CN101360751A - 氧连接的嘧啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可用作抗增生剂的嘧啶化合物。更具体地说，本发明涉及氧连接并经取代的嘧啶化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物和这些化合物在治疗增生性疾病中的用途。这些化合物可用作治疗许多包括肿瘤和癌症等增生性疾病以及与激酶相关的其它疾病或病症的药剂。

Description

氧连接的嘧啶衍生物

发明领域

本发明涉及可用作抗增生剂的嘧啶化合物。更具体地说，本发明涉及氧连接且经取代的嘧啶化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在治疗增生性疾病中的用途。这些化合物可作为药物治疗数种包括肿瘤和癌症的增生性疾病以及与激酶相关的其它病症或疾病。

发明背景

诸如癌症之增生性疾病的特征为身体内细胞之不受控制的生长。因此，增生性疾病通常涉及细胞生长和/或分裂控制异常，从而导致形成肿瘤和最终死亡。不愿束缚于理论，但认为这是由癌细胞中调控细胞生长和分裂的路径改变引起。该改变使得在细胞生长及分裂控制中这些正常调控机制的效应失败或被规避。

不受控制的细胞生长和/或分裂最终证明对于患者而言为致命的，因为在一部分细胞中的连续几轮突变通常会导致在患者体内的癌细胞与正常健康细胞相比具有选择优势，从而导致在患者体内的细胞中癌细胞占优势。接着癌细胞通常转移寄居至癌细胞来源部分外的其它身体组织或部分，导致继发性肿瘤，最终导致器官衰竭及患者死亡。由于控制癌细胞的特征性快速细胞生长和分裂困难，因而很难提出有效的化疗策略。

诸如癌症等增生性疾病的数种传统治疗方法寻求利用其较高的增生能力，因此其对DNA损伤的敏感性较高。已利用的治疗包括电离辐射(γ-射线、X射线等)以及诸如博莱霉素(bleomycin)、顺铂、长春碱、环磷酰胺、5′-氟尿嘧啶和甲氨喋呤等细胞毒剂。这些治疗均依赖于引起DNA损伤和染色体结构不稳定，最终导致癌细胞死亡。

许多这些方法的问题在于其对癌细胞是非选择性的，健康细胞常会受该治疗的不利影响。这种不利影响并不令人惊讶，因为此等策略所针对的细胞机制同时发生于健康细胞和癌细胞中(虽然比例通常较低)，从而凸现了在患者中实现成功治疗癌症而不引起健康细胞不可修复的伤害很困难。因此使用许多这些疗法，破坏性副作用不仅显著降低患者生命的短期质量，而且若患者在癌症发作后存活，亦会对其的健康有长期损害。

虽然选择性抗癌剂(例如他莫昔芬(tamoxifen))的发展已大体上克服一些以上问题，但所有化疗剂的效用会受患者癌细胞产生耐药性的影响。患者癌细胞产生耐药性倾向于种类特异性，因此若患者的癌细胞对一类抗癌药物产生耐药性，那么该类中所有化合物通常对于该患者的进一步治疗无效。因此为改善患者的临床结果，鉴定其它化疗剂对于为肿瘤学家提供可用于任何给定状况的药物库而言至关重要。

因此开发不同类别的治疗剂至关重要，因为其有助于避免产生耐药性且亦可用于组合疗法。这些组合疗法通常涉及使用性质和细胞靶标不同的抗癌药物，进而又可能增加任何所选化疗的总体效用且限制患者体内产生耐药性。

癌症研究的主要发展之一为临床验证了抑制蛋白激酶活性的分子靶向药物。现已批准用于肿瘤学适应症的小分子激酶抑制剂包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)和达沙替尼(dasatinib)[Baselga J.，Science，2006，312，1175-1178]。诸如JAK2、FLT3及CDK2等许多激酶为药理学干预实体肿瘤、血液恶性疾病、骨髓增生性疾病及例如瘢痕瘤等非恶性增生性疾病中有希望的靶激酶。

Janus激酶(JAK)为由JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2组成的细胞质酪氨酸激酶家族。其在各种细胞因子、激素和生长因子的信号转导路径中起关键作用[Rawlings JS等人，J.Cell Sci.，2004，117，1281-1283]。它们的胞内底物包括称为信号转导子和转录激活子(Signal Transducer and Activator ofTranscription)(STAT)的蛋白家族。JAK-STAT路径经由配体的适当作用，调控诸如对病毒的免疫反应、红血球生成、泌乳、脂质稳态等重要的生理学过程。然而，由无数因素引起的信号转导功能障碍导致诸如过敏、哮喘、类风湿性关节炎、重度复合性免疫缺陷、血液恶性疾病等病理生理学病症。具体地说，JAK2中的突变已与骨髓增生性疾病(包括真性红细胞增多、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化)和各种白血病及淋巴瘤相关[Percy MJ等人，Hematol.Oncol.，2005，23，91-93]。重要的是，骨髓增生性疾病属于医疗需要未满足的领域，其中一些治疗方式在过去几十年以来未经更新[Schafer AI，Blood，2006，107，4214-4222]。

骨髓增生性疾病(MPD)属于由骨髓中突变的祖干细胞(progenitor stem cell)的的克隆扩增产生的一组血液恶性疾病。一种MPD，即慢性髓细胞样白血病与费城染色体之间的关系已充分证明。费城阴性MPD包括特发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多(PV)和慢性特发性骨髓纤维化(MF)。目前无有效治疗方法。最近发现JAK2中单一获得的体细胞突变看来是造成这些MPD的许多特征的原因，因而有希望影响患有这些病症的患者的诊断和治疗，且有希望推动细胞生长和功能失调的起因的其它研究。直到目前，认为大多数MPD为罕见的或孤立疾病，但目前进行的研究暗示流行率远高。

特发性血小板增多症为一种慢性MPD，其特征在于循环血小板数目增加、显著的骨髓巨核细胞超常增生、脾肿大和间插出血性或血栓形成发作或两者的临床过程。目前治疗选择包括低剂量阿司匹林或诸如阿那格雷(anagrelide)、干扰素或羟基脲等血小板降低剂。这些治疗具有危及患者生命质量的严重副作用。

真性红细胞增多为一种慢性进行性MPD，其特征在于红细胞比容升高、红细胞质量增加，且通常在于白细胞计数升高、血小板计数升高和脾增大。发病率和死亡率的最常见起因是PV患者易于产生危及生命的动脉和静脉血栓。治疗选择包括：使用低剂量阿司匹林的静脉切开术或诸如羟基脲、干扰素或阿那格雷等骨髓抑止疗法。这些治疗由于严重的副作用也不理想。

慢性特发性骨髓纤维化(MF)为一种慢性恶性血液病症，其特征在于脾增大、不同程度的贫血及血小板计数低、外周血中红细胞类似于泪滴、血液中出现少量未成熟有核红细胞及白细胞、骨髓腔中不同程度的纤维化(骨髓纤维化)和骨髓腔外存在骨髓细胞(髓外造血或髓样化生)。目前治疗针对缓解全身症状、贫血和症状性脾肿大。治疗选择包括羟基脲、干扰素、沙立度胺(thalidomide)与泼尼松(prednisone)和同种异体干细胞移植。在费城阴性MPD中MF的预后最差，其代表最未满足的医疗需要的领域。

另外，由于其在血管紧张素II信号转导路径中有作用，JAK2还涉及例如充血性心力衰竭和肺动脉高压等心血管疾病的病因[Berk BC等人，Circ.Res，1997，80，607-616]。此外，已在瘢痕瘤病因中证实了JAK2的假定作用，其构成了一种新的瘢痕瘤治疗方法[Lim CP等，Oncogene，2006，25，5416-5425]。JAK2抑制剂的另一可能应用在于治疗视网膜疾病，因为发现JAK2抑制在视网膜退化的小鼠模型中对感光器提供保护作用[Samardzija M等，FASEB J.，2006，10，1096]。

III类受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括c-Fms、c-Kit、fms样受体酪氨酸激酶3(FLT3)和血小板衍生的生长因子受体(PDGFRα及β)，其在造血和非造血细胞的维持、生长和发育中起重要作用。已知这些RTK的过表达和活化突变涉及来自实体和血液来源的各种人类癌症的病理生理学[Hannah AL，Curr.Mol.Med.，2005，5，625-642]。FLT3突变是最先报道的近膜域编码序列之内部串连重复(FLT3/ITD)；随后，发现在D835编码序列周围的点突变、删除和插入[ParcellsBW等人，Stem Cells，2006，24，1174-1184]。FLT3突变为急性髓细胞样白血病(AML)中报导的最常见基因改变，涉及白细胞中自体增殖和分化阻断的信号转导路径[Tickenbrock L等，Expert Opin.Emerging Drugs，2006，11，1-13]。若干临床研究已证实，FLT3/ITD与不良预后强烈相关。因为高剂量化疗和干细胞移植不能克服FLT3突变之不利效应，所以FLT3激酶抑制剂的开发可获得对于白血病治疗更有效的治疗策略。

依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其在细胞周期控制(CDK1、2、4和6)、转录起始(CDK7和9)和神经元功能(CDK5)中起重要作用[Knockaert M等，Trends Pharmacol.Sci.，2002，23，417-425]。已在各种肿瘤类型，包括乳癌、结肠癌、肝癌及脑癌中观察到细胞周期CDK及其细胞周期蛋白伴侣的畸变[Shapiro GI，J.Clin.Oncol.，2006，24，1770-1783]。据信，CDK1、2、4、6和/或9的药理学抑制可为各种癌症患者提供新的治疗选择。具体地说，最近证明与仅抑制一种CDK相比，同时抑制CDK1、2和9导致对肺癌(H1299)和骨肉瘤细胞(U2OS)的细胞凋亡杀伤加强[Cai D等，Cancer Res，2006，66，9270-9280]。

因此，作为激酶抑制剂的化合物可能满足以下需要：提供预期在诸如癌症和其它增生性疾病等激酶相关病症或疾病的治疗中具有有用的、改善的药学特性的其它生物活性化合物。

发明概述

在一个方面，本发明提供一种式(I)所示的化合物：

或其药学上可接受的盐、N-氧化物或前药，

式中：

R¹和R²各独立选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、链烯氧基(alkenyloxy)、炔氧基(alkynloxy)、环烷基氧基(cycloalkylkoxy)、杂环烷基氧基(heterocycloalkyloxy)、芳氧基(aryloxy)、芳基烷氧基(arylalkyloxy)、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基(heteroaryloxy)、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR³、-COOR³、-CONHR³、-NHCOR³、-NHCOOR³、-NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、-SR³、R⁴S(O)R⁶-、R⁴S(O)₂R⁶-、R⁴C(O)N(R⁵)R⁶-、R⁴SO₂N(R⁵)R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)R⁶-、R⁴N(R⁵)SO₂R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁶-和酰基，其中各基团可被任选取代；

各R³、R⁴和R⁵独立选自由以下基团组成的组：H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；

R⁶各独立选自由以下基团组成的组：键、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；

Z²独立选自由以下基团组成的组：键、O、S、-N(R⁷)-、-N(R⁷)C_1-2烷基-和-C_1-2烷基N(R⁷)-；

R⁷各独立选自由以下基团组成的组：H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；

Ar¹和Ar²各独立选自由芳基和杂芳基组成的自，其中各基团可被任选取代；

L为下式所示的基团：

-X¹-Y-X²-，

式中X¹与Ar¹相连，X²与Ar²相连，其中X¹、X²和Y的选择使得L基团在正链(normal chain)中具有5与15个之间的原子，

X¹和X²各独立为在正链中含有至少一个氧原子的杂烷基，

Y为式-CR^a＝CR^b-所示的基团或任选取代的环烷基，

式中R^a和R^b各独立选自由以下基团组成的组：H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代，或

R^a和R^b可结合，从而使得当与和它们相连的碳原子结合时形成环烯基或环杂烯基。

对于拥有特定用途的结构相关化合物的任何基团而言，各种式(I)所示化合物的某些实施方式尤其可用于其最终用途应用。

在某些实施方式中，Z²选自由键、-N(R⁷)-和-S-组成的组。在一个具体实施方式中，Z²为-N(R⁷)-。在一个甚至更具体的实施方式中，Z²为-N(H)-。

Ar¹和Ar²各独立选自由芳基和杂芳基组成的组，且可为单环、双环或多环部分。在某些实施方式中，Ar¹和Ar²各为单环或双环部分。在某些实施方式中，Ar¹和Ar²各为单环部分。

在某些实施方式中，Ar¹选自由以下基团组成的组：

其中V¹、V²、V³和V⁴各独立选自由N和C(R¹⁰)组成的组；

W选自由O、S和NR¹⁰组成的组；

W¹和W²各独立选自由N和CR¹⁰组成的组；

其中各R¹⁰独立选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR³、-COOR³、-CONHR³、-NHCOR³、-NHCOOR³、-NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、-SR³、R⁴S(O)R⁶-、R⁴S(O)₂R⁶-、R⁴C(O)N(R⁵)R⁶-、R⁴SO₂N(R⁵)R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)R⁶-、R⁴N(R⁵)SO₂R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁶-和酰基，其中各基团可被任选取代，

其中R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义。

在某些实施方式中，Ar¹选自由以下基团组成的组：

其中V¹、V²、V³、V⁴、W、W¹、W²、R³、R⁴、R⁵和R⁶如上所定义。

在某些实施方式中，Ar¹选自由以下基团组成的组：

其中各R¹⁰独立如上所定义，

k为选自以下的整数：0、1、2、3和4；和

n为选自以下的整数：0、1和2。

在另一实施例中Ar¹选自由以下基团组成的组：

其中R¹⁰各如上所定义。

在某些实施方式中，Ar¹选自由以下基团组成的组：

其中各R¹⁰独立如上所定义，且

q为选自以下的整数：0、1和2。

在某些实施方式中，Ar¹选自由以下基团组成的组：

在某些实施方式中，Ar¹选自由以下基团组成的组：

在某些实施方式中，Ar²选自由以下基团组成的组：

其中V⁵、V⁶、V⁷和V⁸独立选自由N和C(R¹¹)组成的组；

其中各R¹¹独立选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR³、-COOR³、-CONHR³、-NHCOR³、-NHCOOR³、-NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、-SR³、R⁴S(O)R⁶-、R⁴S(O)₂R⁶-、R⁴C(O)N(R⁵)R⁶-、R⁴SO₂N(R⁵)R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)R⁶-、R⁴N(R⁵)SO₂R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁶-和酰基，其中各基团可被任选取代。

在某些实施方式中，Ar²选自由以下基团组成的组：

其中各R¹¹独立如上所定义；

o为选自以下的整数：0、1、2、3和4；和

p为选自以下的整数：0、1、2和3。

在某些实施方式中，Ar²选自由以下基团组成的组：

其中各R¹¹如上所定义。

在另一实施方式中，Ar²选自由以下基团组成的组：

在本发明的一个实施方式中，该化合物为式(II)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、X¹、X²、Y、k和o如上所定义。

在本发明的一个实施方式中，该化合物为式(III)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、X¹、X²、Y、q和o如上所定义。

在本发明的一个实施方式中，该化合物为式(IV)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、X¹、X²、Y、q和o如上所定义。

在本发明的一个实施方式中，该化合物为式(V)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、X¹、X²、Y、q和o如上所定义。

在本发明的一个实施方式中，该化合物为式(VI)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、X¹、X²、Y、q和o如上所定义。

在本发明的一个实施方式中，该化合物为式(VII)所示化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、X¹、X²、Y、q和o如上所定义。

在本发明化合物中，选择X¹、X²和Y使得在正链中存在5与15个之间的原子。在本发明化合物的一个实施方式中，选择X¹、X²和Y使得在正链中存在6与15个之间的原子。在本发明化合物的一个具体实施方式中，选择X¹、X²和Y使得在正链中存在7个原子。在本发明化合物的另一具体实施方式中，选择X¹、X²和Y使得在正链中存在8个原子。

在本发明化合物中，X¹和X²各独立为在正链中含有至少一个氧原子的杂烷基。

在某些实施方式中，X¹选自由以下基团组成的组：

(a)-OC_1-5烷基-，

(b)-C_1-5烷基O-，和

(c)-C_1-5烷基OC_1-5烷基。

在某些实施方式中，X¹选自由以下基团组成的组：

(a)-OCH₂-，

(b)-CH₂O-，

(c)-OCH₂CH₂-，

(d)-CH₂CH₂O-，

(e)-CH₂OCH₂-，和

(f)-CH₂CH₂OCH₂-。

在一具体实施方式中，X¹为-OCH₂-。在另一具体实施方式中，X¹为-CH₂O-。在另一具体实施方式中，X¹为-OCH₂CH₂-。在另一具体实施方式中，X¹为-CH₂CH₂O-。在另一具体实施例中，X¹为-CH₂OCH₂-。在另一具体实施方式中，X¹为-CH₂CH₂OCH₂-。

在某些实施方式中，X²选自由以下基团组成的组：

(a)-OC_1-5烷基-，

(b)-C_1-5烷基O-，和

(c)-C_1-5烷基OC_1-5烷基。

在某些实施方式中，X²选自由以下基团组成的组：

(a)-OCH₂-，

(b)-CH₂O-，

(c)-OCH₂CH₂-，

(d)-CH₂CH₂O-，

(e)-CH₂OCH₂-，和

(f)-CH₂CH₂OCH₂-。

在一具体实施方式中，X²为-OCH₂-。在另一具体实施方式中，X¹为-CH₂O-。在另一具体实施方式中，X²为-OCH₂CH₂-。在另一具体实施方式中，X²为-CH₂CH₂O-。在另一具体实施方式中，X²为-CH₂OCH₂-。在另一具体实施方式中，X²为-CH₂CH₂OCH₂-。

本发明化合物的一个尤其有用的子集选自由以下物质组成的组：

或其药学上可接受的盐；

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、k、Y、q和o如上所定义。

在某些实施方式中，R¹选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、COOH、COR³、COOR³、CONHR³、NHCOR³、NHCOOR³、NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基和酰基，其中各基团可被任选取代。

在本发明的某些实施方式中，R¹选自由以下基团组成的组：H、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、苯基、羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基团可被任选取代。

在某些实施方式中，R¹选自由以下基团组成的组：H、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基团可被任选取代。

在一具体实施方式中，R¹为H。

在某些实施方式中，R²选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、COOH、COR³、COOR³、CONHR³、NHCOR³、NHCOOR³、NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基和酰基，其中各基团可被任选取代。

在本发明的某些实施方式中，R²选自由以下基团组成的组：H、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、苯基、羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基团可被任选取代。

在某些实施方式中，R²选自由以下基团组成的组：H、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中各基团可被任选取代。

在一具体实施方式中，R²选自由H和烷基组成的组。

在另一具体实施方式中，R²为H或甲基。

在某些实施方式中，R³选自由H、C₁-C₆烷基和酰基组成的组。在另一实施方式中，R³选自由H和C₁-C₄烷基组成的组。在一具体实施方式中，R³为C₁-C₄烷基。

在某些实施方式中，R⁴选自由H和C₁-C₄烷基组成的组。在一具体实施方式中，R⁴为C₁-C₄烷基。

在某些实施方式中，R⁵选自由C₁-C₄烷基、杂烷基和酰基组成的组。在一具体实施方式中，R⁵为C₁-C₄烷基。

在某些实施方式中，R⁶选自由键、C₁-C₄烷基、杂烷基和酰基组成的组。在一具体实施方式中，R⁶为C₁-C₄烷基或键。

在某些实施方式中，R⁷选自由H和C₁-C₄烷基组成的组。在一具体实施方式中，R⁷为H。

在本发明化合物的某些实施方式中，各R¹⁰独立选自由以下基团组成的组：H、卤素、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烯基、杂环烷基、芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基，其中各基团可被任选取代。

在某些实施方式中，各R¹⁰独立选自由以下基团组成的组：H、羟基、氟、氨基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基及2-吗啉基-乙氧基，其中各基团可被任选取代。

在某些实施方式中，各R¹¹独立选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、氨基、NR³R⁴、烷基磺酰基、卤代烷基、杂烷基、卤代烯基、杂环烷基、芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基磺酰基氧基(arylsulfonyloxy)、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基，其中各基团可任选被取代。

在某些实施方式中，各R¹¹独立选自由以下基团组成的组：H、羟基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基和2-吗啉基-乙氧基，其中各基团可被任选取代。

在本发明的某些实施方式中，各R¹¹独立选自由以下基团组成的组：H、烷氧基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基杂烷基和芳基磺酰基氧基，其中各基团可被任选取代。

在本发明的某些实施方式中，k为0或1。在一个实施方式中，k为0。在另一实施方式中，k为1。

在本发明的某些实施方式中，q为0或1。在一个实施方式中，q为0。在另一实施方式中，q为1。

在本发明的某些实施方式中，o为0、1或2。在一实施方式中，o为1。在另一实施方式中，o为1。在另一实施方式中，o为2。

在本发明的某些实施方式中，各R¹¹独立选自由以下基团组成的组：

在一个实施方式中，Y选自由以下基团组成的组：

在一个具体实施方式中，Y为

在另一具体实施方式中，Y为

在另一具体实施方式中，Y为环丙基。

上述变量中许多(即使不是全部)可被任选取代。若这些变量是任选取代的，则在某些实施方式中，该任选的取代基选自由以下基团组成的组：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、环烯基氧基(cycloalkenylkoxy)、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基(heterocycloalkenylkoxy)、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR⁵、-C(O)OR⁵、-SH、-SR⁵、-OR⁶和酰基。

在某些实施方式中，这些取代基选自由以下基团组成的组：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、烷基、烯基、杂烷基、卤代烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、-C(O)OR⁵、COOH、SH和酰基。

除式I所示化合物外，所揭示的实施方式亦涉及这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药学上可接受的前药和药学上有活性的代谢物，以及这些代谢物的药学上可接受的盐。

本发明还涉及包含本发明化合物与药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

在另一方面，本发明提供抑制一或多种蛋白激酶的方法，包括将所述一种或多种蛋白激酶和/或其辅因子与有效量的本发明化合物接触。在一个实施方式中，所述化合物为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。

本文所揭示化合物可直接且单独作用于激酶分子以抑制生物学活性。然而，应了解这些化合物还可至少部分作用于参与磷酸化过程的辅因子。例如，如果激酶为细胞周期蛋白依赖性，诸如细胞周期蛋白A等辅因子参与磷酸根从ATP(亦认为其本身为辅因子)转移至底物分子。其它激酶辅因子包括离子种类(例如锌及钙)、脂质(例如磷脂酰丝氨酸)和二酰基甘油。

在该方法的一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。在一具体实施方式中，该细胞周期蛋白依赖性激酶为I组CMCG激酶。在一个实施方式中，该I组CMCG激酶选自下组：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或其功能等价物。在一具体实施方式中，该I组CMCG激酶为CDK2或其功能等价物。

在本方法的另一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的之一种形式中，该蛋白酪氨酸激酶为VII组蛋白酪氨酸激酶。在一个实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶选自下组：TYK2、JAK1、JAK2和HOP或其功能等价物。在一具体实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶为JAK2或其功能等价物。在本方法的一种形式中，该JAK2包括一复现独特获得性纯系突变(recurrent unique acquired clonal mutation)。在大部分真性红细胞增多(PV)患者和显著比例的患有包括特发性血小板增多症(ET)和慢性特发性骨髓纤维化(IMF)等其它骨髓增生性疾病的患者中观察到此突变。在本方法的一种形式中，该突变是617位的缬胺酸至苯丙胺酸取代(V617F)。PV患者中此突变的发生率非常高(约78％的患者)。

JAK2突变为体细胞的且于造血干细胞水平发生。研究已证明，在髓(myeloid)细胞，即骨髓(bone marrow)细胞、粒细胞、血小板和源自CD34+细胞的成红细胞而非T细胞中发现突变的JAK2。另外，在源自造血祖细胞的造血集落(hematopoietic colony)中发现突变JAK2。申请人已证明本文描述的激酶抑制剂能抑制野生型和突变型JAK2的活性。

在本方法的另一实施方式中，该蛋白酪氨酸激酶为XIV组蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的一种形式中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶选自下组：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3及FLT4或其功能等价物。在一具体实施例中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶为FLT3或其功能等价物。在该方法的另一形式中，该FLT3激酶包含突变。实质性的实验和临床证据均支持FLT3突变在一些患者中AML的起始或维持中至关重要的假设。如免疫缺陷小鼠中不依赖于因子的生长转化和肿瘤形成所证明，FLT3的活化突变导致FLT3酪氨酸激酶活性的组成性活化，且可转化因子依赖性造血细胞。另外，用AML患者来源的FLT3ITD(内部串连重复)cDNA经逆转录病毒转导原代鼠骨髓导致致死性骨髓增生综合征。此外，以FLT3 ITD经逆转录病毒转导来源于前髓细胞性白血病/视黄酸受体(PML-RAR)转基因小鼠的骨髓，导致当与接收模拟物转导的骨髓移植物的小鼠相比，该小鼠的急性前粒细胞(APL)样白血病发生率显著增加。申请人已证明，本文描述的激酶抑制剂能抑制包含其中在氨基酸位置592-601存在氨基酸VDFREYEYDH重复的ITD的FLT3。在本方法的一更具体的实施方式中，该FLT3包含内部串连重复。在一更具体的实施方式中，该内部串连重复为592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。

在本方法的一个实施方式中，使所述一种或多种蛋白激酶与化合物接触包括将化合物给予含有所述一种或多种蛋白激酶的哺乳动物。

在一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶包括选自下组的至少两种激酶：CDK2、FLT3及JAK2或其功能等价物。在此实施方式的另一种形式中，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三种或其功能等价物。

在另一方面，本发明提供本发明化合物在抑制一或多种蛋白激酶中的用途。在一个实施方式中，该化合物为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示的化合物。

在一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。在一具体实施方式中，该细胞周期蛋白依赖性激酶为I组CMCG激酶。在一个实施方式中，该I组CMCG激酶选自下组：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B及OsC2R或其功能等价物。在一具体实施方式中，该I组CMCG激酶为CDK2或其功能等价物。

在另一实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的一种形式中，该蛋白酪氨酸激酶为VII组蛋白酪氨酸激酶。在一个实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶选自下组：TYK2、JAK1、JAK2及HOP或其功能等价物。在一具体实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶为JAK2或其功能等价物。在一更具体的实施方式中，该JAK2在617位包含一个V至F突变。

在另一实施方式中，该蛋白酪氨酸激酶为XIV组蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的一种形式中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶选自下组：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或其功能等价物。在一具体实施方式中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶为FLT3或其功能等价物。在一更具体的实施方式中，FLT3包含内部串连重复。在一更具体的实施方式中，该内部串连重复是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。

在一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶包括选自下组的至少两种激酶：CDK2、FLT3和JAK2或其功能等价物。在此实施方式的一种形式中，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三种或其功能等价物。

在另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物病症的方法，其中抑制一或多种蛋白激酶和/或其辅因子能预防、抑制或改善该病症的病状或症状，该方法包括给予治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方式中，该化合物为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。

在本方法一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。在一具体实施方式中，该细胞周期蛋白依赖性激酶为I组CMCG激酶。在一个实施方式中，该I组CMCG激酶选自下组：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或其功能等价物。在一具体实施方式中，该I组CMCG激酶为CDK2或其功能等价物。在一个实施方式中，该病症选自下组：前列腺癌、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、T细胞白血病、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤、肌肉骨骼肿瘤和阿尔茨海默病。

在本方法的另一实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的一种形式中，该蛋白酪氨酸激酶为VII组蛋白酪氨酸激酶。在一个实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶选自下组：TYK2、JAK1、JAK2及HOP或其功能等价物。在一具体实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶为JAK2或其功能等价物。在一更具体的实施方式中，该JAK2在617位包含V至F突变。在一个实施方式中，该病症选自下组：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心脏肥大、肺动脉高压和视网膜退化。

在本方法的另一实施方式中，该蛋白酪氨酸激酶为XIV组蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的一种形式中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶选自下组：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或其功能等价物。在一具体实施方式中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶为FLT3或其功能等价物。在一更具体的实施方式中，FLT3包含内部串连重复。在一更具体的实施方式中，该内部串连重复是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。在一个实施方式中，该病症选自下组：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓单核细胞性白血病。

在一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶包括选自下组的至少两种激酶：CDK2、FLT3和JAK2或其功能等价物。在此实施方式的一种形式中，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三种或其功能等价物。

在另一方面，本发明提供本发明化合物在制备用于治疗动物病症的药剂中的用途，其中抑制一或多种蛋白激酶可预防、抑制或改善该病症的病状或症状。在一个实施方式中，该化合物为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。

在一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。在一具体实施方式中，该细胞周期蛋白依赖性激酶为I组CMCG激酶。在一个实施方式中，该I组CMCG激酶选自下组：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或其功能等价物。在一具体实施方式中，该I组CMCG激酶为CDK2或其功能等价物。在一个实施方式中，该病症选自下组：前列腺癌、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、T细胞白血病、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤、肌肉骨骼肿瘤和阿尔茨海默病。

在本方法的另一实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶为蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的一种形式中，该蛋白酪氨酸激酶为VII组蛋白酪氨酸激酶。在一个实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶选自下组：TYK2、JAK1、JAK2和HOP或其功能等价物。在一具体实施方式中，该VII组蛋白酪氨酸激酶为JAK2或其功能等价物。在一更具体的实施方式中，该JAK2在617位包含V至F突变。在一个实施方式中，该病症选自下组：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心脏肥大、肺动脉高压和视网膜退化。

在另一实施方式中，该蛋白酪氨酸激酶为XIV组蛋白酪氨酸激酶。在此实施方式的一种形式中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶选自下组：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或其功能等价物。在一具体实施方式中，该XIV组蛋白酪氨酸激酶为FLT3或其功能等价物。在一更具体的实施方式中，FLT3包含内部串连重复。在一更具体的实施方式中，该内部串连重复为592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。在一个实施方式中，该病症选自下组：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓单核细胞性白血病。

在一个实施方式中，所述一种或多种蛋白激酶包括选自下组的至少两种激酶：CDK2、FLT3和JAK2或其功能等价物。在此实施方式的一种形式中，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2中的所有三种或其功能等价物。

在另一方面，本发明提供本发明化合物在制备用于治疗或预防激酶相关病症的药剂中的用途。在一个实施方式中，该化合物为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。

在一个实施方式中，该激酶相关病症为增生性疾病。在一具体实施方式中，该增生性疾病选自下组：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、急性B细胞白血病、白细胞增多、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤和肌肉骨骼肿瘤。

在一个实施方式中，该增生性疾病为骨髓增生性疾病。在一具体实施方式中，该骨髓增生性疾病选自下组：真性红细胞增多、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化。

在另一实施方式中，该增生性疾病为癌症。在一个实施方式中，该癌症为实体肿瘤。在一个实施方式中，该实体肿瘤为存在于以下器官或组织或从中转移的肿瘤：乳腺、卵巢、结肠、前列腺、子宫内膜、骨、皮肤、肺、肝、胰腺、子宫颈、脑、神经组织、淋巴组织、血管、膀胱和肌肉。

在一个实施方式中，该癌症为血液癌症。在一具体实施方式中，该血液癌症选自下组：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病和B细胞淋巴瘤。

在另一实施方式中，该激酶相关病症为心血管病症。在一个实施方式中，该心血管病症系选自下组：充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心脏肥大和再狭窄。

在一个实施方式中，该激酶相关病症为神经退化性病症。在一具体实施方式中，该神经退化性病症为阿尔茨海默病。

在另一方面，本发明提供治疗或预防激酶相关病症的方法，包括给予有治疗或预防需要的患者治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方式中，该化合物为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。

在一个实施方式中，该激酶相关病症为增生性疾病。在一具体实施方式中，该增生性疾病选自下组：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、急性B细胞白血病、白细胞增多、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤和肌肉骨骼肿瘤。

在一具体实施方式中，该增生性疾病为骨髓增生性疾病。在一具体实施方式中，该骨髓增生性疾病选自下组：真性红细胞增多、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化。

在另一实施方式中，该增生性疾病为癌症。在一个实施方式中，该癌症为实体肿瘤。在一个实施方式中该实体肿瘤为存在于以下器官或组织或从中转移的肿瘤：乳腺、卵巢、结肠、前列腺、子宫内膜、骨、皮肤、肺、肝、胰腺、子宫颈、脑、神经组织、淋巴组织、血管、膀胱和肌肉。

在一个实施方式中，该癌症为血液癌症。在一具体实施方式中，该血液癌症选自下组：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病和B细胞淋巴瘤。

在另一实施方式中，该激酶相关病症为心血管病症。在一个实施方式中，该心血管病症选自下组：充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心脏肥大和再狭窄。

在一个实施方式中。该激酶相关病症为神经退化性病症。在一具体实施方式中，该神经退化性病症为阿尔茨海默病。

本发明还抑制细胞增殖的方法，包括给予有效量的式(I)所示化合物。在一个实施方式中，该化合物为式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)所示化合物。

在另一方面，本发明提供一种合成式(I)所示化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供下式所示化合物

其中R¹、R²、R^a、R^b、Z²、Ar¹、Ar²、X¹和X²如上所定义。

(b)使该化合物经环合复分解反应(ring closing metathesis)；

(c)任选使因此形成的双键反应以形成环烷基。

                    发明详述

在此说明书中使用多个技术人员熟知的术语。然而为清晰起见将定义多个术语。

本文所用的术语“未取代的”表示不存在取代基或仅有的取代基为氢。

本说明书通篇所用的术语″任选取代″表示该基团可经或可未经一或多个非氢取代基进一步取代或稠合(以形成稠合的多环系统)。在某些实施方式中，这些取代基为独立选自下组的一或多个基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-COOH、-COR⁵、-C(O)OR⁵、CONHR⁵、NHCOR⁵、NHCOOR⁵、NHCONHR⁵、C(＝NOH)R⁵、-SH、-SR⁵、-OR⁵和酰基。

除非另有注释，否则作为基团或基团的部分，″烷基″指直链或支链脂族烃基团，优选C₁-C₁₄烷基、更优选C₁-C₁₀烷基、最优选C₁-C₆烷基。适当直链和支链C₁-C₆烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。该基团可为末端基团或桥连基团。

除非指定，否则″烷基氨基″包括单烷基氨基和二烷基氨基。″单烷基氨基″表示-NH-烷基，其中烷基如上所定义。″二烷基氨基″表示-N(烷基)₂，其中各烷基可相同或不同，且各如本文关于烷基所定义的。该烷基优选C₁-C₆烷基。该基团可为末端基团或桥连基团。

除非指定，否则″芳基氨基″包括单芳基氨基和二芳基氨基。单芳基氨基表示式芳基NH-所示的基团，其中芳基如本文所定义。二芳基氨基表示式(芳基)₂N-所示的基团，其中各芳基可相同或不同，且各如本文关于芳基所定义。该基团可为末端基团或桥连基团。

″酰基″表示烷基-CO-基团，其中该烷基如本文所述。酰基的实例包括乙酰基和苯甲酰基。该烷基优选C₁-C₆烷基。该基团可为末端基团或桥连基团。

作为基团或基团的部分，″烯基″表示含有至少一个碳-碳双键且可为直链或支链的脂族烃基团，其在正链中优选具有2-14个碳原子、更优选2-12个碳原子、最优选2-6个碳原子。该基团可在正链中含有多个双键且各自的取向独立为E或Z。示例性烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″烷氧基″指-O-烷基，其中烷基如本文定义。烷氧基优选C₁-C₆烷氧基。实例包括(但不限于)甲氧基和乙氧基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″烯氧基″指-O-烯基，其中烯基如本文定义。烯氧基优选C₁-C₆烯基氧基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″炔氧基″指-O-炔基，其中炔基如本文定义。炔氧基优选C₁-C₆炔氧基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″烷氧基羰基″指-C(O)-O-烷基，其中烷基如本文定义。该烷基优选C₁-C₆烷基。实例包括(但不限于)甲氧基羰基和乙氧基羰基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″烷基亚磺酰基″表示-S(O)-烷基，其中烷基如上定义。该烷基优选C₁-C₆烷基。示例性烷基亚磺酰基包括(但不限于)甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″烷基磺酰基″指-S(O)₂-烷基，其中烷基如上定义。该烷基优选C₁-C₆烷基。实例包括(但不限于)甲基磺酰基和乙基磺酰基。该基团可为末端基团或桥连基团。

作为基团或基团之部分，″炔基″表示含有一个碳-碳三键且可为直链或支链的脂族烃基团，其在正链中优选具有2-14个碳原子、更优选2-12个碳原子、更优选2-6个碳原子。示例性结构包括(但不限于)乙炔基和丙炔基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″烷基氨基羰基″指烷基氨基-羰基，其中烷基氨基如本文定义。该基团可为末端基团或桥连基团。

除非另有指定，否则″环烷基″指饱和或部分饱和的单环或稠合或螺多环的碳环，每环优选含有3至9个碳，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。其包括诸如环丙基和环己基等单环系统，诸如十氢萘等双环系统，和诸如金刚烷等多环系统。该基团可为末端基团或桥连基团。

″环烯基″表示含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环系统，每环优选具有5-10个碳原子。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可经一或多个取代基取代。该基团可为末端基团或桥连基团。

烷基和环烷基取代基的以上讨论亦适用于其它取代基的烷基部分，例如(但不限于)烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。

″环烷基烷基″表示环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分如上所述。示例性单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″卤素″表示氯、氟、溴或碘。

″杂环烷基″表示在至少一个环中含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子，优选1至3个杂原子的饱和或部分饱和的单环、双环或多环。各环优选为3至10员、更优选为4至7员。合适杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、吗啉基、1，3-二氮杂环庚烷(diazapane)、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)和1，4-氧硫杂环庚烷(1，4-oxathiapane)。该基团可为末端基团或桥连基团。

″杂环烯基″指如上所述但含有至少一个双键的杂环烷基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″杂环烷基烷基″指杂环烷基-烷基，其中杂环烷基和烷基部分如上所述。示例性杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢噻吩基)甲基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″杂烷基″指直链或支链烷基部分，其在链中优选具有2至14个碳、更优选2至10个碳，其中一或多个碳被选自S、O、P和N的杂原子取代。示例性杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、硫醚(alkyl sulfide)等。该基团可为末端基团或桥连基团。当用于桥连基团的上下文时，本文述及的正链指连接该桥连基团两个末端位置的原子的直接链(direct chain)。

作为基团或基团的部分，″芳基″表示(i)可被任选取代的单环或稠合多环、芳族碳环(环结构具有的环原子均为碳)，每环优选具有5至12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)可被任选取代的部分饱和的双环芳族碳环部分，其中苯基和C_5-7环烷基或C_5-7环烯基稠合在一起以形成环状结构，例如四氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基(indanyl)。该基团可为末端基团或桥连基团。

″芳基烯基″表示芳基-烯基-，其中芳基和烯基如上所述。示例性芳基烯基包括苯基烯丙基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″芳基烷基″表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如上所述。芳基烷基优选含有C_1-5烷基部分。示例性芳基烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。该基团可为末端基团或桥连基团。

单独或作为基团的部分，″杂芳基″指含有芳环(优选5或6员芳环)的基团，其在芳环中具有一或多个杂原子作为环原子而剩余环原子为碳原子。适当杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的实例包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、异吲哚嗪(isoindolizine)、二苯并哌喃(xantholene)、氧硫杂蒽(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱(furazane)、吩噁嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-或8-喹啉基、1-、3-、4-或5-异喹啉基、1-、2-或3-吲哚基和2-或3-噻吩基。该基团可为末端基团或桥连基团。

″杂芳基烷基″表示杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基部分如上所述。杂芳基烷基优选含有低级烷基部分。示例性杂芳基烷基包括吡啶基甲基。该基团可为末端基团或桥连基团。

除非另有指定，否则作为基团″低级烷基″表示直链或支链脂族烃基团，其在链中可具有1至6个碳原子、更优选1至4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。该基团可为末端基团或桥连基团。

应了解式(I)所示化合物的家族包括异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体、互变异构体和处于″E″或″Z″构型异构体的几何异构体或E和Z异构体的混合物。亦应了解诸如非对映异构体、对映异构体和几何异构体等一些异构形式可由技术人员采用物理和/或化学方法分离。

所揭示实施方式的一些化合物可作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这种单一立体异构体、外消旋体及其混合物应属于所描述和主张的主旨的范围内。

另外，若适用，则式(I)应覆盖该化合物的溶剂化和未溶剂化的形式。因此，各式包括具有所指示结构的化合物，包括水合和非水合的形式。

除式(I)所示化合物外，各种实施方式的化合物包括这些化合物的药学上可接受的盐、前药、N-氧化物和活性代谢物及这些代谢物的药学上可接受的盐。

术语″药学上可接受的盐″指保留以上鉴定的化合物的所需生物活性的盐，包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)所示化合物的合适药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或有机酸制备。这些无机酸的实例包括盐酸、硫酸和磷酸。适当有机酸可选自有机酸之脂族、环脂族、芳族、杂环羧酸和磺酸类，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)所示化合物的适当药学上可接受的碱加成盐包括从锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制备的金属盐，和从诸如胆碱、二乙醇胺、吗啉等有机碱制备的有机盐。有机盐的其它实例为：铵盐，季盐，例如四甲基铵盐；氨基酸加成盐，例如甘胺酸和精胺酸的盐。关于药学上可接受的盐的其它信息见《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第19版，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1995。在药物为固体的情况中，技术人员应知道本发明化合物、药剂和盐可以存在不同结晶或多晶型形式，所有这些物质均应属于本发明和所示结构式的范围内。

″前药″表示可藉由代谢手段(例如藉由水解、还原或氧化)在体内转化为式(I)所示化合物的化合物。例如，含有羟基的式(I)所示化合物的酯前药可藉由水解在体内转化为母体分子。含有羟基的式(I)所示化合物的适当酯类为(例如)乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、顺丁烯二酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gestisates)、羟乙磺酸酯、二-对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。作为另一实例，含有羧基的式(I)所示化合物的酯前药可藉由水解在体内转化为母体分子。(酯前药的实例见F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18：379，1987所述)。

术语″治疗有效量″或″有效量″为足以实现有益或所需临床结果的用量。可以分一次或多次给药来给予有效量。有效量通常足以使疾病状态的进程减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟。

术语″正链″指接合一连接部分两端的直接链。述及本发明化合物时，烷氧基烷基为在正链中含有杂原子(在此情况下为氧原子)的杂烷基。酰氨基亦为杂烷基，但其在正链中不含有氧原子(其在正链中具有氮原子)。

术语″功能等价物″应包括本文所述具体蛋白激酶种类的变体。应知道激酶可具有各种同种型，使得虽然给定激酶同种型的一级、二级、三级或四级结构不同于原型激酶，但该分子保留了蛋白激酶的生物活性。同种型可从人群内正常等位基因突变产生，包括诸如氨基酸取代、删除、插入、截短或重复等突变。术语″功能等价物″还包括转录水平产生的变体。许多激酶(包括JAK2和CDK2)具有自转录突变产生的同种型。还知道FLT3具有因外显子跳跃产生的同种型。其它功能等价物包括翻译后修饰(例如糖基化)得到改变的激酶。

本发明的具体化合物包括以下：

本发明化合物具有抑制某些蛋白激酶活性的能力。本发明化合物直接且单独作用于激酶分子从而抑制生物学活性可能导致了抑制激酶活性的能力。然而，应知道该化合物还可至少部分作用于参与磷酸化过程的所讨论激酶的辅因子。例如，如果激酶是细胞周期蛋白依赖性的，诸如细胞周期蛋白A等辅因子参与磷酸根从ATP(亦认为其本身为辅因子)转移至底物分子。其它激酶辅因子包括离子种类(例如锌和钙)、脂质(例如磷脂酰丝氨酸)和二酰基甘油。

这些化合物可对各种蛋白激酶具有活性。蛋白激酶的一个合适家族为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶的实例为I组CMCG激酶。I组CMCG激酶的实例包括CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R。尤其关注的I组CMCG激酶为CDK2。

蛋白激酶的另一家族为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶的一实例为VII组蛋白酪氨酸激酶。VII组蛋白酪氨酸激酶的实例包括TYK2、JAK1、JAK2及HOP。尤其关注的VII组蛋白酪氨酸激酶为JAK2。JAK2蛋白激酶可包括一复现独特获得性纯系突变。如先前所述，在大部分真性红细胞增多(PV)患者和显著比例患有包括特发性血小板增多症(ET)和慢性特发性骨髓纤维化(IMF)等其它骨髓增生性疾病的患者中观察到此突变。典型突变为617位的缬胺酸至苯丙胺酸取代(V617F)。PV患者中此突变的发生率非常高(约78％的患者)。

蛋白酪氨酸激酶的另一实例为XIV组蛋白酪氨酸激酶。XIV组蛋白酪氨酸激酶的实例包括PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3及FLT4。尤其关注的XIV组蛋白酪氨酸激酶为FLT3。FLT3激酶可包含突变。实质性的实验和临床证据均支持FLT3突变在一些患者中AML的起始或维持中至关重要的假设。如免疫缺陷小鼠中不依赖于因子的生长转化和肿瘤形成所证明，FLT3的活化突变导致FLT3酪氨酸激酶活性的组成性活化，且可转化因子依赖性造血细胞。另外，用AML患者来源的FLT3 ITD(内部串连重复)cDNA经逆转录病毒转导原代鼠骨髓导致致死性骨髓增生综合征。此外，以FLT3 ITD经逆转录病毒转导来源于前髓细胞性白血病/视黄酸受体(PML-RAR)转基因小鼠的骨髓，导致当与接收模拟物转导的骨髓移植物的小鼠相比，该小鼠的急性前粒细胞(APL)样白血病发生率显著增加。申请人已证明，本文描述的激酶抑制剂能抑制包含其中在氨基酸位置592-601存在氨基酸VDFREYEYDH重复的ITD的FLT3。在本方法的更具体实施方式中，该FLT3包含内部串连重复。在一更特定实施例中，该内部串连重复为592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。

可采用本领域熟知的多种方式抑制蛋白激酶。例如，若需要体外抑制蛋白激酶，则可将适量的本发明化合物添加至含有该激酶的溶液中。如果需要在哺乳动物体内抑制激酶活性，激酶的抑制通常包括将该化合物给予含有该激酶的哺乳动物。

因此，本发明化合物抑制上述类型蛋白激酶的能力可用于多种应用。例入，这些化合物可用于抑制蛋白激酶。这些化合物还可用于治疗或预防哺乳动物的病症，其中抑制蛋白激酶和/或其辅因子可预防、抑制或改善该病症的病状或症状。

可藉由抑制蛋白激酶治疗的病症的实例包括：前列腺癌、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、T细胞白血病、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤、肌肉骨骼肿瘤和阿尔茨海默病。

可藉由抑制蛋白激酶治疗的其它病症包括以下病症，例如：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心脏肥大、肺动脉高压和视网膜退化。

可藉由抑制蛋白激酶治疗的其它病症包括：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓发育不良综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓单核细胞性白血病。

本发明化合物亦可用于制备治疗动物的病症的药剂，其中抑制蛋白激酶可预防、抑制或改善该病症的病状或症状。本发明化合物亦可用于制备治疗或预防激酶相关疾病的药剂。

激酶相关疾病的一实例为增生性疾病。在一具体实施方式中，该增生性疾病选自下组：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、急性B细胞白血病、白细胞增多、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤和肌肉骨骼肿瘤。

增生性疾病的一实例为癌症。癌症可为实体瘤。实体瘤可以是存在于以下器官或组织或从中转移的肿瘤：乳腺、卵巢、结肠、前列腺、子宫内膜、骨、皮肤、肺、肝、胰腺、子宫颈、脑、神经组织、淋巴组织、血管、膀胱和肌肉。

癌症的另一实例为血液癌症。血液癌症的实例包括急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病和B细胞淋巴瘤。

另一激酶相关疾病为心血管疾病。心血管疾病的实例包括充血性心力衰竭、局部缺血、血栓形成、心脏肥大和再狭窄。

另一激酶相关疾病为神经退化性疾病。神经退化性疾病可为阿尔茨海默病。

所揭示的化合物具有用于治疗增生性疾病的能力。该疾病的一实例为癌症。

给予人类属于式(I)所示的化合物可借助用于经肠给药的任何可接受模式(例如口服或经直肠)，或借助胃肠外给药，例如皮下、肌肉内、静脉内和真皮内途径。注射可为推注或经由持续或间歇输注。该活性化合物通常包含于药学上可接受的载剂或稀释剂中，其用量足以向患者递送治疗有效的剂量。在各种实施方式中，与正常细胞相比，该抑制剂化合物对例如癌肿瘤等快速增殖细胞可具有选择毒性或更具毒性。

本文所用的术语″癌″是应包括特征在于细胞不受控制的异常生长的大量疾病的通用术语。

应了解本发明化合物可用于治疗各种癌症，包括但不限于：包括尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等在内的骨癌，包括听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和其它脑肿瘤在内的脑及CNS肿瘤，脊髓肿瘤，乳腺癌，结肠直肠癌，晚期结肠直肠腺癌，包括肾上腺皮质癌、胰腺癌、垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤在内的分泌癌症，包括胃癌、食管癌、小肠癌、肝癌、外肝胆管癌(extra hepatic bile duct cancer)、胃肠类癌瘤(gastrointestinal carcinoid tumour)、胆囊癌在内的胃肠癌，包括睾丸癌、阴茎癌、前列腺癌在内的泌尿生殖器癌症，包括子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴户癌、妊娠滋养细胞癌、输卵管癌、子宫肉瘤在内的妇科癌症，包括口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉癌、咽下部癌(hypopharynx cancer)、正咽癌(orthopharynx cancer)、鼻癌、鼻旁癌(paranasalcancer)、鼻咽癌在内的头部和颈部癌症，包括儿童白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、浆细胞性白血病、骨髓瘤在内的白血病，包括骨髓异常增生综合征、骨髓增生性疾病、再生障碍性贫血、范可尼贫血(Fanconi anaemia)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstroms Macroglobulinemia)在内的血液病症，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌在内的肺癌，包括霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤在内的淋巴瘤，包括成视网膜细胞瘤、眼内黑色素瘤在内的眼癌，包括黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、默克尔细胞癌(merkel cell cancer)在内的皮肤癌症，诸如儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波西肉瘤等软组织肉瘤，包括肾癌、威尔曼瘤(Wilms tumour)、膀胱癌、尿道癌和移行细胞癌(transitional cell cancer)在内的泌尿系统癌症。可由本发明化合物治疗的示例性癌症包括诸如骨髓增生性疾病(特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、骨髓异常增生综合征、浆细胞病症、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤等血液癌症；诸如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和阴户癌、子宫内膜增生等妇科癌症；诸如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌等胃肠道癌；诸如前列腺癌、肾和肾脏癌等泌尿道癌；泌尿膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；诸如黑色素瘤等皮肤癌；诸如成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤(ependynoma)、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤(menigioma)、星形细胞瘤、少突神经胶瘤等脑肿瘤；诸如鼻咽癌、喉癌等头部和颈部癌症；诸如肺癌(NSCLC和SCLC)、间皮瘤等呼吸道癌症；诸如成视网膜细胞瘤等眼睛疾病；诸如骨肉瘤、肌肉骨骼肿瘤等肌肉骨骼疾病；鳞状细胞癌和纤维瘤。

可藉由本发明化合物治疗的示例性癌症包括但不限于：膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、结肠癌、胃癌、神经母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、前列腺癌和肺癌。

可藉由本发明化合物治疗的示例性癌症为结肠癌、结肠直肠癌、胰腺癌和子宫颈癌。

可藉由本发明化合物治疗的其它示例性癌症包括但不限于：B细胞淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤)、白血病(例如急性前髓细胞性白血病、红白血病)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和外周T细胞淋巴瘤。

可藉由本发明化合物治疗的其它示例性癌症包括实体瘤和血液恶性疾病。

由于它们抑制JAK2，可以预计本发明化合物亦可用于治疗各种骨髓增生性疾病，包括真性红细胞增多、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化。

本发明化合物在使用时可以使得该化合物生物可利用的任何形式或模式给予。制备制剂领域的技术人员可视所选化合物的具体性质、待治疗的病症、待治疗病症的阶段和其它相关状况不难选择给药的适当形式和模式。我们推荐读者参考《雷明顿药物科学》，第19版，马克出版公司(1995)以获得其它信息。

本发明化合物可单独给予或与药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合成药物组合物的形式给予。虽然本发明化合物本身有效，但通常以其药学上可接受的盐形式给予，因为这些形式通常更稳定、更容易结晶且具有更高的溶解度。

然而，这些化合物通常以视所需给药模式而配制的药物组合物形式使用。因此，在另一实施方式中，本发明提供包括式(I)所示化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。可采用本领域熟知的技术制备这些组合物。

在其它实施方式中，本发明提供一种药物包或试剂盒，其装有一或多个填充有本发明药物组合物的一种或多种成份的容器。在这种药物包或试剂盒中可装有含单位剂量的药物的容器。这些试剂盒可装有含有效药物的组合物，所述组合物可以是浓缩物(包括冻干组合物)，其可先作进一步稀释再使用或可提供使用浓度的组合物，其中这些小瓶可装有一份或多份剂量。为便利起见，试剂盒中可以无菌小瓶提供单一剂量，从而使得医师可直接利用这些小瓶，其中这些小瓶装有所需用量和浓度的药物。这些容器还可贴有各种书写材料，例如使用说明书或管理药物或生物产品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的通知，该通知反映该机构批准用于人类给药的生产、使用或销售。

本发明化合物可与一种或多种其它抗癌药物和/或方法(例如外科手术、放疗)联用或给药，以治疗所述病症/疾病。可用同一制剂或用不同制剂给予诸组份。若用不同制剂给药，则本发明化合物可与其它药物依次或同时给予。

除能与一种或多种包括抗癌药物在内的其它药物联合给予外，本发明化合物可用于组合疗法中。当实行此时，通常彼此组合给予这些化合物。因此可同时(作为组合制剂)或依次给予一种或多种本发明化合物以实现所需作用。如果各化合物的治疗情况不同，尤其需要这样以使该两种药物的组合效应能改善治疗结果。

用于胃肠外注射的本发明药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液和无菌粉末，从而能先重建成无菌可注射溶液或分散液再使用。适当的水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和诸如油酸乙酯等可注射有机酯。例如，通过使用诸如卵磷脂等包衣材料，在分散液情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂可维持适当的流动性。

这些组合物亦可含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂等佐剂。包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物作用。亦可需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过包含诸如单硬脂酸铝和明胶等延迟吸收的物质实现可注射药物形式的延长吸收。

若需要，且出于更有效分布目的，可将该化合物掺入诸如聚合物基质、脂质体和微球体等缓释或靶向递送系统。

可通过，例如用细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂使可注射制剂灭菌，可先将所述组合物溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中再使用。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种诸如柠檬酸钠或磷酸氢二钙等惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂和/或以下物质混合：a)填充剂或增补剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、锭剂和丸剂情况下，该剂型亦可包含缓冲剂。

亦可使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇等聚合物将类型相似的固体组合物在软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。

可用包衣和壳，例如药物配制领域熟知的肠衣或其它包衣来制备片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型。它们可任选含有遮光剂，还可以是只在或优先在肠道的某部分(任选)以延迟方式释放活性成份的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

若需要，且出于更有效分布目的，可将该化合物掺入诸如聚合物基质、脂质体和微球体等缓释或靶向递送系统。

若适用，这些活性化合物与一种或多种上述赋形剂还可采用微囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯和它们的混合物。

除惰性稀释剂外，这些口服组合物亦可包含诸如湿润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。

除活性化合物外，悬浮液可含有诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及它们的混合物等悬浮剂。

用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过混合本发明化合物与诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(它们在室温为固态但在体温下为液态，因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物)等适当的无刺激赋形剂或载剂而制备。

用于本发明化合物局部给药的剂型包括粉末、贴剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。

所给予的化合物量优选能治疗和降低或减缓该病症。主治医师采用常规技术和观察在类似状况下获得的结果不难确定治疗有效量。在确定治疗有效量中，应考虑数个因素，包括但不限于：动物种类、体积、年龄和总体健康状况、所涉及的具体病症、病症严重度、患者对治疗的反应、所给予的具体化合物、给药模式、所给予制剂的生物可用度、所选剂量疗法、其它药剂的使用和其它相关状况。

优选的剂量是每天每公斤体重约0.01至300mg范围。更优选的剂量是每天每公斤体重0.1至100mg范围，更优选每天每公斤体重0.2至80mg，更优选每天每公斤体重0.2至50mg。每天可分多个亚剂量给予适当剂量。

如上所述，这些实施方式的化合物可用于治疗增生性疾病。这些细胞增生性疾病或病症的实例包括癌症(包括任何癌转移)、银屑病和诸如再狭窄等平滑肌细胞增生性疾病。本发明化合物尤其可用于治疗诸如乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头部和/或颈部癌或肾脏癌、胃癌、胰腺癌和脑癌等肿瘤，以及诸如淋巴瘤和白血病等血液恶性疾病。另外，本发明化合物可用于治疗用其它抗癌药物治疗难治愈的增生性疾病，和用于治疗诸如白血病、牛皮癣和再狭窄等过度增生性病症。在其它实施方式中，本发明化合物可用于治疗初癌病症或增生，包括家族性腺瘤性息肉病、结肠腺瘤性息肉、骨髓异常增生、子宫内膜发育不良、具有异形型的子宫内膜增生、子宫颈发育不良、阴道上皮瘤、良性前列腺增生、喉乳头瘤、光化性和阳光性角化病、脂溢性角化病和角化棘皮瘤。

                嘧啶大环的合成

如上所述，本发明提供合成式(I)所示化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供下式所示化合物：

其中R¹、R²、R^a、R^b、Z²、Ar¹、Ar²、X¹和X²如上所定义；

(b)使该化合物经环合复分解反应；

(c)任选使因此形成的双键反应以形成环烷基。

本发明方法涉及将上式所示的二烯化合物环化，该二烯化合物可采用本领域熟知的工艺或以下详述的方法产生。精确选择用于产生环化所用二烯的方法将视所选二烯而定，技术人员能作出这种选择。化合物可以其游离形式反应，但通常其首先经转化为适当的酸式盐。如上所讨论，酸式盐为熟知的，其中发现盐酸盐和三氟乙酸盐尤其适合。

一旦如上所述获得了适当的上式所示二烯，接着采用标准条件使其经环合复分解反应。熟知数种催化剂适于环合复分解反应，包括数种钌催化剂。适当的钌催化剂包括用于烯烃复分解反应中的钌催化剂，例如格鲁布斯催化剂(Grubb′s catalyst)(第一和第二代)、荷维达氏催化剂(Hoveyda′scatalyst)(第一和第二代)和诺兰氏催化剂(Nolan′s catalyst)。在各实例中，可能需要对反应条件作出适当调整以允许发生环合反应。在一具体实施方式中，该催化剂为格鲁布斯第二代催化剂。

如上所述，可用于复分解环化作用步骤的钌催化剂为熟知催化剂，其可通过已知合成技术获得。例如，适当的钌催化剂可参见，例如以下参考文献：

Organometallics 2002，21，671；1999，18，5416；和1998，17，2758；

J.Am.Chem.Soc.2001，123，6543；1999，121，791；1999，121，2674；2002，124，4954；1998，120，2484；1997，119，3887；1996，118，100；和1996，118，9606；

J.Org.Chem.1998，63，9904；和1999，64，7202；

Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，2685；1995，34，2038；2000，39，3012及2002，41，4038；

美国专利第5,811,515号；第6,306,987 B1号；和第6,608,027 B1号。

本领域技术人员清楚二烯与催化剂之比可广泛变化。然而适当比率为100∶1至1∶1。尤其适当的比率为20∶1至2∶1。更具体的比率为20∶1至10∶1。

环合复分解反应步骤可在宽温度范围上进行，其中通常根据进行环合的二烯、反应时间和所选催化剂来选择温度范围。在一个实施方式中，20至200℃的温度进行该反应。在另一实施方式中，温度为30至120℃。在另一实施方式中，温度处于30至50℃范围内。在一具体实施方式中，温度为40℃。

环合步骤可在不干扰反应的任何适当的非干扰性溶剂存在下进行。本领域技术人员不难选择不干扰反应的适当溶剂，然而适当溶剂的实例包括：例如正戊烷、正己烷或正庚烷等烷烃，诸如苯、甲苯或二甲苯等芳族烃，诸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或二氯乙烷等氯化烃，诸如四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、3-甲基-四氢呋喃、环戊基甲基醚、甲基叔丁基醚、甲醚、乙醚或二噁烷和甲醇等醚溶剂。具体溶剂的一实例为二氯甲烷。

环合复分解反应步骤可在溶剂中各种范围的二烯稀释液中进行，其中二烯与稀释剂的比率以重量计通常为1∶4000至1∶25的范围内。在另一实施方式中，该比率以重量计为1∶200至1∶50。

环烷基化步骤可使用本领域熟知的任何环烷基化剂进行。环丙烷基化剂(cocylopropanation agent)是合适环烷基化剂的例子。环丙基化剂的实例是本领域熟知的，包括重氮甲烷和卡宾。这些试剂的用途是本领域熟知的，本领域技术人员能进行此类反应。

环烷基化反应通常在诸如乙腈、乙酸乙酯/己烷混合物、乙酸乙酯、四氢呋喃、醚、甲苯、丙酮、四氯化碳和二氯甲烷或它们的混合物等非干扰性溶剂中进行。本领域技术人员应知道事实上各种溶剂均适用于实施本发明反应。在具体状况中，可藉由使用上述和其它溶剂的试验和实验来确定最佳溶剂。

可采用下述反应途径和合成方案，利用本领域可用的技术，使用不难获得的起始材料制备各实施方式的试剂。以下实施例中详细描述各实施方式的具体化合物的制备，但技术人员将认识到所述化学反应不难适应于制备各实施方式的许多其它药剂。例如，可通过本领域技术人员熟知的改进成功地合成非例示性化合物，例如通过适当保护干扰基团、改为本领域已知的其它适当试剂或常规改变反应条件。有机合成中适当保护基团的清单可见T.W.Greene的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，约翰威立父子公司(John Wiley & Sons)，1991。或者，应认识到本文所揭示或本领域已知的其它反应适用于制备各实施方式的其它化合物。

可用于合成化合物的试剂可根据本领域已知的技术获得或制备。

在下述的实例中，除非另外指示，否则以下描述中所有温度以摄氏度为单位，且除非另外指出，否则所有部分和百分比以重量计。

各种起始材料和其它试剂自诸如阿尔德里奇化学品公司(AldrichChemical Company)或兰开斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis Ltd.)等化学供货商购得，除非另有说明，否则不经进一步纯化使用。四氢呋喃(THF)和N，N二甲基甲酰胺(DMF)自阿尔德里奇公司(Aldrich)以SureSeal瓶购得，收到即可使用。除非另外指出，否则所有溶剂采用本领域的标准方法纯化。

以下反应在氮、氩的正压下或使用干燥管，于室温(除非另外表明)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶装有橡胶隔片用于经由注射器引入物质和试剂。玻璃器具经烘箱干燥和/或加热干燥。在硅胶60F 254玻璃板(E Merck(0.25mm))上进行分析薄层层析，以适当溶剂比率(v/v)洗脱。通过TLC检定反应，由起始材料的消耗来判断终止。

TLC板经由UV吸收或使用对茴香醛喷雾试剂或磷钼酸试剂(阿尔德里奇化学品公司，乙醇配制20重量％)(热活化)或在碘室中染色来观察。通常用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍，接着使用以体积计25％萃取体积(除非另外说明)的所示水性溶液洗涤进行后处理。产物溶液经无水硫酸钠干燥后过滤，经旋转式汽化器减压蒸发溶剂，真空移除溶剂时应注意。除非另外表明，否则快速柱层析(flash column chromatography)[Still等，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]使用E墨克(Merck)级快速硅胶(flash silica)(47-61mm)，硅胶∶粗材料比率为约20∶1至50∶1。在所示压力或于环境压力下进行氢解作用。

于400MHz操作Bruker仪器以记录¹H NMR谱，于100MHz操作记录¹³C-NMR谱。使用氯仿作为参比标准品(7.27ppm和77.00ppm)或使用CD₃OD(3.4和4.8ppm及49.3ppm)作为参比标准品或适当时利用四甲基硅烷内标(0.00ppm)，获得CDCl₃溶液的NMR谱(以ppm为单位报导)。若需要可使用其它NMR溶剂。当报导峰多样性时，使用以下缩写：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝加宽，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰峰。当给出耦合常数时，以赫兹为单位报导。

采用LC/MS以ESI或APCI获得质谱。所有熔点均未经修正。

所有终产物的纯度大于90％(经由HPLC，220nm和254nm波长)。

以下实施例用于说明所揭示的实施方式，不应理解为仅限于这些实施例。除以下描述的那些化合物外，其它化合物可采用以下描述的反应方案或其适当的改变或改进来制备。

通用合成方案

方案1是概述制备通式(VIIIa)和(IXa)所示本发明化合物的通用合成方案，其中通式(VIIIa)和(IXa)所示化合物是其中X¹和X²为在正链中含有至少一个氧原子的杂烷基，并且Ar¹和Ar²为亚苯基(phenylene)的本发明化合物。通过适当改变所用的试剂和起始材料可改变该通用方案，从而能产生X¹、X²、Ar¹和Ar²值不同的其它本发明化合物。技术人员不难作出此等改变。式(VIIIa)所示化合物可与适当试剂反应以产生式(IXa)所示的相关环丙基类似物。

如方案1所示，使在铃木(Suzuki)偶联条件下用经适当官能化的(IIa)型硼酸处理适当取代的2，4-二氯嘧啶(Ia)获得(IIIa)型联芳基化合物，其在诸如Cs₂CO₃等碱的存在下用烯丙基溴化物(IV)处理获得(Va)型烯丙基化合物。分别用适当的L和L¹基团官能化式(IIIa)所示化合物和式(IVa)所示化合物，从而在反应后产生所需的X¹基团。改变基团L及L¹的种类不难获得本发明所涵盖的各种不同的X¹基团。在标准条件下用适当官能化的苯胺(VIa)取代产生末端烯烃(VIIa)，这是预备用于环合复分解反应(RCM)的关键中间体。再次，选择适当取代的苯胺(VIa)可获得本发明所涵盖的各种可能的X²基团。使用格鲁布斯第2代催化剂RCM产生顺式-和反式-异构体的混合物(VIIIa)，其可通过层析分离。(IXa)型化合物可通过标准条件下的环丙基化获得。

方案1

通过改变起始材料的种类，可设计X¹和X²的多种不同组合，进而产生多种不同取代形式的Ar¹和Ar²。在所示方案中，Ar¹和Ar²均表示苯基部分，然而采用与方案1所述类似的化学方法可获得其它芳基。合成式VIIIa化合物的多种类似物的合成方案如下详述。

XVIIIb和XVIIIc的合成

方案2说明用于制备式(XVIIIb和XVIIIc)所示化合物的方法，其可通过类似程序，例如选择适当起始材料来制备。

再次，在铃木偶联条件下使市售2，4-二氯嘧啶(Ia)与(XIIa)型硼酸偶联产生(XIIIa)型联芳基化合物，其在诸如Cs₂CO₃等碱的存在下用烯基溴化物(XIV)处理产生(XVa)型不饱和醚。在标准条件下用苯胺(XVIb或XVIc)取代产生末端烯烃(XVIIb或XVIIc)，这是预备用于环合复分解反应(RCM)的关键中间体。使用格鲁布斯第2代催化剂RCM产生(XVIIIb或XVIIIc)。(XIXb)型化合物通过标准条件下的环丙基化获得。

方案2

中间体XVIb的合成

通过用烯丙基溴化物(IVa1)烷基化相应的醇(通过硼氢化钠还原醛(XX)制备)，然后用SnCl₂还原硝基官能团而从硝基-醛(XX)获得苯胺(XVIb)。

中间体XVIc的合成

通过用烯丙基溴化物(Iva1)烷基化，然后通过SnCl₂还原而从3-硝基苯酚获得苯胺(XVIc)。

XVIIId的合成

方案3说明制备式(XVIIId)所示化合物所用的方法，其可通过类似的方法(例如通过选择适当的起始材料)制备。

方案3

在铃木偶联条件下使市售2，4-二氯嘧啶(Ia)与(XIId)型硼酸偶联产生(XIIIc)型联芳基化合物，其在诸如Cs₂CO₃等碱的存在下用烯丙基溴化物(XIVc)处理获得(XVd)型烯丙基醚。在标准条件下用苯胺(XVIb)取代产生末端烯烃(XVIId)，这是预备用于环合复分解反应(RCM)的关键中间体。使用格鲁布斯第2代催化剂RCM获得(XVIIId)。(XIXd)型化合物通过标准条件下的环丙基化获得。

XVIIIe-i的合成

含有连接至嘧啶系统的五员杂环的大环可通过XVIIId所述的相似方法，从其它硼酸开始制备。以下结构XVIIIe-i为此类化合物的代表。

流程4

方案4说明XVIIIe、XVIIIf、XVIIIg和XVIIIh型化合物的制备。在铃木偶联条件下使市售2，4-二氯嘧啶(Ia)与(XIIe-i)型硼酸偶联产生(XIIIe-i)型联芳基化合物，其在诸如Cs₂CO₃等碱的存在下用烯丙基溴化物(XIVc)处理产生(XVe-h)型烯丙基醚。在标准条件下使苯胺(XVIb)反应接着用格鲁布斯第2代催化剂进行环合复分解反应(RCM)，从而产生所需产物(XVIIIe-i)。

合成(XVIIIb)型化合物的代表性方法

3-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯酚(XIIIa1)

向中(Ia)(1.0g，6.71mmol)和(XIIa1)(1.1g，8.05mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的脱气溶液中依次加入水性Na₂CO₃(1.06g，10.06mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.387g，0.335mmol)。将所得混合物于80-85℃搅拌4小时，冷却至0℃，用饱和NH₄Cl猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取产物三次，用盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩。粗混合物经柱(EtOAc/己烷)纯化以产生0.450g(XIIIa1)。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 207([M+H]⁺)；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.74(s，1H)，9.23(d，1H)，8.83(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.35(t，1H)，6.94-6.99(m，1H)。

4-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-2-氯-嘧啶(XVa1)

在室温向干燥DMF(10mL)中的(XIIIa1)(2.0g，9.68mmol)和(XIV)(7.8g，5.80mmol)的混合物中加入碳酸铯(14.19g，43.55mmol)，40℃搅拌所得混合物6小时。将反应混合物冷却至0℃，用H₂O猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取产物三次，依次用H₂O和盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩以产生油状物，通过柱(EtOAc/己烷)纯化获得1.61g(XVa1)。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 261([M+H]⁺)；¹H NMR(400MHz，DMSO d₆)：δ8.82(d，1H)，8.12(d，1H)，7.77(d，1H)，7.70(br s，1H)，7.48(t，1H)，7.18(dd，1H)，5.86-5.98(m，1H)，5.16-5.24(m，1H)，5.09-5.13(m，1H)，4.13(t，2H)，2.49-2.56(m，2H)。

(3-硝基-苯基)-甲醇(XXIb)

室温下向(XXb)(5g，33.1mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入NaBH₄(1.25g，33.1mmol)，所得混合物搅拌30分钟。反应混合物用水猝灭。用CH₂Cl₂萃取产物三次，依次用H₂O和盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩以产生(不经纯化)5g化合物(XXIb)。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 154([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.27(s，1H)，8.17(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.57(t，1H)，4.85(s，2H)，2.07(s，1H)。

1-烯丙基氧基甲基-3-硝基-苯(XXIIb)

室温下向(XXIb)(5g，32.6mmol)和烯丙基溴化物(11.3ml，130.4mmol)的混合物中加入KOH(3.65g，65.2mmol)和TBAI(602mg，1.63mmol)，40℃将所得混合物搅拌过夜。冷却反应混合物，用H₂O猝灭。用CH₂Cl₂萃取产物三次，依次用H₂O和盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩获得油状物，通过柱(EtOAc/己烷：9/1)纯化获得6.3g(XXIIb)。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 194([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.27(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.73(dd，1H)，7.57(t，1H)，6.01(m，1H)，5.38(m，1H，)，5.29(m，1H，)，4.65(s，2H)，4.13(dt，2H)。

3-烯丙基氧基甲基-苯基胺(XVIb1)

室温下向(XXIIb)(10g，51.75mmol)的MeOH/CH₂Cl₂(1∶1，150mL)溶液中加入SnCl₂.2H₂O(46.7g，207mmol)，所得混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用饱和Na₂CO₃猝灭反应。用CH₂Cl₂萃取产物三次，依次用H₂O和盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩获得油状物，通过柱(EtOAc/己烷：5/1)纯化获得6.80g(XVIb1)，产率为80％。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 164([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ7.17(t，1H)，6.79(m，2H)，6.68(d，1H)，5.95-6.06(m，1H)，5.33(m，1H)，5.29(m，1H)，4.49(s，2H)，4.06(m，2H)，3.38(s，2H)。

(3-烯丙基氧基甲基-苯基)-[4-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(XVIIb1)

室温下向正丁醇(15mL)中的(XVa1)(100mg，0.38mmol)和(XVIb1)(93.9mg，0.57mmol)的混合物中加入1N HCl(1.0mL)，100℃搅拌所得混合物过夜。将反应混合物冷却至0℃，用H₂O猝灭反应。产物用CH₂Cl₂萃取产物三次，依次用饱和的NaHCO₃和盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩获得油状物，通过柱(EtOAc/己烷)纯化获得70mg(XVIIb1)，产率为47％。¹H NMR(CDCl₃)δ8.38(d，1H)，7.59-7.62(m，3H)，7.58(d，1H)，7.41(s，1H)，7.32(t，1H)，7.26(t，1H)，7.08(d，1H)，6.96-6.98(m，2H)，5.80-5.94(m，2H)，5.25(m，1H)，5.10-5.15(m，2H)，5.06(m，1H)，4.48(s，2H)，4.04(t，2H)，3.99(m，2H)，2.50(m，2H)。

大环实例1(化合物1)

室温下向(XVIIb1)(20mg，0.05mmol)和TFA(14mg，0.125mmol)的CH₂Cl₂(200mL)脱气溶液中加入格鲁布斯第2代催化剂(7mg，0.005mmol)。所得混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并减压浓缩获得油状物，通过制备型HPLC纯化获得9mg(1)。254nm的HPLC纯度：95％；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 360([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ11.75(s，1H)，8.38(m，1H)，8.18(d，1H)，7.92(m，1H)，7.41-7.42(m，1H)，7.30(t，1H)，7.23(d，1H，CH)，7.10-7.20(m，3H)，5.61-5.73(m，2H，J_反＝16.0Hz)，4.51(s，2H)，4.11(t，2H)，4.08(d，2H)，2.48(q，2H)。

合成(XVIIIc)型化合物的代表性方法

1-烯丙基氧基-3-硝基-苯(XXIIc)

采用与化合物(XXIIb)所述相同的方法获得化合物(XXIIc)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 180([M+H]⁺)。

3-烯丙基氧基-苯基胺(XVIc1)

采用与化合物(XVIb1)所述相同的方法获得化合物(XVIc1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 150([M+H]⁺)。

(3-烯丙基氧基-苯基)-[4-(3-丁-3-烯氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-胺(XVIIc1)

采用与化合物(XVIIb1)所述相同的方法获得化合物(XVIIc1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 374([M+H]⁺)。

大环实例2(化合物12)

采用与化合物(1)所述相同的方法获得化合物(12)，254nm的HPLC纯度为：99％；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 346([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ11.30(s，1H)，8.29(d，1H)，8.21(t，1H)，8.11(t，1H)，7.57(d，1H)，7.48(t，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，6.95(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.02-6.08(m，1H，CH＝，J_反＝11Hz)，5.87-5.93(m，1H，CH＝，J_反＝11Hz)，4.78(d，2H)，4.29(t，2H)，2.63-2.68(m，2H)。

合成(XVIIId)型化合物的代表性方法

[3-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯基]-甲醇(XIIIa2)

采用与化合物(XIIIa1)所述相同的方法获得化合物(XIIIa2)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 221([M+H]⁺)。

4-(3-烯丙基氧基甲基-苯基)-2-氯-嘧啶(XVa2)

采用与化合物(XVa1)所述相同的方法获得化合物(XVa2)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 271([M+H]⁺)。

2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯甲醛(XXId)

室温下向干燥DMF(15mL)中的(XXd)(1.0g，5.98mmol)和溴氯乙烷(996L，11.96mmol)的混合物中加入碳酸钾(1.64g，11.96mmol)，60℃将所得混合物搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，用H₂O猝灭反应。产物用CH₂Cl₂萃取三次，依次用H₂O和盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩获得1.29g黄色固体(XXId)，产率为94％。LC-MS(ESI正离子模式)m/z229([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.56(s，1H)，8.78(d，1H)，8.50(dd，1H)，7.15(d，1H)，4.54(t，2H)，3.99(t，2H)。

[2-(2-氯-乙氧基)-5-硝基-苯基]-甲醇(XXIId)

采用与化合物(XXIb)所述相同的方法获得化合物(XXIId)。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 232([M+H]⁺)。

2-烯丙基氧基甲基-1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯(XXIIId)

采用与化合物(XXIIb)所述相同的方法获得化合物(XXIIId)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 272([M+H]⁺)。

1-[2-(2-烯丙基氧基甲基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷(XXIVd)

向(XXIIId)(1g，3.68mmol)的DMA(10mL)溶液中加入吡咯烷(0.61mL，7.36mmol)，60℃将所得混合物搅拌过夜。反应混合物用水猝灭。产物用CH₂Cl₂萃取三次，依次用H₂O和盐水洗涤合并的有机萃取物，Na₂SO₄干燥并减压浓缩获得(不经纯化)750mg化合物(XXIVd)，其产率为70％。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 307([M+H]⁺)。

3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(XVIb2)

采用与化合物(XVIb)所述相同的方法程序获得化合物(XVIb2)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 277([M+H]⁺)。

[4-(3-烯丙基氧基甲基-苯基)-嘧啶-2-基]-[3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺(XVIId1)

采用与化合物(XVIIb1)所述相同的方法获得化合物(XVIId1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 501。

大环实例3(化合物13)

采用与化合物(1)所述相同的方法获得化合物(13)，254nm的HPLC纯度为：99％；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 473([M+H]⁺)；¹H NMR(MeOD-d₄)δ8.79(d，1H)，8.46(d，1H)，8.34-8.31(m，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.62-7.49(m，2H)，7.35(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，5.98-5.75(m，2H，2x＝CH)，4.67(s，2H)，4.67(s，2H)，4.39-4.36(m，2H)，4.17(d，2H)，4.08(d，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.70(t，2H)，2.23-2.21(m，2H)，2.10-2.07(m，2H)。

大环实例4(化合物53)

0℃向(13)(0.02g)的CH₂Cl₂(2mL)二噁烷混合物(1mL)溶液中加入5摩尔％Pd(OAc)₂。接着缓慢加入新鲜制备的CH₂N₂的醚溶液。所得混合物于0℃搅拌3小时。接着将反应混合物减压浓缩获得油状物，通过制备型HPLC纯化获得0.005g(53)。(CDCl₃)δ8.78(br s，1H)，8.63(br s，1H)，8.42(d，1H)，7.79(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(t，1H)，7.18(d，1H)，6.83(m，2H)，5.12(d，1H)，4.87(d，1H)，4.72(d，1H)，4.61(d，1H)，4.14-4.19(m，2H)，4.03-4.07(m，2H)，2.99(t，2H)，2.81-2.86(m，1H)，2.74(br s，4H)，2.66-2.71(m，1H)，1.81-1.86(m，4H)，1.04-1.15(m，2H)，0.28-0.33(m，1H)，0.15-0.20(m，1H)。

合成(XVIIIe)型化合物的代表性方法

5-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-甲醛(XIIIe1)

向1，4-二噁烷溶液中加入2，4-二氯嘧啶，将该反应(体系)抽真空并用N₂吹扫。接着加入dppf催化剂([1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))，再次将该体系抽真空并用N₂吹扫。然后依次加入(XIIe1)和饱和的碳酸氢盐溶液，85℃在N₂气氛中将该溶液搅拌1小时。将溶液冷却，经硅藻土过滤并用DCM洗涤三次。以水萃取DCM层。以DCM萃取水层并用Na₂SO₄干燥所有DCM层，真空除去(溶剂)。粗产物通过用己烷配制的40％乙酸乙酯洗脱的快速层析纯化以产生浅黄色固体(XIIIe1)(50％)。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 225([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ10.64(s，1H)，8.68(d，1H)，7.66(m，2H)，7.57(d，1H)。

[5-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-甲醇(XIIIe2)

采用化合物(XXIb)所述相同的方法获得化合物(XIIIe2)，其产率为90％。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 227([M+H]⁺)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.62(d，1H)，7.55(m，2H)，7.25(d，1H)，4.83(s，2H)，4.68(bs，1H)。

4-(5-烯丙基氧基甲基-噻吩-2-基)-2-氯-嘧啶(XVe1)

采用与化合物(XXIIb)所述相同的方法获得化合物(XVe1)，其产率为80％。LC-MS(ESI正离子模式)m/z 267([M+H]⁺)。

[3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-烯丙基氧基甲基-噻吩-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(XVIIe1)

采用与化合物(XVIIb1)所述相同的方法获得化合物(XVIIe1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 507。

大环实例5(化合物48)

采用与化合物(1)所述相同的方法获得化合物(48)，254nm的HPLC纯度为：100％；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 479([M+H]⁺)；¹H NMR(MeOD-d₄)：δ8.66(d，1H)，8.32(d，1H)，7.81(d，1H)，7.27(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.08(dt，1H，CH，J＝4.4Hz，J_反＝15.6Hz)，5.98(dt，1H，CH，J＝4.6Hz，J_反＝15.6Hz)，4.61(s，2H)，4.38(t，2H)，4.18(d，4H)，3.81(br s，2H)，3.69(t，2H)，3.37-3.35(m，2H)，2.22-2.08(m，6H)。

合成(XVIIIf)型化合物的代表性方法

5-(2-氯-嘧啶-4-基)-呋喃-2-甲醛(XIIIf1)

采用与化合物(XIIIe1)所述相同的方法获得化合物(XIIIf1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 209([M+H]⁺)。

[5-(2-氯-嘧啶-4-基)-呋喃-2-基]-甲醇(XIIIf2)

采用与化合物(XXIb)所述相同的方法获得化合物(XIIIf2)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 211([M+H]⁺)。

4-(5-烯丙基氧基甲基-呋喃-2-基)-2-氯-嘧啶(XVf1)

采用与化合物(XXIIb)所述相同的方法获得化合物(XVf1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 251([M+H]⁺)。

[4-(5-烯丙基氧基甲基-呋喃-2-基)-嘧啶-2-基]-[3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-苯基]-胺(XVIIf1)

采用与化合物(XVIIb1)所述相同的方法获得化合物(XVIIf1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 491。

大环实例6(化合物38)

采用与化合物(1)所述相同的方法获得化合物(38)，254nm的HPLC纯度为：99％；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 463([M+H]⁺)；¹H NMR(MeOD-d₄)δ8.90(d，1H)，8.33(d，1H)，7.37(d，1H)，7.17(d，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.04(d，1H)，6.67(d，1H)，6.04(dt，1H，CH，J＝5.2Hz，J_反＝15.8Hz)，5.96(dt，1H，CH，J＝5.0Hz，J_反＝15.8Hz)，4.65(s，2H)，4.62(s，2H)，4.37(t，2H)，4.14(d，2H)，4.09(d，2H)，3.81(br s，2H)，3.66(t，2H)，3.33(s，2H)，2.21-1.98(m，4H)。

合成(XVIIIg1)型化合物的代表性方法

4-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-甲醛(XIIIg1)

采用与化合物(XIIIe1)所述相同的方法获得化合物(XIIIg1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 225([M+H]⁺)。

[4-(2-氯-嘧啶-4-基)-噻吩-2-基]-甲醇(XIIIg2)

采用与化合物(XXIb)所述相同的方法获得化合物(XIIIg2)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 227([M+H]⁺)。

4-(5-烯丙基氧基甲基-噻吩-3-基)-2-氯-嘧啶(XVg1)

采用与化合物(XXIIb)所述相同的方法获得化合物(XVg1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 267([M+H]⁺)。

[3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[4-(5-烯丙基氧基甲基-噻吩-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(XVIIg1)

采用与化合物(XVIIb1)所述相同的方法获得化合物(XVIIg1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 507。

大环实例7(化合物52)

采用与化合物(1)所述相同的方法获得化合物(52)，254nm的HPLC纯度为：99％；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 479([M+H]⁺)；¹H NMR(MeOD-d₄)：δ9.03(d，1H)，8.86(d，1H)，8.81(d，1H)，8.26(s，1H)，7.81(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.56-7.51(m，1H)，6.38(dt，1H，CH，J＝5.7Hz，J_反＝15.7Hz)，6.31(dt，1H，CH，J＝5.4Hz，J_反＝15.7Hz)，5.24(s，2H)，5.14(s，2H)，4.86(t，2H)，4.65(d，2H)，4.54(d，2H)，4.29(br s，2H)，4.18(t，2H)，3.84-3.83(m，2H)，2.80-2.48(m，4H)。

合成(XVIIIh1)型化合物的代表性方法

4-(2-氯-嘧啶-4-基)-呋喃-2-甲醛(XIIIh1)

采用与化合物(XIIIe1)所述相同的方法获得化合物(XIIIh1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 209([M+H]⁺)。

[4-(2-氯-嘧啶-4-基)-呋喃-2-基]-甲醇(XIIIh2)

采用与化合物(XXIb)所述相同的方法获得化合物(XIIIh2)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 211([M+H]⁺)。

4-(5-烯丙基氧基甲基-呋喃-3-基)-2-氯-嘧啶(XVh1)

采用与化合物(XXIIb)所述相同的方法获得化合物(XVh1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 251([M+H]⁺)。

[4-(5-烯丙基氧基甲基-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基]-[3-烯丙基氧基甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-胺(XVIIh1)

采用与化合物(XVIIb1)所述相同的方法获得化合物(XVIIh1)；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 491。

大环实例8(化合物50)

采用与化合物(1)所述相同的方法获得化合物(50)，254nm的HPLC纯度为：99％；LC-MS(ESI正离子模式)m/z 463([M+H]⁺)；¹H NMR(MeOD-d₄)：δ8.56(d，1H)，8.38(d，1H)，8.29(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.11-7.06(m，2H)，7.03-7.01(m，1H)，5.99(dt，1H，CH，J＝6.0Hz，J_反＝15.6Hz)，5.84(dt，1H，CH，J＝5.8Hz，J_反＝15.6Hz)，4.66(s，2H2)，4.57(s，2H)，4.37(t，2H)，4.18(d，2H)，4.09(d，2H)，3.79(br s，2H)，3.69(t，2H)，3.35-3.34(m，2H)，2.21-2.07(m，4H)。

表1概述的化合物按照以上概述的方法合成。

表1

如前所述，在本发明的一个实施方式中，这些化合物为式(III)所示化合物：

按照与上述方法的相似方法，通过适当改变起始材料，还可制备表2所列的化合物。

表2

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
								III-1	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
III-2	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
								III-3	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
III-4	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3
								III-5	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3
III-6	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
								III-7	H	H	-OCH2CH2-	-CH2CH2O-	-CH＝CH-	H	H
III-8	H	H	-OCH2CH2-	-CH2O-	-CH＝CH-	H	H
								III-9	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
III-10	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								III-11	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
III-12	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								III-13	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
III-14	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								III-15	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
III-16	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								III-17	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
III-18	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
								III-19	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
III-20	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
								III-21	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-N(Et)2
III-22	H	CH3	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								III-23	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
III-24	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
								III-25	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
III-26	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	吗啉-4-基
								III-27	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-N(Et)2
III-28	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
								III-29	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯啶-1-基
III-30	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
								III-31	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
III-32	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2CH2-吡咯啶-1-基
								III-33	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
III-34	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
								III-35	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
III-36	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
								III-37	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯啶-1-基
III-38	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-N(CH3)CH2CH2Et2
								III-39	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯啶-1-基
III-40	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-N(CH3)CH2CH2Et2
								III-41	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3
III-42	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
								III-43	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
III-44	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH2

^A在各所列出化合物中，双键周围的几何构型为顺式或反式

^BR¹⁰和R¹¹之位置可视相关起始材料中对应取代基的位置而不同

在本发明的另一实施方式中，这些化合物为式(IV)所示化合物：

按照上述方法的相似方法，通过适当改变起始材料还可制备表3所列的化合物。

表3

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
								IV-1	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
IV-2	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
								IV-3	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
IV-4	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
								IV-5	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3
IV-6	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3
								IV-7	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
IV-8	H	H	-OCH2CH2-	-CH2CH2O-	-CH＝CH-	H	H
								IV-9	H	H	-OCH2CH2-	-CH2O-	-CH＝CH-	H	H
IV-10	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								IV-11	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
IV-12	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								IV-13	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
IV-14	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								IV-15	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
IV-16	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								IV-17	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
IV-18	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								IV-19	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
								IV-20	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
IV-21	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								IV-22	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-N(Et)2
IV-23	H	CH3	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								IV-24	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
IV-25	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
								IV-26	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
IV-27	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	吗啉-4-基
								IV-28	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-N(Et)2
IV-29	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								IV-30	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
IV-31	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
								IV-32	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
IV-33	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
								IV-34	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
IV-35	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
								IV-36	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
IV-37	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								IV-38	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
IV-39	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-N(CH3)CH2CH2Et2
								IV-40	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
IV-41	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-N(CH3)CH2CH2Et2
								IV-42	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3
IV-43	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
								IV-44	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
IV-46	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3

^A在各所列出化合物中，双键周围的几何构型可为顺式或反式

^BR¹⁰和R¹¹的位置可视相关起始材料中对应取代基的位置而不同

在本发明另一实施方式中，这些化合物为式(V)所示的化合物：

按照上述方法的相似方法，通过适当改变起始材料，还可制备表4所列的化合物。

表4

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
								V-1	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
V-2	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
								V-3	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
V-4	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
								V-5	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3
V-6	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3
								V-7	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
V-8	H	H	-OCH2CH2-	-CH2CH2O-	-CH＝CH-	H	H
								V-9	H	H	-OCH2CH2-	-CH2O-	-CH＝CH-	H	H
V-10	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								V-11	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
V-12	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								V-13	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
V-14	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								V-15	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
V-16	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								V-17	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
V-18	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								V-19	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
V-20	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								V-21	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
V-22	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-N(Et)2
								V-23	H	CH3	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
V-24	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
								V-25	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
V-26	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
								V-27	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	吗啉-4-基
V-28	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-N(Et)2

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
								V-29	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
V-30	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
								V-31	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
V-32	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
								V-33	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
V-34	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
								V-35	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
V-36	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								V-37	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
V-38	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
								V-39	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-N(CH3)CH2CH2Et2
V-40	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								V-41	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-N(CH3)CH2CH2Et2
V-42	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3
								V-43	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
V-44	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
								V-46	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3

^A在各所列出化合物中，双键周围的几何构型可为顺式或反式

^BR¹⁰和R¹¹的位置可视相关起始材料中对应取代基的位置而不同在本发明另一实施方式中，这些化合物为式(VI)所示的化合物：

按照上述方法的相似方法，通过适当改变起始材料，还可制备表5所列化合物。

表5

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
								VI-1	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
VI-2	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
								VI-3	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	H
VI-4	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
								VI-5	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
								VI-6	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH3
VI-7	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	H
								VI-8	H	H	-OCH2CH2-	-CH2CH2O-	-CH＝CH-	H	H
VI-9	H	H	-OCH2CH2-	-CH2O-	-CH＝CH-	H	H
								VI-10	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
VI-11	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								VI-12	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
VI-13	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								VI-14	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
VI-15	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								VI-16	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
VI-17	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-N(Et)2
								VI-18	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
VI-19	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								VI-20	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
VI-21	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								VI-22	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-N(Et)2
VI-23	H	CH3	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-N(Et)2
								VI-24	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
VI-25	H	H	-OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
								VI-26	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	吗啉-4-基
VI-27	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	吗啉-4-基
								VI-28	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-N(Et)2
VI-29	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								VI-30	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
VI-31	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
								VI-32	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
VI-33	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
								VI-34	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
VI-35	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
								VI-36	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
VI-37	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								VI-38	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
VI-39	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-N(CH3)CH2CH2Et2
								VI-40	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
VI-41	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-N(CH3)CH2CH2Et2
								VI-42	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3
VI-43	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
								VI-44	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
VI-46	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3

^A在各所列出化合物中，双键周围的几何构型可为顺式或反式

^BR¹⁰和R¹¹的位置可视相关起始材料中对应取代基的位置而不同

在本发明另一实施方式中，这些化合物为式(VII)所示化合物：

按照上述方法的相似方法，通过适当改变起始材料，还可制备表6所列化合物。

表6

号码	R1	R2	X1	X2	YA	R10B	R11B
															-1-基
VII-30	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
								VII-31	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
VII-32	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
								VII-33	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
VII-34	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	4-甲基-哌嗪-1-基
								VII-35	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	4-甲基-哌嗪-1-基
VII-36	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	F	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								VII-37	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
VII-38	H	CH3	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2CH2-吡咯烷-1-基
								VII-39	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-N(CH3)CH2CH2Et2
VII-40	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-OCH2CH2-吡咯烷-1-基
								VII-41	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	-OCH3	-N(CH3)CH2CH2Et2
VII-42	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3
								VII-43	H	H	-OCH2CH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
VII-44	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-SO2Et
								VII-46	H	H	-CH2OCH2-	-CH2OCH2-	-CH＝CH-	H	-OCH2CH2-OCH3

^A在各所列出化合物中，双键周围的几何构型可为顺式或反式

^BR¹⁰和R¹¹的位置可视相关起始材料中对应取代基的位置而不同

生物学测试

1.体外激酶活性试验

重组酶(CDK2/细胞周期蛋白A、FLT3、JAK2和JAK2 V617F)自英杰公司(Invitrogen)(分别为目录号PV3267、3182、4210和4347)购得。所有试验在384孔白色微量滴定板中使用新泽西州东卢瑟福的开姆布莱克斯公司(Cambrex，East Rutherford，New Jersey)的PKLight试验系统进行。此试验平台基本上是采用荧光素酶偶联反应检测反应中ATP的亮度试验。对于CDK2/细胞周期蛋白A试验，反应混合物由25μL试验缓冲液(50mM HepespH 7.5、10mM MgCl₂、5mM MnCl₂、5mM BGP、1mM DTT、0.1mM原钒酸钠)中的以下组份组成：1.4μg/mL CDK2/细胞周期蛋白A复合物、0.5μM RbING底物(英杰公司，目录号PV2939)和0.5μM ATP。从10μM开始作4倍连续稀释制备8个浓度的化合物进行测试。将反应(体系)于室温培育2小时。添加13μL PKLight ATP检测试剂，将反应(体系)培育10分钟。用多标记物平板读数器(Victor² V 1420，帕金埃尔默公司(Perkin-Elmer))检测光信号。除了试剂不同，其它激酶试验是相同的。对于FLT3试验，反应(体系)含有2.0μg/mL FLT3酶、5μM聚(Glu、Tyr)底物(西格玛公司(Sigma)，目录号P0275)和4μM ATP。对于JAK2试验，反应(体系)含有0.6μg/mLJAK2酶、2μM聚(Glu、Ala、Tyr)底物(西格玛公司，目录号P3899)和0.2μMATP。对于JAK2 V617F突变体试验，反应(体系)含有8.0μg/mL JAK2突变体酶、2μM聚(Glu、Ala、Tyr)底物(西格玛公司，目录号P3899)和0.2μM ATP。分析软件Prism 4.0(格拉夫帕德软件私人有限公司(GraphPad Software PteLtd))用于产生这些数据的IC₅₀值。IC₅₀定义为抑制50％激酶酶活性所需的化合物浓度。IC₅₀数据示于下表7中。

表7-体外激酶活性试验IC₅₀数据

化合物编号	CDK2	FLT3	JAK2	JAK2V617F突变体
					6	+++	+++	+++	NT
7	+	+++	+	NT
					13	++	+++	+++	+++
14	+	+++	+++	+++
					15	++	+++	+++	+++
19	+	+++	+++	+++
					20	+	+++	+++	+++
29	+	+++	+++	+++
					32	++	+++	+++	NT
33	+	+++	+++	NT
					36	++	+++	+++	NT
38	+	+++	+++	NT
					40	+	+++	+++	NT
46	++	+++	+++	NT
					48	+	+++	+++	NT
50	+	+++	+++	NT
					52	+	+++	+++	NT
53	++	+++	+++	NT
					55	+	+++	+++	NT
56	++	+++	+++	NT

NT＝未经测试

IC₅₀≤1μM          +++

1μM＜IC₅₀≤5μM    ++

IC₅₀＞5μM          +

2.细胞系

该等研究所用的细胞系总结于下表8中：

表8：所用的人类细胞系的特征

细胞系	肿瘤来源	供货商	基础培养基	接种密度(每孔)
					HCT116	结肠	ATCC	McCoy培养基	3,000
Colo205	结肠	ATCC	RPMI 1640	5,000
					HL60	AML	ATCC	RPMI 1640	8,000
MV4-11	AML	ATCC	Iscove培养基	6,000
					HEL	红白血病	ATCC	RPMI 1640	6,000
DU145	前列腺	ATCC	RPMI 6140	1,000
					U266	骨髓瘤	DSMZ	RPMI 6140	10,000
Karpas	B细胞淋巴瘤	DSMZ	RPMI 1640	10,000

3.测定GI₅₀值的细胞增殖试验

通过以下试验证明本发明的生物学功效。人类癌细胞系HL60(急性髓细胞性白血病细胞系)、Colo205(结肠腺癌细胞系)、HEL92.1.7(红白血病细胞系)和MV4-11(急性髓细胞性白血病细胞系)自ATCC获得。根据ATCC工作说明书将其培养于培养基中。于将Colo205细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔板中。将HEL92.1.7和MV4-11细胞以每孔6000个细胞的密度接种于96孔板中，而将HL60细胞以每孔8000个细胞的密度接种于96孔板中。37℃、5％CO₂将这些平板培育24小时。用各浓度的化合物处理细胞96小时。接着采用威斯康星州麦迪逊市普罗麦加公司(Promega，Madison Wisconsin)的细胞滴度96水性单分辨率细胞增殖试验(Celltiter96Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay)监控细胞生长。采用XL-拟合(ID商业解答公司(ID Business Solution)，艾莫利维尔(Emeryville)，加利福尼亚州)绘制剂量反应曲线以确定化合物的GI₅₀值。GI₅₀定义为抑制50％细胞生长所需的化合物浓度。如下表9所示，本发明化合物抑制细胞增殖。这些数据显示，本发明化合物对于抑制肿瘤细胞生长有活性。

表9-细胞增殖试验GI₅₀数据

	HL60	Colo205	HEL92.1.7	MV4-11
					6	++	++	NT	NT
7	+++	+	+	+
					13	+++	++	++	+++
14	+++	++	+++	+++
					15	+++	++	++	+++
19	+++	+++	+++	+++
					20	++	+	+	+++
29	+++	NT	++	+++
					32	+++	NT	++	+++
33	++	NT	++	+++
					36	+++	NT	++	+++
38	+++	NT	++	+++
					40	+++	NT	+++	+++
46	+++	NT	++	+++
					48	+++	+++	+++	+++
50	+++	NT	++	+++
					52	+++	NT	+++	+++
53	+++	NT	++	+++
					55	++	NT	++	+++
56	+++	NT	++	+++

NT＝未经测试

GI₅₀≤1μM          +++

1μM＜GI₅₀≤5μM    ++

GI₅₀＞5μM          +

体内抗赘生物(或抗肿瘤)功效：

然后可采用体内动物异种移植研究来测定本发明化合物的功效。动物异种移植模型是最常用的体内癌症模型之一。

在这些研究中，12-14周龄的雌性无胸腺裸小鼠(哈兰公司(Harlan))的肋部皮下植入Matrigel(BD生物科学公司(BD Biosciences)，1∶1的比率)配制的5×10⁶个细胞的MV4-11人类双表型B骨髓单核细胞性白血病细胞。当肿瘤达到100mm³尺寸时，将异种移植裸小鼠成双配对为各种治疗组。将所选激酶抑制剂溶解于适当载体中，每天经腹膜内或口服给予异种移植裸小鼠，共计21天。给药体积为每公克体重0.01毫升。注射后隔天或每周两次利用下式计算肿瘤体积：体积(mm³)＝(w²×l)/2，其中w＝以mm为单位的MV4-11肿瘤宽度，l＝以mm为单位的MV4-11肿瘤长度。与仅以载体治疗的对照相比，测试的本发明化合物显示能显著降低肿瘤体积。因此结果表明本发明化合物能有效治疗诸如癌症等增生性疾病。

本发明所描述的具体实施方式的细节不应理解为限制性的。在不脱离本发明实质和范畴的条件下可作出各种等价方案和改进，应该知道这些等效实施方式是本发明的一部分。

Claims (137)

1.式(I)所示的化合物：

式(I)

或其药学上可接受的盐、N-氧化物或前药，

式中：

R¹和R²各自独立地选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR³、-COOR³、-CONHR³、-NHCOR³、-NHCOOR³、-NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、-SR³、R⁴S(O)R⁶-、R⁴S(O)₂R⁶-、R⁴C(O)N(R⁵)R⁶-、R⁴SO₂N(R⁵)R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)R⁶-、R⁴N(R⁵)SO₂R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁶-和酰基，其中各基团可被任选取代；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自由以下基团组成的组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；

R⁶各自独立地选自由以下基团组成的组：键、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；

Z²选自由以下基团组成的组：键、O、S、-N(R⁷)-、-N(R⁷)C_1-2烷基-和-C_1-2烷基N(R⁷)-；

R⁷各自独立地选自由以下基团组成的组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代；

Ar¹和Ar²独立地选自由芳基和杂芳基组成的组，其中各基团可被任选取代；

L为下式所示的基团：

-X¹-Y-X²-，

式中X¹与Ar¹相连，X²与Ar²相连，其中X¹、X²和Y的选择使得L基团在正链中具有5与15个之间的原子，

X¹和X²各自独立地为在正链中含有至少一个氧原子的杂烷基，

Y为式-CR^a＝CR^b-所示的基团或任选取代的环烷基，

其中R^a和R^b各自独立地选自由以下基团组成的组：H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和酰基，其中各基团可被任选取代，或

R^a和R^b可结合，从而使得当与和它们相连的碳原子结合时形成环烯基或环杂烯基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z²选自：键、-N(R⁷)-和-S-。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Z²是-N(R⁷)-。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，Z²为-N(H)-。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar¹选自：

其中V¹、V²、V³和V⁴各自独立地选自由N及C(R¹⁰)组成的组；

W选自由O、S和N(R¹⁰)组成的组；

W¹及W²各自独立地选自由N及C(R¹⁰)组成的组；

其中各R¹⁰独立地选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR³、-COOR³、-CONHR³、-NHCOR³、-NHCOOR³、-NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、-SR³、R⁴S(O)R⁶-、R⁴S(O)₂R⁶-、R⁴C(O)N(R⁵)R⁶-、R⁴SO₂N(R⁵)R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)R⁶-、R⁴N(R⁵)SO₂R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁶-和酰基，其中各基团可被任选取代；

其中R³、R⁴、R⁵及R⁶如权利要求1所述。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar¹选自：

式中V¹、V²、V³、V⁴、W、W¹和W²如权利要求5所述，R³、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1所述。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar¹选自：

式中，R¹⁰如权利要求5所述，

k是选自以下的整数：0、1、2、3和4；

n是选自以下的整数：0、1、2和3；和

q是选自以下的整数：0、1和2。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar¹选自：

式中，R¹⁰如权利要求5所述。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar²选自：

式中V⁵、V⁶、V⁷和V⁸独立选自由N和C(R¹¹)组成的组；

其中各R¹¹独立地选自由以下基团组成的组：H、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、芳基烷氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、-COOH、-COR³、-COOR³、-CONHR³、-NHCOR³、-NHCOOR³、-NHCONHR³、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基、-SR³、R⁴S(O)R⁶-、R⁴S(O)₂R⁶-、R⁴C(O)N(R⁵)R⁶-、R⁴SO₂N(R⁵)R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)R⁶-、R⁴N(R⁵)SO₂R⁶-、R⁴N(R⁵)C(O)N(R⁵)R⁶-和酰基，其中各基团可被任选取代。

10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar²选自：

其中R¹¹如权利要求9所述，

o为选自以下的整数：0-4；和

p为选自以下的整数：0-3。

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其特征在于，Ar²选自：

其中各R¹¹如权利要求9所述。

12.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示或是它们的药学上可接受的盐：

式中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、k、X¹、X²、Y、q和o如上所述。

14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其特征在于，X¹选自：

(a)-OC_1-5烷基-，

(b)-C_1-5烷基O-，和

(c)-C_1-5烷基OC_1-5烷基。

15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其特征在于，X¹选自：

(a)-OCH₂-，

(b)-CH₂O-，

(c)-OCH₂CH₂-，

(d)-CH₂CH₂O-，

(e)-CH₂OCH₂-，和

(f)-CH₂CH₂OCH₂-。

16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，X²选自；

(a)-OC_1-5烷基-，

(b)-C_1-5烷基O-，和

(c)-C_1-5烷基OC_1-5烷基。

17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其特征在于，X²选自：

(a)-OCH₂-，

(b)-CH₂O-，

(c)-OCH₂CH₂-，

(d)-CH₂CH₂O-，

(e)-CH₂OCH₂-，和

(f)-CH₂CH₂OCH₂-。

18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

其中R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、k、Y、q和o如上所定义，

或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其特征在于，R¹是H。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其特征在于，R²选自：H和烷基。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其特征在于，R²是H。

22.如权利要求5-21中任一项所述的化合物，其特征在于，R¹⁰选自：H、卤素、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烯基、杂环烷基、芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基，其中各基团可被任选取代。

23.如权利要求5-22中任一项所述的化合物，其特征在于，R¹⁰选自：H、羟基、甲氧基、氟、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基和2-吗啉基-乙氧基，其中各基团可被任选取代。

24.如权利要求9-23中任一项所述的化合物，其特征在于，R¹¹各自独立地选自：H、烷氧基、杂烷基、杂环烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基和芳基磺酰基氧基，其中各基团可被任选取代。

25.如权利要求9-24中任一项所述的化合物，其特征在于，R¹¹各自独立地选自：

26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自：

27.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是

28.如以上权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是

29.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是环丙基。

30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其特征在于，任选的取代基选自：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO₂、-CF₃、-OCF₃、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、-氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、烷氧基烷基、-COOH、-COR⁵、-C(O)OR⁵、-SH、-SR⁵、-OR⁶和酰基。

31.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐或前药。

32.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-31中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。

33.一种抑制一种或多种蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述一种或多种蛋白激酶和/或它们的辅因子与有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物接触。

34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。

35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶是I组CMCG激酶。

36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述I组CMCG激酶选自：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它们的功能等效物。

37.如权利要求35或36所述的方法，其特征在于，所述I组CMCG激酶是CDK2或其功能等效物。

38.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。

39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII组蛋白酪氨酸激酶。

40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶选自：TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它们的功能等效物。

41.如权利要求39或40所述的方法，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。

42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突变。

43.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV组蛋白酪氨酸激酶。

44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶选自：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它们的功能等效物。

45.如权利要求43或44所述的方法，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。

46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述FLT3包含内部串联重复。

47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述内部串联重复是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。

48.如权利要求33-47中任一项所述的方法，其特征在于，使所述一种或多种蛋白激酶与所述化合物接触包括将所述化合物给予含有所述一种或多种蛋白激酶的哺乳动物。

49.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括选自以下的至少两种激酶：CDK2、FLT3和JAK2或它们的功能等效物。

50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三种或它们的功能等效物。

51.权利要求1-31中任一项所述的化合物在抑制一种或多种蛋白激酶中的应用。

52.如权利要求51所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。

53.如权利要求52所述的应用，其特征在于，所述细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶是I组CMCG激酶。

54.如权利要求53所述的应用，其特征在于，所述I组CMCG激酶选自：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它们的功能等效物。

55.如权利要求53或54所述的应用，其特征在于，所述I组CMCG激酶是CDK2。

56.如权利要求51所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。

57.如权利要求56所述的应用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII组蛋白酪氨酸激酶。

58.如权利要求57所述的应用，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶选自：TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它们的功能等效物。

59.如权利要求57或58所述的应用，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。

60.如权利要求59所述的应用，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突变。

61.如权利要求56所述的应用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV组蛋白酪氨酸激酶。

62.如权利要求61所述的应用，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶选自：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它们的功能等效物。

63.如权利要求62所述的应用，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。

64.如权利要求63所述的应用，其特征在于，所述FLT3包含内部串联重复。

65.如权利要求64所述的应用，其特征在于，所述内部串联重复是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。

66.如权利要求51所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括选自以下的至少两种激酶：CDK2、FLT3和JAK2或它们的功能等效物。

67.如权利要求66所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三种或它们的功能等效物。

68.一种治疗或预防哺乳动物疾病的方法，其中抑制一种或多种蛋白激酶和/或其辅因子防止、抑制或改善了所述疾病的病状或症状，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物。

69.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。

70.如权利要求69所述的方法，其特征在于，所述细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶是I组CMCG激酶。

71.如权利要求70所述的方法，其特征在于，所述I组CMCG激酶选自：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它们的功能等效物。

72.如权利要求70或71所述的方法，其特征在于，所述I组CMCG激酶是CDK2或其功能等效物。

73.权利要求69-72中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病选自：前列腺癌、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、T细胞白血病、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤、肌肉骨骼肿瘤和阿尔茨海默病。

74.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。

75.如权利要求74所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII组蛋白酪氨酸激酶。

76.如权利要求75所述的方法，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶选自：TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它们的功能等效物。

77.如权利要求76所述的方法，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。

78.如权利要求77所述的方法，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突变。

79.如权利要求74-78中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病选自：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心脏肥大、肺动脉高压和视网膜退化。

80.如权利要求74所述的方法，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV组蛋白酪氨酸激酶。

81.如权利要求80所述的方法，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶选自：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它们的功能等效物。

82.如权利要求81所述的方法，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。

83.如权利要求82所述的方法，其特征在于，所述FLT3包含内部串联重复。

84.如权利要求83所述的方法，其特征在于，所述内部串联重复是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。

85.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病选自：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓单核细胞性白血病。

86.如权利要求68所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括选自以下的至少两种激酶：CDK2、FLT3和JAK2或它们的功能等效物。

87.如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三种或它们的功能等效物。

88.如权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物疾病的药物中的应用，其中抑制一种或多种蛋白激酶能防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状。

89.如权利要求88所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶。

90.如权利要求89所述的应用，其特征在于，所述细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶是I组CMCG激酶。

91.如权利要求90所述的应用，其特征在于，所述I组CMCG激酶选自：CDC2Hs、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、PCTAIRE1、PCTAIRE2、PCTAIRE3、CAK/MO15、Dm2、Dm2c、Ddcdc2、DdPRK、LmmCRK1、PfC2R、EhC2R、CfCdc2R、cdc2+、CDC28、PHO85、KIN28、FpCdc2、MsCdc2B和OsC2R或它们的功能等效物。

92.如权利要求90或91所述的应用，其特征在于，所述I组CMCG激酶是CDK2或其功能等效物。

93.权利要求89-92中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：前列腺癌、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、T细胞白血病、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤、肌肉骨骼肿瘤和阿尔茨海默病。

94.如权利要求88所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。

95.如权利要求94所述的应用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是VII组蛋白酪氨酸激酶。

96.如权利要求95所述的应用，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶选自：TYK2、JAK1、JAK2和HOP或它们的功能等效物。

97.如权利要求96所述的应用，其特征在于，所述VII组蛋白酪氨酸激酶是JAK2或其功能等效物。

98.如权利要求97所述的应用，其特征在于，所述JAK2在617位包含V至F的突变。

99.如权利要求95-98中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心脏肥大、肺动脉高压和视网膜退化。

100.如权利要求94所述的应用，其特征在于，所述蛋白酪氨酸激酶是XIV组蛋白酪氨酸激酶。

101.如权利要求101所述的应用，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶选自：PDGFR-b、PDGFR-a、CSF1R、c-kit、Flk2、FLT1、FLT2、FLT3和FLT4或它们的功能等效物。

102.如权利要求101所述的应用，其特征在于，所述XIV组蛋白酪氨酸激酶是FLT3或其功能等效物。

103.如权利要求102所述的应用，其特征在于，所述FLT3包含内部串联重复。

104.如权利要求103所述的方法，其特征在于，所述内部串联重复是592-601位的氨基酸VDFREYEYDH重复。

105.如权利要求100-104中任一项所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、骨髓增生性疾病和慢性骨髓单核细胞性白血病。

106.如权利要求88所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括选自以下的至少两种激酶：CDK2、FLT3和JAK2或它们的功能等效物。

107.如权利要求106所述的应用，其特征在于，所述一种或多种蛋白激酶包括CDK2、FLT3和JAK2的所有三种或它们的功能等效物。

108.如权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防激酶相关疾病中的应用。

109.如权利要求108所述的应用，其特征在于，所述激酶相关疾病是增生性疾病。

110.如权利要求109所述的应用，其特征在于，所述增生性疾病选自：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、急性B细胞白血病、白细胞增多、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤和肌肉骨骼肿瘤。

111.如权利要求110所述的应用，其特征在于，所述增生性疾病是骨髓增生性疾病。

112.如权利要求111所述的应用，其特征在于，所述骨髓增生性疾病选自：真性红细胞增多、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化。

113.如权利要求109所述的应用，其特征在于，所述增生性疾病是癌症。

114.如权利要求113所述的应用，其特征在于，所述癌症是实体瘤。

115.如权利要求114所述的应用，其特征在于，所述实体瘤为存在于以下器官或组织或从中转移的肿瘤：乳腺、卵巢、结肠、前列腺、子宫内膜、骨、皮肤、肺、肝、胰腺、子宫颈、脑、神经组织、淋巴组织、血管、膀胱和肌肉。

116.如权利要求113所述的应用，其特征在于，所述癌症是血液癌症。

117.如权利要求116所述的应用，其特征在于，所述血液癌症选自：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病和B细胞淋巴瘤。

118.如权利要求108所述的应用，其特征在于，所述激酶相关疾病是心血管疾病。

119.如权利要求118所述的应用，其特征在于，所述心血管疾病选自下组：充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心脏肥大及再狭窄。

120.如权利要求108所述的应用，其特征在于，所述激酶相关疾病为神经退化性疾病。

121.如权利要求120所述的应用，其特征在于，所述神经退化性疾病为阿尔茨海默病。

122.一种治疗或预防激酶相关疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物给予有此需要的患者。

123.如权利要求122所述的方法，其特征在于，所述激酶相关疾病是增生性疾病。

124.如权利要求123所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病选自：骨髓增生性疾病(慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞性白血病)、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、急性B细胞白血病、白细胞增多、霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨髓异常增生综合征、瘢痕瘤、成视网膜细胞瘤、乳腺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、子宫内膜增生、骨肉瘤、鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、胰腺恶性肿瘤、髓细胞性白血病、子宫颈癌、纤维瘤、结肠腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、少突神经胶瘤、淋巴瘤、卵巢癌、再狭窄、星形细胞瘤、膀胱肿瘤和肌肉骨骼肿瘤。

125.如权利要求123所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是骨髓增生性疾病。

126.如权利要求125所述的方法，其特征在于，所述骨髓增生性疾病选自：真性红细胞增多、特发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化。

127.如权利要求123所述的方法，其特征在于，所述增生性疾病是癌症。

128.如权利要求127所述的方法，其特征在于，所述癌症是实体瘤。

129.如权利要求128所述的方法，其特征在于，所述实体瘤是存在于以下器官或组织或从中转移的肿瘤：乳腺、卵巢、结肠、前列腺、子宫内膜、骨、皮肤、肺、肝、胰腺、子宫颈、脑、神经组织、淋巴组织、血管、膀胱和肌肉。

130.如权利要求127所述的方法，其特征在于，所述癌症是血液癌症。

131.如权利要求130所述的方法，其特征在于，所述血液癌症选自：急性髓细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓异常增生综合征、白细胞增多、青少年骨髓单核细胞性白血病、急性B细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、骨髓化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金病和B细胞淋巴瘤。

132.如权利要求122所述的方法，其特征在于，所述激酶相关疾病是心血管疾病。

133.如权利要求132所述的方法，其特征在于，所述心血管疾病选自下组：充血性心力衰竭、局部缺血、血栓、心脏肥大和再狭窄。

134.如权利要求122所述的方法，其特征在于，所述激酶相关疾病为神经退化性疾病。

135.如权利要求134所述的方法，其特征在于，所述神经退化性疾病为阿尔茨海默病。

136.一种合成如权利要求1所述的式I所示化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供下式所示化合物

其中R¹、R²、R^a、R^b、Z²、Ar¹、Ar²、X¹和X²如权利要求1所述；

(b)使该化合物进行环合复分解反应；

(c)任选使因此形成的双键反应以形成环烷基。

137.如权利要求136所述的方法，其特征在于，步骤(b)包括40℃在二氯甲烷中用5-10摩尔％的格鲁布斯第二代催化剂处理所述化合物的三氟乙酸(TFA)盐或盐酸(HCl)盐。

138.如权利要求136或137所述的方法，其特征在于，步骤(c)包括0℃在二氯甲烷/二噁烷中用新鲜制备的重氮甲烷(CH₂N₂)的醚溶液处理复分解产物。