BR112019027011A2 - composto, composição farmacêutica, e, usos de uma composição farmacêutica e de um composto - Google Patents

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Abstract

São providos compostos inibidores de IDO da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, suas composições farmacêuticas, seus métodos de preparação, e métodos para seu uso na prevenção e/ou tratamento de doenças.

Description

1 / 137 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USOS DE UMA
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E DE UM COMPOSTO CAMPO DA INVENÇÃO
[001] São descritos compostos, métodos e composições farmacêuticas para a prevenção e/ou tratamento de HIV; incluindo a prevenção da progressão de AIDS e imunossupressão geral, administrando certos compostos de indolamina 2,3-dioxigenase em quantidades terapeuticamente eficientes. Também são descritos os métodos para preparar tais compostos e métodos para usar os compostos e composições farmacêuticas dos mesmos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Indolamina-2,3-dioxigenase 1 (IDO1) é uma enzima contendo heme que catalisa a oxidação do anel indol de triptofano para produzir N- formil quinurenina, que é rapidamente e constitutivamente convertida em quinurenina (Kyn) e uma série de metabólitos à jusante. IDO1 é a etapa de limitação de taxa desta via de quinurenina do metabolismo de triptofano, e a expressão de IDO1 é induzível no contexto da inflamação. Estímulos que induzem IDO1 incluem produtos virais ou bacterianos, ou citocinas inflamatórias associadas à infecção, tumores, ou dano ao tecido estéril. Kyn e vários metabólitos à jusante são imunosupressivos: Kyn é antiproliferativo e pro-apoptótico para células T e células NK (Munn, Shafizadeh et al. 1999, Frumento, Rotondo et al. 2002), enquanto metabólitos tais como ácido 3- hidroxi antranílico (3-HAA) ou o ácido cinabarínico, produto da dimerização oxidativa 3-HAA (CA), inibem a função de fagócito (Sekkai, Guittet et al. 1997), e induzem a diferenciação de células T regulatórias imunosupressivas (Treg), inibindo ao mesmo tempo a diferenciação de células T CD4+ que produzem IL-17 ou IL-22 protetoras intestinais (Th17 e Th22)(Favre, Mold et al. 2010). A indução de IDO1, entre outros mecanismos, é provavelmente
2 / 137 importante em limitar a imunopatologia durante respostas imunes ativas, em promover a resolução de respostas imunes, e em promover tolerância fetal. Entretanto, em situações crônicas, tais como câncer, ou infecção crônica viral ou bacteriana, a atividade de IDO1 previne a eliminação de tumor ou patógeno e, se a atividade for sistêmica, a atividade de IDO1 pode resultar em disfunção imune sistêmico (Boasso e Shearer 2008, Li, Huang et al. 2012). Além destes efeitos imunomodulatórios, metabólitos de IDO1 tais como Kyn e ácido quinolínico também são conhecidos por serem neurotóxicos e são observados por serem elevados em várias condições de disfunção neurológica e depressão. Como tal, IDO1 é um alvo terapêutico para inibição em uma ampla variedade de indicações, tal como promover a eliminação do tumor, permitir a eliminação de infecções virais ou bacterianas não tratáveis, diminuir a disfunção imune sistêmica manifestada como inflamação persistente durante infecção por HIV ou imunossupressão durante sepse, e prevenir ou reverter condições neurológicas. IDO1 e inflamação persistente em infecção por HIV:
[003] Apesar do sucesso da terapia antirretroviral (ART) em suprimir a replicação de HIV e diminuir a incidência de condições relacionadas à AIDS, pacientes infectados com HIV em ART apresentam uma maior incidência de morbidades e mortalidade associadas à AIDS do que seus parceiros não infectados. Estas condições não associadas à AIDS incluem câncer, doença cardiovascular, osteoporose, doença hepática, doença renal, fraqueza, e disfunção não cognitiva (Deeks 2011). Vários estudos indicam que morbidade/mortalidade não associada à AIDS está associada com inflamação persistente, que permanece elevada em pacientes infectados com HIV em ART, comparados aos parceiros (Deeks 2011). Como tal, hipotetiza- se que inflamação persistente e disfunção imune, apesar da supressão virológica com ART, é uma causa destes eventos não definidores de AIDS (NADEs).
3 / 137
[004] HIV infecta e mata células T CD4+, com particular preferência por células do tipo destas células T CD4+ que estão presentes nos tecidos linfoides das superfícies da mucosa (Mattapallil, Douek et al. 2005). A perda destas células, combinada com a resposta inflamatória à infecção, resulta em uma relação perturbada entre o hospedeiro e todos os patógenos, incluindo o próprio HIV, mas estendendo-se às infecções virais pré-existentes ou adquiridas, infecções fúngicas, e bactérias residentes na pele e superfícies mucosas. Esta relação disfuncional hospedeiro:patógeno resulta na reação exagerada do hospedeiro para o qual apresentaria tipicamente problemas menores, bem como permite o crescimento de patógenos entre a microbiota. A interação hospedeiro:patógeno disfuncional resulta, portanto, em maior inflamação, o que por sua vez leva a disfunção mais acentuada, levando a um ciclo vicioso. Uma vez que considera-se a inflamação orientando morbidade/mortalidade não associada à AIDS, os mecanismos que administram a interação hospedeiro:patógeno alterada são alvos terapêuticos.
[005] A expressão e atividade de IDO1 são aumentadas durante infecção por HIV não tratada e tratada, bem como em modelos de primata de infecção por SIV (Boasso, Vaccari et al. 2007, Favre, Lederer et al. 2009, Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014). A atividade de IDO1, da maneira indicada pela razão dos níveis plasmáticos de substrato e produto de enzima (razão Kyn/Tryp ou K:T), está associada a outros marcadores de inflamação e é um dos indicadores mais fortes de morbidade/mortalidade não associada à AIDS (Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014). Além disso, características consistentes com o impacto esperado de maior atividade de IDO1 no sistema imune são características principais de disfunção imune induzida por HIV e SIV, tal como resposta proliferativa de célula T ao antígeno e desequilíbrio de Treg:Th17 em compartimentos sistêmicos e intestinais (Favre, Lederer et al. 2009, Favre, Mold et al. 2010). como tal,
4 / 137 hipotetiza-se que IDO1 desempenha um papel no direcionamento do ciclo vicioso de disfunção imune e inflamação associada à morbidade/mortalidade não associada à AIDS. Assim, propõe-se que a inibição de IDO1 reduzirá a inflamação e diminuirá o risco de NADEs em pessoas infectadas com HIV suprimidas com ART. IDO1 e Inflamação persistente além do HIV
[006] Da maneira descrita anteriormente, inflamação associada à infecção por HIV crônica tratada é um provável condutor de doenças de múltiplos órgãos-alvo [Deeks 2011]. Entretanto, estas doenças de órgãos-alvo não são exclusivas para infecção por HIV e são, de fato, as doenças comuns de envelhecimento que ocorrem em idades precoces na população infectada por HIV. Em geral, na população não infectada, inflamação de etiologia não conhecida é uma relação principal de morbidade e mortalidade [Pinti, 2016 #88]. De fato, muitos dos marcadores de inflamação são compartilhados, tais como IL-6 e CRP. Se, da maneira hipotetizada anteriormente, IDO1 contribuir para a inflamação persistente na população infectada por HIV, induzindo disfunção imune no trato GI ou tecidos sistêmicos, então IDO1 também pode contribuir para inflamação e, portanto, doenças de órgãos-alvo na população em geral. Estas doenças de órgãos-alvo associadas à inflamação são exemplificadas por doenças cardiovasculares, síndromes metabólicas, doença hepática (NAFLD, NASH), doença renal, osteoporose e comprometimento neurocognitivo. De fato, a via IDO1 apresenta logações na literatura com doença hepática (Vivoli resumos em Italian Assoc. for the Study of the Liver Conference 2015], diabetes [Baban, 2010 #89], doença renal crônica [Schefold, 2009 #90], doença cardiovascular [Mangge, 2014 #92;Mangge, 2014 #91], bem como envelhecimento geral e toda as causas de mortalidade [Pertovaara, 2006 #93]. Como tal, a inibição de IDO1 pode apresentar aplicação em diminuir a inflamação na população em geral, para diminuir a incidência de doenças de órgãos-alvo específicas associadas à
5 / 137 inflamação e envelhecimento. IDO1 e Oncologia
[007] A expressão de IDO pode ser detectada em inúmeros cânceres humanos (por exemplo; melanoma, pancreático, ovariano, AML, CRC, de próstata e endometrial) e está relacionada a prognóstico pouco favorável (Munn 2011). Múltiplos papeis dos imunosupressivos foram atribuídos para a ação de IDO, incluindo a indução de diferenciação de Treg e hiper-ativação, supressão de resposta imune Teff, e menor função de DC, todos os quais prejudicam o reconhecimento imunológico e promovem o crescimento do tumor (Munn 2011). A expressão de IDO em tumores cerebrais humanos está relacionada com sobrevivência reduzida. Modelos de camundongo com glioma ortotrópico e transgênico demonstram uma relação entre expressão reduzida de IDO e infiltração reduzida de Treg, e uma maior sobrevivência a longo prazo (Wainwright, Balyasnikova et al. 2012). Em melanoma humano uma proporção elevada de tumores (33 de 36 casos) exibiu elevada IDO, sugerindo um papel importante em estabelecer um imunossupressivo no microambiente tumoral (TME), distinguido pela expansão, ativação e recrutamento de MDSCs de uma maneira dependente de Treg (Holmgaard, Zamarin et al. 2015). Adicionalmente, células imunes que expressam IDO do hospedeiro foram identificadas nos linfonodos de drenagem e nos próprios tumores (Mellor e Munn 2004). Consequentemente, acredita-se que tanto IDO do tumor quanto derivada do hospedeiro contribuem para o estado imune suprimido do TME.
[008] A inibição de IDO foi uma das primeiras estratégias de fármaco com molécula pequena propostas para o restabelecimento de uma resposta imunogênica ao câncer (Mellor e Munn 2004). O d-enantiômero de 1-metil triptofano (D-1MTor indoximod) foi o primeiro inibidor de IDO a entrar nos testes clínicos. Embora este composto iniba claramente a atividade de IDO, este é um inibidor muito fraco da enzima isolada e o(s) mecanismo(s)
6 / 137 de ação in vivo para este composto ainda estão sendo esclarecidos. Os pesquisadores da Incyte otimizaram um composto hit obtido a partir de um processo de triagem em um inibidor potente e seletivo, com exposição oral suficiente para demonstrar um retardo no crescimento do tumor em um modelo de melanoma em camundongo (Yue, Douty et al. 2009). O desenvolvimento adicional desta série levou ao INCB204360, que é um altamente seletivo para inibição de IDO-1 em relação a IDO-2 e TDO em linhagens celulares transfectadas de maneira transiente, tanto com enzimas humanas quanto de camundongo (Liu, Shin et al. 2010). Eficiência similar foi observada para linhagens celulares e tumores humanos primários que expressam de maneira endógena IDO1 (IC50s ~ 3-20 nM). Quando testados em co-culture de DCs e células T CD4+CD25- naïve, INCB204360 bloqueou a conversão destas células T em CD4+FoxP3+ Tregs. Finalmente, quando testado em um modelo singenêico (células pancreáticas PAN02) em camundongos imunocompetentes, INCB204360 dosado oralmente proveu uma inibição dose-dependente significativa do crescimento do tumor, mas foi sem efeito contra o mesmo tumor implantado em camundongos imunologicamente deficientes. Estudos adicionais pelos mesmos investigadores mostraram uma correlação da inibição de IDO1 com a supressão dos níveis sistêmicos de quinurenina e a inibição do crescimento do tumor em um modelo de tumor singenêico adicional, em camundongos imunocompetentes. Com base nestes estudos pré-clínicos, INCB24360 foi inserido em testes clínicos para o tratamento de melanoma metastático (Beatty, O'Dwyer et al. 2013).
[009] À luz da importância do catabolismo de triptofano na manutenção da supressão imune, não é surpreendente que a superexpressão de uma segunda enzima que metaboliza triptofano, TDO2, por múltiplos tumores sólidos (por exemplo, carcinoma de bexiga e fígado, melanomas) também tenha sido detectada. Uma pesquisa de 104 linhagens celulares humanas
7 / 137 revelou 20/104 com expressão de TDO, 17/104 com IDO1 e 16/104 expressando ambas (Pilotte, Larrieu et al. 2012). Similar à inibição de IDO1, a inibição seletiva de TDO2 é eficiente em reverter resistência imune em tumores que superexpressam TDO2 (Pilotte, Larrieu et al. 2012). Estes resultados auxiliam a inibição de TDO2 e/ou a inibição dual de TDO2/IDO1 como uma estratégia terapêutica viável para melhorar a função imune.
[0010] Estudos pré-clínicos múltiplos demonstraram valor significativo, até sinergístico, em combinar inibidores de IDO-1 em combinação com ponto de controle de célula T que modula mAbs em CTLA- 4, PD-1 e GITR. Em cada caso, tanto a eficiência quanto os aspectos relacionados a PD de melhor atividade/função imune foram observados nestes estudos, através de uma variedade de modelos murinos (Balachandran, Cavnar et al. 2011, Holmgaard, Zamarin et al. 2013, M. Mautino 2014, Wainwright, Chang et al. 2014). O inibidor IDO1 de Incyte (INCB204360, epacadostate) foi testado clinicamente em combinação com um bloqueador CTLA4 (ipilimumabe), mas é evidente que uma dose eficiente foi atingida em virtude de eventos adversos limitados por dose serem observados com a combinação. Ao contrário, os dados liberados recentemente para um teste em andamento, combinando epacadostate com PD-1 mAb da Merck (pembrolizumabe), demonstraram melhor tolerabilidade da combinação, permitindo doses mais elevadas doses do inibidor de IDO1. Existem várias respostas clínicas sobre vários tipos de tumor que são animadoras. Entretanto, ainda não é conhecido se esta combinação é uma melhoria em relação à atividade de agente único de pembrolizumabe (Gangadhar, Hamid et al. 2015). Similarmente, Roche/Genentech estão avançando em NGL919/ GDC- 0919, em combinação tanto com mAbs para PD-L1 (MPDL3280A, Atezo) quanto OX-40, após a finalização recente de um estudo seguro de 1a fase e PK/PD em pacientes com tumores avançados. IDO1 e infecções crônicas
8 / 137
[0011] A atividade de IDO1 gera metabólitos da via de quinurenina, tais como Kyn e 3-HAA, que prejudicam pelo menos atividade de célula T, célula NK e de macrófago (Munn, Shafizadeh et al. 1999, Frumento, Rotondo et al. 2002) (Sekkai, Guittet et al. 1997, Favre, Mold et al. 2010). Os níveis de Kyn ou a razão Kyn/Tryp são elevados no ambiente de infecção crônica por HIV (Byakwaga, Boum et al. 2014, Hunt, Sinclair et al. 2014, Tenorio, Zheng et al. 2014), infecção por HBV (Chen, Li et al. 2009), infecção por HCV (Larrea, Riezu-Boj et al. 2007, Asghar, Ashiq et al. 2015), e infecção por TB infecção (Suzuki, Suda et al. 2012), e estão associados com a disfunção de célula T específica de antígeno (Boasso, Herbeuval et al. 2007, Boasso, Hardy et al. 2008, Loughman e Hunstad 2012, Ito, Ando et al. 2014, Lepiller, Soulier et al. 2015). Como tal, sabe-se que nestes casos de infecção crônica, a inibição mediada por IDO1 da resposta de célula T específia de patógeno desempenha um papel na persistência da infecção, e que a inibição de IDO1 pode apresentar um benefício em promover a eliminação e resolução da infecção. IDO1 e sepse
[0012] Observa-se que a expressão e atividade de IDO1 são elevadas durante a sepse, e o grau de elevação de Kyn ou Kyn/Tryp correspondeu à meior gravidade da doença, incluindo mortalidade (Tattevin, Monnier et al. 2010, Darcy, Davis et al. 2011). Em modelos animais, o bloqueio de IDO1 ou nocautes genéticos de IDO1 protegeram camundongos de doses leatais de LPS ou da mortalidade no modelo de ligação/punção cecal (Jung, Lee et al. 2009, Hoshi, Osawa et al. 2014). A sepse é distinguida por uma fase imunosupressiva em vários casos (Hotchkiss, Monneret et al. 2013), indicando potencialmente um papel para IDO1 como um mediador de disfunção imune, e indicando que a inibição farmacológica de IDO1 pode prover um benefício clínico na sepse. IDO1 e distúrbios neurológicos
9 / 137
[0013] Além dos parâmetros imunológicos, a atividade de IDO1 também está ligada à doença nos parâmetros neurológicos (revisado em Lovelace Neuropharmacology 2016(Lovelace, Varney et al. 2016)). Os metabólitos da via da quinurenina, tais como 3-hidroxiquinurenina e ácido quinolínico, são neurotóxicos, mas são equilibrados pelos metabólitos alternativos, ácido quinurênico ou ácido picolínico, que são neuroprotetores. Distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, nos quais os metabólitos da via da quinurenina demonstraram ser associados à doença, incluem esclerose múltipla, distúrbios neuromotores tais como esclerose lateral amiotrópica, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, transtorno depressivo maior, esquizofrenia, anorexia (Lovelace, Varney et al. 2016). Modelos animais de doença neurológica mostraram algum impacto de inibidores fracos de IDO1, tal como 1-metiltriptofano em doença, indicando que a inibição IDO1 pode prover benefício clínico na prevenção ou tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
[0014] Portanto, seria um avanço na técnica descobrir inibidores de IDO que equilibrem eficientemente as propriedades anteriormente mencionadas, como uma terapia que modifica a doença em infecções crônicas por HIV para diminuir a incidência de morbidade/mortalidade não associada à AIDS; e/ou uma terapia que modifica a doença para prevenir mortalidade em sepse; e/ou uma imunoterapia para melhorar a resposta imune em HIV, HBV, HCV e outras infecções crônicas virais, infecções bacterianas crônicas, infecções fúngicas crônicas, e em tumores; e/ou para o tratamento de depressão ou outros distúrbios neurológicos/neuropsiquiátricos.
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16 / 137
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0056] Resumidamente, em um aspecto, a presente invenção descreve compostos da fórmula I Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que: Q1 é C(O)O, C(O)CF2, C(O)NH, SO2, C(O), ou uma ligação (isto é, está ausente); Q2 é alquila C1-4, alquila C1-3NHalquila C1-3, ou uma ligação (isto é, está ausente); Q3 é C(O), C(O)NH, ou uma ligação (isto é, está ausente); R1 é alquila C1-6, alquenila C2-4, cicloalquila C3-7, arila C5-9, heteroarila C5-9, ou um heterociclo de 5 a 9 elementos; em que R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila C1-6, O-alquila C1-3, O-cicloalquila C3-6, oxo, e N(R2)2 em que cada R2 é independentemente H, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alquila C1-3O-alquila C1- 3, -O-alquila C1-3O-alquila C1-3 cicloalquila C3-6, -CH2fenila, ou OCH2fenila; R3 é arila C5-9, heteroarila C5-9, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, ou bicicloalquila C7-10, em que R3 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-6, fluoralquila C1-3, cicloalquila C3-6, O-alquila C1-3, S-alquila C1-3, alquenila C2-4, alquinila C2-4, O-alquinila C2-4, fenila e CN; R4 é arila C5-9, alquila C1-6, fluoralquila C1-3, cicloalquila C3-6, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ou éter C3-6; e em que cada arila e heteroarila inclui biciclos, e em que cada
17 / 137 heteroarila, e heterociclo contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de O, N, e S.
[0057] Em um outro aspecto, a presente invenção descreve composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na terapia.
[0059] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em tratar doenças ou condições que se beneficiariam da inibição de IDO.
[0060] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso em tratar doenças ou condições que se beneficiariam da inibição de IDO.
[0061] Em um outro aspecto, a presente invenção descreve um método para tratar uma infecção viral em um paciente mediada pelo menos em parte por um vírus da família retrovirus dos vírus, compreendendo administrar ao dito paciente uma composição compreendendo um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a infecção viral é mediada pelo vírus HIV.
[0062] Em um outro aspecto, uma modalidade particular da presente invenção provê um método para tratar um sujeito infectado com HIV, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Ainda em um outro aspecto, uma modalidade particular da presente invenção provê um método para inibir a progressão de infecção por HIV em um sujeito em risco para infecção com HIV, compreendendo
18 / 137 administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estas e outras modalidades são descritas adicionalmente no texto a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES REPRESENTATIVAS
[0064] Preferivelmente Q1 é C(O)O, C(O)CF2, C(O)NH, SO2, ou C(O).
[0065] Preferivelmente Q2 está ausente.
[0066] Preferivelmente Q3 é C(O).
[0067] Preferivelmente R1 é fenila, um piridina, um oxadiazol, oxadiazol substituído por oxo, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alquenila C2-4, ou um heterociclo de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O e N, em que R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila C1-6, O-alquila C1-3, O-cicloalquila C3-6, e N(R2)2 em que cada R2 é independentemente H, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 alquila C1-3O-alquila C1-3, -O-alquila C1-3O-alquila C1-3 cicloalquila C3-6, -CH2fenila, ou OCH2fenila. Mais preferivelmente, R1 é fenila, uma piridina, um oxadiazol, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, ou alquilenila C2-4, em que R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila C1-6, O-alquila C1-3, e N(R2)2 em que cada R2 é independentemente alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6.
[0068] Preferivelmente R3 é tiofeno, fenila, piridila, benzoxazol, oxazol, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, ou bicicloalquila C7-10, em que R3 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-3, fluoralquila C1-3, O-alquila C1-3, S-alquila C1-3, alquenila C2-4, alquinila C2-4, e O-alquinila C2-4. Mais preferivelmente R3 é tiofeno ou fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-3, e alquinila C2-3.
[0069] Preferivelmente, R4 é fenila, alquila C1-6, fluoralquila C1-3, cicloalquila C3-6, alquinila C2-4 ou éter C3-6. Mais preferivelmente, R4 é alquila
19 / 137 C1 - 6 .
[0070] Preferivelmente, a estereoquímica do carbono representado, no qual R1-Q2 está ligado, é da maneira representada a seguir.
[0071] Composições farmacêuticas preferidas incluem formas de dosagem única. Formas de dosagem única preferidas incluem comprimidos.
[0072] Em particular, espera-se que os compostos e composição desta invenção sejam usados para prevenção e/ou tratamento de HIV; incluindo a prevenção da progressão de AIDS e imunossupressão geral. Espera-se que em muitos casos tal prevenção e/ou tratamento envolva tratar com os compostos desta invenção em combinação com pelo menos um outro fármaco conhecido por ser usado para tal prevenção e/ou tratamento. Por exemplo, os inibidores de IDO desta invenção podem ser usados em combinação com outras terapias imunes, tais como pontos de controle imune (PD1, CTLA4, ICOS, etc.), e possivelmente em combinação com fatores de crescimento ou terapias com citocinas (IL21, !L-7, etc.).
[0073] É uma prática comum no tratamento de HIV empregar mais de um agente eficiente. Portanto, de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, é provido um método para prevenir ou tratar uma infecção viral em um mamífero, mediada pelo menos em parte por um vírus na família de vírus retrovirus, cujo método compreende administrar a um mamífero, que foi diagnosticado com a dita infecção viral ou está em risco de desenvolver a dita infecção viral, um composto da maneira definida na fórmula I, em que o dito vírus é um vírus HIV, e compreendendo adicionalmente administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais agentes ativo
20 / 137 contra um vírus HIV, em que o dito agente ativo contra o vírus HIV é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de transcriptase reversa nucleotídicos; inibidores de transcriptase reversa não nucleotídicos; Inibidores de protease; inibidores de entrada, ligação e fusão; inibidores de integrase; inibidores de maturação; inibidores de CXCR4; e inibidores de CCR5. Exemplos de tais agentes adicionais são Dolutegravir, Bictegravir e Cabotegravir.
[0074] “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de uma variedade de contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, apenas a título de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, e tetra-alquilamônio, e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato e oxalato. Sais adequados incluem aqueles descritos em P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002.
[0075] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Da maneira aqui usada, “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos derivados dos compostos descritos, em que o composto parental é modificado convertendo uma fração de ácido ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto parental formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental, que contém uma fração básica ou acídica pelos métodos químicos
21 / 137 convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido em água, ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois meios não aquosos, em geral como éter, etil acetato, etanol, isopropanol, ou ACN, são preferidos.
[0076] O termo “farmaceuticamente aceitável” é aqui empregado para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, no escopo de julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão benefício/risco razoável.
[0077] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica contendo um composto da fórmula I ou um sal do mesmo é uma formulação adaptada para administração oral ou parenteral. Em uma outra modalidade, a formulação é uma formulação parenteral de ação longa. Em uma modalidade adicional, a formulação é uma formulação de nano-partícula.
[0078] A presente invenção se refere aos compostos, composições e composições farmacêuticas que apresentam utilidade como tratamentos inéditos para imunossupressão. Embora sem querer ficar preso a nenhuma teoria particular, sabe-se que os presentes compostos são adequados para inibir a enzima que catalisa a reação de clivagem do anel pirrol oxidativo de l- Trp em N-formilquinurenina, utilizando espécies de oxigênio molecular e oxigênio reativo.
[0079] Portanto, em uma outra modalidade da presente invenção, é provido um método para a prevenção e/ou tratamento de HIV; incluindo a prevenção da progressão de AIDS e imunossupressão geral.
EXEMPLOS
[0080] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos versados na técnica, de acordo com o esquema sintético geral a seguir.
22 / 137 R4 R4 R4 Q1 1 R4 Q Q1 Q1
N N N N
OH R3 Q2 etapas X O O X1 R1 O O O X X base X X O Q2 1 X NH2 X N R R 1 R 1 R3
X X X X X X H
X X X 4 R4 H2N CA R4 R R4 Q 1 Q 1 Q1 Q 1 N N N R3 Q2 N [H] X1
O O O O CA CA X NH2 Q2
X X X N R1 N R 1 N H R1 R 1 H R3
X X X X X X X X X X X X PG PG PG H N N N N
OH etapas
X O O O O O R1 X X base Q2 X X Q2 X O N R3 R1 X N R1 R 1 H R3
X X X X X X H
X X X H2N CA R4 R4 Q1 PG PG Q1 X1
N N N [H]
O O O CA CA Q2
X N X N X N R1 R 1 H R 1 R3
X X X X X X H
X X X etapas R4 PG 1
H Q
N N N R4 Q1 X1
O O O 2 Q Q2 Q2
X R 1 N H R3 R1 X N H R3 R1 X N H R3
X X X X X X
X X X PG = grupo protetor CA = auxiliar quiral X1 = halogênio ou outro grupo abandonador
[0081] Os exemplos a seguir funcionam para descrever mais completamente a maneira de preparar e usar a invenção descrita anteriormente. É entendido que estes exemplos não funcionam de maneira alguma para limitar o verdadeiro escopo da invenção, mas certamente são apresentados com propósitos ilustrativos. Nos exemplos e nos esquemas
23 / 137 sintéticos a seguir, as seguintes abreviações apresentam os significados a seguir. Se uma abreviação não estiver definida, esta tem seu significado em geral aceito. Abreviação Significado Boc terc-butoxicarbonil BOP benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio hexafluorfosfato °C Graus Celsius COMU (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbênio hexafluorfosfato DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM Diclorometano DEA Dietilamina DIEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido ESI Ionização por eletropulverização h ou hr Horas HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorfosfato) HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho J Constante de acoplamento em Hz LCMS Cromatografia líquida – espectrometria de massa M Molar Mg Miligrama Min Minuto mL Mililitros mM Milimolar Mmol Milimol µL ou uL Microlitros µM ou uM Micromolar MS Espectro de massa N Normal RMN Ressonância magnética nuclear PE Éter petróleo Ppm partes por milhão PPTS piridínio p-toluenossulfonato RT Temperatura ambiente Rf Fator de retenção T3P Anidrido do ácido propanofosfônico TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoracético TFAA Anidrido trifluoracético THF Tetraidrofurano TLC Cromatografia em camada fina Descrição do equipamento
[0082] Os espectros 1H RMN foram registrados em um espectrômetro Varian 400. As mudanças químicas são expressas em partes por milhão (ppm, δ unidades). As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são determinados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quinto
24 / 137 (quinteto), m (multipleto), br (amplo).
[0083] Os espectros analíticos de massa de baixa resolução (MS) foram registrados em Waters ACQUITY UPLC com detectores com SQ usando um Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm usando um método de eluição de gradiente. Solvente A: 0,1% de ácido fórmico (FA) em água. Solvente B: 0,1% de FA em acetonitrila; 30% de B por 0,5 minuto, seguido por 30-100% de B por 2,5 minutos. Síntese de amina intermediária terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(metoxi(metil)amino)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato
[0084] A uma solução agitada de ácido 2-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)acético (10,0 g, 41,1 mmol), N,O- dimetilcloridrato de hidroxilamina (4,21 g, 43,2 mmol), e DIEA (21,5 mL, 123 mmol), em DMF (75 mL), a 0°C foi adicionado 50% de T3P/EtOAc (34,0 g, 53,4 mmol) por adição lenta por 3 minutos. A solução resultante foi agitada a 0°C. Após 2,5 horas a solução foi dividida entre EtOAc e água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com uma porção adicional de EtOAc. As soluções combinadas de EtOAc foram lavadas com 10% de
25 / 137 ácido cítrico aquoso (2x), NaHCO3 aquoso saturado (2x), secas com Na2SO4, e concentradas até a secura em pressão reduzida para fornecer o composto título como um óleo sem cor (9,16 g, 78% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C14H26N2O4: 286,2, Identificado: 287,4 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,07 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,73 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,35 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,93 - 2,10 (m, 1H), 1,71 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,08 - 1,21 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-oxo-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato
O O N O
[0085] A uma solução agitada de terc-butil 4-(2- (metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato (9,13 g, 31,9 mmol), em THF anidro (106 mL), a 0°C foi adicionado PhMgBr 1M (38,3 mL, 38,3 mmol) pela adição em gotas. Após 10 minutos, a solução aqueceu naturalmente em RT. Após 2 horas, a solução foi finalizada pela adição de NH4Cl saturado. A mistura resultante foi dividida entre água e EtOAc e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). As soluções combinadas de EtOAc foram lavadas com água (1x), salmoura saturada (1x), secas com Na2SO4 e concentradas até a redução. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (sílica gel, 0-50% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um sólido branco cristalino (9,04 g, 93% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C18H25NO3: 303.2. Identificado: 204,2 (M+1-Boc)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,53 - 7,61 (m, 1H), 7,41 - 7,52 (m, 2H), 4,09 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70 - 2,81 (m, 2H), 2,06 - 2,25 (m, 1H), 1,75 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,46 (s, 9H), 1,13 - 1,27 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(hidroxiimino)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
26 / 137
[0086] Uma solução de terc-butil 4-(2-oxo-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato (3,40 g, 11,2 mmol), NaOAc (4,60 g, 56,0 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,56 g, 22,4 mmol), em 2:1 EtOH/H2O (80 mL), foi agitada a 90°C por 3 horas e a seguir resfriada em RT. A solução foi dividida entre EtOAc e água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais duas porções de EtOAc. As soluções combinadas de EtOAc foram lavadas com salmoura (1x), secas com Na2SO4 e concentradas em pressão reduzida para fornecer o composto título como um sólido branco cristalino (3,52 g, 99% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C18H26N2O3: 318,2. Identificado: 319,4 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 - 7,65 (m, 2H), 7,33 - 7,46 (m, 3H), 4,04 (br s, 2H), 2,81 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,75 - 1,87 (m, 1H), 1,64 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,14 - 1,33 (m, 2H). Etapa 4: Preparação de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
[0087] Uma solução de terc-butil 4-(2-(hidroxiimino)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato (3,52 g, 11,1 mmol), em MeOH (75 mL) foi submetida à hidrogenação em 60 psi na presença de 10% de Pd/C (0,25 g). Após 18 horas, o vaso de reação foi purgado com nitrogênio, o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado concentrado em pressão reduzida para fornecer o composto título como um óleo sem cor (3,35 g, 100%). LCMS (ESI) m/z calculado para C18H28N2O2: 304,2. Identificado: 305,4 (M+1)+. 1H
27 / 137 RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 - 7,38 (m, 5H), 3,87 - 4,18 (m, 3H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 1,51 - 1,88 (m, 6H), 1,34 - 1,49 (m, 10H), 0,99 - 1,21 (m, 2H). Exemplo 1: terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[0088] A uma solução agitada de terc-butil 4-(2-amino-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato (50,0 mg, 0,164 mmol), ácido 5-etiltiofeno- 2-carboxílico (28,2 mg, 0,181 mmol), e DIEA (86 uL mL, 0,49 mmol), em DMF (2 mL), foi adicionado HATU (94 mg, 0,25 mmol). A solução resultante foi agitada em RT. Após 18 horas, a solução foi tratada com amônia/MeOH 2M (3 mL). Após agitar em RT por mais 1 hora, a solução foi dividida entre EtOAc e salmoura e as fases foram separadas. A solução de EtOAc foi lavada com 10% de ácido cítrico aquoso (2x), NaHCO3 aquoso saturado (2x), seca com Na2SO4, e concentrada até a secura em pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (sílica gel, 0-100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um sólido branco (54 mg, 74% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H34N2O3S: 442,2. Identificado: 465,3 (M+Na)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 - 7,45 (m, 6H), 6,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,22 - 5,37 (m, 1H), 4,09 (br s, 2H), 2,89 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,69 - 1,98 (m, 4H), 1,42 - 1,55 (m, 10H), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,10 - 1,30 (m, 2H). Exemplo 2: terc-butil 4-(2-(5-bromotiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
28 / 137
[0089] O composto título foi preparado em 77% de rendimento a partir de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato e ácido 5- bromotiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H29BrN2O3S: 492,1. Identificado: 493,2 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 - 7,40 (m, 5H), 7,20 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 3,95 - 4,10 (m, 2H), 2,61 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,65 - 1,94 (m, 4H), 1,35 - 1,50 (m, 10H), 1,01 - 1,30 (m, 2H). Exemplo 3: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[0090] A uma solução agitada de terc-butil 4-(2-amino-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato (0,785 g, 2,58 mmol), em DMF (30 mL), foi adicionado COMU (1,63 g, 3,81 mmol) seguido por DIEA (1.36 mL, 7.79 mmol) e a seguir ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,544 g, 3,35 mmol). Após agitar em RT por 2 horas, a solução foi finalizada com água e dividida entre DCM e Na2CO3 aquoso saturado. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x). As soluções de DCM combinadas foram concentradas até a secura em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, MeCN/água com modificador de carbonato de amônio) para render o composto título. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H29ClN2O3S: 448,1. Identificado: 449,1 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz,
29 / 137 CDCl3) δ 7,22 - 7,44 (m, 6H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,07 (br s, 2H), 2,58 - 2,71 (m, 2H), 1,69 - 1,96 (m, 4H), 1,38 - 1,53 (m, 10H), 1,07 - 1,34 (m, 2H). Exemplo 4: terc-butil 4-(2-(5-etiniltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
O O TMS-acetileno
O N O N Pd(PPh3)4, CuI O TEA, 85 °C
O S S Si N Br N
H H O
O N K2CO3, MeOH O
S N
H Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-fenila-2-(5-((trimetilsilil)etinil)tiofeno- 2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[0091] Uma solução agitada de terc-butil 4-(2-(5-bromotiofeno-2- carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato (76 mg, 0,15 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio(0) (18 mg, 0,015 mmol), e iodeto de cobre (I) (2,9 mg, 0,015 mmol), em THF (3 mL), foi pulverizada com nitrogênio por 5 minutos, e a seguir tratada com TEA (0,107 mL, 0,770 mmol), seguido por TMS-acetileno (0,107 mL, 0,770 mmol). A solução resultante foi aquecida a 85°C em um vaso tampado. Após 30 minutos, LCMS indicou reação completa. A mistura foi resfriada em RT, filtrada para remover sólidos, e o filtrado foi concentrado até a secura em pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (sílica gel, 0-100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como uma espuma
30 / 137 amarelo claro (68 mg, 86%). LCMS (ESI) m/z calculado para C28H38N2O3SSi: 510,2. Identificado: 511,4 (M+1)+. Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiniltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[0092] A uma solução agitada de terc-butil 4-(2-fenila-2-(5- ((trimetilsilil)etinil)tiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato (68 mg, 0,13 mmol), em MeOH (3 mL), foi adicionado K2CO3 (92 mg, 0,67 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT. Após 1 hora, a mistura foi dividida entre EtOAc e 10% de ácido cítrico aquoso, e as fases foram separadas. A solução de EtOAc foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2x), seca com Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia rápida (sílica gel, 0-100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um sólido branco (42 mg, 72% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H30N2O3S: 438,2. Identificado: 439,3 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 - 7,40 (m, 6H), 7,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,24 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,04 (br s, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,54 - 2,68 (m, 2H), 1,66 - 1,95 (m, 4H), 1,37 - 1,50 (m, 10H), 1,02 - 1,30 (m, 2H). Exemplo 5: terc-butil 4-(2-(4-etinilbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
31 / 137
O
O Br CO2H TMS-acetileno
O N O N Pd(PPh3)4, CuI HATU, DIEA, DMF TEA, 85 °C
O NH2
N
H Br
O O O N O N
O K2CO3, MeOH
O N H N
H Si Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[0093] O composto título foi preparado em 85% de rendimento a partir de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato e ácido 4- bromobenzóico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2- (5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C25H31BrN2O3: 486,2. Identificado: 487,2 (M+1)+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 - 7,65 (m, 4 H), 7,23 - 7,40 (m, 5H), 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,23 - 5,33 (m, 1H), 3,97 - 4,10 (m, 2H), 2,53 - 2,67 (m, 2H), 1,66 - 1,95 (m, 4H), 1,36 - 1,48 (m, 10H), 1,07 - 1,29 (m, 2H). Etapas 2 e 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(4-etinilbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[0094] O composto título foi preparado em duas etapas em 31% de
32 / 137 rendimento geral a partir de terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiniltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C27H32N2O3: 432,2. Identificado: 433,3 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 5H), 6,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,03 (br s, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,53 - 2,66 (m, 2H), 1,63 - 1,95 (m, 4H), 1,35 - 1,46 (m, 10H), 0,98 - 1,27 (m, 2H). Exemplo 6: terc-butil 4-(2-(4-etinil-3-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina- 1-carboxilato
F O
O Br CO2H TMS-acetileno
O N O N Pd(PPh3)4, CuI HATU, DIEA, DMF TEA, 85 °C
O NH2 F
N
H Br
O O O N O N
O K2CO3, MeOH
F O N H F N
H Si Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(4-bromo-3-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[0095] O composto título foi preparado em 82% de rendimento a partir de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato e ácido 4- bromo-3-fluorbenzóico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc- butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato.
33 / 137 LCMS (ESI) m/z calculado para C25H30BrFN2O3: 504,1. Identificado: 505,3 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (dd, J = 8,2, 6,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,41 (m, 6H), 6,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,21 - 5,31 (m, 1H), 3,99 - 4,09 (m, 2H), 2,54 - 2,66 (m, 2H), 1,66 - 1,93 (m, 4H), 1,34 - 1,47 (m, 10H), 1,06 - 1,29 (m, 2H). Etapas 2 e 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(4-etinil-3-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[0096] O composto título foi preparado em duas etapas em 57% do rendimento geral a partir de terc-butil 4-(2-(4-bromo-3-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiniltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C27H31FN2O3: 450,2. Identificado: 451,3 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,57 (m, 3H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,05 (br s, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,53 - 2,67 (m, 2H), 1,65 - 1,96 (m, 4H), 1,34 - 1,52 (m, 10H), 1,03 - 1,31 (m, 2H). Exemplo 7: etil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- cyclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
O Boc MgBr Boc Boc S
N N N HO NH4OAc Cl O THF, -78°C NaBH3CN, MeOH N O HATU, TEA O NH2
DMF O O HN O
O N O N HCl O Cl
O O
O dioxano S DIEA, DCM
S N S N Cl Cl N H Cl
H H Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-ciclopropil-2-oxoetil)piperidina-1- carboxilato
34 / 137
[0097] A uma solução de terc-butil 4-(2-(metoxi(metil)amino)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato (13,4 g, 46,9 mmol), em THF (200 mL) - 78°C, foi adicionada lentamente uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio 1M em THF (141 mL, 141 mmol). Após agitar em RT por toda a noite, a reação foi finalizada com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-15% de EtOAc em PE, eluição de gradiente) para render o composto título (9,0 g, 72% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C15H25NO3: 267,2. Identificado: 268,3 (M+1)+. Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-amino-2-ciclopropiletil)piperidina-1- carboxilato
[0098] A uma solução de terc-butil 4-(2-ciclopropil-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1,87 mmol), em MeOH (8 mL), foi adicionado NH4OAc (2,88 g, 37,3 mmol) e NaBH3CN (1,18 mg, 18,7 mmol) sucessivamente. Após agitar em RT por toda a noite, a reação foi finalizada com aquoso saturado NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (510 mg, rendimento quantitativo), que foi usado na etapa a seguir sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H28N2O2: 268,2. Identificado: 269,4 (M+1)+. Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-
35 / 137 ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato
[0099] A uma solução de terc-butil 4-(2-amino-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato (502 mg, 1,87 mmol), em DMF (8 mL), foi adicionado ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (365 mg, 2,24 mmol), DIEA (1,13 mL, 6,48 mmol) e HATU (853 mg, 2,24 mmol) sucessivamente. Após agitar em RT por 3 horas, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-20% de EtOAc em PE, eluição de gradiente) para render o composto título (650 mg, 84% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C20H29ClN2O3S: 412,2. Identificado: 413,7 (M+1)+. Etapa 4: Preparação de cloridrato de 5-cloro-N-(1-ciclopropil-2-(piperidin-4- il)etil)tiofeno-2-carboxamida
[00100] A uma solução de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 0,35 mmol), em DCM (2 mL), foi adicionado HCl 4M em dioxano (3 mL) gota a gota. Após agitar em RT por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada para render o composto título (220 mg, 100% de rendimento), que foi usado na etapa a seguir sem purificação. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H21ClN2OS: 312,1. Identificado: 313,7 (M+1)+. Etapa 5: Preparação de etil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-
36 / 137 ciclopropiletil) piperidina-1-carboxilato
[00101] A uma solução de 5-cloro-N-(1-ciclopropil-2-(piperidin-4- il)etil)tiofeno-2-carboxamida (140 mg, 0,448 mmol), DIEA (0,37 mL, 2,24 mmol), em DCM (2 mL) a 0°C, foi adicionado etil cloroformato (0,13 mL, 1,34 mmol) gota a gota. Após agitar em RT por 2 horas, a reação foi finalizada com solução de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-20% de EtOAc em PE, eluição de gradiente) para render o composto título (93 mg, 54% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C18H25ClN2O3S: 384,1. Identificado: 385,3 (M+1)+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 - 3,81 (m, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 2,79 - 2,58 (m, 2H), 1,72 - 1,54 (m, 3H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 - 0,99 (m, 1H), 0,98 - 0,86 (m, 2H), 0,50 - 0,42 (m, 1H), 0,39 - 0,32 (m, 1H), 0,31 - 0,23 (m, 1H), 0,21 - 0,13 (m, 1H). Síntese de intermediário de cloridrato (S)-terc-butil 4-(2-amino-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
37 / 137
O O
O S O N MgBr H2N
O N MgSO4
H N H O PPTS S O O O
O N HCl/1,4-dioxano O N NH ·HCl S NH2
O Etapa 1: Preparação de (S,E)-terc-butil 4-(2-((terc- butilsulfinil)imino)etil)piperidina-1-carboxilato
[00102] A uma solução de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,76 g, 14,5 mmol) em DCM (36 mL) foi adicionado PPTS (0,166 g, 0,660 mmol) e sulfato de magnésio (3,97 g, 33,0 mmol), seguido por N-Boc-piperidina- acetaldeído (3,00 g, 13,2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado. O material foi submetido à cromatografia rápida (sílica gel, carga seca, 0-40% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para prover o composto título (4,04 g, 93% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z calculado para C16H30N2S: 330,2. Identificado: 331,4 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,07 (br s, 2H), 2,70 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,41 - 2,53 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 11,0, 7,3, 3,9 Hz, 1H), 1,64 - 1,77 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,11 - 1,27 (m, 10H). Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-((S)-2-ciclopropil-2-((S)-1,1-
38 / 137 dimetiletilsulfinamido) etil)piperidina-1-carboxilato
[00103] A uma solução de terc-butil (S,E)-4-(2-((terc- butilsulfinil)imino)etil)piperidina-1-carboxilato (1,60 g, 4,84 mmol), em DCM (120 mL), em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado gota a gota em 10 minutos brometo de ciclopropilmagnésio /THF 0,5 M (10,7 mL, 5,33 mmol). Após agitar por 1 hora, NH4Cl saturado/água foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca (Na2SO4), concentrada e seca a vácuo para prover um óleo espesso. O material foi submetido à cromatografia rápida (sílica gel, carga seca, 0-20% de acetona/hexanos, eluição de gradiente) para prover o composto título (0,88 g, 49% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H36N2O3S: 372,2. Identificado: 373,4 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,07 (br s, 2H), 3,12 (br s, 1H), 2,57 - 2,78 (m, 2H), 2,50 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 1,52 - 1,76 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,21 (s, 9H), 1,02-1,15 (m, 1H), 0,77 - 0,93 (m, 1H), 0,54 - 0,67 (m, 2H), 0,42 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1 H), 0,19 - 0,31 (m, 1H). Etapa 3: Preparação de cloridrato de (S)-terc-butil 4-(2-amino-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
[00104] A uma solução de 4-((S)-2-ciclopropil-2-((S)-1,1- dimetiletilsulfinamido) etil)piperidina-1-carboxilato (550 mg, 1,48 mmol), em MeOH (8,5 mL), foi adicionado HCl/dioxano 4M (0,369 mL, 1,48 mmol) e a
39 / 137 mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrado e o sólido amarelo claro resultante foi seco a vácuo para prover o composto título (450 mg, 95% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H28N2O2: 268,2. Identificado: 269,4 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (br s, 3H), 3,89 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,65 (br s, 2H), 1,44 - 1,74 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 0,75 - 1,00 (m, 3H), 0,53 - 0,62 (m, 1H), 0,46 - 0,52 (m, 1H), 0,42 (dd, J=9,4, 4,7 Hz, 1H), 0,23 - 0,34 (m, 1H). Exemplo 8: (S)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
[00105] A uma suspensão de cloridrato de terc-butil (S)-4-(2-amino-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato (30 mg, 0,112 mmol), em EtOAc (1,5 mL), foi adicionado ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (20,0 mg, 0,123 mmol), DIEA (0,078 mL, 0,45 mmol) e 50% de T3P/EtOAc (78 mg, 0,123 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, a seguir foi diluída com EtOAc e a solução foi lavada com água. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida (sílica gel, carga seca, 0-30% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para prover o composto título (12 mg, 26%) como uma espuma sólida. LCMS (ESI) m/z calculado para C20H29ClN2O3S: 412,2. Identificado: 413,3 (M+1)+. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,42 - 3,65 (m, 1H), 2,54 - 2,73 (m, 2H), 1,78 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,47 - 1,65 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 0,98 - 1,33 (m, 1H), 0,75 - 0,92 (m, 2H), 0,51 - 0,64 (m, 1H), 0,35 - 0,50 (m, 2H), 0,27 (dt, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H).
40 / 137 Exemplo 9: (S)-terc-butil 4-(2-ciclopropil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[00106] O composto título foi preparado a partir de terc-butil (S)-4-(2- amino-2-ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato cloridrato e ácido 5- metiltiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita para a síntese de (S)-terc- butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropiletil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C21H32N2O3S: 392,2. Identificado: 393,3 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,81 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,50 - 1,66 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 0,77 - 0,91 (m, 1H), 0,50 - 0,61 (m, 1H), 0,37 - 0,50 (m, 2H), 0,28 (dt, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H). Exemplo 10: (S)-terc-butil 4-(2-ciclopropil-2-(5-etiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[00107] O composto título foi preparado a partir de terc-butil (S)-4-(2- amino-2-ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato cloridrato e ácido 5- etiltiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita para a síntese de (S)-terc- butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropiletil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H34N2O3S: 406,2. Identificado: 407,4 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,9
41 / 137 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,86 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,51 - 1,66 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,77 - 0,91 (m, 1H), 0,50 - 0,61 (m, 1H), 0,37 - 0,49 (m, 2H), 0,28 (dt, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H). Exemplo 11: (S)-etil 4-(2-ciclopropil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[00108] O composto título foi preparado em duas etapas a partir de (S)- terc-butil 4-(2-ciclopropil-2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1- carboxilato, da maneira aqui descrita, para a preparação de etil 4-(2-(5- clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C19H28N2O3S: 364,2. Identificado: 365,3 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,50 - 3,67 (m, 1H), 2,70 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,84 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,51 - 1,67 (m, 5H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 - 1,20 (m, 1H), 0,75 - 0,93 (m, 1 H), 0,51 - 0,62 (m, 1H), 0,36 - 0,49 (m, 2H), 0,28 (dt, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H). Exemplo 12: etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato
O O N HN ·HCl 4M HCl/dioxano
O O
S S N Cl N H Cl
H
O O Cl O O N DIEA, DCM O
S N Cl
H
42 / 137 Etapa 1: Preparação de cloridrato de (S)-5-cloro-N-(1-ciclopropil-2- (piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
[00109] A uma solução de terc-butil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato (40 mg, 0,097 mmol), em DCM (0,5 mL), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (1,0 mL). Após ser agitada em RT por 1 hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo para render o composto título (35 mg, 100% de rendimento) como um sal de HCl, que foi usado diretamente na etapa a seguir. LCMS (ESI) m/z calculado para C15H21ClN2OS: 312,1. Identificado: 313,2 (M+1)+. Etapa 2: Preparação de etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato
[00110] A uma solução agitada de cloridrato de (S)-5-cloro-N-(1- ciclopropil-2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida (35 mg, 0,097 mmol), em DCM (1 mL) a 0°C foi adicionada DIEA (50 mg, 0,38 mmol) seguido por etil cloroformato (31 mg, 0,29 mmol). Após agitar em RT por 2 horas, a mistura de reação foi dividida entre DCM e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura, e seca com Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, 10-50% de MeCN em água com 0,1% de ácido fórmico) para render o composto título (16 mg, 43% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H25ClN2O3S: 384,1. Identificado: 385,2 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d,
43 / 137 J = 8,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 2,76 - 2,58 (m, 2H), 1,71 - 1,54 (m, 3H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 - 1,00 (m, 1H), 0,97 - 0,87 (m, 2H), 0,50 - 0,42 (m, 1H), 0,38 - 0,25 (m, 2H), 0,20 - 0,13 (m, 1H). Exemplo 13: (S)-metil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
[00111] O composto título foi preparado a partir de cloridrato de (S)-5- cloro-N-(1-ciclopropil-2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida e metil cloroformato em 50% de rendimento, da maneira aqui descrita, para a síntese de etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina- 1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H23ClN2O3S: 370,1. Identificado: 371,3 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 1,73 - 1,41 (m, 5H), 1,10 - 0,87 (m, 3H), 0,50 - 0,41 (m, 1H), 0,39 - 0,24 (m, 2H), 0,21 - 0,13 (m, 1H). Exemplo 14: isopropil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
[00112] O composto título foi preparado a partir de cloridrato de (S)-5- cloro-N-(1-ciclopropil-2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida ce
44 / 137 cloroformato de isopropila em 40% de rendimento, da maneira aqui descrita, para a síntese de etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C19H27ClN2O3S: 398,1. Identificado: 399,3 (M+1)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,78 - 4,67 (m, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 1H), 2,79 - 2,58 (m, 2H), 1,71 - 1,43 (m, 5H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,08 - 0,89 (m, 3H), 0,50 - 0,42 (m, 1H), 0,39 - 0,24 (m, 2H), 0,21 - 0,14 (m, 1H). Exemplo 15: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato
[00113] Uma solução de 5-bromo-2-metoxipiridina (0,55 mL, 4.25 mmol), em THF (10 mL) foi resfriada a -78°C, tratada gota a gota com nBuLi /hexanos 2,5M (1,70 mL, 4,25 mmol), e agitada na mesma temperatura por 1 hora. A reação foi tratada lentamente com uma solução de terc-butil 4-(2-
45 / 137 (metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato (1,00 g, 3,49 mmol), em THF (10 mL), e agitada por 1 hora, deixando ao mesmo tempo p banho aquecer lentamente. O banho foi removido, e a reação foi agitada em RT por 15 minutos. A mistura foi finalizada com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida (sílica gel, 0-70% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) rendeu o composto título (0,94 g, 80% de rendimento) como um óleo amarelo claro que cristalizou lentamente. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H26N2O4: 334,2. Identificado: 357,4 (M+23)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,18 - 3,96 (m, 5H), 2,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 1,73 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,31 - 1,12 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de sal do ácido terc-butil 4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin- 3-il)etil)piperidina-1-carboxilato fórmico
[00114] Uma solução de terc-butil 4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato (0,314 g, 0,939 mmol), em amônia/EtOH 2M (7 mL, 14,0 mmol), foi tratada com isopropóxido de titânio(IV) (1.10 mL, 3,76 mmol) e agitada em RT em um tubo com tampa de rosca. Após 18 horas, a reação foi tratada com mais isopropóxido de titânio (IV) (0,55 mL), agitada em RT por 1 hora, e a seguir aquecida a 65°C por 1 hora. A reação foi resfriada a 0°C, tratada com NaBH4 (53,3 mg, 1,41 mmol) e agitada em RT por 18 horas. A mistura foi vertida em NH4OH aquoso, diluída com EtOH, e agitada por 20 minutos em RT. A suspensão foi filtrada e lavada com EtOH, e a seguir EtOAc. O filtrado foi concentrado, o resíduo foi diluído com água,
46 / 137 extraído com EtOAc, lavado com salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia de fase reversa (coluna ISCO C18, 5-55% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) rendeu o composto título como o sal de ácido fórmico (261 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H29N3O3: 335,2. Identificado: 336,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,50 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 5,7, 10,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 14,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,78 - 2,48 (m, 2H), 2,02 - 1,81 (m, 2H), 1,76 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 9H), 1,37 - 1,23 (m, 1H), 1,22 - 1,03 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00115] Uma suspensão de sal do ácido terc-butil 4-(2-amino-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato fórmico (30 mg, 0,079 mmol), em DMF (1 mL) foi tratada com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (15,3 mg, 0,094 mmol), DIEA (0,048 mL, 0,275 mmol), HATU (36 mg, 0,094 mmol), e agitada em RT por 2 horas. A reação foi tratada com mais DIEA (50 uL), HATU (36 mg), e agitada em RT por mais 45 minutos. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (C18, 15-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (12 mg, 31% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H30ClN3O4S: 479,2. Identificado: 478,5 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,65 (m, 2H), 7,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 -
47 / 137 4,94 (m, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,74 - 2,55 (m, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 3H), 1,49 - 1,32 (m, 10H), 1,13 - 0,92 (m, 2H). Exemplo 16: terc-butil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00116] O composto título (sólido branco) foi preparado em 52% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato e ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil (S)-4-(2-(4- bromobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H30ClN3O4S: 479,2. Identificado: 480,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,17 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (br, s,, 1H), 6,89 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,21 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,74 - 2,50 (m, 2H), 1,99 - 1,65 (m, 4H), 1,55 - 1,33 (m, 10H), 1,30 - 1,05 (m, 2H). Exemplo 17: terc-butil (S)-4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00117] O composto título (sólido branco) foi preparado em 36% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato e ácido 4-fluorbenzóico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil (S)-4-(2-(4-bromobenzamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado
48 / 137 para C25H32FN3O4: 457,2. Identificado: 458,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,19 (br s, 1H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,17 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,78 - 2,50 (m, 2H), 1,97 - 1,66 (m, 4H), 1,53 - 1,36 (m, 10H), 1,32 - 1,07 (m, 2H). Exemplo 18: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-4- metilpentil)piperidina-1-carboxilato
[00118] O composto título (sólido branco) foi preparado em 4 etapas a partir de terc-butil 4-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)piperidina-1- carboxilato e brometo de isobutilmagnésio, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C21H33ClN2O3S: 428,2. Identificado: 451,3 (M+23)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,23 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,22 (m, 1H), 4,20 - 3,92 (m, 2H), 2,80 - 2,54 (m, 2H), 1,88 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,72 - 1,54 (m, 1H), 1,54 - 1,25 (m, 15H), 1,22 - 1,00 (m, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 6H). Exemplo 19: terc-butil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00119] O composto título (sólido branco) foi preparado em 31% de rendimento a partir de sal do ácido terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-
49 / 137 metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato fórmico e ácido 4- clorobenzóico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil (S)-4- (2-(4-bromobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C25H32ClN3O4: 473,2. Identificado: 474,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,71 - 2,51 (m, 2H), 1,96 - 1,67 (m, 4H), 1,53 - 1,34 (m, 10H), 1,30 - 1,08 (m, 2H). Exemplo 20: terc-butil (S)-4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[00120] Uma mistura de sal de ácido terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato fórmico (50 mg, 0,131 mmol) e ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (28,0 mg, 0,197 mmol), em DMF (1,3 mL), foi tratada com DIEA (0,069 mL, 0,393 mmol), e a seguir 50% de T3P/EtOAc (0,117 mL, 0,197 mmol) lentamente. Após agitar por 4 horas em RT, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com HCl 1N, NaHCO3 aquoso saturado, água, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (20-90% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (6,7 mg, 11% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C24H33N3O4S: 459,2. Identificado: 460,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,78 - 6,69 (m, 2H), 5,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,19 - 3,97 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,74 - 2,55 (m,
50 / 137 2H), 2,51 (s, 3H), 1,94 - 1,67 (m, 4H), 1,53 - 1,36 (m, 10H), 1,30 - 1,07 (m, 2H). Exemplo 21: isopropil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00121] O composto título foi preparado em 86% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato e cloroformato de isopropila, da maneira aqui descrita, para a preparação de fenil (R)-4-(2-(5-clorotiofeno- 2-carboxamido)propil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H28ClN3O4S: 465,2. Identificado: 466,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,17 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,89 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,28 - 5,09 (m, 1H), 4,99 - 4,76 (m, 1H), 4,32 - 4,01 (m, 2H), 3,93 (br s, 3H), 2,80 - 2,50 (m, 2H), 1,93 - 1,67 (m, 4H), 1,42 (br s, 1H), 1,33 - 1,03 (m, 8H). Exemplo 22: isopropil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00122] O composto título foi preparado em 69% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato e cloroformato de isopropila da maneira aqui descrita, para a preparação de fenila (R)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado
51 / 137 para C24H30ClN3O4: 459,2. Identificado: 460,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,24 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,97 - 4,79 (m, 1H), 4,27 - 4,01 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,77 - 2,54 (m, 2H), 1,96 - 1,68 (m, 4H), 1,52 - 1,36 (m, 1H), 1,32 - 1,09 (m, 8H). Síntese de amina intermediária (S)-terc-butil 4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin- 3-il)etil)piperidina-1-carboxilato Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((S)-2-(((S)-1-(4-metoxifenil)etil)amino)- 2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00123] Uma suspensão de terc-butil 4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato (3,00 g, 8,97 mmol) e (S)-1-(4- metoxifenil)etan-1-amina (2,00 mL, 13,5 mmol), em isopropóxido de titânio(IV) (7,89 mL, 26,9 mmol) foi agitada a 90°C. O progresso da reação foi monitorado por LCMS (alíquotas tratadas com MeOH, NaBH4, seguido por 1N HCl). LCMS indicou reação completa após 1 hora. A solução amarela foi resfriada a 0°C, diluída com MeOH (15 mL), tratada lentamente com
52 / 137 NaBH4 (0,509 g, 13 46 mmol), em porções. Após 1 hora, a solução foi aquecida em RT e agitada por mais 4 horas. A reação foi finalizada com NH4Cl aquoso saturado e HCl 1N e a seguir foi extraída com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com aquoso saturado NaHCO3, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A análise por 1H-RMN do material bruto mostrou uma mistura de aproximadamente 2:1 de diastereômeros SS : RS. A purificação por cromatografia rápida (sílica gel, 0-100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) rendeu terc-butil 4-((S)-2-(((S)-1-(4- metoxifenil)etil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato (2,39 g, 57% de rendimento) como óleo claro. LCMS (ESI) m/z calculado para C27H39N3O4: 469,3. Identificado: 470,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08 - 3,88 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 2,67 - 2,43 (m, 2H), 1,66 - 1,48 (m, 2H), 1,47 - 1,16 (m, 15H), 1,09 - 0,82 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00124] Uma solução de terc-butil 4-((S)-2-(((S)-1-(4- metoxifenil)etil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato (2,38 g, 5,07 mmol), em MeOH (51 mL), em N2 foi tratada com 10% de Pd/C (0,81 g). A mistura foi submetida à hidrogenação em 60 psi e 60°C por 18 horas. Após resfriar em RT, a mistura foi purgada com N2, filtrada, lavada com MeOH e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-10% de MeOH contendo 1% de NH4OH /DCM, eluição de gradiente) para fornecer o composto título (1,08 g, 64% de rendimento)
53 / 137 como óleo claro. HPLC analítica quiral indicou uma pureza enantiomérica de 95% [coluna Chiralcel OZ-H (4,6 mm x 250 mm, 5µ); fase móvel: 3:7 EtOH/hexano +0.1% de DEA; vazão: 1 mL/min; volume de injeção: 6uL (1 mg/mL conc.); monitorado em 254 nm]. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H29N3O3: 335,2. Identificado: 358,4 (M+23)+. 1 H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,65 (br, s,, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 3H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,38 - 1,24 (m, 1H), 1,17 - 1,01 (m, 2H). Exemplo 23: terc-butil (S)-4-(2-(4-bromobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00125] Uma solução de terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin- 3-il)etil)piperidina-1-carboxilato (50 mg, 0,149 mmol), em DMF (1,5 mL), foi tratada com ácido 4-bromobenzóico (33,0 mg, 0,164 mmol), DIEA (0,078 mL, 0,447 mmol), HATU (85 mg, 0,224 mmol), e agitada em RT por 2 horas. A reação foi finalizada com NH3/MeOH 2M e agitada por mais 1,5 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com HCl 1N, NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (C18, 20-90% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (60 mg, 77% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C25H32BrN3O4: 517,2. Identificado: 518,3 (M+1)+. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 5H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,24 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,25 - 3,98 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,74 - 2,48 (m, 2H), 1,96 - 1,68 (m, 4H), 1,53 - 1,34 (m, 10H),
54 / 137 1,31 - 1,06 (m, 2H). Exemplo 24: terc-butil (S)-4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00126] O composto título (sólido branco) foi preparado em 89% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato e ácido 5-etiltiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil (S)-4-(2-(4-bromobenzamido)-2- (6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C25H35N3O4S: 473,2. Identificado: 474,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,81 - 6,68 (m, 2H), 5,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,22 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,86 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,73 - 2,51 (m, 2H), 1,93 - 1,68 (m, 4H), 1,54 - 1,38 (m, 10H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,06 (m, 2H). Exemplo 25: terc-butil (S)-4-(2-(5-fluortiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00127] O composto título (sólido branco) foi preparado em 32% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato e ácido 5-fluortiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil (S)-4-(2-(6- metoxipiridin-3-il)-2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-
55 / 137 carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H30FN3O4S: 463,2. Identificado: 462,2 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,17 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,19 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,26 - 3,99 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,77 - 2,50 (m, 2H), 1,95 - 1,66 (m, 4H), 1,53 - 1,32 (m, 10H), 1,30 - 1,04 (m, 2H). Síntese de amina intermediária terc-butil 4-(2-amino-4-metilpentil)piperidina- 1-carboxilato
O O iBuMgBr, THF NH2OH·HCl, NaOAc O N 0 ºC to RT O N EtOH, 90 ºC MeO
N O O Me
O O O N H2 (60 psi) O N 10% Pd/C, MeOH
OH N NH2
[00128] O composto título foi preparado em 3 etapas a partir de terc- butil 4-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato e brometo de isobutilmagnésio, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C16H32N2O2: 284,3. Identificado: 307,4 (M+23)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,27 - 3,87 (m, 2H), 2,98 - 2,85 (m, 1H), 2,79 - 2,61 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,33 - 1,19 (m, 4H), 1,18 - 0,99 (m, 2H), 0,96 - 0,83 (m, 6H). Exemplo 26: terc-butil 4-(4-metil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)pentil)piperidina-1-carboxilato
56 / 137
[00129] O composto título (sólido branco) foi preparado a partir de terc-butil 4-(2-amino-4-metilpentil)piperidina-1-carboxilato e ácido 5- metiltiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato a partir de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H36N2O3S: 408,2. Identificado: 407,5 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,21 (m, 1H), 4,17 - 3,91 (m, 2H), 2,77 - 2,58 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,90 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,72 - 1,54 (m, 3H), 1,53 - 1,23 (m, 13H), 1,21 - 1,00 (m, 2H), 1,00 - 0,84 (m, 6H). Exemplo 27: terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-4-metilpentil)piperidina-1- carboxilato
[00130] O composto título (sólido branco) foi preparado a partir de terc-butil 4-(2-amino-4-metilpentil)piperidina-1-carboxilato e ácido 4- bromobenzóico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2- (5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato a partir de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H35BrN2O3: 466,2. Identificado: 467,3(M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,67 - 7,54 (m, 4H), 5,69 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 - 4,26 (m, 1H), 4,16 - 3,92 (m, 2H), 2,76 - 2,55 (m, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,75 -
57 / 137 1,55 (m, 3H), 1,54 - 1,30 (m, 13H), 1,23 - 1,02 (m, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 6H). Exemplo 28: terc-butil 4-(2-(5-bromotiofeno-2-carboxamido)-4- metilpentil)piperidina-1-carboxilato
[00131] O composto título (sólido branco) foi preparado a partir de terc-butil 4-(2-amino-4-metilpentil)piperidina-1-carboxilato e ácido 5- bromotiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato a partir de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C21H33BrN2O3S: 472,1. Identificado: 471,2 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 2H), 2,82 - 2,55 (m, 2H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,23 (m, 14H), 1,19 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,83 (m, 6H). Exemplo 29: terc-butil (S)-4-(2-(5-bromotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00132] O composto título (sólido branco) foi preparado em 70% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-amino-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato e ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil (S)-4-(2-(4- bromobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H30BrN3O4S: 523,1. Identificado: 522,15
58 / 137 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,19 - 5,09 (m, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,80 - 2,57 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,83 - 1,66 (m, 3H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,24 - 1,06 (m, 2H). Exemplo 30: terc-butil (S)-4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[00133] O composto título (sólido branco) foi preparado em 3 etapas a partir de terc-butil (S,E)-4-(2-((terc-butilsulfinil)imino)etil)piperidina-1- carboxilato e brometo de fenilmagnésio, da maneira aqui descrita, para a preparação de terc-butil (R)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C25H34N2O3S: 442,2. Identificado: 443,4 (M+1) +. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,23 (m, 6H), 6,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 - 3,93 (m, 2H), 2,85 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 - 2,51 (m, 2H), 1,94 - 1,67 (m, 4H), 1,45 (s, 10H), 1,35 - 1,05 (m, 5H). Exemplo 31: terc-butil 4-(2-(5-bromotiofeno-2-carboxamido)-2- cicloexiletil)piperidina-1-carboxilato
[00134] O composto título (sólido branco) foi preparado em 4 etapas a partir de terc-butil 4-(2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)piperidina-1- carboxilato e cloreto de ciclo-hexilmagnésio, da maneira aqui descrita, para a
59 / 137 preparação de terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C23H35BrN2O3S: 498,2. Identificado: 499,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,88 (m, 3H), 2,81 - 2,52 (m, 2H), 1,92 - 1,70 (m, 5H), 1,69 - 1,36 (m, 15H), 1,34 - 0,89 (m, 7H). Exemplo 32: isopropil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
O O O N
1. HCl/dioxano, MeOH O N
O
2. cloroformato de isopropila O N TEA, DCM
H N Cl H Cl Preparação de terc-butil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
[00135] O composto título (sólido branco) foi preparado em 3 etapas a partir de terc-butil (S,E)-4-(2-((terc-butilsulfinil)imino)etil)piperidina-1- carboxilato e brometo de fenilmagnésio, da maneira aqui descrita, para a preparação (S)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C25H31ClN2O3: 442,2. Identificado: 443,4 (M+1)+. 1 H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 - 7,29 (m, 7H), 6,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,16 - 3,96 (m, 2H), 2,75 - 2,47 (m, 2H), 1,98 - 1,69 (m, 4H), 1,50 - 1,33 (m, 10H), 1,24 - 1,03 (m, 2H). Preparação de isopropil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
60 / 137
[00136] O composto título foi preparado em 54% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato e cloroformato de isopropil, da maneira aqui descrita, para a preparação de etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C24H29ClN2O3: 428,2. Identificado: 429,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 5,9, 9,8 Hz, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 1H), 4,14 - 3,93 (m, 2H), 2,89 - 2,57 (m, 2H), 2,00 - 1,65 (m, 4H), 1,61 - 1,46 (m, 1H), 1,30 - 1,06 (m, 8H). Exemplo 33: isopropil (S)-4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[00137] O composto título (sólido branco) foi preparado em 67% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato e cloroformato de isopropil, da maneira aqui descrita, para a preparação de etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C24H32N2O3S: 428,2. Identificado: 429,3 (M+1)+. 1 H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 6,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 5,7, 10,0 Hz, 1H), 4,86 - 4,75 (m, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 2H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,79 - 2,58 (m, 2H), 2,00 -
61 / 137 1,64 (m, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25 - 1,04 (m, 8H). Exemplo 34: terc-butil (R)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)pent-4-en-1- il)piperidina-1-carboxilato
[00138] O composto título (sólido branco) foi preparado em 3 etapas a partir de terc-butil (S,E)-4-(2-((terc-butilsulfinil)imino)etil)piperidina-1- carboxilato e brometo de alilmagnésio, da maneira aqui descrita, para a preparação de (S)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C20H29ClN2O3S: 412,2. Identificado: 411,2 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,88 - 5,72 (m, 1H), 5,12 - 4,96 (m, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 2,84 - 2,53 (m, 2H), 2,37 - 2,17 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,37 (m, 12H), 1,18 - 0,93 (m, 2H). Exemplo 35: fenila 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-4- metilpentil)piperidina-1-carboxilato
[00139] O composto título (sólido branco) foi preparado em 77% de rendimento a partir de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-4- metilpentil)piperidina-1-carboxilato e fenil cloroformato, da maneira aqui descrita, para a preparação de etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para
62 / 137 C23H29ClN2O3S: 448,2. Identificado: 449,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,15 (m, 3H), 3,04 - 2,65 (m, 2H), 2,11 - 1,90 (m, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,51 - 1,13 (m, 7H), 1,02 - 0,88 (m, 6H). Exemplo 36: fenila (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00140] O composto título (sólido esbranquiçado) foi preparado em 74% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato e fenil cloroformato, da maneira aqui descrita, para a preparação de etil (S)-4-(2-(5- clorotiofeno-2-carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C25H26ClN3O4S: 499,1. Identificado: 498,3 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,11 (m, 1H), 4,38 - 4,06 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,06 - 2,71 (m, 2H), 2,06 - 1,71 (m, 4H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,45 - 1,18 (m, 2H). Exemplo 37: fenila (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
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[00141] O composto título (sólido esbranquiçado) foi preparado em 68% de rendimento a partir de terc-butil (S)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato e fenil cloroformato, da maneira aqui descrita, para a preparação de etil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-ciclopropil etil)piperidina-1-carboxilato. LCMS (ESI) m/z calculado para C27H28ClN3O4: 493,2. Identificado: 494,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,32 - 5,20 (m, 1H), 4,37 - 4,06 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,08 - 2,76 (m, 2H), 2,07 - 1,74 (m, 4H), 1,72 - 1,54 (m, 1H), 1,45 - 1,19 (m, 2H). Exemplo 38: terc-butil (R)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-1-carboxilato
O
O O N MeMgCl O N HCl/dioxano DCM, THF O MeOH
N S S N O H O O O
S O N ·HCl HO Cl O N
O HATU
S NH2 DIEA, DMF N Cl
H Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((R)-2-(((S)-terc- butilsulfinil)amino)propil)piperidina-1-carboxilato
[00142] Uma solução de terc-butil (S,E)-4-(2-((terc- butilsulfinil)imino)etil)piperidina-1-carboxilato (250 mg, 0,756 mmol), em
64 / 137 DCM (19 mL), foi tratada gota a gota com cloreto de metilmagnésio/THF 3M (0,328 mL, 0,983 mmol), e agitada em RT por 6 horas. A reação foi finalizada com aquoso saturado NH4Cl e extraída com DCM. A solução de DCM foi lavada com água, salmoura, secas com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida duas vezes (sílica gel, 0-10% de MeOH/DCM; a seguir 0-100% de acetona/hexanos, eluição de gradiente) rendeu o composto título (102 mg, 0,293 mmol, 39% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C17H34N2O3S: 346,2. Identificado: 347,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,23 - 3,90 (m, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 1H), 2,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,55 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 3H), 1,51 - 1,41 (m, 10H), 1,34 - 1,19 (m, 12H), 1,19 - 1,00 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de cloridrato de terc-butil (R)-4-(2- aminopropil)piperidina-1-carboxilato
[00143] Uma solução gelada de terc-butil 4-((R)-2-(((S)-terc- butilsulfinil)amino)propil)piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,289 mmol), em MeOH (1,6 mL), foi tratada gota a gota com HCl/dioxano 4M (0,072 mL, 0,289 mmol). A mistura foi agitada no banho de gelo por 5 horas, deixando o banho aquecer em RT. A reação foi concentrada até a secura e o resíduo co- evaporou com MeCN, e foi seco a vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco em rendimento quantitativo. LCMS (ESI) m/z calculado para C13H26N2O2: 242,2. Identificado 243,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 4,15 - 3,96 (m, 2H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 2,88 - 2,60 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,64 - 1,42 (m, 12H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,16 - 1,01 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de terc-butil (R)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-
65 / 137 carboxamido)propil)piperidina-1-carboxilato
[00144] Uma solução de cloridrato de terc-butil (R)-4-(2- aminopropil)piperidina-1-carboxilato (80 mg, 0,29 mmol), em DMF (2,9 mL), foi tratado com ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (51,3 mg, 0,316 mmol), DIEA (0,200 mL, 1,15 mmol), HATU (164 mg, 0,430 mmol), e agitada em RT por 18 horas. A reação foi finalizada com NH3/MeOH 2M e agitada por mais 2 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com HCl 1N, NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida (0-80% de EtOAc/hexanos) rendeu o composto título (90 mg, 77% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H27ClN2O3S: 386,1. Identificado: 385,4 (M-1)-. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 2,84 - 2,56 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,69 - 1,31 (m, 13H), 1,19 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,17 - 0,96 (m, 2H). Exemplo 39: (S)-5-cloro-N-(2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)-1-(6- metoxipiridin-3-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
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O O N HN ·HCl HCl/dioxano
O O
S S N Cl N Cl
H H O N O N O O
N Cl
O TEA, DCM
S N Cl
H
O N Etapa 1: Preparação de cloridrato de (S)-5-cloro-N-(1-(6-metoxipiridin-3-il)- 2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida HN ·HCl
O
S N Cl
H O N
[00145] Uma solução de terc-butil (S)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato (260 mg, 0,542 mmol), em 1,4-dioxano (3,60 mL) e MeOH (1,8 mL), foi tratada com HCl/dioxano 4M (0,677 mL, 2,71 mmol) e agitada em RT por 18 horas. A mistura foi concentrada até a secura em pressão reduzida para render o composto título como um sólido branco em rendimento quantitativo. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H22ClN3O2S: 379,1. Identificado: 380,2 (M+1)+. Etapa 2: Preparação de (S)-5-cloro-N-(2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4- il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
[00146] Uma solução gelada de cloridrato de (S)-5-cloro-N-(1-(6- metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida (55 mg, 0,110
67 / 137 mmol), em DCM (1,1 mL), foi tratada com TEA (0,046 mL, 0,33 mmol), seguido por uma solução de cloreto de 3,3-dimetilbutanoil (0,018 mL, 0,132 mmol), em DCM (0,5 mL) gota a gota. A reação foi aquecida em RT por 2,5 horas, diluída com água, e extraída com DCM. A solução de DCM foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (C18, 30-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (34 mg, 62% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C24H32ClN3O3S: 477.2. Identificado: 478,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 - 5,11 (m, 1H), 4,63 - 4,48 (m, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 2,54 (q, J = 12,8 Hz, 1H), 2,42 - 2,18 (m, 2H), 2,04 - 1,50 (m, 5H), 1,33 - 1,07 (m, 2H), 1,02 (s, 9H). Exemplo 40: (S)-N-(terc-butil)-4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxamida
[00147] Uma solução de cloridrato de (S)-5-cloro-N-(1-(6- metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida (55 mg, 0,110 mmol), em DCM (1,1 mL), foi tratada com TEA (0,061 mL, 0,44 mmol), seguido por uma solução de t-butil isocianato (0,025 mL, 0,22 mmol), em DCM (0,5 mL) gota a gota. A reação foi agitada em RT por 3 horas, diluída com água e HCl 1N e extraída com DCM. A solução de DCM foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (C18, 30-100% de MeCN/água com
0.1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (28 mg, 50% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para
68 / 137 C23H31ClN4O3S: 478,2. Identificado: 479,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,12 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,19 - 5,10 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,74 - 2,56 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 1H), 1,83 - 1,64 (m, 3H), 1,57 - 1,42 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,26 - 1,07 (m, 2H). Exemplo 41: (S)-5-cloro-N-(2-(1-(isobutilsulfonil)piperidin-4-il)-1-(6- metoxipiridin-3-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
[00148] Uma solução gelada de cloridrato de (S)-5-cloro-N-(1-(6- metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida (55 mg, 0,110 mmol), em DCM (1,1 mL) foi tratada com TEA (0,046 mL, 0,33 mmol), seguido por uma solução de cloreto de isobutanossulfonila (0,029 mL, 0,22 mmol), em DCM (0,5 mL), gota a gota. A reação foi aquecida em RT por 3,5 horas, tratada com mais cloreto de isobutanossulfonila (25 uL), agitada a 40°C por 1 hora, e a seguir resfriada em RT por toda a noite. A mistura foi diluída com água e foi extraída com DCM A solução de DCM foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (C18, 30-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (28 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C22H30ClN3O4S2: 499,1. Identificado: 500,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,20 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 - 3,67 (m, 2H), 2,77 - 2,54 (m, 4H), 2,34 - 2,18 (m, 1H), 2,00 - 1,74 (m, 4H), 1,49 - 1,29 (m, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
69 / 137 Exemplo 42: fenila (R)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-1-carboxilato
[00149] Uma solução de terc-butil (R)-4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)propil)piperidina-1-carboxilato (56 mg, 0,145 mmol), em 1,4- dioxano (1 mL) e MeOH (0,5 mL), foi tratada com HCl/dioxano 4M (0,181 mL, 0,724 mmol), agitada em RT por 5 horas e a seguir concentrada até a secura em pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM (1 mL). A mistura foi tratada com TEA (0,061 mL, 0,43 mmol), seguido por fenil cloroformato (0,027 mL, 0,22 mmol). Após agitar em RT por 30 minutos, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A solução de DCM foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (C18, 30-100% de MeCN/água com 0.1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (44 mg, 72% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C20H23ClN2O3S: 406,1. Identificado: 407,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,36 - 4,06 (m, 3H), 3,08 - 2,74 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,52 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 1H), 1,36 - 1,06 (m, 5H). Exemplo 43: (S)-5-cloro-N-(2-(1-(2,2-difluor-2-fenilacetil)piperidin-4-il)-1- (6-metoxipiridin-3-il)etil)tiofeno-2-carboxamida
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[00150] Uma solução de cloridrato de (S)-5-cloro-N-(1-(6- metoxipiridin-3-il)-2-(piperidin-4-il)etil)tiofeno-2-carboxamida (40 mg, 0,080 mmol), em DMF (0,8 mL), foi tratado com ácido 2,2-dífluor-2-fenilacético (15 mg, 0,088 mmol), DIEA (0,042 mL, 0,24 mmol), HATU (46 mg, 0,120 mmol), e agitada em RT por 3,5 horas. A reação foi finalizada com NH3/MeOH 2M e agitada por mais 45 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com HCl 1N, NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC de fase reversa (C18, 30-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) rendeu o composto título (24 mg, 55% de rendimento) como sólido branco. LCMS (ESI) m/z calculado para C26H26ClF2N3O3S: 533,1. Identificado: 534,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,14 (br s, 1H), 7,64 - 7,38 (m, 6H), 7,22 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,96 (br s, 1H), 5,26 - 5,04 (m, 1H), 4,73 - 4,46 (m, 1H), 4,06 - 3,79 (m, 4H), 2,91 - 2,50 (m, 2H), 1,96 - 1,67 (m, 4H), 1,56 - 1,38 (m, 1H), 1,34 - 1,09 (m, 1H), 1,07 - 0,76 (m, 1H). Exemplo 44: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
O O BH3-THF PPh3, imidazol O O N THF O N I2, DCM
O N O OH OH I
O O O 1) KHMDS, THF O N + 2) H2NOH, EtOH O N N Ph EtO dioxano
O Ph I 3) T3P, DIEA EtO S N Cl
O DMF H
S O HO Cl
O O O N trifosgene O N H2NNH2, EtOH DIEA, DCM
O O H
N S N S H2N N HN N Cl Cl H
O H O O O O N DIPEA, DEA BOP, DMF O
O S N N Cl
H N N
71 / 137 Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato
[00151] A uma solução gelada de ácido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (5,00 g, 21,8 mmol), em THF (50 mL) foi adicionado lentamente BH3-THF 1M em THF (32,7 mL, 32,7 mmol), e a mistura foi agitada naturalmente a 0°C por 2 horas, tempo após o qual TLC (10% de MeOH/DCM, coloração com KMnO4) indicou a reação completa. MeOH (5 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. NaHCO3 saturado (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para render o composto título como um óleo viscoso sem cor (3,53 g, 75% de rendimento). 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 4,45 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 2H), 3,23 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,79 - 2,53 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,33 (m, 9H), 1,01 -0,90 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(iodometil)piperidina-1-carboxilato
[00152] A uma solução agitada de terc-butil 4- (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (3,53 g, 16,4 mmol), trifenilfosfino (6,86 g, 26,2 mmol) e imidazol (1,78 g, 26,2 mmol), em DCM (100 mL) a 0°C, foi adicionado iodo (6,64 g, 26,2 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 5 minutos, a seguir foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por toda a noite (excluída de luz envolvendo o vaso em folha de alumínio após remover do banho de gelo). A mistura de reação amarela acastanhada foi diluída com hexanos (200 mL) e o precipitado de trifenilfosfino-óxido foi filtrado.
72 / 137 Hexanos (200 mL) foi adicionado ao filtrado (algum precipitado adicional e um resíduo oleoso marrom avermelhado foi observado), e a mistura foi filtrada uma vez mais para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-40% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um óleo sem cor (3,96 g, 74% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,34 - 3,95 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,14 (dq, J = 4,2, 12,3 Hz, 2H). Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- etoxi-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato
[00153] A uma solução de etil 2-((difenilmetilene)amino)acetato (2,60 g, 9,73 mmol), em THF (60 mL) a -78°C, foi adicionado potássio bis(trimetilsilil)amida/THF 1M (12,16 mL, 12,16 mmol) e a solução resultante amarela foi agitada a -78°C por 30 minutos. Uma solução de terc- butil 4-(iodometil)piperidina-1-carboxilato (3,95 g, 12,16 mmol), em THF (15 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 30 minutos, 0°C por uma hora, e a seguir foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por toda a noite. Uma solução de ácido cítrico (2,34 g, 12,2 mmol), em água (100 mL), foi adicionada e a mistura foi diluída com EtOAc. A mistura foi dividida e separada. A fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-50% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render um resíduo amarelo claro (3,6 g). O resíduo purificado foi dissolvido em
73 / 137 etanol (80 mL), tratado com 50% em peso de hidroxilamina aquosa (2,50 mL, 40,8 mmol), agitada por 5 minutos e a seguir tratada com ácido acético (2,50 mL, 43,7 mmol). A mistura de reação foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente.
Salmoura (150 mL) foi adicionada e a mistura foi preparada levemente ácida adicionando NaOH 1,0 N.
A mistura foi extraída uma vez com EtOAc e duas vezes com DCM.
Os extratos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados em um resíduo amarelo claro.
A uma solução do resíduo bruto, ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (1,26 g, 7,75 mmol) e DIEA (2,03 mL, 11,6 mmol), em DMF (25 mL), foi adicionado 50% de T3P/EtOAc (7,38 mL, 12,4 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por aproximadamente duas horas.
A mistura foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado.
As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, a seguir salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados.
O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-40% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como uma espuma branca (1,60 g, 37% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C20H29ClN2O5S: 444,2. Identificado: 445,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 5,3, 8,4 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,17 - 3,98 (m, 2H), 2,77 - 2,57 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,06 (m, 2H). Etapa 4: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- hydrazinil-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato
74 / 137
[00154] Uma solução de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-3-etoxi-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato (500 mg, 1,12 mmol), em etanol (8,0 mL), foi tratada com hidrazina (0,176 mL, 5,62 mmol) e a seguir agitada por toda a noite em temperatura ambiente. LCMS indicou ~50% de conversão no produto desejado. Hidrazina adicional (0,176 mL, 5,62 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por sete horas. LCMS indicou 90% de finalização. Hidrazina adicional (0,176 mL, 5,62 mmol) foi adicionada e a seguir foi agitada por três dias. A mistura foi concentrada e a seguir colocada a vácuo para render o composto título como um sólido esbranquiçado em rendimento quantitativo. LCMS (ESI) m/z calculado para C18H27ClN4O4S: 430,1. Identificado: 431,3 (M+1)+. Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00155] Uma suspensão de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-3-hidrazinil-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato (521 mg, 1,21 mmol) e DIEA (0,422 mL, 2,418 mmol), em DCM (5,0 mL), foi tratada com uma solução de trifosgene (143 mg, 0,484 mmol), em DCM (1,0 mL, sonicada até o trifosgene ser dissolvido) para fornecer uma solução amarela. Um exoterma foi observado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada e a seguir purificada por cromatografia rápida (sílica gel, 0-10% de MeOH/DCM, eluição de gradiente) para render o composto título como um resíduo sem cor (351 mg, 37% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C19H25ClN4O5S: 456,1. Identificado: 457,2 (M+1)+. Etapa 6: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5-
75 / 137 (dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00156] A uma solução de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1- carboxilato (50 mg, 0,109 mmol), em DMF (1,09 mL), foi adicionado em sequência DIEA (38,2 µL, 0,219 mmol) e dietilamina (22,9 µL, 0,219 mmol). Após agitar por vários minutos, BOP (53,2 mg, 0,120 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (C18, 10-100% de MeCN/água com 0.1% de ácido fórmico) para render o composto título como um sólido branco (28 mg, 50% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C23H34ClN5O4S: 511,2. Identificado: 512,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,50 - 5,37 (m, 1H), 4,21 - 3,90 (m, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,66 (m, 2H), 1,90 - 1,58 (m, 5H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 8H). Exemplo 45: etil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5-(dietilamino)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
O O O N 1) 4M HCl/dioxano O N MeOH
O O O S 2) etil cloroformato O S N N Cl TEA, DCM N N Cl
H H N N N N
[00157] Uma solução de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-(5-(dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1- carboxilato (108 mg, 0,211 mmol), em metanol (1,0 mL), foi tratada com HCl/dioxano 4M (2,0 mL, 8,00 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e a seguir concentrada em um resíduo amarelo claro.
76 / 137 O resíduo foi suspenso em TEA (0,118 mL, 0,844 mmol) e DCM (2,0 mL), e a seguir foi tratado com uma solução de etil cloroformato (0,024 mL, 0,253 mmol), em DCM (76 uL). A mistura foi agitada naturalmente em temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura foi dividida entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0- 100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um sólido branco (73 mg, 72% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C21H30ClN5O4S: 483,2. Identificado: 484,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 8,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 4H), 3,44 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,89 - 2,65 (m, 2H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 2H), 1,70 - 1,57 (m, 1H), 1,28 - 1,07 (m, 11H). Exemplo 46: terc-butil 4-(3-metil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)butil)piperidina-1-carboxilato Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(3-metil-2-oxobutil)piperidina-1- carboxilato
[00158] A uma solução de terc-butil 4-(2-(metoxi(metil)amino)-2- oxoetil)piperidina-1-carboxilato (1,04 g, 3,61 mmol), em THF (20 mL) a 0°C,
77 / 137 foi adicionado iPrMgCl/THF 2M pela adição em gotas. Após agitar a 0°C por 5 minutos, a solução aqueceu naturalmente em RT. Após 80 minutos, a mistura foi resfriada a 0°C, a seguir foi tratada lentamente com mais iPrMgCl/THF 2M (4,52 mL, 9,04 mmol) e agitada por vários minutos em temperatura de banho de gelo. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada naturalmente em temperatura ambiente por toda a noite. NH4Cl saturado foi adicionado, a mistura foi agitada por 10 minutos e a seguir foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavadas com NaHCO3 saturado, a seguir salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-70% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um resíduo sem cor (0,294 g, 30% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,16 - 3,91 (m, 1H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,07 - 1,93 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 3H), 1,47 - 1,40 (m, 9H), 1,16 - 0,98 (m, 8H). Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-amino-3-metilbutil)piperidina-1- carboxilato
[00159] Uma solução de terc-butil 4-(3-metil-2-oxobutil)piperidina-1- carboxilato (294 mg, 1,091 mmol), acetato de sódio (448 mg, 5,46 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (152 mg, 2,18 mmol), em etanol (6,0 mL) e água (3,0 mL), foi agitada a 90°C por 150 minutos. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, água foi adicionada e a seguir extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o produto bruto de oxima como um óleo viscoso sem cor. Uma solução do produto bruto de oxima em metanol (8 mL) foi purgada com nitrogênio, tratada com 10% de Pd/C (40 mg, 0,376 mmol) e a
78 / 137 seguir agitada em hidrogênio (60 psi) a 60°C por três dias. TLC indicou que o material de partida ainda permanecia. A mistura foi purgada com nitrogênio, mais 10% de Pd/C (40 mg, 0,376 mmol) foi adicionado e a seguir foi agitada em nitrogênio (60 psi) a 60°C por toda a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de um filtro de PTFE e a seguir concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0- 10% de MeOH/DCM, MeOH contendo 1% de NH4OH, eluição de gradiente) para render o composto títulos como um resíduo sem cor (201 mg, 68%). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 4,22 - 3,94 (m, 1H), 2,78 - 2,56 (m, 3H), 1,77 - 1,68 (m, 1H), 1,64 - 1,49 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,30 - 0,94 (m, 5H), 0,90 - 0,81 (m, 6H). Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(3-metil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)butil)piperidina-1-carboxilato
[00160] Uma solução de terc-butil 4-(2-amino-3-metilbutil)piperidina- 1-carboxilato (41 mg, 0,152 mmol), ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (32,3 mg, 0,227 mmol) e DIEA (0,048 mL, 0,273 mmol), em DMF (1,0 mL), foi tratada com 50% de T3P/EtOAc (0,144 mL, 0,243 mmol) e a mistura foi agitada naturalmente em temperatura ambiente por 140 minutos. Mais ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (8 mg), DIEA (14 uL) e 50% de T3P (45 uL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (C18, 10-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico) para render o composto título como um sólido branco (24 mg, 39% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C21H34N2O3S: 394,2. Identificado: 395,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,30 (m, 1H), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 5,56 -
79 / 137 5,48 (m, 1H), 4,15 - 3,90 (m, 3H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,94 - 1,73 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,28 (m, 12H), 1,21 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,90 (m, 6H). Exemplo 47: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5-(pentan-3- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato O O 1) etil cloroformato O N 2M LiOH TEA, DCM O N a seguir NH3 (gás) THF/EtOH O O 2) TFAA, TEA EtO S HO N Cl S N Cl
O H H O O O
O N O N H2NOH-HCl NaHCO3, EtOH O
O S H2N S NC N N Cl Cl H
H N HO
O Cl O
O N 1) TEA, DCM
O 2) DBU, MeCN N S N Cl
H
O N Etapa 1: Preparação de ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-(5- clorotiofeno-2-carboxamido)propanóico
[00161] Uma solução de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-3-etoxi-3-oxopropil)piperidina-1-carboxilato (0,577 g, 1,30 mmol), em etanol (3,24 mL) e THF (9,73 mL), foi tratada com LiOH 2M (3,24 mL, 6,48 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e a seguir concentrada. Água foi adicionada e a mistura foi tratada com HCl 1N (3,2 mL) para fornecer um precipitado branco. Os sólidos foram coletados em papel de filtro (funil Buchner) em filtração por sucção, e a seguir foram secos a vácuo para fornecer o produto desejado como um sólido branco (0,513 g, 95% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para
80 / 137 C18H25ClN2O5S: 416,1. Identificado: 417,1 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,84 - 12,55 (m, 1H), 8,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,29 (m, 1H), 3,99 - 3,74 (m, 2H), 2,80 - 2,52 (m, 2H), 1,77 - 1,44 (m, 5H), 1,36 (s, 9H), 1,10 - 0,85 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- cianoetil)piperidina-1-carboxilato
[00162] Uma solução de ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)-2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)propanóico (513 mg, 1,230 mmol) e TEA (0,515 mL, 3,69 mmol), em DCM (12 mL) a 0°C, foi tratada com etil cloroformato (0,177 mL, 1,846 mmol) e a mistura foi agitada naturalmente a 0°C por 45 minutos. A mistura de reação foi tratada com gás amônia por 5 minutos (LCMS indicou conversão completa no produto de amida primária). A mistura foi concentrada em um sólido esbranquiçado. A uma suspensão do produto de amida primária bruta e TEA (0,257 mL, 1,846 mmol), em THF (15 mL) a 0°C, foi adicionado TFAA (0,209 mL, 1,477 mmol) e a mistura foi agitada naturalmente a 0°C por 30 minutos. Mais TFAA (100 uL) foi adicionado e a mistura foi agitada naturalmente em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0- 50% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um óleo amarelo claro viscoso (473 mg, 97% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C18H24ClN3O3S: 397,1. Identificado: 398,2 (M+1)+. 1 H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,57 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,9
81 / 137 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 - 3,99 (m, 2H), 2,85 - 2,63 (m, 2H), 1,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,23 - 1,07 (m, 2H). Etapa 3: Preparação de (Z)-terc-butil 4-(3-amino-2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-3-(hidroxiimino)propil)piperidina-1-carboxilato
[00163] Uma mistura de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-cianoetil)piperidina-1-carboxilato (191 mg, 0,480 mmol), cloridrato de hidroxilamina (43,4 mg, 0,624 mmol) e bicarbonato de sódio (121 mg, 1,44 mmol), em etanol (4,0 mL), foi aquecida a 90°C por 3 horas e a seguir foi agitada em temperatura ambiente por toda a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados para render o produto bruto como uma espuma branca (199 mg, 96% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C18H27ClN4O4S: 430,1. Identificado: 431,3 (M+1)+. Etapa 4: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (pentan-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
[00164] Uma solução de terc-butil (Z)-4-(3-amino-2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-3-(hidroxiimino)propil)piperidina-1-carboxilato (53 mg, 0,123 mmol) e TEA (0,026 mL, 0,184 mmol), em DCM (1,2 mL) a 0°C, foi tratada com uma solução de cloreto de 2-etilbutanoila (0,020 mL, 0,15 mmol), em DCM (90 uL). A mistura agitou naturalmente em temperatura ambiente por
82 / 137 10 minutos e a seguir foi concentrada. O resíduo foi suspenso em acetonitrila (1.2 mL), tratado com DBU (0,022 mL, 0,148 mmol) e a mistura foi transferida em um frasco de micro-ondas. A mistura foi submetida ao micro- ondas, aquecendo a 120°C por 60 minutos. LCMS indicou aproximadamente 65% de conversão no produto desejado. A mistura de reação foi irradiada no micro-ondas a 120°C por mais 60 minutos. A mistura foi concentrada e a seguir purificada por cromatografia rápida (sílica gel, 0-50% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um resíduo sem cor (32 mg, 50%). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H35ClN4O4S: 510,2. Identificado: 511,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ 7,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,40 - 5,34 (m, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 1H), 2,82 - 2,59 (m, 2H), 2,01 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,68 (m, 6H), 1,65 - 1,53 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,89 - 0,81 (m, 6H). Exemplo 48: terc-butil 4-(2-(5-(dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(5- metiltiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[00165] O composto título foi preparado de acordo com o método aqui descrito para a síntese de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato empregando ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico na etapa 3. O produto foi isolado como um sólido amarelo claro após cromatografia rápida (sílica gel, 0-100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H37N5O4S: 491,3. Identificado: 492,5 (M+1)+. 1 H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 5,40 - 5,32 (m, 1H), 4,05 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,81 - 2,61 (m, 2H),
83 / 137 2,51 (s, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,27 - 1,05 (m, 8H). Exemplo 49: terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-3- metilbutil)piperidina-1-carboxilato
[00166] O composto título foi preparado de acordo com o método aqui descrito para a síntese de terc-butil 4-(3-metil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)butil)piperidina-1-carboxilato, empregando ácido 5-etiltiofeno- 2-carboxílico na etapa 3. O produto foi isolado como um sólido branco após purificação por HPLC de fase reversa (C18, 10-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico). LCMS (ESI) m/z calculado para C22H36N2O3S: 408,2. Identificado: 409,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,17 - 3,87 (m, 3H), 2,86 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,51 - 1,27 (m, 15H), 1,21 - 0,87 (m, 8H). Exemplo 50: terc-butil 4-(2-(5-(ciclopropil(etil)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[00167] O composto título foi preparado de acordo com o método aqui descrito para a síntese de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato, empregando ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico na etapa 3 e N-etilciclopropanamina na etapa 6. O produto foi isolado como um resíduo sem cor após purificação por
84 / 137 HPLC de fase reversa (C18, 10-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H37N5O4S: 503,3. Identificado: 504,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,85 - 6,78 (m, 1H), 5,39 - 5,33 (m, 1H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 3,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 - 2,60 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,26 - 1,05 (m, 5H), 0,87 - 0,78 (m, 2H), 0,74 - 0,65 (m, 2H). Exemplo 51: fenila 4-(2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
O O O HO S O N O N
O DIEA, T3P
DMF S NH2 N
H
O 1) HCl, dioxano
O N MeOH
O 2) fenil cloroformato TEA, DCM S
N
H Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[00168] Uma solução de terc-butil 4-(2-amino-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato (798 mg, 2,62 mmol), ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (373 mg, 2,62 mmol) e DIEA (0,687 mL, 3,93 mmol), em DMF (15 mL), foi tratada com 50% de T3P/EtOAc (2,497 mL, 4,19 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda a noite. NaHCO3 saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados
85 / 137 com água, a seguir com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0- 50% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como uma espuma branca (350 mg, 31% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C24H32N2O3S: 428,2. Identificado: 429,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,80 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,22 - 5,13 (m, 1H), 4,04 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,22 - 1,05 (m, 2H). Etapa 2: Preparação de fenila 4-(2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
[00169] Uma solução de terc-butil 4-(2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato (70 mg, 0,163 mmol), em metanol (0,75 mL), foi tratada com HCl/dioxano 4M (1,50 mL, 6,00 mmol). A mistura foi agitada por 20 minutos em temperatura ambiente e a seguir foi concentrada para fornecer o intermediário cloridrato de amina como um resíduo amarelo claro (78 mg). A uma suspensão do intermediário e TEA (0,091 mL, 0,653 mmol), em DCM (3,0 mL) a 0°C, foi adicionada uma solução de fenil cloroformato (0,025 mL, 0,20 mmol), em DCM (450 uL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. NaHCO3 saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica gel, 0-50% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um sólido branco
86 / 137 (54 mg, 73%). LCMS (ESI) m/z calculado para C26H28N2O3S: 448,2. Identificado: 449,3 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 6H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,82 - 6,79 (m, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 3,06 - 2,74 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,02 - 1,55 (m, 5H), 1,41 - 1,18 (m, 2H). Exemplo 52: terc-butil 4-(2-(5-(etil(metil)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(5- metiltiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
[00170] O composto título foi preparado de acordo com o método aqui descrito para a síntese de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato, empregando ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico na etapa 3 e N-metiletanamina na etapa 6. O produto foi isolado como um resíduo sem cor após cromatografia rápida (sílica gel, 0-100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente). LCMS (ESI) m/z calculado para C23H35N5O4S: 477,2. Identificado: 478,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 1H), 5,39 - 5,33 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,05 - 3,01 (m, 3H), 2,82 - 2,59 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 1H), 1,68 - 1,55 (m, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 9H), 1,26 - 1,05 (m, 5H). Exemplo 53: fenila 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5-(dietilamino)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
87 / 137
[00171] Uma solução de terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)-2-(5-(dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1- carboxilato (60 mg, 0,117 mmol), em metanol (0,5 mL), foi tratada com HCl/dioxano 4N (1,00 mL, 4,00 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos e a seguir foi concentrada para render o intermediário de cloridrato de amina como um resíduo amarelo claro. Uma suspensão gelada do intermediário e TEA (0,065 mL, 0,469 mmol), em DCM (2.0 mL), foi tratada com uma solução de fenil cloroformato (0,018 mL, 0,141 mmol), em DCM (0,31 mL). O banho gelado foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura foi dividida entre DCM e NaHCO3 saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (C18, 10-100% de MeCN/água com 0,1% de ácido fórmico), seguido por cromatografia rápida (sílica gel, 30- 100% de EtOAc/hexanos, eluição de gradiente) para render o composto título como um resíduo sem cor (12 mg, 18% de rendimento). LCMS (ESI) m/z calculado para C25H30ClN5O4S: 531,2. Identificado: 532,4 (M+1)+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7,78 - 7,47 (m, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 6,84 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,51 - 5,43 (m, 1H), 4,34 - 4,18 (m, 2H), 3,43 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 3,08 - 2,63 (m, 2H), 2,00 - 1,84 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,31 - 1,16 (m, 8H).
[00172] Os exemplos 54 - 245 foram preparados usando métodos similares àqueles aqui descritos para os exemplos 1-53. Exemplo 54: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3-
88 / 137 il)etil)piperidina-1-carboxilato
O O N O N H
O N F Exemplo 55: isopropil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 56: isobutil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 57: terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 58: terc-butil 4-(2-(5-fluortiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
89 / 137
Exemplo 59: terc-butil 4-(2-ciclopentil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 60: terc-butil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-4- metilpentil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 61: ciclobutil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 62: prop-2-in-1-il 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 63: (S)-terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-2-
90 / 137 ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 64: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- cicloexiletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 65: (S)-terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 66: (S)-etil 4-(2-(5-etiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
O O N O S N
H Exemplo 67: fenila 4-(2-(4-clorobenzamido)-4-metilpentil)piperidina-1- carboxilato
91 / 137
O O N O N
H Cl Exemplo 68: terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 69: terc-butil 4-(2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 70: (R)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 71: terc-butil 4-(2-(4-bromo-3-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
92 / 137
Exemplo 72: terc-butil 4-(2-(4-iodobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 73: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (dimetilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 74: terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-3-metilbutil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 75: terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-4-metilpentil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 76: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-4-metilpentil)piperidina-1- carboxilato
93 / 137 Exemplo 77: ciclopropil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 78: terc-butil 4-(2-ciclopentil-2-(5-etiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 79: terc-butil 4-(2-(5-fluortiofeno-2-carboxamido)-4- metilpentil)piperidina-1-carboxilato
O O N O S N F
H Exemplo 80: terc-butil 4-(2-cicloexil-2-(5-metiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 81: (S)-etil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1-
94 / 137 carboxilato
Exemplo 82: terc-butil 4-(2-(5-(etil(2-metoxietil)amino)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-(5-metiltiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 83: (S)-terc-butil 4-(4-(benzylamino)-2-(5-clorotiofeno-2- carboxamido)butil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 84: terc-butil 4-(2-(4-cloro-3-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina- 1-carboxilato
Exemplo 85: etil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
95 / 137
Exemplo 86: terc-butil 4-(2-fenila-2-(4-(prop-2-in-1- iloxi)benzamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 87: terc-butil 4-(2-fenila-2-(5-propiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 88: terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-3-metilbutil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 89: propil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
96 / 137 Exemplo 90: (S)-terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
O O N O N
H Cl Exemplo 91: terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-2-cicloexiletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 92: terc-butil 4-(2-cicloexil-2-(5-fluortiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 93: N-(2-(1-(2,2-difluor-2-fenilacetil)piperidin-4-il)-1-feniletil)-5- metiltiofeno-2-carboxamida Exemplo 94: 5-metil-N-(1-fenila-2-(1-(2,2,2-trifluoracetil)piperidin-4- il)etil)tiofeno-2-carboxamida
97 / 137
O F N F F O S N
H Exemplo 95: N-(2-(1-(2,2-difluorbutanoil)piperidin-4-il)-1-feniletil)-5- metiltiofeno-2-carboxamida Exemplo 96: terc-butil 4-(2-(5-(butil(etil)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(5- metiltiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
O O N O O S N N H
N N Exemplo 97: terc-butil 4-(2-(4-ciclopropilbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 98: terc-butil 4-(2-(5-ciclopropiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
98 / 137
Exemplo 99: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-3- metilbutil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 100: ciclopentil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 101: terc-butil 4-(2-(3-flúor-4-iodobenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 102: etil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 103: isopropil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
99 / 137
O O N O N
H Cl Exemplo 104: fenila 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 105: ciclopropilmetil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 106: terc-butil 4-(2-cicloexil-2-(5-etiltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
O O N O S N
H Exemplo 107: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
100 / 137 Exemplo 108: etil 4-(2-ciclopropil-2-(4-fluorbenzamido)etil)piperidina-1- carboxilato
O O N O N H
F Exemplo 109: terc-butil 4-(2-(3-flúor-4-metoxibenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
O O N O N
H OMe
F Exemplo 110: terc-butil 4-(2-fenila-2-(4- (trifluormetil)benzamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 111: terc-butil 4-(2-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(4- (metiltio)benzamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 112: terc-butil 4-(2-(5-(dietilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(4- fluorbenzamido)etil)piperidina-1-carboxilato
101 / 137
O O N O O N N H
N N F Exemplo 113: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5-((2- metoxietil)(metil)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 114: terc-butil 4-(2-(3-flúor-4-(prop-2-in-1-iloxi)benzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 115: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopentiletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 116: terc-butil 4-(2-ciclopentil-2-(5-fluortiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 117: benzil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1-
102 / 137 carboxilato
Exemplo 118: terc-butil 4-(2-(4-etilbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 119: terc-butil 4-(2-fenila-2-(4-vinilbenzamido)etil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 120: etil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 121: fenila 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
103 / 137
Exemplo 122: terc-butil 4-(2-(6-(dietilamino)piridin-3-il)-2-(4- fluorbenzamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 123: (S)-terc-butil 4-(2-(6-metoxinicotinamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 124: terc-butil 4-(2-(5-isopropiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 125: isobutil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
104 / 137
Exemplo 126: terc-butil 4-(2-(4-bromobenzamido)-2- ciclopentiletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 127: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (etilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 128: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-3-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 129: (S)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-4- mosfolinobutil)piperidina-1-carboxilato
105 / 137
Exemplo 130: terc-butil 4-(2-(4-metilbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 131: terc-butil 4-(2-fenila-2-(tiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina- 1-carboxilato
Exemplo 132: terc-butil 4-(2-(6-(cicloexiloxi)piridin-3-il)-2- (4-fluorbenzamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 133: terc-butil 4-(2-(4-ciclopropil-3-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 134: metil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
106 / 137
Exemplo 135: terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-cicloexiletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 136: N-(2-(1-(2,2-difluor-2-(piridin-2-il)acetil)piperidin-4-il)-1- feniletil)-5-metiltiofeno-2-carboxamida
Exemplo 137: 5-metil-N-(1-fenila-2-(1-fenilpiperidin-4-il)etil)tiofeno-2- carboxamida
Exemplo 138: terc-butil 4-(2-benzamido-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 139: terc-butil 4-(2-(3-flúor-4-metilbenzamido)-2-
107 / 137 feniletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 140: terc-butil 4-(2-(5-(benzil(metil)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (5-clorotiofeno-2-carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato
O O N O
O S N N Cl
H
N N Exemplo 141: terc-butil 4-(2-(4-cianobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 142: terc-butil 4-(3-(benzilamino)-2-(4- fluorbenzamido)propil)piperidina-1-carboxilato
O O N O H N N H
F Exemplo 143: terc-butil 4-(2-(4-metoxibenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
108 / 137 Exemplo 144: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-isopropoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 145: metil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 146: terc-butil 4-(2-(3-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 147: terc-butil 4-(2-(3,4-difluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
O O N O F N H F
109 / 137
Exemplo 148: (S)-terc-butil 4-(2-((6-clorobenzo[d]oxazol-2-il)amino)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 149: terc-butil 4-(2-(4-(but-2-in-1-iloxi)benzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 150: cicloexil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 151: terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-ciclopentiletil)piperidina- 1-carboxilato
Exemplo 152: terc-butil 4-(2-cicloexil-2-(4-fluorbenzamido)etil)piperidina-1- carboxilato
110 / 137
Exemplo 153: terc-butil 4-(2-(5-metiltiofeno-3-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 154: N-(2-(1-butirilpiperidin-4-il)-1-feniletil)-4-clorobenzamide
Exemplo 155: (S)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)pent-4-en-1- il)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 156: N-(2-(1-benzoilpiperidin-4-il)-1-feniletil)-5-metiltiofeno-2- carboxamida
Exemplo 157: terc-butil 4-(2-(6-metoxinicotinamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
111 / 137
Exemplo 158: etil 4-(2-ciclopropil-2-(6-metoxinicotinamido)etil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 159: terc-butil 4-(2-fenila-2-(tiofeno-3-carboxamido)etil)piperidina- 1-carboxilato
Exemplo 160: terc-butil 4-(2-(6-(benziloxi)piridin-3-il)-2-(4- fluorbenzamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 161: terc-butil 4-(2-(4-cloro-3-metoxibenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
112 / 137
O O N
O OMe
N
H Cl Exemplo 162: terc-butil 4-(2-(4-ciano-3-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 163: 4-cloro-N-(2-(1-(3-metilbutanoil)piperidin-4-il)-1- feniletil)benzamida Exemplo 164: 4-cloro-N-(2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)piperidin-4-il)-1- feniletil)benzamida Exemplo 165: N-(terc-butil)-4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxamida
113 / 137
Exemplo 166: 4-cloro-N-(2-(1-(isobutilsulfonil)piperidin-4-il)-1- feniletil)benzamida
Exemplo 167: terc-butil 4-(2-(4-(but-2-in-1-iloxi)-3-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 168: terc-butil 4-(2-(4-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 169: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(5-(pentan-3-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 170: (S)-terc-butil 4-(2-ciclopropil-2-((5-feniloxazol-2- il)amino)etil)piperidina-1-carboxilato
114 / 137
Exemplo 171: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5- (propilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 172: 5-metil-N-(1-fenila-2-(1-(3,3,3-trifluorpropanoil)piperidin-4- il)etil)tiofeno-2-carboxamida
Exemplo 173: metil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 174: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metilpiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 175: terc-butil 4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2-
115 / 137 feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 176: terc-butil 4-(2-(1-benzil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2-(4- fluorbenzamido)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 177: (R)-etil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 178: terc-butil 4-(2-(4-(metiltio)benzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 179: terc-butil 4-(2-(4-metiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
116 / 137 Exemplo 180: terc-butil 4-(2-fenila-2-(5-viniltiofeno-2- carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 181: terc-butil 4-(2-(1H-indol-7-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
O O N O HN N
H Exemplo 182: terc-butil 4-(2-(benzo[b]tiofeno-2- carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 183: (R)-terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-metoxipiridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
O O N O N H O N F
117 / 137
Exemplo 184: 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)-N-isopropilpiperidina-1- carboxamida
Exemplo 185: oxetan-3-il 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 186: tetraidro-2H-piran-4-il 4-(2-(4-clorobenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 187: neopentil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 188: (R)-isopropil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
118 / 137
Exemplo 189: terc-butil 4-(2-(6-cianonicotinamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 190: terc-butil 4-(2-(ciclohexanecarboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 191: terc-butil 4-(2-(2-metiltiazol-5-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 192: terc-butil 4-(2-fenila-2-(4-propoxibenzamido)etil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 193: 4-cloro-N-(2-(1-(ciclopentilsulfonil)piperidin-4-il)-1-
119 / 137 feniletil)benzamida
O O S N O N
H Cl Exemplo 194: terc-butil 4-(2-(2-hidroxibenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 195: terc-butil 4-(2-(4-hidroxibenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 196: terc-butil 4-(2-(3-flúor-4-hidroxibenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 197: 4-cloro-N-(1-fenila-2-(1-(piperidin-1-ilsulfonil)piperidin-4- il)etil)benzamida
120 / 137
O O S N N O N
H Cl Exemplo 198: terc-butil 4-(2-(3-ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(4- fluorbenzamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 199: terc-butil 4-(2-(3-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 200: terc-butil 4-(2-(3-(4-fluorfenil)ureido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 201: terc-butil 4-(2-(biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
121 / 137
Exemplo 202: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(6-(2-metoxietoxi)piridin- 3-il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 203: terc-butil 4-(2-(3-cloro-4-fluorbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 204: terc-butil 4-(2-(5-metilfuran-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 205: terc-butil 4-(2-(3,4-diclorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 206: (R)-metil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
122 / 137
Exemplo 207: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(piridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 208: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(piridin-4- il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 209: terc-butil 4-(2-(cicloheptanecarboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 210: terc-butil 4-(2-(3,3-dimetilbutanamido)-2-feniletil)piperidina- 1-carboxilato
123 / 137
Exemplo 211: terc-butil 4-(2-(2,5-difluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 212: terc-butil 4-(2-(4-isopropilbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 213: terc-butil 4-(2-(4-flúor-3-metilbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 214: (R)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 215: 4-cloro-N-(1-fenila-2-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4- il)etil)benzamida
124 / 137
Exemplo 216: terc-butil 4-(2-(3-metoxibenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 217: terc-butil 4-(2-(6-metilnicotinamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 218: terc-butil 4-(2-(2-flúor-4-metilbenzamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 219: terc-butil 4-(2-(2-fluorbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 220: terc-butil 4-(2-fenila-2-(1H-pirrole-2-
125 / 137 carboxamido)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 221: terc-butil 4-(2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(4- fluorbenzamido)etil)piperidina-1-carboxilato
O O N O O N H
N N F Exemplo 222: N-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-feniletil)-4-clorobenzamida Exemplo 223: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(5-isopropil-1,3,4- oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
O O N O O N H
N N F Exemplo 224: terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-2-(5-oxo-4,5- di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
126 / 137 Exemplo 225: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-3- (isobutilamino)propil)piperidina-1-carboxilato
O O N O H N N H
F Exemplo 226: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(piridin-2- il)etil)piperidina-1-carboxilato Exemplo 227: terc-butil 4-(2-(5-isobutiltiofeno-2-carboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
O O N O S N
H Exemplo 228: terc-butil 4-(2-(furan-2-carboxamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato Exemplo 229: (S)-terc-butil 4-(2-((2-cloropirimidin-4-il)amino)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato
127 / 137
Exemplo 230: 4-cloro-N-(1-fenila-2-(1-(piperidina-1-carbonil)piperidin-4- il)etil)benzamida
Exemplo 231: (S)-terc-butil 4-(2-(5-clorotiofeno-2-carboxamido)-4- (etilamino)butil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 232: terc-butil 4-(2-(ciclopentanecarboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 233: terc-butil 4-(2-(4-metilciclohexanecarboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 234: (R)-terc-butil 4-(2-(4-clorobenzamido)-2-feniletil)piperidina-1-
128 / 137 carboxilato
Exemplo 235: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-3-((2- metoxietil)amino)propil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 236: terc-butil 4-(2-(nicotinamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
Exemplo 237: 4-flúor-N-(2-(1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il)-1- feniletil)benzamida
Exemplo 238: 4-flúor-N-(2-(1-(3-metoxibutanoil)piperidin-4-il)-1- feniletil)benzamida
129 / 137
Exemplo 239: terc-butil 4-(2-(4-fluorbenzamido)-2-(5-metiloxazol-2- il)etil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 240: terc-butil 4-(2-(1-metilciclohexanecarboxamido)-2- feniletil)piperidina-1-carboxilato
Exemplo 241: terc-butil 4-(2-(4-isopropoxibenzamido)-2-feniletil)piperidina- 1-carboxilato
Exemplo 242: terc-butil 4-(2-(4-isobutilbenzamido)-2-feniletil)piperidina-1- carboxilato
130 / 137 Exemplo 243: 4-cloro-N-(2-(1-(morfolino-4-carbonil)piperidin-4-il)-1- feniletil)benzamida Exemplo 244: ácido 2-((5-(2-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1-(5- clorotiofeno-2-carboxamido)etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)(metil)amino)acético Exemplo 245: (S)-terc-butil 4-(2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2- ciclopropiletil)piperidina-1-carboxilato Ensaio PBMC IDO1:
[00173] Dados mostrados na tabela 1. Os compostos da presente invenção foram testados por meio de ensaios celulares de alto rendimento, utilizando detecção de quinurenina por meio de espectrometria de massa e citotoxicidade como pontos finais. Em relação aos ensaios de espectrometria de massa e citotoxicidade, células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) (PB003F; AllCells®, Alameda, CA) foram estimuladas com interferon-γ humano (IFN-γ) (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) e lipopolissacarídeo de Salmonella minnesota (LPS) (Invivogen, San Diego, CA) para induzir a expressão de indolamina 2, 3-dioxigenase (IDO1). Compostos com propriedades inibitórias de IDO1 diminuíram a quantidade de
131 / 137 quinurenina produzida pelas células por meio da via catabólica do triptofano. A toxicidade celular em virtude do efeito do tratamento com composto foi avaliada usando reagente CellTiter-Glo® (CTG) (Promega Corporation, Madison, WI), que baseia-se na detecção luminescente de ATP, um indicador de células metabolicamente ativas.
[00174] Na preparação para os ensaios, compostos de teste foram diluídos em série 3 vezes, em DMSO, a partir de uma concentração superior típica de 5 mM e plaqueados em 0,5 µL em placas de 384 poços, de poliestireno, fundo claro, tratadas com cultura de tecidos com tampas (Greiner Bio-One, Kremsmünster, Áustria) para gerar curvas dose-resposta em 11 pontos. Poços com controle baixo (0% de quinurenina ou 100% de citotoxicidade) continham tanto 0,5 µL de DMSO na presença de PBMCs não estimuladas (-IFN-γ/-LPS) para ensaio de espectrometria de massa quanto 0,5 µL de DMSO na ausência de células para o ensaio de citotoxicidade, poços com controle alto (100% de quinurenina ou 0% de citotoxicidade) continham 0,5 µL de DMSO na presença de PBMCs estimuladas (+IFN-γ/+LPS) tanto para os ensaios de espectrometria de massa quanto citotoxicidade.
[00175] Os estoque congelados de PBMCs foram lavados e recuperados em meio RPMI 1640 (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA), suplementado com 10% de v/v soro bovino fetal inativado pelo calor (FBS) (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA), e solução 1X de antibiótico penicilina-estreptomicina (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA). As células foram diluídas em 1.000.000 células/mL no meio RPMI 1640 suplementado. 50 µL de cada suspensão celular, para o ensaio de espectrometria de massa, ou apenas meio, para o ensaio de citotoxicidade, foram adicionados aos poços com controle baixo, nas placas de 384 poços com composto previamente preparadas, resultando em 50.000 células/poço ou 0 células/poço, respectivamente. IFN-γ e LPS foram adicionados à suspensão celular restante em concentrações finais de 100 ng/mL e 50 ng/mL
132 / 137 respectivamente, e 50 µL das células estimuladas foram adicionadas a todos os poços restantes nas placas de 384 poços com composto. As placas, com tampas, foram então colocadas em uma incubadora úmida a 37°C, 5% de CO2 por 2 das.
[00176] Após incubação, as placas de 384 poços foram removidas da incubadora e equilibraram naturalmente em temperatura ambiente por 30 minutos. Para o ensaio de citotoxicidade, CellTiter-Glo® foi preparado de acordo com as instruções do fabricante, e 40 µL foram adicionados em cada poço da placa. Após uma incubação de vinte minutos em temperatura ambiente, a luminescência foi lida em uma leitora EnVision® Multilabel (PerkinElmer Inc., Waltham, MA). Para o ensaio de espectrometria de massa, 10 µL de sobrenadante de cada poço das placas tratadas com composto foram adicionados em 40 µL de acetonitrila, contendo 10 µM de um padrão interno para normalização, em placas de 384 poços, de polipropileno, fundo em V (Greiner Bio-One, Kremsmünster, Áustria) para extrair os analitos orgânicos. Após centrifugação a 2000 rpm por 10 minutos, 10 µL de cada poço de placas de extração com acetonitrila foram adicionados em 90 µL de H2O destilada, estéril, em placas de 384 poços, de polipropileno, fundo em V para análise de quinurenina e o padrão interno no RapidFire 300 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) e 4000 QTRAP MS (SCIEX, Framingham, MA). Os dados de MS foram integrados usando software Agilent Technologies’ RapidFire Integrator, e os dados foram normalizados para análise como uma razão de quinurenina para o padrão interno.
[00177] Os dados para respostas à dose no ensaio de espectrometria de massa foram registrados em gráfico como % de inibição de DO1 versus concentração do composto, após normalização, usando a fórmula 100- (100*((U-C2)/(C1-C2))), onde U era o valor desconhecido, C1 era a média dos poços de controle alto (100% de quinurenina; 0% de inibição), e C2 era a média dos poços de controle baixo (0% de quinurenina; 100% de inibição).
133 / 137 Os dados para respostas à dose no ensaio de citotoxicidade foram registrados graficamente como % de citotoxicidade versus concentração do composto, após normalização, usando a fórmula 100-(100*((U-C2)/(C1-C2))), onde U era o valor desconhecido, C1 era a média dos poços de controle alto (0% de citotoxicidade), e C2 era a média dos poços de controle baixo (100% de citotoxicidade).
[00178] O ajuste da curva foi realizado com a equação y=A+((B- A)/(1+(10x/10C)D)), onde A era a resposta mínima, B era a resposta máxima, C era o log(XC50) e D era a inclinação. Os resultados para cada composto de teste foram registrados como valores pIC50 para o ensaio de espectrometria de massa e como valores pCC50 para o ensaio de citotoxicidade (-C na equação anterior). Tabela 1 e IDO1 PBMC pIC50 1 8,1 2 8,1 3 8,0 4 8,4 5 8,1 6 8,0 7 8,2 8 8,2 9 8,3 10 8,3 11 8,3 12 8,5 13 8,1 14 8,4 15 8,4 16 9,1 17 8,1 18 8,2 19 8,4 20 8,7 21 8,8 22 8,7 23 8,4 24 8,5 25 8,5 26 8,1 27 8,0 28 8,1 29 8,8 30 8,0 31 8,1 32 8,0
134 / 137 33 8,1 34 8,4 exemplo IDO1 PBMC pIC50 35 8,2 36 8,8 37 8,6 38 8,3 39 8,3 40 8,4 41 8,4 42 8,3 43 9,0 44 8,5 45 8,5 46 8,4 47 8,4 48 8,4 49 8,2 50 8,2 51 8,1 52 8,0 53 8,5 54 7,9 55 7,9 56 7,9 57 7,9 58 7,9 59 7,9 60 7,9 61 7,9 62 7,9 63 7,9 64 7,9 65 7,9 66 7,9 67 7,9 68 7,8 69 7,8 70 7,8 71 7,8 72 7,8 73 7,8 74 7,8 exemplo IDO1 PBMC pIC50 75 7,8 76 7,8 77 7,8 78 7,8 79 7,8 80 7,8 81 7,8 82 7,8 83 7,8 84 7,7 85 7,7 86 7,7 87 7,7 88 7,7 89 7,7
135 / 137 90 7,7 91 7,7 92 7,7 93 7,7 94 7,7 95 7,7 96 7,7 97 7,6 98 7,6 99 7,6 100 7,6 101 7,6 102 7,6 103 7,6 104 7,6 105 7,6 106 7,6 107 7,5 108 7,5 109 7,5 110 7,5 111 7,5 112 7,5 113 7,5 114 7,5 exemplo IDO1 PBMC pIC50 115 7,5 116 7,5 117 7,5 118 7,5 119 7,5 120 7,4 121 7,4 122 7,4 123 7,4 124 7,4 125 7,4 126 7,4 127 7,4 128 7,4 129 7,4 130 7,3 131 7,3 132 7,3 133 7,3 134 7,3 135 7,3 136 7,3 137 7,3 138 7,2 139 7,2 140 7,2 141 7,2 142 7,2 143 7,1 144 7,1 145 7,1 146 7,1 147 7,1
136 / 137 148 7,1 149 7,1 150 7,1 151 7,1 152 7,1 153 7,1 154 7,1 exemplo IDO1 PBMC pIC50 155 7,1 156 7,1 157 7,0 158 7,0 159 7,0 160 7,0 161 7,0 162 7,0 163 7,0 164 7,0 165 7,0 166 7,0 167 7,0 168 7,0 169 7,0 170 7,0 171 7,0 172 7,0 173 6,9 174 6,9 175 6,9 176 6,9 177 6,9 178 6,9 179 6,9 180 6,9 181 6,8 182 6,8 183 6,8 184 6,8 185 6,8 186 6,8 187 6,8 188 6,8 189 6,7 190 6,7 191 6,7 192 6,7 193 6,7 194 6,6 exemplo IDO1 PBMC pIC50 195 6,6 196 6,6 197 6,6 198 6,6 199 6,5 200 6,5 201 6,5 202 6,5 203 6,5 204 6,5
137 / 137 205 6,5 206 6,5 207 6,4 208 6,4 209 6,4 210 6,4 211 6,4 212 6,4 213 6,4 214 6,4 215 6,4 216 6,3 217 6,3 218 6,3 219 6,3 220 6,3 221 6,3 222 6,3 223 6,3 224 6,3 225 6,3 226 6,2 227 6,2 228 6,2 229 6,2 230 6,2 231 6,2 232 6,1 233 6,1 234 6,1 exemplo IDO1 PBMC pIC50 235 6,1 236 6,0 237 6,0 238 6,0 239 6,0 240 6,0 241 6,0 242 6,0 243 6,0 244 6,0 245 6,0

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I da fórmula I Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que: Q1 é C(O)O, C(O)CF2, C(O)NH, SO2, C(O), ou uma ligação (isto é, está ausente); Q2 é alquila C1-4, alquila C1-3NHalquila C1-3, ou uma ligação (isto é, está ausente); Q3 é C(O), C(O)NH, ou uma ligação (isto é, está ausente); R1 é alquila C1-6, alquenila C2-4, cicloalquila C3-7, arila C5-9, heteroarila C5-9, heterociclo de 5 a 9 elementos; em que R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila C1-6, O-alquila C1-3, O-cicloalquila C3-6, oxo, e N(R2)2 em que cada R2 é independentemente H, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alquila C1-3O-alquila C1-3, -O-alquila C1-3O- alquila C1-3 cicloalquila C3-6, -CH2fenila, ou OCH2fenila; R3 é arila C5-9, heteroarila C5-9, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, bicicloalquila C7-10, em que R3 é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-6, fluoralquila C1-3, cicloalquila C3-6, O-alquila C1-3, S- alquila C1-3, alquenila C2-4, alquinila C2-4, O-alquinila C2-4, fenila, CN; R4 é arila C5-9, alquila C1-6, fluoralquila C1-3, cicloalquila C3-6, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ou éter C3-6; e em que cada arila e heteroarila inclui biciclos e em que cada heteroarila, e heterociclo contém de 1 a 3 heteroátomos selecionado a partir de O, N e S.
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q1 é C(O)O, C(O)CF2, C(O)NH, SO2, ou C(O).
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Q2 está ausente.
4. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q3 é C(O).
5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, uma piridina, um oxadiazol, oxadiazol substituído por oxo, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alquenila C2-4, um heterociclo de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O e N, em que R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila C1-6, O-alquila C1-3, O-cicloalquila C3-6, e N(R2)2 em que cada R2 é independentemente H, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 alquila C1-3O-alquila C1-3, -O-alquila C1-3O- alquila C1-3 cicloalquila C3-6, -CH2fenila, ou OCH2fenila.
6. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, uma piridina, um oxadiazol, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, ou alquilenila C2-4, em que R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila C1-6, O-alquila C1-3, e N(R2)2 em que cada R2 é independentemente alquila C1-6, ou cicloalquila C3-6.
7. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é tiofeno, fenila, piridila, benzoxazol, oxazol, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, ou bicicloalquila C7-10, em que R3 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionado a partir de halogênio, alquila C1-3, fluoralquila C1-3, O-alquila C1- 3, S-alquila C1-3, alquenila C2-4, alquinila C2-4, e O-alquinila C2-4.
8. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R3 é tiofeno ou fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-3, e alquinila C2-3.
9. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila, alquila C1-6, fluoralquila C1-3, cicloalquila C3-6, alquinila C2-4 ou éter C3-6.
10. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila C1-6.
11. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q1 é C(O)O, C(O)CF2, C(O)NH, SO2, ou C(O); Q2 está ausente Q3 é C(O); R1 é fenila, um piridina, um oxadiazol, oxadiazol substituído por oxo, alquila C1-6, cicloalquila C3-7, alquenila C2-4, ou um heterociclo com 5 ou 6 elementos contendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O e N, em que R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de alquila C1-6, O-alquila C1-3, O-cicloalquila C3-6, e N(R2)2 em que cada R2 é independentemente H, alquila C1-6, cicloalquila C3-7 alquila C1-3O-alquila C1-3, -O-alquila C1-3O-alquila C1-3 cicloalquila C3-6, -CH2fenila, ou OCH2fenila; R3 é tiofeno, fenila, piridila, benzoxazol, oxazol, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, ou bicicloalquila C7-10, em que R3 é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila C1-3, fluoralquila C1-3, O-alquila C1-3, S-alquila C1-3, alquenila C2-4, alquinila C2-4, e O-alquinila C2-4; e R4 é fenila, alquila C1- 6, fluoralquila C1-3, cicloalquila C3-6, alquinila C2-4, ou éter C3-6.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
13. Uso de uma composição como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição que se beneficiaria da inibição de IDO1.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que na dita doença ou condição, os biomarcadores da atividade de IDO são elevados.
15. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os ditos biomarcadores são quinurenina plasmática ou a razão de quinurenina/ triptofano plasmático.
16. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é infecção viral crônica; infecções bacterianas crônicas; câncer; sepse; ou um distúrbio neurológico.
17. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que as ditas infecções crônicas virais são aquelas envolvendo HIV, HBV, ou HCV; as ditas infecções bacterianas crônicas são tuberculose ou infecção de articulação protética; e os ditos distúrbios neurológicos são transtorno depressivo maior, doença de Huntington, ou doença de Parkinson.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a dita doença ou condição é inflamação associada à infecção por HIV; infecções crônicas virais envolvendo vírus de hepatite B ou vírus de hepatite C; câncer ou sepse.
19. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso em tratar uma doença ou condição que se beneficiaria da inibição de IDO1.
20. Uso de um composto ou sal de acordo com definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição que se beneficiaria da inibição de IDO1.
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