CN109153668A - 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂 - Google Patents

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Abstract

提供了式I的IDO抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们用于预防和/或治疗疾病的方法。

Description

吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂
发明领域
公开了化合物、方法和药物组合物，其用于通过给予治疗有效量的某些吲哚胺2,3-双加氧酶化合物来预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展。还公开了制备这种化合物的方法和使用该化合物及其药物组合物的方法。
发明背景
吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是一种含血红素的酶，其催化色氨酸吲哚环的氧化以产生N-甲酰基犬尿氨酸，后者迅速和组成型转化为犬尿氨酸(Kyn)和一系列下游代谢物。IDO1是色氨酸代谢的这种犬尿氨酸途径的限速步骤，并且IDO1的表达在炎症的背景下是可诱导的。诱导IDO1的刺激包括病毒或细菌产物，或与感染、肿瘤或无菌组织损伤相关的炎性细胞因子。Kyn和若干下游代谢物是免疫抑制的：Kyn对T细胞和NK细胞具有抗增殖和促凋亡作用(Munn，Shafizadeh等人1999，Frumento，Rotondo等人2002)，而代谢物如3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)或3-HAA氧化二聚产物朱砂精酸(CA)抑制吞噬细胞功能(Sekkai，Guittet等人1997)，并诱导免疫抑制性调节性T细胞(Treg)的分化，同时抑制肠保护性产生IL-17或IL-22的CD4+ T细胞(Th17和Th22)的分化(Favre，Mold等人2010)。除其他机制外，IDO1诱导在限制主动免疫应答期间的免疫病理学，促进免疫应答的消退和促进胎儿耐受性方面可能是重要的。然而，在慢性环境中，例如癌症，或慢性病毒或细菌感染，IDO1活性阻止肿瘤或病原体的清除，并且如果活性是全身性的，则IDO1活性可能导致全身免疫功能障碍(Boasso和Shearer 2008，Li，Huang等人2012)。除了这些免疫调节作用外，还已知IDO1的代谢物如Kyn和喹啉酸具有神经毒性，并且在神经功能障碍和抑郁的若干病况下被观察到升高。因此，IDO1是广泛适应症中抑制的治疗靶标，以例如促进肿瘤清除，使得能够清除难治性病毒或细菌感染，减少全身免疫功能障碍(表现为HIV感染期间的持续性炎症或败血症期间的免疫抑制)，以及预防或逆转神经病况。
IDO1和HIV感染中的持续性炎症：
尽管抗逆转录病毒疗法(ART)在抑制HIV复制和降低AIDS相关病况的发生率方面取得了成功，但ART 中的HIV感染患者的非-AIDS发病和死亡的发生率高于其未感染的同等条件的人。这些非-AIDS病况包括癌症、心血管疾病、骨质疏松症、肝病、肾病、虚弱和神经认知功能障碍(Deeks 2011)。若干研究表明，非-AIDS发病/死亡与持续性炎症有关，与同等条件的人相比，ART 中的HIV感染患者的持续性炎症保持升高(Deeks 2011)。因此，推测尽管有ART的病毒学抑制，但持续性炎症和免疫功能障碍是这些非-AIDS定义事件(NADE)的原因。
HIV感染并杀死CD4+ T细胞，特别偏好如那些位于粘膜表面淋巴组织中的CD4+ T细胞的细胞(Mattapallil，Douek等人2005)。这些细胞的丧失加上对感染的炎性应答导致宿主与所有病原体之间的扰动关系，所述病原体包括HIV本身，但扩展至先前已存在或获得的病毒感染、真菌感染以及皮肤和粘膜表面中的常驻细菌。这种功能障碍的宿主：病原体关系导致宿主对通常是小问题的问题过度反应，并且允许微生物群中病原体的生长。功能障碍的宿主：病原体相互作用因此导致炎症增加，这反过来导致更深的功能障碍，从而驱动恶性循环。由于炎症被认为驱动非-AIDS发病/死亡，所以控制改变的宿主：病原体相互作用的机制是治疗靶标。
在未治疗和治疗的HIV感染期间以及在SIV感染的灵长类动物模型中，IDO1表达和活性增加(Boasso，Vaccari等人2007，Favre，Lederer等人2009，Byakwaga，Boum等人2014，Hunt，Sinclair等人2014，Tenorio，Zheng等人2014)。由酶底物和产物的血浆水平比(Kyn/Tryp或K:T比)表示的IDO1活性与其他炎症标志物相关，是非-AIDS发病/死亡的最强预测因子之一(Byakwaga，Boum等人2014，Hunt，Sinclair等人2014，Tenorio，Zheng等人2014)。此外，与IDO1活性增加对免疫系统的预期影响一致的特征是HIV和SIV诱导的免疫功能障碍的主要特征，例如T细胞对抗原的增殖反应减少和Treg：Th17在全身和肠道隔室中的失衡(Favre，Lederer等人2009，Favre，Mold等人2010)。因此，我们和其他人推测IDO1在驱动与非-AIDS发病/死亡相关的免疫功能障碍和炎症的恶性循环中起作用。因此，我们建议抑制IDO1将在ART抑制的HIV感染者中减少炎症并降低NADE风险。
IDO1和肿瘤学
IDO表达可以在许多人类癌症(例如，黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、AML、CRC、前列腺癌和子宫内膜癌)中检测到，并且与不良预后相关(Munn 2011)。多种免疫抑制作用已归因于IDO的作用，包括诱导Treg分化和过度激活，抑制Teff免疫应答和降低DC功能，所有这些都损害免疫识别并促进肿瘤生长(Munn 2011)。人脑肿瘤中的IDO表达与存活率降低相关。原位(Orthotropic)和转基因胶质瘤小鼠模型显示降低的IDO表达与减少的Treg浸润和增加的长期存活率之间的相关性(Wainwright，Balyasnikova等人2012)。在人类黑素瘤中，高比例的肿瘤(36例中33例)显示出升高的IDO，表明在建立免疫抑制性肿瘤微环境(TME)中的重要作用，其特征在于以Treg依赖性方式扩增、激活和募集MDSC (Holmgaard，Zamarin等人2015)。另外，已经在引流淋巴结和肿瘤本身中鉴定了表达宿主IDO的免疫细胞(Mellor和Munn，2004)。因此，认为肿瘤和宿主衍生的IDO都有助于TME的免疫抑制状态。
IDO的抑制是为重建癌症免疫原性应答而提出的首个小分子药物策略之一(Mellor和Munn 2004)。1-甲基色氨酸的d-对映异构体(D-1MT或indoximod)是第一个进入临床试验的IDO抑制剂。尽管该化合物显然确实抑制了IDO的活性，但它是分离酶的非常弱的抑制剂，并且该化合物的体内作用机制仍在阐明中。Incyte的研究人员将从筛选过程中获得的命中化合物优化为具有足够口服暴露量的有效的和选择性的抑制剂，以证明小鼠黑素瘤模型中肿瘤生长的延迟(Yue，Douty等人2009)。该系列的进一步开发导致产生INCB204360，其在用人或小鼠酶瞬时转染的细胞系中高度选择性地抑制IDO-1 (相对于IDO-2和TDO) (Liu，Shin等人2010)。对于内源性表达IDO1的细胞系和原发性人肿瘤，观察到相似的效力(IC50s ~ 3-20 nM)。当在DC和初始CD4+CD25- T细胞的共培养物中测试时，INCB204360阻滞这些T细胞转化为CD4+FoxP3+ Tregs。最后，当在免疫活性小鼠的同系模型(PAN02胰腺细胞)中测试时，口服给药的INCB204360提供了对肿瘤生长的显著剂量依赖性抑制，但对植入免疫缺陷小鼠的相同肿瘤没有作用。相同研究者的其他研究显示，在免疫活性小鼠的另外的同系肿瘤模型中，IDO1的抑制与全身犬尿氨酸水平的抑制和肿瘤生长的抑制相关。基于这些临床前研究，INCB24360进入临床试验，用于治疗转移性黑素瘤(Beatty，O'Dwyer等人2013)。
鉴于色氨酸分解代谢在维持免疫抑制中的重要性，还已经检测到多种实体瘤(例如，膀胱癌和肝癌，黑素瘤)过表达第二种色氨酸代谢酶TDO2就不足为奇了。对104种人细胞系的调查显示，20/104具有TDO表达，17/104具有IDO1表达和16/104表达两者(Pilotte，Larrieu等人2012)。与IDO1的抑制相似，选择性抑制TDO2有效逆转过表达TDO2的肿瘤的免疫抗性(Pilotte，Larrieu等人2012)。这些结果支持TDO2抑制和/或双重TDO2/IDO1抑制作为改善免疫功能的可行治疗策略。
多项临床前研究已证明将IDO-1抑制剂与调节T细胞检查点的CTLA-4、PD-1和GITR的mAb结合的显著，甚至协同价值。在每种情况下，在跨越各种鼠科动物模型的这些研究中观察到改善免疫活性/功能的功效和相关PD方面二者(Balachandran，Cavnar等人2011，Holmgaard，Zamarin等人2013，M. Mautino 2014，Wainwright，Chang等人，2014)。Incyte的IDO1抑制剂(INCB204360，epacadostat)已经与CTLA4阻断剂(易普利姆玛)联合进行临床测试，但由于该组合所观察到的剂量限制的不良事件而尚不清楚是否实现了有效剂量。相比之下，最近发布的一项正在进行的结合epacadostat与Merck的PD-1 mAb(派姆单抗)的试验的数据表明该组合的耐受性得到改善，从而允许更高剂量的IDO1抑制剂。各种肿瘤类型都有一些临床反应令人鼓舞。然而，目前尚不清楚与派姆单抗的单一药剂活性相比这种组合是否有所改善(Gangadhar，Hamid等人，2015)。类似地，在最近完成对晚期肿瘤患者的1a期安全性和PK/PD研究后，Roche/Genentech正在推进NGL919/GDC-0919与PD-L1的mAb(MPDL3280A，Atezo)和OX-40的mAb二者的组合。
IDO1和慢性感染
IDO1活性产生犬尿氨酸途径代谢物，例如Kyn和3-HAA，其至少损害T细胞、NK细胞和巨噬细胞活性(Munn，Shafizadeh等人1999，Frumento，Rotondo等人2002)(Sekkai，Guittet等人1997，Favre，Mold等人2010)。Kyn水平或Kyn/Tryp比在下列情况下升高：慢性HIV感染(Byakwaga，Boum等人2014，Hunt，Sinclair等人2014，Tenorio，Zheng等人2014)，HBV感染(Chen，Li等人2009)，HCV感染(Larrea，Riezu-Boj等人2007，Asghar，Ashiq等人2015)和TB感染(Suzuki，Suda等人2012)，并且与抗原特异性T细胞功能障碍有关(Boasso，Herbeuval等人2007，Boasso，Hardy等人2008，Loughman和Hunstad 2012，Ito，Ando等人2014，Lepiller，Soulier等人2015)。因此，据认为，在这些慢性感染情况中，IDO1介导的病原体特异性T细胞应答的抑制在感染的持续性中起作用，并且抑制IDO1可能有利于促进感染清除和消退。
IDO1和败血症
在败血症期间观察到IDO1表达和活性升高，并且Kyn或Kyn/Tryp升高的程度对应于疾病严重程度的增加，包括死亡(Tattevin，Monnier等人2010，Darcy，Davis等人2011)。在动物模型中，阻断IDO1或IDO1基因敲除保护小鼠免受致死剂量的LPS或免受盲肠结扎/穿刺模型中的死亡(Jung，Lee等人2009，Hoshi，Osawa等人2014)。败血症的特征在于严重情况下的免疫抑制阶段(Hotchkiss，Monneret等人2013)，可能表明IDO1作为免疫功能障碍的介质的作用，并且表明IDO1的药理学抑制可以在败血症中提供临床益处。
IDO1和神经病症
除免疫学环境外，IDO1活性还与神经病学环境下的疾病相关(综述于LovelaceNeuropharmacology 2016(Lovelace，Varney等人2016)中)。犬尿氨酸途径代谢物如3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸是神经毒性的，但是通过具有神经保护作用的替代代谢物犬尿喹啉酸或吡啶甲酸来平衡。其中犬尿氨酸途径代谢物已被证实与疾病相关的神经变性和精神病症包括多发性硬化，运动神经元病症如肌萎缩侧索硬化，亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，重度抑郁症，精神分裂症，厌食症(Lovelace，Varney等人2016)。神经疾病的动物模型已显示弱IDO1抑制剂(例如1-甲基色氨酸)对疾病的一些影响，表明IDO1抑制可在预防或治疗神经和精神病症中提供临床益处。
因此，发现有效平衡上述性质的IDO抑制剂将是本领域的一项进步，其作为慢性HIV感染中的疾病改善疗法，以降低非-AIDS发病/死亡的发生率；和/或疾病改善疗法以阻止败血症的死亡；和/或免疫疗法，以增强对HIV、HBV、HCV和其他慢性病毒感染，慢性细菌感染，慢性真菌感染和肿瘤的免疫应答；和/或用于治疗抑郁症或其他神经/神经精神病症。
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发明概述
简言之，在一个方面中，本发明公开了式I的化合物
式I
或其药学上可接受的盐，其中：
n为0、1或2；
或者各X为CH以形成苯环，或者一个X为N，而其他两个为CH以形成吡啶环；
R1为任选被甲氧基取代的C1-6烷基，含有选自N、S和O的1或2个杂原子的4-6元杂环或苯基；
A为C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、苯环或吡啶环；
R2为氰基、C(O)NH2、CO2H、C(NH)NH-OH或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基可任选被选自下列的取代基取代：卤素、C3-6环烷基、CH2OH、CH2OC1-3烷基、C1-3亚烷基OC(O)C1-4烷基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基，并且其中任选通过将CH2OH基团转化为CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1-4烷基)3或CH2OP(O)(OH)2基团或CH2OP(O)(OC1-4烷基)2基团将所述CH2OH转化为前药；
L为选自NHC(O)C1-3亚烷基、NHC(O)NH、NH、NHC(O)、NHC(O)O的连接基团；
R3为C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基；并且其中所述C3-6环烷基、苯基、杂环或杂芳基可任选被选自下列的一至三个取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3-6环烷基、CH2OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)CH3和OCH3，或者与相邻原子键合的两个取代基可以连接在一起形成与所述C3-6环烷基、苯基、杂环或杂芳基稠合的任选含有选自O、S和N的1或2个杂原子的稠合的5或6元环。在另一方面中，本发明公开了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面中，本发明公开了治疗会受益于IDO抑制的疾病或病况的方法。
代表性实施方案的详述
优选地，n为0。
优选地，当一个X为N时，所述N位于与所描绘的S键合的碳原子相邻的位置。
优选地，R1为C1-6烷基。最优选地，R1为叔丁基。
优选地，当A为苯环或吡啶环时，R2是式I中所描绘的含X环的邻位。优选地，当A为C1-4亚烷基时，A为亚乙基或亚异丙基。
优选地，A为苯或吡啶环。最优选地，A为苯环。
优选地，R2为含有选自N、S和O的1-4个杂原子的5-元杂环或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基可任选被选自下列的取代基取代：卤素、C3-6环烷基、CH2OH、CH2OC1-3烷基、C1-3亚烷基OC(O)C1-4烷基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基，并且其中任选通过将CH2OH基团转化为CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1-4烷基)3或CH2OP(O)(OH)2基团或CH2OP(O)(OC1-4烷基)2基团将所述CH2OH转化为前药。最优选地，R2为任选被CH2OH取代的四唑环并且其中任选通过将CH2OH基团转化为CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1-4烷基)3或CH2OP(O)(OH)2基团或CH2OP(O)(OC1-4烷基)2基团将所述CH2OH转化为前药。
优选地，L为NHC(O)C1-3亚烷基。最优选地，L为NHC(O)CH2。
优选地，R3为苯基或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基；并且其中所述苯基、杂环或杂芳基可任选被选自下列的一至三个取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3-6环烷基、CH2OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)CH3和OCH3，或者与相邻原子键合的两个取代基可以连接在一起形成与所述C3-6环烷基、苯基、杂环或杂芳基稠合的任选含有选自O、S和N的1或2个杂原子的稠合的5或6元环。最优选地，R3为苯基或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基；并且其中所述苯基、杂环或杂芳基可任选被1-3个各自任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基基团取代。
特别地，预计本发明的化合物和组合物可用于预防和/或治疗HIV；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展。预计在许多情况下，这种预防和/或治疗将涉及用本发明化合物与至少一种被认为可用于这种预防和/或治疗的其他药物的组合进行治疗。例如，本发明的IDO抑制剂可与其他免疫疗法组合使用，例如免疫检查点(PD1，CTLA4，ICOS等)，并且可能可与生长因子或细胞因子疗法(IL21，IL-7，等)组合使用。
“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且仅作为实例，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵盐，和当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (编辑), 药物盐的性质、选择和使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection,and Use); 2002中描述的那些。
本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱基团转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基例如羧酸的碱性或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐，其例如由无毒无机或有机酸形成。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或ACN。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中将所述化合物或化合物的盐用于制备用于治疗人免疫抑制的药物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的式I中定义的化合物。
在一个实施方案中，含有式I的化合物或其盐的药物制剂是适于肠胃外给药的制剂。在另一个实施方案中，制剂是长效肠胃外制剂。在进一步的实施方案中，制剂是纳米颗粒制剂。
本发明涉及具有作为免疫抑制新疗法的效用的化合物、组合物和药物组合物。尽管不希望受任何特定理论的束缚，但认为本发明化合物能够抑制利用分子氧或活性氧催化I-Trp氧化吡咯环裂解反应为N-甲酰基犬尿氨酸的酶。
因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了预防和/或治疗HIV的方法；包括预防AIDS和一般免疫抑制的进展。
实施例
以下实施例用于更全面地描述制造和使用上述发明的方式。应理解，这些实施例决不是用于限制本发明的真实范围，而是出于说明性目的而给出。在以下实施例和合成方案中，下列缩写具有以下含义。如果没有定义缩写，则它具有其普遍接受的含义。
在Bruker Ascend 400光谱仪上记录1H NMR谱。化学位移以百万分率(ppm, δ单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了明显多重性并被指定为s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
在具有SQ检测器的Waters ACQUITY UPLC上使用Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm,1.7 µm，使用梯度洗脱法记录分析低分辨率质谱(MS)。
溶剂A: 0.1%甲酸(FA)/水；
溶剂B: 0.1% FA/乙腈；
30% B持续0.5 min，随后经2.5 min 30-100% B。
方案I: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲 苯基)乙酰胺的合成
。
实施例1: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p- 甲苯基)乙酰胺
。
步骤A
(4-溴-2-硝基苯基)(叔丁基)硫烷
向4-溴-1-氟-2-硝基苯 (5.53 g, 24.39 mmol)的乙腈 (100 mL)溶液中加入碳酸铯(7.23 g, 22.18 mmol)，然后加入2-甲基丙-2-硫醇 (2.50 mL, 22.18 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌18 h，然后在70℃搅拌5 h。过滤混合物，用EtOAc洗涤固体。将滤液浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-5%)以提供黄色油状物形式的(4-溴-2-硝基苯基)(叔丁基)硫烷 (6.01 g, 18.64 mmol, 84 %产率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.32(s, 9 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.81 (d, J=1.95 Hz, 1H)。
步骤B
5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺
向(4-溴-2-硝基苯基)(叔丁基)硫烷 (6.01 g, 20.71 mmol)的乙醇 (140 mL)溶液中加入锌 (12.31 g, 188 mmol)、氯化铵 (10.07 g, 188 mmol)和水 (28.0 mL)并将混合物在环境温度下搅拌2 h。将混合物过滤并浓缩并将残留物在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并干燥以提供黄色固体形式的所需产物 (4.97 g, 18.15 mmol, 96 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 260.05. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.31 (s, 9H), 6.81 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.20 Hz, 1 H)。
步骤C
N-(5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
向5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (1.31 g, 4.78 mmol)、2-(p-甲苯基)乙酸 (0.79 g,5.26 mmol)和DIEA (2.08 mL, 11.96 mmol)的EtOAc (35 mL)混合物中加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (3.65 g, 5.74 mmol)(50%/EtOAc)并将混合物在环境温度下搅拌18 h。用水洗涤混合物并将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并干燥以提供黄色固体形式的所需产物 (1.62 g, 4.13 mmol, 86 %产率)。LCMS (M+1)+:m/z = 392.2. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H),3.76 (s, 2 H), 7.12 - 7.20 (m, 1 H), 7.28 (s, 6 H), 8.83 (d, J=2.07 Hz, 1 H)。
步骤D
N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
用氮气流将N-(5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (1.61 g, 4.10mmol)的DMF (30 mL)溶液脱气，同时相继添加(2-(2H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (2.34 g,12.31 mmol)、碳酸钾 (2.27 g, 16.41 mmol)、水 (6.00 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (0.47g, 0.410 mmol)，然后置于100℃预热油浴中。将温度升高至130℃并将混合物在氮气氛下搅拌2 h。加入水并加入1N HCl/水至pH~4-5。过滤固体，并用水洗涤。将固体溶于EtOAc并将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/二氯甲烷 0-40%)以提供浅粉色固体形式的标题化合物 (1.32 g, 2.88 mmol, 70.3 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 458.4. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H),6.71 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H),7.34 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 8.21(s, 1 H), 8.96 (s, 1 H)。
实施例2和3: N-(4-(叔丁基亚磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3- 基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺和N-(4-(叔丁基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3- 基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (44 mg, 0.087 mmol)的乙酸 (0.5 mL)/二氯甲烷 (0.5 mL)溶液中滴加3%高锰酸钾溶液 (0.2 mL, 0.038 mmol)。1 h后，在环境温度下加入更多3%高锰酸钾溶液 (0.1 mL,0.019 mmol)。15 min后，加入饱和Na2S2O3/水，然后加入饱和NaHCO3/水。用EtOAc萃取混合物并将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/水 10-100%, 0.1%甲酸)以提供N-(4-(叔丁基亚磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (24.8 mg, 0.052 mmol, 60.5 %产率)和N-(4-(叔丁基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (12.6 mg, 0.026 mmol, 29.7 %产率)。实施例2: LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.98 (s, 9H), 2.28 (s, 3 H), 3.55 (s, 2 H), 6.94 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 4H), 7.38 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 2 H), 7.67 - 7.78 (m, 3 H),10.41 (br. s., 1 H)。实施例3: LCMS (M+1)+: m/z = 490.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.09 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 6.96 (d, J=8.20 Hz, 1H), 7.13 - 7.26 (m, 4 H), 7.56 - 7.69 (m, 3 H), 7.70 - 7.82 (m, 2 H), 8.31(s, 1 H), 9.78 (s, 1 H)。
实施例4:4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸
按照步骤D (方案I)描述的程序从2-羧基苯硼酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z =434.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s,2 H), 7.03 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m,2 H), 7.38 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H),7.75 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 12.80 (br.s., 1 H)。
实施例5:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(吡 嗪-2-基)乙酰胺
按照步骤C和D (方案I)描述的程序从2-(吡嗪-2-基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+:m/z = 446.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.16 (s, 9 H), 4.05 (s, 2 H),6.76 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=18.86, 7.33Hz, 2 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.61 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.67(s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H)。
实施例6:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(吡 啶-4-基)乙酰胺
按照步骤C和D (方案I)描述的程序从2-(吡啶-4-基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+:m/z = 445.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 3.84 (s, 2 H),6.77 (dd, J=8.06, 1.65 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.14 Hz, 3 H), 7.53 - 7.64 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.56 (d, J=3.48 Hz, 2 H), 9.23(s, 1 H)。
实施例7:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-氰 基苯基)乙酰胺
按照步骤C和D (方案I)描述的程序从2-(4-氰基苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+:m/z = 469.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.09 (s, 9 H), 3.91 (s, 2 H),6.77 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 4 H),7.69 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 9.18 (s, 1H)。
实施例8:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(3-甲 基异噁唑-5-基)乙酰胺
按照步骤C和D (方案I)描述的程序从2-(3-甲基异噁唑-5-基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 449.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.18 (s, 9 H), 2.24(s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.43(d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.00 (s,1 H), 9.39 (s, 1 H)。
实施例9:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(嘧 啶-5-基)乙酰胺
按照步骤C和D (方案I)描述的程序从2-(嘧啶-5-基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+:m/z = 446.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.16 (s, 9 H), 3.89 (s, 2 H),6.79 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=19.59, 7.33Hz, 3 H), 7.69 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 9.11 (s, 1H) , 9.42 (s, 1 H)。
实施例10: N-(4-(苯基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲 苯基)乙酰胺
按照步骤A-D (方案I)从4-溴-1-氟-2-硝基苯和苯硫酚开始合成该化合物以提供三氟乙酸盐形式的所需产物。LCMS (M+1)+: m/z = 478.36. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 2.26 (s, 3 H), 3.5 (br s, 1H), 3.57 (s, 2 H), 6.82 (d, J=8.00 Hz, 1 H),7.02 - 7.10 (m, 4 H), 7.12 (d, J=7.31 Hz, 2 H), 7.19 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 -7.75 (m, 5 H), 9.37 (s, 1 H)。
方案II:N-(4-((3-甲氧基丙基)硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)- 2-(p-甲苯基)乙酰胺的合成
。
实施例11: N-(4-((3-甲氧基丙基)硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3- 基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
。
步骤A
(4-溴-2-硝基苯基)(3-甲氧基丙基)硫烷
用氮气流将1-((3-甲氧基丙基)亚磺酰基)乙酮 (0.81 g, 4.93 mmol)的EtOH (15mL)溶液脱气10 min，然后加入氢氧化钾 (0.749 g, 11.34 mmol) (85%)，并将混合物在氮气下搅拌10 min直至其变为浑浊溶液。滴加4-溴-1-氟-2-硝基苯 (1.194 g, 5.43 mmol)的EtOH (1.5 mL)溶液并将混合物在环境温度下搅拌30 min。将混合物浓缩并在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩以提供(4-溴-2-硝基苯基)(3-甲氧基丙基)硫烷 (1.3 g, 71%产率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.91 - 2.04 (m, 2H), 3.06 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.52 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 7.34(d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8.69, 2.25 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.15 Hz, 1H)。
步骤B-D
(N-(4-((3-甲氧基丙基)硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯 基)乙酰胺
按照方案I中描述的步骤B-D从(4-溴-2-硝基苯基)(3-甲氧基丙基)硫烷制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.66 (quin, J=6.64 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.78 (t, J=7.13 Hz, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.30-3.35 (m, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 6.79 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H),7.23 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H),7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 2 H), 9.27 (s, 1 H)。
实施例12: N-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联 苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
按照方案II描述的程序从4-溴-1-氟-2-硝基苯和硫代乙酸-S-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯开始合成该化合物以提供所需产物。LCMS (M+1)+: m/z = 486.4.1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ ppm 1.20 - 1.36 (m, 2 H), 1.55 (d, J=12.11 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3H), 3.02 (t, J=10.55 Hz, 1 H), 3.21 (t, J=10.55 Hz, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.75(d, J=11.52 Hz, 2 H), 6.74 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.23 -7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.56 -7.63 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H)。
方案III: 1-(4-(叔丁基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3- (p-甲苯基)脲的合成
。
实施例13:1-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(p- 甲苯基)脲
。
步骤A
1-(5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)-3-(p-甲苯基)脲
向5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (200 mg, 0.715 mmol)的四氢呋喃 (3 mL)溶液中加入1-异氰酸根合-4-甲基苯 (143 mg, 1.072 mmol)和DIEA (0.2 mL)。在环境温度下搅拌2 h后，将混合物加热至70℃达8 h。加入更多1-异氰酸根合-4-甲基苯 (143 mg, 1.072mmol)。在70℃达18 h后，将混合物浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-5%)以提供黄色泡沫形式的标题化合物 (145 mg, 0.358 mmol, 50.0 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 395.3.1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 7.10 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 6 H), 8.31 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.15 Hz,1 H)。
步骤B
1-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(p-甲苯基)脲
如方案I步骤D所述从1-(5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)-3-(p-甲苯基)脲和2-(2H-四唑-5-基)苯基)硼酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z =459.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 6.61 (dd, J=7.87, 1.10 Hz, 1 H), 7.09 (d,J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.61 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 7.66 - 7.75(m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H)。
实施例14: 4'-(叔丁基硫基)-3'-(3-(p-甲苯基)脲基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸
按照方案III描述的程序从2-羧基苯硼酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z =435.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.30 (s, 9 H), 2.24 (s, 3 H), 6.95 (dd, J=7.87, 2.01 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 7.42(d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H)。
方案IV: N-(4-(苯基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲 苯基)乙酰胺的合成
。
实施例15:N-(4-(苯基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p- 甲苯基)乙酰胺
。
步骤A
N-(5-溴-2-(苯基磺酰基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
向N-(5-溴-2-(苯基硫基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (78 mg, 0.165 mmol) (按照方案I所述的步骤A-C从4-溴-1-氟-2-硝基苯和苯硫酚合成)的乙酸 (1.00 mL)/二氯甲烷(0.5 mL)溶液中滴加高锰酸钾溶液 (867 mg, 0.165 mmol) (3%/水)并将混合物在环境温度下搅拌18 h。加入更多高锰酸钾 (867 mg, 0.165 mmol)(3%/水)并继续搅拌2 h。用EtOAc和水稀释混合物并小心添加固体NaHCO3。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-5-10%)以提供灰白色固体形式的标题化合物 (60 mg, 0.132 mmol, 80%产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 446.1. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 2.39 (s, 3H), 3.73 (s, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 10 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=1.79 Hz, 1 H)。
步骤B
N-(4-(苯基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
如方案I步骤D所述从N-(5-溴-2-(苯基磺酰基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺和(2-(2H-四唑-5-基)苯基)硼酸获得该化合物。LCMS: (M+1)+: m/z =510.3. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ ppm 2.32 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 7.04 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.22(s, 4 H), 7.53 (t, J=7.69 Hz, 3 H), 7.59 - 7.79 (m, 6 H), 7.89 - 8.00 (m, 2H), 9.56 (s, 1 H)。
方案V: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(2,4- 二氟苯基)乙酰胺的合成
。
实施例16: (N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2- (2,4-二氟苯基)乙酰胺
。
步骤A
4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺
用氮气流将5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (760 mg, 2.92 mmol)的DMF (20 mL)溶液脱气，同时相继添加(2-(2H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (1665 mg, 8.76 mmol)、碳酸钾 (1615mg, 11.68 mmol)、水 (4.00 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (338 mg, 0.292 mmol)，然后置于100℃预热油浴中。将温度升高至130℃并将混合物在氮气氛下搅拌1 h。加入水并加入1NHCl/水至pH~5。用EtOAc萃取混合物并用水洗涤有机相。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(MeOH/二氯甲烷 0-5%)以提供标题化合物 (1.05 g, 2.90 mmol, 99 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 326.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.24 (s, 9 H), 6.11(dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.81 Hz, 1H),7.2-7.3 (m, 1 H),7.50 - 7.59 (m, 2 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.95 (s, 1H)。
步骤B
N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙 酰胺
向4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (49 mg, 0.090 mmol)的EtOAc (1.5 mL)溶液中加入2-(2,4-二氟苯基)乙酸 (20.22 mg, 0.117 mmol)、DIEA(0.047 mL, 0.271 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (74.7 mg, 0.117 mmol)(50%/EtOAc)，并将混合物在环境温度下搅拌18 h。用水(1X)洗涤混合物并将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过HPLC纯化 ( RP C18, MeCN/水.0.1%甲酸)以提供灰白色固体形式的标题化合物 (18.7 mg, 0.039 mmol, 43.2 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 480.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.12 (s, 9 H), 3.82(s, 2 H), 6.74 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.15 (td, J=8.45, 2.25 Hz, 1 H),7.32 (td, J=9.81, 2.44 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 3H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H)。
实施例17:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-环丙 基乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-环丙基乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 408.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ ppm 0.28 (d, J=4.76 Hz, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H), 0.98 - 1.12 (m, 1 H),1.25 (s, 9 H), 2.32 (d, J=7.14 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.22 (s, 1H), 9.35 (s, 1 H)。
实施例18:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-环己 基乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-环己基乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 450.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ ppm 0.90 - 1.05 (m, 2 H), 1.07 - 1.30 (m, 12 H), 1.54 - 1.83 (m, 6 H), 2.27(d, J=6.96 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.60(dd, J=11.08, 8.15 Hz, 2 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 9.08 (s, 1H)。
实施例19:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(o- 甲苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(o-甲苯基)乙酸制备该化合物，LCMS (M+1)+: m/z =458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 3.78 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=7.91,1.86 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.31 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 - 7.66 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H)。
实施例20:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(m- 甲苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(m-甲苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z =458.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 2.32 (s, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 6.71 (dd, J=7.91,1.86 Hz, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.01Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 8.20 (d, J=1.56 Hz, 1H), 8.98 (s, 1 H)。
实施例21: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(3- 氟-4-甲基苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(3-氟-4-甲基苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 476.4. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.23 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=10.74 Hz, 1 H),7.31 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H),7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H)。
实施例22: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4- 甲氧基苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(4-甲氧基苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 474.4. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 3.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 6.71 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.53 -7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.95 (s, 1H)。
实施例23:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(3- 氟-4-甲氧基苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 492.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.13 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.36 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H),9.01 (s, 1 H)。
实施例24:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4- 氟苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(4-氟苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 462.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.73 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H),7.23 (t, J=8.89 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.50, 5.57Hz, 2 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 8.13 (d, J=1.56 Hz, 1H), 9.04 (s, 1 H)。
实施例25:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-苯基 乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-苯基乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 444.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 1.02 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.72 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.69 (d, J=7.42Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H)。
实施例26:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(5- 甲基吡啶-2-基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 459.4.1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ ppm 1.10 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 6.74 (d, J=8.01Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=18.36, 7.23 Hz, 2 H), 7.66 - 7.80(m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H)。
实施例27:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4- 异丙基苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(4-异丙基苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 486.4. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.89 (quin, J=6.84Hz, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 6.71 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H), 7.52- 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H)。
实施例28: N-(4-(叔丁基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2- (4-异丙基苯基)乙酰胺
按照实施例2和3描述的程序，从N-(4-(叔丁基磺酰基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙酰胺制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z 518.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.75-2.90(m, 1H), 3.70 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.24 (s, 4 H), 7.61 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=19.14, 7.42 Hz, 2 H),8.34 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H)。
实施例29:4-(2-((4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨 基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 551.4.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.98 - 1.14 (m, 2 H), 1.23 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H),1.62 (d, J=11.91 Hz, 2 H), 1.91 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.34 (d, J=7.03 Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 2 H), 6.78 (dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H),7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=9.67, 7.91 Hz, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.95 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.09 (s, 1 H)。
实施例30:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌 啶-4-基)乙酰胺盐酸盐
向4-(2-((4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (26 mg, 0.042 mmol) (实施例29)中加入HCl (0.499 mL, 1.997mmol)(4M/二噁烷)并将混合物在环境温度下搅拌30 min。将混合物浓缩并与MeCN共蒸发。将残留物溶于二氯甲烷并加入过量己烷。将混合物浓缩，干燥以提供微黄色固体形式的作为盐酸盐的标题化合物 (21 mg, 0.042 mmol, 98 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 451.4.1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 1.24-1.26 (m, 1H), 1.37 (d, J=12.69 Hz, 2 H), 1.79 (d, J=13.87 Hz, 2 H), 2.39 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.88 (d,J=10.16 Hz, 2 H), 3.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H),7.44 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.87(s, 1 H), 9.21 (s, 1 H)。
实施例31:2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)- [1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺 (13 mg, 0.017 mmol) (实施例30)的二氯甲烷 (0.5 mL)悬浮液中加入TEA (0.014mL, 0.104 mmol)，然后加入乙酸酐 (1.633 µl, 0.017 mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌15 min。将混合物浓缩，溶于MeOH，并通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/水. 0.1%甲酸)以提供黄色固体形式的标题化合物 (3.3 mg, 6.43 µmol, 37.1 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z= 493.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.92 - 1.18 (m, 2 H), 1.23 (s, 9 H),1.66 (t, J=15.04 Hz, 2 H), 1.98 (s, 4 H), 2.35 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 2.55-2.60(m, 1H), 3.00 (t, J=11.72 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 4.33 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H)。
实施例32:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(1- (甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙酰胺
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺 (63 mg, 0.084 mmol) (实施例30)的二氯甲烷 (1.5 mL)悬浮液中加入TEA (0.058mL, 0.419 mmol)，然后加入甲磺酰氯 (0.013 mL, 0.168 mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌15 min。将混合物浓缩，溶于MeOH并通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/水. 0.1%甲酸)以提供标题化合物 (15.7 mg, 0.030 mmol, 35.4 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 529.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.23 (s, 9 H),1.23 - 1.33 (m, 3 H), 1.75 (d,J=13.08 Hz, 2 H), 2.39 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 2.63 - 2.77 (m, 2 H), 2.85 (s, 3H), 3.53 (d, J=11.72 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=8.49 Hz, 2 H), 7.70 (dd, J=7.03, 4.49 Hz, 2 H),7.94 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H)。
实施例33: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲 氧基乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-甲氧基乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 398.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 1.26 (s, 9 H), 3.47 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 6.79 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H),8.30 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.83 (s, 1 H)。
实施例34: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(4- 氯苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(4-氯苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 478.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.79 (s, 2 H), 6.74 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 4 H), 7.54 -7.65 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H)。
实施例35:(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基甲酸 对甲苯酯
向4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (47 mg, 0.140 mmol)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入TEA (0.064 mL, 0.462 mmol)和氯甲酸对甲苯酯 (0.023mL, 0.154 mmol)，并在环境温度下搅拌混合物。1.5 h后，加入更多氯甲酸对甲苯酯(0.023 mL, 0.154 mmol)。18 h后，将混合物用EtOAc和饱和NaHCO3/水稀释，并在环境温度下搅拌40 min；加入1N HCl/水并用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/水. 0.1%甲酸)以提供灰白色固体形式的标题化合物 (17.2mg, 0.037 mmol, 26.7 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 460.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.27 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 6.82 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.55 -7.65 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 3 H), 8.96 (s, 1 H)。
实施例36:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)苯甲酰 胺
向4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (49 mg, 0.146 mmol)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中加入TEA (0.067 mL, 0.482 mmol)和苯甲酰氯 (0.017 mL,0.146 mmol)，并在环境温度下搅拌混合物。1.5 h后，加入更多苯甲酰氯 (0.017 mL,0.146 mmol)。18 h后，将混合物用EtOAc稀释，加入饱和NaHCO3/水，然后加入1M NaOH/水。在环境温度下1 h后，将混合物用1N HCl/水稀释并用EtOAc萃取。将有机相浓缩并通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/水, 0.1%甲酸)以提供灰白色固体形式的标题化合物 (23.7 mg,0.055 mmol, 37.8 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 430.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 1.23 (s, 9 H), 6.86 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.57 -7.68 (m, 5 H), 7.72 (d, J=7.87 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1H), 9.83 (s, 1 H)。
实施例37: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(p- 甲苯基)丙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和3-(p-甲苯基)丙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 472.4.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.17 (s, 9 H), 2.25 (s, 3 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.78 - 2.89(m, 2 H), 6.75 (dd, J=7.97, 1.56 Hz, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 2 H), 7.10 - 7.16(m, 2 H), 7.39 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=17.31, 7.60 Hz, 2 H), 7.69(d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H)。
实施例38: 2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H- 四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 488.3. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.68 (s, 2 H), 6.02 (s, 2 H),6.72 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 6.92 - 6.97 (m, 1 H), 7.00(s, 1 H), 7.35 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.70 (d, J=7.42 Hz,2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H)。
实施例39: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-均 三甲苯基乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-均三甲苯基乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 486.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.93 (s, 9 H), 2.25 (s, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 6.69 (dd, J=7.81,1.76 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 7.31 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H),7.70 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H)。
实施例40: 2-(4-溴苯基)-N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联 苯]-3-基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(4-溴苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 524.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.05 (s, 9 H), 3.78 (s, 2 H), 6.74 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H),7.36 (dd, J=8.20, 2.54 Hz, 3 H), 7.53 - 7.65 (m, 4 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H),8.11 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H)。
实施例41:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(2, 4-二甲基苯基)乙酰胺
如步骤B (方案V)所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和2-(2,4-二甲基苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6): δ ppm 0.97 (s, 9 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H),6.72 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H), 7.25 (d, J=7.51 Hz, 1 H),7.33 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=17.58, 7.51 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=7.51Hz, 2 H),8.25 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H)。
实施例42: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-氯- 1,2,4-噻二唑-5-胺
加热4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺 (113 mg, 0.233mmol)和3,5-二氯-1,2,4-噻二唑 (54.1 mg, 0.349 mmol)的DMSO (1 mL)溶液至90℃达3h。将混合物通过HPLC纯化 (C18 RP, MeCN/水 10-100%, 0.05% TFA)以提供黄褐色固体形式的标题化合物 (12 mg, 0.026 mmol, 11.39 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z= 444.2. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.23 (s, 9 H), 6.83 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.48(d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.64 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 8.15(s, 1 H), 10.79 (s, 1 H)。
实施例43: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-(三 氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
如实施例42所述，从4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-胺和5-氯-3-(三氟甲基)-1,2,4-噻二唑制备该化合物以提供标题化合物。LCMS: (M+1): m/z 478.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.24 (s, 9 H) 6.80 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.48(d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.74 (br. s., 2 H) 8.28 (br. s., 1H) 10.95 (s, 1 H)。
方案VI: 3-(4-(叔丁基硫基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸的合成
。
实施例44: 3-(4-(叔丁基硫基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
。
步骤A
(E)-3-(4-(叔丁基硫基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯
向5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (117 mg, 0.450 mmol)的DMF (2 mL)溶液中加入四丁基溴化铵 (29.0 mg, 0.090 mmol)、巴豆酸乙酯 (0.113 mL, 0.899 mmol)、TEA (0.175mL, 1.259 mmol)和双(三-o-甲苯基膦)二氯化钯(II) (17.67 mg, 0.022 mmol)，并将混合物用氮气流脱气5 min，然后在氮气下在110℃下加热1 h。加入水并用EtOAc萃取混合物。将有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-5%)以提供淡黄色油状物形式的标题化合物 (52.5 mg, 0.179 mmol, 39.8 %产率)。LCMS: (M+1): m/z =294.3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.26 - 1.37 (m, 12 H), 2.52 (d, J=0.98Hz, 3 H), 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.31 - 4.98 (m, 2 H), 6.12 (d, J=1.17 Hz,1 H), 6.77 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H)。
步骤B
3-(3-氨基-4-(叔丁基硫基)苯基)丁酸乙酯
向(E)-3-(3-氨基-4-(叔丁基硫基)苯基)丁-2-烯酸乙酯 (50 mg, 0.170 mmol)的EtOH (2 mL)溶液中加入Pd-C (50 mg, 0.470 mmol) (10 wt. %, 湿载体, Degussa E101NE/W型)，并将混合物在环境温度下在氢气氛下搅拌 2 h，然后在60 psi搅拌18 h。加入更多Pd-C (50 mg, 0.470 mmol)并继续在60 psi氢气下搅拌24 h。将混合物过滤并浓缩以提供标题化合物 (26.6 mg, 0.081 mmol, 47.6 %产率)。LCMS: (M+1): m/z = 296.3. 1HNMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.19 (t, J=7.05 Hz, 3 H), 1.27 (d, J=7.14 Hz, 3H), 1.30 (s, 9 H), 2.43 - 2.65 (m, 2 H), 3.08 - 3.25 (m, 1 H), 4.09 (q, J=7.14 Hz, 2 H), 4.44 (br. s., 2 H), 6.55 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=1.47Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.87 Hz, 1 H)。
步骤C
3-(4-(叔丁基硫基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸
向3-(3-氨基-4-(叔丁基硫基)苯基)丁酸乙酯 (26 mg, 0.088 mmol)的EtOAc (1 mL)溶液中加入2-(p-甲苯基)乙酸 (13.22 mg, 0.088 mmol)、DIEA (0.046 mL, 0.264 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (61.6 mg, 0.097mmol)(50%/EtOAc)，并将混合物在环境温度下搅拌18 h。加入更多2-(p-甲苯基)乙酸(13.22 mg, 0.088 mmol)、DIEA (0.046 mL, 0.264 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (61.6 mg, 0.097 mmol)(50%/EtOAc)。18 h后，加入更多DIEA (0.046 mL, 0.264 mmol)、2-(p-甲苯基)乙酸 (13.22 mg, 0.088 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (61.6 mg, 0.097 mmol)(50%/EtOAc)。24 h后，将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-10%)以提供透明玻璃状的3-(4-(叔丁基硫基)-3-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)苯基)丁酸乙酯 (15 mg, 0.033 mmol, 37.5 %产率)。将该残留物溶于EtOH(0.5 mL)并加入1M LiOH/水 (0.13 mL)。在环境温度下18 h后，将混合物通过HPLC纯化(RP C18, MeCN/水 10-90%, 0.1%甲酸)以提供标题化合物 (11.6 mg, 0.029 mmol, 33.0%产率)。LCMS: (M+1): m/z = 400.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.99 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.96 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.12 (q, J=7.02Hz, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 6.99 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.26- 7.32 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 12.2(br s, 1H)。
实施例45:3-(4-(叔丁基硫基)-3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯基)丁酸
在90℃加热3-(3-氨基-4-(叔丁基硫基)苯基)丁酸甲酯 (98 mg, 0.313 mmol), 3,5-二氯-1,2,4-噻二唑 (53.4 mg, 0.345 mmol)和DMF (1 mL)的混合物5.5 h。加入水并用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-10%)以提供3-(4-(叔丁基硫基)-3-((3-氯-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)苯基)丁酸甲酯 (35.6 mg,0.082 mmol, 26.1 %产率)。将该残留物在MeOH (1 mL)和1M LiOH/水 (0.5 mL)中处理，并将混合物在环境温度下搅拌30 min，然后在55℃搅拌30 min。将混合物通过HPLC纯化 (C18RP, MeCN/水 10-100%, 0.05% TFA)以提供黄褐色固体形式的标题化合物 (26.6 mg,0.069 mmol, 21.99 %产率)。LCMS (M+H)+: m/z= 386.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 1.21 (s, 9 H), 1.25 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.52 - 2.55 (m, 2 H), 3.18 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.01 Hz, 1 H),8.12 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 10.74 (s, 1 H), 12.12 (br. s., 1 H)。
方案VII:3'-氨基-4'-(叔丁基硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈和3'-氨基-4'-(叔丁 基硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺的合成
用氮气流将5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (206 mg, 0.752 mmol)的DMF (5 mL)溶液脱气，同时加入(2-氰基苯基)硼酸 (133 mg, 0.903 mmol)、碳酸钾 (312 mg, 2.256 mmol)、水 (1.000 mL)和四(三苯基膦)钯(0) (87 mg, 0.075 mmol)，并将混合物置于预热至100℃的油浴中。将温度升至110℃。2 h后，加入水并用EtOAc萃取混合物，并将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 10-100%)以提供3'-氨基-4'-(叔丁基硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈 (57.4 mg, 0.201 mmol, 26.8 %产率, LCMS (M+H)+:m/z= 283.1)和3'-氨基-4'-(叔丁基硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺 (86 mg, 0.278 mmol,36.9 %产率, LCMS (M+H)+: m/z= 301.2)。
实施例46:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰 胺
如步骤B (方案V)所述，从3'-氨基-4'-(叔丁基硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲腈和2-(p-甲苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 415.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 1.06 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.27 -7.37 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.81 Hz, 3 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.23 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H)。
实施例47:4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰 胺
如步骤B (方案V)所述，从3'-氨基-4'-(叔丁基硫基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺和2-(p-甲苯基)乙酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 433.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.55 (m, 4 H), 7.71(s, 1 H) 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H)。
实施例48: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(N-羟基甲脒基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p- 甲苯基)乙酰胺
向羟胺盐酸盐 (46.1 mg, 0.663 mmol)的DMSO (1 mL)悬浮液中加入TEA (0.092 mL,0.663 mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌15 min。将固体过滤并用THF (2 mL)洗涤。将滤液浓缩至1 mL，然后加入至N-(4-(叔丁基硫基)-2'-氰基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (55 mg, 0.133 mmol)。将混合物在65℃搅拌1 h，然后在75℃搅拌48 h。将混合物通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/水 10-100%, 0.1%甲酸)以提供灰白色固体形式的标题化合物 (8 mg, 0.018 mmol, 13.34 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 448.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.74 (s, 2 H), 5.59 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 3 H),7.38 - 7.53 (m, 4 H), 8.37 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H)。
方案VIII:((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]- 2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)磷酸二叔丁酯和((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙 酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯的合成
实施例49和50:((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联 苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)磷酸二叔丁酯和((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯 基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (320 mg, 0.699 mmol)的DMF (4 mL)溶液中加入碳酸铯 (273 mg, 0.839 mmol)、碘化钠 (105 mg, 0.699 mmol)和(氯甲基)磷酸二叔丁酯 (0.197 mL, 0.839 mmol)，并将混合物在55℃搅拌18 h。加入水，然后加入1N HCl/水至pH~4-5。用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-25%)以提供 ((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)磷酸二叔丁酯(实施例49, 162 mg, 0.238 mmol, 34.1 %产率)和((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯 (实施例50, 68mg, 0.089 mmol, 12.73 %产率)。实施例49: LCMS (M+1)+: m/z = 680.6. 1H NMR (400MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 1.45 (s, 18 H), 2.37 (s, 3 H), 3.70 (s, 2H), 6.16 (d, J=10.62 Hz, 2 H), 6.80 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28(m, 4 H), 7.30 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.88 (d, J=7.69 Hz,1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H)。实施例50: LCMS (M+1)+: m/z = 680.6. 1H NMR(400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.38 (s, 18 H), 2.37 (s, 3 H), 3.72(s, 2 H), 5.60 (d, J=10.26 Hz, 2 H), 6.66 (dd, J=7.87, 1.65 Hz, 1 H), 7.26 -7.33 (m, 5 H), 7.56 (d, J=6.96 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 3 H), 8.48 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H)。
实施例51:二氢磷酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'- 联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲酯
向((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)磷酸二叔丁酯 (135 mg, 0.199 mmol)的二氯甲烷 (1 mL)溶液中加入TFA(1 ml, 12.98 mmol)并将混合物在环境温度下搅拌4 h。将混合物浓缩，与MeCN共蒸发，并真空干燥。加入己烷，浓缩并真空干燥以提供黄褐色固体形式的作为三氟乙酸盐的标题化合物 (125.8 mg, 0.183 mmol, 92 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 568.4. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6):δ ppm 1.02 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 6.15 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.31(m, 2 H), 7.35 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m,1 H), 7.67 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.95(s, 1 H)。
实施例52:(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2- 基)-1H-四唑-1-基)甲基二氢
将HCl溶液 (0.5 mL, 2.000 mmol)(4M/二噁烷)加入至((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯 (6mg, 8.38 µmol)，并将混合物在环境温度下搅拌30 min。将混合物浓缩，与MeCN共蒸发，用二氯甲烷和过量己烷磨碎，浓缩并真空干燥以提供灰白色固体形式的标题化合物 (5 mg,8.37 µmol, 100 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 568.3. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δppm 0.95 (s, 9 H), 2.33 (s, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 5.85 (d, J=10.35 Hz, 2 H),6.88 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 4 H), 7.37 (d, J=7.81 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=7.42 Hz, 1H), 8.14 (s, 1 H)。
实施例53:二氢磷酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(4-异丙基苯基)乙酰胺基)- [1,1'-联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲酯
在0℃向((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(4-异丙基苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)磷酸二叔丁酯 (260 mg, 0.331 mmol，如方案VIII所述制备)的二氯甲烷 (2 mL)溶液中滴加TFA (2 mL)，并将混合物在环境温度下搅拌3 h。将混合物浓缩，与MeCN共蒸发，干燥并加入少量EtOAc。将固体过滤并干燥以提供灰白色固体形式的标题化合物 (132 mg, 0.219 mmol, 66.4 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 596.4. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.21 (d, J=7.03 Hz, 6 H), 2.82 -2.96 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 6.16 (d, J=11.13 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=6.25 Hz,1 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 7.54 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.42 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.96(s, 1 H)。
实施例54: 二氢磷酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(4-异丙基苯基)乙酰胺基)- [1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲酯
在60℃ 加热((5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(4-异丙基苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯 (72 mg, 0.102 mmol，如方案VIII所述)、丙酮 (1.5 mL)和水 (1.500 mL)的混合物1 h。将混合物浓缩并与MeCN共蒸发。将残留物干燥，用己烷磨碎，并过滤固体以提供淡黄色固体形式的标题化合物 (40.3 mg, 0.067mmol, 65.9 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 596.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm0.95 (s, 9 H), 1.20 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 2.82 - 2.96 (m, 1 H), 3.74 (s, 2 H),5.82 (d, J=10.35 Hz, 2 H), 6.73 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H),7.61 - 7.72 (m, 3 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H)。
实施例55和56:新戊酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1, 1'-联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲酯和新戊酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基) 乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲酯
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (46 mg, 0.101 mmol)的乙腈 (2 mL)悬浮液中加入碳酸钾 (34mg, 0.246 mmol)，然后加入新戊酸氯甲酯 (0.016 mL, 0.111 mmol)，并将混合物在70℃搅拌4 h。加入更多新戊酸氯甲酯 (0.10 mL)并继续在70℃搅拌5 h。加入水并用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-20%)以提供新戊酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲酯 (23.5 mg, 0.041mmol, 40.9 %产率)和新戊酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲酯 (21 mg, 0.037 mmol, 36.5 %产率)。实施例55:LCMS(M+1)+: m/z = 572.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.01 (s, 9 H), 1.09 (s,9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.78 (dd, J=8.01, 1.95 Hz,1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.01 Hz, 1 H),7.52 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.79(d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H)。实施例56:LCMS (M+1)+: m/z = 572.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.92 - 1.05 (m, 18 H),2.30 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.00 (s, 2 H), 6.75 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H),7.18 - 7.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.60 -7.73 (m, 3 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 8.18 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H)。
实施例57和58:乙酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'- 联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲酯和乙酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺 基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲酯
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (83 mg, 0.163 mmol)的乙腈 (1.5 mL)悬浮液中加入碳酸钾 (45.1 mg, 0.326mmol)，然后加入乙酸溴甲酯 (0.024 mL, 0.245 mmol)，并将混合物在60℃在氮气氛下搅拌30 min。加入饱和NH4Cl/水和水并用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-40%)以提供乙酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2H-四唑-2-基)甲酯 (31.3 mg, 0.059 mmol, 36.2 %产率)和乙酸(5-(4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-四唑-1-基)甲酯 (25.2 mg, 0.046 mmol, 28.0 %产率)。实施例57: LCMS (M+1)+: m/z =530.4. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.12 (s, 3 H), 2.37 (s,3 H), 3.70 (s, 2 H), 6.35 (s, 2 H), 6.82 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m,4 H), 7.33 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.45 - 7.62 (m, 3 H), 7.89 (d, J=7.51 Hz, 1H), 8.37 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H)。实施例58: LCMS (M+1)+: m/z = 530.5. 1H NMR(400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.00 (s, 9 H), 1.95 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.73(s, 2 H), 5.70 (s, 2 H), 6.63 (d, J=7.87 Hz, 1 H), 7.21 - 7.34 (m,5 H), 7.52- 7.61 (m, 2 H), 7.62 - 7.76 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.82 (br. s., 1 H)。
实施例59和60: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-[1, 1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺和N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1-(甲氧基甲基)-1H-四 唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (55 mg, 0.113 mmol)的乙腈 (1.2 mL)悬浮液中加入TEA (0.063 mL, 0.452 mmol)、碘化钠 (15 mg, 0.100 mmol)和MOM-Cl (0.017 mL, 0.226 mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌10 min。将混合物在EtOAc和水之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-40%)以提供N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (19.8 mg, 0.037 mmol, 33.2 %产率)和N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1-(甲氧基甲基)-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (24.2 mg, 0.048 mmol, 42.7 %产率)。实施例59: LCMS (M+1)+: m/z =502.4. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.33 (s,3 H), 3.69 (s, 2 H), 5.71 (s, 2 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.31 (d,J=8.01 Hz, 1 H), 7.24-7.26 (m, 4 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.90 (d, J=7.62Hz, 1 H), 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H)。实施例60: LCMS (M+1)+: m/z= 502.4. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 0.98 (s, 9 H), 2.37 (s, 3 H), 3.24(s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 6.67 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H),7.24-7.26 (m, 5 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.61 - 7.74 (m, 2 H), 8.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H)。
实施例61和62: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]- 3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺和N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联 苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (48 mg, 0.105 mmol)的THF (1 mL)溶液中加入TMS-重氮甲烷 (0.5 mL, 1.000 mmol)(2M/己烷)，并将混合物在环境温度下搅拌1 h。加入水，然后加入少量MeOH和过量EtOAc，并将混合物在环境温度下搅拌30 min。将混合物用饱和NaHCO3/水洗涤，并将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-50%)以提供N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (15.4 mg, 0.033 mmol,31.1 %产率)和N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (6.6 mg, 0.013 mmol, 12.67 %产率)。实施例61: LCMS (M+1)+: m/z= 472.4. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 0.99 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.40(s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 6.53 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 5 H), 7.50 -7.62 (m, 2 H), 7.66 (s, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H)。实施例62: LCMS (M+1)+: m/z = 472.4. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.37 (s, 3H), 3.70 (s, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 6.80 (dd, J=8.01, 1.95 Hz, 1 H), 7.24-7.26(m, 4 H), 7.31 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 3 H), 7.85 (d, J=7.42 Hz,1 H), 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H)。
方案IX:N-(5-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁基硫基)苯基)-2-(p-甲苯 基)乙酰胺的合成
。
实施例63: N-(5-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁基硫基)苯基)-2-(p- 甲苯基)乙酰胺
。
步骤A
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲腈
在环境温度下搅拌(2-氰基吡啶-3-基)硼酸 (0.43 g, 2.91 mmol)、甲苯 (12 mL)、频哪醇 (0.34 g, 2.91 mmol)、硫酸镁 (1.5 g, 12.46 mmol)和乙酸 (0.1 mL)的混合物18h。将混合物过滤并将滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩以提供标题化合物。1H NMR (400MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.40 (s, 12 H), 7.49 (dd, J=7.71, 4.78 Hz, 1 H), 8.18(dd, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H), 8.75 (dd, J=4.78, 1.86 Hz, 1 H)。
步骤B
3-(3-氨基-4-(叔丁基硫基)苯基)吡啶甲腈
用氮气流将5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (200 mg, 0.769 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲腈 (230 mg, 0.999 mmol)、氟化铯 (350 mg,2.306 mmol)、碘化亚铜(I) (29.3 mg, 0.154 mmol)、四(三苯基膦)钯 (0) (178 mg,0.154 mmol)和1,4-二噁烷 (6 mL)的混合物脱气5 min，然后置于氮气氛下的100℃油浴中2.5 h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并在硅胶上纯化(EtOAc/己烷 0-20%)以提供标题化合物 (108.5 mg, 0.371 mmol, 48.3 %产率)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.36 (s, 9 H), 6.83 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 6.93(d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.01, 4.69 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.01, 1.56 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=4.69, 1.37 Hz, 1 H)。
步骤C
N-(2-(叔丁基硫基)-5-(2-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
向3-(3-氨基-4-(叔丁基硫基)苯基)吡啶甲腈 (76 mg, 0.228 mmol)的乙酸乙酯(2.5 mL)溶液中加入2-(p-甲苯基)乙酸 (41.1 mg, 0.274 mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物 (174 mg, 0.274 mmol) (50%/EtOAc)，然后滴加DIEA (0.119 mL, 0.684 mmol)，并将混合物在环境温度下搅拌3 h。加入更多2-(p-甲苯基)乙酸 (20 mg)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(87 mg)和DIEA (0.060 mL)。18 h后，将混合物用水洗涤并将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过HPLC纯化 (RP C18 MeCN/水 10-100%, 0.1%甲酸)以提供标题化合物 (43.8 mg,0.103 mmol, 45.3 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 416.3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δppm 1.06 (s, 9 H), 2.38 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.52 -7.64 (m, 2 H), 7.93 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1H), 8.94 (s, 1 H)。
步骤D
N-(5-(2-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(叔丁基硫基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
向N-(2-(叔丁基硫基)-5-(2-氰基吡啶-3-基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (42 mg,0.099 mmol)的1-丙醇 (2.5 mL)溶液中加入叠氮化钠 (12.88 mg, 0.198 mmol)和氯化锌(0.594 mL, 0.297 mmol)(0.5 M/THF)，并将混合物在95℃在氮气氛下加热24 h。将混合物过滤并通过HPLC 纯化(RP C18 MeCN/水 10-100%, 0.1%甲酸)以提供标题化合物 (6.5mg, 0.013 mmol, 13.59 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z = 459.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.92 (d, J=6.84 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.71 (dd, J=7.71, 4.78 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H),8.81 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H)。
方案X: N-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(p-甲苯 基)乙酰胺的合成
。
实施例64: N-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(p- 甲苯基)乙酰胺
。
步骤A
5-溴-2-(叔丁基硫基)-3-硝基吡啶
按照步骤A (方案I)描述的程序，从5-溴-2-氯-3-硝基吡啶制备该化合物。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.58 (s, 9 H), 8.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=1.65 Hz, 1 H)。
步骤B
5-溴-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-胺
按照步骤B (方案I)描述的程序，从5-溴-2-(叔丁基硫基)-3-硝基吡啶制备该化合物。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.39 (s, 9 H), 5.60 (br. s., 2 H), 7.20 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.83 Hz, 1 H)。
步骤C
N-(5-溴-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
按照步骤C (方案I)描述的程序，从5-溴-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-胺制备该化合物。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.29 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H),7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.45 (d,J=1.47 Hz, 1 H), 9.35 (s, 1 H)。
步骤D
N-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
按照步骤D (方案I)描述的程序，从N-(5-溴-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺制备该化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ ppm 1.21 (s, 9 H), 2.36 (s,3 H), 3.74 (s, 2 H), 7.28 (q, J=7.69 Hz, 4 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.75(dd, J=18.86, 7.51 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)。
按照方案X描述的程序合成下列实施例。
实施例65: N-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(4- (三氟甲基)苯基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ ppm 1.28 (s, 9 H), 3.88 (br. s., 2 H), 7.57- 7.66 (m, 4 H),
7.70 (d, J=7.14 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H),8.17 (br. s., 1 H)。
实施例66: N-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(2, 4-二甲基苯基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.31 (s, 9 H), 2.22 (s, 3 H), 2.26 (s, 3H), 3.70 (s, 2 H), 6.96 - 7.09 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.46(m, 2 H), 7.46 - 7.71 (m, 4 H), 7.76 (d, J=7.51 Hz, 1 H), 8.01 (br. s., 1 H),9.02 (s, 1 H)。
实施例67: N-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(2- (三氟甲基)苯基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.43 (br. s., 9 H), 3.96 (br. s., 2 H),7.49 - 7.82 (m, 9 H), 8.05 (br. s., 1 H), 9.34 (br. s., 1 H)。
实施例68: N-(5-(2-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(4- 环丙基苯基)乙酰胺
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.54 - 0.73 (m, 2 H), 0.86 - 1.00 (m, 2H), 1.35 (s, 9 H), 1.78 - 2.00 (m, 1 H), 3.66 (br. s., 2 H), 7.06 (d, J=7.87Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.51 Hz, 2 H), 7.56 - 7.67 (m, 2 H), 7.67 - 7.80 (m, 2H), 7.89 (br. s., 1 H), 8.02 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H)。
方案XI: N-(5-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(4-异 丙基苯基)乙酰胺的合成
。
实施例69: N-(5-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(4- 异丙基苯基)乙酰胺
。
步骤A
5-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-胺
按照步骤A (方案V)描述的程序，从5-溴-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-胺制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z =327.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.40 (s, 9 H), 5.33(s, 2 H), 6.75 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=6.64Hz, 3 H), 7.64 - 7.77 (m, 1 H), 8.00 - 8.10 (m, 1 H)。
步骤B
N-(5-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-(4-异丙基苯基)乙 酰胺
按照步骤B (方案V)描述的程序，从5-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-胺制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z = 487.3.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm1.19 (d, J=6.84 Hz, 6 H), 1.35 (s, 9 H), 2.87 (quin, J=6.88 Hz, 1 H), 3.68(s, 2 H), 7.25 (q, J=8.14 Hz, 4 H), 7.56 - 7.68 (m, 2 H), 7.68 - 7.80 (m, 2H), 7.89 (s, 1 H), 8.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.24 (s, 1 H)。
实施例70:N-(5-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-基)-2-均三 甲苯基乙酰胺
按照步骤B (方案V)描述的程序，从5-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(叔丁基硫基)吡啶-3-胺制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm1.27 (s, 9 H), 2.21 - 2.28 (m, 9 H), 3.72 (s, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 7.58 -7.68 (m, 2 H), 7.69 - 7.81 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.94 (s, 1H)。
方案XII: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)- 2-(p-甲苯基)乙酰胺的合成
。
实施例71:N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)- 2-(p-甲苯基)乙酰胺
。
步骤A
4-(叔丁基硫基)-2'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-胺
按照步骤A (方案V)描述的程序，从5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺和(2-乙炔基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z 282.2. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.34 -1.41 (m, 9 H), 3.08 (s, 1 H), 6.91 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=13.47 Hz, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.61 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
步骤B
N-(4-(叔丁基硫基)-2'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
按照步骤B (方案V)描述的程序，从4-(叔丁基硫基)-2'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-胺制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z 414.3. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ ppm 1.06 (s, 9H), 2.38 (s, 3 H), 3.07 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H), 7.37 -7.50 (m, 4 H), 7.61 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.87 (br. s., 1 H)。
步骤C
N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基) 乙酰胺
向N-(4-(叔丁基硫基)-2'-乙炔基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺 (22mg, 0.045 mmol)的DMF (0.8 mL)/甲醇 (0.200 mL)溶液中加入碘化亚铜(I) (0.861 mg,4.52 µmol)和TMS-N3 (0.012 mL, 0.090 mmol)，并将混合物在100℃搅拌5 h。加入更多碘化亚铜(I) (5 mg)和TMS-N3 (0.40 mL)并将混合物在100℃搅拌30 min。加入水并用EtOAc萃取混合物。将有机相干燥(Na2SO4)，浓缩并通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/ 水 10-100%,0.1%甲酸)以提供标题化合物 (3 mg, 6.50 µmol, 14.39 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z457.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s,2 H), 6.80 - 6.95 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.33- 7.60 (m, 4 H), 7.77 (br. s., 1 H), 8.21 (br. s., 1 H), 9.01 (br. s., 1 H)。
方案XII: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)- 2-(p-甲苯基)乙酰胺的合成
。
实施例72: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3- 基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺
。
步骤A
4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺
按照步骤D (方案I)描述的程序，从N-(5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)-2-(p-甲苯基)乙酰胺和(2-氨基甲酰基苯基)硼酸制备该化合物。LCMS (M+1)+: m/z 433.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.04 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.11 (dd, J=7.91, 1.86 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 4 H), 7.39 - 7.55(m, 4 H), 7.71 (s, 1 H), 8.41 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H)。
步骤B
N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-1,2,4-三唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-(p-甲苯基) 乙酰胺
在80℃加热4'-(叔丁基硫基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺(118 mg, 0.273 mmol)和DMF-DMA (2 mL, 14.94 mmol)的混合物1 h并浓缩以提供(E)-4'-(叔丁基硫基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺 (139.5 mg, 0.286 mmol, 105 %产率)，将其按原样用于下一步。向于乙酸 (1mL)中的一部分该产物 (69 mg, 0.141 mmol)中加入肼 (6.66 µl, 0.212 mmol) (一水合肼, 0.01 mL)，并将混合物在110℃搅拌1.5 h。将混合物浓缩并通过HPLC纯化 (RP C18,MeCN/水 10-100%, 0.1%甲酸)以提供标题化合物 (15.3 mg, 0.034 mmol, 23.68 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z 457.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 9H), 2.31 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 6.76 (d, J=7.62 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 3 H), 7.38 (d, J=6.64 Hz, 1 H), 7.43 - 7.66 (m, 2 H),7.70 - 7.89 (m, 1 H), 8.14 - 8.29 (m, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.86 - 9.05 (m, 1H)。
实施例73: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1,2,4-噁二唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)- 2-(p-甲苯基)乙酰胺
向如上所述制备的(E)-4'-(叔丁基硫基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-3'-(2-(p-甲苯基)乙酰胺基)-[1,1'-联苯]-2-甲酰胺 (69 mg, 0.141 mmol)的1,4-二噁烷 (1.000 mL)溶液中加入通过将羟胺盐酸盐 (11.80 mg, 0.170 mmol)加至氢氧化钠 (0.031 mL,0.156 mmol) (5M/水)和乙酸 (0.3 mL)制备的混合物，并将混合物在90℃搅拌4.5 h。将混合物浓缩，用DMF稀释并通过HPLC纯化 (RP C18, MeCN/水 20-100%, 0.1%甲酸)以提供标题化合物 (15 mg, 0.033 mmol, 23.17 %产率)。LCMS (M+1)+: m/z 458.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.03 (s, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 6.91 (dd, J=7.81, 1.95 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 - 7.82(m, 1 H), 8.00 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 8.95 - 9.04 (m,2 H)。
方案XIII: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯 吡啶-2-胺的合成
。
实施例74: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯 吡啶-2-胺
。
步骤A
N-(5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)-5-氯吡啶-2-胺
用氮气净化5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (300 mg, 1.2 mmol)、5-氯-2-氟吡啶 (157mg, 1.2 mmol)、Cs2CO3 (782 mg, 2.4 mmol)的NMP (5 mL)混合物，然后加热至140 ℃达8h。然后将反应混合物冷却至室温。加入水并将混合物在EtOAc (50 mL)和水 (15 mL)之间分配。分离层并将有机层用盐水 (20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱纯化 (硅胶, 5-20% EtOAc/石油醚)以得到黄色固体形式的标题化合物 (100 mg,24%)。LCMS (M+H)+: m/z = 371.43。
步骤B
N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氯吡啶-2-胺
用氮气净化N-(5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)-5-氯吡啶-2-胺 (100 mg, 0.27 mmol)、(2-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (51 mg, 0.27 mmol)、Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.027 mmol)、K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol)的DMF / H2O (2.5 mL / 0.5 mL)混合物，然后加热至95 ℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温，并滤出固体。将滤液浓缩并在EtOAc (15 mL)和水 (10mL)之间分配。分离层并将有机层用盐水 (15 mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化 (RP C18柱, 40-100% 乙腈/水, 0.1%甲酸)以得到白色固体形式的标题化合物 (30 mg, 26%)。LCMS (M+H)+: m/z = 437.22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.35(s, 1H), 8.22 – 8.14 (m, 2H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59(ddd, J = 14.3, 7.4, 4.3 Hz, 4H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.9Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H)。
方案XIV: 6-((4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基) 烟酰腈的合成
。
实施例75: 6-((4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基) 烟酰腈
。
步骤A
6-((5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)氨基)烟酰腈
将5-溴-2-(叔丁基硫基)苯胺 (300 mg, 1.2 mmol)和6-氟烟酰腈 (440 mg, 3.6mmol)的混合物置于微波小瓶中并在180 ℃在无溶剂条件(neat condition)下搅拌5 h，然后冷却至室温。加入EtOAc和水，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并在硅胶上纯化 (5-60% EtOAc/石油醚)以得到黄色固体形式的标题化合物 (260 mg, 62%产率)。LCMS (M+H)+: m/z = 362.09。
步骤B
6-((4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氨基)烟酰腈
用氮气净化6-((5-溴-2-(叔丁基硫基)苯基)氨基)烟酰腈 (130 mg, 0.36 mmol)、(2-(1H-四唑-5-基)苯基)硼酸 (68 mg, 0.36 mmol)、Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.036 mmol)、K2CO3(149 mg, 1.08 mmol)的DMF / H2O (2.5 mL / 0.5 mL)混合物，然后加热至95 ℃过夜。然后将反应混合物冷却至室温并滤出固体。将滤液浓缩并在EtOAc (15 mL)和水 (10 mL)之间分配。分离层并将有机层用盐水 (15 mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过制备HPLC纯化 (RP C18柱, 40-100% 乙腈/水, 0.1%甲酸)以得到白色固体形式的标题化合物(39 mg, 25%)。LCMS (M+H)+: m/z = 428.35. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 – 8.19 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J =8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.57 (m, 3H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 6.96 (dd, J =7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H)。
实施例76: N-(4-(叔丁基硫基)-2'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-(三 氟甲基)吡啶-2-胺
按照步骤A和B (方案XIV)制备该化合物以提供标题化合物. LCMS (M+H)+: m/z =471.26. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 2H), 7.65 – 7.58(m, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J =7.9, 2.0 Hz, 1H)。
化合物数据
人吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)细胞数据如下所示。表后提供了细胞测定的简要说明。
HeLa IDOi测定：本发明的化合物经由高通量细胞测定进行测试，其利用经由质谱检测犬尿氨酸和细胞毒性作为终点。对于质谱和细胞毒性测定，用人干扰素-γ (IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)刺激人上皮HeLa细胞(CCL-2; ATCC®,Manassas, VA)以诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的表达。具有IDO1抑制特性的化合物经由色氨酸分解代谢途径降低由细胞产生的犬尿氨酸的量。使用CellTiter-Glo®试剂(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)(其基于ATP(代谢活性细胞的指示剂)的发光检测)测量由于化合物处理的作用导致的细胞毒性。
在测定准备中，将测试化合物在DMSO中从5 mM的典型最高浓度连续稀释3倍，并且在具有盖的384孔聚苯乙烯透明底组织培养物处理的板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中以0.5 μL铺板以生成11点剂量反应曲线。低对照孔(0％犬尿氨酸或100％细胞毒性)在未刺激的(-IFN-γ) HeLa细胞存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱测定或者在细胞不存在的情况下含有0.5μL DMSO用于细胞毒性测定，并且高对照孔(100％犬尿氨酸或0％细胞毒性)在刺激的(+IFN-γ) HeLa细胞存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱和细胞毒性测定两者。
将HeLa细胞的冷冻储备液洗涤并在补充有10% v/v认证的胎牛血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)和1X 青霉素 - 链霉素抗生素溶液(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)的具有HEPES的DMEM高葡萄糖培养基(Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA)中恢复。将细胞在补充的DMEM培养基中稀释至100,000个细胞/mL。将50μL用于质谱测定的细胞悬液或用于细胞毒性测定的单独的培养基添加至在先前制备的384孔化合物板上的低对照孔，分别导致5,000个细胞/孔或0个细胞/孔。将IFN-γ以10 nM的最终浓度添加至剩余的细胞悬液中，并且将50 μL刺激的细胞添加至384孔化合物板上的所有剩余孔中。然后将具有盖的板置于37℃、5% CO2湿润培养箱中2天。
在温育后，将384孔板从培养箱中取出并使其平衡至室温30分钟。对于细胞毒性测定，根据制造商的说明制备CellTiter-Glo®，并且将10μL添加至每个板孔中。在室温下温育20分钟之后，在EnVision®多标记读取仪(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)上读取发光。对于质谱测定，将10μL来自化合物处理的板的每个孔的上清液添加至384孔聚丙烯V底板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中的40μL乙腈(其含有10μM用于标准化的内部标准品)中，以萃取有机分析物。在以2000 rpm离心10分钟后，将来自乙腈萃取板的每个孔的10μL添加至384孔聚丙烯V底板中的90μL无菌蒸馏水中，用于在RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)和4000 QTRAP MS (SCIEX, Framingham,MA)上分析犬尿氨酸和内部标准品。使用Agilent Technologies的RapidFire Integrator软件整合MS数据，并且将数据标准化作为犬尿氨酸与内部标准品的比用于分析。
在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))标准化之后，将质谱测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％IDO1抑制，其中U是未知值，C1是高(100％犬尿氨酸；0％抑制)对照孔的平均值，且C2是低(0％犬尿氨酸；100％抑制)对照孔的平均值。在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))标准化之后，将细胞毒性测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％细胞毒性，其中U是未知值，C1是高(0％细胞毒性)对照孔的平均值，且C2是低(100％细胞毒性)对照孔的平均值。
用等式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))进行曲线拟合，其中A是最小反应，B是最大反应，C是log(XC50)，且D是Hill斜率。每种测试化合物的结果被记录为质谱测定的pIC50值和细胞毒性测定的pCC50值(-上述等式中的C)。
PBMC IDOi测定：本发明的化合物经由高通量细胞测定进行测试，其利用经由质谱检测犬尿氨酸和细胞毒性作为终点。对于质谱和细胞毒性测定，用人干扰素-γ (IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)和来自明尼苏达沙门氏菌的脂多糖(LPS)(Invivogen, San Diego, CA)刺激人外周血单核细胞(PBMC) (PB003F; AllCells®,Alameda, CA)以诱导吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1)的表达。具有IDO1抑制特性的化合物经由色氨酸分解代谢途径降低由细胞产生的犬尿氨酸的量。使用CellTiter-Glo®试剂(CTG)(Promega Corporation, Madison, WI)(其基于ATP(代谢活性细胞的指示剂)的发光检测)测量由于化合物处理的作用导致的细胞毒性。
在测定准备中，将测试化合物在DMSO中从5 mM的典型最高浓度连续稀释3倍，并且在具有盖的384孔聚苯乙烯透明底组织培养物处理的板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中以0.5 μL铺板以生成11点剂量反应曲线。低对照孔(0％犬尿氨酸或100％细胞毒性)在未刺激的(-IFN-γ/-LPS) PBMC存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱测定或者在细胞不存在的情况下含有0.5μL DMSO用于细胞毒性测定，并且高对照孔(100％犬尿氨酸或0％细胞毒性)在刺激的(+IFN-γ/+LPS) PBMC存在的情况下含有0.5μL DMSO用于质谱和细胞毒性测定两者。
将PBMC的冷冻储备液洗涤并在补充有10% v/v热灭活的胎牛血清(FBS) (ThermoFisher Scientific, Inc., Waltham, MA)和1X 青霉素 - 链霉素抗生素溶液(ThermoFisher Scientific, Inc., Waltham, MA)的RPMI 1640培养基(Thermo FisherScientific, Inc., Waltham, MA)中恢复。将细胞在补充的RPMI 1640培养基中稀释至1,000,000个细胞/mL。将50μL用于质谱测定的细胞悬液或用于细胞毒性测定的单独的培养基添加至在先前制备的384孔化合物板上的低对照孔，分别导致50,000个细胞/孔或0个细胞/孔。将IFN-γ和LPS分别以100 ng/ml和50 ng/ml的最终浓度添加至剩余的细胞悬液中，并且将50 μL刺激的细胞添加至384孔化合物板上的所有剩余孔中。然后将具有盖的板置于37℃、5% CO2湿润培养箱中2天。
在温育后，将384孔板从培养箱中取出并使其平衡至室温30分钟。对于细胞毒性测定，根据制造商的说明制备CellTiter-Glo®，并且将40μL添加至每个板孔中。在室温下温育20分钟之后，在EnVision®多标记读取仪(PerkinElmer Inc., Waltham, MA)上读取发光。对于质谱测定，将10μL来自化合物处理的板的每个孔的上清液添加至384孔聚丙烯V底板(Greiner Bio-One, Kremsmünster, Austria)中的40μL乙腈(其含有10μM用于标准化的内部标准品)中，以萃取有机分析物。在以2000 rpm离心10分钟后，将来自乙腈萃取板的每个孔的10μL添加至384孔聚丙烯V底板中的90μL无菌蒸馏水中，用于在RapidFire 300(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)和4000 QTRAP MS (SCIEX, Framingham,MA)上分析犬尿氨酸和内部标准品。使用Agilent Technologies的RapidFire Integrator软件整合MS数据，并且将数据标准化作为犬尿氨酸与内部标准品的比用于分析。
在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))标准化之后，将质谱测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％IDO1抑制，其中U是未知值，C1是高(100％犬尿氨酸；0％抑制)对照孔的平均值，且C2是低(0％犬尿氨酸；100％抑制)对照孔的平均值。在使用公式100-(100*((U-C2)/(C1-C2)))标准化之后，将细胞毒性测定中的剂量反应数据绘制为相比于化合物浓度的％细胞毒性，其中U是未知值，C1是高(0％细胞毒性)对照孔的平均值，且C2是低(100％细胞毒性)对照孔的平均值。
用等式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))进行曲线拟合，其中A是最小反应，B是最大反应，C是log(XC50)，且D是Hill斜率。每种测试化合物的结果被记录为质谱测定的pIC50值和细胞毒性测定的pCC50值(-上述等式中的C)。

Claims (23)

1.式I的化合物
式I
其中：
n为0、1或2；
或者各X为CH以形成苯环，或者一个X为N，而其他两个为CH以形成吡啶环；
R1为任选被甲氧基取代的C1-6烷基，含有选自N、S和O的1或2个杂原子的4-6元杂环或苯基；
A为C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、苯环或吡啶环；
R2为氰基、C(O)NH2、CO2H、C(NH)NH-OH或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基可任选被选自下列的取代基取代：卤素、C3-6环烷基、CH2OH、CH2OC1-3烷基、C1-3亚烷基OC(O)C1-4烷基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基，并且其中任选通过将CH2OH基团转化为CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1-4烷基)3或CH2OP(O)(OH)2基团或CH2OP(O)(OC1-4烷基)2基团将所述CH2OH转化为前药；
L为选自NHC(O)C1-3亚烷基、NHC(O)NH、NH、NHC(O)、NHC(O)O的连接基团；
R3为C1-3烷基、OC1-3烷基、C3-6环烷基、苯基或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基；并且其中所述C3-6环烷基、苯基、杂环或杂芳基可任选被选自下列的一至三个取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3-6环烷基、CH2OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)CH3和OCH3，或者与相邻原子键合的两个取代基可以连接在一起形成与所述C3-6环烷基、苯基、杂环或杂芳基稠合的任选含有选自O、S和N的1或2个杂原子的稠合的5或6元环。
2.根据权利要求1的化合物，其中n为0。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中当一个X为N时，所述N位于与所描绘的S-R3键合的碳原子相邻的位置。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为C1-6烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为叔丁基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中A为苯或吡啶环。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2是式I中所描绘的含X环的邻位。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2为含有选自N、S和O的1-4个杂原子的5-元杂环或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基可任选被选自下列的取代基取代：卤素、C3-6环烷基、CH2OH、CH2OC1-3烷基、C1-3亚烷基OC(O)C1-4烷基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基，并且其中任选通过将CH2OH基团转化为CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1-4烷基)3或CH2OP(O)(OH)2基团或CH2OP(O)(OC1-4烷基)2基团将所述CH2OH转化为前药。
9.根据权利要求8的化合物，其中R2为任选被CH2OH取代的四唑环并且其中任选通过将CH2OH基团转化为CH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1-4烷基)3或CH2OP(O)(OH)2基团或CH2OP(O)(OC1-4烷基)2基团将所述CH2OH转化为前药。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中L为NHC(O)C1-3亚烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中L为NHC(O)CH2。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R3为苯基或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基；并且其中所述苯基、杂环或杂芳基可任选被选自下列的一至三个取代基取代：卤素、氰基、任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3-6环烷基、CH2OC1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)CH3和OCH3，或者与相邻原子键合的两个取代基可以连接在一起形成与所述C3-6环烷基、苯基、杂环或杂芳基稠合的任选含有选自O、S和N的1或2个杂原子的稠合的5或6元环。
13.根据权利要求12的化合物，其中R3为苯基或含有选自N、S和O的1-4个杂原子的4-6元杂环或杂芳基；并且其中所述苯基、杂环或杂芳基可任选被1-3个各自任选被1-3个卤素取代的C1-3烷基基团取代。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项的化合物或盐。
16.治疗会受益于IDO1抑制的疾病或病况的方法，所述方法包括给予根据权利要求15的组合物的步骤。
17.权利要求16的方法，其中在所述疾病或病况中，IDO活性的生物标志物增加。
18.权利要求17的方法，其中所述生物标志物是血浆犬尿氨酸或血浆犬尿氨酸/色氨酸比。
19.权利要求16的方法，其中所述疾病或病况为慢性病毒感染；慢性细菌感染；癌症；败血症；或神经病症。
20.权利要求19的方法，其中所述慢性病毒感染是涉及HIV、HBV或HCV的那些；所述慢性细菌感染是结核病或假体关节感染；并且所述神经病症是重度抑郁症、亨廷顿病或帕金森病。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病或病况是与HIV感染有关的炎症；涉及乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的慢性病毒感染；癌症；或败血症。
22.根据权利要求1-14中任一项的化合物或盐，其用于治疗会受益于IDO1抑制的疾病或病况。
23.根据权利要求1-14中任一项的化合物或盐在制备用于治疗会受益于IDO1抑制的疾病或病况的药物中的用途。
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