CN106795173B - 作为ftl3和jak抑制剂的大环n-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物 - Google Patents

作为ftl3和jak抑制剂的大环n-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN106795173B
CN106795173B CN201580054324.6A CN201580054324A CN106795173B CN 106795173 B CN106795173 B CN 106795173B CN 201580054324 A CN201580054324 A CN 201580054324A CN 106795173 B CN106795173 B CN 106795173B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fragrance
compound
alkyl
group
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201580054324.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106795173A (zh
Inventor
E·B·贝拉卢纳
S·格里索尼
B·戈梅斯
P·施米特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of CN106795173A publication Critical patent/CN106795173A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106795173B publication Critical patent/CN106795173B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种下式的化合物：

Description

作为FTL3和JAK抑制剂的大环N-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚 醚的衍生物
技术领域
本发明涉及大环N-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物，并且涉及其治疗用途，特别是其治疗癌症的治疗用途，并且涉及用于合成其的方法。
背景技术
酪氨酸激酶受体的突变在许多癌症的发病机理中发挥关键的作用。例如，在急性骨髓性白血病中，FLT3受体经常突变(在约30％的病例中)(Gilliland等人2002 Blood100:1532-1542)。导致FLT3受体的激酶活性增加的突变使得肿瘤细胞的增殖和存活相对依赖于该受体，从而使得该突变的受体成为肿瘤学中的相关靶点。在急性髓性白血病(LAM)中，当前确定了FLT3活化突变的三种类型：内部串联重复(FLT3-ITD)，其在约20％的病例中被检测到，在受体的催化结构域中的点突变，其构成6-8％的病例，和在近膜和细胞外结构域中的点突变，其是罕见的(2％)(Kayser等人2014 Leukemia&Lymphoma 55:243-255)。
正在进行临床评价的新一代FLT3抑制剂已经显示了对于治疗表达FLT3突变形式的LAM的令人鼓舞的结果。然而，大多数的患者应答仍然是不足的，因为它们是不完全且短暂的，导致了依然很高的复发率。这些复发/耐受的原因有很多。它们可以导致FLT3受体的次级突变或替代信号通路的活化，所述活化导致FLT3受体通路的下游再活化。此外，尽管在患者血液中循环的白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂可以是相对敏感的，而在患者骨髓中生存的白血病细胞对治疗有更多抵抗，表明了骨髓(微环境)在治疗耐受中的作用(Weisberg等人2012 Leukemia 26:2233-2244)。这种由骨髓构成的白血病细胞的基质微环境将保护白血病细胞免受酪氨酸激酶抑制剂的作用。IL-6/JAK/STAT信号通路是有助于赋予表达突变形式FLT3的白血病细胞以生存优势的主要通路之一。此外，已经显示JAK抑制剂和FLT3抑制剂的治疗组合能够增加FLT3抑制的作用，并克服由基质微环境诱导的耐受(Weisberg等人，同前)。通常，激酶的JAK家族被描述为在增殖、细胞存活和凋亡的控制中发挥重要的作用。这些JAK激酶是与许多肿瘤病理(包括血液恶性肿瘤)相联系的遗传改变的对象。
令人惊讶地，本发明能够确定具有作为JAK和FLT3的抑制剂的双重活性的化合物。这些化合物进一步显示出显著的活性。
发明内容
本发明涉及大环N-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物，并且涉及其治疗用途，特别是其治疗癌症的治疗用途，并且涉及用于合成其的方法。
本发明更特别地涉及下面通式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中：
-W代表氧原子或硫原子，
-Y代表氮原子或CRy基团，其中Ry代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、OH、CN、NO2、NR12R13、CO2H或CO2((C1-C6)烷基)基团，
-Z代表(CRQ1RQ2)nQ(CRQ3RQ4)m基团，其中n和m彼此独立地代表0至3的整数，
-Q代表O、S、S(O)或S(O)2，
-RQ1、RQ2、RQ3和RQ4彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，
-R1、R2、R1′和R2′彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，
-R3、R4、R3′和R4′彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基或OH基团，或者R3和R4和/或R3′和R4′与携带它们的碳原子一起形成任选被取代的单环碳环或杂环，
-R5和R6彼此独立地代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、OH、SH、CN、NO2、或NR7R8基团，
-R9和R10彼此独立地代表氢原子、卤素原子、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)硫代烷氧基、CN、NO2、NR14R15、OH、SH、CO2R54、CONR55R56基团、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，
-R11代表氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基，并且
-R7、R8、R12、R13、R14、R15、R54、R55和R56彼此独立地代表氢原子或任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、或任选被取代的(C2-C6)炔基，或者R7和R8、R12和R13、R14和R15和/或R55和R56彼此独立地与携带它们的氮原子形成任选被取代的含氮杂环。
通式(I)的化合物的立体异构体及其混合物，特别是外消旋混合物的形式，也形成本发明的一部分。
通式(I)的化合物的互变异构体也形成本发明的一部分。
在本发明的含义中，“立体异构体”是指几何异构体(或构型异构体)或旋光异构体。
几何异构体由双键上不同位置的取代基的所导致，然后其可以具有Z或E构型，也被称作顺式或反式。
光学异构体特别地由碳原子上不同空间位置的取代基所导致，所述碳原子包含四个不同的取代基。这个碳原子则构成手性中心或不对称中心。光学异构体包括非对映异构体和对映异构体。彼此为不重叠的镜像的光学异构体被称作“对映异构体”。彼此不为可重叠的镜像的光学异构体被称作“非对映异构体”。
含有等量的、相反手性的两种单独的对映异构体形式的混合物被称作“外消旋混合物”。
在本发明的含义中，“互变异构体”是指通过质子转移重排(prototropie)，即通过氢原子的迁移和双键的位置的改变而获得的化合物的结构异构体。化合物的不同互变异构体通常是可互相转化的，并且按比例平衡地存在于溶液中，所述比例可以根据所使用的溶剂、温度或pH而变化。
在本发明中，“药学上可接受的”是指其在药物组合物的制备中是有用的，其通常是安全、无毒且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且其对于兽医和人类药物使用都是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐和/或溶剂化物”是指如本文所定义的药学上可接受的盐和/或溶剂化物，并且其具有母体化合物的期望的药理学活性。
本发明化合物的药学上可接受的盐包含本发明化合物的常规无毒盐，如由有机酸或无机酸或由有机碱或无机碱形成的那些。举例来说，可以提及来源于无机酸的盐和来源于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸，所述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸、乳酸。举例来说，可以提及来源于无机碱的盐和来源于有机碱的盐，所述无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，所述有机碱如赖氨酸或精氨酸。
可以根据常规的化学方法，由含有碱部分或酸部分的本发明的化合物和相应的酸或碱合成这些盐。
本发明化合物的药学上可接受的溶剂化物包括常规的溶剂化物，如由于溶剂的存在而在制备本发明化合物的最后步骤期间形成的那些。举例来说，可以提及由于水(水合物)或乙醇的存在而产生的溶剂化物。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
在本发明的含义中，“(C1-C6)烷基”是指具有1个至6个，特别是1个至4个碳原子的直链或支链的饱和烃链。举例来说，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
在本发明的含义中，“(C2-C6)烯基”是指具有至少一个双键并且具有2个至6个，特别是2个至4个碳原子的直链或支链烃链。举例来说，可以提及乙烯基或烯丙基。
在本发明的含义中，“(C2-C6)炔基”是指具有至少一个三键并且具有2个至6个，特别是2个至4个碳原子的直链或支链烃链。举例来说，可以提及乙炔基或丙炔基。
在本发明的含义中，“(C1-C6)卤代烷基”是指如上面所定义的(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子已各自被如上面所定义的卤素原子替代。其可以特别地为CF3基团。
在本发明的含义中，“(C1-C6)烷氧基”是指如上面所定义的(C1-C6)烷基，其经由氧原子与分子的其余部分连接。举例来说，可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。
在本发明的含义中，“(C1-C6)卤代烷氧基”是指如上面所定义的(C1-C6)卤代烷基，其经由氧原子与分子的其余部分连接。其可以特别地为OCF3基团。
在本发明的含义中，“(C1-C6)硫代烷氧基”是指如上面所定义的(C1-C6)烷基，其经由硫原子与分子的其余部分连接。举例来说，可以提及硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基、硫代异丙氧基、硫代丁氧基或硫代叔丁氧基。
在本发明的含义中，“(C1-C6)卤代硫代烷氧基”是指如上面所定义的(C1-C6)卤代烷基，其经由硫原子与分子的其余部分连接。其可以特别地为SCF3基团。
在本发明的含义中，“(C1-C6)烷基-氨基”是指如上面所定义的(C1-C6)烷基，其经由NH基团与分子的其余部分连接。举例来说，可以提及甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。
在本发明的含义中，“二((C1-C6)烷基)氨基”是指如上面所定义的(C1-C6)烷基，其经由NAlk基团与分子的其余部分连接，其中Alk代表如上面所定义的(C1-C6)烷基。举例来说，可以提及二甲基氨基、二乙基氨基，甲基乙基氨基等。
在本发明的含义中，“碳环”是指包含3个至12个碳原子的饱和、不饱和或芳香单环或多环烃系统。多环系统包含至少2个，特别是2个或3个稠合的环或桥接的环。单环或多环系统的每个环有利地包含3个至8个，特别地4个至7个，特别地5个或6个碳原子。举例来说，可以提及金刚烷基、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、环己烯基、苯基、萘基。
在本发明的含义中，“芳基”是指优选具有6个至10个碳原子，且包含一个或多个稠环的芳香烃基，例如苯基或萘基。有利地，其为苯基。
在本发明的含义中，“芳基-(C1-C6)烷基”是指如上面所定义的芳基，其经由如上面所定义的(C1-C6)烷基链与分子的其余部分连接。举例来说，可以提及苄基。
在本发明的含义中，“(C1-C6)烷基-芳基”是指如上面所定义的(C1-C6)烷基，其经由如上面所定义的芳基与分子的其余部分连接。举例来说，可以提及甲苯基(CH3Ph)。
在本发明的含义中，“杂环”是指饱和、不饱和或芳香的单环或双环烃基，优选饱和或不饱和但非芳香的，其含有3个至12个碳原子，其中1个至4个，特别地1个或2个碳原子各自彼此独立地被选自N、O和S，特别地选自N和O的杂原子替代。双环基团包含两个稠合的环或桥接的环。单环基团或双环基团的每个环有利地包含3个至8个，特别地4个至7个，特别地5个或6个形成环的碳原子或杂原子。举例来说，可以提及氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫代氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡咯、四氢呋喃、二氢呋喃、呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、噻吩、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡啶、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪(或二氮杂环庚烷)、吖庚因、吡嗪、嘧啶、哒嗪、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷和咪唑杂环。优选地，杂环将为非芳香的，并且可以特别地为氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫代氧杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、二氢呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪(或二氮杂环庚烷)、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环。
在本发明的含义中，“含氮杂环”是指如上面所定义的杂环，其包含至少一个氮原子，特别是非芳香的，优选饱和的。其可以特别地为单环基团或双环基团，其每个环包含5个至7个，优选5个或6个成员，并且除了氮原子之外，任选包含另一种杂原子，所述杂原子优选选自氧和氮。其将特别地为哌啶、任选桥接的哌嗪(例如哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基团；特别地哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)、吗啉、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、二氮杂环庚烷(例如1,3-二氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷)或吡咯烷基团。
在本发明的含义中，“稠合的”环是指通过两个相邻的碳原子彼此连接的两个环。
在本发明的含义中，“桥接的”环是指通过两个不相邻的碳原子彼此连接的两个环。
在本发明的含义中，“桥接的哌嗪”是指哌嗪环，其中两个不相邻的碳原子通过饱和或不饱和的(优选饱和的)烃链相连接，所述烃链有利地包含1个至5个，特别地1个至3个，优选1个或2个碳原子。其可以特别地为2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。
在本发明的含义中，“不饱和的”基团是指包含至少一个C＝C键或C≡C键的基团。
在本发明的含义中，“不饱和的”环是指包含至少一个C＝C键但非芳香的环。
在本发明的含义中，“任选被取代的”基团是指任选被一个或多个取代基取代的基团。这个/这些取代基可以特别地选自：
-卤素原子，
-任选被选自卤素原子、OR16、SR17、NR18R19、碳环和杂环的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
-氧代(＝O)、CN、NO2、OR20、SR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、S(O)R27、SO2R28、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团，
-任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41、SR42和NR43R44的一个或多个基团取代的碳环，
-任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45、SR46和NR47R48的一个或多个基团取代的杂环，和
--O(CH2)nO-基团，其中n代表1至5，特别是2至3的整数(该基团的两个氧可以与相同的原子或两个不同的原子连接，有利地它们与相同的原子连接，特别是与相同的碳原子连接，使得在这种情况下能够形成环状缩醛)，
其中：
■R16至R48彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环或杂环-(C1-C6)烷基基团，
这些基团的芳环任选被选自卤素原子和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，并且
这些基团的杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，或者
■R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代的含氮杂环。
Y将更特别地代表氮原子或CRy基团，其中Ry代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、NR12R13、CO2H或CO2((C1-C6)烷基)基团，其中R12和R13彼此独立地代表氢原子或任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基，或者R12和R13与携带它们的氮原子优选形成非芳香5元或6元杂环，其任选包含选自O、N和S，特别是O和N的另一种杂原子，所述杂环任选被(C1-C6)烷基取代。
Y将更特别地代表氮原子或CRy基团，其中Ry代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或NR12R13基团，其中R12和R13彼此独立地代表氢原子或任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基，或者R12和R13与携带它们的氮原子优选形成非芳香5元或6元杂环，其任选包含选自O、N和S，特别是O和N的另一种杂原子，所述杂环任选被(C1-C6)烷基取代。
Y将更特别地代表氮原子或CRy基团，其中Ry代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或NR12R13基团，其中R12和R13彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基。
Y将更特别地代表CRy基团，其中Ry如前面的定义之一所定义。Ry将特别地代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；有利地代表氢原子或卤素原子(例如F)。Y将特别地代表CH或CF基团。
Q将更特别地代表氧原子。
n和m彼此独立地代表0、1、2或3。有利地，n和m彼此独立地代表0或1。优选地，n和m各自代表0。
R3、R4、R3′和R4′特别地彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基或OH基团，优选氢原子或(C1-C6)烷基，或者R3和R4和/或R3′和R4′与携带它们的碳原子一起形成任选被选自OH、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代的单环碳环或杂环。
单环碳环可以特别地为C3至C6，特别是C5或C6单环碳环，其特别是饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单环杂环可以特别地为单环3元至6元，特别是5元或6元杂环，其优选是非芳香的，其有利地包含氧原子，例如环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃。
R1、R2、R1′、R2′、R3、R4、R3′和R4′将更特别地代表氢原子或(C1-C6)烷基，优选氢原子。
根据一个特别的实施方案，Z＝O，并且R1＝R2＝R1′＝R2′＝R3＝R4＝R3′＝R4′＝H。
R7、R8、R12和R13有利地彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，所述基团任选被选自卤素原子、CN、OR57、NR58R59、COOR60和CONR61R62的一个或多个基团取代，其中R57至R62彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，
或者R7和R8和/或R12和R13彼此独立地与携带它们的氮原子形成含氮杂环(如哌啶、任选桥接的哌嗪(例如哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)、吗啉、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、二氮杂环庚烷(例如1,3-二氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷)或吡咯烷)，所述含氮杂环任选被选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和C3至C8饱和的或不饱和的单环碳环的一个或多个基团取代。
R7、R8、R12和R13特别地彼此独立地代表氢原子或任选被选自卤素原子、CN、OR57、NR58R59、COOR60和CONR61R62的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，其中R57至R62彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，
或者R7和R8和/或R12和R13彼此独立地与携带它们的氮原子形成含氮杂环，所述含氮杂环选自哌啶、哌嗪、吗啉和吡咯烷环，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。
R7、R8、R12和R13特别地彼此独立地代表氢原子或任选被选自卤素原子的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
或者R7和R8和/或R12和R13彼此独立地与携带它们的氮原子形成含氮杂环，所述含氮杂环选自哌啶、哌嗪、吗啉和吡咯烷环，其任选被一个或多个(C1-C6)烷基取代。
R7、R8、R12和R13将特别地彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基。
R5和R6彼此独立地代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)卤代硫代烷氧基、OH、SH、CN、NO2、或NR7R8基团，其中R7和R8有利地彼此独立地代表氢原子或任选被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基。
R5和R6特别地彼此独立地代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基或NR7R8基团，其中R7和R8有利地彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基。
R5和R6特别地彼此独立地代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。
R5和R6将特别地彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基。
R11有利地代表氢原子、卤素原子、或(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；特别地代表氢原子或卤素原子。R11可以特别地代表H或F。
R9和R10彼此独立地代表氢原子、卤素原子、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)硫代烷氧基、CN、NO2、OH、SH、NR14R15、CO2R54、CONR55R56基团、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环。
R9和R10更特别地彼此独立地代表氢原子、卤素原子、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)硫代烷氧基、NR14R15、CO2R54、CONR55R56基团、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，尤其其中R15≠H且R56≠H。
R9和R10特别地彼此独立地代表氢原子、卤素原子、任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)硫代烷氧基、NR14R15、CO2R54、CONR55R56基团、或任选被取代的杂环，尤其其中R15≠H且R56≠H。
R9和R10特别地彼此独立地代表氢原子、卤素原子、CO2R54、CONR55R56、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷基-氨基、二((C1-C6)烷基)氨基或杂环基团，所述基团任选被取代，尤其其中R56≠H，并且优选其中R55和R56与携带它们的氮原子形成任选被取代的含氮杂环。
R9和R10更特别地彼此独立地代表氢原子、卤素原子、CONR55R56、或(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷基-氨基、二((C1-C6)烷基)氨基或杂环基团，所述基团任选被取代，尤其其中R56≠H，并且优选其中R55和R56与携带它们的氮原子形成任选被取代的含氮杂环。
在上面R9和R10的定义中，R14和R15彼此独立地代表氢原子或任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基或任选被取代的(C2-C6)炔基，或者R14和R15与携带它们的氮原子形成任选被取代的含氮杂环。特别地，R14可以代表氢原子或(C1-C6)烷基，并且R15可以代表氢原子或任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基、或任选被取代的(C2-C6)炔基，或者R14和R15将与携带它们的氮原子形成任选被取代的含氮杂环。有利地，R14将代表氢原子或(C1-C6)烷基，并且R15将代表氢原子或任选被取代的(C1-C6)烷基，或者R14和R15将与携带它们的氮原子形成任选被取代的含氮杂环。优选地，任选被取代的含氮杂环将为单环或双环含氮杂环，优选为单环含氮杂环，其特别地为非芳香的，优选为饱和的，其每个环包含5个至7个成员，其除了氮原子以外任选包含1个选自N和O的杂原子，如任选桥接的哌嗪、哌啶、吗啉、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、二氮杂环庚烷(例如1,3-二氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷)或吡咯烷环，所述杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代。
优选地，任选桥接的哌嗪将为哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环，特别地为哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环。
在前面R9和R10的定义中，碳环更特别地为C3至C6，特别是C5或C6单环碳环，特别地为饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯基。
在前面R9和R10的定义中，杂环更特别地为单环杂环或双环杂环，优选为单环杂环，每个环包含5个、6个或7个成员，特别地为6个或7个成员，饱和的、不饱和的或芳香的，特别地为饱和的或芳香的，优选为饱和的，杂环包含1个或2个选自N、O和S，特别是选自N和O的杂原子，并且优选包含至少一个氮原子。杂环可以为例如吡咯烷、吡咯啉、吡咯、四氢呋喃、二氢呋喃、呋喃、四氢噻吩、二氢噻吩、噻吩、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡啶、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌嗪、吖庚因、吡嗪、嘧啶、哒嗪、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或咪唑环。杂环将特别地为吡咯烷、吡咯啉、吡咯、四氢呋喃、二氢呋喃、呋喃、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡啶、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吗啉、哌嗪、高哌嗪、吖庚因、吡嗪、嘧啶、哒嗪、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或咪唑环。杂环将特别地为吡咯烷、吡咯啉、吡咯、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、吖庚因、吡嗪、嘧啶、哒嗪、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或咪唑环。杂环将更特别地为吡咯烷、吡咯啉、吡咯、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吡啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪、吖庚因、吡嗪、嘧啶、哒嗪或咪唑环。杂环将特别地为吡咯烷、吡咯、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪(例如1,3-二氮杂环庚烷或1,4-二氮杂环庚烷)、吖庚因、吡嗪、嘧啶、哒嗪或咪唑环。杂环可以有利地为哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪或1,4-二氮杂环庚烷环。
在前面R9、R10、R14和R15的定义中，任选被取代的基团或环为任选被一个或多个取代基取代的基团或环，所述取代基有利地选自：
-卤素原子，
-任选被选自卤素原子、OR16、SR17、NR18R19、碳环和杂环的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
-氧代(＝O)、CN、NO2、OR20、SR21、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、S(O)R27、SO2R28、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团，
-任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41、SR42和NR43R44的一个或多个基团取代的碳环，
-任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45、SR46和NR47R48的一个或多个基团取代的杂环，和
--O(CH2)nO-基团，其中n代表1至5，特别是2至3的整数(该基团的两个氧可以与相同的原子或两个不同的原子连接，有利地它们与相同的原子连接，特别是与相同的碳原子连接，使得在这种情况下能够形成环状缩醛)，
其中：
■R16至R48彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环或杂环-(C1-C6)烷基基团，
这些基团的芳环任选被选自卤素原子和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，并且
这些基团的杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，或者
■R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、和氧代(＝O)的一个或多个基团取代的含氮杂环。
在前面R9、R10、R14和R15的定义中，任选被取代的基团或环特别地任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
-卤素原子，
-任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环(特别是饱和)和3元至6元单环杂环(特别是饱和的)的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
-氧代(＝O)、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团，并且更特别地氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团，
-任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，
-3元至6元，特别是5元或6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，优选饱和的，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45和NR47R48的一个或多个基团取代，和
--O(CH2)nO-基团，其中n代表等于2或3的整数(该基团的两个氧可以与相同的原子或两个不同的原子连接，有利地它们与相同的原子连接，特别是与相同的碳原子连接，使得在这种情况下能够形成环状缩醛)，
其中：
■R16、R18至R20、R22至R26、R29至R40、R45和R47至R48彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环或杂环-(C1-C6)烷基基团，特别是氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、或芳基-(C1-C6)烷基基团，特别是氢原子或(C1-C6)烷基基团，
这些基团的芳环为苯基，并且任选被选自卤素原子和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，并且
这些基团的杂环为3元至6元，特别是5元或6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，或者
■R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成5元或6元含氮杂环，其特别是非芳香的，优选饱和的，其除了氮原子以外任选包含1个选自N和O的杂原子，如哌嗪、哌啶、吗啉或吡咯烷环，所述杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、和氧代(＝O)的一个或多个基团取代。
基团R9和R10可以特别地彼此独立地代表：
-氢原子或卤素原子，
-CO2R54基团，其中R54代表氢原子或任选被一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，所述基团选自卤素原子、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自NR22R23、NR33CO2R34和NR37CONR38R39；其中R54特别地代表氢原子或(C1-C6)烷基，特别是氢原子，
-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷基-氨基或二((C1-C6)烷基)氨基，所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自NR22R23、NR33CO2R34和NR37CONR38R39，或者
-杂环或CONR55R56基团，其中R55和R56与携带它们的氮原子形成杂环，所述杂环具有5个、6个或7个成员，特别地为6个或7个成员，其包含1个或2个选自N和O的杂原子(并且在NR55R56情况下，其包含至少一个氮原子)，其优选为饱和的或芳香的，特别是饱和的，(所述杂环可以特别地为任选桥接的哌嗪(例如哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)、哌啶、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、四氢吡啶或吡咯烷环；特别地为哌嗪、哌啶、吗啉、二氮杂环庚烷(例如1,4-二氮杂环庚烷)或吡啶环)，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
●卤素原子，
●任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环(特别是饱和)和3元至6元单环杂环(特别是饱和的)的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
●氧代(＝O)、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团；并且更特别地氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团，
●任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，
●3元至6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，特别地为饱和的或不饱和的，优选为饱和的，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45和NR47R48的一个或多个基团取代，和
●-O(CH2)nO-基团，其中n代表等于2或3的整数(该基团的两个氧可以与相同的原子或两个不同的原子连接，有利地它们与相同的原子连接，特别是与相同的碳原子连接，使得在这种情况下能够形成环状缩醛)，
其中：
■R16、R18至R20、R22至R26、R29至R40、R45和R47至R48彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环或杂环-(C1-C6)烷基基团，特别是氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、或芳基-(C1-C6)烷基基团，特别是氢原子或(C1-C6)烷基基团，
这些基团的芳环为苯基，并且任选被选自卤素原子和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，并且
这些基团的杂环为3元至6元，特别是5元或6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，或者
■R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成5元或6元含氮杂环，特别是非芳香的，优选饱和的，其除了氮原子以外任选包含1个选自N和O的杂原子，如哌嗪、哌啶、吗啉或吡咯烷环，所述杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代。
基团R9和R10可以特别地彼此独立地代表：
-氢原子或卤素原子，
-CO2R54基团，其中R54代表氢原子或任选被一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，所述基团选自卤素原子、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自NR22R23、NR33CO2R34和NR37CONR38R39；其中R54特别地代表氢原子或(C1-C6)烷基，特别是氢原子，
-CONR55R56基团，其中R55和R56与携带它们的氮原子形成具有5个、6个或7个成员的含氮杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，其中至少一个为氮原子，其特别地为非芳香的，优选为饱和的，(所述杂环可以特别地为哌嗪、哌啶、吗啉、二氮杂环庚烷(例如1,4-二氮杂环庚烷)或吡啶环)，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；尤其选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25和C(O)NR31R32，
-(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、(C1-C6)烷基-氨基或二((C1-C6)烷基)氨基基团，所述基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素原子、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自NR22R23、NR33CO2R34和NR37CONR38R39，或者
-具有5个、6个或7个成员，特别是6个或7个成员的杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且有利地包含至少一个氮原子，优选为饱和的或芳香的，特别是饱和的，(所述杂环可以特别地为任选桥接的哌嗪(例如哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)、哌啶、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、四氢吡啶或吡咯烷环；特别地为哌嗪、哌啶、吗啉、二氮杂环庚烷(例如1,4-二氮杂环庚烷)或吡啶环)，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
●卤素原子，
●任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环(特别是饱和)和包含1个或2个选自N和O的杂原子的3元至6元单环杂环(特别是饱和的)的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
●氧代(＝O)、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团；并且更特别地氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40基团，
●任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，
●3元至6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，特别地为饱和的或不饱和的，优选为饱和的，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45和NR47R48的一个或多个基团取代，和
●-O(CH2)nO-基团，其中n代表等于2或3的整数(该基团的两个氧可以与相同的原子或两个不同的原子连接，有利地它们与相同的原子连接，特别是与相同的碳原子连接，使得在这种情况下能够形成环状缩醛)，
其中：
■R16、R18至R20、R22至R26、R29至R40、R45和R47至R48彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂环或杂环-(C1-C6)烷基基团，特别是氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、或芳基-(C1-C6)烷基基团，特别是氢原子、或(C1-C6)烷基基团，
这些基团的芳环为苯基，并且任选被选自卤素原子和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，并且
这些基团的杂环为3元至6元，特别是5元或6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，或者
■R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成5元或6元含氮杂环，特别是非芳香的，优选饱和的，其除了氮原子以外任选包含1个选自N和O的杂原子，如哌嗪、哌啶、吗啉或吡咯烷环，所述杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、和氧代(＝O)的一个或多个基团取代。
基团R9和R10可以更特别地彼此独立地代表：
-氢原子或卤素原子(例如Br或I)，
-CO2R54基团，其中R54代表氢原子或(C1-C6)烷基，特别地为氢原子，
-CONR55R56基团，其中R55和R56与携带它们的氮原子形成具有5个、6个或7个成员的含氮杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，其中至少一个为氮原子，其特别地为非芳香的，优选为饱和的，(所述杂环可以特别地为哌嗪、哌啶、吗啉、二氮杂环庚烷(例如1,4-二氮杂环庚烷)或吡啶环)，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39和OCO2R40；特别地选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25和C(O)NR31R32，
--Z1-(CH2)m-R49基团，其中Z1代表单键、CH2-CH2、CH＝CH、C≡C、O、S或NR50，特别地代表单键、CH2-CH2、C≡C、O或NR50；m代表1至6，特别地1至4的整数；R50代表氢原子或(C1-C6)烷基；并且R49代表卤素原子、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40；特别地代表OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40；尤其代表NR22R23、NR33CO2R34、或NR37CONR38R39，或者
-具有5个、6个或7个成员，特别是6个或7个成员的杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且有利地包含至少一个氮原子，优选为饱和的或芳香的，特别是饱和的，(所述杂环可以特别地为任选桥接的哌嗪(例如哌嗪、2,5-二氮杂双环[4.2.0]辛烷、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷)、哌啶、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯、四氢吡啶或吡咯烷环；特别地为哌嗪、哌啶、吗啉、二氮杂环庚烷(例如1,4-二氮杂环庚烷)或吡啶环)，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
●卤素原子，
●任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环(特别是饱和)和包含1个或2个选自N和O的杂原子的3元至6元单环杂环(特别是饱和的)的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
●氧代(＝O)、OR20、NR22R23、C(O)R24、CO2R25、OC(O)R26、NR29C(O)R30、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40基团；并且更特别地氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40基团，
●任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，
●3元至6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，特别地为饱和的或不饱和的，特别地为非芳香的，优选为饱和的，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45和NR47R48的一个或多个基团取代，和
●-O(CH2)nO-基团，其中n代表等于2或3的整数(该基团的两个氧可以与相同的原子或两个不同的原子连接，有利地它们与相同的原子连接，特别是与相同的碳原子连接，使得在这种情况下能够形成环状缩醛)，
其中：
■R16、R18至R20、R22至R26、R29至R40、R45和R47至R48彼此独立地代表氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、或芳基-(C1-C6)烷基基团，特别是氢原子或(C1-C6)烷基基团，
这些基团的芳环为苯基，并且任选被选自卤素原子和(C1-C6)烷基的一个或多个基团取代，或者
■R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成5元或6元含氮杂环，特别是非芳香的，优选饱和的，其除了氮原子以外任选包含1个选自N和O的杂原子，如哌嗪、哌啶、吗啉或吡咯烷环，所述杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、和氧代(＝O)的一个或多个基团取代。
根据本发明的一个特别的实施方案，R9和R10中的至少一个不代表氢原子。根据本发明的另一个特别的实施方案，R9和R10中的至少一个不代表氢原子或卤素原子。
根据本发明的另一个实施方案，R9和R10之一代表氢原子，并且另一个不代表氢原子，并且特别地不代表氢原子或卤素原子。
根据一个特别的实施方案，Z＝O，Y代表CRy基团，其中Ry如根据前面的定义之一所定义，并且特别地其中Y＝CH或CF，并且R1＝R2＝R3＝R4＝R1′＝R2′＝R3′＝R4′＝H。
因此，式(I)的化合物对应于下式(Ia)的化合物：
及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中：
-Ry如上面所定义，并且有利地代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基；特别地代表氢原子或卤素原子(例如F)，
-R5和R6如根据前面的定义之一所定义，并且优选地彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基，
-R11如上面所定义，并且有利地代表氢原子或卤素原子(例如F)，并且
-R9和R10如根据前面的实施方案中的任一个所定义。
本发明的化合物可以特别地选自下面实施例中所描述的化合物1至46，所述化合物1至46为其游离碱的形式或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的形式，特别地为其盐酸盐的形式。
本发明还涉及一种如上面所定义的式(I)的化合物，其作为药物，特别旨在用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还涉及如上面所定义的式(I)的化合物在制备药物，特别旨在用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还涉及一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要其的人施用有效剂量的如上面所定义的式(I)的化合物。
在这种情况下，癌症可以更特别地为结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肺癌、成神经细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、卵巢癌、头颈癌。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种如上面所定义的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的药物组合物可以被特别地配制用于口服施用或用于通过注射施用，所述组合物旨在用于哺乳动物，包括人。
活性成分可以以单位剂型，与标准药物赋形剂混合施用至动物或人类。
合适的口服单位剂型包括片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂。
当将固体组合物制备成片剂形式时，将主要活性成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶或类似物混合。片剂可以用蔗糖或其它合适的材料包衣，或者它们可以被处理，以使得它们具有延长或延迟的活性，并且使得它们连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合，并将获得的混合物倒入软或硬胶囊中来获得胶囊制剂。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分以及甜味剂、防腐剂，以及风味增强剂和合适的染料。
水分散性粉末剂或颗粒剂可以含有与分散剂或润湿剂，或悬浮剂，以及风味增强剂或甜味剂混合的活性成分。
对于通过注射施用，使用注射用水性混悬液、等渗盐水溶液或无菌溶液，其含有药理学相容的分散剂和/或润湿剂。
还可以将活性成分任选地与一种或多种附加的赋形剂配制成微胶囊形式。
可以以每天0.01mg至1000mg的剂量使用作为活性成分的本发明的化合物，以单剂量每天一次给予，或以一天多个剂量施用，例如以相等剂量每天两次施用。每天施用的剂量有利地为5mg至500mg，甚至更有利地为10mg至200mg。可能需要使用这些范围之外的剂量，这对本领域技术人员是显而易见的。
根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种其他活性成分，如抗癌剂。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含：
(i)至少一种如上面所定义的式(I)的化合物，和
(ii)至少一种其他活性成分，如抗癌剂，
其作为用于同时、分别或顺序使用的组合产品。
本发明还涉及一种如上面所定义的药物组合物，其作为药物，特别旨在用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还涉及一种用于治疗癌症的方法，其包括向需要其的人施用有效剂量的如上面所定义的药物组合物。
本发明还涉及用于制备根据本发明的式(I)的化合物的方法。
因此，本发明涉及用于制备式(I)的化合物的第一方法，其包括下式(II)的化合物：
其中W、Y、R5、R6、R9、R10和R11如上面所定义，
与下式(III)的化合物的偶联反应：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R1′、R2′、R3′和R4′如上面所定义，并且LG1和LG2各自彼此独立地代表离去基。
在本发明的含义中，“离去基”是指在亲核取代反应期间可以容易地被亲核试剂置换的化学基团，本文中的亲核试剂为醇或硫醇。这样的离去基可以更特别地为卤素原子如氯原子或溴原子，或磺酸酯。磺酸酯可以特别地为-OSO2-R51基团，其中R51代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基基团，所述基团任选被一个或多个卤素原子如氟原子取代。磺酸酯可以特别地为甲磺酸酯(-OS(O2)-CH3)、三氟甲磺酸酯(-OS(O)2-CF3)或对甲苯磺酸酯(-OS(O)2-(p-Me-C6H4))。
基团LG1和LG2将更特别地代表卤素原子如溴。
将有利地在碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下进行偶联(或大环化)反应。二甲基甲酰胺可以被用作反应溶剂。
当W＝O时，更特别地使用该方法。
在下列方案1、2和3以及下面的实验部分中更详细地阐明这种方法。
第一步为催化偶联反应，例如酸(如所示)或酯形式的硼酸酯与任选被取代的2,4-二氯嘧啶的衍生物的铃木(Suzuki)反应。在这种情况下，将这些化合物与钯催化剂如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4、有机碱如三乙胺或醇化物(特别是(C1-C6)烷基-OM，其中M＝Na、K或Li)、或无机碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯一起加热。可以使用甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环或其混合物作为溶剂。优选的反应温度为20℃至100℃。
可以通过芳香亲核取代反应将化合物2转化为化合物3。在这种情况下，所使用的亲核试剂为官能化的苯胺，其在酸如盐酸的存在下，优选在极性溶剂如正丁醇中反应。如果需要，可以在微波反应器中，特别是在极性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮中进行这些反应。优选的反应温度为20℃至150℃。
可以通过在BBr3的存在下，特别是在无水溶剂如二氯甲烷中，优选在-78℃至100℃的温度的脱甲基反应，将化合物3转化为化合物4。通过在二溴化合物14的存在下的大环化反应，将化合物4转化为通式(I)的化合物。
方案2代表化合物3的第二合成途径。
不同取代的苯乙酮5与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应得到化合物6。通常在无溶剂或在无水极性溶剂如二甲基甲酰胺中，特别地在0℃至170℃的温度进行这些反应。
通常在有机碱如三乙胺、乙酸钾或乙酸钠或醇化物，或在无机碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，进行化合物6与S-甲基异硫脲半硫酸酯的环化的第二步。可以在20℃至200℃的温度，特别地在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，或在无溶剂的情况下在微波反应器中进行该反应。
通常通过使用m-CPBA、过硫酸氢钾或任何其他等效的氧化剂，使所获得的化合物7经历其硫代甲氧基官能团的氧化，从而导致相应的砜8形成。
然后，将这些化合物8在苯胺的存在下进行亲核取代反应，以形成化合物3。
方案3代表化合物3的第三合成途径。
通过本领域技术人员熟知的常规方法之一将苯胺9转化为受保护的胍衍生物10，衍生物10在酸性条件下脱保护得到脱保护的胍11，例如通过使用三氟乙酸，特别地持续通常1天至3天的时间，特别地在0℃至40℃的温度。
还可以在酸如HCl、H2SO4或HCOOH的存在下，特别地在没有溶剂的情况下或在溶剂如甲苯或乙醇的存在下，特别地在20℃至100℃的温度，通过与氨腈反应将苯胺9直接转化为脱保护的胍11。可以通过本领域技术人员熟知的方法和技术进行该反应。
使由此获得的胍11与化合物6经历缩合反应，以形成相应的化合物3。
本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的第二方法，其包括下式(VIa)或(VIb)的化合物的环化反应：
其中W、Y、Z、R1至R6、R9至R11和R1′至R4′如上面所定义，并且LG1和LG2各自彼此独立地代表离去基，如卤素原子，特别是溴原子。
将有利地在碱如氢氧化钾或氢氧化钠的存在下进行环化反应。可以使用四氢呋喃作为反应溶剂。
当W＝S时，更特别地使用该方法。
在下列方案4以及下面的实验部分中更详细地阐明这种方法。
通过与二溴化衍生物14反应将化合物11转化为化合物12。可以在有机碱或无机碱例如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3的存在下，任选地在作为催化剂的盐(其可以为KI、Bu4NI、CuI、LiI、AgBF4、AgClO4、Ag2CO3、KF、Bu4NF或CsF)的存在下，或任选地在相转移剂如nBu4N、HSO4的存在下，进行该反应。可以在无水极性溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其混合物中，特别地在-20℃至140℃的温度进行反应。还可以在通过热能或微波能加热的“螺旋盖的或密封的试管”中，在80℃至180℃的温度进行反应。
可以通过芳香亲核取代反应将化合物12转化为化合物13。可以在酸如盐酸的存在下，特别地在极性溶剂如正丁醇中进行反应。如果需要，可以在微波反应器中，例如在极性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮中进行这些反应。典型地，优选的操作条件涉及20℃至150℃的温度。
然后，根据类似于将化合物11转化为化合物12的反应条件，将化合物13环化，以得到通式(I)的化合物。
本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的第三方法，其中R9和/或R10代表任选被取代的(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)硫代烷氧基或NR14R15基团或包含与苯环直接连接的杂原子的任选被取代的杂环，所述方法包括下式(IVa)或(IVb)的化合物：
其中W、Y、Z、R1至R6、R9至R11和R1′至R4′如上面所定义，并且X1代表卤素原子如Br、Cl或I，特别是Br；分别与式R9H或R10H的化合物的偶联，其中R9和R10如上面所定义。
可以在有机碱或无机碱如Et3N、iPr2NEt、NaH、吡啶、Cs2CO3、Na2CO3或K2CO3的存在下，任选地在作为催化剂的盐如KI、CuI、Bu4NI、LiI、AgBF4、AgClO4、Ag2CO3、KF、Bu4NF或CsF的存在下，进行该反应。所使用的溶剂将优选为无水极性溶剂，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其混合物。可以有利地在-20℃至140℃的温度进行反应。根据亲核试剂R9H和R10H的性质，用于进行该反应的实验条件和试剂的选择是显而易见的，并且将根据本领域技术人员熟知的方法和技术进行。
根据参考文献(J.Org.Chem.2009,74,5075-5078)，还可以在通过热能或微波能加热的“螺旋盖的或密封的试管”中，特别地在80℃至180℃的温度进行反应。
如在参考文献(Org.Lett.2002,17,2885-2888)中所描述，还可以通过催化偶联进行该反应。在催化量的钯络合物(如(dppf)2PdCl2·CH2Cl2)的存在下进行该反应。有利地在25℃至100℃的温度进行偶联反应。所使用的溶剂将优选为极性非质子溶剂，如四氢呋喃或二氧六环。
本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的第四方法，其中R9和/或R10代表任选被取代的(C1-C6)烷基、任选被取代的(C2-C6)烯基或任选被取代的(C2-C6)炔基、任选被取代的碳环或通过碳原子与苯环连接的任选被取代的杂环，所述方法包括下式(Va)或(Vb)的化合物：
其中W、Y、Z、R1至R6、R9至R11和R1′至R4′如上面所定义，并且X2代表Br、Cl、I或OTf(OSO2CF3)，
分别与式R9-BR52R53或R10-BR52R53的化合物的偶联，其中R9和R10如上面所定义，并且R52和R53彼此独立地代表OH、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者R52和R53一起形成-X3-或-O-X3-O-链，其中X3代表包含2个至15个，特别是2个至10个碳原子的二价烃基。
这种偶联的反应条件是本领域技术人员熟知的，因为其为铃木偶联。
有利地在钯基催化剂，例如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的存在下进行该反应。还可以存在膦，如三苯基膦或三环己基膦。
可以存在有机碱或无机碱，如醇化物(特别是(C1-C6)烷基-OM，其中M＝Na、K或Li)、NMP(N-甲基-吗啉)、Et3N、iPr2NEt、K3PO4、NaH、Cs2CO3、Na2CO3或K2CO3。
可以使用极性溶剂，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、乙醇、二甲醚、二氧六环、水或其混合物。可以有利地在20℃至140℃的温度进行反应。
-BR52R53基团可以为例如-B(OH)2、-B((C1-C6)烷基)2、-B(O(C1-C6)烷基)2(例如-B(OiPr)2)、 基团等。
本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的第五方法，其中R9和/或R10代表-Z1-(CH2)m-R49，其中Z1代表CH2-CH2、CH＝CH或C≡C，所述方法包括以下步骤：
(1)如上面所定义的式(Va)或(Vb)的化合物
与式HC≡C-(CH2)m-R49的化合物的薗头(Sonogashira)偶联，其中m和R49
如上面所定义，
以得到式(I)的化合物，其中R9或R10代表-C≡C-(CH2)m-R49，和
(2)任选还原在前面的步骤中获得的式(I)的化合物的炔官能团，以得到式(I)的化合物，其中R9或R10代表-CH＝CH-(CH2)m-R49或-(CH2)m+2-R49。
步骤(1)：
薗头偶联是本领域技术人员熟知的反应，本领域技术人员将能够确定其反应条件。其特别地在薗头等人在Tetrahedron Lett.1975,16,4467-4470中的文章中被描述。
该偶联涉及由钯和铜的络合物催化的乙炔衍生物和卤化物或三氟甲磺酸芳基酯的反应。
通常在惰性气氛中，在催化量的钯络合物(例如PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4)、催化量的铜盐(例如CuI)和碱的存在下，进行这种反应，所述碱可以为有机碱(如三乙胺或DIPEA(二异丙基乙胺))或无机碱(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)。操作条件通常包括20℃至45℃的反应温度，特别是在包括二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或其混合物的溶剂中。
步骤(2)：
还原炔烃官能团C≡C的三键以得到双键CH＝CH或单键CH2-CH2的反应是本领域技术人员熟知的，本领域技术人员将能够确定其反应条件。
例如，可以在催化剂例如钯碳型催化剂的存在下，特别地在常见的乙醇型溶剂中，通过氢气进行该还原，以获得单键CH2-CH2。
最后，本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的第六方法，其中R9和/或R10代表CO2R54或CONR55R56基团，所述方法包括以下步骤中至少一个：
(a)将其中R9和/或R10代表卤素原子的式(I)的化合物与CO2反应，以获得其中R9和/或R10代表CO2H基团的式(I)的化合物；
(b)将任选根据步骤(a)获得的、任选为活化形式的、其中R9和/或R10代表CO2H基团的式(I)的化合物与式R54OH的醇进行取代反应，以获得其中R9和/或R10代表CO2R54基团且R54≠H的式(I)的化合物；
(c)将任选根据步骤(a)获得的、任选为活化形式的、其中R9和/或R10代表CO2H基团的式(I)的化合物与式HNR55R56的胺进行取代反应，以获得其中R9和/或R10代表CONR55R56基团的式(I)的化合物。
步骤(a)：
将有利地在碱如((C1-C6)烷基)Li(例如BuLi)的存在下进行该反应。可以使用四氢呋喃作为反应溶剂。将优选在0℃以下，特别是-50℃以下，例如在约-78℃的温度进行反应。
步骤(b)和(c)：
在本发明的含义中，CO2H基团(羧酸)的“活化形式”是指羧酸基团，其中COOH官能团的OH部分已被活化的离去基(LG)代替，使得活化形式的CO2H基团与羟基(OH)或氨基(NH)官能团偶联，以形成酯键(C(O)-O)或酰胺键(C(O)-N)，并释放LG-H化合物。活化形式可以为活化酯、活化酰胺、酰基酸酐或卤化物如酰氯。活化酯包括通过羧酸基团与N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的反应形成的衍生物。
步骤(b)和(c)的反应是本领域技术人员熟知的。
将优选用携带活化形式的、特别是酰氯形式的羧酸官能团(CO2H)的式(I)的化合物进行与醇的取代反应。
可以用携带活化形式的、特别是酰氯形式的羧酸官能团(CO2H)的式(I)的化合物，或用携带未活化形式的羧酸官能团(CO2H)的式(I)的化合物，在本领域技术人员熟知的肽偶联条件下进行与胺的取代反应。
因此，肽偶联可以在偶联剂的存在下进行，如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或丙基膦酸酐，任选与偶联助剂组合，如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基苯并三唑(HOBt)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三唑(HOOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HAt)、N-羟基磺基琥珀酰亚胺(磺基NHS)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉(NMM)。特别地，其可以在丙基膦酸酐和碱如DIEA的存在下进行。还可以在微波下进行该反应。
根据需要，可以通过在文献中描述的、本领域技术人员已知的或在实验部分中例示的任何标准操作，特别是通过额外的官能化和/或保护/脱保护反应，来补充上面描述六种一般方法。
可以在这三种方法结束时，进行一个或多个额外的成盐和/或溶剂化步骤，以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
可以在药学上可接受的酸或碱的存在下，在本领域技术人员熟知的条件下进行成盐步骤。
当式(I)的化合物为溶剂化物形式时，通常在方法的最后步骤中进行该溶剂化，溶剂化物形式的溶剂在这种情况下为反应介质溶剂。
可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过萃取、溶剂蒸发或通过沉淀和过滤，将通过上面提及的这六种方法之一获得的式(I)的化合物从反应介质中分离。
如果需要，可以通过本领域技术人员熟知的技术，如通过重结晶(如果化合物是结晶的)、通过蒸馏、通过硅胶柱色谱或通过高效液相色谱(HPLC)，将式(I)的化合物进一步纯化。
通过以下非限制性实施例阐明本发明。
具体实施方式
实施例
1.根据本发明的化合物的合成
使用了以下缩写：
DMSO：二甲基亚砜
IE：电子轰击
LCMS：液相色谱与质谱联用
RMN：核磁共振
化合物1：
步骤1：3-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚(中间体1)
向在250mL无水四氢呋喃(THF)中的5g(33.6mmol)2,4-二氯嘧啶中加入4.41g(32mmol)(3-羟基苯基)硼酸。将反应混合物在室温搅拌10分钟，在室温然后加入溶解于20mL水中的8.47g(80mmol)碳酸钠，然后加入462mg(1.59mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，并将残余物使用通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：0至10％)，以得到1.54g(23％)作为白色固体的3-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚。
LCMS(IE,m/z):(M+1)207.62
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.82(1H,s,OH),8.79-8.80(1H,d,CH芳香),8.06-8.08(1H,d,CH芳香),7.61-7.62(2H,m,CH芳香),7.35-7.39(1H,d,CH芳香),6.99-7.01(1H,t,CH芳香)
步骤2：3-(2-((3-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(中间体2)
在微波反应器中，将150mg(0.726mmol)3-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚、103mg(0.944mmol)3-氨基苯酚和0.5mL N-甲基-2-吡咯烷酮混合。将反应混合物加热至150℃持续15分钟。在恢复至室温后，通过加入水将反应混合物水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：95:5)，以得到129mg(63％)作为黄色固体的3-(2-((3-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚。
LCMS(IE,m/z):(M+1)280.29
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.68(1H,s,OH),9.50(1H,s,NH),9.24(1H,s,OH),8.50-8.51(1H,d,CH芳香),7.54-7.58(2H,m,CH芳香),7.28-7.35(4H,m,CH芳香),7.07-7.09(1H,m,CH芳香),6.93-6.95(1H,m,CH芳香),6.37-6.39(1H,d,CH芳香)
步骤3：化合物1
向47.7mg(0.171mmol)3-(2-((3-羟基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚在12.5mL的N,N-二甲基甲酰胺的搅拌的溶液中加入54.3mg(0.393mmol)碳酸钾，然后加入在0.2mL的N,N-二甲基甲酰胺中的21.47μL(0.171mmol)1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，持续一小时。将反应混合物在80℃搅拌5小时。在恢复至室温后，蒸发溶剂，加入水，并将形成的固体过滤并真空干燥，以得到5.3mg(9％)作为米色粉末的化合物1。
LCMS(IE,m/z):(M+1)350.38
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.83(1H,s,NH),8.68(1H,m,CH芳香),8.58-8.59(1H,d,CH芳香),8.29(1H,s,CH芳香),7.73-7.75(1H,m,CH芳香),7.42-7.50(2H,m,CH芳香),7.10-7.21(2H,m,CH芳香),6.84-6.85(1H,m,CH芳香),6.53-6.55(1H,m,CH芳香),4.31-4.35(2H,t,CH2),4.04(2H,m,CH2),3.93(4H,m,CH2)。
化合物2：
步骤1：3-((2-(2-溴乙氧基)乙基)硫基)苯胺(中间体3)
向3g(23.9mmol)3-氨基苯硫酚在30mL N,N-二甲基甲酰胺的搅拌的溶液中加入3.97g(28mmol)碳酸钾，然后加入5.56g(23.9mmol)1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷。将反应混合物在25℃搅拌4小时。通过加入水将反应混合物水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷：70:30)，以得到1.4g(21％)油状物形式的3-((2-(2-溴乙氧基)乙基)硫基)苯胺。
LCMS(IE,m/z):(M+1)277.19
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):7.01-7.05(1H,s,CH芳香),6.69-6.72(1H,m,CH芳香),6.61-6.64(1H,d,CH芳香),6.51-6.53(1H,d,CH芳香),3.68-3.75(2H,m,CH2),3.54-3.68(4H,m,CH2),3.07-3.09(2H,m,CH2)。
步骤2：3-(2-((3-((2-(2-溴乙氧基)乙基)硫基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚(中间体4)
在微波反应器中，将134mg(0.484mmol)3-((2-(2-溴乙氧基)乙基)硫基)苯胺和0.1g(0.484mmol)3-(2-氯嘧啶-4-基)苯酚在0.5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中混合。将反应混合物加热至150℃持续15分钟。在恢复至室温后，通过加入水将反应混合物水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷：70:30)，以得到27mg(12％)作为黄色固体的3-(2-((3-((2-(2-溴乙氧基)乙基)硫基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚。
LCMS(IE,m/z):(M+1)447.36
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.70(1H,s,NH),9.70(1H,s,CH芳香),8.54-8.55(1H,d,CH芳香),7.91(1H,s,CH芳香),7.67(1H,d,CH芳香),7.54-7.58(2H,m,CH芳香),7.33-7.34(2H,m,CH芳香),7.26(1H,t,CH芳香),6.94-6.96(2H,m,CH芳香),3.66-3.68(6H,m,CH2),3.14-3.17(2H,m,CH2)。
步骤3：化合物2
在50mL圆底烧瓶中，在氮气中，将27mg(0.060mmol)3-(2-((3-((2-(2-溴乙氧基)乙基)硫基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯酚，5.09mg(0.091mmol)氢氧化钾和1.027mg(3.02μmol)硫酸氢四丁基铵在1mL四氢呋喃中混合。将反应混合物加热至80℃持续2小时。在恢复至室温后，通过加入水将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷：50:50)，以得到7mg(31％)作为黄色固体的化合物2。
LCMS(IE,m/z):(M+1)366.44
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.77(1H,s,NH),8.53-8.57(2H,m,CH芳香),8.03(1H,s,CH芳香),7.64-7.66(1H,s,CH芳香),7.41-7.47(2H,m,CH芳香),7.22-7.26(1H,m,CH芳香),7.16-7.18(1H,m,CH芳香),7.04-7.08(2H,d,CH芳香),4.25-4.28(2H,t,CH2),3.75-3.77(2H,t,CH2),3.69-3.72(2H,t,CH2),3.17-3.21(2H,t,CH2)。
化合物3：
步骤1：(E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(中间体5)
在微波反应器中，将2g(13.32mmol)1-(3-甲氧基苯基)乙酮和11.50mL(87mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛混合。将反应混合物加热至200℃持续10分钟。在恢复至室温后，将残余物浓缩，以得到2.250g(82％)作为黄色油状物的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。
LCMS(IE,m/z):(M+1)206.25
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):7.69-7.72(1H,d,CH芳香),7.44-7.46(2H,m,CH芳香和CH乙烯基),7.28-7.32(1H,t,CH芳香),6.98-7.01(1H,dd,CH芳香),5.67-5.70(1H,d,CH乙烯基),3.84(3H,s,CH3),3.12(3H,s,CH3),2.90(3H,s,CH3)。
步骤2：4-(3-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶(中间体6)
向在20mL N,N-二甲基甲酰胺中的2.70g(13.15mmol)(E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮中加入5.49g(19.73mmol)S-甲基异硫脲半硫酸盐，然后加入3.23g(32.9mmol)乙酸钾。将反应混合物加热至85℃过夜。在恢复至室温后，蒸发溶剂，通过加入水将反应水解，碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到油状物，其原样用于以下步骤。
LCMS(IE,m/z):(M+1)233.30
步骤3：4-(3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶(中间体7)
在0℃，向在30mL二氯甲烷中的2.091g(9mmol)4-(3-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)嘧啶中分小批加入4.66g(27.0mmol)间氯过苯甲酸。将反应混合物在25℃搅拌3小时。蒸发溶剂，通过加入水将反应水解，碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到0.600g(25.2％)作为黄色固体的4-(3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶。
LCMS(IE,m/z):(M+1)265.30
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.11-9.12(1H,d,CH芳香),8.42-8.43(1H,m,CH芳香),7.88-7.90(1H,d,CH芳香),7.81-7.82(1H,t,CH芳香),7.51-7.55(1H,t,CH芳香),7.21-7.24(1H,dd,CH芳香),3.87(3H,s,CH3),3.50(3H,s,CH3)。
步骤4：N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺(中间体8)
在微波反应器中，将150mg(0.57mmol)4-(3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶，149mg(0.73mmol)4-溴-3-甲氧基苯胺和83mg(0.73mmol)叔丁醇钾在3mL N,N-二甲基甲酰胺中混合。将反应混合物加热至120℃持续60分钟。在恢复至室温后，将残余物浓缩，以得到165mg(43％)作为黄色固体的N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
LCMS(IE,m/z):(M+1)387.24
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.86(1H,s,NH),8.59-8.60(1H,d,CH芳香),7.87(1H,s,CH芳香),7.73-7.87(2H,m,CH芳香),7.46-7.50(3H,m,CH芳香),7.35-7.37(1H,d,CH芳香),7.13-7.16(1H,d,CH芳香),3.87(3H,s,CH3),3.86(3H,s,CH3)。
步骤5：2-溴-5-((4-(3-羟基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚(中间体9)
在-78℃，向5.67g(14.68mmol)N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺在160mL二氯甲烷中的溶液中加入6.94mL三溴硼烷。然后将反应混合物在45℃搅拌5h，然后在室温搅拌过夜。在0℃，将20mL甲醇加入至反应混合物中，然后将其加热至35℃持续25分钟。将形成的固体过滤，然后用20mL乙醚洗涤两次，以得到6.45g(100％)作为黄色粉末的2-溴-5-((4-(3-羟基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚。
LC-MS(IE,m/z):(M+1)440.10
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.72(1H,s,NH),8.53-8.54(1H,d,CH芳香),7.53-7.60(3H,m,CH芳香),7.26-7.38(4H,m,CH芳香),6.94-6.96(1H,d,CH芳香)。
步骤6：化合物3
向0.93g(2.11mmol)2-溴-5-((4-(3-羟基苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯酚在100mLN,N-二甲基甲酰胺中的搅拌的溶液中加入1.46g(10.59mmol)碳酸钾，然后加入在50mL N,N-二甲基甲酰胺中的0.49g(2.11mmol)1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，持续一小时。将反应混合物在75℃搅拌20小时。在恢复至室温后，蒸发溶剂，加入水，并将形成的固体过滤并真空干燥，以得到0.85g(94％)作为米色粉末的化合物3。
LCMS(IE,m/z):(M+1)429.27
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.97(1H,s,NH),8.69(1H,s,CH芳香),8.59-8.60(1H,m,CH芳香),8.01(1H,s,CH芳香),7.63-7.65(1H,d,CH芳香),7.43-7.48(3H,m,CH芳香),7.19-7.21(1H,d,CH芳香),6.83-6.85(1H,d,CH芳香),4.24-4.25(4H,m,CH2),3.81-3.85(4H,m,CH2)。
化合物4：
在50mL圆底烧瓶中，在氩气中，将80mg(0.168mmol)2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯、308mg(0.336mmol)(dppf)2PdCl2·CH2Cl2、1.8g(4.2mmol)化合物3和5.89g(58mmol)1-甲基哌嗪混合。在室温加入23mL四氢呋喃和33mL(33mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)。将反应混合物加热至85℃持续5小时。在恢复至室温后，通过在0℃缓慢加入水将反应水解，并将介质用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨：94:4:2)，以得到692mg(37％)作为黄色固体的化合物4。
LCMS(IE,m/z):(M+1)448.53
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.63(1H,s,NH),8.52-8.54(1H,m,CH芳香),8.47(1H,m,CH芳香),8.11(1H,s,CH芳香),7.63-7.65(1H,d,CH芳香),7.44-7.46(1H,m,CH芳香),7.35-7.36(1H,d,CH芳香),7.10-7.20(1H,d,CH芳香),6.51-6.87(2H,m,CH芳香),4.21-4.27(4H,m,CH2),3.84(4H,m,CH2),3.67(4H,m,CH2),2.46(4H,m,CH2),2.22(3H,m,CH3)。
化合物5：
化合物5如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由150mg化合物3和107mg胺N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺起始，以得到8.2mg(5％)化合物5。
LCMS(IE,m/z):(M+1)450.54
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.60(1H,s,NH),8.52-8.53(1H,d,CH芳香),8.44(1H,s,CH芳香),8.11(1H,s,CH芳香),7.63-7.65(1H,d,CH芳香),7.44-7.47(1H,m,CH芳香),7.34-7.35(1H,d,CH芳香),7.18-7.20(1H,d,CH芳香),6.78-6.87(2H,m,CH芳香),4.19-4.26(4H,m,CH2),3.79-3.87(4H,m,CH2),3.03-3.07(2H,m,CH2),2.69(3H,s,CH2),2.34-2.38(2H,m,CH2),2.19(6H,s,CH2)。
化合物6：
化合物6如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由150mg化合物3和193mg胺1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪起始，以得到45mg(23％)化合物6。
LCMS(IE,m/z):(M+1)431.66
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.62(1H,s,NH),8.52-8.53(1H,d,CH芳香),8.46(1H,s,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.63-7.65(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,m,CH芳香),7.34-7.35(1H,d,CH芳香),7.17-7.19(1H,d,CH芳香),6.84(2H,m,CH芳香),4.20-4.26(4H,m,CH2),3.81-3.84(4H,m,CH2),2.93(4H,m,CH2),2.77-2.80(2H,m,CH2),2.60(4H,m,CH2),2.13(4H,m,CH2),1.73-1.86(4H,m,CH2),1.40-1.43(2H,m,CH2)。
化合物7：
化合物7如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由150mg化合物3和92mg胺吗啉起始，以得到25mg(16％)化合物7。
LCMS(IE,m/z):(M+1)435.48
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.97(1H,s,NH),8.48-8.54(2H,m,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.63-7.65(1H,d,CH芳香),7.45(1H,t,CH芳香),7.35-7.36(1H,d,CH芳香),7.17-7.19(1H,d,CH芳香),6.84(2H,m,CH芳香),4.25(4H,m,CH2),3.84(4H,m,CH2),3.72-3.80(4H,m,CH2),2.93(4H,m,CH2)。
化合物8：
在微波反应器中，将150mg(3.5mmol)化合物3、66.7mg(0.36mmol)碘化亚铜和0.4mL(羟基乙基)吡咯烷(5.13mmol)混合。将反应混合物加热至200℃持续30分钟。在恢复至室温后，通过加入水将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨：94:4:2)，以得到24mg(15％)作为黄色固体的化合物8。
LCMS(IE,m/z):(M+1)463.54
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.64(1H,s,NH),8.52-8.54(1H,d,CH芳香),8.49(1H,s,CH芳香),8.09(1H,s,CH芳香),7.63-7.65(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,m,CH芳香),7.35-7.36(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,d,CH芳香),6.94-6.97(1H,m,CH芳香),6.82-6.84(1H,m,CH芳香),4.20-4.27(4H,m,CH2),4.03-4.04(2H,m,CH2),3.80(4H,m,CH2),2.68(2H,s,CH2),2.50(4H,m,CH2),1.68(4H,s,CH2)。
化合物9：
化合物9如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由200mg化合物3和294mg胺4,4-二氟哌啶起始，以得到26mg(12％)化合物9。
LCMS(IE,m/z):(M+1)469.50
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.68(1H,s,NH),8.53-8.55(1H,d,CH芳香),8.50(1H,s,CH芳香),8.11(1H,s,CH芳香),7.64-7.66(1H,d,CH芳香),7.44-7.48(1H,m,CH芳香),7.36-7.38(1H,d,CH芳香),7.18-7.20(1H,d,CH芳香),6.91-6.93(1H,m,CH芳香),6.81-6.83(1H,m,CH芳香),4.24-4.25(4H,m,CH2),3.80-3.88(4H,m,CH2),3.06(4H,m,CH2),2.10(4H,m,CH2),2.50(4H,m,CH2)。
化合物10：
化合物10如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和561mg胺1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯起始，以得到90mg(18％)化合物10。
LCMS(IE,m/z):(M+1)548.64
化合物11：
向90mg(0.16mmol)化合物10中滴加10mL盐酸的异丙醇溶液(5N)。将溶液在20℃搅拌8h。蒸发至干后，将形成的固体在乙醚中研磨，然后在异丙醇中重结晶，以获得80mg(92％)作为黄色粉末的化合物11。
LCMS(IE,m/z):(M+1)448.53
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.71(1H,s,NH),8.88(1H,s,CH芳香),8.53-8.55(1H,d,CH芳香),8.49(1H,s,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.63-7.66(1H,d,CH芳香),7.44-7.48(1H,t,CH芳香),7.37-7.38(1H,d,CH芳香),7.18-7.20(1H,dd,CH芳香),6.78-6.80(1H,d,CH芳香),4.25(4H,m,CH2),3.25-3.26(6H,m,CH2),3.06(4H,m,CH2),2.50(4H,m,CH2)。
化合物12：
化合物12如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由600mg化合物3和2.08g胺哌嗪-1-羧酸叔丁酯起始，以得到312mg(42％)化合物12。
LCMS(IE,m/z):(M+1)534.62
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.65(1H,s,NH),8.48-8.53(2H,m,CH芳香),8.10-8.11(1H,d,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,t,CH芳香),7.35-7.36(1H,d,CH芳香),7.18-7.20(1H,d,CH芳香),6.82-6.84(2H,m,CH芳香),4.21-4.26(4H,m,CH2),3.80-3.86(4H,m,CH2),3.44(4H,m,CH2),2.28(4H,m,CH2),1.42(9H,s,CH3)。
化合物13：
向312mg(0.58mmol)化合物12中滴加3mL盐酸的异丙醇溶液(5N)。将溶液在45℃搅拌1h。蒸发至干后，将形成的固体在乙醚中研磨，然后在异丙醇中重结晶，以获得296mg(95％)作为黄色粉末的化合物13。
LCMS(IE,m/z):(M+1)434.21
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.98(1H,s,NH),9.45(1H,s,NH),8.57-8.58(1H,d,CH芳香),8.51-8.52(1H,m,CH芳香),8.09(1H,t,CH芳香),7.66-7.68(1H,d,CH芳香),7.43-7.48(2H,m,CH芳香),7.19-7.21(1H,dd,CH芳香),7.11-7.12(1H,d,CH芳香),6.85-6.88(1H,d,CH芳香),4.24-4.27(4H,m,CH2),3.88-3.91(2H,m,CH2),3.78-3.81(2H,m,CH2),3.31(8H,m,CH2)。
化合物14：
化合物14如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和159mg胺4-(哌啶-4-基)吗啉起始，以得到58mg(12％)化合物14。
LCMS(IE,m/z):(M+1)518.61
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.60(1H,s,NH),8.51-8.52(1H,d,CH芳香),8.45-8.46(1H,d,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,t,CH芳香),7.33-7.35(1H,d,CH芳香),7.18-7.20(1H,d,CH芳香),6.81-6.83(2H,m,CH芳香),4.21-4.26(4H,m,CH2),3.79-3.85(4H,m,CH2),3.85(4H,m,CH2),3.33(8H,m,CH2),2.17-2.24(1H,t,CH2),1.83-1.86(2H,d,CH2),1.47-1.56(2H,d,CH2)。
化合物15：
化合物15如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和109mg胺N1,N1,N3-三甲基-丙烷-1,3-二胺起始，以得到53mg(12％)化合物15。
LCMS(IE,m/z):(M+1)464.57
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.58(1H,s,NH),8.51-8.52(1H,d,CH芳香),8.43(1H,s,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.42-7.46(1H,t,CH芳香),7.33-7.34(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,d,CH芳香),6.78-6.86(2H,m,CH芳香),4.18-4.25(4H,m,CH2),3.80-3.86(4H,m,CH2),2.93-2.96(2H,m,CH2),2.21-2.22(2H,t,CH2),2.09(9H,s,CH3),1.55-1.58(2H,m,CH3)。
化合物16：
化合物16如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和160mg胺4-[3-(N,N-二甲基氨基)-丙基]-哌嗪起始，以得到90mg(19％)化合物16。
LCMS(IE,m/z):(M+1)519.65
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.61(1H,s,NH),8.51-8.52(1H,d,CH芳香),8.46-8.47(1H,d,CH芳香),8.09-8.10(1H,t,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.42-7.46(1H,t,CH芳香),7.33-7.35(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,dd,CH芳香),6.82-6.85(2H,m,CH芳香),4.20-4.26(4H,m,CH2),3.79-3.83(4H,m,CH2),2.29(4H,m,CH2),2.30-2.33(2H,t,CH2),2.49(4H,m,CH2),2.19-2.23(2H,d,CH2),2.11(6H,s,CH3),1.54-1.60(2H,m,CH2)。
化合物17：
化合物17如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和122mg胺N1,N1-二乙基-N2-甲基-乙烷-1,2-二胺起始，以得到53mg(12％)化合物17。
LCMS(IE,m/z):(M+1)478.59
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.66(1H,s,NH),8.53-8.54(1H,d,CH芳香),8.46-8.47(1H,d,CH芳香),8.09-8.10(1H,t,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,t,CH芳香),7.35-7.36(1H,d,CH芳香),7.17-7.20(1H,dd,CH芳香),6.96-6.98(1H,m,CH芳香),6.80-6.82(1H,dd,CH芳香),4.16-4.25(4H,m,CH2),3.87-3.90(2H,t,CH2),3.79-3.81(2H,m,CH2),3.13-3.32(8H,t,CH2),2.27(3H,s,CH3),1.11-1.20(6H,m,CH3)。
化合物18：
化合物18如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和171mg胺1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪起始，以得到63mg(12％)化合物18。
LCMS(IE,m/z):(M+1)531.30
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.60(1H,s,NH),8.51-8.53(1H,d,CH芳香),8.45(1H,s,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.42-7.47(1H,t,CH芳香),7.33-7.34(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,dd,CH芳香),6.79-6.85(2H,m,CH芳香),4.20-4.25(4H,m,CH2),3.80-3.84(4H,m,CH2),3.32-3.37(4H,m,CH2),2.20-2.32(8H,t,CH2),2.20-2.27(1H,t,CH2),2.12(3H,s,CH3),1.81-1.83(2H,m,CH2),1.51-1.53(2H,m,CH2)。
化合物19：
化合物19如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和107mg胺N,N-二甲基-吡咯烷-3-二胺起始，以得到28mg(6％)化合物19。
LCMS(IE,m/z):(M+1)462.24
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.51(1H,s,NH),8.49-8.50(1H,d,CH芳香),8.41(1H,s,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.61-7.63(1H,d,CH芳香),7.42-7.46(1H,t,CH芳香),7.30-7.31(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,d,CH芳香),6.68-6.78(1H,m,CH芳香),6.65-6.67(1H,m,CH芳香),4.09-4.24(4H,m,CH2),3.79-3.85(4H,m,CH2),3.19-3.21(2H,m,CH2),3.11-3.15(1H,t,CH2),2.22(6H,s,CH3),1.99-2.07(2H,m,CH2),1.68-1.77(2H,m,CH2)。
化合物20：
化合物20如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由200mg化合物3和374mg胺甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯起始，以得到60mg(22％)化合物20。
LCMS(IE,m/z):(M+1)548.64
化合物21：
在0℃，向在2mL二氯甲烷中的60mg(0.11mmol)化合物20中分小批加入25μL(0.329mmol)三氟乙酸(TFA)。将反应混合物在25℃搅拌12小时。蒸发溶剂，通过加入水将反应水解，碱化并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨：90:8:2)，以得到24mg(48％)作为黄色固体的化合物21。
LCMS(IE,m/z):(M+1)448.53
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.51(1H,s,NH),8.50-8.51(1H,d,CH芳香),8.41-8.42(1H,d,CH芳香),8.11(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,t,CH芳香),7.30-7.31(1H,d,CH芳香),7.17-7.19(1H,d,CH芳香),6.77-6.79(1H,m,CH芳香),6.63-6.66(1H,m,CH芳香),4.25-4.27(2H,m,CH2),4.13-4.14(2H,m,CH2),3.79-3.86(4H,m,CH2),3.20(2H,m,CH2),3.10-3.21(3H,m,NH和CH2),3.01-3.03(1H,m,CH),2.31(3H,s,CH3),2.01-2.05(1H,m,CH),1.64-1.68(1H,m,CH)。
化合物22：
向120mg(0.24mmol)化合物13和41mg(0.71mmol)丙-2-酮在3mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中加入68μL乙酸(1.18mmol)，并分小批加入201mg(0.95mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌16小时。然后浓缩溶剂，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并使用饱和氢氧化钠溶液洗涤。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氨：95:4:1)，以得到24mg(21％)作为黄色固体的化合物22。
LCMS(IE,m/z):(M+1)476.58
RMN 1H:dH ppm(400MHz,CDCl3):8.58-8.60(1H,d,CH芳香),8.42-8.43(1H,d,CH芳香),8.23-8.24(1H,t,CH芳香),8.44-8.46(1H,d,CH芳香),7.36-7.39(1H,t,CH芳香),7.20(1H,s,NH),7.12-7.14(1H,d,CH芳香),7.05-7.07(1H,dd,CH芳香),6.88-6.90(1H,d,CH芳香),6.51-6.54(1H,dt,CH芳香),4.39-4.42(2H,t,CH2),4.29-4.31(2H,m,CH2),3.96-4.00(2H,m,CH2),3.89-3.91(2H,m,CH2),2.62-3.22(8H,m,CH2),2.49-2.58(1H,m,CH),1.17(6H,s,CH3)。
化合物23：
在10mL小瓶中，在室温，将107mg(0.25mmol)化合物3、27mg(0.058mmol)2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯、4.79mg(0.013mmol)苄腈氯化钯(II)、48μL(0.450mmol)二甲基氨基-2-丙炔和244mg(0.75mmol)碳酸铯在0.3mL二甲基甲酰胺中混合。将81mg(0.250mmol)四丁基溴化铵加入至反应混合物中。将反应混合物加热至80℃持续15小时。在恢复至室温后，通过缓慢加入水将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨：95:4:1)，以得到9mg(9％)作为黄色固体的化合物23。
LCMS(IE,m/z):(M+1)431.50
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):10.00(1H,s,NH),8.63-8.64(1H,d,CH芳香),8.59-8.60(1H,d,CH芳香),8.11(1H,m,CH芳香),7.64-7.65(1H,d,CH芳香),7.44-7.48(2H,m,CH芳香),7.23-7.25(1H,d,CH芳香),7.18-7.20(1H,d,CH芳香),6.83-6.85(1H,dd,CH芳香),4.23-4.28(4H,m,CH2),3.80-3.86(4H,m,CH2),3.42(2H,m,CH2),2.24(6H,s,CH3)。
化合物24：
在圆底烧瓶中并在氩气中，引入在10mL THF/MeOH(1:1)的混合物中的40mg(0.09mmol)化合物23。在氩气和真空下将混合物脱气。加入9.8mg(0.009mmol)Pd-C。在氩气和真空下将混合物脱气，然后放置于氢气的圆底烧瓶中。将反应混合物在25℃搅拌过夜，然后在二氧化硅上过滤，并用乙酸乙酯冲洗，然后浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨：90:8:2)，以得到5.1mg(12％)作为黄色固体的化合物24。
LCMS(IE,m/z):(M+1)435.53
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.70(1H,s,NH),8.54-8.55(1H,d,CH芳香),8.47-8.48(1H,d,CH芳香),8.12(1H,s,CH芳香),7.63-7.64(1H,d,CH芳香),7.44-7.48(1H,t,CH芳香),7.37-7.38(1H,d,CH芳香),7.17-7.20(1H,d,CH芳香),7.00-7.03(1H,dd,CH芳香),6.76-6.78(1H,dd,CH芳香),4.10-4.24(4H,m,CH2),3.79-3.87(4H,m,CH2),2.18-2.21(2H,m,CH2),2.45(2H,m,CH2),2.11(6H,s,CH3),1.60-1.64(2H,m,CH2)。
化合物25：
向70mg(0.13mmol)化合物11在2mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中加入37.5μL(0.269mmol)三乙胺。搅拌10分钟，然后加入29.3μL(0.403mmol)甲醛水溶液和38.5μL(0.672mmol)乙酸，然后加入114mg(0.538mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌24小时。然后浓缩溶剂，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并使用1N饱和氢氧化钠溶液洗涤。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇：90:10)，以得到29mg(43％)作为黄色固体的化合物25。
LCMS(IE,m/z):(M+1)462.56
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.57(1H,s,NH),8.50-8.81(1H,s,CH芳香),8.42-8.43(1H,d,CH芳香),8.10(1H,dd,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,dd,CH芳香),7.32-7.35(1H,d,CH芳香),7.16-7.17(1H,dd,CH芳香),6.74-6.83(2H,d,CH芳香),4.17-4.25(4H,m,CH2),3.79-3.84(4H,m,CH2),3.16-3.21(4H,m,CH2),2.55-2.67(4H,m,CH2),2.28(3H,m,CH3),1.83-1.90(2H,m,CH2)。
化合物26：
向120mg(0.13mmol)化合物13在3mL 1,2-二氯乙烷中的溶液中加入61μL(0.47mmol)三乙胺。搅拌10分钟，然后加入53μL(0.71mmol)环丙烷甲醛和136μL(2.37mmol)乙酸，然后加入201mg(0.94mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌24小时。然后浓缩溶剂，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并使用1N饱和氢氧化钠溶液洗涤。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氨：90:8:2)，以得到28mg(24％)作为黄色固体的化合物26。
LCMS(IE,m/z):(M+1)488.59
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.62(1H,d,CH芳香),8.51-8.53(1H,d,CH芳香),8.46-8.47(1H,d,CH芳香),8.10(1H,t,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.42-7.46(1H,t,CH芳香),7.34-7.35(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,dd,CH芳香),6.80-6.86(2H,m,CH芳香),4.20-4.26(4H,m,CH2),3.78-3.86(4H,m,CH2),2.94(4H,m,CH2),2.56(4H,m,CH2),2.22(2H,m,CH),0.85(1H,s,CH),0.47(2H,m,CH2),0.09(2H,s,CH2)。
化合物27：
化合物27如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和577mg胺4-(吡咯烷-1-基)哌啶起始，以得到63mg(13％)化合物27。
LCMS(IE,m/z):(M+1)502.62
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.61(1H,s,NH),8.51-8.52(1H,d,CH芳香),8.45-8.46(1H,d,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.42-7.46(1H,t,CH芳香),7.33-7.35(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,dd,CH芳香),6.79-6.85(2H,m,CH芳香),4.21-4.26(4H,m,CH2),3.79-3.84(4H,m,CH2),3.27-3.32(4H,m,CH2),2.25-2.58(5H,m,CH和CH2),1.89-1.94(2H,m,CH2),1.68(4H,m,CH2),1.46-1.57(2H,m,CH2)。
化合物28：
化合物28如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和637mg胺1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪起始，以得到108mg(22％)化合物28。
LCMS(IE,m/z):(M+1)518.62
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.62(1H,s,NH),8.51-8.52(1H,d,CH芳香),8.45-8.46(1H,d,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.42-7.46(1H,t,CH芳香),7.34-7.35(1H,d,CH芳香),7.16-7.18(1H,dd,CH芳香),6.80-6.85(2H,m,CH芳香),4.20-4.26(4H,m,CH2),3.90-3.97(1H,m,CH),3.78-3.84(4H,m,CH2),3.71-3.77(1H,m,CH),3.58-3.62(1H,m,CH),2.92(4H,m,CH2),2.47-2.67(4H,m,CH2),2.38-2.42(2H,m,CH2),1.89-1.97(1H,m,CH),1.73-1.83(2H,m,CH2),1.44-1.53(1H,m,CH)。
化合物29：
步骤1：中间体10
向在50mL无水THF中的1.12g(6.91mmol)2,4-二氯-5-甲基嘧啶中加入1g(6.58mmol)3-甲氧基苯基硼酸。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入溶解于8mL水中的1.74g(16.45mmol)碳酸钠，然后在室温加入0.38g(0.329mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，并将残余物使用通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：0至10％，然后环己烷/乙酸乙酯：95:5)，以得到1.2g(77％)作为白色固体的中间体10。
LCMS(IE,m/z):(M+1)235.68
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):8.72(1H,s,CH芳香),7.44-7.48(1H,d,CH芳香),7.21-7.23(1H,d,CH芳香),7.18(1H,m,CH芳香),7.10-7.13(1H,dd,CH芳香),3.83(3H,s,CH3),3.33(3H,s,CH3)。
步骤2：中间体11
向包含0.6g(2.56mmol)中间体10和0.52g(2.56mmol)4-溴-3-甲氧基苯胺的15mL正丁醇溶液中加入0.5mL盐酸溶液(5N)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在恢复至室温后，将形成的固体过滤，用正丁醇冲洗，以得到0.79g(78％)作为黄色粉末的中间体11。
LCMS(IE,m/z):(M+1)401.26
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.76(1H,s,NH),8.46(1H,d,CH芳香),7.92(1H,s,CH芳香),7.38-7.46(2H,m,CH芳香),7.24-7.28(3H,m,CH芳香),7.06-7.08(1H,d,CH芳香),3.81(3H,s,CH3),3.87(3H,s,CH3),2.24(3H,s,CH3)。
步骤3：中间体12
在-78℃，向0.25g(0.62mmol)中间体11在7mL二氯甲烷中的溶液中加入0.3mL(3.12mmol)三溴-硼烷。然后将反应混合物在45℃搅拌5h，然后在室温搅拌过夜。在0℃，将20mL甲醇加入至反应混合物中，然后将其加热至35℃持续25分钟。将形成的固体过滤，然后用20mL乙醚洗涤两次，以得到0.27g(99％)作为黄色粉末的中间体12。
LC-MS(IE m/z):(M+H+):372.02+374.02
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.62(1H,s,NH),8.40(1H,s,CH芳香),7.49-7.50(1H,m,CH芳香),7.28-7.32(2H,m,CH芳香),7.18-7.21(1H,m,CH芳香),7.03-7.08(2H,m,CH芳香),6.86-6.89(1H,d,CH芳香),2.20(3H,s,CH3)。
向0.25g(0.67mmol)中间体12在19mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌的溶液中加入0.46g(3.37mmol)碳酸钾，然后加入在8mL N,N-二甲基甲酰胺中的0.15g(0.67mmol)1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，持续一小时。将反应混合物在75℃搅拌20小时。在恢复至室温后，蒸发溶剂，加入水，并将形成的固体过滤并真空干燥，以得到0.25g(64％)作为米色粉末的化合物29。
LCMS(IE,m/z):(M+1)443.30
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.84(1H,s,NH),8.70(1H,s,CH芳香),8.47(1H,s,CH芳香),7.59(1H,s,CH芳香),7.37-7.43(2H,m,CH芳香),7.29-7.32(1H,m,CH芳香),7.18-7.20(1H,d,CH芳香),6.77-6.79(1H,d,CH芳香),4.30(2H,m,CH2),4.09-4.11(2H,m,CH2),3.77-3.85(4H,m,CH2),2.30(3H,s,CH3)。
化合物30：
化合物30如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由124mg化合物3和393mg胺1-甲基哌嗪起始，以得到29mg(22％)化合物30。
LCMS(IE,m/z):(M+1)462.55
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.46(1H,s,NH),8.46-8.47(1H,d,CH芳香),8.39(1H,s,CH芳香),7.59(1H,s,CH芳香),7.38-7.42(1H,t,CH芳香),7.28-7.30(1H,d,CH芳香),7.14-7.17(1H,dd,CH芳香),6.73-6.80(2H,m,CH芳香),4.29-4.31(2H,m,CH2),4.07-4.10(2H,m,CH2),3.80-3.82(4H,m,CH2),2.89(4H,m,CH2),2.42(4H,m,CH2),2.29(3H,m,CH3),2.19(3H,m,CH3)。
化合物31：
化合物31如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由400mg化合物3和536mg胺1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷起始，以得到33mg(7％)化合物31。
LCMS(IE,m/z):(M+1)491.55
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.63(1H,s,NH),8.51-8.52(1H,d,CH芳香),8.45-8.46(1H,d,CH芳香),8.10(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,t,CH芳香),7.34-7.35(1H,d,CH芳香),7.17-7.19(1H,dd,CH芳香),6.79-6.88(2H,m,CH芳香),4.22-4.27(4H,m,CH2),3.90(4H,s,CH2),3.79-3.85(4H,m,CH2),2.98(4H,m,CH2),1.73-1.76(4H,m,CH2)。
化合物32：
在微波反应器中，将溶解于10mL二氧六环/H2O 2:1混合物中的95mg(0.771mmol)吡啶-4-基硼酸混合，并依次加入72mg(0.17mmol)2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯，64mg(0.070mmol)Pd2(dba)3，297mg(1.4mmol)K3PO4和300mg(0.77mmol)化合物3。将反应混合物加热至150℃持续20分钟。在恢复至室温后，通过加入水将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇/氨：94:4:2)，以得到96mg(32％)作为黄色固体的化合物32。
LCMS(IE,m/z):(M+1)427.47
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):10.04(1H,s,NH),8.71-8.22(1H,d,CH芳香),8.60-8.62(1H,d,CH芳香),8.50-8.54(2H,d,CH芳香),8.14(1H,m,CH芳香),7.64-7.66(1H,d,CH芳香),7.55-7.57(2H,d,CH芳香),7.45-7.49(2H,m,CH芳香),7.37-7.39(1H,d,CH芳香),7.18-7.21(1H,dd,CH芳香),6.98-7.01(1H,dd,CH芳香),4.22-4.26(4H,m,CH2),3.78-3.84(4H,m,CH2)。
化合物33：
化合物33如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由化合物3和胺1-环丙基哌嗪起始。
LCMS(IE,m/z):(M+1)474.57
RMN 1H:dH ppm(400MHz,CDCl3):8.57-8.58(1H,d,CH芳香),8.41-8.43(1H,d,CH芳香),8.24(1H,m,CH芳香),7.44-7.46(1H,d,CH芳香),7.36-7.39(1H,t,CH芳香),7.19(1H,s,NH),7.12-7.14(1H,d,CH芳香),7.05-7.08(1H,dd,CH芳香),6.85-6.88(1H,m,CH芳香),6.51-6.55(1H,d,CH芳香),4.40-4.43(2H,t,CH2),4.30-4.32(2H,t,CH2),3.97-4.00(2H,t,CH2),3.90-3.92(2H,t,CH2),3.04(4H,m,CH2),2.81(4H,m,CH2),1.61(1H,m,CH),0.47(4H,m,CH2)。
化合物34：
在-78℃，向在10mL四氢呋喃中的400mg(0.93mmol)化合物3中加入1.12mL(2.8mmol)丁基锂的己烷溶液(2.5M)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后将CO2在溶液中鼓泡持续3小时。在恢复至室温后，通过在0℃缓慢加入水将反应水解，然后加入甲醇/乙酸的混合物。蒸发溶剂，将形成的固体过滤并真空干燥，以得到367mg(100％)作为米色粉末的化合物34。
LCMS(IE,m/z):(M+1)394.39
化合物35：
在微波反应器中，顺序加入367mg(0.933mmol)化合物34，815μL二异丙基乙胺(DIEA)(4.66mmol)，333μL(1.119mmol)和112mg(1.12mmol)1-甲基哌嗪。将反应混合物加热至120℃持续120分钟。在恢复至室温后，通过加入水将反应水解，并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/氨：94:4:2)，以得到38mg(9％)作为黄色固体的化合物35。
LCMS(IE,m/z):(M+1)476.57
RMN 1H:dH ppm(400MHz,CDCl3):8.71-8.72(1H,d,CH芳香),8.47-8.48(1H,d,CH芳香),8.22(1H,m,CH芳香),7.45-7.47(1H,d,CH芳香),7.37-7.41(1H,t,CH芳香),7.33(1H,s,NH),7.18-7.21(2H,m,CH芳香),7.06-7.09(1H,dd,CH芳香),6.54-6.57(1H,dd,CH芳香),4.25-4.38(4H,m,CH2),3.89(6H,m,CH2),3.39(2H,m,CH2),2.35-2.52(4H,t,CH2),2.33(3H,s,CH3)。
化合物36：
向70mg(0.14mmol)化合物31中滴加1mL盐酸的异丙醇溶液(5N)。将溶液在100℃搅拌12h。将形成的固体置于碱性介质中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到38mg(57％)作为黄色固体的化合物36。
LCMS(IE,m/z):(M+1)447.50
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO)9.67(1H,s,NH),8.52-8.54(1H,d,CH芳香),8.51-8.52(1H,d,CH芳香),8.11(1H,s,CH芳香),7.63-7.65(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,t,CH芳香),7.35-7.37(1H,d,CH芳香),7.17-7.20(1H,dd,CH芳香),6.91-6.93(1H,d,CH芳香),6.80-6.83(1H,dd,CH芳香),4.24-4.29(4H,m,CH2),3.86-3.89(2H,t,CH2),3.80-3.82(2H,m,CH2),3.23-3.26(4H,t,CH2),2.45(4H,m,CH2)。
化合物37：
在50mL圆底烧瓶中，在室温，将1g(2.335mmol)化合物3、0.256g(0.537mmol)2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基联苯、0.045g(0.117mmol)苄腈氯化钯(II)、0.652g(4.20mmol)丙-2-基-氨基甲酸叔丁酯和2.28g(7mmol)碳酸铯在10mL二甲基甲酰胺中混合。将0.90g(2.80mmol)四丁基溴化铵加入至反应混合物中。将反应混合物加热至80℃持续15小时。在恢复至室温后，通过缓慢加入水将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷：40:60)，以得到144mg(12％)作为黄色固体的化合物37。
LCMS(IE,m/z):(M+1)503.56
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):10.02(1H,s,NH),8.58-8.62(2H,m,CH芳香),8.09(1H,s,CH芳香),7.64-7.66(1H,d,CH芳香),7.44-7.48(2H,m,CH芳香),7.33(1H,m,CH芳香),7.17-7.24(2H,m,CH芳香),6.83-6.86(1H,m,CH芳香),4.25-4.27(4H,m,CH2),3.96-3.97(2H,m,CH2),3.80-3.86(4H,m,CH2),1.40(9H,s,CH3)。
化合物38：
在圆底烧瓶中并在氩气中，引入在10mL THF/MeOH(1:1)的混合物中的144mg(0.28mmol)化合物37。在氩气和真空下将混合物脱气。加入30.5mg(0.029mmol)Pd-C。在氩气和真空下将混合物脱气，然后放置于氢气的圆底烧瓶中。将反应混合物在25℃搅拌过夜，然后在二氧化硅上过滤，并用乙酸乙酯冲洗，蒸发溶剂，并将形成的固体过滤并真空干燥，以得到132mg(91％)作为黄色固体的化合物38。
LCMS(IE,m/z):(M+1)507.59
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.70(1H,s,NH),8.54-8.55(1H,d,CH芳香),8.45-8.47(1H,d,CH芳香),8.12(1H,s,CH芳香),7.62-7.64(1H,d,CH芳香),7.43-7.47(1H,t,CH芳香),7.36-7.38(1H,d,CH芳香),7.17-7.18(1H,dd,CH芳香),7.00-7.02(1H,dd,CH芳香),6.76-6.80(2H,m,CH芳香),4.17-4.25(4H,m,CH2),3.79-3.89(4H,m,CH2),2.89-2.93(2H,m,CH2),2.40(2H,m,CH2),1.56-1.67(2H,m,CH2),1.38(9H,s,CH3)。
化合物39：
向132mg(0.261mmol)化合物38中滴加2mL盐酸的异丙醇溶液(5N)。将溶液在40℃搅拌2h 45min。蒸发至干燥。将形成的固体在乙醚中研磨，然后在异丙醇中重结晶，以获得100mg(87％)作为黄色粉末的化合物39。
LCMS(IE,m/z):(M+1)407.20
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.78(1H,s,NH),8.56-8.57(1H,d,CH芳香),8.50-8.51(1H,d,CH芳香),8.12(1H,m,CH芳香),7.64-7.66(1H,d,CH芳香),7.45-7.49(1H,t,CH芳香),7.39-7.41(1H,d,CH芳香),7.18-7.21(1H,dd,CH芳香),7.04-7.06(1H,d,CH芳香),6.79-6.81(1H,dd,CH芳香),4.21-4.25(4H,m,CH2),3.88-3.91(2H,t,CH2),3.80-3.82(2H,m,CH2),2.73-2.79(2H,m,CH2),2.54-2.58(2H,t,CH2),1.76-1.84(2H,m,CH2)。
化合物40：
化合物40如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由115mg化合物3和177mg胺1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪起始，以得到21mg(15％)化合物40。
LCMS(IE,m/z):(M+1)532.64
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.46(1H,s,NH),8.46-8.47(1H,d,CH芳香),8.40(1H,s,CH芳香),7.59(1H,s,CH芳香),7.39-7.43(1H,t,CH芳香),7.28-7.30(1H,d,CH芳香),7.15-7.17(1H,dd,CH芳香),6.74-6.81(2H,m,CH芳香),4.29-4.31(2H,m,CH2),4.07-4.12(2H,m,CH2),3.90-3.97(1H,m,CH),3.78-3.82(4H,m,CH2),3.70-3.76(1H,m,CH),3.57-3.62(1H,m,CH),2.89(4H,m,CH2),2.49-2.68(5H,m,CH2),2.38-2.41(1H,m,CH),2.29(3H,m,CH3),1.88-1.96(1H,m,CH),1.73-1.83(2H,m,CH2),1.43-1.52(1H,m,CH)。
化合物41：
步骤1：中间体13
在50mL圆底烧瓶中，引入在25mL二氧六环中的1g(4.48mmol)5-溴-2,3-二氟苯甲醚，然后加入1.708g(6.73mmol)双(频哪醇)二硼，1.320g(13.45mmol)乙酸钾和0.183g(0.224mmol)双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在恢复至室温后，通过缓慢加入水将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：95:5)，以得到197mg(15％)作为黄色固体的中间体13。
LCMS(IE,m/z):(M+1)271.08
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):7.13-7.17(2H,m,CH芳香),3.90(3H,m,CH3),1.30(12H,m,CH3)。
步骤2：中间体14
在微波反应器中，将114mg(0.771mmol)2,4-二氯嘧啶，197mg(0.729mmol)中间体13，42.1mg(0.036mmol)Pd(PPh3)4和6mL四氢呋喃混合。将反应混合物加热至150℃持续30分钟。在恢复至室温后，通过加入水将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：70:30)，以得到112mg(60％)作为白色固体的中间体14。
LCMS(IE,m/z):(M+1)257.63
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):8.88-8.90(1H,d,CH芳香),8.27-8.28(1H,d,CH芳香),7.85-7.90(1H,m,CH芳香),7.79-7.81(1H,m,CH芳香),4.02(3H,m,CH3)。
步骤3：中间体15
向1.25g(4.87mmol)中间体14和0.984g(4.87mmol)4-溴-3-甲氧基苯胺在28mL正丁醇中的溶液中加入0.97mL盐酸溶液(5N)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在恢复至室温后，将形成的固体过滤，然后用正丁醇冲洗，以得到1.4g(68％)作为黄色粉末的中间体15。
LCMS(IE,m/z):(M+1)423.22
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.90(1H,s,NH),8.92-8.94(1H,d,CH芳香),7.82-7.87(1H,m,CH芳香),7.78-7.80(1H,d,CH芳香),7.74-7.75(1H,d,CH芳香),7.57-7.58(1H,d,CH芳香),7.47-48(1H,d,CH芳香),7.38-7.41(1H,dd,CH芳香),4.01(3H,s,CH3),3.86(3H,s,CH3)。
步骤4：中间体16
在-78℃，向1.4g(3.32mmol)中间体15在36mL二氯甲烷中的溶液中加入1.56mL(16.58mmol)三溴-硼烷。然后将反应混合物在45℃搅拌4h，然后在室温搅拌过夜。在0℃，将20mL甲醇加入至反应混合物中，然后将其加热至35℃持续25分钟。将形成的固体过滤，然后用20mL乙醚洗涤两次，以得到1.54g(98％)作为黄色粉末的中间体16。
LC-MS(IE m/z):(M+H+):395.17+397.2
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.75(1H,s,NH),8.55-8.56(1H,d,CH芳香),7.61-7.63(2H,m,CH芳香),7.49-7.50(1H,d,CH芳香),7.35-7.37(2H,m,CH芳香),7.23-7.26(1H,dd,CH芳香)。
步骤5：化合物41
向0.7g(1.47mmol)中间体16在70mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌的溶液中加入0.34g(1.47mmol)碳酸钾，然后加入在35mL N,N-二甲基甲酰胺中的0.32g(1.47mmol)1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，持续一小时。将反应混合物在75℃搅拌20小时。在恢复至室温后，蒸发溶剂，加入水，并将形成的固体过滤并真空干燥，以得到0.53g(78％)作为米色粉末的化合物41。
LCMS(IE,m/z):(M+1)465.26
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.98(1H,s,NH),8.60-8.60(1H,d,CH芳香),8.54(1H,s,CH芳香),8.05-8.07(1H,d,CH芳香),7.81-7.85(1H,m,CH芳香),7.43-7.47(2H,m,CH芳香),6.83-6.85(1H,dd,CH芳香),4.41(2H,m,CH2),4.23(2H,m,CH2),3.81(4H,m,CH2)。
化合物42：
化合物42如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由272mg化合物41和117mg胺1-甲基哌嗪起始，以得到14mg化合物42，产率8％。
LCMS(IE,m/z):(M+1)484.51
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.66(1H,s,NH),8.53-8.55(1H,d,CH芳香),8.34-8.35(1H,d,CH芳香),8.07-8.09(1H,d,CH芳香),7.82-7.87(1H,m,CH芳香),7.39-7.40(1H,d,CH芳香),6.82-6.87(2H,m,CH芳香),4.37-4.41(2H,m,CH2),4.21-4.23(2H,m,CH2),3.75-3.81(4H,m,CH2),2.95(4H,m,CH2),2.46(4H,m,CH2),2.21(3H,m,CH3)。
化合物43：
步骤1：中间体17
向0.44g(1.79mmol)中间体10和0.446g(1.790mmol)3-碘-5-甲氧基苯胺在10mL正丁醇中的溶液中加入0.35mL盐酸溶液(5N)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在恢复至室温后，通过缓慢加入NaHCO3溶液将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：90:10)，以得到441mg(55％)作为白色固体的中间体17。
LCMS(IE,m/z):(M+1)448.27
步骤2：中间体18
在-78℃，向441mg(0.98mmol)中间体17在11mL二氯甲烷中的溶液中加入0.47mL(4.94mmol)三溴-硼烷。然后将反应混合物在45℃搅拌5小时，然后在室温搅拌过夜。在0℃，将20mL甲醇加入至反应混合物中，将其加热至35℃持续25分钟。将形成的固体过滤，然后用20mL乙醚洗涤两次，以得到0.50g(99％)作为黄色粉末的中间体18。
LCMS(IE,m/z):(M+1)420.01
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.58(1H,s,NH),8.42(1H,s,CH芳香),7.70(1H,s,CH芳香),7.29-7.33(2H,m,CH芳香),7.04-7.09(2H,m,CH芳香),6.87-6.90(1H,d,CH芳香),6.69(1H,d,CH芳香),2.21(3H,s,CH3)。
步骤3：化合物43
向0.54g(1.09mmol)中间体18在55mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌的溶液中加入0.75g(5.47mmol)碳酸钾，然后加入在23mL N,N-二甲基甲酰胺中的0.137mL(1.09mmol)1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，持续一小时。将反应混合物在80℃搅拌20小时。在恢复至室温后，蒸发溶剂，加入水，并将形成的固体过滤并真空干燥，以得到0.25g(64％)作为米色粉末的化合物43。
LCMS(IE,m/z):(M+1)490.30
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.74(1H,s,NH),8.62(1H,s,CH芳香),8.47(1H,s,CH芳香),7.74(1H,s,CH芳香),7.41-7.42(2H,m,CH芳香),7.20(1H,s,CH芳香),7.09-7.14(1H,m,CH芳香),6.82(1H,s,CH芳香),4.30-4.33(2H,t,CH2),4.00-4.02(2H,t,CH2),3.82-3.86(4H,m,CH2),2.38(3H,s,CH3)。
化合物44：
化合物44如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由490mg化合物43和401mg胺1-甲基哌嗪起始，以得到156mg(34％)化合物44。
LCMS(IE,m/z):(M+1)462.5
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.36(1H,s,NH),8.42(1H,s,CH芳香),8.07(1H,s,CH芳香),7.76(1H,s,CH芳香),7.40-7.41(1H,d,CH芳香),7.08-7.12(1H,m,CH芳香),6.41(1H,s,CH芳香),6.10(1H,s,CH芳香),4.30-4.32(2H,t,CH2),3.99-4.00(2H,t,CH2),3.81-3.86(4H,m,CH2),3.79(4H,m,CH2),2.44(4H,m,CH2),2.36(3H,m,CH3),2.22(3H,m,CH3)。
化合物45：
步骤1：2-氯-4-(3-甲氧基苯基)嘧啶(中间体19)
向在550mL无水THF中的11.32g(76mmol)2,4-二氯嘧啶中加入11g(72.4mmol)3-甲氧基苯基-硼酸。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入溶解于80mL水中的19.1g碳酸钠，然后在室温加入4.18g(3.62mmol)四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。加入乙酸乙酯，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，并将残余物使用通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：庚烷/乙酸乙酯：0至10％，然后二氯甲烷/乙酸乙酯：10％)，以得到15.23g(95％)作为白色固体的2-氯-4-(3-甲氧基苯基)嘧啶。
LCMS(IE,m/z):(M+1)221.65
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):8.82-8.84(1H,d,CH芳香),8.17-8.19(1H,d,CH芳香),7.77-7.79(1H,d,CH芳香),7.70-7.71(1H,d,CH芳香),7.47-7.51(1H,d,CH芳香),7.17-7.20(1H,t,CH芳香),3.86(3H,s,CH3)。
步骤2：中间体20
向0.5g(2.26mmol)中间体19和0.56g(2.26mmol)3-碘-5-甲氧基苯胺在13mL正丁醇中的溶液中加入0.45mL盐酸溶液(5N)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。在恢复至室温后，通过缓慢加入NaHCO3溶液将反应水解，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：80:20)，以得到693mg(70％)作为黄色固体的中间体20。
LCMS(IE,m/z):(M+1)434.24
步骤3：中间体21
在-78℃，向693mg(1.6mmol)中间体20在18mL二氯甲烷中的溶液中加入0.75mL(1.6mmol)三溴-硼烷。然后将反应混合物在45℃搅拌5h，然后在室温搅拌过夜。在0℃，将20mL甲醇加入至反应混合物中，然后将其加热至35℃持续25分钟。将形成的固体过滤，然后用20mL乙醚洗涤两次，以得到0.76g(98％)作为黄色粉末的中间体21。
LCMS(IE,m/z):(M+1)406.18
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.69(1H,s,NH),8.54-8.55(1H,d,CH芳香),7.79(1H,s,CH芳香),7.58-7.60(1H,d,CH芳香),7.52(1H,m,CH芳香),7.32-7.36(3H,m,CH芳香),6.94-6.96(1H,dd,CH芳香),6.75(1H,t,CH3)。
步骤4：化合物45
向0.76g(1.56mmol)中间体21在78mL N,N-二甲基甲酰胺中的搅拌的溶液中加入1.08g(7.82mmol)碳酸钾，然后加入在34mL N,N-二甲基甲酰胺中的0.19mL(1.56mmol)1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷，持续一小时。将反应混合物在80℃搅拌20小时。在恢复至室温后，蒸发溶剂，加入水，并将形成的固体过滤并真空干燥，以得到0.30g(40％)作为米色粉末的化合物45。
LCMS(IE,m/z):(M+1)476.28
化合物46：
化合物46如下制备：根据用于制备化合物3所描述的方案，由300mg化合物45和253mg胺1-甲基哌嗪起始，以得到115mg化合物46，产率41％。
LCMS(IE,m/z):(M+1)448.52
RMN 1H:dH ppm(400MHz,DMSO):9.54(1H,s,NH),8.54-8.55(1H,d,CH芳香),8.27(1H,s,CH芳香),8.14(1H,s,CH芳香),7.70-72(1H,d,CH芳香),7.44-7.46(1H,d,CH芳香),7.40-7.42(1H,d,CH芳香),7.08-7.11(1H,dd,CH芳香),6.44(1H,s,CH芳香),6.16(1H,s,CH芳香),4.28-4.31(2H,t,CH2),4.02-4.05(2H,t,CH2),3.87-3.93(4H,m,CH2),3.16(4H,m,CH2),2.45(4H,m,CH2),2.23(3H,m,CH3)
2.根据本发明的化合物的生物活性
使用了以下缩写：
ATP：腺苷-5'-三磷酸
IMDM：Iscove's改良的Dulbecco's培养基
PSFG：青霉素链霉素二性霉素B
RPMI：罗斯威尔公园纪念所培养基
SVF：胎牛血清
根据本发明的化合物的体外抑制活性的测量：
FLT3(#PV3182)、JAK2(#PV4210)和JAK3(#PV3855)重组酶购自LifeTechnologies。FLT3-ITD(#0778-0000-1)和FLT3D835Y(#14-610)蛋白分别购自Proquinase和MerckMillipore。所有测试均在384孔板中进行。这些结合测试的原理是基于来自LifeTechnologies的TR-FRET方法学。
FLT3测试。反应混合物(总体积15μL)含有以下化合物：15nM FLT3、FLT3-ITD或FLT3D835Y、3nM激酶示踪剂236(Life Technologies,#PV5592)，和6nM用于FLT3-ITD和FLT3D835Y的偶联至铕螯合物的anti-GST抗体(Life Technologies,#PV5594)，或6nM用于FLT3的偶联至铕螯合物的anti-His抗体(LifeTechnologies,#PV5596)。
JAK测试。反应混合物(总体积15μL)含有以下化合物：15nM JAK2或JAK3、用于150nM JAK2的激酶示踪剂236(Life Technologies,#PV5592)或3nM用于JAK3的激酶示踪剂236(Life Technologies,#PV5592)，和6nM用于两种酶的偶联至铕螯合物的anti-GST抗体(Life Technologies,#PV5594)。
在8个不同浓度下评价化合物，通过由起始的10mM在二甲基亚砜(DMSO)中的储备溶液(Sigma,#D8418)制作稀释液来制备所述不同浓度。测试中的最终DMSO浓度为1％。反应在25℃进行1小时，并根据供应方(Life Technologies)的建议在酶标仪(PerkinElmer)上测定。
结果被表示(表1)为抑制50％的激酶活性的化合物的浓度值：IC50(μM)，其使用PRISM软件(GraphPad)生成。
表1
根据本发明的化合物的抗增殖活性的体外测量：
细胞系。
所使用的细胞系的特征如下(表2)。
表2
抗增殖活性的测量。
根据供应方的建议，在上表2中指定的培养基中培养MV4-11和MOLM-13细胞系。测试在96孔板中进行。在J0，将细胞分成两部分。在J1，将它们接种，并用不同浓度的化合物处理，并在37℃和5％CO2中孵育72h。以半对数方式进行来自DMSO中的储备溶液(Sigma，#D8418)的化合物的稀释，使培养基中的最终浓度为0.1％。在第4天，使用试剂盒(Perkin Elmer,#6016947)，通过测定由活细胞释放的ATP评价细胞活力。使用曲线拟合软件计算EC50值(获得50％最大作用所需的化合物的浓度)。结果以EC50值(以M计)的形式示于表3中。
表3
化合物/细胞系 MV411 MOLM13
4 5.73E-08 1.89E-08
46 1.80E-09 3.90E-09
6 2.46E-07 1.45E-07

Claims (20)

1.下面通式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
-W代表氧原子或硫原子，
-Y代表CRy基团，其中Ry代表氢原子或卤素原子，
-Z代表氧原子，并且R1、R2、R3、R4、R1′、R2′、R3′和R4′各自代表氢原子
-R5和R6彼此独立地代表氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基，
-R9和R10彼此独立地代表：
■氢原子，
■CONR55R56基团，其中R55和R56与携带它们的氮原子形成饱和的具有5个、6个或7个成员的含氮杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，其中至少一个为氮原子，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25和C(O)NR31R32，
■-Z1-(CH2)m-R49基团，其中Z1代表单键、CH2-CH2、C≡C、O或NR50；m代表1至4的整数；R50代表氢原子或(C1-C6)烷基；并且R49代表NR’22R’23或NR37CONR’38R’39，其中R’22和R’23、和R’38和R’39与携带它们的氮原子一起形成选自哌嗪、哌啶、吗啉和吡咯烷的杂环，所述杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，
■或者
■饱和的具有6个或7个成员的杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且包含至少一个氮原子，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
●卤素原子，
●任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环和包含1个或2个选自N和O的杂原子的3元至6元单环杂环的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
●氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40基团，
●任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，
●饱和的3元至6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45和NR47R48的一个或多个基团取代，和
●-O(CH2)nO-基团，其中n代表等于2或3的整数，
条件是R9和R10之一代表氢原子，另一个不同于氢原子，
其中：
R16、R18至R20、R22、R23、R25、R31至R41、R43至R45和R47至R48彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基基团，或者
R22和R23、R31和R32、R35和R36、R38和R39、R43和R44、和/或R47和R48与携带它们的氮原子一起形成选自哌嗪、哌啶、吗啉和吡咯烷的杂环，所述杂环任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基和氧代(＝O)的一个或多个基团取代，并且
-R11代表氢原子或卤素原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ry代表氢原子或F。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R11代表氢原子或F。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6彼此独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中其选自以下化合物：
及其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备旨在用于治疗癌症的药物中用途。
7.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其包括下式(II)的化合物：
其中W、Y、R5、R6、R9、R10和R11如权利要求1中所定义，
与下式(III)的化合物的偶联反应：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R1′、R2′、R3′和R4′如权利要求1中所定义，并且LG1和LG2各自彼此独立地代表离去基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述离去基为卤素原子或-OSO2-R51基团，其中R51代表(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基基团，所述基团任选被一个或多个卤素原子取代。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述离去基为氯原子或溴原子、甲磺酸酯(-OS(O2)-CH3)、三氟甲磺酸酯(-OS(O)2-CF3)或对甲苯磺酸酯(-OS(O)2-(p-Me-C6H4))基团。
11.用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其包括下式(VIa)或(VIb)的化合物的环化反应：
其中W、Y、Z、R1至R6、R9至R11和R1′至R4′如权利要求1中所定义，并且LG1和LG2各自彼此独立地代表离去基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述离去基为卤素原子。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述离去基为溴原子。
14.用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其中R9或R10代表：
■-Z1-(CH2)m-R49基团，其中Z1代表O或NR50；m代表1至4的整数；R50代表氢原子或(C1-C6)烷基；并且R49如权利要求1中所定义，或者
■饱和的具有6个或7个成员的杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且包含至少一个氮原子，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
●卤素原子，
●任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环和包含1个或2个选自N和O的杂原子的3元至6元单环杂环的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
●氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40基团，
●任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，
●饱和的3元至6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45和NR47R48的一个或多个基团取代，和
●-O(CH2)nO-基团，其中n代表等于2或3的整数，
所述杂环包含与苯环直接连接的杂原子，
R16、R18至R20、R22、R23、R25、R31至R41、R43至R45和R47至R48如权利要求1中所定义，
所述方法包括下式(IVa)或(IVb)的化合物：
其中W、Y、Z、R1至R6、R11和R1′至R4′如权利要求1中所定义，R9和R10代表氢原子，并且X1代表卤素原子，
分别与式R9H或R10H的化合物的偶联，其中R9和R10不同于氢原子并且如上面所定义。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述卤素原子为Br、Cl或I。
16.用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其中R9或R10代表：
■-Z1-(CH2)m-R49基团，其中Z1代表单键、CH2-CH2或C≡C；m代表1至4的整数；R50代表氢原子或(C1-C6)烷基；并且R49如权利要求1中所定义，或者
■饱和的具有6个或7个成员的杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，并且包含至少一个氮原子，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
●卤素原子，
●任选被选自卤素原子、OR16、NR18R19、C3至C6单环碳环和包含1个或2个选自N和O的杂原子的3元至6元单环杂环的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基，
●氧代(＝O)、OR20、NR22R23、CO2R25、C(O)NR31R32、NR33CO2R34、OC(O)NR35R36、NR37CONR38R39或OCO2R40基团，
●任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR41和NR43R44的一个或多个基团取代的C3至C6碳环，
●饱和的3元至6元杂环，其包含1个或2个选自N和O的杂原子，其任选被选自卤素原子、(C1-C6)烷基、氧代(＝O)、OR45和NR47R48的一个或多个基团取代，和
●-O(CH2)nO-基团，其中n代表等于2或3的整数，
所述杂环通过碳原子与苯环连接，
R16、R18至R20、R22、R23、R25、R31至R41、R43至R45和R47至R48如权利要求1中所定义，
所述方法包括下式(Va)或(Vb)的化合物：
其中W、Y、Z、R1至R6、R11和R1′至R4′如权利要求1中所定义，R9和R10代表氢原子，并且X2代表Br、Cl、I或OTf(OSO2CF3)，
分别与式R9-BR52R53或R10-BR52R53的化合物的偶联，其中R9和R10不同于氢原子并且如上面所定义，并且R52和R53彼此独立地代表OH、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者R52和R53一起形成-X3-或-O-X3-O-链，其中X3代表包含2个至15个碳原子的二价烃基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中X3代表包含2个至10个碳原子的二价烃基。
18.用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其中R9或R10代表-Z1-(CH2)m-R49，其中Z1代表CH2-CH2、CH＝CH或C≡C，所述方法包括以下步骤：
(1)下式(Va)或(Vb)的化合物：
其中W、Y、Z、R1至R6、R11和R1′至R4′如权利要求1中所定义，R9和R10代表氢原子，并且X2代表Br、Cl、I或OTf(OSO2CF3)，
与式HC≡C-(CH2)m-R49的化合物的薗头偶联，其中m和R49如权利要求1中所定义，
以得到式(I)的化合物，其中R9或R10代表-C≡C-(CH2)m-R49，和
(2)任选还原在前面的步骤中获得的式(I)的化合物的炔官能团，以得到式(I)的化合物，其中R9或R10代表-CH＝CH-(CH2)m-R49或-(CH2)m+2-R49。
19.用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的方法，其中R9或R10代表CONR55R56基团，其至少包括任选为活化形式的、其中R9或R10代表CO2H基团的式(I)的化合物与式HNR55R56的胺的取代反应。
20.根据权利要求19所述的方法，其中将其中R9或R10代表卤素原子的式(I)的化合物与CO2反应，以获得其中R9或R10代表CO2H基团的式(I)的化合物。
CN201580054324.6A 2014-09-02 2015-09-02 作为ftl3和jak抑制剂的大环n-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物 Expired - Fee Related CN106795173B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1458203A FR3025199B1 (fr) 2014-09-02 2014-09-02 Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques
FR1458203 2014-09-02
PCT/EP2015/070066 WO2016034634A1 (fr) 2014-09-02 2015-09-02 Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106795173A CN106795173A (zh) 2017-05-31
CN106795173B true CN106795173B (zh) 2019-05-31

Family

ID=51842564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580054324.6A Expired - Fee Related CN106795173B (zh) 2014-09-02 2015-09-02 作为ftl3和jak抑制剂的大环n-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20170281622A1 (zh)
EP (1) EP3189060B1 (zh)
JP (1) JP2017532299A (zh)
CN (1) CN106795173B (zh)
BR (1) BR112017003881A2 (zh)
DK (1) DK3189060T3 (zh)
ES (1) ES2686828T3 (zh)
FR (1) FR3025199B1 (zh)
HU (1) HUE040648T2 (zh)
MX (1) MX2017002627A (zh)
PL (1) PL3189060T3 (zh)
RU (1) RU2017108932A (zh)
TR (1) TR201813294T4 (zh)
WO (1) WO2016034634A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113735879B (zh) * 2020-05-27 2022-05-17 百极弘烨（广东）医药科技有限公司 一种大环jak抑制剂及其应用
CN113735856A (zh) * 2020-05-29 2021-12-03 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 大环jak抑制剂及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360751A (zh) * 2005-11-16 2009-02-04 S*Bio私人有限公司 氧连接的嘧啶衍生物
CN102143953A (zh) * 2008-03-26 2011-08-03 诺丁汉大学 嘧啶、三嗪类化合物以及它们作为药剂的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360751A (zh) * 2005-11-16 2009-02-04 S*Bio私人有限公司 氧连接的嘧啶衍生物
CN102143953A (zh) * 2008-03-26 2011-08-03 诺丁汉大学 嘧啶、三嗪类化合物以及它们作为药剂的用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of the Macrocycle 11-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14……heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene (SB1518), a Potent Janus Kinase;Anthony D. William,等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20110523;第54卷(第13期);第4638-4658页
Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors: discovery of SB1518 and SB1578, potent inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) and Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3);Anthony D. William，等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20111208;第55卷(第1期);第437-450页
Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors: discovery of SB1518 and SB1578, potent inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) and Fms-like tyrosine;Anders Poulsen，等;《J Comput Aided Mol Des》;20120422;第26卷(第4期);第437-450页

Also Published As

Publication number Publication date
TR201813294T4 (tr) 2018-11-21
BR112017003881A2 (pt) 2017-12-26
JP2017532299A (ja) 2017-11-02
ES2686828T3 (es) 2018-10-22
CN106795173A (zh) 2017-05-31
HUE040648T2 (hu) 2019-03-28
FR3025199A1 (fr) 2016-03-04
FR3025199B1 (fr) 2016-09-23
DK3189060T3 (en) 2018-10-01
EP3189060A1 (fr) 2017-07-12
RU2017108932A3 (zh) 2019-01-23
WO2016034634A1 (fr) 2016-03-10
PL3189060T3 (pl) 2019-03-29
EP3189060B1 (fr) 2018-06-20
US20170281622A1 (en) 2017-10-05
RU2017108932A (ru) 2018-10-03
MX2017002627A (es) 2017-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6932394B2 (ja) 含窒素複素環化合物、製造方法、中間体、医薬組成物及び応用
CN112300194B (zh) 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
CN110036014B (zh) 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用
CN104910161B (zh) 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法
ES2925212T3 (es) Compuesto heterocíclico sustituido con alquinilo, método de preparación y uso médico del mismo
TWI417092B (zh) Ｉａｐ抑制劑
BR112018014536B1 (pt) Derivados de amônio, processo para sua preparação, composição farmacêutica contendo os mesmos, combinação e seu uso
EP3919483A1 (en) Benzopyridone heterocyclic compound and use thereof
EA029126B1 (ru) Ингибиторы ido
CN101479274A (zh) 药用化合物
TWI693220B (zh) １,３,４-噻二唑化合物及其用於治療癌症之用途
CN104024255A (zh) 作为btk活性的抑制剂的烷基化哌嗪化合物
CN112851663B (zh) 一种并杂环化合物及其用途
AU2022258377B2 (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
EP4129996A1 (en) Novel aminopyrimidine egfr inhibitor
WO2020160180A1 (en) Compounds and uses thereof
CN112745335A (zh) 一种三并杂环化合物及其用途
CN113024544A (zh) 一种含氰基并杂环化合物及其用途
CN112707905A (zh) 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途
TW201733587A (zh) 1,3,4-噻二唑化合物及其在治療癌症中之用途
CN112292374A (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
CN106795173B (zh) 作为ftl3和jak抑制剂的大环n-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物
WO2022095909A1 (zh) 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
CN111362946A (zh) 一种药物化合物及其组合物和应用
CN109535164A (zh) Jak激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1233633

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190531

Termination date: 20190902

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1233633

Country of ref document: HK