物5(5mmol)溶于THF(25mL)中,冰浴下加入NaBH4(7.5mmol分三次加入)后,恢复至室温反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到化合物6(收率98.9%);1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 4.7 Hz, 4H), 1.78 (q, J = 4.6, 3.7 Hz, 4H)。
(3)取化合物6(4mmol)溶于THF(20ml)中加入NaH(6mmol)、溴丙烯(4.8mmol)室温搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到中间体H(收率80.2%,黄色油状物);1HNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H),6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 – 5.81 (m, 1H), 5.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H),5.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.81 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.63 – 2.46 (m, 4H), 1.71 (d, J = 9.4 Hz, 4H)。
制备例2:
(1)将化合物4(10mmol)、N-氯乙基吡咯烷盐酸盐(10mmol)、碳酸铯(30mmol)加入THF(40mL)中,室温下搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到化合物5(收率65.2%);TLC与1H NMR与制备例1一致。
(2)将化合物5(5mmol)溶于THF(25mL)中,冰浴下加入NaBH4(10mmol分批加入)后,恢复至室温反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到化合物6(收率99.3%);TLC与1HNMR与制备例1一致。
(3)取化合物6(4mmol)溶于THF(20ml)中加入NaH(8mmol)、溴丙烯(6mmol)室温搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到中间体H(收率85.2%);TLC与1H NMR与制备例1一致。
实施例3
制备例1:将中间体G(2mmol)、中间体H(3mmol)、叔丁醇钠(4mmol)、Pd2(dba)3(0.1mmol)、Xantphos(0.4mmol)加入甲苯(30ml)中,升温至90℃,氮气保护下,搅拌反应直至TLC检测反应完毕(约20h),经常规后处理得到中间体I(收率70.3%);1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 –8.06 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.40 – 7.33 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.04 – 5.87 (m, 2H),5.32 (dq, J = 17.2, 1.9 Hz, 2H), 5.23 – 5.12 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (s,2H), 4.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 4H), 3.13 (s, 2H),2.91 – 2.87 (m, 2H), 1.80 (s, 4H)。
制备例2:将中间体G(2mmol)、中间体H(3mmol)、叔丁醇钠(4mmol)、Pd2(dba)3(0.1mmol)、Xantphos(0.4mmol)、PPh3(0.04mmol)加入甲苯(30ml)中,升温至90℃,氮气保护下,搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到中间体I(收率85.6%)。TLC与1HNMR与制备例1一致。
制备例3:将中间体G(2mmol)、中间体H(3mmol)、叔丁醇钠(4mmol)、Pd2(dba)3(0.1mmol)、Xantphos(0.4mmol)、PPh3(0.1mmol)加入甲苯(30ml)中,升温至90℃,氮气保护下,搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到中间体I(收率89.2%);TLC与1H NMR与制备例1一致。
制备例4:将中间体G(2mmol)、中间体H(2.2mmol)、碳酸铯(6mmol)、Pd2(dba)3(0.06mmol)、X-phos(0.3mmol)加入二氧六环(30ml)中,升温至95℃,氮气保护下,搅拌反应直至TLC检测反应完毕,经常规后处理得到中间体I(收率52.4%);TLC与1H NMR与制备例1一致。
实施例4
制备例1:将中间体I(1mmol)溶于15ml甲苯中,用TFA调pH至2.0-2.5后,加入Grubbs二代催化剂(0.12mmol),升温至回流温度反应直至TLC检测反应完毕(约2.5h),经常规后处理得到Pacritinib(收率83.2%,淡黄色固体,trans:cis=95:5);1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H),7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.65 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 4.07(s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 1.82 (s, 4H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ164.24, 160.29, 158.87, 152.23, 138.63, 137.23, 133.26, 132.21, 130.95,129.88, 128.98, 127.75, 127.19, 126.31, 121.38, 119.29, 112.71, 107.83,70.16, 69.33, 68.42, 67.65, 65.83, 55.09, 54.87, 23.58;ESI-MS(m/z): 473.3[M+H]+。
制备例2:将中间体I(1mmol)溶于15ml甲苯中,用TFA调pH至2.0-2.5后,加入Grubbs二代催化剂(0.10mmol),升温至回流温度反应直至TLC检测反应完毕(约3.5h),经常规后处理得到Pacritinib(收率65.6%,trans:cis=85:15)。TLC、MS、1H NMR与制备例1一致。
制备例3:将中间体I(1mmol)溶于15ml MeOH中,用HCl调pH至2.0-2.5后,加入Grubbs二代催化剂(0.15mmol),升温至回流温度反应直至TLC检测反应完毕(约3.0h),经常规后处理得到Pacritinib(收率75.2%,trans:cis=95:5)。TLC、MS、1H NMR与制备例1一致。
Claims (10)
1.一种制备Pacritinib的中间体I的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
中间体G与中间体H于有机溶剂中,在碱、配体、钯催化剂的作用下,反应得到中间体I;所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合;所述配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种混合;所述钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯。
2.权利要求1所述的制备方法,其特征在于中间体G与中间体H的摩尔比为1:1.1-2.0;中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0;钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%;配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%。
3.权利要求2所述的制备方法,其特征在于中间体G与中间体H的摩尔比为1:1.2-1.5。
4.权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于反应中任选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3,反应温度为80℃至回流温度。
5.权利要求4所述的制备方法,其特征在于反应温度为90-95℃。
6.权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于还包括如下步骤:
(1)
化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2;
(2)化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G;
步骤(1)中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍,碱的摩尔用量与溴丙烯相同或多于溴丙烯,催化剂的摩尔用量为化合物1的0.1-0.2倍,所述碱选自碱金属氢氧化物;催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
7.权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于还包括如下步骤:
(1)
化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5;(2)化合物5经NaBH4还原得到化合物6;
(3)化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H;
步骤(1)中化合物4:N-氯乙基吡咯烷盐酸盐:碱金属碳酸盐的摩尔比为1:1.0-1.5:2.0-3.0;碱金属碳酸盐选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种;步骤(3)中化合物6:NaH:溴丙烯的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
8.一种中间体G或H,其特征在于所述中间体G或H结构如下:
、/>。
9.一种制备Pacritinib的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)
中间体G与中间体H于有机溶剂中,在碱、配体、钯催化剂的作用下,反应得到中间体I;
(2)中间体I经烯烃复分解反应得到Pacritinib;
步骤(1)中碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合;配体选自2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯钯、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或几种混合;钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯;中间体G与中间体H的摩尔比选自1:1.1-2.0;中间体G与碱的摩尔比为1:2.0-3.0;钯催化剂的摩尔用量为中间体G的3%-5%;配体的摩尔用量为中间体G的15%-30%;有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氧六环中的一种或几种混合;反应中任选加入中间体G摩尔量2%-5%的PPh3;反应温度为80℃至回流温度;
步骤(2)中烯烃复分解反应的条件:溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH中的一种或几种混合;催化剂选自Grubbs二代催化剂、Hoveyda-Grubbs二代催化剂,催化剂用量为中间体I摩尔量的12%-15%;反应温度为回流温度,反应体系pH调至2.0~2.5,pH调节剂选自HCl或TFA。
10.权利要求9所述的方法,其特征在于还包括如下步骤:
(1)
化合物1与溴丙烯在碱、催化剂作用下反应得到化合物2;
(2)化合物2与2-氨基-4-氯-嘧啶发生Suzuki偶联反应得到中间体G;
(3)化合物4与N-氯乙基吡咯烷盐酸盐、碱金属碳酸盐反应得到化合物5;(4)化合物5经NaBH4还原得到化合物6;
(5)化合物6在NaH作用下与溴丙烯反应得到中间体H;
步骤(1)中溴丙烯的摩尔用量为化合物1的2-3倍,碱的摩尔用量与溴丙烯相同或多于溴丙烯,催化剂的摩尔用量为化合物1的0.1-0.2倍,所述碱选自碱金属氢氧化物;催化剂选自四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种;
步骤(3)中化合物4:N-氯乙基吡咯烷盐酸盐:碱金属碳酸盐的摩尔比为1:1.0-1.5:2.0-3.0;碱金属碳酸盐选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种;步骤(5)中化合物6:NaH:溴丙烯的摩尔比为1:1.5-2.0:1.0-1.5。
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