CN111253403A - 氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用 - Google Patents

氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用，具体说涉及通式(I)所示氨基吡喃衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体及含有该衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV(DPP‑IV)抑制剂的用途。

Description

氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用，具体说涉及通式(I)所示氨基吡喃衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体及含有该衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一个世界范围内的重大医疗问题。糖尿病通常被分为I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)和II型糖尿病(或非胰岛依赖型糖尿病，NIDDM)。最常见的糖尿病类型是II型糖尿病，在世界范围内，II型糖尿病约占所有糖尿病的90％。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和高热量饮食等原因，II型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。巨大的市场潜力吸引了大量的制药公司和研究中心开发新的抗糖尿病靶点和药物。
胰升糖素样肽1(GLP-1)可通过多个途径参与机体血糖稳态调节、改善胰岛功能、延缓甚至逆转II型糖尿病病程的进展。但内源性GLP-1在分泌释放入血后快速被二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解而失去活性。DPP-IV抑制剂可选择性抑制DPP-IV的酶活性，阻止GLP-1裂解失活，提高活性GLP-1的血浆水平，增强其生理作用，降低II型糖尿病患者的HbA1、空腹血糖和餐后血糖水平。
二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl Peptidase,DPP-IV,EC3.4.14.5)是一个丝氨酸蛋白酶，从含有L-脯氨酸和L-丙氨酸的多肽N端倒数第二位水解N端二肽。通过增强肠促胰岛素活性发挥作用，属于非胰岛素治疗药物。DPP-IV抑制剂无体重增加和水肿等不良反应。
糖尿病(主要是Ⅱ型糖尿病)的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病的治疗给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，急需开发更多更新更好的DPP-IV抑制药物以满足广大患者临床用药的需要。
PCT/CN2015/078923专利申请公开了氨基吡喃环衍生物的DPP-IV抑制剂用于治疗糖尿病不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
发明内容
本发明的目的是设计一类新型DPP-IV抑制剂，具体而言具有通式(I)所示的化合物，经研究表明，此类结构的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和选择性，具有用于治疗或缓解II型糖尿病及类似疾病的前景。
本发明涉及一种通式(I)所示化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure BDA0002212494010000021
其中：
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，
Ar选自取代或未取代的苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1-5个R1取代；
R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基；
V选自以下基团之一：
Figure BDA0002212494010000022
R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基；
R4选自-(CH2)m-S(＝O)n-R5，所述的CH2任选进一步被1至2个氘取代；
R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被1至20个氘取代；
m选自0、1或2；
n选自1或2；
条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。
本发明的一种方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，优选RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；
Ar选自取代或未取代的苯基，优选2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1、2、3、4或5个R1取代，R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基，优选F、Cl、Br或I；
V选自如下结构之一：
Figure BDA0002212494010000031
优选
Figure BDA0002212494010000032
R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基，优选H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基，优选H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；
R4选自-(CH2)m-S(＝O)n-R5，所述的CH2任选进一步被1至2个氘取代；
R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基，优选C1-8烷基或C3-15环烷基；进一步优选C1-2烷基或C3-6环烷基；再优选甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被1至20个氘取代；
m选自0、1或2，优选0；
n选自1或2，优选2；
条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。
本发明的一种方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；
Ar选自取代或未取代的苯基，优选2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1、2、3、4或5个R1取代；
R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基，优选F、Cl、Br或I；
V选自
优选
Figure BDA0002212494010000033
R2a为H或氘；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H或氘；
R5选自C1-8烷基或C3-15环烷基；优选C1-2烷基或C3-6环烷基；进一步优选甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基；
m选自0；
n选自2；
条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。
本发明的一种方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(II)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure BDA0002212494010000041
其中：
RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，优选RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；
Ar选自取代或未取代的苯基，优选2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1-5个R1取代；
R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基,优选F、Cl、Br或I；
V选自以下基团之一：
Figure BDA0002212494010000042
优选
Figure BDA0002212494010000043
R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；
R4选自-S(＝O)2-R5；
R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基，优选C1-8烷基或C3-15环烷基，进一步优选C1-2烷基或C3-6环烷基，再优选甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被1至20个氘取代；
条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。
本发明的一种方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure BDA0002212494010000051
本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的根据本发明前面任一项所述通式(I)所示的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐及其组合物或其前药在制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用。
根据本发明所述的应用，其中所述的二肽基肽酶-IV抑制剂用于制备治疗代谢性疾病的药物，其中所述的代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。
根据本发明所述的应用，所述的糖尿病为II型糖尿病。
本发明还涉及一种治疗代谢性疾病的方法，所述方法包括给药通式(I)所述的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，或本发明任意所述的药物组合物。
根据本发明所述的方法，其中所述的代谢性疾病包括糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。
根据本发明所述的方法，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团，主链包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，进一步优选为1至8个碳原子，更优选为1至6个碳原子，再进一步优选1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环烷基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环烷基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、酯基、桥环基、螺环基、并环基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基等。当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环烷基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环烷基Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
“羟基”是指-OH。
“氰基”是指-C≡N。
“环烷基”是指饱和或不饱和的非芳香环基，可以是取代的或未取代的，环碳原子包括3至20个碳原子，优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环烷基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环烷基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“芳基”是指取代的或未取代的6至14元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至14元芳香环，进一步优选6至10元芳香环，其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure BDA0002212494010000081
Figure BDA0002212494010000082
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环烷基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环烷基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
Figure BDA0002212494010000083
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环烷基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环烷基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。
“氨基保护基”是指含氨基的化合物在进行反应时，为使反应只发生在所希望的基团处，而避免氨基基团遭受影响，在反应前将氨基基团先加以保护，当反应完成后再恢复，在这个过程中所使用的保护基。所述的氨基保护基包括但不限于叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三甲基硅基乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、叔丁氧基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、甲酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基等
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
某些本文所述的化合物可以作为互变异构体存在，伴随着一个或多个双键的转移，具有不同的氢连接点。例如酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物都包括在本发明化合物的范围。本发明化合物范围内的互变异构体包括但不限于：
Figure BDA0002212494010000091
本文所述化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非対映异构体混合物和单一非対映异构体存在。
本文所述某些化合物含有双键，除非另有说明，包含E和Z几何构体。
“X综合症”是指代谢综合症的病症、疾病和疾患。详细描述见JohannssonJ.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
合成方法
为了完成本发明的目的，本发明化合物可以由以下方案制备而得：
方案一：
Figure BDA0002212494010000101
Ar、V定义与通式(I)的定义一致；
P为氨基保护基；
中间体I-A在碱的作用下进行氘代反应得到中间体I-B，I-B与I-C通过还原氨基化条件反应得到中间体I-D，中间体I-D再通过脱除氨基保护基得到通式(I-1)化合物。
中间体I-A可以参考专利WO2010056708、US2007232676、WO2015192701文献制备。
方案二：
Figure BDA0002212494010000102
Ar、V定义与通式(I)的定义一致；
P为氨基保护基；
中间体I-A与I-B通过还原氨基化条件反应得到中间体I-C，中间体I-D再通过脱除氨基保护基得到通式(I-2)化合物。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的，二维氢同核位移相关谱(1H-1H COSY)、二维核奥弗豪泽增强谱(1H-1H NOESY)用于立体异构体的分析。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代丙酮，内标为四甲基硅烷(TMS)，外标为85％磷酸水溶液。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为20℃～30℃。
实施例1：(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-胺(化合物1)(2R,3S)-4,4,5,6-tetradeuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-amine
Figure BDA0002212494010000111
第一步：N-氘代-N-[(2R，3S)-4,4,6-三氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1B)
tert-butylN-deuterio-N-[(2R,3S)-4,4,6-trideuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxo-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
Figure BDA0002212494010000121
化合物1A参考WO2015192701方法合成。
将金属钠(6mg，0.26mmol)加入到装有重水(10mL)的微波管中，将化合物1A(500mg，1.27mmol)溶于氘代乙腈中(5mL)，加入到微波管中，于85℃下微波反应2.5小时。反应停止冷却后，用氘代氯仿萃取(10mL X 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到N-氘代-N-[(2R，3S)-4,4,6-三氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1B)粗品，直接用于下一步反应。
第二步：5-氘代-2-(氘代甲磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑(1D)
5-deuterio-2-(trideuteriomethylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole
Figure BDA0002212494010000122
化合物1C参考WO2015192701方法合成。
将化合物1C(1.4g，7.49mmol)溶于重水(12mL)与氘代甲醇-d1(6mL)的混合溶剂中，80℃下微波反应1小时。反应停止后浓缩，残留物加入重水(14mL)与氘代甲醇-d1(6mL)的混合溶剂，75℃下微波反应1小时，LC-MS监测反应。反应结束后浓缩反应液得到5-氘代-2-(氘代甲磺酰基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑(1D)粗品，直接用于下一步反应。
第三步：N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(三氘甲基磺酰基)-4,6-二氢吡咯叔丁基[3,4]-c]吡唑-5-基]-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1E)
tert-butylN-[(2R,3S)-4,4,5,6-tetradeuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(trideuteriomethylsulfonyl)-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl]-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
Figure BDA0002212494010000123
将化合物1B(1.01mg)粗品和化合物1D(726mg,3.8mmol)加入装有氘代氯仿(10mL)的反应瓶中，加热搅拌回流，Dean-Starks分水反应5小时。反应结束停止加热，待反应液停止沸腾后，加入氘代氯仿(5mL)稀释反应液。在氮气氛围下，将反应体系搅拌降温至5～15℃，依次加入氘代三乙酰氧基硼氢化钠(1.94g,8.86mmol)和氘代乙酸-d4(0.25mL,3.98mmol)，加毕，升温至20～35℃，反应3小时。反应结束，缓慢加入重水(5mL)，搅拌5分钟，静置分层，水层用二氯甲烷(10mL X 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(三氘甲基磺酰基)-4,6-二氢吡咯叔丁基[3,4]-c]吡唑-5-基]-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1E)，淡黄色固体(348mg，收率：24％)。
MS m/z(ESI):574.2[M+H]+
第四步：N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]叔丁基]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1F)
tert-butylN-[(2R,3S)-4,4,5,6-tetradeuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(4,6-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
Figure BDA0002212494010000131
将化合物1E(348mg，0.61mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入叔丁醇钾(102mg，0.91mmol)，室温下搅拌3小时，TLC监测反应。反应结束后加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL X 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,6-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]叔丁基]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1F)，淡黄色油状(145mg，产率：49％)。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+
第五步：N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯)[3,4-c]叔丁基]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1G)
tert-butylN-[(2R,3S)-4,4,5,6-tetradeuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(1-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamatee
Figure BDA0002212494010000141
将化合物1F(145mg,0.29mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.077mL,0.44mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，氮气保护。降温至0℃，加入甲基磺酰氯(0.036mL,0.46mmol)，加完后升温至室温下反应2小时，TLC监测反应。反应结束后加入水(5mL)淬灭反应，分层后用二氯甲烷萃取水相(3mL X 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)得到N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(1-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯)[3,4-c]叔丁基]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1G)，黄白色固体(157mg，产率93％)。
第六步：N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯)[3,4-c]叔丁基]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1H)
tert-butylN-[(2R,3S)-4,4,5,6-tetradeuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
Figure BDA0002212494010000142
将化合物1G(157mg,0.28mmol)加入干燥四氢呋喃(5mL)，氮气保护，降温至0℃下，加入叔丁醇钾(8mg，0.07mmol)，加完后升温至室温下搅拌1小时，TLC显示基本反应完全。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(5mL)，分层，水相用乙酸乙酯萃取(5mL X 3)，合并有机相，用饱和氯化钠水洗(3mL X 1)。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-2/1)得到N-[(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯)[3,4-c]叔丁基]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1H)，白色泡状固体(130mg，产率83％)。
第七步：(2R，3S)-4,4,5,6-四氘-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-胺(化合物1)
(2R,3S)-4,4,5,6-tetradeuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-amine
Figure BDA0002212494010000151
将化合物1H(130mg,0.23mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(5mL)，氮气保护，降温至0℃，加入三氟乙酸(0.4mL)，加完升温至室温下搅拌2小时，TLC监测反应。反应结束后，降温至0℃，加入冰水(5mL)，用浓氨水缓慢调节pH＝9-11，加入二氯甲烷(3mL)，分层。水相用二氯甲烷萃取(3mL X 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水洗(3mL X 1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1-80/1)得到化合物1(92mg，收率86％)。
MS m/z(ESI):471.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.33–7.18(m,3H),4.48(d,1H),3.94(dd,2H),3.77(dd,2H),3.48(s,3H),2.98(d,1H),1.46(br,2H).
实施例2：(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-胺(化合物2)
(2R,3S,5R,6S)-5-deuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-amine
Figure BDA0002212494010000152
第一步：N-[(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2B)
tert-butylN-[(2R,3S,5R,6S)-5-deuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
Figure BDA0002212494010000161
化合物2A，化合物1C参考WO2015192701方法合成将化合物1A(395mg,1.00mmol)和化合物1C(281mg,1.50mmol)加入装有氯仿(10mL)的反应瓶中，加热搅拌回流，Dean-Starks分水反应5小时。反应结束停止加热，待反应液停止沸腾后，加入1,2-二氯乙烷(5mL)稀释反应液。在氮气氛围下，将反应体系搅拌降温至5～15℃，依次加入氘代三乙酰氧基硼氢化钠(333m g,1.50mmol)和乙酸(0.026mL,1.5mmol)，加毕，升温至20～35℃，反应3小时。反应结束，缓慢加入水(5mL)，搅拌5分钟，静置分层，水层用二氯甲烷(10mL X 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到N-[(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-C]吡唑嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2B)，白色固体(400mg，收率：71％)。
第二步：(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)四氢吡喃-3-胺(化合物2)
(2R,3S,5R,6S)-5-deuterio-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)tetrahydropyran-3-amine
Figure BDA0002212494010000162
将化合物2B(400mg,0.71mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(6mL)，氮气保护，降温至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，加完升温至室温下搅拌2小时，TLC监测反应。反应结束后，降温至0℃，加入冰水(7mL)，用浓氨水缓慢调节pH＝9-11，加入二氯甲烷(3mL)，分层。水相用二氯甲烷萃取(4mL X 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水洗(3mL X 1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1-80/1)得到化合物1(300mg，收率91％)。
MS m/z(ESI):468.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.20–6.96(m,3H),4.66(d,1H),4.43(q,1H),4.03(t,2H),3.88(t,2H),3.30(d,3H),3.03-2.95(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.06-2.00(m,1H).
实施例3：(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2-(2-，4,5-三氟苯基)四氢吡喃-3-胺(化合物3)
(2R,3S,5R,6S)-5-deuterio-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydropyran-3-amine
Figure BDA0002212494010000171
第一步：N-[(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3B)
tert-butylN-[(2R,3S,5R,6S)-5-deuterio-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydropyran-3-yl]carbamate
Figure BDA0002212494010000172
化合物2A，化合物1C参考WO2015192701方法合成将化合物3A(413mg,1.00mmol)和化合物1C(281mg,1.50mmol)加入装有氯仿(10mL)的反应瓶中，加热搅拌回流，Dean-Starks分水反应5小时。反应结束停止加热，待反应液停止沸腾后，加入1,2-二氯乙烷(5mL)稀释反应液。在氮气氛围下，将反应体系搅拌降温至5～15℃，依次加入氘代三乙酰氧基硼氢化钠(333m g,1.50mmol)和乙酸(0.026mL,1.5mmol)，加毕，升温至20～35℃，反应3小时。反应结束，缓慢加入水(5mL)，搅拌5分钟，静置分层，水层用二氯甲烷(10mL X 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到N-[(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2-(2,4,5-三氟苯基)四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3B)，白色固体(300mg，收率：51.3％)。
第二步：(2R，3S，5R，6S)-5-氘代-5-(2-甲基磺酰基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2-(2-，4,5-三氟苯基)四氢吡喃-3-胺(化合物3)
(2R,3S,5R,6S)-5-deuterio-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-2-(2,4,5-trifluorophenyl)tetrahydropyran-3-amine
Figure BDA0002212494010000181
将化合物2B(300mg,0.51mmol)加入到反应瓶中，加入二氯甲烷(6mL)，氮气保护，降温至0℃，加入三氟乙酸(2mL)，加完升温至室温下搅拌2小时，TLC监测反应。反应结束后，降温至0℃，加入冰水(5mL)，用浓氨水缓慢调节pH＝9-11，加入二氯甲烷(3mL)，分层。水相用二氯甲烷萃取(3mL X 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水洗(3mL X 1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1-80/1)得到化合物1(220mg，收率88％)。
MS m/z(ESI):486.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.32–7.26(m,1H),6.98-6.91(m,1H),4.72(d1H),4.44(q,1H),4.01(q,2H),3.88(dd,2H),3.30(s,3H),3.19-3.09(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.20-2.09(m,1H).
生物测试
1、DPP-IV体外酶活测定
利用重组人DPP-IV和H-Ala-Pro-AFC的酶学反应测定本发明化合物的DPP-IV体外酶活。按照DPP-IV Fluorescent ActivityAssay Kit(BPS Bioscience)配制缓冲液、待测样品工作液、DPP-IV酶稀释液和AFC底物稀释液。
准备96孔板，每孔先加入80μL缓冲液，之后加入5μL DPP-AFC-底物。在加入不同浓度待测样工作液，每孔5μL，空白组加入5μL缓冲液。最后在测试组对照中加入10μL DPP-IV酶，空白对照组中加入10μL缓冲液。用Origin 7.5软件对数据进行统计学分析，得到各测试化合物的IC50值，结果见表1。
表1 DPP-IV体外酶活测定结果
序号 化合物编号 IC50(nM)
1 化合物1 <20
2 化合物2 <20
3 化合物3 <20
结论：本发明化合物具有明显的DPP-IV酶的抑制活性。
2、大鼠药代动力学评价
雄性SD大鼠(购于成都达硕实验动物有限公司)，200g左右，6～8周龄，共15只。试验当天，15只SD大鼠按体重随机分为5组，每组3只。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。口服给药剂量为3.0mg/kg，给药体积灌胃为10ml/kg。于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.10ml，置于EDTAK2离心管中并放置冰浴上。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。PO采血点：0,15,30min,1,2,4,6,8,24,48,72h。分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。经蛋白沉淀前处理后，用HPLC-MS/MS对样品进行检测。
表2大鼠药代动力学评估结果
Figure BDA0002212494010000191

Claims (12)

1.一种通式(I)所示化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure FDA0002207526000000011
其中：RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘；
Ar选自取代或未取代的苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1-5个R1取代，R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基；
V选自以下基团之一：
Figure FDA0002207526000000012
R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基；
R4选自-(CH2)m-S(＝O)n-R5，所述的CH2任选进一步被1至2个氘取代；
R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被1至20个氘取代；
m选自0、1或2；
n选自1或2；
条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；
V选自
Figure FDA0002207526000000013
R2a为H或氘；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H或氘；
R5选自C1-8烷基或C3-15环烷基；
m选自0；
n选自2。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
R5选自C1-2烷基或C3-6环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
R5选自甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基；
R1独立地选自卤素。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
Ar选自2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(II)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure FDA0002207526000000021
7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0002207526000000022
8.一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的根据权利要求1～7中任一项所述通式(I)所示化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1～7中任一项所述通式(I)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或者权利要求8所述的组合物在制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用。
10.根据权利要求9中所述的应用，其中所述的二肽基肽酶-IV抑制剂用于制备治疗代谢性疾病的药物，其中所述的代谢性疾病包括糖尿病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平相关的代谢疾病、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。
11.根据权利要求10中所述的应用，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
12.根据权利要求10中所述的应用，其中所述的糖尿病并发症为糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病或糖尿病性肾病。
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