CN115745993B - 一种mpo抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种MPO抑制剂的制备方法；本发明以化合物1‑(4‑(4‑氯‑3‑碘‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑1‑基)苯基)‑N,N‑二甲基甲胺为原料，针对原料特点，进一步优化反应条件，降低副反应的同时可降低后处理难度，无需制备纯化，后处理简单，成本低；且筛选的催化剂、配体简单易得，价格低廉，节省成本，选择性好，可有效避免氯位点对反应的干扰；本发明使用的制备方法、反应条件较温和，收率较好，为后续制备高质量药品提供了保证，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种MPO抑制剂的制备，更具体地，涉及一种MPO抑制剂化合物1-(4-(4-氯-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺的制备方法。
背景技术
髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)是一种亚铁血红素酶，来源于嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞，是由两条重链和两条轻链组成的四聚体的糖基化蛋白；主要存在于髓系细胞的嗜苯胺蓝颗粒中，是髓细胞的特异性标志。MPO的主要功能是在吞噬细胞内杀灭微生物，利用过氧化氢和氯离子产生次氯酸盐，并形成具有氧化能力的自由基。研究发现，MPO不仅能杀灭吞噬于细胞内的微生物，而且可释放到细胞外，破坏多种靶物质，如肿瘤细胞、血小板、NK细胞、原虫、毒素等，对机体产生和调节炎症反应等多方面发挥作用。
其中MPO-IN-1，名称1-(4-(4-氯-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N- 二甲基甲胺，结构如下式所示，是一种有效的，具有口服活性的，不可逆的含有吲哚结构的髓过氧化物酶(MPO)抑制剂，对MPO和甲状腺过氧化物(TPO)的IC50值分别为2.6μM 和5.3μM。MPO-IN-1在急性炎症小鼠模型中可抑制MPO活性。
现有技术关于MPO-IN-1合成方法的报道较少，仅文献Bioorganic&MedicinalChemistry (2020),28(12),115548公开MPO-IN-1的合成方法，其合成路线如下式所示：
该文献方法收率极低仅23％，需要制备纯化，后处理成本高，原子经济性差，显然该方法不适合工业放大生产，无法满足工业需求。发明人重复文献方法时发现现有技术方案的重现性较差，在95℃下反应过夜后，两个反应底物均有剩余、反应体系非常杂，LCMS检测仅有约5％的目标产品，发明人尝试延长反应时间，反应更杂，LCMS检测产品含量并未增加；发明人将文献方法中的所使用的碱调整为碳酸铯后，反应效果依然未得到任何改善。发明人还尝试将文献中的催化剂调整为Pd2(dba)3，LCMS中检测到不足20％目标产品，但同时产生了氯位点与硼酸进行Suzuki偶联反应的双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺，且此副产物与目标产品的极性相近，纯化分离困难。
因此设计并实施一条能适用于工业化生产，操作简便且产率较高的合成方法成为了本领域技术人员研发的重点。
发明内容
本发明的目的是提供一种MPO抑制剂的制备方法，具体地，本发明的目的是提供化合物1-(4-(4-氯-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺的制备方法，以解决上述背景技术提到的问题。
为了实现上述目的，本发明提供的化合物1-(4-(4-氯-3-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(化合物3)的制备方法，包含如下步骤：化合物1-(4-(4- 氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(化合物1)与化合物2在碱、催化剂、配体、溶剂存在的条件下发生偶联反应，得到化合物3；所述R1为硼酸酯或硼酸；
作为本发明优选的技术方案，所述硼酸酯为频哪醇硼酸酯。
作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括以下步骤：将化合物1加入到有机溶剂后，加入化合物2，在惰性气体保护下加入催化剂、配体，得到反应液；将碱溶于无机溶剂后，将其加入到上述反应液中，在惰性气体保护下升温至85～93℃反应过夜；待反应完全后冷却至室温，萃取，干燥，过滤浓缩，柱层析纯化，即得。
作为本发明优选的技术方案，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:(1～1.03)；优选的，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:1。
作为本发明优选的技术方案，所述化合物1与碱的摩尔比为1:(1～3)；优选的，所述化合物1与碱的摩尔比为1:2；优选的，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或多种；优选的，所述碱为磷酸钾。
作为本发明优选的技术方案，所述化合物1与催化剂的摩尔比为1:(0.02～0.05)；优选的，所述化合物1与催化剂的摩尔比为1:0.025；优选的，所述催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2中的一种；优选的，所述催化剂为Pd2(dba)3。
作为本发明优选的技术方案，所述配体为单齿配体或双齿配体；优选的，所述催化剂与单齿配体的摩尔比为1:(4～6)；优选的，所述单齿配体选自SPhos、(o-Tol)3P、tBu3P-HBF4、 Ad2nBuP中的一种；优选的，所述催化剂与双齿配体的摩尔比为1:(2～3)；优选的，所述双齿配体为dtbpf或dcpp-HBF4。
作为本发明优选的技术方案，所述溶剂为有机溶剂和无机溶剂的组合；优选的，所述有机溶剂与无机溶剂的体积比为1:(0.16～0.26)；优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或多种；优选的，所述有机溶剂为甲苯或1,4-二氧六环；优选的，所述无机溶剂为水。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：1)本发明提供了MPO抑制剂的制备方法，发明人针对原料特点，意外发现结合优选的催化剂、配体及其添加量，控制偶联反应的溶剂种类组合及其配比，以及碱的种类以及添加量等，不仅可以解决现有技术中收率低的问题，而且反应产物单一，无双偶联副产物，无需制备纯化，后处理简单，成本低；2)本发明筛选的催化剂、配体简单易得，价格低廉，节省成本，选择性好，可有效避免氯位点对反应的干扰；3)本发明使用的制备方法，反应条件较温和，收率较好，可达到85％，后处理难度低，为后续制备高质量药品提供了保证，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指10～20℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
反应通过TLC分析和/或通过LCMS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
本发明中HPLC分析测定使用Thermo Vanquish高效液相色谱仪；LCMS分析测定使用 Agilent1290-G6125B；1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(VarianMercury-VX400)仪上，在 400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：Pd2(dba)3表示三(二亚苄-BASE丙酮)二钯；Pd(OAc)2表示醋酸钯；PdCl2(PPh3)2表示双三苯基磷二氯化钯；dtbpf表示1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁；(o-Tol)3P表示三(邻甲基苯基)磷；tBu3P-HBF4表示四氟硼酸三叔丁基膦；Ad2nBuP 表示正丁基二(1-金刚烷基)膦；SPhos表示2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；dcpp-HBF4表示 1,3-双(二环己基膦)丙烷双(四氟硼酸盐)；EA表示乙酸乙酯。
实施例1
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(6.50g，15.79 mmoL)加入到1,4-二氧六环(65mL)后，加入吲哚-6-硼酸频哪醇酯(3.84g，15.79mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(0.36g，0.39mmoL)、dtbpf(0.37g，0.78mmoL)得到反应液；将磷酸钾(6.70g，31.58mmoL)溶于水(13mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜，LCMS检测反应完全，且未检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；将所得反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，用EA(50mL×3)萃取，干燥后，过滤浓缩，进行柱层析纯化(EA淋洗)得到纯品化合物3(5.38g，85％，ES+m/z＝401[M+H]+，1H-NMR表征信息与文献报道一致)。
实施例2
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(2.00g，4.86 mmoL)加入到1,4-二氧六环(21mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(1.18g，4.86 mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(88.82mg，0.097mmoL)、dtbpf(90.14mg，0.19mmoL) 得到反应液；将磷酸钾(1.03g，4.86mmoL)溶于水(3.4mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至85℃反应过夜，LCMS检测反应完全，且未检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到纯品化合物3(1.60g，82％)。
实施例3
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.50g，1.21 mmoL)加入到1,4-二氧六环(5mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.30g，1.25mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(27.47mg，0.03mmoL)、dtbpf(28.47mg，0.06mmoL)得到反应液；将磷酸钾(0.51g，2.42mmoL)溶于水(1mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜，LCMS检测反应完全，且未检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到纯品化合物3(403mg，83％)。
实施例4
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(6.50g，15.79 mmoL)加入到甲苯(65mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(3.84g，15.79mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(0.36g，0.39mmoL)、dtbpf(0.37g，0.78mmoL)得到反应液；将磷酸钾(6.70g，31.58mmoL)溶于水(13mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜；LCMS检测反应完全，且未检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1 相同后处理方法得到纯品化合物3(5.13g，81％)。
实施例5
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(6.50g，15.79 mmoL)加入到乙腈(65mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(3.84g，15.79mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(0.36g，0.39mmoL)、dtbpf(0.37g，0.78mmoL)得到反应液；将磷酸钾(6.70g，31.58mmoL)溶于水(13mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜；LCMS检测两个反应底物均有剩余，且检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到混合物(950mg，HPLC检测化合物3与双偶联副产物的含量比为2:1)。
实施例6
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.50g，1.21 mmoL)加入到甲苯(5mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.29g，1.21mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(27.47mg，0.03mmoL)、SPhos(49.26mg，0.12mmoL)得到反应液；将磷酸钾(0.51g，2.42mmoL)溶于水(1mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜；LCMS检测反应完全，且未检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到纯品化合物3(405mg，83％)。
实施例7
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.50g，1.21 mmoL)加入到1,4-二氧六环(5mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.29g，1.21mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(27.47mg，0.03mmoL)、SPhos(49.26mg，0.12mmoL)得到反应液；将磷酸钾(0.51g，2.42mmoL)溶于水(1mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜；LCMS检测原料化合物1有剩余，且检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到混合物(331mg，HPLC检测化合物3与双偶联副产物的含量比为20:1)。
实施例8
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.50g，1.21 mmoL)加入到1,4-二氧六环(5mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.29g，1.21mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(27.47mg，0.03mmoL)、tBu3P-HBF4(34.82mg，0.12mmoL) 得到反应液；将磷酸钾(0.51g，2.42mmoL)溶于水(1mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜；LCMS检测反应完全，且未检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到纯品化合物3(400mg，82％)。
实施例9
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.50g，1.21 mmoL)加入到甲苯(5mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.29g，1.21mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(27.47mg，0.03mmoL)、tBu3P-HBF4(34.82mg，0.12mmoL) 得到反应液；将磷酸钾(0.51g，2.42mmoL)溶于水(1mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜；LCMS检测两个反应底物均有剩余，且检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到混合物(146mg，HPLC检测化合物3与双偶联副产物的含量比为2.7:1)。
实施例10
将化合物1-(4-(4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(0.50g，1.21 mmoL)加入到1,4-二氧六环(5mL)后，加入化合物吲哚-6-硼酸频哪醇酯(0.30g，1.25mmoL)，在氩气保护下加入Pd2(dba)3(27.47mg，0.03mmoL)、tBu3P-HBF4(34.82mg，0.12mmoL) 得到反应液；将磷酸钾(0.51g，2.42mmoL)溶于水(1mL)后，将其加入到上述反应液中，氩气置换后，在氩气保护下升温至90℃反应过夜；LCMS检测反应完全，且未检测到双偶联副产物1-(4-(3,4-二(1H-吲哚-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺；采用实施例1相同后处理方法得到纯品化合物3(390mg，80％)。
实施例11
参照实施例8的制备方法，将吲哚-6-硼酸频哪醇酯替换为(1H-吲哚-6-基)硼酸进行偶联反应，未检测到双偶联副产物，纯化后得到纯品化合物3(393mg，81％)。
实施例12
按照实施例6的制备方法，分别用下述表1中的配体替换实施例6所使用的配体，其它条件不变，进行偶联反应制备化合物3，具体如下表1所示；序号3中的配体dcpp-HBF4是双齿配体，则催化剂与双齿配体的摩尔比为1:2；其中，部分反应体系下得到双偶联副产物，参照实施例6的方式进行纯化得到混合物，通过HPLC测定其含量比例。
表1
实施例13
按照实施例7的制备方法，分别用下述表2中的配体替换实施例7所使用的配体，其它条件不变，进行偶联反应制备化合物3，具体如下表2所示；序号3中的配体dcpp-HBF4是双齿配体，则催化剂与双齿配体的摩尔比为1:2；其中，部分反应体系下得到双偶联副产物，参照实施例7的方式进行纯化得到混合物，通过HPLC测定其含量比例。
表2
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (3)
1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：化合物1与化合物2在碱、催化剂、配体、溶剂存在的条件下发生偶联反应，得到化合物3；所述R1为硼酸酯或硼酸；
；
所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:(1～1.03)；
所述化合物1与碱的摩尔比为1:(1~3)，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾的一种或多种；
所述化合物1与催化剂的摩尔比为1:(0.02~0.05)，所述催化剂为Pd2(dba)3；
所述配体为单齿配体或双齿配体，所述单齿配体为Sphos、tBu3P-HBF4，所述双齿配体为dtbpf；
所述催化剂与单齿配体的摩尔比为1:(4~6)，所述催化剂与双齿配体的摩尔比为1:(2~3)；
所述溶剂为有机溶剂和无机溶剂的组合；所述有机溶剂与无机溶剂的体积比为1:(0.16~0.26)；
当所述单齿配体为Sphos时，所述有机溶剂为甲苯；
当所述单齿配体为tBu3P-HBF4时，所述有机溶剂为1,4-二氧六环；
当所述双齿配体为dtbpf时，所述有机溶剂为甲苯或1,4-二氧六环。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述硼酸酯为频哪醇硼酸酯。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，将化合物1加入到有机溶剂后，加入化合物2，在惰性气体保护下加入催化剂、配体，得到反应液；将碱溶于无机溶剂后，加入到上述反应液中，在惰性气体保护下升温至85~93℃反应过夜；待反应完全后冷却至室温，萃取，干燥，过滤浓缩，柱层析纯化，即得。
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| Discovery of a novel indole pharmacophore for the irreversible inhibition of myeloperoxidase (MPO);atnaik, Anup;Bioorganic & Medicinal Chemistry;第28卷(第12期);全文 * |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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