KR20190006186A - 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조정자 - Google Patents

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조정자 Download PDF

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KR20190006186A
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브라이언 얼빈 존스
위슬라우 미치슬라우 카즈미르스키
마르타 알리샤 데 라 로사
비센티 사마노
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Abstract

하기 화학식 I의 IDO 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 약학적 조성물, 이들의 제조 방법, 및 질병의 예방 및/또는 치료에서 이들의 사용 방법이 제공된다.

Description

인돌아민 2,3-디옥시게나제의 조정자
발명의 분야
치료적 유효량의 특정 인돌아민 2,3-디옥시게나제 화합물을 투여함으로써 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물, 방법 및 약학적 조성물이 개시된다. 그러한 화합물을 제조하기 위한 방법 및 화합물 및 이의 약학적 조성물을 이용하는 방법이 또한 개시된다.
발명의 배경
인돌아민-2,3-디옥시게나제 1(IDO1)는 트립토판의 인돌 고리의 산화를 촉매하여 N-포르밀 키뉴레닌을 생산하는 헴-함유 효소이고, N-포르밀 키뉴레닌은 키뉴레닌(Kyn) 및 일련의 하류 대사산물로 신속하고 구성적으로 전환된다. IDO1은 트립토판 대사의 이러한 키뉴레닌 경로의 속도 제한 단계이고, IDO1의 발현은 염증의 맥락에서 유도성이다. IDO1을 유도하는 자극은 바이러스 또는 박테리아 생성물, 또는 감염, 종양, 또는 무균 조직 손상과 관련된 염증 사이토카인을 포함한다. Kyn 및 여러 하류 대사산물은 면역억제성이다: Kyn은 항증식성이고 T 세포 및 NK 세포에 대해 프로아폽토틱인 한편(Munn, Shafizadeh et al. 1999, Frumento, Rotondo et al. 2002) 3-하이드록시 안트라닐산(3-HAA) 또는 3-HAA 산화성 이합체화 생성물 신나바린산(CA)과 같은 대사산물은 포식세포 기능을 억제하고(Sekkai, Guittet et al. 1997), 창자-보호성 IL-17 또는 IL-22-생산 CD4+ T 세포(Th17 및 Th22)의 분화를 억제하면서 면역억제 조절성 T 세포(Treg)의 분화를 유도한다(Favre, Mold et al. 2010). IDO1 유도는, 다른 메커니즘들 중에서도, 능동 면역 반응 동안 면역병리학을 제한하고, 면역 반응의 분해를 촉진하고, 태아 관용성을 촉진하는데 중요할 수 있다. 그러나, 암, 또는 만성 바이러스 또는 박테리아 감염과 같은 만성 환경에서, IDO1 활성은 종양 또는 병원체의 제거를 방지하고 활성이 전신적인 경우, IDO1 활성은 전신 면역 기능장애를 일으킬 수 있다(Boasso and Shearer 2008, Li, Huang et al. 2012). 이러한 면역조절 효과 이외에, Kyn 및 퀴놀린산과 같은 IDO1의 대사산물은 또한 신경독성인 것으로 알려져 있고 신경학적 기능장애 및 우울증의 여러 질환에서 상승하는 것으로 관찰된다. 이와 같이, IDO1은 종양 제거를 촉진하고, 다루기 힘든 바이러스 또는 박테리아 감염의 제거를 가능하게 하고, HIV 감염 동안 지속 염증 또는 패혈증 동안 면역억제와 같은 전신 면역 기능장애 소견을 감소시키고, 신경학적 질환을 예방하거나 역전시키는 것과 같이 다양한 적응증에서 억제에 대한 치료 표적이다.
IDO1 및 HIV 감염에서의 지속 염증:
HIV 복제를 억제하고 AIDS-관련 질환의 발생률을 감소시키는데 있어 항레트로바이러스 요법(ART)의 성공에도 불구하고, ART에 관한 HIV-감염 환자는 감염되지 않은 동료에 비해 비-AIDS 발병률 및 사망률이 높다. 이러한 비-AIDS 질환은 암, 심혈관 질환, 골다공증, 간 질환, 신장 질환, 허약, 및 신경인지 기능장애를 포함한다(Deeks 2011). 여러 연구는 비-AIDS 이환율/사망률이 동료에 비해 ART에 관한 HIV-감염 환자에서 상승된 채로 남아 있는 지속 염증과 관련이 있음을 나타낸다(Deeks 2011). 따라서, ART에 의한 인한 바이러스학적 억제에도 불구하고 지속 염증 및 면역 기능장애는 이러한 비-AIDS-규정 사건(NADE)의 원인이라는 가설이 세워진다.
HIV는 점막 표면의 림프 조직에 있는 CD4+ T 세포와 같은 세포를 특히 선호하여, CD4+ T 세포를 감염 및 사멸시킨다(Mattapallil, Douek et al. 2005). 감염에 대한 염증성 반응과 조합된 이러한 세포의 손실은 HIV 자체를 포함하여, 숙주 및 모든 병원체 사이에 교란된 관계를 발생시키지만, 피부 및 점막 표면에서 선재 또는 후천성 바이러스 감염, 진균 감염, 및 상주 박테리아까지 확장된다. 이 기능장애 숙주:병원체 관계는 전형적으로 사소한 문제일 숙주의 과반응을 일으키고 또한 미생물총 중 병원체의 증식을 허용한다. 따라서, 기능장애 숙주:병원체 상호작용은 증가된 염증을 발생시키고, 이는 결국 더 깊은 기능장애로 이어져 악순환을 일으킨다. 염증이 비-AIDS 이환율/사망률을 일으키는 것으로 고려되므로, 변경된 숙주:병원체 상호작용을 규제하는 메커니즘이 치료 목표이다.
IDO1 발현 및 활성은 SIV 감염의 영장류 모델 뿐만 아니라 치료되지 않은 및 치료된 HIV 감염 동안 증가한다(Boasso, Vaccari et al. 2007, Favre, Lederer et al. 2009, Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014). 효소 기질 및 생성물의 혈장 수준의 비(Kyn/Tryp 또는 K:T 비)로 표시되는 IDO1 활성은 다른 염증 마커와 관련이 있고, 비-AIDS 이환율/사망률의 가장 강력한 예측인자 중 하나이다(Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014). 또한, 면역 시스템에 대한 증가된 IDO1 활성의 예상되는 영향과 일치하는 특징은 항원에 대한 T 세포 증식 반응의 감소 및 전신 및 장 구획에서 Treg:Th17의 불균형과 같은 HIV 및 SIV 유도된 면역 기능장애의 주요 특징이다(Favre, Lederer et al. 2009, Favre, Mold et al. 2010). 이에 따라, 본 발명자들 및 다른 사람들은 IDO1이 비-AIDS 이환율/사망률과 관련된 면역 기능장애 및 염증의 악순환을 일으키는 역할을 한다고 가정한다. 따라서, 본 발명자들은 IDO1 억제가 염증을 감소시키고, ART-억제된 HIV-감염자에서 NADE의 위험을 감소시킬 것이라고 제안한다.
IDO1 및 종양학
IDO 발현은 다수의 인간 암(예를 들어, 흑색종, 췌장암, 난소암, AML, CRC, 전립선암 및 자궁내막암)에서 검출될 수 있고 불량한 예후와 관련된다(Munn 2011). 다중 면역억제 역할은 Treg 분화 및 과활성화의 유도, Teff 면역 반응의 억제, 및 감소된 DC 기능을 포함하는 IDO의 작용에 기인하였고, 이들 모두는 면역 인지를 손상시키고 종양 성장을 촉진시킨다(Munn 2011). 인간 뇌 종양에서 IDO 발현은 감소된 생존과 관련된다. 직립성(orthotropic) 및 트랜스제닉(transgenic) 신경아교종 마우스 모델은 감소된 IDO 발현 및 감소된 Treg 침윤 및 증가된 장기 생존율 사이의 상관관계를 입증한다(Wainwright, Balyasnikova et al. 2012). 인간 흑색종에서 종양의 높은 비율(36개 병증 중 33개)은 상승된 IDO를 나타내었는데, 이는 Treg-의존적 방식으로 MDSC의 확대, 활성화 및 동원을 특징으로 하는 면역억제성 종양 미세환경(TME)을 확립하는데 있어 중요한 역할을 시사한다(Holmgaard, Zamarin et al. 2015). 또한, 면역 세포를 발현하는 숙주 IDO가 배수 림프절 및 종양 자체에서 확인되었다(Mellor and Munn 2004). 따라서, 종양 및 숙주-유래된 IDO 둘 모두는 TME의 면역 억제 상태에 기여하는 것으로 여겨진다.
IDO의 억제는 암에 대한 면역원성 반응의 재확립을 위해 제안된 최초의 소분자 약물 전략 중 하나이다(Mellor and Munn 2004). 1-메틸 트립토판의 d-거울상이성질체(D-1MT 또는 인독시모드(indoximod))는 임상 시험에 들어간 최초의 IDO 억제제였다. 이 화합물은 명백히 IDO의 활성을 억제하지만, 이것은 분리된 효소의 매우 약한 억제제이며 이 화합물에 대한 생체내 작용 메커니즘(들)은 여전히 밝혀지는 중이다. Incyte의 조사자들은 스크리닝 과정에서 얻은 히트 화합물을 마우스 흑색종 모델에서 종양 성장의 지연을 입증하기에 충분한 경구 노출을 지닌 강력하고 선택적인 억제제로 최적화하였다(Yue, Douty et al. 2009). 이 시리즈의 추가 개발은 INCB204360으로 이어졌고, 이는 인간 또는 마우스 효소로 일시적으로 트랜스펙션된 세포주에서 IDO-2 및 TDO에 비해 IDO-1의 억제에 대해 고도로 선택적이다(Liu, Shin et al. 2010). IDO1를 내인성으로 발현하는 세포주 및 원발성 인간 종양에 대해 유사한 효력이 나타났다(IC50 약 3-20 nM). DC 및 나이브 CD4+CD25- T 세포의 공동-배양물에서 시험시, INCB204360은 이러한 T 세포의 CD4+FoxP3+ Treg로의 전환을 차단하였다. 마지막으로, 면역적격 마우스의 동계 모델(PAN02 췌장 세포)에서 시험시, 경구 투여된 INCB204360은 종양 성장의 현저한 용량-의존적 억제를 제공하였지만, 면역-결핍 마우스에 이식된 동일한 종양에 대해서는 효과가 없었다. 동일한 조사자들에 의한 추가 연구는 IDO1의 억제와 전신 키뉴레닌 수준의 억제 및 면역적격 마우스의 추가적인 동계 종양 모델에서의 종양 성장의 억제의 상관관계를 나타내었다. 이러한 전임상 연구에 기반하여, INCB24360은 전이성 흑색종의 치료를 위한 임상 시험에 들어갔다(Beatty, O'Dwyer et al. 2013).
면역 억제의 유지에 있어서 트립토판의 이화작용의 중요성에 비추어 볼 때, 다발성 고형 종양(예를 들어, 방광 및 간 암종, 흑색종)에 의해, 두 번째 트립토판 대사 효소인 TDO2의 과발현이 또한 검출되었다는 것은 놀라운 일이 아니다. 104개 인간 세포주의 조사는 TDO 발현율이 20/104, IDO1 발현율이 17/104 및 둘 모두의 발현율이 16/104임을 나타내었다(Pilotte, Larrieu et al. 2012). IDO1의 억제와 유사하게, TDO2의 선택적인 억제는 TDO2를 과발현시키는 종양에서 면역 내성을 역전시키는데 효과적이다(Pilotte, Larrieu et al. 2012). 이러한 결과는 면역 기능을 개선시키기 위한 실행 가능한 치료 전략으로서 TDO2 억제 및/또는 이중 TDO2/IDO1 억제를 지지한다.
많은 전임상 연구는 IDO-1 억제제를 CTLA-4, PD-1, 및 GITR에 대한 T 세포 체크포인트 조절 mAb와 함께 조합할 때 유의하고, 심지어 상승적인 효과가 있음을 입증하였다. 각 경우에, 효능 및 개선된 면역 활성/기능의 관련 PD 양상 둘 모두는 다양한 뮤린 모델에 대해 이러한 연구에서 관찰되었다(Balachandran, Cavnar et al. 2011, Holmgaard, Zamarin et al. 2013, M. Mautino 2014, Wainwright, Chang et al. 2014). Incyte IDO1 억제제(INCB204360, 에파카도스타트(epacadostat))는 CTLA4 차단제(이필리무맙(ipilimumab))과 함께 임상적으로 시험되었지만, 조합으로 관찰된 용량-제한적인 부작용으로 인해 효과적인 용량이 달성되었음이 명확하지 않다. 대조적으로 에파카도스타트와 Merck의 PD-1 mAb(펨브롤리주맙(pembrolizumab))를 조합하여 진행 중인 임상에서 최근에 드러난 데이터는 조합의 개선된 관용성이 IDO1 억제제의 고용량을 허용하는 것을 입증하였다. 다양한 종양 유형에 대해 고무적인 여러 임상 반응이 존재하였다. 그러나, 이 조합이 펨브롤리주맙의 단일 제제 활성에 비해 개선되었는지 여부는 아직 알 수 없다(Gangadhar, Hamid et al. 2015). 유사하게, Roche/Genentech는 진행성 종양을 가진 환자에서 1a 기 안전성 및 PK/PD 연구를 최근 완료한 후 PD-L1(MPDL3280A, Atezo) 및 OX-40에 대한 둘 모두의 mAb와 조합된 NGL919/ GDC-0919를 개발 중이다.
IDO1 및 만성 감염
IDO1 활성은 적어도 T 세포, NK 세포, 및 대식세포 활성을 손상시키는 Kyn 및 3-HAA와 같은 키뉴레닌 경로 대사산물을 생성한다(Munn, Shafizadeh et al. 1999, Frumento, Rotondo et al. 2002)(Sekkai, Guittet et al. 1997, Favre, Mold et al. 2010). Kyn 수준 또는 Kyn/Tryp 비는 만성 HIV 감염(Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014), HBV 감염(Chen, Li et al. 2009), HCV 감염(Larrea, Riezu-Boj et al. 2007, Asghar, Ashiq et al. 2015), 및 TB 감염(Suzuki, Suda et al. 2012)의 환경에서 상승하고, 항원-특이적 T 세포 기능장애와 관련이 있다(Boasso, Herbeuval et al. 2007, Boasso, Hardy et al. 2008, Loughman and Hunstad 2012, Ito, Ando et al. 2014, Lepiller, Soulier et al. 2015). 따라서, 이러한 만성 감염의 경우에, 병원체-특이적 T 세포 반응의 IDO1-매개 억제는 감염의 지속성에서 역할을 담당하고, IDO1의 억제는 감염의 제거 및 소실을 촉진시키는 이점을 가질 수 있다고 고려된다.
IDO1 및 패혈증
IDO1 발현 및 활성은 패혈증 동안 상승하고, Kyn 또는 Kyn/Tryp 상승 정도는 사망률을 포함하는 질환 중증도 증가와 일치하는 것으로 관찰된다(Tattevin, Monnier et al. 2010, Darcy, Davis et al. 2011). 동물 모델에서, IDO1의 차단 또는 IDO1 유전자 녹아웃은 맹장 라이게이션/천자 모델에서 치사량의 LPS 또는 사망으로부터 마우스를 보호하였다(Jung, Lee et al. 2009, Hoshi, Osawa et al. 2014). 패혈증은 심한 경우에 면역억제 단계를 특징으로 하는데(Hotchkiss, Monneret et al. 2013), 이는 잠재적으로 면역 기능장애의 조정자로서 IDO1의 역할을 나타내고, IDO1의 약리학적 억제가 패혈증에서 임상적 이익을 제공할 수 있음을 나타낸다.
IDO1 및 신경학적 장애
면역학적 환경 이외에, IDO1 활성은 또한 신경학적 환경에서의 질병과 연관된다(문헌[Lovelace Neuropharmacology 2016(Lovelace, Varney et al. 2016)]에서 검토됨). 3-하이드록시키뉴레닌 및 퀴놀린산과 같은 키뉴레닌 경로 대사산물은 신경독성이지만, 신경보호성인 대안적 대사산물 키뉴렌산 또는 피콜린산에 의해 균형을 유지한다. 키뉴레닌 경로 대사산물이 질병과 관련된 것으로 입증된 신경변성 및 정신 질환은 다발경화증, 운동 신경 장애, 예를 들어, 근위축측삭경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 주요우울장애, 조현병, 식욕부진을 포함한다(Lovelace, Varney et al. 2016). 신경학적 질병의 동물 모델은 질병에 대한 1-메틸트립토판과 같은 약한 IDO1 억제제의 일부 영향을 나타내었는데, 이는 IDO1 억제가 신경학 및 정신 질환의 예방 또는 치료에서 임상적 이익을 제공할 수 있음을 나타낸다.
따라서, 만성 HIV 감염에서 비-AIDS 발병률/사망률을 감소시키는 질병 치료 요법으로서; 및/또는 패혈증에서 사망을 예방하기 위한 질병 치료 요법으로서; 및/또는 HIV, HBV, HCV 및 다른 만성 바이러스 감염, 만성 박테리아 감염, 만성 진균 감염, 및 종양에 대한 면역 반응을 증진시키는 면역요법으로서; 및/또는 우울증 또는 다른 신경학적/신경정신병 장애의 치료를 위해 상기 언급된 특성의 균형을 효과적으로 만족시키는 IDO 억제제를 발견하는 것이 당 분야의 진보일 것이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
발명의 개요
간단히 말해, 한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 기재한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 X는 벤젠 고리를 형성하는 CH이거나, 한 X가 N일 때 다른 2개는 피리딘 고리를 형성하는 CH이고;
R1은 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, N, S, 및 O로부터 선택된 하나 또는 헤테로원자들을 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클, 또는 페닐이고;
A는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌, 벤젠 고리, 또는 피리딘 고리이고;
R2는 시아노, C(O)NH2, CO2H, C(NH)NH-OH, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 할로겐, C3-6사이클로알킬, CH2OH, CH2OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC(O)C1-4알킬, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 CH2OH는 CH2OH 기를 CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)C(C1-4알킬)3, 또는 OP(O)OH)2 기, 또는 OP(O)(OC1-4알킬)2 기로 전환시킴에 의해 프로드러그로 전환되거나 전환되지 않고;
L은 NHC(O)C1-3알킬렌, NHC(O)NH, NH, NHC(O), NHC(O)O로부터 선택된 연결기이고;
R3는 C1-3알킬, OC1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, SO2CH3, -OCH3, CH2OH, C3-6사이클로알킬, CH2OC1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)CH3, 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있거나, 인접한 원자에 결합된 2개의 치환기는 함께 결합하여 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 융합된, O, S, 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 융합된 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 기재한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 IDO의 억제로부터 이익을 얻을 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 기재한다.
대표적인 구체예의 상세한 설명
바람직하게는 n은 0이다.
바람직하게는, 한 X가 N일 때, 상기 N은 도시된 S가 결합되어 있는 탄소 원자에 인접하게 위치한다.
바람직하게는, R1은 C1-6알킬이다. 가장 바람직하게는, R1은 t-부틸이다.
바람직하게는, A가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리일 때, R2는 화학식 I에 도시된 X-함유 고리에 대해 오르토에 있다. 바람직하게는, A가 C1-4알킬렌일 때, A는 에틸렌 또는 이소프로필렌이다.
바람직하게는 A는 벤젠 또는 피리딘 고리이다. 가장 바람직하게는 A는 벤젠 고리이다.
바람직하게는, R2는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 할로겐, C3-6사이클로알킬, CH2OH, CH2OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC(O)C1-4알킬, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 CH2OH는 CH2OH 기를 CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)C(C1-4알킬)3, 또는 OP(O)OH)2 기, 또는 OP(O)(OC1-4알킬)2 기로 전환시킴에 의해 프로드러그로 전환되거나 전환되지 않는다. 가장 바람직하게는 R2는 CH2OH에 의해 치환되거나 비치환된 테트라졸 고리이고 상기 CH2OH는 CH2OH 기를 CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)C(C1-4알킬)3, 또는 OP(O)OH)2 기, 또는 OP(O)(OC1-4알킬)2 기로 전환시킴에 의해 프로드러그로 전환되거나 전환되지 않는다.
바람직하게는 L은 NHC(O)C1-3알킬렌이다. 가장 바람직하게는 L은 NHC(O)CH2이다.
바람직하게는 R3는 페닐, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 상기 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, SO2CH3, -OCH3, CH2OH, C3-6사이클로알킬, CH2OC1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)CH3, 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있거나, 인접한 원자에 결합된 2개의 치환기는 함께 결합하여 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 융합된, O, S, 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 융합된 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다. 가장 바람직하게는, R3는 페닐, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 상기 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴은 각각이 1-3개 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 1 내지 3개의 C1-3알킬 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 많은 경우에 그러한 예방 및/또는 치료는 그러한 예방 및/또는 치료에 유용할 것으로 고려되는 적어도 하나의 다른 약물과 함께 본 발명의 화합물로 치료하는 것을 포함할 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 IDO 억제제는 면역 체크포인트(PD1, CTLA4, ICOS 등)와 같은 다른 면역 요법과 함께 그리고 아마도 성장 인자 또는 사이토카인 요법(IL21, IL-7 등)과 함께 이용될 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 약학적으로 허용되는 염을 지칭하고, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄, 및 분자가 염기성 작용기를 함유할 때, 유기산 또는 무기산의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예를 들어, 아민의 무기산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예를 들어, 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 무독성의 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 이러한 화합물의 자유 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 ACN이 바람직하다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 본원에서 확실한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 화합물 또는 화합물의 염은 인간에서 면역억제의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 희석제 및 치료적 유효량의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약학적 제형은 비경구 투여에 적합화된 제형이다. 또 다른 구체예에서, 제형은 장기-작용 비경구 제형이다. 추가 구체예에서, 제형은 나노-입자 제형이다.
본 발명은 면역억제를 위한 신규 치료제로서의 유용성을 갖는 화합물, 조성물, 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 임의의 특정 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 분자 산소 또는 반응 산소종을 이용하여 l-Trp의 N-포르밀키뉴레닌으로의 산화적 피롤 고리 분해 반응을 촉매하는 효소를 억제할 수 있는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에서, AIDS 및 전반적 면역억제의 진행의 예방을 포함하는 HIV의 예방 및/또는 치료를 위한 방법이 제공된다.
실시예
하기 실시예는 상기 기재된 발명을 제조하고 사용하는 방식을 보다 충분히 설명하는 역할을 한다. 이러한 실시예는 결코 본 발명의 진정한 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라 오히려 예시적인 목적을 위해 제공되는 것으로 이해된다. 하기 실시예 및 합성 반응식에서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 약어가 정의되지 않는 경우, 이는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
ACN = 아세토니트릴
AIBN = 아조비스이소부티로니트릴
aq. = 수성
μL 또는 uL = 마이크로리터
μM 또는 uM = 마이크로몰
NMR = 핵 자기 공명
boc = 터트-부톡시카르보닐
br = 브로드(broad)
Cbz = 벤질옥시카르보닐
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
d = 더블렛(doublet)
δ = 화학적 이동
℃ = 섭씨 온도
DCM = 디클로로메탄
dd = 더블렛의 더블렛
DHP = 디하이드로피란
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA 또는 DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMEM = 둘베코 변형 이글 배지
DMF = 디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
h 또는 hr = 시
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCV = C형 간염 바이러스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
IU = 국제 단위
IC50 = 50% 억제에서의 억제 농도
J = 결합 상수(달리 명시되지 않는 한 Hz로 제공됨)
KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LCMS = 액체 크로마토그래피-질량분광법
m = 멀티플렛(multiplet)
M = 몰
M+H+ = 모 질량 스펙트럼 피크 플러스 H+
MeOH = 메탄올
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰
mmol = 밀리몰
MS = 질량 스펙트럼
MTBE = 메틸 터트-부틸 에테르
N = 노르말
NFK = N-포르밀키뉴레닌
NBS = N-브로모숙신이미드
nm = 나노몰
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
PE = 석유 에테르
ppm = 백만분율
q.s. = 충분한 양
s = 싱글렛(singlet)
RT = 실온
Rf = 지연 계수
sat. = 포화
t = 트리플렛(triplet)
TEA = 트리에틸아민
tetrakis = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
TFA = 트리플루오로아세트산
TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물
THF = 테트라하이드로푸란
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Ascend 400 분광기 상에 기록되었다. 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표시된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분할 패턴은 명백한 다중도를 설명하고 s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), quint(퀸테트), m(멀티플렛), br(브로드)로 지정된다.
분석용 저해상도 질량 스펙트럼(MS)은 구배 용리법을 사용하여 Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm를 사용하는 SQ 검출기가 구비된 Waters ACQUITY UPLC 상에 기록되었다.
용매 A: 물 중 0.1% 포름산(FA);
용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% FA;
0.5분 동안 30% B 이후에 2.5분 동안 30-100% B.
반응식 I: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드의 합성
Figure pct00007
실시예 1: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00008
단계 A
(4-브로모-2-니트로페닐)(터트-부틸)설판
Figure pct00009
아세토니트릴(100 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(5.53 g, 24.39 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(7.23 g, 22.18 mmol)에 이어 2-메틸프로판-2-티올(2.50 mL, 22.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 및 이어서 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체를 EtOAc로 세척하면서 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-5%) 상에서 정제시켜 (4-브로모-2-니트로페닐)(터트-부틸)설판(6.01 g, 18.64 mmol, 84% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.32 (s, 9 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.81 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
단계 B
5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린
Figure pct00010
에탄올(140 mL) 중 (4-브로모-2-니트로페닐)(터트-부틸)설판(6.01 g, 20.71 mmol)의 용액에 아연(12.31 g, 188 mmol), 암모늄 클로라이드(10.07 g, 188 mmol) 및 물(28.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 건조시켜 요망되는 생성물(4.97 g, 18.15 mmol, 96% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 260.05. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.31 (s, 9 H), 6.81 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.20 Hz, 1 H).
단계 C
N-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00011
EtOAc(35 mL) 중 5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(1.31 g, 4.78 mmol), 2-(p-톨릴)아세트산(0.79 g, 5.26 mmol) 및 DIEA(2.08 mL, 11.96 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(3.65 g, 5.74 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 건조시켜 요망되는 생성물(1.62 g, 4.13 mmol, 86% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 392.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 (s, 6 H), 8.83 (d, J=2.07 Hz, 1 H).
단계 D
N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00012
DMF(30 mL) 중 N-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드(1.61 g, 4.10 mmol)의 용액을 질소 스트림으로 탈기시키고, 그 동안 차례로 (2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산(2.34 g, 12.31 mmol), 포타슘 카르보네이트(2.27 g, 16.41 mmol), 물(6.00 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.47 g, 0.410 mmol)을 첨가한 다음 100℃로 예열된 오일조에 두었다. 온도를 130℃로 증가시키고, 혼합물을 질소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 1N HCl/물을 pH 약 4-5로 첨가하였다. 고체를 물로 세척하면서 여과하였다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔 (EtOAc/디클로로메탄 0-40%) 상에서 정제시켜 표제 화합물(1.32 g, 2.88 mmol, 70.3% 수율)을 연분홍색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 458.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.71 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
실시예 2 및 3: N-(4-(터트-부틸설피닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드 및 N-(4-(터트-부틸설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00013
아세트산(0.5 mL)/디클로로메탄(0.5 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(44 mg, 0.087 mmol)의 용액에 포타슘 퍼망가네이트(0.2 mL, 0.038 mmol)의 3% 용액을 적가하였다. 주위 온도에서 1시간 후 포타슘 퍼망가네이트(0.1 mL, 0.019 mmol)의 3% 용액을 더 첨가하였다. 15분 후 포화된 Na2S2O3/물을 첨가한 후 포화된 NaHCO3/물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, HPLC(RP C18, MeCN/물 10-100%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 N-(4-(터트-부틸설피닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(24.8 mg, 0.052 mmol, 60.5% 수율) 및 N-(4-(터트-부틸설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(12.6 mg, 0.026 mmol, 29.7% 수율)를 제공하였다. 실시예 2: LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 6.94 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 4 H), 7.38 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 3 H), 10.41 (br. s., 1 H). 실시예 3: LCMS (M+1)+: m/z = 490.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 6.96 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.13 - 7.26 (m, 4 H), 7.56 - 7.69 (m, 3 H), 7.70 - 7.82 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H).
실시예 4: 4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실산
Figure pct00014
본 화합물은 단계 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 2-보로노벤조산으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 434.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.03 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.75 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 12.80 (br. s., 1 H).
실시예 5: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(피라진-2-일)아세트아미드
Figure pct00015
본 화합물은 단계 C 및 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 2-(피라진-2-일)아세트산으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 446.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16 (s, 9 H), 4.05 (s, 2 H), 6.76 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=18.86, 7.33 Hz, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H).
실시예 6: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(피리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00016
본 화합물은 단계 C 및 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 2-(피리딘-4-일)아세트산으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 445.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 3.84 (s, 2 H), 6.77 (dd, J=8.06, 1.65 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.56 (d, J=3.48 Hz, 2 H), 9.23 (s, 1 H).
실시예 7: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(4-시아노페닐)아세트아미드
Figure pct00017
본 화합물은 단계 C 및 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 2-(4-시아노페닐)아세트산으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 469.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (s, 9 H), 3.91 (s, 2 H), 6.77 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 4 H), 7.69 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
실시예 8: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00018
본 화합물은 단계 C 및 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 449.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.18 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H).
실시예 9: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00019
본 화합물은 단계 C 및 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 2-(피리미딘-5-일)아세트산으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 446.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.16 (s, 9 H), 3.89 (s, 2 H), 6.79 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=19.59, 7.33 Hz, 3 H), 7.69 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 9.11 (s, 1 H) , 9.42 (s, 1 H).
실시예 10: N-(4-(페닐티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00020
본 화합물은 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 및 티오페놀으로부터 출발하여 단계 A-D(반응식 I)에 따라 합성되어 요망되는 생성물을 트리플루오로아세트산 염으로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 478.36. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.26 (s, 3 H), 3.5 (br s, 1H), 3.57 (s, 2 H), 6.82 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 4 H), 7.12 (d, J=7.31 Hz, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 - 7.75 (m, 5 H), 9.37 (s, 1 H).
반응식 II: N-(4-((3-메톡시프로필)티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드의 합성
Figure pct00021
실시예 11: N-(4-((3-메톡시프로필)티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00022
단계 A
(4-브로모-2-니트로페닐)(3-메톡시프로필)설판
Figure pct00023
EtOH(15 mL) 중 1-((3-메톡시프로필)설피닐)에타논(0.81 g, 4.93 mmol)의 용액을 질소의 스트림으로 10분 동안 탈기시킨 다음 포타슘 하이드록사이드(0.749 g, 11.34 mmol)(85%)를 첨가하고, 혼합물을 이것이 탁한 용액이 될 때까지 질소 하에 10분 동안 교반하였다. EtOH(1.5 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.194 g, 5.43 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 (4-브로모-2-니트로페닐)(3-메톡시프로필)설판(1.3 g, 71% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 3.06 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.52 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.69, 2.25 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
단계 B-D
(N-(4-((3-메톡시프로필)티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00024
본 화합물은 반응식 I에 설명된 단계 B-D에 따라 (4-브로모-2-니트로페닐)(3-메톡시프로필)설판으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.66 (quin, J=6.64 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.78 (t, J=7.13 Hz, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.30-3.35 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 6.79 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.23 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 2 H), 9.27 (s, 1 H).
실시예 12: N-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00025
본 화합물은 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 및 S-(테트라하이드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트로부터 출발하여 반응식 II에 설명된 절차에 따라 합성되어 요망되는 생성물을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 486.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.20 - 1.36 (m, 2 H), 1.55 (d, J=12.11 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.02 (t, J=10.55 Hz, 1 H), 3.21 (t, J=10.55 Hz, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.75 (d, J=11.52 Hz, 2 H), 6.74 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H).
반응식 III: 1-(4-(터트-부틸설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(p-톨릴)우레아의 합성
Figure pct00026
실시예 13: 1-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(p-톨릴)우레아
Figure pct00027
단계 A
1-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)-3-(p-톨릴)우레아
Figure pct00028
테트라하이드로푸란(3 mL) 중 5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(200 mg, 0.715 mmol)의 용액에 1-이소시아나토-4-메틸벤젠(143 mg, 1.072 mmol) 및 DIEA(0.2 mL)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 교반시킨 후, 혼합물을 70℃로 8시간 동안 가열시켰다. 1-이소시아나토-4-메틸벤젠(143 mg, 1.072 mmol)을 더 첨가하였다. 70℃에서 18시간 후, 혼합물을 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-5%) 상에서 정제시켜 표제 화합물(145 mg, 0.358 mmol, 50.0% 수율)을 황색 포움으로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 395.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 7.10 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 6 H), 8.31 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
단계 B
1-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(p-톨릴)우레아
Figure pct00029
본 화합물은 1-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)-3-(p-톨릴)우레아 및 2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산으로부터 단계 D, 반응식 I에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 459.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 6.61 (dd, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.61 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H).
실시예 14: 4'-(터트-부틸티오)-3'-(3-(p-톨릴)우레이도)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복실산
Figure pct00030
본 화합물은 반응식 III에 설명된 절차에 따라 2-보로노벤조산으로부터 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 435.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 6.95 (dd, J=7.87, 2.01 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
반응식 IV: N-(4-(페닐설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드의 합성
Figure pct00031
실시예 15: N-(4-(페닐설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00032
단계 A
N-(5-브로모-2-(페닐설포닐)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00033
아세트산(1.00 mL)/디클로로메탄 (0.5 mL) 중 N-(5-브로모-2-(페닐티오)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드(78 mg, 0.165 mmol)(반응식 I에 대해 설명된 단계 A-C에 따라 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 및 티오페놀로부터 합성됨)의 용액에 포타슘 퍼망가네이트(867 mg, 0.165 mmol)(3%/물)의 용액을 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 포타슘 퍼망가네이트(867 mg, 0.165 mmol)(3%/물)를 더 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 고체 NaHCO3를 조심스럽게 첨가하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-5-10%) 상에서 정제시켜 표제 화합물(60 mg, 0.132 mmol, 80% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 446.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 2.39 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 10 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=1.79 Hz, 1 H).
단계 B
N-(4-(페닐설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00034
본 화합물은 N-(5-브로모-2-(페닐설포닐)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드 및 (2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산으로부터 단계 D, 반응식 I에 설명된 대로 수득되었다. LCMS: (M+1)+: m/z =510.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.32 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 7.04 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.22 (s, 4 H), 7.53 (t, J=7.69 Hz, 3 H), 7.59 - 7.79 (m, 6 H), 7.89 - 8.00 (m, 2 H), 9.56 (s, 1 H).
반응식 V: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00035
실시예 16: (N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00036
단계 A
4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민
Figure pct00037
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(760 mg, 2.92 mmol)의 용액을 질소의 스트림으로 탈기시키고, 그 동안 차례로 (2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)보론산(1665 mg, 8.76 mmol), 포타슘 카르보네이트(1615 mg, 11.68 mmol), 물(4.00 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(338 mg, 0.292 mmol)을 첨가한 다음 100℃로 예열된 오일조에 두었다. 온도를 130℃로 증가시키고, 혼합물을 질소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 1N HCl/물을 pH 약 5로 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(MeOH/디클로로메탄 0-5%) 상에서 정제시켜 표제 화합물(1.05 g, 2.90 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 326.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9 H), 6.11 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.2-7.3 (m, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H).
단계 B
N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00038
EtOAc(1.5 mL) 중 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민(49 mg, 0.090 mmol)의 용액에 2-(2,4-디플루오로페닐)아세트산(20.22 mg, 0.117 mmol), DIEA(0.047 mL, 0.271 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(74.7 mg, 0.117 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1X)로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, HPLC(RP C18, MeCN/물. 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(18.7 mg, 0.039 mmol, 43.2% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 480.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.12 (s, 9 H), 3.82 (s, 2 H), 6.74 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.15 (td, J=8.45, 2.25 Hz, 1 H), 7.32 (td, J=9.81, 2.44 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 3 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
실시예 17: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-사이클로프로필아세트아미드
Figure pct00039
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-사이클로프로필아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 408.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.28 (d, J=4.76 Hz, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H), 0.98 - 1.12 (m, 1 H), 1.25 (s, 9 H), 2.32 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
실시예 18: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-사이클로헥실아세트아미드
Figure pct00040
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-사이클로헥실아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 450.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 - 1.05 (m, 2 H), 1.07 - 1.30 (m, 12 H), 1.54 - 1.83 (m, 6 H), 2.27 (d, J=6.96 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=11.08, 8.15 Hz, 2 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 9.08 (s, 1 H).
실시예 19: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(o-톨릴)아세트아미드
Figure pct00041
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(o-톨릴)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z =458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.31 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
실시예 20: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(m-톨릴)아세트아미드
Figure pct00042
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(m-톨릴)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z =458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 6.71 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 8.20 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.98 (s, 1 H).
실시예 21: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00043
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 476.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.23 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
실시예 22: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00044
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(4-메톡시페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 3.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.71 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
실시예 23: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00045
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 492.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
실시예 24: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00046
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(4-플루오로페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.50, 5.57 Hz, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 8.13 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
실시예 25: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00047
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-페닐아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 444.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.72 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H).
실시예 26: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00048
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(5-메틸피리딘-2-일)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 459.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 6.74 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=18.36, 7.23 Hz, 2 H), 7.66 - 7.80 (m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H).
실시예 27: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
Figure pct00049
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(4-이소프로필페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 486.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.89 (quin, J=6.84 Hz, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 6.71 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
실시예 28: N-(4-(터트-부틸설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
Figure pct00050
본 화합물은 N-(4-(터트-부틸설포닐)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드로부터 실시예 2 및 3에 설명된 절차에 따라 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z 518.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.70 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.24 (s, 4 H), 7.61 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=19.14, 7.42 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H).
실시예 29: 터트-부틸 4-(2-((4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00051
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 551.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 - 1.14 (m, 2 H), 1.23 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.62 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 1.91 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.34 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.45-2.55 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 6.78 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=9.67, 7.91 Hz, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.09 (s, 1 H).
실시예 30: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00052
터트-부틸 4-(2-((4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(26 mg, 0.042 mmol)(실시예 29)에 HCl(0.499 mL, 1.997 mmol)(4M/디옥산)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeCN과 함께 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 과량의 헥산을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, 건조시켜 하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물(21 mg, 0.042 mmol, 98% 수율)을 노르스름한 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 451.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.37 (d, J=12.69 Hz, 2 H), 1.79 (d, J=13.87 Hz, 2 H), 2.39 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.88 (d, J=10.16 Hz, 2 H), 3.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H).
실시예 31: 2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트아미드
Figure pct00053
디클로로메탄(0.5 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드(13 mg, 0.017 mmol)(실시예 30)의 현탁액에 TEA(0.014 mL, 0.104 mmol)에 이어 아세트산 무수물(1.633 μl, 0.017 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeOH에 용해시키고, HPLC(RP C18, MeCN/물. 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(3.3 mg, 6.43 μmol, 37.1% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 493.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 - 1.18 (m, 2 H), 1.23 (s, 9 H), 1.66 (t, J=15.04 Hz, 2 H), 1.98 (s, 4 H), 2.35 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.00 (t, J=11.72 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 4.33 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).
실시예 32: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00054
디클로로메탄(1.5 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드(63 mg, 0.084 mmol)(실시예 30)의 현탁액에 TEA(0.058 mL, 0.419 mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드(0.013 mL, 0.168 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하고, MeOH에 용해시키고, HPLC(RP C18, MeCN/물. 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(15.7 mg, 0.030 mmol, 35.4% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 529.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.23 - 1.33 (m, 3 H), 1.75 (d, J=13.08 Hz, 2 H), 2.39 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.63 - 2.77 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.53 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=8.49 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=7.03, 4.49 Hz, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).
실시예 33: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메톡시아세트아미드
Figure pct00055
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-메톡시아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 398.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.26 (s, 9 H), 3.47 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 6.79 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 8.30 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
실시예 34: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(4-클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00056
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(4-클로로페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 478.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.79 (s, 2 H), 6.74 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
실시예 35: p-톨릴 (4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카르바메이트
Figure pct00057
디클로로메탄(2 mL) 중 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민(47 mg, 0.140 mmol)의 용액에 TEA(0.064 mL, 0.462 mmol) 및 p-톨릴 클로로포르메이트(0.023 mL, 0.154 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1.5시간 후, p-톨릴 클로로포르메이트(0.023 mL, 0.154 mmol)를 더 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO3/물로 희석하고, 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다; 1N HCl/물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, HPLC(RP C18, MeCN/물. 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(17.2 mg, 0.037 mmol, 26.7% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 460.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 6.82 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 3 H), 8.96 (s, 1 H).
실시예 36: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)벤즈아미드
Figure pct00058
디클로로메탄(2 mL) 중 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민(49 mg, 0.146 mmol)의 용액에 TEA(0.067 mL, 0.482 mmol) 및 벤조일 클로라이드(0.017 mL, 0.146 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1.5시간 후, 벤조일 클로라이드(0.017 mL, 0.146 mmol)를 더 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 포화된 NaHCO3/물에 이어 1M NaOH/물을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 후, 혼합물을 1N HCl/물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축하고, HPLC(RP C18, MeCN/물, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(23.7 mg, 0.055 mmol, 37.8% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 430.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 6.86 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 5 H), 7.72 (d, J=7.87 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
실시예 37: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(p-톨릴)프로판아미드
Figure pct00059
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 3-(p-톨릴)프로판산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.78 - 2.89 (m, 2 H), 6.75 (dd, J=7.97, 1.56 Hz, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=17.31, 7.60 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
실시예 38: 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트아미드
Figure pct00060
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 488.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.68 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H), 6.72 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H).
실시예 39: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메시틸아세트아미드
Figure pct00061
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-메시틸아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 486.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (s, 9 H), 2.25 (s, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 6.69 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 7.31 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
실시예 40: 2-(4-브로모페닐)-N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세트아미드
Figure pct00062
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(4-브로모페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 524.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.74 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.20, 2.54 Hz, 3 H), 7.53 - 7.65 (m, 4 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 8.11 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H).
실시예 41: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00063
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 2-(2,4-디메틸페닐)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.72 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 7.25 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=17.58, 7.51 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.51 Hz, 2 H),8.25 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H).
실시예 42: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-아민
Figure pct00064
DMSO(1 mL) 중 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민(113 mg, 0.233 mmol) 및 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸(54.1 mg, 0.349 mmol)의 용액을 90℃로 3시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 HPLC(C18 RP, MeCN/물 10-100%, 0.05% TFA)에 의해 정제시켜 표제 화합물(12 mg, 0.026 mmol, 11.39% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 444.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 6.83 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 10.79 (s, 1 H).
실시예 43: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민
Figure pct00065
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-아민 및 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1,2,4-티아디아졸로부터 실시예 42에 설멍된 대로 제조되어 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: (M+1): m/z 478.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.24 (s, 9 H) 6.80 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.74 (br. s., 2 H) 8.28 (br. s., 1 H) 10.95 (s, 1 H).
반응식 VI: 3-(4-(터트-부틸티오)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부탄산의 합성
Figure pct00066
실시예 44: 3-(4-(터트-부틸티오)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부탄산
Figure pct00067
단계 A
(E)-에틸 3-(4-(터트-부틸티오)-3-니트로페닐)부트-2-에노에이트
Figure pct00068
DMF(2 mL) 중 5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(117 mg, 0.450 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(29.0 mg, 0.090 mmol), 에틸 크로토네이트(0.113 mL, 0.899 mmol), TEA(0.175 mL, 1.259 mmol) 및 비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(17.67 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림으로 5분 동안 탈기시킨 다음 질소 하에 110℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-5%) 상에서 정제시켜 표제 화합물(52.5 mg, 0.179 mmol, 39.8% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다. LCMS: (M+1): m/z = 294.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.26 - 1.37 (m, 12 H), 2.52 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.31 - 4.98 (m, 2 H), 6.12 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H).
단계 B
에틸 3-(3-아미노-4-(터트-부틸티오)페닐)부타노에이트
Figure pct00069
EtOH(2 mL) 중 (E)-에틸 3-(3-아미노-4-(터트-부틸티오)페닐)부트-2-에노에이트(50 mg, 0.170 mmol)의 용액에 Pd-C(50 mg, 0.470 mmol)(10 중량%, 습윤 지지체, Degussa 타입 E101 NE/W)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기 하에 2시간 및 이어서 60 psi에서 18시간 동안 교반하였다. Pd-C(50 mg, 0.470 mmol)를 더 첨가하고, 60 psi의 수소에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(26.6 mg, 0.081 mmol, 47.6% 수율)을 제공하였다. LCMS: (M+1): m/z = 296.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.19 (t, J=7.05 Hz, 3 H), 1.27 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 2.43 - 2.65 (m, 2 H), 3.08 - 3.25 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 4.44 (br. s., 2 H), 6.55 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.87 Hz, 1 H).
단계 C
3-(4-(터트-부틸티오)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부탄산
Figure pct00070
EtOAc(1 mL) 중 에틸 3-(3-아미노-4-(터트-부틸티오)페닐)부타노에이트(26 mg, 0.088 mmol)의 용액에 2-(p-톨릴)아세트산(13.22 mg, 0.088 mmol), DIEA(0.046 mL, 0.264 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(61.6 mg, 0.097 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 추가 2-(p-톨릴)아세트산(13.22 mg, 0.088 mmol), DIEA(0.046 mL, 0.264 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(61.6 mg, 0.097 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가하였다. 18시간 후, 추가 DIEA(0.046 mL, 0.264 mmol), 2-(p-톨릴)아세트산(13.22 mg, 0.088 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(61.6 mg, 0.097 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-10%) 상에서 정제시켜 에틸 3-(4-(터트-부틸티오)-3-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)부타노에이트(15 mg, 0.033 mmol, 37.5% 수율)를 투명 유리로서 제공하였다. 이 잔류물을 EtOH(0.5 mL)에 용해시키고, 1M LiOH/물(0.13 mL)을 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간 후, 혼합물을 HPLC(RP C18, MeCN/물 10-90%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(11.6 mg, 0.029 mmol, 33.0% 수율)을 제공하였다. LCMS: (M+1): m/z = 400.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.12 (q, J=7.02 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 6.99 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 12.2 (br s, 1H).
실시예 45: 3-(4-(터트-부틸티오)-3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부탄산
Figure pct00071
메틸 3-(3-아미노-4-(터트-부틸티오)페닐)부타노에이트(98 mg, 0.313 mmol), 3,5-디클로로-1,2,4-티아디아졸(53.4 mg, 0.345 mmol) 및 DMF(1 mL)의 혼합물을 90℃에서 5.5시간 동안 가열시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-10%) 상에서 정제시켜 메틸 3-(4-(터트-부틸티오)-3-((3-클로로-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)페닐)부타노에이트(35.6 mg, 0.082 mmol, 26.1% 수율)를 제공하였다. 이 잔류물을 MeOH(1 mL) 및 1M LiOH/물(0.5 mL)에서 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 및 이어서 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC(C18 RP, MeCN/물 10-100%, 0.05% TFA)에 의해 정제시켜 표제 화합물(26.6 mg, 0.069 mmol, 21.99% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 386.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.21 (s, 9 H), 1.25 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 3.18 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 10.74 (s, 1 H), 12.12 (br. s., 1 H).
반응식 VII: 3'-아미노-4'-(터트-부틸티오)-[1,1'-바이페닐]-2-카르보니트릴 및 3'-아미노-4'-(터트-부틸티오)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드의 합성
Figure pct00072
DMF(5 mL) 중 5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(206 mg, 0.752 mmol)의 용액을 질소의 스트림으로 탈기시키고, 그 동안 (2-시아노페닐)보론산(133 mg, 0.903 mmol), 포타슘 카르보네이트(312 mg, 2.256 mmol), 물(1.000 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(87 mg, 0.075 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 예열된 오일조에 두었다. 온도를 110℃로 증가시켰다. 2시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 10-100%) 상에서 정제시켜 3'-아미노-4'-(터트-부틸티오)-[1,1'-바이페닐]-2-카르보니트릴(57.4 mg, 0.201 mmol, 26.8% 수율, LCMS (M+H)+: m/z = 283.1) 및 3'-아미노-4'-(터트-부틸티오)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드(86 mg, 0.278 mmol, 36.9% 수율, LCMS (M+H)+: m/z = 301.2)를 제공하였다.
실시예 46: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00073
본 화합물은 3'-아미노-4'-(터트-부틸티오)-[1,1'-바이페닐]-2-카르보니트릴 및 2-(p-톨릴)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 415.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.06 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.81 Hz, 3 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H).
실시예 47: 4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드
Figure pct00074
본 화합물은 3'-아미노-4'-(터트-부틸티오)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드 및 2-(p-톨릴)아세트산으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 대로 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.55 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H) 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
실시예 48: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(N-하이드록시카르바미미도일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00075
DMSO(1 mL) 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(46.1 mg, 0.663 mmol)의 현탁액에 TEA(0.092 mL, 0.663 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, THF(2 mL)로 세척하였다. 여과액을 1 mL로 농축한 다음 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-시아노-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(55 mg, 0.133 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 및 이어서 75℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 HPLC(RP C18, MeCN/물 10-100%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(8 mg, 0.018 mmol, 13.34% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 448.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 3 H), 7.38 - 7.53 (m, 4 H), 8.37 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
반응식 VIII: 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸) 포스페이트 및 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸) 포스페이트의 합성
Figure pct00076
실시예 49 및 50: 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸) 포스페이트 및 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸) 포스페이트
Figure pct00077
DMF(4 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(320 mg, 0.699 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(273 mg, 0.839 mmol), 소듐 아이오다이드(105 mg, 0.699 mmol) 및 디-터트-부틸 (클로로메틸) 포스페이트(0.197 mL, 0.839 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물에 이어 pH 약 4-5로 1N HCl/물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-25%) 상에서 정제시켜 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸) 포스페이트(실시예 49, 162 mg, 0.238 mmol, 34.1% 수율) 및 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸) 포스페이트(실시예 50, 68 mg, 0.089 mmol, 12.73% 수율)를 제공하였다. 실시예 49: LCMS (M+1)+: m/z = 680.6. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.45 (s, 18 H), 2.37 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.16 (d, J=10.62 Hz, 2 H), 6.80 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.88 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H). 실시예 50: LCMS (M+1)+: m/z = 680.6. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.38 (s, 18 H), 2.37 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 5.60 (d, J=10.26 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 5 H), 7.56 (d, J=6.96 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 3 H), 8.48 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
실시예 51: (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00078
디클로로메탄(1 mL) 중 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸) 포스페이트(135 mg, 0.199 mmol)의 용액에 TFA(1 ml, 12.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeCN과 함께 증발시키고, 진공에서 건조시켰다. 헥산을 첨가하고, 농축하고, 진공에서 건조시켜 트리플루오로아세트산 염으로서의 표제 화합물(125.8 mg, 0.183 mmol, 92% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 568.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 6.15 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.67 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
실시예 52: (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸 디하이드로겐
Figure pct00079
HCl(0.5 mL, 2.000 mmol)(4M/디옥산)의 용액을 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸) 포스페이트(6 mg, 8.38 μmol)에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeCN과 함께 증발시키고, 디클로로메탄 및 과량의 헥산으로 분쇄하고, 농축하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(5 mg, 8.37 μmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 568.3. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ ppm 0.95 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 5.85 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 6.88 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 4 H), 7.37 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H).
실시예 53: (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(4-이소프로필페닐)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00080
디클로로메탄(2 mL) 중 디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(4-이소프로필페닐)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸) 포스페이트(반응식 VIII에 설명된 대로 제조된 260 mg, 0.331 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(2 mL)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeCN과 함께 증발시키고, 건조시키고, 소량의 EtOAc를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(132 mg, 0.219 mmol, 66.4% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 596.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.21 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 6.16 (d, J=11.13 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=6.25 Hz, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 7.54 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H).
실시예 54: (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(4-이소프로필페닐)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00081
디-터트-부틸 ((5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(4-이소프로필페닐)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸) 포스페이트(반응식 VIII에 설명된 대로 제조된 72 mg, 0.102 mmol), 아세톤(1.5 mL) 및 물(1.500 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 농축하고, MeCN과 함께 증발시켰다. 잔류물을 건조시키고, 헥산으로 분쇄하고, 고체를 여과시켜 표제 화합물(40.3 mg, 0.067 mmol, 65.9% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 596.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.95 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 5.82 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H), 7.61 - 7.72 (m, 3 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
실시예 55 및 56: (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트 및 (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸 피발레이트
Figure pct00082
아세토니트릴(2 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(46 mg, 0.101 mmol)의 현탁액에 포타슘 카르보네이트(34mg, 0.246 mmol)에 이어 클로로메틸 피발레이트(0.016 mL, 0.111 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(0.10 mL)를 더 첨가하고, 70℃에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-20%) 상에서 정제시켜 (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸 피발레이트(23.5 mg, 0.041 mmol, 40.9% 수율) 및 (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸 피발레이트(21 mg, 0.037 mmol, 36.5% 수율)를 제공하였다. 실시예 55: LCMS (M+1)+: m/z = 572.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 1.09 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.78 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.79 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H). 실시예 56: LCMS (M+1)+: m/z = 572.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 - 1.05 (m, 18 H), 2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 6.75 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 3 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
실시예 57 및 58: (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸 아세테이트 및 (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸 아세테이트
Figure pct00083
아세토니트릴(1.5 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(83 mg, 0.163 mmol)의 현탁액에 포타슘 카르보네이트(45.1 mg, 0.326 mmol)에 이어 브로모메틸 아세테이트(0.024 mL, 0.245 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 질소 대기 하에 30분 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl/물 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-40%) 상에서 정제시켜 (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸 아세테이트(31.3 mg, 0.059 mmol, 36.2% 수율) 및 (5-(4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸 아세테이트(25.2 mg, 0.046 mmol, 28.0% 수율)를 제공하였다. 실시예 57: LCMS (M+1)+: m/z = 530.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.35 (s, 2 H), 6.82 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 4 H), 7.33 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.45 - 7.62 (m, 3 H), 7.89 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H). 실시예 58: LCMS (M+1)+: m/z = 530.5. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.95 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.63 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.21 - 7.34 (m,5 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.62 - 7.76 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.82 (br. s., 1 H).
실시예 59 및 60: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드 및 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00084
아세토니트릴(1.2 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(55 mg, 0.113 mmol)의 현탁액에 TEA(0.063 mL, 0.452 mmol), 소듐 아이오다이드(15 mg, 0.100 mmol) 및 MOM-Cl(0.017 mL, 0.226 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-40%) 상에서 정제시켜 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(19.8 mg, 0.037 mmol, 33.2% 수율) 및 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1-(메톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(24.2 mg, 0.048 mmol, 42.7% 수율)를 제공하였다. 실시예 59: LCMS (M+1)+: m/z = 502.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (m, 4 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.90 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H). 실시예 60: LCMS (M+1)+: m/z = 502.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.67 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (m, 5 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 2 H), 8.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
실시예 61 및 62: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드 및 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00085
THF(1 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(48 mg, 0.105 mmol)의 용액에 TMS-디아조메탄(0.5 mL, 1.000 mmol)(2M/헥산)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물에 이어 소량의 MeOH 및 과량의 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3/물로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-50%) 상에서 정제시켜 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(15.4 mg, 0.033 mmol, 31.1% 수율) 및 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(6.6 mg, 0.013 mmol, 12.67% 수율)를 제공하였다. 실시예 61: LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 6.53 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 5 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H). 실시예 62: LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (m, 4 H), 7.31 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 3 H), 7.85 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
반응식 IX: N-(5-(2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부틸티오)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드의 합성
Figure pct00086
실시예 63: N-(5-(2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부틸티오)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00087
단계 A
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴
Figure pct00088
(2-시아노피리딘-3-일)보론산(0.43 g, 2.91 mmol), 톨루엔(12 mL), 피나콜(pinacol)(0.34 g, 2.91 mmol), 마그네슘 설페이트(1.5 g, 12.46 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.40 (s, 12 H), 7.49 (dd, J=7.71, 4.78 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=4.78, 1.86 Hz, 1 H).
단계 B
3-(3-아미노-4-(터트-부틸티오)페닐)피콜리노니트릴
Figure pct00089
5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(200 mg, 0.769 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴(230 mg, 0.999 mmol), 세슘 플루오라이드(350 mg, 2.306 mmol), 구리(I) 아이오다이드(29.3 mg, 0.154 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)(178 mg, 0.154 mmol) 및 1,4-디옥산(6 mL)의 혼합물을 질소의 스트림으로 5분 동안 탈기시킨 다음 100℃의 오일조에 질소 대기 하에 2.5시간 동안 두었다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔(EtOAc/헥산 0-20%) 상에서 정제시켜 표제 화합물(108.5 mg, 0.371 mmol, 48.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.36 (s, 9 H), 6.83 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.01, 4.69 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.01, 1.56 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=4.69, 1.37 Hz, 1 H).
단계 C
N-(2-(터트-부틸티오)-5-(2-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00090
에틸 아세테이트(2.5 mL) 중 3-(3-아미노-4-(터트-부틸티오)페닐)피콜리노니트릴(76 mg, 0.228 mmol)의 용액에 2-(p-톨릴)아세트산(41.1 mg, 0.274 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(174 mg, 0.274 mmol)(50%/EtOAc)를 첨가한데 이어 DIEA(0.119 mL, 0.684 mmol)를 적가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 추가 2-(p-톨릴)아세트산(20 mg), 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(87 mg) 및 DIEA(0.060 mL)를 첨가하였다. 18시간 후, 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, HPLC(RP C18 MeCN/물 10-100%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(43.8 mg, 0.103 mmol, 45.3% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 416.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.06 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.52 - 7.64 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
단계 D
N-(5-(2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-2-(터트-부틸티오)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00091
1-프로판올(2.5 mL) 중 N-(2-(터트-부틸티오)-5-(2-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드(42 mg, 0.099 mmol)의 용액에 소듐 아지드(12.88 mg, 0.198 mmol) 및 아연 클로라이드(0.594 mL, 0.297 mmol)(0.5 M/THF)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 질소 대기 하에 24시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 여과하고, HPLC(RP C18 MeCN/물 10-100%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(6.5 mg, 0.013 mmol, 13.59% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z = 459.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.92 (d, J=6.84 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=7.71, 4.78 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.81 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
반응식 X: N-(5-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드의 합성
Figure pct00092
실시예 64: N-(5-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00093
단계 A
5-브로모-2-(터트-부틸티오)-3-니트로피리딘
Figure pct00094
본 화합물은 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘으로부터 단계 A(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (s, 9 H), 8.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=1.65 Hz, 1 H).
단계 B
5-브로모-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-아민
Figure pct00095
본 화합물은 5-브로모-2-(터트-부틸티오)-3-니트로피리딘으로부터 단계 B(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.39 (s, 9 H), 5.60 (br. s., 2 H), 7.20 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1 H).
단계 C
N-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00096
본 화합물은 5-브로모-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-아민으로부터 단계 C(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.45 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H).
단계 D
N-(5-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00097
본 화합물은 N-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드로부터 단계 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ ppm 1.21 (s, 9 H), 2.36 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 7.28 (q, J=7.69 Hz, 4 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.75 (dd, J=18.86, 7.51 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H).
하기 실시예는 반응식 X에 설명된 절차에 따라 합성되었다.
실시예 65: N-(5-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00098
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4): δ ppm 1.28 (s, 9 H), 3.88 (br. s., 2 H), 7.57 - 7.66 (m, 4 H), 7.70 (d, J=7.14 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H).
실시예 66: N-(5-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(2,4-디메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.96 - 7.09 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.46 (m, 2 H), 7.46 - 7.71 (m, 4 H), 7.76 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 9.02 (s, 1 H).
실시예 67: N-(5-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (br. s., 9 H), 3.96 (br. s., 2 H), 7.49 - 7.82 (m, 9 H), 8.05 (br. s., 1 H), 9.34 (br. s., 1 H).
실시예 68: N-(5-(2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(4-사이클로프로필페닐)아세트아미드
Figure pct00101
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.54 - 0.73 (m, 2 H), 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.78 - 2.00 (m, 1 H), 3.66 (br. s., 2 H), 7.06 (d, J=7.87 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.67 - 7.80 (m, 2 H), 7.89 (br. s., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
반응식 XI: N-(5-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00102
실시예 69: N-(5-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
Figure pct00103
단계 A
5-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-아민
Figure pct00104
본 화합물은 5-브로모-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-아민으로부터 단계 A(반응식 V)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 327.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.40 (s, 9 H), 5.33 (s, 2 H), 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=6.64 Hz, 3 H), 7.64 - 7.77 (m, 1 H), 8.00 - 8.10 (m, 1 H).
단계 B
N-(5-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-(4-이소프로필페닐)아세트아미드
Figure pct00105
본 화합물은 5-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-아민으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z = 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.19 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 1.35 (s, 9 H), 2.87 (quin, J=6.88 Hz, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 7.25 (q, J=8.14 Hz, 4 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H).
실시예 70: N-(5-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-일)-2-메시틸아세트아미드
Figure pct00106
본 화합물은 5-(2-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(터트-부틸티오)피리딘-3-아민으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.21 - 2.28 (m, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.69 - 7.81 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H).
반응식 XII: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드의 합성
Figure pct00107
실시예 71: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00108
단계 A
4-(터트-부틸티오)-2'-에티닐-[1,1'-바이페닐]-3-아민
Figure pct00109
본 화합물은 5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린 및 (2-에티닐페닐)보론산으로부터 단계 A(반응식 V)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z 282.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.34 - 1.41 (m, 9 H), 3.08 (s, 1 H), 6.91 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.61 (d, J=7.81 Hz, 1 H).
단계 B
N-(4-(터트-부틸티오)-2'-에티닐-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00110
본 화합물은 4-(터트-부틸티오)-2'-에티닐-[1,1'-바이페닐]-3-아민으로부터 단계 B(반응식 V)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z 414.3. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ ppm 1.06 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.07 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 - 7.50 (m, 4 H), 7.61 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.87 (br. s., 1 H).
단계 C
N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00111
DMF(0.8 mL)/메탄올(0.200 mL) 중 N-(4-(터트-부틸티오)-2'-에티닐-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드(22 mg, 0.045 mmol)의 용액에 구리(I) 아이오다이드(0.861 mg, 4.52 μmol) 및 TMS-N3(0.012 mL, 0.090 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 추가 구리(I) 아이오다이드(5 mg) 및 TMS-N3(0.40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 100℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, HPLC(RP C18, MeCN/물 10-100%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(3 mg, 6.50 μmol, 14.39% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z 457.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.80 - 6.95 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.33 - 7.60 (m, 4 H), 7.77 (br. s., 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 9.01 (br. s., 1 H).
반응식 XII: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드의 합성
Figure pct00112
실시예 72: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00113
단계 A
4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드
Figure pct00114
본 화합물은 N-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)-2-(p-톨릴)아세트아미드 및 (2-카르바모일페닐)보론산으로부터 단계 D(반응식 I)에 설명된 절차에 따라 제조되었다. LCMS (M+1)+: m/z 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.55 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H), 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
단계 B
N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00115
4'-(터트-부틸티오)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드(118 mg, 0.273 mmol) 및 DMF-DMA(2 mL, 14.94 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축시켜 (E)-4'-(터트-부틸티오)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드(139.5 mg, 0.286 mmol, 105% 수율)를 제공하였고, 이를 다음 단계에 그대로 이용하였다. 아세트산(1 mL) 중 이 생성물(69 mg, 0.141 mmol)의 일부에 하이드라진(6.66 μl, 0.212 mmol)(하이드라진 일수화물, 0.01 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, HPLC(RP C18, MeCN/물 10-100%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(15.3 mg, 0.034 mmol, 23.68% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z 457.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 6.76 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 7.38 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 7.43 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 - 7.89 (m, 1 H), 8.14 - 8.29 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.86 - 9.05 (m, 1 H).
실시예 73: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(p-톨릴)아세트아미드
Figure pct00116
1,4-디옥산(1.000 mL) 중 상기 설명된 대로 제조된 (E)-4'-(터트-부틸티오)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-3'-(2-(p-톨릴)아세트아미도)-[1,1'-바이페닐]-2-카르복사미드(69 mg, 0.141 mmol)의 용액에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(11.80 mg, 0.170 mmol)를 소듐 하이드록사이드(0.031 mL, 0.156 mmol)(5M/물) 및 아세트산(0.3 mL)에 첨가시킴에 의해 제조된 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, DMF로 희석하고, HPLC(RP C18, MeCN/물 20-100%, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(15 mg, 0.033 mmol, 23.17% 수율)을 제공하였다. LCMS (M+1)+: m/z 458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.91 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 1 H), 8.00 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.95 - 9.04 (m, 2 H).
반응식 XIII: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-클로로피리딘-2-아민의 합성
Figure pct00117
실시예 74: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-클로로피리딘-2-아민
Figure pct00118
단계 A
N-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)-5-클로로피리딘-2-아민
Figure pct00119
NMP(5 mL) 중 5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(300 mg, 1.2 mmol), 5-클로로-2-플루오로피리딘(157 mg, 1.2 mmol), Cs2CO3(782 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시킨 다음 140℃로 8시간 동안 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(15 mL) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르 중 5-20%)에 의해 정제시켜 표제 화합물(100 mg, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 371.43.
단계 B
N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-클로로피리딘-2-아민
Figure pct00120
DMF/H2O(2.5 mL/0.5 mL) 중 N-(5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)-5-클로로피리딘-2-아민(100 mg, 0.27 mmol), (2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)보론산(51 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4(32 mg, 0.027 mmol), K2CO3(112 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시킨 다음 95℃로 밤새 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고, EtOAc(15 mL)와 물(10 mL) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(RP C18 컬럼, 물 중 40-100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(30 mg, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 437.22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.35 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 14.3, 7.4, 4.3 Hz, 4H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
반응식 XIV: 6-((4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)니코티노니트릴의 합성
Figure pct00121
실시예 75: 6-((4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00122
단계 A
6-((5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00123
5-브로모-2-(터트-부틸티오)아닐린(300 mg, 1.2 mmol) 및 6-플루오로니코티노니트릴(440 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 마이크로파 바이알에 두고, 180℃에서 순수 조건(neat condition) 하에 5시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 실리카겔(석유 에테르 중 5-60% EtOAc) 상에서 정제시켜 표제 화합물(260 mg, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 362.09.
단계 B
6-((4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)아미노)니코티노니트릴
Figure pct00124
DMF/H2O(2.5 mL/0.5 mL) 중 6-((5-브로모-2-(터트-부틸티오)페닐)아미노)니코티노니트릴(130 mg, 0.36 mmol), (2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)보론산(68 mg, 0.36 mmol), Pd(PPh3)4(42 mg, 0.036 mmol), K2CO3(149 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징시킨 다음 95℃로 밤새 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고, EtOAc(15 mL)와 물(10 mL) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(RP C18 컬럼, 물 중 40-100% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 표제 화합물(39 mg, 25%)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 428.35. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
실시예 76: N-(4-(터트-부틸티오)-2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민
Figure pct00125
본 화합물은 단계 A 및 B(반응식 XIV)에 따라 제조되어 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (M+H)+: m/z = 471.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H).
화합물 데이터
인간 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 세포 데이터는 하기에 제시된다. 세포 검정의 간략한 설명은 하기 표에 제공된다.
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
HeLa IDOi 검정: 본 발명의 화합물을 질량분광법을 통한 키뉴레닌의 검출 및 종점으로서 세포독성을 이용하는 고 처리량 세포 검정을 통해 시험하였다. 질량분광법 및 세포독성 검정을 위해, 인간 상피 HeLa 세포(CCL-2; ATCC®, Manassas, VA)를 인간 인터페론-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)로 자극하여, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1)의 발현을 유도하였다. IDO1 억제 특성을 갖는 화합물은 트립토판 이화작용 경로를 통해 세포에 의해 생산된 키뉴레닌의 양을 감소시켰다. 화합물 처리의 효과로 인한 세포 독성을 대사적으로 활성인 세포의 지표인 ATP의 발광 검출을 기초로 하는 CellTiter-Glo® 시약(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)을 이용하여 측정하였다.
검정을 위한 준비에서, 시험 화합물을 5 mM의 통상적인 최고 농도로부터 DMSO에서 3배 연속 희석하였고, 384-웰의 폴리스티렌의 투명 바닥의 뚜껑을 갖는 조직 배양 처리 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria)에 0.5 μL로 플레이팅하여, 11-포인트 용량 반응 곡선을 생성시켰다. 낮은 대조군 웰(0% 키뉴레닌 또는 100% 세포독성)은 질량분광법 검정에 대해 자극되지 않은(-IFN-γ) HeLa 세포의 존재 하에 0.5 μL의 DMSO, 또는 세포독성 검정에 대해 세포의 부재 하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였고, 높은 대조군 웰(100% 키뉴레닌 또는 0% 세포독성)은 질량분광법 및 세포독성 검정 둘 모두에 대해 자극된(+IFN-γ) HeLa 세포의 존재 하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였다.
HeLa 세포의 동결된 스톡을 세척하고, 10% v/v 인증 우태아 혈청(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA), 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 항생제 용액(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)이 보충된 HEPES(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)를 갖는 DMEM 높은 글루코스 배지에서 회수하였다. 세포를 보충된 DMEM 배지에서 100,000 세포/mL로 희석시켰다. 질량분광법 검정을 위한 50 μL의 세포 현탁액, 또는 세포독성 검정을 위한 50 μL의 배지 단독을 미리 제조된 384-웰 화합물 플레이트 상의 낮은 대조군 웰에 첨가하여, 5,000개 세포/웰 또는 0 세포/웰을 각각 생성시켰다. IFN-γ를 나머지 세포 현탁액에 10 nM의 최종 농도로 첨가하고, 50 μL의 자극된 세포를 384-웰 화합물 플레이트 상의 모든 나머지 웰에 첨가하였다. 이후, 뚜껑을 갖는 플레이트를 2일 동안 37℃, 5% CO2 가습된 인큐베이터에 두었다.
인큐베이션 후, 384-웰 플레이트를 인큐베이터로부터 분리시키고, 30분 동안 실온으로 평형화시켰다. 세포독성 검정을 위해, CellTiter-Glo®을 제조업체의 설명서에 따라 제조하고, 10 μL를 각각의 플레이트 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분의 인큐베이션 후, 발광을 EnVision® Multilabel Reader(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)에서 판독하였다. 질량분광법 검정을 위해, 화합물 처리된 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL의 상층액을 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria) 내의 표준화를 위한 10μM의 내부 표준을 함유하는 40 μL의 아세토니트릴에 첨가하여, 유기 분석물을 추출하였다. 10분 동안 2000 rpm에서의 원심분리 후, 아세토니트릴 추출 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL를 RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) 및 4000 QTRAP MS(SCIEX, Framingham, MA) 상의 키뉴레닌 및 내부 표준의 분석을 위한 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트 내의 90 μL의 멸균 증류 H2O에 첨가하였다. MS 데이터는 Agilent Technologies' RapidFire Integrator 소프트웨어를 이용하여 통합되었고, 데이터를 분석을 위해 키뉴레닌 대 내부 표준의 비로 표준화시켰다.
질량분광법 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 IDO1 억제 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(100% 키뉴레닌; 0% 억제) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(0% 키뉴레닌; 100% 억제) 대조군 웰의 평균이었다. 세포독성 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 세포독성 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(0% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(100% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었다.
곡선 적합화를 방정식 y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))로 수행하였고, 상기 식에서 A는 최소 반응이었고, B는 최대 반응이었고, C는 log(XC50)이었고, D는 힐 기울기였다. 각각의 시험 화합물에 대한 결과를 질량분광법 검정의 경우 pIC50 값 및 세포독성 검정의 경우 pCC50 값(상기 방정식에서 -C)으로 기록하였다.
PBMC IDOi 검정: 본 발명의 화합물을 질량분광법을 통한 키뉴레닌의 검출 및 종점으로서 세포독성을 이용하여 고 처리량 세포 검정을 통해 시험하였다. 질량분광법 및 세포독성 검정을 위해, 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)(PB003F; AllCells®, Alameda, CA)를 인간 인터페론-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) 및 살모넬라 미네소타(Salmonella minnesota)로부터의 지질다당류(LPS)(Invivogen, San Diego, CA)로 자극하여, 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO1)의 발현을 유도하였다. IDO1 억제 특성을 갖는 화합물은 트립토판 이화작용 경로를 통해 세포에 의해 생산된 키뉴레닌의 양을 감소시켰다. 화합물 처리의 효과로 인한 세포 독성을 대사적으로 활성인 세포의 지표인 ATP의 발광 검출을 기초로 하는 CellTiter-Glo® 시약(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)을 이용하여 측정하였다.
검정을 위한 준비에서, 시험 화합물을 5 mM의 통상적인 최고 농도로부터 DMSO에서 3배 연속 희석하였고, 384-웰의 폴리스티렌의 투명 바닥의 뚜껑을 갖는 조직 배양 처리 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria)에 0.5 μL로 플레이팅하여, 11-포인트 용량 반응 곡선을 생성시켰다. 낮은 대조군 웰(0% 키뉴레닌 또는 100% 세포독성)은 질량분광법 검정에 대해 자극되지 않은(-IFN-γ/-LPS) PBMC의 존재 하에 0.5 μL의 DMSO, 또는 세포독성 검정에 대해 세포의 부재 하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였고, 높은 대조군 웰(100% 키뉴레닌 또는 0% 세포독성)은 질량분광법 및 세포독성 검정 둘 모두에 대해 자극된(+IFN-γ/+LPS) PBMC의 존재 하에 0.5 μL의 DMSO를 함유하였다.
PBMC의 동결된 스톡을 세척하고, 10% v/v 가열-비활성화 우태아 혈청(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA), 및 1X 페니실린-스트렙토마이신 항생제 용액(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)이 보충된 RPMI 1640 배지(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)에서 회수하였다. 세포를 보충된 RPMI 1640 배지에서 1,000,000개 세포/mL로 희석시켰다. 질량분광법 검정을 위한 50 μL의 세포 현탁액, 또는 세포독성 검정을 위한 50 μL의 배지 단독을 미리 제조된 384-웰 화합물 플레이트 상의 낮은 대조군 웰에 첨가하여, 50,000개 세포/웰 또는 0 세포/웰을 각각 생성시켰다. IFN-γ 및 LPS를 나머지 세포 현탁액에 각각 100 ng/ml 및 50 ng/ml의 최종 농도로 첨가하고, 50 μL의 자극된 세포를 384-웰 화합물 플레이트 상의 모든 나머지 웰에 첨가하였다. 이후, 뚜껑을 갖는 플레이트를 2일 동안 37℃, 5% CO2 가습된 인큐베이터에 두었다.
인큐베이션 후, 384-웰 플레이트를 인큐베이터로부터 분리시키고, 30분 동안 실온으로 평형화시켰다. 세포독성 검정을 위해, CellTiter-Glo®을 제조업체의 설명서에 따라 제조하고, 40 μL를 각각의 플레이트 웰에 첨가하였다. 실온에서 20분의 인큐베이션 후, 발광을 EnVision® Multilabel Reader(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)에서 판독하였다. 질량분광법 검정을 위해, 화합물 처리된 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL의 상층액을 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트(Greiner Bio-One, Kremsmunster, Austria) 내의 표준화를 위한 10μM의 내부 표준을 함유하는 40 μL의 아세토니트릴에 첨가하여, 유기 분석물을 추출하였다. 10분 동안 2000 rpm에서의 원심분리 후, 아세토니트릴 추출 플레이트의 각각의 웰로부터의 10 μL를 RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA) 및 4000 QTRAP MS(SCIEX, Framingham, MA) 상의 키뉴레닌 및 내부 표준의 분석을 위한 384-웰, 폴리프로필렌, V-바닥 플레이트 내의 90 μL의 멸균 증류 H2O에 첨가하였다. MS 데이터는 Agilent Technologies' RapidFire Integrator 소프트웨어를 이용하여 통합되었고, 데이터를 분석을 위해 키뉴레닌 대 내부 표준의 비로 표준화시켰다.
질량분광법 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 IDO1 억제 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(100% 키뉴레닌; 0% 억제) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(0% 키뉴레닌; 100% 억제) 대조군 웰의 평균이었다. 세포독성 검정에서의 용량 반응에 대한 데이터를 식 100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))을 이용한 표준화 후에 화합물 농도에 대한 세포독성 %로 작도하였고, 상기 식에서 U는 공지되지 않은 값이었고, C1은 높은(0% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었고, C2는 낮은(100% 세포독성) 대조군 웰의 평균이었다.
곡선 적합화를 방정식 y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))로 수행하였고, 상기 식에서 A는 최소 반응이었고, B는 최대 반응이었고, C는 log(XC50)이었고, D는 힐 기울기였다. 각각의 시험 화합물에 대한 결과를 질량분광법 검정의 경우 pIC50 값 및 세포독성 검정의 경우 pCC50 값(상기 방정식에서 -C)으로 기록하였다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00129

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 X는 벤젠 고리를 형성하는 CH이거나, 한 X가 N일 때 다른 2개는 피리딘 고리를 형성하는 CH이고;
    R1은 메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬, N, S, 및 O로부터 선택된 하나 또는 헤테로원자들을 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클, 또는 페닐이고;
    A는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌, 벤젠 고리, 또는 피리딘 고리이고;
    R2는 시아노, C(O)NH2, CO2H, C(NH)NH-OH, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 할로겐, C3-6사이클로알킬, CH2OH, CH2OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC(O)C1-4알킬, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 CH2OH는 CH2OH 기를 CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)C(C1-4알킬)3, 또는 OP(O)OH)2 기, 또는 OP(O)(OC1-4알킬)2 기로 전환시킴에 의해 프로드러그로 전환되거나 전환되지 않고;
    L은 NHC(O)C1-3알킬렌, NHC(O)NH, NH, NHC(O), NHC(O)O로부터 선택된 연결기이고;
    R3는 C1-3알킬, OC1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, SO2CH3, -OCH3, CH2OH, C3-6사이클로알킬, CH2OC1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)CH3, 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있거나, 인접한 원자에 결합된 2개의 치환기는 함께 결합하여 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 융합된, O, S, 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 융합된 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 한 X가 N일 때, 상기 N이 도시된 S-R3가 결합되어 있는 탄소 원자에 인접하게 위치하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 t-부틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 벤젠 또는 피리딘 고리인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 화학식 I에 도시된 X-함유 고리에 대해 오르토에 있는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 할로겐, C3-6사이클로알킬, CH2OH, CH2OC1-3알킬, C1-3알킬렌OC(O)C1-4알킬, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 CH2OH가 CH2OH 기를 CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)C(C1-4알킬)3, 또는 OP(O)OH)2 기, 또는 OP(O)(OC1-4알킬)2 기로 전환시킴에 의해 프로드러그로 전환되거나 전환되지 않는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 CH2OH에 의해 치환되거나 비치환된 테트라졸 고리이고, 상기 CH2OH가 CH2OH 기를 CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)C(C1-4알킬)3, 또는 OP(O)OH)2 기, 또는 OP(O)(OC1-4알킬)2 기로 전환시킴에 의해 프로드러그로 전환되거나 전환되지 않는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 NHC(O)C1-3알킬렌인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, L이 NHC(O)CH2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 페닐, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 상기 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이 할로겐, 시아노, 1-3개 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, SO2CH3, -OCH3, CH2OH, C3-6사이클로알킬, CH2OC1-4알킬, C(O)OC1-4알킬, C(O)CH3, 및 OCH3로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있거나, 인접한 원자에 결합된 2개의 치환기가 함께 결합하여 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 융합된, O, S, 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 융합된 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3가 페닐, 또는 N, S, 및 O로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고; 상기 페닐, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이 각각 1-3개 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 1 내지 3개의 C1-3알킬 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 따른 조성물의 투여 단계를 포함하는 IDO1의 억제로부터 이익을 얻을 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 질병 또는 질환에서, IDO 활성의 바이오마커가 상승하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 바이오마커가 혈장 키뉴레닌 또는 혈장 키뉴레닌/트립토판 비인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 만성 바이러스 감염; 만성 박테리아 감염; 암; 패혈증; 또는 신경학적 장애인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 만성 바이러스 감염이 HIV, HBV, 또는 HCV를 포함하는 것들이고; 상기 만성 박테리아 감염이 결핵 또는 보철 관절 감염이고; 상기 신경학적 장애가 주요우울장애, 헌팅톤병, 또는 파킨슨병인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 질병 또는 질환이 HIV 감염; B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스를 포함하는 만성 바이러스 감염; 암; 또는 패혈증과 관련된 염증인 방법.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, IDO1의 억제로부터 이익을 얻을 질병 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  23. IDO1의 억제로부터 이익을 얻을 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
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