EA029981B1 - Ингибиторы ido - Google Patents

Ингибиторы ido Download PDF

Info

Publication number
EA029981B1
EA029981B1 EA201690306A EA201690306A EA029981B1 EA 029981 B1 EA029981 B1 EA 029981B1 EA 201690306 A EA201690306 A EA 201690306A EA 201690306 A EA201690306 A EA 201690306A EA 029981 B1 EA029981 B1 EA 029981B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
halogen
membered
nitrogen
Prior art date
Application number
EA201690306A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690306A1 (ru
Inventor
Джэй А. Маркуалдер
Стивен П. Сейтц
Джеймс Аарон Балог
Аудрис Хуан
Дэвид К. Уилльямс
Либин Чэнь
Сунил Кумар Мандал
Шефали Сривастава
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201690306A1 publication Critical patent/EA201690306A1/ru
Publication of EA029981B1 publication Critical patent/EA029981B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые модулируют или ингибируют ферментативную активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), фармацевтическим композициям на их основе и к применению указанных соединений для лечения пролиферативных расстройств, таких как рак, вирусные инфекции и/или аутоиммунные заболевания.

Description

Изобретение относится к соединениям общей формулы (Ι) или их фармацевтически приемлемым солям, которые модулируют или ингибируют ферментативную активность индоламин-2,3диоксигеназы (ΙΌΟ), фармацевтическим композициям на их основе и к применению указанных соединений для лечения пролиферативных расстройств, таких как рак, вирусные инфекции и/или аутоиммунные заболевания.
029981
Перекрёстная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США Νο. 61/870,371, поданной 27 августа 2013 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение, в общем, относится к соединениям, которые модулируют или ингибируют ферментативную активность индоламин-2,3-диоксигеназы (ГОО), фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения пролиферативных расстройств, таких как рак, вирусные инфекции и/или аутоиммунные заболевания, с использованием соединений по настоящему изобретению.
Уровень техники
Триптофан представляет собой аминокислоту, которая имеет существенное значение для клеточной пролиферации и выживания. Он необходим для биосинтеза нейромедиатора серотонина, синтеза кофактора никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌ) и является важным компонентом в ответе иммунной системы ("ускользание от иммунного ответа"), на опухоли. Истощение уровней триптофана ассоциируется с негативным влиянием на пролиферацию и функцию лимфоцитов и снижением реакции иммунной системы. Фермент индоламин-2,3-диоксигеназа (ГОО) сверхэкспрессируется во многих опухолях человека. ГОО катализирует начальную, скорость-лимитирующую стадию в превращении триптофана в Νформилкинуренин. Кроме того, ГОО вовлечен в неврологические и психиатрические расстройства, включая аффективные расстройства, а также другие хронические заболевания, характеризующиеся активацией ГОО и деградацией триптофана, такие как вирусные инфекции, например, СПИД, болезнь Альцгеймера, рак, включая Т-клеточный лейкоз и рак толстой кишки, аутоиммунные заболевания, заболевания глаз, такие как катаракта, бактериальные инфекции, такие как болезнь Лайма, и стрептококковые инфекции.
В соответствии с этим, средство, которое является безопасным и эффективным для ингибирования функции ГОО, может быть важным дополнением при лечении пациентов с заболеваниями или патологическими состояниями, вызываемыми активностью этого фермента.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и/или их фармацевтически приемлемым солям, их стереоизомерам или таутомерам, к способам модулирования или ингибирования ферментативной активности ГОО и к способам лечения различных заболеваний с использованием указанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для получения соединений по настоящему изобретению, и/или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров, или их таутомеров.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и одно или более из соединений по настоящему изобретению, и/или их фармацевтически приемлемые соли, или их стереоизомеры, или их таутомеры.
Соединения по изобретению, и/или их фармацевтически приемлемые соли, или их стереоизомеры, или их таутомеры могут быть использованы для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, ассоциированных с ингибированием ферментативной активности ГОО, таких как рак, вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания и другие болезни.
Соединения по настоящему изобретению, и/или их фармацевтически приемлемые соли, или их стереоизомеры, или их таутомеры могут быть использованы в терапии.
Соединения по изобретению, и/или их фармацевтически приемлемые соли, или их стереоизомеры, или их таутомеры могут быть использованы для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или расстройств, ассоциированных с ферментативной активностью ГОО.
Соединения по настоящему изобретению, и/или их фармацевтически приемлемые соли, или их стереоизомеры, или их таутомеры могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями по изобретению, и/или их фармацевтически приемлемыми солями, или их стереоизомерами, или их таутомерами, или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
I. Соединения по изобретению
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где
- 1 029981
представляет собой СК4 или Ν,
V представляет собой СК5 или N и Υ представляет собой СК6 или Ν;
Θ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный от 5- до 7членный моноциклический гетероарил;
К1 представляет собой СООН, необязательно замещенный гетероциклил, -ΝΗδθ2Κ20,
ξ II I
€ΟΝΗ8Ο2Κ2
^ΟΝΗ^ΟΚ22 или -§Ο2ΝΗ^Κ23;
К2 и К3 независимо представляют собой Н, галоген, необязательно замещенный С1 -С6-алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси или необязательно замещенный ^С1-С6алкил)2;
К4, К5 и К6 независимо представляют собой Н, галоген, ΟΝ, ОН, необязательно замещенный С1-С6алкил или необязательно замещенный С1-С6-алкокси;
К7 и К8 независимо представляют собой Н, необязательно замещенный С1 -С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С^С6-алкокси, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный дидейтеро-С1-С10-алкил, необязательно замещенный С2-С10-алкинил, необязательно замещенный от 5- до 7-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный от 8- до 10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный арил С1-С6-алкил, арилсульфонил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил или необязательно замещенный С5-С8-циклоалкенил, при условии, что только один из К7 и К8 представляет собой Н, или К7 и К8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного от 5- до 10-членного моноциклического или бициклического гетероциклического кольца, или необязательно замещенного от 5- до 7-членного моноциклического гетероарильного кольца;
К9 представляет собой необязательно замещенный арил; необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный от 5- до 7-членный моноциклический гетероцикло, необязательно замещенный от 7- до 10-членный бициклический гетероцикло, необязательно замещенный от 5- до 7-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный от 8- до 10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный С1-С6алканоилокси от 5- до 7-членный моноциклический гетероарил, К24 СО-, необязательно замещенный С1С6-алкокси, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил или необязательно замещенный С5-С8-циклоалкенил;
К20 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил, СЩСР3, СР3 или СР2СР3;
21
К21 представляет собой необязательно замещенный С1-С6 алкил или необязательно замещенный С3С8-циклоалкил;
К22 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил или необязательно замещенный С2-С6-алкинил;
К23 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил или необязательно замещенный С2-С6-алкинил;
К24 представляет собой необязательно замещенный арил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкиларил, арил-С1-С6-алкил(гидрокси) или необязательно замещенный С1-С6-алкил;
и/или его стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии со вторым аспектом изобретение относится к соединению Формулы (I) в пределах объема первого аспекта, где
представляет собой СК4;
V представляет собой СК5;
Υ представляет собой СК6 или Ν;
К4 представляет собой Н или галоген;
К5 представляет собой Н или галоген и К6 представляет собой Н или галоген;
и/или его стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к соединению Формулы (I) в пределах объема первого или второго аспектов, где
представляет собой фенил или от 5- до 6-членный моноциклический гетероарил, и/или его стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с четвёртым аспектом изобретение относится к соединению Формулы (I) в пределах объема первого, второго или третьего аспектов, где
представляет собой
- 2 029981
и/или его стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с пятым аспектом изобретение относится к соединению Формулы (I) в пределах объема первого, второго, третьего или четвертого аспектов, где
К1 представляет собой СООН, необязательно замещенный гетероциклил, -ΝΗδΟ2Κ20,
с—С — С Н—ЗОаС^ алкил
? ° ™ , -ΟΟΝΗδΟ2Κ21 или -ΟΟΝΗΟΟΟΚ22;
К2 представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С1-С6-алкил или необязательно замещенный С1-С6-алкокси; и
К3 представляет собой Н или С1-С6-алкил;
и/или его стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с шестым аспектом изобретение относится к соединению Формулы (I) в пределах объема любого из с первого по пятый аспектов, изложенных выше, где
К1 представляет собой СООН, необязательно замещенный гетероциклил, -ΝΗδΟ2ίΉ3,
-С-СН-ЗО2СН3
о см или ^ΟΝΗδΟ2Κ21;
где К21 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил или СР3;
К2 представляет собой Н, СН3, С2Н5, СН3О, СРЮ, Р или С1 и
К3 представляет собой Н, СН3 или С2Н5;
и/или его стереоизомеру, таутомеру или фармацевтически приемлемой соли.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению Формулы (I) в пределах объема любого из с первого по шестой аспектов, изложенных выше, где К7 и К8 независимо представляют собой необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный дидейтеро-С1-С6-алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкилфенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, необязательно замещенный от 5- до 6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный от 7- до 10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный арил С1-С6-алкил, фенилсульфонил, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, или от 5- до
6- членный моноциклический гетероарил-С1-С6-алкил,
или К7
и К 8
взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием
(a) от 7- до 10-членного бициклического гетероциклического кольца, которое является необязательно замещенным фенил-С1-С6-алкильной группой, или
(b) от 5- до 7-членного моноциклического гетероциклического кольца, которое является необязательно замещенным 1 или 2 С1-С6-алкильными группами, фенилом, С1-С6-алкил-замещенным от 5- до 7членным моноциклическим гетероарилом, и/или 1 или 2 галогруппами; или
(c) от 5- до 7-членного моноциклического гетероарила, который является необязательно замещенным С1-С6-алкилом.
К9 представляет собой необязательно замещенный арил; необязательно замещенный С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный С1-С6-алкокси, необязательно замещенный С1-С6-алкиларил, необязательно замещенный С1-С6-алкоксиарил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил С1-С6-алкил, необязательно замещенный от 5- до 7-членный моноциклический гетероцикло, необязательно замещенный от 7- до 10-членный бициклический гетероцикло, необязательно замещенный от 5- до 6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный от 8- до 10-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный С1-С6-алканоилокси, от 5- до
7- членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный С2-С6-алкенил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил или необязательно замещенный С5-С8циклоалкенил, С2-С6-алкиниларил, С2-С6-алкинилоксиарил, от 5- до 6-членный гетероариларил, 5- или 6членный гетероциклоарил, С3-С8-циклоалкиларил или С1-С6-алканоил и/или его фармацевтически приемлемой соли, его таутомеру или его стереоизомеру.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к соединению Формулы (II)
- 3 029981
где
Υ представляет собой СК6 или Ν;
Г А } 1 2 3
θ' представляет собой фенил, замещенный К и необязательно замещенный К и/или К , или Θ представляет собой от 5- до 7-членный моно циклический гетероарил, замещенный К1 и необязательно замещенный К2 и/или К3;
К1 представляет собой СООН, необязательно замещенный тетразол-5-ил, -ΝΗδΘ2Κ2'
•С—СН—8О2С1«Свж>1К11л
° ™ или ^ΘΝΗδΘ^21;
К20 представляет собой С1-С6-алкил или СР3;
К21 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил или СР3;
К2 представляет собой Н, С1-С6-алкил, галоген, необязательно замещенный С1-С6-алкокси или Ν(ΟιС6-алкил)2,
К3 представляет собой Н, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси или галоген;
К4 представляет собой Н, галоген или С1-С6-алкил;
К5 представляет собой Н, галоген или С1-С6-алкил;
К6 представляет собой Н или галоген;
К7 и К8 независимо представляют собой Н, необязательно замещенный С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил, фенилсульфонил, дидейтеро-С1-С6алкил, необязательно замещенный С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил-С1С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкинил, необязательно замещенный от 5- до 7-членный моноциклический гетероцикло, необязательно замещенный от 7- до 10-членный бициклический гетероцикло, необязательно замещенный С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, от 5-до 7-членный моноциклический гетероарил-С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил или С5-С8-циклоалкенил,
при условии, что только один из К7 и К8 представляет собой Н,
и где необязательные заместители на К7 и К8, где это возможно, представляют собой 1 или 2 группы, независимо выбранные из гидрокси, необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, галогена, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного С3-С8циклоалкила, от 5- до 7-членного моноциклического гетероарила или от 5- до 7-членного моноциклического гетероциклического кольца; или К7 и К8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием необязательно замещенного от 5- до 7-членного моноциклического гетероциклического кольца, необязательно замещенного от 7- до 10-членного бициклического гетероциклического кольца, необязательно замещенного от 5- до 7-членного моноциклического гетероарильного кольца, необязательно замещенного от 5- до 7-членного моноциклического гетероарил-замещенного от 5- до 7членного моноциклического гетероциклического кольца, или С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкилзамещенного от 7- до 10-членного бициклического гетероциклического кольца;
К9 представляет собой Н, С1-С10-алкил, арил, необязательно замещенный фенил, С1-С6-алкилфенил, необязательно замещенный С1-С6-алкоксифенил, ди-С1-С6-алкилфенил, дигало(С1-С6-алкил)фенил, С2С6-алкинилфенил, необязательно замещенный от 5- до 7-членный моноциклический гетероарил, от 7- до 10-членный бициклический гетероарил, С3-С8-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил, С2-С6алкинилоксифенил, С2-С6-алкинил-С1-С6-алкоксифенил, от 5- до 7-членный моноциклический гетероарилфенил, ди-С1-С6-алкиламинофенил, С1-С6-алкилсульфониламинофенил, от 5- до 7-членный моноциклический гетероциклофенил, С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенил-С1-С6-алкилкарбонил, фенил-С1-С6-алкил или С1-С6-алкилкарбонил; и/или его фармацевтически приемлемой соли, его таутомеру или его стереоизомеру.
Согласно дополнительному аспекту изобретение относится к соединению Формулы (II) в пределах объема восьмого аспекта, где
Υ представляет собой СК6;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или Р;
К6 представляет собой Н, Р, или С1;
© представляет собой фенил; К1 представляет собой СООН,
- 4 029981
К2 представляет собой Н, СН3, СН3О, СР3О, С2Н5, С1 или Р;
К3 представляет собой Н или Р;
К7 и К8 независимо представляют собой Н, СН3, С2Н5, С3Н7, п-С4Н9, 1-С3Н7, 1-С4Н9, 1-С4Н9,
или К7 и К8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием
К9 представляет собой
- 5 029981
- 6 029981
и/или его фармацевтически приемлемой соли, его таутомеру или его стереоизомеру.
В другом аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из приведенных в качестве примеров примеров в пределах объема предыдущих аспектов, его фармацевтически приемлемой соли, таутомеру или стереоизомеру.
В другом аспекте изобретение относится к соединению, выбранному из любого перечня подгрупп соединений в пределах объема любого из указанных выше аспектов.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ΙΌΟ < 1500 нМ.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ΙΌΟ < 250 нМ.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ΙΌΟ < 50 нМ.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ΙΌΟ < 20 нМ.
В соответствии с другим вариантом осуществления соединения по изобретению обеспечивают величины 1С50 человеческой ΙΌΟ < 10 нМ.
II. Другие варианты осуществления изобретения
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей одно или более соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, таутомер или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, таутомера или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к получению соединения по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, таутомера или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемых соли, стереоизомера, таутомера или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики различных видов рака, вирусных инфекций и/или аутоиммунных заболеваний, включающий введение пациенту, который нуждается в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по изобретению и/или его фармацевтически
- 7 029981
приемлемых соли, стереоизомера или таутомера, в отдельности или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством, таким как химиотерапевтическое средство или ингибитор сигнальной трансдукции.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или таутомеру для применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному лекарственному препарату, содержащему соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер и дополнительное(-ые) терапевтическое(-ие) средство(-а) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному лекарственному препарату, содержащему соединение по настоящему изобретению и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер и дополнительное(-ые) терапевтическое(-ие) средство(-а) для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии и/или в профилактике многих болезней или расстройств, ассоциируемых с ферментативной активностью ГОО.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от или подверженного медицинскому состоянию, которое чувствительно к ферментативной активности ГОО. Можно подвергать лечению целый ряд медицинских состояний. Способ заключается во введении пациенту терапевтического количества композиции, содержащей соединение, описанное в данной заявке, и/или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер или таутомер. Например, соединения, описанные в данной заявке, могут быть использованы для лечения или профилактики вирусных инфекций, пролиферативных заболеваний (например, рака) и аутоиммунных болезней.
Применение в терапевтических целях
Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут использоваться для лечения или профилактики любого заболевания или патологических состояний, которые связаны с ферментативной активностью ГОО. Они включают вирусные и другие инфекции (например, кожные инфекции, инфекции желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевыводящих путей, мочеполовые инфекции, системные инфекции), пролиферативные заболевания (например, рак) и аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, волчанка). Соединения и фармацевтические композиции могут быть введены животным, предпочтительно, млекопитающим (например, домашним животным, кошкам, собакам, мышам, крысам) и более предпочтительно людям. Для доставки соединения или фармацевтической композиции пациенту может быть использован любой способ введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или фармацевтическая композиция вводится перорально. В других вариантах осуществления соединение или фармацевтическая композиция вводятся парентерально.
Соединения по настоящему изобретению могут модулировать активность фермента индоламин-2,3диоксигеназы (ГОО). Под термином "модулировать" подразумевается способность увеличивать или уменьшать активность фермента или рецептора. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в способах модулирования ГОО посредством контактирования фермента с любым одним или несколькими из соединений или композиций, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы ГОО. В других вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для модулирования активности ГОО в клетке или у индивидуума, нуждающегося в модулировании активности фермента, путем введения модулирующего (например, ингибирующего) количества соединения по изобретению.
Соединения по изобретению могут ингибировать активность фермента индоламин-2,3диоксигеназы (ГОО). Например, соединения по изобретению могут быть использованы для ингибирования активности ГОО в клетке или у индивидуума, нуждающегося в модулировании активности фермента, путем введения ингибирующего количества соединения по изобретению.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам ингибирования деградации триптофана в системе, содержащей клетки, экспрессирующие ГОО, такие как ткани, живой организм или клеточная культура. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам изменения (например, увеличения) внеклеточных уровней триптофана у млекопитающего путем введения эффективного количества соединения, предложенной здесь композиции. Методы измерения уровней триптофана и деградации триптофана являются обычными в данной области. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам ингибирования иммуносупрессии у пациента, такой как ГОО-опосредованная иммуносупрессия, путем введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанных здесь. ГОО-опосредованная иммуносупрессия ассоциируется, например, с раком, ростом опухоли, метастазами, с вирусной инфекцией и вирусной репликацией. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения заболеваний, ассоциированных с активностью или экспрессией, включая аномальную активность и/или сверхэкспрессию ГОО у индивидуума (например, пациента), путем введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. Примеры заболеваний
- 8 029981
могут включать любое заболевание, расстройство или патологическое состояние, которое прямо или косвенно связаны с экспрессией или активностью фермента ГОО, такой как повышенная экспрессия или аномальная активность. ГОО-ассоциированное заболевание может также включать любое заболевание, расстройство или патологическое состояние, которое может быть предотвращено, облегчено или излечено путем модулирования активности фермента. Примеры ГОО-ассоциированных заболеваний включают рак, вирусную инфекцию, такую как ВИЧ-инфекция, гепатит С, депрессию, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, травмы, возрастные катаракты, последствия трансплантации органов (например, отторжение трансплантата) и аутоиммунные заболевания, включая астму, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, аллергическое воспаление, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и системную красную волчанку.
Используемый здесь термин "клетка" относится к клетке ίη νίίτο, ех νίνο или ίη νίνο. В некоторых вариантах осуществления изобретения клетка ех νίνο может быть частью образца ткани, удаленной из организма, такого как организм млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления изобретения клетка ίη νίίτο может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления изобретения клетка ίη νίνο представляет собой клетку, живущую в организме, таком как организм млекопитающего. Используемый здесь термин "контактирование" относится к сведению вместе указанных фрагментов в системе ίη νίίτο или в системе ίη νίνο. Например, "контактирование" фермента ГОО с соединением по изобретению включает введение соединения по настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему ГОО, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент ГОО.
Термин "ингибитор ГОО" относится к соединению, способному ингибировать активность индоламин-2,3-диоксигеназы (ГОО) и таким образом реверсировать ГОО-опосредованную иммуносупрессию. Ингибитор ГОО может ингибировать ГОО1 и/или ГОО2 (ГЛООШ). Ингибитор ГОО может быть обратимым или необратимым ингибитором ГОО. "Обратимый ингибитор ГОО" представляет собой соединение, которое обратимо ингибирует активность фермента ГОО либо на каталитическом сайте, либо вне каталитического сайта, и "необратимый ингибитор ГОО" представляет собой соединение, которое необратимо разрушает активность фермента ГОО посредством образования ковалентной связи с ферментом.
Виды рака, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, рак головного мозга, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак молочной железы, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак крови, рак легких и рак костей. Примеры таких видов рака включают нейробластому, карциному кишечника, такую как карциному прямой кишки, карциному толстой кишки, синдром семейного аденоматозного полипоза и наследственный неполипозный колоректальный рак, карциному пищевода, лабиальную карциному, карциному гортани, карциному гортаноглотки, карциному языка, карциному слюнной железы, карциному желудка, аденокарциному, медуллярную карциному щитовидной железы, папиллярную карциному щитовидной железы, карциному почки, почечную паренхиматозную карциному, карциному яичников, карциному шейки матки, карциному тела матки, карциному эндометрия, карциному хориона, карциному поджелудочной железы, карциному предстательной железы, карциному яичек, карциному молочной железы, карциному мочевыводящих путей, меланому, опухоли головного мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома, и периферические нейроэктодермальные опухоли, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому Беркитта, острый лимфолейкоз (ЛЬЕ), хронический лимфолейкоз (СЬЬ), острый миелоидный лейкоз (ЛМЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), Т-клеточный лейкоз взрослых, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому ГОБВСЪ). гепатоцеллюлярную карциному, карциному желчного пузыря, бронхиальную карциному, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному лёгкого, множественную миелому, базалиому, тератому, ретинобластому, хороидальную меланому, семиному, рабдомиосаркому, краниофарингиому, остеосаркому, хондросаркому, леймиосаркому, липосаркому, фибросаркому, саркому Юинга и плазмоцитому.
Таким образом, согласно другому варианту осуществления изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания, предоставляя пациенту, нуждающемуся в этом, соединение или композицию по настоящему изобретению. Примеры таких аутоиммунных заболеваний включают, но не ограничиваются ими, диффузную болезнь соединительной ткани, такую как ревматоидный артрит, системную красную волчанку, Синдром Шарпа, СРЕ§Т-синдром (кальциноз, синдром Рейно, пищеводную дискинезию, телеангиэктазию), дерматомиозит, васкулит (Болезнь Вегенера) и синдром Шегрена, почечные заболевания, такие как синдром Гудпасчера, быстро-прогрессирующий гломерулонефрит и мембранопролиферативный гломерулонефрит II типа, эндокринные заболевания, такие как диабет типа-1, аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (ЛРЕСЕО), аутоиммунный паратиреоз, злокачественная анемия, недостаточность гонады, идиопатическая болезнь Аддисона, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото и первичная микседема, кожные заболевания, такие как пузырчатка обыкновенная, буллезный пемфигоид, герпес беременных, врожденный буллезный эпидермолиз и мультиформная эритема, заболевания печени, такие как первичный билиарный цирроз печени, аутоиммунный холангит, аутоиммунный гепатит типа 1, аутоиммунный гепатит типа 2, первичный склерозирующий холангит, ней- 9 029981
рональные заболевания, такие как рассеянный склероз, злокачественная миастения, миастенический синдром Ламберта-Итона, приобретенная нейромиотомия, синдром Гийена-Барре (синдром МюллерФишера), синдром мышечной скованности, мозжечковая дегенерация, атаксия, опсо-миоклональный синдром, сенсорная нейропатия и ахалазия, болезни крови, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), инфекционные заболевания с ассоциированными аутоиммунными реакциями, такие как СПИД, малярия и болезнь Шагаса. Одно или несколько дополнительных фармацевтических средств или способов лечения, таких как, например, противовирусные средства, химиотерапевтические или другие противораковые средства, иммунные усилители, иммунодепрессанты, облучение, противоопухолевые и противовирусные вакцины, цитокинотерапия (например, Ш2 и ОМ-С8Р), и/или ингибиторы тирозинкиназы, необязательно, могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению для лечения ГОО-ассоциированных заболеваний, расстройств или патологических состояний. Эти средства могут быть объединены с соединениями по настоящему изобретению в одноразовой лекарственной форме, или эти средства могут быть введены одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства включают, например, алкилирующие средства (включая, без ограничения, мустаргены, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урамустин, хлорметин, циклофосфамид (СУТОХАИ®), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
В случае лечения меланомы, подходящие средства для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают дакарбазин (ЭТ1С), необязательно, вместе с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, такими как кармустин (ВСЫИ) и цисплатин; "Дартмутский режим", который состоит из ЭТ1С, ВСЫИ, цисплатина и тамоксифена; комбинацию цисплатина, винбластина, ЭТ1С. темозоломида или УЕКУОУ'™. Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с препаратами, используемыми при иммунотерапии, в том числе с цитокинами, такими как интерферон альфа, интерлейкин-2 и фактор некроза опухоли (ТИР), при лечении меланомы.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть использованы в комбинации с вакцинотерапией при лечении меланомы. Противомеланомные вакцины в некоторых отношениях похожи на противовирусые вакцины, которые используются для профилактики заболеваний, вызванных вирусами, таких как полиомиелит, корь и эпидемический паротит. Ослабленные клетки меланомы или части клеток меланомы, называемые антигенами, могут быть введены пациенту, чтобы стимулировать иммунную систему организма для уничтожения клеток меланомы.
Меланомы, которые поражают только руки или ноги, также можно лечить с помощью комбинации лекарственных средств, включающей одно или более соединений по настоящему изобретению, с использованием техники гипертермической изолированной перфузии конечности. Этот протокол лечения временно отделяет кровообращение в конечности, вовлеченной в патологический процесс, от остального тела. При этом в артерии, питающие конечность, инъецируются высокие дозы химиотерапии, обеспечивая тем самым высокие дозы в области опухоли и не подвергая внутренние органы таким дозам, которые в противном случае могли бы вызвать серьезные побочные эффекты. Обычно текучая среда нагревается до температуры 102 до 104°Р. Препарат, который наиболее часто используется в этой химиотерапевтической процедуре, представляет собой мелфалан. Эта процедура может быть выполнена с другим препаратом, который называется фактор некроза опухоли (ТИР).
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозин-дезаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства, кроме того, включают, например, некоторые природные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, Ара-с, паклитаксел (Тахо1), митрамицин, деоксико-формицин, митомицин-с, Ь-аспарагиназа, интерфероны (особенно ΙΡΝ-α), этопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические средства включают навельбин, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоскафин и дролоксафин.
Подходящими также являются цитотоксические средства, такие как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; противогормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур и гемопоэтические факторы роста.
Другие противораковые средства включают препараты моноклональных антител, такие как трасту- 10 029981
зумаб (ΗΕΚΤΕΡΊΊΝ®), антител к ко-стимулирующим молекулам, таким как СТЬА-4, 4-1ВВ и ΡΌ-1, или антител к цитокинам (ГЬ-10 или ТСР-β).
Другие противораковые средства включают также препараты, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты хемокиновых рецепторов, включая ССК2 и ССК4.
Другие противораковые средства включают также препараты, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или восприимчивые к переносу Т-клеток.
Противораковые вакцины включают дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК вакцины и рекомбинантные вирусы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может необязательно включать по меньшей мере один ингибитор трансдукции сигнала (8Т1). "Ингибитор сигнальной трансдукции " является средством, которое избирательно ингибирует одну или несколько жизненно важных стадий сигнальных путей в нормальной функции раковых клеток, приводя тем самым к апоптозу. Подходящие 8Т1§ включают, но не ограничиваются ими, следующие: (ί) ингибиторы киназы Ьсг/аЫ (кластерный регион точечного разрыва Абельсона), такие как, например, 8Т1 571 (СЬЕЕУЕС®); (ίί) ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (ЕСЕ), такие как, например, ингибиторы киназы (ΙΚΕδδΑ®, δδΙ-774) и антитела (1тс1опе: С225 |Со1бк1ет с1 а1., С1ш. Сапсег Кек., 1:1311-1318 (1995)], и АЬдетх: АВХ-ЕСЕ); (ίίί) ингибиторы рецепторов Ьег-2/пеи, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы (ЕГО), такие как, например, Ь-744,832 (КоЬ1 е1 а1., Ναι. Меб., 1(8):792-797 (1995)); (ίν) ингибиторы киназ семейства Ак1 или пути Ак1. такие как, например, рапамицин (см., например, 8екиНс е1 а1., Сапсег Кек., 60:3504-3513 (2000)); (ν) ингибиторы клеточного цикла киназы, такие как, например, флавопиридол и иСЫ-О1 (см., например, БаикуШе, Сшт. Меб. СЬет. ΑπΙί-Сапс. АдеШк, 3:47-56 (2003)); и (νί) ингибиторы фосфатидил инозитол киназы, такие как, например, ЬУ294002 (см., например, У1а1юк е1 а1., ί. Βίο1. СЬет., 269:5241-5248 (1994)). В качестве альтернативы, по меньшей мере, один §Т1 и по меньшей мере один ингибитор ГОО могут быть представлены в отдельных фармацевтических композициях. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере один §Т1 могут быть введены пациенту одновременно или последовательно. Другими словами, по меньшей мере один ингибитор ГОО может быть введен первым, по меньшей мере один §ГО может быть введен первым, или по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере один §Т1 могут быть введены в одно и то же время. Кроме того, когда используются более чем один ингибитор ГОО и/или §Т1, соединения могут быть введены в любом порядке.
Настоящее изобретение дополнительно включает фармацевтическую композицию для лечения хронической вирусной инфекции у пациента, содержащую по меньшей мере один ингибитор ГОО, необязательно по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство и, необязательно, по меньшей мере одно противовирусное средство в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции могут включать по меньшей мере один ингибитор ГОО по настоящему изобретению в дополнение по меньшей мере к одному рекомендованному (известному) ГОО ингибитору. В конкретном варианте осуществления, по меньшей мере, один из ингибиторов ГОО в фармацевтической композиции выбирается из группы, состоящей из соединений Формул (I) и (II).
Также настоящее изобретение относится к способу лечения хронической вирусной инфекции у пациента путем введения эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство могут быть введены пациенту одновременно или последовательно. Другими словами, по меньшей мере один ингибитор ГОО может быть введен первым, по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство может быть введено первым или по меньшей мере один ингибитор ГОО и по меньшей мере один §ГО могут быть введены в одно и то же время. Кроме того, когда используется более чем один ингибитор ГОО и/или химиотерапевтическое средство, соединения могут вводиться в любом порядке. Подобным образом, любое противовирусное средство или §ГО также могут вводиться в любой момент относительно с введением ингибитора ГОО.
Хронические вирусные инфекции, которые можно лечить с помощью настоящей комбинаторной схемы лечения, включают, но не ограничиваются ими, заболевания, вызванные: вирусом гепатита С (ВГС), вирусом папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), вирусом ветряной оспы, вирусом Коксаки, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечательно, что паразитарные инфекции (например, малярию) также можно лечить с помощью указанных выше способов, при этом общепризнанные соединения для лечения паразитарных заболеваний, необязательно, добавляются вместо противовирусных препаратов.
Еще в одном варианте осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один ингибитор ГОО по настоящему изобретению, могут вводиться пациенту для предупреждения артериального рестеноза, например, после баллонной эндоскопии или установки стента. В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один таксан (например, паклитаксел (Тахо1); см., например, 8сЬе11ег е1 а1., СпсиШюп, 110:810814 (2004)).
- 11 029981
Подходящие противовирусные средства, которые предполагается использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут содержать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙδ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙδ), ингибиторы протеазы и другие противовирусные препараты.
Примеры подходящих ΝΚΤΙδ включают зидовудин (ΑΖΤ); диданозин (661); зальцитабин (66С); ставудин (641); ламивудин (ЗТС); абакавир (1592И89); адефовир дипивоксил [бис(РОМ)-РМЕА]; лобукавир (ВМ8-180194); ВСН-10652; эмитрицитабин [(-)-РТС]; бета-Ь-РП4 (также обозначаемый бета-Ь-Э4С и имеющий наименование бета-Ь-2',3'-диклеокси-5-фторцитидин); ΌΑΡΌ, (-)-бета-О-2,6-диаминпурин диоксолан; и лоденозин (Ρ66Α). Типичные подходящие ΝΝΚΤΙδ включают невирапин (В1-КС-587); делавирадин (ВНАР, И-90152); эфавиренц (ΌΜΡ-266); ΡΝυ-142721; ΑΟ-1549; МКС-442 (1-(этокси-метил)-5-(1метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион); и (+)-каланолид А Щ§С-675451) и В. Типичные подходящие ингибиторы протеазы включают саквинавир (Ко 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-639); нелфавир (ΑΟ-1343); ампренавир (141А94); лазинавир (ВМ8-234475); ΌΜΡ-450; ВМ§2322623; АВТ-378; и ΑΟ-1549. Другие противовирусные средства включают гидроксимочевину, рибавирин, 1Ь-2, 1Ь-12, пентафузид и ¥188ит ΡΐΌφαΙ Νο.11607.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим наборам, подходящим например, для лечения или профилактики ΙΌΘ-ассоциированных заболеваний или расстройств, ожирения, диабета и других заболеваний, упомянутых в данном документе, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Такие наборы при необходимости могут дополнительно включать один или более различных общепринятых компонентов фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры, что будет вполне очевидно для специалиста в данной области техники. Инструкции, либо в виде вкладышей, либо в виде этикеток, указывающие, какие количества компонентов следует вводить, рекомендации по введению и/или рекомендации по смешиванию компонентов также могут быть включены в набор.
Комбинированная терапия предназначена для того, чтобы охватить введение этих терапевтических препаратов в последовательном порядке, то есть, когда каждое терапевтическое средство вводится в разное время, также как и введение этих терапевтических препаратов, или, по меньшей мере, двух из этих терапевтических препаратов по существу одновременное. По существу, одновременное введение можно осуществить, например, путем введения субъекту единичной дозированной лекарственной формы, имеющей фиксированное соотношение каждого терапевтического средства, или в виде кратных единичных дозированных лекарственных форм для каждого из терапевтических средств. Последовательное или, по существу, одновременное введение каждого терапевтического средства может быть осуществлено с помощью любого подходящего способа, включая, но, не ограничиваясь ими, оральный, внутривенный, внутримышечный способы, и посредством прямой абсорбции через слизистую оболочку тканей. Терапевтические средства могут быть введены одним и тем же путем или разными путями. Например, первое терапевтическое средство выбранной комбинации может быть введено посредством внутривенных инъекций, в то время как другие терапевтические средства этой комбинации могут быть введены перорально. В качестве альтернативы, например, все терапевтические средства могут вводиться перорально, или все терапевтические средства могут вводиться посредством внутривенной инъекции. Комбинированная терапия также может охватывать введение терапевтических средств, как описано выше, в виде дополнительной комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозные способы лечения (например, хирургическую операцию или лучевую терапию). В случае, если комбинированная терапия дополнительно содержит немедикаментозное лечение, это немедикаментозное лечение может быть проведено в любое подходящее время до тех пор, пока достигается положительный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозных методов терапии. Например, если в соответствующих случаях положительный эффект все же достигнут, тогда немедикаментозная терапия временно отодвигается от введения терапевтических средств, возможно на дни или даже недели.
Фармацевтические композиции и дозирование
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений Формулы I с добавлением одного или более фармацевтически приемлемых носителей (вспомогательных веществ) и/или разбавителей и, необязательно, одного или более дополнительных терапевтических средств, описанных выше.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в любой из областей применения, описанных здесь, любыми подходящими способами, например, вводиться перорально, с помощью таблеток, капсул (каждая из которых включает составы с замедленным высвобождением или с определенным временем высвобождения), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий (включая наносуспензии, микро-суспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропов и эмульсий; сублингвально; буккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или посредством инфузионной техники (например, в виде стерильных инъецируемых
- 12 029981
водных или неводных растворов или суспензий); назально, включая введение к носовым перегородкам, посредством ингаляции в виде спрея; местно, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в форме суппозиториев. Они могут быть введены отдельно, но обычно вводятся с фармацевтически приемлемым носителем, выбранным на основе определенного способа введения и стандартной фармацевтической практики.
Выражение "фармацевтически приемлемый" применяется здесь для обозначения соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые по результатам тщательной медицинской оценки являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерного с разумным соотношением польза/риск.
Выражение "фармацевтически приемлемый носитель", использованное в настоящем документе, означает фармацевтически приемлемый продукт, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, формообразующее средство, вспомогательное средство (например, скользящее вещество, тальковая магнезия, стеарат кальция или цинка или стерическая кислота), или материал для инкапсулирования растворителя, участвующий в переносе или транспортировке соединения у субъекта от одного его органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не наносящим вреда пациенту.
Выражение "фармацевтическая композиция" относится к композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к среде, обычно принятой в данной области техники для доставки биологически активных веществ животным, в частности млекопитающим, включающей, например, вспомогательное вещество, наполнитель или носитель, такой как разбавители, консерванты, наполнители, средства, регулирующие текучесть жидкости, вещества, улучшающие распадаемость таблеток, смачивающие средства, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые добавки, ароматизирующие добавки, антибактериальные средства, противогрибковые средства, смазывающие вещества и дозирующие вещества, в зависимости от характера способа введения и лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители разрабатываются с учетом ряда факторов, хорошо известных обычному специалисту в данной области техники. Они включают без ограничений: тип и природу активного средства, входящего в состав композиции; субъекта, которому должна быть введена композиция, содержащая это активное средство; предполагаемый способ введения композиции; и клиническое показание, подлежащее воздействию. Фармацевтически приемлемые носители включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, при этом такие дополнительные ингредиенты, включаются в композицию по разным причинам, например, для стабилизации активного средства, в качестве связующих веществ, и другим причинам, хорошо известным обычному специалисту в данной области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, находятся в различных легкодоступных источниках, таких как, например, А11еп Ь. V. 1г. е! а1. Кетш§1ои: ТЬе 8с1епсе аиб Ргаейее о£ РЬагтаеу (2 Уо1ите8), 22пб ЕбИюи (2012), РЬагтасеиЬеа1 Рге88.
Режим дозирования соединений по настоящему изобретению, конечно, варьируется в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и его образ действия и способ введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинские показания и масса пациента; природа и степень симптомов; характер сопутствующего лечения; частота процедур; способ введения, почечная и печеночная функции пациента и желаемый эффект.
В соответствии с общими рекомендациями суточное пероральное дозирование каждого активного ингредиента при использовании для показанного воздействия будет колебаться в диапазоне от около 0.001 до около 5000 мг в сутки, предпочтительно от около 0.01 до около 1000 мг в сутки и наиболее предпочтительно от около 0.1 до около 250 мг в сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0.01 до около 10 мг/кг/мин при постоянной скорости вливания. Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде однократной суточной дозы, или общая суточная доза может вводиться в виде раздельных доз два, три или четыре раза в сутки.
Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (все вместе именуемые в настоящем документе как фармацевтически приемлемые носители), соответствующим образом подобранными с учетом предполагаемого способа введения, например в виде пероральных таблеток, капсул, эликсиров и сиропов, и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 1 до около 2000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве около 0.1-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.
- 13 029981
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускается через сито 60 меш и упаковывается в желатиновую капсулу Νο. 1. Типичный препарат для инъекции изготавливается путем асептического помещения по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) во флакон с вакциной, асептической лиофилизации и герметизации. На момент применения содержимое флакона смешивается с 2 мл физиологического раствора для получения инъецируемой лекарственной формы.
Настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, одного или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, например, противораковым средством или другим фармацевтически активным материалом.
Независимо от выбранного способа введения соединения по настоящему изобретению, которые могут быть использованы в подходящей гидратной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению разрабатываются в виде фармацевтически приемлемых готовых лекарственных форм посредством обычных методов, известных специалистам в данной области техники.
Фактические уровни дозирования активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут варьироваться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композицию и способ введения, без проявления токсичности по отношению к пациенту.
Выбранный уровень дозирования зависит от множества факторов, включая активность конкретно используемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, способ введения, время введения, интенсивность экскреции или метаболизма конкретно используемого соединения, скорость и степень абсорбции, продолжительность лечения, наличие других лекарственных средств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации с конкретно используемым соединением, возраст, пол, массу, заболевание, общее состояние здоровья и предварительную историю болезни пациента, проходящего лечение, и подобные факторы, хорошо известные специалисту в данной области техники.
Врач или ветеринар, обладающий обычными знаниями в данной области, может легко определить и назначить эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с дозирования соединений по изобретению, используемых в фармацевтической композиции, на уровнях ниже, чем требуются для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозирование до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект. В общем, подходящая суточная доза соединения по изобретению будет таким количеством соединения, которое при самой низкой дозе является эффективным для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно зависит от факторов, описанных выше. Как правило, пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений по настоящему изобретению для пациента будут находиться в диапазоне от около 0.01 до около 50 мг на килограмм массы тела в сутки.
Если желательно, эффективная суточная доза активного соединения может вводиться в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более частей дозы, вводимых раздельно через соответствующие интервалы времени в течение суток, необязательно, в виде единичных дозированных лекарственных форм. В некоторых аспектах изобретения дозирование представляет собой одно введение в сутки.
Несмотря на то, что соединение по настоящему изобретению возможно вводить отдельно, предпочтительным является вводить соединение в виде фармацевтической композиции.
Определения
Если иное особо не оговаривается, любые термины в единственном числе могут также включать и множественное число.
Если иное не указано, любой гетероатом с ненасыщенной валентностью содержит атомы водорода, достаточные для насыщения валентности.
По всему тексту описания и формулы изобретения указанные химическая формула или название охватывают все стереоизомеры и оптические изомеры и их рацематы, если такие изомеры существуют. Если иное не указано, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы входят в объём настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры в случае наличия двойных связей С=С, двойных связей Ο=Ν, кольцевых систем и т.п. также могут быть представлены в соединениях, и все такие стабильные изомеры заявлены в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Е- и Ζ-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению также описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Заявленные соединения могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. Оптически активные формы могут быть получены путём разделения рацемических форм или путём синтеза из оптически активных исходных веществ. Все
- 14 029981
способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и их промежуточных соединений, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Когда получают энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть выделены обычными способами, например, при помощи хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий процесса, конечные продукты по настоящему изобретению получают или в свободной (нейтральной) форме, или в виде солей. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов входят в объём настоящего изобретения. Если это желательно, одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободная форма или кислая форма могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободную форму соединения или в другую соль; смесь изомерных соединений по изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободные формы и соли могут существовать в виде многочисленных таутомерных форм, в которых атомы водорода перенесены в другие фрагменты молекул, и химические связи между атомами в молекуле, соответственно, перегруппированы. Следует иметь в виду, что все таутомерные формы, если они существуют, включены в объём настоящего изобретения.
Когда указано, что заместитель является "необязательно замещённым", заместители выбираются, например, из таких заместителей как алкил, циклоалкил, арил, гетероцикло, галоген, гидрокси, алкокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, арилалкиламино, двузамещенные амины, в которых 2 заместителя аминогруппы выбраны из алкила, арила или арилалкила; алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенный алканоиламино, замещенный ариламино, замещенный аралканоиламино, тиол, алкилтио, арилтио, арилалкилтио, алкилтионо, арилтионо, арилалкилтионо, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, сульфонамидо, например, -8Ο2ΝΗ2, замещенный сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, например, -ί'.’ΘΝΗ2. замещенный карбамил, например, -СОМН-алкил, -СОМН-арил, -СΟNΗ-арилалкил или случаи, когда есть два заместителя у азота, выбранные из алкила, арила или арилалкила; алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, гуанидино, гетероциклил, например, индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил и тому подобное, и замещенный гетероциклил, если иное не определено. Для ясности и в соответствии со стандартной конвенцией в данной области символ ( используется в формулах и таблицах, чтобы показать связь, которая представляет собой точку присоединения фрагмента молекулы или заместителя к основе/ядру структуры.
Кроме того, для ясности, когда заместитель имеет тире (-), которое находится не между двумя буквами или символами; это используется, чтобы указать точку присоединения заместителя. Например, группа -ί'.’ΘΝΗ2 присоединена через атом углерода.
Кроме того, для ясности, когда в конце сплошной линии не показан заместитель, это указывает на то, что существует метильная (СН3) группа, присоединённая при помощи связи.
Используемый в данной заявке термин "алкил" или "алкилен" предназначен для включения как разветвлённых, так и линейных насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих определённое количество атомов углерода.
Например, "Ц-Сб-алкил" обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил).
Термин "алкенил" обозначает линейный или разветвлённый углеводородный радикал, содержащий одну или более двойных связи и обычно от 2 до 20 атомов углерода в цепи.
Например, "С2-С8-алкенил" содержит от двух до восьми атомов углерода. Алкенильные группы включают, например, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т. п.
Термин "алкинил" обозначает линейный или разветвлённый углеводородный радикал, содержащий одну или более тройных связей и обычно от 2 до 20 атомов углерода. Например, термин "С2-С8-алкинил" содержит от двух до восьми атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкильной группе. "С1-6-алкокси" (или алкилокси) включает группы С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкокси. Примеры алкоксильных групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Точно так же термин "алкилтио" или "тиоалкокси" относится к алкильной группе, определение которой дано выше, с указанным числом атомов углерода, присоединённых через серный мостик; например, к метил-δ- и этил-8-.
Термин "арил", сам по себе или в составе более крупного фрагмента, такой как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим всего от 5 до 15 кольцевых членов, при этом по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и каждое кольцо в этой системе содержит от трёх до семи членов. Согласно некоторым вариантам настоящего изобретения термин "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается ими, фенил, дифенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил и
- 15 029981
тетрагидронафтил. Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к алкильному остатку, присоединённому к арильному кольцу. Неограничивающие примеры включают бензил, фенетил и т.п. Конденсированные арилы могут быть соединены с другой группой или в соответствующем положении в циклоалкильном кольце, или в ароматическом кольце, например:
Стрелки, выходящие из кольцевой системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов в кольце.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам. С3-6 циклоалкил включает С3, С4, С5 и С6 циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвлённые циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, также включены в определение термина "циклоалкил". Термин "циклоалкенил" относится к циклическим алкенильным группам. С4-6- циклоалкенил охватывает С4, С5 и С6 циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкилу или замещённому циклоалкилу, соединённому с алкильной группой, присоединённой к карбазольному ядру соединения. Термин "галогенид" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Термин "галогенидалкил" включает как разветвлённые, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода, замещённые одним или более атомами галогена. Примеры галогенидалкилов включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогенидалкилов включают также "фторалкил", который охватывает как разветвлённые, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие указанное количество атомов углерода, замещённые одним или более атомами фтора.
Термин "галогеналкокси" или "галогеналкилокси" обозначает галогеналкильную группу, определение которой дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединённую через кислородный мостик. Например, "С1-6 галогеналкокси" включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 галогеналкоксильные группы. Примеры галогеналкоксильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" относится к галогеналкильной группе, определение которой дано выше, с указанным количеством атомов углерода, присоединённых через серный мостик; например, трифторметил-8- и пентафторэтил-8-.
Термин "бензил", используемый в данной заявке, относится к метильной группе, у которой один из атомов водорода замещён фенильной группой.
Используемый в данной заявке термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая группа" означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из Ν, О и 8; и включает любую полициклическую группу, в которой любое из перечисленных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены (то есть, N^0 и 8(0)р, где р равен 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещённым или незамещённым (то есть, N или ΝΚ, где К обозначает Н или другой заместитель, если он есть). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено через группу у любого гетероатома или через атом углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в данной заявке, могут быть замещёнными у атома углерода или у атома азота, если полученное соединение будет стабильным. Атом азота в гетероцикле может быть кватернизованным. Предпочтительно, если общее количество атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти атомы не являются соседними. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов 8 и О в гетероцикле не превышало 1. Когда используют термин "гетероцикл", подразумевают включение гетероарила.
Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил,
- 16 029981
1.2.4- оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Η-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6Η-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидозолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены соединения, содержащие конденсированные кольца и спиросоединения, например, вышеуказанные гетероциклы.
Используемый в данной заявке термин "бициклический гетероцикл" или "бициклическая гетероциклическая группа" означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5членный гетероарил, 6-членный гетероарил или бензольное кольцо, каждое из них конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо является 5- или 6-членным моноциклическим кольцом, насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным, и содержит 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензольным, когда второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена через боковую группу у любого гетероатома или атома углерода, что приводит к получению стабильной структуры. Бициклическая гетероциклическая группа, описанная в данной заявке, может быть замещённой у атома углерода или атома азота, если полученное соединение будет стабильным. Предпочтительно, чтобы, когда общее количество δ и О атомов в гетероцикле превышает 1, то эти гетероатомы не являлись смежными друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов δ и О в гетероцикле не превышало 1. Примеры бициклических гетероциклических групп представляют собой, но не ограничиваются ими, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил. Используемый в данной заявке термин "ароматическая гетероциклическая группа" или "гетероарил" означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводородные группы, которые включают по меньшей мере один гетероатом в кольце, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирролил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил,
1.2.4- тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Гетероарильные группы могут быть замещёнными и незамещёнными. Атом азота является замещённым или незамещённым (то есть, Ν или ΝΡ.. где К обозначает Н или другой заместитель, если он есть). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными (то есть, Ν^Ο и δ(Ο)ρ, где р равен 0, 1 или 2).
Мостиковые кольца также включены в определение гетероцикла. Кольцо с внутренним мостиком образуется, когда один или более, предпочтительно один-три атома (например, С, О, Ν или δ) соединяют два атома углерода или азота, которые не являются соседними. Примеры колец с внутренними мостиками включают, но не ограничиваются ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Следует отметить, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо содержит мостик, в этом мостике могут содержаться заместители, указанные для кольца.
Термин "гетероциклилалкил" относится к гетероциклилу или замещённому гетероциклилу, соединённому с алкильной группой, связанной с карбазольным ядром соединения.
Термин "противоион" используется для обозначения отрицательно заряженных фрагментов, таких как ионы хлорида, бромида, гидроксида, ацетата и сульфата, или положительно заряженных ионов, таких как натрий (Ыа+), калий (К+), аммоний (КпМИт +, где п=0-4 и т=0-4) и т.п.
Термин "электроноакцепторная группа" (БАС) относится к заместителю, который поляризует связь, смещая плотность электронов на себя и от других присоединённых атомов. Примеры ЕАС включают, но не ограничиваются ими, СР3, СР2СР3, ΟΝ, галоген, галогеналкил, ΝΟ2, сульфоновую группу, сульфоксидную группу, сложноэфирную группу, сульфонамидную группу, карбоксамидную группу, алкоксильную группу, алкоксиэфирную группу, алкенил, алкинил, ОН, С(О)алкил, СО2Н, фенил, гетероарил, -О-фенил и -О-гетероарил. Предпочтительные примеры ЕАС включают, но не ограничиваются ими, СР3, СР2СР3, СИ, галоген, δΟ2(^-4 алкил), ^ΝΗ(^-4 алкил), ΤΟΝίΟγ.·, алкил)2 и гетероарил. Более
- 17 029981
предпочтительные примеры Е\УС включают, но не ограничиваются ими, СР3 и ΟΝ.
Используемый в данной заявке термин "аминозащитная группа" означает любую группу, известную в области органического синтеза для защиты аминогрупп, которая является стабильной по отношению к агенту, восстанавливающему сложноэфирную группу, дизамещённому гидразину, К4-М и К7-М, нуклеофилу, гидразину, активатору, сильному основанию, затруднённому амину и циклизующему агенту. Такие аминозащитные группы, соответствующие этим критериям, включают те, которые перечислены в \УШ5. Р. С. М. апб Сгееие, Т.'ЭД'. Рго1есИпд Сгоирз ίη Огдашс 8уп1Ьез1з, 4Πι Εάίίίοη, \УПсу (2007) и ТЬе РерИбез: Апа1уз1з, 8уп1Ьез1з, Вю1оду, Уо1. 3, АсаЬепис Ргезз, №ν ΥοιΤ (1981), содержание которых включено в данную заявку посредством ссылки. Примеры аминозащитных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие группы: (1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и птолуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (СЬ/) и замещённые бензилоксикарбонилы, 1-(п-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Ртос); (3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Вос), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилановые группы, такие как триметилсилановая; (7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонильная и галогенид; и (8) алкильные группы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещённые алкильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилановые группы, такие как триметилсилановая группа.
Используемый в данной заявке термин "замещённый" означает, что по меньшей мере один атом водорода замещен группой, не являющейся водородом, при условии, что сохраняются нормальные валентности, и что замещение приводит к стабильному соединению. Кольцевые двойные связи, как используются здесь, являются двойными связями, которые образуются между двумя соседними атомами в кольце (например, С=С, С=N или Ν=Ν).
В тех случаях, в которых имеются атомы азота (например, амины) в соединениях по настоящему изобретению, они могут быть преобразованы в Ν-оксиды путем обработки окислителем (например, тСРВА и/или пероксидом водорода) с образованием других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, показанные и заявленные в формуле изобретения атомы азота считаются охватывающими как представленный азот, так и его Ν-оксидное (Ν О) производное.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любом компоненте или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Так, например, если группа, как показывают, замещена 0-3 К, указанная группа может быть необязательно замещена вплоть до трех групп К, и при каждом появлении К независимо выбран из определения группы К. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Когда связь с заместителем показана путем пересечения связи, соединяющей два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если заместитель перечислен без указания атома, с которым указанный заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Фраза "фармацевтически приемлемый" используется здесь для обозначения соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в пределах погрешности медицинской оценки, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и/или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. Как используется здесь, "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицируют путем образования его солей кислот или оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли исходного соединения, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтионовая, и тому подобные.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания
- 18 029981
или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей можно найти в КетшдХоп: ТНе §аепсе апй Ргасйсе о£ Рйагтасу, 22"'1 Εάίΐίοη, А11еп, Ь. V. 1г., Ей.; Рйагтасеийса1 Ргекк, Ьопйоп, ИК (2012), содержание которой включено в данное описание путем ссылки. Кроме того, соединения Формулы I могут иметь формы пролекарств. Любое соединение, которое будет преобразовано ίη У1уо для обеспечения биологически активного агента (например, соединение Формулы I) является пролекарством в пределах объема и сущности изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники. Примеры таких пролекарственных производных см.:
a) Випс1§аагс1, Н., еск, Оен§п о/ Ргос1ги§59 ΕΙδενΐβΓ (1985), апй ГОкМег, К. ег а1., еЛв.,
МаксхС ίη Епгуто1о£у, 112:309-396, Асайеппс Ргезы (1985);
b) ВипсЦгаагск Н.. СЬар1сг 5, 'Эечщп апд АррПсайоп оГ Ρΐ'οάπιθδ/' А Тех/коок о/ Оги§ αηά Реуек>ртеп(, рр. 113-191, Кго5§ааг0-Ьаг5еп. Р. е1 ак, ейз., Напуоой Асайегспс
РиЬНзЬегк (1991);
c) Випд^аагй, Η., ΑχΙν. Оги$ ОеИх. Κϋν., 8:1-38 (1992);
ά) Вип0£ааг6, Н. е1 ак, Λ Ρϊιαηη. Зек, 71:285 (1988);
е) Какеуа, Ν. е1 ак, Скет. Ркагт. Ви11.9 32:692 (1984); и
ί) Каийо, 1 (Ейког). Ргос1ги°5 αηά Таг§е1еВ ОеИхегу (Ме/коск αηά ΡηηείρΙβΣ ίη Ме(Иста1 СкепиМгу), Уо147, \У11еу-УСН, 2011.
Соединения, содержащие карбоксильную группу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, будучи гидролизованными в организме с образованием соединений Формулы I как таковых. Такие пролекарства предпочтительно вводить перорально, так как гидролиз, во многих случаях, имеет место преимущественно под действием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, когда сложный эфир сам по себе активен, или в тех случаях, когда происходит гидролиз в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений Формулы I включают С1-6алкил, С1-6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-6 алканоилокси-С1-6 алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), С1-6 алкоксикарбонилокси-С1-6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо1,3-диоксолен-4-ил)метил), и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в пенициллин- и цефалоспориновой области техники. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью обычных методик, известных в данной области техники.
Получение пролекарств хорошо известно из уровня техники и описано, например, в Κίη§, Ρ.Ό., ей., Мейюша1 СНепйкОу: Рйпар1ек апй Ргасйсе, ТНе Коуа1 8ос1е1у о£ СЬет1к1гу, СатЪййде, ИК (2пй еййюп, гергойисей, 2006); Тек1а, В. е1 а1., Нуйго1ук1к ίη Эгид апй Ргойглд Ме1аЬоПкт. СЬет1кйу, ВюсЬетНйу апй Еп7уто1оду, ^НА апй Уйеу^СН, ΖιιγΚΚ 5>\\й/ег1апй (2003); \УетшЙ1 С.О., ей., ТНе Ргасйсе о£ МейЮпа1 СЬет1к1гу, 3гй еййюп, Асайетю Ргекк, 8ап Эхедо, СА (2008).
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают 13С и 14С. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, в общем случае, могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в данном документе, с помощью соответствующего изотопно-меченого реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае.
Термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя, будь органическим или неорганическим. Эта физическая ассоциация включает образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда молекулы одного или более растворителей включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в упорядоченном расположении и/или неупорядоченном расположении. Сольват может содержать либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество молекул растворителя. "Сольват" охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты. Способы сольватации, как правило, известны в данной области. Используемый в данной заявке термин "пациент" относится к организмам, которые подвергаются лечению способами по настоящему изобретению. Такие организмы предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, млекопитающих (например, мышевидные, обезьяны, лошади, крупнорогатый скот, свиньи, псовые, кошачьи и т.п.) и наиболее предпочтительно относятся к человеку.
Используемый в данной заявке термин "эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, то есть, соединения по настоящему изобретению,
- 19 029981
которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который испрашивается, например, исследователем или врачом. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал такого количества, приводит к улучшенному лечению, заживлению, профилактике или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению скорости прогрессирования болезни или расстройства. Эффективное количество может быть введено в один или несколько приемов, применений или доз и не предназначено быть ограниченным конкретной композицией или способом введения. Этот термин также включает в свой объем количества, эффективные для повышения нормальной физиологической функции.
Как используется здесь, термин "лечение" включает любое воздействие, например уменьшение, снижение, модулирование, облегчение или устранение, которое приводит к улучшению состояния, заболевания, расстройства и т.п., или ослаблению их симптомов. Как используется здесь, термин "фармацевтическая композиция" относится к комбинации активного вещества с носителем, инертным или активным, что делает композицию особенно подходящей для диагностического или терапевтического использования ίη νίνο или ех νίνο.
Примеры оснований включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы Νν4+, где V представляет собой С1-4-алкил, и тому подобное.
Для терапевтического применения соли соединений по настоящему изобретению рассматриваются как фармацевтически приемлемые. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения.
Способы получения
Соединения по изобретению могут быть, например, получены способами, проиллюстрированными на следующих схемах, с использованием химических превращений, хорошо известных специалистам в данной области. Растворители, величины температур, давления и другие условия реакции легко могут быть выбраны средним специалистом в данной области. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть легко получены средним специалистом в данной области. Приведённые далее схемы являются иллюстративными и не ограничивают возможные способы, которые может выбрать специалист для получения описанных в данной заявке соединений. Различные способы являются очевидными для специалистов в данной области. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности или порядке для того, чтобы получить желаемое соединение(я). Кроме того, представление реакций на этих схемах в виде отдельных стадий не исключает их совместного выполнения, или проведения многих стадий в одном и том же реакционном сосуде, или проведения многих стадий без очистки или характеризации промежуточного соединения(ий). Кроме того, многие из соединений, полученных с помощью нижеописанных способов, могут быть дополнительно модифицированы с использованием обычной химии, хорошо известной специалистам в данной области. Все документы, процитированные здесь, включены сюда посредством ссылки в полном объеме.
Описание многих из таких химических превращений, применяемых согласно данному изобретению, можно найти в Зтйй, М.В. е1 а1., Магсй'к ЛЖапсед Οί^πηία Сйет181гу Кеасйопк, Месйашзтз, апд 5>1гис1иге. Ргйй Εάίΐίοη, ^|1еу-1п1ег5с1епсе. Νν ΥοιΊ< (2001) или в других стандартных публикациях в области синтетической органической химии. Некоторые превращения могут потребовать защиты реакционноспособных функциональных групп с помощью защитной группы (групп). Описание условий для введения, удаления и соответствия условиям реакции этих групп можно найти в Сгеепе, Τ.ν. е1 а1., Рго1есйуе Сгоирз ίη Ο^даη^с Зуййе818, ТЫгд Εάίΐίοη, ^11еу-1п1ег8с1епсе, №ν Υοά< (1999).
Ссылаясь на Схему 1, представленную ниже, обработкой соединений (ί), где X представляет собой галоген, такой как С1, Вг или I, и О представляет собой галоген аминами ΗΝΑβ8 и подходящим основанием в растворителе, таком как ТИР, ИМР, ΝΜΡ, диоксан или тому подобное, получали промежуточные соединения (ίί). Обычно требуется нагревание. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, алифатические третичные амины, карбонат натрия или калия, или избыток реакционного первичного или вторичного амина ΗΝΕ^Ρ8. Восстановление нитрогруппы в соединениях (ίί) с получением анилинов (ίίί) может быть осуществлено с помощью различных средств, включая каталитическое гидрирование и восстановление растворенными металлами в их различных формах. См. Живе, Η.Ο., Μοάет 8угг 1йейс КеасШ^, Зетонд Εάίίίοη, ν.Α. Вец)атш, Шс., Μеη1ο Рагк, Сай&гта, риЫ. (1972). Предпочтительный способ осуществления этого восстановления без удаления галогенового заместителя X включает перемешивание раствора соединения (й) во влажном спиртовом растворителе в присутствии кислоты, такой как хлорид аммония в присутствии мелкоизмельчённого цинка. Обработка анилинов (ίίί) изоцианатом (ίνη) приводит к получению соединений мочевины (ίν). Обычно эту реакцию проводят в
растворителе, таком как ΤΗΡ, при температуре между комнатной и температурой кипения растворителя. Связывание соединения (ίν) с арилбороновыми кислотами (ίνό) предпочтительно в условиях реакции Сузуки (см. Κούκ-ι, δ. е1 а1., Теί^айеά^οη, 58:9633-9695 (2002)) позволяет получить соединения Формулы I по изобретению. Обычно эту реакцию проводят путём нагревания галогенидсодержащего соединения и
- 20 029981
бороновой кислоты или её эфира при температуре от около 90 до около 98° С в присутствии основания, такого как водный раствор трёхосновного фосфата натрия или калия или карбоната калия в среде растворителя, такого как диоксан, ΌΜΡ, ТНР или ΝΜΡ, с применением катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или С12Рй(йррГ). Специалистам в области органической/медицинской химии известны многие варианты осуществления этой реакции, включая применение различных температур, растворителей, оснований, безводных условий, катализаторов, производных боронатов и заменителей галогенидов таких как трифлаты. Недавно сообщалось о сочетании чувствительных производных бороновой кислоты в мягких условиях. См. Κίπζοί Т. е! а1., 1. Ат. СНет. 8ос, 132(40):14073-14075 (2010). Похожие реакции сочетания при превращении соединений (ίν) и других промежуточных арилгалогенидов в соединения по изобретению, показанные на Схемах ниже, включают реакцию Хека (олефин) (1. Ат. СНет. 8ос, 96(4): 1133-1136 (1974)), реакцию Стилла (органостаннаны) (8уп1Нез13, 803-815 (1992)), реакцию Соногаширы (ацетилен) (8оподазЫга Κ. е! а1., ТеШаНейгоп Ьей., 16(50):4467-4470 (1975)) и реакцию Негиши (цинкорганическое соединение) (АЫпсЫтюа Ас!а, 38(3):71-78 (2005)).
Схема 1
На Схеме 2 показано получение соединений по изобретению Формулы I, сходное со Схемой 1, но с превращениями, осуществлёнными в другом порядке. На этой схеме показано сочетание по Сузуки или похожее сочетание промежуточного соединения (ίίί) с получением анилина (ν), который затем дериватизирован по реакции с изоцианатом (^а) с получением соединений по изобретению Формулы I.
Схема 3 иллюстрирует получение соединений Формулы I, когда сочетание по Сузуки или родственное сочетание применяется для Промежуточных соединений (ίί) с образованием Промежуточных соединений (νί). Восстановление в условиях, описанных выше, обеспечивает получение анилинов (ν), которые взаимодействуют с изоцианатами с получением соединений по изобретению Формулы I.
Схема 4 иллюстрирует способ получения соединений по изобретению Формулы I, когда бороновая кислота/её эфир или производные группы
нелегко подвергаются реакциям сочетания или не доступны коммерчески, или неприемлемы. Производные (ίίί) могут сочетаться с димерами боронатных эфиров, такими как бис(неопентилгликолят)диборон (νίί) при нагревании в среде растворителя, такого как ΌΜ8Θ, диоксан, толуол или ΌΜΡ, в присутствии такого основания, как ацетат калия, и катализатора, такого как С12Рй(йрр1), с получением арилборонатных эфиров (νίίί). Эти эфиры можно подвергать сочетанию по Сузуки или похожим сочетаниям, как описано выше, с получением Промежуточных соединений (ν). Функционализацией (ν), как описано выше, путём обработки Κ8Ν=6.'=Ο (^а) получают соединения по изобретению Формулы I.
- 21 029981
На Схеме 5 порядок стадий синтеза отличается от показанного на Схеме 4. Соответственно, арилборонатные эфиры (νίίί) функционализируют путем сочетания с Κ9Ν=Ο=Ο с получением амидов или мочевин-мочевин (х). В качестве альтернативы, (х) могут быть получены в условиях, показанных на Схеме 4 для (ίίί). Такие производные подвергаются сочетанию по Сузуки или похожему сочетанию с получением соединений по изобретению Формулы I.
На Схеме 6 показан дополнительный способ получения соединений по изобретению Формулы I. Обработка кислотой или сложным эфиром (χί) с первичными или вторичными аминами ΗΝΚ7Κ8 либо в избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как алифатический третичный амин, необязательно в присутствии растворителя, такого как ΏΜΡ или ΝΜΡ, при повышенной температуре позволяет получить аддукты (χίί). Сложные эфиры (χίί) могут быть омылены до соответствующих карбоновых кислот (χίίί) при различных условиях, известных специалистам в данной области техники. Обычно это осуществляется с помощью гидроксида щелочного металла (МОН) в водном растворе, предпочтительно, с органическим сорастворителем, таким как метанол или ТНР. Карбоновые кислоты (χίίί) могут быть превращены (путём обработки ΏΡΡΆ и третичным амином в качестве основания) в ацилазиды, которые перегруппируются (перегруппировка Кёртиса) при нагревании с образованием изоцианатов, которые могут быть захвачены спиртами К'ОН с образованием карбаматов (χίν). Специалисты в области органической/медицинской химии знакомы со множеством вариантов перегруппировки Кёртиса, которые используются для преобразования карбоновых кислот, таких как кислоты (χίίί), в карбаматы (χίν) или соответствующие амины (ίίί). Превращение карбаматов (χίν) в соответствующие анилины (χίί) осуществляется таким образом, который зависит от природы группы К'. Как правило, кислые условия (~4 М НС1 в диоксане или ~1:1 ТРА-СН2С12) используются для кислотно-лабильных карбаматов (К'=1-Ви). Бензильные карбаматы, как правило, расщепляются до соответствующих анилинов путем воздействия газообразного водорода в присутствии катализатора благородного металла, такого как Ρά или Ρΐ, или за счет гидрогенолиза с переносом фазы (8упШез13, 685 (1976) Способы превращения анилинов (ίίί) в соединения по изобретению Формулы I показаны на других схемах.
Схема 6
(χίν) (ίίί)
Схема 7 иллюстрирует получение соединений по изобретению Формулы I способом, аналогичным показанному на Схеме 6, при этом промежуточный изоцианат, образованный путем перегруппировки
- 22 029981
Кертиса, перехватывается амином Κ9ΝΗ2 с получением промежуточного производного мочевины (ίν). Промежуточное соединение (χν) затем превращается в соединения по изобретению Формулы I с использованием сочетания по Сузуки или похожего сочетания.
Как показано на Схеме 8, предшествующее промежуточное соединение анилина (ΐΐΐ) преобразуют в соответствующее производное мочевины (ίν). Сузуки или похожая реакция сочетания применяется для превращения этого промежуточного соединения в соединение по изобретению Формулы I.
Схема 9 описывает получение соединений по изобретению, начиная с диброманилина или родственных дигалогенидгетероциклов (хх), где каждый X и О представляют собой галоген. Введение группы ΝΗΟΟΝΗΚ9 осуществляется, как на приведенных выше Схемах, с получением диброммочевины (χχί). Это промежуточное соединение может подвергаться сочетанию по Сузуки или похожему сочетанию с менее затруднённым бромидом с получением промежуточного соединения (χχίί). В заключение, обработкой аминами ΗΝΚ7Κ8 и соответствующим катализатором, предпочтительно, в условиях по Бухвальду получают соединения по изобретению Формулы I.
Интермедиаты, полученные на Схемах, приведённых выше, могут подвергаться дальнейшей обработке для получения соединений по изобретению. Такие примеры показаны на следующих Схемах.
Схема 10 иллюстрирует превращение нитрилов (χχΐΐΐ) в промежуточные соединения тетразолов (χχίν), которые могут быть преобразованы в соединения по изобретению, как здесь описано. Обычно нитрил (χχΐΐΐ) получают способом, описанным выше (часто реакцией Сузуки с промежуточным соединением, таким как (ΐΐΐ), и нагреванием с азидом, таким как трибутилоловоазид, в среде растворителя, такого как толуол, при температуре кипения или вблизи неё). Соединения (χχίν) могут быть преобразованы в соединения по изобретению Формулы I или могут быть промежуточными соединениями, которые преобразуют в соединения по изобретению Формулы I с помощью способов, показанных на предыдущих Схемах. Этот способ может быть использован для получения гетероароматических производных тетразола в дополнение к показанным фенильным производным.
Схема 11 иллюстрирует превращение промежуточных соединений или соединений по изобретению в дополнительные промежуточные соединения или соединения по изобретению путем взаимопревращений функциональных групп. Соответственно, алкиловые эфиры (χχίχ) могут быть преобразованы в фенолы путём обработки кислотами Льюиса, такими как ВВг3, предпочтительно в среде растворителя, такого как СН2С12 или СН2С1СН2С1. Переалкилирование приводит к получению новых эфирных производных (ххх), в которых карбоксильная группа также была алкилирована. Альтернативно, фенолы могут быть алкилированы при помощи реакции Мицунобу (См. в: Китага 8\хату К.С. е! а1., "МЬзипоЪи апб Яе1а1еб КеасЬопк: Абхапсе апб АррПсаОопТ', СЬет. Вех., 109:2551-2651 (2009). Дальнейшее превращение приводит к получению производных карбоновых кислот (χχχί) или защищенных промежуточных соедине- 23 029981
ний, которые затем могут быть преобразованы в соединения по изобретению Формулы I. Реакцию омыления обычно осуществляют путем использования гидроксида щелочного металла в водных или смешанных водных/органических растворителях. Эта методика может быть использована для получения гетероароматических производных карбоновых кислот в дополнение к показанным фенильным производным.
Эти карбоновые кислоты, полученные на Схеме 11, могут быть дериватизированы (см. Схему 12) с получением ацилсульфонамидов (хххп), которые могут быть превращены в соединения по изобретению Формулы I с помощью химических превращений, описанных в приведенных выше Схемах. Как правило, преобразование карбоновых кислот в ацилсульфонамиды осуществляется с использованием конденсирующего реагента, такого как СЭ1, и основания, такого как ЭВИ, в растворителе, таком как ЭМР или ТНР. Этот способ может быть использован для получения производных гетероароматических ацилсульфонамидов в дополнение к показанным фенильным производным.
Способы, описанные в приведенных выше схемах, могут быть использованы для получения производных амина (хххш), которые могут быть затем обработаны основанием и электрофильным соединением, таким как ацил- или сульфонилхлорид, или ангидрид карбоновой или сульфоновой кислоты, или активированными сложными эфирами и т.п., чтобы получить карбоксамид или его сульфонамидные соединения по изобретению Формулы I (Схема 13). Альтернативно, это получение производных может быть выполнено на более раннем промежуточном продукте, который может быть преобразован в соединения по настоящему изобретению Формулы I с использованием реакций, описанных в приведенных выше Схемах. Эта методика может быть использована для получения гетероароматических аминов в дополнение к показанным производным анилина.
Общая экспериментальная часть
Чувствительные к присутствию воздуха или влаги реакции обычно проводят в атмосфере азота или аргона в безводных растворителях (ΕΜΌ) ЭККОЬУ®. Цинк (-325 меш) для восстановления нитрогруппы был получен от А1£а Аезаг. Концентрации для реакций, указанные в таблицах и методиках, приведены в молярных единицах и являются приблизительными. Температуры даны в градусах Цельсия. Степень
- 24 029981
завершенности реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или тандемной жидкостной хроматографии масс-спектроскопии (ЖХ/МС). Для тонкослойной хроматографии пластинки 0,25 мм, покрытые 8Шса60/Р254 были использованы с визуализацией УФ-светом при длине волны -254, воздействием парами йода, или нагревом с РМА (раствора фосфорно-молибденовой кислоты), нингидрина в этаноле, раствора анисового альдегида или раствора соли церия с молибдатом аммония. Если не указано иное, термин "высушивали" относится к добавлению безводного М§§04 с последующим фильтрованием и промывкой твердого остатка с помощью подходящего органического растворителя. "Отгонка" означает концентрирование при пониженном давлении, как правило, на роторном испарителе. "Хроматография на силикагеле", "флэш-хроматография" или "хроматографируют на силикагеле" относится к хроматографии на стеклянной колонке, которая проводится способом, аналогичным способу, описанному Стиллом (1. 0т§. СЬет., 43:2923 (1978)). Обычно силикагель 60 (ΕΜΌ, 230-400 меш А8ТМ) используется с растворителями, полученными от ТТ Вакег или Ма11шскгоб1. ВЭЖХ относится к очистке методом обращено-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, как правило, на колонках С18, используя указанные подвижные фазы. Аналитические пробеги ВЭЖХ проводили с использованием указанных колонок, скоростей потока и подвижных фаз. Понятно, что аналитические значения времени удерживания ВЭЖХ (Тг) представлены в минутах, и могут зависеть от температуры, рН и других факторов. КС0 относится к хроматографии на предварительно расфасованных картриджах с силикагелем с использованием автоматизированных систем, продаваемых Те1ебупе Есо. Для всех хроматографических очисток подразумевается выделение продукта путем концентрации соответствующих фракций выпариванием при или ниже давления окружающей среды. Температуры плавления определяли на приборе Ткотак-Нооуег ГОи-МеН и не корректировали. Как правило, результаты масс-спектрометрии представлены как значения (М+Н)+. Для галогенированных соединений, где два или более пиков являются существенными, указывается т/ζ для одного пика в кластере, который, как правило, является наиболее интенсивным. 1Н спектры ЯМР регистрируют для разбавленных растворов при 400 или 500 МГ ц на приборах νΑΚΙΑΝ® или 1Е0Ь® в указанных растворителях. Химические сдвиги приведены в частях на миллион (ррт) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (ТМ§) или относительно положения ТМ§, выведенного с помощью дейтерированного растворителя для ЯМР. Кажущиеся мультиплетности сообщаются как: синглет-8, дублет-б. триплет-ΐ, квадруплет-ς или мультиплет-т. Пики, которые проявляются как уширенные, дополнительно обозначается как Ьг. Уровни интеграции является приблизительным. Следует указать, что интенсивности интеграции, формы пиков, химические сдвиги и константы сочетания могут зависеть от вида растворителя, концентрации, температуры, величины рН и других факторов. Кроме того, пики, которые перекрываются или обмениваются с пиками воды или растворителя в спектре ЯМР, могут не обеспечить надёжных интенсивностей интеграции.
Если не указано иное, различные заместители соединений, используемых в данной заявке, определены так же, как и в соединениях по изобретению Формулы (Ι). Для облегчения изложения в данной заявке используются следующие аббревиатуры.
- 25 029981
Аббревиатура
АсОН, НОАс уксусная кислота
ΑΟΝ ацетонитрил
Ас2О уксусный ангидрид
ЛООР 1,1'-(азодикарбонил )дипиперидин
ας. водный
Βη бензил
Вое трет-бутил карбамат
Вое2О ди-трет-бутпл дикарбонат
ВОР Бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
Ви бутил
СЬг бензил карбамат
сопс. концентрированный
ОСЕ дихлорэтан
ОСМ дихлорметан
ϋΙΑϋ диизопропил азодикарбоксилат
ϋΙΕΑ Ν .Ν - ди изопр о п и лэти л ам и н
ОМАР Д-ЬЩ-диметиламинопиридин
ОМЕ диметилформамид
ϋΜ5Ο ди мети лсу л ьфокс и д
ϋΜΤ-ΜΜ 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил )-4-метилморфолин хлорид
ЕЭС 1-(3-(диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
Е( этил
ЕЮ Ас этилацетат
ЕЮН этанол
Е12О диэтиловый эфир
Ει,Ν триэтиламин
Ртос 9-флуоренилметил карбамат
ч час (часы)
идти О-Р-азабензотриазол-Т-илУНМ/М'ДЧ'-тетраметилурония
- 26 029981
гексафторфосфат
НОА1 1 -гидрокси-7-азабензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ί'-РЮН изопропанол
КОАс ацетат калия
БАН алюмогидрид лития
МИН минута(ы)
Ме метил
ΜεΟΝ ацетонитрил
МеОН метанол
Με2ΝΗ диметиламин
Ν3ΗΜϋ5 бис(триметилсилил)амид натрия
Νη(ΟΑο)3ΒΗ триацетоксиборогидрид натрия
п*Ви!л л-бутиллитий
N05 /У-хлорсукцинимид
ΝΜΜ .Υ-метплморфолин
ΝΜΡ л-метилпирролидинон
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ΟΤί трифторметилсульфонилокси
Ρύ/С палладий на угле
ращррщсь [1,1 '-бг;с(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
РсНОАОд ацетат палладия
Ρι1(ΡΡΙι3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий
РсЬ ,с1Ьал трнс(дибензилиденацегон)дипалладий (0)
РЕ петролейный эфир
РЬ фенил
РЬМе толуол
рь2тт 1,1,1-трифтор-М-фенил-М-(трифторметил)сульфонил метансульфонамид
РРЬз трифенилфосфин
кв круглодонная колба
Γί комнатная температура
ваг. насыщенный
ί-Ви третичный бутил
ί-ВиОН третичный бутанол
ТРА трифторуксусная кислота
Τί2Ο трифторметилсульфоновый ангидрид
ТНР тетрагид роф урон
ТМ5 триметилсилил
ТяО р-толуолсульфонил
Условия аналитической ВЭЖХ:
а \Уа1сг5 8иийге С18 4.6 х 150 мм 3.5 мкм, 1 мл/мин, 10-90% метанол-вода, 0.2% Н3РО4, градиент в течение 15 мин.
ь \Уа1ег5 8иийге С18 4.6 х 150 мм 3.5 мкм, 1 мл/мин, 10-90% метанол-вода, 0.2% Н3РО4, градиент в течение 10 мин.
с УМС 85 ΘΌ8, 4.6 х 50 мм, 4 мл/мин, 10-90% метанол-вода, 0.2% Н3РО4, градиент в течение 12
мин.
0 \Уа1ег5 Х-ВгМде Ркеиу1 4.6 х 150 мм, 3.5 мкм, 1 мл/мин, 10-90% метанол-вода, 0.2% Н3РО4, градиент в течение 10 мин.
- 27 029981
е УМС 85 ΟΌ8, 4.6 х 50 мм, 4 мл/мин, 10-90% метанол-вода, 0.2% Н3РО4, градиент в течение 4 мин. г УМС 85 ΟΌ8, 4.6 х 50 мм, 1 мл/мин, 10-90% метанол-вода, 0.2% Н3РО4, градиент в течение 15
мин.
д 8ипйге С18 3.0 х 150 мм, 3.5 мкм, 0.5 мл/мин, 14-95% ацетонитрил-вода, 0.05% ТРА, градиент в течение 12 мин.
Ь УМС рго с18 85 ΟΌ8, 4.6 х 50 мм, 4 мл/мин, 10-90% метанол-вода, 0.2% Н3РО4, градиент в течение 12 мин.
1 8υРЕ^СΟ® А8сеий8 4.6 х 50 мм, 2.7 мкм С18, 4 мл/мин, 5-95% ацетонитрил-вода, 10 мМ ΝΗ4ΟΑ^ градиент в течение 4 мин (температура колонки = 35°С).
-1 Ша1ег8 Асцш1у ИРЙС ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, размер частиц 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 90:10 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; температура: 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин, затем 0.75-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 1.11 мл/мин.
к Ша1ег8 Асцш1у ИРЙС ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, размер частиц 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0.05% ТРА; температура: 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин, затем 0.75-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 1.11 мл/мин.
1 Йипа С18, 4.6 х 30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-90% МеОН-вода (0.1% ТРА в обеих фазах), градиент в течение 5 мин, скорость потока: 4 мл/мин.
т ΖΟΚ-ВАХ® 8В С18, 4.6 х 75 мм, 50-90% МеОН-вода (0.1% ТРА в обеих фазах), градиент в течение 8 мин, скорость потока: 2.5 мл/мин.
п УМС 85 ΟΌ8, 4.6 х 50 мм, 4 мл/мин, 10-90% метанол-вода 0.05% ТРА, градиент в течение 4 мин. о Йипа С18, 4.6 х 30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-86% СН3СХ-вода (10 мМ NΗ4ΟΑс в обеих фазах),
градиент в течение 2 мин, скорость потока: 4 мл/мин.
р Йипа С18, 4.6 х 30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-85.5% МеОН-вода (0.1% ТРА в обеих фазах), градиент в течение 2 мин, скорость потока: 4 мл/мин.
4 Йипа С18, 4.6 х 30 мм, размер частиц 3 мкм; 10-90% МеОН-вода (0.1% ТРА в обеих фазах), градиент в течение 3.5 мин, скорость потока: 4 мл/мин.
г РΗЕNΟМЕNЕX®, 2.0 х 30 мм, размер частиц 2.5 мкм; 26-90% МеОН-вода (0.1% ТРА в обеих фазах), градиент в течение 3 мин, скорость потока: 1 мл/мин.
8 Ша1ег8 Асцш1у ИРЙС ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, размер частиц 1.7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0.05% ТРА; температура: 50°С; градиент: 0-100% В на протяжении 3 мин, затем 0.75-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 1.11 мл/мин.
! Колонка: ХЪпбде (150 х 4.6 мм), 3.5 мкм; методика: 0.05% ТРА в воде, рН 2.5; подвижная фаза А: буфер: ацетонитрил (95:5) подвижная фаза В: ацетонитрил: буфер (95:5) скорость потока: 1.0 мл/мин.
и Колонка: 8ипйге (150 х 4.6 мм), методика: 0.05% ТРА в воде, рН 2.5, подвижная фаза А: буфер: ацетонитрил (95:5) подвижная фаза В: ацетонитрил: буфер (95:5), скорость потока: 1.0 мл/мин.
ν Колонка: А8сепй8 Ехрге88 С8 (5 х 2.1 мм), размер частиц 2.7 мкм, 10 мМ в формиате аммония, от 98:2 до 2:98 вода-ацетонитрил, градиент в течение 1.5 мин, скорость потока: 1.0 мл/мин.
РЬепотепех-йипа С18 3 мкм 4.6 х 30 мм, 0% В-95% В при скорости потока 4 мл/мин и времени градиентного элюирования 2 мин; растворитель А: 10% вода/90% ацетонитрил с 10 мМ NΗ4ΟΑс; растворитель В: 10% вода/90% ацетонитрил с 10 мМ NΗ4ΟΑс, длина волны 220 нМ.
х РЬепотепех Йипа С18, 2.0 х 30 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 10:90 вода:МеОН, 0.1% ТРА; подвижная фаза В: 10:90 вода:МеОН, 0.1%ТРА; температура: комнатная; градиент: 0% В, удерживание в течение 0.2 мин, затем 0-100% В на протяжении 2.5 мин, затем 3-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 1.5 мл/мин.
у Ша1ег8 АссрШу ИРЙС ВЕН С18, 2.1 х 50 мм, размер частиц 1.7 мкм; подвижная фаза А: вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0.05% ТРА; температура: 50°С; градиент: 2-98% В на протяжении 1 мин, затем 0.5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 0.8 мл/мин.
Пример 1. 1-(4-(Диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевина
- 28 029981
1А. 4-Бром^Х-диизобутил-2-нитроанилин
1А
Раствор диизобутиламина (0.284 г, 2.200 ммоль) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0.220 г, 1 ммоль) нагревали при 130°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Этот раствор промывали водной НС1, затем рассолом, высушивали и очищали с получением 0.3 г (87%) 4-бромУ^диизобутил-2-нитроанилина (1А) в виде оранжевого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-йб) δ ррт 7.90 (4, 1Н, I = 2.6 Гц); 7.60 (44, 1Н, I = 9.0, 2.4 Гц); 7.32 (4, 1Н, I = 9.0 Гц); 2.89 (4, 4Н, I = 7.3 Гц); 1.76-1.86 (т, 2Н); 0.77 (4, 12Н, I = 6.4 Гц). М8(Е8): т/ζ = 331 [М+Н]+.
1В. 4-Бром^1 ,N1 -диизобутилбензол-1,2-диамин
1А 1В
К перемешанному раствору 4-бром^Х-диизобутил-2-нитроанилина (1 А) (0.9 г, 2.7 ммоль) в этаноле (объем: 10 мл) добавляли 2 мл воды с последующим добавлением хлорида аммония (1.46 г, 27.3 ммоль), затем цинка (1.79 г, 27.3 ммоль). Смесь перемешивали 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой, высушивали и очищали с получением масла. Хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование смесью простой эфир-гексаны) получали, после удаления растворителя, 0.66 г (77%) 4-бром-№,№-диизобутилбензол1,2-диамина (1В) в виде бледно-пурпурного масла. М8(Е8): т/ζ = 301 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46) δ ррт 6.92 (4, 1Н, I = 8.4 Гц); 6.81 (4, 1Н, I = 2.2 Гц); 6.63 (44, 1Н, I = 8.1, 2.2 Гц); 2.53 (4, 4Н, I = 7.0 Гц); 1.59-1.69 (т, 2Н); 0.84 (4, 12Н, I = 6.6 Гц).
1С. 1-(5-Бром-2-(диизобутиламино)фенил)-3-р-толилмочевина
1В 1С
К перемешанному раствору 4-бром-№,№-диизобутилбензол-1,2-диамина (1В) (0.1 г, 0.33 ммоль) в ТНР (объем: 1 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.067 г, 0.50 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 50°С, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиентное элюирование смесью ЕЮАе-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали 0.12 г (79%) 1-(5-бром-2(диизобутиламино)фенил)-3-р-толилмочевины (1С) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-46) δ ррт 9.48 (1 Н, з), 8.20 (1Н, 4, 1=2.4 Гц), 7.95 (1Н, з), 7.35 (2Н, 4, 1=8.4 Гц), 7.18 (4, 1Н, 1=8.6 Гц), 7.07-7.13 (3 Н, т), 2.68 (4 ч, 4, 1=6.6 Гц), 2.24 (3 Н, з), 1.58-1.68 (2Н, т), 0.82 (12Н, 4, 1=6.6 Гц). М8(Е8): т/ζ = 434 [М+Н]+.
1. 1-(4-( Диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5 -ил)бифенил-3-ил)-3 -р-толилмочевина
К суспензии 2-(1Н-тетразол-5-ил)фенилбороновой кислоты (0.062 г, 0.32 ммоль), 1-(5-бром-2(диизобутиламино)фенил)-3-р-толилмочевины (1С) (0.07 г, 0.162 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.019 г, 0.016 ммоль) в дегазированном ЭМР (объем: 2 мл) добавляли водный карбонат калия (0.540 мл, 0.809 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водной НС1 и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, высушивали, очищали, и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Ах1а 30 х 100 мм, градиент МеОН-вода-ТРА). Концентрированием соответствующей фракции получали 0.061 г (74%) 1-(4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3ил)-3-р-толилмочевины (1) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ ррт 9.32 (1Н, з), 7.90 (1Н, 4, 1=2.2 Гц), 7.83 (1 Н, з), 7.65-7.70 (1Н, т), 7.60 (1Н, 4, 1=7.7 Гц), 7.50-7.57 (2Н, т), 7.33 (2Н, 4, 1=8.4 Гц), 7.05-7.10 (3Н, т), 6.52 (1Н, 44, 1=8.1, 2.1 Гц), 2.66 (4Н, 4, 1=6.8 Гц), 1.59-1.69 (2Н, т), 0.83 (12Н, 4, 1=6.6 Гц). М8(Е8): т/ζ = 498 [М+Н]+.
Применяя описанный способ (примеры 1А и 3А являются реперзентативными), соответствующие амины НNΚ7Κ8 подвергали взаимодействию с 2-фтор-5-бромнитробензолом в указанных (табл. 1А) растворителях при указанных температурах. Любое дополнительное основание третичного амина, исполь- 29 029981
зуемое в этих преобразованиях, указано в этой таблице. Таким образом получали нитроанилины, которые были обработаны в соответствии со способом для преобразования 1А в 1В с получением промежуточных продуктов.
Таблица 1А. Получение Промежуточных соединений (ίίί) из коммерчески доступного фторнитробензола
1) ηνκ7κ8, д
ΝΚ7Κ“
основание, растворитель
2) Ζη, ΝΗ4ΟΙ ЕЮН, вода
()
ΝΚ’Κ8 Амин. эквивалент Растворитель. концентрация Основание Температура Время (М+Н)* ВЭЖХ Т,
ша ΑΝ„ έΤ 3 Отсутствует Отсутствует 140 20 ч 319 4.48'
шЬ ΑΝ^ ό 2 ТНР0.4М Отсутствует 50 Зч 285 2.40'
ШС ό 2 ТНР0.1М Отсутствует 50 Зч 299 2.20°
ΐϋά Λ 2 ТНР0.4М Отсутствует 50 Зч 311 3.17'
ίιιί ΑΝΗ ό 2.2 ТНР 0.8М Отсутствует 60 1 ч 269 2.92'
1Π§ Αν/ ό 1.3 соль НС1 ϋΜΡ 1М Ει3Ν 2.5 экв. 100 2ч 269 2.92*
ίϋΗ αν^ 3 ΝΜΡ 1М Отсутствует 100 0,5 ч 224 (М+Н 2 МеОН)* 2.48'
ϋϋ Α 3 ΝΜΡ 1М Отсутствует 100 0.5 ч 303 1.68°
йу ΑΝΑ 3 ΝΜΡ 1М Отсутствует 60 1.5 ч 285 2.32'
ίίίϋ Ανη Α 1.5 ΝΜΡ 2М Ег=М 1.4 экв. 55 2 ч 251 2.13'
ϋίΐ ΑΝ/-γ-Ρ 1.2 соль НС1 ΝΜΡ 0.6М ΕγΝ 2.2 экв. 130 1.5 ч 325 3.14'
ΐϋηι Αν/^ Α 1.1 соль НС1 ΝΜΡ 1М ΏΙΕΑ 2 экв. 135 4ч 339 4.25'
- 30 029981
ίϋη V 1.2 соль НС1 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 2,2 экв 130 2ч 297 3.66'
ίϋο 'ϊ 3 ΝΜΡ 1М Отсутствует 100 17 ч 275 2.06'
ΐϋρ X-, ό 1.1 СОЛЬ НС1 ΝΜΡ 1М Ει,ϊΝ 2.3 экв. 100 3 ч 285 2.591
ίϋς Λ 1.2 соль НС1 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 3 экв. 110 3 ч 299 3.10'
ΐϋτ ό 1.2 соль НС1 ΝΜΡ 1М ΟΙΕΑ 3 экв. 120 3 ч 325 1.71р
ίίίδ С 1.2 соль НС1 ΝΜΡ 1М ΟΙΕΑ 2.5 экв. 120 3 ч 313 1.72р
ίϋι Χ-'Ά ί° 3 ΝΜΡ 1М Отсутствует 100 1 ч 301 1.79?
ϋίιι Ά- 1.3 соль НС1 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 2.8 Экв. 120 20 ч 299 1.81”
ϋίν соль НС1 ΝΜΡ 0.5М ϋΙΕΑ 3 экв 135 5 ч 313 2.05р
ίϋνν Χ^ 1.4 соль НС1 ΝΜΡ 0.5М ϋΙΕΑ 3 экв. 110 Зч 321 2,43р
ΐϋχ Х-ж X 1.4 соль НС1 ΝΜΡ 0,6М ϋΙΕΑ 3 экв. 110 Зч 287 2,54р
ίίίγ Χο 2.5 ΝΜΡ 1М Отсутствует 110 3 ч 285 2.06р
ίϋζ 0 1.7 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 1.3 экв 140 24 ч 327 2.884
шаЬ Χ-^'-Χ τ 1.2 СОЛЬ НС1 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 2.5 экв. 125 4 ч 313 2.61'
шас αΧ 6 1.7 ΝΜΡ 1М Л1ЕА 1.3 экв. 140 24 ч 329 2.864
- 31 029981
шас1 1.7 соль НС1 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 3 экв 140 24 ч 287 2.32'
ша§ X 1.4 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 1.3 экв 140 18 ч 299 2.34*
шак А 1.4 ΝΜΡ 1М ΰΙΕΑ 1.2 экв. 140 4 ч 313 2.64*
ша] ό 1.4 соль НС1 ΝΜΡ 0.6М ϋΙΕΑ 3 экв. 140 18 ч 327 2,01*
шак Ύτ 4 ΝΜΡ 1М Отсутствует 140 4 ч 259 1.73*
ίπαϊ χ 0.8 ΝΜΡ 1М ϋΙΕΑ 1.4 экв 130 5 ч 299 2,08*
Шат Α,χ^ ъ 1.4 ΝΜΡ 1.5М Ε(3Ν 1.1 экв. 100 2 ч 321 3.90*
шап V 1.4 ΝΜΡ 1Μ ΰΙΕΑ 1.2 экв. 130 19 ч 369 2.76*
шао ό ΝΜΡ 1Μ Ε(3Ν 1.2 экв. 140 6 ч 395 2.84г
шар X. 1.4 соль НС1 ΝΜΡ 1Μ ϋΙΕΑ 1.2 экв. 130 19 ч 371 2.399
ίίί&ς ΑΧ ό' 1.1 соль НС1 ΝΜΡ 1Μ ϋΙΕΑ 2.4 экв. 150 18 ч 335 2.51*
шаг ΑΜ^^. Ϋ 1.3 ΝΜΡ 1.3Μ ϋΙΕΑ 1.5 экв. 130 20 ч 339 2.63*
ϋίαδ Ανη V 3 БМР 0.6Μ Отсутствует 80 1 ч 273 4.59'
ша1 τ 2 ΝΜΡ 1.5Μ ϋΙΕΑ 1.2 экв. 110-115 7 ч 351 1.23К
таи ΑχΑζ ό 1 1.1 ΝΜΡ 1.5Μ ϋΙΕΑ 1.1 экв. 110-120 6 ч 369 3.33'
шау αν/Ο<0 .> 1 1.1 ΝΜΡ 1.5Μ ϋΙΕΑ 1.2 экв. 120 4 ч 397 3.97'
- 32 029981
ша\у 1.3 ΝΜΡ 1.5М ШЕА 2 экв. 140 30 ч 369 2.061’
шах /г 4 ΝΜΡ 1.5М Отсутствует ί20 72 ч 313 4.641
Шау А х ό 2 ΝΜΡ 1.5М ΟΙΕΑ 1 экв. ί30 16 ч 327 1.63?
Шаг 1.5 ΝΜΡ 1.5М ΟΙΕΑ 1 экв. ЮО 1 33 ί 3.401
ШЬс ^ΝΗ 10 Отсутствует Отсутствует 46 3 ч (Μ-Н)' 271 2.24ν
ШЬд 1.2 ϋΜΡ 0.5М К2СО3 3 экв. 80 18ч (Μ-Н)' 266 1.84ν
Применяя описанные способы (примеры 1А и 3А являются репрезентативными), соответствующие амины ΗΝΚ7Κ8 подвергали взаимодействию с 2,4-дифтор-5-бромнитробензолом в указанных (табл. 1В) растворителях при указанных температурах. Любое дополнительное основание третичного амина, используемое в этих преобразованиях, указано в этой таблице. Таким образом получали нитроанилины, которые были обработаны в соответствии со способом для преобразования 1А в 1В с получением промежуточных продуктов (ίίί).
Некоторые производные анилина ш могут быть получены алкилированием нитроанилинов с последующим восстановлением, как описано выше. Приведенный ниже способ является иллюстративным.
4-Бром-Ы-циклогексил-Н-(2-метилаллил)-2-нитроанилин
Раствор 4-бром-Ы-циклогексил-2-нитроанилина (0.598 г, 1.999 ммоль) в ΌΜΕ (4 мл) обрабатывали 3-бром-2-метилпроп-1-еном (0.403 мл, 4.00 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (0.137 г, 4.00 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем обрабатывали дополнительными 0.3 г гидрида натрия и 0.4 мл алкилирующего реагента. Реакцию перемешивали дополнительные 4 ч при комнатной температуре, затем осторожно останавливали ледяной НОАс, затем разбавляли водой. Эту темную смесь экстрагировали простым эфиром, и органический экстракт высушивали, очищали, и подвергали очистке с помощью Р5СО. Концентрированием соответствующих фракций получали 0.32 г (43%) 4-бром-Ы-циклогексил-Н-(2-метилаллил)-2-нитроанилина в виде масла. ЖХ/МС: 353 (М + Н)+. ВЭЖХ Тг: 2.48р.
4-Бром-Н-(4-хлорбензил)-Н-циклогексил-2-нитроанилин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-Н-циклогексил-2-нитроанилина и 4хлорбензилбромида, используя способ получения 4-бром-Ы-циклогексил-Н-(2-метилаллил)-2нитроанилина. ЖХ/МС: 425 (М + Н)+. ВЭЖХ Тг: 5.481.
Восстановлением нитрогрупп, как описано выше, получали анилины ίίί:
- 33 029981
Пример Νο. ΝΚ'Κ8 (М+Н)+ ВЭЖХ тг способ
ШЪа А 323 1.99р
шъъ ж 395 4.69'
Таблица 1В. Получение Промежуточных соединений из коммерчески доступного дифторнитробензола
Пример Νο. ΝΚ'Κκ Амин, экв, Растворитель, концентрация Основание Температура Время (М+Н)+ ВЭЖХ тг способ
шса Ж ό 1.3 ТНР о.зм Εΐ3Ν 1.3 экв. 60 1.5 ч 285 Ϊ431
шсЪ ό 1.2 ΝΜΡ 0.7М ОША 1.3 экв. 140 24 ч 345 2.39г
шсс V 1.2 Соль НС1 ΝΜΡ 0.5М Εΐ3Ν 2.2 экв. 130 1.5 ч 325 зл?
1ПС(1 и БМР 1М Εί3Ν 60 1.5 ч 317 2.25"
1.5 экв.
Получение Промежуточных соединений из коммерчески доступного дифторнитробензола
4-Бром-Ж-циклогексил-6-фтор-Ж-изобутилбензол-1,2-диамин получали из 5-бром-1,2-дифтор-3нитробензола и Ν-изобутилциклогексанамина в соответствии со способами, изложенными в примерах выше.
Пример 2. 1-(4-(Циклогексил(метил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
2А. Ж-Циклогексил-Ж-метил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин
К суспензии 2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил-бороновой кислоты (0.68 г, 3.6 ммоль), 4-бром-Жциклогексил-Ж-метилбензол-1,2-диамина (ΐΐϊΒ) (0.57 г, 2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия
- 34 029981
(0) (0.12 г, 0.100 ммоль) в ΏΜΡ (объем: 8 мл) добавляли водный карбонат калия (5.00 мл, 10.0 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 100°С в течение 3 ч. ЖХ/МС показала завершение реакции на ~50%, поэтому ее обрабатывали дополнительными 0.15 г бороновой кислоты и 0.04 г катализатора и нагревали при 90°С на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали и выливали в разбавленную водную НОАс. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивали, очищали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью ЕЮАе-гексаны, 1% НОАс) с получением, после удаления растворителя, N4циклогексил-№-метил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамина (2А) (0.17 г, выход 23%) в виде бежевой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ80-ά6) δ ррт 11.93 (Ьг. 8, 1Н); 7.48-7.66 (т, 4Н); 6.79 (ά, 1Н, 1=7.9 Гц); 6.52 (ά, 1Н, 1=2.2 Гц); 6.12 (άά, 1Н, 1=7.9, 1.8 Гц); 4.6-4.8 (Ьг. 8, 2Н); 2.68-2.76 (т, 1Н); 1.90 (8, 3Н); 1.64-1.76 (т, 4Н); 1.50-1.58 (т, 1Н); 1.26-1.39 (т, 2Н); 1.02-1.19 (т, 3Н). М8(Е8): т/ζ = 349 [Μ+Η]+.
2. 1-(4-(Циклогексил(метил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина
К перемешанному раствору №-циклогексил-№-метил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамина (2А) (0.015 г, 0.043 ммоль) в ТНР (объем: 0.2 мл) добавляли 1-изоцианато-4-(трифторметил)бензол (0.014 г, 0.073 ммоль). Раствор перемешивали 2 ч при 50°С, затем охлаждали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Ах1а 21 х 100 мм, градиент МеОН-вода-ТРА). Концентрированием соответствующей фракции получали 1-(4-(циклогексил(метил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(4(трифторметил)фенил)мочевину (2) (0.012 г, выход 49%) в виде белого порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ80-ά6) δ ррт 9.92 (8, 1Н); 8.44 (8, 1Н); 8.02 (8, 1Н); 7.60-7.71 (т, 6Н); 7.527.56 (т, 2Н); 7.12 (ά, 1Н, 1=8.1 Гц); 6.58 (ά, 1Н, 1=7.7 Гц); 2.60-2.66 (т, 1Н); 2.58 (8, 3Н); 1.81-1.88 (т, 2Н); 1.66-1.74 (т, 2Н); 1.50-1.57 (т, 1н); 1.01-1.29 (т, 5Н). М8(Е8): т/ζ = 536 [М+Н]+.
Пример 3. 1-(4-(Циклопентил(метил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевина
3А. 4-Бром-^циклопентил-^метил-2-нитроанилин
.νο2
ЗА
К перемешанному раствору 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0.440 г, 2 ммоль) в ТНР (объем: 2 мл) добавляли Ν-метилциклопентанамин (0.595 г, 6.00 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 60°С, затем охлаждали и перемешивали при комнатной температуре. Раствор разбавляли простым эфиром и промывали разбавленной водной НОАс, затем водным бикарбонатом натрия, затем рассолом. Органическую фазу высушивали и очищали с получением 4-бром-№циклопентил-№метил-2-нитроанилина (3А) (0.57 г, выход 91%) в виде оранжевого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ80-ά6) δ ррт 7.94 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц); 7.64 (άά, 1Н, 1=9.0, 2.4 Гц); 7.30 (ά, 1=9.0 Гц); 3.70-3.79 (т, 1Н); 2.58 (8, 3Н); 1.44-1.83 (т, 10Н). Μ8(Ε8): т/ζ = 301 [Μ+Η]+.
3В. ^Циклопентил-^метил-3-нитро-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-амин
Суспензию 2-(1Н-тетразол-5-ил)фенилбороновой кислоты (0.190 г, 1.000 ммоль), 4-бром^циклопентил-^метил-2-нитроанилина (3А) (0.150 г, 0.5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.035 г, 0.03 ммоль) в дегазированном ΩΜΡ (объем: 4 мл) обрабатывали водным карбонатом калия (1.667 мл, 2.500 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 95°С в течение 2.5 ч. Реак- 35 029981
цию разбавляли ~4 мл воды и фильтровали горячей. Фильтрат разбавляли водой до 40 мл, доводили до рН 3 концентрированной НС1 и энергично перемешивали, чтобы вызвать осаждение продукта. Полученное в результате красное твердое вещество фильтровали, прополаскивали водой и высушивали на воздухе с получением Х-циклопентил-Х-метил-3-нитро-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-амина (3В) (0.175 г, выход 91%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ ррт 7.65-7.69 (т, 2Н); 7.55-7.62 (т, 2Н); 7.53 (6, 1Н, 1=2.2 Гц); 7.20 (6, 1Н, 1=8.6 Гц); 7.09 (66, 1Н, 1=8.6, 2.2 Гц); 3.77-3.86 (т, 1Н); 2.58 (8, 3Н); 1.76-1.89 (т, 2Н); 1.46-1.69 (т, 8Н). М8(Е8): т/ζ = 365 [М+Н]+.
3 С. N4-Циклопенτил-N4-меτил-2'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)бифенил-3,4-диамин
Суспензию Жциклопентил-Х-метил-3-нитро-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-амина (0.16 г, 0.439 ммоль) и палладия на угле (0.05 г, 0.047 ммоль) в этаноле (объем: 5 мл) обрабатывали НС1 в диоксане (0.132 мл, 0.527 ммоль) и гидрировали при 45 ρδϊ (фунтов на квадратный дюйм) в течение 30 мин. Катализатор удаляли фильтрованием, и органический раствор очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Άχία 30 X 100 мм, градиент МеОН-вода-ΤΡΑ). Концентрированием соответствующих фракций получали №-циклопентил-Ж-метил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин (3С) (0.05 г, выход 34%) в виде стекла. ВЭЖХ ΤΓ: 2.761. М8(Е8): т/ζ = 335 [М+Н]+.
3. 1-(4-(Циклопентил(метил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевина
К раствору Ж-циклопентил-Х4-метил-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин (0.02 г, 0.060 ммоль) в ΤΉΡ (объем: 0.5 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.012 г, 0.090 ммоль). Раствор перемешивали 2 ч при 50°С, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Άχία 21 X 100 мм, градиент МеОН-вода-ΤΡΑ). Концентрированием соответствующей фракции получали 1-(4(циклопентил(метил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевину (3) (0.009 г, выход 30.6%) в виде белого порошка. М8(Е8): т/ζ = 468 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 12.286.
Пример 4. Ν-(4'-(Диизобутиламино)-3'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2-ил)- 1,1,1-трифторметансульфонамид
4А. Х-(2-Бромфенил)-1,1,1 -трифторметансульфонамид
2-Броманилин (300 мг, 1.744 ммоль) переносили в ЭСМ (объем: 5 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли пиридин (2.82 мл, 34.9 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторметансульфонового ангидрида (0.440 мл, 2.62 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С и медленно нагревали до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакцию разбавляли ЭСМ, промывали 1 н. НС1, затем рассолом, высушивали над Να2δΟ4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью 18СО Сотрашоп (0-40% ΕΐΟΑο/гексан; колонка 80 г). Х-(2-бромфенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид (4А) (189 мг, 0.622 ммоль, выход 36%) получали в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 7.61-7.65 (2Н, т), 7.37 (1Н, 16, 1=7.9, 1.4 Гц), 7.17 (1Н, 16, 1=7.8, 1.4 Гц). М8(Е8): т/ζ = 304 [М-Н]-.
4В. 4-(5,5- Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил )-Ν 1,Ν1 -диизобутилбензол-1,2-диамин
- 36 029981
4-Бром-Ы1,№-диизобутилбензол-1,2-диамин (560 мг, 1.87 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинан) (550 мг, 2.43 ммоль), ΡάΟ2 (йрр1)-СН2С12 аддукт (46 мг, 0.056 ммоль) и ацетат калия (551 мг, 5.61 ммоль) объединяли в виале 2 драм и добавляли ΌΜ8Ο (объем: 3 мл). Виалу откачивали и заполняли аргоном 3 раза, затем нагревали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и содержимое очищали с помощью КСО Сотрашоп (0-20% ЕЮЛе/гексан; колонка 80 г). 4-(5,5-Диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Х1,Х1-диизобутилбензол- 1,2-диамин (355 мг, 1.068 ммоль, выход 57%) получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 7.12-7.22 (2Н, т), 7.01-7.08 (1Н, т), 3.74 (4Н, з), 2.64 (4Н, й, 1=7.3 Гц), 1.69-1.85 (2Н, т), 1.02 (6Н, з), 0.89 (12Н, й, 1=6.6 Гц). Μ8(Ε8): т/ζ = 265 [М+Н-С5Н8]+.
4С. N-(3'-Амино-4'-(диизобутиламино)бифенил-2-ил)- 1,1,1-трифторметансульфонамид
4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Х1,Х1-диизобутилбензол-1,2-диамин (71 мг, 0.21 ммоль), №(2-бромфенил)-1,1,1-трифторметансульфонамид (50 мг, 0.16 ммоль), ΡάΟ2 (йррГ)-СН2С12 аддукт (13.43 мг, 0.016 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (0.247 мл, 0.493 ммоль) добавляли в виалу 2 драм и откачивали и заполняли аргоном 3 раза. Смесь суспендировали в 1 мл диоксана и нагревали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью КСО Сотрашоп (020% ЕЮЛе/гексан; колонка 25 г). №(3'-Амино-4'-(диизобутиламино)бифенил-2-ил)-1,1,1трифторметансульфонамид (30 мг, 0.068 ммоль, выход 41%) получали в виде пурпурной смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррт 7.64 (й, 1Н, 1=8.8 Гц); 7.26-7.41 (т, 3Н); 7.18 (й, 1Н, 1=7.9 Гц); 6.62-6.69 (т, 2Н); 2.69 (й, 4Н, 1=7.3 Гц); 1.78-1.91 (т, 2Н); 0.98 (й, 12Н, 1=6.6 Гц). М8(е8): т/ζ = 444 [М+Н]+.
4. №(4'-(Диизобутиламино)-3'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид
№(3'-Амино-4'-(диизобутиламино)бифенил-2-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид (4С) (30 мг,
0.068 ммоль) переносили в ТНР (объем: 2 мл), и добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.011 мл, 0.088 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, и затем растворитель удаляли под вакуумом. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ С18 (ГНЕΝΟΜΕΝΕΧ® Ьипа 85 ΟΌ8 21 х 100 мм, градиент 10 мМ ЫН4ОЛе в МеОН/Н2О) с получением N-(4'(диизобутиламино)-3'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамида (23 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, \1е()О) δ ррт 7.86 (1Н, й, 1=2.0 Гц), 7.33-7.40 (2Н, т), 7.19-7.33 (5 Н, т), 7.137.18 (1Н, т), 7.10 (2Н, й, 1=8.1 Гц), 2.72 (4Н, й, 1=7.0 Гц), 2.29 (3Н, з), 1.69-1.84 (2Н, т), 0.91 (12Н, й, 1=6.8 Гц). М8(Е8): т/ζ = 577 [М+Н]+.
Пример 5. 1-(4-(Диизобутиламино)-5-фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевина
5 А. 5-Бром-2-(диизобутиламин)-3-фторбензойная кислота
Раствор 5-бром-2,3-Дифторбензойной кислоты (0.75 г, 3.16 ммоль) в ΝΜΡ (объем: 0.4 мл) обрабатывали диизобутиламином (1.636 г, 12.66 ммоль) и нагревали до 145°С в течение 17 ч. Хроматографией
- 37 029981
на силикагеле (градиентное элюирование смесью ЕЮАе-гексаны-1% НОАс) получали 0.22 г (20%) 5бром-2-(диизобутиламин)-3-фторбензойной кислоты в виде не совсем белого твердого вещества плюс некоторые смешанные фракции. Концентрированием и хроматографией на силикагеле смешанных фракций получали дополнительные 0.3 г вещества. М8(Е8): т/ζ = 348 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, Ι)Μ8Ο-ιΙ„) δ ррт 14.51 (Ьг.з, 1Н); 7.69 (άά, 1Н, 1=11.9, 2.4 Гц); 7.61 (Ьг. 8, 1Η); 2.88 (ά, 4Η, 1=6.6 Гц); 1.65-1.77 (т, 2Η); 0.82 (ά, 12Η, 1=6.6 Гц).
5В. 4-Бром-6-фтор^ 1,Ν1 -диизобутилбензол-1,2-диамин
Раствор 5-бром-2-(диизобутиламино)-3-фторбензойной кислоты (5А) (0.3 г, 0.87 ммоль) и триэтиламина (0.145 мл, 1.04 ммоль) в ΤΗΡ (объем: 5 мл) обрабатывали дифенилфосфоразидатом (0.26 г, 0.95 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Раствор затем обрабатывали третбутанолом (2.5 мл, 26 ммоль) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Реакцию перемешивали на протяжении ночи при 65°С, затем охлаждали, разбавляли простым эфиром и промывали водной НОАс, затем водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали, очищали, и повторно растворяли в 4 мл 4 М ΗС1/диоксана. Полученный в результате раствор перемешивали 1.5 ч при комнатной температуре, затем концентрировали с получением масла. ЖХ/МС показала, что осталось некоторое количество трет-бутилкарбамата, поэтому масло растворяли в 4 мл ΗС1/диоксана и перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакцию концентрировали почти досуха под пониженным давлением. Добавлением нескольких капель метанола получали осадок, который фильтровали, прополаскивали 30% простым эфиром-гексанами и высушивали на воздухе с получением 0.039 г (14%) 4-бром-6-фтор-№,№диизобутилбензол-1,2-диамина в виде бесцветного твердого вещества. Препаративной ВЭЖХ (колонка Ах1а 30 х 100 мм, градиент МеОН-вода-ΤΡΆ) маточного раствора получали дополнительные 0.04 г вещества. Μ8(Ε8): т/ζ = 319 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ ррт 6.67 (1Η, άά, 1=2.2, 1.2 Гц), 6.50 (1Н, άά, 1=11.4, 2.2 Гц), (ΝΙΡ перекрывался широким пиком воды); 2.57-2.72 (4Н, т), 1.53-1.63 (2Н, т), 0.81-0.87 (12Н, т).
5 С. 1-(5 -Бром-2-(диизобутиламино)-3-фторфенил)-3-р-толилмочевина
Раствор 4-бром-6-фтор-№Ц1-диизобутилбензол-1,2-диамина (5В) (0.065 г, 0.205 ммоль) в ΤΗΡ (объем: 1 мл) обрабатывали 1-изоцианато-4-метилбензолом (0.038 г, 0.287 ммоль) и помещали в атмосферу азота. Реакцию перемешивали 30 мин при 50°С. Добавляли дополнительные 0.04 г ртолилизоцианата, и реакцию перемешивали еще 2 ч при 50°С. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали 0.03 мл Ν,Ν-диметилэтилендиамина и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью ЕЮАе-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали 0.85 г (92%) 1-(5бром-2-(диизобутиламино)-3-фторфенил)-3-р-толилмочевины в виде бесцветного твердого вещества.
'И ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ ррт 9.57 (8, 1Н); 8.18-8.22 (т, 2Η); 7.34 (ά, 2Η, 1=8.6 Гц); 7.10 (ά, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.07 (άά, 1Н, 1=11.4, 2.2 Гц); 2.73-2.84 (Ьг. т, 4Η); 2.24 (8, 3Н); 1.54-1.64 (т, 2Η); 0.82 (ά, 6Η, 1=6.6 Гц). Μ8(Ε8): т/ζ = 452 [Μ+Η]+.
5. 1-(4-(Диизобутиламино)-5-фтор-2'-(Ш-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевина
К смеси 2-(Ш-тетразол-5-ил)фенилбороновой кислоты (0.025 г, 0.133 ммоль) и 1-(5-бром-2(диизобутиламино)-3-фторфенил)-3-р-толилмочевины (5С) (0.03 г, 0.067 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (7.70 мг, 6.66 мкмоль) в дегазированном ΏΜΡ (объем: 1 мл) добавляли водный карбонат калия (0.222 мл, 0.333 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, доводили до рН 4 ледяной НОАс, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Ах1а 30 х 100 мм, градиент МеОН-вода-ΤΡΆ). Концентрированием соответствующей фракции получали 0.027 г (79%) 1-(4-(диизобутиламино)-5-фтор-2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевины в виде белого порошка.
- 38 029981
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 9.47 (з, 1Н); 8.14 (з, 1Н); 7.82 (б, 1Н, 1=1.5 Гц); 7.57-7.73 (т, 4Н); 7.34 (б, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.11 (б, 2Н, 1=8.1 Гц); 6.44 (бб, 1Н, 1=12.8, 2.0 Гц); 2.81 (б, 4Н, 1=5.7); 2.26 (з, 3Н); 1.60-1.70 (т, 2Н); 0.86 (б, 12Н, 1=6.6 Гц). М8(Б8): т/ζ = 516 [М+Н]+.
Пример 6. 4'-(Диизобутиламино)-3'-фтор-5'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 5С и 2-карбоксифенилбороновой кислоты с помощью способа, использованного для преобразования 5С в 5. М8(Е8): т/ζ = 492 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 13.02б.
Пример 7. 4'-(2-трет-Бутилфенокси)-4-этокси-3'-(3-р-толилуреидо)бифенил-3-карбоновая кислота
7А. 3 '-Амино-4'-(диизобутиламино)бифенил-2-карбонитрил
4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-'Ш,'Ш-диизобутилбензол-1,2-диамин (4В) (356 мг, 1.07 ммоль, 2-бромбензонитрил (150 мг, 0.824 ммоль), РбС12(бррГ)-СН2С12 аддукт (67.3 мг, 0.082 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (1.24 мл, 2.48 ммоль) добавляли в виалу 2 драм, откачивали и заполняли аргоном 3 раза. Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительные 0.05 экв. РбС12 (бррХ)-СН2С12 аддукта и 75 мг бромбензонитрила и продолжали нагревание в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью Х8СО Сотрашоп (Градиент ЕЮАс/гексан) с получением 3'-амино-4'-(диизобутиламино)бифенил-2-карбонитрила (289 мг, количественный выход) в виде желтой смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ ррт 7.76 (бб, 1Н, 1=7.0, 1.1 Гц); 7.63 (!б, 1Н, 1=7.6, 1.3 Гц); 7.53 (бб, 1Н, 1=7.7, 0.9 Гц); 7.41 (!б, 1Н, 1=7.5, 1.1 Гц); 7.18 (б, 1Н, 1=8.6 Гц); 6.92-6.97 (т, 2Н); 4.2-4.3 (Ъг. з, 2Н); 2.69 (б, 4Н, 1=7.3 Гц); 1.79-1.91 (т, 2Н); 0.96 (б, 12Н, 1=6.8 Гц). М8(Е8): т/ζ = 322 [М+Н]+.
7В. Ж,Ж-Диизобутил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин
Раствор 3'-амино-4'-(диизобутиламино)бифенил-2-карбонитрила (7А) (148 мг, 0.460 ммоль) и азидотрибутилолова (0.883 мл, 3.22 ммоль) в толуоле (объем: 3 мл) нагревали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью Х8СО Сотрашоп (градиент ЕЮАс/гексан с 1% АсОН). Ж,Ж-Диизобутил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин (163 мг, выход 97%) получали в виде желтого твердого вещества.
'И ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ррт (все линии являются немного уширенными) 7.96 (б, 1Н, 1=7.5 Гц); 7.53-7.64 (т, 2Н); 7.47 (б, 1Н, 1=7.3 Гц); 7.08 (б, 1Н, 1=7.3 Гц); 7.00 (з, 1Н); 6.65(б, 1Н, 1=7.7 Гц); 2.98-3.10 (Ъг. б, 4Н, сочетание неподтверждено); 1.88-1.98 (т, 2Н); 0.91 (б, 12Н, 1=6.6 Гц). М8(Е8): т/ζ = 365
[М+Н]+.
7. 1-(4-(Диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)мочевина
Ж,Ж-Диизобутил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин (7В) (20 мг, 0.055 ммоль) переносили в ЭСМ (1 мл) и добавляли Εί3Ν (0.038 мл, 0.274 ммоль) и 4-нитрофенил карбонохлоридат (13 мг, 0.066 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли дополнительные 5 экв. Εί3Ν и 1.2 экв. 4-нитрофенил карбонохлоридата и реакцию перемешивали на протяжении ночи. Реакцию разбавляли ЭСМ и промывали 0.1 М НС1, затем рассолом. Органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Желтый остаток переносили в ЭМБ (1.000 мл) и добавляли
- 39 029981
Εΐ3Ν (0.038 мл, 0.274 ммоль) и тиазол-2-амин (8.2 мг, 0.082 ммоль). Реакцию перемешивали 3 ч при комнатной температуре, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (С 18 ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ® 1,ипа δ5 ΟΌδ 21 х 100 мм, градиент 10 мМ ΝΗ4ΟΆ^ МеОН-Н2О). Концентрированием соответствующих фракций получали 1 -(4-(диизобутиламино)-2'-(1Η-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(тиазол-2-ил)мочевину (8.4 мг, выход 31%) в виде не совсем белого твердого вещества. Μδ(Εδ): т/ζ = 491 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 2.23°.
Пример 8. 4'-(Бензил(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)- [1,1 '-бифенил]-2-карбоновая кислота
8А. 4-Бром-2-нитро-Ы-(3,3,3-трифторпропил)анилин
К раствору 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0.440 г, 2 ммоль) в ΌΜΓ (1мл) добавляли основание Хунига с последующим добавлением 3,3,3-трифторпропан-1-амина, ΗΡΊ (0.419 г, 2.80 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 90°С, затем охлаждали и выливали в 40 мл воды. Смесь быстро перемешивали, в то время как рН доводили до ~5 ледяной НОАс. Вещество осаждали и фильтровали, прополаскивали водой и высушивали на воздухе с получением 4-бром-2-нитро-Ы-(3,3,3-трифторпропил)анилина (0.6 г, выход 91%) в виде оранжевого порошка. Спектры соответствуют предполагаемому нитроанилиному с чистотой >95%. Μδ(Εδ): т/ζ = 313 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.14ρ.
8В. Х-Бензил-4-бром-2-нитро-Ы-(3,3,3-трифторпропил)анилин
К раствору 4-бром-2-нитро-Ы-(3,3,3-трифторпропил)анилина (8А) (0.1 г, 0.319 ммоль) в ΌΜΓ (2 мл) добавляли гидрид натрия (0.038 г, 0.958 ммоль). Смесь перемешивали 2 мин при комнатной температуре, затем обрабатывали (бромметил)бензолом (0.057 мл, 0.479 ммоль). Реакцию перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем останавливали водной НОАс. Эту смесь экстрагировали простым эфиром, и органический экстракт высушивали, очищали и очищали с помощью хроматографии IδСΟ (градиентное элюирование смесью ΕΐΟΑс-гексаны) с получением Х-бензил-4-бром-2-нитро-Ы-(3,3,3-трифторпропил)анилина (0.11 г, выход 81%) в виде оранжевого масла при чистоте >95%. Μδ(Εδ): т/ζ = 405 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.714
8С. Х1-Бензил-4-бром-Х 1-(3,3,3 -трифторпропил)бензол-1,2-диамин
К раствору Х-бензил-4-бром-2-нитро-Ы-(3,3,3-трифторпропил)анилина (8В) (0.1 г, 0.248 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли 1 мл воды с последующим добавлением хлорида аммония (0.199 г, 3.72 ммоль). Смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре, затем обрабатывали цинком (0.243 г, 3.72 ммоль). Эту смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой, высушивали и очищали с получением Х1-бензил-4-бром-Ы4(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамина (8С) (0.09 г, выход 92%) в виде янтарного масла. Спектры соответствуют предполагаемому анилину с чистотой ~95%. Μδ(Εδ): т/ζ = 373 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.531.
8Ό. 1-(2-(Бензил(3,3,3-трифторпропил)амино)-5-бромфенил)-3-(р-толил)мочевина
К раствору Х1-бензил-4-бром-Х1-(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамина (8С) (0.086 г, 0.23 ммоль) в ТИР (1 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.040 г, 0.299 ммоль). Раствор перемешивали 1 ч при 55°С, затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 0.02 мл Ν,Ν- 40 029981
диметилэтилендиамина и очищали с помощью хроматографии 18СО (градиентное элюирование смесью ЕЮАс-гексаны) с получением 0.1 г (86%) 1-(2-(бензил(3,3,3-трифторпропил)амино)-5-бромфенил)-3-(ртолил)мочевины в виде белого порошка. М8(Е8): т/ζ = 508 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.794
8. 4'-(Бензил(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К суспензии 2-боронобензойной кислоты (0.016 г, 0.099 ммоль), 1-(2-(бензил(3,3,3трифторпропил)амино)-5-бромфенил)-3-(р-толил)мочевины (8Ό) (0.025 г, 0.049 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (5.71 мг, 4.94 мкмоль) в дегазированном ЭМР (1 мл) добавляли водный карбонат калия (0.165 мл, 0.247 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 95°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 60°С, доводили до рН4 ледяной НОАс, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \Уа1егз ХВпбде С18, 19 х 150 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \Уа1егз ХВпбде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 15 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением 4'-(бензил(3,3,3трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (0.015 г, выход 52.7%). М8(Е8): т/ζ = 548 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.721.
Пример 9. 4'-(Бензил(3,3,3-трифторпропил)амино)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
К суспензии 8Ό (0.025 г, 0.049 ммоль), 2-бороно-4-фторбензойной кислоты (0.018 г, 0.099 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (5.71 мг, 4.94 мкмоль) в дегазированном ЭМР (1 мл) добавляли водный карбонат калия (0.165 мл, 0.247 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 95 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 60°С, доводили до рН 4 ледяной НОАс, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Ах1а Йипа 30 х 100 мм, градиент МеОНвода-ТРА). Концентрированием соответствующей фракции получали 0.014 г (50%) 4'-(бензил(3,3,3трифторпропил)амино)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты. М8(Е8):
т/ζ = 566 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.861.
Пример 10. 1-(4-(Бензил(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-( 1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 8Ό и 2-тетразолилфенилбороновой кислоты с помощью способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 572 [М+Н]+,
ВЭЖХ Тг: 2.644.
Пример 11. 4'-((3-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]2-карбоновая кислота 11
11 А. 4-Бром-№(3-хлорбензил)-2-нитро-№(3,3,3-трифторпропил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали из 8 А и 3-хлорбензилбромида с помощью общего способа, использованного для преобразования 8А в 8В. М8(Е8): т/ζ = 439 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.951.
11В. 4-Бром-№-(3-хлорбензил)-№-(3,3,3 -трифторпропил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 11 А с помощью общего способа, использованного
- 41 029981
для преобразования 8В в 8С. М8(Е8): т/ζ = 409 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.741.
11 С. 1-(5-Бром-2-((3-хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевина Указанное в заголовке соединение получали из 11В с помощью общего способа, использованного
для преобразования 8С в 8Ώ. М8(Е8): т/ζ = 542 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.844.
11. 4'-((3-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 11С с помощью общего способа, использованного для преобразования 8Э в 8. М8(Е8): т/ζ = 582 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.831.
Пример 12. 4'-((3-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 11С и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Э в 8. М8(Е8): т/ζ = 600 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.941.
Пример 13. 1-(4-((3-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 11С и 2-тетразолилфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Э в 8. М8(Е8): т/ζ = 606 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.811.
Пример 14. 4'-((4-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]2-карбоновая кислота
14 А. 4-Бром-Х-(4-хлорбензил)-2-нитро-Х-(3,3,3-трифторпропил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали из 8 А и 4-хлорбензилбромида с помощью общего способа, использованного для преобразования 8А в 8В. М8(Е8): т/ζ = 439 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.991.
14В. 4-Бром-Х 1 -(4-хлорбензил)-Х 1 -(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 14А с помощью общего способа, использованного для преобразования 8В в 8С. М8(Е8): т/ζ = 409 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.771.
14С. 1-(5-Бром-2-((4-хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевина Указанное в заголовке соединение получали из 14В с помощью общего способа, использованного
для преобразования 8С в 8Ώ. М8(Е8): т/ζ = 542 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 5111.
14. 4'-((4-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 14С с помощью общего способа, использованного для преобразования 8Э в 8. М8(Е8): т/ζ = 582 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.871
Пример 15. 4'-((4-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 14С и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Э в 8. М8(Е8): т/ζ = 600 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.971.
- 42 029981
Пример 16. 1-(4-((4-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 14С и 2-тетразолилфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Ό в 8. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 606 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.98г.
Пример 17. 4'-((2-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]2-карбоновая кислота
17 А. 4-Бром-№(2-хлорбензил)-2-нитро-№(3,3,3-трифторпропил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали из 8 А и 2-хлорбензилбромида с помощью общего способа, использованного для преобразования 8А в 8В. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 439 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.941.
17В. 4-Бро м-Ν 1-(2-хлорбензил)^ 1-(3,3,3 -трифторпропил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 17А с помощью общего способа, использованного для преобразования 8В в 8С. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 409 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.781.
17С. 1-(5-Бром-2-((2-хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевина Указанное в заголовке соединение получали из 14В с помощью общего способа, использованного
для преобразования 8С в 8Ό. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 542 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 3.19г.
17. 4'-((2-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 17С с помощью общего способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 582 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.851.
Пример 18. 4'-((2-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 17С и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Ό в 8. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 600 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 3.04г.
Пример 19. 1-(4-((2-Хлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Η-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 17С и 2-тетразолилфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Ό в 8. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 606 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.811.
Пример 20. 4'-(Бензил(2,2-дифторэтил)амино)-3 '-(3-(р-толил)уреидо)- [1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
20 А. 4-Бром-№(4-хлорбензил)-2-нитро-№(3,3,3-трифторпропил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного нитросоединения шк и бензилбромида с помощью общего способа, использованного для преобразования 8 А в 8В. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 371 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.584
20В. Ν1 -Бензил-4-бром^ 1-(2,2-дифторэтил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 20А с помощью общего способа, использованного
- 43 029981
для преобразования 8В в 8С. М8(Е8): т/ζ = 343 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.151.
20С. 1-(2-(Бензил(2,2-дифторэтил)амино)-5-бромфенил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 20В с помощью общего способа, использованного
для преобразования 8С в 8Ό. М8(Е8): т/ζ = 476 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.684.
20. 4'-(Бензил(2,2-дифторэтил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота Указанное в заголовке соединение получали из 20С с помощью общего способа, использованного
для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 516 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.11к.
Пример 21. 4'-(Бензил(2,2-дифторэтил)амино)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 20С и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 534 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.16к
Пример 22. 1-(4-(Бензил(2,2-дифторэтил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 20С и 2-тетразолилфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 540 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.07к
Пример 23. 5-Фтор-4'-(изобутил(проп-2-ин-1-ил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
23 А. 4-БромА-изобутил-2-нитроА-(проп-2-ин-1 -ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного нитросоединения шаз и пропаргилбромида с помощью общего способа, использованного для преобразования 8А в 8В. М8(Е8): т/ζ = 313 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.611.
23 В. 4-Бром-Щ-изобутил-Щ-(проп-2-ин-1-ил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 23 А с помощью общего способа, использованного для преобразования 8В в 8С. М8(Е8): т/ζ = 283 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 213р.
23С. 1-(5-Бром-2-(изобутил(проп-2-ин-1-ил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 23В с помощью общего способа, использованного для преобразования 8С в 8Ό. М8(Е8): т/ζ = 416 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.764.
23. 5-Фтор-4'-(изобутил(проп-2-ин-1-ил)амино)-3 '-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 23 С и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты с помощью общего способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 474 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.664.
Пример 24. 1-(4-(Изобутил(проп-2-ин-1-ил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 23 С и 2-тетразолилфенилбороновой кислоты с помощью общего способа для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 480 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.554.
Пример 25. 1-(4-(Диизобутиламино)-2-фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина
- 44 029981
25А. 3-Фтор^Ц-диизобутил-2-нитроанилин
К перемешанному раствору 1,3-Дифтор-2-нитробензола (0.955 г, 6 ммоль) в NМР (2 мл) добавляли основание Хунига (1.153 мл, 6.60 ммоль) с последующим добавлением диизобутиламина (0.775 г, 6.00 ммоль). Раствор перемешивали 30 мин при 100°С, после чего он оставался еще бледно-желтого цвета с показанным ТЙС крошечным новым пятном. Температуру повышали до 125°С, перемешивание продолжали еще 2 ч и на протяжении ночи при 110°С. ЖХ/МС показала ~10% исходного материала и по существу отсутствие бис-аддукта; добавляли еще 0.1 мл диизобутиламина, и реакцию перемешивали еще 1 ч при 125°С. Реакционную смесь охлаждали и выливали в водную НОАс. Эту смесь экстрагировали смесью 1:1 простой эфир-гептан, и органический экстракт промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, высушивали и очищали с получением 3-фтор-Ц^диизобутил-2-нитроанилина (1.5 г, выход 89%) в виде темного масла. М8(Е8): т/ζ = 269 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 4.831.
25В. 4-Бром-3-фтор-Ц^диизобутил-2-нитроанилин
К перемешанному охлажденному (0°С) раствору 3-фтор-ХЦ-диизобутил-2-нитроанилина (25А) (0.268 г, 1 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (0.178 г, 1.000 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали дополнительные 15 мин и подвергали ТЙС. Большая часть υν+ вещества представляла собой новое пятно немного выше Κί (~0.7 в 10% смеси простой эфиргексаны), чем ~ 10-20% иходного материала, который остался. Гораздо меньшее пятно присутствовало еще ниже на пластинке. Добавляли дополнительные 30 мг ΝΒ8, и реакцию перемешивали еще 30 мин, затем частично концентрировали. Флэш-хроматографией (градиентное элюирование смесью простой эфир-гексаны) получали 4-бром-3-фтор-Ц^диизобутил-2-нитроанилин (0.32 г, выход 88%) в виде оранжевого масла. М8(Е8): т/ζ = 349 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 2.894.
25С. 4-Бром-3-фтор-Х 1,Ν1 -диизобутилбензол-1,2-диамин
К раствору 4-бром-3-фтор-Х^-диизобутил-2-нитроанилина (25В) (0.28 г, 0.806 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли 2 мл воды с последующим добавлением хлорида аммония (0.259 г, 4.84 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали 5 мин при комнатной температуре, затем обрабатывали цинком (0.316 г, 4.84 ммоль). Эту смесь энергично перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой, высушивали и очищали с получением 4-бром-3-фтор№,№-диизобутилбензол-1,2-диамина (0.25 г, выход 98%) в виде коричневого масла. Спектры согласуются с предполагаемым анилином с установленной степенью чистоты. М8(Е8): т/ζ = 319 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.101.
25Ώ. 1-(3-Бром-6-(диизобутиламино)-2-фторфенил)-3-(р-толил)мочевина
Раствор сырого 4-бром-3-фтор-№,№-диизобутилбензол-1,2-диамина (0.254 г, 0.8 ммоль) растворя- 45 029981
ли в ТНР (1 мл), обрабатывали 1-изоцианато-4-метилбензолом (0.138 г, 1.040 ммоль) и перемешивали 18 ч при 45°С. Реакцию останавливали 0.04 мл Ν,Ν-диметилэтилендиамина и очищали с помощью флэшхроматографии (градиентное элюирование смесью ЕЮАс-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали 1-(3-бром-6-(диизобутиламино)-2-фторфенил)-3-(р-толил)мочевину (0.16 г, выход 40.0%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. М8(Е8): т/ζ = 452 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 2.744.
25. 1-(3-Бром-6-(диизобутиламино)-2-фторфенил)-3-(р-толил)мочевина
Суспензию (2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)бороновой кислоты (0.025 г, 0.133 ммоль), 1-(3-бром-6(диизобутиламино)-2-фторфенил)-3-(р-толил)мочевины (250) (0.03 г, 0.067 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (7.70 мг, 6.66 мкмоль) в дегазированном ΌΜΡ (1.5 мл) обрабатывали водным карбонатом калия (0.222 мл, 0.333 ммоль). Реакцию нагревали при 95°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакцию обрабатывали ледяной НОАс до рН 3, затем фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Ах1а Ьина 30 х 100 мм, градиент МеОН-вода-ТРА). Соответствующую фракцию концентрировали с получением 1(4-(диизобутиламино)-2-фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевины (0.006 г, выход 16%) в виде белого порошка. М8(Е8): т/ζ = 516 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 12.61а.
Пример 26. 4'-(Диизобутиламино)-2'-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 25Ό и 2-карбоксифенилбороновой кислоты с помощью общего способа получения 25. М8(Е8): т/ζ = 492 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 12.43а.
Пример 27. 1-(4-(Изобутил(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
27А. (+/-)-4,4,4-Трифтор-К-изобутил-2-метилбутанамид
Раствор 2-метилпропан-1-амина (0.285 г, 3.90 ммоль) и 4,4,4-трифтор-2-метилбутановой кислоты (0.468 г, 3 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл) обрабатывали триэтиламином (0.544 мл, 3.90 ммоль) с последующим добавлением ВОР (1.460 г, 3.30 ммоль). Раствор перемешивали 18 ч при комнатной температуре, затем разбавляли простым эфиром и промывали 0.5 М водной НС1 и затем насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали и очищали с получением 4,4,4-трифтор-К-изобутил-2метилбутанамида (0.6 г, выход 90%) в виде воскообразного белого твердого вещества. М8(Е8): т/ζ = 212 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 1.60р.
27В. (+/-)-4,4,4-Трифтор-К-изобутил-2-метилбутан-1-амин
К раствору алюмогидрида лития (7.50 мл, 7.50 ммоль) в ТНР добавляли 4,4,4-трифтор-К-изобутил2-метилбутанамид (27А) (0.528 г, 2.5 ммоль). Суспензию доводили до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливали, используя методику Физера, и обрабатывали еще 10 мл ТНР и М§8О4 и затем перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Реакцию фильтровали и очищали с получением 4,4,4-трифтор-К-изобутил-2-метилбутан-1-амина, 0.5 тетрагидрофурона (0.57 г,
- 46 029981
выход 93%) в виде бесцветного масла. Μ8(Ε8): т/ζ = 198 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 1.27р. 27С. (+/-)-4-Бром-N-изобутил-2-нитро-N-(4.4.4-трифтор-2-метилбутил)анилин
К раствору 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0.220 г, 1 ммоль) и 4,4,4-трифтор-N-изобутил-2метилбутан-1-амина (27В), 0.5 тетрагидрофурона (0.327 г, 1.400 ммоль) в Ц-метил-2-пирролидиноне (0.3 мл) добавляли основание Хунига (0.210 мл, 1.200 ммоль). Реакцию перемешивали при 130°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли простым эфиром и промывали 10% водной НОАс, затем водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали и очищали с получением 4-бром-Ы-изобутил-2-нитро-Ы-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)анилина (0.38 г, выход 86%) в виде темного оранжевого масла. Μ8(Ε8): т/ζ = 399 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 5.051.
27Ό. (+/-)-4-Бром-Ц1 -изобутил-Ν 1-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 27С с помощью способа, использованного для преобразования 8В в 8С. Μ8(Ε8): т/ζ = 369 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 2.764.
27Е. 1-(5-Бром-2-(изобутил(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 27Ό при 50°С с помощью способа, использованного для преобразования 8С в 8Ό. Μ8(Ε8): т/ζ = 502 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 3.25г.
27. 1-(4-(Изобутил(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 27Е с помощью способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. Μ8(Ε8): т/ζ = 566 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 2.704.
Пример 28. 4'-(Изобутил(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 27Е и 2-карбоксифенилбороновой кислоты с помощью способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. Μ8(Ε8): т/ζ = 542 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 2.714.
Пример 29. 1-(4-(Циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)-2'-(1Η-тетразол-5-ил)бифенил3-ил)-3-р-толилмочевина
- 47 029981
29 А. Ν-Циклогексилизобутирамид
К перемешанному, охлажденному (0°С) раствору циклогексанамина (1.091 г, 11.00 ммоль) и триэтиламина (1.214 г, 12.00 ммоль) в ΤΝΡ (объем: 10 мл) добавляли изобутирилхлорид (1.066 г, 10 ммоль). Полученную в результате кашицу перемешивали 30 мин, нагревая до комнатной температуры, затем разбавляли смесью 1:1 простого эфира-гексанов. Полученную в результате смесь промывали водной НС1, затем насыщенным водным бикарбонатом натрия, высушивали и очищали с получением Νциклогексилизобутирамида в виде бесцветного твердого вещества. М8(Е8): т/ζ = 170 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 2.611.
29В. Х-(1,1-Дидейтеро-2-метилпропил)циклогексанамин
Указанное в заголовке соединение получали из 29 А и алюмодейтерида лития с помощью способа, использованного для преобразования 27А в 27В. М8(Е8): т/ζ = 158 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 1.56р.
29С. 4-Бром-Х-циклогексил-Х-(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)-2-нитроанилин
Указанное в заголовке соединение получали из 29В при 140°С с помощью способа, использованного для преобразования 27В в 27С. М8(Е8): т/ζ = 359 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 3.744.
291). 4-Бром-Х1-циклогексил-Х1-(1,1-дифтор-2-метилпропил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 29С с помощью способа, использованного для преобразования 8В в 8С. М8(Е8): т/ζ = 327 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 2.864.
29Е. 1-(5-Бром-2-(циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)фенил)-3-р-толилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 291) при 55 °С с помощью способа, использованного для преобразования 8С в 8Ώ. М8(Е8): т/ζ = 462 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 5.361.
29. 1-(4-(Циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 29Е при 100°С с помощью способа, использованного для преобразования 80 в 8. М8(Е8): т/ζ = 526 [М+Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 13.016.
Пример 30. 4'-(Циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)-3'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота
- 48 029981
Указанное в заголовке соединение получали из 29Е и 2-карбоксифенилбороновой кислоты при 100°С с помощью способа, использованного для преобразования 8Е в 8. Μδ(Εδ): т/ζ = 502 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 12.64а.
Пример 31. 4'-(Циклогексил(1,1 -дидейтеро-2-метилпропил)амино)-5-фтор-3'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 29Е и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты при 100°С с помощью способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. Μδ(Εδ): т/ζ = 520 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 13.04а.
Пример 32. 1-(4-(Циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил3-ил)-3-(2-фторфенил)мочевина
32 А. 1 -(5 -Бром-2-(циклогексил(1,1 -дидейтеро-2-метилпропил)амино)фенил)-3-(2-фторфенил)мочевина
290 32А
Указанное в заголовке соединение получали из 29Ό и 2-фторфенилизоцианата при 55°С с помощью способа, использованного для преобразования 8С в 8Ό. Μδ(Εδ): т/ζ = 466 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 3.434.
32. 1-(4-(Циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3(2-фторфенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 32А при 100°С с помощью способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. Μδ(Εδ): т/ζ = 530 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 3.054.
Пример 33. 4'-(Циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)-3'-(3-(2-фторфенил)уреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 32 А и 2-карбоксифенилбороновой кислоты при 100°С с помощью способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. Μδ(Εδ): т/ζ = 506 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 2.974.
- 49 029981
Пример 34. 4'-(Циклогексил(1,1-дидейтеро-2-метилпропил)амино)-5-фтор-3'-(3-(2-фторфенил)уреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 32А и 2-карбокси-5-фторфенилбороновой кислоты при 100°С с помощью способа, использованного для преобразования 8Ό в 8. Μ8(Ε8): т/ζ = 524 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 3.094.
Пример 35. 4-(4-(Диизобутиламино)-3-(3-р-толилуреидо)фенил)тиофен-3-карбоновая кислота
35 А. 1-(2-(Диизобутиламино)-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3-р-толилмочевина
К суспензии 1-(5-бром-2-(диизобутиламино)фенил)-3-р-толилмочевины (0.432 г, 1 ммоль), 5,5,5',5'тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (0.294 г, 1.300 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) дихлорид дихлорметан (0.024 г, 0.030 ммоль) в дегазированном ΌΜ80 (объем: 2 мл) добавляли ацетат калия (0.294 г, 3.00 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 80°С в течение 1.3 ч. Температуру реакции поднимали до 90°С, и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органический экстракт высушивали, очищали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью простой эфир-гексаны) с получением 1-(2-(диизобутиламино)-5(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3-р-толилмочевины (0.37 г, выход 76%) в виде белого порошка.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) δ ррт 9.26 (8, 1Н), 8.22 (ά, 1Н, 1=1.5 Гц); 7.66 (8, 1Н); 7.35(ά, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.28 (άά, 1Н, 1=7.9, 1.3 Гц); 7.13 (ά, 1Н, 1=8.1 Гц); 7.07 (ά, 2Н, 1=8.4 Гц); 3.72 (8, 4Н); 2.71 (ά, 4Н, 1=7.0 Гц); 2.24 (8, 3Н); 1.60-1.71 (т, 2Н); 0.95(8, 6Н); 0.82 (ά, 12Н, 1=6.6 Гц). Μ8(Ε8): т/ζ = 398 [Μ+ΗΑ5Η8]+.
35. 4-(4-( Диизобутиламино)-3-(3 -р-толилуреидо)фенил)тиофен-3 -карбоновая кислота
Суспензию 4-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (0.036 г, 0.17 ммоль), 1-(2-(диизобутиламино)-5(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3-р-толилмочевины (35А) (0.04 г, 0.086 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (9.93 мг, 8.59 мкмоль) в дегазированном ΌΜΤ (объем: 1 мл) обрабатывали водным карбонатом калия (0.29 мл, 0.43 ммоль). Суспензию помещали в атмосферу азота и нагревали при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, доводили до рН 5 ледяной НОАс, фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Ах1а 30 х 100 мм, градиент МеОН-водаТРА). Концентрированием соответствующей фракции получали 4-(4-(диизобутиламино)-3-(3-ртолилуреидо)фенил)тиофен-3-карбоновую кислоту (0.008 г, 0.016 ммоль, выход 18%) в виде белого порошка.
ΊI ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-ά6) δ ррт 9.33 (8, 1 Н), 8.23 (ά, 1Н, 1=3.3 Гц); 7.97 (ά, 1Н, 1=1.8 Гц); 7.83 (8, 1Н); 7.47 (ά, 1Н, 1=3.3 Гц); 7.34 (ά, 2Н, 1=8.4 Гц); 7.18 (ά, 1Н, 1=8.4 Гц); 7.07 (ά, 2Н, 1=8.1 Гц); 6.94 (άά, 1Н, 1=8.1, 1.8 Гц); 2.68 (ά, 4Н, 1=6.8 Гц); 2.23 (8, 3Н); 1.61-1.76 (т, 2Н); 0.86 (ά, 12Н, 1=6.6 Гц). Μ8(Ε8): т/ζ = 480 [М+Н]+.
Пример 36. 2-(4-(Циклогексил(1,1 -дидейтеро-2-метилпропил)амино)-3 -(3-(2-фторфенил)уреидо)фенил)тиофен-3 -карбоновая кислота
- 50 029981
Указанное в заголовке соединение получали из 32А и 2-боронотиофен-3-карбоновой кислоты при 100°С с помощью способа, использованного для преобразования 8Э в 8. М8(Е8): т/ζ = 512 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 3.104.
Пример 37. 1-(5-(2-( 1Н-Тетразол-5-ил)фенил)-2-(циклогексил(метил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2фторфенил)мочевина
37 А. 5- Бром-Ν-циклогексил-Х-метил-3-нитропиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали из 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина и Νметилциклогексиламина (2.2 экв.) в ЭМР (-0.3 М) при 50°С с помощью способа, использованного для получения 1А. М8(Е8): т/ζ = 316 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.011.
37В. 5-БромЛ2-циклогексилЛ2-метилпиридин-2,3-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 37А с помощью способа, использованного для получения 1В. М8(Е8): т/ζ = 284 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 2.881.
Указанное в заголовке соединение получали из 37В и 2-фторфенилизоцианата при 60°С с помощью способа, использованного для преобразования 8С в 8Ώ. М8(Е8): т/ζ = 423 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 4.851.
37. 1-(5-(2-( 1Н-Тетразол-5-ил)фенил)-2-(циклогексил(метил)амино)пиридин-3-ил)-3-(2-фторфенил) мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 37С при 95°С с помощью способа, использованного для преобразования 81) в 8. М8(Е8): т/ζ = 487 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 11.53б.
Пример 38. 1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3ил)мочевина
- 51 029981
38А. Ж,Ж-Диизобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин
Смесь толуола (соотношение: 2.250, объем: 9 мл) и воды (соотношение: 1.000, объем: 4 мл) дегазировали путем продувания азотом (3х). Добавляли 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Ж,Ждиизобутилбензол-1,2-диамин (4В) (2 г, 6.02 ммоль), 5-(2-бромфенил)-2-тритил-2Н-тетразол (2.56 г, 5.47 ммоль) и карбонат натрия (1.160 г, 10.94 ммоль), и реакционную смесь продували азотом. Добавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (0.632 г, 0.547 ммоль), смесь дегазировали (3х), и реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и полученную в результате смесь экстрагировали Ω0Μ (3х 60 мл), промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Να28Ο4 Очисткой с помощью хроматографии !8СЮ (градиентное элюирование этилацетатомгексанами) получали Ж,Ж-диизобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин (2.37 г, 3.91 ммоль, выход 71.4%) в виде белого твердого вещества. Μ8(Ε8): т/ζ = 607 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 1.28к.
38. 1-(4-Бром-2-фторфенил)-3-(4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)мочевина
Раствор Ж,Ж-диизобутил-2'-(1-тритил-1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина (38А) (0.2 г, 0.330 ммоль) в ТНР (1 мл) обрабатывали 4-бром-2-фтор-1-изоцианатобензолом (0.093 г, 0.428 ммоль) и нагревали до 55°С. Через 1 ч раствор обрабатывали 0.3 мл 4 М водной НС1 и перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Эту смесь обрабатывали ~0.3 мл ΏΜΡ и несколькими каплями ЕЮН с получением раствора и затем его хроматографировали на силикагеле (элюирование смесью 1:1 простой эфиргексаны, 1% НОАс, градиент ЕЮН от 0 до 5%). Концентрированием соответствующих фракций получали 1-(4-бром-2-фторфенил)-3-(4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевину (0.058 г, выход 27.3%) в виде бесцветной пены. Μ8(Ε8): т/ζ = 580 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 13.18й.
Пример 39. 1-(5-Хлор-4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевина
39А. 4-Бром-2-хлор-^Ждиизобутил-6-нитроанилин
Перемешанный охлажденный (0°С) раствор 4-бром-№,Ждиизобутил-2-нитроанилина (1А) (0.494 г, 1.5 ммоль) в ΏΜΡ (4 мл) обрабатывали Ν-хлорсукцинимидом (0.220 г, 1.650 ммоль). Оранжевый раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 15 мин. ЖХ/МС показала, что прошла реакция ΣΤΝ. Реакцию нагревали тепловой пушкой до ~60°С в течение нескольких секунд, затем охлаждали до комнатной температуры при перемешивании на протяжении 10 мин. На ТЬС наблюдался исходный материал и одно пятно при более низком К£ и одно пятно при более высоком К£. Реакцию обрабатывали дополнительными 150 мг NС8 и повторно нагревали до 60°С. Реакцию затем перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакцию очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Άχία Ьипа 30 х 100 мм, градиентное элюирование смесью МеОН-вода-ТРА, четыре ввода пробы). Концентрированием соответствующих фракций получали 4-бром-2-хлор-№,Ждиизобутил-6-нитроанилин (0.27 г, выход 47.0%) в виде оранжевого масла. Μ8(Ε8): т/ζ = 363 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.521.
39В. 1-(5-Бром-3-хлор-2-(диизобутиламино)фенил)-3-р-толилмочевина
- 52 029981
Указанное в заголовке соединение получали из 39 А, применяя способы преобразования 1А в 1С. М8(Е8): т/ζ = 468 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.491.
39. 1-(5-Хлор-4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-р-толилмочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 39В, применяя способы преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 532 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.001.
Пример 40. 3'-Хлор-4'-(диизобутиламино)-5'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 39В и 2-карбоксифенилбороновой кислоты с помощью способа, описанного для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 508 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 13.34а.
Пример 41. 3'-Хлор-4'-(диизобутиламино)-5-фтор-5'-(3-р-толилуреидо)бифенил-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 39В и 2-бороно-4-фторбензойной кислоты с помощью способа, описанного для преобразования 8Ό в 8. М8(Е8): т/ζ = 526 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.231.
Применяя методики, описанные для преобразования 27В и 29В, амины ΗΝΗ2 и карбоновые кислоты К'СО2Н сочетали с получением амидов, которые далее преобразуются под воздействием Й1А1Н4 во вторичные амины КННСН2К' (1х, табл. 2), используемые в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений по настоящему изобретению.
Таблица 2. Аминовые исходные вещества, полученные путем гидридного восстановления амидов
1) К'СО2Н, Ε13Ν н
______ Вор, ϋΜΡ
ΚΝΗί или Р'СОС1, Ε13Ν, ТНР,* К
0 *С 1о КТ |х
2) иА1Н4, ТНР.обр. хол-к
к Κ.' Способ сочетания (М+Н)+ Тг
1ха ό V хлорангидрид 156 1.46°
1хЬ ί Ύ хлорангидрид используется в последующей стадии без очистки или характеризации
1хс ό V хлорангидрид 142 1.22°
Ιχύ Λ хлорангидрид ‘И ЯМР (400 МГц, ИМ5О-06) δ ррт 2.89-2.98 (т, 1 И); 2.41 (1, 2Н, 1 = 7.0 Гц); 1.20-1.72 (т, ЮН); 0.84 {(, 3 чЛ = 7.4 Гц).
1хе ό Д^.СР3 хлорангидрид 196 1.244
- 53 029981
Дополнительные вторичные амины КЫНСНК'К" (1х), используемые в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений по настоящему изобретению, могут быть получены с помощью схемы, представленной ниже. Некоторые примеры, полученные с помощью этого способа, показаны в табл. 3а. Представленный ниже пример, в котором цианоборогидрид натрия используется как восстановитель и уксусная кислота в качестве источника протонов, является репрезентативным и не предназначен для ограничения. Дополнительные источники протонов могут включать любое количество неорганических кислот, таких как НС1 или НВг, и другие органические кислоты. Другие восстанавливающие агенты, используемые для этого преобразования, включают, но не ограничиваются ими, триацетоксиборогидрид натрия и борогидрид натрия.
Пример 1χί. ^(2,2-дифторэтил)циклогексанамин, НС1
К перемешанному раствору 2,2-дифторэтанамина (0.446 г, 5.50 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) и уксусной кислоте (0.572 мл, 10.00 ммоль) добавляли циклогексанон (0.491 г, 5 ммоль) с последующим добавлением раствора цианоборогидрида натрия (6.00 мл, 6.00 ммоль) в ТНЕ. Раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакцию разбавляли простым эфиром и обрабатывали 0.5 М водной НС1. Фазы перемешивали совместно в течение 1 ч, разделяли и водную фазу доводили до рН 10 насыщенным водным карбонатом натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали простым эфиром, и органический экстракт высушивали и концентрировали с получением бесцветного масла. Это масло растворяли в простом эфире, обрабатывали 2 мл 4 М НС1 в диоксане и полученное в результате твердое вещество фильтровали, прополаскивали простым эфиром и высушивали на воздухе с получением Ν-(2,2дифторэтил)циклогексанамина, НС1 (0.5 г, выход 47.6%) в виде белого порошка. М§(Е§): т/ζ = 164 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 0.55р.
Применяя методики, описанные для преобразования 1χί, амины КИН2 и альдегиды/кетоны К'СОК" конденсируют до вторичных аминов КМНСНК'К" (1х, табл. 3а), которые используются в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений по настоящему изобретению.
Таблица 3 а. Аминовые исходные вещества, полученные путем восстановительного аминирования
Соединение κνη2 К/СОК." (Μ+Η)+ Тг
1х] νη2 Ρ3ν Ο ό 196 1.00’
1хк ΝΗ, ό СНО 210 1.18р
1x1 ^сно 142 (Сырой продукт был дериватизирован как трет-бутил карбамат для очистки, затем снятие зашиты с получением целевого амина НС1.) 1.36’
Дополнительные вторичные амины КЫНСНК'К" (1х), используемые в качестве промежуточных со- 54 029981
единений в синтезе соединений по настоящему изобретению, могут быть получены с помощью нижеприведенной схемы. Некоторые примеры, полученные с помощью этой методики, приведены в табл. 3Ъ.
Пример 1\з. 4,4,4-Трифтор-Ы-(2-метилаллил)бутан-1-амин
Раствор 4,4,4-трифторбутанала (3.72 г, 29.5 ммоль) и 2-метилпроп-2-ен-1-амина (2, 28.1 ммоль) в МеОН (14.06 мл) нагревали до 40°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Этот раствор обрабатывали борогидридом натрия (1.596 г, 42.2 ммоль) и перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакцию разбавляли водой и дважды экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивали и очищали с получением 4,4,4-трифтор-Ы-(2метилаллил)бутан-1-амина (2.9 г, 14.40 ммоль, выход 51.2%) в виде бесцветного масла. М8(Е8): т/ζ = 182 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 0.53к.
Применяя методики, описанные для преобразования 1.\з. амины ΚΝΗ2 и альдегиды/кетоны К'СОК" преобразовывали во вторичные амины ΚΝΗΟΗΚ'Κ" (1χ, табл. 3Ъ), используемые в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений по настоящему изобретению.
Таблица 3Ъ. Аминовые исходные вещества, полученные путем восстановительного аминирования
Соединение κνη2 К’СОК” (М+Н)+ Тг
1x1 νη2 V /° ο ό 200 1.12р
1хи νη2 V /° СНО У 228 1.02р
Ιχν СНО У 200 0.49к
1χ\ν νη2 ¥ СНО ό 226 (Μ-Н)’ 1.3Г
1ху Γ О 2 224 0.645
Дополнительные вторичные амины ΚΝΗΟΗΚ'Κ" (1χ, Я" = Н), используемые в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений по настоящему изобретению, могут быть получены путем Νалкилированием карбамата с последующим снятием защиты с карбамата, как показано на нижеприведенной схеме. Некоторые примеры, полученные с помощью этой методики, приведены в табл. 4. Нижеприведенный пример, в котором трет-бутилкарбамат с гидридом натрия используются в качестве основания, является репрезентативным и не предназначен для ограничения. Бензилкарбаматы таже являются подходящими группами для активации аминов для алкилирования и удаляются в восстановительных условиях. Другие основания соответствующей силы включают диалкиламиды лития и такие же дисилилазиды и другие, известные специалистам в области органической/медицинской химии.
Пример Кт. ^(Циклопропилметил)-2,2-дифторэтанамин, ΗΟ Л н Т -НС1
Кт, Часть А. трет-Бутил 2,2-дифторэтилкарбамат
Раствор 2,2-дифторэтанамина (0.892 г, 11.00 ммоль) в ТИБ (объем: 10 мл) обрабатывали ди-третбутилдикарбонатом (2.182 г, 10 ммоль) с последующим добавлением Ν-метилморфолина (1.099 мл, 10.00 ммоль). Раствор перемешивали 1.5 ч при комнатной температуре, затем разбавляли простым эфиром.
- 55 029981
Этот раствор промывали разбавленной водной НОАс, затем водным бикарбонатом натрия, высушивали и концентрировали с получением трет-бутил 2,2-дифторэтилкарбамата (1.8 г, выход 94%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. Μ8(Ε8): т/ζ = 182 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 2.241.
1хт, Часть В. трет-Бутил циклопропилметил(2,2-дифторэтил)карбамат
О МаН о
1хтА 1хтВ
К перемешанному раствору трет-бутил 2,2-дифторэтилкарбамата (0.544 г, 3 ммоль) в ΌΜΕ (объем: 4 мл) добавляли гидрид натрия (0.180 г, 4.50 ммоль). Смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали в течение 10 мин, затем обрабатывали (бромметил)циклопропаном (0.567 г, 4.20 ммоль). Реакцию перемешивали 1.5 ч при комнатной температуре, затем останавливали разбавленной водной НОАс. Полученную в результате смесь разбавляли простым эфиром и промывали водой, затем насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали и концентрировали с получением трет-бутил циклопропилметил(2,2-дифторэтил)карбамата (0.64 г, выход 86%) в виде бесцветного масла.
Μ8(Ε8): т/ζ = 180 [М+Н - изобутилен]+. ВЭЖХ Тг: 1.85°.
1хт. ^(Циклопропилметил)-2,2-дифторэтанамин, НС1
трет-Бутилциклопропилметил(2,2-дифторэтил)карбамат (0.6 г, 2.55 ммоль) обрабатывали раствором НС1 (2.55 мл, 10.20 ммоль) в диоксане. Раствор перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем концентрировали под пониженным давлением с получением маслянистого белого твердого вещества. Это вещество суспендировали в 30% смеси простого эфира-гексанов и фильтровали, прополаскивали 30% смесью простого эфира-гексанов и высушивали на воздухе с получением ^(циклопропилметил)2,2-дифторэтанамина, НС1 (0.37 г, выход 80%) в виде бесцветного твердого вещества. Μ8(Ε8): т/ζ = 180 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 0.28°.
Применяя методики, описанные для преобразования 1хт, амины ΚΝΗ2 дериватизировали в виде трет-бутил карбаматов, алкилировали и затем снимали защиту с получением солянокислых солей вторичного амина КННСН2К'НС1 (1х, табл. 4), используемых в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений по настоящему изобретению.
Таблица 4. Аминовые исходные вещества, полученные путем алкилирования карбамата
κνη2 КСН2Х” (М+Н)+ Т,
1хп νη2 142 0.99р
1хо ΝΗ, V 1 *Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-ф,) 5 ррт 0.84 (Ьг.8, 1 Н); 2.91-3.0 (т, 2Н);2.712.75(Ьг.б, 2Н); 1.26 ((, 3 ч, 1 =7,3 Гц); 1.01(5. 9Н). 1.18р
1хр νη2 О Вг 154 1.47'
Используя методики, описанные для преобразования 1В в 1С, промежуточные соединения анилина ίίί и соответствующий изоцианат Κ'Νί',Ό преобразовывали в промежуточные соединения мочевины ίν (табл. 5, Ζ = ΝΚ К ).
- 56 029981
Таблица 5. Промежуточные соединения броммочевины, полученные по Схеме 1
(Схем
Температура (°С) (Μ+Η)+ тг
Аа δ Αν/ ό 60 418 4.58'
ίνΟ ά" ό 60 438 4.51'
ίνύ 0 50 444 5Ό51
ϊνε 3 Αν/ ύ 50 420 4381
ίν§ φ Αν/ 55 424 4Ό31
ίνΐι /° \—ζ''" 60 438 4Ό71
- 57 029981
ίνΐ φ Α„Α 50 418 3.97*
Ак ξ Αν^α 55 440 4.77*
ϊνί ξ Α 55 472 5.07’
Ат φ Λν 55 430 5.43'
ΐνη ξι Α„^ °\ 45 408 1.93°
ϊνο 0 Αν/ ό 55 432 4.65'
ΐνρ 0 Αν ό 55 458 2.25°
ίνς ξ αν^ ό 55 446 2.45ρ
ϊνί ξ αν-^ 55 434 2.47ρ
Αδ ξ V 55 432 2.47ρ
ίν( Λ V Α-γ 60 446 2.57ρ
Αιι 0 Αν/ δ 60 454 2.87ρ
ίνν ά' ΑΝ-, Α 60 424 2.96ρ
ϊν\ν ά' (Α 60 422 2.82ρ
- 58 029981
- 59 029981
1уар ф) ό1 45 446 2.894
ίνας 0" 45 450 2.844
Баг ф' ό 60 460 2.854
Ёаз АГГ 60 392 2.654
1Уа1 Ф1 45 432 2.854
Ёаи А.^ ь 50 454 1.23к
ϊνβν ξ) ό\. 60 528 2.944
Ёаху Лм/ж/ 50 502 3.25г
Ёах ό ь С1 45 504 2.804
Ёау 0 όγ 45 468 2.794
ϊνπζ А«^ср= ό 45 500 3.28г
1\Ьа 0 V 50 474 2.844
1\ЬЬ ά Ϋ ГСР’ 45 506 2.864
1уЬс Αν/% ®СР’ 45 502 ПзР
- 60 029981
ίνΜ φ Ανη . с 45 454 3.21Γ
ΐνΒβ 1 Ρ 1 Α 50 470 ΠΥ
ΓιΤ
1 1 χΥΥΥ
4Υ υ
ΐν6Γ τ Ύυ 50 468 3.18Γ
γγ
Μ ΑΑ
τ μ
ΐνθ§ Λ Αγ ΚΤ 484 5.16'
Υ 1
1\ЬЬ 1 κτ 532 5Ό41
ή Υγ
Υ
ΐνΟΐ ΚΤ 504 5.04'
кхо/
Λ ΛΛζ\ κτ 504 Т2?
9 9
1уЬк ζι Υ 50 448 5.21'
ίνόΐ ά Υ 50 486 5.39'
С1
1\Ът ά" Υ 50 452 5.11'
ΐν6η Α Χ-υκ Λ 50 462 4.97'
Υ и
ίνόο ΛΑΛΑ 50 500 5.33'
9γρ 1
V Υ
С1 χχ
ίνόρ Α Υ ΚΤ 458 5.18'
τ ό
1уЬц ξ> γΝ/^°ν Υ κτ 464 4.57'
- 61 029981
ΐνβΓ ό •'-'''''СГз κτ 512 1.28*
ίνϋδ X 55 528 53?
ίνδί ά X 55 532 5Л71
Применяя описанный способ для преобразования 2А в 2В, промежуточные соединения бромида νίίί и соответствующую арилбороновую кислоту преобразовывали в биарильные промежуточные соединения х (Табл. 6, Ζ = ΝΕγ^).
Таблица 6. Промежуточные соединения биарилдиамина, полученные по Схеме 2
(Схема 2)
А Β(ΟΗ)2 -ΝΚ'Κ” <м+нГ т,
уа <Хсо2н ОМе 391 3.93'
уЬ |ХуСОгН Αν/ ό 325 2.88'
УС Л1? ό 363 2.59'
νά ^ус°гН 341 2.674
Применяя методики, описанные для преобразования 1В в 1С, промежуточные соединения анилина ίίί и соответствующий изоцианат Κ9NСΟ преобразовывали в промежуточные соединения мочевины ίν.
Таблица 7. Промежуточные соединения броммочевины В5Р, полученные по Схеме 1
(νίίί) (Ιν)
(Схема 1)
- 62 029981
Пример к’ -ΝΚ’Κ8 Температура ("С) (М+Н>+ тг
1Уса О ό 60 436 5.05'
ΐνοΒ О 55 4.58 4.22'
1УСС ф У 55 478 3.65’
ίνού &' зт 45 482 3.60’
1Усе У 45 500 3.65’
ΐνοί О 45 452 5.22'
1УС§ & С1 45 490 5.39'
Применяя описанный способ для преобразования 1В в 1С, промежуточные соединения анилина (ίίί) и соответствующий изоцианат Κ9'Νί'.Ό преобразовывали в промежуточные соединения мочевины (ίν).
Таблица 8
Примеры с 42 по 210.
Следующие соединения по настоящему изобретению, представленные в табл. 9, были получены с применением способа, изложенного ниже.
- 63 029981
Таблица 9
(I») (О
Пример Νο. Наименование κ’ -ΝΚ’Κ8 Тг способ (Μ+Η)
42 3’-(3-(2хлорфенил)уреидо)4'(циклогексил( метил )а мино)-4метоксибифенил-3карбоновая кислота ύ'χ С1 Ϋ) Αν"' ό 11.53’ 508
43 4'(циклогексил(метил)а мнно)-4-метокси-3'(3-ртолилуреидо)бифенил -3-карбоновая кислота X) Αν/ ό 11.61’ 488
44 1-(4(циклогексил(метил )а мино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина α Ν^'ΝΗ \ 1 Ν=Ν ЙХ Αν/ ό 11.77’ 482
45 1-(2-хлорфенил )-3-(4(циклогексил (метнл)амино)-2'-(1Нтетразол-5-ил) бифенил-3ил)мочевина ά, \ / Ν=Ν "ύ Αν-ό 11.67’ 502
46 1-(4(циклогексиламино)2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина α, Ν'^ΝΗ λ 1 Ν=Ν Ανη ό 11.76’ 468
47 1-(4-«4а5.8а5>окта гидро хинолин-1 (2Н)-нл)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенип-3-ил)-3р-толилмочевина °’ Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν "α. Αν-—, X 13.09” 508
48 4'-(циклогексил амино)-3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота 0, ετ'ΌΗ Ανη ό 11,16’ 444
49 4'-«4а5.8а5)о ктагидрохинолин-1 (2Н)-ил)-3'-(3-ртолилуреидо)бифеннл -2-карбоновая кислота °’ сг^он '"α Λ,—. X 12.42” 484
50 1 -(4-(метил(тетра гидро-2Н-пиран-4ил)амино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бнфенил-3-ил)-3р -толилмочевина α Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Υχ Αν-" Λ 11.65” 484
51 4'-(метил(тетра гидро-2Н-пиран-4ил)амино)-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота ό, <Λοη ζχχ Αν/ е 11.54’ 460
52 4'-(дииэобутил амино)-3'-(3-ртолилуреидо) бифенип-2карбоновая кислота 0, ςτ'ΌΗ "η. ΑΝ-~^γ Ύ ' 13.35’ 474
53 1 -(4-(цикло гексил (этил)амино)-2’-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(2-фторфенил) мочевина α ν—χνη Ν=Ν /0 ΑΜ-\ ό 11.38” 500
- 64 029981
54 4'-((2,2диметоксиэтил)(мети л)амино)-3'-(3-ртолилуреидо) бифенилокарбоновая кислота Ο^ζ>Η Ах Α 11.99° 464
55 1-(4-((2,2днметоксиэтилХметн л)амино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ 'ν=ν' Ах Αν/ Α 11.95° 488
56 4'-(бис(2метоксиэтил)амино)ЗЧЗ-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота А сДоН Αχ Α °ж 12.13° 478
57 1-(4-(бис(2метоксиэтнл)амино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Αχ Аж X 12.01° 502
58 4'((циклопропилметилХ пропил)амино)-3’-(3- А Αχ Аыж / ’ 11.36" 458
р· толилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота Лн V
59 1-(4((циклопропилметилИ пропил)амино)-2'(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Αχ Аж А^ 11.71° 482
60 1-(4((циклопропилметилИ 2.2дифторэтил)амино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Αχ А^ 16.81* 504
61 4'((циклопропилметилХ 2,2дифторэтил)амино)ЗЧЗ-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота а сАон Αχ Аж А ' 17.15’ 480
62 4'((циклопропилметилХ 2.2дифторэтил)амино)-4метокси-ЗЧЗ-ртолилуреидо)бифенил -3-карбоновая кислота А Αχ АЖ А^ 17.05’ 510
63 1-(4((циклопропилметилХ 3,3.3трифторпропил)амин о)-2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Αχ Амж А^ 12.86° 536
64 4'((циклопропилметилХ 3,3.3трифторпропил)амин о)-ЗЧЗ-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота Αχ Амж А^ 17.66’ 512
65 4'((циклопропилметилХ 3.3,3трифторпропил)амин о)-4-метокси-ЗЧЗ-ртолилуреидо)бифенил -3-карбоновая кислота °хх но,сАЖ Αχ АмЖ А^ 13.01° 542
- 65 029981
66 1-(4(бис(циклопропилмет ил)амино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν αχ 0 15.24“ 494
67 4’(бис(циклопропилмет ил)амино)-3’-(3-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота а сАон ζΧλ %-·, 0 14.54“ 470
68 3'-(3-(2хлорфенил)уреидо)4'(диизобутиламино)-4фторбифенил-2карбоновая кислота Р ίο αν^ Α 7.27"' 512
69 4'(диизобутиламино)-Зфтор-3’-(3-отолилуре идо(бифенил -2-карбоновая кислота VΟΤΌΗ Αχ ΑΝ^ Λ 7.14"' 492
70 4'(диизобутиламино)-4фтор-3’-(3-ртолилуре идо(бифенил -2-карбоновая кислота Ρ Αλ αν^ Λ 7.10"' 492
71 N-(4'(диизобутиламино)-4метокси-3’-(3-ртолилуреидо (бифенил -2-ил)-1,1.1трифторметансульфо намид ОМе φν <4 ΑΧ Λ 7.94"' 607
72 4'-(этил(2метоксиэтил(амино)ЗЧЗ-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота а (Аон Αχ ΑΝα\. 15.32’ 448
73 1 -(4-( этил(2метоксиэтил(амино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толнлмочевина а Ν^'ΝΗ Λν' Αχ 15.79’ 472
74 N-(4'(диизобутиламино)3'-(3-ртолилуреидо (бифенил -2-ил) метансульфонамид ςγ ΝΗ θ4 Αχ Λ 7.01"' 523
75 1-(4(циклопентил(этил)ам ино)-2’-(1Н-тетразол5-ил)бифенил-3-ил)3-р-толилмочевина α Ν^'ΝΗ \ / Ν=Ν Αχ αν-, Α Ο 15.60’ 482
76 4'(циклопенгил(этил)ам ино)-3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота Αχ Α„^ ό 14.90’ 458
ΊΊ 4'(циклопеигил(этил)ам ино)-4-метокси-3'-(3ртолилуреидо)бифенил -3-карбоновая кислота .„χ Αχ ΑΝ^ ό 13.56’ 488
78 4'(циклогептил(метил)а мино)-4-метокси-3’(3-ртолилуреидо)бифенил -3-карбоновая кислота 2α Αχ Ανη ό 16.00’ 502
- 66 029981
79 1-(4(циклогептил(метил)а мино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν Ах ΑΝΗ ό 16.29“ 496
80 4’(циклогегггил(метил)а мино)-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота а (Г"ОН Ах ΑΝΗ ό 15.42“ 472
81 N-(4'(диизобутиламино)-4фтор-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-ил)-1,1.1трифторметансульфо намид ψν Р С ,ΝΗ Ах А-> А 8.32"1 595
82 1-(4(циклогексил(циклоп ропилметил)амино)2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν+ΝΗ ил Ах ό 16.55“ 522
83 4’(циклогексил(циклоп ропилметил)амино)3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота а (Г\Ж Ах ό 15.81“ 498
84 N-(4'(диизобутиламино)3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-ил)-2.2,2трифторэтансульфона МИД „= Оу \ ΝΗ 4 Ах 7.67™ 591
85 1-(4(циклогексил( пропил) амино)-2’-(1Нтетразол-5ил)0ифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а \ / Ν=Ν Ах А^ ό 16.81“ 510
86 4’(циклогексил( пропил) амино)-3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота Ах А-_ ό 16.09“ 486
87 4’(циклогексил( пропил) амино)-5-фтор-3'-(3ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота о, сДон Ах А-_ ό 17.11“ 504
88 1-(4-(дибутиламино)2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина X \ / Ν=Ν Ах Αν/\ ί 12.48° 498
89 4'-(дибутиламино)-3’(3-р-толилуреидо) бифенилокарбоновая кислота а оАэн Ах 16.27“ 474
90 4’-(дибутиламино)-5фтор-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота Ц оА)Н Ах αν^ 17.28“ 492
- 67 029981
91 2- (4-(дибутиламино)3- (З-р-толилуреидо) фенил)тиофен-3карбоновая кислота ог^он Ах X 17.46’ 480
92 1-(4((циклопропилметил)( изобутил)амино)-2'(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^'ΝΗ \ / Ν=Ν Ас С4 Г90“ 496
93 4'((циклопропилметил)( изобутил)амино)-3'(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота Ах С4 ί.87“ 472
96 (метилсульфонил) ацетил)-4(диизобутиламино)би фенил-3-ил)-3-ртолилмочевина Сс о ρ γ / ν I / 5γ4 ΟΝ Ах А
97 4'«циклобутилметилХи зобутил)амино)-3'-(3ртолилуреидо)бифенил -3-карбоновая кислота ноООу Ах А-х гО 1.57“ 486
98 1X4((циклобутилметилХи зобутил)амино)-2'(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а \ / Ν=Ν Ах А-х сО 2.79' 510
99 4'((цнклобутилметилХи зобутил)амино)-5фтор-З’ХЗ-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота С <ΤΌΗ Ах А-^х А^ 2.86' 504
100 4'((цнклобутилметилХи зобутил)амино)-3’-(3Ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота С Ах А-^х А^ 1.59“ 486
101 4’(динзобутнламнно)-б(диметиламино)-З'-(Зртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота X (г\>н Ах А-х А 2.29' 517
102 4-(4(диизобутиламино)-З(3-ртолилуреидо)фенил)1 -этил-3-метил-1Нпиразол-5-карбо новая кислота АА% (Сон Ах А-х А 1.95“ 506
103 5X4(диизобутиламино)-З(3-ртолилуреидо)фенил)т иазол-4-карбоновая кислота А сАон Ах А-х А 2.05“ 481
104 4’-((4.4дифторциклогексилХ метил)амино)-3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота а <А>н Ах А^ % 16.82’ 494
- 68 029981
105 44(4.4дифторциклогексилХ метил)амино(-5-фторЗ'-(З-р-толилуреидо) бифенилокарбоновая кислота άν ог'он Ох Α„/ У 17.35’ 512
106 1-(4-((4.4дифторциклогексилХ метил)амино)-2'-(1Нтетразол-5ил(бифенил-3-ил(-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Ох ΛΝ/ ί> 16.74’ 518
107 4'-(2-этилпиперидин1-ил)-3'-(3-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота а оАон Ох ρ 1.761 458
108 4'(этил(неопентил)амин о)-3’-(3-(2фторфенил)уреидо)би фенил-2-карбо новая кислота а </όη X) αν^ 0 1.95* 464
109 1-(4-(2этилпиперидин-1 -ил(2'-( 1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(2фторфенил(мочевина а Ι>ΧΝΗ (и ίο ρ 1.63* 486
НО 1-(4(этил(неопентил)амин о)-2’-(1Н-тетразол-5ил(бифенил-3-ил(-3р-толилмочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Ох αν^ 0 2.10* 484
111 4'(этил(неопентил)амин о)-3’-(3-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота О^ОН^ ΖΧΧ ο-, 0 2.04κ 460
112 1-(4(этил(неопентил)амин о(-2’-(1Н-тетразол-5ил(бифенил-3-ил(-3(2фторфенил)мочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν ίο ΑΝ-,. 0 2.01* 488
113 4'(этил(неопентил(амин о)-5-фтор-3'-(3-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота ск сАон Οχ ΑΝ^ 0 2.16* 478
114 1-(4-(2этилпиперидин-1 -ил(2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а \ / Ν=Ν Οχ ρ 1.75* 482
115 4'(этил(неопентил)амин о(-5-фтор-3'-(3-(2фторфенил(уреидо(би фенил-2-карбо новая кислота Р ίο αν^ 0 2.09κ 482
116 4'-(2-этилпиперидин1-ил)-3'-(3-(2фторфенил(уреидо(би фенил-2-карбо новая кислота а оАон ίο ρ 1.64* 462
117 1-(4(диизобутиламиноХ 4'-метокси-2'-(1Нтетразол-5ил(бифенил-3-ил(-3р-толилмочевина ОМе й, Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν Οχ 7.231" 528
- 69 029981
118 1-(4(циклогексил(изобути л)амино)-2’-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а \ ( Ν=Ν А 18.203 524
119 4’(циклогексил(изобути л)амино)-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота 0<ΌΗ А А 17.91е 500
120 4-хлор-4'(циклогекснл(изобути л)амино)-3'-(3-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота А« А ст 19.733 534
121 1-(4(циклогекснл(изобути л)амино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(2фторфенил)мочевина а \ 1 Ν=Ν X) с’· 17.793 528
122 4'(циклогекснл(изобути л)амино)-3'-(3-(2фторфенил)уреидо)би фенил-2-карбо новая кислота 9* Ан X 17.533 504
123 4-хлор-4'(циклогекснл(изобути л)амино)-3'-(3-(2фторфенил)уреидо)би фенил-2-карбо новая кислота А Ан X сг 19.11а 538
124 4'(циклогексил(изобути л)амино)-5-фтор-3'(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота ά, ΟΓ"ΟΗ А А 2.26к 518
125 4'(циклогексил(изобути л)амино)-5 -фтор-3 ’(3-(2фторфенил)уреидо)би фенил-2-карбоновая кислота Ρ X V 2.18к 522
126 4’(диизобутиламино)-5фтор-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота Ρ (ΓΌΗ А Ац-^''ύ А 2.28“ 492
127 4-хлор-4’(диизобутиламино)3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота у, оАон А 2.36к 508
128 4’(диизобутиламино)-5метокси-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота ОМе </όη А А 17.91е 504
129 1-(4-((2циклопропилэтил)(из обутил)амино)-2’(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина о, Ν'^ΝΗ \ / Ν=Ν А А 17.77* 510
- 70 029981
130 4'-((2циклопропилэтил)(из обутил)амино)-5фтор-3'-(3-ртолилуреидо) бифенил-2карбоновая кислота Р хх </όη Ух уУ 18.33“ 504
131 2-(4-((2циклопропилэтил)(из обутил)амино)-3-(3-ртолилуреидо)фенил) тиофен-3-карбоновая кислота сДон Ух уУ 18.32* 492
132 4’-((2циклопропилэтилХиз обутил)амино)-3’-(3ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота Ух У^, уУ 17.50* 486
133 1-(4-((2циклопропилэтилХиз обутил)амино)-2’(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(2фторфенил)мочевина а \ / Ν=Ν /о уУ 2.10“ 514
134 4'-((2циклопропилэтил)(из обутил)амино)-3'-(3(2фторфенил)уреидо) бифенилокарбоновая кислота а оА>н У) уУ 2.05“ 490
135 4'-((2циклопропилэтил)(из обутил)амино)-5фтор-3'-(3-(2фторфенил) уреидо)бифенил-2карбоновая кислота Р й сгон /0 уУ 2.18“ 508
136 2-(4-((2циклопропилэтил)(из обутил)амино)-3-(3(2фторфенил)уреидо) фенил)тиофен-3карбоновая кислота д сАон X УгЮЪ уУ 2 22“ 496
137 1-(2.4-дифторфенил)3-(4(диизобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-3ил)мочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Хк уХ 13.23” 520
138 3'-(3-(2.4дифторфенил)уреидо) -4'(диизобутиламино)би фенил-2-карбо новая кислота а (Дон Ух, У^ 13.21” 496
(диизобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевина а Ν^^ΝΗ 'ν=ν' % У^ 2.16' 448
140 1 -циклогексил-3-(4(диизобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν У/ У^ 2.59' 490
141 1-(4(диизобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3неопентилмочевина а Ν^^ΝΗ 'ν=ν' уА У^ 2.51' 478
- 71 029981
142 1(циклопропилметил)3-(4(диизобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν х^ 2.29' 462
143 1-(бензо[с1]тиазол-6ил)-3-(4(днизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν X уХ 2.26' 541
144 метил 2-(3-(4(днизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)уреидо) тиазол-5карбоксилат а Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν ХН / Х^ 2.26' 549
145 1-(4(диизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(1,3.4-тиадиазол-2ил)мочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν X? Х^ 1.91’ 492
146 3’-(3-(2,4дифторфенил)уреидо) -4’(динзобутнламнно)-5фторбифенил-2карбоновая кислота X θΑ)Η АХ Χ^ 13.846 514
147 1-(4(изобутил(изопропил) амино)-2’-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν Ах Χ^ 12.68” 484
148 4'(изобутил(изопропил) амино)-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота а сАон Ах Χ^ 12.286 460
149 5-фтор-4’(изобутил(изопропил) амино)-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота X (Аон Ах Χ^ 12.996 478
150 4'(диизобутиламино)-Зфтор-3’-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбоновая кислота АХ оАэн Ах /Гт 2.061 492
151 3-(4(диизобутиламино)-З(3-ртолилуреидо)фенил)и зоникотиновая кислота -Ν. сх 1 ' (АоН Χχτ τ 1.89“ 475
152 3-(4(диизобутиламино)-З(3-ртолилуреидо)фенил)ф урон-2-карбо новая кислота •Ох оАон Αι. χ^ 2.70“ 464
153 1 -(2-фторфенил)-3-(4(изобутил (изопропил)амино)2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν А) χ^ 1.97“ 488
154 343-(2фторфенил)уреидо)4'(изобутил(изопропил) амино)бифенил-2карбоновая кислота а оА>н А) Χ^ 1.93“ 464
- 72 029981
155 5-фтор-3'-(3-(2фторфенил)уреидо)4’(изобутил(изопропил) амино)бифенил-2карбоновая кислота А оАн X X 2.06κ 482
156 1 -(2,4-дифторфенил)3-(4-(изобутил (изопропил)амино)2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевина а. Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν X, 2.02κ 506
157 3’-(3-(24дифторфенил)уреидо) -4’(изобутил(изопропил) амино (бифенилокарбоновая кислота а оА>н X, 1.98й 482
158 3-(3-(2,4дифторфенил)уреидо) -5-фтор-4'(изобутил(изопропил) амино) бифенил-2 карбоновая кислота А оА)Н X, 2.09“ 500
159 4.(4. (диизобутиламино)-З(3-ртолилурендо)фенил)н икотиновая кислота а оА>н χ± 2.00к 475
160 3'-(3-(2,4дифторфенил)уреидо) -4’(диизобутиламино)-5метоксибифенил-2карбоновая кислота ОМе ύν оАэн X, X 2.28к 526
161 1-(4(циклогексил(изобути л)амино)-2’-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(2(трифторметил)фенил (мочевина а Ν'Χ'ΝΗ \ / Ν=Ν X V 2.37κ 578
162 4’(циклогексил(изобути л)амино)-3'-(3-(2(трифторметил)фенил )уреидо)бифенил-2карбоновая кислота а сАон У 2.38к 554
163 4'(циклогексил(изобути л)амино)-5-фтор-3'(3-(2(трифторметил)фенил )уреидо)бифенил-2ь-япбпнпвяя ь-игпптя άν ΟΑ;Η X У 249“ 572
164 1 -(5-(2-( Щ-тетразол5-ил)циклопент-1енил)-2(диизобутиламино)фе нил)-3-ртолилмочевина А Ν^ΝΗ ),=ν' Ху 2.2Γ 488
165 4'(циклопентил( пропил (амино)-З'-(З-ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота а ι/όη "а ό 2.854 472
166 4'(циклопентил)пропил )амино)-5-фтор-3’-(3ртолилуреидо (бифенил -2-карбоновая кислота Ρ Ху ό 2.954 490
- 73 029981
167 4’(циклопентил( пропил )амино)-5-фтор-3'-(3(2фторфенил)уреидо)би фенил-2-карбоновая кислота оАэн х« а„^ ό 1.77κ 494
168 4’(циклопентил( пропил )амино)-3'-(3-(2фторфенил)уреидо)би фенил-2-карбоновая кислота X) ό 2.754 476
169 1-(4(циклопентил( пропил )амино)-2’-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν Хх X---/ ό 2.874 496
170 1-(4(циклопентил( пропил )амино)-2’-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(2фторфенил)мочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν X) χ^ ό 2.764 500
171 4’(циклопентил( изобут ил)амино)-5-фтор-3’(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота ά, (Γ'ΌΗ Хх 2.04“ 504
172 4’(циклопентил(изобут ил)амино)-3'-(3-ртолилуреидо)бифенил -2-карбо новая кислота а оД>н Хх 2.414 486
173 4'(циклопентил(изобут ил)амино)-3’-(3-(2фторфенил)уреидо)би фенил-2-карбо новая кислота а Лн X) 1.85“ 490
174 1-(4(циклопенгил(изобут ил)амино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3р-толилмочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν Хх 2.474 510
175 1-(4(циклопенгил(изобут ил)амино)-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3(2фторфенил)мочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν X) 1.91“ 514
176 4'. (ииклопентил(изобут ил)амино)-5-фтор-3'(3-(2фторфенил)уреидо) бифенилокарбоновая кислота ά <ΓΌΗ X) V 2.474 508
177 4'(бутил(циклогексил)а мино)-3'-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1. Гбифенил]-2карбоновая кислота а <Аэн Хх Χ^ ό 4.21' 500
178 4'(бутил(циклогексил)а мино)-5-фтор-3’-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1. Гбифенил]-2карбоновая кислота с9 сАон Хх Χ^ ό 4.41' 518
- 74 029981
179 1-(4(изобутил(метил)ами но)-2'-( 1Н-тетразол-5ил)-[1,Г-бифенил]-3ил)-3-(ртолил)мочевина а Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν Υκ У ζ— < 2.214 456
180 4’(изобутил(метил)ами но)-3'-(3-<ртолил)уреидо)-[1.1 бифенил]-2карбоновая кислота а, сДон Υλ ΥΥ 2.174 432
181 5-фтор-4'(изобутил(метил)ами но)-3'-(3-(ртолил)уреидо)-[ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота 4 оАэн Υκ ΥΥ 2.314 450
182 4’(циклобутил(изобути л)амино)-5 -фтор-3 (З-(р-толил)уреидо)[1.1'-бифенил]-2карбоновая кислота % оАэн Υκ V 2.554 490
183 4’(циклобутил(изобути л)амино)-3’-(3-(ртолил)уреидо)-[ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота Д)Н Υκ 2.414 472
184 1-(4(циклобутил(изобути л)амино)-2’-(1Нтетразол-5-ил)- [ 1. Гбифенил] -3-ил)-3-(ртолил)мочевина а Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν "α. 2.494 496
185 1-(4(бензил(пропил)амин о)-2'-( 1Н-тетразол-5ил)-[1,Г-бифенил]-3ил)-3-(ртолил)мочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν "α ус 2.524 518
186 4’(бензил(пропил)амин о)-5-фтор-3'-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота Λη "α 2.564 512
187 4'(бензил(пропил)амин о)-3’-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота 9Дон Ζρ 2.434 494
188 4'-(циклогексил(4.4,4трифтор-3метилбутил)амино)3'-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота а сАон ό 2.664 568
189 4'-(циклогексил(4.4,4трифтор-3метилбутил)амино)-5фтор-3'-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1. Гбифенил]-2карбоновая кислота άν (АоН Αχ ό 2.754 586
190 1-(4(циклогексил(4,4,4трифтор-3метилбутил)амино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)(1,Г-бифенил]-3-ил)3-(р-толил)мочевина а Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν ό 3.01Γ 592
- 75 029981
191 1-(4-((4хлорбензил)(2метоксиэтил)амино)2'-( 1Н-тетразол-5-илА [1,1 '-бифенил] -3-ил)3-(р-толил)мочевина а Ν^^ΝΗ 'ν=ν' Уа УА \> / 2.62я 568
192 4'-((4-хлорбензил)(2метоксиэтил)амино)3’-(3-(ртолил)уреидо)-[ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота а оА>н Уа УА / 2.64я 544
193 4’-((4-хлорбензил)(2метоксиэтил)амино)5-фгор-3'-(3-(ртолил)уреидо)-[ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота о, сАон Уа УТ / 2.72я 562
194 1-(4(циклогексил(2.2дифторэтил)амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[ 1,1'-бифенил]-3-ил)3-(р-толил)мочевина а Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν Уа 0' 2.60я 532
195 1-(4(циклогексил(3.3.31рифторпропил)амин о)-2'-(1Н-тетразол-5ил)-[1,Г-бифенил]-3ил)-3-(ртолил)мочевина а Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν Уа ό 2.96г 564
196 4'-(циклогексил(2,2дифторэтил)амино)3’-(3-(ртолил)уреидо)-[1.1 бифенилокарбоновая кислота а (Дон Уа ό: 2.66я 508
197 4'-(циклогексил(3.3,3трифторпропил)амин о)-3’-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1, Гбифенил]-2карбоновая кислота сАон Уа ό 2.75я 540
198 4'-(изобутил(3,3.3трифторпропил)амин о)-3'-(3-(ртолил)уреидо)-[1.1 бифенил]-2карбоновая кислота а <Лон Ук У 2.90г 514
199 1-(4-(изобутил(3,3,3трифторпропил)амин о)-2'-(1Н-тетразол-5ил)-[1.1 '-бифенил]-3ил)-3-(ртолил)мочевина а Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν Уа У 2.23“ 538
200 5-фтор-4'(изобутил(3.3.3трифторпропил)амин о)-3'-(3-(р-толил) уревдо)-[1.1'бифенил]-2карбоновая кислота ό, Ан Уа У 2.99г 532
201 1-(2-фторфенил)-3-(4(изобутил(4.4.4трифтор-3метилбутил)амино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3ил)мочевина а Ν^^ΝΗ 'ν=ν' ίο А 2.63я 570
202 1-(4-(изобутил(4.4.4трифтор-3метилбутил)амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3-ил)3-(р-толил)мочевина а Ν^^ΝΗ \ / Ν=Ν УА А 2.66я 566
- 76 029981
203 5-фтор-4’(изобутил(4,4,4трифтор-3метилбутил (амино кЗ'-(ЗЧр-толил) уреидо(-[1.Гбифенил]-2карбоновая кислота Р Ух Ам— 5 2.744 560
204 5-фтор-3’-(3-(2фторфенилкуреидок4'-(изобутил(4.4,4трифтор-3метилбутилкамино)[1.Г-бифе нил]-2карбоновая кислота ά, СГ>ОН X) Αςγ У-СГз 2.7ί4 564
205 4'-(юобутил(4.4,4трифтор-3метилбутилкамино)3'-(3-(рто лил куре идо(-[1, Гбифенил]-2карбоновая кислота Ух г "СР3 2.6бч 542
206 4'-(,(2-(,1прет· бутил (фенил (амино)3’-(3-(ртолил)уреидо)-[1.1 бифенилокарбоновая кислота σ^+зн^ Ух АцН | όΛ 2.341 494
207 1-(4-((2-(,,^^бутил)фенил)(метил)а мино)-2'-(1Нтетразол-5-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)-3-(2фторфенилкмочевина α, Ν< ΝΗ χν=ν' X Αν/ 6х 471' 536
208 1-(4-((2-(,,,решбутил (фенил )амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[ 1. Г-бифе нил]-3-ил)3-(р-толил)мочевина ά, ν<νη χν=ν' Ух Ανη όΛ 2.271 518
209 4'-((2-(/и;>£,„бутил)фенил)(метил)а мино(-3'-(3-(2фторфенилкуреидок4-метокси-[1.1'бнфенил]-3карбоновая кислота X) Ам/ 6х 2.684 542
210 1-(4-((2-(/и/>г„,бутил)фенил)( метил )а мино(-2'-(1Нтетразол-5-ил>-(1, Гбифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина α \ / Ν=Ν Хх Аи^ 2.694 532
Примеры с 211 по 219.
Используя описанные здесь методики (получение примера 2 из 2А является репрезентативным), следующие соединения по настоящему изобретению были получены из промежуточных соединений анилина (ν) и соответствующих изоцианатов К^ЫСО.
Таблица 10
- 77 029981
212 1-(4(ци кло гексил!метил)ами но)-2Ч 1Н-тетразол-5-ил) бифенил-3 -ил) -3 -<2 (трифторметил)фенил)мо чевина о, ю'ын \ / Ν=Ν /О 0 11.69" 536
213 4'(ци кло гексил! метил)ами но)-3'-(3-рто ли луреидо)бифен ил-2 карбоновая кислота Αλ Αν/ ό 11.14’ 458
214 1-(4(цикло гексил! метил)ами но)-2'-(1Н -тетразол-5 - ил) бифенил-3-ил)-3-(2фторфенил)мочевина α Ν^ΉΗ \ / Ν=Ν ίο Ανζ ό 11.47" 486
215 3’-(3-(2хлорфенил)уреидо)-4’(цикло гексил! метил)ами но) бифенил-2карбоновая кислота α, οΧ>η .'η Ανζ ό 3.66' 478
216 1-(4(цикло гексил! эти л)амино ) -2'-(1Н -тетразол- 5 -ил) бифенил-3-ил)-3-ртолилмочевина α, Ν—"ΝΗ \ / Ν=Ν 'η Αν-ό' 11.75’ 496
218 4'(цикло гексил! метил)ами но)-3'-(3фенилуреидо)бифенил-2карбоновая кислота α <Α>η Ό Ανζ ό; 10.78" 444
219 4(цикло гексил(метил)ами но)-3'-(3-(2фторфенил)уреидо) бифенил-2-карбоновая кислота α, οΑ>Η X αν^ ό 10.90" 462
нию.
Примеры с 220 по 231.
Используя методики, описанные ниже, получали следующие соединения по настоящему изобретеТаблица 11
(ίν) 95-100 °С (I,
При мер Νο. Наименование к5 -ΝΚ'Κ’ ВЭЖХ Тг (Μ+Η)+
220 4'(цнклогексил! метил )ам ино)-2'-фтор-4метокси-5'-(3-ртолллуревдо)бифенил3-карбоновая кислота „X Άι. Αν/ ό 13.05” 506
221 4'(циклогексил! метил )ам ино)-2'-фтор-5’-(3-ртолилуревдо)бифенил2-карбоновая кислота (У^ОН^ Αι. ΑΝ/ ό 12,49” 476
222 1-(4(циклогексил(метил)ам ино)-6-фтор-2'-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3-ртолилмочевина ς>, Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Αλ Αν/ ό 12.59° 500
223 1-(4<(циклопропилметил)(2 .2-дифторэтил)амино>6-фюр-2’-(1Нтетразол-5ил)бифенил-3-ил)-3-ртолилмочевина 4 Ν^ΝΗ \ / Ν=Ν Αλ X 12.26° 522
- 78 029981
Пример 232. 4'-(Диизобутиламино)-Ы-(метилсульфонил)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоксамид
К раствору 4'-(диизобутиламино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (пример 52) (40 мг, 0.084 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли ΌΜΆΡ (77 мг, 0.633 ммоль), затем ЕЭС (162 мг, 0.845 ммоль) и метансульфонамид (121 мг, 1.267 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ® Ах1а (Ьипа 5 мкм 30x100 мм) от 35% В (растворитель В = 90% МеОН - 10% Н2О - 0.1% ТРА) до 100% В в А (растворитель А = 10% МеОН - 90% Н2О - 0.1% ТРА) в течение 20 минут и концентрировали с получением продукта 4'(диизобутиламино)-Ы-(метилсульфонил)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксамид (19.4 мг, 0.035 ммоль, выход 41.7%), ЖХ/МС, т/ζ = 551.5 (М+1). ВЭЖХ, время удерживания = 1.04 мин. ЖХ/МС (ВЕН С18 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм, от 0 до 100 В за 1 мин с 0.5 мин удер^живание^м скорость потока 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, растворитель А: 100% вода / 0.1% ТРА; растворитель В: 100% АСМ0.1% ТРА).
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ 8.05 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.59-7.46 (т, 3Н), 7.44-7.36 (т, 1Н), 7.29 (й, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.22 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.11 (й, 1=7.9 Гц, 2Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 3.10 (з, 3Н), 2.68 (й, 1=6.9 Гц, 4Н), 2.31 (з, 3Н), 1.85-1.56 (т, 2Н), 0.87 (й, 1=6.4 Гц, 12Н).
Следуя методике, описанной в примере 232, получали следующие соединения.
- 79 029981
Пример Νο. к [М+Н]+ ВЭЖХ КТ
233 0=5=0 А 577.5 1.06'
234 О=! >=о 605.5 1.04'
Р^ 1 у
Пример 235. 1-(4-(3,5 - Диметилпиперидин-1-ил)-2'-( 1 Штетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3-(ртолил)мочевина
235А. 1 -(4-Бром-2-нитрофенил)-3,5-диметилпиперидин
Смесь 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (4 г, 18.18 ммоль) и 3,5-диметилпиперидина (2.058 г, 18.18 ммоль) нагревали при 130°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЭСМ (5 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% ЕЮАс/гексан; колонка 220 г) с получением 1-(4-бром-2-нитрофенил)-3,5-диметилпиперидина (5.03 г, 16.06 ммоль, выход 88%) в виде оранжевого масла. ЖХ/МС, т/ζ = 314.4 (М+1). ВЭЖХ, время удерживания = 1.26 мин. ЖХ/МС (ВЕН С18 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм, от 0 до 100 В за 1 мин с 0.5 мин удерживанием, скорость потока = 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, растворитель А: 100% вода /0.1% ТРА; растворитель В: 100% ΑΟΝ / 0.1%ТРА).
23 5В. 5-Бром-2-(3,5-диметилпиперидин-1 -ил)анилин
1-(4-Бром-2-нитрофенил)-3,5-диметилпиперидин (235А) (6 г, 19.16 ммоль) переносили в ΕΐΟΗ (соотношение: 10.00, объем: 60 мл) и добавляли воду (соотношение: 1.000, объем: 6 мл), цинк (12.53 г, 192 ммоль) и хлорид аммония (10.25 г, 192 ммоль). Получившуюся в результате экзотермическую реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный в результате раствор, из оранжевого ставший бесцветным, охлаждали при комнатной температуре и фильтровали через слой СБЫТЕ®, промывали дополнительными 30 мл ЭСМ, и фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% ЕЮАс/гексан; колонка 120 г). 5-Бром-2-(3,5диметилпиперидин-1-ил)анилин (4.97 г, 17.55 ммоль, выход 92%) получали в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС, т/ζ = 283.0 (М+1). ВЭЖХ, время удерживания = 1.01 мин. ЖХ/МС (ВЕН С18 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм, от 0 до 100 В за 1 мин с 0.5 мин удерживанием, скорость потока = 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, растворитель А: 100% вода/0.1% ТРА; растворитель В: 100% ΑϋΝ/0.1% ТРА).
235С. 5-(5,5 - Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-(3,5 -диметилпиперидин-1 -ил)анилин
Смесь 5-бром-2-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)анилина (235В) (4.8 г, 16.95 ммоль), 5,5,5',5'тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан) (4.98 г, 22.03 ммоль), РдОДдррЦ-СЩСЦ аддукта (0.372 г, 0.508 ммоль) и ацетата калия (4.99 г, 50.8 ммоль) в ^ΜδΟ (объем: 30 мл) откачивали и заполняли азотом три раза, затем нагревали при 80°С в течение 4 ч. Завершенную реакцию охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь загружали на слой силикагеля (300 г) и промывали (20% ЕЮАс/гексан). По- 80 029981
лученный в результате органический раствор концентрировали и повторно растворяли в ОСМ (5 мл) и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% ЕЮАс/гексан; колонка 120 г). 5-(5,5-Диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)анилин (4.07 г, 12.87 ммоль, выход 76%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС, т/ζ = 249.0 (М+1). ВЭЖХ, время удерживания = 0.64 мин (бороновая кислота), ЖХ/МС (ВЕН С18 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм, от 0 до 100 В за 1 мин с 0.5 мин удерживанием, скорость потока = 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, растворитель А: 100% вода/0.1% ТРА; растворитель В: 100% АС\/0.1% ТРА).
235Ώ. 4-(3,5-Диметилпиперидин-1-ил)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-амин
Смесь толуола (соотношение: 2.250, объем: 18 мл) и воды (соотношение: 1.000, объем: 8 мл) дегазировали путем продувания азотом (3х). Добавляли 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-2-(3,5диметилпиперидин-1-ил)анилин (235С) (3 г, 9.49 ммоль), 5-(2-бромфенил)-2-тритил-2Н-тетразол (4.03 г, 8.62 ммоль) и карбонат натрия (1.828 г, 17.25 ммоль) и реакционную смесь продували (барботировали) азотом. В конце добавляли Рб(РЬ3Р)4 (0.997 г, 0.862 ммоль). Эту смесь дегазировали (3х), и реакционную смесь нагревали при 80 °С в атмосфере азота в течение 14 ч, охлаждали до комнатной температуры и полученную в результате смесь экстрагировали ОСМ (3х 60 мл), промывали водой и рассолом, высушивали над безводным Nа28Ο4 и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (120 г, от 0% до 30% ЕЮАс в гексане) с получением продукта 4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5ил)бифенил-3-амин (3.31 г, 5.60 ммоль, выход 65.0%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС, т/ζ = 591.3 (М+1). ВЭЖХ, время удерживания = 1.18 мин. ЖХ/МС (ВЕН С18 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм, от 0 до 100 В за 1 мин с 0.5 мин удерживанием, скорость потока = 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, растворитель А: 100% вода/0.1% ТРА; растворитель В: 100% АСМ0.1% ТРА).
235Е. 1-(4-((3,5-Диметилпиперидин-1-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
К раствору 4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амина (235Ώ) (59 мг, 0.100 ммоль) в ТНР (1 мл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (0.016 мл, 0.130 ммоль). Раствор перемешивали 2 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 4 н. НС1 в диоксане (0.100 мл, 0.399 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при 50°С в течение 10 мин, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, колонка: \\'а1ег8 ХВпбце С18, 19 х 250 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \\'а1ег8 ХВпбце С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 0.05% ТРА; градиент: 20-100% В на протяжении 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением 1-(4-((3,5-диметилпиперидин-1-ил)2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевины (37.8 мг, выход 78%). ЖХ/МС, т/ζ = 482.5(М+1). ВЭЖХ, время удерживания = 0.94 мин. ЖХ/МС (ВЕН С18 2.1 х 50 мм, 1.7 мкм, от 0 до 100 В за 1 мин с 0.5 мин удерживанием, скорость потока = 1 мл/мин, детектирование при 254 нм, растворитель А: 100% вода /0.1% ТРА; растворитель В: 100% АСХ/0.1% ТРА).
1Н ЯМР (500 МГц, метанолч-б4) δ 8.01-7.94 (т, 1Н), 7.75-7.70 (т, 1Н), 7.68-7.62 (т, 3Н), 7.60-7.50 (т, 2Н), 7.32 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.15 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 3.01 (8, 2Н), 2.94-2.80 (т, 2Н), 2.32 (8, 3Н), 2.21-1.92 (т, 2Н), 1.59-1.39 (т, 2Н), 1.16-0.86 (т, 6Н).
Примеры 236 и 237.
Следуя методике, описанной в примере 235, часть Е, используя заместитель ΚΝΟΟ приведенный ниже, получали следующие соединения.
- 81 029981
Пример Νο, —к5— [М+Н]+ ВЭЖХ кт
236 ж 486.4 0.92"
237 486.4 0.9Г
Пример 238. 1,1-(4-(Диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)мочевина
23 8А. 4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-М!,№-диизобутилбензол-1,2-диамин
4-Бром-Ц1,№-диизобутилбензол-1,2-диамин (15.0 г, 50.1 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинан) (20.38 г, 90.0 ммоль), РйС12 (йрр£)-СН2С12 аддукт (1.842 г, 2.256 ммоль) и ацетат калия (22.14 г, 226 ммоль) объединяли в 250 мл круглодонной колбе и добавляли ΌΜ8Ο (объем: 150 мл). Колбу откачивали и заполняли аргоном 3 раза, затем нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали водой, высушивали и концентрировали с получением сырого твердого вещества. Хроматографией на силикагеле (градиент ΕΐΟ Ас-гексаны) получали 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил )-Ν1,Ν1диизобутилбензол-1,2-диамин (13.0 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества. Μ8(Ε8): т/ζ = 265 (Эти масс-спектры соответсвуют [М+Н] для свободной бороновой кислоты. Не было видно значительных [М+Н] для родительского соединения).
!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8ΟΜ6) δ ррт 7.07 (й, 1Н, 1=1.2 Гц), 6.92-6.96 (т, 2Н), 4.66 (Ъгз, 2 Н), 3.70 (з, 4Н), 2.57 (й, 4Н, 1=7.2 Гц), 1.66-1.69 (т, 2Н), 0.94 (з, 6Н), 0.84 (й, 12Н, 1=6.8 Гц).
238В. 3'-Амино-4'-(диизобутиламино)бифенил-2-карбонитрил
4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Н1,Ж-диизобутилбензол-1,2-диамин (238А) (7.5 г, 22.57 ммоль), 2-бромбензонитрил (4.93 г, 27.1 ммоль), РйС12 (йрр£)-СН2С12 аддукт (3.69 г, 4.51 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (14.37 г, 67.7 ммоль) добавляли в 250 мл круглодонную колбу, которую откачивали и заполняли аргоном 3 раза, с последующим добавлением 2 мл диоксана. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в диоксане, разбавляли этилацетатом, промывали водой, высушивали и концентрировали с получением сырого твердого вещества. Хроматографией на силикагеле (градиент ΕΐΟАс-гексаны) получали 3'-амино4'-(диизобутиламино)бифенил-2-карбонитрил (6.2 г, выход 85.0%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 7.72 (йй, 1Н, 1=8.0, 1.2 Гц), 7.58-7.61 (т, 1Н), 7.50 (йй, 1Н, 1=8.0, 1.2 Гц), 7.37-7.39 (т, 1Н), 7.14 (ΐ, 1Н), 7.13-7.15 (т, 1Н), 6.89-6.92 (т, 2Н), 4.12 (2Н, Ъгз), 2.65 (й, 4Н, 1=7.2 Гц), 1.77-1.84 (т, 2Н), 0.92 (й, 12Н, 1=6.4 Гц). Μ8(Ε8): т/ζ = 322.2 [Μ+НД
238С. Ж,Ж-Диизобутил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин
- 82 029981
3'-Амино-4'-(диизобутиламин)бифенил-2-карбонитрил (238В) (3.0 г, 9.33 ммоль) и азидотрибутило лово (17.90 мл, 65.33 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали при 110ОС в течение 40 ч, охлаждали до комнатной температуры и промывали 10% водным раствором КЕ, высушивали и концентрировали с получением сырого жидкого продукта. Хроматографией на силикагеле (градиент ЕЮЛс-гексаны) получали Ж,Ж-диизобутил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамин (3.5 г) в виде желтого масла. М8(Е8): т/ζ = 365.2 [М+Н]+.
238. 1-(4-(Диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)мочевина
К перемешанному раствору Ж,Ж-диизобутил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4-диамина (238С) (500 мг, 1.372 ммоль) в ОСМ (3.0 мл) добавляли 4-нитрофенилкарбонохлоридат (332 мг, 1.646 ммоль) по каплям и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС и ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого карбамата (Примечание: Это промежуточное соединение переносили на следующую стадию без очистки). Желтый остаток, (4нитрофенил(4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамат 60.0 мг, 0.113
ммоль), переносили в ОСЕ (1.0 мл). Раствор обрабатывали ΕΪ3Ν (0.016 мл, 0.113 ммоль), затем пиридин2-амином (10.66 мг, 0.113 ммоль), перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Концентрированием соответствующих фракций получали 1(4-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)мочевину (18 мг, выход 32.5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ ррт 11.30 (Ьгз, 1Н), 9.84 (з, 1Н), 8.22 (άά, 1Н, 1=18.4, 1.2 Гц), 7.537.76 (т, 5Н), 7.08-7.14 (т, 2Н), 6.99-7.02 (т, 1Н), 6.57 (άά, 1Н, 1=8.4, 2.4 Гц), 2.84 (ά, 4Н, 1=6.8 Гц), 1.671.73 (т, 2Н), 0.80 (ά, 12Н, 1=6.8 Гц). М8(Е8): т/ζ = 485.4 [М+Н]+.
Пример 239. 1-(4-(Диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(пиримидин-2ил)мочевина
239А. Ж,Ж-диизобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамин
Смесь толуола (12.5 мл) и воды (5.0 мл) дегазировали в течение 10 мин. Добавляли 4-(5,5-диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-№,№-диизобутилбензол-1,2-диамин (2.48 г, 7.49 ммоль), 5-(2-бромфенил)-2тритил-2Н-тетразол (2.5 г, 5.35 ммоль), карбонат натрия (1.13 г, 10.70 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0.371 г, 0.321 ммоль). Эту смесь дегазировали в атмосфере Ν2 и нагревали при 80ОС на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в толуоле, и остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, высушивали, концентрировали и очищали на силикагеле (градиент ЕЮЛс/гексан) с получением Ж,Ж-диизобутил-2'-(2-тритил2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина (2.4 г) в виде не совсем белого твердого вещества. М8(Е8): т/ζ = 607.4 [М+Н]+.
239В. 4-Нитрофенил (4-(диизобутиламино)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)карбамат
- 83 029981
Ж^4-Диизобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамин (0.1 г, 0.165 ммоль) и 4-нитрофенилкарбонохлоридат (0.033 г, 0.165 ммоль) переносили в ЭСМ (1 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ЖХ/МС. Растворитель удаляли с получением 4-нитрофенил (4-(диизобутиламино)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)карбамата (0.110 г). МЗ(ЕЗ): т/ζ = 772.2 [М+Н]+.
239С. 1 -(4-(Диизобутиламино)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3-(пиримидин2-ил)мочевина
К кашице гидрида натрия (4.76 мг, 0.194 ммоль) в ТЫР (0.5 мл) добавляли раствор пиримидин-2амина (8.87 мг, 0.093 ммоль) в ТЯР (0.5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли 4-нитрофенил (4-(диизобутиламино)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)карбамат (60 мг, 0.078 ммоль) в ТЯР (1.0 мл). Реакционную смесь медленно доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Исходного вещества не наблюдалось. Реакционную смесь быстро охлаждали ледяной водой, дважды экстагировали этилацетатом, объединенный органический слой промывали водой, рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1-(4-(диизобутиламино)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(пиримидин-2-ил)мочевины (60 мг). МЗ(ЕЗ): т/ζ = 728.8 [М+Н]+.
239. 1-(4-(Диизобутиламино)-2'-(1Η-теΊразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(пиримидин-2-ил)мочевина
К раствору 1 -(4-(диизобутиламино)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3(пиримидин-2-ил)мочевины (100 мг, 0.137 ммоль) в ЭСМ (1 мл) добавляли ТРА (0.5 мл, 6.49 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС. Наблюдалось полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (230-400 меш), используя градиент ЕЮАс/петролейный эфир. Фракции концентрировали с получением 1-(4-(диизобутиламино)-2'(1Η-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(пиримидин-2-ил)мочевины (50 мг; 67.6% путем ЖХ/МС), которое очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 1-(4(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(пиримидин-2-ил)мочевины (12 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. МЗ(ЕЗ): т/ζ = 486.2 [М+Н]+.
Примеры с 240 по 249.
Следуя методике, описанной в примере 239, используя соответствующие исходные вещества тритил-тетразол и диоксаборинан, получали следующие соединения.
- 84 029981
Прим ер Νο. Наименование νκ7κ“ к9 ВЭЖХ время удержива ния (М+Н)*/ (М-1)
240 1-<4(диизобутиламино)-2'(2Н-тетразол-5-ил)[ 1. Г-бифенил]-3-ил)3-( 1-(4-фторфенил)-2метилпропан-2ил)мочевина •К У> 20.07* 558.4
241 1.-(4(диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)[ 1. Г-бифенил]-3-ил)3-(3этинилфенил)мочевин а У> Х'Х 19.86* 508,2
242 1-{4(диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3-ил)3-(3-( проп-2-ин-1илокси)фенил) мочевина У> 19.54* 538.4
243 1-(4-хлор-2,6дифторфенил )-3-(4(диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)[1.Г-бифенил]-3ил)мочевина X У> 19.96’ 554
244 1-(4(диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)[ 1, Г-бифенил]-3-ил)3-(4-( проп-2-ин-1илокси)фенил) мочевина Λ У> 18.91’ 536.2
245 1-(4(диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил>[1,1'-бифенил]-3-ил)- У> уД, 10.80’ 464.4
3-изобутилмочевина
246 1-(4(диизобутиламино)-2'(Ш-тетразол-5-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -нл)3-изопропилмочевина У> А 10,27' 450.4
247 1-(4(диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил13-(изохинолин-5ил)мочевина X ИУ 8.80' 533.2
248 2-(3-(4(днизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3ил)уреидо)-Мметилбензамвд У> 18.33* 539,2
249 1-(4(днизобутиламино)-2’(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ип)-3(4трифторметил)фенил) мочевина ®У ‘О, 23.41' 550.0
Пример 250. 1-(3-Циано-4-фторфенил-3-(4-диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)мочевина
- 85 029981
К перемешанному раствору Ж,Ж-(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3,4диамина (238Е) (30 мг, 0.081 ммоль) в ΌΟΜ (2.0 мл) добавляли 2-фтор-5-изоцианатобензонитрил (13 мг, 0.082 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Концентрированием соответствующих фракций и сушкой вымораживанием получали 1-(3-циано-4-фторфенил)-3-(4(диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевину (43.0 мг, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 9.82 (з, 1Н), 7.97-8.01 (т, 2Н), 7.88 (й, 1Н, 1=2.0 Гц), 7.47-7.71 (т, 6Н), 7.48 (й, 1Н, 1=8.4 Гц), 6.44 (йй, 1Н, 1=8.0, 2.0 Гц), 2.68 (й, 4Н, 1=6.8 Гц), 1.64-1.67 (т, 2Н), 0.84 (й, 12Н, 1=6.4 Гц). Μ8(Ε8): т/ζ = 527.2 [Μ+НД.
Синтез 2-фтор-5-изоцианатобензонитрила
ΟΝ СЫ
К раствору 5-амино-2-фторбензонитрила (30 мг, 0.220 ммоль) в ΌΟΜ (2.0 мл) при 0°С добавляли карбонат натрия (117 мг, 1.102 ммоль) и фосген (0.047 мл 0.441 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Μ8(Ε8): т/ζ = 195, (эти масс-спектры соответствуют [М+Н]+ для метилкарбамата продукта. Никакого значительного [М+Н]+ не наблюдалось для родительского соединения. Полученную выше реакционную смесь фильтровали, концентрировали под пониженным давлением и использовали на следующей стадии без очистки.
Примеры с 251 по 276.
Следуя методике, описанной в примере 250, применяя соответствующий К9NСΟ, получали следующие соединения.
Таблица 13
Пример Νο. Наименование ΝΚ'Κ* ВЭЖХ Время удержив ания (М+Н)+/ (М-1)
251 1-(3-хлор-5-фторфеиил)3-(4-(диизобутиламнно12'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3ил)мочевина X КУ У 20.97' 536.2
1 - (4-(ди изобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1.1 '-бифенил]-3-ил)-3(4-фтор-Зметоксифенил)мочевина У% 18.81' 532.3
253 1 - (4-(ди изобутиламнно)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1 ’-бифенил]-3-ил)-3(3-(оксазол-5ил)фенш1)мочевина ЙУ 11.34' 549.2
254 4-хлор-3-(3-(4(диизобутш1амино)-2'(1Н-те1разол-5-ил)-[1.1'бифенил]-3ил)уреидо)бензамид ЙУ νη2 10.54' 559
- 86 029981
255 1 -(4-(диизобутиламино) 2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-нл)-3(4-(оксазол-5ил)фенил)мочевина рХ ки 18.21’ 549.2
256 1-(2-(1Н-1,2.4-триазол1-ил)фенил)-3-(4(днизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина РХ ΛΛΛΡ ί·Γ' 10.81’ 551.3
257 1-(3-азидофенил)-3-(4(днизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина РХ XX 20.10’ 525.4
258 1-(3-бром-4фторфенил)-3-(4(днизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1.1 бифенил]-3-ил)мочевина рХ Χχ 20.54’ 580.2
259 1-(бензо[Ь]тиофен-5ил)-3-(4(диизобутиламино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина X РХ χχ 20.10’ 538.0
260 1-(4-циано-2фторфенил)-3-(4(днизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина РХ φ— 19.19’ 527.2
261 1-(4-циано-3метоксифенил)-3-(4(диизобутиламино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1.1 бифенил]-3-ил)мочевина X РХ Χρ 18.97’ 537.2
262 1-(4-( диизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(3(диметиламинО)фенил)м очевнна X РХ Χχ 9.61’ 527.2
263 1-(2.3-дифторфенил)-3(4-(диизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3ил)мочевина X РХ X' 19.62’ 520.2
264 1 -(4-(диизобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1.Г-бифенил]-3-ил)-3(2-фтор-4метилфенил)мочевина рХ χΧ 19.68’ 516.2
266 3-(3-(4(диизобутиламино)-2'(1Н-те1разол-5-ил)-[1.Гбифенил]-3ил)уреидо)бензолсульфо намид рХ κΡ 3Ο2ΝΗ2 10.42’ 563.2
267 1-(3-( 1Н-имидазол-1ил)фенил)-3-(4(диизобутиламино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина рХ ηΡ Ρ 9.49’ 550.4
268 1-(циклогексилметил)-3(4-(диизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3ил)мочевина X РР /ХЭ 20.03’ 502.2
269 1-(4-(диизобутиламино)2’-(2Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3-ил)-3(2-(проп-2-ин-1илокси)фенил)мочевина X РР "X 19.71’ 538.4
270 1-(4-(диизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(2-(пиперидин-1 ил)фенил)мочевина X РХ С-Э 18.26’ 567.4
271 1-(4-(диизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(4-фтор-З(трифторметил)фенил) мочевина X РР χχ· 20.47’ 570.2
272 1-(4-(диизобутиламино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3(4-фтор-2изопропоксифенил)моче вина рХ Λ X. 20.69’ 560.2
- 87 029981
273 1-14-(диизобутиламино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3(3(трифтормето кси)фенил )мочевина X Рх Ху 20.38' 568.2
274 1-(2цикло пропил фенил)-3(4-(диизобутиламино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3ил)мочевина УХ А 20.70’ 524.2
275 1 -(4-(дииэобутиламино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1.1 '-бифенил] -3-ил)-3(З-фтор-2гидроксифенил)мочевин а Рх У 17.98' 516.2
276 1-(2.3-дигидро-1Нинден-4-ил)-3-(4(диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-(1,Гбифеннл]-3-ил)мочевина УХ 20.12' 524.2
Аналоги мочевин примеров с 277 по 279 получали по следующей методике.
Таблица 14
Пример Νο. Наименование ΝΚ'Κ* Е5 ВЭЖХ Время удерживания (М+Н)7 (М-1)
277 1 -14-(диизобутиламино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-нл)-312этинилфенил)мочевина X А 20.16' 506.2
278 144-(диизобуталамино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3-ил)-314этинил фенил) мочевина X УХ 19.98' 506.2
279 1 -(4-(диюобутилам ино)2'-( 1Н-тетратол-5-ил)[ 1, Г-бифенил]-3-ил)-3(4-фтор-З(метилсульфонил)фенил) мочевина X УХ ВО2СН3 /)' 18.02' 578.2
Аналоги мочевины примеров с 280 по 287 получали, применяя описанный здесь способ, то есть, получение 2 из 2А из промежуточных соединений анилина А и соответствующих изоцианатов КХСО.
Таблица 15
А НА
(получен как описано на Схемах с 1 по 6
и в Примерах)
- 88 029981
Пример Νο. Наименование ΝΚΤΓ к9 ВЭЖХ Время удерживания (М+Н) 7 (М-1)
280 1-(2-(дифторметокси) фенил )-3-(4-(диизобутил амино)-2’-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевииа X У> У 19.84’ 550.3
281 1-(44 диизобутиламино)2’-( 1Н-тетразол-5ил)бифенил-3-ил )-3-(2метоксифе нил) мочевина У> 1псНз и 19.27’ 514.3
282 1 -(4-(диизобутил амино )2'-( 1Н-тетразол-5-нл)[1.1 '-бифенил]-3-ил)-3 (2,4,6трифторфенил)мочевина У> У 18.89’ 536.2
283 1-(2,6-дифторфенил)-3-(4(днизобутиламино)-2'(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1, Гбифенил]-3-ил)мочевина У А 18.72’ 518.2
284 1-(4-( диизобутиламино)2’-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,1 ’-бифенил]-3-ил )-3 42фтор-4-(метилеульфонил) фе нил (мочевина А У> "ф 8О2Ме 17.93’ 580.1
285 144-азидофенил )-3-(4(диизобутиламино)-2'(1 Н-тегразол-5-ил) - [ 1. Гбифенил]-3-ил)мочевина А У> ф 19.63’ 523.2
286 1-(3-хлор-4-фторфенил)-3(44диизобутиламино)-2'(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3ил)мочевина У> 20.51’ 534.0
287 1 -(4-(диизобутил амино )2’-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,1 '-бифенил]-3-ил )-3 -(3фтор-4метилфенил)мочевина у Ху А 19.75’ 516.2
Пример 288. 1-(4-(Диизобутиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(2,4,4триметилпентан-2-ил)мочевина
К раствору N4,Ж-диизобутил-2'-('1Н-тетразол-5-ил)-|1,1'-бифенил |-3,4-диамина (30 мг, 0.082 ммоль) в ТНР (0.3 мл) добавляли 2,4,4-триметилпентан-2-амин (15.96 мг, 0.123 ммоль) и ΡΌΙ (40 мг, 0.247 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи. Ход реакции контролировали с помощью ТЬС и О-ЖХ/МС. Наблюдался непрореагировавший исходный материал. ΡΌΙ (1.0 экв.) добавляли к реакционной смеси, которую нагревали с обратным холодильником. Наблюдалось полное расходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, органический слой отбирали, высушивали над безводным Nа28О4, фильтровали и избыток растворителя выпаривали под пониженным давлением. Полученное в результате сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ и лиофильной сушкой получали 1-(4-(диизобутиламино)-2'-(1Нтетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(2,4,4-триметилпентан-2-ил)мочевину (6.0 мг, выход 13.27%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ/МС М8(Е8): т/ζ = 520.2 [М+Н ]+.
- 89 029981
Пример 289. 1-(4-(Бензил(изобутил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина
Соединение получали из Ж-бензил-Ж-изобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4диамина с помощью общего способа, использованного для преобразования А в ΙΙΑ, как было изложено ранее для примеров с 280 по 287, и с последующим детритилированием ^СМ, ΤΡΑ, 1 ч). Μδ(Εδ): т/ζ =531.2 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 19.8.
Пример 290. 1-(4-(Бензил(изобутил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)мочевина
Соединение получали из Х4-бензил-Х4-изобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4диамина с помощью общего способа, использованного для преобразования А в ΙΙΑ, как было изложено ранее для примеров с 280 по 287, и с последующим детритилированием ^СМ, ΤΡΑ, 1 ч).
Μδ(Εδ): т/ζ =602.2 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 20.52.
Пример 291. 1-(4-(Бензил(изобутил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(4-циклопропилфенил)мочевина
Соединение получали из Х4-бензил-Ж-изобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)бифенил-3,4диамина с помощью общего способа, использованного для синтеза примера 250, и с последующим детритилированием фСМ, ΤΡΑ, 1 ч). Μδ(Εδ): т/ζ =556.2 [М-Н], ВЭЖХ Тг: 21.03.
Соединение 292 получали, применяя описанную в настоящем документе методику.
Таблица 16
Пример Νο. Наименование ΝΚ’Χ к9 ВЭЖХ Время удержив ания (М+Н)+/ (М-1)
292 1-(4(бензил(изобутил)амин о)-2'-(1Н-тетразол-5ил)-[1.1'-бифенил]-3ил)-3-(ртолил'мочевина Ао НУ 19.80’ 531.2
Пример 295. 1-(4-(Фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(2(трифторметил)фенил)мочевина
295А. 1-(5-Бром-2-(фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина
- 90 029981
Вг
Вг
К перемешанному раствору 4-бром-М-фенэтил-М-(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамина (30 мг, 0.077 ммоль) в ЭСМ добавляли 1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол (17 мг, 0.093 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением 1(5-бром-2-(фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевины (35 мг). М8(Е8): т/ζ = 576.1 [М+Н]+.
295. 1-(4-(Фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина
Используя описанные здесь методики, указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-бром-2(фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевины (295А).
М8(Е8Р) т/ζ = 638.2 [М-Н].
Пример 296. 1-(4-Циклопропил-3-фторфенил)-3-(4-фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Нтетразол-5-ил)бифенил-3-ил)мочевина
296А. 1 -(5 -Бром-2-(фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(4-циклопропил-3 -фторфенил)мочевина
К перемешанному раствору 4-бром-М-фенэтил-М-(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамина (30 мг, 0.077 ммоль) в ОСМ добавляли 4-циклопропил-З-фторанилин (14 мг, 0.093 ммоль) и ΟΩΙ (25 мг, 0.155 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали водой, раствором рассола, органический слой высушивали над Ка28О4 и концентрировали с получением 1-(5-бром-2-(фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(4-циклопропил-3фторфенил)мочевины (35 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 8.49 (6, 1Н, 1=2.4 Гц), 7.36-7.40 (т, 2Н), 7.21-7.31 (т, 4Н), 7.12-7.15 (т, 2Н), 7.06 (6, 1Н, 1=8.4 Гц), 6.81-6.90 (т, 2Н), 3.15-3.21 (т, 4Н), 2.72-2.76 (т, 2Н), 2.01-2.08 (т, 2Н), 1.22-1.25 (т, 1Н), 0.92-0.97 (т, 2Н), 0.66-0.70 (т, 2Н). М8(Е8): т/ζ = 564.2 [М+Н]+.
296. 1-(4-Циклопропил-3-фторфенил)-3-(4-(фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-3 -ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-бром-2-(фенэтил(3,3,3-трифторпропил)амино)фенил)-3-(4-циклопропил-3-фторфенил)мочевины (296А) как описано выше.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ ррт 9.53 (з, 1Н), 8.38 (з, 1Н), 8.15 (з, 1Н), 7.56-7.72 (т, 4Н), 7.43 (66, 1Н, 1=12.8, 2.0 Гц), 7.41-7.45 (т, 3Н), 7.13-7.17 (т, 3Н), 6.89-7.00 (т, 2Н), 6.62 (66, 1Н, 1=8.4, 2.0 Гц), 3.15-3.22 (т, 4Н), 2.51-2.63 (т, 2Н), 2.33-2.39 (т, 2Н), 1.93-1.97 (т, 1Н), 0.89-0.93 (т, 2Н), 0.65-0.67. М8(Е8): т/ζ = 630.2 [М+Н]+.
Примеры с 297 по 304.
Следующие соединения получали, используя способ, показанный ниже, с соответствующими исходными материалами.
- 91 029981
Таблица 17
к®
ι
(получали как описано
на Схемах с 1 по 6 ПА
и в Примерах)
Пример Νο. Наименование ΝΚ'Κ* ку ВЭЖХ Время удержи вания (М+Н) */ (М-1)
297 1 -(4-((4-хлорбензил)(4.4,4трифторбутил)амино)- 2' (1Н-тетразол-5-ил)-[1,Гбифенил]-3-ил)-3-(4циклопропил-Зфторфенил)мочевина С1 21.77' 664.2
298 1 -(4-циклопропилфенил)-3(4-(фенэтил(3.3.3трифторпропил)амино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1 ,Гбифенил]-3-ил)мочевина ХГ о1 20.27' 612.4
299 1 -(4-цнклопропилфенил)-3(4-((4-фтор-2(трифгорметил)бензид)(3.3, 3-трифторпропил)амино)2 ’-(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1 ,Гбифенил]-3-ил)мочевина _/СРз Р3С 20.98' 684.5
300 1-(4-((4-фтор-2(трифторметил)бензил)(3,3. 3 -трифторпропил)амино) 2 ’-(1Н-тетразол- 5-ил)- [ 1. Гбифенил]-3-ил)-3-(2-фтор4-(трифторметил) фенил)мочевина χ-Άχ. А Р 20.79' 730.4
301 1 -(2'-( 1Н-тетразол-5-ил)-4((4-(трифторметокси) бензил )(3,3,3трифторпропил)амино)[1.1 ’-бифенил]-3 -ил)-3-(2фтор-4-(три фторметил) фенил)мочевина х Урз 20.71' 728.3
302 1 -(2'-( 1Н-тетразол-5-ил)-4((4-(трифторметокси) бензил){3.3.3трифторпропил)амино)[1.1 '-бифенил]-3 -ил)-3-(4циклопропилфенил)мочеви на 'ср3 X 21.21' 682.5
303 1-(2-фтор-4(три фторметил )фенил)-3(4-((пиридин-2илметил)(3,3,3трифторпропил)амино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[1, Гбифенил]-3-ил)мочевина ά 16.28' 645.3
304 1 -(4-циклопропилфенил)-3(4-((пиридин-2илметил)(3,3,3трифторпропнл)амино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[1.1 бифенил]-3-ил)мочевина А ό X 15.60' 599.4
Примеры с 305 по 307.
Начиная с цис-Хизобутил-4-(трифторметил)циклогексанамина (1ху, табл. 3Ь) и 2-фтор-5бромнитробензола, нижеследующие соединения общей структуры с заместителями, указанными в таблице, получали с использованием методики преобразования 1В в примере 1.
СР3
- 92 029981
Пример Νο. Наименование К. ВЭЖХ Время удержи вйния (М+Н)+
305 1-(4-(изобутил(4(трифторметил)циклогекси л)амино>2*>( 1Н-тетразол-5ил)- [ 1, Г -бифенил] -3 -ил)- 3 (р-толил)моче вина а \ / Ν=Ν 2,ЗГ 592
306 5 -фтор-4’ -(изобутил(4(трифторметил)циклогекси л)амино)-3'-(3-(ртолил)уреидо)-[ 1. Гбифенил]-2-карбоновая кислота Р 2.12’ 586
307 4'-(изобутил(4(трифторметил)циклогекси л)амино)-3’-(3-(ртолил)уреидо)- [ 1, Г бифенил]-2-карбоновая кислота а <Аон 2.2$ 568
Пример 308. 1 -(4-(Диизобутиламино)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3 -ил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевина
В реакционную виалу загружали Х4,Ы4-диизобутил-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3,4-диамин ((38А), 99.3 мг, 0.164 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) в атмосфере азота. Этот раствор обрабатывали 4-нитрофенилхлорформатом (36.3 мг, 0.180 ммоль) и перемешивали в течение 0.5 ч. Реакцию затем обрабатывали 5-метилпиразин-2-амином (53.6 мг, 0.491 ммоль) и триэтиламином (68.4 мкл, 0.491 ммоль). Реакцию нагревали до 50°С на протяжении ночи, затем охлаждали и обрабатывали 100 мкл 5-6 М НС1 в изопропаноле. Эту смесь кратковременно нагревали до 50°С, перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, затем концентрировали и частично очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (градиент метанол-вода + 0.1% ТРА). Это вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \Уа1сг5 ХВпОде С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-80% В на протяжении 20 мин, затем 5минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением 0.012 г (15%) 1(4-(диизобутиламино)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(5-метилпиразин-2-ил)мочевины. Μδ(Εδ): т/ζ = 500 [М+Н]+. ВЭЖХ время удерживания: 1.7Р.
Пример 309. 4'-(Диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
309А. 4'-Фтор-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
308А
В реакционную виалу загружали ΌΜΕ (5.0 мл), 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (304 мг, 1.382 ммоль) и 2-боронобензойную кислоту (459 мг, 2.76 ммоль). Через раствор барботировали азот в течение 20 минут. Добавляли раствор карбоната калия (2764 мкл, 2.76 ммоль) (1.0 М раствор) и барботирование азотом продолжали в течение еще нескольких минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (80 мг, 0.069 ммоль), и виалу герметично закрывали. Реакцию нагревали до 90°С в течение 3 ч. Светло- 93 029981
оранжевую реакционную смесь охлаждали и останавливали 10% уксусной кислотой. Образовалось некоторое количество осадка. Реакцию концентрировали в потоке азота. Реакцию фильтровали, и желтое твердое вещество прополаскивали водой. Эта первая порция содержала продукт, но не была чистой согласно ТЬС на силикагеле (1:1 этилацетат-гексаны + 0.5% уксусная кислота). После отстаивания дополнительное количество твердого вещества выпало в осадок из маточного раствора. Фильтрованием получали 4'-фтор-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (153 мг, 42%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-66) δ 13.10-12.87 (т, 1Н), 8.06 (бб, 6=7.1, 2.3 Гц, 1Н), 7.90 (бб, 1=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.77 (ббб, 1=8.6, 4.4, 2.4 Гц, 1Н), 7.70-7.61 (т, 2Н), 7.70-7.61 (т, 2Н), 7.59-7.52 (т, 1Н), 7.46 (бб, 1=7.6, 0.9 Гц, 1Н).
309В. 4'-Фτор-3-меτил-3'-ниτро-[1.1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
309В
В реакционную виалу загружали 4'-фтор-3'-нитро-[1.1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (111 мг, 0.425 ммоль), ацетат палладия (II) (9.5 мг, 0.042 ммоль), карбонат серебра (234 мг, 0.850 ммоль), карбонат лития (62.8 мг, 0.850 ммоль), ΐ-Вос-Ь-фенилаланин (22.6 мг, 0.085 ммоль), метилтрифторборат калия (155 мг, 1.275 ммоль), ΌΜΡ (32.9 мкл, 0.425 ммоль) и оборудовали мешалкой. Добавляли трет-бутанол (3.0 мл), и виалу откачивали и заполняли азотом три раза. Виалу герметично закрывали, и реакцию перемешивали в течение 5 мин при температуре окружающей среды. Реакцию затем нагревали до 90°С в течение трех дней. Охлажденную рекционную смесь останавливали 2 мл 1 н. соляной кислоты и обрабатывали ультразвуком. Метиленхлорид добавляли, и реакцию фильтровали. Фильтрат переносили в делительную воронку и разделяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ (градиент метанол-вода + 0.1% ТРА). Выпариванием соответствующих фракций получали 4'-фтор-3-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (26 мг, 0.094 ммоль, выход 22%) в виде желтого твердого вещества.
ΊI ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-бв) δ 13.31 (к, 1Н), 8.11 (бб, 1=7.1, 2.3 Гц, 1Н), 7.82 (ббб, 1=8.7, 4.4, 2.3 Гц, 1Н), 7.70 (бб, 1=11.2, 8.7 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (т, 1Н), 7.38 (б, >6.0 Гц, 1Н), 7.31 (б, >7.6 Гц, 1Н), 2.38 (к, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ5О-б6) δ -121.18.
309С. 4'-(Диизобутиламино)-3-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
309С
4'-Фтор-3-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (32 мг, 0.116 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (1 мл) и диизобутиламине (1 мл). Реакцию нагревали до 110° С и перемешивали в течение 4 ч. Охлажденную реакцию останавливали 10% уксусной кислотой. Образовалось твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и прополаскивали водой. Сушкой на воздухе получали 4'-(диизобутиламино)-3метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (27.9 мг, 62%) в виде оранжевого твердого вещества. М5(Е5): т/ζ = 385 [М+Н]+.
309Ό. 3'-Амино-4'-(диизобутиламино)-3-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
3090
В сосуд Парра загружали 4'-(диизобутиламино)-3-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (26 мг, 0.068 ммоль) в этилацетате (приблизительно 10 мл). Добавляли 10% Рб/С (26 мг), и сосуд подвергали давлению водорода 45 ркг Через 3 ч реакцию фильтровали и выпаривали с получением 20 мг оранжевого твердого вещества.
Это вещество использовали без очистки в последующей реакции. М5(Е5): т/ζ = 355 [М+Н]+.
309. 4'-(Диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
3'-Амино-4'-(диизобутиламино)-3-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (10 мг, 0.028 ммоль) растворяли в сухом ΌΜΡ (0.25 мл). Добавляли 1-изоцианато-4-(трифторметокси)бензол (10 мкл) и продолжали перемешивание в течение 4 ч. Реакцию затем разбавляли ΌΜΡ (1.75 мл). Сырое вещество очи- 94 029981
щали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \Уа1егз ХВпйде С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 25-80% В на протяжении 20 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением 4'(диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (8.0 мг, 50%).
1Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ 9.72 (з, 1Н), 8.04 (з, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.59 (й, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.46-7.34 (т, 1Н), 7.30 (й, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.28-7.22 (т, 2Н), 7.19 (й, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.03 (й, 1=7.1 Гц, 1Н), 2.71 (й, 1=6.7 Гц, 4Н), 2.34 (з, 3Н), 1.70 (й!, 1=13.1, 6.6 Гц, 2Н), 0.89 (й, 1=6.4 Гц, 12Н). Μ8(Ε8): т/ζ = 558 [М+Н]+.
Примеры с 315 по 345.
Используя способ, показанный ниже, следующие соединения по изобретению получали из промежуточных соединений анилина Ь и соответствующего изоцианата К9NСΟ.
Таблица 18
ι_ на
Пример Νο. Наименование ΝΚ7Κ8 к9 ВЭЖХ Время удержив ания (М+Н)7 (М-1)
315 1-(4-(3,3дифторпирролидин-ΐил)-2’-(1Н-тетразол-5ил)-[ 1.1 ’-бифенил]-3-ил)3 -(р-толил)мочевина ΑΪ> 16.93' 476.2
316 1.(4.(33. дифторпирролидин-1ил)-2'-(1Н-тетразол-5ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)3-(4(трифторметокси)феннл) мочевина °ст3 18.18’ 544.0
317 1 -(4-(5-бензил-2.5диазабицикло[2.2.1]гепт ан-2-ил)-2'-( 1Н-тетразол5 -ил)-[ 1,1 '-бифе нил] -3 ил)-3-(р-толил)мочевина ОПТ 8.80’ 555.2
318 1 -(4-(5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт ан-2-ил)-2'-(1Н-тетразол5 -нл)-[ 1,1 '-бифе нил] -3 ил)-3-(4(трифторметокси)фенил) мочевина °СР3 14.93’ 627.2
319 1-(4-((4хлорбензил)(4,4,4трифторбутил)амино)-2 ’(1Н-те1разол-5-ил)-[ 1. Гбифенил]-3-ил)-3-(2.4дифторфенил)мочевина о С1 "ά. 20.55' 642
- 95 029981
320 1-(4-((4хлорбензил)(4,4,4трифторбутнл)амино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 ’бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина Λγν 21.06' 620.2
Е С1 /\ХСР
321 1-(4-((4хлорбензил)(4,4,4трифторбутил)амино)-2'(1Н-те1разол-5-ил)-[1.Гбифенил]-3-ил)-3-(2(трифторметил)фенил)м очевина I т /\/сР р,с А 12.33' 674.2
322 1-(4-((4хлорбензил)(4.4.4трифторбутил)амино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Гбифенил]-3-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил) мочевина 9 -ОСР3 21.02’ 688.2
323 1-(4-((4фторбензил)(3.3,3трифторпропил)амино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(4(трифторметокси)феннл) мочевина ю- -ОСР3 20.13' 660.2
324 1-(2.4-днфторфенил)-3(4-((4-фторбензил) (3.3,3трифторпропил)амино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3ил)мочевина РзС^ ι 9 С 19.25' 612
325 1-(4-((4фторбензил)(3.3,3трифторпропил)амино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(р-толил)мочевина Р3с^ 19.87' 588.2
326 1-(4-((4фторбензил)(3.3,3трифторпропил)амино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(2(трифторметил)фенил)м очевина Р3С^ 'о сС 11.69' 644.2
327 1-(2'-(1Н-тетразол-5-ил)4-((4-(трифторметил) бензил)(3,3.3трифторпропил)амино)(4-(трифторметокси) фенил)мочевина А С 9 -ОСР3 20.77' 710.2
328 1-(2’-(1Н-тетразол-5-ил)4-((4-(трифторметил) бензил)(3,3.3трифторпропил)амино)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3(2(трифторметил)фенил) мочевина А г 0 СР3 •Ъ 20.11' 692
329 1-(2’-(1Н-тетразол-5-ил)4-((4-(трифторметил) бензил)(3.3,3трифторпропил)амино)[1.Г-бифенил]-3-ил)-3(р-толнл)мочевина А I 9 ю 20.64' 640.2
СР3
- 96 029981
330 1 -(2'-< 1Н-тетразол-5-ил)4-((4-(трифторметил) бензил)(3.3,31рифторпропил)амино)[1.1'-бифенил]-3-ил)-3(2.4дифторфенил)мочевина СР3 хУ 20.43’ 662.2
331 1-(4-( фенэтил(3,3,3трифторпропшйамино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(4(1рифторметокси)фенил) мочевина " σ' ОСР3 20.85' 656.4
332 1-(2,4-дифторфенил)-3(4-(фенэтил(3,3.3трифторпропил)амино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3ил)мочевина σ' хУ 19.51' 608.2
333 1-(4-(фенэтил(3,3,3трифторпропил)амино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1’-бифенил]-3-ил)-3(2(трифторметил)фенил)м очевина А 20.16' 638.2 (М-1)’
334 1 -(4-( фенэтил(3.3.3трифторпропил)амино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,1’-бифенил]-3-ил)-3(р-толил)мочевина “ σ' 19.79’ 586.2
335 1-(4-((2,4дихлорбензил)(3,3.31рифторпропил)амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(2-(трифторметил) фенил)мочевина А X 20.46’ 694.9
336 1-(4-((2,4дихлорбензил)(3.3,3трифторпропил)амино)2'-( 1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3(2,4-дифторфенил) мочевина А С1 ,дУ 20.58' 662
337 1-(4-((2.4дихлорбензил)(3.3,3трифторпропил)амино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1.Г-бифенил]-3-ил)-3(4-(трифторметокси) фенил)мочевина А ОСР3 21.25' 710.9
338 1-(4-( (4-фгор-2(трифторметил) бензил)(3,3.3трифторпропил(амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3-ил)-3(2(трифторметил)фенил)м очевина А 19.83' 712.3
339 1-(4-((4-фтор-2(трифторметил) бензил)(3.3,31рифторпропил)амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(4(1рифторметокси)фенил) мочевина А- ОСРз 20.46' 728.3
340 1-(2,4-дифторфенил)-3(4-((4-фтор-2(трифторметил)бензил)( 3.3,3трифторпропил)амино)2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,Г-бифенил]-3ил)мочевина АР хУ 19.58' 680.3
- 97 029981
341 1-(2'-(1Н-тетразол-5-ил)4-((4(трифторметокси )бензил )(3.3,3трифторпропил)амино)[1,1 '-бифенил] -3-ил)-3(ρ -толил) мочевина Λ 20.57' 654
'ф осг3
342 1-(2'-(1Н-тетразол-5-ил)4-((4(трифторметокси)бензил )(3,3,3трифторпропил)амино)[ 1. Г -бифенил] -3-ил)-3 (2(трифторметил)фенил)м очевина О ОСР3 20.10' 708.2
343 1-(4-((пиридин-2илметилХЗ.З.Зтрифторпропил)амино)2(1 Н-тетразол-5 -ил )[ 1, Г -бифенил] -3- ил)-3 (4-(трифторметскси) фенил)мочевина т ό 16.06е 643.3
344 1-(2.4-дифторфенил)-3(4-((пиридин-2илметилХЗ.З.Зтрифторпропил)амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[1.1'-бифенил]-3ил)мочевина Р3с·^ хУ 14.48е 595.3
345 1-(4-((пиридин-2илметил)(3.3.3трифторпропил)амино)2’-(1Н-тетразол-5-ил)[ 1. Г -бифенил] -3- ил)-3 (2-(три фгормет ил) фенил)мочевина ГзО" 9 14.63е 627.3
Примеры с 346 по 354.
Следующие соединения получали, применяя методику, описанную ниже, с использованием соответствующих исходных материалов.
Таблица 19
1_ ΙΙΑ
Пример Νο. Наименование ΝΚ'Κ* -к5- вэж X Время удерж ивани я (М+Н)7 (М-1)
346 1-(3-хлор-5-фторфенил)-3(4-( диизобутил амино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 бифенил]-3-ил)мочевина хо С1 20.97' 536.2
347 1-(4-циклопропилфенил)-3(4-( 3, 3-дифторпиррол идин1-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1Д'-бифенил]-3ил)мочевина Ох ж 17.98' 502.2
348 1- <4-(5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1] гептан2- ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)[1.Г-бифенил]-3-ил)-3-(4циклопро пилфен ил) мочевина опт 'Ό, 9.41* 583.4
349 1-(4-((4-хлорбензил )(4,4,4трифторбутил)амино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 бифенил]-3-ил)-3-(4циклОпрОпилфенил)мОчевин а ό С1 21.33' 646.2
- 98 029981
350 1 -(4-циклопропилфенил)-3(4-((4-фторбензил)(3,3,3трифтОрпр<>пил)амин<>)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 бифенил]-3-ил)мочевина РзС-- X 20.67' 616.2
351 1 -(4-циклО пропил-3фторфенил )-3-(4-( (2,4дихлорбен зил)(3,3,3трифторпропил)амино)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Гбифенил]-3-ил)мочевина у С1 16.70' 684.9
352 1 -(4-цикло пропил-3фторфенил )-3-(4-( (4-фтор-2(трифторметил)бензил) (3,3,3трифторпропил)амино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Гбифенил]-3-ил)мочевина а\, У 20.85' 700.2 (М-1)'
353 1-(2'-(1Н-тетразол-5-ил)-4«4(трифторметокси)бензил)(3,3 ,3-трифторпропил)амино)[1,1 ’-бифенил]-3-ил)-3-(4циклопро пил-3 фторфенил)мочевина РзС- X ОСР3 20.79' 698 (М-Н)-
354 1- ( 4-цикло пропил-3фторфенил)-3-(4-((пиридин2- илметил )(3,3,3трифторпропил)амино)-2’(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 бифенил]-3-ил)мочевина "о 15.91’ 617.5
Пример 355. 1-(4-(Циклогексил(изобутил)амино)-5',6-дифтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)-3-(р-толил)мочевина
Часть А: 1-(2'-циано-4-(циклогексил(изобутил)амино)-5',6-дифтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина
Вышеуказанное соединение получали из 1-(5-бром-2-(циклогексил(изобутил)амино)-4-фторфенил)3-(р-толил)мочевины (табл. 7) и 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила в соответствии со способом, использованным для преобразования 1С в 1. М8(Е8): т/ζ = 517 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.171.
355. 1-(4-(Циклогексил(изобутил)амино)-5',6-дифтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3(р-толил)мочевина
355: 1-(4-(циклогексил(изобутил)амино)-5',6-дифтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3(р-толил)мочевина
Соединение получали из 1-(2'-циано-4-(циклогексил(изобутил)амино)-5',6-дифтор-[1,1'-бифенил]-3ил)-3-(р-толил)мочевины с помощью общего способа, использованного для преобразования 7А в 7В. М8(Е8): т/ζ = 560 [М + Н]+. ВЭЖХ Тг: 2.944.
- 99 029981
Пример 356. 1 -(4-(Циклогексил(2,2-дифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3 ил)-3-(р-толил)мочевина
Часть А: 1-((4-бром-2-нитрофенил)(циклогексил)амино)пропан-2-он
Раствор 4-бром-Ы-циклогексил-М-(2-метилаллил)-2-нитроанилина (0.05 г, 0.142 ммоль) в диоксане (2 мл) обрабатывали тетроксидом осмия (0.072 г, 7.08 мкмоль) и 2,6-лутидином (0.016 мл, 0.142 ммоль) с последующим добавлением кашицы периодата натрия (0.121 г, 0.566 ммоль) в воде (0.5 мл). Эту смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре, затем разбавляли простым эфиром и дважды промывали водой. Органическую фазу высушивали, очищали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью простой эфир-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали 1-((4-бром-2-нитрофенил)(циклогексил)амино)пропан-2-он в виде масла. М§(Е§): т/ζ = 275 [М + Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 4.471.
Часть В: 4-бром-Ы-циклогексил-М-(2,2-дифторпропил)-2-нитроанилин
Раствор 1-((4-бром-2-нитрофенил)(циклогексил)амино)пропан-2-она (0.045 г, 0.127 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) обрабатывали ΌΑδΤ (0.067 мл, 0.507 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 24 ч добавляли дополнительное количество ΌΑδΤ (0.1 мл), и реакцию перемешивали дополнительные 24 ч. Реакцию наносили на колонку с силикагелем (гексан) и элюировали градиентом смеси простой эфир-гексан. Концентрированием соответствующих фракций получали 4-бром-Ыциклогексил-Ы-(2,2-дифторпропил)-2-нитроанилин (0.04 г, 0.101 ммоль, выход 80%) в виде оранжевого масла. М8(Е8): т/ζ = 297 [М + Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 2.30р.
Часть С: 1-(5-бром-2-(циклогексил(2,2-дифторпропил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевина
Раствор 4-бром-Ы-циклогексил-М-(2,2-дифторпропил)-2-нитроанилина (0.037 г, 0.098 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывали хлоридом аммония (0.079 г, 1.471 ммоль) и 0.3 мл воды. Эту смесь перемешивали 10 мин при комнатной температуре, затем обрабатывали цинком (0.096 г, 1.471 ммоль). Реакцию перемешивали 5 мин при комнатной температуре, затем разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой, высушивали и очищали с получением масла. Это масло растворяли в 0.5 мл РНГ и обрабатывали 0.03 мл р-толилизоцианата. Реакцию перемешивали 1 ч при комнатной температуре. ЖХ/МС на первой стадии показала, что присутствовала большая часть промежуточного соединения гидроксиламина. Продолжали вторую стадию с получением смеси целевой мочевины и Νгидроксимочевины. Реакцию разбавляли 2 мл этанола и 0.2 мл воды с последующим добавлением 0.05 г хлорида аммония и 0.1 г цинка. Реакцию перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакцию концентрировали и наносили на колонку с силикагелем. Градиентным элюированием смесью простой эфир-гексаны получали 0.016 г (34%) 1-(5-бром-2-(циклогексил(2,2дифторпропил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевины в виде стекла. М8(Е8): т/ζ = 482 [М + Н]+. ВЭЖХ ΤΓ: 4.461.
356: 1-(4-(циклогексил(2,2-дифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина
- 100 029981
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-бром-2-(циклогексил(2,2дифторпропил)амино)фенил)-3-(р-толил)мочевины и (2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)бороновой кислоты в соответствии со способом, использованным для преобразования 1С в 1. Μδ(Εδ): т/ζ = 546 [М + Н]+. ВЭЖХ Тг: 4.021.
Пример 357. 1 -(2-Фторфенил)-3-(4-(изобутиламино)-5-( 1-фенилаллил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)мочевина
Часть А: 4-Бром-1-(циннамилокси)-2-нитробензол
К перемешанному охлажденному (-78°С) раствору (Е)-3-фенилпроп-2-ен-1-ола (2.415 г, 18.00 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли н-бутиллитий (5.76 мл, 14.40 ммоль) по каплям на протяжении 4-5 мин. Раствор перемешивали в течение 5 мин при -78°С, затем обрабатывали 4-бром-1-фтор-2-нитробензолом (2.64 г, 12 ммоль) и оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 30 мин, после чего реакцию переносили в водную НС1, и эту смесь экстрагировали простым эфиром. Органический экстракт высушивали, очищали и хроматографировали на силикагеле (градиентное элюирование смесью простой эфир-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали маслянистое желтое твердое вещество. Это вещество растирали с гептаном с получением 4-бром-1-(циннамилокси)-2-нитробензола (2.2 г, выход 52.1%) в виде светло-желтого порошка, температура плавления 95-97°С.
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-ά6) δ ррт 8.13 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц); 7.84 (άά, 1Н, 1=9.0, 2.4 Гц); 7.47 (ά, 2Н, 1=7.3 Гц); 7.42 (ά, 1Н, 1=9.2 Гц); 7.35 (ί, 2Н, 1=7.4 Гц); 7.28 (ί, 1Н, 1=7.8 Гц); 6.78 (ά, 1Н, 1=16.1 Гц); 6.46 (άί, 1Н, 1=16.1, 5.8 Гц); 4.92 (ά, 2Н, 1=5.9 Гц).
Часть В: (+/-)-4-Бром-2-нитро-6-(1-фенилаллил)фенол
Раствор 4-бром-1-(циннамилокси)-2-нитробензола (8А) (1.5 г, 4.49 ммоль) в диглиме (3 мл) помещали в атмосферу азота и нагревали до 150°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиентное элюирование от гексанов до 15% простой эфир-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали 4-бром-2-нитро-6-(1-фенилаллил)фенол (1.08 г, выход 68.4%) в виде маслянистого желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-ά6) δ ррт 10.73 (Ъг. 8, 1Н); 8.04 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц) 7.62 (ά, 1Н, 1=2.4 Гц); 7.31 (ί, 2Н, 1=7.4 Гц); 7.16-7.25 (т, 3Н); 6.39 (άάά, 1Н, 1=17.1, 10.1, 7.5 Гц); 5.23 (ά, 1Н, 1=10.1 Гц); 5.15 (ά, 1Н, 1=7.3 Гц); 5.00 (ά, 1Н, 1=17.2 Гц).
Часть С: 2-(аллилокси)-5-бром-1-нитро-3-(1-фенилаллил)бензол
К раствору 4-бром-2-нитро-6-(1-фенилаллил)фенола (0.1 г, 0.299 ммоль) в ΏΜΕ (1 мл) добавляли карбонат калия (0.124 г, 0.898 ммоль) с последующим добавлением 3-бромпроп-1-ена (0.145 г, 1.197 ммоль). Эту смесь доводили до 60°С и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали, останавливали ледяной НОАс и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиентное элюирование смесью простой эфир-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали 2-(аллилокси)5-бром-1-нитро-3-(1-фенилаллил)бензол (0.105 г, выход 89%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδО-ά6) δ ррт 8.08 (ά, 1Н, 1=2.2 Гц) 7.69 (ά, 1Н, 1=2.2 Гц); 7.33 (άά, 2Н, 1=7.5, 7.3 Гц); 7.24 (ίά, 1Н, 1=7.5, 1.8 Гц); 7.19 (ά, 2Н, 1=7.7 Гц); 6.34-6.44 (т, 1Н); 5.84-5.95 (т, 1Н); 5.21-5.32 (т, 3Н); 5.13 (ά, 1Н, 1=7.0 Гц); 5.02 (άά, 1Н, 1=17.0, 1.1 Гц); 4.25-4.41 (т, 2Н).
- 101 029981
Часть Ό: 4-бром-N-изобутил-2-нитро-6-(1-фенилаллил)анилин
Раствор 2-(аллилокси)-5-бром-1-нитро-3-(1-фенилаллил)бензола (0.09 г, 0.240 ммоль) в NМР (0.2 мл) нагревали при 60°С в течение 20 мин. ЖХ/МС показала, что произошла ΕΤΝ реакция. Раствор обрабатывали еще 0.05 мл изобутиламина и нагревали до 80°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что реакция произошла с получением двух продуктов. Реакционную смесь охлаждали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Άχίη Бипа 30 X 100 мм, градиент МеОН-вода-ТБА). Концентрированием соответствующих (элюированных раньше) фракций получали 4-бром-N-изобутил-2-нитро-6-(1фенилаллил)анилин в виде желтого масла. М8(Е8): т/ζ = 391 [М + Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.431.
Часть Е: 4-бром-N1-изобутил-6-(1-фенилаллил)бензол-1,2-диамин
Раствор 4-бром-N-изобутил-2-нитро-6-(1-фенилаллил)анилина (0.06 г, 0.154 ммоль) в этаноле (4 мл) обрабатывали 0.4 мл воды, и полученную в результате смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Эту перемешанную суспензию обрабатывали цинком (0.151 г, 2.312 ммоль), и после перемешивания в течение 30 мин реакцию разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат промывали водой, высушивали и очищали с получением 4-бром-N1-изобутил-6-(1-фенилаллил)бензол-1,2диамина (0.055 г, выход 92%) в виде бледно-янтарного масла. М8(Е8): т/ζ = 359 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 4.351.
Часть Б: 1-(5-бром-2-(изобутиламино)-3-(1 -фенилаллил)фенил)-3-(2-фторфенил)мочевина
Раствор 4-бром-N1-изобутил-6-(1-фенилаллил)бензол-1,2-диамина (0.033 г, 0.092 ммоль) в ТОТ (0.8 мл) обрабатывали 1-фтор-2-изоцианатобензолом (0.025 г, 0.184 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 30 мин при 60°С, затем охлаждали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии (градиентное элюирование смесью простой эфир-гексаны). Концентрированием соответствующих фракций получали 1-(5-бром-2-(изобутиламино)-3-(1-фенилаллил)фенил)-3-(2-фторфенил)мочевину (0.04 г, выход 88%) в виде бесцветного твердого вещества. М8(Е8): т/ζ = 498 [М + Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.231.
357. 1-(2-Фторфенил)-3-(4-(изобутиламино)-5-(1-фенилаллил)-2'-(1Η-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-бром-2-(изобутиламино)-3-(1фенилаллил)фенил)-3-(2-фторфенил)мочевины и (2-(Ш-тетразол-5-ил)фенил)бороновой кислоты в соответствии со способом, использованным для преобразования 1С в 1. М8(Е8): т/ζ = 562 [М + Н]+. ВЭЖХ Тг: 4.021.
Пример 358. 1-(4-(Изобутиламино)-5-(1-фенилаллил)-2'-(Щ-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3(р-толил)мочевина
Часть А: 1 -(5-бром-2-(изобутиламино)-3-(1 -фенилаллил)фенил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-N1-изобутил-6-(1-фенилаллил)бензол-1,2диамина и 1-изоцианато-4-метилбензола в соответствии со способом, использованным для получения 1(5-бром-2-(изобутиламино)-3-(1-фенилаллил)фенил)-3-(2-фторфенил)мочевины. М8(Е8): т/ζ = 492 [М + Н]+. ВЭЖХ Тг: 5.091.
- 102 029981
358:
толил)мочевина
1-(4-(Изобутиламино)-5-(1-фенилаллил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(р-
Ν=Ν
Р<КРМ3Р)4
К2СОз,вода ϋΜΡ, 96°С
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-бром-2-(изобутиламино)-3-(1фенилаллил)фенил)-3-(р-толил)мочевины и (2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)бороновой кислоты в соответствии со способом, использованным для преобразования 1С в 1. М8(Е8): т/ζ = 558 [М+Н]+. ВЭЖХ Тг: 4.481.
Пример 359. карбоновая кислота
4-Хлор-3'-(3 -(6-цианопиридин-3-ил)уреидо)-4'-(диизобутиламино)-[1,1 '-бифенил]-2-
ΟΝ
А. Метил 3'-амино-4-хлор-4'-(диизобутиламино)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксилат
4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Н1,М-диизобутилбензол-1,2-диамин (4В) (128 мг, 0.385 ммоль), метил 2-бром-5-хлорбензоат (80 мг, 0.321 ммоль), РбС12(брр£)-СН2С12 аддукт (23.5 мг, 0.032 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (204 мг, 0.962 ммоль) добавляли в виалу 2 драм, которую затем откачивали и заполняли азотом 3 раза. Добавляли диоксан (2 мл), и полученную в результате смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь затем нагревали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали под вакуумом, после чего очищали с помощью КСО Сотратоп (12 г колонка с силикагелем с градиентом 0-10% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (99.4 мг, 75%).
ΊI ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 7.71 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.45 (бб, 1=8.2, 2.1 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.06 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.66 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 6.60 (бб, 1=8.0, 1.9 Гц, 1Н), 4.17 (Ьг. к., 2Н), 2.65 (б, 1=7.2 Гц, 4Н), 1.79 (т, 2Н), 0.93 (б, 1=6.7 Гц, 12Н). М8(Е8): т/ζ = 389 [М+Н]+.
В. 3'-Амино-4-хлор-4'-(диизобутиламино)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоновая кислота
К смеси метил 3'-амино-4-хлор-4'-(диизобутиламино)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (99.4 мг, 0.256 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТНР (0.6 мл) добавляли ЫОН (2 М водный раствор, 1.28 мл, 2.56 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали НС1 (1 н. в диэтиловом эфире, 2.56 мл, 2.56 ммоль). Смесь концентрировали для удаления летучих веществ, затем экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (75 мг, 77%), которое использовали без дополнительной очистки. М8(Е8): т/ζ = 375 [М+Н]+.
359. 4-Хлор-3'-(3 -(6-цианопиридин-3 -ил)уреидо)-4'-(диизобутиламино)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К смеси 5-аминопиколинонитрила (20 мг, 0.168 ммоль) в безводном ТНР (1 мл) добавляли 4нитрофенилкарбонохлоридат (41 мг, 0.201 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение 20 мин с получением 4-нитрофенил(6-цианопиридин-3-ил)карбамата. МЗ/ЕЗХ) т/ζ 285.2 (М+Н)+. Всю реакционную смесь использовали без дополнительной очистки. К реакционной смеси 4-нитрофенил(6цианопиридин-3-ил)карбамата добавляли 3 '-амино-4-хлор-4'-(диизобутиламино)-[1,1'-бифенил]-2карбоновую кислоту (25 мг, 0.067 ммоль) с последующим добавлением ТЕА (0.04 мл, 0.267 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 20 мин. После охлаждения до комнатной
- 103 029981
температуры соединение очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \Уа1егз ХВпбде С18, 19 х 150 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \Уа1егз ХВпбде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 15 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (17.7 мг, выход 51%). М8(Е8): т/ζ = 520 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.73'.
Пример 360. 4-Хлор-3'-(3 -(4-хлор-2-фторфенил)уреидо)-4'-(диизобутиламино)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
К смеси 3'-амино-4-хлор-4'-(диизобутиламино)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0.067 ммоль) в безводном ТНР (0.5 мл) добавляли 4-хлор-2-фтор-1-изоцианатобензол (19 мг, 0.113 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры соединение очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \Уа1егз ХВпбде С18, 19 х 150 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \Уа1егз ХВпбде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 15 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением указанного в заголовке соединения (28.1 мг, выход 76%). М8(Е8): т/ζ = 546 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.03·'.
Пример 361. 1 -(4-(3,4-Дигидрохинолин-1 -(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(ртолил)мочевина
А. 1-(4-Бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
К смеси 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (2.02 мл, 16.4 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина (8.72 г, 65.5 ммоль) в 100 мл колбе под давлением добавляли К2СО3 (11.31 г, 82.0 ммоль). Колбу герметично закрывали и полученную в результате смесь нагревали при 130°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, затем разделяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли и водный слой дважды дополнительно экстрагировали ЕЮАс. Эти органические экстракты объединяли с первоначальным органическим слоем и промывали рассолом, затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырое вещество фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением остатка, который обрабатывали 1-метилпиперазином (1.64 г, 16.4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1.43 г, 26%). М8(Е8): т/ζ = 333 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.621.
В. 4'-(3,4-Дигидрохинолин-1 -(2Н)-ил)-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
К раствору 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1.43 г, 4.3 ммоль) в диоксане (14.3 мл) в герметичной реакционной виале добавляли 2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)бензонитрил (1.20 г, 5.6 ммоль), Р0С12(0рр1)-СН2С12 аддукт (0.18 г, 0.22 ммоль) и фосфат калия, трехосновный (2.24 г, 12.9 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин, затем виалу герметично закрывали и реакцию нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества удаляли путем вакуумного фильтрования через пористую стеклянную воронку. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и сырую реакционную смесь очищали с помощью флэш- 104 029981
хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-красного твердого вещества (1.26 г, 83%). М8(Е8): т/ζ = 356 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.401.
С. 1-(3-Нитро-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
К раствору 4'-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0.6 г, 1.7 ммоль) в толуоле (7 мл) в герметичной реакционной виале добавляли азидотрибутилстаннан (3 мл, 10.9 ммоль). Реакцию затем нагревали при 105°С в течение 16 часов, после чего охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли под пониженным давлением, и полученный в результате остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0.61 г, 86%). М8(Е8): т/ζ = 399 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.071.
Э. 4-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амин
К раствору хлорида аммония (0.49 г, 9.2 ммоль) в воде (0.92 мл) добавляли ЕЮН (6.4 мл). Смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали цинком (325 меш, чешуйки, 0.83 г, 12.6 ммоль). К этой смеси добавляли раствор 1-(3-нитро-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0.61 г, 1.53 ммоль) в ЕЮН (1 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1.5 ч. После этого времени реакционную смесь фильтровали через слой СеШе и выделенные твердые вещества тщательно прополаскивали ЭСМ. Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ, затем разделяли между водой и ЭСМ. Слои разделяли и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением коричневого остатка. Очисткой с помощью флэш-хроматографии с последующей обработкой ЭСМ. удалением оставшихся твердых веществ и концентрированием под вакуумом получали указанное в заголовке соединение (0.21 г, 29%), которое использовали без дополнительной очистки. М8(Е8): т/ζ = 369 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 3.571.
Е. 4-Нитрофенил
ил)карбамат
(4-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-
К гомогенной смеси 4-(3,4-дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3амина (0.03 г, 0.08 ммоль) в безводном ТНР (1.3 мл) добавляли 4-нитрофенил карбонохлоридат (0.02 г, 0.10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин с получением 4нитрофенил (4-(3,4-дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамата.
М8(Е8): т/ζ = 534 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 4.501.
Всю реакционную смесь использовали без дополнительной очистки.
361. 1-(4-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
К реакционной смеси со стадии Е, содержащей 4-нитрофенил (4-(3,4-дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамат, добавляли р-толуидин (12 мг, 0.11 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0.05 мл, 0.33 ммоль). Смесь затем нагревали при 50°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем повторно растворяли в ЭМР (1 мл), после чего очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: иа1ег8 ХВпБде С18, 19 х 150 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: ^а1ег8 ХВпБде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с
- 105 029981
получением указанного в заголовке соединения (11.9 мг, выход 29%). М8(Е8): т/ζ = 502 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.60Г
Пример 362. 1-(4-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(6метилпиридин-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (25.2 мг, 60%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 361, за исключением того, что 6-метилпиридин-3-амин (12 мг, 0.11 ммоль) был использован вместо р-толуидина. М8(Е8): т/ζ = 503 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.36·1.
Пример 363. 1 -(4-(3,4-Дигидрохинолин-1 -(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (5.4 мг, 12%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 361, за исключением того, что 4-(трифторметокси)анилин (20 мг, 0.11 ммоль) был использован вместо р-толуидина. М8(Е8): т/ζ = 572 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.82-'.
Пример 364. 1-(4-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(2фтор-4-(трифторметил)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (9.3 мг, 20%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 361, за исключением того, что 2-фтор-4-(трифторметил)анилин (20 мг, 0.11 ммоль) был использован вместо р-толуидина. М8(Е8): т/ζ = 574 [М+Н]+, вЭжХ Тг: 1.80'.
Пример 365. 1 -(4-(3,4-Дигидрохинолин-1 -(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(6фторпиридин-3 -ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (24.7 мг, 59%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 361, за исключением того, что 6-фторпиридин-3-амин (13 мг, 0.11 ммоль) был использован вместо р-толуидина. М8(Е8): т/ζ = 507 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.42'.
Пример 366. 1-(4-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(3метилизоксазол-5 -ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (11.5 мг, 26%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 361, за исключением того, что 3-метилизоксазол-5-амин (11 мг, 0.11 ммоль) был использован вместо р-толуидина. М8(Е8): т/ζ = 493 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.39'.
Пример 367. (±)-1-(4-(3 -Фенилпирролидин-1-ил)-2'-( 1Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3-(ртолил)мочевина
А. (±)-1-(4-Бром-2-нитрофенил)-3-фенилпирролидин
- 106 029981
Смесь 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0.39 мл, 3.2 ммоль) и 3-фенилпирролидина (1.0 г, 6.79 ммоль) в герметичной виале с крышкой сброса давления нагревали при 105°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Сырую реакционную смесь очищали с помощью флэшхроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1.04 г, 94%).
1Η ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 7.90 (ά, 1=2.4 Гц, 1Η), 7.46 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 7.40-7.32 (т, 2Η), 7.31-7.21 (т, 3Н), 6.83 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 3.59-3.39 (т, 4Н), 3.28 (άάά, 1=10.1, 7.5, 2.9 Гц, 1Η), 2.41 (άΐά, 1=12.1, 6.1, 2.6 Гц, 1Η), 2.16 (άΐά, 1=12.0, 9.7, 7.7 Гц, 1Η). Μ8(Ε8): т/ζ = 347 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 4.811.
367. (±)-1-(4-(3-Фенилпирролидин-1-ил)-2'-(Ш-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (19.8 мг, 52%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 361, за исключением того, что (±)-1-(4-бром-2-нитрофенил)-3фенилпирролидин был использован вместо 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Μ8(Ε8): т/ζ = 516 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 1.65Г
Пример 368. (±)-1 -(6-Метилпиридин-3-ил)-3-(4-(3 -фенилпирролидин-1-ил)-2'-( Ш-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (20.6 мг, 54%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 362, за исключением того, что (±)-1-(4-бром-2-нитрофенил)-3фенилпирролидин был использован вместо 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Μ8(Ε8): т/ζ = 517 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 1.30.
Пример 369. (±)-1-(4-(3 -Фенилпирролидин-1-ил)-2'-( Ш-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3-(4(трифторметокси)фенил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (22.6 мг, 52%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 363, за исключением того, что (±)-1-(4-бром-2-нитрофенил)-3фенилпирролидин был использован вместо 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Μ8(Ε8): т/ζ = 586 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 1.791.
Пример 370. (±)-1-(2-Фтор-4-(трифторметил)фенил)-3 -(4-(3 -фенилпирролидин-1-ил)-2'-(Штетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3 -ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (9.5 мг, 22%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 364, за исключением того, что (±)-1-(4-бром-2-нитрофенил)-3фенилпирролидин был использован вместо 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.
- 107 029981
Μδ(Εδ): т/ζ = 588 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.85А
Пример 371. (±)-1-(6-Фторпиридин-3-ил)-3-(4-(3-фенилпирролидин-1-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (11.8 мг, 31%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 365, за исключением того, что (±)-1-(4-бром-2-нитрофенил)-3фенилпирролидин был использован вместо 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Μδ(Εδ): т/ζ = 521 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.42.
Пример 372. (±)-1-(3-Метилизоксазол-5-ил)-3-(4-(3-фенилпирролидин-1-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)мочевина
Указанное в заголовке соединение (8.8 мг, 23%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 366, за исключением того, что (±)-1-(4-бром-2-нитрофенил)-3фенилпирролидин был использован вместо 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Μδ(Εδ): т/ζ = 507 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.38-1.
Пример 373. 4'-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
А. 4'-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-5-фтор-3 '-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К раствору 1-(4-бром-2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0.40 г, 1.20 ммоль) в ΌΜΕ (10.5 мл) в герметичной реакционной виале добавляли 2-бороно-4-фторбензойную кислоту (0.29 г, 1.57 ммоль), К2СО3 (0.83 г, 6.02 ммоль) и воду (1.5 мл). Гетерогенную смесь продували азотом в течение 15 мин, после чего в колбу добавляли тетракис(три-фенилфосфин)палладий (0) (0.07 г, 0.06 ммоль). Смесь продували азотом в течение дополнительных 5 мин, после чего виалу герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего обрабатывали БьО и водой. Добавляли водную НС1 (1 н.) до тех пор, пока водный слой не достиг рН 4. Смесь тщательно экстрагировали Εί^, и эти органические экстракты объединяли, промывали водой, затем рассолом, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Осушающий агент удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0.34 г, 72%). Μδ(Εδ): т/ζ = 393 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.271.
373. 4'-(3,4-Дигидрохинолин-1-(2Н)-ил)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая
кислота
Указанное в заголовке соединение (11.8 мг, 41%) получали, следуя методике, аналогичной использованной для синтеза соединения примера 361, за исключением того, что 4'-(3,4-дигидрохинолин-1-(2Н)ил)-5-фтор-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота была использована вместо 1-(3-нитро-2'-(1Нтетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина. Μδ(Εδ): т/ζ = 496 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг:
- 108 029981
1.67/
Используя описанные здесь способы, получали следующие дополнительные соединения по изобретению.
Пример Νο. Соединение ВЭЖХ ΤΓ (Μ+Η)+
374 ° Ж о уу 1.861 590
375 Ж о уу "ихУ'' 1.92? 596
376 Ж 1.74] 527
377 2АЗ ό 1.641 491
378 Ο2/Χγ ό 1.5У 502
379 ςο·"α σ 1.653 526
- 109 029981
380 , Ε Λ υ 2.52’ 540
381 φ ΟΥ γ··, + Υ, 1.90’ 546
382 ΕΊ :,!:''' 1.53’ 537
383 ΎΟ Ттф/’У 1.64’ 561
384 X ρ Υ ХСХ. « Υ γ 1.70> 565
385 9 ηΧ ΥΎν· ’'УзХУ 2.14’ 539
- 110 029981
386 г 1.6/ 534
387 г ЦЗ»* 535
388 ΟΟΧι, γΑ ίΆ/'\ 4®=Ν У/ /==Ν 0 1 1.0^ 523
389 Ο/ρΎΧλ А» СО-'ч, μ=ν ^--γ Χ=!Ν ν~·- 1.3^ 522
390 ΟγΧό “ 1 1.59* 594
391 ΟΑΓΟ „-% Οό-'γ' -Ο ΐ 1.5/ 486
- 111 029981
- 112 029981
398 ζνΧπτ ι 1.92* 543
399 ί7 1.461 519
400 ,χήχοχ 1.7ΐ 563
401 χΑτα Х 0.82л 506
402 χήχο όν 1.37^ 524
403 νγχ Α 1.5Ρ 574
- 113 029981
404 -А.,,., > ^.-Ά 1.41' 562
405 ХУГО" 1.68' 556
406 ΧάΧ ό 1.47' 556
407 ХА 1.401 544
408 Χ° ΥύυΎ; ό' 1.50* 509
409 (ΑυϋΤ1^ ,-ΆΑ'γ-'^γ-'''1 Α^Άι’ ' όν 1.68' 558
- 114 029981
410 ΥγΑ Υ 2.191 548
411 ,ΧΫΥΧΧ Αχλ-'-'γ' Υ 1.721 559
412 γΥ Υύ> -Χ·/ν ΥΥ-----Ч ЛХ У 2.ισ 578
413 ι/'νΥχ.''1 -Υ -,.·-·..·Υ 1.491 550
414 ^λΧΓ λ^·4 ' 9 Υ 2.13ν 654
415 άγρα Ου 1.67^ 572
- 115 029981
416 Χχ'0' /А 1.92> 554
417 ОХАХ Α 17.273 550
418 сета " Ϋ : 1.8Ψ 526
419 Ага Α Αρ-ΤΑ V ' 1.8Г 544
420 оут. А, ХХ-Уу, ό 1.95* 544
421 Ага. оАз ό 1.97к 562
- 116 029981
422 Нс 2,00к 572
423 АН И/ 1.801 568
424 N=4 '-ν'Η ' Т ° 17.73“ 502
425 АН А 1.941 492
426 хАхи нхи А 1.961 510
427 Αχό· и 1.771 530
- 117 029981
- 118 029981
- 119 029981
- 120 029981
- 121 029981
452 оуух ό уу 1.9С 564
453 5хс?^' 1.92л 550
454 2ΥΥ и< ψ т 1.9Ϊ 528
455 ΟρΤτχ №=« ГбУ 526
456 ό 4.56' 540
457 ОЛУХЛ ΕΑ,^-у ΓΙ-Ν 1.75) 523
- 122 029981
458 ОуААОО 2.03' 524
459 охго уЧч "--Α -χ'-Ιθί 1 2.05·1 512
460 АхА 1.931 498
461 όΧΧλ X 1.95-1 516
462 α/τα ΧχΎ 1.95) 522
463 ΟγΧΟ... л ΧΧ'-γ ” У 1.891 527
- 123 029981
- 124 029981
470 сХХО " /А 1.97·1 590
471 оухо. А ΧΛνγ А 4.53' 498
472 АА?' 4451 522
473 АхА 4.68' 516
474 АхА А 4.64' 500
475 ЖУП. ά Ά 44? 524
- 125 029981
476 ни А 4.801 518
477 Ну 2.784 496
478 И’ 2.674 478
479 αχχο СГ-% ХУ А 2.734 530
480 опги 0к 2.684 512
481 НИ А 2.36к 508
- 126 029981
482 ΟφΎΧλ “ [+ < 4.811 606
483 ώνα “ X 4Ϋ51 516
484 ΟγΧ'Ρ «Λ Α+ιΥγ V 4.641 520
485 X , φ Χγ ό 1.64" 606
486 гГЧч 0 Μ "θχχ*4 °У 1.26" 524
487 V-. γΛυ У 4.2 Γ 559
- 127 029981
488 -¾ У 4.75' 530
489 1 Ύ Ч-Ν 4.38' 510
491 цхуо. о-Ао ΆΝ·^χ· Ϋ 1.18у 518
492 </ сА ’'-У''ч—, К 2.15к 508
493 о С &£' 2.24к 508
494 ку (Ас Ч^Чг'-'у' 1.09у 542
- 128 029981
495 У^ 4.97" 558
496 5.17х 596
497 ЖУй о® 2.02к 504
498 УЧУ -Е ' 1.93х 516
499 У ! 1.26” 516
500 -ХУ®®, У 4.81х 542
501 Э--> 4.90х 570
Пример 502. 1-(4-((4-Фтор-2-(трифторметил)бензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3 -ил)-3-(р-толил)мочевина
р
502А. 3,3,3-Трифтор-Ы-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)пропанамид
Указанное в заголовке соединение получали из 3,3,3-трифторпропановой кислоты и (4-фтор-2(трифторметил)фенил)метанамина путем общей методики, использованной для синтеза соединения примера 651 А. М8(Е8): т/ζ = 304.32 [М+Н]+.
502В. 3,3,3-Трифтор-Н-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)пропан-1 -амин
ρ
- 129 029981
Указанное в заголовке соединение получали из 3,3,3-трифтор-№(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)пропанамида путем общей методики, использованной для синтеза соединения примера 651В. М8(Е8): т/ζ = 290 [М+Н]+.
502С. 4-Бром-№(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2-нитро-У-(3,3,3-трифторпропил)анилин
К раствору 3,3,3-трифтор-У-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)пропан-1-амина (631 мг, 2.182 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли Е1НМО8 (5.45 мл, 5.45 ммоль, 1 М) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (400 мг, 1.818 ммоль). Через 3 ч ТЕС показала полный расход исходного материала. Реакционную смесь выливали в охлажденный насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (230-400 меш), применяя этилацетат и гексан. Растворитель выпаривали с получением 4-бром-У-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2-нитро-У-(3,3,3трифторпропил)анилина (550 мг, выход 47.0%) в виде желтой жидкости. М8(Е8): т/ζ = 489 [М+Н]+.
502Ό. 4-Бром-№-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-№-(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-У(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2нитро-№(3,3,3-трифторпропил)анилина при 0°С с помощью общего способа, использованного для преобразования 1А в 1В. М8(Е8): т/ζ = 461.14 [М+Н]+.
502Е. У4-(4-Фтор-2-(трифторметил)бензил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-У4-(3,3,3-трифторпропил)-[1,1'бифенил]-3,4-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бромУ1-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)У1(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамина путем общей методики, использованной для синтеза соединения примера 651 М8(Е8): т/ζ = 525 [М+Н]+.
502. 1-(4-((4-Фтор-2-(трифторметил)бензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
К перемешанному раствору У4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-У4-(3,3,3трифторпропил)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина (20 мг, 0.038 ммоль) в метиленхлориде (200 мкл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (5.08 мг, 0.038 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении ночи. Растворитель выпаривали, и сырое вещество очищали с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент ацетонитрил-вода + ТРА). Продукт, содержащий фракцию, частично выпаривали для удаления ацетонитрила и затем лиофилизировали с получением продукта (15 мг). М8(Е8): т/ζ = 656 [М+Н]+ ВЭЖХ Тг: 22.46й.
Пример 503. 1-(2'-( 1 Н-Тетразол-5-ил)-4-((4-(трифторметокси)бензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3 -(4-(трифторметокси)фенил)мочевина
Пример 503 получали, применяя методики, использованные для получения соединения примера 503. М8(Е8): т/ζ = 724 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 23.63й.
Пример 504. 1-(2'-( 1 Н-Тетразол-5-ил)-4-((4-(трифторметокси)бензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)[1,1'-бифенил]-3-ил)-3 -(2,4-дифторфенил)мочевина
- 130 029981
Пример 504 получали, применяя методики, использованные для получения соединения Примера 503. Μδ(Εδ): т/ζ = 676 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 22.63й.
Пример 5 05. 1 -(4-((2,4-Дихлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-( Ш-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
505А. О(2,4-дихлорбензил)-3,3,3-трифторпропанамид
К перемешанному раствору (2,4-дихлорфенил)метанамина (2.0 г, 11.36 ммоль), 3,3,3трифторпропановой кислоты (1.74 г, 13.63 ммоль) и пиридина (1.79 г, 22.72 ммоль) в метиленхлориде добавляли оксихлорид фосфора (1.27 мл, 13.63 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, затем раствором рассола. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением ^(2,4-дихлорбензил)-3,3,3-трифторпропанамида (2.93 г).
Ю ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ ррт 7.40 (ά, 1Η, 6=2.0 Гц), 7.32 (б, 1Η, 1=14.4 Гц), 7.24 (бб, 1Η, 1=8.4, 2.0 Гц), 6.17 (Ьгз, 1Η), 4.53 (б, 2Η, 6=6.0 Гц), 3.06-3.14 (ц, 2Η).
505В. ^(2,4-дихлорбензил)-3,3,3-трифторпропан-1 -амин
К перемешанному раствору ^(2,4-дихлорбензил)-3,3,3-трифторпропанамида (2.9 г, 10.14 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли комплекс боран-метилсульфид (4.81 мл, 50.7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, медленно останавливали метанолом (наблюдалось бурное выделение газа), затем избыток растворителя удаляли полностью при пониженном давлении. Метанол добавляли при 0°С и смесь нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи. Удаляли метанол и добавляли 1.5 н. соляную кислоту. Смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением О(2,4-дихлорбензил)-3,3,3-трифторпропан-1-амина (2.25 г, 8.27 ммоль).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ) δ ррт 7.78 (б, 1Η, 1=8.4 Гц), 7.32 (б, 1Η, 1=14.4 Гц), 7.24 (бб, 1Η, 1=8.4, 2.0 Гц), 4.22 (б, 2Η, 1=8.4 Гц), 3.08-3.11 (ц, 2Η), 2.78-2.84 (ц, 2Η).
505С. 4-Бром-М-(2,4-дихлорбензил)-2-нитро-М-(3,3,3-трифторпропил)анилин
В сосуд под давлением загружали 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (1.5 г, 6.82 ммоль), Ν-(2,4дихлорбензил)-3,3,3-трифторпропан-1-амин (2.22 г, 8.18 ммоль), ΌΙΡΕΑ (2.38 мл, 13.64 ммоль) в растворителе ΝΜΡ (10.5 мл). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МТВЕ, промывали водой (3х), рассолом (1х). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением сырого темно-коричневого твердого вещества. Очисткой с помощью колоночной флэшхроматографии (градиент от 0 до 5% этилацетата/гексана) получали 4-бром-№-(2,4-дихлорбензил)-2- 131 029981
нитро-К-(3,3,3-трифторпропил)анилин (0.750 г).
505Ώ. 4-Бром-М-(2,4-дихлорбензил)-М-(3,3,3-трифторпропил)бензол-1,2-диамин
Указанное в заголовке соединение получали из 4-бром-К-(2,4-дихлорбензил)-2-нитро-К-(3,3,3трифторпропил)анилина с помощью общего способа, использованного для образования 1В.
Μδ(Εδ): т/ζ = 443.0 [М+Н]+.
505Е. К4-(2,4-дихлорбензил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-К4-(3,3,3-трифторпропил)бифенил-3,4-диамин
К перемешанному раствору 4-бром-№-(2,4-дихлорбензил)-М-(3,3,3трифторпропил)бензол-1,2-диамина (140 мг, 0.317 ммоль), 2 М раствора карбоната калия (3.33 мл, 6.65 ммоль) в смеси диоксан-этанол добавляли (2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)бороновую кислоту (60 мг, 0.317 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. Добавляли Р0(РЬ3Р)4 (18 мг, 0.016 ммоль), и реакцию снова дегазировали в течение 5 минут, затем нагревали при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяли в этилацетате и промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Очисткой с помощью флэш-хроматографии получали (80 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 7.63-7.67 (т, 2Н), 7.51-7.56 (т, 2Н), 7.44 (О, 1Н, 1=2.0 Гц), 7.27 (ОО, 1Н, 1=8.0, 2.0 Гц), 7.17 (О, 1Н, 1=8.4 Гц), 7.01 (О, 1Н, 1=8.0 Гц), 6.61 (о, 1Н, 1=2.0 Гц), 6.34 (ОО, 1Н, 1=8.0, 2.0 Гц), 4.20 (з, 2Н), 3.24 (ί, 2Н), 2.31-2.38 (т, 2Н). Μδ(Εδ): т/ζ = 507 [М+Н]+.
505. 1-(4-((2,4-Дихлорбензил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-3-(р-толил)мочевина
К перемешанному раствору К4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-К4-(3,3,3трифторпропил)-[1,1'-бифенил]-3,4-диамина (20 мг, 0.038 ммоль) в метиленхлориде (200 мкл) добавляли 1-изоцианато-4-метилбензол (5.08 мг, 0.038 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении ночи. Растворитель выпаривали, и сырое вещество очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент ацетонитрил-вода + ТРА). Продукт, содержащий фракцию, частично выпаривали для удаления ацетонитрила и затем лиофилизировали с получением продукта (20 мг). Μδ(Εδ): т/ζ = 640 [М+Н]+ ВЭЖХ Тг: 23.54й.
Пример 506. 1-(4-((Пиридин-2-илметил)(3,3,3-трифторпропил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3 -ил)-3-(р-толил)мочевина
Пример 506 получали, используя способы, описанные для примера 505. Μδ(Εδ): т/ζ = 573 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 14.4й.
Пример 507. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-3'-(3-(3,5-дибром-4-метилфенил)уреидо)-5-фтор[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
507А. Метил 3'-амино-4'-(циклогексил(изобутил)амино)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
- 132 029981
К перемешанному раствору 4-бром-Ш-циклогексил-Ш-изобутилбензол-1,2-диамина (200 мг, 0.615 ммоль) (Промежуточное соединение ίίίζ в табл. 1А) в сухом диоксане (4.0 мл) добавляли метил 4-фтор-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (207 мг, 0.738 ммоль) с последующим добавлением фосфата калия (0.153 мл, 1.845 ммоль). Реакцию продували аргоном в течение 15 мин и добавляли Р6С12(6рр1) (90 мг, 0.123 ммоль). Реакцию снова продували аргоном в течение 5 мин. Реакцию затем герметично закрывали и нагревали при 80°С на протяжении ночи. Реакцию разбавляли этилацетатом (10 мл) и последовательно промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, используя силикагель 60-120 меш, применяя 020% этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента. Выпариванием соответствующих фракций получали продукт в виде полутвердого вещества.
507В. Метил 4'-(циклогексил(изобутил)амино)-3'-(3-(3,5-дибром-4-метилфенил)уреидо)-5-фтор-
К перемешанному раствору 3,5-дибром-4-метиланилина (0.020 г, 0.075 ммоль) в сухом метиленхлориде (2.0 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат натрия (0.040 г, 0.377 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор фосгена (0.037 г, 0.075 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Реакцию фильтровали через целит, промывали сухим метиленхлоридом (2 мл) и концентрировали под пониженным давлением. После откачки под высоким вакуумом получали продукт 1,3-дибром-5-изоцианато-2-метилбензол (20 мг, 0.069 ммоль, выход 91%). Это промежуточное соединение 1,3-дибром-5-изоцианато-2-метилбензол (0.02 г, 0.069 ммоль) растворяли в сухом метиленхлориде (1.0 мл) и добавляли метил 3'-амино-4'-(циклогексил(изобутил)амино)-5-фтор-[1,1'бифенил]-2-карбоксилат (0.027 г, 0.069 ммоль) (растворенный в метиленхлориде (2 мл)). Реакцию перемешивали в течение 30 мин, затем смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ΤΕ-С, применяя 10% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента. Очищенный продукт экстрагировали метиленхлоридом и фильтровали через слой целита. Выпариванием затем получали очищенный продукт (22 мг).
507. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-3'-(3-(3,5-дибром-4-метилфенил)уреидо)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К перемешанному раствору метил 4'-(циклогексил(изобутил)амино)-3'-(3-(3,5-дибром-4метилфенил)уреидо)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (0.02 г, 0.029 ммоль) в смеси сухого тетрагидрофурана (1.0 мл), метанола (1.0 мл) и воды (0.200 мл), охлажденному до 0°С, добавляли гидроксид лития моногидрат (6.09 мг, 0.145 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества. Реакцию разбавляли МТВЕ и промывали водой. Водный слой экстрагировали МТВЕ (2 х 10 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого продукта (10 мг). М8(Е8): т/ζ = 676 [М+Н]+ ВЭЖХ ΤΓ: 27.32й.
Пример 509. 1 -(4-( Дициклопропиламино)-2'-(1Н-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-3-(5 метилизоксазол-3-ил)мочевина
- 133 029981
509А. 4-Бром-^Ждициклопропил-2-нитроанилин
К гомогенной смеси 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (700 мг, 3.18 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (3.2 мл) в герметичной пробирке добавляли Э1РЕА (2.2 мл, 12.60 ммоль) с последующим добавлением дициклопропиламина гидрохлорида (510 мг, 3.82 ммоль). Пробирку герметично закрывали, и смесь нагревали до 110°С. Реакцию нагревали в течение 3 ч, затем охлаждали. Реакцию останавливали водой, затем экстрагировали тремя порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывали рассолом, затем высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением кроваво-красного масла (1.3035 г). Сырой продукт очищали с помощью системы 1зсо СотЫР1азЬ, используя колонку с силикагелем 40 г. Соединение элюировали смесью 0-50% этилацетата в гексанах. Поскольку разделение не было успешным, хроматографирование повторяли; однако, достаточное разделение в этой попытке тоже не произошло. Выпариванием продукта, содержащего фракции, под вакуумом, получали янтарное масло (609.8 мг). Этот материал все еще содержал значительные примеси, но, так как очистка являлась проблематичной, соединение переносили на следующую стадию реакции.
509В. 4-Бром^ 1,Ν1 -дициклопропилбензол-1,2-диамин
К раствору 4-бромАА-дициклопропил-2-нитроанилина (609.8 мг, 2.052 ммоль) в этаноле (15 мл) и воде (3.00 мл) в атмосфере азота добавляли хлорид аммония (2195 мг, 41.0 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 5 мин перед добавлением цинка (2683 мг, 41.0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Се1йе, который затем тщательно прополаскивали хлороформом. Объединенные органические фильтраты концентрировали под вакуумом с получением темно-коричневого остатка, который повторно растворяли в хлороформе. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на 1зсо СотЫР1азЬ 8уз1ет, используя 40 г колонку с силикагелем. Соединение элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде золотистого масла (180 мг).
'II ЯМР (400 МГц, ВМ50О δ 7.09 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.77 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 6.64 (άά, 1=8.3, 2.3 Гц, 1Н), 4.93 (з, 2Н), 0.48-0.34 (т, 8Н) (циклопропилметины закрыты ОМ8О).
509С. Ж,Ж-дициклопропил-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3,4-диамин
К перемешанному раствору 4-бром-Ж,Ж-дициклопропилбензол-1,2-диамина (45 мг, 0.168 ммоль) в продутом аргоном диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-(тетразол-5-ил)фенилбороновую кислоту (64.0 мг, 0.337 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0.561 мл, 0.842 ммоль, 1.5 М водный). Реакцию продували аргоном в течение 15 мин, затем добавляли Рά(РЬзР)4 (19.46 мг, 0.017 ммоль). Реакцию продували аргоном в течение еще 5 мин, затем виалу закрывали и нагревали до 100°С. Реакцию нагревали в течение 4.5 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры на протяжении ночи. Сырой продукт очищали с помощью колоночной Кеά^8ер флэш-хроматографии с нормальными фазами на системе 1зсо СотЫР1азЬ 8уз1ет (12 г). Соединение элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием продукта, содержащего фракции, получали целевой продукт в виде золотистого остатка (15.5 мг). М8(Е8): т/ζ = 333 [М+Н]+.
509. 1-(4-(Дициклопропиламино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-(5-метилизоксазол-3ил)мочевина
К раствору 5-метилизоксазол-3-амина (11 мг, 0.112 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре в герметичной виале добавляли 4-нитрофенил хлорформат (27.1 мг, 0.135 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0.5 ч, когда ЖХ/МС показала присутствие промежуточного соединения целевого карбамата. Реакцию разделяли поплам по объему и одну порцию использовали в этом получении. Это вещество добавляли к раствору Ж,Ж-дициклопропил-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3,4-диамина (15.5 мг, 0.047 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) в герметичной виале. Затем добавляли триэтиламин (0.01 мл, 0.072 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 10 дней. Реакцию концентрировали досуха, затем повторно растворяли в 1.5 мл диметилформамида. Реакцию фильтровали через шприцевой фильтр АсгсД1зс (13 мм шприцевой фильтр с 0.45 мкм нейлоновой мембраной). Сырое веще- 134 029981
ство очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: ^а!егк ХВпбце С18, 19 х 100 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: ^а!егк ХВпбде С18, 19 X 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 0.05% ТРА; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 0.05% ТРА; градиент: 20-100% В на протяжении 10 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением 0.6 мг. М8(Е8): т/ζ = 457 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.85к.
Пример 510. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-3'-(3-(2-фторфенил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 510 получали, применяя методики, использованные для получения соединения примера
532.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8.06 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.89-7.82 (т, 1Н), 7.74 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.537.44 (т, 2Н), 7.38 (1б, 1=7.4, 1.5 Гц, 1Н), 7.19 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.16-7.07 (т, 3Н), 7.06 (бб, 1=7.9, 2.0 Гц, 1Н), 2.82 (Ьг. к., 3Н), 2.12-2.02 (т, 2Н), 1.88 (Ьг. к., 2Н), 1.79-1.60 (т, 4Н), 1.51 (бдит, 1=13.3, 6.7 Гц, 1Н), 0.86 (б, 1=6.9 Гц, 6Н). М8(Е8): т/ζ = 539 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.18к
Пример 511. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-3'-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 511 получали, применяя методики, использованные для получения соединения примера 532. М8(Е8): т/ζ = 606 [М+Н]+ ВЭЖХ Тг: 2.39к
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8.13 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.52 (б, 1=9.4 Гц, 2Н), 7.45 (б, 1=4.0 Гц, 3Н), 7.36 (бд, 1=8.2, 4.0 Гц, 1Н), 7.20 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.17 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.11 (бб, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 2.83 (Ьг. к., 3Н), 2.05 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.98-1.89 (т, 2Н), 1.79-1.58 (т, 4Н), 1.50 (бдит, 1=13.3, 6.7 Гц, 1Н), 0.87 (б, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 512. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1 '-бифенил]-2карбоновая кислота
Пример 512 получали, применяя методики, использованные для получения соединения Примера 532. М8(Е8): т/ζ = 536 [М+Н]+ ВЭЖХ Тг: 2.25к
1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 8.16 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.80-7.76 (т, 1Н), 7.54-7.49 (т, 1Н), 7.487.44 (т, 1Н), 7.38 Дб, 1=7.6, 1.2 Гц, 1Н), 7.28 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.19-7.10 (т, 3Н), 6.99 (бб, 1=7.9, 2.0 Гц, 1Н), 2.82-2.68 (т, 3Н), 2.32 (к, 3Н), 2.08-1.98 (т, 2Н), 1.83-1.53 (т, 6Н), 1.51-1.42 (т, 1Н), 0.82 (б, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 513. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-3'-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 513 получали, применяя методики, использованные для получения соединения примера 532. М8(Е8): т/ζ = 590 [М+Н]+ ВЭЖХ Тг: 2.38к
1Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ 8.12 (б, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.67 (б, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.65-7.61 (т, 2Н), 7.54 (б, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.44 (б, 1=4.0 Гц, 2Н), 7.38-7.30 (т, 1Н), 7.22-7.17 (т, 1Н), 7.13 (бб, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 2.84 (Ьг. к., 3Н), 2.13-2.02 (т, 2Н), 1.96 (б, 1=8.9 Гц, 2Н), 1.78-1.60 (т, 4Н), 1.51 (бцит, 1=13.3, 6.6 Гц, 1Н), 0.88 (б, 1=6.9 Гц, 6Н).
Пример 514. 1-(4-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)мочевина
- 135 029981
Пример 514 получали, применяя методики, использованные для получения соединения Примера 531. Μ8(Ε8): т/ζ = 630 [М+Н]+ ВЭЖХ ΤΓ: 2.35к.
'Н ЯМР (500 МГц, метанолЩ4) δ 7.95 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.57 (ά, 1=4.0 Гц, 2Н), 7.52 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.50-7.45 (т, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 6.99 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.55 (άά, 1=7.9, 2.0 Гц, 1Н), 2.77 (ά, 1=6.9 Гц, 3Н), 2.05 (Ьг. 8., 2Н), 1.86 (Ьг. 8., 2Н), 1.77-1.57 (т, 4Н), 1.43 (άςπίπ, 1=13.3, 6.6 Гц, 1Н), 0.84 (ά, 1=6.9 Гц, 6Н).
Пример 515. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)уреидо)[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 515 получали, используя методику, описанную для примера 522. Μ8(Ε8): т/ζ = 526 [М+Н] ВЭЖХ ΤΓ: 1.79к.
'Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 13.86-11.94 (т, 1Н), 9.65 (Ьг. 8., 1Н), 8.08 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.91 (άά, 1=8.9, 5.9 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.34 (ΐά, 1=8.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.26 (άά, 1=9.7, 2.7 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 6.02 (Ьг. 8., 1Н), 3.74 (8, 3Н), 2.82 (Ьг. 8., 2Н), 2.69-2.58 (т, 1Н), 1.88 (ά, 1=11.4 Гц, 2Н), 1.69 (ά, 1=11.9 Гц, 2Н), 1.53 (ά, 1=10.9 Гц, 1Н), 1.41 (άςωπ, 1=13.3, 6.7 Гц, 1Н), 1.35-1.20 (т, 2Н), 1.16-0.97 (т, 3Н), 0.87 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 516. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(т-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
Пример 516 получали, используя методику, описанную для примера 522. Μ8(Ε8): т/ζ = 536 [М+Н] ВЭЖХ ΤΓ: 2.06к.
'Н ЯМР (500 МГц, метанолЩ4) δ 8.02-7.96 (т, 2Н), 7.26 (8, 1Н), 7.21-7.16 (т, 3Н), 7.12 (ΐά, 1=8.2, 2.5 Гц, 1Н), 6.92 (ά, 1=5.9 Гц, 1Н), 6.86 (ά, 1=11.4 Гц, 1Н), 2.76 (ά, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.60 (ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.33 (8, 3Н), 1.73 (ά, 1=9.9 Гц, 4Н), 1.58 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.51 (άςπίπ, 1=13.3, 6.7 Гц, 1Н), 1.35-1.21 (т, 2Н), 1.210.99 (т, 3Н), 0.84 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 517. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(6-(трифторметил)пиридин-3ил)уреидо)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 517 получали, используя методику, описанную для примера 522. Μ8(Ε8): т/ζ = 591 [М+Н] ВЭЖХ ΤΓ: 2.06к.
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-Ц) δ 8.64 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.34 (άά, 1=8.7, 2.2 Гц, 1Н), 8.03-7.95 (т, 2Н), 7.67 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.18 (άά, 1=9.4, 3.0 Гц, 1Н), 7.13 (ΐά, 1=8.3, 2.7 Гц, 1Н), 6.92 (ά, 1=11.4 Гц, 1Н), 2.84 (ά, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.75-2.65 (т, 1Н), 1.93 (ά, 1=11.4 Гц, 2Н), 1.78 (ά, 1=12.9 Гц, 2Н), 1.60 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.58-1.49 (т, 1Н), 1.44-1.33 (т, 2Н), 1.28-1.04 (т, 4Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 518. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(5-метилизоксазол-3ил)уреидо)-[ 1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
- 136 029981
518 А. ^(4,4-дифторциклогексил)изобутирамид
Раствор 4,4-дифторциклогексанамин гидрохлорида (426.3 мг, 2.484 ммоль) в безводном метиленхлориде (15 мл) охлаждали до 0ОС в атмосфере азота. Затем добавляли триэтиламин (0.74 мл, 5.31 ммоль). Смесь перемешивали при 0ОС в течение 15 мин, затем изобутирилхлорид (0.25 мл, 2.386 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца. Смесь перемешивали и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагировали четырьмя порциями метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывали 1 н. соляной кислотой и рассолом. Эту органическую фазу высушивали над сульфатом натрия. ЖХ/МС кислого водного слоя показала присутствие продукта. Экстрагировали тремя порциями 5% МеОН/СНС13 ВЭЖХ водного слоя показала отсутствие продукта, и он отбраковывался. Метанольно-хлороформный экстракт промывали рассолом, и органический слой добавляли к первоначальному экстракту метиленхлорида. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением белого твердого вещества (513.9 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.46-5.23 (т, 1Н), 4.03-3.78 (т, 1Н), 2.43-2.26 (т, 1Н), 2.22-1.98 (т, 4Н), 1.98-1.73 (т, 2Н), 1.59-1.45 (т, 2Н), 1.18 (ά, 1=7.0 Гц, 6Н).
518В. 4,4-Дифтор-^изобутилциклогексанамин
К раствору ^(4,4-дифторциклогексил)изобутирамида (510 мг, 2.485 ммоль) в безводном ТНР (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли комплекс боран-ТНЕ (6 мл, 6.00 ммоль, 1 М раствор в ТНР) с помощью шприца. Перемешивание продолжали на протяжении ночи. Реакцию осторожно останавливали метанолом, после чего концентрировали под вакуумом с получением не совсем белого остатка (491.9 мг). Это вещество использовали в последующем преобразовании без дополнительной очистки.
518С. 4-Бром-^(4,4-дифторциклогексил)-5-фтор-^изобутил-2-нитроанилин
К раствору 5-бром-2,4-дифторнитробензола (537 мг, 2.258 ммоль) в безводном ΝΜΡ (1 мл) в атмосфере азота добавляли Э1РЕА (1.183 мл, 6.77 ммоль) с последующим добавлением 4,4-дифтор^изобутилциклогексанамина (475 мг, 2.484 ммоль) в ΝΜΡ (2 мл). Смесь нагревали до 110ОС и перемешивали в течение трех дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли простым эфиром. Разбавленную реакционную смесь дважды промывали 1 н. соляной кислотой. Органический слой затем дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем рассолом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-коричневого остатка (925.2 мг). Сырой продукт очищали на 1зсо СотЫР1азИ 8уз1ет, используя 24 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде красно-оранжевого твердого вещества (682 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.04 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 3.13-2.95 (т, 1Н), 2.87 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 2.16 (άά, 1=11.0, 3.3 Гц, 2Н), 1.99-1.75 (т, 5Н), 1.75-1.63 (т, 2Н), 0.92 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н). М8(Е8): т/ζ = 409 [М+Н]+.
518Ώ. 4-Бром^ 1-(4,4-дифторциклогексил)-5-фтор-Ш -изобутилбензол-1,2-диамин
Раствор 4-бром-^(4,4-дифторциклогексил)-5-фтор-^изобутил-2-нитроанилина (680 мг, 1.662 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (1.200 мл) охлаждали до 0ОС в атмосфере азота. Реакцию обрабатывали цинком (652 мг, 9.97 ммоль) и хлоридом аммония (533 мг, 9.97 ммоль). Реакцию затем перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь затем фильтровали через слой С’еЮе, который затем тщательно прополаскивали хлороформом. Объединенные органические фильтраты концентрировали под вакуумом с получением темного остатка, который разделяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, и органический слой концентрировали под вакуумом с получением темно-пурпурного маслянистого остатка (722.0 мг). Сырой продукт очищали на 1зсо С’отЫР1азИ 8уз1ет, используя 40 г колонку с силикагелем.
- 137 029981
Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде пурпурного масла (308 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, Ι)Μδ()-ώ,) δ 7.06 (ά, 1=10.6 Гц, 1Н), 6.93 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.89 (δ, 2Н), 2.95-2.64 (т, 3Н), 1.91-1.68 (т, 4Н), 1.58 (ά, 1=11.4 Гц, 2Н), 1.36 (άςΦη, 1=13.4, 6.7 Гц, 1Н), 0.81 (ά, 1=6.6 Гц, 6Н). Μδ(Εδ): т/ζ = 379 [М+Н]+.
518Е. Метил 5'-амино-4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2карбоксилат
К перемешанному раствору 4-бром-Ш-(4,4-дифторциклогексил)-5-фтор-Ш-изобутилбензол-1,2диамина (305 мг, 0.804 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) добавляли метил 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (270 мг, 0.965 ммоль) и фосфат калия (512 мг, 2.413 ммоль). Реакцию продували аргоном в течение 15 мин и затем добавляли ΡάС12(άррί) (118 мг, 0.161 ммоль). Реакцию продували аргоном в течение еще 5 мин. Реакцию герметично закрывали и нагревали до 80°С на протяжении ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ, после чего повторно растворяли в этилацетате. Смесь промывали последовательно водой, затем рассолом, после чего высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением темнокоричневого масла (928.9 мг). Сырой продукт очищали на 18со СотЫИазН δу8ίет, используя 40 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-50% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде масла (224.3 мг). Μδ(Εδ): т/ζ = 453 [М+Н] .
518. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоновая кислота
В реакционную виалу загружали метил 5'-амино-4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат (37 мг, 0.082 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Добавляли 4-нитрофенилхлорформат (18.13 мг, 0.090 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0.23 мл, 1.650 ммоль). Через 40 мин добавляли 5-метилизоксазол-3-амин (64.2 мг, 0.654 ммоль) и реакцию нагревали до 50°С. Реакцию перемешивали на протяжении ночи. ЖХ/МС показала частичное превращение в продукт. Реакцию останавливали водой и затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом и затем концентрировали под вакуумом с получением золотисто-желтого остатка. Это вещество повторно подвергали реакционным условиям. Охлажденную реакцию останавливали водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом и концентрировали под вакуумом с получением желтого остатка (49 мг). ЖХ/МС согласуется с наличием целевого продукта. К гомогенной смеси метил 4'-((4,4дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(5-метилизоксазол-3-ил)уреидо)-[1,1'-бифенил]2-карбоксилата (47.1 мг, 0.082 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (1 мл) добавляли гидроксид лития (19.56 мг, 0.817 ммоль). Смесь перемешивали в течение 21 ч. Реакцию концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ, затем обрабатывали 2 мл воды. Затем добавляли 1 н. соляную кислоту приблизительно до рН 4. Полученную в результате смесь дважды экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали рассолом, затем концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта. Остаток повторно растворяли в 1.5 мл ΩΜΓ и пропускали через шприцевой фильтр. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \Уа!сг8 ΧΒπά§ο С18, 19 X 150 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \Уа1сг8 ΧΒήά§ο С18, 19 X 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 15 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания. Выход продукта составил 17.6 мг. Μδ(Εδ): т/ζ = 563 [М+Н]+ ВЭЖХ Тг: 1.88к.
1Н ЯМР (500 МГц, ^ΜδО-ά6) δ 10.44 (Ъг. 8., 1Н), 8.84 (Ъг. 8., 1Н), 8.24-8.07 (т, 1Н), 7.94-7.73 (т, 1Н), 7.33 (ί, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=11.4 Гц, 1Н), 6.38 (Ъг. 8., 1Н), 2.88-2.76 (т, 2Н), 2.35 (ά, 1=3.0 Гц, 3Н), 2.09-1.91 (т, 4Н), 1.87-1.69 (т, 2Н), 1.58 (ц, 1=12.2 Гц, 2Н), 1.44-1.31 (т, 1Н), 0.890.82 (т, 6Н).
- 138 029981
Пример 519.4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
519А. Метил 5'-амино-4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2карбоксилат
К перемешанному раствору 4-бром-№-(4,4-дифторциклогексил)-5-фтор-№-изобутилбензол-1,2диамина (150 мг, 0.396 ммоль) в сухом диоксане (3 мл) добавляли метил 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (133 мг, 0.475 ммоль) с последующим добавлением фосфата калия (252 мг, 1.187 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 15 мин, после чего добавляли РБС12(0рр£) (57.9 мг, 0.079 ммоль). Реакционную смесь снова продували аргоном в течение еще 5 мин, затем реакцию оборудовали дистилляционной колонной Вигро и нагревали до 80°С в атмосфере аргона. После нагревания в течение 5 ч ЖХ/МС показала частичное превращение в продукт. Реакцию снова продували аргоном в течение 15 мин, после чего добавляли 62.5 мг боронатного реагента и 49 мг Ρά катализатора. Аргон барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин, после чего снова нагревали при 80°С. Реакцию перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали последовательно водой, затем рассолом. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-коричневого масла (528.3 мг). Сырой продукт очищали на 1зсо СотЫР1азЬ 8уз1ет, используя 24 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-50% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт (53 мг). М8(Е8): т/ζ = 453 [М+Н]+.
519В. Метил 4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1 'бифенил]-2-карбоксилат
К раствору метил 5'-амино-4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-[1,1'бифенил]-2-карбоксилата (52.8 мг, 0.117 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1изоцианато-4-метилбензол (21.75 мг, 0.163 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в атмосфере азота. Через 2 ч нагревание прекращали и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию разделяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли, и водный слой еще дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали по одному разу водой и рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением темно-коричневого остатка (106.6 мг). Сырой продукт очищали с помощью 1зсо СотЫР1азЬ 8уз1ет, используя 12 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде бесцветного стекла (56 мг). М8(Е8): т/ζ = 586 [М+Н]+.
519. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К гомогенной смеси метил 4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(ртолил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (56.0 мг, 0.096 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), метаноле (1 мл) и воде (0.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли гидроксид лития (22.90 мг, 0.956 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении ночи. Реакцию концентрировали под вакуумом для удаления летучих веществ, затем обрабатывали 2 мл воды. Затем добавляли соляную кислоту (1 н.) до достижения приблизительно рН 4. Полученную в результате смесь дважды экстрагиро- 139 029981
вали этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали рассолом. Выпариванием затем получали стеклообразный остаток. Сырой продукт очищали на 1§со СотЫР1авЬ δуδίет, используя 12 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Соответствующие фракции, содержащие пик целевого продукта, объединяли и концентрировали для удаления летучих веществ, затем лиофилизировали с получением белого твердого вещества (21.1 мг). Μδ(Εδ): т/ζ = 572 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 12.97д.
!Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ 12.79 (Ьг. δ., 1Η), 9.45 (δ, 1Η), 8.10 (б, 1=8.4 Гц, 1Η), 8.00-7.87 (т, 2Η), 7.46-7.32 (т, 3Н), 7.25 (бб, 1=9.6, 2.5 Гц, 1Η), 7.16 (б, 1=11.4 Гц, 1Η), 7.10 (б, 1=8.4 Гц, 2Н), 2.96-2.78 (т, 3Н), 2.26 (δ, 3Н), 2.14-1.93 (т, 4Н), 1.93-1.68 (т, 2Н), 1.65-1.50 (т, 2Н), 1.42 (бциш, 1=13.2, 6.7 Гц, 1Η), 0.88 (б, 1=6.6 Гц, 6Н).
Пример 520. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(1-(2,2,2трифторэтил)-Ш-пиразол-4-ил)уреидо)-[1,Г-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 520 получали, используя химические преобразования, описанные для примера 518. Μδ(Εδ): т/ζ = 630 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.13к.
1Η ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ 9.54 (Ьг. δ., 1Η), 8.17 (δ, 1Η), 8.01-7.88 (т, 4Η), 7.53 (δ, 1Η), 7.35 (1б, 1=8.5, 2.7 Гц, 1Η), 7.26 (бб, 1=9.4, 2.5 Гц, 1Η), 7.18 (б, 1=11.4 Гц, 1Η), 5.06 (ц, 1=9.2 Гц, 2Н), 2.88-2.78 (т, 3Η), 2.14-1.92 (т, 4Н), 1.91-1.71 (т, 2Н), 1.62-1.47 (т, 2Н), 1.38 (бциш, 1=13.3, 6.6 Гц, 1Η), 0.86 (б, 1=6.9 Гц, 6Н).
Пример 521. 4'-((4,4-дДифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(3-метилизоксазол-5ил)уреидо)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 521 получали, используя химические преобразования, описанные для примера 518. Μδ(Εδ): т/ζ = 675 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.12к.
1Η ЯМР (500 МГц, ^ΜδΟ-б6) δ 11.29 (Ьг. δ., 1Η), 8.28 (Ьг. δ., 1Η), 8.09 (бб, 1=8.2, 3.2 Гц, 1Η), 7.997.90 (т, 2Η), 7.40-7.32 (т, 1Η), 7.27 (б, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.22 (б, 1=11.4 Гц, 1Η), 2.82 (Ьг. δ., 3Н), 2.16 (б, 1=3.5 Гц, 3Н), 2.09-1.94 (т, 4Н), 1.90-1.71 (т, 2Н), 1.61-1.47 (т, 2Н), 1.43-1.30 (т, 1Η), 0.91-0.80 (т, 6Н).
Пример 522. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(6-метилпиридазин-3-ил)уреидо)[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
522А. Ν-Циклогексилизобутирамид
Раствор циклогексанамина (3.65 г, 36.8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли триэтиламин (5.60 мл, 40.1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли по каплям изобутирилхлорид (3.51 мл, 33.5 ммоль) с помощью шприца. Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через три дня реакцию останавливали насыщенным раствором а натрия, затем экстрагировали четырьмя порциями метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывали 1 н. соляной кислотой и рассолом. Водный слой дополнительно экстрагировали тремя порциями 5% МеОН/СΗС13. В водном слое не обнаружилось продукта и его затем отбраковывали. Органические экстракты объединяли с первоначальным органическим слоем и концентрировали под вакуумом с получением не совсем белого твердого вещества (5.43 г). Сырой продукт очищали на Псо СотЫР^Н δуδίет, используя 120 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде бесцветного твердого вещества (5.05 г).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 5.28 (Ьг. δ., 1Η), 3.92-3.60 (т, 1Η), 2.32 (δρί, 1=6.9 Гц, 1Η), 2.01- 140 029981
1.86 (т, 2Н), 1.81-1.69 (т, 2Н), 1.51-1.33 (т, 2Н), 1.17 (й, 1=6.8 Гц, 6Н) (некоторые резонансы затемняются метилами изобутиловой группы).
522В. Ν-Изобутилциклогексанамин
Алюмогидрид лития (48 мл, 48.0 ммоль, 1Μ в тетрагидрофуране) медленно добавляли к раствору Ν-циклогексилизобутирамида (4 г, 23.63 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере азота. Полученный в результате раствор нагревали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли простым эфиром и охлаждали на ледяной бане до 0°С. К реакционной смеси медленно добавляли воду (2 мл) с последующим добавлением 15% водного гидроксида натрия (2 мл). Затем добавляли воду (6 мл) и реакционную смесь удаляли из ледяной бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, затем добавляли сульфат магния и смесь перемешивали в течение еще 15 мин. Смесь фильтровали через пористую стеклянную воронку для удаления солей. Фильтрат переносили в делительную воронку, где слои разделяли. Водный слой еще дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, затем рассолом. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением масла (2.9573 г). Это вещество использовали без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8ΟΜ6) δ 2.52 (й!, 1=3.6, 1.9 Гц, 1Н), 2.33 (й, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.88-1.75 (т, 2Н), 1.73-1.63 (т, 2Н), 1.62-1.48 (т, 2Н), 1.27-1.09 (т, 4Н), 1.06-0.93 (т, 2Н), 0.87 (й, 1=6.6 Гц, 6Н).
522С. 4-Бром-Н-циклогексил-5-фтор-Н-изобутил-2-нигроанилин
К раствору 5-бром-2,4-дифторнитробензола (1.806 г, 7.59 ммоль) в безводном ΝΜΡ (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (3.98 мл, 22.77 ммоль) с последующим добавлением Ν-изобутилциклогексанамина (1.2964 г, 8.35 ммоль) в ΝΜΡ (6 мл). Смесь нагревали при 110°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 19 ч реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры, после чего разбавляли простым эфиром. Раствор простого эфира дважды промывали 1 н. соляной кислотой. Органический слой затем дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темного остатка (3.06 г). Сырой продукт очищали на 1зсо СотЫПазН 8уз!ет, используя 80 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде красно-оранжевого твердого вещества (2.30 г).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7.99 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.89 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.97-2.90 (т, 1Н), 2.89 (й, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.91-1.77 (т, 4Н), 1.71 (й!, 1=13.5, 6.8 Гц, 1Н), 1.67-1.58 (т, 1Н), 1.50-1.38 (т, 2Н), 1.34-1.18 (т, 2Н), 1.16-1.02 (т, 1Н), 0.92 (й, 1=6.6 Гц, 6Н). Μ8(Ε8): т/ζ = 373 [М+Н]+.
522Ό. 4-Бром-Ы1-циклогексил-5-фтор-Н1-изобутилбензол-1,2-диамин
Раствор 4-бром-Н-циклогексил-5-фтор-Н-изобутил-2-нитроанилина (1.116 г, 2.99 ммоль) в этаноле (20 мл) и воде (4.00 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Затем добавляли цинк (3.91 г, 59.8 ммоль) и хлорид аммония (3.20 г, 59.8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь фильтровали через слой СеШе, который затем тщательно прополаскивали хлороформом. Объединенные органические фильтраты концентрировали под вакуумом с получением воскообразного золотистого остатка (1.1283 г). Вещество суспендировали в хлороформе. Образец фильтровали, и фильтрат наносили на 40 г колонку 1зсо с силикагелем. Продукт элюировали 0-100% этилацетата в гексанах. Была достигнута только частичная очистка. Продукт, содержащий фракции, концентрировали. Частично очищенный продукт очищали с помощью 1зсо СотЪ!Р1азЪ 8уз!ет, используя 40 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-50% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде золотистого масла (246 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8ΟΜ6) δ 7.00 (й, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.11-6.96 (т, 1Н), 6.91 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.80 (з, 2Н), 2.89-2.67 (т, 2Н), 2.60 (!!, 1=11.7, 3.2 Гц, 1Н), 1.73 (Ъг. з., 4Н), 1.55 (й, 1=9.9 Гц, 1Н), 1.44-1.28 (т, 3Н), 1.16-0.95 (т, 3Н), 0.80 (й, 1=6.6 Гц, 6Н). Μ8(Ε8): т/ζ = 343 [М+Н]+.
- 141 029981
522Е. Метил 5'-амино-4'-(циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
К перемешанному раствору 4-бром-№-циклогексил-5-фтор-№-изобутилбензол-1,2-диамина (246 мг, 0.717 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) добавляли метил 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензоат (241 мг, 0.860 ммоль) с последующим добавлением фосфата калия (456 мг, 2.150 ммоль). Реакцию продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли Р6С12(6рр£) (105 мг, 0.143 ммоль) и продувание аргоном продолжали в течение 5 мин. Реакцию затем нагревали до 80°С. Реакцию нагревали приблизительно в течение 24 ч. Охлажденную реакцию выпаривали, затем повторно суспендировали в этилацетате. Смесь промывали последовательно водой и затем рассолом, Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темнокоричневого остатка (953.5 мг). Очистку проводили на СошЫИазИ 8уз1ет, используя 40 г колонку 1зсо с силикагелем. Колонку элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Так как была достигнута только частичная очистка, вещество очищали второй раз на 1зсо СошЫИазИ 8уз1еш, используя 24 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-50% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде масла (144.7 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-66) δ 7.88 (66, 1=8.7, 6.1 Гц, 1Н), 7.34 (16, 1=8.5, 2.6 Гц, 1Н), 7.28 (66, 1=9.9, 2.6 Гц, 1Н), 6.87 (6, 1=12.1 Гц, 1Н), 6.67 (6, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.65 (з, 2Н), 3.60 (з, 3Н), 2.78 (Ьг. з., 2Н), 2.75-2.64 (ш, 1Н), 1.77 (1, 1=11.1 Гц, 4Н), 1.58 (6, 1=10.6 Гц, 1Н), 1.49 - 1.35 (ш, 3Н), 1.19-1.00 (ш, 3Н), 0.84 (6, 1=6.6 Гц, 6Н).
522. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(6-метилпиридазин-3-ил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
Оставшаяся часть получения осуществлялась как в примере 518. М8(Е8): т/ζ = 538 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 1.82/
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ 10.32 (Ьг. з., 1Н), 8.09 (6, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.91 (66, 1=8.7, 6.2 Гц, 1Н), 7.63 (Ьг. з., 1Н), 7.51 (6, 1=9.4 Гц, 1Н), 7.33 (16, 1=8.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.26 (66, 1=9.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.11 (6, 1=11.9 Гц, 1Н), 2.84 (6, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.69 (1, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.53 (з, 3Н), 2.00-1.87 (ш, 2Н), 1.67 (6, 1=9.4 Гц, 2Н), 1.52 (Ьг. з., 1Н), 1.44 (61, 1=13.4, 6.7 Гц, 1Н), 1.40-1.27 (т, 2Н), 1.14-0.97 (т, 3Н), 0.86 (6, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 523. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-5'-(3-(4-циклогексилфенил)уреидо)-2',5-дифтор-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 523 получали, используя химические преобразования, описанные для примера 522. М8(Е8): т/ζ = 604 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 2.78к.
Ή ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ 9.41 (з, 1Н), 7.97 (6, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.91 (66, 1=8.7, 6.2 Гц, 1Н), 7.80 (з, 1Н), 7.36 (6, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.34-7.29 (т, 1Н) (частично закрыт), 7.25 (66, 1=9.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.13 (6, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.07 (6, 1=11.4 Гц, 1Н), 2.81 (6, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.66-2.57 (ш, 1Н), 2.47-2.39 (ш, 1Н), 1.87 (6, 1=10.9 Гц, 2Н), 1.81-1.66 (ш, 7 ч), 1.53 (6, 1=11.4 Гц, 1Н), 1.46-1.17 (ш, 8Н), 1.16-0.95 (ш, 3Н).
Пример 524. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(4-морфолинофенил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 524 получали, используя химические преобразования, описанные для примера 522. М8(Е8): т/ζ = 607 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 2.04к.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ 9.23 (Ьг. з., 1Н), 8.00 (6, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.91 (66, 1=8.9, 5.9 Гц, 1Н), 7.74 (з, 1Н), 7.39-7.33 (ш, 1Н), 7.31 (6, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.25 (66, 1=9.7, 2.7 Гц, 1Н), 7.07 (6, 1=11.4 Гц, 1Н), 6.90 (6, 1=8.9 Гц, 2Н), 3.79-3.69 (ш, 4Н), 3.08-3.00 (ш, 4Н), 2.79 (6, 1=5.0 Гц, 2Н), 2.59 (1, 1=11.4 Гц, 1н), 1.84 (6, 1=9.9 Гц, 2Н), 1.71 (6, 1=12.4 Гц, 2Н), 1.53 (6, 1=11.4 Гц, 1Н), 1.39 (άςωη, 1=13.3, 6.6 Гц, 1Н), 1.321.19 (т, 2Н), 1.16 - 0.95 (т, 3Н), 0.85 (6, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 525. 4'-(Циклогексил(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(5-метилпиразин-2-ил)уреидо)[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
- 142 029981
Пример 525 получали, используя химические преобразования, описанные для примера 522. М8(Е8): т/ζ = 538 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.28к
’Η ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 10.24 (з, 1Η), 8.59 (Ъг. з., 1Η), 8.16-8.08 (т, 2Η), 7.98-7.88 (т, 2Η), 7.35 (1б, 1=8.4, 2.5 Гц, 1Η), 7.29 (бб, 1=9.7, 2.7 Гц, 1Η), 7.13 (б, 1=11.4 Гц, 1Н), 2.86 (б, 1=5.4 Гц, 2Н), 2.712.61 (т, 1Η), 2.43 (з, 3Н), 1.87 (б, 1=10.9 Гц, 2Н), 1.67 (б, 1=12.4 Гц, 2Н), 1.52 (б, 1=10.9 Гц, 1Η), 1.43 (бдит, 1=13.4, 6.7 Гц, 1Η), 1.37-1.25 (т, 2Н), 1.13-0.96 (т, 3Н), 0.87 (б, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 526. 4'-(Диизобутиламино)-3'-(3-(2-фторфенил)уреидо)-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
526А. 4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-N,N-диизобутил-2-нитроанилин
°'В'° КОАс, Рс|(с1ррГ>С|2. ОМЗО, 80 "С
<Ао ”
Ό
4-Бром-N,N-диизобутил-2-нитроанилин (20 г, 60.7 ммоль) (1А), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинан) (15.09 г, 66.8 ммоль), РбОДбррЦ-СЩСБ аддукт (1.111 г, 1.519 ммоль) и ацетат калия (17.89 г, 182 ммоль) объединяли в круглодонной колбе. Добавляли диметилсульфоксид (200 мл) и колбу откачивали и снова заполняли азотом 3 раза. Реакцию затем нагревали при 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разделяли пополам и пропускали через две короткие пробки силикагеля. Силикагель прополаскивали гексаном/этилацетатом (4:1) (3 X 100 мл). После удаления растворителя сырой продукт очищали на 750 г Кеб18ер колонке с силикагелем, применяя градиент 010% этилацетата в гексанах. 4-(5,5-Диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-N,N-диизобутил-2-нитроанилин (22.17 г) получали в виде желто-оранжевого масла.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.15 (б, 1=1.5 Гц, 1Η), 7.75 (бб, 1=8.4, 1.5 Гц, 1Η), 7.06 (б, 1=8.6 Гц, 1Η), 3.76 (з, 4Н), 3.09-2.89 (т, 4Н), 1.95 (бдит, 1=13.5, 6.8 Гц, 2Н), 1.03 (з, 6Н), 0.85 (б, 1=6.6 Гц, 12Н).
526В. Метил 4'-(диизобутиламино)-5-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
В 20 мл виалу загружали 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-N,N-диизобутил-2-нитроанилин (300 мг, 0.828 ммоль), метил 2-бром-4-метилбензоат (158 мг, 0.690 ммоль) и карбонат цезия (675 мг, 2.070 ммоль). Виалу герметично закрывали, откачивали и снова заполняли аргоном (х3). Затем добавляли смесь диоксан-вода (3:1, 3.0 мл), и смесь снова продували аргоном. Добавляли аддукт РбОДбррГрСЩСБ (56.4 мг, 0.069 ммоль), и реакционную виалу затем герметично закрывали и нагревали при 100°С. Реакцию нагревали в течение приблизительно 5 часов. Охлажденную реакцию переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой. Слои разделяли, и водный слой еще дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, затем рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-коричневого остатка (637 мг). Сырой продукт очищали с помощью 1зсо СотЫБ1азЬ 8уз1ет, используя 12 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде вязкого оранжево-красного масла (292.5 мг).
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.82 (б, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.73 (б, 1=2.2 Гц, 1Η), 7.33 (бб, 1=8.6, 2.2 Гц, 1Η), 7.28-7.23 (т, 1Η), 7.22-7.19 (т, 1Η), 7.15 (б, 1=8.8 Гц, 1Η), 3.69 (з, 3Η), 3.00 (б, 1=7.0 Гц, 4Н), 2.45 (з, 3Н), 2.05-1.92 (т, 2Н), 0.90 (б, 1=6.6 Гц, 12Н).
- 143 029981
526С. Метил 3'-амино-4'-(диизобутиламино)-5-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
К раствору метил 4'-(диизобутиламино)-5-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (275 мг, 0.690 ммоль) в этаноле (3.5 мл) и воде (0.5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли цинк (271 мг, 4.14 ммоль) и хлорид аммония (221 мг, 4.14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем помещали в холодильник на протяжении ночи. Реакцию фильтровали через слой СеШе, который затем тщательно прополаскивали хлороформом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением маслянистого остатка (313.3 мг). Сырой продукт очищали с помощью 18со СотЫР1а8Н 8у81ет, используя 12 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде янтарного масла (150.1 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.69 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 7.08 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.72 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1=8.0, 2.1 Гц, 1Н), 4.24 - 4.16 (т, 2Н), 3.62 (8, 3Н), 2.68 (ά, 1=7.3 Гц, 4Н), 2.43 (8, 3Н), 1.82 (άςωπ, 1=13.5, 6.8 Гц, 2Н), 0.96 (ά, 1=6.6 Гц, 12Н).
526. 4'-(Диизобутиламино)-3'-(3-(2-фторфенил)уреидо)-5-метил-[ 1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Остальная часть получения осуществлялась как в примере 519. Μ8(Ε8): т/ζ = 492 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 2.11к.
'Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 9.38 (Ьг. 8., 1Н), 8.16 (ά, 1=4.0 Гц, 1Н), 8.05-7.94 (т, 1Н), 7.90 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=7.4, 4.5 Гц, 1Н), 7.30-7.09 (т, 5Н), 7.08-6.99 (т, 1Н), 6.97-6.87 (т, 1Н), 2.73 (ά, 1=2.0 Гц, 4Н), 2.38 (ά, 1=3.5 Гц, 3Н), 1.79-1.64 (т, 2Н), 0.96-0.81 (т, 12Н).
Пример 527. 3 '-(3 -(4-Хлор-2-фторфенил)уреидо)-4'-(диизобутиламино)-5-метил-[ 1,1 '-бифенил]-2карбоновая кислота
Пример 527 получали, используя способы, описанные для примера 526. Μ8(Ε8): т/ζ = 526 [М+Н] , ВЭЖХ ΤΓ: 2.20к.
Пример 528. 3'-(3-(2,4-Дифторфенил)уреидо)-4'-(диизобутиламино)-5-метил-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
Пример 528 получали, используя способы, описанные для примера 526. Μ8(Ε8): т/ζ = 510 [М+Н]+ ВЭЖХ ΤΓ: 2.16к.
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ δ 7.94 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.78 (ΐά, 1=8.9, 5.9 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.20-7.13 (т, 2Н), 7.02 (άά, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 6.95-6.79 (т, 2Н), 2.70 (ά, 1=7.4 Гц, 4Н), 2.40 (8, 3Н), 1.78 (άςωπ, 1=13.4, 6.7 Гц, 2Н), 0.91 (ά, 1=6.4 Гц, 12Н).
Пример 529. 4'-( Диизобутиламино)-3'-(3 -(4-этоксифенил)уреидо)-5-метил-[ 1,1 '-бифенил]-2карбоновая кислота
Пример 529 получали, используя способы, описанные для примера 526. Μ8(Ε8): т/ζ = 518 [М+Н]+, ВЭЖХ ΤΓ: 2.14к.
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-άβ δ 8.02 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.68 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.60 (8, 1Н), 7.29 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.25 (8, 1Н), 7.18 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.98 (άά, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 6.896.80 (т, 2Н), 4.02 (ς, 1=6.9 Гц, 2Н), 2.64 (ά, 1=6.9 Гц, 4Н), 2.40 (8, 3Н), 1.72 (άςωπ, 1=13.5, 6.7 Гц, 2Н), 1.40 (ΐ, 1=6.9 Гц, 3Н), 0.86 (ά, 1=6.4 Гц, 12Н).
Пример 530. 4'-(Диизобутиламино)-5-метил-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
- 144 029981
Пример 530 получали, используя способы, описанные для примера 526. М8(Е8): т/ζ = 488 [М+Н] , ВЭЖХ Тг: 2.16к.
1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 9.39 (з, 1Н), 8.00 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 7.58 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.36 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.22 (άά, 1=7.7, 3.7 Гц, 2Н), 7.18 (з, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.4 Гц, 2Н), 6.90 (άά, 1=7.9, 2.0 Гц, 1Н), 2.71 (ά, 1=6.9 Гц, 4Н), 2.38 (з, 3Н), 2.25 (з, 3Н), 1.70 (άςωπ, 1=13.3, 6.6 Гц, 2Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 12Н).
Пример 531. 5'-(3-(БензоИ[1,3]диоксол-5-ил)уреидо)-4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-[1,1 '-бифенил]-2-карбоновая кислота
531 А. 1-(БензоИ[1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-бром-2-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-4фторфенил)мочевина
К раствору 4-бром-№-(4,4-дифторциклогексил)-5-фтор-№-изобутилбензол-1,2-диамина (60 мг, 0.158 ммоль) (Промежуточное соединение 5180) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 3,4(метилендиокси)фенилизоцианат (43.9 мг, 0.269 ммоль). Пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь нагревали при 50ОС в течение 0.5 ч и затем оставляли перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырой продукт очищали на 1зсо СошЫР1азк 8уз1ет, используя 24 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-50% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде стекла (71.2 мг). М8(Е8): т/ζ = 542 [М+Н]+.
531. 5'-(3-(БензоИ[1,3]диоксол-5-ил)уреидо)-4'-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К перемешанному раствору 1-(бензоИ[1,3]диоксол-5-ил)-3-(5-бром-2-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-4-фторфенил)мочевины (35.6 мг, 0.066 ммоль) в продутом аргоном диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-бороно-4-фторбензойную кислоту (24.14 мг, 0.131 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (0.219 мл, 0.328 ммоль, 1.5 М водная). Реакцию продували аргоном в течение 15 мин и затем добавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (7.58 мг, 6.56 мкмоль). Продувание аргоном продолжали в течение еще 5 мин. Виалу затем закрывали и нагревали до 100ОС. Реакцию нагревали в течение 2.25 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакцию обрабатывали по каплям добавлением ледяной уксусной кислоты до приблизительно рН 4, затем разбавляли 1.5 мл диметилформамида. Реакцию фильтровали через Ас^оά^зс (13 мм шприцевой фильтр с 0.45 мкм нейлоновой мембраной) шприцевой фильтр. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: ^а1егз ΧΒήά^β С18, 19 х 150 мм, размер частиц 5 мкм; пред колонка: ^а1егз ΧΒήά^β С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил: вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 20-100% В на протяжении 15 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением целевого продукта (7.2 мг). М8(Е8): т/ζ = 602 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.18к
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ δ 8.05 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.00-7.94 (ш, 1Н), 7.19-7.06 (ш, 2Н), 7.00 (з, 1Н), 6.89 (ά, 1=11.4 Гц, 1Н), 6.79-6.74 (ш, 2Н), 5.95 (з, 2Н), 2.75 (ά, 1=6.4 Гц, 3н), 2.04 (Ьг. з., 2Н), 1.82-1.58 (ш, 6Н), 1.55-1.43 (ш, 1Н), 0.84 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н).
Пример 532. 1-(БензоИ[1,3]диоксол-5-ил)-3-(4-((4,4-дифторциклогексил)(изобутил)амино)-6-фтор2'-(1Н-тетразол-5 -ил)- [1,1'-бифенил]-3-ил)мочевина
- 145 029981
Пример 532 получали, используя методику, показанную для примера 531. М8(Е8): т/ζ = 608 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.07к
Пример 533. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2'-фтор-5'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 533 получали, используя методику, показанную для примера 531. М8(Е8): т/ζ = 554 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.26к
!Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8.08 - 8.02 (т, 1Н), 7.93 (б, >7.9 Гц, 1Н), 7.58-7.53 (т, 1Н), 7.487.40 (т, 2Н), 7.28 (б, >8.4 Гц, 2Н), 7.14 (б, >8.4 Гц, 2Н), 6.88 (б, 1=10.9 Гц, 1Н), 2.75 (б, >5.9 Гц, 3Н), 2.32 (к, 3Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.81-1.56 (т, 6Н), 1.50 (бдит, 1=13.4, 6.7 Гц, 1Н), 0.85 (б, >6.4 Гц, 6Н).
Пример 534. 1-(4-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-6-фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-3-(р-толил)мочевина
Пример 534 получали, используя методику, показанную для примера 531. М8(Е8): т/ζ = 578 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.23к
!Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 7.86 (б, >7.9 Гц, 1Н), 7.79 (б, >7.4 Гц, 1Н), 7.68-7.62 (т, 1Н), 7.607.56 (т, 1Н), 7.55-7.49 (т, 1Н), 7.30 (б, >7.9 Гц, 2Н), 7.14 (б, >8.4 Гц, 2Н), 6.74 (б, 1=11.4 Гц, 1Н), 2.832.68 (т, 3Н), 2.32 (к, 3Н), 2.11-2.01 (т, 2Н), 1.81-1.57 (т, 6Н), 1.46 (бдит, 1=13.4, 6.7 Гц, 1Н), 0.84 (б, >6.4 Гц, 6Н).
Пример 535. 4'-(Диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоновая кислота
535А. Метил 4'-(диизобутиламино)-3-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
В сцинтилляционную виалу загружали 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-Л,Х-диизобутил2-нитроанилин (300 мг, 0.828 ммоль) (Промежуточное соединение 526А) и метил 2-бром-6-метилбензоат (158 мг, 0.690 ммоль). Затем добавляли диоксан (3.00 мл) и воду (1 мл). К этой смеси добавляли карбонат цезия (675 мг, 2.070 ммоль), и полученную в результате смесь продували аргоном в течение 15-20 мин. К реакционной смеси затем добавляли РбС12(брр£)-СН2С12 аддукт (56.4 мг, 0.069 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном еще в течение 5 мин, затем виалу герметично закрывали и нагревали до 100°С. После перемешивания на протяжении ночи охлажденную реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Слои разделяли, и водный слой еще дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и затем рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением темно-коричневого масла (428.0 мг). Сырой продукт очищали с помощью !ксо СотЫР1акИ Зук1ет, используя 24 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде оранжевого масла (244.2 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.78 (б, >2.4 Гц, 1Н), 7.46-7.34 (т, 2Н), 7.24 (бб, 1=7.4, 5.0 Гц, 2Н), 7.15 (б, >8.6 Гц, 1Н), 3.69 (к, 3Н), 2.99 (б, >7.3 Гц, 4Н), 2.42 (к, 3Н), 1.97 (бдит, 1=13.5, 6.8 Гц, 2Н), 0.89 (б, >6.6 Гц, 12Н).
- 146 029981
535В. Метил 3'-амино-4'-(диизобутиламино)-3-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
К раствору метил 4'-(диизобутиламино)-3-метил-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (230.9 мг, 0.579 ммоль) в этаноле (4.90 мл) и воде (0.7 мл) в атмосфере азота добавляли хлорид аммония (310 мг, 5.79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли цинк (379 мг, 5.79 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через слой С’еЮе. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением маслянистого остатка (206.7 мг). Μδ(Εδ): т/ζ = 369 [М+Н]+.
535С. Метил 4'-(диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2карбоксилат
Раствор метил 3'-амино-4'-(диизобутиламино)-3-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (34.4 мг, 0.093 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) обрабатывали 4-нитрофенил хлорформатом (20.70 мг, 0.103 ммоль). Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Добавляли 5-амино-3-метилизоксазол (73.3 мг, 0.747 ммоль) и триэтиламин (0.23 мл, 1.650 ммоль) и реакцию нагревали до 50°С. После перемешивания на протяжении ночи реакцию разделяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой затем дважды экстрагировали этилацетатом. Эти объединенные органические экстракты промывали рассолом. Органический слой затем концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали на 1зсо СотЫИазН δуδ1:ет, используя 12 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт в виде желтого твердого вещества (14.8 мг). Μδ(Εδ): т/ζ = 493 [М+Н]+.
535. 4'-(Диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К гомогенной смеси метил 4'-(диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)уреидо)[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (14.8 мг, 0.030 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), метаноле (1 мл) и воде (0.5 мл) добавляли гидроксид лития (7.20 мг, 0.300 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дня. Добавляли еще гидроксид лития (7.20 мг, 0.300 ммоль) и воду (0.5 мл). Реакцию перемешивали в течение 3 дней, затем температуру повышали до 40°С. Через приблизительно 5 ч добавляли раствор гидроксида натрия (0.060 мл, 0.300 ммоль, 5 М) и реакцию нагревали при 50°С. Через 4 ч реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. На следующее утро реакцию нагревали до 70°С и перемешивали в течение 5 дней. Реакцию оставляли стоять в течение 16 дней, после чего анализ ЖХ/МС показал присутствие некоторого количества целевого продукта. Реакционную смесь обрабатывали ледяной уксусной кислотой до приблизительно рН 4. Подкисленную реакционную смесь разбавляли 1.5 мл диметилформамида, после чего фильтровали через Асго01зс (13 мм шприцевой фильтр с 0.45 мкм нейлоновой мембраной) шприцевой фильтр. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: ^а1егз ХВпОде С18, 19 х 150 мм, размер частиц 5 мкм; пред колонка: ^а1егз ХВпОде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 15 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением 0.8 мг целевого продукта. Μδ(Εδ): т/ζ = 479 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.74к.
Пример 536. 4'-(Диизобутиламино)-3-метил-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К раствору 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-№,№-диизобутилбензол-1,2-диамина (80 мг, 0.241 ммоль) (Промежуточное соединение 4В) в безводном тетрагидрофуране (2.5 мл) добавляли 1- 147 029981
изоцианато-4-метилбензол (54.5 мг, 0.409 ммоль). Пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С. Реакцию нагревали на протяжении ночи. Реакцию затем охлаждали, и сырой продукт очищали на 18со СотЪ1Р1а8Ь 8у81ет. используя 12 г колонку с силикагелем. Продукт элюировали градиентом 0-100% этилацетата в гексанах. Выпариванием соответствующих фракций получали целевой продукт, который высушивали под вакуумом на протяжении ночи (107.4 мг). ЖХ/МС показала присутствие бороновой кислоты (М8(Е8): т/ζ = 479 [М+Н]+). Порцию этого вещества 1-(2(диизобутиламино)-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)фенил)-3-(р-толил)мочевина (26.8 мг, 0.058 ммоль) растворяли в продутом аргоном диметилформамиде (1 мл). Добавляли 2-бром-6-метилбензойную кислоту (24.76 мг, 0.115 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (0.192 мл, 0.288 ммоль, 1.5 М водный). Продолжали продувание аргоном в течение 15 мин, затем добавляли Рб(РЬ3Р)4 (6.65 мг, 5.76 мкмоль). Реакцию продували аргоном в течение 5 мин, закрывали и нагревали до 100°С. Реакцию нагревали в течение 4 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакцию обрабатывали по каплям добавлением ледяной уксусной кислоты до приблизительно рН 4, затем разбавляли диметилформамидом (1.5 мл). Реакцию пропускали через Асгоб18с (13 мм шприцевой фильтр с 0.45 мкм нейлоновой мембраной) шприцевой фильтр. Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \а1ег8 ХВ пбде С18, 19 х 250 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \а1ег8 ХВпбде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания с получением 0.8 мг целевого продукта. М8(Е8): т/ζ = 488 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.13к.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ 8.04 (8, 1Н), 7.33-7.25 (т, 4Н), 7.22-7.15 (т, 2Н), 7.14-7.05 (т, 3Н), 2.65 (б, 1=7.4 Гц, 4Н), 2.42 (8, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 1.73 (бдит, 1=13.4, 6.7 Гц, 2Н), 0.87 (б, 1=6.4 Гц, 12Н).
Пример 537. 1-(4-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-6-фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-3 -ил)-3-(2-фторфенил)мочевина
Пример 537 получали, используя способы, описанные для примера 531. М8(Е8): т/ζ = 582 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.18к.
Пример 538. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-2',5-дифтор-5'-(3-(2-фторфенил)уреидо)[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 538 получали, используя способы, описанные для примера 531. М8(Е8): т/ζ = 576 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.93к.
Пример 539. 1-(4-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-6-фтор-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-
Пример 539 получали, используя способы, описанные для примера 531. М8(Е8): т/ζ = 608 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 1.88к.
Пример 540. 4'-((4,4-Дифторциклогексил)(изобутил)амино)-5'-(3-(4-этоксифенил)уреидо)-2',5дифтор-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
Пример 540 получали, используя способы, описанные для примера 531. М8(Е8): т/ζ = 602 [М+Н]+,
- 148 029981
ВЭЖХ Тг: 1.96к. Пример 541.
кислота
4'-( Дициклопропиламино)-5-фтор-3'-(3 -(р-толил)уреидо)-[1,1 '-бифенил]-2-карбоновая
541 А. 1-(5-Бром-2-(дициклопропиламино)фенил)-3-(р-толил)мочевина
К раствору 4-бром-Ю,Ю-дициклопропилбензол-1,2-диамина (30 мг, 0.112 ммоль) (Промежуточное соединение 509В) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) в герметичной пробирке добавляли 1изоцианато-4-метилбензол (0.024 мл, 0.191 ммоль). Пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь нагревали при 50°С. Реакцию нагревали в течение приблизительно 1.5 ч. Реакцию останавливали водой, затем разделяли между этилацетатом и рассолом. Слои разделяли и водный слой еще дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и концентрировали под вакуумом с получением рыжевато-коричневого твердого вещества (60.8 мг). ЖХ/МС подтвердила присутствие целевого продукта и Ν,Ν'-дитолилмочевины. Это вещество сразу использовали в следующем преобразовании.
541. 4'-(Дициклопропиламино)-5-фтор-3'-(3-(р-толил)уреидо)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
К перемешанному раствору 1-(5-бром-2-(дициклопропиламино)фенил)-3-(р-толил)мочевины (22.5 мг, 0.056 ммоль) в продутом аргоном диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-бороно-4-фторбензойную кислоту (20.68 мг, 0.112 ммоль) с последующим добавлением водного раствора карбоната калия (0.187 мл, 0.281 ммоль, 1.5 М). Реакцию продували аргоном в течение 15 мин, затем добавляли Р4(РН3Р)4 (6.49 мг, 5.62 мкмоль). Продувание аргоном продолжали в течение еще 5 мин, затем виалу закрывали и нагревали до 100°С. Продолжали нагревание в течение 6 ч, затем реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Через 3 дня реакцию обрабатывали по каплям добавлением ледяной уксусной кислоты до приблизительно рН 4. Реакцию затем разбавляли 1.5 мл диметилформамида и фильтровали через АсгоФзс (13 мм шприцевой фильтр с 0.45 мкм нейлоновой мембраной) шприцевой фильтр . Сырое вещество очищали с помощью препаративной ЖХ/МС при следующих условиях: колонка: \Уа1сгз ХВгйде С18, 19 х 250 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \Уа1егз ХВгйде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 10 мМ ацетата аммония; градиент: 15-100% В на протяжении 25 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и высушивали с помощью центробежного выпаривания. Выход продукта составил 3.3 мг. М8(Е8): т/ζ = 460 [М+Н]+, ВЭЖХ Тг: 2.17к.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-44) δ 8.11 (4, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.80 (44, 1=8.4, 5.9 Гц, 1Н), 7.27 (44, 1=7.9, 3.0 Гц, 3Н), 7.16 (44, 1=9.9, 2.5 Гц, 1Н), 7.13 (4, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.07 (14, 1=8.4, 2.5 Гц, 1Н), 7.01 (44, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 2.62-2.53 (т, 2Н), 2.32 (з, 3Н), 0.49 (4, 1=5.9 Гц, 4Н), 0.39 (Ьг. з., 4Н).
Используя описанные здесь способы, получали следующие дополнительные соединения по изобретению.
Пример Νο. Соединение вэжхтг (М+Н)*
542 УхУ
543 А 2.14ь 490
- 149 029981
544 ?τχΥ 2.04к 496
545 АхХСи 0Аа У 2Т51 518
Оценка биологической активности
Иллюстративные соединения испытывали на их способность ингибировать активность ГОО. Методика эксперимента и результаты представлены ниже.
Анализ на ГОО - кинуренин с использованием человеческих клеток ГОО1/НЕК293
Человеческие клетки ГОО1/НЕК293 высевали в количестве 10,000 клеток на 50 мкл лунку на среду КРМ1/ без фенола красного, содержащую 10% РВ8, в 384-луночном планшете для тканевых культур с чёрными стенками и прозрачным дном (Майзх ТесЬпо1од1ез ЬЬС). Затем в каждую лунку добавляли 125 нл раствора с определённой концентрацией соединения, используя автоматизированную систему дозирования жидкостей ЕСНО. Клетки инкубировали в течение 20 ч при температуре в термостате 37°С с 5% СО2. Обработку соединениями останавливали путем добавления трихлоруксусной кислоты (81дтаАИпсН) до конечной концентрации 0.2%. Культуральный планшет дополнительно инкубировали при 50°С в течение 30 мин. В новом 384-луночном планшете с прозрачным дном смешивали равный объём супернатанта (20 мкл) и 0.2% (вес/об.) реагента Эрлиха (4-диметиламинобензальдегид, 81дта-А1йпсЬ) в ледяной уксусной кислоте. Этот планшет затем инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Поглощение считывали при длине волны 490 нм на планшет-ридере Епу1зюп. Величины 1С50 соединений рассчитывали, используя значения 500 нМ при эталонной стандартной обработке как сто процентов ингибирования, и значения в отсутствие соединений, но с обработкой ЭМ8О, как ноль процентов ингибирования.
Реагенты: Клетки Не1а (АТСС, ССЬ-2)
ΙΕΝ§ (К&О, 28-1Р-100)-ресуспендировали из расчета 10 мкг/мл в РВ8 с 0.1% В8А;
30% ТСА;
Реагент Эрлиха (2% мас./об. п-диметиламинобензальдегид в ледяной уксусной кислоте);
Клетки Титр 96 Ациеоиз Жп-Кайюасйуе Се11 РгойГегайоп Аззау, МТ8 (Рготеда, Са1 #05430). Клеточные линии и условия культивирования
Линии раковых клеток Не1а получали от Атепсап Туре СиЬиге Со11есйоп. Клетки выдерживали в среде КРМ11640, не содержащей фенола красного, с высоким содержанием глюкозы и Ь-глутамина (Ιηνί1годеп), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (РВ8; 1п\а1годеп). Клеточные культуры инкубировали при 37°С, 5% СО2 и влажности 100%.
Обработка клеток и анализ на кинуренин
Клетки Не1а высевали на 96-луночные планшеты (40,000 клеток на лунку) и оставляли для адгезии в течение 5-6 ч. Клетки затем обрабатывали растворителем (ЭМ8О) или ингибитором ГОО при максимальной дозе 30 мкМ (3-кратное разбавление вплоть до 1.5 нМ). Человеческий рекомбинантный ΙΓΝ-γ ( К&О, 28-1Р-100) с конечной концентрацией 100 нг/мл немедленно добавляли к клеткам, чтобы стимулировать экспрессию ГОО.
Обработанные клетки затем инкубировали в течение 20 ч при 37°С. В конце инкубирования через 20 ч реакцию останавливали добавлением 30% ТС А в каждую лунку. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при 50°С, чтобы гидролизовать Ν-формилкинуренин до кинуренина. Клетки центрифугировали в течение 10 мин при 2400 оборотах в минуту. 100 мкл супернатантов переносили в новые 96-луночные планшеты с плоским дном и смешивали со 100 мкл реагента Эрлиха. Полученный раствор инкубировали 10 мин при комнатной температуре. Поглощение при 490 нм считывали с помощью 8рес1га Мах 384 (Мо1еси1аг Ое\асез).
Результаты анализов ГОО приведены в таблице ниже.
Пример Νο. ПЕК человеч. ГОО-1 (1С50, мкМ) Не1а Кинуренин (1С50, мкМ) 1.1.1' ГОО АВ8 1)Ц (1С50, мкМ)
1 3.31Ε-Ο3 1.37Е-03 3.45Е-03
2 0.02 0.09
- 150 029981
3 0.01 0.06
4 0.08
5 4.05Ε-03
6 6.47Ε-03
Ί 0.02
8 0.18
9 0.35
10 0.10
11 0.25
12 0.22
13 0.06 0.03
14 0.10 0,08
15 0,09
16 0.02 0.01
17 0.27
18 0.63
19 0.04 0.02
20 0,13
21 0,15
22 0.03
23 0.45
24 0.01
25 0.03
26 0.37
27 2.55Ε-03
28 0.01
29 4.76Ε-03
30 5.19Ε-03
31 5.18Ε-03
32 2.54Ε-03
33 4.99Ε-03
34 4.01Ε-03
35 0.01
36 5.90Ε-03
37 0.01 0.04
38 1.78Ε-Ο3 1.84Ε-03
39 2.37Ε-Ο3 1.00Ε-03
40 0.01 3.79Ε-03
41 6.31Ε-03 1.78Ε-03
42 1.17
- 151 029981
43 1.43
44 1.72Е-03 7.93Е-03
45 0.01 0.06
46 0.09 0.13
47 0.01 0.04
48 0.85 0.50
49 0.18 0.16
50 0.06 0.31
51 2.13
52 5.57Е-03 0.01
53 7.72Е-04 3.45Е-03
54 0.08 0.30
55 0.11 0.23
56 3.12 3.59
57 0.22 0.27
58 0.06 0.10
59 0.01 0.02
60 0.14 0.14
61 0.70 0.51
62 2.28 4.12
63 0.12
64 0.29
65 3.70
66 0.03
67 0.35
68 0.56
69 0.89
70 0.11
71 1.74
72 0.85
73 0.15
74 5.77
75 3.24Ε-Ο3
76 0.02
77 3.26
78 1.92
79 1.81Е-ОЗ
80 8.75Е-ОЗ
81 0.27
82 0.0038
- 152 029981
83 0.02
84 2.11
85 1.65Е-03
86 4.16Е-03
87 3.68Е-03
88 9.82Е-03
89 0.05
90 0.01
91 0.06
92 0.02
93 0.08
94 9.24Е-03
95 0.20
96 1.18
97 4.64
98 0.03
99 0.09
100 0.09
101 0.01
102 0.21
103 1.76
104 0.10
105 0.19
106 8.81Е-ОЗ
107 1.86
108 0.25
109 0.41
ПО 0.04
111 0.21
112 0.03
113 0.40
114 0.16
115 0.35
116 2.34
117 0.01
118 4.76Е-03
119 5.19Е-ОЗ
120 0.03
121 2.59Е-03
122 3.47Е-03
- 153 029981
123 0.02
124 5.18Е-03
125 5.92Е-03
126 0.01 0.02
127 0.08 0.13
128 0.39
129 9.53Е-03
130 0.04
131 0.05
132 0.05
133 6.45Е-03
134 0.03
135 0.02
136 0.07
137 5.24Е-03
138 6.24Е-03
139 1.98
140 2.96
141 0.43
142 0.95
143 0.15
144 0.01
145 0.08
146 0.01
147 0.01
148 0.04
149 0.06
150 0.06 0.04
151 4.62
152 0.77
153 5.16Е-03
154 0.03
155 0.04
156 7.45Е-03
157 0.02
158 0.03
159 0.98
160 0.19
161 0.24
162 1.27
- 154 029981
- 155 029981
203 7.31Е-03
204 5.26Е-03
205 0.02
206 0.60
207 0.13
208 0.05
209 0.56
210 0.21
211 0.11 0.49
212 0.20 1.27
213 6.56Е-03 0.01
214 1.О7Е-ОЗ 2.36Е-03
215 0.12 1.28
216 8.31Е-04 8.35Е-04
217 0.01 0.06
218 0.09 0.49
219 0.01 0.08
220 0.44 1.47
221 6.56Е-03 9.05Е-03
222 2.63Е-03 0.01
223 0.16 0.42
224 0.44 0.64
225 2.52Е-03
226 2.67Е-03
227 2.91Е-03
228 1.74Е-03
229 2.56Е-03
230 2.14Е-03
231 2.13Ε-Ο3 2.73Е-03
232 0.66
233 0.81
234 9.37
235 0.79
236 2.14
237 1.29
238 0.75
239 3.86
240 2.23
241 0.02
242 4.72Е-03
- 156 029981
- 157 029981
284 2.09
285 2.28Е-03
286 0.11
287 4.47Е-03
288 9.12
289 1.21
290 0.05 0.03
291 1.83 0.09
292 4.03Е-03
295 0.30
296 0.18
297 0.01
298 0.08
299 0.05 0.02
300 0.18
301 7.87Е-03 2.85Е-03
302 5.53Ε-Ο3 3.26Е-03
303 0.28 0.05
304 0.07
305 0.006
306 0.04
307 0.04
308 0.27
309 0.004
315 7.77
316 7.72
317 0.05 0.03
318 0.12
319 0.02 0.02
320 4.85Е-03
321 0.61
322 0.22 0.06
323 0.54
324 0.16
325 0.09
326 1.33
327 0.26
328 0.39
329 4.03Е-03
330 0.02
- 158 029981
331 0.16
332 0.11 0.08
333 0.30
334 0.02
335 1.08
336 0.34
337 0.41
338 0.49
339 0.16
340 0.04 0.03
341 8.45Е-04 1.73Ε-Ο3
342 0.17
343 0.23
344 0.05 0.03
345 0.82
346 0.09
347 5.26
348 0.01 0.01
349 0.13 7.49Е-03
350 0.25
351 0.35
352 0.22 0.09
353 2.37Е-03 5.1ОЕ-ОЗ
354 0.12
355 3.29Е-03 2.37Е-03
356 4.06Е-03
357 0.32 0.04
358 0.35 0.02
359 0.55
360 0.02
361 0.22 0.11
362 5.49
363 0.90
364 4.67
365 5.06
366 5.01
367 0.01 0.02
368 2.50
369 0.52
370 0.07 0.05
- 159 029981
371 3.74
372 1.94
373 4.00 3.34
374 6.84
375 4.74
376 2.15Е-03
377 1.68Е-ОЗ
378 0.07 0.06
379 0.03 0.02
380 0.07 0,05
381 0.11
382 0.35 0.50
383 0.13 0.07
384 1.89 1.64
385 0.20
386 0,04
387 2.23
388 10.00
389 0.62
390 1.59
391 0.28
392 0.01
393 2.07Е-03
394 7.9ОЕ-ОЗ
395 0.07
396 6.07Е-03
397 0.01
398 9.69Е-03
399 0.02
400 5.35Ε-Ο3
401 1.18
402 4.83
403 2.32Е-03
404 2.56
405 1.23
406 7.59Е-03
407 3.11
408 0.01
409 0.11
410 0.05
- 160 029981
411 0.05
412 0.06
413 1.96
414 8.45Е-04 1.73Ε-Ο3
415 0.13
416 0.10
417 1.89Е-ОЗ
418 4.63Е-03
419 5.08Е-03
420 5.25
421 3.30
422 1.48
423 0.02
424 5.27Е-03
425 0.01
426 8.85Е-03
427 1.61Е-03
428 1.84Е-03
429 5.55Е-03
430 6.06Е-04
431 3.76Е-03
432 1.82Е-ОЗ
433 1.97Е-03
434 3.70Е-03
435 З.ООЕ-ОЗ
436 1.16Е-03
437 3.13Ε-Ο3
438 1.67Е-03
439 0.01
440 1.55Е-03
441 1.14Е-03
442 2.23Е-03
443 0.01
444 3.21Е-03
445 0.05
446 2.45Е-03
447 0.06
448 1.56Е-03
449 1.41Е-03
450 5.47Е-03
- 161 029981
451 1.74Е-03
452 6.61Е-04
453 9.90Е-03
454 2.35Е-03
455 0.51
456 8.63Е-04
457 0.37
458 0.14
459 7.О9Е-ОЗ
460 2.40Е-03
461 4.24Е-03
462 1.11Е-03
463 0.02
464 0.79
465 0.20
466 1.74
467 0.01
468 0.08
469 0.72
470 0.19
471 0.04
472 9.13Е-03 0.01
473 0.06 0.07
474 0.09
475 0.05
476 0.14
477 7.65Е-03
478 0.01
479 3.80
480 1.84
481 1.84
482 0.04 0.02
483 7.33Е-03 6.12Е-03
484 0.01 2.50Е-03
485 5.75Е-03
486 0.03
487 1.05
488 3.46Е-03
489 0.22
491 0.13
- 162 029981
492 0.16
493 0.12
494 0.03
495 0.05
496 0.01
497 0.23
498 0.59
499 1.26
500 0.02
501 0.32
502 0.02 5.О1Е-ОЗ
503 0.01 2.24Е-03
504 5.14Е-03 4.00Е-04
505 0,04
506 0,04
507 2,87
509 6,63
510 1.38Е-03
511 8.10Е-03
512 0.05 2.88Е-03
513 0.01
514 0.02 0.01
515 4.22
516 0.05
517 0.07
518 0.02
519 6.91Е-03
520 4.87
521 8.44Е-03
522 1.22
523 5.52
524 2.72
525 0.09
526 0.24
527 0,04
528 0,16
529 0,39
530 0.30
531 0.02
532 4.82Е-03
533 8.02Е-03
534 З.О5Е-ОЗ
535 0.14
536 0.07
537 6.08Е-03
538 0.01
539 О.ООЗЗ
540 0.01
541 3.43
542 0.76
543 7.24
544 1.74
545 0.06
- 163 029981

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    где Υ представляет собой СК4,
    V представляет собой СК5 и
    Υ представляет собой СК6;
    представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы;
    К1 представляет собой -СООН, 5-членный гетероциклил, содержащий четыре атома азота,
    ?—С—СН—ЗОоС-рСс алкил
    5 II I
    -NΗ8Ο2СРз, -NΗ8Ο2СΗ2СРз, 0 ™ , -СΟNΗ8Ο2СРз или -СΟNΗ8Ο2-Сз-С8-циклоалкил;
    К2 и К3 независимо представляют собой Н, галоген, С)-С6-алкил, С)-С6-алкокси, ЖС1-С6-алкил)2;
    К4 представляет собой Н или галоген;
    К5 представляет собой Н или галоген;
    К6 представляет собой Н, галоген или С1-С6-алкенил, необязательно замещенный фенилом;
    К7 и К8 независимо представляют собой Н; С)-С6-алкил, необязательно замещенный СР2, СР3, С3-С8циклоалкилом; С2-С6-алкинил; С2-С6-алкинил-С1-С6-алкил; С)-С6-алкокси; С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил; С1-С6-алкенил, замещенный 1 или 2 С1-С6-алкокси; фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СР3, ΟСРз, С)-С6-алкила; алкилфенил, в котором фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СР3, ΟСРз; С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена; дидейтеро-С1-С6-алкил; тетрагидропиранил; пиридинил; или 7-членный бициклический циклоалкил;
    при условии, что только один из К7 и К8 представляет собой Н;
    или К7 и К8 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 атом азота, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С)-С6-алкила, галогена, фенила, в свою очередь необязательно замещенного галогеном, С)-С6-алкилфенила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 атома азота и 1 атом кислорода, в свою очередь необязательно замещенного С)-С6-алкилом; 5-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота; 7-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 2 атома азота, необязательно замещенное фенилом, в свою очередь необязательно замещенным галогеном, или С)-С6алкилфенилом; или 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, образованное 5- или 6членным моноциклическим гетероциклом, содержащим 1 атом азота, сконденсированным с бензольным или с циклогексановым кольцом;
    К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С)-С6-алкила, галогена, СР3, ΟСр2, ΟСРз, 8Ο2-С1-С6-алкила, 8Ο2NΗ2, СΟNΗ2, С)-С6-алкокси, С2С6-алкинила, С2-С6-алкинил-С1-С6-алкилокси, СЩ^Н-С^С-алкила, ΟΝ, Ν^, ^С1-С6-алкил)2, Ν3, ОН, С3-С8-циклоалкила, пиперидинила, морфолинила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 или 3 атома азота, 5-членного гетероарила, содержащего 1 атом азота и 1 атом кислорода; С3-С8-циклоалкил; С)-С6алкил, необязательно замещенный СР3; 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенный С)-С6-алкилом, С)-С6-алкил-СР3, галогеном, ϋΝ; 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода, необязательно замещенный С)-С6-алкилом, СР3; 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, необязательно замещенный -С(=О)О-С)С6-алкилом; 5-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота и 1 атом серы; 9-членный бициклический гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота, необязательно замещенный С)-С6-алкилом; 9-10-членный бициклический гетероарил, образованный бензольным кольцом, сконденсированным с 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, необязательно замещенным С)-С6-алкилом; или 9-членное бициклическое кольцо, образованное бензольным кольцом сконденсированным с 5-членным гетероциклическим моноциклическим кольцом, содержащим 2 атома кислорода, или с циклопентановым кольцом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Υ представляет собой СК4;
    V представляет собой СК5;
    Υ представляет собой СК6;
    К4 представляет собой Н или галоген;
    К5 представляет собой Н или галоген; и
    - 164 029981
    К6 представляет собой Н или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    представляет собой
  4. 4. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой СООН, 5-членный гетероциклил, содержащий четыре атома азота,
    ?—С—СН—8О2СгСбалкил
    -ΝΗ8Ο20Ρ3,-НН§О2СН2СР3, ° θΝ -СОМН§О2СР3 или -СОНН§О2-С3-С8-циклоалкил;
    К2 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил или С1-С6-алкокси и К3 представляет собой Н или С1-С6-алкил.
  5. 5. Соединение по п.4, где
    К1 представляет собой -СООН, 5-членный гетероциклил, содержащий 4 атома азота, -НН8О2СН3,
    □ С или -СОНН8О2СР3; -СОЫНО2-С3-С8-циклоалкил;
    К2 представляет собой Н, СН3, С2Н5, ОСН3, Р или С1; и
    К3 представляет собой Н, СН3 или С2Н5; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1, где
    К7 и К8 независимо представляют собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный СР2, СР3, С3-С8циклоалкилом; фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СР3, ОСР3, С1-С6-алкила; алкилфенил, в котором фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СР3, ОСР3; С1-С6-алкокси, С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена; дидейтеро-С1-С6-алкил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил или пиридинил;
    или К7 и К8 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием:
    (a) 7-членного бициклического гетероциклического кольца, содержащего 2 атома азота, необязательно замещенного С1-С6-алкилфенильной группой, или
    (b) 5-6-членного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего 1 атом азота, необязательно замещенного 1 или 2 С1-С6-алкильными группами, фенилом, С1-С6-алкил-замещенным 5членным моноциклическим гетероарилом, содержащим 2 атома азота и 1 атом кислорода, и/или 1 или 2 галогенами; или
    (c) 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего 2 атома азота;
    К9 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, галогена, СР3, ОСР2, ОСР3, 8О^е, 8Ο2ΝΉ2, СОНН2, СΟNНΜе, С1-С6-алкокси, С2С6-алкинила, С2-С6-алкинил-С1-С6-алкилокси, С(Ο)NН-С1-Сб-алкила, ΟΝ, ΝΉ2, NΜе2, Ν3, ОН, С3-С8циклоалкила, пиперидинила, морфолинила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 или 3 атома азота, 5членного гетероарила, содержащего 1 атом азота и 1 атом кислорода; С3-С8-циклоалкил, С1-С6-алкил, необязательно замещенный СР3, 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, необязательно замещенный -С(=О)О-С1-С6-алкилом; 5-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота и 1 атом серы; 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенный С1-С6-алкилом, С1-С6-алкил-СР3, галогеном, С^ 9-членный бициклический гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота, необязательно замещенный С^С6-алкилом; 9-10-членный бициклический гетероарил, образованный бензольным кольцом, сконденсированным с 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, необязательно замещенным С1-С6-алкилом; или 9-членное бициклическое кольцо, образованное бензольным кольцом, сконденсированным с 5-членным гетероциклическим моноциклическим кольцом, содержащим 2 атома кислорода, или с циклопентановым кольцом.
  7. 7. Соединение формулы (II)
    - 165 029981
    где Υ представляет собой СК6;
    Θ представляет собой фенил, замещенный К1, и необязательно замещенный К2 и/или К3, или
    (X
    представляет собой от 5- до 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, замещенный К1, и необязательно замещенный К2 и/или К3;
    с С СН ЗОгО-рС^алкил
    К1 представляет собой тетразол-5-ил, -ΝΗ§Ο20Ρ3, ° « , ΟΟΝΗ§02ΟΡ3 или -СОМНО2-С3С8-циклоалкил;
    К2 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси или ^С1-С6-алкил)2;
    К3 представляет собой Н, галоген, С1-С6-алкил или С1-С6-алкокси;
    К4 представляет собой Н или галоген;
    К5 представляет собой Н или галоген;
    К6 представляет собой Н или галоген;
    К7 и К8 независимо представляют собой Н, С1-С6-алкил, необязательно замещенный СР2, СР3, С3-С8циклоалкилом; фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СР3, 0СР3, С1-С6-алкила; алкилфенил, в котором фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СР3, 0СР3; С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 атомами галогена; дидейтеро-С1-С6-алкил, С2-С6-алкинил, тетрагидропиранил; пиридинил; С1-С6алкокси-С1-С6-алкил или С2-С6-алкенил; при условии, что только один из К7 и К8 представляет собой Н, или К7 и К8 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом азота, необязательно замещенное 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-С6-алкила, галогена, фенила, в свою очередь необязательно замещенного галогеном, С1-С6-алкилфенила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 атома азота и 1 атом кислорода, в свою очередь необязательно замещенного С1-С6-алкилом; 7-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 2 атома азота, необязательно замещенное фенилом, в свою очередь необязательно замещенным галогеном, или С^С6-алкилфенилом; 5-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 2 атома азота; или 9-10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, образованное 5или 6-членным моноциклическим гетероциклом, содержащим 1 атом азота, сконденсированным с бензольным или с циклогексановым кольцом;
    К9 представляет собой С1-С6-алкил; фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, галогена, СР3, 0СР2, 0СР3, 802Ме, 802Ν42, С0ЯН2, С0NНΜе, С1С6-алкокси, С2-С6-алкинила, С2-С6-алкинил-С1-С6-алкилокси, С(0)NН-С1-С6-алкила, ΟΝ, Ν^ NΜе2, Ν3, ОН, С3-С8-циклоалкила, пиперидинила, морфолинила, 5-членного гетероарила, содержащего 2 или 3 атома азота, 5-членного гетероарила, содержащего 1 атом азота и 1 атом кислорода; 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, необязательно замещенный С1-С6-алкилом, С1-С6-алкил-СР3, галогеном, ί'.’Ν; 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота и 1 атом кислорода, необязательно замещенный С1-С6-алкилом, СР3, 5-членный гетероарил, содержащий 1 атом азота и 1 атом серы, необязательно замещенный -С(=О)О-С1-С6-алкилом; 5-членный гетероарил, содержащий 2 атома азота и 1 атом серы; 9-членный бициклический гетероарил, содержащий 2 или 3 атома азота, необязательно замещенный С1-С6-алкилом; 9-10-членный бициклический гетероарил, образованный бензольным кольцом, сконденсированным с 5-6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, необязательно замещенным С1-С6-алкилом; или 9-членное бициклическое кольцо, образованное бензольным кольцом, сконденсированным с 5членным гетероциклическим моноциклическим кольцом, содержащим 2 атома кислорода, или с циклопентановым кольцом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение формулы (I)
    где все заместители такие, как указаны в п.1, у которого 1С50 в исследовании НЕК Нитап ΙΌ0-1 имеет значение < 10 нМ.
  9. 9. Фармацевтическая композиция для лечения рака, вирусных инфекций, депрессии, отторжения
    - 166 029981
    трансплантата или аутоиммунного заболевания, содержащая одно или более соединений по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения рака, вирусных инфекций, депрессии, отторжения трансплантата или аутоиммунного заболевания.
  11. 11. Применение по п.10, где указанный тип рака выбран из рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака яичников, рака шейки матки, рака почки, рака головы и шеи, лимфомы, лейкоза и меланомы.
  12. 12. Способ ингибирования активности индоламин-2,3-диоксигеназы, включающий контактирование указанной индоламин-2,3-диоксигеназы с соединением по любому из пп.1-8 или с его фармацевтически приемлемой солью.
EA201690306A 2013-08-27 2014-08-26 Ингибиторы ido EA029981B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361870371P 2013-08-27 2013-08-27
PCT/US2014/052600 WO2015031295A1 (en) 2013-08-27 2014-08-26 Ido inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690306A1 EA201690306A1 (ru) 2016-06-30
EA029981B1 true EA029981B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=51539339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690306A EA029981B1 (ru) 2013-08-27 2014-08-26 Ингибиторы ido

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9758492B2 (ru)
EP (1) EP3039020B1 (ru)
JP (1) JP6371851B2 (ru)
CN (1) CN105658643B (ru)
CA (1) CA2921199A1 (ru)
EA (1) EA029981B1 (ru)
MX (1) MX2016002075A (ru)
WO (1) WO2015031295A1 (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2970155T (pt) * 2013-03-15 2018-07-02 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de indoleamina 2,3-dioxigenase (ido)
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
US9895330B2 (en) * 2013-07-11 2018-02-20 Bristol-Myers Squibb Company IDO inhibitors
GB201419579D0 (en) * 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
AU2016243937A1 (en) * 2015-04-03 2017-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
PT3353167T (pt) * 2015-09-24 2020-09-17 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Moduladores da indolamina 2,3-dioxigenase
WO2017140272A1 (zh) * 2016-02-19 2017-08-24 正大天晴药业集团股份有限公司 作为免疫调节剂的三并环化合物
EP3416725A1 (en) 2016-02-19 2018-12-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity
JP2019516682A (ja) * 2016-05-04 2019-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
KR20190004743A (ko) * 2016-05-04 2019-01-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법
US10696648B2 (en) * 2016-05-04 2020-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
KR20190006186A (ko) * 2016-05-12 2019-01-17 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조정자
CN107556244B (zh) * 2016-07-01 2021-09-03 上海迪诺医药科技有限公司 并环化合物、其药物组合物及应用
JP7035301B2 (ja) * 2016-08-23 2022-03-15 北京諾誠健華医薬科技有限公司 縮合複素環誘導体、その調製方法、及びその医学的使用
CN109843293A (zh) 2016-08-26 2019-06-04 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
CN108017639B (zh) * 2016-11-01 2020-09-15 南京华威医药科技集团有限公司 Ido抑制剂及其制备方法和应用
CN110382508B (zh) 2016-12-22 2022-08-02 卡里塞拉生物科学股份公司 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法
JP2020506895A (ja) 2017-01-17 2020-03-05 ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファンジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
US11447449B2 (en) 2018-01-05 2022-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP2021509669A (ja) 2018-01-05 2021-04-01 ディセルナ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 免疫療法を強化するためのベータ−カテニン及びｉｄｏの発現の低減
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
US11046649B2 (en) 2018-07-17 2021-06-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2020023355A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN111763164B (zh) * 2019-04-02 2023-03-10 中国医学科学院药物研究所 一类邻位羰基氨基取代苯衍生物的制备方法和用途
WO2021062018A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Composite biomarker for cancer therapy
CN111153850B (zh) * 2020-01-17 2021-08-13 中国药科大学 吲哚类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
CN111153846B (zh) * 2020-01-17 2021-08-31 中国药科大学 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
US11839659B2 (en) 2020-07-02 2023-12-12 Northwestern University Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein
CN112206228A (zh) * 2020-11-24 2021-01-12 烟台大学 紫杉醇和ido1小分子抑制剂复方药物组合物及其用途
EP4052705A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Universität Basel Vizerektorat Forschung Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions
BR112023017582A2 (pt) 2021-03-05 2023-12-05 Univ Basel Composições para o tratamento de doenças ou condições associadas ao ebv

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075598A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1619184A3 (en) * 2000-08-15 2006-02-01 Amgen, Inc. Urea compounds as kinase inhibitors
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
JP2003091058A (ja) * 2001-09-19 2003-03-28 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
AU2003246972A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-23 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
CN1794986B (zh) * 2003-03-27 2012-09-05 兰肯瑙医学研究所 治疗癌症的新药物
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
PL1858877T3 (pl) * 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
US20110098296A1 (en) * 2007-12-13 2011-04-28 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
WO2009078992A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
US20100041642A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
WO2011056652A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-12 Newlink Genetics Imidazole derivatives as ido inhibitors
WO2012149540A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075598A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EDUARD DOLUŠIĆ, RAPHA�L FR�D�RICK: "Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors: a patent review (2008 – 2012)", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 23, no. 10, 1 October 2013 (2013-10-01), pages 1367 - 1381, XP055118624, ISSN: 13543776, DOI: 10.1517/13543776.2013.827662 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2921199A1 (en) 2015-03-05
EA201690306A1 (ru) 2016-06-30
CN105658643B (zh) 2019-03-01
US20160200674A1 (en) 2016-07-14
CN105658643A (zh) 2016-06-08
EP3039020B1 (en) 2017-07-19
MX2016002075A (es) 2016-05-26
WO2015031295A1 (en) 2015-03-05
JP6371851B2 (ja) 2018-08-08
US9758492B2 (en) 2017-09-12
EP3039020A1 (en) 2016-07-06
JP2016530283A (ja) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029981B1 (ru) Ингибиторы ido
EP3016932B1 (en) Ido inhibitors
EP3019488B1 (en) Ido inhibitors
AU2006237365B2 (en) 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of CRTH2
CA2841178C (en) Notch pathway signaling inhibitor compound
CA2981660A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA3142002A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
BR112021014977A2 (pt) Derivados de acetamido como inibidores de dna polimerase teta
JP2018525341A (ja) Ｉｄｏ阻害剤
WO2014154723A1 (en) Novel pyrrole derivatives for the treatment of cancer
WO2022089463A1 (zh) Bcl-2蛋白凋亡诱导剂及应用
JP2007501790A (ja) スルホニル置換ｎ−（ビアリールメチル）アミノシクロプロパンカルボキサミド
MX2015002310A (es) Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer.
WO2006095822A1 (ja) スルホンアミド化合物およびその医薬
JP6966044B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オン及びピラゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
AU2006263657A1 (en) Substituted N-cinnamyl benzamides
CN111253403A (zh) 氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
RU2478616C2 (ru) Циклические аминосоединения
AU2013204105A1 (en) Compounds for modulating TRPV3 function

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU