EA029126B1 - Ингибиторы ido - Google Patents

Ингибиторы ido Download PDF

Info

Publication number
EA029126B1
EA029126B1 EA201690027A EA201690027A EA029126B1 EA 029126 B1 EA029126 B1 EA 029126B1 EA 201690027 A EA201690027 A EA 201690027A EA 201690027 A EA201690027 A EA 201690027A EA 029126 B1 EA029126 B1 EA 029126B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
biphenyl
alkyl
cancer
optionally substituted
enyl
Prior art date
Application number
EA201690027A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690027A1 (ru
Inventor
Джэй А. Маркуалдер
Стивен П. Сейтц
Джеймс Аарон Балог
Аудрис Хуан
Сунил Кумар Мандал
Дэвид К. Уилльямс
Эми С. Харт
Дженнифер Ингрим
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201690027A1 publication Critical patent/EA201690027A1/ru
Publication of EA029126B1 publication Critical patent/EA029126B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулыкоторые модулируют или ингибируют ферментативную активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и способы лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, вирусных инфекций и/или воспалительных заболеваний с применением соединений по изобретению.

Description

изобретение относится, в общем, к соединениям, которые модулируют или ингибируют ферментативную активность индоламин-2,3-диоксигеназы (ГОО), к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к способам лечения пролиферативных нарушений, таких как раковые заболевания, вирусные инфекции и/или аутоиммунные болезни, с использованием соединений по изобретению.
Уровень техники
Триптофан представляет собой аминокислоту, которая является необходимой для пролиферации и выживаемости клеток. Триптофан требуется для биосинтеза нейротрансмиттера серотонина, синтеза кофактора никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΏ) и является важным компонентом в реакции иммунной системы (в "ускользании от иммунного ответа") на наличие опухолей. Истощение запасов триптофана связано с неблагоприятным действием на пролиферацию и функцию лимфоцитов и со сниженной работой иммунной системы.
Фермент индоламин-2,3-диоксигеназа (ГОО) "сверхэкспрессируется" в клетках многих опухолей у человека. ГОО катализирует начальную, ограничивающую скорость стадию в процессе превращения триптофана в Ν-формилкинуренин. Более того, ГОО вовлечен в развитие неврологических и психиатрических расстройств, включая расстройства настроения, а также другие хронические заболевания, характеризующиеся активацией ГОО и разложением триптофана, такие как, например, вирусные инфекции, в том числе АГО8 (СПИД), болезнь Альцгеймера, раковые заболевания, включая Т-клеточный лейкоз и рак ободочной кишки, аутоиммунные болезни, болезни глаза, такие как катаракта, бактериальные инфекции, такие как болезнь Лима, и стрептококковые инфекции.
Соответственно агент, который является безопасным и эффективным при ингибировании функции ГОО, был бы важным дополнением при лечении пациентов с заболеваниями и патологическими состояниями, на которые негативно воздействует активность указанного фермента.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I)
где обозначает СК4;
V обозначает СН;
Υ обозначает СК6;
обозначает фенил, замещенный радикалами К1, К2, К3, или пиридин-3-ил, замещенный карбокси;
К1 обозначает Н, СООН, мезилкарбамоил, трифторсульфониламино;
К2 обозначает Н, хлор, фтор, трифторметил, С1-С2-алкокси, тетразол-5-ил;
К3 обозначает Н, МеО;
К4 обозначает Н, Ме;
К6 обозначает Н, бром, 1-фенилпроп-2-енил, пропил, бензил, бут-2-енил, 4,4,4-трифторбут-1-енил, 4,4,4-трифторбут-2-енил,4,4-дифторбута-1,3-диенил, 4,4,4-дифторбутил, 3-фенилпроп-2-енил, 3-фенилпропил, циклопропил, циклопропилметил, пентил, пент-2-енил;
К7 обозначает фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из хлора, фтора, С1-С4алкила, метокси, трифторметила, циклопропила, пропаргила; С3-С7-алкила, бензила, нафтила, 1,2,3,4тетрагидронафт-5-ила, 1-оксо-1.2,3,4-тетрагидронафт-5-ила, индан-4-ила, циклогексила, необязательно замещенного метилом или двумя атомами фтора, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ила, циклопропилметила, 3,3,3-трифторпропила, 1-фенил-4,4,4-трифторбутила, необязательно замещенного в кольце атомом хлора, 1-(о-хлорфенил)бутила, 1-циклогексилпентила, 3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропила, 1фенил С3-С5-алкила, тетрагидропиран-4-ила;
К8 обозначает фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из брома, хлора, фтора, циано, С1-С4-алкила, трифторметила, трифторметокси, метокси, дифторметокси, диметиламино, циклопропила; С2-С4-алкила, пропаргила, циклогексила, индан-5-ила,
и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (I), где обозначает СК4;
V обозначает СН;
- 1 029126
Υ обозначает СК6;
К4 обозначает Н;
К6 обозначает Н, бром, пропил, бут-2-енил, 4,4,4-трифторбут-1-енил, 4,4,4-трифторбут-2-енил,4,4дифторбута-1,3-диенил, 4,4,4-дифторбутил, циклопропил, циклопропилметил, пентил, пент-2-енил,
и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (I),
где © обозначает фенил, замещенный К1, К2, К3,
и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (I), где К1 обозначает СООН;
К2 обозначает Н, хлор, фтор, трифторметил, С1-С2-алкокси и К3 обозначает Н или МеО;
и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (II)
где Υ обозначает СК6;
К1 обозначает СООН, мезилкарбамоил, трифторсульфониламино;
К2 обозначает Н, трифторметил, С1-С2-алкокси;
К3 обозначает Н, МеО;
К4 обозначает Н;
К5 обозначает Н;
К6 обозначает Н, 1-фенилпроп-2-енил, пропил, бензил, бут-2-енил, 4,4,4-трифторбут-1-енил, 4,4,4трифторбут-2-енил,4,4-дифторбута-1,3-диенил, 4,4,4-дифторбутил, 3-фенилпроп-2-енил, 3-фенилпропил, циклопропил, циклопропилметил, пентил, пент-2-енил;
К7 выбран из фенила, возможно замещенного 1-2 радикалами, выбранными из хлора, фтора, С1-С4алкила, метокси, трифторметила, циклопропила, пропаргила; С3-С7-алкила, бензила, нафтила, 1,2,3,4тетрагидронафт-5-ила, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ила, индан-4-ила, циклогексила, необязательно замещенного метилом или двумя атомами фтора, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ила, циклопропилметила, 3,3,3-трифторпропила, 1-фенил-4,4,4-трифторбутила, необязательно замещенного в кольце атомом хлора, 1-(о-хлорфенил)бутила, 1-циклогексилпентила, 3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропила, 1фенил С3-С5-алкила, тетрагидропиран-4-ила;
К8 обозначает фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из брома, хлора, фтора, циано, С1-С4-алкила, трифторметила, трифторметокси, метокси, дифторметокси, диметиламино, циклопропила; С2-С4-алкила, пропаргила, циклогексила, индан-5-ила,
и/или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
Настоящее изобретение также предусматривает соединение формулы (II), где К1 обозначает СООН;
К2 обозначает Н или СН3О;
К3 обозначает Н или СН3О,
и/или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений приведенных выше и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений приведенных выше для лечения онкологического заболевания (рака), вирусных инфекций, депрессии, отторжения трансплантата или аутоиммунного заболевания.
Онкологическое заболевание (рак) может быть выбрано из рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака яичника, рака шейки матки, рака почки, рака головы и шеи, лимфомы, лейкоза и меланомы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения онкологического заболевания (рака), вирусных инфекций, депрессии, отторжения трансплантата или аутоиммунного заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения приведенного выше и/или его фармацевтической соли.
Настоящее изобретение предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества антивирусного агента, химиотерапевтического агента, иммунодепрессанта, проведение лучевой терапии, введение противоопухолевой вакцины, антивирусной вакцины, проведение терапии цитокинами и/или введение ингибитора тирозинкиназы до введения, одновременно с введением или после введения
- 2 029126
соединения. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности индоламин2,3-диоксигеназы, включающему осуществление контакта указанной индоламин-2,3-диоксигеназы с вышеприведенным соединением или его фармацевтически приемлемой солью.
Подробное описание изобретения
I. Соединения по изобретению.
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предусматривает соединения общей формулы (I)
V обозначает СК5 или Ν;
Υ обозначает СК6 или Ν;
Θ обозначает необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный 5-7-членный моноциклический гетероарил;
К1 обозначает СООН, тетразол-5-ил, -ΝΗ8Θ2Κ20, ξ ί ί <ΘΝΗ5Θ2Κ21, <ΘΝ^ΘΘΚ22 или
-δΘ2ΝΗ№Κ.23;
К2 и К3 независимо обозначают Н, гидрокси, необязательно замещенный С1-С6-алкил, галоген, Н(СгС6-алкил)2, необязательно замещенный С1-С6-алкокси;
К4, К5 и К6 независимо обозначают Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, С1-С6-алканоил, галоген, СН С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, С2-С6-алкендиенил, дигидроинденил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси или ΘΗ,
при этом необязательные заместители, там, где они возможны, являются 1 -3 группами, выбранными из галогена, С3-С8-циклоалкила, арила, необязательно замещенного С1-С6-алкила, С1-С6-алкокси, диС1-С6-алкиламино или цианогруппы;
К7 обозначает Н, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный бициклический карбоциклил, необязательно замещенный 5-7-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 5-7-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный С1-С6-алкокси, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный С1-С9-алкил, необязательно замещенный С2С6-алкенил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил или необязательно замещенный С5-С8-циклоалкенил,
при этом необязательные заместители, там, где они возможны, являются 1-3 группами, выбранными из Н, С1-С6-алкила, арила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, 5-7-членного моноциклического гетероцикла, С2-С6-алкинилокси(С1-С6-алкила)0-1, галогенида, галогенидзамещенного арила, оксо, тригалогенид-С1-С6-алкила или Θ^9, где К19 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкил или С2-С6алкинил;
К8 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный 5-7-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный 5-7-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный 8-10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный С1-С6-алкоксикарбонил, 5-7членный моноциклический гетероарил, Β^Θ-, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил или необязательно замещенный С5-С8-циклоалкенил,
при этом необязательные заместители, там, где они возможны, являются 1-2 группами, выбранными из Н, необязательно замещенного С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, галогена, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, цианогруппы, 5-7-членного моноциклического гетероарила, ΝΗ^Θ-, ди-С1-С6-алкиламино, аминосульфонила, 5-7-членного моноциклического гетероциклила, гидрокси, С1-С6-алкилсульфонила, азидо или арила;
К19 обозначает Η, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С2-С6-алкинил;
К20 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный фенил, СР3, СР2СР3 или СЩСР3;
К21 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкил или необязательно замещенный С3-С8циклоалкил;
К22 обозначает С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С6-алкенил С2-С6-алкинил;
К23 обозначает С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С2-С6-алкенил С2-С6-алкинил;
К24 обозначает необязательно замещенный арил-С1-С6-алкил, С1-С6-алкиларил, арил-С1-С6-алкил (гидрокси) или необязательно замещенный С1-С6-алкил,
и/или стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
- 3 029126
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение предусматривает соединение общей формулы (I) в объеме первого аспекта,
где обозначает СК4;
V обозначает СК5;
Υ обозначает СК6 или Ν;
К4 обозначает Н;
К5 обозначает Н;
К6 обозначает Н, галоген, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный С2С6-алкенил, необязательно замещенный диенил-С2-С6-алкен, С3-С8-циклоалкил или С3-С8-циклоалкил-С1С6-алкил,
и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение предусматривает соединение общей формулы (I) в объеме первого и второго аспектов изобретения,
где Θ обозначает фенил,
и/или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение предусматривает соединение общей формулы (I) в объеме аспектов, упомянутых выше,
где К1 обозначает СООН, тетразол-5-ил, -ΝΗδΘ^20 или ^ΘΝΗδΘ^21;
К2 обозначает Н, галоген, гидрокси, необязательно замещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси;
К3 обозначает Н или С1-С6-алкокси,
и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с пятым аспектом настоящее изобретение предусматривает соединение общей формулы (I) в объеме аспектов, упомянутых выше,
где К7 обозначает арил, необязательно замещенный С1-С9-алкил, необязательно замещенный С1-С6алкиларил, С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкиларил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил или необязательно замещенный арил-С1-С6-алкил,
и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение предусматривает соединение общей формулы (I) в объеме аспектов изобретения, упомянутых выше,
где К8 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкиларил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкиларил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил-С1-С6алкил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксиарил, С1-С6-алкокси(С1-С6-алкил)арил, С3С8-циклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алканоил, ди-С1-С6-алкиламинофенил или С2-С6-алкенил,
и/или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение предусматривает соединение общей формулы (II)
где Υ обозначает СК6 или Ν;
Ι-С -СН ЗО/Ц-С, алкил С - Д -ЗОгтрнПпОид-С.-С^апкип
К1 обозначает СООН, тетразол-5-ил, 5 о см или 0 ;
К2 обозначает Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, ОН, необязательно замещенный С1-С6алкокси или СЕ3;
К3 обозначает Н, С1-С6-алкил или С1-С6-алкокси;
К4 обозначает Н;
К5 обозначает Н;
К6 обозначает Н, необязательно замещенный арил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилС2-С6-алкенил, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил или необязательно замещенный С2-С6-алкендиенил;
К7 выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного С1-С6-алкиларила, необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила, необязательно замещенного С1-С8-алкила, необязательно
замещенного арил-С1-С6-алкила, С3-С8-циклоалкиларила, 2,2-С1-С6-диалкилдигидробензофурила л, необязательно замещенного С1-С6-алкил(арил)-С1-С6-алкила, С2-С6-алкинилокси(С1-С6-алкил)арила, необязательно замещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила или необязательно замещенного
- 4 029126
С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила;
К8 обозначает необязательно замещенный С1-С6-алкиларил, необязательно замещенный С1-С6алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкоксиарил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси(С1-С6-алкил)арил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкиларил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 5-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно замещенный С1-С6-алкил-С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алканоиларил, С1-С6-диалкиламиноарил, дигидроинденил, необязательно замещенный С2-С6алкенил или необязательно замещенный С2-С6-алкинил,
и/или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение в объеме седьмого аспекта предусматривает соединение формулы (II),
где К4 обозначает Н;
К5 обозначает Н;
К6 обозначает
К7 обозначает
- 5 029126
К8 обозначает
и/или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение в объеме седьмого аспекта предусматривает соединение формулы (II),
где К1 обозначает СООН, тетразол-5-ил, ΟΟΝΗδΟ2ΟΗ3 или -ΝΗδΟ2ΟΗ3;
К2 обозначает Н, С1, Р, ОН или СН3О;
К3 обозначает Н или СН3О,
и/или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из соединений, описанных в примерах, в объеме первого аспекта, или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из перечня соединений в объеме любого из описанных выше аспектов.
В соответствии с другим вариантом соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ШО<250 нМ.
В соответствии с другим вариантом соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ШО<50 нМ.
В соответствии с другим вариантом соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ШО<20 нМ.
В соответствии с другим вариантом соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ШО<10 нМ.
- 6
029126
II. Другие варианты данного изобретения.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую одно или более соединений по изобретению и/или его (их) фармацевтически приемлемую (-ые) соль (-и), стереоизомер, таутомер или сольват.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер или сольват.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, таутомера или сольвата.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает способ получения соединения по данному изобретению и/или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, таутомера или сольвата.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает промежуточное соединение для получения соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, таутомера или сольвата.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает способ лечения и/или профилактики различных видов рака, вирусных инфекций и/или аутоиммунных болезней, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, таутомера или сольвата в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением по изобретению и/или по меньшей мере с одним другим терапевтическим агентом, таким как химиотерапевтический агент или ингибитор сигнальной трансдукции.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает соединение по изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер для применения в терапии.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает комбинированный лекарственный препарат, содержащий соединение по изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер и дополнительный (-ые) терапевтический (-ие) агент (-ы) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает комбинированный лекарственный препарат, содержащий соединение по изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер и дополнительный (-ые) терапевтический (-ие) агент (-ы) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии и/или в профилактике многих болезней или расстройств, ассоциируемых с ферментативной активностью ГОО.
Согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает способ лечения пациента, страдающего от медицинского состояния, которое чувствительно к ферментативной активности ГОО или восприимчиво к такому состоянию. Можно подвергать лечению целый ряд медицинских состояний. Способ заключается во введении пациенту терапевтического количества композиции, содержащей соединение, описанное в данной заявке, и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер. Например, соединения, описанные в данной заявке, могут быть использованы для лечения или профилактики вирусных инфекций, пролиферативных заболеваний (например, рака) и аутоиммунных болезней.
III. Применение в терапевтических целях.
Соединения и фармацевтические композиции согласно данному изобретению пригодны для лечения или профилактики любого заболевания или состояния, которые чувствительны к ферментативной активности ГОО. Они включают вирусные и другие инфекции (например, кожные инфекции, ΟI (желудочно-кишечные) инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции мочеполового тракта, системные инфекции), пролиферативные заболевания (например, раковое заболевание) и аутоиммунные болезни (например, ревматоидный артрит, обыкновенную волчанку). Соединения и фармацевтические композиции могут вводиться животным, предпочтительно млекопитающим (например, домашним животным, кошкам, собакам, мышам, крысам) и более предпочтительно людям. Для доставки соединения или фармацевтической композиции пациенту может быть использован любой метод доставки. Согласно некоторым вариантам соединение или фармацевтическая композиция вводится перорально. Согласно другим вариантам соединение или фармацевтическая композиция вводится парентерально.
Соединения по изобретению могут модулировать активность фермента индоламин-2,3диоксигеназы (ГОО). Термин "модулировать" относится к способности увеличивать или уменьшать активность фермента или рецептора. Соответственно соединения по изобретению могут быть использованы в способах модулирования ГОО при контактировании фермента с любым одним или более соединениями, описанными в данной заявке. Согласно некоторым вариантам соединения по изобретению могут действовать как ингибиторы ГОО. Согласно другим вариантам соединения по изобретению могут быть использованы для модулирования активности ГОО в клетке или в организме субъекта, нуждающегося в
- 7 029126
модулировании фермента путем введения модулирующего (например, ингибирующего) количества соединения по изобретению.
Соединения по изобретению могут ингибировать активность фермента индоламин-2,3диоксигеназы (ШО). Например, соединения по изобретению могут быть использованы для ингибирования ШО в клетке или в организме субъекта, нуждающегося в модулировании фермента путем введения ингибирующего количества соединения по изобретению.
Настоящее изобретение предусматривает также способы ингибирования разложения триптофана в системе, содержащей клетки, экспрессирующие ШО, в том числе в ткани, живом организме или клеточной культуре. Согласно некоторым вариантам данное изобретение предусматривает способы изменения (например, повышения) уровней внеклеточного триптофана в организме млекопитающего путем введения эффективного количества соединения или композиции, предусмотренных данным изобретением. Методы измерения уровня триптофана и степени разложения триптофана являются обычными методами, известными из предшествующего уровня техники.
Настоящее изобретение предусматривает также способы ингибирования подавления иммунитета (иммуносупрессии), такого как ГОО-опосредованное подавление иммунитета у пациента путем введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, предусмотренных данным изобретением. ГОО-опосредованное подавление иммунитета ассоциируется, например, с раковыми заболеваниями, ростом опухолей, метастазами, вирусной инфекцией и репликацией вирусов.
Настоящее изобретение предусматривает также способы лечения заболеваний, ассоциируемых с активностью или экспрессией ГОО, включая аномальную активность и/или сверхэкспрессию ГОО в организме субъекта (например, пациента) путем введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или терапевтически эффективной дозы соединения по изобретению или фармацевтической композиции, которая его содержит. Примеры заболеваний могут включать любую болезнь, нарушение или состояние, которые прямо или косвенно связаны с экспрессией или активностью фермента ГОО, например со сверхэкспрессией или аномальной активностью. Заболевание, ассоциируемое с ГОО, может также включать любую болезнь, нарушение или состояние, которые могут быть предотвращены, ослаблены или вылечены путем модулирования активности фермента. Примеры заболеваний, ассоциируемых с ГОО, включают рак, вирусную инфекцию, такую как ВИЧ-инфекция, инфекция, вызванная вирусом гепатита, депрессию, нейродегенеративные болезни, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, травмы, возрастные катаракты, трансплантацию органов (например, отторжение трансплантатов) и аутоиммунные болезни, включая астму, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, аллергическое воспаление, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и системную эритематозную волчанку.
Используемый в данной заявке термин "клетка" относится к клетке ίη νίΐτο, ех νίνο или ίη νίνο. Согласно некоторым вариантам ех νίνο клетка может быть частью образца ткани, удаленной из организма, например, млекопитающего. Согласно некоторым вариантам ίη νίίτο клетка может быть клеткой в клеточной культуре. Согласно некоторым вариантам ίη νίνο клетка является клеткой в живом организме, например в организме млекопитающего.
Используемый в данной заявке термин "контактирование" относится к соединению вместе указанных компонентов в ίη νίίτο системе или ίη νίνο системе. Например, "контактирование" фермента ГОО с соединением по изобретению включает введение соединения по изобретению субъекту или пациенту, такому как человек, содержащему ГОО, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент ГОО.
Термин "ингибитор ГОО" относится к агенту, способному к ингибированию активности индоламин2,3-диоксигеназы (ШО) и тем самым к реверсии ГОО-опосредованной иммуносупрессии. Ингибитор ГОО может ингибировать ГОО1 и/или ГОО2 (ГОООЫ). Ингибитор ГОО может быть обратимым или необратимым ингибитором ГОО.
"Обратимый ингибитор ГОО" представляет собой соединение, которое обратимо ингибирует активность фермента ГОО или в каталитическом сайте, или в некаталитическом сайте и "необратимый ингибитор ГОО" является соединением, которое необратимо подавляет активность фермента ГОО за счет образования ковалентной связи с ферментом.
Виды раковых заболеваний, которые можно лечить при помощи соединений по данному изобретению, включают, но без ограничения, рак мозга, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак молочной железы, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак простаты, колоректальный рак, рак крови, рак легкого и рак кости. Примеры таких видов рака включают нейробластому, карциному кишечника, например карциному заднего прохода, карциному толстой кишки, семейный аденоматозный полипоз и наследственный неполипозный колоректальный рак, рак пищевода, лабиальную карциному, карциному гортани, карциному гортаноглотки, рак языка, карциному слюнной железы, карциному желудка, аденокарциному, медуллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, карциному почки, паренхимальную карциному почки, карциному яичника, рак шейки матки, рак тела матки, карциному эндометрия, хориональную карциному, карциному поджелудочной железы, карциному простаты, карциному яичка, карциному молочной железы, карциному почки, меланому, опухоли мозга,
- 8 029126
такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластому и периферические нейроэктодермальные опухоли, лимфому Ходжкина, лимфому не-Ходжкина, лимфому Беркитта, острый лимфоцитарный лейкоз (ЛЬЬ), хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЬ), острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз у взрослых, диффузную Вкрупноклеточную лимфому (БЬВСЬ), гепатоклеточную карциному, карциному желчного пузыря, бронхиальную карциному, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, хороидную меланому, семиному, рабдомиосаркому, краниофарингиому, остеосаркому, хондросаркому, миосаркому, липосаркому, фибросаркому, саркому Эвинга и пластоцитому.
Кроме того, согласно другому варианту настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунной болезни путем введения пациенту, который нуждается в этом, соединения или композиции по изобретению. Примеры таких аутоиммунных болезней включают, но без ограничения, коллагеновые болезни, такие как ревматоидный артрит, системную эритематозную волчанку, синдром Шарпа, СРЕ8Т (крест)-синдром (кальциноз, синдром Рейно, дискинезия пищевода, телеангиэкстазия), дерматомиозит, васкулит (болезнь Вегенера) и синдром Шенгрена, заболевания почек, такие как синдром Гудпасчера, быстропрогрессирующий гломерулонефрит и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит типа II, эндокринные болезни, такие как диабет типа I, аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидозэктодермальная дистрофия (ЛРЕСЕБ), аутоиммунный паратироидизм, пернициозную анемию, недостаточность половых желез, идиопатическую болезнь Аддисона, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото и первичную микседему, кожные болезни, такие как обыкновенная пузырчатка, буллезный пемфигоид (пузырчатка), гестационный герпес, буллезный эпидермолиз и большую многоформную эритему, заболевания печени, такие как первичный билиарный цирроз, аутоиммунный холангит, аутоиммунный гепатит типа 1, аутоиммунный гепатит типа 2, первичный склерозирующий холангит, нейрональные заболевания, такие как рассеянный склероз, миастения гравис, миастенический синдром Ламберта-Итона, приобретенную нейромиотонию, синдром Гийена-Барре (синдром Миллера-Фишера), синдром скованного человека, церебеллярную дегенерацию, атаксию, опсоклонус (синдром пляшущих глаз), сенсорную нейропатию и ахалазию, заболевания крови, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (болезнь Верльгофа), инфекционные болезни с ассоциированными аутоиммунными реакциями, такие как СПИД, малярия и болезнь Шагаса.
В комбинации с соединениями согласно данному изобретению для лечения заболеваний, расстройств и состояний, ассоциируемых с ГОО, могут быть использованы один или более дополнительных фармацевтических агентов или способов лечения, такие как, например, противовирусные агенты, химиотерапевтические средства или другие противораковые агенты, энхансеры для активации иммунной системы, иммуносупрессанты, излучение, противоопухолевые и противораковые вакцины, терапия с помощью цитокинов (например, 1Ь2 и ОМ-С8Р) и/или ингибиторы тирозинкиназ. Такие агенты могут быть соединены с соединениями по изобретению в виде единичных стандартных лекарственных форм или же эти агенты могут вводиться одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, алкилирующие агенты (включающие, без ограничения, хлорметины, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урацилмустин, хлорметин, циклофосфамид (СУΤΟΧΑΝ®), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Агенты, подходящие для использования в комбинации с соединениями по изобретению для лечения меланомы, включают дакарбазин (БТ1С), необязательно вместе с другими химиотерапевтическими лекарствами, такими как кармустин (ΒΟΝυ) и цисплатин; комбинацию "Дартмутский режим", которая состоит из БТ1С, ВСМ..'- цисплатина и тамоксифена; комбинацию цисплатина, винбластина и БТ1С. темозоломид, УЕКУОУ™ или ниволумаб. Соединения согласно данному изобретению могут быть соединены с иммунотерапевтическими лекарствами, включающими цитокины, такие как интерферон-альфа, интерлейкин 2 и фактор некроза опухоли (ТОТ).
При лечении меланомы соединения по изобретению могут быть также использованы в комбинации с вакцинотерапией. Вакцины от меланомы в некоторой степени похожи на противовирусные вакцины, которые используются для профилактики заболеваний, вызванных вирусами, такими как вирусы полиомиелита, кори и инфекционного паротита. Ослабленные клетки меланомы или части клеток меланомы, называемые антигенами, могут быть введены путем инъекции пациенту для стимуляции иммунной системы для разрушения клеток меланомы.
Меланомы, которые локализованы на руках или ногах, можно также лечить с помощью комбинации агентов, включающей одно или более соединений по изобретению, с использованием гипертермической изолированной перфузии конечностей. Этот протокол лечения временно отделяет циркуляцию задействованной конечности от остальных частей тела и позволяет инъецировать большие дозы химиотерапевтического лекарства в артерию, питающую ногу, тем самым обеспечивая большие дозы в области опухоли и не подвергая внутренние органы действию этих доз, которые иначе могли бы вызвать серьезные
- 9 029126
побочные эффекты. Обычно жидкость нагревается до 102 до 104°Ρ. При осуществлении этого метода химиотерапии наиболее часто используется мелфалан. Это лекарство можно вводить вместе с другим агентом, который называется фактором некроза опухоли (ΤΝΡ).
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндеаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, некоторые природные продукты и их производные (например, алкалоиды винка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндесин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-С, паклитаксел (Тахо1), митрамицин, деоксиформицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназу, интерфероны (особенно ΙΡΝ-α), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические агенты включают навельбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин и дролоксафин.
Подходящими являются также такие цитотоксические агенты, как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические агенты; лейковорин; тегафур и гематопоэтические факторы роста.
Другой (-ие) противораковый (-ие) агент (-ы) включает (-ют) лекарственные средства на основе антител, такие как трастузумаб (ΗΕΚΟΕΡΤΙΝ®), антитела к костимулирующим молекулам, такие как СТЬА-4, 4-1ВВ и ΡΌ-1, или антитела к цитокинам (ГО-1О или ΤΟΡ-β).
Другие противораковые агенты включают также такие агенты, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты хемокиновых рецепторов, в том числе ССК2 и ССК4.
Другие противораковые агенты включают также такие агенты, которые укрепляют иммунную систему, такие как адъюванты или факторы адаптивной передачи Т-клеток.
Противораковые вакцины включают дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК-вакцины и рекомбинантные вирусы.
Фармацевтическая композиция по изобретению может необязательно включать по меньшей мере один ингибитор сигнальной трансдукции (8ΤΙ). Термин "ингибитор сигнальной трансдукции" относится к агенту, который селективно ингибирует одну или более стадий сигнального пути, нормальной функции раковых клеток, тем самым приводя к апоптозу. Подходящие 8ΤΙ8 включают, но без ограничения: (ί) ингибиторы Ьет/аЫ-киназы, такие как, например, 8ΤΙ 571 (ОЬЕЕУЕС®); (ίί) ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (ΕΟΡ), такие как, например, ингибиторы киназ (ΙΡΕ88Α®, 88Ι-774) и антитела Цшскпе: С225 |Оо1Й81еш е! а1., С1ш. Сапсег Кее., 1:1311-1318 (1995)], и АЬдетх: АВХ-ΕΟΡ); (ίίί) ингибиторы рецептора Ьег-2/пеи, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы (ΡΤΙ), такие как, например, Ь744,832 (КоЬ1 е! а1., Ν;·ιΙ. Мей, 1(8):792-797 (1995)); (ΐν) ингибиторы киназ семейства Ак1 или метаболического пути АО. такие как, например, рапамицин (см., например, 8екиЪс е! а1., Сапсег Кее., 60:3504-3513 (2000)); (ν) ингибиторы клеточного цикла киназ, такие как, например, флавопиридол и υί'.'Ν-Ο1 (см., например, 8аи8\Э11е, Сигг. Мей. СЬет. АпО-Сапс. АдепК 3:47-56 (2003)); и (νί) ингибиторы фосфатидилинозитолкиназы, такие как, например, ЬУ294002 (см., например, У1аЬо8 е! а1., 1. Βίο1. СЬет., 269:5241-5248 (1994)). Альтернативно, по меньшей мере один 8ΤΙ и по меньшей мере один ингибитор ГОО могут содержаться в отдельных фармацевтических композициях. Согласно конкретному варианту данного изобретения по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере один 8ΤΙ могут вводиться пациенту совместно или последовательно. Другими словами, по меньшей мере один ингибитор ГОО может вводиться первым, по меньшей мере один химиотерапевтический агент может вводиться первым или по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере один 8ΤΙ могут вводиться в одно и то же время. Дополнительно, когда используются более чем один ингибитор ГОО и/или 8ΤΙ, соединения могут вводиться в любом порядке.
Данное изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию для лечения хронической вирусной инфекции у пациента, содержащую по меньшей мере один ингибитор ГОО, необязательно по меньшей мере одно химиотерапевтическое лекарство и необязательно по меньшей мере один противовирусный агент вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции могут включать по меньшей мере один ингибитор ГОО по данному изобретению в дополнение по меньшей мере к одному установленному (известному) ингибитору ГОО. Согласно конкретному варианту по меньшей мере один из ингибиторов ГОО в фармацевтической композиции выбран из группы, состоящей из соединений формул (Ι) и (ΙΙ).
Предусмотрен также способ лечения хронической вирусной инфекции у пациента путем введения эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции.
Согласно конкретному варианту настоящего изобретения по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере одно химиотерапевтическое лекарство могут быть введены пациенту совместно или
- 10 029126
последовательно. Другими словами, по меньшей мере один ингибитор ГОО может быть введен первым, по меньшей мере одно химиотерапевтическое лекарство может быть введено первым или по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере один 8ΤΙ могут быть введены в одно и то же время. Дополнительно, когда используются более одного ингибитора ГОО и/или химиотерапевтического агента, эти соединения могут быть введены в любом порядке. Подобным образом любой противовирусный агент или 8ΤΙ могут быть также введены в любой момент при сравнении с введением ингибитора ГОО.
Хронические вирусные инфекции, которые можно лечить с помощью данного способа комбинированной терапии, включают, но без ограничения, заболевания, вызванные вирусом гепатита С (НСУ), вируса папилломы человека (НРУ), цитомегаловирусом (СМУ), вирусом простого герпеса (Н8У), вирусом Эпштейна-Барр (ЕВУ), вирусом ветряной оспы, вирусом Коксэки, вирусом ВИЧ (Н1У). В частности, паразитарные инфекции (например, малярию) также можно лечить вышеуказанными способами, при этом соединения, известные для лечения паразитарных инфекций, необязательно добавляются вместо противовирусных агентов.
Согласно еще одному варианту фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор ГОО по данному изобретению, может быть введена пациенту для профилактики артериального рестеноза, например, после баллонной эндоскопии или помещения стентов. Согласно конкретному варианту такая фармацевтическая композиция содержит также по меньшей мере один таксан (например, паклитаксел (Тахо1); см., например, 8сНе11ег с1 а1., СисиЫюи, 110:810-814 (2004)).
Подходящие противовирусные агенты, вводимые в комбинации с соединениями по данному изобретению, могут включать нуклеозидный и нуклеотидный ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙδ), ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΡΤΙδ). ингибиторы протеаз и другие противовирусные лекарства.
Примеры подходящих ΝΚΤΙδ включают зидовудин (ΑΖΤ); диданозин (661); залцитабин (66С); ставудин (64Τ); ламивудин (3ТС); абакавир (1592И89); адефовира дипивоксил [бис-(РОМ)-РМЕА]; лобукавир (ВМ8-180194); ВСН-10652; эмитрицитабин [(-)-ΡΤΟ|; бета-Б-Р04 (называемый также бета-Ь-О4С и называемый также бета-Е-2',3'-диклеокси-5-фторцитиденом); ΌΑΡΌ, ((-)-бета-Ь-2,6-диаминопуриндиоксолан); и лоденозин (Ρ66Α). Типичные подходящие ΝΝΚΤΙδ включают невирапин (В1-КО-587); делавиридин (ВНАР, И-90152); эфавиренц (ИМР-266); ΡΝυ-142721; ΑΟ-1549; МКС-442 (1-(этоксиметил)5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион); и (+)-каланолид Α (№С-675451) и В. Типичные подходящие ингибиторы протеазы включают саквинавир (Ко 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-639); нелфнавир (АО-1343); ампренавир (141^94); ласинавир (ВМ8-234475); ΌΜΡ-450; ВМ8-2322623; АВТ-378 и АО-1549. Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, ГО-2, ГО-12, пентафусид и ¥188ит Рто.)ес1: Νο. 11607.
Настоящее изобретение включает также фармацевтические наборы, пригодные, например, при лечении или профилактике ГОО-ассоциируемых заболеваний или нарушений, ожирения, диабета и других заболеваний, указанных в данной заявке, которые включают один или более контейнеров, включающих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению. Такие наборы включают также, если это желательно, один или более традиционных компонентов фармацевтического набора, например контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры, как это очевидно для специалистов в данной области. В состав набора могут быть также включены инструкции или в виде вкладышей, или в виде этикеток, указывающие количества вводимых компонентов, инструкции по применению и/или инструкции по смешению компонентов.
Комбинированная терапия охватывает введение указанных терапевтических агентов последовательно, то есть каждый терапевтический агент вводится в разные моменты времени, а также введение этих терапевтических агентов или по меньшей мере двух терапевтических агентов практически одновременно. Практически одновременное введение можно осуществить, например, при введении субъекту единичной стандартной лекарственной формы, содержащей фиксированное соотношение терапевтических агентов или при многократном введении единичных стандартных лекарственных форм каждого терапевтического агента. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического агента можно осуществить любым подходящим путем, включая, но без ограничения, пероральный путь, внутривенный путь, внутримышечный путь и прямую абсорбцию через ткани мукозной мембраны. Терапевтические агенты могут вводиться одним и тем же путем или разными путями. Например, первый терапевтический агент выбранной комбинации может быть введен путем внутривенной инъекции, в то время как другие терапевтические агенты указанной комбинации могут быть введены перорально. Альтернативно, например, все терапевтические агенты могут быть введены перорально или все терапевтические агенты могут быть введены путем внутривенной инъекции. Комбинированная терапия охватывает также введение терапевтических агентов, как описано выше, в виде комбинации с другими биологически активными ингредиентами и нелекарственной терапией (например, хирургией или облучением). Когда комбинированная терапия включает также нелекарственное лечение, это нелекарственное лечение может быть проведено в любой подходящий момент времени так долго, чтобы был достигнут благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических агентов и нетера- 11 029126
певтического лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект уже достигается, когда нелекарственная терапия временно прекращается при введении терапевтических агентов, возможно в течение нескольких дней или даже недель.
Фармацевтические композиции и дозирование.
Настоящее изобретение предусматривает также фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений общей формулы (I) вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями и необязательно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, которые описаны выше.
Соединения согласно данному изобретению в случае любого применения из указанных выше способов можно вводить любым подходящим способом, например перорально, в том числе в виде таблеток, капсул (каждая из которых включает состав с замедленным высвобождением или состав с пролонгированным высвобождением), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий (включая наносуспензии, микросуспензии, дисперсии, высушенные при распылении), сиропов и эмульсий; подъязычно; трансбуккально; парентерально, например подкожно, внутривенно, внутримышечно или путем внутригрудинной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных водных или неводных растворов или суспензий для инъекций); введения в нос, включая введение через носовые мембраны, например, путем ингаляции с помощью спрея; топически, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в виде суппозиториев. Они могут быть введены сами по себе, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным на основании выбранного способа введения и обычной фармацевтической практики.
Выражение "фармацевтически приемлемые" используется в данной заявки для определения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с точки зрения здравого медицинского суждения пригодны для контактирования с тканями людей и животных без повышенной токсичности, раздражения, появления аллергической реакции или других проблем или осложнений с разумным соотношением степень риска/выигрыш.
Выражение "фармацевтически приемлемый носитель", используемый в данной заявке, означает фармацевтически приемлемые материал, композицию или носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, вспомогательное средство (например, смазывающее вещество, тальк, стеарат магния, кальция или цинка или стеариновую кислоту) или материал для инкапсулирования растворителя, участвующего в доставке или передаче соединения по изобретению из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен причинять вреда пациенту.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей соединение по изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к среде, обычно используемой в уровне техники для доставки биологически активных агентов животным, в частности млекопитающим, включая, например, адъювант, эксципиент или носитель, в том числе разбавители, консерванты, наполнители, агенты, регулирующие текучесть, дезинтегранты, смачивающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые вещества, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие вещества и дозирующие агенты, выбираемые в зависимости от вида способа введения и вида лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители подбираются в зависимости от ряда факторов в соответствии с компетенцией среднего специалиста в данной области. Эти факторы включают, но без ограничения, вид и природу активного агента, вводимого в композицию, вид субъекта, которому должна вводиться композиция, содержащая такой агент; намеченный путь введения композиции и целевое терапевтическое назначение. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкости, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, при этом такие дополнительные ингредиенты включаются в состав композиции по ряду причин, например для стабилизации активного агента, в качестве связующих и т.д., хорошо известных среднему специалисту в данной области. Описание подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, принимаемых во внимание при их выборе, можно найти в различных легкодоступных источниках, таких как, например, А11еп, Ь.У. 1т. е1 а1., КештдЮп: ТНе 8с1епсе апб РгаеНее оГ РНатшасу (2 Уо1ите§), 22"'1 Εάίίίοη (2012), РНаттасеиНса1 Рге88.
Схема приема соединений согласно данному изобретению будет, конечно, сильно зависеть от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и способ его введения, вид, возраст, пол, состояние здоровья и вес реципиента; природа и степень серьезности симптомов; вид сопутствующего лечения, частота курсов лечения; способ введения, работа почек и печени пациента и желаемый эффект.
В порядке общего руководства можно указать, что дневная оральная доза каждого активного агента при использовании его для достижения указанного эффекта колеблется от примерно 0.001 до примерно
- 12 029126
5000 мг в день, предпочтительно от примерно 0.01 до примерно 1000 мг в день и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 250 мг в день. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы колеблются от примерно 0.01 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения по изобретению могут быть введены в виде единичной дневной дозы или же дневная доза может вводиться в виде разделенных доз два, три или четыре раз ежедневно.
Соединения по изобретению обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (которые в данной заявке все называются фармацевтическими носителями), выбранными в соответствии с намеченным способом введения, например в виде оральных таблеток, капсул, эликсиров и сиропов, с учетом общепринятой фармацевтической практики.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от примерно 1 до примерно 2000 мг активного ингредиента на дозу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно содержится в количестве примерно 0.1-95 вес.% в расчете на вес всей композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по данному изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь этих компонентов пропускают через сито 60 меш и помещают в желатиновую капсулу № 1.
Типичный препарат для инъекций получают путем помещения в асептических условиях по меньшей мере одного соединения по изобретению (250 мг) в ампулу, сушки при замораживании в асептических условиях и герметизации ампулы. При использовании содержимое ампулы смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по изобретению в отдельности или в комбинации с фармацевтическим носителем. Соединения по данному изобретению могут использоваться самостоятельно, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другим (-и) терапевтическим (-ми) агентом (-ами), противораковым агентом или другим фармацевтически активным материалом.
Независимо от выбранного пути введения соединения по изобретению, которые могут быть использованы в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по изобретению вводятся в фармацевтически приемлемые лекарственные формы способами, общеизвестными специалистам в данной области.
Фактические величины доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях по изобретению могут меняться таким образом, чтобы получать количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического эффекта у конкретного пациента, и зависят от состава композиции и способа введения и не должны быть обладать токсическим действием для пациента.
Выбранные величины доз зависят от различных факторов, включая активность конкретного соединения по изобретению или его соли, или сложного эфира, или амида, способ введения, момент введения, скорость экскреции или метаболизма конкретного используемого соединения, скорость и степень абсорбции, продолжительность лечения, вид других лекарств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предыдущая медицинская история пациента, подвергающегося лечению, и другие факторы, хорошо известные в медицине.
Врач или ветеринар, являющиеся средними специалистами в данной области, могут легко определить и прописать эффективное количество нужной фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар могут прописать введение начальных доз соединений по изобретению, применяемых в фармацевтической композиции, на уровне, который ниже, чем уровень, необходимый для того, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта и затем повышать дозы, пока не будет достигнут желаемый результат.
В общем, подходящая дневная доза соединения по изобретению представляет собой то количество соединения, которое является минимальной дозой, являющейся эффективной для достижения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. В общем, оральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений по изобретению для пациента находятся в интервале от примерно 0.01 до примерно 50 мг на 1 кг веса в день.
Если желательно, эффективная дневная доза активного соединения может вводиться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более частей дозы, вводимых раздельно с соответствующими интервалами в течение дня, необязательно в виде стандартных лекарственных форм. Согласно некоторым аспектам изобретения нужные дозы вводятся один раз в день.
Когда соединение по изобретению можно вводить само по себе, предпочтительно вводить это соединение в виде фармацевтического состава (композиции).
- 13 029126
Определения.
Если иное особо не оговаривается, любые термины в единственном числе могут также включать и множественное число. Термин в единственном числе может относиться или к одному элементу или к одному и более элементам.
Если иное не указано, любой гетероатом с ненасыщенной валентностью содержит атомы водорода, достаточные для насыщения валентности.
По всему тексту описания и формулы изобретения указанные химическая формула или название охватывают все стереоизомеры и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Если иное не указано, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы входят в объем настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры в случае наличия двойных связей С=С, двойных связей Ο=Ν, кольцевых систем и т.п. также могут быть представлены, и все такие стабильные изомеры заявлены в данном изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Ζ-) гометрические изомеры соединений по данному изобретению также описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Заявленные соединения могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Оптически активные формы могут быть получены путем разделения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных веществ. Все способы, используемые для получения соединений по данному изобретению и интермедиатов для них, рассматриваются как часть данного изобретения. Когда получают энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть выделены обычными способами, например при помощи хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий процесса конечные продукты по данному изобретению получают или в свободной (нейтральной) форме или в виде солей. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов входят в объем данного изобретения. Если это желательно, одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободная форма или кислая форма могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободную форму соединения или в другую соль; смесь изомерных соединений по изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободные формы и соли могут существовать в виде многочисленных таутомерных форм, в которых атомы водорода перенесены в другие фрагменты молекул и химические связи между атомами в молекуле соответственно перегруппированы. Следует иметь в виду, что все таутомерные формы, если они существуют, включены в объем настоящего изобретения.
Когда указано, что заместитель является "необязательно замещенным", заместители выбираются, например, из таких заместителей, как алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, галоген, гидрокси, алкокси, оксогруппа, алканоил, арилокси, алканоилокси, аминогруппа, алкиламино, ариламино, арилдалкиламино, дизамещенные аминогруппы, в которых два заместителя в аминогруппе выбраны из алкила, арила или арилалкила; алканоиламиногруппы, ароиламиногруппы, аралканоиламиногруппы, замещенная алканоиламиногруппа, замещенная ариламиногруппа, замещенная аралканоиламиногруппа, тиольная группа, алкилтио, арилтио, арилалкилтио, алкилтионогруппа, арилтионогруппа, арилалкилтионогруппа, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, сульфонамидогруппа, например -8Ο2ΝΗ2, замещенная сульфонамидогруппа, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксильная группа, карбамильная группа, например -ί'.ΌΝΗ2. замещенная карбамильная группа, например -СΟNΗ-алкил, ΑΟΝΗ-арил, -СΟNΗ-арилалкил, или в случаях, когда имеются два заместителя у атома азота, эти заместители выбираются из алкила, арила или арилалкила; алкоксикарбонила, арила, замещенного арила, гуанидиновой группы, гетероциклила, например индолила, имидазолила, фурила, тиенила, тиазолила, пирролидила, пиридила, пиримидила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, гомопиперазинила и т.п., и замещенного гетероциклила, если не оговорено иное.
Для целей ясности и в соответствии со стандартными правилами в данной области символ используется в формуле изобретения и в таблицах для того, чтобы показать связь, которая является местом присоединения фрагмента или заместителя к сердцевине/ядру структуры.
Кроме того, для цели ясности, когда у заместителя есть черточка (-), которая не соединяет две буквы или два символа, этот знак применяется для указания места присоединения заместителя. Например, группа -ί'.ΌΝΗ2 присоединена через атом углерода.
Кроме того, для цели ясности, когда в конце сплошной линии не показан заместитель, это указывает на то, что имеется метильная (СН3) группа, присоединенная при помощи связи.
Используемый в данной заявке термин "алкил" или "алкилен" включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие определенное количество атомов углерода. Например, "Ц-С^алкил" обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, нпропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил).
Термин "алкенил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или две двойных связи и обычно от 2 до 20 атомов углерода в цепи. Например, "С2-С8-алкенил" содержит от двух до восьми атомов углерода. Алкенильные группы включают, например, но без ограниче- 14 029126
ния, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п.
Термин "алкинил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 до 20 атомов углерода. Например, термин "С2-С8-алкинил" содержит от двух до восьми атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но без ограничения, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к группе -О-алкил. "С1-6-Алкокси" (или алкилокси), включает группы С1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6-алкокси. Примеры алкоксильных групп включают, но без ограничения, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Точно так же термин "алкилтио" или "тиоалкокси" относится к алкильной группе, определение которой дано выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, к метилδ- и этил -δ-.
Термин "арил", сам по себе или как часть фрагмента большего размера, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от 5 до 15 членов, при этом по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и каждое кольцо в этой системе содержит от трех до семи членов. Согласно некоторым вариантам настоящего изобретения термин "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но без ограничения, фенил, дифенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил и тетрагидронафтил. Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к алкильному остатку, присоединенному к арильному кольцу. Неограничивающие примеры включают бензил, фенетил и т.п. Конденсированные арилы могут быть соединены с другой группой или в соответствующем положении в циклоалкильном кольце, или в ароматическом кольце; например
Стрелки, выходящие из кольцевой системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов в кольце.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам. С3-6-Циклоалкил включает С3, С4-, С5- и С6-циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, также охвачены термином "циклоалкил". Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным группам. С4-6-Циклоалкенил охватывает С4, С5 и С6 циклоалкенилы. Примеры циклоалкенильных групп включают, но без ограничения, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкилу или замещенному циклоалкилу, соединенному с алкильной группой, присоединенной к карбазольному ядру соединения.
Термин "галогенид" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Термин "галогенидалкил" включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода, замещенные одним или более атомами галогена. Примеры галогенидалкилов включают, но без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогенидалкилов включают также "фторалкил", который охватывает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода, замещенные одним или более атомами фтора.
Термин "галогенидалкокси" или "галогенидалкилокси" обозначает галогенидалкильную группу, определение которой дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Например, "С1-6-галогенидалкокси" включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 галогенидалкоксильные группы. Примеры галогенидалкоксильных групп включают, но без ограничения, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом "галогенидалкилтио" или "тиогалогенидалкокси" относится к галогенидалкильной группе, определение которой дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например трифторметил-δ-, и пентафторэтил-δ-.
Термин "бензил," используемый в данной заявке, относится к метильной группе, у которой один из атомов водорода замещен фенильной группой.
Используемый в данной заявке термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и
- 15 029126
1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из Ν, О и 8; и включает любую полициклическую группу, в которой любое из перечисленных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены (то есть Ν^Ό и 8(О)Р, где р равен 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть N или ΝΒ, где К обозначает Н или другой заместитель, если он есть). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено через группу у любого гетероатома или через атом углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в данной заявке, могут быть замещенными у атома углерода или у атома азота, если полученное соединение будет стабильным. Атом азота в гетероцикле может быть кватернизованным. Предпочтительно, если общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти атомы не являются соседними. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не превышало 1. Тогда применяется термин "гетероцикл", он включает также гетероарильную группу.
Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ъ]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Ниндолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилпиримидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиаантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. В эту группу включены также конденсированные кольца и спиросоединения, например, содержащие указанные выше гетероциклы.
Используемый в данной заявке термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5членный гетероарил, 6-членный гетероарил или бензольное кольцо, каждое из них конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо является 5- или 6-членным моноциклическим кольцом, насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена через боковую группу у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к получению стабильной структуры. Бициклическая гетероциклическая группа, описанная в данной заявке, может быть замещенной у атома углерода или атома азота, если полученное соединение будет стабильным. Предпочтительно, если общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти атомы не являются соседними. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не превышало 1.
Примерами бициклических гетероциклических групп являются, но без ограничения, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
Применяемый в данной заявке термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводородные группы, которые включают по меньшей мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, но без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Гетероарильные группы могут быть замещенными и незамещенными. Атом азота является замещенным или незамещенным (то есть N или ΝΒ, где К обозначает Н или другой заместитель, если он
- 16 029126
есть). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными (то есть Ν^Ό и §(О)Р, где р равен 0, 1 или 2).
Кольца с внутренним мостиком также охвачены определением гетероцикла. Кольцо с внутренним мостиком образуется, когда один или более, предпочтительно один-три атома (С, О, N или §), соединяют два атома углерода или азота, которые не являются соседними. Примеры колец с внутренними мостиками включают, но без ограничения, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо содержит мостик, в этом мостике могут содержаться заместители, указанные для кольца.
Термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклилу или замещенному гетероциклилу, соединенному с алкильной группой, связанной с карбазольным ядром соединения.
Термин "противоион" используется для обозначения отрицательно заряженных фрагментов, таких как ионы хлорида, бромида, гидроксида, ацетата и сульфата или положительно заряженных ионов, таких как натрий (№+), калий (К+), аммоний (^ΝΉ^, где п=0-4 и т=0-4) и т.п.
Термин "электроноакцепторная группа" (ЕАО) относится к заместителю, который поляризует связь, оттягивая плотность электронов на себя и от других присоединенных атомов. Примеры ЕАОв включают, но без ограничения, СР3, СР2СР3, ΟΝ, галоген, галогенидалкил, NО2, сульфоновую группу, сульфоксидную группу, сложноэфирную группу, сульфонамидную группу, карбоксамидную группу, алкоксильную группу, алкоксиэфирную группу, алкенил, алкинил, ОН, С(О)алкил, СО2Н, фенил, гетероарил, -О-фенил и -О-гетероарил. Предпочтительные примеры ЕАО включают, но без ограничения, СР3, СР2СР3, ΟΝ, галоген, §О2(С1-4алкил), СОNН(С1-4алкил), СО^С1-4алкил)2 и гетероарил. Более предпочтительные примеры ЕАО включают, но без ограничения, СР3 и ΟΝ.
Используемый в данной заявке термин "группа, защищающая аминогруппу" означает любую известную из области органического синтеза группу, применяемую для защиты аминогрупп, которая является стабильной по отношению к агенту, восстанавливающему сложноэфирную группу, дизамещенному гидразину, К4-М и К7-М, нуклеофилу, гидразину, активатору, сильному основанию, затрудненному амину и циклизующему агенту. Такие группы для защиты аминогрупп, отвечающие этим критериям, включают группы, перечисленные в публикациях Аи1в, Р.О.М. апб Отеепе, Т.А. Рго1есЬпд Отоирв ίη Огдашс 8уЩкев1в. 4* Ебкюп. Абеу (2007) и Тке РерЬбев: Αηαίνβίβ. ЗуШкевк. Вю1оду, νοί. 3, Асабетю Ргевв. Νον Υο6< (1981), содержимое которых включено в данную заявку посредством отсылки. Примеры таких групп, которые защищают аминогруппы, включают, но без ограничения, следующие группы: (1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные группы. такие как бензилоксикарбонил (СЬ/) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(пбифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Ртос); (3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилановые группы, такие как триметилсилановая; (7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонильная и галогенид; и (8) алкильные группы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2-фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилановые группы, такие как триметилсилановая группа.
Используемый в данной заявке термин "замещенный (-ая)" означает, что по меньшей мере один атом водорода замещен группой, не являющейся водородом, при условии, что сохраняется валентность в нормальном состоянии и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Двойные связи в кольце в данной заявке являются двойными связями, которые образованы между двумя соседними атомами в кольце (например, С=С, С=N или Ν=Ν).
В тех случаях, когда в соединениях по изобретению имеются атомы азота (например, в аминогруппах), эти атомы могут быть превращены в Ν-оксиды при обработке окисляющим агентом (например, тСРВА и/или перекисями водорода) для получения других соединений по изобретению. Поэтому показанные атомы азота охватывают и показанные атомы, и их производные Ν-оксиды (Ν^-О).
Когда любая переменная группа содержится более одного раза в любом заместителе или общей формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от определения в каждом другом случае. Так, например, если показано, что какая-либо группа замещена 0-3 К, тогда указанная группа может быть необязательно замещена заместителями в количестве до трех групп К, и в каждом случае К выбирается независимо от определения К. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных возможны, только, если такая комбинация приводит к получению стабильного соединения.
Когда показано, что связь заместителя пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть присоединен к любому атому в кольце. Когда приведен заместитель без указания атома, через который такой заместитель присоединен к остальной части соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть присоединен через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации
- 17 029126
приводят к получению стабильного соединения.
Выражение "фармацевтически приемлемые" применяется в данной заявке для указания таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с точки зрения здравого медицинского суждения пригодны для контактирования с тканями людей и животных без проявления сильной токсичности, раздражения, аллергических реакций и/или других проблем или осложнений с разумным соотношением степень риска/выигрыш.
Используемый в данной заявке термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным заявленных соединений, когда родительское соединение модифицировано путем получения его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, соли, образованные неорганическими и органическими кислотами и основными группами, такими как аминогруппы; и щелочные соли или органические соли кислых групп, таких как карбоксильные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония и родительского соединения, образовавшиеся, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, щавелевая и изетионовая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли согласно данному изобретению могут быть синтезированы из родительского соединения, которое содержит основную или кислую группу, традиционными химическими способами. Обычно такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислых или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в среде воды или органического растворителя, или в их смеси; обычно предпочитают использовать неводную среду, такую как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечень подходящих растворителей можно найти в монографии Кеттдкоп: ТЕе 8с1епсе апд РгасЕсе о£ РЕагтасу, 22пд Εάίΐίοη, А11еп, Ь.У. 1г., Ед.; РЕагтасеик1са1 Ргезз, Бопдоп, ИК (2012), содержание которой включено в данную заявку посредством отсылки.
Кроме того, соли общей формулы (I) могут быть в виде пролекарств. Любое соединение, которое может превращаться т νίνο с получением биоактивного агента (например, соединения формулы (I)) входит в объем настоящего изобретения. Различные виды пролекарств хорошо известны в предшествующем уровне техники. Примеры таких пролекарств см. в:
a) Випйдаагй, Η., ей., 1)емуп о/Ргос1п1уу ΕΕενΐβΓ (1985), апй \У1ййег, К. е! ак, ейз., ΜβίΙιοάα ίη Епгуто1о§у, 112:309-396, Асайеппс Ргезз (1985);
b) Випйдаагй, Н., СНар1ег 5, "Оез1дп апй АррНсайоп о£ Ргойгидз," А Тех/Ьоок о/
1)гиу Веиуп αηά 1)е\'е1ортеп1, рр. 113-191, Кгоздаагй-Ьагзеп, Р. е! ак, ейз., Напуоой Асайеппс РиЬНзНегз (1991);
c) Випйдаагй, Η., Αάν. 1)гиу Ι)β1ίν. Ρβν., 8:1-38 (1992); й) Випйдаагй, Η. е! ак, 7. Ркагт. 8ск, 77:285 (1988);
е) Какеуа, Ν. е! ак, Скет. Ркагт. Ви11., 32:692 (1984); апй
Г) Каийо, й (ЕйЛог). РгоВгиуз αηά Тагуе1еР Рекхегу (Ме1коР\ αηά Рггпсгр1е8 ίη ΜβάιαηαΙ Скетгэку), Уо1 47, \УНеу-УСН, 2011.
Соединения, содержащие карбоксильную группу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат как пролекарства после гидролиза в организме в качестве соединений формулы (I) рег зе. Такие лекарства предпочтительно вводить перорально, так как гидролиз во многих случаях происходит в основном под влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение можно использовать, когда сложный эфир рег зе является активным или в тех случаях, когда гидролиз происходит в кровотоке. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (I) включают С1-6-алкильные и С1-6-алкилбензильные эфиры, 4-метоксибензильные, инданильные, фталильные, метоксиметильные, С1-6-алканоилокси-С1-6-алкильные (например, ацетоксиметильные, пивалоилоксиметильные или пропионилоксиметильные), С1-6-алкоксикарбонилокси-С1-6-алкильные (например, метоксикарбонилоксиметильные или этоксикарбонилоксиметильные, глицилоксиметильные, фенилглицилоксиметильные, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильные) и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в области применения пенициллина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены известными способами.
Получение пролекарств хорошо известно из уровня техники и описано, например, в публикациях Кт§, Ε.Ώ., ед., Мед1ста1 СЕет1зкгу: Рппс1р1ез апд Ргасдсе, ТЕе Коуа1 8ос1еку о£ СЕет1зкгу, СатЬпдде, ИК (2пд еддюп, гергодисед, 2006); Тезка, В. ек а1., Нудго1уз1з т к)шц апд Ргодгид МекаЬоПзт. СЕет1зкгу, ВюсЕет1зкгу апд Еп/уто1о§у, УСНА и АПеу-УСд I, 2иг1сЕ, 8\\Е/ег1ап0 (2003); АегтикЕ, С.О., ед., ТЕе Ргаск1се о£ Мед1ста1 СЕет1зкгу, 3гд ед1кюп, Асадет1с Ргезз, 8ап Бхедо, СА (2008).
- 18 029126
Настоящее изобретение включает соединения со всеми изотопами атомов, содержащимися в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одно и то же атомное число, но различные массовые числа. Например, но без ограничения, изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают 13С и 14С соединения, меченные изотопами, согласно данному изобретению могут быть получены способами, которые известны специалистам в данной области или способами, аналогичными описанным в данной заявке, с использованием соответствующего меченного изотопами реагента вместо реагента, не меченного изотопами, который обычно применяется.
Термин "сольват" согласно данному изобретению означает физическую ассоциацию соединения с одной или более молекулами растворителя, органического или неорганического. Эта физическая ассоциация содержит водородные связи. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или более молекул растворителя включена в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в упорядоченном положении или в неупорядоченном положении. Сольват может содержать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя. "Сольват" охватывает как фазу раствора, так и поддающиеся выделению растворенные вещества. Примеры сольватов включают, но без ограничения, гидраты, этаноляты, метаноляты и изопропаноляты. Способы сольватации известны из предыдущего уровня техники.
Используемый в данной заявке термин "пациент" относится к организмам, которые подвергаются лечению способами по данному изобретению. Такие организмы включают, но без ограничения, млекопитающих (например, мышей и крыс, обезьян, лошадей, крупный рогатый скот, свиней, собак, кошек и т.п.) и наиболее предпочтительно указанный термин относится к людям.
Используемый в данной заявке термин "эффективное количество" означает, что количество лекарства или фармацевтического агента, например соединения по изобретению, которое вызывает биологическую или медицинскую реакции ткани, системы, животного или человека, который был выбран, например, исследователем или клиницистом. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое по сравнению с субъектом, не получившим такое количество, приводит к ускорению лечения, заживления, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или побочного эффекта, или к уменьшению скорости развития заболевания или расстройства. Эффективное количество может быть введено один или более раз в виде доз и не предназначено к ограничению конкретного состава или пути введения. Этот термин включает также количества, которые являются эффективными для ускорения нормальной физиологической функции.
Применяемый в данной заявке термин "лечение" включает любой эффект, например уменьшение, модуляцию, ослабление или устранение, которое приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.п., или к уменьшению их симптомов.
Используемый в данной заявке термин "фармацевтическая композиция" относится к комбинации активного агента с носителем, инертным или активным, что делает эту композицию пригодной для диагностического или терапевтического применения ίη νίνο или ех νίνο.
Примеры оснований включают, но без ограничения, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочно-земельных металлов (например, магния), гидроксид аммония и соединения формулы Ν\ν4'. где V обозначает С1-4-алкил, и т.п.
Для терапевтического использования соли соединений по изобретению являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли кислот и оснований, которые фармацевтически неприемлемы, могут найти применение, например, при получении или при очистке фармацевтически приемлемого соединения.
VI. Способы получения.
Соединения по изобретению могут быть, например, получены способами, проиллюстрированными на следующих схемах, с использованием химических превращений, хорошо известных специалистам в данной области. Растворители, величины температур, давления и другие условия реакции легко могут быть выбраны средним специалистом в данной области. Исходные материалы являются коммерчески доступными или легко получаются средним специалистом в данной области. Приведенные далее схемы являются иллюстративными и не ограничивают возможные способы, которые может выбрать специалист для получения описанных в данной заявке соединений. Различные способы являются очевидными для специалистов в данной области. Кроме того, для получения желательного (-ых) соединения (-ий) различные стадии синтеза могут осуществляться в чередующейся последовательности или в чередующемся порядке. Кроме того, представление реакций на этих схемах в виде отдельных стадий не исключает их совместного выполнения или проведения многих стадий в одном и том же реакционном сосуде или проведения многих стадий без очистки или анализа интермедиата (-ов). Далее, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, могут быть затем модифицированы химическими обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области. Все документы, цитируемые в данном описании, включены в данную заявку посредством отсылки.
Описание многих из таких химических превращений, применяемых согласно данному изобретению, можно найти в монографии διηίΐΐι, М.В. е1 а1., МагсЬ’8 Лбеапсеб Огдатс СНетМгу РеасОощ, МесЬаШ5Ш5, апб §1гис1иге, ΡίΠΙι Εάίίίοη, А|1еу-1п1ег5с1епсе, Νον Уогк (2001) или в других стандартных публикациях в области синтетической органической химии. Некоторые превращения требуют защиты реакцион- 19 029126
носпособных функциональных групп. Описание условий для введения, удаления и соответствия условиям реакции этих групп можно найти в публикации Огеепе, Т.^. е! а1., Рго1еейуе Огоирз ιη Огдашс 8уп!йеδΐδ, ТЫгй ЕйШоп, ЛПеу-йЛегзшепсе, Νο\ν Уогк (1999).
При описании схемы 1 ниже следует указать, что соединения (ι), где X обозначает С1, Вг или I, и Р обозначает галоген, являются коммерчески доступными или могут быть получены при помощи стандартных превращений, известных среднему специалисту в области органической/медицинской химии. Обработку спиртом или фенолом К7ОН и основанием достаточной силы для депротонирования хорошо проводить в среде растворителя, такого как ТНЕ, ΏΜΕ, ΝΜΡ, с последующим добавлением соединения (ι), что приводит к образованию аддуктов (й). В зависимости от стерических требований и степени нуклеофильности алкоксида может потребоваться нагревание. Подходящие основания для спиртов включают, но без ограничения, гидрид натрия, диалкиламиды щелочных металлов и родственные гексаметилдисилилазиды и металлорганические соединения, такие как реактив Гриньяра или алкиллитий. Обычно фенолы депротонируют при помощи оснований, таких как карбонат натрия или калия. Восстановление нитрогруппы в соединениях (й) с образованием анилинов (ΐΐΐ) можно осуществлять различными методами, включая каталитическое гидрирование и растворение восстановленных соединений в различных формах; см. Ноизе, Н.О., Мойегп ЗупШейс Кеасйопз, Зесопй ЕйШоп, ХА. Вен^ашт, Щс., Меп1о Рагк, Са1йогта, риЫ. (1972). Предпочтительный способ осуществления этого восстановления без удаления заместителя, галогена X, включает перемешивание раствора соединения (й) во влажном спиртовом растворителе в присутствии кислоты, такой как хлорид аммония в присутствии мелкоизмельченного цинка. Обработка анилинов (ΐΐΐ) изоцианатом К^=С=О (Аа) приводит к получению соединений мочевины (ΐν). Обычно эту реакцию проводят в растворителе, таком как ТНЕ, при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя. Сочетание соединения (ΐν) с арилбороновыми кислотами (ΐν6), предпочтительно в условиях реакции Сузуки (см. Ко!йа, 8. е! а1., Те!гайе4гоп, 58:9633-9695 (2002)) позволяет получить соединения формулы (I) по изобретению. Обычно эту реакцию проводят путем нагревания галогенидсодержащего соединения и бороновой кислоты или ее эфира при температуре от примерно 90 до примерно 98°С в присутствии основания, такого как водный раствор трехосновного фосфата натрия или калия или карбоната калия в среде растворителя, такого как диоксан, ΏΜΕ, ТНЕ или ΝΜΡ, с применением катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или С12Рй(йрр1). Специалистам в области органической/медицинской химии известны многие варианты осуществления этой реакции, включая применение различных температур, растворителей, оснований, безводных условий, катализаторов, производных боронатов и заменителей галидов, таких как трифлаты. Недавно сообщалось о сочетании чувствительных производных бороновой кислоты в мягких условиях; см. Кш/е1, Т. е! а1., 1. Ат. Сйеш. 8ос, 132(40):14073-14075 (2010). Похожие реакции сочетания при превращении соединений (ΐν) и других промежуточных арилгалогенидов в соединения по изобретению, показанные на схемах ниже, включают реакцию Хека (олефин) (1. Аш. Сйеш. 8ос, 96(4):1133-1136 (1974)), реакцию Стилла (органостаннаны) (8уп!йе515, 803-815 (1992)), реакцию Соногаширы (ацетилен) (ЗоподазЫга, К. е! а1., Те!гайейгоп Ее!!., 16(50):4467-4470 (1975)) и реакцию Негиши (цинкорганическое соединение) (АШпсЫшша Ас!а, 38(3):7178 (2005)).
Схема 1
XX К7ОН основание хс [Восстановление]
(!) к7 <н> , к2 . "X
γ"γΝΗί к7 (ίίί) κ8ν=ο=ο (Ιν0) н °γΝ XX к7 (IV) , X в(онь (ίν6)
[Сочетание по Сузуки или похожее сочетание]
На схеме 2 показано получение соединений формулы (I) по изобретению, похожее на схему 1, но с превращениями, осуществленными в другом порядке. На этой схеме показано сочетание по Сузуки или похожее сочетание промежуточного соединения (ΐΐΐ) в анилин (ν), который затем дериватизирован по реакции с изоцианатом (1^а) с получением соединений формулы (I).
- 20 029126
Схема 3 иллюстрирует получение соединений формулы (I), когда сочетание по Сузуки или родственное сочетание применяется для интермедиатов (и) с образованием интермедиатов (νι). Восстановление в условиях, описанных выше, обеспечивает получение анилинов (ν), которые взаимодействуют с изоцианатами с получением соединений формулы (I).
Схема 4 иллюстрирует способ получения соединений по изобретению, когда бороновая кислота/ее
эфир или производные группы © нелегко подвергаются реакциям сочетания или не доступны коммерчески, или неприемлемы. Производные (ш) сочетаются с димерами боронатных эфиров, такими как бис(неопентилгликолят)диборон (ΐνο) при нагревании в среде растворителя, такого как ΌΜ8Θ, диоксан, толуол или ΌΜΤ, в присутствии такого основания, как ацетат калия, и катализатора, такого как С12РП(Прр4)с получением арилборонатных эфиров (νΐΐ). Эти эфиры можно подвергать сочетанию по Сузуки или похожему сочетанию, как описано выше с получением интермедиатов (ν). Функционализацию проводят, как описано выше, путем обработки Κ8Ν=ϋ=ϋ, получают соединения формулы (I).
На схеме 5 порядок стадий синтеза отличается от показанного на схеме 4. Соответственно арилборонатные эфиры (νΐΐ) функционализируют путем обработки Κ8Ν=ϋ=ϋ с образованием мочевин (ιχ). Или же соединения (ιχ) могут быть получены в условиях, показанных на схеме 4 для (ίν) или некоторых дру—ΝΗ—С—ΝΗΚ8
гих интермедиатов, которые содержат заместитель у мочевинной группы °
Такие производные подвергаются сочетанию по Сузуки или похожему сочетанию с получением соединений формулы (I).
- 21 029126
Схема 5
(Ιν)
На схеме 6 показан дополнительный метод получения соединений формулы (I). Обработка спиртом или фенолом К7ОН и основанием с силой, подходящей для депротонирования, лучше всего в среде растворителя, такого как ΌΜΡ или ΝΜΡ, с последующим нагреванием в присутствии кислоты или сложного эфира (χνί), позволяет получить аддукты (χνίί) или (χνΐΐΐ). Подходящие основания включают, но без ограничения, гидрид натрия и металлоорганические соединения, такие как реактив Гриньяра или алкиллитий. Обычно депротонирование фенолов проводят при помощи оснований типа карбоната натрия или калия. Эфиры (χνίί) могут быть превращены в соответствующие карбоновые кислоты (χνΐΐΐ) в различных условиях, известных среднему специалисту в данной области. Обычно это осуществляют с использованием гидроксида щелочного металла (МОН) в водном растворе, предпочтительно в присутствии органического сорастворителя, такого как метанол или ТНР. Карбоновые кислоты (χνΐΐΐ) могут быть превращены (путем обработки ΌΡΡΆ и третичным амином в качестве основания) в ацилазиды, которые перегруппируются (перегруппировка Кертиса) при нагревании с образованием изоцианатов, которые могут реагировать со спиртами КаОН с образованием карбаматов (χΐχ). Специалисты в области органической/медицинской химии знакомы с условиями перегруппировки Кертиса, которые используются для превращения карбоновых кислот, таких как кислоты (χνΐΐΐ), в карбаматы (χΐχ) или родственные амины (ίίί). Превращение карбаматов (χΐχ) в соответствующий амин (ίίί) проводится образом, который зависит от природы группы Ка. Обычно для карбаматов, которые лабильны в кислых условиях (Ка=1-Ви) используется кислая среда (~4 М НС1 в диоксане или ~1:1 ТРА-СН2С12). Бензилкарбаматы обычно расщепляются с образованием соответствующих анилинов путем действия газообразного водорода в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как Ρά или Ρί, или путем гидрогенолиза с передачей фаз; см. (БуиШеыз, 685 (1976). Способы превращения аминов (ίίί) в соединения формулы (I) показаны на других схемах.
Схема 7 иллюстрирует получение соединений формулы (I) по изобретению способом, аналогичным показанному на схеме 6, при этом промежуточная кислота (χνΐΐΐ) реагирует с амином Η8ΝΊΙ2 с получением промежуточного производного мочевины (ίν). Интермедиат (ίν) затем превращается в соединение формулы (I) с использованием сочетания по Сузуки или похожего сочетания.
Интермедиаты (ν) используются для получения других соединений по изобретению, как показано на схеме 8. Обработка фенилхлорформиатом и подходящим основанием, обычно в среде растворителя, такого как дихлорметан, приводит к получению производных фенилхлорформиата (χχΐΐΐ). Когда требует- 22 029126
ся более высокая реакционноспособность, чем у производных фенилхлорформиата (К=Н), можно применять родственные карбаматы, где К обозначает заместитель, оттягивающий электроны, такой как пнитрогруппа. Подходящие основания включают, но без ограничения, пиридины и алифатические третичные амины. Эти производные могут быть выделены или использованы для осуществления следующей реакции без выделения. В любом случае они реагируют с аминами Κ8ΝΗ2 с получением соединений формулы (I).
На схеме 9 показано превращение интермедиата анилина (ΐΐΐ) в соответствующее производное мочевины (ίν) при помощи способа, показанного на схеме 8. Реакция по Сузуки или похожая реакция применяется для превращения этого интермедиата в соединение формулы (I).
Схема 10 описывает получение соединений по изобретению из диброманилина или родственных дигалогенидгетероциклов (χχν). Введение группы Κ8ΝΗϋ=ΘΝΗ осуществляется, как на приведенных выше Схемах, получается диброммочевина (χχνι). Этот интермедиат может подвергаться сочетанию по Сузуки или похожему сочетанию с менее затрудненным бромидом с получением интермедиата (χχνΐΐ). Наконец, обработка спиртом или фенолом К7ОН предпочтительно в условиях по Бухвальду (см. ВисБАаШ, 81ерБеп Ь. I. Огд. СБет. 2012, 77(5), 2543 и ссылки, приведенные там) приводит к получению соединений формулы (I).
Интермедиаты, показанные на схемах, приведенных выше, могут подвергаться дальнейшей обработке для получения соединений по изобретению. Такие примеры показаны на следующих схемах.
Схема 11 иллюстрирует превращение нитрилов (χχνΐΐΐ) в тетразолы по изобретению (χχΐχ). Обычно нитрил получают способом, описанным выше (часто реакция Сузуки с интермедиатом, таким как (ίν) или (ΐΐΐ)) и нагревание с азидом, таким как трибутилоловоазид, в среде растворителя, такого как толуол, при температуре кипения или вблизи нее). Этот способ может быть использован для получения гетероароматических производных тетразола в дополнение к показанным фенильным производным.
- 23 029126
Схема 12 иллюстрирует превращение интермедиатов или соединений по изобретению в дальнейшие интермедиаты или соединения по изобретению путем взаимного превращения функциональных групп. Соответственно алкиловые эфиры могут быть превращены в фенолы путем обработки кислотами Льюиса, такими как ВВг3, предпочтительно в среде растворителя, такого как СН2С12 или СН2С1СН2С1. Переалкилирование приводит к получению новых эфирных производных (ххх), в которых карбоксильная группа также была алкилирована. Альтернативно, фенолы могут быть алкилированы при помощи реакции Мицунобу (см. в Китага Б^ату, К.С. еί а1., "ΜΐίδυηοΒυ аЫ Ке1а1еЛ Кеас^^: А^а^ез аЫ АррНсаίΐοηδ", СНет. Кеу., 109:2551-2651 (2009). Дальнейшее превращение приводит к получению производных карбоновых кислот (χχχι), которые могут быть соединениями формулы (I) или защищенными интермедиатами, которые затем могут быть превращены в соединения формулы (I). Реакция омыления обычно проводится при использовании гидроксида щелочного металла в среде водных или смешанных водноорганических растворителей. Этот способ может быть использован для получения гетероароматических производных карбоксилатов в дополнение к показанным фенильным производным.
Эти карбоновые кислоты могут быть дериватизированы (см. схему 13) с получением ацилсульфонамидов (χχχΐΐΐ), которые могут представлять собой соединения формулы (I) или которые могут быть превращены в соединения формулы (I) с применение реакции, описанной на схемах выше. Обычно превращение карбоновых кислот в ацилсульфонамиды осуществляют, используя агент сочетания, такой как СЭ^ и основание, такое как ЭВИ, в среде растворителя, такого как ΌΜΤ или ТНР. Этот способ может быть использован для получения производных гетероароматических ацилсульфонамидов в дополнение к показанным фенильным производным.
Схема 13
(χχχι
Способы, показанные на схемах выше, можно использовать для получения производных аминов (χχχιν), которые могут быть затем обработаны основанием и электрофильным соединением, таким как ацил- или сульфонилхлорид или ангидрид карбоновой или сульфоновой кислоты, или активированные сложные эфиры, или т.п., для получения карбоксамидов или сульфонамидов формулы (I) (схема 14). Альтернативно, получение этих производных можно проводить с полученным ранее интермедиатом, который может быть превращен в соединения формулы (I) с использованием реакций, показанных на схемах выше. Этот способ может быть использован для получения производных гетероароматических аминов в дополнение к показанным производным анилина.
- 24 029126
На схеме 15 показано получение соединений формулы (I), в которых Υ обозначает СК6. Аллильные эфиры (на), полученные, как на схеме 1 или путем алкилирования нитрофенола аллилгалидом, перегруппируются при нагревании с образованием С-алкилированных фенолов (х1). Обычно эта реакция осуществляется в среде высококипящего растворителя, такого как ксилол, мезитилен, диглим или т.п. Альтернативно, простые эфиры (на) могут быть получены из фенолов и спиртов по реакции Мицунобу. Фенолы (х1) могут быть переалкилированы с образованием простых эфиров (ΐΐ). Восстановление обеспечивает получение анилинов (ΐΐΐ), которые могут быть превращены в соединения формулы (I) по реакции Сузуки или похожим образом с последующей обработкой изоцианатом. Порядок последних двух стадий может быть изменен.
Схема 15
Примеры
Далее настоящее изобретение описано со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры приведены только для иллюстрации, и изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами, а охватывает любую из возможных вариаций, которые станут очевидными в результате ознакомления с описанием примеров.
Общая экспериментальная часть.
Все реакции, чувствительные в воздухе или влаге, обычно проводят в атмосфере азота или аргона в среде безводного растворителя (ΕΜΌ ОК18ОЬУ®). Цинк (-325 тезй) для восстановления нитрогруппы приобретали в Л1£а Аезаг. Концентрации реагентов, указанные в таблицах и при описании способов, даны в мольных единицах и являются приблизительными. Температуры указаны в градусах Цельсия. За завершением реакций следили методом тонкослойной хроматографии (ТЬС) или тандемной жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (ЬСМ8). При проведении ТЬС для визуализации УФ-светом при длине волны ~254 нМ, использовали 0.25 мм пластины, покрытые 8Шеа60/Р254, воздействие парами йода или нагревание с РМА (раствором фосфомолибденовой кислоты), нингидрином в этаноле, анисовым альдегидом или раствором молибдата церия-аммония.
Если иное не указано, термин "высушенный" относится к добавлению безводного Мд8О4 с последующим фильтрованием и промывкой полученных твердых веществ соответствующим органическим растворителем. "Отгонка" означает концентрирование при пониженном давлении, обычно в ротационном испарителе. Термины "хроматография на силикагеле", "флэш-хроматография" или "хроматографированный на силикагеле" относятся к хроматографии на стеклянной колонке, которая проводится способом, похожим на описанный Стиллом (I. Огд. Сйет., 43:2923 (1978)). Обычно силикагель 60 (ΕΜΌ, 230400 меш по А8ТМ) используется с растворителями из 1Т Вакег или МаШпекгодк ИРЬС относится к очистке методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, обычно на колонках С18 с использованием указанных подвижных (мобильных) фаз. Аналитическая ИРЬС проводилась с использованием указанных колонок, скоростей истечения и подвижных фаз. Следует иметь в виду, что
- 25 029126
время удерживания при аналитической НРЬС (Тг) указано в минутах и зависит от температуры, величины рН и других факторов. Обозначение 18СО относится к хроматографии на предварительно упакованных патронах с силикагелем с применением автоматических систем, продаваемых Те1ебупе 18со. Для очистки методом хроматографии используется выделение продукта путем концентрирования соответствующих фракций при испарении или при давлении ниже окружающей среды. Температуры плавления определяли на приборе ТНотак-Нооуег Ищ-МеН и не корректировали. Обычно результаты массспектроскопии приводятся как (М+Н)+. Для галогенидсодержащих соединений, когда имеют значение два пика, указывается т/ζ для одного пика в кластере, обычно наиболее интенсивного. 1Н ΝΜΚ спектры записывали для разбавленных растворов при частоте 400 или 500 МГц на приборах νΑΚΙΑΝ® или 1ЕОЬ® в указанных растворителях. Химические сдвиги указаны в частях на миллион (м.д.) в сторону слабого поля от сигнала внутреннего стандарта, тетраметилсилана (ТМ8) или от предполагаемого положения ТМ8, вызванного дейтерированным растворителем при ΝΜΚ. Кажущаяся мультиплетность указана как синглет - 8, дуплет - б, триплет - ΐ, квартет - μ или мультиплет - т. Пики, которые характеризуют уширение, обозначены как Ьг. Уровни интеграции являются приблизительными. Следует указать, что интенсивности интеграции, формы пиков, химические сдвиги и константы сочетания зависят от вида растворителя, концентрации, температуры, величины рН и других факторов. Кроме того, пики, которые перекрываются или обмениваются с пиками воды или растворителя в спектре ΝΜΚ, могут не обеспечить надежных интенсивностей интеграции.
Если иное не указано, различные заместители соединений, используемых в данной заявке, определены так же, как и в соединениях формулы (I) по изобретению.
Для облегчения изложения в данной заявке используются следующие сокращения.
- 26 029126
Сокращения.
АсОН, НО Ас уксусная кислота
АСЫ ацетонитрил
АсгО уксусный ангидрид
ΑΟΌΡ 1,1 '-(азодикарбонил )дипиперидин
ац. водный
Вп бензил
Вое трет.бутилкарбамат
ВосгО ди-трет.бутилдикарбонат
Ви бутил
СЬг бензилкарбамат
сопс. концентрированная
ОСЕ дихлорэтан
□СМ дихлорметан
ΌΙΑΟ диизопропилазодикарбоксилат
ΌΙΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ΌΜΑΡ 4-Ы,Ы-Диметиламинопиридин
ΌΜΡ диметилформамид
ΌΜδΟ диметилсульфоксид
ΌΜΤ-ΜΜ 4-(4,6-диметокси 1,3,5 -триазин-2-ил)-4метилморфолиния хлорид
ΕϋΟ 1 -(3 -(диметиламино)пропил)-3 этилкарбодиимида гидрохлорид
Εΐ этил
ЕЮАс этилацетат
ΕΐΟΗ этанол
Εΐ2θ Диэтиловый эфир
Εΐ3Ν триэтиламин
Ртос 9-флуоренилметилкарбамат
Η час (-ы)
ΗΑτυ С-(7-азабензотриазол-1 -ππ)-Ν,Ν,Ν',Ν'-
- 27 029126
тетраметилурония гексафторфосфат
ΗΟΑΐ 1 -гидрокси-7-азабензотриазол
НРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография
ζ-РгОН изопропанол
КОАс ацетат калия
БАН л итийалю минийгид рид
ιηΐη мин
Ме метил
ΜεΟΝ ацетонитрил
МеОН метанол
Με2ΝΗ диметиламин
ΝαΗΜ ϋδ бис(триметилсилил)амид натрия
Να(ΟΑ с)3ВН триацетоксиборгидрид натрия
/?-Ви1л н-бутиллитий
N08 А-хлорсукцинимид
ΝΜΜ А-метил морфолин
ΝΜΡ А-метилпирролидинон
ΝΜΚ ядерный магнитный резонанс
ΟΤ£ трифторметоксисульфонилокси
Ρά/С палладий на угле
Ρά(άρρί)2θΐ2 [1,1 'бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II)
Ρά(ΟΑο)2 ацетат палладия
Ρά(ΡΡΗ3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий
Р02(0Ьа)з трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
ΡΕ петролейный эфир
РБ фенил
РБМе толуол
ΡΗ2ΤΐΝ 1,1,1 -τρΗφτορ-Ν-φεΗππ-Ν(трифторметил)сульфонилметансульфонамид
РРБз трифенилфосфин
ΚΒ круглодонная колба
ΐΐ комнатная температура
заБ насыщенный
/-Ви трет, бутил
/-ВиОН трет, бутанол
ТРА трифторуксусная кислота
ТЕО трифторметилсульфоновый ангидрид
ТНР тетрагидрофуран
ТМ8 триметилсилил
ТзО п-толуолсульфонил
- 28 029126
Условия аналитической НРЬС:
а \Уа1ег5 8ипйге С18 4.6x150 мм, размер частиц 3.5 мк, 1 мл/мин, 10-90% смеси метанол-вода с 0.2% Н3РО4, градиент в течение 15 мин.
ь \Уа1ег5 8ипйге С18 4.6x150 мм, размер частиц 3.5 мк, 1 мл/мин, 10-90% смеси метанол-вода с 0.2% Н3РО4, градиент в течение 15 мин.
с УМС 85 ΟΌ8, 4.6x50 мм. 4 мл/мин, 10-90% смеси метанол-вода с 0.2% Н3РО4, градиент в течение 15 мин.
0 \Уа1ег5 Х-ВгДде РЬеиу1 4.6x150 мм, размер частиц 3.5 мк 1 мл/мин, 10-90% смеси метанол-вода с 0.2% Н3РО4, градиент в течение 10 мин.
е УМС 85 ΟΌ8, 4.6x50 мм, 4 мл/мин, 10-90% смеси метанол-вода с 0.2% Н3РО4, градиент в течение 4 мин.
г УМС 85 ΟΌ8, 4.6x50 мм, 1 мл/мин, 10-90% смеси метанол-вода с 0.2% Н3РО4, градиент в течение 15 мин.
6 8иийге С18 3.0 х 150 мм, размер частиц 3.5 мк, 0.5 мл/мин, 14-95% ацетонитрил-вода, 0.05% ТРЛ, градиент в течение 12 мин.
ь УМС рго С18 85 ΟΌ8, 4.6x50 мм, 4 мл/мин, 10-90% метанол-вода 0.2% Η3ΡΟ4, градиент в течение 12 мин.
1 8БРН1.СС)®С ЛхсепЩ 4.6x50 мм, размер частиц 2.7 мк С18, 4 мл/мин, 5-95% ацетонитрил-вода, 10 мМ ΝΗ4ΟΆμ градиент в течение 4 мин (температура колонки=35°С.)
1 \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2.1x50 мм, размер частиц 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 90:10 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка в течение 0.75 мин с 100% В; скорость потока 1.11 мл/мин.
к \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2.1x50 мм, размер частиц 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка в течение 0.75 мин с 100% В; скорость потока 1.11 мл/мин.
1 Ьипа С18, 4.6x30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-90% МЕΟΗ-вода (0.1% ТРА в обеих фазах); градиент в течение 5 мин; скорость потока Р1о\у: 4 мл/мин.
т ΖΟΚΒΑΧ® 8В С18, 4.6x75 мм, 50-90% МЕΟΗ-вода (0.1% ТРА в обеих фазах); градиент в течение 8 мин; скорость потока 2.5 мл/мин.
п УМС 85 ΟΌ8, 4.6x50 мм; скорость потока 4 мл/мин; 10-90% метанол-вода с 0.05% ТРА, градиент в течение 4 мин.
о Ьипа С18, 4.6x30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-86% СН3С.%-вода (10 мМ ЯН^Ас в обеих фазах); градиент в течение 2 мин; скорость потока 4 мл/мин.
р Ьипа С18, 4.6x30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-85.5% МЕΟΗ-вода (0.1% ТРА в обеих фазах); градиент в течение 2 мин; скорость потока 4 мл/мин.
4 Ьипа С18, 4.6x30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-90% МЕΟΗ-вода (0.1% ТРА в обеих фаза); градиент в течение 3.5 мин; скорость потока 4 мл/мин.
г ΡΗЕNΟМЕNЕX®, 2.0x30 мм, размер частиц 2.5 мкм; 26-90% МЕΟΗ-вода (0.1% ТРА в обеих фазах); градиент в течение 3 мин; скорость потока 1 мл/мин.
8 \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2.1x50 мм, размер частиц 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем выдержка в течение 0.75 мин при 100% В; скорость потока 1.11 мл/мин.
1 Колонка: ХЬгИце (150x4.6 мм), размер частиц 3.5 мкм; метод: 0.05% ТРА в воде, рН 2.5; подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5); подвижная фаза В: ацетонитрил:буфер (95:5); скорость потока 1.0 мл/мин.
и Колонка: 8ипйге (150x4.6 мм), метод: 0.05% ТРА в воде, рН 2.5, подвижная фаза А: буфер:ацетонитрил (95:5), подвижная фаза В: ацетонитрил:буфер (95:5); скорость потока 1.0 мл/мин.
ν Колонка: АксеиШ Ехрге88 С8 (5x2.1 мм), размер частиц: 2.7 мкм, 10 мМ в формиате аммония. 98:2 до 2:98 вода-ацетонитрил с градиентом в течение 1.5 мин; скорость потока 1.0 мл/мин.
- 29 029126
Пример 1. 4'-(2-трет-Бутилфепокси)-4-хлор-3'-(3-п-толилуреидо)бифепил-3-карбоповая кислота
1А. 4-Бром-1-(2-трет-бутилфепокси)-2-питробепзол
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-фтор-2-питробепзола (4.40 г, 20 ммоль) и 2-третбутилфенола (3.06 г, 20.40 ммоль) в ΌΜΡ (объем: 20 мл) добавляли карбонат калия (5.53 г, 40.0 ммоль). Эту смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали при помощи смеси 1: 1 ЕЮАс-гексан. Органический экстракт сушили и отгоняли летучие фракции, получали 6.9 г (99%) о£ 4-бром-1-(2-трет-бутилфепокси)-2-питробепзола (1А) в виде масла, которое затвердевало в вакууме с образованием больших кристаллов с небольшим остатком остаточного масла. Температура плавления: 59-61°С. ПРЕС Тг: 15.4 мин? 1Η НМК (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6) δ ррт 8.29 (ά, 1Η, 1=2.4 Ηζ); 7.81 (άά, 1Η, 1=8.9, 2.3 Ηζ); 7.46 (άά, 1Η, 1=7.8, 1.9 Ηζ); 7.18-7.47(т, 2Η); 6.94 (άά, 1Η, 1=8.1, 1.6 Ηζ); 6.89 (ά, 1Η, 1=8.9 Ηζ); 1.33 (δ, 9Η).
1Β. 5 -Бром-2-(2-τреτ-буτилфепокси)апилип
К перемешиваемому раствору 4-бром-1-(2-трет-бутилфепокси)-2-питробепзола (6 г, 17.13 ммоль) в этаноле (объем: 30 мл) добавляли цинк (11.21 г, 171 ммоль) и хлорид аммония (9.16 г, 171 ммоль) и затем 10 мл воды. Полученную смесь доводили быстро до кипения и затем охлаждали до КТ при перемешивании в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли хлороформом, отфильтровывали и промывали фильтрат водой, сушили и отгоняли с получением 8.6 г (99%) 5-бром-2-(2-трет-бутилфепокси)апилипа (1В) в виде воскообразного твердого вещества коричневого цвета, тр. 91-92°С. М3 (Е8): т^=322 [М+Н]+. 1Н НМК (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6) δ ррт 7.36 (1Η, άά, 1=7.9, 1.5 Ηζ), 7.15 (1Η, ίά, 1=7.7, 1.5 Ηζ), 7.03 (1Η, ίά, 1=7.5, 1.3 Ηζ), 6.96 (1Η, ά, 1=2.4 Ηζ), 6.65 (1Η, άά, 1=8.0, 1.2 Ηζ), 6.61 (1Η, άά, 1=8.4, 2.4 Ηζ), 6.46 (1Η, ά, 1=8.6 Ηζ), 5.18 (2Η, δ), 1.39 (9Η, δ).
1С. 1-(5-Бром-2-(2-τреτ-буτилфепокси)фепил)-3-п-τолилмочевипа
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-(2-трет-бутилфепокси)апилипа (0.17 г, 0.531 ммоль) в ΤΗΡ (3 мл) добавляли Пизоцианат^-метилбензол (0.141 г, 1.062 ммоль). Раствор перемешивали в течение 22 ч при температуре 65°С, затем охлаждали и обрабатывали 0.2 мл НН-диметилэтилендиамина. Реакционную смесь разбавляли водным раствором ΗΟ и дважды экстрагировали хлороформом. Соединенные органические экстракты высушивали и отгоняли летучие фракции с получением масла. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (градиент элюирования смесью ЕЮАс-гексан) с получением 0.24 г (95%) 1-(5-бром-2-(2-трет-бутилфепокси)фепил)-3-п-толилмочевипы (1С) в виде масла, которое затвердевало при стоянии. ’И NΜК (400 ΜΗζ, ϋΜ8Θ-ά6) δ ррт 9.36 (1Η, δ), 8.56 (1Η, δ), 8.50 (1Η, ά, 1=2.4 Ηζ),
- 30 029126
7.47 (1Η, άά, 1=7.8, 1.7 Ηζ), 7.34 (2Η, ά, 1=8.6 Ηζ), 7.22-7.30 (1Η, т), 7.14-7.21 (1Η, т), 7.10 (2Η, ά, 1=8.1 Ηζ), 7.07 (1Η, άά, 1=8.6, 2.4 Ηζ), 6.85 (1Η, άά, 1=8.0, 1.4 Ηζ), 6.52 (1Η, ά, 1=8.8 Ηζ), 2.25 (3Η, δ), 1.39 (9Η, δ). М8 (Е8): тА=455 [Μ+Η]+.
1. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-хлор-3'-(3-р-толилуреидо)бифенил-3-карбоновая кислота
Суспензию 5-бороно-2-хлорбензойной кислоты (0.027 г, 0.132 ммоль) и 1-(5-бром-2-(2-третбутилфенокси)фенил)-3-п-толилмочевины (0.03 г, 0.066 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7.65 мг, 6.62 мкмол) в дегазированном ОМЬ (1 мл) обрабатывали водным раствором карбоната калия (0.22 мл, 0.331 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота, нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали. Реакционную смесь разбавляли водным раствором НОАс и дважды экстрагировали хлороформом. Соединенные органические экстракты сушили, отгоняли летучие и очищали продукт методом препаративной ПРЕС (колонка Ах1а Ьипа 21x100 мм, градиент МЕΟΗ-вода-ΤΡΑ). Соответствующую фракцию частично концентрировали и осаждали полученный продукт добавлением небольшого количества воды. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 0.007 г (20%) 4'-(2-трет-бутилфенокси)-4-хлор-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоновой кислоты (1) в виде белого порошка. 1Η ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 9.34 (1Η, δ), 8.62 (1Η, ά, 1=2.2 Ηζ), 8.52 (1Η, δ), 7.90-7.97 (1Η, т), 7.70-7.78 (1Η, т), 7.58-7.64 (1Η, т), 7.48 (1Η, άά, 1=7.9, 1.5 Ηζ), 7.36 (2Η, ά, 1=8.4 Ηζ), 7.22-7.31 (2Η, т), 7.14-7.21 (1Η, т), 7.10 (2Η, ά, 1=8.4 Ηζ), 6.90 (1Η, ά, 1=1.1 Ηζ), 6.68 (1Η, ά, 1=8.6 Ηζ), 2.25 (3Η, δ), 1.42(9Η, δ). М8 (Е8): тА=529 [Μ+Η]+.
Методами, описанными для получения соединения 1В, были получены интермедиаты анилинового ряда ΐΐΐ, показанные в табл. 1.
Таблица 1
X \У V Υ к7 (М+Н)+ НРЬС у^метод
1Йа Вг СН СН СН χ/ννν4 ό 266 3.701
- 31 029126
- 32 029126
- 33 029126
Пример 2. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
2А. 3 '-Амино-4'-(2-трет-бутилфенокси)бифенил-2-карбоновая кислота
К суспензии 5-бром-2-(2-трет-бутилфенокси)анилина (1В) (0.5 г, 1.561 ммоль) и 2-боронобензойной кислоты (0.389 г, 2.342 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.054 г, 0.047 ммоль) в дегазированном ΌΜΤ (объем: 8 мл) прибавляли ац. карбонат калия (4.16 мл, 6.25 ммоль). Смесь в атмосфере азота нагревали до 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, доводили до рН 3, добавляя ац. НС1, и дважды экстрагировали дихлорметаном (хлористым метиленом). Объединенные органические вытяжки сушили, упаривали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью ЕЮЛе-гексан-1% НОАс), получая 0.41 г (69%) 3'-амино-4'-(2-трет-бутилфенокси)бифенил-2-карбоновой кислоты (2А) в виде желтого стекловидного вещества. 1Н ΝΜΗ (400 МН/, ΌΜδΟ-ά6) δ ррт 7.63 (άά, 1Н, 1=7.7, 1.3 №); 7.52 (άά, 1Н, 1=7.6, 1.5 Ш); 7.33-7.43 (т, 3Н); 7.13-7.19 (т, 1Н); 6.99-7.04 (т, 1Н); 6.81 (ά, 1Н, 1=2.0 Ш); 6.66 (άά, 1Н, 1=8.1, 1.3 №); 6.61 (ά, 1Н, 1=8.1 №); 6.48 (άά, 1Н, 1=8.1, 2.2 №); 4.90 (Ьг. δ, 2Н); 1.43 (δ, 9Н). Μδ (Εδ): тА=362 [М+Н]+.
2. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
К раствору 3'-амино-4'-(2-трет-бутилфенокси)бифенил-2-карбоновой кислоты (2А) (0.015 г, 0.042 ммоль) в ТНР (0.3 мл) при перемешивании прибавили 1-изоцианато-4-метилбензол (8.29 мг, 0.062 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 50°С, затем охлаждали и очищали преп. НРБС (ВЭЖХ) (колонка Ах1а Бипа 21x100 мм, градиент МЕОН-вода-ТРА). Концентрирование соответствующей фракции дало 0.015 г (73%) 4'-(2-трет-бутилфенокси)-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоновой кислоты (2) в виде белого порошка. 1Н \МИ (400 МН/, ΌΜδΟ-άβ) δ ррт 9.30 (δ, 1Н); 8.43(δ, 1Н); 8.31 (ά, 1Н, 1=2.2 №); 7.69 (άά, 1Н, 1=7.5, 0.9 №); 7.56 (ΐά, 1Н, 1=7.5, 1.3 №); 7.43-7.48 (т, 2Н); 7.40 (ΐά, 1Н, 1=7.7, 1.0 №); 7.33 (2Н, ά, ΐ=8.6 №), 7.26 (ΐά, 1Н, 1=7.6, 1.8 №); 7.15 (ΐά, 1Н, 1=7.6, 1.3 №); 7.08 (ά, 2Н, ΐ=8.4 №); 6.87 (άά, 1Н, 1=8.4, 2.4 №); 6.83 (άά, 1Н, 1=7.9, 1.3 Ш); 6.63 (1Н, ά, ΐ=8.4 №); 2.23 (δ, 3Н); 1.43 (δ, 9Н). Μδ (Εδ): т/г=495 [М+Н]+.
Используя метод, описанный для превращения соединения 1В в соединение 1С, получали интермедиаты, производные мочевины, ΐν, показанные в табл. 2.
Таблица 2
- 34 029126
Аа Вг СН СН СН σννν* о ОСР3 у 525 5.001
АЪ Вг СН СН СН σννν* ιΛΛΛΡ I 503 5.051
Л А ХС|
V и
ОСР3
Ас Вг СН СН СН чЛЛЛГ 487 2.77е1
ЛгС| А хСР3
и и
Αά Вг СН СН N лплг 400 2.67е1
А г Ίί
9 Ах
Пример 3. 5-(5-(3-(2-Хлорфенил)уреидо)-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-
3А. 5-Бром-4-метил-3-нитро-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин
К раствору 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ола (0.148 г, 1.000 ммоль) и 5-бром-2-хлор-4-метил-3нитропиридина (0.251 г, 1 ммоль) в ЭМЕ (объем: 4 мл) прибавили карбонат калия (0.276 г, 2.000 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч, затем охлаждали и добавляли воду. Эту темную суспензию дважды экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические вытяжки сушили, упаривали, получали темное масло. Хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью эфир-гексан) получали 0.2 г (50%) 5-бром-4-метил-3-нитро-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин (3А) в виде маслянистого твердого вещества. 1Н NΜК (400 МН/, ЭМ8О-б6) δ ррт 8.46 (з, 1Н); 7.15 (1, 1Н, 1=7.7 Ш); 7.01 (ά, 1Н, 1=7.5 Ш); 6.93 (ά, 1Н, 1=7.5 Ш); 2.72-2.77 (т, 2Н); 2.37-2.42 (т, 5Н); 1.63-1.71 (т, 4Н). М8 (Е8): тА=365 [М+Н]+.
3В. 2-Метокси-5-(4-метил-5-нитро-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота
К суспензии 5-бороно-2-метоксибензойной кислоты (0.067 г, 0.340 ммоль) и 5-бром-4-метил-3нитро-2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридина (3А) (0.073 г, 0.2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.012 г, 10.00 мкмоль) в дегазированном ЭМЕ (объем: 2 мл) добавляли ад. карбонат калия (0.667 мл, 1.000 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, доводили до рН 3 с помощью ад. НОАс и дважды экстрагировали дихлорметаном.
- 35 029126
Объединенные органические вытяжки сушили, упаривали, получали маслянистое твердое вещество желтого цвета. Хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью ЕЮАс-гексан-1% НОАс) получали 0.08 г (92%) 2-метокси-5-(4-метил-5-нитро-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3ил)бензойную кислоту (3В) в виде рыжевато-коричневой пены. 1Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6) δ ррт 8.12 (δ, 1Н); 7.63 (ά, 1Н, 1=2.2 Ηζ); 7.57 (άά, 1Η, 1=8.6, 2.4 Ηζ); 7.23 (ά, 1Η, 1=8.6 Ηζ); 7.16 (ΐ, 1Η, 1=7.7 Ηζ); 7.01 (ά, 1Η, 1=7.3 Ηζ); 6.94 (ά, 1Η, 1=7.7 Ηζ); 3.86 (δ,3Η); 2.73-2.79 (т, 2Η); 2.42-2.46 (т, 2Η); 2.24 (δ, 3Η); 1.651.73 (т, 4Η). Μ8 (Е8): т/г=435 [Μ+Η]+.
3С. 5-(5-Амино-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3-ил)-2-метоксибензойная кислота
К раствору 2-метокси-5-(4-метил-5-нитро-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3ил)бензойной кислоты (3В) (0.08 г, 0.184 ммоль) в этаноле (объем: 4 мл) при перемешивании добавляли 1 мл воды. Смесь доводили до кипения, затем добавляли цинк (0.120 г, 1.841 ммоль) и хлорид аммония (0.099 г, 1.841 ммоль). Эту смесь перемешивали 1 ч, охлаждали до КТ, добавляли дихлорметан и фильтровали. Фильтрат промывали водой, сушили, упаривали, получали 0.063 г (80%) 5-(5-амино-4-метил-6(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3-ил)-2-метоксибензойной кислоты (3С) в виде пены почти белого цвета. ]Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΏΜ8Θ-ά6) δ ррт 7.46 (Ьг. δ, 1Η); 7.32-7.42 (Ьг. т, 1Η); 7.05-7.16 (т, 3Η); 6.90 (ά, 1Η, 1=7.5 Ηζ); 6.79 (ά, 1Η, 1=7.5 Ηζ); 5.03 (Ьг. δ, 2Η); 3.82 (δ,3Η); 2.72-2.78 (т, 2Η); 2.482.56 (т, интеграл не определялся); 2.05 (δ, 3Н); 1.66-1.73 (т, 4Η). Μ8 (Е8): т^=405 [Μ+Η]+.
3. 5-(5-(3-(2-Хлорфенил)уреидо)-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3-ил)-2метоксибензойная кислота
К раствору 5-(5-амино-4-метил-6-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3-ил)-2-метоксибензойной кислоты (3С) (0.012 г, 0.030 ммоль) в ΤΗΤ (объем: 0.3 мл) при перемешивании прибавляли 1хлор-2-изоцианатобензол (9.11 мг, 0.059 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 55°С, затем охлаждали и очищали преп. 11РРС (колонка Ах1а 21x100 мм, градиент концентрации ΜΕΘΗ-вода-ТТА). Концентрирование соответствующей фракции дало 0.012 г (69%) 5-(5-(3-(2-хлорфенил)уреидо)-4-метил-6-(5,6,7,8тетрагидронафталин-1-илокси)пиридин-3-ил)-2-метоксибензойной кислоты (3) в виде белого порошка. 1Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6) δ ррт 12.70 (Ьг. δ, 1Η); 8.87 (δ, 1Η); 8.58 (δ, 1Η); 8.18 (άά, 1Η, 1=8.4, 1.3 Ηζ); 7.77 (δ, 1Η); 7.57 (ά, 1Η, 1=2.4 Ηζ); 7.50 (άά, 1Η, 1=8.6, 2.4 Ηζ); 7.45 (άά, 1Η, 1=7.9, 1.3 Ηζ); 7.28 (ΐά, 1Η, 1=7.8, 1.3 Ηζ); 7.22 (ά, 1Η, 1=8.8 Ηζ); 7.11 (ΐ, 1Η, 1=7.8 Ηζ); 7.01 (ΐά, 1Η, 1=7.7, 1.5 Ηζ); 6.94 (ά, 1Η, 1=7.7 Ηζ); 6.87 (ά, 1Η, 1=7.9 Ηζ); 3.86 (δ,3Η); 2.71-2.78 (т, 2Η); 2Η не отнесенный, по-видимому, под пиком растворителя; 2.18 (δ, 3Н); 1.63-1.72 (т, 4Н). Μ8 (Е8): т^=558 [М+Н]+.
С применением методов, описанных для получения 1С, были получены биарильные интермедиаты ν, показанные в табл. 3.
- 36 029126
Таблица 3
- 37 029126
- 38 029126
- 39 029126
νζ СН сн сн А ονυν 00 341 4.241
уаа сн сн сн СО2Н ·-), 376 3.681
уаЬ СН сн сн С, \ / Ν=Ν ^νυν» 00 384 3.591
уас сн сн сн “Ту У 362 4.331
уаё сн сн сн чАЛЛР I с..... 380 4.411
уае сн сн N СО2Н "А У 393 0.98к
уа£ сн сн сн "Ту и\ллл ι с" 363 0.95к
Пример 4. 1 -(4-(2-трет-Бутилфенокси)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-п-толилмочевина
4А. 1-(4-(2-трет-Бутилфенокси)-2'-цианобифенил-3-ил)-3-п-толилмочевина
К суспензии 1-(5-бром-2-(2-трет-бутилфенокси)фенил)-3-п-толилмочевины (0.1 г, 0.221 ммоль) и 2цианофенилбороновой кислоты (0.065 г, 0.441 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.012 г, 10.00 мкмоль) в дегазированном ΌΜΕ (3 мл) прибавляли ац. карбонат калия (0.368 мл, 0.551 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 3 ч, затем охлаждали. К смеси прибавляли ац. НОАс и дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические вытяжки сушили, упаривали и очищали преп. НРЬС (колонка А\1а Ьипа 30x100 мм, МЕОН-вода-ТЕА градиент), получали 1-(4-(2трет-бутилфенокси)-2'-цианобифенил-3-ил)-3-п-толилмочевину (0.043 г, выход 41%). 1Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, БМЗО-йб) δ ррт 9.35 (δ, 1Η); 8.58 (δ, 1Η); 8.53 (ά, 1Η, 1=2.2 Ηζ); 7.95 (άά, 1Η, 1=7.7, 0.9 Ηζ); 7.80 (ΐά, 1Η, 1=7.7, 1.3 Ηζ); 7.52-7.67 (т, 2+Η); 7.50 (άά, 1Η, 1=7.9, 1.5 Ηζ); 7.35 (ά, 2Η, 1=8.4 Ηζ); 7.30 (ΐά, 1Η, 1=7.6, 1.7 Ηζ); 7.19 (ΐά, 1Η, 1=7.6, 1.3 Ηζ); 7.14 (άά, 1Η, 1=8.2, 2.4); 7.09 (ά, 2Η, 1=8.1 Ηζ); 6.93 (άά, 1Η, 1=7.9, 1.3 Ηζ); 6.72 (ά, 1Η, 1=8.4 Ηζ); 2.25 (δ, 3Η); 1.43 (δ, 9Η). Μδ (Εδ): тА=476 [Μ+Η]+.
- 40 029126
4. 1 -(4-(2-трет-Бутилфенокси)-2'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)бифенил-3 -ил)-3 -п-толилмочевина
К раствору 1-(4-(2-трет-бутилфенокси)-2'-цианобифенил-3-ил)-3-п-толилмочевины (4А) (0.036 г, 0.076 ммоль) в толуоле (0.5 мл) прибавляли азид трибутилолова (0.145 мл, 0.530 ммоль). Раствор нагревали в атмосфере азота при 110°С в течение 20 ч. Преп. НРБС (колонка Ах1а Бипа 30x100 мм, МЕОНвода-ТРА градиент) дала 1 -(4-(2-трет-бутилфенокси)-2'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)бифенил-3 -ил)-3 -п-толилмочевину (0.009 г, выход 23%) в виде белого порошка. 1Н NМК (400 МН/, ЭМ8О-б6) δ ррт 9.35 (δ, 1Н); 8.34 (δ, 1Н); 8.14 (δ, 1Н); 7.64-7.72 (т, 2Н); 7.50-7.60 (т, 2Н); 7.45 (бб, 1Н, 1=7.9, 1.5 №); 7.31 (б, 2Н, 1=8.4 №); 7.26 (1б, 1Н, 1=7.7, 1.8 Ия); 7.15 (1б, 1Н, 1=7.6, 1.3 №); 7.08 (б, 2Н, 1=8.1 №); 6.79 (бб, 1Н, 1=8.1, 1.3 Ия); 6.60 (бб, 1Н, 1=8.4, 2.2 Ия); 6.52 (б, 1Н, 1=8.6 Ия); 2.24 (δ, 3Н); 1.41 (δ, 9Н). МЗ (Е8): т^=519 [М+Н]+.
Пример 5. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-этокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоновая кислота
5А. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-метокси-3'-(3 -п-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота
Титульное соединение получали из анилина ут и 4-метилфенилизоцианата при 70°С по методике, применявшейся для получения соединения (в примере) 2. НРБС Тг: 4.37 мин.1 М8 (Е8): т//=525 [М+Н]+.
5В. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-гидрокси-3 '-(3 -п-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота
К раствору 4'-(2-трет-бутилфенокси)-4-метокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоновой кислоты (0.088 г, 0.17 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) добавляли 2 М раствор трибромида бора (0.839 мл, 1.677 ммоль) в дихлорметане. Раствор перемешивали 15 мин при КТ. Затем основную часть растворителя удаляли в токе азота. К реакционной смеси прибавляли воду (гасили) и дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические вытяжки сушили, упаривали, получали 4'-(2-трет-бутилфенокси)-4гидрокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоновую кислоту (0.082 г, выход 96%). НРБС Тг: 16.89 мин.а М8 (Е8): т^=511 [М+Н]+.
5С. Этил-4'-(2-трет-бутилфенокси)-4-этокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоксилат
К раствору 4'-(2-трет-бутилфенокси)-4-гидрокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоновой кисло- 41 029126
ты (5А) (0.024 г, 0.047 ммоль) в БМР (0.2 мл) добавляли карбонат калия (0.019 г, 0.141 ммоль), а затем иодэтан (йодистый этил) (0.015 мл, 0.188 ммоль). Смесь нагревали при 50°С при перемешивании в течение 4 ч. К реакционной смеси прибавили одну каплю воды и 50 мкл ледяной НОАс для разложения оставшихся карбонатов. К смеси прибавляли этанол, фильтровали и очищали с помощью преп. НРРС (колонка Ах1а 21x100 мм, МЕОН-вода-ΤΡΑ градиент), получали этил 4'-(2-трет-бутилфенокси)-4-этокси-3'(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоксилат (0.017 г, выход 63.8%) в виде порошка белого цвета. 1Н NΜК (400 МН/, БМ8О-66) δ ррт 9.34(з, 1Н); 8.57 (6, 1Н, 1=2.2 Ш); 8.48 (8, 1Н); 7.83 (6, 1Н, 1=2.6 Ш); 7.76 (66, 1Н, 1=8.8, 2.4 Ш); 7.50 (66, 1Н, 1=7.9, 1.5 Ш); 7.38 (6, 2Н, 1=8.4 Ш); 7.25-7.39 (т, 2Н); 7.17-7.22 (т, 2Н); 7.12 (6, 2Н, 1=8.4 Ш); 6.89 (66, 1Н, 1=7.9, 1.3 Ш); 6.69 (6, 1Н, 1=8.6 Ш); 4.32 (ц, 2Н, 1=7.1 Ш); 4.17 (ц, 2 Н, 1=6.9 Ш); 2.28 (8, 3Н); 1.46(8, 9Н); 1.39 (1, 3Н, 1=6.9 Ш); 1.34 (1, 3Н, 1=7.0 Ш). М8 (Е8): тЛ=567 [М+Н]+.
5. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-этокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоновая кислота
К раствору этил 4'-(2-трет-бутилфенокси)-4-этокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-карбоксилата (0.011 г, 0.019 ммоль) в ΤΠΡ (0.3 мл) при перемешивании прибавляли гидроксид лития (9.30 мг, 0.388 ммоль) в воде (0.300 мл). К смеси прибавляли 0.1 мл МеОН, получили однофазную систему, и нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и основную часть УИР удаляли с током азота. К реакционной смеси прибавляли 1 мл воды, и продукт осаждался при добавлении по каплям конц. НС1. После фильтрования получили 4'-(2-трет-бутилфенокси)-4-этокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3карбоновую кислоту (0.010 г, выход 96%). 1Н NΜК (400 МН/, БМ8О-66) δ ррт 12.67 (Ьг. 8, 1Н); 9.31 (8, 1Н); 8.56 (6, 1Н, 1=2.2 Ш); 8.45 (8, 1Н); 7.83 (6, 1Н, 1=2.4 Ш); 7.72 (66, 1Н, 1=8.8, 2.4 Ш); 7.47 (66, 1Н, 1=7.9, 1.5 Ш); 7.36 (6, 2Н, 1=8.4 Ш); 7.13-7.29 (т, 4Н); 7.10 (6, 2Н, 1=8.4 Ш); 6.87 (66, 1Н, 1=8.1, 1.1 Ш); 6.66 (6, 1Н, 1=8.6 Ш); 4.15 (ц, 2 Н, 1=7.0 Ш); 2.25 (8, 3Н); 1.43 (8, 9Н); 1.36 (1, 3Н, 1=6.9 Ш). М8 (Е8): тЛ=539 [М+Н]+.
Пример 6. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-^(метилсульфонил)-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2карбоксамид
К раствору 4'-(2-трет-бутилфенокси)-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоновой кислоты (пример 2) (0.045 г, 0.091 ммоль) в ΤΙ II·' (0.2 мл)-ОМР (0.1 мл) при перемешивании прибавляли С^I (0.022 г, 0.136 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 60°С, затем охлаждали до ΚΤ и добавляли метансульфонамид (0.013 г, 0.136 ммоль) и БВИ (0.025 мл, 0.164 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при ΚΤ, затем очищали с помощью преп. НРЬС (колонка Ах1а кипа 21x100 мм, МеОНвода-ΤΡΑ градиент), получали 4'-(2-трет-бутилфенокси)^-(метилсульфонил)-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоксамид (0.037 г, выход 71%) в виде белого порошка. 1Н NΜК (400 МН/, БМ8О-66) δ ррт 12.18 (Ьг. 8, 1Н); 9.33 (8, 1Н); 8.47 (8, 1Н); 8.42 (6, 1Н, 1=2.2 Ш); 7.59 (1, 1Н, 1=7.4 Ш); 7.44-7.54 (т, 4Н); 7.33 (6, 2Н, 1=8.4 Ш); 7.27 (16, 1Н, 1=7.6, 1.8 Ш); 7.16 (16, 1Н, 1=7.6, 1.3 Ш); 7.09 (6, 2Н, 1=8.4 Ш); 6.93 (66, 1Н, 1=8.4, 2.4 Ш); 6.84 (66, 1Н, 1=7.9, 1.3 Ш); 6.66 (6, 1=8.4 Ш); 3.15 (Ьг. 8, 3Н); 2.24 (8, 3Н); 1.43 (8, 9Н). М8 (Е8): тЛ=572 [М+Н]+.
Пример 7. №(4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-метокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-ил)-1,1,1трифторметансульфонамид
- 42 029126
7А. 4-(2-трет-Бутилфенокси)-4'-метокси-3'-нитробифенил-3 -амин
К смеси 4-метокси-3-нитрофенилбороновой кислоты (1В) (0.355 г, 1.800 ммоль), 5-бром-2-(2-третбутилфенокси)анилина (0.320 г, 1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.058 г, 0.050 ммоль) в дегазированном ΌΜΡ (объем: 6 мл) прибавляли ац. карбонат калия (2.000 мл, 3.00 ммоль) и в атмосфере азота нагревали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали. К темной суспензии прибавляли воду и дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические вытяжки сушили, упаривали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью ΕΐΟΑс-гексан), после удаления растворителя получали 4-(2-трет-бутилфенокси)-4'-метокси-3'-нитро-3-амин (0.33 г, выход 80%) в виде желтой пены. 'Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ОМ8О-Й6) δ ррт 8.02(й, 1Η, 1=2.4 Ηζ); 7.85(йй, 1Η, 1=8.8, 2.4 Ηζ); 7.42 (й, 1Η, .1=8.8 Ηζ); 7.38 (йй, 1Η, 1=7.8, 1.7 Ηζ); 7.12-7.19 (т, 2Η); 7.04 (!й, 1Η, Д=7.5, 1.3 Ηζ); 6.83 (йй, 1Η, 1=8.4,
2.4 Ηζ); 6.70 (йй, 1Η, 1=8.0, 1.2); 6.63 (й, 1Η, .1=8.4 Ηζ); 5.00 (Ьг. 8, 2Η); 3.95 (8, 3Η); 1.42 (8, 9Η). М8 (Ε8): ιιι/ζ=393 [М+Щ+.
7В. 1-(4-(2-трет-Бутилфенокси)-4'-метокси-3'-нитробифенил-3-ил)-3-п-толилмочевина
К раствору 4-(2-трет-бутилфенокси)-4'-метокси-3'-нитробифенил-3-амин (7А) (0.12 г, 0.306 ммоль) в ΤΗΡ (объем: 1 мл) при перемешивании прибавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.061 г, 0.459 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 50°С, затем очищали хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование системой ΕΐΟΑс-гексан), получали 1-(4-(2-трет-бутилфенокси)-4'-метокси-3'-нитробифенил-3ил)-3-п-толилмочевину (0.15 г, выход 89%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Η NΜК (400 МШ, БМ8О-й6) δ ррт 9.30 (8, 1Η); 8.57 (й, 1Η, 1=2.2 Ηζ); 8.47 (8, 1Η); 8.05 (й, 1Η, 1=2.4 Ηζ); 7.89 (йй, 1Η, 1=8.8,
2.4 Ηζ); 7.43-7.49 (т, 2Η); 7.35 (й, 2Η, 1=8.6 Ηζ); 7.21-7.29 (т, 2Η); 7.16 (1й, 1Η, 1=7.6, 1.3 Ηζ); 7.09 (й, 2Η, 1=8.1 Ηζ); 6.87 (йй, 1Η, 1=7.9, 1.3 Ηζ); 6.67 (й, 1Η, 1=8.4 Ηζ); 3.96 (8, 3Η); 2.24 (8, 3Η); 1.41 (8, 9Η). М8 (Ε8): т^=526 [М+Ы]+.
7С. 1-(3'-Амино-4-(2-трет-бутилфенокси)-4'-метоксибифенил-3-ил)-3-п-толилмочевина
К раствору 1-(4-(2-трет-бутилфенокси)-4'-метокси-3'-нитробифенил-3-ил)-3-п-толилмочевины (0.12 г, 0.228 ммоль) в этаноле (объем: 5 мл) при перемешивании прибавляли цинк (0.149 г, 2.283 ммоль) и хлорид аммония (0.122 г, 2.283 ммоль). К смеси прибавляли 1 мл воды и нагревали до кипения. Реакционную смесь оставляли охлаждаться при перемешивании до ΚΤ в течение 1 ч, затем добавляли дихлорметан и фильтровали. Фильтрат промывали водой, сушили и упаривали в слабом вакууме, получали 1(3'-амино-4-(2-трет-бутилфенокси)-4'-метоксибифенил-3-ил)-3-п-толилмочевину (0.1 г, выход 84%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н NΜК (400 ΥΙΗζ, БМ8О-й6) δ ррт 9.27 (8, 1Η); 8.47 (й, 1Η, 1=2.2 Ηζ); 8.35 (8, 1Η); 7.44 (йй, 1Η, 1=7.9, 1.5 Ηζ); 7.35 (й, 2Η, 1=8.4 Ηζ); 7.23 (1й, 1Η, 1=7.7, 1.7 Ηζ); 7.047.16 (т, 4Η); 6.90 (й, 1Η, 1=2.2 Ηζ); 6.81-6.87 (т, 2Η); 6.75 (йй, 1Η, 1=8.1, 2.2 Ηζ); 6.62 (й, 1Η, 1=8.4 Ηζ); 4.80 (8, 2Η); 3.79 (8, 3Η); 2.24 (8, 3Η); 1.42 (8, 9Η). М8 (Ε8): т^=496 [М+Щ+.
- 43 029126
7. 1Н-(4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-метокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид
К раствору 1-(3'-амино-4-(2-трет-бутилфенокси)-4'-метоксибифенил-3-ил)-3-п-толилмочевины (0.025 г, 0.050 ммоль) в дихлорметане (объем: 1 мл) при перемешивании прибавляли 2,6-лутидин (0.012 мл, 0.101 ммоль), а затем ангидрид трифторметансульфокислоты (0.013 мл, 0.076 ммоль). Раствор перемешивали 30 мин при КТ, затем очищали хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование системой ЕЮАе-гексан). Концентрированием соответствующей фракции получали №(4'-(2-третбутилфенокси)-4-метокси-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид (0.017 г,
выход 51.0%) в виде белого порошка. 1Н ΝΜΚ (400 МН/, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 9.29 (δ, 1Н); 8.51 (ά, 1Н, 1=2.2 Нг); 8.46 (δ, 1Н); 7.57 (Ьг. ά, 1Н, 1=8.8 Ш); 7.40-7.48 (т, 2Н); 7.35 (ά, 2Н, 1=8.4 Нг); 7.19-7.27 (т, 2Н); 7.11-7.18 (т, 2Н); 7.09 (ά, 2Н, 1=8.1 Ш); 6.85 (άά, 1Н, 1=6.6, 1.3 Ш); 6.66 (ά, 1Н, 1=8.4 Нг); 3.87 (δ, 3Н); 2.24 (8, 3Н); 1.42 (δ, 9Н). Μ8 (Е8): тА=628 [Μ+Нф.
Пример 8. 1-(5-(1 -Фенилаллил)-4-пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3 -(птолил)мочевина
8А. 4-Бром-1 -(циннамилокси)-2-нитробензол
К раствору (Е)-3-фенилпроп-2-ен-1-ола (2.415 г, 18.00 ммоль) в ТНР (3 мл) при перемешивании и охлаждении (-78°С) по каплям в течение 4-5 мин прибавляли бутиллитий (5.76 мл, 14.40 ммоль). Раствор перемешивали в течение 5 мин при -78°С, затем добавляли 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (2.64 г, 12 ммоль) и оставляли нагреваться до КТ при перемешивании. Перемешивание при КТ продолжали в течение 30 мин, после чего реакционную смесь переносили в ац. НС1 и эту смесь экстрагировали эфиром. Органические вытяжки сушили, упаривали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью эфир-гексан). Концентрированием соответствующих фракций получали маслянистое твердое вещество желтого цвета. Его растирали с гептаном, получали 4-бром-1-(циннамилокси)-2нитробензол (2.2 г, выход 52.1%) в виде порошка бледно-желтого цвета. Тпл. 95-97°С. 1Н ΝΜΚ (400
ΜΙ Ιζ, ΌΜ3Ο-ά6) δ ррт 8.13 (ά, 1Н, 1=2.4 Нг); 7.84 (άά, 1Н, 1=9.0, 2.4 Ш); 7.47 (ά, 2 Н, 1=7.3 Нг); 7.42 (ά, 1Н, 1=9.2 Нг); 7.35 (ί, 2Н, 1=7.4 Ш); 7.28 (ί, 1Н, 1=7.8 Нг); 6.78 (ά, 1Н, 1=16.1 Нг); 6.46 (άί, 1Н, 1=16.1, 5.8 Ш); 4.92 (ά, 2Н, 1=5.9 Нг).
8В. (+/-)-4-Бром-2-нитро-6-( 1-фенилаллил)фенол
Раствор 4-бром-1-(циннамилокси)-2-нитробензол (8А) (1.5 г, 4.49 ммоль) в диглиме (3 мл) в атмосфере азота нагревали при 150°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали и очищали флешхроматографией (градиентное элюирование: гексан смесь 15% эфир-гексан). Концентрирование соответствующих фракций дало 4-бром-2-нитро-6-(1-фенилаллил)фенол (1.08 г, выход 68.4%) в виде твердого маслянистого вещества желтого цвета. 1Н ΝΜΚ (400 ΜΙΙ/, ΌΜ3Ο-ά6) δ ррт 10.73 (Ьг. δ, 1Н); 8.04 (ά, 1Н, 1=2.4 Нг); 7.62 (ά, 1Н, 1=2.4 Ш); 7.31 (ί, 2 Н, 1=7.4 Ш); 7.16-7.25 (т, 3Н); 6.39 (άάά, 1Н, 1=17.1, 10.1,
7.5 Ш); 5.23 (ά, 1Н, 1=10.1 Нг); 5.15 (ά, 1Н, 1=7.3 Ш); 5.00 (ά, 1Н, 1=17.2 Нг).
- 44 029126
8С. (+/-)-5-Бром-1 -нитро-3-( 1 -фенилаллил)-2-пропоксибензол
К раствору 4-бром-2-нитро-6-(1-фенилаллил)фенола (8В) (0.3 г, 0.898 ммоль) в ΏΜΡ (2 мл) прибавляли карбонат калия (0.372 г, 2.69 ммоль), а затем 1-иодпропан (0.763 г, 4.44 ммоль). Эту смесь доводили до 60°С и перемешивали 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли ледяную НОАс и очищали флеш-хроматографией (градиентное элюирование системой эфир-гексан). Концентрирование соответствующих фракций дало 2-(алилокси)-5-бром-1-нитро-3-(1-фенилаллил)бензол (0.32 г, выход 95%) в виде бесцветного масла. 1Н ΝΜΚ (400 МН/, ΏΜ8Θ-ά6) δ ррш 8.10 (ά, 1Н, 1=2.6 Ш); 7.71 (ά, 1Н, 1=2.4 Ш); 7.36 (ί, 2Н, 1=7.7 Ня); 7.27 (ί, 1Н, 1=7.4 Нг); 7.21 (ά, 2Н, 1=7.3 Нг); 6.42 (άάά, 1Н, 1=17.0, 10.1, 1.1 Ня); 5.29 (άά, 1Н, 1=10.1, 1.1 Ня); 5.15 (ά, 1Н, 1=7.5 Ня); 5.04 (ά, 1Н, 1=17 Ня); 3.63-3.83 (ш, 2Н); 1.60-1.71 (ш, 2Н); 0.91 (ί, 3Н, 1=7.4 Ня).
8Ώ. (+/-)-5-Бром-3-( 1 -фенилаллил)-2-пропоксианилин
К раствору 5-бром-1-нитро-3-(1-фенилаллил)-2-пропоксибензола (8С) (0.02 г, 0.053 ммоль) в этаноле (4 мл) прибавляли воду (0.5 мл), а затем хлорид аммония (0.043 г, 0.797 ммоль). Эту смесь перемешивали 5 мин, затем добавляли цинк (0.052 г, 0.797 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 15 мин, затем добавляли дихлорметан и фильтровали. Фильтрат промывали водой, сушили, упаривали, получали масло янтарного цвета. Μ8 (Е8): ш/г=346 [М+Н]+. НРЬС Тг: 4.651.
8Е. (+/-)-1 -(5-Бром-3-( 1 -фенилаллил)-2-пропоксифенил)-3-(п-толил)мочевина
Сырой продукт, полученный на стадии 8Ώ, растворяли в 0.5 мл ТНР и добавляли 1-изоцианато-4метилбензол (0.014 г, 0.106 ммоль). Раствор нагревали при 65°С в течение 1 ч, затем при перемешивании охлаждали до КТ. К реакционной смеси прибавляли 0.01 мл Ν,Ν-диметилэтилендиамина и очищали флеш-хроматографией (градиентное элюирование смесью эфир-гептан). Концентрированием (упариванием) соответствующих фракций получали 1-(5-бром-3-(1-фенилаллил)-2-пропоксифенил)-3-(птолил)мочевину (0.02 г, выход 74.6%) в виде белого порошка. *Н ΝΜΚ (400 ΜΠζ. ^Μ8Θ-ά6) δ ррш 9.24 (1Н, з); 8.22 (1Н, ά, 1=2.4 Ня); 8.17 (1Н, з); 7.29-7.35(ш, 4Н); 7.16-7.24(ш, 3Н); 7.09 (ά, 2Н, 1=8.4 Ня); 6.94 (ά, 1Н, 1=2.6 Ня); 6.35 (άάά, 1Н, 1=17.2, 10.1, 7.3 Ня); 5.23 (ά, 1Н, 1=10.1 Ня); 5.06 (ά, 1Н, 1=7.5 Ня); 4.97 (ά, Н, 1=17.0 Ня); 3.55-3.71 (ш, 2Н); 2.24 (з, 3Н), 1.75-1.86 (ш, 2Н), 0.93 (ί, 3Н, 1=7.5 Ня). Μ8 (Е8): ш ζ 479 [Μ+4]+.
8. (+/-)-1 -(5-( 1 -Фенилаллил)-4-пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3-(п-толил)мочевина
К суспензии (2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)бороновой кислоты (0.016 г, 0.083 ммоль), 1-(5-бром-3-(1фенилаллил)-2-пропоксифенил)-3-(п-толил)мочевины (8Е) (0.02 г, 0.042 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (4.82 мг, 4.17 мкмоль) в дегазированном ΏΜΡ (1 мл) прибавляли ар. карбонат калия (0.139 мл, 0.209 ммоль). Эту смесь в атмосфере азота нагревали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную
- 45 029126
смесь охлаждали, доводили до рН4, добавляя ледяную НОАс, фильтровали и очищали с помощью преп. НРЬС (колонка Ах1а Ьипа С18 30x100 мм, МеОН-вода-ТРА градиент). Концентрирование соответствующей фракции дало 1 -(5-( 1 -фенилаллил)-4-пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(птолил)мочевину (0.013 г, выход 54.4%) в виде белого порошка. 1Н ΝΜΚ (400 ΜΙΙζ. ЭМ8О-б6) δ ррт 9.2 (8, 1Н); 8.07(т, 2Н); 7.50-7.69(т, 4Н); 7.32(б, 2Н, 1=7.3 Ш); 7.26 (ΐ, 2Н, 1=7.4 Ш); 7.17 (ΐ, 1Н, 1=7.3 Ш); 7.08 (б, 2Н, 1=8.4 Ш); 6.93 (б, 2Н, 1=7.3 Ш); 6.30 (б, 1Н, 1=2.2 Ш); 5.97 (ббб, 1Н, 1=17.0, 10.1, 6.8 ш); 5.08 (б, 1Н, 1=10.1 Ш); 4.98 (б, 1Н, 1=6.6 Ш); 4.72 (б, Н, 1=17.0 Ш); 3.45-3.68 (т, 2Н); 2.23 (8, 3Н), 1.741.83 (т, 2Н), 0.90 (ΐ, 3Н, 1=7.4 Ш). М8 (Е8): т^=545 [М+Н]+.
Пример 9. 1 -(4-((2,4-Диметилпентан-3 -ил)окси)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [ 1,1'-бифенил] -3 -ил)-3-(птолил)мочевина
9А. 5-Бром-2-((2,4-диметилпентан-3-ил)окси)анилин
К раствору 2,4-диметилпентан-3-ола (0.523 г, 4.50 ммоль) в ТНР (4 мл) при перемешивании и охлаждении (-20°С) в течение 1 мин прибавляли н-БиР1 (1.680 мл, 4.20 ммоль). Раствор перемешивали 10 мин при -20°С, затем нагревали до 40°С и добавляли 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (0.660 г, 3 ммоль). При этом наблюдается либо экзотермическая реакция, либо выделение газа, так как виала (сосуд) имеет достаточный объем, чтобы в ней уместилось все содержимое. Раствор нагревали до 60°С и перемешивали 30 мин. К реакционной смеси прибавляли смесь эфир-гептан 3:1 и последовательно промывали 10% ас]. НОАс и нас. водным (ас].) раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили и упаривали, получали 4-бром-1-((2,4-диметилпентан-3-ил)окси)-2-нитробензол (0.94 г, выход 94%) в виде масла бледножелтого цвета. Образец 0.90 г этого вещества растворяли в этаноле (8 мл) и добавляли 2 мл воды, а затем хлорид аммония (0.914 г, 17.08 ммоль). Полученную смесь перемешивали 5 мин при КТ, затем прибавляли цинк (1.117 г, 17.08 ммоль). Эту смесь энергично перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли дихлорметан и фильтровали. Фильтрат промывали водой, сушили, получали 5-бром-2-((2,4диметилпентан-3-ил)окси)анилин (0.81 г, выход 99%) в виде бледно-желтого масла. М8 (Е8): т^=286 [М+Н]+. НРРС Тг: 2.514
9В. 1-(5-Бром-2-((2,4-диметилпентан-3-ил)окси)фенил)-3-(п-толил)мочевина
К раствору 5-бром-2-((2,4-диметилпентан-3-ил)окси)анилина (9А) (0.16 г, 0.559 ммоль) в ТНР (0.4 мл) прибавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.089 г, 0.671 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 50°С, затем охлаждали и добавляли (гасили) 0.02 мл Ν,Ν-диметилэтилендиамина. Реакционную смесь частично упаривали, очищали с помощью 18СО хроматографии (гексан-ЕЮАс градиент). Концентрирование соответствующих фракций дало 0.18 г (72%) 1-(5-бром-2-((2,4-диметилпентан-3-ил)окси)фенил)-3-(птолил)мочевину в виде бесцветной пены. М8 (Е8): ηι/ζ=421 [М+Н]+. НРРС Тг: 2.824
- 46 029126
9. 1-(4-((2,4-Диметилпентан-3-ил)окси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 9В по методике получения 8 из 8Е. М8 (Ε8): т//=485 [М+Н]+. НРБС Тг: 2.644
Пример 10. 4'-((2,4-Диметилпентан-3-ил)окси)-3'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 9В и 2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике получения 8 из 8Е. М8 (Ε8): тА=461 [М+Н]+. НРБС Тг: 2.674
Пример 11. 1-(4-((2,4-Диметилпентан-3-ил)окси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(2фторфенил)мочевина
11А. 1-(5-Бром-2-((2,4-диметилпентан-3-ил)окси)фенил)-3-(2-фторфенил)мочевина.
Титульное соединение получали из 9А и 2-фторфенилизоцианата по методике получения 9В из 9А.
М8 (Ε8): тА=423 [М+Н]+. НРБС Тг: 2.804.
11. 1 -(4-((2,4-Диметилпентан-3-ил)окси)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина
Титульное соединение получали из 11А по методике получения 9 из 9В. М8 (Ε8): тА=489 [М+Н]+. НРБС Тг: 2.594
Пример 12. 4'-((2,4-Диметилпентан-3-ил)окси)-3'-(3-(2-фторфенил)уреидо)-4-метокси-[1,1'бифенил]-3-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 11А и 3-карбокси-4-метоксифенилбороновой кислоты по методике получение 8 из 8Е. М8 (Ε8): тА=495 [М+Н]+. НРБС Тг: 2.654.
Пример 13 1-(4-(Гептан-4-илокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
13 А. 5-Бром-2-(гептан-4-илокси)анилин.
Титульное соединение получали из 2-фтор-5-бромнитробензола и 4-гептанола по методике, описанной для получения 9А. М8 (Ε8): тА=397 [М+Н]+. НРБС Тг: 1.674
13В. 1-(5-Бром-2-(гептан-4-илокси)фенил)-3-(п-толил)мочевина.
Титульное соединение получали из 13А при 45°С по методике получения 9В из 9А. М8 (Ε8): т//=421 [М+Н]+. НРБС Тг: 3.28г.
13. 1 -(4-(Г ептан-4-илокси)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевина. Титульное соединение получали из 13В по методике получения 8 из 8Е. М8 (Ε8): тА=485 [М+Н]+.
- 47 029126
ИРЬС Тг: 2.69д.
Пример 14. 4'-(Гептан-4-илокси)-3'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 13В и 2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике получения 8 из 8Е. М8 (Ε8): т//=461 [М+Н]+. ИРЬС Тг: 2.73д
Пример 15. 5 -Фтор-4'-(гептан-4-илокси)-3 '-(3 -(п-толил)уреидо)-[ 1,1 '-бифенил] -2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 13В и 5-фтор-2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике получения 8 из 8Е. М8 (Ε8): т ζ 479 [М+Н]+. ИРЬС Тг: 2.79’.
Пример 16. 1-(5-(1 -Фенилаллил)-4-пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)-[1,1'-бифенил]-3 -ил)-3 -(птолил)мочевина
16 А. 1-(Аллилокси)-4-бром-2-нитробензол
К раствору 4-бром-2-нитрофенола (2.180 г, 10 ммоль) в теплом (60°С) 1)М1; (10 мл) прибавили карбонат калия (2.76 г, 20.00 ммоль). Смесь перемешивали 2-3 мин, затем добавляли 3-бромпроп-1-ен (1.298 мл, 15.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 60°С, при этом ее цвет постепенно менялся со светло-оранжевого на бледно-желтый. В 100 мл воды при перемешивании переносили реакционную смесь и выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получали 1(аллилокси)-4-бром-2-нитробензол (2.51 г, выход 92%) в виде порошка соломенно-желтого цвета, Тпл. 64-65°С.
16В. 2-Аллил-4-бром-6-нитрофенол
Раствор 1-(аллилокси)-4-бром-2-нитробензола (16А) (0.5 г, 1.937 ммоль) в ксилоле (6 мл) нагревали при 150°С в течение ночи. Аликвоту сушили досуха в вакууме, спектр ЯМР (УМК) показал, что продукт перегруппировки Кляйзена присутствует в количестве примерно 10%. Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение еще двух ночей и при 170°С в течение 6 ч на следующий день. Хроматографией на силикагеле (элюирование в градиенте от 5 до 20% эфира в гексане) получали 2-аллил-4-бром-6-нитрофенол (0.25 г, выход 50%) в виде бледно-желтого масла. 1Н УМК (400 МИ/, БМ8О-46) δ ррт 10.62 (Ьг. з, 1Н); 8.00 (ά, 1Н, 1=2.4 Ηζ) 7.66 (ά, 1Н, 1=2.6 Ηζ); 5.90-6.00 (т, 1Н); 5.05-5.12 (т, 2Н); 3.39-3.44 (т, 2Н).
16С. 1-Аллил-2-(аллилокси)-5-бром-3-нитробензол
К раствору 2-аллил-4-бром-6-нитрофенола (16В) (0.2 г, 0.775 ммоль) в БМР (3 мл) прибавляли карбонат калия (0.214 г, 1.550 ммоль), а затем аллилбромид (0.101 мл, 1.162 ммоль). Смесь перемешивали 64 ч при КТ, затем добавляли воду и экстрагировали эфиром. Органические вытяжки сушили, упаривали,
- 48 029126
получали 1-аллил-2-(аллилокси)-5-бром-3-нитробензол-диэтиловый эфир, сольват (0.24 г, выход 91%) в виде масла светло-желтого цвета. 1Н NΜК (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6) δ ррт 8.06 (ά, 1Η, 1=2.6 Ηζ) 7.72 (ά, 1Η, 1=2.6 Ηζ); 5.92-6.08 (т, 2Η); 5.26-5.43 (т, 2Η); 5.10-5.18 (т, 2Η); 4.47-4.51 (т, 2Η); 3.48 φί.δ, 2Η, 1=6.4 Ηζ). (При интерпретации спектра сигналы эфира (в сольвате) не принимали во внимание.)
16Ό. 5 -Бром-1 -нитро-2-пропокси-3 -пропилбензол
К раствору 1-аллил-2-(аллилокси)-5-бром-3-нитробензола (16С) (0.1 г, 0.335 ммоль) в этилацетате (5 мл) прибавили палладий-на-угле (0.018 г, 0.017 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1.5 ч. Результаты 1.С1Ч8 являются неинформативными, хотя отсутствие сильных сигналов ионов говорит о том, что нитрогруппа не восстановилась. К реакционной смеси прибавляли Μ§8Θ4, фильтровали и упаривали, получали 5-бром-1-нитро-2-пропокси-3-пропилбензол (0.095 г, выход 94%) в виде масла коричневого цвета. ‘И NΜК (400 ΜΗζ, ΙΛ^Θ-ά.) δ ррт 7.97 (ά, 1Η, 1=2.4 Ηζ) 7.72 (ά, 1Η, .12.6 Ηζ); 5.926.08 (т, 2Η); 5.26-5.43 (т, 2Η); 5.10-5.18 (т, 2Η); 4.47-4.51 (т, 2Η); 3.48 (Ьг.8, 2Η, 1=6.4 Ηζ).
16Е. 1 -(5 -Бром-2-пропокси-3 -пропилфенил)-3 -(п-толил)мочевина
К раствору 5-бром-1-нитро-2-пропокси-3-пропилбензола (16Ό) (0.09 г, 0.298 ммоль) в этаноле (4 мл) прибавляли хлорид аммония (0.239 г, 4.47 ммоль) и смесь перемешивали 5 мин при КТ. Цинк (0.292 г, 4.47 ммоль) добавляли двумя порциями с разницей в 2 мин, и перемешивали 30 мин при КТ, затем добавляли дихлорметан и фильтровали. Фильтрат промывали водой, сушили, упаривали, получали 5-бром2-пропокси-3-пропиланилин в виде коричневого масла. Это соединение растворяли в тетрагидрофуране (0.5 мл) и добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.055 г, 0.411 ммоль). Перемешивали 2 ч при 45°С, затем очищали флеш-хроматографией (градиентное элюирование смесью эфир-гексан). Концентрирование соответствующих фракций дало 1-(5-бром-2-пропокси-3-пропилфенил)-3-(п-толил)мочевину (0.08 г) в виде почти белого порошка. Μ8 (Е8): т/г=405 [М+Н]+. Тг: 5.081.
16. 1 -(4-Пропокси-5 -пропил-2'-( 1Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)-3 -(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 16Е по методике получения 8 из 8Е. Μ8 (Е8): ηι/ζ=471 [Μ+Η]+. 11Р1С Тг: 2.16к.
Пример 17. 4'-Пропокси-3'-пропил-5'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 16Е и 2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике получения 8 из 8Е. Μ8 (Е8): ω/ζ=447 [М+Н]+. 111’1С Тг: 2.23к.
Пример 18. 5-Фтор-4'-пропокси-3'-пропил-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 16Е и 2-бороно-4-фторбензойной кислоты по методике получе- 49 029126
ния 8 из 8Е. Μδ (Εδ): т / 465 [М+Н]+. НРЕС Тг: 2.29к.
Пример 19. (Ε)-1 -(5-(Бут-2-ен-1 -ил)-4-пропокси-2'-( 1Н-тетразол-5-ил)- [ 1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(птолил)мочевина
19А. 4-Бром-1 -(бут-3 -ен-2-илокси)-2-нитробензол
К раствору бут-3-ен-2-ола (0.721 г, 10.00 ммоль) в ТНЕ (7 мл) при перемешивании и охлаждении (78°С) по каплям, в течение 2-3 мин, добавляли Ν-бутиллитий (3.00 мл, 7.50 ммоль). Раствор перемешивали 2-3 мин, нагревая до 0°С, и снова охлаждали до -78°С. К раствору прибавляли 4-бром-1-фтор-2нитробензол (1.100 г, 5 ммоль), затем оставляли нагреваться до КТ при перемешивании в течение 10 мин, после чего реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до КТ, переносили в ац. НС1 и эту смесь экстрагировали эфиром. Органические вытяжки сушили, упаривали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование системой эфир-гексан), получали 4бром-1-(бут-3-ен-2-илокси)-2-нитробензол (1.3 г, выход 91%) в виде масла янтарного цвета. А NΜК (400 мн/, вмзО-а6) δ ррт 8.08 (а, 1Н, ι=2.4 Н/); 7.77 (аа, 1Н, 1=9.0, 2.4 Н/); 7.32 (а, 2 н, ι=9.0 Н/); 5.87 (ааа, 1Н, 1=17.0, 10.9, 6.1 Н/); 5.31 (а, 1Н, 1=17.4 Н/); 5.13-5.22 (т, 2Н); 1.36 (а, 3Н, 1=6.4 Н/).
19В. (Е)-4-Бром-2-(бут-2-ен-1 -ил)-6-нитрофенол
Титульное соединение получали из 19А по методике получения 8В из 8А. 1Н NΜК (400 МН/, ВМЗО-а6) δ ррт 10.59 (Ьг. δ, 1Н); 7.98 (а, 1Н, 1=2.6 Н/) 7.63 (а, 1Н, 1=2.4 Н/); 5.46-5.61 (т, 2Н); 3.30-3.36 (т, 2Н); 1.64 (а, 3Н, 1=4.8 Н/).
19С. 2-(Алилокси)-5-бром-1 -нитро-3-( 1 -фенилаллил)бензол
ВМЗО-а6) δ ррт 7.99 (а, 1Н, 1=2.6 Н/); 7.70 (а, 1Н, 1=2.4 Н/); 5.51-5.60 (т, 2Н); 3.85 (ί, 2Н, 1=6.5 Н/); 3.35-3.39 (т, 2Н); 1.63-1.74 (т, 5Н); 0.95 (ί, 3Н, 1=7.4 Н/).
19Ό. (Ε)-1 -(5-Бром-3 -(бут-2-ен-1 -ил)-2-пропоксифенил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 19С по методике получения 8Е из 8С. Μδ (Εδ): т//=419 [М+Н]+. НРЕС Тг: 3.24г.
- 50 029126
19. (Е)-1 -(5-(Бут-2-ен-1 -ил)-4-пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 191) по методике получения 8 из 8Е. М3 (Е3): т/г=483 [М+Н]+. [ (Р1.С Тг: 2.87г.
Пример 20. (Е)-3'-(Бут-2-ен-1-ил)-4'-пропокси-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 191) и 2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике получения 8 из 8Е. М3 (Е3): т^=459 [М+Н]+. I (Р1.С Тг: 12.69ά
Пример 21. (Е)-3'-(Бут-2-ен-1-ил)-5-фтор-4'-пропокси-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил-2карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 191) и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты по методике, описанной для получения 8 из 8Е. М3 (Е3): т/г=477 [М+Н]+. 11Р1.С Тг: 12.93ά.
Пример 22. 1-(5-Бутил-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
19 22
Суспензию (Е)-1-(5-(бут-2-ен-1-ил)-4-пропокси-2'-(1Η-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(птолил)мочевины (19) (0.02 г, 0.041 ммоль) и палладия на угле (4.41 мг, 0.041 ммоль) в атмосфере Η2 перемешивали в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали и полученный раствор концентрировали. Остаток лиофилизировали из бензола, получали 1-(5-бутил-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевину (0.018 г, выход 85%) в виде белого порошка. М3 (Е3): т/г=485 [М+Н]+. I (Р1.С Тг: 12.72ά
Пример 23. 3'-Бутил-4'-пропокси-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 20 по методике, описанной для получения 22 из 19. М3 (Е3): ηι/ζ=461 [М+Н]+. тЬС Тг: 12.84ά.
- 51 029126
Пример 24. (Е)-3'-(Бут-2-ен-1-ил)-5-фтор-4'-пропокси-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 21 по методике, описанной для получения 22 из 19. Μδ (Εδ): т ζ 479 [М+Н]+. ИРЕС Тг: 13.064.
Пример 25. (Е)-1 -(4-(Бензилокси)-5-(бут-2-ен- 1-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3 -(птолил)мочевина
Титульное соединение получали из 19В и бензилбромида по методике, описанной для получения 8С из 8В. 'Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΏΜδϋ-46) δ ррт 8.05(4, 1Н, 1=2.6 Ηζ) 7.73(4, 1Н, 1=2.6 Ηζ); 7.38-7.44(т, 5Н); 5.50-5.55(т, 2Н); 4.97(8, 2Н); 3.36-3.39(т, 2Н); 1.63(4, 3Н, 1=4.2Ηζ).
25В. (Ε)-1 -(2-(Бензилокси)-5-бром-3 -(бут-2-ен-1 -ил)фенил)-3 -(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 25А по методике, описанной для получения 8Е из 8С. Μδ (Εδ): тА=467 [М+Н]+. НРБС Тг: 3.24г.
25. (Е)-1 -(4-(Бензилокси)-5-(бут-2-ен- 1-ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1 '-бифенил]-3-ил)-3 -(птолил)мочевина
Титульное соединение получали из 25В по методике, описанной для получения 8 из 8Е. Μδ (Εδ): тА=531 [М+Н]+. ПРЕС Тг: 12.964.
Пример 26. (Е)-4'-(Бензилокси)-3'-(бут-2-ен-1 -ил)-5'-(3 -(п-толил)уреидо)- [1,1 '-бифенил]-2карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 25В и 2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике, описанной для получения 8 в 8Е. Μδ (Εδ): тА=507 [М+Н]+. НРБС Тг: 13.044.
- 52 029126
Пример 27. (Е)-4'-(Бензилокси)-3'-(бут-2-ен-1-ил)-5-фтор-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 25В и 5-фтор-2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике, описанной для получения 8 из 8Е. Μδ (Εδ): тА=525 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.27ά.
Пример 28. 1-(4-(Бензилокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
28А. 1 -(Бензилокси)-4-бром-2-нитробензол
Титульное соединение получали из 4-бром-2-нитрофенола (2.180 г, 10 ммоль) и бензилбромида по методике, описанной для получения 16А. 1Н ΝΜΗ (400 ΜΠζ, ΌΜδΟ-ά6) δ ррт 8.14 (ά, 1Н, 1=2.4 4ζ); 7.83 (άά, 1Н, 1=9.0, 2.4 4ζ); 7.31-7.45 (т, 6 Н,); 5.31 (δ, 2Н).
28В. 2-(Бензилокси)-5-броманилин
Титульное соединение получали из 28А по методике, описанной для получения 8Ό из 8С. Μδ (Εδ): тА=280 [М+Н]+. НРЬС Тг: 1.80р.
28С. 1-(2-(Бензилокси)-5-бромфенил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 28В при 35°С по методике, описанной для получения 8Е из 8Ό. Μδ (Εδ): тА=411 [М+Н]+. НРЬС Тг: 2.95г.
28. 1 -(4-(Бензилокси)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [ 1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 28С по методике, описанной для получения 8 из 8Е. Μδ (Εδ): тА=477 [М+Н]+. НРЬС Тг: 12.32ά
Пример 29. (Ε)-1 -(4-Пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-5-(4,4,4-трифторбут-1 -ен-1 -ил)- [1,1 '-бифенил]3 -ил)-3-(п-толил)мочевина
- 53 029126
29А. 4-Бром-2-нитро-1-((1,1,1 -трифторбут-3-ен-2-ил)окси)бензол
К раствору 1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ола (0.378 г, 3.00 ммоль) в ТНР (3 мл) прибавляли третбутоксид калия (3.00 мл, 3.00 ммоль). Смесь перемешивали 2-3 мин, затем добавляли 4-бром-1-фтор-2нитробензол (0.440 г, 2 ммоль). Темный раствор перемешивали 1 ч при КТ. Реакционную смесь переносили в ац. НС1 и эту смесь экстрагировали эфиром. Органические вытяжки сушили, упаривали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование системой эфир-гексан), получали 4-бром-2нитро-1-((1,1,1-трифторбут-3-ен-2-ил)окси)бензол (0.47 г, выход 64.9%) в виде масла янтарного цвета. 1Н \МК (400 МН/, ^М8Ο-б6) δ ррт 8.19 (б, 1Н, 1=2.6 Нг); 7.84 (бб, 1Н, 6=9.0, 2.4 Нг); 7.43 (б, 1Н, 1=9.0 Нг); 5.84-6.01 (т, 2Н,); 5.74 (б, 1Н, 1=16.5 Нг); 5.66 (б, 1Н, 1=9.9 Нг).
29В. (Е)-4-Бром-2-нитро-6-(4,4,4-трифторбут-2-ен-1-ил)фенол
МНг, ^М8Ο-б6) δ ррт 10.73 (Ьг. 8, 1Н); 8.04 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 7.74 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 6.54-6.67 (т, 1Н); 5.90-6.00 (т, 1Н); 3.55-3.9 (т, 2Н).
29С. (Е)-5-Бром-1-нитро-2-пропокси-3-(4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензол и 29Ώ, (Е)-5-Бром-1нитро-2-пропокси-3-(4,4,4-трифторбут-2-ен-1-ил)бензол
К раствору (Е)-4-бром-2-нитро-6-(4,4,4-трифторбут-2-ен-1-ил)фенола (29В) (0.14 г, 0.429 ммоль) в 1)МГ (1 мл) прибавляли карбонат калия (0.178 г, 1.288 ммоль). Полученную смесь перемешивали 10 мин при КТ, затем прибавляли 1-иодпропан (0.219 г, 1.288 ммоль). Эту смесь перемешивали 2 ч при 60°С, после чего на ТТС (ТСХ) наблюдается новое пятно при значительно более высоком коэффициенте удерживания К1, новое пятно при немного более высоком значении К1 и 8М. К смеси добавляли еще 0.05 г иодида и перемешивали еще 7 ч при 60°С, а затем в течение ночи при КТ. Реакционную смесь хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование системой эфир-гексан). Концентрирование соответствующих фракций дало (Е)-5-бром-1-нитро-2-пропокси-3-(4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)бензол (0.06 г, выход 36.1%), 'И \МК (400 МНг, ^М8Ο-б6) δ ррт 8.14 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 8.07 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 6.86 (б, 1Н, 1=15.9 Нг); 6.50 (б1, 1Н, 1=16.1, 7.1 Нг); 3.85 (1, 2Н, 1=6.6 Нг); 3.28-3.39 (т, интеграл не определяется из-за пика воды); 1.66-1.76 (т, 2Н); 0.93 (1, ЗН, 1=7.5 Нг)); и (Е)-5-бром-1-нитро-2-пропокси-3-(4,4,4трифторбут-2-ен-1-ил)бензол (0.05 г, выход 30.1%, *Н ММК (400 МНг, ^М8Ο-б6) δ ррт 8.07 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 7.80 (б, 1Н, 1=2.4 Нг); 6.60-6.68 (т, 1Н); 5.98-6.09 (т, 1Н); 3.86 (1, 2Н, 1=6.5 Нг); 3.54-3.64 (т, 2Н); 1.64-1.74 (т, 2Н); 0.93 (1, 3Н, 1=7.4 Нг), оба в виде бледно-желтого масла.
29Е. (Е)-1-(5-Бром-2-пропокси-3-(4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)фенил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 29С по методике, описанной для получения 16Е из 16Ώ. М8 (Е8): т ζ 473 [М+Н]+. НРТС Тг: 5.081.
- 54 029126
29. (Е)-1 -(4-Пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-5-(4,4,4-трифторбут-1 -ен-1 -ил)- [1,1 '-бифенил]-3-ил)-3(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 29Е по методике, описанной для получения 8 из 8Е. Μ8 (Е8): шА=537 [М+Н]+. НРЬС Тг: 12.46а
Пример 30. (Е)-1 -(5-(4,4-Дифторбута-1,3-диен-1 -ил)-4-пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1'бифенил]-3-ил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали в виде побочного продукта при получении 29 из 29Е по методике получения 8 из 8Е. Μ8 (Е8): шА=517 [М+Н]+. НРЬС Тг: 4.721.
Пример 31. 1-(4-Пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-5-(4,4,4-трифторбутил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(птолил)мочевина
Титульное соединение получали из 29 по методике, описанной для получения 22 из 19. Μ8 (Е8): шА=539 [М+Н]+. НРЬС Тг: 12.52а
Пример 32. (Е)-1 -(4-Пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-5-(4,4,4-трифторбут-2-ен-1 -ил)- [1,1 '-бифенил]3-ил)-3-(п-толил)мочевина
32А. (Е)-1-(5-Бром-2-пропокси-3-(4,4,4-трифторбут-2-ен-1-ил)фенил)-3-(п-толил)-мочевина
- 55 029126
Титульное соединение получали из 29Ό по методике получения 16Е из 16Ό. М8 (Е8): тА=473 [М+Н]+. НРБС Тг: 2.80д
32. (Е)-1-(4-Пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-5-(4,4,4-трифторбут-2-ен-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 32А по методике, описанной для получения 8 из 8Е. М8 (Е8): тА=537 [М+Н]+. НРБС Тг: 12.45б.
Пример 33. (Е)-3'-(4,4-Дифторбута-1,3-диен-1 -ил)-5-фтор-4'-пропокси-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1 'бифенил]-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 32А и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты по методике получения 8 из 8Е. М8 (Е8): тА=511 [М+Н]+. НРБС Тг: 3.07г.
Пример 34. (Е)-1-(5-Циннамил-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-п-толилмочевина
1) η-В и и, -78 °С ТНР, гексан
34А. (+/-)-4-Бром-2-нитро-1 -((1 -фенилаллил)окси)бензол
нагревание до ПТ
34А
Титульное соединение получали из 1-фенилпроп-2-ен-1-ола и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола по методике, описанной в примере 8А. 'ΐ I NМК (400 МН/, БМ8О-б6) δ ррт 8.10 (б, 1Н, 1=2.6 Ш); 7.76 (бб, 1Н, 1=9.0, 2.6 Ш); 7.28-7.44 (т, 6Н); 6.20 (Ьг.б, 1Н); 6.02 (ббб, 1Н, 1=17.0, 10.6, 6.4 Ш); 5.42 (б1, 1Н, 1=17.2, 1.3 Ш); 5.26 (б1, 1Н, 1=10.3, 1.1 Ш).
34В. 4-Бром-2-циннамил-6-нитрофенол
Раствор 4-бром-2-нитро-1-((1-фенилаллил)окси)бензола (34А) (0.1 г, 0.299 ммоль) в мезитилене (0.5 мл) нагревали при 150°С в течение 2 ч, затем охлаждали и очищали флеш-хроматографией (градиентное элюирование системой эфир-гексан). Концентрирование соответствующих фракций дало 4-бром-2циннамил-6-нитрофенол (0.075 г, выход 71.3%) в виде желтого масла, которое твердеет при стоянии. 'ΐΐ NМК (400 МН/, БМ8О-б6) δ ррт 10.68 (Ьг. δ, 1Н); 8.01 (б, 1Н, 1=2.6 Ш); 7.73 (б, 1Н, 1=2.4 Ш); 7.40 (б, 2Н, 1=7.3 Ш); 7.30 (1, 2Н, 1=7.7 Ш); 7.21 (1, 1Н, 1=7.3 Ш); 6.37-6.51 (т, 2Н); 3.57 (б, 2Н, 1=6.2 Н).
- 56 029126
34С. 5-Бром-1-циннамил-3-нитро-2-пропоксибензол
Титульное соединение получали из 34В по методике, описанной для получения 8С из 8В. 1Н ΝΜΚ (400 МН/, ΏΜ8Ο-ά6) δ ррт 8.04 (б, 1Н, 1=2.6 Ш); 7.81 (б, 1Н, 1=2.4 Ш); 7.42 (б, 2Н, 1=7.3 Ш); 7.31 (ΐ, 2Н, 1=7.5 Ш); 7.22 (ΐ, 1Н, 1=7.3 Ш); 6.52 (б, 1Н, 1=15.9 Ш); 6.43 (6ΐ, 1Н, 1=15.9, 6.4 Ш); 3.90 (ΐ, 2Н, 1=6.4 Ш); 3.62 (б, 2Н, 1=6.6 Ш); 1.68-1.77 (т, 2Н); 0.95 (ΐ, 3Н, 1=7.5 Ш).
34Ώ. (Ε)-1 -(5-Бром-3-циннамил-2-пропоксифенил)-3-(п-толил)мочевина
Титульное соединение получали из 34С по методике, описанной для получения 8Е из 8С 8Е. М8 (Ε8): т/ζ 481 [М+Н]+. НРЬС Тг: 2.954
34. (Е)-1-(5-Циннамил-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-п-толилмочевина
Титульное соединение получали из 34Ώ по методике, описанной для получения 8 из 8Е, за исключением того, что реакцию проводили в течение 18 ч. В результате более продолжительного времени реакции помимо ожидаемого продукта 34 было выделено некоторое количество анилина 34Е. М8 (Ε8): т/г=545 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.11б. 34Ε: М8 (Ε8): т//=412 [М+Н]+. НРЬС Тг: 2.41г.
Пример 35. 3'-Циннамил-4'-пропокси-5'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 34Ώ и 2-карбоксифенилбороновой кислоты по методике, описанной для получения 8 из 8Е. М8 (Ε8): тА=521 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.22б.
Пример 36. 3'-(3-Фенилпропил)-4'-пропокси-5'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Титульное соединение получали из 35 по методике, описанной для получения 22 из 19. М8 (Ε8): т/г=523 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.36б.
Пример 37. 1-(5-(3-Фенилпропил)-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-птолилмочевина
- 57 029126
Титульное соединение получали из 34 по методике, описанной для получения 22 из 19. М8 (Ε8): т ζ 547 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.21ά.
Пример 38. (Ε)-1-(5-Циннамил-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(2фторфенил)мочевина
Титульное соединение получали при 55°С из 34Е и 2-фторфенилизоцианата нагреванием при перемешивании раствора 34Е и изоцианата примерно при 50°С в ТНР и очисткой полученного раствора с помощью преп. НРЬС. М8 (Ε8): т//=549 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.04ά.
Пример 39. 1-(2-Фторфенил)-3-(5-(3-фенилпропил)-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3ил)мочевина
Титульное соединение получали из 38 по методике, описанной для получения 22 из 19. М8 (Ρ8):ηι/ζ=551 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.09ά.
Пример 40. 4'-(Бензилокси)-3'-бутил-5-фтор-5'-(3-п-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
27
К суспензии (Е)-1 -(5-(бут-2-ен-1 -ил)-4-пропокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(птолил)мочевины (27) (0.02 г, 0.041 ммоль) в БМ8О (0.1 мл) прибавляли (Е)-диазен-1,2-дикарбоновую кислоту, 2 К+ (0.024 г, 0.124 ммоль), а затем уксусную кислоту (0.014 мл, 0.248 ммоль). Сразу же начинается образование пузырьков газа, которое прекращается через несколько секунд. Добавление повторяли дважды с интервалами 5 мин, затем снимали ЬСМ8-спектр. По-видимому, продукт образовался в количестве примерно 10%. Это говорит о том, что в этих условиях сразу же и временно при добавлении НОАс образуется диимид. Реакционную смесь перемешивали еще 1 день, множество (~25) раз добавляя малыми порциями предшественник диимида и НОАс. Также трижды добавляли аликвоты БМ8О, чтобы гарантировать перемешивание. Реакция все еще не прошла полностью, но 8М и продукт разрешались в спектре ЬСМ8. Смесь пипеткой переносили в ас]. НС1 и эту смесь дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические вытяжки сушили, упаривали и очищали с помощью преп. НРЬС (колонка Ах1а Ьипа 21x100 мм, МеОН-вода-ТРА градиент). Концентрированием соответствующей фракции и лиофилизацией из бензола получали 4'-(бензилокси)-3'-бутил-5-фтор-5'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновую кислоту (0.007 г, выход 51.0%) в виде белого порошка. М8 (Ε8): т//=527 [М+Н]+. НРЬС Тг: 13.46ά.
- 58 029126
Пример 41. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-метокси-М-(метилсульфонил)-3'-(3-п-толилуреидо)бифенил3-карбоксамид
Титульное соединение получали из 5А по методике, описанной для получения 6 из 2. Μ8 (Е8): тУ=602 [М+Н]+. I (Р1.С Тг: 13.29ά.
Примеры 42-154.
Методами, описанными выше (типичной является методика получения 2 из 2А), были получены нижеприведенные соединения по изобретению, показанные в табл. 4.
Таблица 4
Пр. Νο. Название К8 -ок7 НРЬС Тг (М+Н)+
42 4'-(2-третбутилфенокси) -3-(3-(2хлорфенил) уреидо)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота С1 "С А, I 0У 12.22£ 545
43 4'-(2-третбутилфенокси) -4метокси-3'-(3-(4(трифторметил)фенил) уреидо)бифенил-3 карбоновая кислота Ух. А 1 έΤ 13.27а 579
44 4'-(2- третбутилфенокси) -4метокси-3 '-(З-отолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота У) А I еу 13.10а 525
45 4'-(2-третбутилфенокси) -4метокси-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота 'V А I 0У 13.17а 525
- 59 029126
46 А'-(2-третбутилфенокси) -4метокси-3'-(3-(2(трифторметил)фенил) уреидо)бифенил-3 карбоновая кислота „/о Ао I ег 12.85а 579
47 4'-(2-этилфенокси)-4метокси-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота Эх Ао /г 12.81а 497
48 4'-(2-этилфенокси)-4метокси-3'-(3-(4(трифторметил) фенил) уреидо)бифенил-3 карбоновая кислота эх,,, Ао 0А 12.85а 551
49 4'-(2-хлорфенокси)-3 (3-(2хлорфенил)уреидо)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота С1 'т А,, ά" 12.59а 523
50 4'-(2-хлорфенокси)-4метокси-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота Эх Ао 12.54а 503
51 4'-(2-хлорфенокси)-4метокси-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Эх Ао 12.51а 503
52 4'-(2-хлорфенокси)-4метокси-3'-(3-(2(трифторметил)фенил) уреидо)бифенил-3 карбоновая кислота „Ээ Ао ά” 12.40а 557
53 4'-(2-хлорфенокси)-4метокси-3 '-(З-отолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота /О Ао 12.46а 503
- 60 029126
54 4'-(2-да/?еда-бутил-6метилфенокси)-3'-(3-(2хлорфенил)уреидо)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота С1 '0 Ао 1 кк 13.17а 559
55 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4'-(2этилфенокси)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота С1 Ао сУ 12.83а 517
56 4'-(2-этилфенокси)-4метокси-3 '-(З-отолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота Ао ιάτ 12.63а 497
57 4'-(2-этилфенокси)-4метокси-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Ху Ао сУ 12.79а 497
58 3 '-(3 -(3 -хлорфенил) уреидо)-4'-(2этоксифенил)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота XX Ао (у 12.96а 517
59 4'-(2-да/?еда-бутил-6метилфенокси)-4метокси-3 '-(З-отолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота 13.11а 539
60 4'-(2-да/?еда-бутил-6метилфенокси)-4метокси-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота кг 13.13а 539
61 4'-(2-да/?еда-бутил-6метилфенокси)-4метокси-3 '-(3-п-толил уреидо)бифенил-3 карбоновая кислота "а а0 , к? 13.14а 539
- 61 029126
62 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4'-(2изопропилфенокси)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота То Ао I έΕ 12.96а 531
63 4'-(2-изопропил фенокси)-4-метокси-3 (3 -п-толилуреид о) бифенил-3- карбоновая кислота До Ао I (У 12.89а 511
64 4'-(2-изопропил фенокси)-4-метокси-3 (3 -о-толилуреид о) бифенил-3- карбоновая кислота Ао I (У 12.77а 511
65 4'-(2изопропилфенокси)-4метокси-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Ао I Т/ 12.84а 511
66 4 '-(2 -трет-бути л фенокси)-4-метокси-3 (3 -(4-(трифтор метокси) фенил )уреидо)бифенил3- карбоновая кислота "а... Ао I Т? 13.32а 595
67 А'-(2-третбутилфенокси)-3 '-(3 -(4этилфенил)уреидо)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота Ао I 13.36а 539
68 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 '-(2метоксифенокси) бифенил-3- карбоновая кислота То Ао Тг 12.37а 519
69 4-метокси-4'-(2метоксифенокси)-3 '-(3 п-толилуреидо) бифенил-3- карбоновая кислота Ао ά" 12.25а 499
- 62 029126
70 4-метокси-4 '-(о-толил окси)-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Та То 12.54а 483
71 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 '-(отол илокси)бифенил-3 карбоновая кислота т5 То 12.64а 503
72 4-метокси-4'-(отол илокси)-3 '-(3 -0толилуреидо)бифенил уреидо-3- карбоновая кислота "А То 12.51а 483
73 4-метокси-4'-(отол илокси)-3 '-(3 -птолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота та А° ά 12.52а 483
74 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 '-(2пропилфенокси) бифенил -3- карбоновая кислота /0 То 13.02а 531
75 4-метокси-4'-(2пропилфенокси)-3 '-(3 -отолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Тэ То 12.90а 511
76 4-метокси-4'-(2пропилфенокси)-3 '-(3 -мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Аг То 12.96а 511
77 4-метокси-4'-(2пропилфенокси)-3 '-(3 -птолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота та То 12.99а 511
- 63 029126
78 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-4-метокси-3 '(3 -фенилуреидо)-[ 1, Гбифенил]-3- карбоновая кислота А, I ίΑ 2.41е 511
79 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(2фторфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота тЬ А I У 2.47е 529
80 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(2,6дифторфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота /0 Α 1 У 2.32е 547
81 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(2,3 дихлорфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота Аг А I У 2.77е 579
82 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(2,6дихлорфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота С1 X А , У 2.44е 579
83 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-4-мето кси-3 '(3 -(2-метоксифенил) уреидо)-[1,1'-бифенил]3- карбоновая кислота А) А I У 2.46е 541
84 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(3фторфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота Ах" Α 1 У 2.48е 529
85 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(3хлорфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота Ах" Α 1 У 2.61е 545
- 64 029126
86 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(3метоксифенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота Л^уОМе Ао , 2.4Р 541
87 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(4метоксифенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота Тх. А° I 6м 2.351 541
88 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(третбутил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота А° I έΑ 2.391 491
89 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(нпропил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота А° I 2.19* 477
90 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(н-бутил) уреидо)-4-метокси-[ 1, Гбифенил]-3- карбоновая кислота λ А° I 2.341 491
91 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3(циклогексил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота А° I 2.491 517
92 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(2,3 диметилфенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота А А° I ίΑ 2.551 539
- 65 029126
93 4 '-(2 -(трет-бутил) фенокси)-4-метокси-3 (3 -(4-метокси-2метилфенил)уреидо)[1,1'-бифенил]-3карбоновая кислота Ах. Ао , ХА 2.38* 555
94 4 '-(2 -(трет-бутил) фенокси)-3 '-(3 -(2,4диметилфенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота Ха Ао 1 ХА 2.58* 539
95 4 '-(2 -(трет-бутил) фенокси)-3'-(3-(2,5диметилфенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота Ао , ХА 2.59* 539
96 4 '-(2 -(трет-бутил) фенокси)-3 '-(3 -(3,4диметилфенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота Ха I 2.631 539
98 4 '-(2 -(трет-бутил) фенокси)-3 '-(3 -(3 -хлор2-метилфенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота '9 А° I ХА 2.63* 559
99 4 '-(2 -(трет-бутил) фенокси)-3 '-(3 -(4(трет-бутил)фенил) уреидо)-4-метокси-[ 1, Гбифенил]-3- карбоновая кислота А° 1 ХА 2.9Г 567
100 4 '-(2 -(трет-бутил) фенокси)-3 '-(3 -(2-фтор4-метилфенил)уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота А° I ХА 2.60* 543
- 66 029126
101 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(4(диметиламино)фенил) уреидо)-4-метокси-[ 1, Гбифенил]-3- карбоновая кислота ί А 2.43* 554
АА "А
102 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(2,3дигидро-1Н-инден-5ил)уреидо)-4-метокси[1,1'-бифенил]-3карбоновая кислота А 2.70* 551
103 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(2,4дихлорфенил) уреидо)4-метокси-[1,1'бифенил]-3- карбоновая кислота А Αι А , А 2.82* 579
104 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(2,5дихлорфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота г А 2.8Г 579
105 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(3,4дихлорфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3-карбоновая кислота к С А 2.78* 579
106 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(4хлорфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота к к, А I А 2.42* 529
107 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3'-(3-(4фторфенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота к и А 2.59* 545
- 67 029126
108 4 '-(2 -(да/?еда-бутил) фенокси)-3'-(3-(3цианофенил)уреидо)-4метокси-[ 1,1 '-бифенил]3- карбоновая кислота Λ X , 0^ 2.361 536
109 4 '-(2-(трет-бути л) фенокси)-3 '-(3 -(5 -хлор2-метоксифенил) уреидо)-4-метокси-[ 1, Гбифенил]-3- карбоновая кислота ОМе х X , 0^ 2.671 575
ПО 4 '-(3 -да/?еда-бутил фенокси)-3'-(3-(2хлорфенил)уреидо)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота 13.33а 545
111 4 '-(3 -да/?еда-бутил фенокси)-4-метокси-3 (3 -о-толилуреид о) бифенил-3- карбоновая кислота X 13.09а 525
112 4 '-(3 -да/?еда-бутил фенокси)-4-метокси-3 (3 -м-тол илуреид о) бифенил-3- карбоновая кислота Хг 13.21а 525
113 4 '-(3 -дареда-бутил фенокси)-4-метокси-3 (3 -п-толилуреид о) бифенил-3- карбоновая кислота Хх 13.05а 525
114 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 (5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)бифенил-3 карбоновая кислота С1 X X όϋ 13.49а 543
- 68 029126
115 4-метокси-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)-3 '-(3 -о-толилуреидо)бифенил-3 карбоновая кислота то То 00 13.47а 523
116 4-метокси-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)-3 '-(3 -м-толилуреидо)бифенил-3 карбоновая кислота Аг То 00 13.53а 523
118 4-метокси-З '-(3 -пропил уреидо)-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)бифенил-3 карбоновая кислота А То 00 12.82а 475
119 4 '-(2 -да/?еда-бути л фенокси)-4-метокси-3 (3 -προπ-2-инилуреидо)бифенил-3 карбоновая кислота А А, I ТА 12.43а 473
120 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4'-(2,3диметилфенокси)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота То А, & 13.00а 517
121 4'-(2,3-диметил фенокси)-4-метокси-3 (3 -о-толилуреид о)бифенил-3- карбоновая кислота Аз А„ 12.84а 497
122 4'-(2,3-диметил фенокси)-4-метокси-3 (3 -м-толилуреидо)бифенил-3- карбоновая кислота Ат То А 12.93а 497
123 4'-(2,3-диметил фенокси)-4-метокси-3 (3 -п-толилуреид о)бифенил-3- карбоновая кислота Ат То Тт 12.82а 497
- 69 029126
124 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4'-(2циклопропилфенокси)4-метоксибифенил-З карбоновая кислота А А л А 13.11ά 529
125 4'-(2циклопропилфенокси)4-метокси-З '-(3 -отол ил)бифенил-3 карбоновая кислота А А Λ А 12.92ά 509
126 4'-(2циклопропилфенокси)4-метокси-З '-(3 -мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Тг А А А 13.01а 509
127 4'-(2циклопропилфенокси)4-метокси-З '-(3 -птолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота "а А А 12.97ά 509
128 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 (нафталин-1 -илокси)бифенил-3- карбоновая кислота С1 У т 12.93ά 539
129 4-метокси-4 '-(нафталин1-илокси)-3'-(3-отолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота А τ 13.02а 519
130 4-метокси-4 '-(нафталин1 -илокси)-3 '-(3 -мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Уу τ Γττ 13.10е1 519
131 4-метокси-4 '-(нафталин1 -илокси)-3 '-(3 -птолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Тг τ 13.05а 519
- 70 029126
132 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 ((транс)-2метилциклогексилокси)бифенил-3- карбоновая кислота А А 0' 12.90а 509
133 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4'-(2,2-диметил2,3-дигидробензофуран7-илокси)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота А А А 12.95а 559
134 4-метокси-4'-((транс)-2метилциклогексилокси)3 '-(3 -п-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота А А 0х 12.89а 489
135 4'-(2,2-диметил1-2,3дигидробензофуран-7илокси)-4-метокси-3 '-(3 п-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота Ох А сА 12.79а 539
136 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 '-(2метил-3 -(проп-2инилокси)фенокси)бифенил-3 -карбоновая кислота А А А 12.77а 557
137 4-метокси-4'-((транс)-2метилциклогексилокси)3 '-(3 -о-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота А А 0"' 12.80а 489
138 4-метокси-4'-((транс)-2метилциклогексилокси)3 '-(3 -м-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота А А 6' 12.85а 489
- 71 029126
139 4'-(2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-7илокси)-4-метокси-3 '-(3 о-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота А Ао όχ< 12.69а 539
140 4'-(2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-7илокси)-4-метокси-3 '-(3 м-толилуреидо)бифенил-3 -карбоновая кислота Аг Ао 0А 12.80а 539
141 4-метокси-4 '-(2-метил-З (проп-2-инилокси)фенокси)-3'-(3-птолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота Ах Ао АА 12.64а 537
142 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4 '-(2,3 -д игидро1 Н-инден-4-илокси)-4метоксибифенил-3 карбоновая кислота С1 А Ао όχ 13.19е1 529
143 4 '-(2,3 -дигидро-1Нинден-4-илокси)-4метокси-3 '-(З-отолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота А) Ао όχ 13.05а 509
144 4 '-(2,3 -дигидро-1Нинден-4-илокси)-4метокси-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Ах Ао όχ 13.08а 509
145 4 '-(2,3 -дигидро-1Нинден-4-илокси)-4метокси-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил3- карбоновая кислота Ах Ао όχ 13.15а 509
- 72 029126
146 4-метокси-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2илокси)-3'-(3-отолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота Λ Λ :ύ 13.36ά 523
147 4-метокси-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2илокси)-3'-(3-мтолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота "θ' Λ Α 13.50ά 523
148 4-метокси-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин-2илокси)-3'-(3-птолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота Ύλ Αο Α 13.46ά 523
149 3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-метокси-4 '-(5 оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)бифенил-3 карбоновая кислота С1 ό Αο Α 12.64ά 557
150 4-метокси-4 '-(5 -оксо5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)-3'-(3-отолилуреидо)бифенил3-карбоновая кислота Αο Α 12.46ά 537
151 4-метокси-З '-(3 фенилуреидо)-4'(5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)бифенил-3 карбоновая кислота "Ό Αο 00 13.07ά 509
152 3 '-(3 -(2-фторфенил) уреидо)-4-метокси-4 (5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)бифенил-3 карбоновая кислота Ά Αο όθ 13.17а 527
153 3- (3-(3,4диметилфенил)уреидо)4- метокси-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)бифенил-3 карбоновая кислота ν Αο όο 4.52η 537
154 3'-(3-(2,4дифторфенил)уреидо)-4метокси-4'-(5,6,7,8тетрагидронафталин- 1 илокси)бифенил-3 карбоновая кислота ж Αο όο 4.42η 545
Примеры 155-177.
Методами, описанными выше (типичной является методика получения 2 из 2А), были получены нижеприведенные соединения по изобретению, показанные в табл. 5.
- 73 029126
Таблица 5
(ν) (I)
пр. Νο. Название К8 тх; у^метод (М+Н)+
155 4 '-(2-/7?/7с/7?-бутил ф енокси)3'-(3-(2хлорфенил)уреидо)бифенил-2-карбоновая кислота С1 х ς..... НСгЧ) 13.01а 515
156 4 '-(2-тд/?етд-бутилф енокси)3 '-(3 -о-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота X) с, нсгЭэ 12.95а 495
157 4 '-(2-/7?/?с'/77-бутил ф енокси)3 '-(3 -м-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота X нсгЧ) 13.13а 495
158 4'-(2-777/?ет77-бутилфенокси)4-хлор-3'-(3-(2-хлорфенил) уреидо)бифенил-2карбоновая кислота С1 X Хх нсгЧ> 13.74а 549
159 4'-(2-777/?ет77-бутилфенокси)4-хлор-3'-(3-отолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота /о нсгЧ> 13 64а 529
160 4'-(2-777/?ет77-бутилфенокси)4-хлор-3'-(3-мтолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота /у 13.83а 529
161 4'-(2-777/7е777-буТИлфеНОКСи)4-хлор-3'-(3-птолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота нсгХэ 13.81а 529
162 4'-(2-777/7ет77-бутилфенокси)4-метокси-З '-(3 -отолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота 1X1 “ху НоЧ 8.27т 525
- 74 029126
163 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)4-метокси-З '-(3 -птолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота Эх "Ту нсг^о 8.44“ 525
164 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4метоксибифенил-2карбоновая кислота 8.44“ 545
165 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)4,5 -диметокси-3 '-(3 -птолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота Ах ОМе “А, но^о 8.14“ 555
166 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)5-хлор-3'-(3-(2-хлорфенил) уреидо)бифенил-2карбоновая кислота С1 но^ч) 9.22“ 549
167 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)5-хлор-3'-(3-отолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота /о С1 7но^^о 9.07“ 529
168 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)5 -хлор-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота Эх С1 9.21“ 529
169 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)-4-фторбифенил-2карбоновая кислота С1 '0 Х1· но^о 8.77“ 533
- 75 029126
170 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)4-фтор-З '-(З-отолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота -С, НСУЧ) 8.63т 513
171 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)4-фтор-З '-(3-птолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота Ух НО^О 8.83т 513
172 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3 -хлор-3 '-(3 -(2-хлорфенил) уреидо)бифенил-2карбоновая кислота С1 '0 XX нсДо 8.69т 549
173 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3-хлор-3'-(З-отолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота X XX но^о 8.15т 529
174 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3 -хлор-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота "а XX ноЛо 8.37т 529
175 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3-фтор-3 '-(З-отолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота У ХА НО^О 8.02т 513
176 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3-фтор-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота Ух н<уЧ> 8.50т 513
177 4'-(2-да/?еда-бутилфенокси)3 '-(3 -п-толилуреидо)-4(трифторметил)бифенил-2карбоновая кислота Ут "VнсГ^о 8.63т 563
178 5-(4-(2-третбутилфенокси)-3 -(3 -птолилуреидо)фенил) пиколиновая кислота Ух ”°Χχ 4.701 496
- 76 029126
Примеры 179-199.
Методами, описанными выше (типичной является методика получения 2 из 2А), были получены нижеприведенные соединения по изобретению, показанные в табл. 6.
Таблица 6
Пр. Νο. Название К8 -ОК7 к2 ИРЬС тг (М+Н)+
179 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-2'(1 Н-тетразол- 5 -ил)бифенил-3-ил)-3-(2хлорфенил) мочевина С1 ϋ А I н 13.20а 539
180 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-2'(1 Н-тетразол- 5 -ил)бифенил-3-ил)-3фенилмочевина У) I ά7 н 12.96е1 505
181 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-2'(1 Н-тетразол- 5 -ил)бифенил-3 -ил)-3 -отолилмочевина /о I У н 13.10а 519
- 77 029126
182 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-2 (1 Н-тетразол-5 -ил) бифенил-3 -ил)-3 -мтолилмочевина Уг А I РУ н 13.18а 519
183 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-2 (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -(2(трифторметил) фенил)мочевина „А А I 0У н 12.94а 573
184 1-фенил-3-(4(5,6,7,8тетрагидронафталин -1 -илокси)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3-ил)мочевина У) А 00 н 13.04а 503
185 1.(4.(5,6,7,8тетрагидронафталин -1 -илокси)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -птолилмочевина Ух А 00 н 4.841 517
186 1 -(2-хлорфенил)-3 (4-(5,6,7,8тетрагидронафталин -1 -илокси)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3-ил)мочевина А 00 н 13.39а 537
187 1-(4-(5,6,7,8тетрагидронафталин -1 -илокси)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -отолилмочевина Ро А 00 н 13.11а 517
- 78 029126
188 1 -(2-фторфенил)-3 (4-(5,6,7,8тетрагидронафталин -1 -илокси)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3-ил)мочевина А) То 00 н 13.19а 521
189 1 -(4-хлорфенил)-3 (4-(5,6,7,8тетрагидронафталин -1-илокси)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3-ил)мочевина Ах То 00 н 13.53а 537
190 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-2 (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -(2фторфенил) мочевина '0 Λ· έΑ н 12.89а 523
191 1-бутил-3-(4-(2трет-бутил фенокси)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3-ил)мочевина То I А^ н 12.73а 485
192 1 -(4-(2 -трет-бутил фенокси)-4'метокси-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -(2хлорфенил) мочевина С1 '0 То I έΑ 4-МеО 7.86т 569
193 1 -(4-(2 -трет-булил фенокси)-4'метокси-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -отолилмочевина А) % I έΑ 4-МеО 8.08т 549
195 1 -(4-(2 -трет-бутилфенокси)-4 '-фтор-2 '(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -(2хлорфенил) мочевина С1 т5 То I έΑ 4-Р 7 8 т 557
197 1 -(4-(2 -трет-бутилфенокси)-4 '-фтор-2 '(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -птолилмочевина Ах То I έΑ 4-Р 7.87т 537
198 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-4 хлор-2'-(1Н-тетразол -5 -ил)бифенил-3 -ил) -3-(2-хлорфенил)мочевина С1 '0 То I έΑ 4-С1 8.26т 573
199 1 -(4-(2 -третбутилфенокси)-4 хлор-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)-3 -птолилмочевина "а % I έΑ 4-С1 8.28т 553
- 79 029126
Примеры 200-218.
Методами, описанными выше (типичной является методика получения 2 из 2А), были получены нижеприведенные соединения по изобретению, показанные в табл. 7.
Таблица 7
(V) (I)
Пр. Νο. Название К8 -ОК7 к2 НРЬС Тг (М+Н)+
200 4'-(2-третбутилфенокси)-3 '(3 -о-тол илуреидо)бифенил-4карбоновая кислота 20 У, I ά7 н 13.29й 495
201 4'-(2-третбутилфенокси)-3 '(3-мтолилуреидо)бифенил-4карбоновая кислота У 1 н 13.34й 495
202 4'-(2-третбутилфенокси)-3 '(3-(2-хлорфенил)ур еид о)бифенил4- карбоновая кислота У I У7 н 13.42й 515
203 3-хлор-3'-(3-(2хлорфенил) уреидо)-4'-(2(трифторметил)фенокси)фенил-4карбоновая кислота /о У 3-С1 12.77й 561
204 3- хлор-3'-(3-мтолилуреидо)-4'(2(трифторметил)фенокси)бифенил4- карбоновая кислота У У" 3-С1 12.71й 541
205 3- хлор-3'-(3-птолилуреид о)-4 '(2(трифторметил)фенокси)бифенил4- карбоновая кислота Ух У У" 3-С1 12.68й 541
- 80 029126
206 3- хлор-3'-(3-(4хлорфенил) уреидо)-4'-(2(трифторметил)фенокси)бифенил4- карбоновая кислота Хх X X'· 3-С1 12.86а 561
207 3-хлор-4'-(2(трифторметил) фенокси)-3'-(3-(4(трифторметил)фенил)уреидо)бифенил-4карбоновая кислота Хх X X 3-С1 12.74а 595
209 4 '-(2-т/?еда-бутил фенокси)-3'-(3-(4(трифторметил)фенил)уреидо)бифенил-4карбоновая кислота Хх, X I X н 13.24а 549
210 4 '-(2-т/?еда-бутил фенокси)-3'-(3-(2(трифторметил)фенил)уреидо)бифенил-4карбоновая кислота с«=з X X I X н 12.94а 549
211 4 '-(2-т/?еда-бутил фенокси)-3метокси-3 '-(3 -отолилуреидо)бифенил-4карбоновая кислота '0) X I X 3-МеО 13.14а 525
- 81 029126
212 4 '-(2-дарет-бутил фенокси)-3метокси-3'-(3-мтолилуреидо)бифенил-4карбоновая кислота Α, 1 3-МеО 13.26а 525
213 4 '-(2-да/?еда-бутил фенокси)-3 -хлор3'-(3-м-толилуреидо)бифенил4- карбоновая кислота Α 1 3-С1 13.40а 529
214 4 '-(2-да/?еда-бутил фенокси)-3 -хлор3'-(3-(2-(трифторметил)фенил)уреидо)бифенил4- карбоновая кислота Α 1 0^ 3-С1 13.10а 583
215 4 '-(2-да/?ет-бутил фенокси)-3 -хлор3- (3-(2хлорфенил)уреидо)бифенил4- карбоновая кислота А I ег 3-С1 13.54а 549
216 4'-(2-третбутилфенокси)-3 хлор-3'-(3-отолилуреидо)бифенил-4карбоновая кислота А I т/ 3-С1 13.30а 529
217 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-(2-хлорфенил) уреидо)-3фторбифенил-4карбоновая кислота .То Α 1 т/ 3-Р 13.21а 533
218 4'-(2-третбутилфенокси)-3 фтор-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил-4карбоновая кислота А I ег 3-Р 13.19а 514
- 82 029126
Примеры 220-254.
Методами, описанными выше (типичной является методика получения 2 из 2А), были получены нижеприведенные соединения по изобретению, показанные в табл. 8.
Таблица 8
Пр. Νο. Название К8 -ОК7 к2 НРЬС Тг (М+Н)+
220 А'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-этилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Т ТА н 10.03ь 433
221 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-циклогексилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота А А , ТА н 10.8011 487
- 83 029126
222 4'-(2-да/?едабутилфенокси)-5 фтор-3'-(3-(4(трифторметокси)фенил)уреидо) бифенил-3карбоновая кислота Хх., А, I сУ 5-Р 11.47ь 583
223 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-(4(дифторметокси)фенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота А I ίΧ Н 10.76ь 547
224 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3 -о-тол илуреидо)бифенил-3карбоновая кислота У Α 1 ίΧ Н 13.32а 495
225 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-мтолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Хх А I ίΧ Н 13.42а 495
226 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-п-толилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Хх Α 1 Н 13.39а 495
227 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-(2метоксифенил)уреидо)бифенил-3 карбоновая кислота Хо А I ίχ Н 10.63ь 511
- 84 029126
228 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-(2-хлорфенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота А Α ι А н 10.85ь 515
229 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (з-(зметоксифенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота А ^ОМе А , А н 10.64ь 511
230 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-(4метоксифенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота А АэМе А , А н 10.54ь 511
231 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3 -(3 -хлорфенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота А г“ А , А н 11.1011 515
232 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-(4-хлорфенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота А X А , А н 13.70а 515
233 3'-(3-(4бромфенил)уреидо)-4'-(2третбутилфенокси)бифенил-3карбоновая кислота А X А , А н 13.83а 561
- 85 029126
234 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3 -фенилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота А) А I У н 13.19а 481
235 4 '-фенокси-3 '-(3 -птолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Ах А О н 12.61а 439
236 3'-(3-(4фторфенил) уреидо)-4'феноксибифенил3- карбоновая кислота Ах, А ό н 12.48а 443
238 4 '-(2-да/?еда-бутил фенокси)-5 -хлор3'-(3-о-толилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота А) А I У 5-С1 14.31а 529
239 4'-(2-третбутилфенокси)-5 хлор-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Аг А I У 5-С1 14.38а 529
240 4'-(2-третбутилфенокси)-5 хлор-3'-(3-(4цианофенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота Аа А I У 5-С1 14.20а 540
- 86 029126
241 А'-(2-третбутилфенокси)-5 хлор-3'-(3-(4(трифторметил)фенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота Ах, Ао 1 ΐό 5-С1 14.43а 583
242 4'-(4хлорфенокси)-3 (3-(2-хлорфенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота Ао ΐ н 13.14а 493
243 4'-(4хлорфенокси)-3 (3-(4(трифторметокси)фенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота Ах„, Ао н 13.12а 543
244 4'-(3хлорфенокси)-3 (3 -о-тол илуреидо)бифенил-3карбоновая кислота а5 Ао 6, н 12.86а 473
245 4'-(3хлорфенокси)-3 (3-п-толилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Ах Ао й, н 12.92ά 473
246 А'-(2-третбутилфенокси)-5 хлор-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Ах Ао I 00 5-С1 14.15а 529
- 87 029126
247 4'-(2,6дихлорфенокси)3'-(3-п-толилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота кх Ао кк н 12.59а 507
248 4'-(4хлорфенокси)-3 (3-п-толилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота кк Ао С1 н 12.85а 473
249 4'-(4хлорфенокси)-3 (3-мтолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота кг Ао ΐ н 12.91а 473
250 5 -хлор-4 '-фенокси3'-(3-(2(трифторметил)фенил)уреидо)бифенил-3карбоновая кислота ко Ао к 5-С1 13.08а 527
251 4'-(2-третбутилфенокси)-5 фтор-3 '-(3-мтолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота кг Ао , кк 5-Р 13.63а 514
252 4'-(2-третбутилфенокси)-5 фтор-3 '-(3-птолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота кх Ао 1 кк 5-Р 13.62а 514
253 4'-(2-третбутилфенокси)-3 (3-(2-хлорфенил)уреидо)-5фторбифенил-3карбоновая кислота С1 '0 Ао I /к 5-Р 13.69а 534
254 4'-(2-третбутилфенокси)-5 фтор-3 '-(З-отолилуреидо)бифенил-3карбоновая кислота Ао 1 кк 5-Р 15.82ъ 513
Примеры 255-266.
Ниже, в табл. 9, приводятся соединения, полученные из промежуточных бромидов (интермедиатов)
ίν и соответствующей бороновой кислоты,
"к"
Х—^В(ОН)г
методом, описанным для получения 1 из 1С.
- 88 029126
Таблица 9
Пр. Νο. Название к3 к1 X к8 -ОК7 НРЬС тг (М+Н)
255 4 '-(2 -трет -бутил фенокси)-4-мето кси-3 (3 -п-то лилуреидо) бифенил-3 -карбоновая кислота ° \ и X Ао I Xе 13.09а 525
256 4'-(2-третбутилфенокси) -3 '-(3 -птолилуреидо)бифенил4- карбоновая кислота но2<х^ X X Ао I ίΑ 13.37а 495
257 4'-(2-трет -бутил фенокси)-3 -хлор-3 '-(3 -птолилуреидо) бифенил-4- карбоновая кислота эх X Ао I Xе 13.47“ 529
258 4'-(2-третбутилфенокси) -3 -мето кси-3 '-(3 -птолилуреидо) бифенил-4- карбоновая кислота эх X Ао I ίΑ 13.18“ 525
259 3'-(3-(2хлорфенил)уреидо) -4'-(2-(трифторметил) фенокси) бифенил-3 - карбоновая кислота но2с-О% С1 X Ао X'· 12.64“ 527
260 5-хлор-4'-(2хлорфенокси) -3'-(3-(4(трифторметокси) фенил) уреидо)бифенил-3 карбоновая кислота С1 А ΗΟ,+ Χ х„ Ао X 13.71“ 577
261 4'-(2-третбутилфенокси) -6-фтор-3'-(3-(4(трифторметокси) фенил)уреидо)бифенил3- карбоновая кислота Ао I X" 13.61“ 583
262 4'-(2-третбутил фенокси) -5 -хлор3'-(3-(4-(трифтор метокси)фенил)уреидо) бифенил-3 - карбоновая кислота С1 +ХсР3 Ао I Xе 14.55“ 599
263 4'-(2-третбутилфенокси)-6метокси-3'-(3-(4(трифторметокси) фенил)уреидо)бифенил3- карбоновая кислота .„X" ЧХ>СР3 Ао I х^ 13.35“ 595
265 4'-(2-третбутилфенокси) -3'-(3-(4(трифторметокси) фенил)уреидо)бифенил -4- карбоновая кислота "'X X '"^"ОСРз Ао I X7 13.38“ 565
266 5-(4-(2-третбутилфенокси) -3-(3-(4(трифторметокси) фенил)уреидо)фенил) никотиновая кислота хэ ""^ОСР3 Ао I Xе
- 89 029126
Пример 267. 4'-(1-(2-Хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)-5-фтор-3'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
267А. 4-Бром-1-(1 -(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)-2-нитробензол
К раствору 1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1-ола (0.529 г, 2.216 ммоль) в ТОТ (17.05 мл) при -78°С в атмосфере инертного газа прибавили н-ВиЬ1 (0.886 мл, 2.216 ммоль). Через 20 мин прибавили раствор 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0.375 г, 1.705 ммоль) в 5 мл ТОТ и баню отставляли. Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, а водный слой промывали (2x20 мл) ЕЮАс. Органические вытяжки объединяли, промывали водой и рассолом, затем сушили безводным сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования получали темное масло. Сырой продукт растворяли в небольшом количестве Г)СМ и очищали флешхроматографией (3Ю2, от 0% ЕЮАс/гексан до 30% ЕЮАс/гексан, колонка 40 г, 40 мл/мин, 20 мин градиент, контроль при 254 нм). Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получали 4бром-1-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)-2-нитробензол (0.715 г, 1.614 ммоль, выход 95%) в виде масла бледно-желтого цвета. ОТЬС Κΐ=3.198 минс. 1Η ИМК (400 МОТ, хлороформ-ά) δ 7.95 (ά, 1=2,4 Ηζ, 1Η), 7.50-7.37 (т, 2Η), 7.31-7.27 (т, 1Η), 6.61 (ά, 1=9.0 Ηζ, 1Η), 5.84-5.64 (т, 1Η), 2.49-2.31 (т, 2Η), 2.312.16 (т, 2Η).
267В. 5-Бром-2-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)анилин
К раствору 4-бром-1-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)-2-нитробензола (267А) (0.715 г, 1.630 ммоль) в ЕΐΟΗ (7.41 мл) прибавляли хлорид аммония (0.872 г, 16.30 ммоль) и воду (0.741 мл). Добавляли цинк (1.066 г, 16.30 ммоль) и смесь перемешивали 10 мин. К суспензии добавляли 40 мл ЭСМ, а затем фильтровали через слой целита (СЕЫТЕ®). Слои двухфазной смеси разделяли и органические вытяжки объединяли, промывали водой и рассолом, затем сушили безводным сульфатом натрия, получали 267В (0.6д, 90%). ОТЬС Щ=3.026 минс. 1Н NМΚ (400 МОТ, хлороформ-ά) δ 7.44-7.30 (т, 2Η), 7.25-7.21 (т, 2Η), 6.82 (ά, 1=2,4 Ηζ, 1Η), 6.62 (άά, 1=8.6, 2.2 Ηζ, 1Η), 6.27 (ά, 1=8.6 Ηζ, 1Η), 5.57 (άά, 1=7.9, 4.2 Ηζ, 1Η), 3.93 (Ьг. δ., 2Η), 2.50-2.08 (т, 4Η).
267С. 1-(5-Бром-2-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)фенил)-3-(п-толил)мочевина
5-Бром-2-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)анилин (267В) (0.3 г, 0.734 ммоль) растворяли в ТОТ (1.835 мл) и добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.092 мл, 0.734 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель отгоняли и остаток растирали с Г)СМ и отфильтровывали, получали 1-(5-бром-2-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)фенил)-3-(п-толил)мочевину (0.340 г, 0.628 ммоль, выход 85%) в виде твердого вещества белого цвета. Продукт использовали без дополни- 90 029126
тельной обработки. НГЬС Κί=3.263 минс.
267. 4'-(1-(2-Хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)-5-фтор-3'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
1-(5-Бром-2-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)фенил)-3-(п-толил)мочевину (267С) (0.050 г, 0.092 ммоль), карбонат калия (0.064 г, 0.461 ммоль) и 2-бороно-4-фторбензойную кислоту (0.022 г, 0.120 ммоль) суспендировали в смеси ΌΜΡ (0.8 мл) и воды (0.115 мл). Суспензию дегазировали в течение 10 мин, пропуская аргон через растворитель. Затем к дегазированной смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.021 г, 0.018 ммоль). Реактор (виалу) продували аргоном и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и раствор фильтровали.
Сырой продукт очищали препаративной ЬС/Μδ в следующих условиях: колонка: Аа!ег8 ΧΒπά^ С18, 19x150 мм, гранулы (неподвижная фаза) 5 мкм; предколонка: Аа!ег8 ΧΒπά^ С18, 19x10 мм, неподвижная фаза гранулы 5 мкм; Подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; Подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-100% В в течение 15 мин, затем 5 мин выдерживали при 100% В; скорость потока 20 мл/мин. Фракции, содержавшие нужный продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе (центробежного типа). Продукт дополнительно очищали препаративной ЬС/Μδ в следующих условиях: колонка: Аа!ег8 ΧΒπά^ С18, 19x250 мм, неподвижная фаза гранулы 5 мкм; предколонка: Аа!ег8 ΧΒπά^ С18, 19x10 мм, неподвижная фаза гранулы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил : вода с 0.05% ТРА; градиент: 35-75% В за 25 мин, затем выдерживание в течение 15 мин при 75% В; скорость потока 20 мл/мин. Фракции, содержавшие нужный продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе, получали 4'-(1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутокси)-5-фтор-3'-(3-(п-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]2-карбоновую кислоту (8.2 мг, 0.014 ммоль, выход 15%). ОТЬС Κί=1.87 минА Μ8 (Е8): т//=601.0 [Μ+ЩА
Примеры 268-331.
Применяя вышеописанные методы, получали другие соединения по изобретению, приведенные ниже, в табл. 10. Соединения 276 и 314 показаны в отдельных примерах и не включены в таблицу.
Таблица 10
Пр. Νο. Структура НРЬС Тг (М+Н)+
268 °фаХУ с 1.68-) 499
- 91 029126
- 92 029126
- 93 029126
- 94 029126
- 95 029126
- 96 029126
- 97 029126
- 98 029126
- 99 029126
- 100 029126
- 101 029126
- 102 029126
- 103 029126
320 У? χ Τ. ΥΎ"0 Λ ο τ 1.97ν 587.2
321 V? τρ 7+1..0τ 1.93ν 565.2
322 Υχσ τ 1.92ν 517.2
323 τ 1.91ν 517.2
- 104 029126
- 105 029126
- 106 029126
- 107 029126
337 А οΚζ-0 О /=Т / о 5.161 530
338 ?н н ЧА) ό 4.471 440
339 Ο^,ΟΗ λ ντο ά 4.II1 441
Пример 276. 1-(5-Циклопропил-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4циклопропилфенил)мочевина
276А. 5-Бром-1-нитро-2-пропокси-3-винилбензол
К раствору иодида метилтрифенилфосфония (9.86 г, 24.39 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) при г! прибавили бис-(триметилсилил)амид натрия (50.8 мл, 50.8 ммоль). Перемешивали 3 ч при г!, затем при -78°С прибавляли раствор 5-бром-2-гидрокси-3-нитробензальдегида (5 г, 20.32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при г!. Добавляли 1-иодпропан (2.180 мл, 22.36 ммоль) и оставляли перемешиваться при г! в течение ночи. Растворитель упаривали. Добавляли ΌΜΡ (20 мл), 1-иодпропан (2.180 мл, 22.36 ммоль) и карбонат калия (4.21 г, 30.5 ммоль). Перемешивали 7 ч, реакционную смесь охлаждали до г!, затем добавляли ("гасили" реакцию) Н2О и добавляли эфир. Отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали эфиром (2Х). Органические вытяжки объединяли, промывали рассолом (1Х), водой (2Х), сушили над Ха28О4, фильтровали и упаривали, получали твердое вещество оранжевого цвета. Сырой продукт растворяли в минимальном количестве СН2С12 и хроматографировали. Очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле с применением системы 18СО (колонка 80 г, 60 мл/мин, 0-20% Е!ОАс в гексане в течение 20 мин, !г=12 мин) получали титульное соединение (2.17 г, 7.51 ммоль, выход 36.9%) в виде твердого вещества желтого цвета.
276В. 5-Бром-1-циклопропил-3-нитро-2-пропоксибензол
К гидроксиду калия (9.20 г, 164 ммоль) в смеси эфира (29.1 мл) и воды (14.56 мл) при охлаждении
- 108 029126
льдом маленькими порциями добавляли 1-метил-1-нитрозомочевину (3.60 г, 35.0 ммоль). Полученную смесь желтого цвета перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Εί2Ο слой переносили тефлоновой пипеткой в тефлоновую колбу Эрленмейера, содержащую КОН в количестве, достаточном для того, чтобы покрыть дно колбы. Затем смесь добавляли к раствору 276А (0.500 г, 1.748 ммоль) и ацетата палладия(11) (0.020 г, 0.087 ммоль) в дихлорметане (14.56 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, фильтровали через слой целита и целит промывали СН2С12. Растворитель упаривали. НМК подтвердил, что получено титульное соединение (525 мг, 1.662 ммоль, выход 95%) в виде твердого вещества чисто желтого цвета.
276С. 5-Бром-3 -циклопропил-2-пропоксианилин
К раствору хлорида аммония (0.561 г, 10.49 ммоль) в воде (1.046 мл) прибавляли этанол (7.32 мл). Реакционный сосуд (виалу) охлаждали до 0°С, затем помещали в него 942 мг цинковой стружки. К этой смеси в течение 5 мин добавили раствор 276В (0.525 г, 1.749 ммоль) в 1.9 мл этанола. Реакционную смесь оставляли доходить до г! при перемешивании в течение 2 ч, затем фильтровали через целит. Слой целита на фильтре промывали СН2С12. Фильтрат упаривали на две трети до одной трети объема, затем добавляли СН2С12 и воду. Слои разделяли. Органический слой сушили Να28Ο4, фильтровали и упаривали, получали желтое масло. Сырой продукт растворяли в минимальном количестве СН2С12 и хроматографировали. Очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле с применением системы 18СО (колонка 40 г, 40 мл/мин, 0-30% ΕίΟΑс в гексане за 17 мин, !г=13.5 мин) получали титульное соединение (428 мг, 1.568 ммоль, выход 90%) в виде бесцветного остатка, который при стоянии становится коричневым. М8 (Н8):т% 270.1 [М+Н]+. НРЬС Тг: 1.45^.
276Ό. 1-(5-Бром-3-циклопропил-2-пропоксифенил)-3-(4-циклопропилфенил)мочевина
К раствору 276С (50 мг, 0.185 ммоль) в тетрагидрофуране (375 мкл) прибавляли 1-циклопропил-4изоцианатобензол (88 мг, 0.555 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 35°С в течение 2 ч, затем оставляли охлаждаться до г!, добавляли воду и экстрагировали ΕίΟΑс (2Х). Органические вытяжки сушили Να28Ο4, фильтровали и упаривали, получали твердое вещество белого цвета. Сырой продукт растворяли в минимальном количестве СН2С12 и хроматографировали. Очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле с применением системы 18СО (колонка 24 г, 35 мл/мин, 0-20% ΕίΟΑс в гексане в течение 25 мин, !г=20 мин) получали титульное соединение (61 мг, 0.141 ммоль, выход 76%) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Ε8): тА=429.5 [М+Н]+. НРЬС Тг: 1.75^.
276Е. 1-(2'-Циано-5-циклопропил-4-пропокси-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4-циклопропилфенил)мочевина
К раствору 276Ό (35.7 мг, 0.083 ммоль) в диоксане (831 мкл) прибавляли 2-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)бензонитрил (23.25 мг, 0.108 ммоль) и двухосновный фосфат калия (43.4 мг, 0.249 ммоль). Смесь дегазировали током азота в течение 5 мин. Затем добавляли аддукт РбС12(брр1)-СН2С12 (3.40 мг, 4.16 мкмоль) и дегазировали (продували азотом) еще в течение 5 мин. Затем виалу герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до г!, затем прибавляли ΕίΟΑс и Н2О. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ΕίΟΑс (2Х). Органические вытяжки объединяли, сушили №28О4, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт в виде масла бурого (коричневого) цвета. Сырой продукт растворяли в минимальном количестве СН2С12 и хроматографировали. Очисткой сырого продукта хроматографией на силикагеле с применением системы
- 109 029126
18СО (колонка 24 г, 35 мл/мин, 0-30% ЕЮАс в гексане в течение 25 мин, ΐΓ=17 мин) получали титульное соединение (13.9 мг, 0.029 ммоль, выход 35.2%) в виде твердого вещества желтого цвета. Μ8 (Е8): т^=452.3 [М+Н]+. ОТЬС Тг: 1.70^.
1 -(5-Циклопропил-4-пропокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(4-циклопропилфенил)мочевина
276
К раствору 276Е (13.9 мг, 0.031 ммоль) в толуоле (123 мкл) прибавили азид трибутилолова (59.0 мкл, 0.215 ммоль) и нагревали при 105°С в течение 20 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до Γΐ, затем концентрировали током Ν2. Сырой продукт очищали препаративной IΧ7Μ8 в следующих условиях: колонка: Аа1сгз ΧΒπά§ϋ С18, 19x250 мм, неподвижная фаза, гранулы 5 мкм; предколонка: Аа1сгз ΧΒπά§ϋ С18, 19x10 мм, гранулы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил : вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил : вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В за 25 мин, затем 5 мин при 100% В; скорость потока 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе. Продукт дополнительно очищали препаративной ΙΛ7Μ8 в следующих условиях: колонка: Аа1сгз ΧΒπά§ϋ С18, 19x250 мм, неподвижная фаза, гранулы 5 мкм; предколонка: Аа!ег8 ΧΒπά§ϋ С18, 19x10 мм, гранулы 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил : вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил : вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 2560% В за 25 мин, затем 10 мин при 65% В; скорость потока 20 мл/мин. Фракции, содержащие нужный продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе, получали титульное соединение (0.6 мг, выход 4%). Μ8 (Е8): т//=495.2 [М+Н]+. ΗΡΠ7 Тг: 1.29".
Пример 314. 1-(4-Хлорфенил)-3-(5-(циклопропилметил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-4-(3,3,3трифторпропокси)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)мочевина
314А. 1 -Аллил-5 -бром-3 -нитро-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензол
К раствору соединения 16В (1 г, 3.87 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола (0.663 г, 5.81 ммоль) в ΤΗΡ (3 мл) прибавляли трифенилфосфин (1.525 г, 5.81 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (1.130 мл, 5.81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке (80 г, элюировали раствором от 0 до 50% ЕЮАс в гексане в течение 25 мин, получали 314А (0.995 г, 2.81 ммоль, выход 72.5%).
‘и ΝΜΚ (400 ΜΗζ, метанол·^) δ 7.93 (ά, 1=2.4 Ηζ, 1Η), 7.69 (ά, 1=2.4 Ηζ, 1Η), 6.00 (άάΐ, 1=16.9, 10.3, 6.4 Ηζ, 1Η), 5.29-5.06 (т, 2Η), 4.35-4.09 (т, 2Η), 3.63-3.40 (т, 2Η), 2.73 (ςΐ, 1=10.9, 6.1 Ηζ, 2Η)
314Β. 5 -Бром-1 -(циклопропилметил)-3 -нитро-2-(3,3,3-трифторпропокси)бензол
К раствору 314А (0.5 г, 1.412 ммоль) и ΡάΟΑ^ (0.079 г, 0.353 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл) при 0°С прибавляли раствор диазометана в диэтиловом эфире, который получали, осторожно прибавляя ^нитрозо^-метилмочевину (1.747 г, 16.94 ммоль) в раствор, содержащий 40% ΚΟΗ (792 мг, 14.12 ммоль) в диэтиловом эфире (15 мл), при -10°С (баня-лед с солью). Спектр ‘Η ΝΜΚ аликвоты, снятый через 30 мин, показал, что реакция прошла. За ходом реакции следили также по ТЬС. К реакционной
- 110 029126
смеси прибавляли 20% водный раствор уксусной кислоты, дважды экстрагировали этилацетатом, органические вытяжки промывали рассолом, сушили №23О4, упаривали, получали 314В (450 мг, 1.222 ммоль, выход 87%) в виде жидкого вещества бледно-желтого цвета.
1Н ММК (400 \'1Ηζ, СБСЕ) δ 7.85 (ά, 1=2.4 Ηζ, 1Η), 7.78 (ά, 1=2.4 Ηζ, 1Η), 4.16 (1, 1=6.4 Ηζ, 2Η), 2.67 (т, 2Η), 2.61 (ά, 1=7.2 Ηζ, 2Η), 0.97 (т, 1Η), 0.63 (т, 2Η); 0.26 (т, 2Η) Соединение 314 можно получать из соединения 314В способами, описанными в примере 16. М3 (Е3); т^=558.2 [М+Н]+. ОТЬС Тг: 1.95ν мин.
Исследование биологической активности.
Соединения, приведенные в качестве примеров, проверяли на ингибирование ГОО активности. Методики и результаты экспериментов приведены ниже.
Анализ ГОО на кинуренин с использованием человеческих клеток ГОΟ1/ΗЕΚ293.
Человеческие клетки ГОΟ1/ΗЕΚ293 засевали при плотности 10000 клеток на 50 мкл в лунке на среду КРМ1/не содержащую фенола красного, которая включает 10% РВ3, в 384-луночном планшете для тканевых культур с черными стенками и прозрачным дном (МаНтх Тсс1ию1од11^ ЬЬС). Затем в каждую лунку добавляли 125 нл раствора с определенной концентрацией соединения, используя автоматизированную систему дозирования жидкостей ЕСИО. Клетки инкубировали 20 ч при температуре в термостате 37°С с 5% СО2.
Реакцию с соединением прекращали, добавляя трихлоруксусную кислоту (3щта-АИпс11) до конечной концентрации 0.2%. Планшет с клетками инкубировали при 50°С еще в течение 30 мин. В новом 384-луночном планшете с прозрачным дном смешивали равные объемы супернатанта (20 мкл) и 0.2% (вес./об.) раствора реагента Эрлиха (4-диметиламинобензальдегида, 3щта-АИпс11) в ледяной уксусной кислоте. Затем этот планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Оптическую плотность считывали при длине волны 490 нм на планшет-ридере Ξηνίδίοη.
Значения 1С50 для соединений рассчитывали, используя значение, полученное в результате стандартной обработки с помощью 500 нМ эталона, как 100%-ное ингибирование, а результат обработки БМ3О в отсутствие соединения - как ингибирование 0%.
Реагенты: клетки Ηο1;·ι (АТСС, ССЬ-2).
ΙΡΝ§ (К&Б, 28-ΙΡ-100) ресуспендировали с концентрацией 10 мкг/мл в РВ3 с 0.1% В3А 30% ТСА.
Реагент Эрлиха (2% вес./об. раствор п-диметиламинобензальдегида в ледяной уксусной кислоте).
Набор для анализа пролиферации нерадиоактивных клеток в водном растворе Се11ТИег96™ Ациеош Νοη-Ε;·ιάίο;κΙίνο Се11 РтоИЕетаНоп Αδδау, МТ3 (Рготеда, Са1 # 05430).
Линии клеток и условия культивирования.
Линии раковых клеток Ηώ получали от Американской коллекции типовых культур. Клетки хранили в не содержащей фенола красного среде КРМ11640 с высоким содержание глюкозы и Ь-глутамина (1пу11тодеп), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (РВ3; 1пуЦтодеп). Клеточные культуры инкубировали при 37°С, 5% СО2 и влажности 100%.
Обработка клеток и анализ на кинуренин.
Клетки Ηώ засевали на 96-луночные планшеты (40000 клеток на лунку) и оставляли для адгезии на 5-6 ч. Затем к клеткам добавляли носитель (БМ3О) или ингибитор ГОО в максимальной дозе 30 мкМ (в 3-кратном разведении вплоть до 1.5 нМ). Для стимуляции экспрессии ГОО к клеткам сразу же добавляли человеческий рекомбинантный ΙΡΝ-γ (К&Б, 28-ΙΡ-100) с конечной концентрацией 100 нг/мл. Затем обрабатываемые клетки инкубировали в течение 20 ч при 37°С. По окончании инкубирования, через 20 ч, реакцию прекращали, добавляя в каждую лунку 30% ТСА. Планшеты инкубировали 30 мин при 50°С, чтобы гидролизовать Ν-формилкинуренин до кинуренина. Клетки центрифугировали 10 мин при 2400 об/мин 100 мкл супернатанта переносили в новые 96-луночные плоскодонные планшеты и смешивали со 100 мкл реагента Эрлиха. Полученный раствор инкубировали 10 мин при КТ. Оптическую плотность/поглощение при 490 нм считывали на планшет-ридере 3рес1гаМах 384 (Мо1еси1аг ^еν^сеδ).
- 111 029126
Результаты анализов ГОО в приведенной ниже таблице.
№ примера НЕК человека ШО1 (1С50, мкМ) Ингибирова ние кинуренина в ЬЕ группе (1С50, мкМ) Не1а кинуренин (1С50, мкМ)
1 6.18 2.42
2 0.56 0.07 0.06
3 4.81 3.38
4 0.03
5 1.83 1.01 0.12
6 0.73
7 0.75 0.32 0.11
8 0.03 0.01
9 0.03
10 0.72
11 0.16
12 0.82
13 0.03
14 0.60
15 0.38
16 0.03 0.03
17 0.20
18 0.31
19 0.03 0.02
20 0.17
21 0.15
22 5.92Е-03 0.02
23 0.13
24 0.08
- 112 029126
25 0.16
26 0.65
27 0.85
28 0.25
29 0.03 0.03
30 0.02 9.95Е-03
31 0.02 0.04
32 0.01 9.47Е-03
33 0.11
34 0.17
35 0.10
36 0.02 0.03
37 0.13
38 0.21
39 0.05
40 0.13
41 0.43
42 0.62 0.34 0.09
43 10.00 0.44
44 0.49
45 0.39 0.15
46 0.54 0.32 0.05
47 0.54
48 1.23
- 113 029126
49 2.63 0.59
50 0.90
51 0.83
52 1.27
53 2.18
54 2.54 0.51
55 0.11
56 0.13
57 0.39 0.13
58 0.77 0.24
59 0.88
60 1.15 0.31
61 0.31
62 0.53 0.14
63 1.60 1.61 0.39
64 0.64 0.18
65 0.63 0.20
66 1.59 0.82
67 0.58
68 0.49
69 6.19 2.09
70 0.39
71 0.18
72 0.38
- 114 029126
73 2.97 1.57 0.84
74 0.52 0.40
75 0.55 0.37
76 2.04 0.60
77 2.33 0.78 0.33
78 0.08
79 0.42 0.13 0.06
80 0.13
81 0.32 0.13
82 0.84
83 1.19 0.21
84 0.16
85 0.11
86 0.23
87 0.28
88 0.13
89 0.12
90 0.26
91 0.25
92 0.24
93 0.62
94 3.06 0.17
95 0.26
96 0.18
- 115 029126
97
98 0.16
99 0.22
100 0.47
101 1.01
102 0.22
103 1.31 0.47 0.09
104 0.10
105 0.37
106 0.47
107 0.32
108 0.72
109 0.60
110 2.05 0.13
111 0.43 0.18
112 1.05 0.37
113 1.66 0.88 0.69
114 0.12 0.10 0.02
115 0.24 0.20 0.05
116 0.79 0.78 0.10
117
118 1.06 0.92
119 0.78
120 0.26 0.43 0.08
- 116 029126
121 0.39 0.11
122 0.66 0.25 0.08
123 0.68 0.73 0.16
124 0.82 0.14
125 0.73 0.17
126 0.76 0.19
127 3.29 2.43 0.49
128 0.25 0.04
129 0.29 0.30 0.07
130 0.48 0.12
131 0.77 0.77 0.16
132 1.46 0.99
133 1.83 0.59
134 1.39
135 5.17 2.24
136 0.07 0.14 0.02
137 2.43
138 2.34 0.39
139 2.64 0.68
140 3.85 0.97
141 0.42 0.33 0.05
142 0.38 0.16 0.04
143 0.53 0.20 0.05
144 0.51 0.15
- 117 029126
145 1.59 0.79 0.28
146 0.58 0.27
147 1.32 0.46
148 2.42 0.49 0.26
149 2.05 0.53
150 7.19 0.71
151 1.12 0.30 0.06
152 0.45 0.29 0.05
153 0.92 0.53 0.04
154 0.54 0.14
155 0.45
156 0.68 0.64
157 3.68 2.12
158 4.06 0.86
159 3.47 0.87
160 1.32
161 0.24 0.05
162 2.24 1.25
163 0.47 0.16
164 0.33 0.28
165 0.46 0.39
166 3.63 1.30
167 3.81 1.67
168 0.66 0.24
- 118 029126
169 2.34 0.66
170 2.23 0.81
171 0.31 0.09
172 1.92 1.28
173 3.07 1.63
174 0.32 0.28
175 2.58 1.48
176 0.28 0.09
177 0.42 0.20
178 1.74 0.89
179 0.21
180 0.27 0.15
181 0.74 0.09
182 1.05
183 0.69
184 1.10
185 0.68 0.16
186 1.13
187 2.33 0.86
188 1.83 0.87
189 1.24 0.36
190 0.45 0.17
191 1.21 0.34
192 1.44 0.37
- 119 029126
193 1.16 0.25
194
195 1.86
196
197 0.20
198 1.49
199 0.09
200 1.52
201 8.15 0.78
202 1.69
203 0.50
204 1.25
205 0.85
206 3.35 0.85
207 1.23
208
209 1.74
210 1.54
211 1.63
212 1.07
213 2.56 0.93
214 0.15
215 1.83 0.30
216 1.09
- 120 029126
217 1.25
218 0.65
219
220 0.93
221 1.01
222 1.63
223 7.50 2.64
224 7.50 1.02
225 7.65 2.90 0.57
226 9.19 0.79
227 10.00 0.93
228 пиН 0.42
229 7.50 1.89
230 7.50 1.81
231 0.72
232 7.50 1.80
233 7.50 2.89
234 1.85
235 1.43
236
237 0.80
238 10.00 0.44
239 1.02
240 0.54
- 121 029126
241 1.04
242 1.15
243 1.82
244 0.84
245 6.58 2.25 0.25
246 3.94 0.70
247 1.34
248 1.49
249 2.55
250 1.06
251 0.74
252 0.66
253 1.10
254 1.62 1.16 0.35
255 0.37
256 0.31
257 1.25 0.44
258 2.25
259 2.21
260 5.59
261 0.42
262 4.56
263
264 0.58
- 122 029126
265 3.46
266 2.15
267 0.39
268 0.69
269 1.10
270 0.02
271 0.03
272 0.10
273 0.04
274 3.51
275 1.74
276 0.69
277 0.03
278 0.04
279 0.65
280 0.19
281 0.82
282 1.38
283 0.06 0.03
284 6.49Е-03 5.56Е-03
285 0.14
286 0.47
287 4.49Е-03 3.25Е-03
288 0.02 7.26Е-03
- 123 029126
289 0.05 9.83Е-03
290 1.49
291 0.73
292 3.35
293 4.88
294 0.52
295 0.05
296
297 0.09 0.05
298 0.03 0.03
299 0.10
300 0.14
301 0.21
302 0.10
303 0.16
304 0.14
305 0.82
306 5.45
307 0.04
308 0.86
309 0.09
310 1.72
311 0.20
312 0.08
- 124 029126
313 0.61 0.09
314 2.36
315 0.08
316 0.04 0.04
317 0.33
318 0.32
319 0.09 0.05
320 0.22
321 0.03 0.01
322 0.46
323 0.06 0.04
324 1.07
325 2.97
326 0.13
327 0.31
328 0.13
329 1.66
330 0.29
331 0.81 0.52
332 0.18
333 1.48 1.03
334 16.67 0.38
335 0.34
336 1.11 0.76
337 7.50 2.26
338 87.93
339 6.18 2.42
- 125 029126
1. Соединение формулы (I)

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    где обозначает СК4,
    V обозначает СН;
    Υ обозначает СК6;
    Θ обозначает фенил, замещенный радикалами К1, К2, К3, или пиридин-3-ил, замещенный карбокси;
    К1 обозначает Н, СООН, мезилкарбамоил, трифторсульфониламино;
    К2 обозначает Н, хлор, фтор, трифторметил, С1-С2-алкокси, тетразол-5-ил;
    К3 обозначает Н, МеО;
    К4 обозначает Н, Ме;
    К6 обозначает Н, бром, 1-фенилпроп-2-енил, пропил, бензил, бут-2-енил, 4,4,4-трифторбут-1-енил, 4,4,4-трифторбут-2-енил, 4,4-дифторбута-1,3-диенил, 4,4,4-дифторбутил, 3-фенилпроп-2-енил, 3-фенилпропил, циклопропил, циклопропилметил, пентил, пент-2-енил;
    К7 обозначает фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из хлора, фтора, С1-С4алкила, метокси, трифторметила, циклопропила, пропаргила; С3-С7-алкила, бензила, нафтила, 1,2,3,4тетрагидронафт-5-ила, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ила, индан-4-ила, циклогексила, необязательно замещенного метилом или двумя атомами фтора, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ила, циклопропилметила, 3,3,3-трифторпропила, 1-фенил-4,4,4-трифторбутила, необязательно замещенного в кольце атомом хлора, 1-(о-хлорфенил)бутила, 1-циклогексилпентила, 3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропила, 1-фенил С3-С5-алкила, тетрагидропиран-4-ила;
    К8 обозначает фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из брома, хлора, фтора, циано, С1-С4-алкила, трифторметила, трифторметокси, метокси, дифторметокси, диметиламино, циклопропила; С2-С4-алкила, пропаргила, циклогексила, индан-5-ила,
    и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где обозначает СК4;
    V обозначает СН;
    Υ обозначает СК6;
    К4 обозначает Н;
    К6 обозначает Н, бром, пропил, бут-2-енил, 4,4,4-трифторбут-1-енил, 4,4,4-трифторбут-2-енил,4,4дифторбута-1,3-диенил, 4,4,4-дифторбутил, циклопропил, циклопропилметил, пентил, пент-2-енил,
    и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где ©обозначает фенил, замещенный К1, К2, К3, и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где К1 обозначает СООН;
    К2 обозначает Н, хлор, фтор, трифторметил, С1-С2-алкокси;
    К3 обозначает Н или МеО,
    и/или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение формулы (II)
    где Υ обозначает СК6;
    К1 обозначает СООН, мезилкарбамоил, трифторсульфониламино; К2 обозначает Н, трифторметил, С1-С2-алкокси;
    К3 обозначает Н, МеО;
    К4 обозначает Н;
    К5 обозначает Н;
    - 126 029126
    К6 обозначает Н, 1-фенилпроп-2-енил, пропил, бензил, бут-2-енил, 4,4,4-трифторбут-1-енил, 4,4,4трифторбут-2-енил, 4,4-дифторбута-1,3-диенил, 4,4,4-дифторбутил, 3-фенилпроп-2-енил, 3-фенилпропил, циклопропил, циклопропилметил, пентил, пент-2-енил;
    К7 выбран из фенила, возможно замещенного 1-2 радикалами, выбранными из хлора, фтора, С1-С4алкила, метокси, трифторметила, циклопропила, пропаргила; С3-С7-алкила, бензила, нафтила, 1,2,3,4тетрагидронафт-5-ила, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафт-5-ила, индан-4-ила, циклогексила, необязательно замещенного метилом или двумя атомами фтора, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ила, циклопропилметила, 3,3,3-трифторпропила, 1-фенил-4,4,4-трифторбутила, необязательно замещенного в кольце атомом хлора, 1-(о-хлорфенил)бутила, 1-циклогексилпентила, 3-(морфолин-4-ил)-1-фенилпропила, 1-фенил С3-С5-алкила, тетрагидропиран-4-ила;
    К8 обозначает фенил, возможно замещенный 1-2 радикалами, выбранными из брома, хлора, фтора, циано, С1-С4-алкила, трифторметила, трифторметокси, метокси, дифторметокси, диметиламино, циклопропила; С2-С4-алкила, пропаргила, циклогексила, индан-5-ила,
    и/или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
  6. 6. Соединение по п.5, где К1 обозначает СООН;
    К2 обозначает Н или СН3О;
    К3 обозначает Н или СН3О,
    и/или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения онкологического заболевания (рака), вирусных инфекций, депрессии, отторжения трансплантата или аутоиммунного заболевания.
  9. 9. Применение по п.8, где указанное онкологическое заболевание (рак) выбрано из рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака яичника, рака шейки матки, рака почки, рака головы и шеи, лимфомы, лейкоза и меланомы.
  10. 10. Способ лечения онкологического заболевания (рака), вирусных инфекций, депрессии, отторжения трансплантата или аутоиммунного заболевания у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 и/или его фармацевтической соли.
  11. 11. Способ по п.10, дополнительно включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества антивирусного агента, химиотерапевтического агента, иммунодепрессанта, проведение лучевой терапии, введение противоопухолевой вакцины, антивирусной вакцины, проведение терапии цитокинами и/или введение ингибитора тирозинкиназы до введения, одновременно с введением или после введения соединения.
  12. 12. Способ ингибирования активности индоламин-2,3-диоксигеназы, включающий осуществление контакта указанной индоламин-2,3-диоксигеназы с соединением по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой солью.
EA201690027A 2013-07-01 2014-07-01 Ингибиторы ido EA029126B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361841448P 2013-07-01 2013-07-01
PCT/US2014/044992 WO2015002918A1 (en) 2013-07-01 2014-07-01 Ido inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690027A1 EA201690027A1 (ru) 2016-06-30
EA029126B1 true EA029126B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=51257587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690027A EA029126B1 (ru) 2013-07-01 2014-07-01 Ингибиторы ido

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9765018B2 (ru)
EP (1) EP3016932B1 (ru)
JP (1) JP2016528197A (ru)
CN (1) CN105473550B (ru)
BR (1) BR112015032595A8 (ru)
CA (1) CA2916615A1 (ru)
EA (1) EA029126B1 (ru)
ES (1) ES2719327T3 (ru)
MX (1) MX2015017486A (ru)
WO (1) WO2015002918A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54750B1 (sr) 2010-10-26 2016-10-31 Mars Inc Borati kao inhibitori arginaze
NO2694640T3 (ru) 2011-04-15 2018-03-17
CA2905452A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido)
EA029126B1 (ru) 2013-07-01 2018-02-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы ido
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
JP6478991B2 (ja) * 2013-07-11 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
WO2016186967A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Gilead Sciences, Inc. Benzimidazole and imadazopyridine carboximidamide compounds having activity as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
CA2992238A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A therapeutic agent for a tumor comprising an ido inhibitor administered in combination with an antibody
NZ736978A (en) 2015-07-24 2019-06-28 Newlink Genetics Corp Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan
JP6775010B2 (ja) * 2015-09-24 2020-10-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
US10472336B2 (en) * 2015-09-24 2019-11-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2017133258A1 (zh) * 2016-02-04 2017-08-10 西华大学 1h-吲唑类衍生物及其作为ido抑制剂的用途
US11752131B2 (en) 2016-02-19 2023-09-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity
WO2017192844A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2017192811A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
BR112018072669A2 (pt) * 2016-05-12 2019-02-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, composição farmacêutica, método para tratamento uma doença ou condição que se beneficiaria da inibição de ido1, e, uso de um composto ou sal
CA3037387A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
AU2017382405B2 (en) 2016-12-22 2021-12-16 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
CN110191709A (zh) 2017-01-17 2019-08-30 德州大学系统董事会 可用作吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸双加氧酶抑制剂的化合物
WO2018195649A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Alberta Research Chemicals Inc. Substituted tetrahydropyridine derivatives as ido-1 inhibitors and uses thereof
CN110709255B (zh) 2017-06-08 2021-08-06 日本曹达株式会社 记录材料及化合物
MX2020007066A (es) 2018-01-05 2020-09-09 Dicerna Pharmaceuticals Inc Reduccion de la expresion de beta-catenina e ido para potenciar la inmunoterapia.
CN110092750B (zh) 2018-01-29 2023-07-21 北京诺诚健华医药科技有限公司 五氟硫烷基取代的酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN110526898A (zh) 2018-05-25 2019-12-03 北京诺诚健华医药科技有限公司 3-吲唑啉酮类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
EP3823604A4 (en) 2018-07-17 2022-03-16 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS USEFUL AS INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND/OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE INHIBITORS
US20210355113A1 (en) * 2018-07-23 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
WO2020023355A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN111153846B (zh) * 2020-01-17 2021-08-31 中国药科大学 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
AU2022228701A1 (en) 2021-03-05 2023-09-14 Universität Basel Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070259910A1 (en) * 2004-12-06 2007-11-08 Aventis Pharma S.A. Substituted Indoles, Compositions Containing Them, Method for the Production Thereof and Their Use
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2413418A1 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Joseph B. Santella Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
GB0806794D0 (en) * 2008-04-15 2008-05-14 Ludwig Inst Cancer Res Therapeutic compounds
EP2654758B1 (en) * 2010-12-22 2017-04-19 Idogen AB A composition comprising at least two compounds which induces indolamine 2,3-dioxygenase (ido), for the treatment of an autoimmune disorder or immune rejection of organs
WO2014150646A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Ido inhibitors
EA029126B1 (ru) 2013-07-01 2018-02-28 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы ido
AR094537A1 (es) 2013-11-07 2015-08-12 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS DE PIRIDILO SUSTITUIDOS CON ALQUILAMIDA ÚTILES COMO MODULADORES DE LAS RESPUESTAS DE IL-12, IL-23 Y/O IFNa

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070259910A1 (en) * 2004-12-06 2007-11-08 Aventis Pharma S.A. Substituted Indoles, Compositions Containing Them, Method for the Production Thereof and Their Use
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eduard Dolusic et al.: "Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors: a patent review (2008-2012)", Expert opinion on therapeutic patents, vol. 23, no. 10, 1 October 2013 (2013-10-01), pages 1367-1381, XP55118624, ISSN: 1354-3776, DOI:10.1517/13543776.2013.827662, the whole document *
Lancellotti S. et al.: "Biochemical Properties of Indoleamine 2,3-dioxygenase: From Structure to Optimized Design of Inhibitors", Current medicinal chemistry, bentham science publishers, NL, vol. 18, no. 15, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 2205-2214, XP002726706, ISSN: 0929-8673, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20160137595A1 (en) 2016-05-19
ES2719327T3 (es) 2019-07-09
EP3016932B1 (en) 2019-02-27
CA2916615A1 (en) 2015-01-08
WO2015002918A1 (en) 2015-01-08
BR112015032595A2 (pt) 2017-07-25
CN105473550A (zh) 2016-04-06
BR112015032595A8 (pt) 2018-01-23
MX2015017486A (es) 2016-03-21
EA201690027A1 (ru) 2016-06-30
JP2016528197A (ja) 2016-09-15
CN105473550B (zh) 2019-02-15
US9765018B2 (en) 2017-09-19
EP3016932A1 (en) 2016-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029126B1 (ru) Ингибиторы ido
US10544099B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
TWI537259B (zh) 吡啶酮衍生物
CA2981660A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
EA028424B1 (ru) Ингибиторы ido
US8404687B2 (en) Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
US20160022619A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido)
EA029981B1 (ru) Ингибиторы ido
EA018484B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EA016108B1 (ru) [2,6]нафтиридины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
JP2022532195A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ阻害剤及びその製造方法と応用
CN112292374B (zh) 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
TW201702226A (zh) 尿素衍生物或其醫藥上可接受鹽
JP2023527242A (ja) Ａｘｌ阻害剤であるピリミジン系化合物
US20230357219A1 (en) Preparation of biaryl ring-linked aromatic heterocyclic derivative as immunomodulator and use thereof
JP2015533778A (ja) がんの治療のための新規フェニル−ピリジン／ピラジンアミド
WO2022095909A1 (zh) 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
KR20180085814A (ko) 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법
CN115427407A (zh) 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途
US20210147419A1 (en) BRD4 inhibitor as well as a preparative method and use thereof
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
CN106795173B (zh) 作为ftl3和jak抑制剂的大环n-芳基-2-氨基-4-芳基-嘧啶聚醚的衍生物
CN105712992A (zh) 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN116655655A (zh) 四并环化合物及其药物组合物和应用
CN112759594B (zh) 取代的吡唑并嘧啶类tam抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU