CN110036014B - 一种具有axl抑制活性的化合物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有AXL抑制活性的化合物及其制备和应用。具体地，本发明公开了式(I)所示结构的化合物，其中各基团和取代基如说明书中所定义。本发明还公开了上述化合物的制备方法及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为AXL抑制剂，在治疗癌症相关疾病的药物中的用途。

Description

一种具有AXL抑制活性的化合物及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体地，涉及一种具有AXL抑制活性的化合物及其制备和应用。
背景技术
蛋白激酶是一种通过对蛋白质上特定氨基酸的磷酸化来调节各种细胞功能的蛋白质(酶)。蛋白质通过构象的改变来调节活性以及与其化组分结合能力。蛋白质激酶的活性指的是，激酶将磷酸基团结合到底物上的速率，该速率可以通过检测一定时间内转化为产物的底物的量来进行测定。底物的磷酸化发生在蛋白质激酶的活化位点上。
酪氨酸激酶是一种可以催化将三磷酸腺苷转移到蛋白质酪氨酸残基的蛋白质酶。这些激酶在生长因子传导引发细胞增殖、分化和迁移过程中扮演着重要的角色。
AXL(又名UFO，ARK或TYRO7)是编码受体酪氨酸激酶基因之一，1991年由Bryan等在人类慢性髓细胞白血病(CML)的DNA中发现，其与TYRO3及MER共同组成受体酪氨酸激酶TAM亚家族。生长停滞特异性基因6(GAS6)所编码的蛋白分子为TAM亚家族成员的共同配体之一。AXL通过与其配体GAS6的结合，导致激酶超家族活化，在调控机体炎症免疫反应、维持机体吞噬作用的稳态、调节NK细胞的分化成熟等发挥重要的调节作用。目前已在多种实体瘤中发现了AXL的高表达，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌等，与肿瘤复发、不良预后密切相关。AXL异常表达激活拮抗肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞侵袭、转移，促进肿瘤血管新生，多环节推动了肿瘤的发生发展。尤其值得关注的是，近年研究显示，AXL的高表达可能介导EGFR的获得性耐药，临床研究表明高达20％的EGFR耐药病人中存在AXL的高表达；临床前研究AXL抑制剂的联合用药可以有效克服EGFR抑制剂耐药。此外，AXL过表达异常激活与其他靶向抑制剂以及化疗药物的耐药也密切相关，提示了AXL可能具有广泛的联合用药的应用空间。与其他激酶不同的是，AXL在肿瘤微环境的巨噬细胞、树突状细胞中高表达，可以通过与肿瘤细胞以及其他基质细胞交互作用，协同促进肿瘤进展。因此，近年来，靶向AXL抑制剂的研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿和热点。针对其开发的小分子抑制剂已经在肿瘤治疗中显示效应，但大多数为多靶点激酶抑制剂。
综上所述，本领域亟待开发新型的AXL小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有AXL抑制活性的新型化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物，以及上述化合物的制备方法和应用。
本发明的第一方面提供了式(I)所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物，
Figure GPA0000267117750000031
式中，
R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂芳基；所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C6烷基、进一步取代或未取代的C3-C8环烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、进一步取代或未取代的C1-C6烷氧基、进一步取代或未取代的C1-C6烷胺基和进一步取代或未取代的C1-C6烷硫基；
R2选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的6-10元芳基和取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂芳基；所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C6烷基、进一步取代或未取代的C1-C6烷氧基、进一步取代或未取代的C1-C6烷胺基、进一步取代或未取代的C1-C6烷硫基、进一步取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂环烷基和-CONR10R11；所述R10、R11独立地选自H和C1-C6烷基；
R3选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的6-10元芳基和取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-10元杂芳基；所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C6烷基、进一步取代或未取代的C3-C8环烷基、进一步取代或未取代的C1-C6烷氧基、进一步取代或未取代的C1-C6烷胺基、进一步取代或未取代的C1-C6烷硫基、进一步取代或未取代的含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的3-10元杂环烷基、进一步取代或未取代的C2-C6烯基、进一步取代或未取代的C2-C6炔基、-COOR12和-CONR10R11；所述R10、R11、R12独立地选自H和C1-C6烷基；
R4选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；
V、W、X、Y可相同或不同，分别独立地选自N或CR5；R5选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；
M、Z可相同或不同，分别独立地选自N或CR6；R6选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基和取代或未取代的C1-C6烷硫基；
R1、R2、R3中的“进一步取代”或R4、R5、R6、V、W、X、Y、M、Z中的“取代”，是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代的C1-C6烷硫基、C1-C6烷硅基、卤代的C1-C6烷硅基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、SO2-(C3-C8环烷基)、-SO2-(3-8元杂环烷基)、-CO-(3-8元杂环烷基)、-CO-(C1-C6烷基)、-CO-(C3-C8环烷基)、-CO2-(3-8元杂环烷基)、-CO2-(C1-C6烷基)、-CO2-(C3-C8环烷基)、-CONR8R9、卤素、含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的3-10元杂环烷基、氨基、被1-3个选自卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、OH、氰基、硝基和氨基的基团所取代的苯基或未取代的苯基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；其中，所述R8、R9独立地选自H、C1-C6烷基。
在另一优选例中，R5选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、卤素、取代或未取代的C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R5选自H、甲基、F、Cl和甲氧基。
在另一优选例中，R6选自H、取代或未取代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，R6为H。
在另一优选例中，V、W、X、Y可相同或不同，分别独立地选自N、CH、CC1-C4烷基、CC1-C4烷氧基、CCl、CF。
在另一优选例中，M、Z可相同或不同，分别独立地选自N、CH。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C4烷基、进一步取代或未取代的C3-C6环烷基、卤素、氰基、氨基、进一步取代或未取代的C1-C4烷氧基、进一步取代或未取代的C1-C4烷胺基和进一步取代或未取代的C1-C4烷硫基。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、氨基、进一步取代或未取代的C1-C4烷氧基和进一步取代或未取代的C1-C4烷硫基。
在另一优选例中，R1选自取代或未取代的苯基、呋喃基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：甲基、F、Cl、Br、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、氨基和甲硫基。
在另一优选例中，所述取代为苯基上任意位置的取代。
在另一优选例中，所述取代的苯基为苯基上邻位、间位或对位上的取代。
在另一优选例中，R2选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C4烷基、进一步取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷胺基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基和-CONR10R11。
在另一优选例中，R2选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷胺基、含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基和-CONR10R11。
在另一优选例中，R2选自取代或未取代的C1-C4烷基、四氢吡喃基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：四氢吡喃基、四氢呋喃基、N-甲基哌啶基、吗啉基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和-CON(CH3)2。
在另一优选例中，R3选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷胺基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、-COOR12和-CONR10R11；所述R10、R11、R12独立地选自H和C1-C4烷基。
在另一优选例中，R3选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代6-10元芳基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的5-10元杂芳基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷胺基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C2-C4烯基和取代或未取代的C2-C4炔基。
在另一优选例中，R3选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、氮杂环丁基、N-甲基氮杂环庚基、N-甲基哌啶基、取代或未取代的四氢吡咯基；所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4烯基、C1-C4烷硅基-C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、四氢吡喃基、N-甲基哌啶基、-COO叔丁基、烯丙基和吗啉基。
在另一优选例中，R4选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、卤素和取代或未取代的C1-C4烷胺基。
在另一优选例中，R4为H、甲基。
在另一优选例中，R10、R11、R12各自选自C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述化合物选自化合物NO.1、NO.2、NO.3、NO.4、NO.5、NO.6、NO.7、NO.8、NO.9、NO.10、NO.11、NO.12、NO.13、NO.14、NO.15、NO.16、NO.17、NO.18、NO.19、NO.20、NO.21、NO.22、NO.23、NO.24、NO.25、NO.26、NO.27、NO.28、NO.29、NO.30、NO.31、NO.32、NO.33、NO.34、NO.35、NO.36、NO.37、NO.38、NO.39、NO.40、NO.41、NO.42、NO.43、NO.44、NO.45、NO.46、NO.47、NO.48、NO.49、NO.50、NO.51、NO.52、NO.53、NO.54、NO.55、NO.56、NO.57、NO.58、NO.59、NO.60、NO.61、NO.62、NO.63、NO.64、NO.65、NO.66、NO.67、NO.68、NO.69、NO.70和NO.71。
本发明的第二方面提供了第一方面所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物的制备方法，包括步骤：将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，从而形成式(I)化合物；
Figure GPA0000267117750000061
其中，V、W、X、Y、M、Z、R1、R2、R3、R4的定义如前所述。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明第一方面所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物用于预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述药物组合物用于预防和/或治疗AXL相关疾病。
在另一优选例中，所述药物组合物用于预防和/或治疗GAS6/AXL信号通路异常表达相关疾病。
在另一优选例中，所述AXL相关疾病为结肠癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、肺癌、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌等肿瘤发生与不良预后有关的疾病，以及其高表达可能介导的EGFR的获得性耐药。
在另一优选例中，所述GAS6/AXL信号通路异常表达相关疾病为结肠癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、肺癌、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌等肿瘤发生与不良预后有关的疾病，以及其高表达可能介导的EGFR的获得性耐药。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：口服剂型、冻干制剂、注射剂。
本发明的第四方面提供了第一方面所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物或第三方面所述药物组合物的用途，用于制备用于预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：
a)肿瘤相关疾病；
b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病。
在另一优选例中，所述肿瘤相关疾病选自下组：结肠癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、肺癌、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌。
在另一优选例中，所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在另一优选例中，所述蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病为AXL相关疾病。
在另一优选例中，所述蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病为GAS6/AXL信号通路异常表达相关疾病。
本发明的第五方面提供了一种AXL抑制剂，所述AXL抑制剂包含抑制有效量的第一方面所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物中的一种或多种。
本发明的第六方面提供了第三方面所述药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与第一方面所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明的第七方面提供了一种非诊断性、非治疗性抑制AXL活性的方法，所述方法包括步骤：向所需患者施用抑制有效量的第一方面所述化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物或第三方面所述药物组合物。
本发明的第八方面提供了一种肿瘤或蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的治疗方法，所述方法包括步骤：向所需患者施用抑制有效量的第一方面所示化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1：化合物对SNU-886细胞中AXL磷酸化的影响。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入的研究，研发出一种结构新颖、AXL抑制作用显著的通式(I)所示化合物。以本发明化合物制备的AXL抑制剂，可在nM水平上实现对AXL酶活性的明显抑制作用，并且所述抑制剂在细胞水平对AXL诱导的癌细胞增殖也具有显著抑制作用，这对于开发新型抗肿瘤药物具有重要意义。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤代的C1-C6烷硫基、C1-C6烷硅基、卤代的C1-C6烷硅基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、-O-(C3-C8的卤代环烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、SO2-(C3-C8环烷基)、-SO2-(3-8元杂环烷基)、-CO-(3-8元杂环烷基)、-CO-(C1-C6烷基)、-CO-(C3-C8环烷基)、-CO2-(3-8元杂环烷基)、-CO2-(C1-C6烷基)、-CO2-(C3-C8环烷基)、-CONR8R9、卤素、含有1-3个选自S、O、N和Se杂原子的3-10元杂环烷基、氨基、苯基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；所述R8、R9独立地选自H、C1-C6烷基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、OH、氰基、硝基、氨基。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“3-10元杂芳基”指具有1-3个选自下组的杂原子的3-10元芳基失去一个氢原子形成的基团：N、S、O、Se，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的；例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、萘基、苯并咪唑基、苯并硒吩基、吡啶基、呋喃基、苯基、吲唑基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基或类似基团。
术语“6-10元芳基”指6-10元芳基失去一个氢原子形成的基团；例如苯基、萘基，或类似基团。
术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。
术语“3-10元杂环烷基”指具有1-3个选自下组的杂原子的3-10元环烷基：N、S、O、Se，其中每个环烷基的环状体系可以是单环或多环的；例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、氮杂环丁基、氮杂环庚基、吗啉基，或类似基团。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C1-C6烷硫基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、或类似基团。术语“C1-C6烷胺基”指被具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代的胺基，其可以是单取代或二取代的；例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二仲丁胺基、二叔丁胺基、或类似基团。
术语“C1-C6烷硅基”指被具有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代的硅基，其可以是单取代、二取代或三取代的；例如甲硅基、乙硅基、丙硅基、异丙硅基、丁硅基、异丁硅基、仲丁硅基、叔丁硅基、二甲硅基、二乙硅基、二丙硅基、二异丙硅基、二丁硅基、二异丁硅基、二仲丁硅基、二叔丁硅基、三甲硅基、三乙硅基、三丙硅基、三异丙硅基、三丁硅基、三异丁硅基、三仲丁硅基、三叔丁硅基、或类似基团。
术语“C2-C6烯基”指具有2-6个碳原子的烯烃失去一个或两个氢原子所形成的基团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。术语“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
此外，在本发明中，术语“烷基”包括饱和或不饱和、直链、支链、环状的1-10个碳原子的全碳烷基或其中的1-3个碳原子被氧、氮、硫等杂原子取代的烷基，以及通过1个或1个以上碳原子连接的芳烷基。此外，所述的烷基是未取代的或取代的。
如本文所用，术语“芳基”包括稠合或非稠合的芳基，通常含有6-30个碳原子，代表性的芳基包括苯基、萘基，或含氧、氮、硫等杂原子的芳香基团。
化合物
本发明人通过结构优化，设计合成了一系列结构新颖的在酶、细胞水平均有优异AXL抑制活性的小分子化合物，该系列化合物有望在临床上用于治疗GAS6/AXL信号通路异常表达所引起的疾病，如癌症等。
本发明的化合物如通式(I)所示：
Figure GPA0000267117750000091
式中，R1、R2、R3、R4、V、W、X、Y、M、Z定义同前。
优选地，本发明的化合物选自下表：
表1.
Figure GPA0000267117750000092
Figure GPA0000267117750000101
Figure GPA0000267117750000111
Figure GPA0000267117750000121
Figure GPA0000267117750000131
Figure GPA0000267117750000141
Figure GPA0000267117750000151
Figure GPA0000267117750000161
Figure GPA0000267117750000171
Figure GPA0000267117750000181
Figure GPA0000267117750000191
Figure GPA0000267117750000201
Figure GPA0000267117750000211
Figure GPA0000267117750000221
Figure GPA0000267117750000231
Figure GPA0000267117750000241
Figure GPA0000267117750000251
Figure GPA0000267117750000261
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑与3H-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。所述药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括且不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐)以及其它药学上可接受的胺盐(如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙酸胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐)。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
如本文所用，术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)化合物的一类化合物，或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
具体地，本发明化合物的制备方法包括步骤：在一定温度下，将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应一段时间，从而形成式(I)化合物；
Figure GPA0000267117750000271
其中，V、W、X、Y、M、Z、R1、R2、R3、R4的定义同前所述。
优选地，式(II)化合物的制备方法如下：
Figure GPA0000267117750000272
其中，R1、R2的定义同前所述；R7选自C1-C6烷基，并优选自甲基和乙基；L是光延反应中的羟基或发生亲核取代时的离去基团或偶联反应的硼酸基或硼酸酯基。
优选地，式(III)化合物的制备方法如下：
Figure GPA0000267117750000281
其中，V、W、X、Y、M、Z、R3、R4的定义同前所述。
具体地，本发明化合物的制备方法包括如下步骤：
1、化合物1可以通过本领域常见的方法制备(如利用相应的羧酸制备酰卤)，或通过市售途径获得；
2、化合物1先与米氏酸10缩合得到化合物1a，再于对应的醇中回流得到化合物2；
Figure GPA0000267117750000282
3、化合物2与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛于适当的溶剂中加热反应得到化合物3；
4、化合物3与相应的胺于适当的溶剂中加热缩合得到化合物4；当然，化合物3也可与乙酸铵或甲酸铵等在适当溶剂中加热缩合得到化合物5，再利用光延反应或其它亲核取代反应甚至偶联反应得到化合物4；
5、化合物4碱水解可得化合物(II)；
6、化合物6或9均可通过本领域的常规方法制备，或通过市售途径获得，化合物6或9在N-碘代丁二酰亚胺条件下可生成相应的碘代化合物7或10；
7、化合物10通过光延反应或者其它亲核取代反应甚至偶联反应得到化合物11；或者化合物7通过光延反应或者其它亲核取代反应甚至偶联反应得到化合物8，化合物8再于适当溶剂中与氨水封管加热或微波反应得到化合物11；
8、化合物12可通过市售途径获得，也可通过对应的卤代芳烃12a与联硼酸频哪醇酯偶联得到；
Figure GPA0000267117750000291
其中，A选自氯、溴及碘；
9、化合物11与化合物12偶联得到化合物(III)；
10、化合物(II)和化合物(III)发生酰胺缩合得到化合物(I)，使用选自下组的合适的酰胺缩合试剂：1-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺或其盐酸盐(EDC或EDC·HCl)、碳酰二咪唑(CDI)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)中的一种或几种，优选的缩合剂为O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等。
药物组合物及其制备方法
由于本发明化合物具有优异的对AXL激酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，及其药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与AXL活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症；所述的癌症包括结肠癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、肺癌、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合中各组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺合，而不明显降低化合物的药效。药学上可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure GPA0000267117750000292
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如，甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸，某些复合硅酸盐和碳酸钠；(5)缓溶剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，例如，高岭土；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液也可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗手段和/或其它治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60公斤体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选为5-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的
用途
本发明还提供了本发明化合物在制备AXL激酶抑制剂或制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。所述疾病选自下组：a)肿瘤相关疾病(例如，结肠癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、肺癌(如非小细胞肺癌(NSCLC))、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、神经胶质瘤、食管癌、前列腺癌、卵巢癌及乳腺癌等)；b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病(例如AXL相关疾病)。
抑制剂
本发明还提供了一种AXL激酶抑制剂，所述抑制剂包含抑制有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物中的一种或多种。
治疗方法
本发明还提供了一种预防和/或治疗AXL相关疾病的方法，包括向所需患者施用抑制有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症的方法，包括向所需患者施用抑制有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物或本发明的药物组合物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗GAS6/AXL信号通路异常表达相关疾病的方法，包括向所需患者施用抑制有效量的通式(I)化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药、水合物或溶剂合物或本发明的药物组合物。
本发明上述提到的或如下实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可以任何组合形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人所著，分子克隆：实验室手册(New York：Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.1)
Figure GPA0000267117750000321
步骤1：制备4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000322
将2.1克丙二酸环(亚)异丙酯溶于30毫升干燥的二氯甲烷中，加入2.9毫升吡啶，0℃滴加2毫升4-氟苯乙酰氯，产生大量白烟，稍后回至室温搅拌4小时，加入二氯甲烷稀释，先用1N盐酸水溶液洗，再用饱和氯化钠水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后残余物溶于30毫升无水乙醇，回流4小时后浓缩反应液，残余物中压柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶97)分离得无色液体2.8克为4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，收率86％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.30-6.92(m，4H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.66(s，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000323
将1克4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯溶于10毫升干燥的甲苯，加入1.2毫升N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，100℃加热反应5小时，反应液浓缩，残余物溶于10毫升无水乙醇，加入566毫克4-氨甲基四氢吡喃，60℃加热反应9小时，反应液浓缩，残余物中压柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶99)分离得白色固体1.2克为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，5.9Hz，2H)，7.31-7.16(m，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(d，J＝7.2Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.1，2.7Hz，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.20-1.81(m，1H)，1.36-1.17(m，5H).
步骤3：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000331
将1.2克5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯溶于16毫升甲醇，加入9.6毫升1N氢氧化钠水溶液，室温搅拌20分钟，浓缩反应液，残余物用1N盐酸水溶液调至酸性，析出固体，抽滤，滤饼水洗并刮出，干燥后得到白色固体933毫克为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.77(s，1H)，8.41(s，1H)，7.74(dd，J＝8.4，5.8Hz，2H)，7.47-7.15(m，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.4，2.7Hz，2H)，3.25(t，J＝11.4Hz，2H)，2.24-1.99(m，1H)，1.52-1.23(m，4H).
步骤4：制备4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000332
将3克4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4.8克N-碘代丁二酰亚胺溶于55毫升N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌1小时后加入饱和硫代硫酸钠溶液，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗并刮出，干燥后得灰白色固体5.5克为4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率100％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.94(brs，1H)，8.59(s，1H)，7.94(s，1H).
步骤5：制备4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000333
将1.5克4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶于25毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺，冰浴下分批加入430毫克氢化钠(60％，分散在矿物油中)，并于室温搅拌30分钟，再滴入402微升的碘甲烷，室温搅拌1小时后向体系中加水，析出白色固体，抽滤，滤饼水洗并刮出，干燥后得白色固体1.5克为4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，7.98(s，1H)，3.83(s，3H).
步骤6：制备4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000334
氩气氛围下，将728毫克4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、544毫克4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺、526毫克碳酸钠及86毫克四(三苯基膦)钯混溶于80毫升1，4-二氧六环和20毫升水中(1，4-二氧六环与水的体积比为4∶1)，90℃加热反应12小时，旋干大部分溶剂，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物中压柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9至2∶3)分离得灰白色固体570毫克为4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率89％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，7.62(s，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，2H)，5.15(s，2H)，3.85(s，3H).
步骤7：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000341
将500毫克4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺溶于2毫升1，4-二氧六环和2毫升氨水的混合溶液中，封管100℃加热反应48小时，冷却后浓缩反应液，加水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物中压柱层析(含有5％氨水的甲醇∶二氯甲烷＝3∶97至1∶19)分离得灰白色固体370毫克为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率80％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.31-6.93(m，3H)，6.65(d，J＝7.8Hz，2H)，6.00(s，2H)，5.21(s，2H)，3.70(s，3H).
步骤8：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将30毫克4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、42毫克5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸及58毫克O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)溶于1.5毫升N，N-二甲基甲酰胺中，加入62微升N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，室温搅拌2小时，体系中加水，乙酸乙酯萃取，再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，残余物柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)分离得白色固体35毫克为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率51％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.4，5.9Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.20(m，3H)，6.10(s，2H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.86(dd，J＝11.1，2.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.35-3.17(m，2H)，2.20-2.02(m，1H)，1.76-0.93(m，4H).
实施例2：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.2)
Figure GPA0000267117750000351
步骤1：制备对甲基苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000352
氩气氛围下，将1.2克对甲基苯乙酸溶于25毫升干燥的二氯甲烷中，加入812微升草酰氯，再于冰浴下缓缓滴入62微升干燥的N，N-二甲基甲酰胺，滴入的同时产生大量气泡，室温搅拌6小时，减压蒸馏除去溶剂，得黄色液体1.4克为对甲基苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000353
将4-氟苯乙酰氯替换成对甲基苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯，步骤1和2总收率60％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.62(s，2H)，2.28(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000354
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成3-氧代-4-(对甲苯基)丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率52％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.8Hz，2H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，3.91(d，J＝6.9Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.2，2.7Hz，2H)，3.31-3.21(m，2H)，2.32(s，3H)，2.13-1.92(m，1H)，1.50-1.06(m，7H).
步骤4：制备4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000361
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率79％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.75(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，4.14(d，J＝6.8Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.4，2.5Hz，2H)，3.25(t，J＝11.4Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.25-1.90(m，1H)，1.61-1.12(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.07(s，1H)，8.69(d，J＝1.1Hz，1H)，8.15(brs，2H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35-7.14(m，3H)，6.09(s，2H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.86(dd，J＝11.2，2.4Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.34-3.15(m，2H)，2.36(s，3H)，2.23-2.01(m，1H)，1.54-1.21(m，4H).
实施例3：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.3)
Figure GPA0000267117750000362
步骤1：制备3-氧代-4-苯基丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000363
将4-氟苯乙酰氯替换成苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为3-氧代-4-苯基丁酸乙酯，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.47-7.22(m，3H)，7.19(d，J＝7.7Hz，2H)，4.09(q，J＝6.9Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.66(s，2H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤2：制备4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000371
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成3-氧代-4-苯基丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率76％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝1.0Hz，1H)，7.94(d，J＝1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49-7.29(m，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(d，J＝7.0Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.1，1.2Hz，2H)，3.26(t，J＝11.3Hz，2H)，2.16-1.85(m，1H)，1.50-1.36(m，2H)，1.34-1.19(m，5H).
步骤3：制备4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000372
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.77(d，J＝0.9Hz，1H)，8.39(d，J＝0.9Hz，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，2H)，7.57-7.32(m，3H)，4.15(d，J＝7.3Hz，2H)，3.85(dd，J＝11.1，2.7Hz，2H)，3.25(t，J＝11.1Hz，2H)，2.25-1.98(m，1H)，1.52-1.17(m，4H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-5-苯基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率45％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.05(s，1H)，8.72(s，1H)，8.20(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝7.4Hz，2H)，7.54-7.34(m，5H)，7.30(s，1H)，6.11(s，2H)，4.11(d，J＝6.5Hz，2H)，3.99-3.80(m，2H)，3.70(s，3H)，3.34-3.08(m，2H)，2.23-1.96(m，1H)，1.51-1.08(m，4H).
实施例4：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.4)
Figure GPA0000267117750000381
步骤1：制备对氯苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000382
将对甲基苯乙酸替换成对氯苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为对氯苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000383
将4-氟苯乙酰氯替换成对氯苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率60％。1H NMR(300MHz，)δ7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，2H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.67(s，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000384
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，4.20(q，J＝6.8Hz，2H)，3.92(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.79(m，2H)，3.26(t，J＝11.2Hz，2H)，2.14-1.95(m，1H)，1.61-1.06(m，7H).
步骤4：制备5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000391
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率45％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.77(s，1H)，8.44(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，4.08-3.66(m，2H)，3.24(t，J＝11.4Hz，2H)，2.22-2.02(m，1H)，1.81-0.83(m，4H).
步骤5：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氯苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率91％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，8.72(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.12(s，2H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.91-3.81(m，2H)，3.74(s，3H)，3.35-3.18(m，2H)，2.23-2.02(m，1H)，1.57-1.24(m，4H).
实施例5：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.5)
Figure GPA0000267117750000392
步骤1：制备对溴苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000393
将对甲基苯乙酸替换成对溴苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为对溴苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(4-溴苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000401
将4-氟苯乙酰氯替换成对溴苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为4-(4-溴苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率为47％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.51(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.66(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000402
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(4-溴苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(s，4H)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H)，3.92(d，J＝7.2Hz，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.25(t，J＝11.4Hz，2H)，2.17-1.90(m，1H)，1.52-1.04(m，7H).
步骤4：制备5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000403
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.78(s，1H)，8.44(s，1H)，7.67(s，4H)，4.14(d，J＝6.5Hz，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.24(t，J＝11.4Hz，2H)，2.32-1.87(m，1H)，1.53-0.94(m，4H).
步骤5：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-溴苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.97(s，1H)，8.72(s，1H)，8.25(s，1H)，8.16(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.59(m，4H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.13(s，2H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.89-3.83(m，2H)，3.74(s，3H)，3.38-3.19(m，2H)，2.25-2.03(m，1H)，1.53-1.22(m，4H).
实施例6：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.6)
Figure GPA0000267117750000411
步骤1：制备4-三氟甲氧基苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000412
将对甲基苯乙酸替换成4-三氟甲氧基苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为4-三氟甲氧基苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000413
将4-氟苯乙酰氯替换成4-三氟甲氧基苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)丁酸乙酯，步骤1和2总收率39％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.31(s，4H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.69(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000414
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成3-氧代-4-(4-三氟甲氧基苯基)丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝1.3Hz，1H)，8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.25(t，J＝11.5Hz，2H)，2.14-1.97(m，1H)，1.52-1.14(m，7H).
步骤4：制备4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000421
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.46(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，4.14(d，J＝7.1Hz，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.24(t，J＝11.5Hz，2H)，2.20-1.93(m，1H)，1.58-1.01(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率78％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.97(s，1H)，8.74(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.01-7.69(m，4H)，7.56-7.39(m，4H)，7.30(s，1H)，6.12(s，2H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.74(s，3H)，3.34-3.04(m，2H)，2.26-2.07(m，1H)，1.52-1.24(m，4H).
实施例7：N-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.7)
Figure GPA0000267117750000431
步骤1：制备3-碘-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000432
将2克4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和3.7克N-碘代丁二酰亚胺溶于25毫升N，N-二甲基甲酰胺，80℃加热反应6小时，加入饱和硫代硫酸钠溶液，析出大量固体，抽滤，滤饼水洗并刮出，干燥后得灰白色固体2.8克为3-碘-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.79(s，1H)，8.16(s，1H)，7.00(s，2H).
步骤2：制备1-甲基-3-碘-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000433
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-碘-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤5，得白色固体为1-甲基-3-碘-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，收率57％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，7.05(s，2H)，3.88(s，3H).
步骤3：制备1-甲基-3-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000434
将4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成1-甲基-3-碘-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得灰褐色固体为1-甲基-3-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，收率63％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.21(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(s，2H)，5.41(s，2H)，3.90(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成1-甲基-3-(4-氨基苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率78％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.12(s，1H)，8.73(s，1H)，8.25(s，1H)，8.23(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.3，5.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.24(m，2H)，6.83(s，2H)，4.11(d，J＝6.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.90-3.77(m，2H)，3.39-3.05(m，2H)，2.20-1.87(m，1H)，1.60-1.09(m，4H).
实施例8：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.8)
Figure GPA0000267117750000441
步骤1：制备4-三氟甲基苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000442
将对甲基苯乙酸替换成4-三氟甲基苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为4-三氟甲基苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000443
将4-氟苯乙酰氯替换成4-三氟甲基苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)丁酸乙酯，步骤1和2总收率28％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.71(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000444
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成3-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率56％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(d，J＝6.9Hz，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.25(t，J＝11.1Hz，2H)，2.25-1.83(m，1H)，1.61-1.06(m，7H).
步骤4：制备4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000451
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得黄色固体为4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率77％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝8.1Hz，2H)，4.15(d，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.76(m，2H)，3.25(t，J＝11.5Hz，2H)，2.19-2.01(m，1H)，1.53-1.13(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率63％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，8.75(s，1H)，8.32(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85-7.73(m，4H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.08(s，2H)，4.12(d，J＝7.5Hz，2H)，3.91-3.81(m，2H)，3.74(s，3H)，3.32-3.21(m，2H)，2.21-2.01(m，1H)，1.56-1.19(m，4H).
实施例9：N-(4-(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.9)
Figure GPA0000267117750000461
步骤1：制备4-氯-7-乙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000462
将碘甲烷替换成碘乙烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤5，得白色固体为4-氯-7-乙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率89％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.07(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000463
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-7-乙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.70(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.2Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000464
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率48％。
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率37％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4，5.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.29(t，J＝8.4Hz，2H)，6.12(s，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.95-3.68(m，2H)，3.37-3.16(m，2H)，2.24-2.00(m，1H)，1.58-1.03(m，7H).
实施例10：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.10)
Figure GPA0000267117750000471
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000472
将4-氨甲基四氢吡喃替换成(1-甲基哌啶-4-基)甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.22(t，J＝8.4Hz，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，3.90(d，J＝7.2Hz，2H)，2.75(d，J＝11.4Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.95-1.64(m，3H)，1.48(d，J＝11.4Hz，2H)，1.37-1.04(m，5H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000481
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为制备5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率61％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80(s，1H)，8.49(s，1H)，7.75(dd，J＝8.1，5.7Hz，2H)，7.53-6.99(m，2H)，4.20(d，J＝6.7Hz，2H)，3.15(d，J＝11.1Hz，2H)，2.65-2.44(m，5H)，2.14-1.91(m，1H)，1.82-1.40(m，4H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率29％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.77(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.21(m，3H)，6.15(s，2H)，4.16(d，J＝6.5Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.49-3.36(m，2H)，2.99-2.79(m，2H)，2.72(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，1.79(d，J＝11.3Hz，2H)，1.63-1.42(m，2H).
实施例11：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.11)
Figure GPA0000267117750000482
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000491
将4-氨甲基四氢吡喃替换成4-氨基四氢吡喃，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，5.9Hz，2H)，7.40-6.89(m，2H)，4.42-4.26(m，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，4.04-3.95(m，2H)，3.40(t，J＝11.3Hz，2H)，2.16-1.81(m，4H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000492
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率79％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.78(s，1H)，8.47(s，1H)，7.76(dd，J＝8.4，6.1Hz，2H)，7.53-6.91(m，2H)，4.89-4.38(m，1H)，4.09-3.91(m，2H)，3.59-3.27(m，2H)，2.23-1.94(m，4H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.99(s，1H)，8.76(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78-7.72(m，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.23(m，3H)，6.11(s，2H)，4.70-4.32(m，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.74(s，3H)，3.44(t，J＝11.3Hz，2H)，2.29-1.88(m，4H).
实施例12：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.12)
Figure GPA0000267117750000501
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000502
将1克4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯溶于10毫升干燥的甲苯，加入1.2毫升N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，100℃加热反应5小时，反应液浓缩，残余物溶于10毫升无水乙醇，加入1.7克乙酸铵，60℃加热反应5小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤后刮出，得白色固体506毫克为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率43％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.87(s，1H)，8.18(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(dd，J＝8.6，6.1Hz，2H)，7.32-7.03(m，2H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000503
将120毫克5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯、190毫克无水碳酸钾及48微升2-溴乙基甲基醚混溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺，80℃加热反应2小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，再用饱和氯化钠溶液分液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相并浓缩，残余物中压柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶99至1∶24)分离得透明液体181毫克为5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率100％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，7.94(s，1H)，7.65(dd，J＝7.8，6.6Hz，2H)，7.38-6.93(m，2H)，4.36-4.14(m，4H)，3.84-3.59(m，2H)，3.27(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000504
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率63％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，8.37(s，1H)，7.74(dd，J＝8.1，6.0Hz，2H)，7.50-6.85(m，2H)，4.63-4.11(m，2H)，4.07-3.64(m，2H)，3.27(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率67％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，8.70(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.3，5.9Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.23(m，3H)，6.09(s，2H)，4.59-4.23(m，2H)，3.84-3.64(m，5H)，3.29(s，3H).
实施例13；N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.13)
Figure GPA0000267117750000511
步骤1：制备1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000512
将2-溴乙基甲基醚替换成2-溴-N，N-二甲基乙酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12步骤2，得白色固体为1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率44％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，5.9Hz，2H)，7.31-6.89(m，2H)，5.04(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.87(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2：制备1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000521
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.81(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84-7.65(m，2H)，7.41-7.11(m，2H)，5.09(s，2H)，3.00(s，3H)，2.89(s，3H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(2-二甲胺基-2-氧代乙基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率83％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，8.64(s，1H)，8.15(s，1H)，8.07(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39-7.17(m，3H)，6.12(s，2H)，5.25(s，2H)，3.74(s，3H)，3.02(s，3H)，2.90(s，3H).
实施例14：N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.14)
Figure GPA0000267117750000522
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶
Figure GPA0000267117750000523
将600毫克4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、1.1克三苯基膦及757微升1-甲基-4-哌啶醇混溶于30毫升干燥的四氢呋喃，冰浴条件下滴加846微升偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，稍后回至室温搅拌4小时，反应液浓缩，残余物中压柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶99)分离得淡黄色固体327毫克为4-氯-5-碘-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶，收率25％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.46(s，1H)，4.99-4.61(m，1H)，3.03(d，J＝11.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.31-1.93(m，6H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000531
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得褐色固体为4-(4-氯-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率78％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，7.78(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.82-4.46(m，1H)，2.92(d，J＝8.5Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.20-1.84(m，6H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000532
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率55％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝6.4Hz，2H)，6.66(d，J＝6.4Hz，2H)，6.02(s，2H)，5.20(s，2H)，4.89-4.31(m，1H)，3.23-2.82(m，2H)，2.41(s，3H)，2.28-1.80(m，6H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率56％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.23(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.35-7.20(m，2H)，6.12(s，2H)，4.89-4.39(m，1H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.37-3.13(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.50(s，3H)，2.37-1.85(m，7H)，1.65-1.02(m，4H).
实施例15：N-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.15)
Figure GPA0000267117750000541
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000542
将碘甲烷替换成2-碘代丙烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤5，得白色固体为4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率83％。
步骤2：制备4-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000543
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色液体为4-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率70％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.12-5.03(m，1H)，1.50(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000551
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率62％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.23(s，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，2H)，6.02(s，2H)，5.16(s，2H)，5.00-4.88(m，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，6H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率64％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.24(m，2H)，6.08(s，2H)，5.14-4.81(m，1H)，4.11(d，J＝6.9Hz，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.42-3.04(m，2H)，2.20-2.02(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)，1.41-1.22(m，4H).
实施例16：N-(4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.16)
Figure GPA0000267117750000552
步骤1：制备4-氯-7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000553
将碘甲烷替换成溴代环戊烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤5，得白色固体为4-氯-7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.10(s，1H)，5.31-5.03(m，1H)，2.19-1.63(m，8H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000561
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色液体为4-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率89％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，7.72(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.2Hz，2H)，5.26-5.10(m，3H)，2.25-1.55(m，8H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000562
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率79％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65(d，J＝8.0Hz，2H)，6.02(s，2H)，5.18(s，2H)，5.12-4.97(m，1H)，2.29-1.58(m，8H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率92％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.72(d，J＝1.3Hz，1H)，8.22(d，J＝1.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.33-7.25(m，2H)，6.11(s，2H)，5.18-4.99(m，1H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.94-3.80(m，2H)，3.38-3.21(m，2H)，2.20-1.64(m，9H)，1.57-1.23(m，4H).
实施例17：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.17)
Figure GPA0000267117750000571
步骤1：制备2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000572
氩气氛围下，将1克2-氟-4-碘苯胺、1.3克联硼酸频那醇酯、1.2克乙酸钾及309毫克[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯混溶于8毫升N，N-二甲基甲酰胺，90℃加热反应12小时后冷却至室温，过滤，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和氯化钠水溶液分液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相并浓缩，残余物中压柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶97)分离得白色固体376毫克为2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，收率38％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝12.5Hz，1H)，6.72(t，J＝8.4Hz，1H)，5.56(s，2H)，1.24(s，12H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯胺
Figure GPA0000267117750000573
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得白色固体为4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯胺，收率93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.70(s，1H)，7.12(d，J＝13.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93-6.60(m，1H)，5.22(s，2H)，3.86(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000581
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得类白色固体为4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率89％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，7.17(s，1H)，7.05(d，J＝12.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.80(m，1H)，6.04(s，2H)，5.22(s，2H)，3.70(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.30(s，1H)，8.72(s，1H)，8.57(t，J＝8.1Hz，1H)，8.16(s，2H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，7.40-7.20(m，5H)，6.21(s，2H)，4.11(d，J＝5.7Hz，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.74(s，3H)，3.40-3.17(m，2H)，2.36(s，3H)，2.18-2.04(m，1H)，1.56-1.21(m，4H).
实施例18：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.18)
Figure GPA0000267117750000582
步骤1：制备3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000583
将2-氟-4-碘苯胺替换成3-氟-4-碘苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得白色固体为3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.32-7.19(m，1H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.19(d，J＝12.9Hz，1H)，5.81(s，2H)，1.23(s，12H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯胺
Figure GPA0000267117750000591
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯胺，收率73％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.66(s，1H)，7.04(t，J＝8.6Hz，1H)，6.64-6.23(m，2H)，5.50(s，2H)，3.87(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000592
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.12(s，1H)，7.02(t，J＝9.0Hz，1H)，6.60-6.36(m，2H)，5.88(s，2H)，5.52(s，2H)，3.71(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率67％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝12.7Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-7.33(m，2H)，7.31(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，6.06(s，2H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.75(s，3H)，3.36-3.21(m，2H)，2.36(s，3H)，2.19-2.04(m，1H)，1.53-1.22(m，4H).
实施例19：N-(4-(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.19)
Figure GPA0000267117750000601
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率66％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.08(s，1H)，8.70(s，1H)，8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，6.10(s，2H)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H)，4.11(d，J＝6.3Hz，2H)，3.89-3.83(m，2H)，3.36-3.15(m，2H)，2.36(s，3H)，2.19-2.04(m，1H)，1.55-1.21(m，7H).
实施例20：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5基)-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.20)
Figure GPA0000267117750000602
步骤1：制备2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000603
将2-氟-4-碘苯胺替换成4-碘-2-甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得黑色固体为2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，收率40％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.23(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，5.23(s，2H)，2.02(s，3H)，1.23(s，12H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯胺
Figure GPA0000267117750000611
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯胺，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，7.61(s，1H)，7.06(s，1H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.85(s，3H)，2.10(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000612
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率66％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.07(s，1H)，7.01(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(s，2H)，4.94(s，2H)，3.70(s，3H)，2.10(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5基)-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5基)-2-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.83(s，1H)，8.74(s，1H)，8.45(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，7.40-7.23(m，5H)，6.09(s，2H)，4.11(d，J＝7.5Hz，2H)，3.91-3.78(m，2H)，3.74(s，3H)，3.47-3.08(m，2H)，2.39(s，3H)，2.24-2.04(m，1H)，1.56-1.22(m，4H).
实施例21：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5基)-3-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.21)
Figure GPA0000267117750000621
步骤1：制备3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000622
将2-氟-4-碘苯胺替换成4-溴-3-甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得黄色液体为3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，收率90％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，6.36-6.28(m，2H)，5.34(s，2H)，2.29(s，3H)，1.24(s，12H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯胺
Figure GPA0000267117750000623
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得棕色固体为4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯胺，收率66％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.53(s，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.86(s，3H)，1.98(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000624
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色液体为4-氨基-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率26％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.01(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.14(s，2H)，3.71(s，3H)，2.03(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5基)-3-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5基)-3-甲基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率29％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，8.70(s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.58(s，1H)，7.38-7.12(m，4H)，5.74(s，2H)，4.11(d，J＝6.7Hz，2H)，3.95-3.82(m，2H)，3.74(s，3H)，3.46-3.14(m，2H)，2.20(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，1.57-1.09(m，4H).
实施例22：N-(4-(4-氨基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.22)
Figure GPA0000267117750000631
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000632
将碘甲烷替换成2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤5，得白色固体为4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率84％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.14(s，1H)，5.60(s，2H)，3.52(t，J＝7.9Hz，2H)，0.82(t，J＝7.9Hz，2H)，-0.09(s，9H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000641
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率78％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，7.75(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，2H)，5.66(s，2H)，5.18(s，2H)，3.56(t，J＝7.9Hz，2H)，0.84(t，J＝7.9Hz，2H)，-0.09(s，9H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000642
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率85％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，6.66(d，J＝7.7Hz，2H)，6.06(s，2H)，5.50(s，2H)，5.21(s，2H)，3.53(t，J＝7.9Hz，2H)，0.83(t，J＝7.9Hz，2H)，-0.08(s，9H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率87％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.03(s，1H)，8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.35-7.23(m，2H)，6.15(s，2H)，5.53(s，2H)，4.11(d，J＝7.5Hz，2H)，3.96-3.72(m，2H)，3.56(t，J＝7.6Hz，2H)，3.38-3.14(m，2H)，2.22-2.03(m，1H)，1.55-1.15(m，4H)，0.84(t，J＝7.6Hz，2H)，-0.10(s，9H).
实施例23：N-(4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.23)
Figure GPA0000267117750000651
将30毫克N-(4-(4-氨基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺溶于0.5毫升三氟乙酸，室温搅拌1小时，反应液浓缩，加入1毫升乙腈和1毫升氨水，室温搅拌半小时，体系用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠溶液分液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)分离得白色固体18毫克为N-(4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，11.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.17(m，3H)，6.05(s，2H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.94-3.68(m，2H)，3.43-3.19(m，2H)，2.26-2.00(m，1H)，1.62-1.17(m，4H).
实施例24：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.24)
Figure GPA0000267117750000652
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000653
将2-溴乙基甲基醚替换成溴甲基甲基醚，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例12步骤2，得透明液体为5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，6.0Hz，2H)，7.41-7.01(m，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000661
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率50％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.73(d，J＝1.2Hz，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.3，5.7Hz，2H)，7.55-6.77(m，2H)，3.95(s，3H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率44％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.05(s，1H)，8.69(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37-7.21(m，3H)，6.10(s，2H)，3.93(s，3H)，3.74(s，3H).
实施例25：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.25)
Figure GPA0000267117750000662
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率90％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.23(s，1H)，8.74(s，1H)，8.57(t，J＝8.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.80-7.64(m，2H)，7.41-7.21(m，5H)，6.21(s，2H)，4.11(d，J＝6.6Hz，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.74(s，3H)，3.40-3.14(m，2H)，2.23-2.03(m，1H)，1.56-1.23(m，4H).
实施例26：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.26)
Figure GPA0000267117750000671
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率81％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.17(s，1H)，8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，J＝12.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.53-7.23(m，5H)，6.11(s，2H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.93-3.81(m，2H)，3.75(s，3H)，3.40-3.23(m，2H)，2.23-2.05(m，1H)，1.61-1.21(m，4H).
实施例27：N-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.27)
Figure GPA0000267117750000672
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.08(s，1H)，8.69(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49-7.39(m，3H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，6.10(s，2H)，5.11-4.79(m，1H)，4.10(d，J＝7.4Hz，2H)，3.91-3.82(m，2H)，3.32-3.18(m，2H)，2.36(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)，1.42-1.22(m，4H).
实施例28：N-(4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.28)
Figure GPA0000267117750000681
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5-对甲苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率82％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.07(s，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，6.11(s，2H)，5.32-4.70(m，1H)，4.10(d，J＝6.7Hz，2H)，3.90-3.72(m，2H)，3.33-3.13(m，2H)，2.36(s，3H)，2.18-1.63(m，9H)，1.57-1.20(m，4H).
实施例29：3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(NO.29)
Figure GPA0000267117750000682
步骤1：制备3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750000691
将1-甲基-4-哌啶醇替换成3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率53％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.39(s，1H)，5.60-5.28(m，1H)，4.04-3.42(m，4H)，2.60-2.38(m，1H)，2.32-2.08(m，1H)，1.50(s，9H).
步骤2：制备3-(5-(4-氨基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750000692
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为3-(5-(4-氨基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率86％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，7.68(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，6.61(d，J＝8.2Hz，2H)，5.65-5.31(m，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.67-3.49(m，2H)，3.49-3.37(m，1H)，2.47-2.22(m，2H)，1.42(s，3H)，1.39(s，6H).
步骤3：制备3-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750000693
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成3-(5-(4-氨基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得灰色固体为3-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.66(d，J＝8.1Hz，2H)，6.09(s，2H)，5.27-5.23(m，3H)，3.81-3.70(m，1H)，3.56-3.49(m，3H)，2.36-2.30(m，2H)，1.41(s，6H)，1.39(s，3H).
步骤4：制备3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，收率81％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.33-7.18(m，2H)，6.17(s，2H)，5.43-5.18(m，1H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.94-3.83(m，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.63-3.49(m，2H)，3.49-3.38(m，1H)，3.32-3.15(m，2H)，2.45-2.30(m，2H)，2.19-2.04(m，1H)，1.65-1.26(m，13H).
实施例30：N-(4-(4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.30)
Figure GPA0000267117750000701
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000702
将1-甲基-4-哌啶醇替换成四氢呋喃-3-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-氯-5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率44％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.56(s，1H)，5.85-5.38(m，1H)，4.36-4.14(m，1H)，4.14-3.74(m，3H)，2.82-2.44(m，1H)，2.39-1.84(m，1H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯胺
Figure GPA0000267117750000711
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯胺，收率85％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，7.61(s，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，5.65-5.34(m，1H)，5.16(s，2H)，4.26-4.05(m，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.92-3.77(m，1H)，2.65-2.40(m，1H)，2.31-2.11(m，1H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000712
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得类白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率90％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.28-7.90(m，1H)，7.29-7.00(m，3H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.06(s，2H)，5.49-5.24(m，3H)，4.27-4.02(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.91-3.67(m，2H)，2.55-2.38(m，1H)，2.29-2.05(m，1H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-(四氢呋喃-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率66％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.4，5.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38-7.17(m，3H)，6.16(s，2H)，5.47-5.29(m，1H)，4.21-4.05(m，3H)，4.03-3.94(m，1H)，3.94-3.75(m，4H)，3.39-3.20(m，2H)，2.51-2.41(m，1H)，2.32-2.07(m，2H)，1.52-1.21(m，4H).
实施例31：N-(4-(4-氨基-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.31)
Figure GPA0000267117750000721
将50毫克3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶于1毫升三氟乙酸，室温搅拌1小时，反应液倾入冰水中，用6N氢氧化钠溶液调至碱性，二氯甲烷分液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物中压柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)分离得白色固体32毫克为N-(4-(4-氨基-7-(吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，9.41(s，1H)，8.70(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.3，6.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.20(m，2H)，6.21(s，2H)，5.57-5.06(m，1H)，4.10(d，J＝6.8Hz，2H)，3.95-3.75(m，2H)，3.74-3.60(m，1H)，3.59-3.44(m，2H)，3.41-3.14(m，3H)，2.54-2.40(m，1H)，2.37-2.20(m，1H)，2.17-1.97(m，1H)，1.60-1.02(m，4H).
实施例32：N-(4-(4-氨基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.32)
Figure GPA0000267117750000722
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000723
将1-甲基-4-哌啶醇替换成氧杂环丁-3-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-氯-5-碘-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率45％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，6.10-5.91(m，1H)，5.25-5.13(m，2H)，5.02-4.89(m，2H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000731
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率100％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.04(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.64(d，J＝8.0Hz，2H)，6.15-5.89(m，1H)，5.26(s，2H)，5.09-4.98(m，4H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000732
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得类白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率39％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.52(s，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.67(d，J＝8.1Hz，2H)，6.08(s，2H)，5.94-5.79(m，1H)，5.27(s，2H)，5.02-4.93(m，4H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-(氧杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率81％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.03(s，1H)，8.72(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.20(m，2H)，6.19(s，2H)，5.99-5.83(m，1H)，5.18-4.71(m，4H)，4.11(d，J＝7.4Hz，2H)，3.91-3.77(m，2H)，3.36-3.23(m，2H)，2.17-2.03(m，1H)，1.63-1.21(m，4H).
实施例33：N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.33)
Figure GPA0000267117750000741
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000742
将500毫克4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、742毫克无水碳酸钾及185微升2-溴乙基甲基醚混溶于9毫升N，N-二甲基甲酰胺，80℃加热反应2小时，冷却至室温，乙酸乙酯稀释反应液，再用饱和氯化钠溶液分液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相并浓缩，残余物中压柱层析(乙酸乙酯；石油醚＝1∶19至1∶9)分离得黄色固体644毫克为4-氯-5-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.51(s，1H)，5.24-3.96(m，2H)，3.90-3.51(m，2H)，3.34(s，3H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000743
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率100％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，7.64(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.66-4.31(m，2H)，3.84-3.68(m，2H)，3.24(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000744
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得类白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率60％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.11(s，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，2H)，5.99(s，2H)，5.19(s，2H)，4.33-4.22(m，2H)，3.74-3.51(m，2H)，3.24(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率78％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.3，5.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.23(m，3H)，6.09(s，2H)，4.56-4.23(m，2H)，4.11(d，J＝7.9Hz，2H)，3.91-3.78(m，2H)，3.77-3.66(m，2H)，3.30-3.19(m，5H)，2.18-1.96(m，1H)，1.54-1.20(m，4H).
实施例34：N-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.34)
Figure GPA0000267117750000751
步骤1：制备2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
Figure GPA0000267117750000752
将2-氟-4-碘苯胺替换成5-溴-2-硝基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得白色固体为2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，收率67％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，1.34(s，12H).
步骤2：制备4-氨基-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000761
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.42(s，1H)，6.59(s，2H)，3.67(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(6-硝基吡啶-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000762
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成2-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-氨基-5-(6-硝基吡啶-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率36％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.39(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，6.50(s，2H)，3.78(s，3H).
步骤4：制备4-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000763
氩气氛围下，将100毫克4-氨基-5-(6-硝基吡啶-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶于7.5毫升乙醇及5毫升水组成的混合溶剂，加入124毫克还原铁粉及127毫克氯化铵，50℃加热反应1小时后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶15)分离得黄色固体63毫克为4-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，5.99(s，4H)，3.71(s，3H).
步骤5：制备N-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率66％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.28(s，1H)，8.75(d，J＝1.6Hz，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.88(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.34-7.16(m，2H)，6.20(s，2H)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H)，3.94-3.80(m，2H)，3.75(s，3H)，3.38-3.16(m，2H)，2.21-2.03(m，1H)，1.55-1.21(m，4H).
实施例35：N-(4-(4-氨基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.35)
Figure GPA0000267117750000771
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000772
将1-甲基-4-哌啶醇替换成(1-甲基哌啶-4-基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得黄色液体为4-氯-5-碘-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率52％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，8.05(s，1H)，4.19(d，J＝7.2Hz，2H)，3.23-2.93(m，2H)，2.54(s，3H)，2.13-1.98(m，3H)，1.68-1.29(m，4H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000773
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率为45％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.59(s，1H)，7.66(s，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.18(d，J＝6.1Hz，2H)，2.83-2.68(m，2H)，2.18(s，3H)，2.05-1.81(m，3H)，1.63-1.20(m，4H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000781
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得棕色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率39％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.26-7.04(m，3H)，6.65(d，J＝8.1Hz，2H)，6.00(s，2H)，5.20(s，2H)，4.03(d，J＝7.3Hz，2H)，3.03-2.87(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，2.08-1.85(m，1H)，1.60-1.31(m，4H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率53％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.0，5.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.21(m，3H)，6.10(s，2H)，4.12(d，J＝7.5Hz，2H)，4.04(d，J＝7.1Hz，2H)，3.93-3.73(m，2H)，3.38-3.13(m，2H)，2.78-2.63(m，2H)，2.21-2.02(m，4H)，1.92-1.67(m，3H)，1.51-1.16(m，8H).
实施例36：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.36)
Figure GPA0000267117750000782
步骤1：制备2，4-二氟苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000791
将对甲基苯乙酸替换成2，4-二氟苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为2，4-二氟苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000792
将4-氟苯乙酰氯替换成2，4-二氟苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为4-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率47％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.30(q，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.14(m，1H)，7.09-6.96(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.71(s，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤3：制备5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000793
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色固体为5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率50％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.34(s，1H)，7.92(s，1H)，7.44(q，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.21(m，1H)，7.21-7.05(m，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94-3.78(m，4H)，3.42-3.11(m，2H)，2.11-1.86(m，1H)，1.54-1.08(m，7H).
步骤4：制备5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000794
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得黄色固体为5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，8.37(s，1H)，7.55(q，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.29-7.03(m，1H)，4.12(d，J＝7.1Hz，2H)，4.01-3.55(m，2H)，3.47-2.99(m，2H)，2.19-1.90(m，1H)，1.51-1.17(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(2，4-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率37％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.96(s，1H)，8.77(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62-7.46(m，1H)，7.48-7.32(m，1H)，7.30-7.05(m，1H)，6.86(s，2H)，4.10(d，J＝6.7Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.90-3.68(m，2H)，3.35-3.07(m，2H)，2.26-2.02(m，1H)，1.53-1.22(m，4H).
实施例37：N-(4-(4-氨基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.37)
Figure GPA0000267117750000801
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000802
将1-甲基-4-哌啶醇替换成(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-氯-5-碘-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率100％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.35(s，1H)，4.14(d，J＝7.2Hz，2H)，4.03-3.87(m，2H)，3.32(t，J＝11.4Hz，2H)，2.25-2.04(m，1H)，1.53-1.33(m，4H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000811
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.66(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.61(d，J＝8.1Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.19(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.72(m，2H)，3.22(t，J＝11.1Hz，2H)，2.26-2.06(m，1H)，1.46-1.22(m，4H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000812
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色液体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率59％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，5.99(s，2H)，5.21(s，2H)，4.03(d，J＝7.1Hz，2H)，3.87-3.73(m，2H)，3.28-3.14(m，2H)，2.19-1.93(m，1H)，1.47-1.17(m，4H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率65％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.2，6.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-7.21(m，3H)，6.09(s，2H)，4.11(d，J＝7.4Hz，2H)，4.07(d，J＝7.5Hz，2H)，3.94-3.67(m，4H)，3.30-3.03(m，4H)，2.23-2.02(m，2H)，1.64-1.22(m，8H).
实施例38：N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.38)
Figure GPA0000267117750000821
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000822
将1-甲基-4-哌啶醇替换成四氢吡喃-4-醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-氯-5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率84％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.46(s，1H)，5.39-4.71(m，1H)，4.21-4.09(m，2H)，3.70-3.55(m，2H)，2.27-1.80(m，4H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000823
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率100％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，7.83(s，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，5.09-4.87(m，1H)，4.01(dd，J＝11.5，4.1Hz，2H)，3.55(t，J＝11.5Hz，2H)，2.29-2.08(m，2H)，1.93-1.85(m，2H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000831
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.26(s，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，2H)，6.00(s，2H)，5.18(s，2H)，4.87-4.58(m，1H)，3.99(dd，J＝11.4，3.0Hz，2H)，3.51(t，J＝11.4Hz，2H)，2.18-2.00(m，2H)，1.92-1.70(m，2H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.72(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.2，5.8Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37-7.17(m，2H)，6.10(s，2H)，5.03-4.63(m，1H)，4.11(d，J＝7.0Hz，2H)，4.05-3.93(m，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.53(t，J＝11.7Hz，2H)，3.41-3.18(m，2H)，2.24-2.01(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.53-1.22(m，4H).
实施例39：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.39)
Figure GPA0000267117750000832
步骤1：制备3，5-二氟苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000833
将对甲基苯乙酸替换成3，5-二氟苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为3，5-二氟苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(3，5-二氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000841
将4-氟苯乙酰氯替换成3，5-二氟苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为4-(3，5-二氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率36％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.18-7.08(m，1H)，6.94(dd，J＝7.3，1.0Hz，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.69(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000842
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(3，5-二氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色固体为5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率59％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61-7.11(m，2H)，7.31-6.98(m，1H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，3.92(d，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.25(t，J＝11.4Hz，2H)，2.16-1.99(m，1H)，1.47-1.13(m，7H).
步骤4：制备5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000843
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得黄色固体为5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率82％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，7.57-7.44(m，2H)，7.43-7.15(m，1H)，4.14(d，J＝7.2Hz，2H)，3.97-3.72(m，2H)，3.25(t，J＝11.4Hz，2H)，2.19-2.08(m，1H)，1.53-1.15(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，8.74(s，1H)，8.37(s，1H)，8.15(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.48(m，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.21(m，2H)，6.12(s，2H)，4.11(d，J＝7.1Hz，2H)，3.96-3.74(m，2H)，3.74(s，3H)，3.38-3.14(m，2H)，2.22-2.03(m，1H)，1.54-1.24(m，4H).
实施例40：N-(4-(4-氨基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.40)
Figure GPA0000267117750000851
步骤1：制备4-氯-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000852
空气氛围下(反应瓶加空心塞)，将800毫克4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、1.9克醋酸铜及2.9毫升三乙胺混溶于50毫升二氯甲烷中，室温搅拌半小时后加入953毫克苯硼酸，室温搅拌14小时后过滤，滤液浓缩，残余物中压柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶19至1∶9)分离得白色固体400毫克为4-氯-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率33％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.71(s，1H)，8.16(d，J＝3.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝3.7Hz，1H).
步骤2：制备4-氯-5-碘-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000853
将350毫克4-氯-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶及412毫克N-碘代丁二酰亚胺溶于5毫升N，N-二甲基甲酰胺中，60℃加热反应3小时，冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液，析出固体，抽滤，滤饼水洗并刮出，干燥后得白色固体325毫克为4-氯-5-碘-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.38(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，2H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H).
步骤3：制备4-(4-氯-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000861
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率85％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.68(s，1H)，8.03(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，5.22(s，2H).
步骤4：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000862
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率60％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，6.15(s，2H)，5.29(s，2H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率88％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.06(s，1H)，8.73(d，J＝1.9Hz，1H)，8.23(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80-7.68(m，3H)，7.61-7.49(m，4H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝9.0Hz，2H)，6.27(s，2H)，4.11(d，J＝7.9Hz，2H)，3.93-3.60(m，2H)，3.37-3.22(m，2H)，2.20-2.02(m，1H)，1.53-1.23(m，4H).
实施例41：N-(4-(4-氨基-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.41)
Figure GPA0000267117750000871
步骤1：制备4-氯-5-碘-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000872
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤4，得白色固体为4-氯-5-碘-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率100％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，7.81(s，1H)，2.60(s，3H).
步骤2：制备4-氯5-碘-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000873
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-2-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤5，得白色固体为4-氯5-碘-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率90％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.85(s，1H)，3.77(s，3H)，2.64(s，3H).
步骤3：制备4-(4-氯-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000874
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯5-碘-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得类白色固体为4-(4-氯-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率91％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.49(s，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.80(s，3H)，2.64(s，3H).
步骤4：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000881
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率55％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.02(s，2H)，5.50(s，2H)，3.67(s，3H)，2.38(s，3H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-2，7-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率73％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.72(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝8.7Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.13(s，2H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.91-3.80(m，2H)，3.70(s，3H)，3.27(t，J＝11.4Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.20-2.04(m，1H)，1.51-1.20(m，4H).
实施例42：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.42)
Figure GPA0000267117750000882
步骤1：制备3-氟-4-甲氧基苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000883
将对甲基苯乙酸替换成3-氟-4-甲氧基苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为3-氟-4-甲氧基苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000884
将4-氟苯乙酰氯替换成3-氟-4-甲氧基苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得无色液体为4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率51％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.26-6.65(m，3H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，5H)，3.64(s，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000891
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色固体为5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率75％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝13.4，2.1Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.18(t，J＝9.0Hz，1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(d，J＝7.3Hz，2H)，3.89-3.75(m，5H)，3.25(t，J＝10.8Hz，2H)，2.11-1.98(m，1H)，1.51-1.20(m，7H).
步骤4：制备5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000892
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得黄色固体为5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率90％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.26(t，J＝8.9Hz，1H)，4.13(d，J＝7.4Hz，2H)，3.97-3.63(m，5H)，3.30-3.09(m，2H)，2.20-2.01(m，1H)，1.55-1.17(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.24(t，J＝8.9Hz，1H)，6.10(s，2H)，4.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.82(m，5H)，3.74(s，3H)，3.32-3.22(m，2H)，2.27-2.04(m，1H)，1.58-1.10(m，4H).
实施例43：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.43)
Figure GPA0000267117750000901
步骤1：制备2-呋喃乙酰氯
Figure GPA0000267117750000902
将对甲基苯乙酸替换成2-呋喃乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为2-呋喃乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(呋喃-2-基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000903
将4-氟苯乙酰氯替换成2-呋喃乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得黄色液体为4-(呋喃-2-基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率11％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.58(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝3.1，1.8Hz，1H)，6.26(dd，J＝3.1，0.8Hz，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.63(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000904
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(呋喃-2-基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色液体为5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.29(d，J＝2.3Hz，1H)，8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝3.3，0.7Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(d，J＝7.5Hz，2H)，3.91-3.73(m，2H)，3.31-3.20(m，2H)，2.14-1.92(m，1H)，1.52-1.18(m，7H).
步骤4：制备5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000911
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得类白色固体为5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率76％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.73(s，1H)，8.59(s，1H)，7.84(s，1H)，7.35(d，J＝3.1Hz，1H)，6.89-6.59(m，1H)，4.20(d，J＝7.4Hz，2H)，3.95-3.68(m，2H)，3.24(t，J＝11.1Hz，2H)，2.20-1.95(m，1H)，1.49-1.19(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(呋喃-2-基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.31(s，1H)，6.65(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.18(d，J＝7.0Hz，2H)，3.93-3.81(m，2H)，3.74(s，3H)，3.26(t，J＝11.3Hz，2H)，2.14-2.01(m，1H)，1.52-1.19(m，4H).
实施例44：N-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.44)
Figure GPA0000267117750000912
步骤1：制备4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000921
将苯硼酸替换成环丙基硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40步骤1，得黄色固体为4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率17％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，7.70(d，J＝3.4Hz，1H)，6.59(d，J＝3.4Hz，1H)，3.83-3.48(m，1H)，1.12-1.03(m，4H).
步骤2：制备4-氯-7-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000922
将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤4，得类白色固体为4-氯-7-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率49％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，7.95(s，1H)，3.72-3.54(m，1H)，1.20-0.98(m，4H).
步骤3：制备4-(4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000923
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-7-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率58％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，7.57(s，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，2H)，6.61(d，J＝7.8Hz，2H)，5.20(s，2H)，3.79-3.54(m，1H)，1.17-1.05(m，4H).
步骤4：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000924
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率60％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，2H)，5.98(s，2H)，5.19(s，2H)，3.60-3.43(m，1H)，1.08-0.94(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率48％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.01(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.1，5.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.25(s，1H)，6.12(s，2H)，4.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.93-3.79(m，2H)，3.68-3.52(m，1H)，3.33-3.15(m，2H)，2.18-2.03(m，1H)，1.54-1.22(m，4H)，1.09-0.98(m，4H).
实施例45：N-(4-(4-氨基-7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.45)
Figure GPA0000267117750000931
步骤1：制备4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N，N-二甲基乙胺
Figure GPA0000267117750000932
将1-甲基-4-哌啶醇替换成N，N-二甲基乙醇胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N，N-二甲基乙胺，收率96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.03(s，1H)，4.44-4.27(m，2H)，2.85-2.54(m，2H)，2.19(s，6H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750000941
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-N，N-二甲基乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色液体为4-(4-氯-7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率27％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.68(s，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，6.61(d，J＝7.9Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.54-4.23(m，2H)，2.84-2.61(m，2H)，2.19(s，6H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-(二甲胺基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750000942
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-(二甲胺基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，5.99(s，2H)，5.18(s，2H)，4.34-4.13(m，2H)，2.80-2.58(m，2H)，2.21(s，6H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-(二甲胺基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-(2-(二甲氨基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率79％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝2.2Hz，1H)，8.26(d，J＝2.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.9，5.9Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.34-7.21(m，2H)，6.10(s，2H)，4.35-4.22(m，2H)，4.13(d，J＝6.5Hz，2H)，3.92-3.78(m，2H)，3.26(t，J＝11.6Hz，2H)，2.76-2.59(m，2H)，2.20(s，6H)，2.16-2.04(m，1H)，1.54-1.22(m，4H).
实施例46：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.46)
Figure GPA0000267117750000951
步骤1：制备3-氟苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000952
将对甲基苯乙酸替换成3-氟苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为3-氟苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(3-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000953
将4-氟苯乙酰氯替换成3-氟苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得黄色液体为4-(3-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率29％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.43-7.30(m，1H)，7.16-6.97(m，3H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.67(s，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000954
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(3-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色液体为5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率19％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69-7.29(m，3H)，7.29-6.97(m，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，3.92(d，J＝7.7Hz，2H)，3.89-3.77(m，2H)，3.34-3.16(m，2H)，2.13-1.87(m，1H)，1.52-1.10(m，7H).
步骤4：制备5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000961
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得黄色固体为5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率65％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.48(s，1H)，7.81-7.27(m，3H)，7.39-6.79(m，1H)，4.14(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.76(m，2H)，3.24(t，J＝11.6Hz，2H)，2.23-1.96(m，1H)，1.52-1.15(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(3-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.96(s，1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.64-7.47(m，3H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.28-7.16(m，1H)，6.09(s，2H)，4.12(d，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.76(m，2H)，3.73(s，3H)，3.34-3.20(m，2H)，2.20-1.92(m，1H)，1.60-0.99(m，4H).
实施例47：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.47)
Figure GPA0000267117750000962
步骤1：制备4-氰基苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000963
将对甲基苯乙酸替换成4-氰基苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得红色液体为4-氰基苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000971
将4-氟苯乙酰氯替换成4-氰基苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得红色液体为4-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率18％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.71(s，2H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000972
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色液体为5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86(s，4H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.93(d，J＝7.5Hz，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.31-3.14(m，2H)，2.26-1.80(m，1H)，1.52-1.03(m，7H).
步骤4：制备5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000973
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得类白色固体为5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.81(s，1H)，8.54(s，1H)，8.10-7.64(m，4H)，4.15(d，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.57(m，2H)，3.24(t，J＝11.2Hz，2H)，2.21-1.98(m，1H)，1.53-1.19(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氰基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率79％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.90(s，1H)，8.76(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(s，1H)，7.93(s，4H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.10(s，2H)，4.13(d，J＝6.9Hz，2H)，3.93-3.80(m，2H)，3.74(s，3H)，3.27(t，J＝11.8Hz，2H)，2.24-2.03(m，1H)，1.52-1.18(m，4H).
实施例48：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.48)
Figure GPA0000267117750000981
步骤1：制备4-甲硫基苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750000982
将对甲基苯乙酸替换成4-甲硫基苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为4-甲硫基苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750000983
将4-氟苯乙酰氯替换成4-甲硫基苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得黄色液体为4-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率23％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.64(s，2H)，2.45(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750000984
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(4-(甲硫基)苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色液体为5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率21％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(d，J＝7.5Hz，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.25(t，J＝10.9Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.17-1.87(m，1H)，1.50-1.08(m，7H).
步骤4：制备5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750000991
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得类白色固体为5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率30％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，4.14(d，J＝7.3Hz，2H)，3.90-3.73(m，2H)，3.24(t，J＝11.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.21-2.02(m，1H)，1.51-1.23(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-(甲硫基)苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率58％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.05(s，1H)，8.70(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.11(s，2H)，4.11(d，J＝7.4Hz，2H)，3.91-3.80(m，2H)，3.74(s，3H)，3.27(t，J＝11.5Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.21-2.01(m，1H)，1.60-1.21(m，4H).
实施例49：N-(4-(4-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.49)
Figure GPA0000267117750000992
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001001
将1-甲基-4-哌啶醇替换成2-甲硫基乙醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-氯-5-碘-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率95.4％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.06(s，1H)，4.46(t，J＝6.7Hz，2H)，2.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.06(s，3H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001002
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，7.72(s，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，6.62(d，J＝7.9Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.49(t，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.5Hz，2H)，2.07(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001003
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得褐色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.11(s，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，2H)，6.03(s，2H)，5.23(s，2H)，4.40-4.22(m，2H)，2.98-2.81(m，2H)，2.07(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-(2-(甲硫基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率84％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.03(s，1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.36-7.23(m，2H)，6.12(s，2H)，4.36(t，J＝6.8Hz，2H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.91-3.82(m，2H)，3.32-3.21(m，2H)，2.93(t，J＝6.8Hz，2H)，2.16-2.03(m，4H)，1.56-1.21(m，4H).
实施例50：N-(4-(4-氨基-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.50)
Figure GPA0000267117750001011
步骤1：制备3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750001012
将1-甲基-4-哌啶醇替换成3-羟基氮杂叔丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，收率51％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，8.33(s，1H)，5.62-5.43(m，1H)，4.47-4.12(m，4H)，1.42(s，9H).
步骤2：制备3-(5-(4-氨基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750001013
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得褐色固体为3-(5-(4-氨基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，收率93％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，7.97(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，5.79-5.38(m，1H)，5.18(s，2H)，4.35(d，J＝7.6Hz，4H)，1.42(s，9H).
步骤3：制备3-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750001021
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成3-(5-(4-氨基苯基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得灰白色固体为3-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.42(s，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，2H)，6.66(d，J＝7.2Hz，2H)，6.06(s，2H)，5.63-5.34(m，1H)，5.24(s，2H)，4.31(d，J＝7.4Hz，4H)，1.42(s，9H).
步骤4：制备3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750001022
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-(4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，收率55％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.03(s，1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.8，5.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36-7.16(m，2H)，6.18(s，2H)，5.66-5.08(m，1H)，4.46-4.19(m，4H)，4.11(d，J＝7.5Hz，2H)，3.93-3.76(m，2H)，3.32-3.18(m，2H)，2.23-1.99(m，1H)，1.53-1.20(m，13H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换成3-(4-氨基-5-(4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-(氮杂环丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率31％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.04(s，1H)，8.72(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.4，5.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(t，J＝8.4Hz，2H)，6.22(s，2H)，5.73-5.42(m，1H)，4.59-4.45(m，2H)，4.40-4.27(m，2H)，4.12(d，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.77(m，2H)，3.45-3.05(m，2H)，2.21-2.05(m，1H)，1.56-1.22(m，4H).
实施例51：N-(4-(7-烯丙基-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.51)
Figure GPA0000267117750001031
步骤1：制备7-烯丙基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001032
将碘甲烷替换成3-溴丙烯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤5，得白色固体为7-烯丙基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率92％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.98(s，1H)，6.24-5.66(m，1H)，5.29-5.12(m，1H)，5.10-4.96(m，1H)，4.95-4.80(m，2H).
步骤2：制备4-(7-烯丙基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001041
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成7-烯丙基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(7-烯丙基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率30％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.61(s，1H)，7.61(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34-5.88(m，1H)，5.25-5.12(m，3H)，5.07(dd，J＝17.1，1.3Hz，1H)，4.92(d，J＝5.4Hz，2H).
步骤3：制备7-烯丙基-5-(4-氨基苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001042
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(7-烯丙基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为7-烯丙基-5-(4-氨基苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率77％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.30-5.67(m，3H)，5.22(s，2H)，5.15(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，5.05(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，2H).
步骤4：制备N-(4-(7-烯丙基-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成7-烯丙基-5-(4-氨基苯基)-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(7-烯丙基-4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率49％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38-7.20(m，3H)，6.57-5.79(m，3H)，5.17(dd，J＝10.3，1.1Hz，1H)，5.07(dd，J＝17.3，1.1Hz，1H)，4.80(d，J＝5.3Hz，2H)，4.11(d，J＝7.1Hz，2H)，3.95-3.74(m，2H)，3.35-3.08(m，2H)，2.20-1.83(m，1H)，1.62-1.13(m，4H).
实施例52：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氨基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.52)
Figure GPA0000267117750001051
步骤1：制备对硝基苯乙酰氯
Figure GPA0000267117750001052
将对甲基苯乙酸替换成对硝基苯乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2步骤1，得黄色液体为对硝基苯乙酰氯，直接用于下一步。
步骤2：制备4-(4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GPA0000267117750001053
将4-氟苯乙酰氯替换成对硝基苯乙酰氯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤1，得黄色液体为4-(4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，步骤1和2总收率43％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.52(s，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤3：制备5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750001054
将4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯替换成4-(4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色液体为5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率30％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，8.29-8.21(m，3H)，7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(d，J＝7.6Hz，2H)，3.92-3.72(m，2H)，3.32-3.14(m，2H)，2.23-1.83(m，1H)，1.48-1.09(m，7H).
步骤4：制备5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750001061
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得黄色固体为5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.83(s，1H)，8.58(s，1H)，8.33(d，J＝8.6Hz，2H)，8.00(d，J＝8.6Hz，2H)，4.16(d，J＝8.3Hz，2H)，3.95-3.76(m，2H)，3.25(t，J＝11.3Hz，2H)，2.21-2.02(m，1H)，1.52-1.20(m，4H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure GPA0000267117750001062
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率57％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.88(s，1H)，8.76(s，1H)，8.40(s，1H)，8.32(d，J＝8.2Hz，2H)，8.15(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，6.08(s，2H)，4.14(d，J＝6.6Hz，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.74(s，3H)，3.32-3.21(m，2H)，2.30-1.97(m，1H)，1.65-1.24(m，4H).
步骤6：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氨基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
氩气氛围下，将46毫克N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-硝基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺溶于2毫升乙醇及1.3毫升水组成的混合溶剂，加入27毫克还原铁粉及27毫克氯化铵，50℃加热反应1小时后冷却至室温，过滤，硅藻土助滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物柱层析(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)分离得白色固体20毫克为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氨基苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率87％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48-7.38(m，4H)，7.30(s，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.10(s，2H)，5.30(s，2H)，4.09(d，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.73(s，3H)，3.26(t，J＝11.1Hz，2H)，2.18-2.00(m，1H)，1.53-1.14(m，4H).
实施例53：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.53)
Figure GPA0000267117750001071
步骤1：制备(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750001072
将500毫克4-溴-2-甲氧基苯胺溶于10毫升干燥的二氯甲烷，依次加入680微升二碳酸二叔丁酯和450毫克4-二甲氨基吡啶，室温反应5小时后浓缩反应液，残余物柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶97)分离得透明液体510毫克为(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.04(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.44(s，9H).
步骤2：制备(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750001073
将2-氟-4-碘苯胺替换成(4-溴-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得透明液体为(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，收率76％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.96(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，3.82(s，3H)，1.46(s，9H)，1.28(s，12H).
步骤3：制备(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA0000267117750001081
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成(2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯，收率66％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，7.98(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.05(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，6.18(s，2H)，3.85(s，3H)，3.74(s，3H)，1.47(s，9H).
步骤4：制备4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001082
将20毫克(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯溶于1毫升干燥的二氯甲烷，加入1毫升三氟乙酸，室温搅拌1小时后浓缩，氨水调至碱性，固体析出，过滤，滤饼水洗刮出，干燥后得类白色固体11毫克为4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，7.14(s，1H)，6.86(s，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.03(s，2H)，4.80(s，2H)，3.80(s，3H)，3.71(s，3H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率86％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.87(s，1H)，8.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.57(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.71(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.15(s，2H)，4.09(d，J＝8.1Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.90-3.81(m，2H)，3.74(s，3H)，3.33-3.19(m，2H)，2.20-2.04(m，1H)，1.55-1.20(m，4H).
实施例54：N-(4-(4-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.54)
Figure GPA0000267117750001091
步骤1：制备4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001092
将苯硼酸替换成3，4-二甲氧基苯硼酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40步骤1，得类白色固体为4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率45％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.69(s，1H)，8.10(d，J＝3.7Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝3.7Hz，1H)，3.83(s，6H).
步骤2：制备4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001093
将4-氯-7-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例40步骤2，得紫色固体为4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.67(s，1H)，8.32(s，1H)，7.33(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H).
步骤3：制备4-(4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001101
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成制备4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得类白色固体为4-(4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率53％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.66(s，1H)，7.98(s，1H)，7.41(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，5.19(s，2H)，3.83(s，6H).
步骤4：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001102
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，7.49(s，1H)，7.46-7.31(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，6.12(s，2H)，5.29(s，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H).
步骤5：制备N-(4-(4-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-(3，4-二甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.05(s，1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79-7.71(m，2H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.11(d，J＝7.2Hz，2H)，3.96-3.78(m，8H)，3.34-3.18(m，2H)，2.22-2.03(m，1H)，1.57-1.43(m，2H)，1.42-1.21(m，2H).
实施例55：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.55)
Figure GPA0000267117750001111
步骤1：制备2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001112
将2-氟-4-碘苯胺替换成2-氯-4-碘苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得白色固体为2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(s，2H)，1.25(s，12H).
步骤2：制备2-氯-4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001113
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为2-氯-4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(s，1H)，7.73(s，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.86(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基-3-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001114
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成2-氯-4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得黄色固体为4-氨基-5-(4-氨基-3-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率54％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，7.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.10(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.03(s，2H)，5.44(s，2H)，3.70(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-3-氯苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得黄色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率54％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.26(s，1H)，8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(d，J＝8.6Hz，1H)，8.21(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.72(dd，J＝8.8，5.7Hz，2H)，7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.30(t，J＝8.8Hz，2H)，6.19(s，2H)，4.11(d，J＝7.5Hz，2H)，3.86(d，J＝10.6Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.20-2.03(m，1H)，1.53-1.22(m，4H).
实施例56：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.56)
Figure GPA0000267117750001121
步骤1：制备2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001122
将2-氟-4-碘苯胺替换成2，6-二氟-4-碘苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得白色固体为2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，收率43％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.12-6.78(m，2H)，5.68(s，2H)，1.25(s，12H).
步骤2：制备4-氨基-5-(4-氨基-3，5-二氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001131
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成2，6-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得褐色固体为4-氨基-5-(4-氨基-3，5-二氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率90％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.13(s，1H)，7.24(s，1H)，7.02-6.90(m，2H)，6.15(s，2H)，5.26(s，2H)，3.70(s，3H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-3，5-二氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率26％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.39(s，1H)，8.72(d，J＝1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.73(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.36-7.15(m，4H)，6.34(s，2H)，4.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.92-3.79(m，2H)，3.74(s，3H)，3.32-3.16(m，2H)，2.25-2.02(m，1H)，1.58-1.40(m，2H)，1.38-1.21(m，2H).
实施例57：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.57)
Figure GPA0000267117750001132
步骤1：制备2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001133
将2-氟-4-碘苯胺替换成4-溴-2，5-二氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例17步骤1，得白色固体为2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.04(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝10.8，7.0Hz，1H)，5.94(s，2H)，1.24(s，12H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯胺
Figure GPA0000267117750001141
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺替换成2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得类白色固体为4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯胺，收率55％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.65(s，1H)，7.74(s，1H)，7.07(dd，J＝11.6，6.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝11.3，7.7Hz，1H)，5.59(s，2H)，3.87(s，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001142
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得类白色固体为4-氨基-5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率51％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，7.18(s，1H)，6.99(dd，J＝11.7，7.1Hz，1H)，6.64(dd，J＝11.4，7.7Hz，1H)，5.99(s，2H)，5.55(s，2H)，3.71(s，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率53％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.44(s，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.40-7.25(m，4H)，6.22(s，2H)，4.12(d，J＝7.4Hz，2H)，4.00-3.81(m，2H)，3.74(s，3H)，3.32-3.16(m，2H)，2.22-2.00(m，1H)，1.52-1.21(m，4H).
实施例58：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.58)
Figure GPA0000267117750001151
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750001152
将400毫克5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯和803毫克三苯基膦混溶于15毫升干燥的四氢呋喃，0℃下加入200微升2-甲硫基乙醇，然后逐滴加入600微升偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，稍后回至室温搅拌2小时，反应液浓缩，残余物中压柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶95)分离得透明液体513毫克为5-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率100％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.79(s，1H)，8.64(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(t，J＝6.8Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750001153
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率46％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.47(s，1H)，8.31(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8，5.6Hz，2H)，7.28(t，J＝8.8Hz，2H)，4.13(t，J＝6.8Hz，2H)，2.58(t，J＝6.8Hz，2H)，1.90(s，3H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-1-(2-甲硫基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(2-(甲硫基)乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率25％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.72(s，1H)，8.66(s，1H)，8.60(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(t，J＝8.8Hz，2H)，7.31(s，1H)，6.12(s，2H)，3.98(t，J＝6.7Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.59(t，J＝6.7Hz，2H)，1.84(s，3H).
实施例59：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.59)
Figure GPA0000267117750001161
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750001162
将4-氨甲基四氢吡喃替换成(四氢呋喃-3-基)甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色液体为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率80％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(d，J＝2.3Hz，1H)，7.73-7.56(m，2H)，7.30-7.16(m，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.87-3.75(m，1H)，3.75-3.58(m，2H)，3.50-3.37(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，1.98-1.79(m，1H)，1.71-1.51(m，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750001171
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率76％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.84(d，J＝1.9Hz，1H)，8.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.31(t，J＝8.7Hz，2H)，4.36-4.10(m，2H)，3.90-3.76(m，1H)，3.76-3.59(m，2H)，3.51-3.40(m，1H)，2.91-2.69(m，1H)，2.04-1.85(m，1H)，1.72-1.55(m，1H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率62％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.8，5.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36-7.20(m，3H)，6.10(s，2H)，4.33-4.01(m，2H)，3.90-3.79(m，1H)，3.77-3.58(m，5H)，3.55-3.41(m，1H)，2.95-2.65(m，1H)，2.13-1.81(m，1H)，1.80-1.43(m，1H).
实施例60：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.60)
Figure GPA0000267117750001172
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750001181
将4-氨甲基四氢吡喃替换成(四氢呋喃-2-基)甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得黄色液体为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率69％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74-7.34(m，2H)，7.23(t，J＝9.0Hz，2H)，4.27-4.08(m，4H)，4.07-3.90(m，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.72-3.60(m，1H)，2.07-1.89(m，1H)，1.89-1.74(m，2H)，1.63-1.43(m，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750001182
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率90％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.9，5.6Hz，2H)，7.31(t，J＝8.9Hz，2H)，4.49-4.26(m，1H)，4.26-4.14(m，2H)，3.86-3.75(m，1H)，3.73-3.59(m，1H)，2.12-1.93(m，1H)，1.91-1.75(m，2H)，1.65-1.46(m，1H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率67％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.00(s，1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.4，6.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.24(m，3H)，6.09(s，2H)，4.43-4.06(m，3H)，3.88-3.56(m，5H)，2.15-1.92(m，1H)，1.93-1.74(m，2H)，1.67-1.35(m，1H).
实施例61：N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.61)
Figure GPA0000267117750001191
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001192
将1-甲基-4-哌啶醇替换成4-羟基-1-甲基六氢氮杂卓，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得无色液体为4-氯-5-碘-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率33％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.41(s，1H)，3.29-2.99(m，1H)，2.30(s，3H)，2.27-1.64(m，9H)，1.63-1.34(m，1H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001193
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得无色胶状物为4-(4-氯-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.56-4.19(m，2H)，3.77(s，2H)，3.48(s，3H)，2.68-1.62(m，9H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001201
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得无色胶状物为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.59-4.05(m，2H)，3.78(s，2H)，3.49(s，3H)，2.89-1.53(m，9H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-(1-甲基六氢氮杂卓-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率40％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.9，5.9Hz，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.29(t，J＝8.9Hz，2H)，6.12(s，2H)，4.31-4.16(m，2H)，4.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.94-3.71(m，2H)，3.35(s，3H)，3.26(t，J＝11.2Hz，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.45-1.62(m，8H)，1.62-1.16(m，4H).
实施例62：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2-吗啉基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.62)
Figure GPA0000267117750001202
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750001211
将2-甲硫基乙醇替换成2-吗啉乙醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例58步骤1，得无色胶状物为5-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率97％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.77(s，1H)，8.62(s，1H)，7.79-7.48(m，2H)，7.38-7.28(m，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(t，J＝5.4Hz，2H)，3.45-3.37(m，4H)，2.40(t，J＝5.4Hz，2H)，2.24-2.10(m，4H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750001212
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为5-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率56％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.53(s，1H)，8.37(s，1H)，7.69-7.53(m，2H)，7.37-7.21(m，2H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.63-3.46(m，4H)，2.57(t，J＝5.4Hz，2H)，2.45-2.31(m，4H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2-吗啉基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-1-(2-吗啉乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-(2-吗啉基乙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率34％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.70(s，1H)，8.67(s，1H)，8.59(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73-7.65(m，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.41-7.31(m，2H)，7.30(s，1H)，6.08(s，2H)，3.95(t，J＝5.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.40-3.27(m，4H)，2.42(t，J＝5.3Hz，2H)，2.22-2.12(m，4H).
实施例63：N-(4-(4-氨基-7-(2-吗啉基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.63)
Figure GPA0000267117750001221
步骤1：制备4-(2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)吗啉
Figure GPA0000267117750001222
将1-甲基-4-哌啶醇替换成2-吗啉乙醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-(2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)吗啉，收率40％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.63(s，1H)，8.04(s，1H)，4.38(t，J＝6.2Hz，2H)，3.67-3.42(m，4H)，2.69(t，J＝6.2Hz，2H)，2.46-2.23(m，4H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-(2-吗啉乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001223
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-(2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)乙基)吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得白色固体为4-(4-氯-7-(2-吗啉乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率61％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.41(t，J＝6.2Hz，2H)，3.54-3.38(m，4H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，2.47-2.37(m，4H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-吗啉乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001231
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-(2-吗啉乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得类白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-吗啉乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率100％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.10(s，1H)，7.17(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.00(s，2H)，5.29(s，2H)，4.26(t，J＝6.7Hz，2H)，3.58-3.52(m，4H)，2.72(t，J＝6.7Hz，2H)，2.56-2.45(m，4H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-(2-吗啉基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-(2-吗啉乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得类白色固体为N-(4-(4-氨基-7-(2-吗啉基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率67％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.9，6.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.29(t，J＝8.9Hz，2H)，6.09(s，2H)，4.29(t，J＝6.4Hz，2H)，4.11(d，J＝7.1Hz，2H)，3.94-3.75(m，2H)，3.62-3.46(m，4H)，3.31-3.19(m，2H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.48-2.37(m，4H)，2.19-2.03(m，1H)，1.52-1.22(m，4H).
实施例64：N-(4-(4-氨基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO-64)
Figure GPA0000267117750001232
步骤1：制备3-碘-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure GPA0000267117750001241
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为3-碘-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，收率24％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.18(s，1H)，6.99(s，2H)，4.73-4.29(m，1H)，2.92-2.82(m，2H)，2.21(s，3H)，2.14-1.97(m，4H)，1.91-1.73(m，2H).
步骤2：制备3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
Figure GPA0000267117750001242
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-碘-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得白色固体为3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，收率100％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(s，2H)，5.44(s，2H)，4.83-4.56(m，1H)，3.24-3.05(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.19(m，4H)，1.96-1.85(m，2H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成3-(4-氨基苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.13(s，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32-8.15(m，2H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.9，5.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(t，J＝8.9Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.86-4.57(m，1H)，4.12(d，J＝6.4Hz，2H)，3.96-3.52(m，2H)，3.32-3.21(m，2H)，3.19-3.02(m，2H)，2.44-2.23(m，7H)，2.19-2.03(m，1H)，2.03-1.91(m，2H)，1.55-1.19(m，4H).
实施例65：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.65)
Figure GPA0000267117750001251
步骤1：制备5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750001252
将2-甲硫基乙醇替换成1-溴-3-甲氧基丙烷，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例58步骤1，得无色液体为5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率82％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9，5.7Hz，2H)，7.22(t，J＝8.9Hz，2H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10-4.02(m，2H)，3.37-3.29(m，2H)，3.22(s，3H)，2.09-1.92(m，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H).
步骤2：制备5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750001253
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得无色液体为5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率75％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.74(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97-7.56(m，2H)，7.37-6.99(m，2H)，4.28(t，J＝7.0Hz，2H)，3.45-3.27(m，2H)，3.20(s，3H)，2.20-2.00(m，2H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率42％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78-7.69(m，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-7.21(m，3H)，6.08(s，2H)，4.24(t，J＝6.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.36(t，J＝6.3Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.19-1.90(m，2H).
实施例66：N-(4-(4-氨基-7-正丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.66)
Figure GPA0000267117750001261
步骤1：制备4-氯-5-碘-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001262
将1-甲基-4-哌啶醇替换成正丙醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例14步骤1，得白色固体为4-氯-5-碘-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率98％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.62(s，1H)，8.05(s，1H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，1.89-1.68(m，2H)，0.80(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤2：制备4-(4-氯-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺
Figure GPA0000267117750001263
将4-氯-7-甲基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氯-5-碘-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤6，得黄色固体为4-(4-氯-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，收率96％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.60(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，5.15(s，2H)，4.25(t，J＝7.1Hz，2H)，1.94-1.77(m，2H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤3：制备4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000267117750001271
将4-(4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺替换成4-(4-氯-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤7，得类白色固体为4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.09(s，1H)，7.14(s，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，5.98(s，2H)，5.20(s，2H)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90-1.67(m，2H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤4：制备N-(4-(4-氨基-7-正丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-正丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率73％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.02(s，1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.9，5.6Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.29(t，J＝8.9Hz，2H)，6.08(s，2H)，4.22-3.98(m，4H)，3.94-3.74(m，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.24-2.02(m，1H)，1.93-1.71(m，2H)，1.52-1.21(m，4H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H).
实施例67：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.67)
Figure GPA0000267117750001272
步骤1：制备1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
Figure GPA0000267117750001273
将4-氨甲基四氢吡喃替换环丙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤2，得类白色固体为1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，收率57％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83-7.39(m，3H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.88-3.26(m，1H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.20-1.04(m，4H).
步骤2：制备1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure GPA0000267117750001281
5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯替换成1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤3，得白色固体为1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，收率88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69-7.39(m，2H)，7.14(t，J＝8.4Hz，2H)，3.84-3.41(m，1H)，1.35-1.08(m，4H).
步骤3：制备N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率为77％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.92(s，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.8，5.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.19(m，3H)，6.09(s，2H)，3.94-3.81(m，1H)，3.74(s，3H)，1.29-1.21(m，2H)，1.12-1.02(m，2H).
实施例68：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(NO.68)
Figure GPA0000267117750001282
将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶替换成4-氨基-5-(4-氨基-2，5-二氟苯基)-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸替换成5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1步骤8，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，收率12％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.42(s，1H)，8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.46(dd，J＝11.7，6.6Hz，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.73(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.58-6.99(m，4H)，6.20(s，2H)，4.35-4.08(m，2H)，3.92-3.61(m，6H)，3.56-3.40(m，1H)，2.96-2.64(m，1H)，2.02-1.88(m，1H)，1.74-1.57(m，1H).
实施例69：N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐(NO.69)
Figure GPA0000267117750001291
将60毫克N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺溶于5毫升氯仿，加入102微升1N甲磺酸乙醇溶液，室温搅拌30分钟后浓缩，向残余物中加入二异丙基醚，沉淀的固体通过过滤收集，滤饼用二异丙基醚洗后刮出，干燥后得白色固体56毫克为N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐，收率81％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.08(s，1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.81-7.68(m，4H)，7.64(s，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(t，J＝8.9Hz，2H)，4.43(t，J＝5.0Hz，2H)，4.11(d，J＝7.0Hz，2H)，3.94-3.82(m，2H)，3.75(t，J＝5.0Hz，2H)，3.33-3.17(m，5H)，2.32(s，3H)，2.18-2.04(m，1H)，1.55-1.41(m，2H)，1.39-1.25(m，2H).
实施例70：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐(NO.70)
Figure GPA0000267117750001292
将N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺替换成N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例69，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐，收率94％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.06(s，1H)，8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79-7.51(m，5H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(t，J＝8.9Hz，2H)，4.34-4.11(m，2H)，3.90-3.77(m，4H)，3.77-3.59(m，2H)，3.51-3.43(m，1H)，2.89-2.72(m，1H)，2.33(s，3H)，2.02-1.87(m，1H)，1.75-1.55(m，1H).
实施例71：N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐(NO.71)
Figure GPA0000267117750001301
将N-(4-(4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺替换成N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例69，得白色固体为N-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2，5-二氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺甲磺酸盐，收率57％。1H NMR(300MHz，DMSO)δ13.52(s，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59-8.36(m，2H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(s，2H)，7.81-7.67(m，3H)，7.43(dd，J＝11.2，6.9Hz，1H)，7.30(t，J＝9.0Hz，2H)，4.13(d，J＝7.3Hz，2H)，3.97-3.75(m，5H)，3.34-3.18(m，2H)，2.33(s，3H)，2.22-2.00(m，1H)，1.54-1.40(m，2H)，1.41-1.19(m，2H).
对照化合物
1、BGB324(R428)
Figure GPA0000267117750001302
化合物研发代码为BGB324或R428，CAS号为1037624-75-1，是Rigel公司开发的AXL选择性小分子抑制剂，2011年此化合物被授权给BerGenBio公司开发，目前处于临床一/二期，适应症为非小细胞肺癌和急性骨髓性白血病。本发明采用市售的对照化合物。
2、Cabozantinib S-malate(卡博替尼苹果酸盐)
Figure GPA0000267117750001311
化合物研发代码为XL-184或BMS-907351，CAS号为1140909-48-3，是Exelixis公司开发的目前已经上市的酪氨酸激酶多靶点小分子抑制剂，适应症为肾细胞癌、晚期肾细胞癌和甲状腺髓样癌。本发明采用市售的对照化合物。
3、Gilteritinib
Figure GPA0000267117750001312
化合物研发代码为ASP-2215、ASP2215 hemifumarate或66D92MGC8M(UN IIcode)，CAS号为1254053-43-4，是安斯泰来公司开发的AXL/FLT3小分子抑制剂，目前用于治疗复发性和难治性急性髓细胞白血病的研究已进入临床三期，用于冶疗非小细胞肺癌的研临床二期。本发明采用市售的对照化合物。
4、Crizotinib
Figure GPA0000267117750001313
化合物研发代码为PF-02341066、PF-2341066、PF-002341066或PF-1066，CAS号为877399-52-5，是辉瑞公司开发的目前已经上市的酪氨酸激酶多靶点小分子抑制剂，适应症为非小细胞肺癌和ROS1阳性非小细胞肺癌。本发明采用市售的对照化合物。
5、Capmatinib
Figure GPA0000267117750001321
化合物研发代码为INC-280、INCB-028060、INCB-28060、NVP-INC280-NX、C2A374O70X，CAS号为1029712-80-8，是诺华和Incyte公司开发的目前处于临床二期的c-MET选择性小分子抑制剂，适应症为多形性成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌和黑色素瘤。本发明采用市售的对照化合物。
实验例1：化合物对受体酪氨酸激酶AXL、c-MET酶活的影响
1、试验方法：
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体。洗板，用T-PBS(含0.1％Tween-20的无钾离子的PBS，200μL/孔)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入以反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液49μL，每孔中加入1μL待测试化合物，再加入50μL以反应缓冲液稀释的AXL、c-MET激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99稀释液(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1∶500稀释)，100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS1∶2000稀释)，100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔【用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释】，25℃避光反应1-10分钟。
(6)加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)结果分析
Figure GPA0000267117750001322
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、实验结果：
表2：化合物对AXL酶活抑制活性
Figure GPA0000267117750001323
Figure GPA0000267117750001331
Figure GPA0000267117750001341
其中，A表示IC50小于(≤)1nM
B表示IC50小于(≤)10nM且大于(＞)1nM
C表示IC50小于(≤)100nM且大于(＞)10nM
D表示IC50大于(＞)100nM
/表示未测试
从表2可以看出，本发明化合物对AXL酶在浓度为nM水平具有明显的抑制作用，部分化合物对AXL的半数抑制浓度低于1nM，是一类强效的AXL酪氨酸激酶抑制剂，在浓度为nM水平具有明显的抑制作用；另外抽选部分化合物测试了对c-MET的酶抑制活性，发现该系列化合物对c-MET在浓度为nM水平也具有明显的抑制作用。基于本发明前期酶谱测试结果，有望开发AXL/c-MET双靶抑制剂。注：阳性化合物活性与文献报道相近。
实验例2：化合物对SNU-886细胞中AXL磷酸化的影响
1、试验方法：
将SNU-886细胞(购自南京科佰生物科技有限公司)接种于12孔板中(30万/孔)，培养过夜后换为无血清培液培养24小时，加入各化合物作用2小时后，再加入GAS6(250ng/mL)刺激15分钟收集细胞。先用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次；然后加入1×SDS凝胶加样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH6.8)，100mM DTT，2％SDS，10％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4℃ 12000rpm离心10分钟。
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3 Cell，Bio-Rad，Hercules，CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham LifeSciences，阿灵顿高地，IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于抗p-AXL、AXL、p-AKT、AKT(1∶1000)或抗GAPDH(1∶10000)的抗体中4℃过夜。用含1mM钒酸钠的TBS洗涤三次，每次15分钟。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时；同上洗膜3次后，用ECL(Picece，罗克福德，IL，USA)试剂发色，显影。
2、实验结果：
作用2小时后，化合物NO.1对SNU-886细胞中由GAS6刺激引起的AXL磷酸化有较强的抑制作用，在20nM浓度下活性就非常显著。如图1所示。
实验例3：化合物对BaF3/TEL-AXL细胞增殖效应的影响
1、试验方法：
测试细胞株为BaF3/TEL-AXL细胞株(细胞中TEL-AXL融合蛋白表达在胞浆中，为AXL依赖性敏感细胞株)，化合物对BaF3-TEL-AXL细胞的增殖抑制作用以CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测。具体步骤如下：处于对数生长期的BaF3-TEL-AXL细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物作用72hr，并设定溶剂对照组(阴性对照)。待化合物作用细胞72h后，化合物对细胞增殖的影响采用CCK-8细胞计数试剂盒(Dojindo)检测，每孔加入10μL CCK-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190读数，测定波长为450nm。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
2、实验结果：
表3：化合物对BaF3-TEL-AXL细胞的增殖抑制活性
实施例中的化合物 对BaF3-TEL-AXL细胞的增殖抑制活性
NO.1 A
NO.2 A
NO.4 A
NO.8 A
NO.12 A
NO.14 A
NO.15 A
NO.16 A
NO.19 A
NO.33 A
NO.48 A
NO.56 A
NO.57 A
NO.59 A
NO.61 A
NO.67 A
NO.68 A
R428 B
XL-184 A
Gilteritinib A
其中，A表示IC50小于(≤)10nM
B表示IC50小于(≤)100nM且大于(＞)10nM
C表示IC50大于(＞)100nM
从表3可以看出，本发明化合物对BaF3-TEL-AXL细胞在浓度为nM水平具有明显的抑制增殖作用，且抽选试验的化合物对BaF3-TEL-AXL细胞增殖的半数抑制浓度全部低于10nM，有待进一步的降浓度试验。注：阳性化合物活性与文献报道相近。
实验例4：化合物对MKN45细胞增殖效应的影响
1、试验方法：
测试细胞株为MKN45(胃癌细胞株，MET基因扩增导致MET持续活化细胞株，为MET依赖性肿瘤细胞株)，化合物对MKN45细胞的增殖抑制作用采用磺酰罗丹明B(sulforhodamineB，SRB)蛋白染色法检测。具体步骤如下：处于对数生长期的MKN45细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物(DMSO浓度低于0.5％)作用72hr，每个浓度设三复孔，并设定溶剂对照组(阴性对照)。作用结束后，弃去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1hr，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温下干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL，全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190 515nm波长下测定OD值。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
表4：化合物对MKN45细胞增殖抑制的IC50值
实施例中的化合物 对MKN45细胞增殖抑制的IC<sub>50</sub>值(nM)
NO.1 226.6±39.2
NO.2 246.8±21.0
NO.4 ＞333
NO.12 144.2±21.2
NO.14 169.9
NO.15 87.4±16.8
NO.16 118.2±26.7
NO.33 39.1±7.4
NO.57 21.4±4.8
NO.59 129.3±40.9
PF-2341066 21.4±2.1
从表4可以看出，本发明化合物对MKN45细胞具有增殖抑制活性，且部分化合物与阳性化合物PF-2341066活性相当。注：阳性化合物活性与文献报道相近。
实验例5：化合物对EBC-1细胞增殖效应的影响
1、试验方法：
测试细胞株为EBC-1细胞株(非小细胞肺癌细胞株，MET基因扩增导致MET持续活化细胞株，为MET依赖性细胞株)。化合物对EBC-1细胞的增殖抑制作用采用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法检测。具体步骤如下：处于对数生长期的EBC-1细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μL，培养过夜后，加入不同浓度的化合物(DMSO浓度低于0.5％)作用72hr，每个浓度设三复孔，并设定溶剂对照组(阴性对照)。作用结束后，弃去培养液，加入10％(w/v)三氯乙酸(100μL/孔)于4℃固定1hr，随后用蒸馏水冲洗五次，待在室温下干燥后，每孔加入SRB溶液(4mg/mL，溶于1％冰乙酸)100μL，室温下孵育染色15min后，用1％冰乙酸冲洗五次洗去未结合的SRB，室温下干燥后，每孔加入10mM Tris溶液100μL，全波长式微孔板酶标仪SpectraMax 190 515nm波长下测定OD值。
采用以下列公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：
抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
表5：化合物对EBC-1细胞增殖抑制的IC50值
实施例中的化合物 对EBC-1细胞增殖抑制的IC<sub>50</sub>值(nM)
NO.1 120.3±19.4
NO.2 208.2±19.0
NO.4 140.4±38.9
NO.12 368.9±145.9
NO.14 410.9±42.2
NO.15 49.1±6.4
NO.16 72.9±3.8
NO.33 105.7±17.7
NO.57 59.3±22.4
NO.59 100.1±26.7
PF-2341066 21.4±6.0
从表5可以看出，本发明化合物对EBC-1细胞具有增殖抑制活性，趋势与对MKN45细胞的增殖抑制活性总体一致。
总的来说，实验例1证明了分子水平上，本发明化合物对AXL及c-MET均有较强的抑制作用，很多化合物对AXL的半数抑制浓度低于1nM；实验例2证明了本发明化合物对于GAS6刺激引起的AXL磷酸化有较强的抑制作用，且化合物可通过细胞膜；实验例3证明了本发明化合物对BaF3/TEL-AXL细胞株十分敏感，对BaF3/TEL-AXL细胞增殖的半数抑制浓度均低于10nM，后期的降浓度试验表明部分化合物IC50甚至低于1nM；实验例4和实验例5表明了本发明化合物对于MET依赖性细胞株的增殖也具有一定的抑制活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种式(I)所示化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，
Figure FDF0000013314070000011
式中，
R1为取代或未取代的6-10元芳基；所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C6烷基、卤素；
R2为取代的C1-C6烷基；所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被如下取代基取代：进一步取代或未取代的含有1个O杂原子的3-10元杂环烷基；
R3选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自S、O、N杂原子的3-10元杂环烷基；所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子被如下取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C6烷基；
R4选自H、取代或未取代的C1-C6烷基；
V、W、X、Y可相同或不同，分别独立地选自N或CR5；R5选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、卤素；
M、Z可相同或不同，分别独立地选自N或CR6；R6选自H、取代或未取代的C1-C6烷基；
R1、R2、R3中的“进一步取代”或R4、R5、R6、V、W、X、Y、M、Z中的“取代”，是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、卤素。
2.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为取代或未取代的6-10元芳基；所述“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：进一步取代或未取代的C1-C4烷基、卤素。
3.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为取代的C1-C4烷基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被如下取代基取代：含有1个O杂原子的3-8元杂环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S杂原子的3-8元杂环烷基；所述“取代“是指基团上的一个或多个氢原子被如下取代基取代：取代或未取代的C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，，其特征在于，R4选自H、取代或未取代的C1-C4烷基。
6.一种化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDF0000013314070000021
Figure FDF0000013314070000031
Figure FDF0000013314070000041
Figure FDF0000013314070000051
Figure FDF0000013314070000061
Figure FDF0000013314070000071
7.如权利要求6所述的化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为NO.1、NO.2、NO.4、NO.8、NO.15、NO.21、NO.23、NO.25、NO.30、NO.34、NO.35、NO.57。
8.一种权利要求1所述化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，的制备方法，其特征在于，包括步骤：将式(II)化合物与式(III)化合物进行反应，从而形成式(I)化合物；
Figure FDF0000013314070000072
其中，V、W、X、Y、M、Z、R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1所述。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1或6所述化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，的一种或多种，以及任选的药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1或6所述化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，或权利要求9所述药物组合物的用途，其特征在于，用于制备用于预防和/或治疗选自下组的疾病的药物：
a)肿瘤相关疾病；
b)蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病。
11.一种AXL抑制剂，其特征在于，所述AXL抑制剂包含抑制有效量的权利要求1或6所述化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
12.一种权利要求9所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求1或6所述化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐进行混合，从而形成药物组合物。
13.一种非诊断性、非治疗性抑制AXL活性的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：向所需患者施用抑制有效量的权利要求1或6所述化合物或其互变异构体，或其药学上可接受的盐或权利要求9所述药物组合物。
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