BR112019026910A2 - composto, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, método para tratar uma doença ou condição, e, uso de um composto ou sal. - Google Patents

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Abstract

São providos inibidores IDO de compostos da Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, suas composições farmacêuticas, seus métodos de preparação e métodos para o seu uso na prevenção e/ou tratamento de doenças. Fórmula I.

Description

1 / 108 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO OU SAL
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] Os compostos, métodos e composições farmacêuticas para a prevenção e/ou tratamento de HIV; incluindo a prevenção da progressão de AIDS e imunossupressão geral, pela administração certa de compostos de indolamina 2,3-dioxigenase nas quantidades terapeuticamente eficazes são divulgadas. Métodos para preparar tais compostos e métodos para usar os compostos e composições farmacêuticas dos mesmos são também divulgados.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Indolamino-2,3-dioxigenase 1 (IDO1) é uma enzima contendo heme que catalisa a oxidação do anel de indol de triptofano para produzir N- formil quinurenina, que é rápida e constitutivamente convertida para a quinurenina (Kyn) e uma série de metabólitos a jusante. IDO1 é a etapa limitante da taxa deste caminho de quinurenina de metabolismo de triptofano e a expressão de IDO1 é indutível no contexto de inflamação. Os estímulos que induzem IDO1 incluem produtos virais ou bacterianos ou citocinas inflamatórias associadas com infecção, tumores ou dano a tecido estéril. Kyn e diversos metabólitos a jusante são imunossupressivos: Kyn é antiproliferativo e proapoptótico para as células T e células NK (Munn, Shafizadeh et al. 1999, Frumento, Rotondo et al. 2002) enquanto os metabólitos tais como o ácido 3-hidróxi antranílico (3-HAA) ou o produto da dimerização oxidativa de 3-HAA o ácido cinabarínico (CA) inibem a função de fagócito (Sekkai, Guittet et al. 1997) e induzem a diferenciação de células T reguladoras imunossupressiva (Treg) enquanto inibem a diferenciação de células T CD4+ produtoras de IL-17 ou IL-22 protetivas do intestino (Th17 e Th22) (Favre, Mold et al. 2010). A indução de IDO1, entre outros mecanismos, é provavelmente importante na limitação da imunopatologia
2 / 108 durante respostas imunes ativas, na promoção da resolução de respostas imunes e na promoção da tolerância fetal. Entretanto nos cenários crônicos, tais como câncer ou infecção viral ou bacteriana crônica, a atividade de IDO1 impede a depuração de tumor ou patógeno e se a atividade for sistêmica, a atividade de IDO1 pode resultar em disfunção imune sistêmica (Boasso e Shearer 2008, Li, Huang et al. 2012). Além destes efeitos imunomoduladores, os metabólitos de IDO1 tais como Kyn e ácido quinolínico também são conhecidos ser neurotóxicos e são observados ser elevados em diversas condições de disfunção neurológica e depressão. Como tal, IDO1 é um alvo terapêutico para a inibição em um amplo arranjo de indicações, tais como para promover a depuração de tumor, possibilitar a depuração de infecções virais ou bacterianas intratáveis, diminuir a disfunção imune sistêmica manifesta como inflamação persistente durante a infecção pelo HIV ou imunossupressão durante a sepse e prevenir ou reverter condições neurológicas. IDO1 e inflamação persistente na Infecção pelo HIV:
[003] A despeito do sucesso da terapia antirretroviral (ART) na supressão da replicação do HIV e diminuição da incidência de condições relacionada com a AIDS, pacientes infectados com HIV na ART têm uma incidência mais alta de morbidezes e mortalidade Não-AIDS do que os seus pares não infectados. Estas condições não-AIDS incluem câncer, doença cardiovascular, osteoporose, doença hepática, doença renal, fraqueza e disfunção neurocognitiva (Deeks 2011). Diversos estudos indicam que a morbidez/mortalidade não-AIDS estão associadas com inflamação persistente, que permanece elevada nos pacientes infectados com HIV na ART quando comparados aos pares (Deeks 2011). Como tal, é levantada a hipótese de que inflamação persistente e disfunção imune a despeito da supressão virológica com ART é uma causa destes eventos definindo não- AIDS (NADEs).
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[004] O HIV infecta e mata as células T CD4+, com preferência particular para células como aquelas células T CD4+ que residem nos tecidos linfóides das superfícies mucósicas (Mattapallil, Douek et al. 2005). A perda destas células combinada com a resposta inflamatória à infecção resulta em uma relação perturbada entre o hospedeiro e todos os patógenos, incluindo o próprio HIV, mas estendendo-se para infecções virais pré-existentes ou adquiridas, infecções fúngicas e bactérias residentes na pele e superfícies mucósicas. Esta relação disfuncional hospedeiro:patógeno resulta na reação excessiva do hospedeiro para o que tipicamente seriam problemas menores assim como permitindo o crescimento de patógenos entre os microbiotas. A interação disfuncional hospedeiro:patógeno portanto resulta em inflamação aumentada, que por sua vez leva à disfunção mais profunda, conduzindo a um ciclo vicioso. Como a inflamação é considerada conduzir à morbidez/mortalidade não-AIDS, os mecanismos que controlam a interação hospedeiro:patógeno alterada são alvos terapêuticos.
[005] A expressão e atividade de IDO1 são aumentadas durante a infecção pelo HIV não tratadas e tratadas assim como em modelos primatas de infecção pelo SIV (Boasso, Vaccari et al. 2007, Favre, Lederer et al. 2009, Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014). A atividade de IDO1, como indicado pela razão de níveis plasmáticos de substrato e produto enzimáticos (Kyn/Tryp ou razão K:T), está associada com outros marcadores de inflamação e é um dos prognosticadores mais fortes de morbidez/mortalidade Não-AIDS (Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014). Além disso, traços compatíveis com o impacto esperado de atividade de IDO1 aumentada sobre o sistema imune são traços principais de disfunção imune induzida pelo HIV e SIV, tal como resposta proliferativa de célula T diminuída ao antígeno e desequilíbrio de Treg:Th17 nos compartimentos sistêmico e intestinal (Favre, Lederer et al. 2009, Favre, Mold et al. 2010). Como tal, nós e outros
4 / 108 levantamos a hipótese de que IDO1 desempenha um papel na condução do ciclo vicioso de disfunção imune e inflamação associadas com morbidez/mortalidade não-AIDS. Assim, nós propusemos que a inibição de IDO1 reduzirá a inflamação e diminuirá o risco de NADEs em pessoas infectadas com HIV suprimidas em ART. IDO1 e Inflamação Persistente Além do HIV
[006] Como descrito acima, a inflamação associada com infecção pelo HIV crônica tratada é um provável condutor de doenças terminais dos órgãos múltiplo [Deeks 2011]. Entretanto, estas doenças terminais dos órgãos não são únicas para a infecção pelo HIV e são de fato as doenças comuns de envelhecimento que ocorrem em idades precoces na população infectadas pelo HIV. Na população geral não infectada, a inflamação de etiologia desconhecida é um correlato principal de morbidez e mortalidade [Pinti, 2016 #88]. De fato, muitos dos marcadores de inflamação são compartilhados, tais como IL-6 e CRP. Se, como suposto acima, IDO1 contribui para a inflamação persistente na população infectada pelo HIV pela indução da disfunção imune no trato GI ou tecidos sistêmicos, então IDO1 também pode contribuir para inflamação e, portanto, doenças terminais dos órgãos na população mais ampla. Estas doenças terminais dos órgãos associadas com inflamação são exemplificadas pelas doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, doença hepática (NAFLD, NASH), doença renal, osteoporose e comprometimento neurocognitivo. De fato, o caminho de IDO1 tem conexão na literatura com doença hepática (Vivoli abstracts at Italian Assoc. for the Study of the Liver Conference 2015], diabete [Baban, 2010 #89], doença renal crônica [Schefold, 2009 #90], doença cardiovascular [Mangge, 2014 #92;Mangge, 2014 #91], assim como envelhecimento geral e mortalidade geral [Pertovaara, 2006 #93]. Como tal, a inibição de IDO1 pode ter aplicação na diminuição de inflamação na população geral para diminuir a incidência de doenças terminais dos órgãos específicas associadas com inflamação e
5 / 108 envelhecimento. IDO1 e Oncologia
[007] A expressão de IDO pode ser detectada em vários cânceres humanos (por exemplo; melanoma, pancreático, ovariano, AML, CRC, prostático e endometrial) e correlaciona-se com prognóstico insuficiente (Munn 2011). Os papéis imunossupressivos múltiplos foram atribuídos à ação de IDO, incluindo a indução da diferenciação e hiperativação de Treg, supressão de resposta imune de Teff e função de DC diminuída, Todas as quais prejudicam o reconhecimento imune e promovem o crescimento de tumor (Munn 2011). A expressão de IDO em tumores cerebrais humanos está correlacionada com a sobrevivência reduzida. Modelos de camundongo de glioma ortotrópico e transgênico demonstram uma correlação entre a expressão de IDO reduzida e a infiltração de Treg reduzida e uma sobrevivência de longa duração aumentada (Wainwright, Balyasnikova et al. 2012). Em melanoma humano uma alta proporção de tumores (33 de 36 casos) demonstraram IDO elevado sugerindo um papel importante no estabelecimento de um microambiente de tumor imunossupressivo (TME) distinguido pela expansão, ativação e recrutamento de MDSCs em uma maneira dependente de Treg (Holmgaard, Zamarin et al. 2015). Adicionalmente, as células imunes expressando IDO no hospedeiro foram identificadas na drenagem de linfônodos e nos próprios tumores (Mellor e Munn 2004). Consequentemente, tanto IDO derivado de tumor quanto de hospedeiro são acreditados contribuir para o estado imuno suprimido do TME.
[008] A inibição de IDO foi uma das primeiras estratégias de fármaco de molécula pequena proposta para o reestabelecimento de uma resposta imunogênica para o câncer (Mellor e Munn 2004). O d-enantiômero de 1-metil triptofano (D-1MT ou indoximod) foi o primeiro inibidor de IDO a entrar nos testes clínicos. Embora este composto claramente não iniba a
6 / 108 atividade de IDO, o mesmo é um inibidor muito fraco da enzima isolada e o(s) mecanismo(s) in vivo de ação para este composto está/estão sendo ainda elucidados. Investigadores na Incyte otimizaram um composto de sucesso obtido a partir de um processo de triagem em um inibidor potente e seletivo com exposição oral suficiente para demonstrar uma demora no crescimento de tumor em um modelo de melanoma de camundongo (Yue, Douty et al. 2009). Desenvolvimento adicional desta série levou ao INCB204360 que é um altamente seletivo para a inibição de IDO-1 em relação ao IDO-2 e TDO em linhagens de célula transitoriamente transfectadas com enzimas humanas ou de camundongo (Liu, Shin et al. 2010). Potência similar foi observada para linhagens de célula e tumores humanos primários que endogenamente expressam IDO1 (IC50s ~ 3 a 20 nM). Quando testado em cocultura de DCs e células T CD4+CD25- ingênuas, INCB204360 bloqueou a conversão destas células T em CD4+FoxP3+ Tregs. Finalmente, quando testados em um modelo singênico (células pancreáticas PAN02) em camundongos imunocompetentes, INCB204360 oralmente dosado proveu uma inibição dependente da dose significante do crescimento de tumor, mas foi sem efeito contra o mesmo tumor implantado em camundongos imunodeficientes. Estudos adicionais pelos mesmos investigadores mostraram uma correlação da inibição de IDO1 com a supressão dos níveis de quinurenina sistêmicos e inibição do crescimento de tumor em um modelo de tumor singênico adicional em camundongos imunocompetentes. Com base nestes estudos pré-clínicos, INCB24360 entrou para os testes clínicos para o tratamento de melanoma metastático (Beatty, O'Dwyer et al. 2013).
[009] Em face da importância do catabolismo de triptofano na manutenção da supressão imune, não é surpreendente que a superexpressão de uma segunda enzima metabolizante de triptofano, TDO2, pelos tumores sólidos múltiplos (por exemplo, carcinomas vesicais e hepáticos, melanomas) também foi detectada. Um levantamento de 104 linhagens de célula humana
7 / 108 revelou 20/104 com expressão de TDO, 17/104 com IDO1 e 16/104 expressando ambos (Pilotte, Larrieu et al. 2012). Similar à inibição de IDO1, a inibição seletiva de TDO2 é eficaz na reversão da resistência imune em tumores superexpressando TDO2 (Pilotte, Larrieu et al. 2012). Estes resultados sustentam a inibição de TDO2 e/ou a inibição dual TDO2/IDO1 como uma estratégia terapêutica viável para melhorar a função imune.
[0010] Estudos pré-clínicos múltiplos demonstraram valor significante, mesmo sinergístico, na combinação de inibidores de IDO-1 em combinação com mAbs moduladores do ponto de checagem de célula T para CTLA-4, PD-1 e GITR. Em cada caso, tanto eficácia quanto aspectos PD relacionados de atividade/função imune melhorada foram observados nestes estudos através de uma variedade de modelos de murino (Balachandran, Cavnar et al. 2011, Holmgaard, Zamarin et al. 2013, M. Mautino 2014, Wainwright, Chang et al. 2014). O inibidor de IDO1 da Incyte (INCB204360, epacadostat) foi clinicamente testado em combinação com um bloqueador de CTLA4 (ipilimumab), mas é incerto que uma dose eficaz fosse obtida devido aos eventos adversos limitantes de dose observados com a combinação. Ao contrário, dados recentemente liberados para um teste em andamento combinando epacadostat com mAb PD-1 da Merck (pembrolizumab) demonstraram tolerabilidade melhorada da combinação permitindo doses mais altas do inibidor de IDO1. Tem havido diversas respostas clínicas através de vários tipos de tumor que são encorajadoras. Entretanto, não é conhecido ainda se esta combinação é uma melhora em relação à atividade do agente único de pembrolizumab (Gangadhar, Hamid et al. 2015). Similarmente, Roche/Genentech estão avançando com NGL919/ GDC-0919 em combinação tanto com mAbs para PD-L1 (MPDL3280A, Atezo) quanto OX-40 seguindo a conclusão recente de um estudo de segurança de fase 1a e PK/PD em pacientes com tumores avançados. IDO1 e infecções crônicas
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[0011] A atividade de IDO1 gera metabólitos do caminho de quinurenina tais como Kyn e 3-HAA que prejudicam pelo menos a atividade de célula T, célula NK e macrófago (Munn, Shafizadeh et al. 1999, Frumento, Rotondo et al. 2002) (Sekkai, Guittet et al. 1997, Favre, Mold et al. 2010). Os nível de Kyn ou a razão de Kyn/Tryp são elevados no cenário de infecção crônica pelo HIV (Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014), infecção pelo HBV (Chen, Li et al. 2009), infecção pelo HCV (Larrea, Riezu-Boj et al. 2007, Asghar, Ashiq et al. 2015) e infecção pelo TB (Suzuki, Suda et al. 2012) e estão associados com a disfunção de célula T específica de antígeno (Boasso, Herbeuval et al. 2007, Boasso, Hardy et al. 2008, Loughman e Hunstad 2012, Ito, Ando et al. 2014, Lepiller, Soulier et al. 2015). Como tal, é considerado que nestes casos de infecção crônica, a inibição mediada por IDO1 da resposta de célula T específica de patógeno desempenha um papel na persistência de infecção e que a inibição de IDO1 pode ter um benefício na promoção da depuração e resolução de infecção. IDO1 e sepse
[0012] A expressão e atividade de IDO1 são observados ser elevados durante a sepse e a elevação do grau de Kyn ou Kyn/Tryp correspondeu à severidade de doença aumentada, incluindo mortalidade (Tattevin, Monnier et al. 2010, Darcy, Davis et al. 2011). Em modelos de animal, o bloqueio de IDO1 ou silenciamentos genéticos de IDO1 protegeram os camundongos das doses letais de LPS ou da mortalidade no modelo de ligação/punção cecal (Jung, Lee et al. 2009, Hoshi, Osawa et al. 2014). A sepse é distinguida por uma fase imunossupressiva em casos severos (Hotchkiss, Monneret et al. 2013), indicando potencialmente um papel para IDO1 como um mediador de disfunção imune e indicando que a inibição farmacológica de IDO1 pode prover um benefício clínico na sepse. IDO1 e distúrbios neurológicos
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[0013] Além dos cenários imunológicos, a atividade de IDO1 também está ligada à doença nos cenários neurológicos (revisado em Lovelace Neuropharmacology 2016 (Lovelace, Varney et al. 2016)). Os metabólicos do caminho da quinurenina tais como 3-hidroxiquinurenina e ácido quinolínico são neurotóxicos, mas são equilibrados pelos metabólitos alternativos ácido quinurênico ou ácido picolínico, que são neuroprotetivos. Os distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos em que os metabólitos do caminho da quinurenina foram demonstrados estar associados com doença incluem esclerose múltipla, distúrbios neuronais motores tais como esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbios depressivos maiores, esquizofrenia, anorexia (Lovelace, Varney et al. 2016). Modelos animais de doença neurológica mostraram algum impacto de inibidores de IDO1 fracos tais como 1-metiltriptofano na doença, indicando que a inibição de IDO1 pode prover benefício clínico na prevenção ou tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
[0014] Portanto seria um avanço na técnica descobrir inibidores de IDO que efetuasse o equilíbrio das propriedades anteriormente mencionadas como uma terapia modificadora de doença nas infecções pelo HIV crônicas para diminuir a incidência de morbidez/mortalidade não-AIDS; e/ou uma terapia modificadora de doença para prevenir a mortalidade na sepse; e/ou uma imunoterapia para realçar a resposta imune para HIV, HBV, HCV e outras infecções virais crônicas, infecções bacterianas crônicas, infecções fúngicas crônicas e para tumores; e/ou para o tratamento de depressão ou outros distúrbios neurológicos/ neuropsiquiátricos. Asghar, K., M. T. Ashiq, B. Zulfiqar, A. Mahroo, K. Nasir and S. Murad (2015). “Indoleamine 2,3-dioxygenase expression and activity in patients with hepatitis C virus-induced liver cirrhosis.” Exp Ther Med 9(3): 901-904. Balachandran, V. P., M. J. Cavnar, S. Zeng, Z. M. Bamboat, L. M. Ocuin, H. Obaid, E. C. Sorenson, R. Popow, C. Ariyan, F. Rossi, P. Besmer, T. Guo, C.
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[0015] Yue, E. W., B. Douty, B. Wayland, M. Bower, X. Liu, L. Leffet, Q. Wang, K. J. Bowman, M. J. Hansbury, C. Liu, M. Wei, Y. Li, R. Wynn, T. C. Burn, H. K. Koblish, J. S. Fridman, B. Metcalf, P. A. Scherle and A. P. Combs (2009). “Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model.” Journal of Medicinal Chemistry 52(23): 7364-7367.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] Resumidamente, em um aspecto, a presente invenção divulga os compostos da Fórmula I Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:
16 / 108 R1 e R2 são independentemente H, alquila C1-6, cicloalquila C3- 6, alquila C1-3 O-alquileno C1-4, HO-alquileno C1-4, arila C5-9, heteroarila de 5 a 9 membros ou R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros; e em que R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados dentre H, alquila C1-4, halógeno, -Oalquila C1-4, -COOH, NH-alquila C1-4, -NH2 e OH; R3 é arila C5-9 ou heteroarila de 5 a 9 membros; e em que R3 e R4 podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, haloalquila C1- 3, -Oalquila C1-3, alquenila C2-4, alquinila C2-4 CN e -C(O)NH2; e em que cada arila e cada heteroarila incluem biciclos e cada heteroarila contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R4 é arila C5-9 ou uma heteroarila de 5 a 9 membros, em que a dita arila ou heteroarila podem ser ligadas ao resto do composto com um CH2,; e em que R3 pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, haloalquila C1- 3, -Oalquila C1-3, CN e -C(O)NH2; e em que cada arila e cada heteroarila incluem biciclos e cada heteroarila contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0017] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um método para tratar doenças ou condições que se beneficiariam da inibição de IDO.
[0018] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso em terapia.
[0020] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no
17 / 108 tratamento de doenças ou condições que se beneficiariam da inibição de IDO.
[0021] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de doenças ou condições que se beneficiariam da inibição de IDO.
[0022] Em um outro aspecto, a presente invenção divulga um método para tratar uma infecção viral em um paciente mediada pelo menos em parte por um vírus na família retrovírus de vírus, compreendendo administrar ao dito paciente um composto compreendendo um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a infecção viral é mediada pelo vírus do HIV.
[0023] Em um outro aspecto, uma modalidade particular da presente invenção provê um método para tratar um sujeito infectado com HIV compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] Ainda em um outro aspecto, uma modalidade particular da presente invenção provê um método de inibir a progressão da infecção pelo HIV em um sujeito em risco para infecção com HIV compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estas e outras modalidades são descritas adicionalmente no texto que segue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES REPRESENTATIVAS
[0025] Preferivelmente um de R1 e R2 é H e o outro é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-3-O-alquileno C1-4, HO-alquileno C1-4, fenila ou piridila. Quando um de R1 e R2 é H, a estereoquímica preferida do carbono ao qual eles estão ligados é como mostrada abaixo. Para propósitos ilustrativos, R1 foi designado como H.
18 / 108
[0026] Preferivelmente R3 é tiofeno, fenila, indol, indazol ou tiadiazol; opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, fluoroalquila C1-3, -Oalquila C1-3, alquinila C2-4, alquenila C2-4, CN e -C(O)NH2. Mais preferivelmente R3 é tiofeno ou fenila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno e CH3.
[0027] Preferivelmente R4 é fenila, piridila, pirimidina, quinolina, tetrahidroquinolina, indazol ou tiazol; opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, fluoroalquila C1-3, -Oalquila C1-3 e CN. Mais preferivelmente R4 é fenila, piridila ou pirimidina opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, CH3, CF3, -OCH3 e CN.
[0028] As composições farmacêuticas preferidas incluem formas de dosagem unitárias. As formas de dosagem unitárias preferidas incluem tabletes.
[0029] Em particular, é esperado que os compostos e composição desta invenção serão úteis para prevenção e/ou tratamento de HIV; incluíndo a prevenção da progressão de AIDS e imunossupressão geral. É esperado que em muitos casos tal prevenção e/ou tratamento envolverão tratar com os compostos desta invenção em combinação com pelo menos um outro fármaco considerado ser útil para a tal prevenção e/ou tratamento. Por exemplo, os inibidores de IDO desta invenção podem ser usados em combinação com outras terapias imunes tais como pontos de checagens imunes (PD1, CTLA4, ICOS, etc.) e possivelmente em combinação com fatores de crescimento ou
19 / 108 terapias com citocina (IL21, IL-7, etc.).
[0030] Em é comum prática no tratamento de HIV para usar mais do que um agente eficaz. Portanto, de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, é provido um método para prevenir u tratar uma infecção viral em um mamífero mediado pelo menos em parte por um vírus na família retrovírus de vírus cujo método compreende administrar a um mamífero, que foi diagnosticado com a dita infecção viral ou está em risco de desenvolver a dita infecção viral, um composto como definido na Fórmula I, em que o dito vírus é um vírus de HIV e adicionalmente compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos contra um Vírus de HIV, em que o dito agente ativo contra o Vírus de HIV é selecionado do grupo consistindo de inibidores de transcriptase reversa de Nucleotídeo; inibidores de transcriptase reversa de Não nucleotídeo; Inibidores de protease; Inibidores de entrada, fixação e fusão; Inibidores de integrase; Inibidores de maturação; inibidores de CXCR4; e inibidores CCR5. Os exemplos de tais agentes adicionais são Dolutegravir, Bictegravir e Cabotegravir.
[0031] Também é prática comum no campo oncológico para tratar mais do que um agente eficaz. Portanto, de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, é provido um método para prevenir u tratar câncer compreendendo administrar a um ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo adicionalmente compreende a administração de pelo menos um outro agente eficaz para prevenir ou tratar câncer. Tais agentes incluem, por exemplo, agentes antineoplásicos, agentes quimioterapêuticos, agentes hormonais e agentes de anticorpo.
[0032] “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de uma variedade de contra íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, apenas por via
20 / 108 de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e tetraalquilamônio e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como cloridreto, bromidreto, tartarato, mesilato, acetato, maleato e oxalato. Os sais adequados incluem aqueles descritos na P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002.
[0033] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Como aqui usado, “sais farmaceuticamente aceitáveis” se referem aos derivados dos compostos divulgados em que o composto precursor é modificado pela conversão de uma porção ácida ou básica existente para sua forma salina. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados aos sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e os semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto precursor formado, por exemplo, dos ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados pela reação de formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriados em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou ACN são preferidos.
[0034] A frase “farmaceuticamente aceitável” é aqui utilizada para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico criterioso, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade
21 / 108 excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão benefício/risco razoável.
[0035] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica contendo um composto da Fórmula I ou um sal do mesmo é uma formulação adaptada para a administração oral ou parenteral. Em uma outra modalidade, a formulação é uma formulação parenteral de longa ação. Em uma modalidade adicional, a formulação é uma formulação de nanopartícula.
[0036] A presente invenção é direcionada aos compostos, composições e composições farmacêuticas que têm utilidade como tratamentos novos para imunossupressão. Embora não desejando estar ligado por nenhuma teoria particular, é considerado que os presentes compostos são capazes de inibir a enzima que catalisa a reação de clivagem oxidativa do anel de pirrol de l-Trp para N-formilquinurenina utilizando oxigênio molecular ou espécie de oxigênio reativa.
[0037] Portanto, em uma outra modalidade da presente invenção, é provido um método para a prevenção e/ou tratamento de HIV; incluíndo a prevenção da progressão de AIDS e imunossupressão geral.
EXEMPLOS
[0038] Os seguintes exemplos servem para descrever mais completamente a maneira de fabricar e usar a invenção descrita acima. É entendido que estes exemplos de nenhum modo servem para limitar o verdadeiro escopo da invenção, mas ao invés são apresentados para os propósitos ilustrativos. Nos exemplos e nos esquemas sintéticos abaixo, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se uma abreviação não é definida, ela tem o seu significado geralmente aceito. CAN = acetonitrila AIBN = azobisisobutironitrila aq. = aquoso µL ou uL = microlitros µM ou uM = micromolar RMN = Ressonância magnética nuclear Boc = terc-butoxicarbonila Br = amplo Cbz = Benziloxicarbonila
22 / 108 CDI = 1,1′-carbonildiimidazol D = dubleto Δ = mudança química °C = graus Celsius DCM = diclorometano Dd = dubleto de dubletos DHP = dihidropirano DIAD = azodicarboxilato de diisopropila DIEA ou DIPEA = N,N-diisopropiletilamina DMAP = 4-(dimetilamino)piridina DMEM = Meio de Eagle Modificado de Dulbeco EtOAc = acetato de etila h ou hr = horas HATU = Hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetil-amino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido HCV = Vírus da hepatite C HPLC = Cromatografia líquida de alto desempenho Hz = hertz IU = Unidades Internacionais IC50 = concentração inibidora a 50% inibição J = constante de ligação (dado em Hz a menos que de outro modo indicado) LCMS = cromatografia líquida-espectrometria de massa M = multipleto M = molar M+H+ = Pico do espectro de massa precursor mais H+ MeOH = metanol Mg = miligrama Min = minutos mL = mililitro mM = milimolar Mmol = milimol MS = espectro de massa MTBE = Éter metil terc-butílico N = normal NFK = N-formilquinurenina NBS = N-bromossuccinimida Nm = nanomolar PE = Éter de petróleo ppm = partes per milhão q.s. = Quantidade suficiente S = singleto RT = temperatura ambiente Rf = Fator de retardação sat. = saturado T = tripleto TEA = trietilamina TFA = Ácido trifluoroacético TFAA = Anidrido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Descrição de Equipamento 1
[0039] Os espectros de H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker Ascend 400 ou um espectrômetro Varian 400. As mudanças químicas são expressas em partes por milhão (ppm, unidades δ). As constantes de ligação são em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão
23 / 108 descrevem multiplicidades aparentes e são designadas como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto), br (amplo).
[0040] Os espectros de massa de baixa resolução analíticos (MS) foram registrados em Waters ACQUITY UPLC com Detectores SQ usando uma Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm usando um método de elução de gradiente.
[0041] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico (FA) em água; Solvente B: 0,1% de FA em acetonitrila; 30% de B por 0,5 min seguidos por 30 a 100% de B em 2,5 min. Exemplo 37 dioxano Preparação de 4-(1-hidróxi-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[0042] A -78°C, a uma solução de 4-formilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 11,72 mmol) em THF (25 mL), foi lentamente adicionada uma solução de brometo de isobutil magnésio em éter (35,2 mL, 35,16 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com
24 / 108 EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (2,24 g, 70% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C15H29NO3: 271,21. encontrado: 272,63 (M + 1)+. Preparação de 4-(3-metilbutanoil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0043] A uma solução de 4-(1-hidróxi-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (2,24 g, 8,25 mmol) em DCM (25 mL), foi adicionado DMP (6,99 g, 16,5 mmol) em porções. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (1,55 g, 70% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C15H27NO3: 269,20. encontrado: 270,44 (M + 1)+. Preparação de 4-(1-amino-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0044] A uma solução de 4-(3-metilbutanoil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,55 g, 5,75 mmol) em MeOH (20 mL), foram adicionados NH4OAc (8,86 g, 115 mmol) e NaBH3CN (3,61 g, 57,5 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4,
25 / 108 filtrada e concentrada para produzir o composto do título (1,59 g, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H30N2O2: 270,23. encontrado: 271,67 (M + 1)+. Preparação de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0045] A uma solução de 4-(1-amino-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (1,59 g, 5,89 mmol) em DMF (20 mL), foram adicionados ácido 4-fluorobenzóico (825 mg, 5,89 mmol), DIPEA (3 mL, 17,68 mmol) e HATU (3,36 g, 8,84 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente por 3 h, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (1,9 g, 82% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H33FN2O3: 392,25. encontrado: 393,74 (M + 1)+. Preparação de 4-fluoro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)-benzamida
[0046] A uma solução de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,49 g, 3,8 mmol) em DCM (15 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (5 mL) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada para
26 / 108 produzir o composto do título (1,54 g, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25FN2O: 292,20. encontrado: 293,39 (M + 1)+. Preparação de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de fenila
[0047] A 0°C, a uma solução de 4-fluoro-N-(3-metil-1-(piperidin-4- il)butil)benzamida (60 mg, 0,182 mmol) e DIPEA (94 mg, 0,728 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado carbonocloridato de fenila (43 mg, 0,273 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (40 mg, 69%) como um sólido branco. 1H RNB (400 MHz, DMSO) δ 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 – 7,89 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 – 7,25 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,20 – 4,13 (m, 1H), 4,06 – 3,96 (m, 2H), 2,95 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,83 – 2,75 (m, 1H), 1,79 – 1,56 (m, 5H), 1,34 – 1,21 (m, 3H), 0,95 – 0,78 (m, 6H).LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29FN2O3: 412,22. encontrado: 413,35 (M + 1)+. Exemplo 40
27 / 108 condição A ou condição B Preparação de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila
[0048] A 0°C, a uma solução de 4-fluoro-N-(3-metil-1-(piperidin-4- il)butil)benzamida (500 mg, 1,52 mmol) e TEA (1,1 mL, 7,62 mmol) em DCM (10 mL), foi adicionado carbonocloridato de 4-nitrofenila (338 mg, 1,68 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (510 mg, 73% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H28FN3O5: 457,20. encontrado: 458,79 (M + 1)+. Preparação de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2,3-dimetilfenila
28 / 108
[0049] Condição A: Uma mistura de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3- metil-butil)piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (120 mg, 0,262 mmol), 2,3-dimetilfenol (320 mg, 2,625 mmol), Na2CO3 (557 mg, 5,26 mmol), DMAP (48 mg, 0,393 mmol) e DMSO (3 mL) foi aquecida a 80 durante a noite.
[0050] Condição B: Uma mistura de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3- metil-butil) piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (120 mg, 0,262 mmol), 2,3-dimetilfenol (160 mg, 1,31 mmol), Cs2CO3 (427 mg, 1,31 mmol) e DMSO (3 mL) foi aquecida a 140 oC por 2 horas em micro-onda.
[0051] A mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 50 a 100% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 – 7,89 (m, 2H), 7,34 – 7,26 (m, 2H), 7,09 – 6,98 (m, 2H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,26 – 4,13 (m, 1H), 4,09 – 3,93 (m, 2H), 3,04 – 2,92 (m, 1H), 2,86 – 2,73 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,80 – 1,52 (m, 5H), 1,34 – 1,16 (m, 3H), 0,94 – 0,78 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C26H33FN2O3: 440,25. encontrado: 441,26 (M + 1)+.
[0052] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima usando os materiais apropriados. Exemplo 2 4-(3-metil-1-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)butil)piperidino-1-carboxilato de
29 / 108 2-metilpiridin-3-ila.
1 H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,27 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=3,3 Hz, 2 H) 7,18 - 7,37 (m, 1 H) 6,81 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 4,26 - 4,47 (m, 1 H) 4,11 - 4,23 (m, 1 H) 3,95 - 4,08 (m, 1 H) 2,97 - 3,20 (m, 1 H) 2,74 - 2,97 (m, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,37 (d, J=14,4 Hz, 3 H) 1,51 - 1,95 (m, 5 H) 1,22 - 1,47 (m, 3 H) 0,94 (dd, J=10,1, 6,5 Hz, 6 H). LCMS m/z calculado para C23H31N3O3S: 429,5. encontrado: 430,3 (M + 1)+. Exemplo 3 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2,4-dimetil- piridin-3-ila 1 H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,12 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,16 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 4,29 - 4,50 (m, 1 H) 4,01 - 4,26 (m, 2 H) 2,99 - 3,19 (m, 1 H) 2,74 - 2,99 (m, 1 H) 2,32 (d, J=12,7 Hz, 3 H) 2,18 (d, J=10,5 Hz, 3 H) 1,71 - 1,97 (m, 3 H) 1,54 - 1,71 (m, 2 H) 1,20 - 1,51 (m, 3 H) 0,84 - 1,01 (m, 6 H) LCMS m/z calculado para C25H32ClN3O3: 457,99 encontrado: 458,7 (M + 1)+. Exemplo 4 4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de
30 / 108 2-metilpiridin-3-ila.
1 H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,27 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=7,7, 5,2 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 4,29 - 4,46 (m, 1 H) 4,13 - 4,25 (m, 1 H) 3,96 - 4,10 (m, 1 H) 2,96 - 3,16 (m, 1 H) 2,79 - 2,96 (m, 1 H) 2,38 (d, J=11,7 Hz, 3 H) 1,51 - 1,93 (m, 5 H) 1,21 - 1,48 (m, 3 H) 0,94 (dd, J=11,9, 6,4 Hz, 6 H). LCMS m/z calculado para C22H28ClN3O3S: 449,99 encontrado: 450,2 (M + 1)+. Exemplo 5 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2- cianopiridin -3-ila 1 H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,54 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,71 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 4,33 - 4,47 (m, 1 H) 4,05 - 4,27 (m, 2 H) 3,03 - 3,19 (m, 1 H) 2,83 - 3,02 (m, 1 H) 1,72 - 1,95 (m, 3 H) 1,55 - 1,72 (m, 2 H) 1,31 - 1,55 (m, 3 H) 0,95 (t, J=6,3 Hz, 6 H). LCMS m/z calculado para C24H27ClN4O3: 454,18 encontrado: 455,23 (M + 1)+. Exemplo 6 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2-
31 / 108 metilpiridin-3-ila
1 H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8,27 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,41 - 7,60 (m, 3 H) 7,23 - 7,37 (m, 1 H) 4,28 - 4,48 (m, 1 H) 4,15 - 4,25 (m, 1 H) 4,06 - 4,15 (m, 1 H) 2,98 - 3,16 (m, 1 H) 2,79 - 2,95 (m, 1 H) 2,38 (d, J=10,7 Hz, 3 H) 1,69 - 1,97 (m, 2 H) 1,62 (d, J=13,5 Hz, 2 H) 1,23 - 1,48 (m, 4 H) 0,95 (t, J=6,9 Hz, 6 H) LCMS m/z calculado para C24H30ClN3O3: 443,97 encontrado: 444,26 (M + 1)+. Exemplo 10 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2-metóxi- piridin-3-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,97 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,41 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 6,95 (dd, J=7,5, 5,2 Hz, 1 H) 4,25 - 4,38 (m, 1 H) 4,04 - 4,22 (m, 2 H) 3,87 (d, J=15,0 Hz, 3 H) 2,94 - 3,11 (m, 1 H) 2,78 - 2,94 (m, 1 H) 1,52 - 1,93 (m, 5 H) 1,25 - 1,48 (m, 3 H) 0,95 (t, J=6,8 Hz, 6 H) LCMS m/z calculado para C24H30ClN3O4: 459,97 encontrado: 460,34 (M + 1)+. Exemplo 11 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2-cloro-3-
32 / 108 fluorofenila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,87 (dd, J=7,6, 5,7 Hz, 2 H) 7,27 - 7,42 (m, 1 H) 7,10 - 7,26 (m, 3 H) 7,07 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 4,36 (d, J=11,3 Hz, 1 H) 4,03 - 4,25 (m, 2 H) 3,06 (d, J=11,9 Hz, 1 H) 2,90 (d, J=11,5 Hz, 1 H) 1,70 - 1,97 (m, 3 H) 1,54 - 1,70 (m, 2 H) 1,23 - 1,54 (m, 3 H) 0,95 (t, J=6,3 Hz, 6 H) LCMS m/z calculado para C24H27ClF2N2O3: 464,93 encontrado: 465,29 (M + 1)+. Exemplo 15 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 4,6-dimetil- pirimidin-5-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,70 (s, 1 H) 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 4,29 - 4,49 (m, 1 H) 3,99 - 4,25 (m, 2 H) 3,00 - 3,21 (m, 1 H) 2,82 - 3,03 (m, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 1,71 - 1,97 (m, 3 H) 1,54 - 1,72 (m, 2 H) 1,21 - 1,48 (m, 3 H) 0,95 (t, J=6,9 Hz, 6 H) LCMS m/z calculado para C24H31ClN4O3: 458,98 encontrado: 459,31 (M + 1)+. Exemplo 18 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2-
33 / 108 metilpiridin -3-ila 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,27 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,0, 5,7 Hz, 2 H) 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=7,7, 5,2 Hz, 1 H) 7,20 (t, J=8,5 Hz, 2 H) 4,38 (d, J=12,7 Hz, 1 H) 3,98 - 4,28 (m, 2 H) 3,07 (q, J=11,9 Hz, 1 H) 2,90 (q, J=11,5 Hz, 1 H) 2,38 (d, J=11,3 Hz, 3 H) 1,51 - 1,99 (m, 5 H) 1,18 - 1,51 (m, 3 H) 0,95 (t, J=6,8 Hz, 6 H) LCMS m/z calculado para C24H30FN3O3: 427,51 encontrado: 428,35 (M + 1)+.
[0053] Os compostos na Tabela 1 foram preparados de acordo com os procedimentos acima usando materiais apropriados. Tabela 1 Condições de uso Massa M + 1 Exemplo Estrutura sintetizadas exata observado
N
O O 44 N A 441,24 442,28
O N H
F 79 A 463,23 464,29
34 / 108 55 A 431,20 432,28 22 A 431,20 432,29 48 A 449,19 450,54 50 A 430,21 431,22 40 A 440,25 441,26
F
O O 9 N A 444,22 445,25
O N H F
35 / 108
54 A 442,23 443,23
59 A 446,18 449,17
60 B 461,21 462,30
47 A 431,20 432,43
45 A 431,20 432,38
51 B 445,22 446,25
36 / 108 28 A 444,22 445,51 13 A 460,22 461,35
F CN
O O 12 N A 455,20 456,40
O N H
F 41 B 455,20 456,54 29 A 443,20 444,24 30 A 443,22 444,28
37 / 108 34 A 471,23 472,19 35 A 457,21 458,27 108 A 468,98 469,39 Exemplo 33 trifosgênio Preparação de 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de 2-fluoro-3-metilpiridin-4-ila
[0054] A 0°C, a uma solução de 2-fluoro-3-metilpiridin-4-ol (116 mg, 0,915 mmol) e trifosgênio (72 mg, 0,242 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,61 mL, 3,65 mmol). Depois de agitada na temperatura
38 / 108 ambiente por 1 h, à solução resultante foi adicionada 4-fluoro-N-(3-metil-1- (piperidin-4-il)butil)-benzamida (200 mg, 0,61 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi vertida em NaHCO3 aquoso e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 20 a 70% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (66 mg, 25%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,22 – 8,14 (m, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 – 7,87 (m, 2H), 7,35 – 7,20 (m, 3H), 4,22 – 4,10 (m, 1H), 4,07 – 3,92 (m, 2H), 3,07 – 2,95 (m, 1H), 2,90 – 2,77 (m, 1H), 2,04 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 1,83 – 1,75 (m, 1H), 1,75 – 1,63 (m, 2H), 1,62 – 1,50 (m, 2H), 1,35 – 1,15 (m, 3H), 0,96 – 0,77 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29F2N3O3: 445,22. encontrado: 446,70 (M + 1)+. Exemplo 39 dioxano Preparação de 4-(1-benzamido-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[0055] A uma solução de 4-(1-amino-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,74 mmol) em DMF (2 mL), foram adicionados ácido benzóico (100 mg, 0,82 mmol), DIPEA (0,4 mL, 2,22 mmol) e HATU (422 mg, 1,11 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente por 3 h, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4,
39 / 108 filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (183 mg, 66% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H34N2O3: 374,26. encontrado: 375,34 (M + 1)+. Preparação de N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)benzamida
[0056] A uma solução de 4-(1-benzamido-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (183 mg, 0,49 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (4 mL) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título (166 mg, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H26N2O: 274,20. encontrado: 275,43 (M + 1)+. Preparação de 4-(1-benzamido-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de fenila
[0057] A 0°C, a uma solução de N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)- benzamida (166 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (0,32 mL, 1,8 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado carbonocloridato de fenila (0,12 mL, 0,9 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 50 a 100% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do
40 / 108 título (103 mg, 43%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,90 – 7,81 (m, 2H), 7,56 – 7,49 (m, 1H), 7,49 – 7,42 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,26 – 4,11 (m, 1H), 4,10 – 3,94 (m, 2H), 3,05 – 2,75 (m, 2H), 1,74 – 1,51 (m, 4H), 1,38 – 1,10 (m, 4H), 0,96 – 0,77 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H30N2O3: 394,23. encontrado: 395,36 (M + 1)+. Exemplo 26 dioxano Preparação de 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0058] A uma solução de 4-(1-amino-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,74 mmol) em DMF (2 mL), foram adicionados ácido clorobenzóico (130 mg, 0,82 mmol), DIPEA (0,4 mL, 2,22 mmol) e HATU (422 mg, 1,11 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente por 3 h, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 50% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (205 mg, 68% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H33ClN2O3: 408,22. encontrado: 409,27/ 411,27 (M/M + 2)+. Preparação de 4-cloro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)benzamida
41 / 108
[0059] A uma solução de 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (205 mg, 0,50 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (4 mL) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título (180 mg, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25ClN2O: 308,17. encontrado: 309,22/311,26 (M/M + 2)+. Preparação de 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de fenila
[0060] A 0°C, a uma solução de 4-cloro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)- butil)benzamida (143 mg, 0,46 mmol), DIPEA (0,24 mL, 1,38 mmol) e DMAP (3 mg, 0,023 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado carbonocloridato de fenila (0,09 mL, 0,70 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (112 mg, 57% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J =
42 / 108 7,7 Hz, 2H), 4,28 – 4,13 (m, 1H), 4,13 – 3,96 (m, 2H), 3,01 – 2,79 (m, 2H), 1,74 – 1,53 (m, 4H), 1,32 – 1,21 (m, 4H), 0,95 – 0,79 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29ClN2O3: 428,19. encontrado: 429,19/431,18 (M/M + 2)+. Exemplo 16 dioxano Preparação de 4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0061] A uma solução de 4-(1-amino-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (374 mg, 1,38 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (225 mg, 1,38 mmol), DIPEA (0,69 mL, 4,13 mmol) e HATU (632 mg, 1,66 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente por 3 h, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (543 mg, 94% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C20H31ClN2O3S: 414,17. encontrado: 415,29/417,28 (M/M + 2)+. Preparação de 5-cloro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)tiofeno-2- carboxamida
43 / 108
[0062] A uma solução de 4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- metil-butil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (543 mg, 1,31 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (5 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título (460 mg, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H23ClN2OS: 314,12. encontrado: 315,27/317,26 (M/M+2)+. Preparação de 4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de fenila
[0063] A 0°C, a uma solução de 5-cloro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)- butil)tiofeno-2-carboxamida (129 mg, 0,37 mmol) e DIPEA (0,29 mL, 1,85 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado carbonocloridato de fenila (87 mg, 0,555 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e dessecada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 60% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (45 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,24 – 7,16 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,23 – 4,12 (m, 1H), 4,09 – 3,98 (m, 1H), 3,94 –
44 / 108 3,85 (m, 1H), 3,05 – 2,91 (m, 1H), 2,86 – 2,75 (m, 1H), 1,75 – 1,52 (m, 4H), 1,34 – 1,18 (m, 4H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H27ClN2O3S: 434,14. encontrado: 435,16/437,14 (M/M + 2)+. Exemplo 52 dioxano Preparação de 4-(1-aminoetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0064] A uma solução de 4-ascetilpiperidino-1-carboxilato de terc- butila (620 mg, 2,73 mmol) em MeOH (10 mL), foram adicionados NH4OAc (4,2 g, 54,55 mmol) e NaBH3CN (1,71 g, 27,28 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi diluída com água e extraída com DCM/iPrOH. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 20% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (550 mg, 88% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C12H24N2O2: 228,18. encontrado: 229,27 (M + 1)+. Preparação de 4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0065] A uma solução de 4-(1-aminoetil)piperidino-1-carboxilato de
45 / 108 terc-butila (550 mg, 2,41 mmol) em DMF (6 mL), foram adicionado ácido 5- clorotiofeno-2-carboxílico (392 mg, 2,41 mmol), DIPEA (1,9 mL, 12,10 mmol) e HATU (1,01 g, 2,65 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente por 3 h, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (637 mg, 71% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25ClN2O3S: 372,13. encontrado: 373,20/375,22 (M/M + 2)+. Preparação de 5-cloro-N-(1-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
[0066] A uma solução de 4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (637 mg, 1,71 mmol) em DCM (4 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (6 mL) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título (529 mg, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C12H17ClN2OS: 272,08. encontrado: 273,13/275,12 (M/M + 2)+. Preparação de 4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de fenila
[0067] A 0°C, a uma solução de 5-cloro-N-(1-(piperidin-4-
46 / 108 il)etil)tiofeno-2-carboxamida (170 mg, 0,552 mmol) e TEA (0,39 mL, 2,76 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado carbonocloridato de fenila (95 mg, 0,607 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 20% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (87 mg, 40% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,40 – 7,34 (m, 2H), 7,23 – 7,16 (m, 2H), 7,12 – 7,07 (m, 2H), 4,24 – 4,13 (m, 1H), 4,10 – 3,99 (m, 1H), 3,90 – 3,80 (m, 1H), 3,04 – 2,89 (m, 1H), 2,88 – 2,75 (m, 1H), 1,78 – 1,60 (m, 3H), 1,26 – 1,17 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H21ClN2O3S: 392,10. encontrado: 393,20/395,19 (M/M + 2)+. Exemplo 46 dioxano Preparação de 4-(ciclopropil(hidróxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[0068] A -78°C, a uma solução de 4-formilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 9,38 mmol) em THF (40 mL), foi lentamente adicionada
47 / 108 uma solução de brometo de ciclopropil magnésio em THF (11,3 mL, 11,3 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (1,2 g, 50% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C14H25NO3: 255,18. encontrado: 256,46 (M + 1)+. Preparação de 4-(ciclopropanocarbonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0069] A uma solução de 4-(ciclopropil(hidróxi)metil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (1,2 g, 4,71 mmol) em DCM (15 mL), foi lentamente adicionado DMP (2,20 g, 5,18 mmol) em porções. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 20% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (1,1 g, 92% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C14H23NO3: 253,17. encontrado: 254,36 (M + 1)+. Preparação de 4-(amino(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[0070] A uma solução de 4-(ciclopropanocarbonil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,18 mmol) em MeOH (5 mL), foram
48 / 108 adicionados NH4OAc (1,82 g, 23,6 mmol) e NaBH3CN (742 mg, 11,8 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 20% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (265 mg, 88% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C14H26N2O2: 254,20. encontrado: 255,47 (M + 1)+. Preparação de 4-((5-clorotiofeno-2- carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0071] A uma solução de 4-(amino(ciclopropil)metil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,51 mmol) em DMF (3 mL), foram adicionados ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (83 mg, 0,51 mmol), DIPEA (0,40 mL, 2,55 mmol) e HATU (213 mg, 0,56 mmol) sucessivamente. Depois de agitada na temperatura ambiente por 3 h, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 20% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (140 mg, 69% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H27ClN2O3S: 398,14. encontrado: 399,20/401,19 (M/M + 2)+. Preparação de 5-cloro-N-(ciclopropil(piperidin-4-il)metil)tiofeno-2- carboxamida
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[0072] A uma solução de 4-((5-clorotiofeno-2- carboxamido)(ciclopropil) metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,35 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (3 mL) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título (118 mg, 100% de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C14H19ClN2OS: 298,09. encontrado: 299,20/301,17 (M/M + 2)+. Preparação de 4-((5-clorotiofeno-2- carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de fenila
[0073] A 0°C, a uma solução de 5-cloro-N-(ciclopropil(piperidin-4- il)metil)tiofeno-2-carboxamida (118 mg, 0,35 mmol), DIPEA (0,20 mL, 1,22 mmol) e DMAP (2,6 mg, 0,021 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado carbonocloridato de fenila (64 mg, 0,45 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 20% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (52 mg, 35% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,42 – 7,32 (m, 2H), 7,25 – 7,16 (m, 2H), 7,13 – 7,05 (m,
50 / 108 2H), 4,26 – 4,13 (m, 1H), 4,11 – 3,95 (m, 1H), 3,21 – 3,09 (m, 1H), 3,06 – 2,91 (m, 1H), 2,88 – 2,72 (m, 1H), 1,98 – 1,72 (m, 3H), 1,41 – 1,14 (m, 2H), 1,06 – 0,94 (m, 1H), 0,66 – 0,54 (m, 1H), 0,43 – 0,29 (m, 2H), 0,22 – 0,13 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z calculado para C21H23ClN2O3S: 418,11. encontrado: 419,15/421,19 (M/M + 2)+. Exemplo 27 dioxano Preparação de (S,E)-4-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0074] Uma solução de 4-formilpiperidino-1-carboxilato de terc- butila (4,0 g, 18,8 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,4 g, 28,1 mmol) e tetraetóxido de titânio (8,6 g, 37,5 mmol) em DCM (40 ml) foi agitada durante a noite antes que salmoura (20 ml) fosse adicionada. A suspensão foi filtrada através de celite e o filtrado extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (5,1 g, 86% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para
51 / 108 C15H28N2O3S: 316,18. encontrado: 317,28(M + 1)+. Preparação de 4-((R)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-metilbutil)piperidino- 1-carboxilato de terc-butila
[0075] A 0°C, a uma solução de 4-{{tercbutilsulfinilimino)metil)- piperidino-1-carboxilato de (S,E)-terc-butila (2,6 g, 8,2 mmol) em THF (60 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado iBuMgBr (21 ml, 41,0 mmol) (2 M em THF) às gotas e a reação agitada por 2 h nesta temperatura. A reação foi cuidadosamente extinta por intermédio da adição de NH4Cl aquoso saturado. O sólido foi decomposto pela adição de HCl 1 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (2,6 g, 84% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H38N2O3S: 374,26. encontrado: 375,67(M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-amino-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[0076] Ao 4-((R)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 5,34 mmol) foi adicionado HCl 0,4 M em MeOH (14,7 mL, 5,87 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3).
52 / 108 As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (983 mg, 68%) como um óleo claro viscoso, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H30N2O2: 270,23. encontrado: 271,34 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0077] A uma solução agitada de (R)-4-(1-amino-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,11 mmol) e ácido 4-fluorobenzóico (155 mg, 1,11 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,40 mL, 2,22 mmol) seguida por HATU (506 mg, 1,33 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (410 mg, 94%) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H33FN2O3: 392,25. encontrado: 393,64 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-fluoro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)benzamida
[0078] A uma solução de (R)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (410 mg, 1,04 mmol) em DCM (4,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (10 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo
53 / 108 para produzir o composto do título (280 mg, 92%) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25FN2O: 292,20. encontrado: 293,32 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de fenila
[0079] A 0°C, a uma solução agitada de (R)-4-fluoro-N-(3-metil-1- (piperidin-4-il)butil)benzamida (290 mg, 0,88 mmol) e DMAP (6,0 mg, 0,044 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,6 mL, 3,53 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (207 mg, 1,32 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 70% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (204 mg, 50%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 – 7,89 (m, 2H), 7,40 – 7,33 (m, 2H), 7,33 – 7,25 (m, 2H), 7,23 – 7,17 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,23 – 4,11 (m, 1H), 4,09 – 3,94 (m, 2H), 3,00 – 2,75 (m, 2H), 1,79 – 1,52 (m, 5H), 1,35 – 1,17 (m, 3H), 0,93 – 0,81 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29FN2O3: 412,22. encontrado: 413,28 (M + 1)+.
[0080] Os seguintes compostos foram sintetizados seguindo o procedimento descrito para os exemplos 27 e 40 usando materiais apropriados. Exemplo 104
54 / 108
4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de (R)-2- metil-piridin-3-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,26 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,44 - 7,55 (m, 3 H) 7,25 - 7,33 (m, 1 H) 4,30 - 4,44 (m, 1 H) 4,03 - 4,23 (m, 2 H) 2,96 - 3,16 (m, 1 H) 2,76 - 2,96 (m, 1 H) 2,38 (br. s., 3 H) 1,68 - 1,92 (m, 3 H) 1,51 - 1,68 (m, 2 H) 1,22 - 1,47 (m, 3 H) 0,93 (t, J=6,9 Hz, 6 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C24H30ClN3O3: 443,97 encontrado: 444,28 (M + 1)+ Exemplo 105 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de (R)-2- metoxipiridin-3-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,95 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,0, 5,7 Hz, 2 H) 7,40 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,18 (t, J=8,6 Hz, 2 H) 6,94 (dd, J=7,3, 5,4 Hz, 1 H) 4,24 - 4,38 (m, 1 H) 4,04 - 4,20 (m, 2 H) 3,86 (d, J=15,8 Hz, 3 H) 2,93 - 3,09 (m, 1 H) 2,76 - 2,93 (m, 1 H) 1,68 - 1,90 (m, 3 H) 1,54 - 1,68 (m, 2 H) 1,22 - 1,48 (m, 3 H) 0,88 - 1,02 (m, 6 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C24H30FN3O: 443,51 encontrado: 444,28 (M + 1)+ Exemplo 106 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de (R)-3-
55 / 108 fluoro-2-metoxifenila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,86 (dd, J=8,4, 5,5 Hz, 2 H) 7,19 (t, J=8,7 Hz, 2 H) 6,94 - 7,07 (m, 2 H) 6,88 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 4,24 - 4,41 (m, 1 H) 3,97 - 4,23 (m, 2 H) 3,81 (d, J=9,4 Hz, 3 H) 2,94 - 3,13 (m, 1 H) 2,72 - 2,93 (m, 1 H) 1,71 - 1,94 (m, 3 H) 1,53 - 1,70 (m, 2 H) 1,21 - 1,50 (m, 3 H) 0,94 (d, J=13,3 Hz, 6 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C25H30F2N2O4: 460,51 encontrado: 461,29 (M + 1)+ Exemplo 107 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de (R)-4,6- dimetilpirimidin-5-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,70 (s, 1 H) 7,79 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,48 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 4,28 - 4,47 (m, 1 H) 4,00 - 4,24 (m, 2 H) 3,02 - 3,19 (m, 1 H) 2,84 - 3,01 (m, 1 H) 2,36 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 1,71 - 1,95 (m, 3 H) 1,54 - 1,70 (m, 2 H) 1,26 - 1,48 (m, 3 H) 0,84 - 1,04 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H31ClN4O3: 458,98 encontrado: 459,32 (M + 1)+ Exemplo 8
56 / 108 dioxano Preparação de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0081] A uma solução agitada de (R)-4-(1-amino-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,11 mmol) e ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (198 mg, 1,22 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada DIPEA (300 mg, 2,22 mmol) seguida por HATU (630 mg, 1,66 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (410 mg, 89%)) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C20H31ClN2O3S: 414,17. encontrado: 415,25/ 417,26(M/M + 2)+. Preparação de (R)-5-cloro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)tiofeno-2- carboxamida
[0082] A uma solução de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,72 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (10 mL). Depois de
57 / 108 agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (253 mg, 100% de rendimento) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H23ClN2OS: 314,12. encontrado: 315,25/317,22 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de fenila
[0083] A 0°C, a uma solução agitada de (R)-5-cloro-N-(3-metil-1- (piperidin-4-il)butil)tiofeno-2-carboxamida (200 mg, 0,57 mmol) e DMAP (3 mg, 0,029 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (294 mg, 2,28 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (134 mg, 0,85 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 70% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (171 mg, 63%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,41 – 7,31 (m, 2H), 7,24 – 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 4,23 – 4,11 (m, 1H), 4,10 – 3,98 (m, 1H), 3,95 – 3,84 (m, 1H), 2,99 – 2,74 (m, 2H), 1,79 – 1,48 (m, 5H), 1,36 – 1,15 (m, 3H), 0,94 – 0,80 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H27ClN2O3S: 434,14. encontrado: 435,23/437,21 (M + 1)+.
[0084] O seguinte composto foi sintetizado seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 8 usando materiais apropriados.
58 / 108 Exemplo 109 4-(1-(1H-indazol-7-carboxamido)-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de (R)-fenila 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,11 (s, 1 H) 7,96 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 7,29 - 7,38 (m, 2 H) 7,12 - 7,29 (m, 2 H) 6,99 - 7,09 (m, 2 H) 4,28 - 4,40 (m, 1 H) 4,10 - 4,26 (m, 2 H) 2,92 - 3,09 (m, 1 H) 2,74 - 2,92 (m, 1 H) 1,80 - 1,97 (m, 2 H) 1,55 - 1,80 (m, 3 H) 1,26 - 1,53 (m, 3 H) 0,96 (d, J=6,2 Hz, 6 H). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H30N4O3: 434,23. encontrado: 435,36 (M + 1)+ Exemplo 21 dioxano Preparação de (R)-4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0085] A uma solução agitada de (R)-4-(1-amino-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,67 mmol) e ácido 4-clorobenzóico (104 mg, 0,67 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada DIPEA (0,30 mL, 1,33 mmol) seguida por HATU (380 mg, 0,998 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de
59 / 108 reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (240 mg, 87%) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H33ClN2O3: 408,22. encontrado: 409,62/411,62 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-4-cloro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)benzamida
[0086] A uma solução de (R)-4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,59 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (3 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (190 mg, rendimento quantitativo) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25ClN2O: 308,17. encontrado: 309,67/311,31 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de fenila
[0087] A 0℃, a uma solução agitada de (R)-4-cloro-N-(3-metil-1- (piperidin-4-il)butil)benzamida (130 mg, 0,38 mmol) e DMAP (6,0 mg, 0,05 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,3 mL, 1,51 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (89 mg, 0,565 mmol) às gotas. Depois de
60 / 108 agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 70% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (111 mg, 69%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 – 7,84 (m, 2H), 7,58 – 7,51 (m, 2H), 7,41 – 7,32 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,24 – 4,12 (m, 1H), 4,09 – 3,94 (m, 2H), 3,02 – 2,88 (m, 1H), 2,87 – 2,74 (m, 1H), 1,80 – 1,53 (m, 5H), 1,35 – 1,17 (m, 3H), 0,93 – 0,81 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29ClN2O3: 428,19. encontrado: 429,22/431,21 (M/M + 2)+. Exemplo 69 dioxano Preparação de (R,E)-4-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0088] Uma solução de 4-formilpiperidino-1-carboxilato de terc- butila (4,0 g, 18,75 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,73 g, 22,5
61 / 108 mmol) e tetraetóxido de titânio (8,6 g, 37,5 mmol) em DCM (40 ml) foi agitada durante a noite antes salmoura (30 ml) foi adicionada. A suspensão foi filtrada através de celite e o filtrado extraído com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (4,8 g, 81% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C15H28N2O3S: 316,18. encontrado: 317,37(M + 1)+. Preparação de 4-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-metilbutil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0089] A 0°C, a uma solução de (R,E)-4-(((terc-butilsulfinil)imino)- metil)piperidino-1-carboxilato (2,4 g, 7,59 mmol) em THF (50 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado iBuMgBr (19,0 ml, 38,0 mmol) (2 M em THF) às gotas e a reação agitada por 2 h nesta temperatura. A reação foi cuidadosamente extinta por intermédio da adição de NH4Cl aquoso saturado. O sólido foi decomposto pela adição de HCl 1 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (1,48 g, 52% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H38N2O3S: 374,26. encontrado: 375,38(M + 1)+. Preparação de (S)-4-(1-amino-3-metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila
62 / 108
[0090] Ao 4-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,48 g, 3,95 mmol) foi adicionado HCl 0,4 M em MeOH (10,9 mL, 4,35 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (612 mg, 57%) como um óleo claro, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H30N2O2: 270,23. encontrado: 271,29(M + 1)+. Preparação de (S)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0091] A uma solução agitada de (S)-4-(1-amino-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 1,30 mmol) e ácido 4-fluorobenzóico (210 mg, 1,42 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada DIPEA (350 mg, 2,59 mmol) seguida por HATU (772 mg, 1,94 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (390 mg, 77%)) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H33FN2O3: 392,25. encontrado: 393,35 (M + 1)+.
63 / 108 Preparação de (S)-4-fluoro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)benzamida
[0092] A uma solução de (S)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (390 mg, 0,994 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (8 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (300 mg, quantitativo) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25FN2O: 292,20. encontrado: 293,14 (M + 1)+. Preparação de (S)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)piperidino-1- carboxilato de fenila
[0093] A 0°C, a uma solução agitada de (S)-4-fluoro-N-(3-metil-1- (piperidin-4-il)butil)benzamida (290 mg, 0,88 mmol) e DMAP (6 mg, 0,044 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,6 mL, 3,53 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (207 mg, 1,32 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e dessecada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (91 mg, 54%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ
64 / 108 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 – 7,89 (m, 2H), 7,40 – 7,33 (m, 2H), 7,32 – 7,25 (m, 2H), 7,23 – 7,16 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,24 – 4,12 (m, 1H), 4,08 – 3,92 (m, 2H), 3,00 – 2,74 (m, 2H), 1,79 – 1,52 (m, 5H), 1,34 – 1,16 (m, 3H), 0,93 – 0,82 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29FN2O3: 412,22. encontrado: 413,31 (M + 1)+. Exemplo 58 dioxano Preparação de (S)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0094] A uma solução agitada de (S)-4-(1-amino-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,74 mmol) e ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (132 mg, 0,81 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada DIPEA (382 mg, 2,96 mmol) seguida por HATU (630 mg, 1,66 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (280 mg, 91%) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C20H31ClN2O3S: 414,17. encontrado: 415,23/417,22 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-5-cloro-N-(3-metil-1-(piperidin-4-il)butil)tiofeno-2- carboxamida
65 / 108
[0095] A uma solução de (S)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- metilbutil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 0,676 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (5,0 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (200 mg, 94%) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H23ClN2OS: 314,12. encontrado: 315,23/317,21 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3-etilbutil) piperidino-1-carboxilato de fenila
[0096] A 0°C, a uma solução agitada de (S)-5-cloro-N-(3-metil-1- (piperidin-4-il)butil)tiofeno-2-carboxamida (200 mg, 0,569 mmol) e DMAP (3 mg, 0,029 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada DIPEA (294 mg, 2,77 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (134 mg, 0,85 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 60% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (182 mg, 66%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,42 – 7,32 (m, 2H), 7,24 – 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,23 – 4,12 (m, 1H),
66 / 108 4,09 – 3,97 (m, 1H), 3,94 – 3,85 (m, 1H), 2,99 – 2,75 (m, 2H), 1,77 – 1,49 (m, 5H), 1,34 – 1,16 (m, 3H), 0,95 – 0,80 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H27ClN2O3S: 434,14. encontrado: 435,24/437,22 (M/M + 2)+. Exemplo 38 dioxano Preparação de 4-((R)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)etil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0097] A 0°C, a uma solução agitada de (S,E)-4-(((terc-butilsulfinil)- imino)metil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 4,74 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado brometo de metil magnésio 3,0 M em THF (3,16 mL, 9,48 mmol) às gotas. Depois de agitada por 30 min, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir uma mistura diastereomérica (1,2 g), que foi adicionalmente purificada por Gilson (C18, 5 a 40% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (600
67 / 108 mg, 38%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z calculado para C16H32N2O3S: 332,21. encontrado: 333,24 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-aminoetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[0098] Ao 4-((R)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)etil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,60 mmol) foi adicionado HCl 0,4 M em MeOH (1,7 mL, 0,68 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (128 mg, 94%) como um óleo claro viscoso, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C12H24N2O2: 228,18. encontrado: 251,31 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[0099] A uma solução agitada de (R)-4-(1-aminoetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (128 mg, 0,56 mmol) e ácido 5-clorotiofeno-2- carboxílico (100 mg, 0,62 mmol) em DMF (2 mL) sob foi adicionada TEA (0,39 mL, 2,8 mmol) seguida por HATU (100 mg, 0,62 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi
68 / 108 removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (160 mg, 77%)) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25ClN2O3S: 372,13. encontrado: 373,35/375,30 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-5-cloro-N-(1-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
[00100] A uma solução de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)etil)-piperidino-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,43 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (2,0 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (133 mg, 100% de rendimento) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C12H17ClN2OS: 272,08. encontrado: 273,20/275,18 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de fenila
[00101] A 0°C, a uma solução agitada de (R)-5-cloro-N-(1-(piperidin- 4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida (0,43 mmol) e DMAP (3,5 mg, 0,029 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada DIPEA (0,41 mL, 2,33 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (136 mg, 0,87 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre
69 / 108 DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (91 mg, 54%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,42 – 7,33 (m, 2H), 7,24 – 7,16 (m, 2H), 7,13 – 7,05 (m, 2H), 4,23 – 4,14 (m, 1H), 4,09 – 4,01 (m, 1H), 3,89 – 3,81 (m, 1H), 3,00 – 2,91 (m, 1H), 2,85 – 2,75 (m, 1H), 1,79 – 1,70 (m, 2H), 1,68 – 1,61 (m, 1H), 1,30 – 1,17 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H21ClN2O3S: 392,10. encontrado: 393,11/395,11 (M/M + 2)+. Exemplo 36 Preparação de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de 4-nitrofenila
[00102] A 0℃, a uma solução de 4-fluoro-N-(3-metil-1-(piperidin-4- il)butil)benzamida (239 mg, 0,773 mmol) e TEA (0,54 mL, 3,86 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado carbonocloridato de 4-nitrofenila (171 mg, 0,85 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc.
70 / 108 A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (260 mg, 77% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H20ClN3O5S: 437,08. encontrado: 438,28/440,16 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de 3-fluoro-2-metilfenila
[00103] Uma mistura de (R)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)- piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (100 mg, 0,228 mmol), 3-fluoro-2- metilfenol (288 mg, 2,28 mmol), Na2CO3 (48 mg, 0,46 mmol), DMAP (4,8 mg, 0,039 mmol) e DMSO (2 mL) foi aquecido a 90℃ por 3 dias. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 50 a 100% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,30 – 7,15 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,27 – 4,14 (m, 1H), 4,10 – 3,98 (m, 1H), 3,91 – 3,79 (m, 1H), 3,09 – 2,94 (m, 1H), 2,90 – 2,75 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,84 – 1,71 (m, 2H), 1,70 – 1,61 (m, 1H), 1,31 – 1,16 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C20H22ClFN2O3S: 424,10. encontrado: 425,32/427,25 (M/M + 2)+. Exemplo 95
71 / 108 dioxano Preparação de 4-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00104] A 0°C, a uma solução agitada de (R,E)-4-(((terc-butilsulfinil)- imino)metil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 4,74 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado brometo de metil magnésio 3,0 M em THF (3,16 mL, 9,48 mmol) às gotas. Depois de agitada por 30 min, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir uma mistura diastereomérica, que foi adicionalmente purificada por Gilson (C18, 5 a 40% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o isômero principal (950 mg, 60% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z calculado para C16H32N2O3S: 332,21. encontrado: 333,31 (M + 1)+. Preparação de (S)-4-(1-aminoetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
72 / 108 Boc
N NH2
[00105] Ao 4-((S)-1-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)etil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,60 mmol) foi adicionado HCl 0,4 M em MeOH (1,7 mL, 0,68 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (128 mg, 94%) como um óleo claro viscoso, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C12H24N2O2: 228,18. encontrado: 229,41 (M + 1)+. Preparação de (S)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00106] A uma solução agitada de (S)-4-(1-aminoetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (128 mg, 0,56 mmol) e ácido 5-clorotiofeno-2- carboxílico (100 mg, 0,62 mmol) em DMF (2 mL) sob foi adicionada TEA (0,39 mL, 2,8 mmol) seguida por HATU (100 mg, 0,62 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (160 mg, 77%) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H25ClN2O3S: 372,13. encontrado: 373,34/375,27 (M/M +
73 / 108 2)+. Preparação de (S)-5-cloro-N-(1-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
H N O
S N Cl
H
[00107] A uma solução de (S)-4-(1-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)etil)-piperidino-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,43 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (2,0 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C12H17ClN2OS: 272,08. encontrado: 273,15/275,19 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-4-(1-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidino-1- carboxilato de fenila
[00108] A 0°C, a uma solução agitada de (S)-5-cloro-N-(1-(piperidin- 4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida (0,43 mmol) e DMAP (3,5 mg, 0,029 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada DIPEA (0,41 mL, 2,33 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (136 mg, 0,87 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (91 mg, 54%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,31 (d, J = 8,6
74 / 108 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,41 – 7,33 (m, 2H), 7,24 – 7,16 (m, 2H), 7,13 – 7,06 (m, 2H), 4,27 – 4,12 (m, 1H), 4,11 – 3,98 (m, 1H), 3,90 – 3,80 (m, 1H), 3,03 – 2,90 (m, 1H), 2,87 – 2,74 (m, 1H), 1,81 – 1,70 (m, 2H), 1,70 – 1,60 (m, 1H), 1,27 – 1,16 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H21ClN2O3S: 392,10. encontrado: 393,11/395,11 (M/M + 2)+. Exemplo 23 dioxano Preparação de 4-((R)-(((S)-terc- butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00109] A 0°C, a uma solução agitada de (S,E)-4-(((terc-butilsulfinil)- imino)metil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 6,3 mmol) em THF (20 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi brometo de metil magnésio 2.0 M em THF (15,8 mL, 31,6 mmol) às gotas. Depois de agitada a 0℃ por 30 min, a LCMS mostrou a conversão completa. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia
75 / 108 cintilante (gel de sílica, 0 ~ 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir uma mistura diastereomérica, que foi adicionalmente purificada por Gilson (C18, 5 a 40% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o isômero principal (300 mg, 13% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H34N2O3S: 358,23. encontrado: 359,45 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(amino(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00110] Ao 4-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,84 mmol) foi adicionado HCl 0,4 M em MeOH (2,3 mL, 0,92 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (192 mg, 90% de rendimento) como um óleo claro viscoso, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C14H26N2O2: 254,20. encontrado: 255,30 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00111] A uma solução agitada de (R)-4-(amino(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,31 mmol) e ácido 5- clorotiofeno-2-carboxílico (51 mg, 0,31 mmol) em DMF (2 mL) foi
76 / 108 adicionada DIPEA (0,26 mL, 1,55 mmol) seguida por HATU (164 mg, 0,432 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (120 mg, 96%) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C19H27ClN2O3S: 398,14. encontrado: 399,23/401,25 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-5-cloro-N-(ciclopropil(piperidin-4-il)metil)tiofeno-2- carboxamida
[00112] A uma solução de (R)-4-((5-clorotiofeno-2- carboxamido)(ciclo-propil)metil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,30 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (3,0 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (101 mg, 100% de rendimento) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C14H19ClN2OS: 298,09. encontrado: 299,35/301,34 (M/M + 2)+. Preparação de (R)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de fenila
77 / 108
[00113] A 0°C, a uma solução agitada de (R)-5-cloro-N-(ciclopropil- (piperidin-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida (101 mg, 0,30 mmol) e DMAP (3 mg, 0,018 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada DIPEA (0,3 mL, 1,44 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (84 mg, 0,54 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (63 mg, 50%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,42 – 7,32 (m, 2H), 7,25 – 7,16 (m, 2H), 7,14 – 7,05 (m, 2H), 4,22 – 4,01 (m, 2H), 3,19 – 3,10 (m, 1H), 3,02 – 2,78 (m, 2H), 1,96 – 1,73 (m, 3H), 1,37 – 1,23 (m, 2H), 1,05 – 0,95 (m, 1H), 0,64 – 0,55 (m, 1H), 0,40 – 0,27 (m, 2H), 0,22 – 0,13 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z calculado para C21H23ClN2O3S: 418,11. encontrado: 419,40/421,36 (M/M + 2)+. Exemplo 7 NO2
N
N H NO2
N O
O O Cl O O O
OH
O N TEA, DCM N S Na2CO3, DMSO N Cl 80°C
H O O
S S N Cl N Cl H
H 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de (R)-4-nitrofenila.
78 / 108
[00114] (R)-5-cloro-N-(ciclopropil(piperidin-4-il)metil)tiofeno-2- carboxamida foi dissolvida em diclorometano (DCM) (10,0 mL) e tratada com carbonocloridato de 4-nitrofenila (190 mg, 0,943 mmol) e DIEA (0,549 mL, 3,14 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 16 h. Concentrada e purificada pela TLC prep. (DCM/MeOH 5%) para dar o produto desejado como um sólido. 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido) (ciclopropil)metil) piperidino-1- carboxilato de (R)-2,3-dimetilpiridin-4-ila
[00115] A uma suspensão de 2,3-dimetilpiridin-4-ol (46,5 mg, 0,377 mmol), DMAP (13,83 mg, 0,113 mmol) em Sulfóxido de Dimetila (DMSO) (3,0 mL) foi adicionado (R)-4-((5-clorotiofeno-2- carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (35 mg, 0,075 mmol) e agitados a 80°C por 16 h. Resfriados até a r.t., diluídos com água, extraídos com DCM, secados em sulfato de sódio e concentrados. A purificação por Gilson produziu o produto desejado como um sólido (20,3 mg, 60,1% de rendimento). 1
[00116] H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,20 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,96 - 7,12 (m, 2 H) 4,28 - 4,42 (m, 1 H) 4,10 -
79 / 108 4,27 (m, 1 H) 3,01 - 3,22 (m, 2 H) 2,76 - 3,00 (m, 1 H) 2,51 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 2,08 (d, J=13,1 Hz, 1 H) 1,79 - 2,00 (m, 2 H) 1,29 - 1,51 (m, 2 H) 0,96 - 1,12 (m, 1 H) 0,62 - 0,75 (m, 1 H) 0,42 - 0,52 (m, 1 H) 0,33 - 0,42 (m, 1 H) 0,19 - 0,31 (m, 1 H).
[00117] LCMS (ESI) m/z calculado para C22H26ClN3O3S: 447,14 encontrado: 448,5 (M/M + 1)+.
[00118] Os seguintes compostos foram sintetizados seguindo o procedimento descrito para os exemplos 23 e 7 usando materiais apropriados. Exemplo 17 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de (R)-2-metilpiridin-3-ila
N O O N O
S N Cl
H 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,27 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=7,8, 5,1 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 4,29 - 4,47 (m, 1 H) 4,09 - 4,29 (m, 1 H) 3,13 - 3,22 (m, 1 H) 3,08 (s, 1 H) 2,82 - 3,00 (m, 1 H) 2,39 (br. s., 3 H) 2,07 (d, J=13,1 Hz, 1 H) 1,78 - 2,01 (m, 2 H) 1,29 - 1,55 (m, 2 H) 0,98 - 1,14 (m, 1 H) 0,59 - 0,78 (m, 1 H) 0,42 - 0,55 (m, 1 H) 0,33 - 0,42 (m, 1 H) 0,19 - 0,32 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C21H24ClN3O3S: 433,12 encontrado: 434,57 (M/M + 1)+. Exemplo 19 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido) (ciclopropil)metil) piperidino-1- carboxilato de (R)-3-fluoro-2-metilfenila
80 / 108
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,58 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,18 (q, J=7,7 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 6,94 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 6,86 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 4,29 - 4,44 (m, 1 H) 4,11 - 4,25 (m, 1 H) 3,13 - 3,22 (m, 1 H) 2,98 - 3,13 (m, 1 H) 2,79 - 2,97 (m, 1 H) 2,06 (br. s., 4 H) 1,77 - 2,00 (m, 2 H) 1,27 - 1,51 (m, 2 H) 0,98 - 1,13 (m, 1 H) 0,61 - 0,75 (m, 1 H) 0,42 - 0,54 (m, 1 H) 0,33 - 0,42 (m, 1 H) 0,21 - 0,30 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C22H24ClFN2O3S: 450,12 encontrado: 451,18 (M/M + 1)+. Exemplo 24 4-(ciclopropil(5-metiltiofeno-2-carboxamido)metil) piperidino-1-carboxilato de (R)-2-metilpiridin-3-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,27 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,44 - 7,61 (m, 2 H) 7,30 (dd, J=8,1, 5,0 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 4,29 - 4,50 (m, 1 H) 4,06 - 4,28 (m, 1 H) 3,15 - 3,24 (m, 1 H) 2,99 - 3,14 (m, 1 H) 2,79 - 2,99 (m, 1 H) 2,50 (s, 3 H) 2,39 (d, J=3,5 Hz, 3 H) 2,01 - 2,12 (m, 1 H) 1,81 - 2,00 (m, 2 H) 1,29 - 1,57 (m, 2 H) 0,95 - 1,12 (m, 1 H) 0,61 - 0,75 (m, 1 H) 0,42 - 0,53 (m, 1 H) 0,32 - 0,42 (m, 1 H) 0,20 - 0,31 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C22H27N3O3S: 413,18 encontrado: 414,67 (M/M + 1)+. Exemplo 32
81 / 108
4-(ciclopropil(5-metiltiofeno-2-carboxamido)metil)piperidino-1-carboxilato de (R)-2,3-dimetilpiridin-4-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,20 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 7,54 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 4,26 - 4,46 (m, 1 H) 4,06 - 4,24 (m, 1 H) 3,14 - 3,23 (m, 1 H) 2,99 - 3,14 (m, 1 H) 2,82 - 2,99 (m, 1 H) 2,51 (d, J=3,5 Hz, 6 H) 2,14 (s, 3 H) 2,03 - 2,11 (m, 1 H) 1,79 - 2,01 (m, 2 H) 1,28 - 1,53 (m, 2 H) 0,94 - 1,13 (m, 1 H) 0,60 - 0,75 (m, 1 H) 0,42 - 0,53 (m, 1 H) 0,32 - 0,42 (m, 1 H) 0,19 - 0,32 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C23H29N3O3S: 427,19 encontrado: 429,28 (M/M + 2)+. Exemplo 112 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de (S)-4,6-dimetilpirimidin-5-ila
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,70 (s, 1 H) 7,58 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 4,32 - 4,49 (m, 1 H) 4,05 - 4,29 (m, 1 H) 3,05 - 3,23 (m, 2 H) 2,79 - 3,04 (m, 1 H) 2,36 (d, J=4,7 Hz, 6 H) 2,04 - 2,16 (m, 1 H) 1,73 - 2,03 (m, 2 H) 1,28 - 1,56 (m, 2 H) 0,93 - 1,17 (m, 1 H) 0,60 - 0,76 (m, 1 H) 0,43 - 0,54 (m, 1 H) 0,33 - 0,43 (m, 1 H) 0,18 - 0,31 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C21H25ClN4O3S: 448,97. encontrado:
82 / 108 449,25 (M + 1)+. Exemplo 113 4-(ciclopropil(5-metiltiofeno-2-carboxamido)metil)piperidino-1-carboxilato de (R)-4,6-dimetilpirimidin-5-ila 1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,69 (s, 1 H) 7,52 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,70 - 6,87 (m, 1 H) 4,29 - 4,45 (m, 1 H) 4,06 - 4,26 (m, 1 H) 3,02 - 3,26 (m, 2 H) 2,82 - 3,02 (m, 1 H) 2,49 (s, 3 H) 2,36 (br. s., 3 H) 2,34 (br. s., 3 H) 2,03 - 2,13 (m, 1 H) 1,81 - 2,02 (m, 2 H) 1,29 - 1,52 (m, 2 H) 0,96 - 1,12 (m, 1 H) 0,60 - 0,73 (m, 1 H) 0,41 - 0,51 (m, 1 H) 0,32 - 0,40 (m, 1 H) 0,20 - 0,31 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z calculado para C22H28N4O3S: 428,55. encontrado: 429,00 (M + 1)+. Exemplo 114 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de (R)-2,4-dimetilpiridin-3-ila.
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,11 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=4,1 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,02 (d, J=4,1 Hz, 1 H) 4,31 - 4,48 (m, 1 H) 4,06 - 4,27 (m, 1 H) 3,04 - 3,23 (m, 2 H) 2,80 - 3,03 (m, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 2,18 (br. s., 3 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 1,79 - 2,01 (m, 2 H) 1,23 - 1,54 (m, 2
83 / 108 H) 0,97 - 1,12 (m, 1 H) 0,61 - 0,76 (m, 1 H) 0,42 - 0,53 (m, 1 H) 0,31 - 0,42 (m, 1 H) 0,18 - 0,31 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H26ClN3O3S: 447,98. encontrado: 448,23 (M + 1)+. Exemplo 115 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de (R)-pirimidin-5-ila.
1 H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,96 (s, 1 H) 8,66 (s, 2 H) 7,57 (d, J=4,1 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=4,1 Hz, 1 H) 4,26 - 4,42 (m, 1 H) 4,08 - 4,27 (m, 1 H) 3,09 - 3,21 (m, 1 H) 2,97 - 3,09 (m, 1 H) 2,80 - 2,97 (m, 1 H) 2,00 - 2,12 (m, 1 H) 1,76 - 1,99 (m, 2 H) 1,27 - 1,54 (m, 2 H) 0,94 - 1,10 (m, 1 H) 0,60 - 0,74 (m, 1 H) 0,41 - 0,51 (m, 1 H) 0,30 - 0,40 (m, 1 H) 0,17 - 0,28 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H21ClN4O3S: 420,91. encontrado: 421,19 (M + 1)+. Exemplo 91 dioxano Preparação de 4-((R)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)
84 / 108 piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00119] A 0°C, a uma solução agitada de (R,E)-4-(((terc-butilsulfinil)- imino)metil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,50 g, 4,74 mmol) em THF (15 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado brometo de metil magnésio 1,0 M em THF (24 mL, 23,7 mmol) às gotas. Depois de agitada a 0oC por 60 min, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir uma mistura diastereomérica, que foi adicionalmente purificada por Gilson (C18, 5 a 40% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o isômero principal (230 mg, 14% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H34N2O3S: 358,23. encontrado: 359,73 (M + 1)+. Preparação de (S)-4-(amino(ciclopropil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00120] Ao 4-((S)-(((R)-terc-butilsulfinil)amino)(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,64 mmol) foi adicionado HCl 0,4 M em MeOH (1,8 mL, 0,71 mmol). Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 h, LCMS mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em
85 / 108 Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (120 mg, 74%) como um óleo claro viscoso, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C14H26N2O2: 254,20. encontrado: 255,39 (M + 1)+. Preparação de (S)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00121] A uma solução agitada de (S)-4-(amino(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,47 mmol) e ácido 5- clorotiofeno-2-carboxílico (77 mg, 0,47 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada DIPEA (0,3 mL, 0,94 mmol) seguida por HATU (246 mg, 0,71 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 50% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (170 mg, 91%) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C19H27ClN2O3S: 398,14. encontrado: 399,32/401,34 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-5-cloro-N-(ciclopropil(piperidin-4-il)metil)tiofeno-2- carboxamida
[00122] A uma solução de (S)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)- (ciclopropil)metil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,43 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (2,0 mL).
86 / 108 Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (140 mg, 100% de rendimento) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C14H19ClN2OS: 298,09. encontrado: 299,34/301,33 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)metil)- piperidino-1-carboxilato de fenila
[00123] A 0°C, a uma solução agitada de (S)-5-cloro-N-(ciclopropil- (piperidin-4-il)metil) tiofeno-2-carboxamida (120 mg, 0,36 mmol) e DMAP (4,4 mg, 0,036 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada DIPEA (0,3 mL, 1,43 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (84 mg, 0,54 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (115 mg, 77%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,41 – 7,33 (m, 2H), 7,24 – 7,16 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,22 – 4,01 (m, 2H), 3,19 – 3,11 (m, 1H), 3,02 – 2,78 (m, 2H), 1,96 – 1,73 (m, 3H), 1,34 – 1,17 (m, 2H), 1,05 – 0,96 (m, 1H), 0,63 – 0,54 (m, 1H), 0,40 – 0,28 (m, 2H), 0,22 – 0,14 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z calculado para C21H23ClN2O3S: 418,11. encontrado: 419,34/421,18 (M/M + 2)+. Exemplos 14, 20, 31 e 49
87 / 108 dioxano Preparação de 4-((S)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(fenil)metil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00124] A 0°C, a uma solução de 4-{{terc-butilsulfinilimino)metil)- piperidino-1-carboxilato de (S,E)-terc-butila (5,0 g, 15,8 mmol) em DCM (100 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado PhMgBr (26,4 ml, 79,1 mmol) (3 M em éter dietílico) às gotas e a reação agitada por 2 h nesta temperatura. A reação foi cuidadosamente extinta por intermédio da adição de NH4Cl aquoso saturado. O sólido foi decomposto pela adição de HCl 1 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de EtOAc em PE) para produzir o composto do título (3,4 g, 55% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C21H34N2O3S: 394,23. encontrado: 395,51 (M + 1)+. Preparação de (S)-4-(amino(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
88 / 108
[00125] A uma solução de 4-((S)-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)(fenil)- metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (3,3 g, 8,38 mmol) em MeOH (22 mL) foi adicionado 4 M HCl em MeOH (2,5 mL, 10,05 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (3,1 g, 100%) como um óleo claro viscoso, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H26N2O2: 290,20. encontrado: 291,63 (M + 1)+. Preparação de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00126] A uma solução agitada de (S)-4-(amino(fenil)metil)piperidino- 1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 5,17 mmol) e ácido 4-clorobenzóico (1,21 g, 7,76 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionada DIPEA (1,8 mL, 10,34 mmol) seguida por HATU (2,95 g, 7,76 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (1,3 g, 58%)) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29ClN2O3:
89 / 108 428,19. encontrado: 429,37/431,35 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-4-cloro-N-(fenila (piperidin-4-il)metil)benzamida
[00127] A uma solução de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 3,04 mmol) em DCM (6,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (20 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (1,11 g, 100% de rendimento) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C19H21ClN2O: 328,13. encontrado: 329,29/331,34 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila
[00128] A 0°C, a uma solução agitada de (S)-4-cloro-N-(fenila (piperidin-4-il)metil)benzamida (1,11 g, 3,04 mmol) em DCM (12 mL) foi adicionada DIPEA (1,56 mL, 8,92 mmol) seguida pelo carbonocloridato de fenila (863 mg, 4,28 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (1,25
90 / 108 g, 83%)) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C26H24ClN3O5: 493,14. encontrado: 494,10/496,14 (M/M + 2)+. Exemplo 14 Preparação de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de 2-metilpiridin-3-ila
[00129] Uma mistura de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)- piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (100 mg, 0,20 mmol), 2-metilpiridin- 3-ol (88 mg, 0,81 mmol), Cs2CO3 (130 mg, 0,40 mmol) e DMSO (2,5 mL) foi aquecida a 140°C em micro-onda. Depois de agitada nesta temperatura por 1 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (67 mg, 72%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,92 – 7,85 (m, 2H), 7,58 – 7,50 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 – 7,23 (m, 2H), 4,81 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,27 – 3,93 (m, 2H), 3,03 – 2,77 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,12 – 1,95 (m, 2H), 1,34 – 1,14 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C26H26ClN3O3: 463,17. encontrado: 464,30/466,24 (M/M + 2)+. Exemplo 20 Preparação de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de 2,3-dimetilpiridin-4-ila
91 / 108
[00130] Uma mistura de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)- piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (100 mg, 0,20 mmol), 2,3- dimetilpiridin-4-ol (170 mg, 1,40 mmol), Cs2CO3 (130 mg, 0,40 mmol) e DMSO (2,5 mL) foi aquecida a 140°C em micro-onda. Depois de agitada nesta temperatura por 1 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (73 mg, 77%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 – 7,39 (m, 2H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 7,28 – 7,21 (m, 1H), 7,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24 – 3,93 (m, 2H), 3,03 – 2,79 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,11 – 1,94 (m, 5H), 1,36 – 1,15 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C27H28ClN3O3: 477,18. encontrado: 478,23/480,29 (M/M + 2)+. Exemplo 31 Preparação de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de 2-fluoropiridin-3-ila
92 / 108
[00131] Uma mistura de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)- piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (200 mg, 0,40 mmol), 2- fluoropiridin-3-ol (180 mg, 1,59 mmol), Cs2CO3 (130 mg, 0,40 mmol) e DMSO (2,5 mL) foi aquecida a 140°C em micro-onda. Depois de agitada nesta temperatura por 1 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (76 mg, 41%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 – 7,38 (m, 3H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 – 7,21 (m, 1H), 4,81 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,22 – 3,91 (m, 2H), 3,06 – 2,80 (m, 2H), 2,12 – 1,96 (m, 2H), 1,33 – 1,11 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H23ClFN3O3: 467,14. encontrado: 468,23/470,19 (M/M + 2)+. Exemplo 49 Preparação de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de 2-metoxipiridin-3-ila
[00132] Uma mistura de (S)-4-((4-clorobenzamido)(fenil)metil)-
93 / 108 piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (100 mg, 0,20 mmol), 2- metoxipiridin-3-ol (100 mg, 0,80 mmol), Cs2CO3 (130 mg, 0,40 mmol) e DMSO (2,5 mL) foi aquecida a 140°C em micro-onda.
Depois de agitada nesta temperatura por 1 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (78 mg, 81%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 – 7,48 (m, 3H), 7,47 – 7,40 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 – 7,22 (m, 1H), 7,03 – 6,97 (m, 1H), 4,81 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,20 – 3,93 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,00 – 2,78 (m, 2H), 2,13 – 1,95 (m, 2H), 1,34 – 1,13 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C26H26ClN3O4: 479,16. encontrado: 480,28/482,23 (M/M + 2)+. Exemplo 1 dioxano
Preparação de (S)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(fenil)metil) piperidino- 1-carboxilato de terc-butila
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[00133] A uma solução agitada de (S)-4-(amino(fenil)metil)piperidino- 1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 1,03 mmol) e ácido 5-clorotiofeno-2- carboxílico (185 mg, 1,14 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada DIPEA (0,8 mL, 5,17 mmol) seguida por HATU (433 mg, 1,14 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 25% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (320 mg, 71% de rendimento) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H27ClN2O3S: 434,14. encontrado: 435,21/435,17 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-5-cloro-N-(fenil(piperidin-4-il)metil)tiofeno-2- carboxamida
[00134] A uma solução de (S)-4-((5-clorotiofeno-2- carboxamido)(fenil)-metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (320 g, 0,74 mmol) em DCM (2,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (4 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (280 mg, 100% de rendimento) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H19ClN2OS: 334,09. encontrado: 335,15/337,13 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(fenil)metil)piperidino-
95 / 108 1-carboxilato de 4-nitrofenila
[00135] A 0℃, a uma solução agitada de (S)-5-cloro-N-(fenila (piperidin-4-il)metil)tiofeno-2-carboxamida (280 g, 0,74 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionada DIPEA (0,66 mL, 3,70 mmol) seguida pelo carbonocloridato de 4-nitrofenila (224 mg, 1,11 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (315 g, 85%)) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C24H22ClN3O5S: 499,10. encontrado: 500,24/502,30 (M/M + 2)+. Preparação de (S)-4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido) (fenil)-metil)piperidino- 1-carboxilato de 2,3-dimetilpiridin-4-ila
[00136] Uma mistura de (S)-4-((5-clorotiofeno-2- carboxamido)(fenil)metil)piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (110 mg, 0,22 mmol), 2,3-dimetilpiridin-3-ol (189 mg, 1,54 mmol), Cs2CO3 (143 mg, 0,44 mmol) e DMSO (2,5 mL) foi aquecida a 140℃ em micro-onda. Depois
96 / 108 de agitada nesta temperatura por 1 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas.
A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gilson (C18, 10 a 60% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (41 mg, 39% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 – 7,31 (m, 4H), 7,29 – 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,25 – 3,94 (m, 2H), 3,03 – 2,79 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12 – 1,94 (m, 5H), 1,36 – 1,15 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H26ClN3O3S: 483,14. encontrado: 484,07/486,26 (M/M + 2)+. Exemplo 42 dioxano 140°C, microonda
Preparação de 4-((R)-4-(benzilóxi)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)butil) piperidino-1-carboxilato de terc-butila
97 / 108
[00137] A uma mistura de lascas de magnésio (5,76 g, 237 mmol) e THF seco (100 mL) colocados em um frasco secado por chama sob N2, foi adicionado éter benzil-3-bromopropílco (36,2 g, 158 mmol) às gotas. Depois a mistura resultante foi aquecida a refluxo e agitada nesta temperatura por mais uma hora. A 0℃, a uma solução de 4- {{tercbutilsulfinilimino)metil)piperidino-1-carboxilato de (S,E)-terc-butila (10 g, 31,6 mmol) em THF (150 mL) sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado o reagente de Grignar preparado fresco acima às gotas e a mistura de reação foi agitada por 2 h nesta temperatura. A reação foi cuidadosamente extinta por intermédio da adição de NH4Cl aquoso saturado. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 a 30% de MeCN em DCM) para produzir o composto do título (4,1 g, 28% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H42N2O4S: 466,29. encontrado: 467,48 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-amino-4-(benzilóxi)butil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00138] Ao 4-((R)-4-(benzilóxi)-1-(((S)-terc-butilsulfinil)amino)butil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,90 g, 4,06 mmol) foi adicionado HCl 0,4 M em MeOH (11,2 mL, 4,47 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo para produzir o composto do título (1,3 g, 88%) como um óleo claro viscoso, que foi usado
98 / 108 diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C21H34N2O3: 362,26. encontrado: 363,92 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(4-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzamido)butil) piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00139] A uma solução agitada de (R)-4-(1-amino-4-(benzilóxi)butil)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (605 mg, 1,66 mmol) e ácido 4- fluorobenzóico (256 mg, 1,83 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada DIPEA (0,90 mL, 4,98 mmol) seguida por HATU (696 mg, 1,83 mmol). Depois de agitada na temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi extinta com salmoura e a mistura resultante foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (610 mg, 76%) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C28H37FN2O4: 484,27. encontrado: 485,41 (M + 1)+. Preparação de (R)-N-(4-(benzilóxi)-1-(piperidin-4-il)butil)-4- fluorobenzamida
[00140] A uma solução de (R)-4-(4-(benzilóxi)-1-(4- fluorobenzamido)-butil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (610 mg, 1,2 6 mmol) em DCM (4,0 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (10 mL). Depois de agitada na temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (550 mg, rendimento quantitativo) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na
99 / 108 etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H29FN2O2: 384,22. encontrado: 385,32 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(4-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzamido)butil)piperidino-1- carboxilato de 4-nitrofenila
[00141] A 0℃, a uma solução agitada de (R)-N-(4-(benzilóxi)-1- (piperidin-4-il)butil)-4-fluorobenzamida (550 mg, 1,26 mmol) em DCM (11 mL) foi adicionada DIPEA (1,10 mL, 6,30 mmol) seguida pela adição de carbonocloridato de 4-nitrofenila (305 mg, 1,51 mmol) às gotas. Depois de agitada na temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi particionada entre DCM/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica, 0 ~ 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir o composto do título (610 mg, 88%)) como um sólido claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C30H32FN3O6: 549,23. encontrado: 550,57 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(4-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzamido) butil)piperidino-1- carboxilato de 3-fluoro-2-metilfenila
[00142] Uma mistura de (R)-4-(4-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzamido)- butil)piperidino-1-carboxilato de 4-nitrofenila (400 mg, 0,73 mmol), 3-fluoro- 2-metilfenol (367 mg, 2,91 mmol), Cs2CO3 (948 mg, 2,91 mmol) e DMSO (6 mL) foi aquecida a 140℃ em micro-onda. Depois de agitada nesta
100 / 108 temperatura por 1 h, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc/H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (310 mg, 79%). LCMS (ESI) m/z calculado para C31H34F2N2O4: 536,25. encontrado: 537,41 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-4-hidroxibutil)piperidino-1- carboxilato de 3-fluoro-2-metilfenila
[00143] Uma mistura de (R)-4-(4-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzamido) butil)piperidino-1-carboxilato de 3-fluoro-2-metilfenila (336 mg, 0,626 mmol) e 10% de Pd/C (168 mg) em MeOH (3 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (15 psi (103,5 kPa)) durante a noite. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir o composto do título (144 mg, 52% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 – 7,90 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 – 7,19 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,26 – 4,15 (m, 1H), 4,08 – 3,97 (m, 1H), 3,92 – 3,84 (m, 1H), 3,43 – 3,35 (m, 2H), 3,07 – 2,94 (m, 1H), 2,89 – 2,75 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,82 – 1,68 (m, 3H), 1,67 – 1,58 (m, 1H), 1,55 – 1,44 (m, 2H), 1,43 – 1,35 (m, 1H), 1,31 – 1,15 (m, 2H). (ESI) m/z calculado para C24H28F2N2O4: 446,20. encontrado: 447,64 (M + 1)+. Preparação de (R)-4-(1-(4-fluorobenzamido)-4-metoxibutil)piperidino-1- carboxilato de 3-fluoro-2-metilfenila
101 / 108
[00144] Na temperatura ambiente, a uma mistura de (R)-4-(1-(4- fluorobenzamido)-4-hidróxi butil)piperidino-1-carboxilato de 3-fluoro-2- metilfenila (140 mg, 0,313 mmol), 2 gotas de BF3●Et2O e DCM (2 mL) com um agitando vigorosamente com uma barra de agitação, TMSCHN2 em éter dietílico (0,78 mL, 1,56 mmol) foi adicionado por uma bomba de seringa em 30 min. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi adicionalmente purificado pela HPLC prep. para produzir o composto do título (26 mg, 18% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 – 7,87 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 – 7,17 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,26 – 4,15 (m, 1H), 4,08 – 3,97 (m, 1H), 3,92 – 3,84 (m, 1H), 3,31 – 3,27 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,05 – 2,94 (m, 1H), 2,88 – 2,77 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,81 – 1,68 (m, 3H), 1,67 – 1,60 (m, 1H), 1,58 – 1,42 (m, 3H), 1,30 – 1,15 (m, 2H). (ESI) m/z calculado para C25H30F2N2O4: 460,22. encontrado: 461,27 (M + 1)+. Ensaio de PBMC IDO1 Ensaio de PBMC IDOi: Dados mostrados na Tabela 2. Os compostos da presente invenção foram testados por intermédio de ensaios celulares de alto rendimento utilizando a detecção de quinurenina por intermédio da espectrometria de massa e citotoxicidade como pontos finais. Para os ensaios de espectrometria de massa e citotoxicidade, células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) (PB003F; AllCells®, Alameda, CA) foram estimuladas com interferon-γ humano (IFN-γ) (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) e lipopolissacarídeo de Salmonella minnesota (LPS) (Invivogen, San Diego, CA) para induzir a expressão de indolamina 2,3-
102 / 108 dioxigenase (IDO1). Os compostos com propriedades inibidoras de IDO1 diminuíram a quantidade de quinurenina produzida pelas células por intermédio do caminho catabólico de triptofano. A toxicidade celular devido ao efeito do tratamento com composto foi medida usando reagente CellTiter- Glo® (CTG) (Promega Corporation, Madison, WI), que está fundamentado na detecção luminescentes de ATP, um indicador de células metabolicamente ativas.
[00145] Na preparação para os ensaios, os compostos de teste foram diluídos em série 3 vezes em DMSO a partir de uma concentração de topo típica de 5 mM e plaqueados a 0,5 µL em placas de 384 poços, de poliestireno, fundo claro, tratadas para cultura de tecido com tampas (Greiner Bio-One, Kremsmünster, Áustria) para gerar curvas de resposta de dose de 11 pontos. Os poços de controle baixo (0% de quinurenina ou 100% de citotoxicidade) contiveram 0,5 µL de DMSO na presença de PBMCs não estimuladas (-IFN-γ/-LPS) para o ensaio da espectrometria de massa ou 0,5 µL de DMSO na ausência de células para o ensaio de citotoxicidade e poços de controle alto (100% de quinurenina ou 0% de citotoxicidade) contiveram 0,5 µL de DMSO na presença de PBMCs estimuladas (+IFN-γ/+LPS) tanto para a espectrometria de massa quanto aos ensaios de citotoxicidade.
[00146] Os estoques congelados de PBMCs foram lavados e recuperados em meio RPMI 1640 (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA) suplementado com 10% v/v de soro bovino fetal (FBS) inativado por calor (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA) e 1X solução antibiótica de penicilina-estreptomicina (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA). As células foram diluídas para 1.000.000 células/mL no meio RPMI 1640 suplementado. 50 µL da suspensão celular, para o ensaio de espectrometria de massa ou meio sozinho, para o ensaio de citotoxicidade, foram adicionados aos poços de controle baixo, nas placas de composto de 384 poços anteriormente preparadas, resultando em 50.000 células/poço ou 0
103 / 108 células/poço respectivamente. IFN-γ e LPS foram adicionados à suspensão de célula remanescente nas concentrações finais de 100 ng/ml e 50 ng/ml respectivamente e 50 µL das células estimuladas foram adicionados a todos os poços remanescentes nas placas de composto de 384 poços. As placas, com tampas, foram depois colocadas em um incubador umidificado a 37oC, 5% de CO2 durante 2 dias.
[00147] A seguir da incubação, as placas de 384 poços foram removidas do incubador e deixadas equilibrar até a temperatura ambiente por 30 minutos. Para o ensaio de citotoxicidade, CellTiter-Glo® foi preparado de acordo com as instruções do fabricante e 40 µL foram adicionados a cada poço da placa. Depois de uma incubação de vinte minutos na temperatura ambiente, a luminescência foi lida em um EnVision® Multilabel Reader (PerkinElmer Inc., Waltham, MA). Para o ensaio de espectrometria de massa, 10 µL de sobrenadante de cada poço das placas tratadas com composto foram adicionados a 40 µL de acetonitrila, contendo 10 µM de um padrão interno para normalização, em placas de 384 poços, de polipropileno, fundo em V (Greiner Bio-One, Kremsmünster, Áustria) para extrair os análitos orgânicos. A seguir da centrifugação a 2000 rpm por 10 minutos, 10 µL de cada poço das placas de extração de acetonitrila foram adicionados a 90 µL de H2O estéril, destilada em placas de 384 poços, de polipropileno, fundo em V para a análise de quinurenina e o padrão interno do RapidFire 300 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e 4000 QTRAP MS (SCIEX, Framingham, MA). Os dados de MS foram integrados usando o software RapidFire Integrator da Agilent Technologies e os dados foram normalizados para análise como uma razão de quinurenina para o padrão interno.
[00148] Os dados para as respostas de dose no ensaio de espectrometria de massa foram plotados como % da inibição de IDO1 versus concentração de composto seguindo a normalização usando a fórmula 100- (100*((U-C2)/(C1-C2))), onde U foi o valor conhecido, C1 foi a média dos
104 / 108 poços de controle alto (100% quinurenina; 0% de inibição) e C2 foi a média dos poços de controle baixos (0% de quinurenina; 100% de inibição). Os dados para as respostas de dose no ensaio de citotoxicidade foram plotados como % de citotoxicidade versus concentração de composto seguindo a normalização usando a fórmula 100-(100*((U-C2)/(C1-C2))), onde U foi o valor desconhecido, C1 foi a média dos poços de controle alto (0% de citotoxicidade) e C2 foi a média dos poços de controle baixo (100% de citotoxicidade).
[00149] O ajuste de curva foi realizado com a equação y = A+((B- A)/(1+(10x/10C)D)), onde A foi a resposta mínima, B foi a resposta máxima, C foi o log(XC50) e D foi a inclinação de Hill. Os resultados para cada composto de teste foram registrados como valores pIC50 para o ensaio de espectrometria de massa e como valores pCC50 para o ensaio de citoxicidade (-C na equação acima).
[00150] Embora a invenção tenha sido mostrada e descrita acima com referência a algumas modalidades, aqueles versados na técnica facilmente avaliarão que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da invenção. Deve ser entendido que várias modificações podem ser feitas sem divergir do espírito da invenção.
[00151] Por exemplo, para propósitos de construção de reivindicação, não é intencionado que as reivindicações apresentadas a seguir sejam interpretadas de nenhum modo mais restrito do que a linguagem literal da mesma e assim não é intencionado que as modalidades exemplares do relatório descritivo sejam lidas nas reivindicações. Consequentemente, deve ser entendido que a presente invenção foi descrita por via de ilustração e não de limitações no escopo das reivindicações. Consequentemente, a invenção é limitada apenas pelas seguintes reivindicações. Todas as publicações, patentes concedidas, pedidos de patente, livros e artigos de jornal, citados neste pedido são cada um aqui incorporados por referência na sua totalidade.
105 / 108
Tabela 2 Exemplo Nome PBMC PXC50_ 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(fenil)metil)- piperidino-1- 1 carboxilato de (S)-2,3-dimetil- piridin-4-ila 9,2 4-(3-metil-1-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)- butil)-piperidino-1- 2 carboxilato de 2-metil- piridin- 3-ila 9 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de 3 2,4-dimetilpiridin-3- ila 9 4-{1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]-3-metil- butil}piperidino-1- 4 carboxilato de 2-metilpiridin- 3- ila 8,9 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 5 carboxilato de 2-cianopiridin-3-ila 8,8 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 6 carboxilato de 2-metilpiridin-3-ila 8,8 4-[(R)-[(5-clorotiofen-2-il)formamido](ciclo- propil)metil]piperidino- 7 1-carboxilato de 2,3- dimetilpiridin-4-ila 8,7 4-[(1R)-1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]-3- metilbutil]piperidino-1- 8 carboxilato de fenila 8,7 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 9 carboxilato de 3-fluoro-2-metil- fenila 8,6 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 10 carboxilato de 2-metoxipiridin-3- ila 8,6 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 11 carboxilato de 2-cloro-3-fluoro- fenila 8,6 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 12 carboxilato de 2-ciano-3-fluoro- fenila 8,6 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 13 carboxilato de 3-fluoro-2-metóxi- fenila 8,6 4-[(S)-[(4-clorofenil)formamido](fenil)metil]- piperidino-1- 14 carboxilato de 2-metilpiridin-3-ila 8,6 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 15 carboxilato de 4,6-dimetil- pirimidin- 5-ila 8,6 4-{1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]-3-metil- butil}piperidino-1- 16 carboxilato de fenila 8,5 4-[(R)-[(5-clorotiofen-2-il)formamido](ciclo- propil)metil]piperidino- 17 1-carboxilato de 2- metilpiridin-3-ila 8,5 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 18 carboxilato de 2-metilpiridin-3-ila 8,5 4-[(R)-[(5-clorotiofen-2-il)formamido](ciclo- propil)metil]piperidino- 19 1-carboxilato de 3-fluoro-2-metilfenila 8,5 4-[(S)-[(4-clorofenil)formamido](fenil)metil]- piperidino-1- 20 carboxilato de 2,3-dimetilpiridin-4- ila 8,4 4-[(1R)-1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metil- butil]piperidino-1- 21 carboxilato de fenila 8,4 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil} 22 piperidino-1-carboxilato de 2-fluoropiridin-3-ila 8,4 4-[(R)-[(5-clorotiofen-2-il)formamido](ciclo- propil)metil]piperidino- 23 1-carboxilato de fenila 8,4 4-[(R)-ciclopropil[(5-metiltiophen-2-il)- formamido]metil]piperidino- 24 1-carboxilato de 2- metilpiridin-3-ila 8,4 4-[(1R)-3-metil-1-(fenilformamido)butil]- piperidino-1-carboxilato de 25 fenila 8,3 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 26 carboxilato de fenila 8,3 4-[(1R)-1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metil- butil]piperidino-1- 27 carboxilato de fenila 8,3 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil} piperidino-1- 28 carboxilato de 2-fluoro-3-metil- fenila 8,3
106 / 108 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 29 carboxilato de 3-metilpiridin-4-ila 8,3 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil} piperidino-1- 30 carboxilato de 2-metoxipiridin-3- ila 8,3 4-[(S)-[(4-clorofenil)formamido](fenil)metil]- piperidino-1- 31 carboxilato de 2-fluoropiridin-3-ila 8,3 4-[(R)-ciclopropil[(5-metiltiophen-2-il) formamido]metil]piperidino- 32 1-carboxilato de 2,3-dimetilpiridin-4-ila 8,3 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 33 carboxilato de 2-fluoro-3-metil- piridin-4-ila 8,2 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 34 carboxilato de 2-(propan-2-il)- piridin-3-ila 8,2 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 35 carboxilato de 2,3-dimetilpiridin-4- ila 8,2 4-[(1R)-1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]etil]- piperidino-1- 36 carboxilato de 3-fluoro-2-metil- fenila 8,2 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 37 carboxilato de fenila 8,1 4-[(1R)-1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]etil]- piperidino-1- 38 carboxilato de fenila 8,1 4-[3-metil-1-(fenila formamido)butil]piperidino- 1-carboxilato de 39 fenila 8,1 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 40 carboxilato de 2,3-dimetilfenila 8,1 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 41 carboxilato de 3-ciano-2-fluoro- fenila 8,1 4-[(1R)-1-[(4-fluorofenil)formamido]-4-metóxi- butil]piperidino-1- 42 carboxilato de 3-fluoro-2- metilfenila 8,1 43 4-[fenil(fenilformamido)metil]piperidino-1-carboxilato de fenila 8 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 44 carboxilato de 2,3-dimetilpiridin-4- ila 8 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 45 carboxilato de 5-fluoropiridin-3-ila 8 4-{[(5-clorotiofen-2-il)formamido](ciclopropil)- metil}piperidino-1- 46 carboxilato de fenila 8 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 47 carboxilato de 3-fluoropiridin-4-ila 8 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 48 carboxilato de 2,3-difluoropiridin- 4-ila 8 4-[(S)-[(4-clorofenil)formamido](fenil)metil]- piperidino-1- 49 carboxilato de 2-metoxipiridin-3- ila 8 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 50 carboxilato de 4-fluorofenila 7,9 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil} piperidino-1- 51 carboxilato de 3-fluoro-2-metil- piridin-4-ila 7,9 4-{1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]etil}- piperidino-1-carboxilato de 52 fenila 7,8 4-{[(4-cloro-3-fluorofenil)formamido](fenil)- metil}piperidino-1- 53 carboxilato de fenila 7,7 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 54 carboxilato de 3-metoxifenila 7,7 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 55 carboxilato de 2-fluoropiridin-4-ila 7,7 4-[(1R)-1-(fenilformamido)etil]piperidino-1- carboxilato de 3-fluoro- 56 2-metilfenila 7,6 4-{[(3-fluoro-4-metoxifenil)formamido](fenil)- metil}piperidino-1- 57 carboxilato de fenila 7,4 4-[(1S)-1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]-3- metilbutil]piperidino-1- 58 carboxilato de fenila 7,4
107 / 108 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 59 carboxilato de 4-clorofenila 7,3 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 60 carboxilato de 3-fluoro-2-metóxi- piridin-4-ila 7,3 4-{ciclopropil[(4-fluorofenil)formamido]metil}- piperidino-1- 61 carboxilato de 3-fluoro-2-metil- fenila 7,2 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 62 carboxilato de benzila 7,2 4-{1-[(4-bromofenil)formamido]etil}piperidino- 1- carboxilato de 2- 63 metilpiridin-3-ila 7,1 4-{1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 64 carboxilato de (1,3-tiazol-2-il)- metila 7,1 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}piperidino-1- 65 carboxilato de fenila 7 4-{ciclopropil[(4-fluorofenil)formamido]metil}- piperidino-1- 66 carboxilato de fenila 7 4-[(1S)-1-[(4-clorofenil)formamido]-3-metil- butil]piperidino-1- 67 carboxilato de fenila 7 4-[(1R)-1-[(4-clorofenil)formamido]etil]- piperidino-1-carboxilato de 68 3-fluoro-2-metil- fenila 6,9 4-[(1S)-1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metil- butil]piperidino-1- 69 carboxilato de fenila 6,9 4-{1-[(4-bromofenil)formamido]etil}piperidino- 1- carboxilato de 2- 70 fluoropiridin-3-ila 6,9 4-{ciclopropil[(4-fluorofenil)formamido]metil}- piperidino-1- 71 carboxilato de 2-fluoropiridin-4-ila 6,8 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}piperidino-1- 72 carboxilato de 2-fluoro- piridin-3-ila 6,8 4-[fenil({[4-(trifluorometil)fenil]formamido})- metil]piperidino-1- 73 carboxilato de fenila 6,8 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]etil}piperidino- 1- carboxilato de 74 fenila 6,8 75 4-[(1S)-3-metil-1-(fenilformamido)butil]- piperidino-1-carboxilato 6,8 4-[(1R)-1-[(4-fluorofenil)formamido]-4-metóxi- butil]piperidino-1- 76 carboxilato de 2-fluoro- piridin-3-ila 6,8 4-[(fenilformamido)(piridin-4-il)metil]- piperidino-1-carboxilato de 77 fenila 6,7 4-{[(4-etinilfenil)formamido](fenil)metil}piperidino-1- carboxilato de 78 terc-butila 6,6 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 79 carboxilato de quinolin-4-ila 6,5 4-[(1R)-1-[(4-fluorofenil)formamido]-4-hidróxi -butil]piperidino-1- 80 carboxilato de 3-fluoro-2-metilfenila 6,5 4-{ciclopropil[(4-fluorofenil)formamido]metil}- piperidino-1- 81 carboxilato de piridin-4-ila 6,4 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-2-(propan-2- ilóxi)etil}piperidino-1- 82 carboxilato de fenila 6,4 4-{1-[(5-cloro-1,3,4-tiadiazol-2-il)formamido]- 3- 83 metilbutil}piperidino-1-carboxilato de 6,3 4-{1-[(4-fluorofenil)formamido]-3-metilbutil}- piperidino-1- 84 carboxilato de 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4-ila 6,3 4-{[(1H-indol-7-il)formamido](fenil)metil}- piperidino-1-carboxilato 85 de terc-butila 6,2 4-{ciclopropil[(4-fluorofenil)formamido]metil}- piperidino-1- 86 carboxilato de 2-metoxipiridin-4- ila 6,2 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}piperidino-1- 87 carboxilato de piridin-3-ila 6,2 4-[fenil({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]- 88 formamido})metil]piperidino-1-carboxilato de fenila 6,2
108 / 108 4-{[(5-cianopiridin-2-il)formamido](fenil)- metil}piperidino-1- 89 carboxilato de fenila 6,2 4-{ciclopropil[(4-fluorofenil)formamido]metil} piperidino-1- 90 carboxilato de piridin-3-ila 6,2 4-[(S)-[(5-clorotiofen-2-il)formamido](ciclo- propil)metil]piperidino- 91 1-carboxilato de fenila 6,2 4-[(1S)-1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]etil]- piperidino-1- 92 carboxilato de 3-fluoro-2-metil-fenila 6,2 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}piperidino-1- 93 carboxilato de 2-metóxi- piridin-4-ila 6,1 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}-piperidino-1- 94 carboxilato de piridin-4-ila 6 4-[(1S)-1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]etil]- piperidino-1- 95 carboxilato de fenila 6 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}piperidino-1- 96 carboxilato de piridin-2-ila 5,9 4-[(1R)-1-[(4-fluorofenil)formamido]-4-hidróxi -butil]piperidino-1- 97 carboxilato de 2-fluoro- piridin-3-ila 5,9 98 4-[fenil(fenilformamido)metil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila 5,8 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}piperidino-1- 99 carboxilato de 6-metóxi-piridin-3-ila 5,6 4-{[(4-fluorofenil)formamido](piridin-4-il)- metil}piperidino-1- 100 carboxilato de ciclohexila 5,5 4-[(1R)-1-[(5-clorotiofen-2-il)formamido]etil]- piperidino-1- 101 carboxilato de 2-fluoro-3-metil- piridin-4-ila 5,5 4-{fenil[(piridin-3-il)formamido]metil}- piperidino-1-carboxilato de 102 terc-butila 5,3 4-{[(5-carbamoilpiridin-2-il)formamido]- (fenil)metil}piperidino-1- 103 carboxilato de fenila 5 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de 104 (R)-2-metilpiridin- 3-ila 8,9 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de 105 (R)-2-metoxipiridin- 3-ila 8,9 4-(1-(4-fluorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de 106 (R)-3-fluoro-2-metoxifenila 8,8 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato de 107 (R)-4,6-dimetil- pirimidin-5-ila 8,8 4-(1-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)- piperidino-1-carboxilato1H- 108 indazol-7-ila 9,3 4-(1-(1H-indazol-7-carboxamido)-3-metilbutil) -piperidino-1- 109 carboxilato de (R)-fenila 8,2 4-(1-(1H-indazol-7-carboxamido)-3-metilbutil)- piperidino-1- 110 carboxilato de fenila 7,9 4-((4-clorobenzamido)(6-metoxipiridin-3-il)metil)piperidino-1- 111 carboxilato de (S)-fenila 7,2 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)- metil)piperidino-1- 112 carboxilato de (S)-4,6-di- metilpirimidin-5-ila 8,0 4-(ciclopropil(5-metiltiofeno-2-carboxamido)- metil)piperidino-1- 113 carboxilato de (S)-4,6-di- metilpirimidin-5-ila 7,9 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)- metil)piperidino-1- 114 carboxilato de (S)-2,4-di- metilpiridin-3-ila 8,8 4-((5-clorotiofeno-2-carboxamido)(ciclopropil)- metil)piperidino-1- 115 carboxilato de (S)-pirimidin- 5-ila 7,3

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula I Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R1 e R2 são independentemente H, alquila C1-6, cicloalquila C3- 6, alquila C1-3-O-alquileno C1-4, HO-alquileno C1-4, arila C5-9, heteroarila de 5 a 9 membros ou R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros; e em que R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes selecionados dentre H, alquila C1-4, halógeno, -Oalquila C1-4, -COOH, NH-alquila C1-4, -NH2 e OH; R3 é arila C5-9 ou heteroarila de 5 a 9 membros; e em que R3 e R4 podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, haloalquila C1- 3, alquila -OC1-3, alquenila C2-4, alquinila C2-4 CN e -C(O)NH2; e em que cada arila e cada heteroarila incluem biciclos e cada heteroarila contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R4 é arila C5-9 ou uma heteroarila de 5 a 9 membros, em que a dita arila ou heteroarila podem ser ligadas ao resto do composto com um CH2; e em que R4 podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, haloalquila C1- 3, -Oalquila C1-3, CN e -C(O)NH2; e em que cada arila e cada heteroarila incluem biciclos e cada heteroarila contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que um de R1 e R2 é H e o outro é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-3-O-alquileno C1-4, HO-alquileno C1-4, fenila ou piridila.
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é tiofeno, fenila, indol, indazol ou tiadiazol; opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, fluoroalquila C1-3, -Oalquila C1-3, alquinila C2-4, alquenila C2-4, CN e -C(O)NH2.
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R3 é tiofeno ou fenila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno e CH3.
5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila, piridila, pirimidina, quinolina, tetrahidroquinolina, indazol ou tiazol; opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, fluoroalquila C1-3, -Oalquila C1-3 e CN.
6. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila, piridila ou pirimidina opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, CH3, CF3, -OCH3 e CN.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um de R1 e R2 é H e o outro é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alquila C1-3-O-alquileno C1-4, HO-alquileno C1-4, fenila ou piridila; R3 é tiofeno, fenila, indol, indazol ou tiadiazol; opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, fluoroalquila C1-3, -Oalquila C1-3, alquinila C2-4, alquenila C2-4, CN e -C(O)NH2; e R4 é fenila, piridila, pirimidina, quinolina, tetrahidroquinolina, indazol ou tiazol, em que a dita fenila, piridila,
pirimidina, quinolina, tetrahidroquinolina ou tiazol podem ser ligados ao resto do composto com um CH2; opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, alquila C1-3, fluoroalquila C1-3, -Oalquila C1-3 e CN.
8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que em que R3 é tiofeno ou fenila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno e CH3; e R4 é fenila, piridila ou pirimidina opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre halógeno, CH3, CF3, -OCH3 e CN.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a dita composição é uma forma de dosagem unitária.
11. Forma de dosagem unitária como definida na reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a dita forma de dosagem unitária é um tablete.
12. Método para tratar uma doença ou condição que se beneficiariam da inibição de IDO1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração de uma composição como definida na reivindicação 11.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que na dita doença ou condição, os biomarcadores da atividade de IDO são elevados.
14. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os ditos biomarcadores são quinurenina plasmática ou a razão de quinurenina/triptofano plasmáticos.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é infecção viral crônica; infecções bacterianas crônicas; câncer; sepses; ou um distúrbio neurológico.
16. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que as ditas infecções virais crônicas são aquelas envolvendo HIV, HBV ou HCV; as ditas infecções crônicas bacterianas são tuberculose ou infecção de junta protética; e os ditos distúrbios neurológicos são distúrbios depressivos maiores, doença de Huntington ou doença de Parkinson.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é inflamação associada com a infecção pelo HIV; infecções virais crônicas envolvendo o vírus de hepatite B ou vírus da hepatite C; câncer; ou sepse.
18. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma doença ou condição que se beneficiariam da inibição de IDO1.
19. Uso de um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de estar na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição que se beneficiariam da inibição de IDO1.
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