JP2020525468A - インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター - Google Patents

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Abstract

式IのIDO阻害剤化合物及び薬学的に許容されるその塩、それらの医薬組成物、それらの調製方法、並びに疾患の予防及び/又は治療におけるそれらの使用方法が提供される。【選択図】なし

Description

ある特定のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ化合物を治療有効量で投与することによる全身(general)免疫抑制及びAIDSの進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は治療のための、化合物、方法及び医薬組成物が開示される。そのような化合物を調製する方法並びに化合物及びその医薬組成物を使用する方法も開示される。
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、キヌレニン(Kyn)及び一連の下流代謝物に迅速且つ構成的に変換されるN-ホルミルキヌレニンを生成するための、トリプトファンのインドール環の酸化を触媒するヘム含有酵素である。IDO1は、トリプトファン代謝のこのキヌレニン経路の律速段階であり、IDO1の発現は、炎症という観点から誘導性である。IDO1を誘導する刺激は、感染症、腫瘍若しくは無菌組織損傷に関連する炎症性サイトカイン又はウイルス若しくは細菌の生成物を含む。Kyn及びいくつかの下流代謝物は、免疫抑制性であり、Kynは、T細胞及びNK細胞に対して抗増殖性及びアポトーシス促進性であり(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)、一方、3-ヒドロキシアントラニル酸(3-HAA)又は3-HAA酸化的二量化生成物シンナバリン酸(cinnabarinic acid)(CA)等の代謝物は、食細胞機能を阻害し(Sekkai、Guittetら、1997)、腸保護IL-17又はIL-22産生CD4+ T細胞(Th17及びTh22)の分化を阻害しながら、免疫抑制調節T細胞(Treg)の分化を誘導する(Favre、Moldら、2010)。IDO1誘導は、数ある機序の中でも、活性免疫応答の間の免疫病理学を限定する際、免疫応答の収束を促進する際、及び胎児耐性を促進する際に重要となる可能性がある。しかしながら、がん又は慢性ウイルス若しくは細菌感染症等の慢性的状況において、IDO1活性は、腫瘍又は病原体のクリアランスを妨げ、活性が全身的である場合、IDO1活性は、全身性免疫機能不全をもたらし得る(Boasso及びShearer 2008、Li, Huangら、2012)。これらの免疫調節作用に加えて、Kyn及びキノリン酸等のIDO1の代謝物は、神経毒性であることも公知であり、神経機能不全及び鬱病のいくつかの状態において、上昇していることが観察される。そのため、IDO1は、腫瘍クリアランスを促進するため、難治性ウイルス又は細菌感染症のクリアランスを可能にするため、HIV感染症中の持続性の炎症又は敗血症中の免疫抑制として現れる全身性免疫機能不全を減少させるため、及び神経学的状態を予防する又は逆転させるため等、幅広い適応症における阻害のため
の治療標的である。
IDO1及びHIV感染症における持続性の炎症:
HIV複製の抑制及びAIDS関連状態の発生の減少における抗レトロウイルス療法(ART)の成功にもかかわらず、ARTを受けているHIV感染患者は、非感染の同等者(peer)よりも高い非AIDS罹患及び死亡の発生率を有する。これらの非AIDS状態としては、がん、心臓血管疾患、骨粗しょう症、肝疾患、腎疾患、衰弱及び神経認知機能不全が挙げられる(Deeks 2011)。いくつかの研究では、非AIDS罹患率/死亡率は、持続性の炎症に関連し、これが、同等者と比較して、ARTを受けているHIV感染患者において上昇したままであることを示す(Deeks 2011)。そのため、ARTによるウイルス学的抑制にもかかわらず、持続性の炎症及び免疫機能不全が、これらの非AIDS指標事象(non-AIDS-defining event、NADE)の原因であるという仮説が立てられる。
HIVは、CD4+ T細胞、特に優先的には粘膜表面のリンパ組織内にあるCD4+ T細胞のような細胞に感染して死滅させる(Mattapallil、Douekら、2005)。感染症に対する炎症応答と組み合わせたこれらの細胞の喪失は、宿主と、HIV自体を含むが、皮膚及び粘膜表面における、既往性又は後天性のウイルス感染症、真菌感染症及び常在細菌にまで及ぶすべての病原体との間に混乱した関係をもたらす。この機能不全の宿主と病原体の関係は、典型的には小さな問題であろう宿主の過剰反応をもたらし、且つ微生物叢内での病原体の増生を可能にする。したがって、機能不全の宿主と病原体の相互作用は、炎症の増大をもたらし、これが今度はより深刻な機能不全につながり、悪循環を起こす。炎症は、非AIDS罹患率/死亡率を促進すると考えられているため、変化した宿主と病原体の相互作用を支配する機序は、治療標的である。
IDO1の発現及び活性は、未治療及び既治療のHIV感染症中、並びにSIV感染症の霊長類モデルにおいて増大する(Boasso、Vaccariら、2007、Favre、Ledererら、2009、Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。IDO1活性は、酵素基質と生成物との血漿レベルの比(Kyn/Tryp又はK:T比)によって示される通り、炎症の他のマーカーに関連し、非AIDS罹患率/死亡率の最強の予測因子の1つである(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)。加えて、免疫システムに対するIDO1活性増大の予測される影響と一致する特色は、抗原に対するT細胞増殖応答減少並びに全身性及び腸コンパートメントにおけるTreg:Th17の不均衡等、HIV及びSIV誘導性免疫機能不全の主要な特色である(Favre、Ledererら、2009、Favre、Moldら、2010)。そのため、本発明者ら及びその他の研究者は、IDO1が、非AIDS罹患率/死亡率に関連する免疫機能不全及び炎症の悪循環を引き起こす際に役割を果たすという仮説を立てている。故に、本発明者らは、IDO1を阻害することが、ART抑制HIV感染者において、炎症を低減させ、NADEのリスクを減少させるであろうと提案する。
IDO1及びHIVを超える持続性の炎症
上述した通り、既治療慢性HIV感染症に関連する炎症は、複数の末梢臓器疾患を起こす可能性がある[Deeks 2011]。しかしながら、これらの末梢臓器疾患は、HIV感染症に特有のものではなく、実際には、HIV感染集団においてはより早い年齢で出現する一般的な加齢(aging)に伴う疾患である。未感染の一般集団において、病因不明の炎症は、罹患率及び死亡率の主要な相関要因である[Pinti、2016 88号]。実際に、炎症のマーカーの多くは、IL-6及びCRP等、共通している。上記で仮説を立てた通り、IDO1が、消化管又は全身組織において免疫機能不全を誘導することにより、HIV感染集団における持続性の炎症に寄与する場合、IDO1は、より広い集団における炎症及びしたがって末梢臓器疾患にも寄与し得る。これらの炎症関連末梢臓器疾患は、心臓血管疾患、代謝症候群、肝疾患(NAFLD、NASH)、腎疾患、骨粗しょう症及び神経認知機能障害によって例示される。実際に、IDO1経路は、文献において、肝疾患(Vivoli abstracts at Italian Assoc. for the Study of the Liver Conference 2015]、糖尿病[Baban、2010 89号]、慢性腎疾患[Schefold、2009 90号]、心臓血管疾患[Mangge、2014 92号;Mangge、2014 91号]、並びに一般加齢及び全死因死亡率[Pertovaara、2006 93号]との関連を有している。そのため、IDO1の阻害は、炎症及び加齢に関連する具体的な末梢臓器疾患の発生を減少させるための、一般集団における炎症を減少させることにおいて用途を有し得る。
IDO1及び腫瘍学
IDO発現は、いくつかのヒトがん(例えば、メラノーマ、膵臓、卵巣、AML、CRC、前立腺及び子宮内膜のがん)において検出することができ、予後不良と相関している(Munn 2011)。複数の免疫抑制性の役割は、Treg分化及び過活性化の誘導、Teff免疫応答の抑制並びにDC機能減少を含むIDOの作用とされてきたものであり、それらはすべて、免疫認識を損ない、腫瘍成長を促進する(Munn 2011)。ヒト脳腫瘍におけるIDO発現は、生存率低減と相関している。同所性(orthotropic)及びトランスジェニック神経膠腫マウスモデルは、IDO発現低減及びTreg浸潤低減及び長期生存増大の間の相関を実証している(Wainwright、Balyasnikovaら、2012)。ヒトメラノーマにおいて、高い割合の腫瘍(36症例のうち33)がIDO上昇を示し、MDSCの拡大、活性化及び動員を特徴とする免疫抑制性腫瘍微小環境(TME)をTreg依存性様式で確立する際の重要な役割を示唆している(Holmgaard、Zamarinら、2015)。加えて、宿主IDO発現免疫細胞は、流入領域リンパ節において及び腫瘍自体において同定されている(Mellor及びMunn 2004)。それ故、腫瘍及び宿主由来のIDOの両方が、TMEの免疫抑制状態に寄与すると信じられている。
IDOの阻害は、がんに対する免疫原性応答の回復のために提案された最初の小分子薬戦略の1つであった(Mellor及びMunn 2004)。1-メチルトリプトファンのd-エナンチオマー(D-1MT又はインドキシモド)は、臨床試験に入った最初のIDO阻害剤であった。この化合物は、明らかにIDOの活性を阻害するが、これは、単離された酵素の非常に弱い阻害剤であり、この化合物についての作用のインビボ機序は依然として解明中である。Incyteの研究者は、スクリーニングプロセスから取得したヒット化合物を、十分な経口曝露で強力且つ選択的な阻害剤に最適化して、マウスメラノーマモデルにおける腫瘍成長の遅延を実証した(Yue、Doutyら、2009)。このシリーズのさらなる開発は、ヒト又はマウス酵素のいずれかを一過性にトランスフェクトした細胞株において、IDO-2及びTDOよりもIDO-1の阻害に対して高度に選択的である、INCB204360をもたらした(Liu、Shinら、2010)。IDO1を内因的に発現する細胞株及び原発性ヒト腫瘍について、同様の効力が見られた(IC50約3〜20nM)。DC及びナイーブCD4+CD25- T細胞の共培養において試験した場合、INCB204360は、これらのT細胞からCD4+FoxP3+ Tregへの変換を遮断した。最後に、免疫適格マウスのシンジェニックモデル(PAN02膵臓細胞)において試験した場合、経口投薬されたINCB204360は、腫瘍成長の有意な用量依存性阻害を呈したが、免疫不全マウスに移植された同じ腫瘍に対しては効果がなかった。同じ研究者による追加の研究は、免疫適格マウスでの追加のシンジェニック腫瘍モデルにおける腫瘍成長の阻害及び全身キヌレニンレベルの抑制と、IDO1の阻害との相関を示した。これらの前臨床研究に基づき、INCB24360は、転移性メラノーマの治療のための臨床試験に入った(Beatty、O'Dwyerら、2013)。
免疫抑制の維持におけるトリプトファンの異化の重要性に照らして、複数の固形腫瘍(例えば、膀胱及び肝臓のがん、メラノーマ)による第2のトリプトファン代謝酵素TDO2の過剰発現も検出されたことは、驚くに当たらない。104種のヒト細胞株の調査は、20/104のTDO発現、17/104のIDO1及び16/104の両方発現を明らかにした(Pilotte、Larrieuら、2012)。IDO1の阻害と同様に、TDO2の選択的阻害は、TDO2を過剰発現している腫瘍において免疫抵抗を逆転させる際に有効である(Pilotte、Larrieuら、2012)。これらの結果は、免疫機能を改善するための実行可能な治療戦略としてTDO2阻害及び/又はデュアルTDO2/IDO1阻害を支持する。
複数の前臨床研究が、CTLA-4、PD-1及びGITRに対するmAbをモジュレートするT細胞チェックポイントとの組み合わせでIDO-1阻害剤を組み合わせることにおいて、有意な、さらには相乗的な、価値を実証している。各事例において、改善された免疫活性/機能の効能及び関連PD態様の両方が、これらの研究において様々なネズミモデルにわたって観察された(Balachandran、Cavnarら、2011、Holmgaard、Zamarinら、2013、M. Mautino 2014、Wainwright、Changら、2014)。Incyte IDO1阻害剤(INCB204360、エパカドスタット)は、CTLA4ブロッカー(イピリムマブ)と組み合わせて臨床的に試験されてきたが、組合せにより見られる用量制限有害事象により、有効用量が実現されたかどうかは不明確である。対照的に、エパカドスタットとMerckのPD-1 mAb(ペンブロリズマブ)とを組み合わせた進行中の試験についての最近公表されたデータは、より高用量のIDO1阻害剤を可能にする組合せの忍容性改善を実証した。有望な種々の腫瘍型にわたっていくつかの臨床応答があった。しかしながら、この組合せがペンブロリズマブの単剤活性を上回る改善であるか否かは未だ不明である(Gangadhar、Hamidら、2015)。同様に、Roche/Genentechは、進行腫瘍患者における第1a相の安全性及びPK/PDの研究の最近の完了後、PD-L1(MPDL3280A、Atezo)及びOX-40について両方のmAbと組み合わせて、NGL919/GDC-0919を進展させている。
IDO1及び慢性感染症
IDO1活性は、少なくともT細胞、NK細胞及びマクロファージ活性を損なう、Kyn及び3-HAA等のキヌレニン経路代謝物を生み出す(Munn、Shafizadehら、1999、Frumento、Rotondoら、2002)(Sekkai、Guittetら、1997、Favre、Moldら、2010)。Kynレベル又はKyn/Tryp比は、慢性HIV感染症(Byakwaga、Boumら、2014、Hunt、Sinclairら、2014、Tenorio、Zhengら、2014)、HBV感染症(Chen、Liら、2009)、HCV感染症(Larrea、Riezu-Bojら、2007、Asghar、Ashiqら、2015)及びTB感染症(Suzuki、Sudaら、2012)の状況において上昇し、抗原特異的T細胞機能不全に関連する(Boasso、Herbeuvalら、2007、Boasso、Hardyら、2008、Loughman及びHunstad 2012、Ito、Andoら、2014、Lepiller、Soulierら、2015)。そのため、これらの慢性感染症の症例において、病原体特異的T細胞応答のIDO1媒介性阻害は、感染症の持続において役割を果たし、IDO1の阻害は、感染症のクリアランス及び解消を促進する際に利益を有し得ると考えられる。
IDO1及び敗血症
IDO1発現及び活性は、敗血症中に上昇することが観察され、Kyn又はKyn/Tryp上昇の程度は、死亡率を含む疾患の重症度増大に対応した(Tattevin、Monnierら、2010、Darcy、Davisら、2011)。動物モデルにおいて、IDO1遺伝子ノックアウト又はIDO1の遮断は、盲腸結紮/穿刺モデルにおける、死亡から又は致死用量のLPSからマウスを保護した(Jung、Leeら、2009、Hoshi、Osawaら、2014)。敗血症は、重症例における免疫抑制段階を特徴とし(Hotchkiss、Monneretら、2013)、IDO1について免疫機能不全のメディエーターとしての役割を潜在的に示し、IDO1の薬理学的阻害が敗血症において臨床的利益を提供し得ることを示す。
IDO1及び神経学的障害
免疫学的状況に加えて、IDO1活性は、神経学的状況における疾患とも関連している(Lovelace Neuropharmacology 2016(Lovelace、Varneyら、2016)において総説されている)。3-ヒドロキシキヌレニン及びキノリン酸等のキヌレニン経路代謝物は、神経毒性であるが、神経保護性である代替代謝物、キヌレン酸又はピコリン酸によって均衡されている。キヌレニン経路代謝物が疾患に関連することが実証されている神経変性及び精神障害としては、多発性硬化症、運動ニューロン障害、例えば、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、大鬱病性障害、統合失調症、拒食症が挙げられる(Lovelace、Varneyら、2016)。神経学的疾患の動物モデルは、疾患に対する1-メチルトリプトファン等の弱いIDO1阻害剤の若干の影響を示し、IDO1阻害が、神経学的及び精神障害の予防又は治療において臨床的利益を提供し得ることを示している。
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したがって、慢性HIV感染症において非AIDS罹患率/死亡率の発生を減少させるための疾患修飾療法;並びに/又は敗血症における死亡を予防するための疾患修飾療法;並びに/又はHIV、HBV、HCV及び他の慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、慢性真菌感染症に対する及び腫瘍に対する免疫応答を強化するための免疫療法として;並びに/又は鬱病若しくは他の神経学的/精神神経障害の治療のために、前述の特性の均衡をもたらすIDO阻害剤を発見することは、当技術分野における進展であろう。
簡潔に言えば、一態様において、本発明は、式Iの化合物
Figure 2020525468
 又は薬学的に許容されるその塩
[式中:
Q1は、C(O)O、C(O)CF2、C(O)NH、SO2、C(O)、又は結合(すなわち、存在しない)であり、
Q2は、C1〜4アルキル、C1〜3アルキルNHC1〜3アルキル、又は結合(すなわち、存在しない)であり、
Q3は、C(O)、C(O)NH、又は結合(すなわち、存在しない)であり、
R1は、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C5〜9アリール、C5〜9ヘテロアリール、又は5〜9員の複素環であり、R1は、C1〜6アルキル、OC1〜3アルキル、OC3〜6シクロアルキル、オキソ、及びN(R2)2から選択される置換基によって場合により置換されており、各R2は、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、-OC1〜3アルキルOC1〜3アルキルC3〜6シクロアルキル、-CH2フェニル、又はOCH2フェニルであり、
R3は、C5〜9アリール、C5〜9ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC7〜10ビシクロアルキルであり、R3は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、OC1〜3アルキル、SC1〜3アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC2〜4アルキニル、フェニル、及びCNから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されており、
R4は、C5〜9アリール、C1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、又はC3〜6エーテルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、二環式を含み、各ヘテロアリール及び複素環は、O、N、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する]
を開示する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を開示する。
別の態様において、本発明は、療法において使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用するための、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の態様において、本発明は、IDOの阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用する医薬の製造における、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される患者におけるウイルス感染症を治療する方法であって、前記患者に、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与するステップを含む、方法を開示する。一部の実施形態において、ウイルス感染症は、HIVウイルスによって媒介される。
別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVに感染した対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
また別の態様において、本発明の特定の実施形態は、HIVの感染のリスクがある対象においてHIV感染症の進行を阻害する方法であって、対象に、治療有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。それら及び他の実施形態を、以下の文章においてさらに記述する。
Q1は、C(O)O、C(O)CF2、C(O)NH、SO2、又はC(O)であることが好ましい。
Q2は、存在しないことが好ましい。
Q3は、C(O)であることが好ましい。
好ましくは、R1は、フェニル、ピリジン、オキサジアゾール、オキソ置換されたオキサジアゾール、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルケニル、又はO及びNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の複素環であり、R1は、C1〜6アルキル、OC1〜3アルキル、OC3〜6シクロアルキル、及びN(R2)2から選択される置換基によって場合により置換されており、各R2は、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルOC1〜3アルキル、-OC1〜3アルキルOC1〜3アルキルC3〜6シクロアルキル、-CH2フェニル、又はOCH2フェニルである。より好ましくは、R1は、フェニル、ピリジン、オキサジアゾール、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又はC2〜4アルキレニルであり、R1は、C1〜6アルキル、OC1〜3アルキル、及びN(R2)2から選択される置換基によって場合により置換されており、各R2は、独立して、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルである。
好ましくは、R3は、チオフェン、フェニル、ピリジル、ベンゾオキサゾール、オキサゾール、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC7〜10ビシクロアルキルであり、R3は、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、OC1〜3アルキル、SC1〜3アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、及びOC2〜4アルキニルから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている。R3は、ハロゲン、C1〜3アルキル、及びC2〜3アルキニルから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されているチオフェン又はフェニルであることがより好ましい。
R4は、フェニル、C1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜4アルキニル、又はC3〜6エーテルであることが好ましい。R4は、C1〜6アルキルであることがより好ましい。
R1-Q2が結合している、示された炭素の立体化学は、以下に示す通りであることが好ましい。
Figure 2020525468
好ましい医薬組成物は単位剤形を含む。好ましい単位剤形は錠剤を含む。
特に、本発明の化合物及び組成物は、AIDSの進行及び全身免疫抑制の予防を含むHIVの予防及び/又は治療に有用となることが予測される。多くの事例において、そのような予防及び/又は治療は、そのような予防及び/又は治療に有用であると考えられる少なくとも1つの他の薬物と組み合わせた本発明の化合物で治療することを伴うことが予測される。例えば、本発明のIDO阻害剤は、他の免疫療法、例えば免疫チェックポイント(PD1、CTLA4、ICOS等)と組み合わせて、及びおそらく成長因子又はサイトカイン療法(IL21、IL-7等)と組み合わせて、使用されてよい。
HIVの治療において、1つを超える有効作用物質を用いることは、慣例である。したがって、本発明の別の実施形態に従い、ウイルスのレトロウイルスファミリー中のウイルスによって少なくとも部分的に媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を予防する又は治療する方法であって、前記ウイルス感染症と診断された又は前記ウイルス感染症を発病するリスクがある哺乳動物に、式Iで定義されている通りの化合物を投与するステップを含み、ここで、前記ウイルスは、HIVウイルスであり、HIVウイルスに対して活性な治療有効量の1つ以上の作用物質の投与をさらに含み、ここで、HIVウイルスに対して活性な前記作用物質は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、侵入、結合及び融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、熟成阻害剤、CXCR4阻害剤、並びにCCR5阻害剤からなる群から選択される、方法が提供される。そのようなさらなる作用物質の例は、ドルテグラビル、ビクテグラビル及びカボテグラビルである。
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野において周知である様々な有機及び無機対イオンに由来する薬学的に許容される塩を指し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩が挙げられる。好適な塩としては、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、2002において記述されているものが挙げられる。
本発明は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、既存の酸又は塩基の部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱物又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と、化学量論量の適切な塩基又は酸とを、水中若しくは有機溶媒中、又は2つの混合物中で反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はACNのような非水性媒体が好ましい。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的なベネフィット/リスク比に見合った、化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指すために用いられる。
一実施形態において、式Iの化合物又はその塩を含有する医薬製剤は、経口又は非経口投与に適応している製剤である。別の実施形態において、製剤は、長時間作用型非経口製剤である。さらなる実施形態において、製剤は、ナノ粒子製剤である。
本発明は、免疫抑制のための新規治療としての実用性を有する、化合物、組成物及び医薬組成物に関する。特定の理論に縛られることは望まないが、本発明の化合物は、分子状酸素又は反応性酸素種を利用して、l-TrpのN-ホルミルキヌレニンへの酸化的ピロール環開裂反応を触媒する酵素を阻害することができると考えられる。
したがって、本発明の別の実施形態において、AIDSの進行及び全身免疫抑制の予防を含む、HIVの予防及び/又は治療の方法が提供される。
本発明の化合物は、以下の一般的な合成スキームに従って当業者により調製することができる。
Figure 2020525468
下記の実施例は、上述した発明を作製及び使用する様式をより十分に記述するために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するために何ら役立つものではなく、むしろ例証を目的として提示されることと理解される。以下の実施例及び合成スキームにおいて、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは、その一般に認められている意味を有する。
Figure 2020525468
Figure 2020525468
機器記述
1H NMRスペクトルは、Varian 400分析計で記録した。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン(ppm、単位δ)で表現される。カップリング定数は、ヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、見掛けの多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)、br(広域)と指定される。
分析用低分解能質量スペクトル(MS)は、Waters BEH C18、2.1×50mm、1.7μmを使用するSQ検出器付きのWaters ACQUITY UPLCで、勾配溶離法を使用して記録した。
溶媒A:水中0.1%ギ酸(FA)、
溶媒B:アセトニトリル中0.1%FA、
0.5分間にわたって30%B、続いて、2.5分間かけて30〜100%B。
アミン中間体tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DMF(75mL)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸(10.0g、41.1mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.21g、43.2mmol)、及びDIEA(21.5mL、123mmol)の撹拌された溶液に、0℃で、50%のT3P/EtOAc(34.0g、53.4mmol)を3分間にわたりゆっくりと添加した。得られた溶液を0℃で撹拌した。2.5時間後、この溶液をEtOAcと水との間で分配し、相を分離した。水性相を、追加のEtOAcで1回抽出した。合わせたEtOAc溶液を、10%のクエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3水溶液(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、標題化合物を無色油状物として得た(9.16g、収率78%)。LCMS (ESI) m/z C14H26N2O4の計算値: 286.2. 実測値: 287.4 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 - 2.10 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.08 - 1.21 (m, 2H).
工程2:tert-ブチル4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 無水THF(106mL)中のtert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(9.13g、31.9mmol)の撹拌された溶液に、0℃で、1MのPhMgBr(38.3mL、38.3mmol)を滴下添加した。10分後、この溶液を室温まで加温した。2時間後、この溶液を、飽和NH4Clの添加によりクエンチした。得られた混合物を水とEtOAcとの間で分配し、相を分離した。水性相をEtOAc(2×)で抽出した。合わせたEtOAc溶液を、水(1×)、飽和ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に供して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(9.04g、収率93%)。LCMS (ESI) m/z C18H25NO3の計算値: 303.2. 実測値: 204.2 (M+1-Boc)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
7.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 4.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.81 (m, 2H), 2.06 - 2.25 (m, 1H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 1.46 (s, 9H), 1.13 - 1.27 (m, 2H).
工程3:tert-ブチル4-(2-(ヒドロキシイミノ)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 2:1のEtOH/H2O(80mL)中のtert-ブチル4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.40g、11.2mmol)、NaOAc(4.60g、56.0mmol)、及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.56g、22.4mmol)の溶液を、90℃で3時間撹拌し、次に室温まで冷却した。この溶液をEtOAcと水との間で分配し、相を分離した。水性相を、追加のEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc溶液を、ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色結晶性固体として得た(3.52g、収率99%)。LCMS (ESI) m/z C18H26N2O3の計算値: 318.2. 実測値: 319.4 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.65 (m, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 3H), 4.04 (br s, 2H), 2.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 1.64 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.14 - 1.33 (m, 2H).
工程4:tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 MeOH(75mL)中のtert-ブチル4-(2-(ヒドロキシイミノ)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.52g、11.1mmol)の溶液を、60psiにおいて10%のPd/C(0.25g)の存在下で水素化に供した。18時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た(3.35g、100%)。LCMS (ESI) m/z C18H28N2O2の計算値: 304.2. 実測値: 305.4 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.38 (m, 5H), 3.87 - 4.18 (m, 3H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 1.51 - 1.88 (m, 6H), 1.34 - 1.49 (m, 10H), 0.99 - 1.21 (m, 2H).
[実施例1]
tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 DMF(2mL)中のtert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.164mmol)、5-エチルチオフェン-2-カルボン酸(28.2mg、0.181mmol)、及びDIEA(86uL mL、0.49mmol)の撹拌された溶液に、HATU(94mg、0.25mmol)を添加した。得られた溶液を室温で撹拌した。18時間後、この溶液を2Mのアンモニア/MeOH(3mL)で処理した。更に1時間室温で撹拌した後、この溶液をEtOAcとブラインとの間で分配し、相を分離した。EtOAc溶液を、10%のクエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3水溶液(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に供して、標題化合物を白色固体として得た(54mg、収率74%)。LCMS (ESI) m/z C25H34N2O3Sの計算値: 442.2. 実測値: 465.3 (M+Na)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.45 (m, 6H), 6.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.37 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 2.89 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.98 (m, 4H), 1.42 - 1.55 (m, 10H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.10 - 1.30 (m, 2H).
[実施例2]
tert-ブチル4-(2-(5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸から収率77%で調製した。LCMS (ESI) m/z C23H29BrN2O3Sの計算値: 492.1. 実測値: 493.2 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.40 (m, 5H), 7.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 4.10 (m, 2H), 2.61 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.94 (m, 4H), 1.35 - 1.50 (m, 10H), 1.01 - 1.30 (m, 2H).
[実施例3]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 DMF(30mL)中のtert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.785g、2.58mmol)の撹拌された溶液に、COMU(1.63g、3.81mmol)、続いてDIEA(1.36mL、7.79mmol)、次に5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(0.544g、3.35mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、この溶液を水でクエンチし、DCMと飽和Na2CO3水溶液との間で分配した。相を分離し、水性相をDCM(2×)で抽出した。合わせたDCM溶液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を逆相HPLC(C18、炭酸アンモニウム調節剤を含むMeCN/水)により精製して、標題化合物を得た。LCMS (ESI) m/z C23H29ClN2O3Sの計算値: 448.1. 実測値: 449.1 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.44 (m, 6H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 1.69 - 1.96 (m, 4H), 1.38 - 1.53 (m, 10H), 1.07 - 1.34 (m, 2H).
[実施例4]
tert-ブチル4-(2-(5-エチニルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)チオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 THF(3mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(76mg、0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.015mmol)、及びヨウ化銅(I)(2.9mg、0.015mmol)の撹拌された溶液を、窒素で5分間スパージング(sparge)し、次にTEA(0.107mL、0.770mmol)、続いてTMS-アセチレン(0.107mL、0.770mmol)で処理した。得られた溶液を、密封された容器中で85℃まで加熱した。30分後、LCMSにより反応の完了が示された。この混合物を、室温まで冷却し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に供して、標題化合物を薄黄色発泡体として得た(68mg、86%)。LCMS (ESI) m/z C28H38N2O3SSiの計算値: 510.2. 実測値: 511.4 (M+1)+.
工程2:tert-ブチル4-(2-(5-エチニルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 MeOH(3mL)中のtert-ブチル4-(2-フェニル-2-(5-((トリメチルシリル)エチニル)チオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(68mg、0.13mmol)の撹拌された溶液に、K2CO3(92mg、0.67mmol)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。1時間後、この混合物を、EtOAcと10%のクエン酸水溶液との間で分配し、相を分離した。EtOAc溶液を、飽和NaHCO3水溶液(2×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に供して、標題化合物を白色固体として得た(42mg、収率72%)。LCMS (ESI) m/z C25H30N2O3Sの計算値: 438.2. 実測値: 439.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.40 (m, 6H), 7.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.54 - 2.68 (m, 2H), 1.66 - 1.95 (m, 4H), 1.37 - 1.50 (m, 10H), 1.02 - 1.30 (m, 2H).
[実施例5]
tert-ブチル4-(2-(4-エチニルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-ブロモ安息香酸から収率85%で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H31BrN2O3の計算値: 486.2. 実測値: 487.2 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.65 (m, 4 H), 7.23 - 7.40 (m, 5H), 6.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.33 (m, 1H), 3.97 - 4.10 (m, 2H), 2.53 - 2.67 (m, 2H), 1.66 - 1.95 (m, 4H), 1.36 - 1.48 (m, 10H), 1.07 - 1.29 (m, 2H).
工程2及び3:tert-ブチル4-(2-(4-エチニルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-エチニルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートから、2工程で全収率31%で調製した。LCMS (ESI) m/z C27H32N2O3の計算値: 432.2. 実測値: 433.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 5H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 1.63 - 1.95 (m, 4H), 1.35 - 1.46 (m, 10H), 0.98 - 1.27 (m, 2H).
[実施例6]
tert-ブチル4-(2-(4-エチニル-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(2-(4-ブロモ-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸から収率82%で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H30BrFN2O3の計算値: 504.1. 実測値: 505.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 6H), 6.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.31 (m, 1H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 2.54 - 2.66 (m, 2H), 1.66 - 1.93 (m, 4H), 1.34 - 1.47 (m, 10H), 1.06 - 1.29 (m, 2H).
工程2及び3:tert-ブチル4-(2-(4-エチニル-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-エチニルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル4-(2-(4-ブロモ-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートから、2工程で全収率57%で調製した。LCMS (ESI) m/z C27H31FN2O3の計算値: 450.2. 実測値: 451.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.57 (m, 3H), 7.27 - 7.42 (m, 5H), 6.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.53 - 2.67 (m, 2H), 1.65 - 1.96 (m, 4H), 1.34 - 1.52 (m, 10H), 1.03 - 1.31 (m, 2H).
[実施例7]
エチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 THF(200mL)中のtert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(13.4g、46.9mmol)の溶液に、-78℃において、THF中の1Mのシクロプロピルマグネシウムブロミド(141mL、141mmol)の溶液をゆっくりと添加した。室温で終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜15%のEtOAc、勾配溶離)により精製して、標題化合物を得た(9.0g、収率72%)。LCMS (ESI) m/z C15H25NO3の計算値: 267.2. 実測値: 268.3 (M+1)+.
工程2:tert-ブチル4-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 MeOH(8mL)中のtert-ブチル4-(2-シクロプロピル-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.87mmol)の溶液に、NH4OAc(2.88g、37.3mmol)及びNaBH3CN(1.18mg、18.7mmol)を連続して添加した。室温で終夜撹拌した後、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て(510mg、定量的収率)、これは精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z C15H28N2O2の計算値: 268.2. 実測値: 269.4 (M+1)+.
工程3:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DMF(8mL)中のtert-ブチル4-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(502mg、1.87mmol)の溶液に、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(365mg、2.24mmol)、DIEA(1.13mL、6.48mmol)及びHATU(853mg、2.24mmol)を連続して添加した。室温で3時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%のEtOAc、勾配溶離)により精製して、標題化合物を得た(650mg、収率84%)。LCMS (ESI) m/z C20H29ClN2O3Sの計算値: 412.2. 実測値: 413.7 (M+1)+.
工程4:5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2020525468
 DCM(2mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.35mmol)の溶液に、ジオキサン中の4MのHCl(3mL)を滴下添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を得て(220mg、収率100%)、これは精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z C15H21ClN2OSの計算値: 312.1. 実測値: 313.7 (M+1)+
工程5:エチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(2mL)中の5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド(140mg、0.448mmol)、DIEA(0.37mL、2.24mmol)の溶液に、0℃で、エチルクロロホルメート(0.13mL、1.34mmol)を滴下添加した。室温で2時間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中の0〜20%のEtOAc、勾配溶離)により精製して、標題化合物を得た(93mg、収率54%)。LCMS (ESI) m/z C18H25ClN2O3Sの計算値: 384.1. 実測値: 385.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 1H), 0.39 - 0.32 (m, 1H), 0.31 - 0.23 (m, 1H), 0.21 - 0.13 (m, 1H).
中間体(S)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩の合成
Figure 2020525468
工程1:(S,E)-tert-ブチル4-(2-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(36mL)中の(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.76g、14.5mmol)の溶液に、PPTS(0.166g、0.660mmol)及び硫酸マグネシウム(3.97g、33.0mmol)、続いてN-Boc-ピペリジンアセトアルデヒド(3.00g、13.2mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、乾燥充填、0〜40%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に供して、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た(4.04g、収率93%)。LCMS (ESI) m/z C16H30N2Sの計算値: 330.2. 実測値: 331.4 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.70 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.53 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 11.0, 7.3, 3.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.77 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.11 - 1.27 (m, 10H).
工程2:tert-ブチル4-((S)-2-シクロプロピル-2-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(120mL)中のtert-ブチル(S,E)-4-(2-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.60g、4.84mmol)の溶液に、周囲温度において窒素雰囲気下で、10分間、0.5Mのシクロプロピルマグネシウムブロミド/THF(10.7mL、5.33mmol)を滴下添加した。1時間撹拌した後、飽和NH4Cl/水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、真空中で乾燥して、濃厚な油を得た。この材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、乾燥充填、0〜20%のアセトン/ヘキサン、勾配溶離)に供して、標題化合物を得た(0.88g、収率49%)。LCMS (ESI) m/z C19H36N2O3Sの計算値: 372.2. 実測値: 373.4 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (br s, 2H), 3.12 (br s, 1H), 2.57 - 2.78 (m, 2H), 2.50 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 1.52 - 1.76 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.02-1.15 (m, 1H), 0.77 - 0.93 (m, 1H), 0.54 - 0.67 (m, 2H), 0.42 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1 H), 0.19 - 0.31 (m, 1H).
工程3:(S)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩の調製
Figure 2020525468
 MeOH(8.5mL)中の4-((S)-2-シクロプロピル-2-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(550mg、1.48mmol)の溶液に、4MのHCl/ジオキサン(0.369mL、1.48mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を濃縮して、得られた淡黄色固体を真空中で乾燥して、標題化合物を灰色がかった白色の固体として得た(450mg、収率95%)。LCMS (ESI) m/z C15H28N2O2の計算値: 268.2. 実測値: 269.4 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (br s, 3H), 3.89 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H), 1.44 - 1.74 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 0.75 - 1.00 (m, 3H), 0.53 - 0.62 (m, 1H), 0.46 - 0.52 (m, 1H), 0.42 (dd, J=9.4, 4.7 Hz, 1H), 0.23 - 0.34 (m, 1H).
[実施例8]
(S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 EtOAc(1.5mL)中のtert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(30mg、0.112mmol)の懸濁液に、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(20.0mg、0.123mmol)、DIEA(0.078mL、0.45mmol)及び50%のT3P/EtOAc(78mg、0.123mmol)を添加した。この混合物を、周囲温度で18時間撹拌し、次にEtOAcで希釈し、この溶液を水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、乾燥充填、0〜30%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)に供して、標題化合物を固形発泡体として得た(12mg、26%)。LCMS (ESI) m/z C20H29ClN2O3Sの計算値: 412.2. 実測値: 413.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.65 (m, 1H), 2.54 - 2.73 (m, 2H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.98 - 1.33 (m, 1H), 0.75 - 0.92 (m, 2H), 0.51 - 0.64 (m, 1H), 0.35 - 0.50 (m, 2H), 0.27 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H).
[実施例9]
(S)-tert-ブチル4-(2-シクロプロピル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 (S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩及び5-メチルチオフェン-2-カルボン酸から調製した。LCMS (ESI) m/z C21H32N2O3Sの計算値: 392.2. 実測値: 393.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 0.77 - 0.91 (m, 1H), 0.50 - 0.61 (m, 1H), 0.37 - 0.50 (m, 2H), 0.28 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H).
[実施例10]
(S)-tert-ブチル4-(2-シクロプロピル-2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 (S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩及び5-エチルチオフェン-2-カルボン酸から調製した。LCMS (ESI) m/z C22H34N2O3Sの計算値: 406.2. 実測値: 407.4 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.86 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.66 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.77 - 0.91 (m, 1H), 0.50 - 0.61 (m, 1H), 0.37 - 0.49 (m, 2H), 0.28 (dt, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H).
[実施例11]
(S)-エチル4-(2-シクロプロピル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 エチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、(S)-tert-ブチル4-(2-シクロプロピル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートから、2工程で調製した。LCMS (ESI) m/z C19H28N2O3Sの計算値: 364.2. 実測値: 365.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.50 - 3.67 (m, 1H), 2.70 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.67 (m, 5H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 - 1.20 (m, 1H), 0.75 - 0.93 (m, 1 H), 0.51 - 0.62 (m, 1H), 0.36 - 0.49 (m, 2H), 0.28 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H).
[実施例12]
エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:(S)-5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2020525468
 DCM(0.5mL)中のtert-ブチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(40mg、0.097mmol)の溶液に、ジオキサン中の4MのHCl(1.0mL)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、標題化合物をHCl塩として得て(35mg、収率100%)、これは次の工程で直接使用した。LCMS (ESI) m/z C15H21ClN2OSの計算値: 312.1. 実測値: 313.2 (M+1)+.
工程2:エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(1mL)中の(S)-5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(35mg、0.097mmol)の撹拌された溶液に、0℃で、DIEA(50mg、0.38mmol)、続いてエチルクロロホルメート(31mg、0.29mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を、DCMと水との間で分配し、層を分離した。有機層をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物を逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む水中の10〜50%のMeCN)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(16mg、収率43%)。LCMS (ESI) m/z C18H25ClN2O3Sの計算値: 384.1. 実測値: 385.2 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 1H), 0.38 - 0.25 (m, 2H), 0.20 - 0.13 (m, 1H).
[実施例13]
(S)-メチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、(S)-5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩及びメチルクロロホルメートから収率50%で調製した。LCMS (ESI) m/z C17H23ClN2O3Sの計算値: 370.1. 実測値: 371.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 1.73 - 1.41 (m, 5H), 1.10 - 0.87 (m, 3H), 0.50 - 0.41 (m, 1H), 0.39 - 0.24 (m, 2H), 0.21 - 0.13 (m, 1H).
[実施例14]
イソプロピル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、(S)-5-クロロ-N-(1-シクロプロピル-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩及びイソプロピルクロロホルメートから収率40%で調製した。LCMS (ESI) m/z C19H27ClN2O3Sの計算値: 398.1. 実測値: 399.3 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.08 - 0.89 (m, 3H), 0.50 - 0.42 (m, 1H), 0.39 - 0.24 (m, 2H), 0.21 - 0.14 (m, 1H).
[実施例15]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 THF(10mL)中の5-ブロモ-2-メトキシピリジン(0.55mL、4.25mmol)の溶液を、-78℃まで冷却し、2.5MのnBuLi/ヘキサン(1.70mL、4.25mmol)を滴下して処理し、同じ温度で1時間撹拌した。反応物を、THF(10mL)中のtert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.00g、3.49mmol)の溶液でゆっくりと処理し、バスをゆっくりと加温しながら1時間撹拌した。バスを取り除き、反応物を室温で15分間撹拌した。この混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜70%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物をゆっくりと結晶化する薄黄色油状物として得た(0.94g、収率80%)。LCMS (ESI) m/z C18H26N2O4の計算値: 334.2. 実測値: 357.4 (M+23)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 5H), 2.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.12 (m, 2H).
工程2:tert-ブチル4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートギ酸塩の調製
Figure 2020525468
 2Mのアンモニア/EtOH(7mL、14.0mmol)中のtert-ブチル4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.314g、0.939mmol)の溶液を、チタン(IV)イソプロポキシド(1.10mL、3.76mmol)で処理し、室温で、スクリューキャップ管中で撹拌した。18時間後、反応物を、追加のチタン(IV)イソプロポキシド(0.55mL)で処理し、室温で1時間撹拌し、次に65℃で1時間加熱した。反応物を0℃まで冷却し、NaBH4(53.3mg、1.41mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。この混合物をNH4OH水溶液中に注入し、EtOHで希釈し、室温で20分間撹拌した。懸濁液を濾過し、EtOH、次にEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(ISCO C18カラム、0.1%のギ酸を含む5〜55%のMeCN/水)により精製して、標題化合物をギ酸塩として、白色固体として得た(261mg、収率73%)。LCMS (ESI) m/z C18H29N3O3の計算値: 335.2. 実測値: 336.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 5.7, 10.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.78 - 2.48 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 1.03 (m, 2H).
工程3:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DMF(1mL)中のtert-ブチル4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートギ酸塩(30mg、0.079mmol)の懸濁液を、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(15.3mg、0.094mmol)、DIEA(0.048mL、0.275mmol)、HATU(36mg、0.094mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を追加のDIEA(50uL)、HATU(36mg)で処理し、室温で更に45分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む15〜100%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(12mg、収率31%)。LCMS (ESI) m/z C23H30ClN3O4Sの計算値: 479.2. 実測値: 478.5 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 10H), 1.13 - 0.92 (m, 2H).
[実施例16]
tert-ブチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル(S)-4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-クロロチオフェン-2-カルボン酸から収率52%で調製した。LCMS (ESI) m/z C23H30ClN3O4Sの計算値: 479.2. 実測値: 480.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.74 - 2.50 (m, 2H), 1.99 - 1.65 (m, 4H), 1.55 - 1.33 (m, 10H), 1.30 - 1.05 (m, 2H).
[実施例17]
tert-ブチル(S)-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル(S)-4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-フルオロ安息香酸から収率36%で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H32FN3O4の計算値: 457.2. 実測値: 458.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (br s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.78 - 2.50 (m, 2H), 1.97 - 1.66 (m, 4H), 1.53 - 1.36 (m, 10H), 1.32 - 1.07 (m, 2H).
[実施例18]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びイソブチルマグネシウムブロミドから、4工程で調製した。LCMS (ESI) m/z C21H33ClN2O3Sの計算値: 428.2. 実測値: 451.3 (M+23)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 3.92 (m, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.25 (m, 15H), 1.22 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 6H).
[実施例19]
tert-ブチル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル(S)-4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートギ酸塩及び4-クロロ安息香酸から、収率31%で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H32ClN3O4の計算値: 473.2. 実測値: 474.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.71 - 2.51 (m, 2H), 1.96 - 1.67 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 10H), 1.30 - 1.08 (m, 2H).
[実施例20]
tert-ブチル(S)-4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 DMF(1.3mL)中のtert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートギ酸塩(50mg、0.131mmol)及び5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(28.0mg、0.197mmol)の混合物を、DIEA(0.069mL、0.393mmol)、次に50%のT3P/EtOAc(0.117mL、0.197mmol)でゆっくりと処理した。室温で4時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(0.1%のギ酸を含む20〜90%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(6.7mg、収率11%)。LCMS (ESI) m/z C24H33N3O4Sの計算値: 459.2. 実測値: 460.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.53 - 1.36 (m, 10H), 1.30 - 1.07 (m, 2H).
[実施例21]
イソプロピル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 フェニル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びイソプロピルクロロホルメートから、収率86%で調製した。LCMS (ESI) m/z C22H28ClN3O4Sの計算値: 465.2. 実測値: 466.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 1H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 4.32 - 4.01 (m, 2H), 3.93 (br s, 3H), 2.80 - 2.50 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.42 (br s, 1H), 1.33 - 1.03 (m, 8H).
[実施例22]
イソプロピル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 フェニル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びイソプロピルクロロホルメートから、収率69%で調製した。LCMS (ESI) m/z C24H30ClN3O4の計算値: 459.2. 実測値: 460.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.79 (m, 1H), 4.27 - 4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.77 - 2.54 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 8H).
アミン中間体(S)-tert-ブチル4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-((S)-2-(((S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 チタン(IV)イソプロポキシド(7.89mL、26.9mmol)中のtert-ブチル4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g、8.97mmol)及び(S)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-アミン(2.00mL、13.5mmol)の懸濁液を、90℃で撹拌した。反応の進行を、LCMS(MeOH、NaBH4、続いて1NのHClで処理したアリコート)により監視した。LCMSにより、1時間後に反応の完了が示された。黄色溶液を0℃まで冷却し、MeOH(15mL)で希釈し、NaBH4(0.509g、13.46mmol)で、少しずつゆっくりと処理した。1時間後、この溶液を室温まで加温し、更に4時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液及び1NのHClでクエンチし、次にEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質の1H-NMR分析により、SS:RSのジアステレオマーのおよそ2:1混合物が示された。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、tert-ブチル4-((S)-2-(((S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを透明な油状物として得た(2.39g、収率57%)。LCMS (ESI) m/z C27H39N3O4の計算値: 469.3. 実測値: 470.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.67 - 2.43 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.16 (m, 15H), 1.09 - 0.82 (m, 2H).
工程2:tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 MeOH(51mL)中のtert-ブチル4-((S)-2-(((S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)アミノ)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.38g、5.07mmol)の溶液を、N2下で、10%のPd/C(0.81g)で処理した。この混合物を、60psi、60℃で18時間水素化に供した。室温まで冷却した後、この混合物をN2でパージし、濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1%のNH4OH/DCMを含有する0〜10%のMeOH、勾配溶離)により精製して、標題化合物を透明な油状物として得た(1.08g、収率64%)。キラル分析HPLCにより、95%のエナンチオマー純度が示された[Chiralcel OZ-Hカラム(4.6mm×250mm、5μ)、移動相:3:7のEtOH/ヘキサン+0.1%のDEA、流量:1mL/分、注入容積:6uL(1mg/mL濃度)、254nmにおいて監視]。LCMS (ESI) m/z C18H29N3O3の計算値: 335.2. 実測値: 358.4 (M+23)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 2H).
[実施例23]
tert-ブチル(S)-4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 DMF(1.5mL)中のtert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.149mmol)の溶液を、4-ブロモ安息香酸(33.0mg、0.164mmol)、DIEA(0.078mL、0.447mmol)、HATU(85mg、0.224mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。反応物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、更に1.5時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む20〜90%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(60mg、収率77%)。LCMS (ESI) m/z C25H32BrN3O4の計算値: 517.2. 実測値: 518.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.48 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 3.98 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.74 - 2.48 (m, 2H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.53 - 1.34 (m, 10H), 1.31 - 1.06 (m, 2H).
[実施例24]
tert-ブチル(S)-4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル(S)-4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-エチルチオフェン-2-カルボン酸から収率89%で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H35N3O4Sの計算値: 473.2. 実測値: 474.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 2H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.51 (m, 2H), 1.93 - 1.68 (m, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 10H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.06 (m, 2H).
[実施例25]
tert-ブチル(S)-4-(2-(5-フルオロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル(S)-4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-フルオロチオフェン-2-カルボン酸から収率32%で調製した。LCMS (ESI) m/z C23H30FN3O4Sの計算値: 463.2. 実測値: 462.2 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 - 3.99 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.77 - 2.50 (m, 2H), 1.95 - 1.66 (m, 4H), 1.53 - 1.32 (m, 10H), 1.30 - 1.04 (m, 2H).
アミン中間体tert-ブチル4-(2-アミノ-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びイソブチルマグネシウムブロミドから、3工程で調製した。LCMS (ESI) m/z C16H32N2O2の計算値: 284.3. 実測値: 307.4 (M+23)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27 - 3.87 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33 - 1.19 (m, 4H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 6H).
[実施例26]
tert-ブチル4-(4-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)ペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートからの、tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル4-(2-アミノ-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-メチルチオフェン-2-カルボン酸から調製した。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3Sの計算値: 408.2. 実測値: 407.5 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 3.91 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.90 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.23 (m, 13H), 1.21 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 6H).
[実施例27]
tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートからの、tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル4-(2-アミノ-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-ブロモ安息香酸から調製した。LCMS (ESI) m/z C23H35BrN2O3の計算値: 466.2. 実測値: 467.3(M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.54 (m, 4H), 5.69 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 4.16 - 3.92 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.30 (m, 13H), 1.23 - 1.02 (m, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 6H).
[実施例28]
tert-ブチル4-(2-(5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートからの、tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル4-(2-アミノ-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸から調製した。LCMS (ESI) m/z C21H33BrN2O3Sの計算値: 472.1. 実測値: 471.2 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.23 (m, 14H), 1.19 - 0.95 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 6H).
[実施例29]
tert-ブチル(S)-4-(2-(5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル(S)-4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-アミノ-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸から収率70%で調製した。LCMS (ESI) m/z C23H30BrN3O4Sの計算値: 523.1. 実測値: 522.15 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24 - 1.06 (m, 2H).
[実施例30]
tert-ブチル(S)-4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S,E)-4-(2-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びフェニルマグネシウムブロミドから、3工程で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H34N2O3Sの計算値: 442.2. 実測値: 443.4 (M+1) +. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 6H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.93 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.45 (s, 10H), 1.35 - 1.05 (m, 5H).
[実施例31]
tert-ブチル4-(2-(5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びシクロヘキシルマグネシウムクロリドから、4工程で調製した。LCMS (ESI) m/z C23H35BrN2O3Sの計算値: 498.2. 実測値: 499.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.09 - 3.88 (m, 3H), 2.81 - 2.52 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 5H), 1.69 - 1.36 (m, 15H), 1.34 - 0.89 (m, 7H).
[実施例32]
イソプロピル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
tert-ブチル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 (S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S,E)-4-(2-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びフェニルマグネシウムブロミドから、3工程で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H31ClN2O3の計算値: 442.2. 実測値: 443.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.29 (m, 7H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 2H), 2.75 - 2.47 (m, 2H), 1.98 - 1.69 (m, 4H), 1.50 - 1.33 (m, 10H), 1.24 - 1.03 (m, 2H).
イソプロピル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物を、tert-ブチル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びイソプロピルクロロホルメートから収率54%で調製した。LCMS (ESI) m/z C24H29ClN2O3の計算値: 428.2. 実測値: 429.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 5.9, 9.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 2H), 2.89 - 2.57 (m, 2H), 2.00 - 1.65 (m, 4H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 1.30 - 1.06 (m, 8H).
[実施例33]
イソプロピル(S)-4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びイソプロピルクロロホルメートから収率67%で調製した。LCMS (ESI) m/z C24H32N2O3Sの計算値: 428.2. 実測値: 429.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 5.7, 10.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.00 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.25 - 1.04 (m, 8H).
[実施例34]
tert-ブチル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)ペンタ-4-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 (S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル(S,E)-4-(2-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びアリルマグネシウムブロミドから、3工程で調製した。LCMS (ESI) m/z C20H29ClN2O3Sの計算値: 412.2. 実測値: 411.2 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 2.84 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.37 (m, 12H), 1.18 - 0.93 (m, 2H).
[実施例35]
フェニル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(白色固体)を、tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びフェニルクロロホルメートから収率77%で調製した。LCMS (ESI) m/z C23H29ClN2O3Sの計算値: 448.2. 実測値: 449.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.15 (m, 3H), 3.04 - 2.65 (m, 2H), 2.11 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.51 - 1.13 (m, 7H), 1.02 - 0.88 (m, 6H).
[実施例36]
フェニル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(灰色がかった白色の固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びフェニルクロロホルメートから収率74%で調製した。LCMS (ESI) m/z C25H26ClN3O4Sの計算値: 499.1. 実測値: 498.3 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.38 - 4.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.06 - 2.71 (m, 2H), 2.06 - 1.71 (m, 4H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 2H).
[実施例37]
フェニル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 エチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製に関して本明細書に記載のように、標題化合物(灰色がかった白色の固体)を、tert-ブチル(S)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びフェニルクロロホルメートから収率68%で調製した。LCMS (ESI) m/z C27H28ClN3O4の計算値: 493.2. 実測値: 494.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.37 - 4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.08 - 2.76 (m, 2H), 2.07 - 1.74 (m, 4H), 1.72 - 1.54 (m, 1H), 1.45 - 1.19 (m, 2H).
[実施例38]
tert-ブチル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-((R)-2-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(19mL)中のtert-ブチル(S,E)-4-(2-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.756mmol)の溶液を、3Mのメチルマグネシウムクロリド/THF(0.328mL、0.983mmol)を滴下して処理し、室温で6時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。DCM溶液を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のMeOH/DCM、次に0〜100%のアセトン/ヘキサン、勾配溶離)により2回精製して、標題化合物を白色固体として得た(102mg、0.293mmol、収率39%)。LCMS (ESI) m/z C17H34N2O3Sの計算値: 346.2. 実測値: 347.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.23 - 3.90 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 2.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 10H), 1.34 - 1.19 (m, 12H), 1.19 - 1.00 (m, 2H).
工程2:tert-ブチル(R)-4-(2-アミノプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩の調製
Figure 2020525468
 MeOH(1.6mL)中のtert-ブチル4-((R)-2-(((S)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.289mmol)の氷冷溶液を、4MのHCl/ジオキサン(0.072mL、0.289mmol)を滴下して処理した。この混合物を、氷バス中で5時間撹拌し、バスを室温まで加温した。反応物を、濃縮乾固し、残留物をMeCNと共蒸発させ、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として定量的収率で得た。LCMS (ESI) m/z C13H26N2O2の計算値: 242.2. 実測値 243.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.88 - 2.60 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 12H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16 - 1.01 (m, 2H).
工程3:tert-ブチル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DMF(2.9mL)中のtert-ブチル(R)-4-(2-アミノプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(80mg、0.29mmol)の溶液を、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(51.3mg、0.316mmol)、DIEA(0.200mL、1.15mmol)、HATU(164mg、0.430mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、更に2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜80%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(90mg、収率77%)。LCMS (ESI) m/z C18H27ClN2O3Sの計算値: 386.1. 実測値: 385.4 (M-1)-. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 2.84 - 2.56 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.31 (m, 13H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.17 - 0.96 (m, 2H).
[実施例39]
(S)-5-クロロ-N-(2-(1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
工程1:(S)-5-クロロ-N-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2020525468
 1,4-ジオキサン(3.60mL)及びMeOH(1.8mL)中のtert-ブチル(S)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(260mg、0.542mmol)の溶液を、4MのHCl/ジオキサン(0.677mL、2.71mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として定量的収率で得た。LCMS (ESI) m/z C18H22ClN3O2Sの計算値: 379.1. 実測値: 380.2 (M+1)+.
工程2:(S)-5-クロロ-N-(2-(1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミドの調製
Figure 2020525468
 DCM(1.1mL)中の(S)-5-クロロ-N-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(55mg、0.110mmol)の氷冷溶液を、TEA(0.046mL、0.33mmol)で処理し、続いてDCM(0.5mL)中の3,3-ジメチルブタノイルクロリド(0.018mL、0.132mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温まで2.5時間加温して、水で希釈し、DCMで抽出した。DCM溶液を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む30〜100%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(34mg、収率62%)。LCMS (ESI) m/z C24H32ClN3O3Sの計算値: 477.2. 実測値: 478.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.54 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.50 (m, 5H), 1.33 - 1.07 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).
[実施例40]
(S)-N-(tert-ブチル)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2020525468
 DCM(1.1mL)中の(S)-5-クロロ-N-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(55mg、0.110mmol)の溶液を、TEA(0.061mL、0.44mmol)で処理し、続いてDCM(0.5mL)中のt-ブチルイソシアネート(0.025mL、0.22mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温で3時間撹拌し、水及び1NのHClで希釈し、DCMで抽出した。DCM溶液を、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む30〜100%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(28mg、収率50%)。LCMS (ESI) m/z C23H31ClN4O3Sの計算値: 478.2. 実測値: 479.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.26 - 1.07 (m, 2H).
[実施例41]
(S)-5-クロロ-N-(2-(1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
 DCM(1.1mL)中の(S)-5-クロロ-N-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(55mg、0.110mmol)の氷冷溶液を、TEA(0.046mL、0.33mmol)で処理し、続いてDCM(0.5mL)中のイソブタンスルホニルクロリド(0.029mL、0.22mmol)の溶液を滴下した。反応物を室温まで3.5時間加温し、追加のイソブタンスルホニルクロリド(25uL)で処理し、40℃で1時間撹拌し、次に室温まで終夜冷却した。この混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。DCM溶液を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む30〜100%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(28mg、収率50%)。LCMS (ESI) m/z C22H30ClN3O4S2の計算値: 499.1. 実測値: 500.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 4H), 1.49 - 1.29 (m, 3H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例42]
フェニル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 1,4-ジオキサン(1mL)及びMeOH(0.5mL)中のtert-ブチル(R)-4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(56mg、0.145mmol)の溶液を、4MのHCl/ジオキサン(0.181mL、0.724mmol)で処理し、室温で5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留物をDCM(1mL)中に懸濁させた。この混合物をTEA(0.061mL、0.43mmol)、続いてフェニルクロロホルメート(0.027mL、0.22mmol)で処理した。室温で30分間撹拌した後、この混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。DCM溶液を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む30〜100%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(44mg、収率72%)。LCMS (ESI) m/z C20H23ClN2O3Sの計算値: 406.1. 実測値: 407.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.06 (m, 3H), 3.08 - 2.74 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.06 (m, 5H).
[実施例43]
(S)-5-クロロ-N-(2-(1-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-イル)-1-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
 DMF(0.8mL)中の(S)-5-クロロ-N-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩(40mg、0.080mmol)の溶液を、2,2-ジフルオロ-2-フェニル酢酸(15mg、0.088mmol)、DIEA(0.042mL、0.24mmol)、HATU(46mg、0.120mmol)で処理し、室温で3.5時間撹拌した。反応物を2MのNH3/MeOHでクエンチし、更に45分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む30〜100%のMeCN/水)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(24mg、収率55%)。LCMS (ESI) m/z C26H26ClF2N3O3Sの計算値: 533.1. 実測値: 534.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (br s, 1H), 7.64 - 7.38 (m, 6H), 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 4.73 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 4H), 2.91 - 2.50 (m, 2H), 1.96 - 1.67 (m, 4H), 1.56 - 1.38 (m, 1H), 1.34 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.76 (m, 1H).
[実施例44]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 THF(50mL)中の1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(5.00g、21.8mmol)の氷冷溶液に、THF中の1MのBH3-THF(32.7mL、32.7mmol)をゆっくりと添加し、この混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、TLC(10%のMeOH/DCM、KMnO4染色)により、反応の完了が示された。MeOH(5mL)を滴下添加し、この混合物を周囲温度で10分間撹拌した。飽和NaHCO3(50mL)を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を粘性の無色油状物として得た(3.53g、収率75%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.53 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 9H), 1.01 -0.90 (m, 2H).
工程2:tert-ブチル4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(100mL)中のtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.53g、16.4mmol)、トリフェニルホスフィン(6.86g、26.2mmol)及びイミダゾール(1.78g、26.2mmol)の撹拌された溶液に、0℃で、ヨウ素(6.64g、26.2mmol)を添加した。この混合物を0℃で5分間撹拌し、次に周囲温度まで加温し、終夜撹拌した(容器を氷バスから取り出した後に、アルミニウム箔で包むことにより光を排除する)。黄褐色の反応混合物をヘキサン(200mL)で希釈し、トリフェニルホスフィン-オキシド沈殿物を濾過して取り除いた。ヘキサン(200mL)を濾液に添加し(いくらかの付加的沈殿物及び赤褐色の油状残留物が見られた)、この混合物を更に1回濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜40%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た(3.96g、収率74%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.34 - 3.95 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.14 (dq, J = 4.2, 12.3 Hz, 2H).
工程3:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 THF(60mL)中のエチル2-((ジフェニルメチレン)アミノ)アセテート(2.60g、9.73mmol)の溶液に、-78℃で、1Mのカリウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(12.16mL、12.16mmol)を添加し、得られた黄色溶液を-78℃で30分間撹拌した。THF(15mL)中のtert-ブチル4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.95g、12.16mmol)の溶液を、ゆっくりと添加した。反応混合物を-78℃で30分間、0℃で1時間撹拌し、次に周囲温度まで加温し、終夜撹拌した。水(100mL)中のクエン酸(2.34g、12.2mmol)の溶液を添加し、この混合物をEtOAcで希釈した。この混合物を分配し、分離した。水性相をEtOAcで更に抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、淡黄色残留物を得た(3.6g)。精製した残留物をエタノール(80mL)中に溶解し、50重量%のヒドロキシルアミン水溶液(2.50mL、40.8mmol)で処理し、5分間撹拌し、次に酢酸(2.50mL、43.7mmol)で処理した。反応混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。ブライン(150mL)を添加し、この混合物を、1.0NのNaOHを添加することにより、わずかに塩基性とした。この混合物を、EtOAcで1回及びDCMで2回抽出した。合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色残留物を得た。DMF(25mL)中の粗製の残留物、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(1.26g、7.75mmol)及びDIEA(2.03mL、11.6mmol)の溶液に、50%のT3P/EtOAc(7.38mL、12.4mmol)を添加し、この混合物を周囲温度でおよそ2時間撹拌した。この混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。層を分離し、水性相をEtOAcで更に抽出した。合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜40%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物の白色発泡体を得た(1.60g、収率37%)。LCMS (ESI) m/z C20H29ClN2O5Sの計算値: 444.2. 実測値: 445.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 5.3, 8.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 - 3.98 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.06 (m, 2H).
工程4:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-ヒドラジニル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 エタノール(8.0mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg、1.12mmol)の溶液を、ヒドラジン(0.176mL、5.62mmol)で処理し、次に周囲温度で終夜撹拌した。LCMSにより、所望の生成物への約50%の変換が示された。追加のヒドラジン(0.176mL、5.62mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で7時間撹拌した。LCMSにより、90%の完了が示された。追加のヒドラジン(0.176mL、5.62mmol)を添加し、次に3日間撹拌した。この混合物を濃縮し、次に真空下に置いて、標題化合物を灰色がかった白色の固体として定量的収率で得た。LCMS (ESI) m/z C18H27ClN4O4Sの計算値: 430.1. 実測値: 431.3 (M+1)+.
工程5:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(5.0mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-ヒドラジニル-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(521mg、1.21mmol)及びDIEA(0.422mL、2.418mmol)の懸濁液を、トリホスゲン(143mg、0.484mmol)のDCM(1.0mL、トリホスゲンが溶解するまで超音波処理した)中の溶液で処理し、黄色溶液を得た。発熱が見られ、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のMeOH/DCM、勾配溶離)により精製して、標題化合物を無色残留物として得た(351mg、収率37%)。LCMS (ESI) m/z C19H25ClN4O5Sの計算値: 456.1. 実測値: 457.2 (M+1)+.
工程6:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DMF(1.09mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.109mmol)の溶液に、DIEA(38.2μl、0.219mmol)及びジエチルアミン(22.9μl、0.219mmol)を順に添加した。数分間撹拌した後、BOP(53.2mg、0.120mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。この混合物を、逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む10〜100%のMeCN/水)により直接精製して、標題化合物を白色固体として得た(28mg、収率50%)。LCMS (ESI) m/z C23H34ClN5O4Sの計算値: 511.2. 実測値: 512.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 4.21 - 3.90 (m, 2H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.90 - 1.58 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 8H).
[実施例45]
エチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 メタノール(1.0mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(108mg、0.211mmol)の溶液を、4MのHCl/ジオキサン(2.0mL、8.00mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次に淡黄色残留物になるまで濃縮した。この残留物を、TEA(0.118mL、0.844mmol)及びDCM(2.0mL)中に懸濁させ、次にDCM(76uL)中のエチルクロロホルメート(0.024mL、0.253mmol)の溶液で処理した。この混合物を、周囲温度で45分間撹拌した。この混合物を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(73mg、収率72%)。LCMS (ESI) m/z C21H30ClN5O4Sの計算値: 483.2. 実測値: 484.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 4H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.65 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.28 - 1.07 (m, 11H).
[実施例46]
tert-ブチル4-(3-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(3-メチル-2-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 THF(20mL)中のtert-ブチル4-(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.04g、3.61mmol)の溶液に、0℃で、2MのiPrMgCl/THFを滴下添加した。0℃で5分間撹拌した後、この溶液を室温まで加温した。80分後、この混合物を0℃まで冷却し、次に追加の2MのiPrMgCl/THF(4.52mL、9.04mmol)でゆっくりと処理し、氷バス温度で数分間撹拌した。氷バスを取り除き、この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。飽和NH4Clを添加し、この混合物を10分間撹拌し、次にEtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3で、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜70%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物を無色残留物として得た(0.294g、収率30%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.16 - 3.91 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 9H), 1.16 - 0.98 (m, 8H).
工程2:tert-ブチル4-(2-アミノ-3-メチルブチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 エタノール(6.0mL)及び水(3.0mL)中のtert-ブチル4-(3-メチル-2-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(294mg、1.091mmol)、酢酸ナトリウム(448mg、5.46mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(152mg、2.18mmol)の溶液を、90℃で150分間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、水を添加し、次にEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のオキシム生成物を粘性の無色油状物として得た。メタノール(8mL)中の粗製のオキシム生成物の溶液を、窒素でパージし、10%のPd/C(40mg、0.376mmol)で処理し、次に水素下で(60psi)、60℃で3日間撹拌した。TLCにより、出発物質が依然として残留していることが示された。この混合物を、窒素でパージし、追加の10%のPd/C(40mg、0.376mmol)を添加し、次に水素下で(60psi)、60℃で終夜撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、PTFEフィルターを通して濾過し、次に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のMeOH/DCM、1%のNH4OHを含有するMeOH、勾配溶離)により精製して、標題化合物を無色残留物として得た(201mg、68%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 - 3.94 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 - 0.94 (m, 5H), 0.90 - 0.81 (m, 6H).
工程3:tert-ブチル4-(3-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DMF(1.0mL)中のtert-ブチル4-(2-アミノ-3-メチルブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(41mg、0.152mmol)、5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(32.3mg、0.227mmol)及びDIEA(0.048mL、0.273mmol)の溶液を、50%のT3P/EtOAc(0.144mL、0.243mmol)で処理し、この混合物を周囲温度で140分間撹拌した。追加の5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(8mg)、DIEA(14uL)及び50%のT3P(45uL)を添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を、逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む10〜100%のMeCN/水)により直接精製して、標題化合物を白色固体として得た(24mg、収率39%)。LCMS (ESI) m/z C21H34N2O3Sの計算値: 394.2. 実測値: 395.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.30 (m, 1H), 6.77 - 6.74 (m, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 3H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.28 (m, 12H), 1.21 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 6H).
[実施例47]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ペンタン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロパン酸の調製
Figure 2020525468
 エタノール(3.24mL)及びTHF(9.73mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.577g、1.30mmol)の溶液を、2MのLiOH(3.24mL、6.48mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次に濃縮した。水を添加し、この混合物を1NのHCl(3.2mL)で処理して、白色沈殿を得た。この固体を、吸引式濾過で濾紙(ブフナー漏斗)上で収集し、次に真空下で乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た(0.513g、収率95%)。LCMS (ESI) m/z C18H25ClN2O5Sの計算値: 416.1. 実測値: 417.1 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.84 - 12.55 (m, 1H), 8.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.99 - 3.74 (m, 2H), 2.80 - 2.52 (m, 2H), 1.77 - 1.44 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.10 - 0.85 (m, 2H).
工程2:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シアノエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(12mL)中の3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)プロパン酸(513mg、1.230mmol)及びTEA(0.515mL、3.69mmol)の溶液を、0℃でエチルクロロホルメート(0.177mL、1.846mmol)で処理し、この混合物を、0℃で45分間撹拌した。反応混合物を、アンモニアガスで5分間処理した(LCMSにより、第1級アミド生成物への完全変換が示された)。この混合物を灰色がかった白色の固体になるまで濃縮した。THF(15mL)中の粗製の第1級アミド生成物及びTEA(0.257mL、1.846mmol)の懸濁液に、0℃で、TFAA(0.209mL、1.477mmol)を添加し、この混合物を0℃で30分間撹拌した。追加のTFAA(100uL)を添加し、この混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を、EtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。水性層を、EtOAcで更に抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物を粘性の淡黄色油状物として得た(473mg、収率97%)。LCMS (ESI) m/z C18H24ClN3O3Sの計算値: 397.1. 実測値: 398.2 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 1.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.23 - 1.07 (m, 2H).
工程3:(Z)-tert-ブチル4-(3-アミノ-2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-(ヒドロキシイミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 エタノール(4.0mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シアノエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(191mg、0.480mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(43.4mg、0.624mmol)及び重炭酸ナトリウム(121mg、1.44mmol)の混合物を、90℃で3時間加熱し、次に周囲温度で終夜撹拌した。水を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色発泡体として得た(199mg、収率96%)。LCMS (ESI) m/z C18H27ClN4O4Sの計算値: 430.1. 実測値: 431.3 (M+1)+.
工程4:tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ペンタン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DCM(1.2mL)中のtert-ブチル(Z)-4-(3-アミノ-2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-(ヒドロキシイミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート(53mg、0.123mmol)及びTEA(0.026mL、0.184mmol)の溶液を、0℃で、DCM(90uL)中の2-エチルブタノイルクロリド(0.020mL、0.15mmol)の溶液で処理した。この混合物を、周囲温度で10分間撹拌し、次に濃縮した。残留物を、アセトニトリル(1.2mL)中に懸濁させ、DBU(0.022mL、0.148mmol)で処理し、この混合物をマイクロ波バイアルに移した。この混合物を、120℃で60分間、マイクロ波加熱に供した。LCMSにより、所望の生成物へのおよそ65%の変換が示された。反応混合物に、120℃で更に60分間、マイクロ波照射を行った。この混合物を濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物を無色残留物として得た(32mg、50%)。LCMS (ESI) m/z C24H35ClN4O4Sの計算値: 510.2. 実測値: 511.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.89 - 0.81 (m, 6H).
[実施例48]
tert-ブチル4-(2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載の方法に基づいて、工程3において5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を利用して、標題化合物を調製した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)後に、淡黄色固体として単離した。LCMS (ESI) m/z C24H37N5O4Sの計算値: 491.3. 実測値: 492.5 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.05 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.27 - 1.05 (m, 8H).
[実施例49]
tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-3-メチルブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(3-メチル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載の方法に基づいて、工程3において5-エチルチオフェン-2-カルボン酸を利用して、標題化合物を調製した。この生成物を、逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む10〜100%のMeCN/水)精製後に、白色固体として単離した。LCMS (ESI) m/z C22H36N2O3Sの計算値: 408.2. 実測値: 409.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.17 - 3.87 (m, 3H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 15H), 1.21 - 0.87 (m, 8H).
[実施例50]
tert-ブチル4-(2-(5-(シクロプロピル(エチル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載の方法に基づいて、工程3において5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を、さらに、工程6においてN-エチルシクロプロパンアミンを利用して、標題化合物を調製した。この生成物を、逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む10〜100%のMeCN/水)精製後に、無色残留物として単離した。LCMS (ESI) m/z C25H37N5O4Sの計算値: 503.3. 実測値: 504.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 - 2.60 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 - 1.05 (m, 5H), 0.87 - 0.78 (m, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H).
[実施例51]
フェニル4-(2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
工程1:tert-ブチル4-(2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 DMF(15mL)中のtert-ブチル4-(2-アミノ-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(798mg、2.62mmol)、5-メチルチオフェン-2-カルボン酸(373mg、2.62mmol)及びDIEA(0.687mL、3.93mmol)の溶液を、50%のT3P/EtOAc(2.497mL、4.19mmol)で処理し、この混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を水、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物の白色発泡体を得た(350mg、収率31%)。LCMS (ESI) m/z C24H32N2O3Sの計算値: 428.2. 実測値: 429.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.80 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 1H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 - 1.05 (m, 2H).
工程2:フェニル4-(2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2020525468
 メタノール(0.75mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(70mg、0.163mmol)の溶液を、4MのHCl/ジオキサン(1.50mL、6.00mmol)で処理した。この混合物を20分間周囲温度で撹拌し、次に濃縮して、中間体アミン塩酸塩を淡黄色残留物として得た(78mg)。DCM(3.0mL)中の中間体及びTEA(0.091mL、0.653mmol)の懸濁液に、0℃でDCM(450uL)中のフェニルクロロホルメート(0.025mL、0.20mmol)の溶液を添加し、この混合物を周囲温度で20分間撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、この混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(54mg、73%)。LCMS (ESI) m/z C26H28N2O3Sの計算値: 448.2. 実測値: 449.3 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 6H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.06 - 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 1.55 (m, 5H), 1.41 - 1.18 (m, 2H).
[実施例52]
tert-ブチル4-(2-(5-(エチル(メチル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成に関して本明細書に記載の方法に基づいて、工程3において5-メチルチオフェン-2-カルボン酸を、さらに、工程6においてN-メチルエタンアミンを利用して、標題化合物を調製した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)後に無色残留物として単離した。LCMS (ESI) m/z C23H35N5O4Sの計算値: 477.2. 実測値: 478.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 3H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 9H), 1.26 - 1.05 (m, 5H).
[実施例53]
フェニル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
 メタノール(0.5mL)中のtert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(60mg、0.117mmol)の溶液を、4NのHCl/ジオキサン(1.00mL、4.00mmol)で、周囲温度で処理した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次に濃縮して、アミン塩酸塩中間体を淡黄色残留物として得た。DCM(2.0mL)中の中間体及びTEA(0.065mL、0.469mmol)の氷冷懸濁液を、DCM(0.31mL)中のフェニルクロロホルメート(0.018mL、0.141mmol)の溶液で処理した。冷却バスを取り除き、この混合物を周囲温度で45分間撹拌した。この混合物を、DCMと飽和NaHCO3との間で分配し、相を分離した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相HPLC(C18、0.1%のギ酸を含む10〜100%のMeCN/水)、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30〜100%のEtOAc/ヘキサン、勾配溶離)により精製して、標題化合物を無色残留物として得た(12mg、収率18%)。LCMS (ESI) m/z C25H30ClN5O4Sの計算値: 531.2. 実測値: 532.4 (M+1)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.51 - 5.43 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 3.43 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.08 - 2.63 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 8H).
実施例54〜245を、実施例1〜53に関して本明細書に記載の方法と同様の方法を使用して調製した。
[実施例54]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例55]
イソプロピル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例56]
イソブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例57]
tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例58]
tert-ブチル4-(2-(5-フルオロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例59]
tert-ブチル4-(2-シクロペンチル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例60]
tert-ブチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例61]
シクロブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例62]
プロパ-2-イン-1-イル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例63]
(S)-tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例64]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例65]
(S)-tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例66]
(S)-エチル4-(2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例67]
フェニル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例68]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例69]
tert-ブチル4-(2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例70]
(R)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例71]
tert-ブチル4-(2-(4-ブロモ-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例72]
tert-ブチル4-(2-(4-ヨードベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例73]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(ジメチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例74]
tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-3-メチルブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例75]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例76]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例77]
シクロプロピル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例78]
tert-ブチル4-(2-シクロペンチル-2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例79]
tert-ブチル4-(2-(5-フルオロチオフェン-2-カルボキサミド)-4-メチルペンチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例80]
tert-ブチル4-(2-シクロヘキシル-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例81]
(S)-エチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例82]
tert-ブチル4-(2-(5-(エチル(2-メトキシエチル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例83]
(S)-tert-ブチル4-(4-(ベンジルアミノ)-2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例84]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロ-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例85]
エチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例86]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例87]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(5-プロピルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例88]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-3-メチルブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例89]
プロピル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例90]
(S)-tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例91]
tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例92]
tert-ブチル4-(2-シクロヘキシル-2-(5-フルオロチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例93]
N-(2-(1-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例94]
5-メチル-N-(1-フェニル-2-(1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例95]
N-(2-(1-(2,2-ジフルオロブタノイル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例96]
tert-ブチル4-(2-(5-(ブチル(エチル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例97]
tert-ブチル4-(2-(4-シクロプロピルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例98]
tert-ブチル4-(2-(5-シクロプロピルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例99]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-3-メチルブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例100]
シクロペンチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例101]
tert-ブチル4-(2-(3-フルオロ-4-ヨードベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例102]
エチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例103]
イソプロピル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例104]
フェニル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例105]
シクロプロピルメチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例106]
tert-ブチル4-(2-シクロヘキシル-2-(5-エチルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例107]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例108]
エチル4-(2-シクロプロピル-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例109]
tert-ブチル4-(2-(3-フルオロ-4-メトキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例110]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例111]
tert-ブチル4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-(4-(メチルチオ)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例112]
tert-ブチル4-(2-(5-(ジエチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例113]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例114]
tert-ブチル4-(2-(3-フルオロ-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)ベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例115]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロペンチルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例116]
tert-ブチル4-(2-シクロペンチル-2-(5-フルオロチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例117]
ベンジル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例118]
tert-ブチル4-(2-(4-エチルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例119]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(4-ビニルベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例120]
エチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例121]
フェニル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例122]
tert-ブチル4-(2-(6-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例123]
(S)-tert-ブチル4-(2-(6-メトキシニコチンアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例124]
tert-ブチル4-(2-(5-イソプロピルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例125]
イソブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例126]
tert-ブチル4-(2-(4-ブロモベンズアミド)-2-シクロペンチルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例127]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(エチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例128]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-3-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例129]
(S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-4-モルホリノブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例130]
tert-ブチル4-(2-(4-メチルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例131]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(チオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例132]
tert-ブチル4-(2-(6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例133]
tert-ブチル4-(2-(4-シクロプロピル-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例134]
メチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例135]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-シクロヘキシルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例136]
N-(2-(1-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例137]
5-メチル-N-(1-フェニル-2-(1-フェニルピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例138]
tert-ブチル4-(2-ベンズアミド-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例139]
tert-ブチル4-(2-(3-フルオロ-4-メチルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例140]
tert-ブチル4-(2-(5-(ベンジル(メチル)アミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例141]
tert-ブチル4-(2-(4-シアノベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例142]
tert-ブチル4-(3-(ベンジルアミノ)-2-(4-フルオロベンズアミド)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例143]
tert-ブチル4-(2-(4-メトキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例144]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例145]
メチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例146]
tert-ブチル4-(2-(3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例147]
tert-ブチル4-(2-(3,4-ジフルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例148]
(S)-tert-ブチル4-(2-((6-クロロベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例149]
tert-ブチル4-(2-(4-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)ベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例150]
シクロヘキシル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例151]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-シクロペンチルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例152]
tert-ブチル4-(2-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例153]
tert-ブチル4-(2-(5-メチルチオフェン-3-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例154]
N-(2-(1-ブチリルピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)-4-クロロベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例155]
(S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)ペンタ-4-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例156]
N-(2-(1-ベンゾイルピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例157]
tert-ブチル4-(2-(6-メトキシニコチンアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例158]
エチル4-(2-シクロプロピル-2-(6-メトキシニコチンアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例159]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(チオフェン-3-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例160]
tert-ブチル4-(2-(6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例161]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロ-3-メトキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例162]
tert-ブチル4-(2-(4-シアノ-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例163]
4-クロロ-N-(2-(1-(3-メチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例164]
4-クロロ-N-(2-(1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例165]
N-(tert-ブチル)-4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例166]
4-クロロ-N-(2-(1-(イソブチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例167]
tert-ブチル4-(2-(4-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-3-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例168]
tert-ブチル4-(2-(4-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例169]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(5-(ペンタン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例170]
(S)-tert-ブチル4-(2-シクロプロピル-2-((5-フェニルオキサゾール-2-イル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例171]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-(プロピルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例172]
5-メチル-N-(1-フェニル-2-(1-(3,3,3-トリフルオロプロパノイル)ピペリジン-4-イル)エチル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例173]
メチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例174]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メチルピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例175]
tert-ブチル4-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例176]
tert-ブチル4-(2-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例177]
(R)-エチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例178]
tert-ブチル4-(2-(4-(メチルチオ)ベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例179]
tert-ブチル4-(2-(4-メチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例180]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(5-ビニルチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例181]
tert-ブチル4-(2-(1H-インドール-7-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例182]
tert-ブチル4-(2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例183]
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例184]
4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)-N-イソプロピルピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 2020525468
[実施例185]
オキセタン-3-イル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例186]
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例187]
ネオペンチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例188]
(R)-イソプロピル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例189]
tert-ブチル4-(2-(6-シアノニコチンアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例190]
tert-ブチル4-(2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例191]
tert-ブチル4-(2-(2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例192]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(4-プロポキシベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例193]
4-クロロ-N-(2-(1-(シクロペンチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例194]
tert-ブチル4-(2-(2-ヒドロキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例195]
tert-ブチル4-(2-(4-ヒドロキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例196]
tert-ブチル4-(2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例197]
4-クロロ-N-(1-フェニル-2-(1-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例198]
tert-ブチル4-(2-(3-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例199]
tert-ブチル4-(2-(3-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例200]
tert-ブチル4-(2-(3-(4-フルオロフェニル)ウレイド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例201]
tert-ブチル4-(2-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例202]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例203]
tert-ブチル4-(2-(3-クロロ-4-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例204]
tert-ブチル4-(2-(5-メチルフラン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例205]
tert-ブチル4-(2-(3,4-ジクロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例206]
(R)-メチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例207]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例208]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(ピリジン-4-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例209]
tert-ブチル4-(2-(シクロヘプタンカルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例210]
tert-ブチル4-(2-(3,3-ジメチルブタンアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例211]
tert-ブチル4-(2-(2,5-ジフルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例212]
tert-ブチル4-(2-(4-イソプロピルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例213]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロ-3-メチルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例214]
(R)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例215]
4-クロロ-N-(1-フェニル-2-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例216]
tert-ブチル4-(2-(3-メトキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例217]
tert-ブチル4-(2-(6-メチルニコチンアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例218]
tert-ブチル4-(2-(2-フルオロ-4-メチルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例219]
tert-ブチル4-(2-(2-フルオロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例220]
tert-ブチル4-(2-フェニル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例221]
tert-ブチル4-(2-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(4-フルオロベンズアミド)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例222]
N-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)-4-クロロベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例223]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例224]
tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例225]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-3-(イソブチルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例226]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例227]
tert-ブチル4-(2-(5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例228]
tert-ブチル4-(2-(フラン-2-カルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例229]
(S)-tert-ブチル4-(2-((2-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例230]
4-クロロ-N-(1-フェニル-2-(1-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)エチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例231]
(S)-tert-ブチル4-(2-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)-4-(エチルアミノ)ブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例232]
tert-ブチル4-(2-(シクロペンタンカルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例233]
tert-ブチル4-(2-(4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例234]
(R)-tert-ブチル4-(2-(4-クロロベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例235]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-3-((2-メトキシエチル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例236]
tert-ブチル4-(2-(ニコチンアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例237]
4-フルオロ-N-(2-(1-(3-メトキシプロパノイル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例238]
4-フルオロ-N-(2-(1-(3-メトキシブタノイル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例239]
tert-ブチル4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例240]
tert-ブチル4-(2-(1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例241]
tert-ブチル4-(2-(4-イソプロポキシベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例242]
tert-ブチル4-(2-(4-イソブチルベンズアミド)-2-フェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
[実施例243]
4-クロロ-N-(2-(1-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure 2020525468
[実施例244]
2-((5-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-1-(5-クロロチオフェン-2-カルボキサミド)エチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸
Figure 2020525468
[実施例245]
(S)-tert-ブチル4-(2-((5-クロロピリジン-2-イル)アミノ)-2-シクロプロピルエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 2020525468
PBMC IDO1アッセイ
表1に示されるデータ。本発明の化合物を、質量分析を介するキヌレニン及びエンドポイントとしての細胞毒性の検出を利用するハイスループット細胞アッセイを介して試験した。質量分析及び細胞毒性アッセイのために、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(PB003F、AllCells(登録商標)、Alameda、CA)を、ヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)及びサルモネラミネソタ(Salmonella minnesota)由来のリポ多糖(LPS)(Invivogen、San Diego、CA)で刺激して、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘導した。IDO1阻害特性を持つ化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞によって産生されるキヌレニンの量を減少させた。化合物治療の効果による細胞毒性は、代謝活性細胞のインジケーターであるATPの発光検出に基づく、CellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
アッセイのための準備において、試験化合物を、5mMの典型的な最高濃度からDMSO中で3倍連続希釈し、蓋付きの384ウェルポリスチレン透明底組織培養処理プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中0.5μLで平板培養して、11点用量応答曲線を作成した。低対照ウェル(0%キヌレニン又は100%細胞毒性)は、質量分析アッセイについて非刺激(-IFN-γ/-LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSO、又は細胞毒性アッセイについて細胞の非存在下の0.5μLのDMSOのいずれかを含有しており、高対照ウェル(100%キヌレニン又は0%細胞毒性)は、質量分析及び細胞毒性アッセイの両方について刺激(+IFN-γ/+LPS)PBMCの存在下の0.5μLのDMSOを含有していた。
PBMCの凍結ストックを洗浄し、10%v/v熱失活ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン抗生物質溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)を補充したRPMI1640培地(Thermo Fisher Scientific, Inc.、Waltham、MA)中に回収した。細胞を、補充したRPMI1640培地中で1,000,000細胞/mLに希釈した。50μLの、質量分析アッセイ用の細胞懸濁液又は細胞毒性アッセイ用の培地単独のいずれかを、予め調製した384ウェル化合物プレート上の低対照ウェルに添加して、それぞれ50,000細胞/ウェル又は0細胞/ウェルをもたらした。IFN-γ及びLPSを残りの細胞懸濁液にそれぞれ100ng/ml及び50ng/mlの最終濃度で添加し、50μLの刺激細胞を、384ウェル化合物プレート上の残りすべてのウェルに添加した。蓋付きプレートを、37℃、5%CO2加湿インキュベーター内で2日間にわたって平板培養した。
インキュベーション後、384ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、室温に30分間にわたって平衡させた。細胞毒性アッセイのために、CellTiter-Glo(登録商標)を製造業者の説明書に従って調製し、40μLを各プレートウェルに添加した。室温で20分間のインキュベーション後、発光をEnVision(登録商標)マルチラベルリーダー(PerkinElmer Inc.、Waltham、MA)で読み取った。質量分析アッセイのために、化合物処理プレートの各ウェルから10μLの上清を、384ウェルポリプロピレンV底プレート(Greiner Bio-One、Kremsmuenster、Austria)中の、10μMの正規化のための内部標準を含有する40μLのアセトニトリルに添加して、有機被分析物を抽出した。2000rpmで10分間にわたる遠心分離の後、アセトニトリル抽出プレートの各ウェルから10μLを、RapidFire300(Agilent Technologies、Santa Clara、CA)及び4000QTRAP MS(SCIEX、Framingham、MA)でのキヌレニン及び内部標準の分析のために、384ウェルポリプロピレンV底プレート中の90μLの滅菌蒸留H2Oに添加した。Agilent TechnologiesのRapidFire Integratorソフトウェアを使用してMSデータを積分し、分析のためにキヌレニンと内部標準との比としてデータを正規化した。
質量分析アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(100%キヌレニン、0%阻害)対照ウェルの平均であり、C2は、低(0%キヌレニン、100%阻害)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後のIDO1阻害%対化合物濃度としてプロットした。細胞毒性アッセイにおける用量応答についてのデータを、式100-(100×((U-C2)/(C1-C2)))[式中、Uは、未知の値であり、C1は、高(0%細胞毒性)対照ウェルの平均であり、C2は、低(100%細胞毒性)対照ウェルの平均であった]を使用して、正規化後の細胞毒性%対化合物濃度としてプロットした。
曲線当てはめは、方程式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配であった]を用いて実施した。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、及び細胞毒性アッセイについてはpCC50値として(上記の方程式における-C)記録した。
Figure 2020525468
Figure 2020525468
Figure 2020525468
Figure 2020525468
Figure 2020525468
Figure 2020525468
Figure 2020525468

Claims (20)

  1. 式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
    Figure 2020525468
     [式中、
    Q1は、C(O)O、C(O)CF2、C(O)NH、SO2、C(O)、又は結合(すなわち、存在しない)であり、
    Q2は、C1〜4アルキル、C1〜3アルキルNHC1〜3アルキル、又は結合(すなわち、存在しない)であり、
    Q3は、C(O)、C(O)NH、又は結合(すなわち、存在しない)であり、
    R1は、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シクロアルキル、C5〜9アリール、C5〜9ヘテロアリール、5〜9員の複素環であり、R1は、C1〜6アルキル、OC1〜3アルキル、OC3〜6シクロアルキル、オキソ、及びN(R2)2から選択される置換基によって場合により置換されており、各R2は、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、-OC1〜3アルキルOC1〜3アルキルC3〜6シクロアルキル、-CH2フェニル、又はOCH2フェニルであり、
    R3は、C5〜9アリール、C5〜9ヘテロアリール、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C7〜10ビシクロアルキルであり、R3は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、OC1〜3アルキル、SC1〜3アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、OC2〜4アルキニル、フェニル、CNから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されており、
    R4は、C5〜9アリール、C1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、又はC3〜6エーテルであり、
    各アリール及びヘテロアリールは、二環式を含み、各ヘテロアリール及び複素環は、O、N、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する]。
  2. Q1が、C(O)O、C(O)CF2、C(O)NH、SO2、又はC(O)である、請求項1に記載の化合物又は塩。
  3. Q2が、存在しない、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
  4. Q3が、C(O)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  5. R1が、フェニル、ピリジン、オキサジアゾール、オキソ置換されたオキサジアゾール、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルケニル、O及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環であり、R1が、C1〜6アルキル、OC1〜3アルキル、OC3〜6シクロアルキル、及びN(R2)2から選択される置換基によって場合により置換されており、各R2が、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルOC1〜3アルキル、-OC1〜3アルキルOC1〜3アルキルC3〜6シクロアルキル、-CH2フェニル、又はOCH2フェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  6. R1が、フェニル、ピリジン、オキサジアゾール、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、又はC2〜4アルキレニルであり、R1が、C1〜6アルキル、OC1〜3アルキル、及びN(R2)2から選択される置換基によって場合により置換されており、各R2が、独立して、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルである、請求項5に記載の化合物又は塩。
  7. R3が、チオフェン、フェニル、ピリジル、ベンゾオキサゾール、オキサゾール、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC7〜10ビシクロアルキルであり、R3が、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、OC1〜3アルキル、SC1〜3アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、及びOC2〜4アルキニルから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  8. R3が、ハロゲン、C1〜3アルキル、及びC2〜3アルキニルから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されている、チオフェン又はフェニルである、請求項7に記載の化合物又は塩。
  9. R4が、フェニル、C1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜4アルキニル、又はC3〜6エーテルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  10. R4が、C1〜6アルキルである、請求項9に記載の化合物又は塩。
  11. Q1が、C(O)O、C(O)CF2、C(O)NH、SO2、又はC(O)であり、Q2が、存在せず、Q3が、C(O)であり、R1が、フェニル、ピリジン、オキサジアゾール、オキソ置換されたオキサジアゾール、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜4アルケニル、又はO及びNから選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の複素環であり、R1が、C1〜6アルキル、OC1〜3アルキル、OC3〜6シクロアルキル、及びN(R2)2から選択される置換基によって場合により置換されており、各R2が、独立して、H、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜3アルキルOC1〜3アルキル、-OC1〜3アルキルOC1〜3アルキルC3〜6シクロアルキル、-CH2フェニル、又はOCH2フェニルであり、R3が、チオフェン、フェニル、ピリジル、ベンゾオキサゾール、オキサゾール、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC7〜10ビシクロアルキルであり、R3が、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3フルオロアルキル、OC1〜3アルキル、SC1〜3アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、及びOC2〜4アルキニルから選択される1又は2個の置換基によって場合により置換されており、R4が、フェニル、C1〜6アルキル、C1〜3フルオロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C2〜4アルキニル、又はC3〜6エーテルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
  12. 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
  13. IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する方法であって、請求項12に記載の組成物の投与のステップを含む、方法。
  14. 前記疾患又は状態において、IDO活性のバイオマーカーが上昇している、請求項13に記載の方法。
  15. 前記バイオマーカーが、血漿キヌレニン又は血漿キヌレニン/トリプトファン比である、請求項13に記載の方法。
  16. 前記疾患又は状態が、慢性ウイルス感染症、慢性細菌感染症、がん、敗血症又は神経学的障害である、請求項13に記載の方法。
  17. 前記慢性ウイルス感染症が、HIV、HBV又はHCVが関与するものであり、前記慢性細菌感染症が、結核又は人工関節感染症であり、前記神経学的障害が、大鬱病性障害、ハンチントン病又はパーキンソン病である、請求項13に記載の方法。
  18. 前記疾患又は状態が、HIV感染症に関連する炎症、B型肝炎ウイルス若しくはC型肝炎ウイルスが関与する慢性ウイルス感染症、がん又は敗血症である、請求項17に記載の方法。
  19. IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する際に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  20. IDO1の阻害から利益を得るであろう疾患又は状態を治療する医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
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