JP6002210B2 - 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、環状尿素誘導体、および17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼの制御により仲介される種々の疾患状態の処置のためのそれらの使用に関する。
世界中で癌と診断される人数は、顕著に増加しており、驚くべき勢いで増え続けている。癌は、ある正常組織から派生した異常細胞の増加、これらの異常細胞による隣接組織の侵襲または悪性細胞の局所リンパ節および遠隔部位へのリンパ性または血液媒介拡散(すなわち、転移)により特徴付けられる。
[式中、
R1は、
(i)所望により、ハロ、-CN、-OH、(C1-C6)アルキル、ハロ置換(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)アルキル、-C(O)-N((C1-C4)アルキル)2、(C3-C5)シクロアルキル、または5〜6員複素環から選択される、1〜3つの置換基により置換されていてもよいフェニル、
(ii)別のフェニル、5〜6員のヘテロアリール、5〜6員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または5〜6員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合したフェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、(C3-C5)シクロアルキル、オキソ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、または=N-OHから各々独立して選択される1〜4つの置換基により置換されていてもよい、
(iii)所望により、ハロ、-CN、-OH、(C1-C6)アルキル、ハロ置換(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)アルキル、-C(O)-N((C1-C4)アルキル)2、(C3-C5)シクロアルキル、または5〜6員複素環から各々独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、
(iv)別の5〜6員ヘテロアリール、フェニル、5〜6員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または5〜6員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合した5〜6員ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望により、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、(C3-C5)シクロアルキル、オキソ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、または=N-OHから各々独立して選択される1〜4つの置換基により置換されていてもよい;
R2およびR5は、各々独立してCH3またはHであり;
R3およびR4は、各々独立してCH3またはHであるか、またはそれらと結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成する;および
R6は、(C3-C5)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい]、
またはその医薬上許容される塩を提供するものである。
ここで、R1は、
(i)所望により、ハロ、-CN、-OH、(C1-C6)アルキル、ハロ置換(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)アルキル、-C(O)-N((C1-C4)アルキル)2、または5〜6員複素環から選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよいフェニル;
(ii)別のフェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または5〜6員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合したフェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、ハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、または=N-OHから各々独立して選択される1〜4つの置換基により置換されていてもよい、
(iii)所望により、ハロ、-CN、-OH、(C1-C6)アルキル、ハロ置換(C1-C6)アルキル、シクロプロピル、(C1-C6)アルコキシ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-NH(C1-C4)アルキル、-C(O)-N((C1-C4)アルキル)2、または5〜6員の複素環から互いに独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または
(iv)別の5〜6員ヘテロアリール、フェニル、5〜6員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または5〜6員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合した5〜6員ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望によりハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(C1-C4)アルキル、ハロ置換(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、-NH2、-NH(C1-C4)アルキル、-N((C1-C4)アルキル)2、-NHC(O)-(C1-C4)アルキル、または=N-OHから各々独立して選択される1〜4つの置換基により置換されていてもよい、
である;
R2およびR5は、各々独立してCH3またはHである;
R3およびR4は、各々独立してCH3またはHであるか、または、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成する;および
R6は、(C3-C5)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望によりヒドロキシで置換されていてもよい。
(II)
[式中、
R1は、式(I)の化合物について上記に定義されるとおりである;
R2およびR5は、各々独立してCH3またはHである(あるいは、R2およびR5双方は、Hである);および
R6は、(C3-C5)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ(例えば、1-ヒドロキシシクロプロピル、1-ヒドロキシシクロブチル、または1-ヒドロキシシクロペンチル)により置換されていてもよい]、
またはその医薬上許容される塩を提供するものである。
(III)
(式中、R1、R2、R5およびR6は、式(II)の化合物について上記に規定したとおりである)、
またはその医薬上許容される塩が提供される。
(i)所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、または−C(O)NHCH3から各々独立して選択される1または2つの置換基により置換されていてもよいフェニル;
(ii)ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-6-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル、インダン-5-イル、1,2-ジヒドロキノリン-6-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル、キノキサリン-6-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル、ベンゾ[d]イソキサゾール-6-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-イル、インドリン-5-イル、または1H-ベンゾトリアゾール-5-イルから選択される縮合フェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソ、-NH2、=N-OHまたはシクロプロピルから各々独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよい;
(iii)チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、またはイソチアゾール-4-イルから選択される5〜6員ヘテロアリール、ここで5〜6員ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-NH2、-NHC(O)CH3、−C(O)NHCH3、またはピロリジン-1-イルから各々独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよい;または
(iv)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル、または1H-インドール-3-イルから選択される縮合ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、またはメトキシから独立して選択される1〜4つの置換基により置換されていてもよい;またはその医薬上許容される塩である。
R1は、
(i)所望により、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから各々独立して選択される1〜2つの置換基により置換されていてもよいフェニル;
(ii)ナフタレン-2-イル、キノリン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2-オキソ-キノリン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、1,2-ジヒドロ-3-オキソ-インダゾール-6-イル、インダン-5-イル、1H-ベンゾトリアゾール-5-イル、ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される縮合フェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、またはアミノから各々独立して選択される1〜2つの置換基により置換されていてもよい;
(iii)イソチアゾール-4-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、またはピリミジン-2-イルから選択される5〜6員ヘテロアリール、ここで該イソチアゾール-4-イル、該チオフェン-2-イル、該チオフェン-3-イル、および該ピリジン-2-イル、該ピリジン-4-イル、該ピリミジン-4-イル、および該ピリミジン-2-イルは、所望によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはメトキシにより置換されていてもよい;または
(iv)チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、またはベンゾ[b]チオフェン-2-イルから選択される縮合ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから各々独立して選択される1〜2つの置換基により置換されていてもよい;またはその医薬上許容される塩である。
さらに別の特別な実施態様において(上記した化合物または実施態様化合物のいずれかについて)、R1が、5-メチル-チオフェン-2-イル、5-クロロ-チオフェン-2-イル、5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-トリフルオロメチル-チオフェン-2-イル、5-ジフルオロメチル-チオフェン-3-イル、5-メチル-チオフェン-3-イル、2-メチル-ピリジン-4-イル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル、4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、2-クロロ-ピリジン-4-イル、2-メトキシ-ピリジン-4-イル、6-クロロピリミジン-4-イル、6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル、2-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル、4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル;または2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルである;またはその医薬上許容される塩である。
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾフラン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-ベンゾ(b)チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロペンチル-ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン;
1-[4-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2、6-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;および
1-(2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン、
または、その医薬上許容される塩を包含する。
(1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;および
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン、
または、その医薬上許容される塩を包含する。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
1-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;および
1-(2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン、
または、その医薬上許容される塩を包含する。
(i)式(I)、(II)、または(III)の化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む第一組成物;および
(ii)少なくとも一つの追加の医薬成分および医薬上許容される担体または賦形剤を含む第二組成物;
ここで、該少なくとも一つの追加の医薬成分は、抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物である。この第一および第二組成物は、同時またはあらゆる順序において順次投与されてもよい。
本明細書で使用する用語“アルキル”は、一般式CnH2n+1の炭化水素基を意味する。アルカン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。例えば、用語“(C1−C6)アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含む一価、直鎖または分子鎖脂肪族基を意味する(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2−メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル基)は上記と同じ定義を有する。
本発明は、17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼの阻害により調節される疾患、状態および/または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
スキーム1
上記スキームIにおいて、Rは、以下の基により表される(ここで、R6は上記に定義されるとおりである)。
工程1&2:
工程1および2の中間生成物を、購入できるか、または当分野に記載した既知の方法を用いて合成できる所望の出発物質を用いてKak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655により記載された方法と類似の方法を用いて合成されうる。例えば、様々な2-クロロアルキルイソシアネートを、C K Johnson in J Org Chem (1967), 32(5), 1508-10に記載した方法を用いて製造できる。特定のケースにおいて、この反応時間を長くして、上記のJ Med Chem文献にて報告された収率と比べて、収率%を増大させた。
上記により得られた工程2の生成物を、当業者には十分知られた条件(例えば、Buchwald-Hartwig C-Nカップリング条件またはNaH/DMFなど)を用いて、好適なアルキルまたはアリールハライド、好ましくはクロロ/ブロモアルキルまたはアリール誘導体を反応させて、所望の生成物に変換してもよい。好ましい条件とは、「ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)」反応として知られるものであり、例えば、好適な溶媒(例えば、1,4-ジオキサン)の存在下において、およそ室温〜該溶媒の還流温度の範囲内の温度で、(a)触媒(例えば、ヨウ化銅)、(b)塩基、例えば、リン酸カリウムまたは炭酸セシウム;および(c)リガンド(例えば、トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン)の存在下での反応である。保護基を使用した場合、その後に、該保護基を、特定の保護基について適切な条件下で本発明の化合物を生成するために用いた特定の保護基について好適な条件を用いて除去する。より詳細な説明については、下記実施例の章を参照されたい。
所望のカルボン酸塩化物を、当業者には周知の方法を用いてまずその対応する酸クロライド誘導体に変換できる。例えば、カルボン酸誘導体を、ジメチルホルムアミド(DMF)および溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM))の存在下において、塩化チオニルと共に処置してもよい。その他の塩素化剤、例えば、三塩化リンまたは五塩化リンを使用してもよい。該酸塩化物を、次いで、ナトリウムアジドを用いる処置により、その対応するアジドに変換した。次いで、該アジドを、クルチウス転位により、例えば高温でアジドを加熱して、所望のイソシアネート(SM-1)に変換した。
R6を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下において、所望の(C3-C5)シクロアルキルボロン酸を用いて、その後当業者には周知の標準的還元方法(例えば、亜鉛粉の存在下にて塩化アンモニウムを用いる処置)を用いるニトロ基の還元によりSM−2に導入した。
所望のR1基を、ブッフバルト・ハートウィッグC-Nカップリング条件またはNaH/DMFなどにより、所望のアミノカルボキシレート化合物に結合させてもよい。次いで、該環状尿素を、Kak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655に記載した方法と同様の方法を用いて形成させた。次いで、ピリジン誘導体を、前記したブッフバルト・ハートウィッグC-Nカップリング反応によりイミダゾリンとカップリングできる。
上記スキーム5において、Rは以下の基:
により表される。
アミノ-保護された3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、一般的に、販売会社(例えば、Rare Chemicals Screening Compounds, Maybridge Screening collection, Interchim Screening Library, Ambinter Stock Screening Collection または Aurora Screening Libraryから購入できるか;またはWitiak, D.T., in J. Med Chem, 1978, 21(12)1194-1197)に記述された方法を用いて製造され得るベンジル 3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート)から入手できる。R1基を、ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて導入できる。例えば、ベンジル 3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートを、高温で(例えば、約100℃で)、キサントホス、パラジウム触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン(ジパラジウム(0)) の存在下にて、所望のハロ置換アリールまたはヘテロアリール基(R1−X、ここでXはBrまたはI)と共に処理すること。アミノ保護基(Pg)を、次いで特定の保護基について好適な条件を用いて除去する。保護基を除去してから、その後所望のR6置換3-ピリジニル基を、前記したブッフバルト・ハートウィッグC-Nカップリング反応により3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体(6b)とカップリングさせ得る。上記スキーム6において、Rは、以下の基:
により表される。
ベンジル3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレートは、Combi-Blocks, Inc. (USA)(Maybridge (United Kingdom))またはInterchim (France))から入手できる。
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(1A)の製造:
(1A)
(I-1a)
4-クロロ-3-ニトロピリジン(100mg、0.630mmol)およびシクロプロピルボロン酸 (10.0 mg、0.091mmol)を、予めアルゴンでパージした(10 分間)キシレン溶液(3mL)に添加した。該反応混合物を、さらに15分間アルゴンを用いてパージして、続いて炭酸カリウム(174.35mg、1.26mmol)およびPd(PPh3)4(34.5mg、0.063mmol)を添加した。得られる混合物を、加熱して、130℃で終夜還流した。該反応を、TLCにより追跡した(ヘキサン中の30%酢酸エチル)。該反応混合物を冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の15%酢酸エチル)により、生成物[110mg (100% 収率)]を得た。LCMS 純度: 99 %、m/z = 165 (M+1)
(I-1b)
亜鉛粉末(223.2mg、3.41mmol)および塩化アンモニウム溶液(365mg、6.8mmol)を、0℃で乾燥THF(2mL)中の4-シクロプロピル-3-ニトロピリジン(I-1a:70mg、0.426mmol)攪拌溶液に添加して、該得られる混合物を、室温にて1時間攪拌した。該反応を、TLCにより追跡した(CHCl3中の10%メタノール)。該反応混合物を、セライトベッド上で濾過し、THFを用いて洗浄し、濾液を濃縮した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、水および飽和塩水を用いて洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物[450mg (100% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.10 (s、1H)、7.95 (d、1H)、6.90 (d、1H)、4.1 (bs、2H)、1.75-1.60 (m、1H)、1.10-0.95 (q、2H)、0.70-0.60 (q、2H). LCMS 純度: 85 %、m/z=135.1 (M+1)
(I-1c)
1-クロロ-2-イソシアナトエタン(472mg、4.477mmol)を、トルエン (10mL)中の4-シクロプロピルピリジン-3-アミン(I-1b: 400mg、2.78mmol)の攪拌した混合物に0℃で滴加した。得られる混合物を、室温にて2時間攪拌した。該反応を、TLCにより追跡した(CHCl3中の10%メタノール)。該粗生成物を、濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(CHCl3中の2%メタノール)、生成物[200mg (28% 収率)]を得た。
1H NMR (DMSO-D6、400 MHZ): δ 8.84 (s、1H)、8.14 (s、1H)、8.08-8.07 (d、1H)、6.97-6.94 (t、1H)、6.88-6.87 (d、1H)、3.69-3.66 (t、2H)、3.46-3.42 (dd、2H)、1.92-1.86 (m、1H)、1.06-1.01 (q、2H)、0.73-0.69 (q ,2H). LCMS 純度: 97%、m/z=240.1 (M+1)
(I-1d)
乾燥THF中の1-(2-クロロエチル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)尿素(I-1c:200mg、0.836mmol)を、0℃で、10分間かけて乾燥THF(5mL)中のNaH(40.16mg、1.67mmol)の攪拌混合物に滴加した。得られる混合物を、室温で2時間攪拌した。該反応を、TLC (CHCl3中の10%メタノール)により追跡した。該反応混合物を、メタノールによりクエンチして、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の2%メタノール)により、生成物[140mg (94% 収率)]を得た。
1H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.31-8.27 (m、2H)、6.88-6.83 (m、2H)、3.81-3.76 (t、2H)、3.48-3.46 (t、2H)、2.10-1.95 (m、1H)、1.07-1.04 (q、2H)、0.79-0.76 (q、2H). LCMS 純度: 97 % m/z=204.1 (M+1)
ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(4.8 mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219.3mg、1.034mmol)を、窒素を用いて予めパージした(10分間)1,4-ジオキサン(5mL)の溶液に添加した。該反応混合物を、アルゴンを用いて10分間パージして、その後1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:70mg、0.344mmol)および2-クロロ-4-ヨードピリジン(99.09mg、0.413mmol)を添加した。該反応混合物を、120℃で終夜加熱還流した。該反応を、TLC(クロロホルム中の10%MeOH)により追跡した。該反応混合物を、冷却して、酢酸エチルと水の間を分割した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の2%メタノール)により、生成物[42 mg (41% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.40 (m、2H)、8.28-8.27 (d、1H)、7.61-7.59 (dd、1H)、7.53 (s、1H)、6.90 (bs、1H)、4.09-4.02 (m、4H)、2.0-1.96 (m、1H)、1.17-1.12 (m、2H)、0.87-0.83 (m、2H). LCMS 純度: 99%、m/z=315 (M+1). HPLC 純度: 95%
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(2A)の合成:
(2A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:70mg、0.344mmol)を、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(93.5mg、0.413mmol)、1,4-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(4.8mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219mg、1.034mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCによる精製により、生成物[40mg (33% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(3A)の製造:
(3A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:70mg、0.344mmol)を、2-ブロモナフタレン(85.68mg、0.413mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(4.8mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219mg、1.034mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の2%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[13mg (12% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.30 (m、2H)、8.15-8.12 (dd、1H)、7.87 (s、1H)、7.84-7.79 (m、2H)、7.73 (s、1H)、7.47-7.45 (t、1H)、7.42-7.40 (t、1H)、7.0-6.70 (m、1H)、4.23-4.19 (t、2H)、4.06-4.02 (t、2H)、2.15-2.05 (m、1H)、1.15-1.13 (m、2H)、0.85-0.84 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z= 330.2 (M+1). HPLC 純度: 98%
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(4A)の製造:
(4A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:70mg、0.344mmol)を、5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(88.1mg、0.413mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(4.8mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219mg、1.034mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCによる精製により、生成物[15mg (13% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン(5A)の製造:
(5A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:150mg、0.738mmol)を、1-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(831mg、3.69mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(14.0mg、0.073mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8.4mg、0.073mmol)およびリン酸カリウム(469.9mg、2.21mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1.5%メタノール)により、生成物[205mg (80% 収率)]を得た。
1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(6A)の製造;
(6A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:150mg、0.738mmol)を、2-ブロモベンゾ[b]チオフェン(188mg、0.886mmol)、1,4-ジオキサン(6mL)、ヨウ化銅(14.0mg、0.0739mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(10.5mg、0.0739mmol)およびリン酸カリウム(470mg、2.21mmol) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.5%メタノール)により、生成物[85mg (34% 収率)]を得た。
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(7A)の製造:
(7A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(80.2mg、0.492mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1%メタノール)により、生成物[25mg (15% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(8A)の製造:
(8A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:150mg、0.738mmol)を、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン (200.3mg、0.88mmol)、1,4-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(14.03mg、0.073mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (10.49mg、0.073mmol)およびリン酸カリウム(469.9mg、2.21mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1%メタノール)により、生成物[182.5mg (71% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(9A)の製造:
(9A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、4-ブロモ-2-メトキシピリジン(111.1mg、0.591mmol)、1,4-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(9.39mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6.98mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(312.9mg、1.476mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1%メタノール)により、生成物[80mg (52% 収率)]を得た。
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(10A)の製造:
(10A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:120mg、0.591mmol)を、4,6-ジクロロピリミジン(88.07mg、0.591mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(11.21mg、0.059mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8.39mg、0.059mmol)およびリン酸カリウム(375.96mg、1.77mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.5%メタノール)により、生成物[15.3mg (9% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(11A)の製造:
(11A)
キサントホス(23mg、0.049mmol)およびPd2(dba)3(22.5mg、0.024mmol)を、窒素を用いて予めパージした(20 分間)トルエン中(5mL)の炭酸セシウム溶液(400mg、1.23mmol)に、添加した。該反応混合物を、アルゴンを用いて10分間パージして、その後1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)および2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.06ml、0.54mmol)を添加した。該反応混合物を、110℃で16時間、密封管中で加熱した。該反応を、TLCにより追跡した(クロロホルム中の10%メタノール)。該反応混合物を、冷却して、濾過し、この濾液を、酢酸エチルと水の間を分割した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1.5%メタノール)により、生成物[60mg (35% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(12A)の製造:
(12A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(108mg、0.591mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[20mg (12% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(13A)の製造:
(13A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン(151mg、0.54mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.5%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[15.4mg (8% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(14A)の製造:
(14A)
実施例1の工程5に記載したものと同様の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:145mg、0.714mmol)を、5-ブロモ-2-フルオロベンゾ[b]チオフェン(165mg、0.714mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(13.6mg、0.071mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(10.1mg、0.071mmol)およびリン酸カリウム(454mg、2.14mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.5-1%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[53mg (21% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(15A)の製造:
(15A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、5-ブロモ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン(122.4mg、0.541mmol)、1,4-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5.6mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.477mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の2%メタノール)により、生成物[100mg (58% 収率)]を得た。
1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(16A)の製造:
(16A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、6-ブロモベンゾ[b]チオフェン(195mg、0.541mmol)、1,4-ジオキサン(6mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(260mg、1.23mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.5%メタノール)により、生成物[120mg(73% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(17A)の製造:
(17A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、5-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール(128.4mg、0.541mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5.6mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313.6mg、1.447mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の2.0%メタノール)により、生成物[105mg (60% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン(18A)の製造:
(18A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、6-ブロモ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン(112mg、0.492mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.0mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313.6mg、1.447mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の2.0%メタノール)により、生成物[45mg(26% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾフラン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(19A)の製造:
(19A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、5-ブロモ-3-メチルベンゾフラン(125mg、0.5904mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、ヨウ化銅(10mg、0.0492mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (7.0mg、0.0492mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.476mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1.0%メタノール)により、生成物[69mg (42% 収率)]を得た。
1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(20A)の製造:
(20A)
n-ブチルリチウム(0.64ml、1.2 mmol)を、5分間にわたり、窒素雰囲気下で、-78℃で乾燥THF中のジイソプロピルアミン(0.25 mL、1.5 mmol)溶液に滴加した。該反応混合物を、-20℃で30分間攪拌した。これに、-78℃で乾燥THF中の5-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(200mg、0.938 mmol)を添加して、さらに30分間−78℃で攪拌を継続させて、その後-78℃で乾燥THF中のN-クロロスクシンアミド(225mg、1.68mmol)を添加した。得られる混合物を、室温にて2時間攪拌した。該反応を、TLCにより追跡した(100%ヘキサン)。該反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムの間を分割した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100% ヘキサン)により、生成物[70mg (30% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.491mmol)を、5-ブロモ-2-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-(134.6mg、0.541mmol)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (7.0mg、0.0491mmol)、リン酸カリウム(260.9mg、1.23mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中の1.5%メタノール)により、生成物[60.0mg (33% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.90 (s、1H)、8.52-8.51 (d、1H)、7.82-7.81 (d、1H)、7.71-7.68 (d、1H)、7.61-7.58 (dd、1H)、7.17-7.15 (t、2H)、4.19-4.08 (m、4H)、2.34-2.29 (m、1H)、1.50-1.45 (m、2H)、1.11-1.06 (m、2H). LCMS 純度: 92%、m/z = 370.0 (M+1). HPLC 純度: 94%
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(21A)の製造:
(21A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(132mg、0.5418mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、ヨウ化銅(9.5mg、0.0492mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (7.0mg、0.0492mmol)およびリン酸カリウム(261mg、1.231mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1.5%メタノール)により、生成物[12mg (8% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.01-7.97 (d、1H)、7.54 (s、1H)、7.34-6.90 (m、3H)、6.83-6.81 (d、1H)、4.10-3.85 (m、4H)、3.0-2.8 (m、4H)、2.15-1.95 (m、3H)、1.15-1.05 (m、2H)、0.85-0.75 (m、2H). LCMS 純度: 95%、m/z = 320.1 (M+1). HPLC 純度: 97%
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(22A)の製造:
(22A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.4926mmol)を、2-ブロモ-5-フルオロベンゾ[b]チオフェン(125mg、0.5418mmol)、1,4-ジオキサン(4mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.0492mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.0mg、0.0492mmol)およびリン酸カリウム(261mg、1.231mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.5%メタノール)により、生成物[85mg (49% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン(23A)の製造:
(23A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:170mg、0.837mmol)を、6-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン(259mg、0.921mmol)、1,4-ジオキサン(8mL)、ヨウ化銅(15.9mg、0.083mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(11.9mg、0.083mmol)およびリン酸カリウム(533mg、2.51mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.4%メタノール)により、生成物[15mg (4% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-イミダゾリジン-2-オン(24A)の製造:
(24A)
中間体の製造 1-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-プロパ-2-オン(I-24a):
(I-24a)
1-クロロ-プロパン-2-オン(1.0 g、11.63 mmol)および炭酸カリウム(2.9 g、21.15 mmol)を、0℃でDMF(5.0 mL)中の4-ブロモ-ベンゼンチオール(2.0 g、10.58 mmol)溶液に添加した。得られる混合物を、室温にて終夜攪拌した。該反応を、TLCにより追跡した(100%ヘキサン)。該反応混合物を、氷を用いてクエンチして、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)により、生成物[2.0 g (80% 収率)]を得た。
(I-24b)
ポリリン酸(7 g)を、トルエン(10 mL)中の1-(4-ブロモ-フェニルスルファニル)-プロパン-2-オン(I-24a:2.0 g、8.163 mmol)溶液に添加して、得られる混合物を、100℃で5時間加熱した。該反応を、TLCにより追跡した(100%ヘキサン)。該反応混合物 を、室温に冷却し、氷を用いてクエンチし、炭酸カリウム(pH〜8)により塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100% ヘキサン)により、生成物[1.2 g (66 % 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.856-7.85 (d、1H)、7.72-7.69 (d、1H)、7.45-7.41 (dd、1H)、7.11 (s、1H)、2.4 (s、3H).
(I-24c)
I-20aの製造のために上記実施例20に記載したものと類似した反応条件および後処理を用いて、乾燥THF中の5−ブロモ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(I-24b:500 mg、2.192 mmol)を、N-フルオロベンゼンスルファミド(1.2 g、3.94 mmol)、ジイソプロピルアミン(266.2 mg、2.6315 mmol)、n-ブチルリチウム (1.3 mL、2.6315 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン)により、生成物[120 mg (22 % 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.4926 mmol)を、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(I-24c:120mg、0.4926mmol)、ヨウ化銅(9.3mg、0.04926mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.0 mg、0.04926 mmol)、リン酸カリウム(313 mg、1.4778 mmol)および1,4-ジオキサン(5 ml)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)により、生成物[120 mg (66 % 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.30 (m、2H)、7.88-7.87 (d、1H)、7.63-7.61 (d,1H)、7.54-7.52 (dd、1H)、6.81 (s、1H)、4.16-4.12 (m、2H)、4.02-3.98 (m、2H)、2.25 (s、3H)、2.12-2.05 (m、1H)、1.13-1.10 (m、2H)、0.85-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 96%、m/z = 368.1 (M+1). HPLC 純度: 97 %
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-ベンゾ(b)チオフェン-6-イル)-イミダゾリジン-2-オン(25A)の製造:
(25A)
中間体6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(I−25a)の製造:
(I-25a)
TEA(1.29g、12.85mmol)およびメルカプト-酢酸メチルエステル(1.14 g、10.83mmol)を、アルゴンで予めパージした(10 分)アセトニトリル(50mL)に添加した。これを、その後4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(2g、9.852mmol)を添加して、得られる混合物を、85℃で終夜加熱還流した。該反応を、TLCにより追跡した(ヘキサン中の20%酢酸エチル)。該反応混合物を冷却し、濃縮して、10%NaOH溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の5%酢酸エチル)により、生成物[2.4g (90% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ8.18-8.0 (dd、2H)、7.8-7.7 (d、1H)、7.65-7.59 (dd、1H)、4.1-4.0 (s、3H).
(I-25b)
LiOH・H2O(1.85g、44mmol)および水(20mL)を、室温にてTHF(25mL)中の6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(I-25a:2.4g、8.85mmol)の攪拌溶液に添加した。得られる混合物を、室温にて2時間攪拌した。該反応を、TLCにより追跡した(100%酢酸エチル)。該反応混合物を濃縮して、2N HClを用いて酸性化して、濾過し、該残渣をn-ヘキサンで洗浄して、生成物[1.9g (84%収率)]を得た。
(I-25c)
DBU(1.21g、8.00mmol)を、室温にてDMA(4mL)中の6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(I-25b:2.4g、8.85mmol)の攪拌溶液に添加して、得られる混合物を、マイクロウェーブ内で200℃にて1時間加熱した。該反応を、TLCにより追跡した(ヘキサン中の50%酢酸エチル)。該反応混合物を、1N HClを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製 (100%ヘキサン) して、生成物[320mg (78% 収率)]を得た。
(I-25d)
I-20aの調製について実施例20に記載したものと類似の反応条件および試薬を用いて、乾燥THF中の6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン(I-25c:0.5g、2.347 mmol)を、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.33g,4.22mmol)、n-ブチルリチウム(1.76 ml、3.52 mmol)、ジイソプロピルアミン(0.57 ml、3.99 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100% ヘキサン)により、生成物[176 mg (33% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:150mg, 0.738mmol)を、6-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン(I-25d:170.6mg、0.738mmol)、ヨウ化銅(14.2、0.071mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (10.2 mg、0.071mmol)、リン酸カリウム(469.9mg、2.21mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[11.6mg (4% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-イミダゾリジン-2-オン(26A)の製造:
(26A)
中間体4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(I−26a)の製造:
(I-26a)
上記I-20aの製造のために実施例20に記載したような類似した反応条件および試薬を用いて、THF中の1-ブロモ-3,5-ジフルオロ-ベンゼン(2g、2.10.36 mmol)を、DMF(1.43g、19.68mmol)、n-ブチルリチウム(1.56 ml、12.4 mmol)およびジイソプロピルアミン(0.57 mL、15.5 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の2%酢酸エチル)により、生成物[1.35g (61% 収率)]を得た。
(I-26b)
I-25aの製造のための実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(I-26a:2.8g、12.8mmol)を、TEA(1.66g、16.47mmol)、メルカプト-酢酸メチルエステル(1.47 g、13.83mmol)およびアセトニトリル(50mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の2%酢酸エチル)により、生成物[2.3g (64% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.098 (d、1H)、7.80 (s、1H)、7.26-7.23 (m、1H)、3.96 (s、3H).
(I-26c)
上記I-25bの製造のための実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、THF(25mL)中の6-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(I-26b:2.3g、7.85mmol)を、LiOH(1.65g、39.38mmol)および水(20mL)を用いて加水分解して、生成物[1.9g (83% 収率)]を得た。
1H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 14.0-14.03 (b、1H)、8.38-8.32 (d、1H)、8.18-8.0 (s、1H)、7.7-7.6 (dd、1H).
(I−26d)
上記I-25cの製造のための実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、DMA(4mL)中の6-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(I-26c:1.8g、6.47mmol)およびDBU(4.0g、26.54mmol)を、ミクロウェーブにおいて加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100%ヘキサン)により、生成物[1.45g (97% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:120mg、0.591mmol)を、6-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン(I-26d:163.6mg、0.738mmol)、ヨウ化銅(11.2mg、0.059mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (8.9mg、0.0591mmol)、リン酸カリウム(375.9mg、1.7mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の0.3%メタノール)により、生成物[51.2mg (26% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-イミダゾリジン-2-オン(27A)の製造:
(27A)
中間体4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(I−27a)の製造:
(I−27a)
n-ブチルリチウム(3.6 ml, 7.7 mmol)を、−78℃で窒素雰囲気下において乾燥エーテル中の1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンゼン(2g、7.35mmol)の溶液に滴加して、該得られる混合物を、−78℃で30分間攪拌した。これを、乾燥THF中のDMF(0.85ml、11.03mmol)の添加に供した。この得られたものを、室温にて1時間攪拌した。該反応を、TLCにより追跡した(ヘキサン中の5%酢酸エチル)。該反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムの間を分割した。該有機層を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中の2%酢酸エチル)、生成物[600mg (37% 収率)]を得た。
(I−27b)
上記I-25aの製造のための実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(I-27a:1.71g、7.73mmol)を、TEA(1.4mL、10.05mmol)、メルカプト-酢酸メチルエステル(920mg、8.51mmol)およびアセトニトリル(50mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の5%酢酸エチル)により、生成物[2.3g (収率64%)を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.1-7.95 (m、2H)、7.65-7.55 (d、1H)、3.95 (s、3H).
(I-27c)
上記I-25bの製造のための実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、THF(10mL)中の6−ブロモ-5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(I-27b:0.3g、1.0mmol)を、LiOH(87mg、2.04mmol)および水 (2mL)を用いて加水分解させて、生成物[250mg (収率88%)を得た。
1H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.54-8.48 (d、1H)、8.06-7.94 (m、2H).
(I−27d)
I-25cの製造のための実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、DMA(4mL)中の6-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(I-27c:250mg 0.89mmol)およびDBU(550mL、3.6mmol)を、マイクロウェーブにおいて加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100%ヘキサン)により、生成物[180mg (86% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.06-8.0 (d、1H)、7.58-7.48 (t、2H)、7.28-7.24 (d、1H)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg,0.491mmol)を、6-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン(I-27d:136mg、0.5901mmol)、ヨウ化銅(28mg、0.147mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(21mg、0.147mmol)、リン酸カリウム(313.9mg、1.7mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1%メタノール)により、生成物[80mg (46% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン(28A)の製造:
(28A)
中間体5-ブロモ-2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(I−28a)の製造:
(I-28a)
上記I−27aの製造のための実施例27に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、乾燥エーテル中の1,5-ジブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(3g、11.07mmol)を、DMF(1.05mL、14.39mmol)およびn-ブチルリチウム (6.08 ml、11.56 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の2%酢酸エチル)により、生成物[1.5g (61% 収率)]を得た。
(I-28b)
上記I−25aのために実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、5-ブロモ-2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(I-28a:475mg、2.149mmol)を、TEA(0.748mL、5.372mmol)、メルカプト-酢酸メチルエステル(0.211mL、2.36mmol)およびDMSO(4 mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の15%酢酸エチル)により、生成物[30mg (5% 収率)]を得た。
(I−28c)
上記I−25bのために実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、THF(10mL)中のメチル 5-ブロモ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート(I-28b:0.3g、1.038mmol)を、LiOH(300mg、1.038mmol)および水(2mL)により加水分解して、生成物[240mg (85% 収率)]を得た。
1H NMR (DMSO D6、300 MHZ): δ 8.40-8.38 (d、1H)、8.19-8.16 (m、1H)、8.09-8.05 (m、1H).
(I-28d)
上記I-25cの製造のために実施例25に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、DMA(4mL)中の5-ブロモ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(I-28c:240mg 0.875mmol)およびDBU(0.523mL、3.503mmol)を、マイクロウェーブにおいて加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100% ヘキサン)により、生成物[110mg (55% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:90g、0.443mmol)を、5-ブロモ-6-フルオロベンゾ[b]チオフェン(I-28d:102mg、0.443mmol)、1,4-ジオキサン (4mL)、ヨウ化銅(9mg、0.044mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (19mg、0.132mmol)およびリン酸カリウム(282mg、1.329mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCによる精製により、生成物[9mg (6% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン(29A)の製造:
(29A)
中間体1-(3-ブロモ-4-フルオロフェニルチオ)プロパン-2-オン(I−29a)の製造:
(I−29a)
上記I−24aの製造のために実施例24に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、3-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼンチオール(2.0g、9.756 mmol)を、1-クロロ-プロパン-2-オン(0.86 mL、10.73 mmol)、DMF(6.0 mL)、および炭酸カリウム(2.69g、19.51 mmol)と反応させて粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン中の5%酢酸エチル)により生成して、生成物[2.1 g (82 % 収率)]を得た。
(I−29b)
上記I−24bの製造のために実施例24に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、トルエン(10 mL)中の1-(3−ブロモ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロパン-2-オン(I-29a:2.1g、8.015mmol)を、ポリリン酸(8 g)と共に環化して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(100% ヘキサン)、生成物[1.4 g (72% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-イミダゾリジン-2-オン(I-1d:150mg,0.7389 mmol)を、6-ブロモ-5-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン(I-29b: 216mg,0.8866 mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(14.07mg、0.0738mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (10.4mg、0.0.0738 mmol)およびリン酸カリウム(469.9mg、2.2167 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[62 mg (22% 収率)]を得た。
(1R,5S)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(エナンチオマーI:30A-I)および(1S,5R)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(エナンチオマーII:30A−II)の製造:
(30A−I) (30A−II)
(I−30a)
イソアミル亜硝酸塩(2.62gm、22.38mmol)を、アルゴン雰囲気下にて乾燥THF(15mL)中の4-シクロプロピルピリジン-3-アミン (1.0g、7.46mmol)の攪拌溶液に添加した。これに、ジヨードメタン(3.0 mL、22.38mmol)およびヨウ化銅(1.42g、7.46mmol)を添加した。得られる混合物を、80℃で1時間還流した。該反応混合物を冷却して、濾過し、濾液を、酢酸エチルと水の間を分割した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の15%酢酸エチル)により、生成物[600mg (34% 収率)]を得た。
(I−30b)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル 3−オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(200mg、0.861mmol)を、2-クロロ-4-ヨードピリジン (227mg、0.947mmol)、キサントホス(45mg、0.077mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.025mmol)、炭酸セシウム(421mg、1.29mmol)および1,4-ジオキサン(12mL)と100℃で3時間反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の50%酢酸エチル)により、生成物[220 mg (75% 収率)]を得た。
LCMS 純度: 96%、m/z = 344.0 (M+1)
(I−30c)
6N HCl(3.0mL)のベンジル 4−(2−クロロピリジン-4-イル)-3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ-[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(I-30b:20.0mg、0.058mmol)の溶液を、100℃で1時間加熱した。得られる混合物を、1N NaOHを用いて塩基性化した。該反応混合物を、冷却して、酢酸エチルと水の間を分割して、該有機層を濃縮して、ヘキサンを用いて洗浄して、生成物[10mg (83% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.28-8.26 (d、1H)、7.61-7.60 (t、2H)、5.7 (s、1H)、3.6-3.5 (m、1H)、3.35-3.25 (m、1H)、1.05-1.02 (q、1H)、0.62-0.59 (q、1H).. LCMS 純度: 90%、m/z = 210.0 (M+1)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、2-(2-クロロピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(I-30c:90mg、0.43mmol)を、4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン(I-30a:116mg、0.47mmol)、ヨウ化銅(8mg、0.043mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6.1mg、0.043 mmol)、リン酸カリウム(228mg、1.07mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1.5%メタノール)により、生成物[15mg (11% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.60-8.38 (m、2H)、8.31-8.29 (d、1H)、7.69-7.66 (m、2H)、6.86 (s、1H)、3.71-3.66 (m、1H)、3.64-3.60 (m、1H)、2.09-2.01 (m、1H)、1.35-1.10 (m、3H)、0.95-0.75 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 327.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
エナンチオマーII(30A-II):
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.60-8.40 (m、2H)、8.31-8.29 (d、1H)、7.69-7.66 (m、2H)、6.85 (s、1H)、3.71-3.59 (m、2H)、2.08-2.01 (m、1H)、1.24-1.09 (m、3H)、0.92-0.77 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 327.1 (M+1). HPLC 純度: 100%
(1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(エナンチオマーI:31A-I)、および(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(エナンチオマーII:31A-II)の製造:
(31A)
中間体ベンジル 4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-オキソ−2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(I−31a)の製造:
(I-31a)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル 3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(50mg、0.215mmol)を、密封管内で、100℃で2.5時間、4-ブロモ-2-メトキシピリジン(44.5mg、0.237mmol)、キサントホス(11mg、0.019mmol)、Pd2(dba)3(6.0mg、0.006mmol)、炭酸セシウム(105mg、0.32mmol)および1,4-ジオキサン(3.0 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%酢酸エチル)による精製により(ヘキサン中の35%酢酸エチル)、生成物[30 mg (41% 収率)]を得た。
(I−31b)
上記I−30cの実施例30に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(150.0mg、0.442 mmol)を、6N HCl(10.0mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1.5%メタノール)により、生成物[60mg (67% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(I-31b:140mg、0.682mmol)を、4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン(I-30a: 200mg、0.819mmol)、ヨウ化銅(13mg、0.0682mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (10 mg、0.0682mmol)、リン酸カリウム(435mg、2.05mmol)および1,4-ジオキサン(10mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1.5%メタノール)により、生成物[120mg (57% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.51 (s、1H)、8.42-8.41 (d、1H)、8.11-8.09 (d、1H)、7.47-7.46 (dd、1H)、6.96 (d、1H)、6.83-6.82 (d、1H)、3.95 (s、3H)、3.68-3.55 (m、2H)、2.09-2.04 (m、1H)、1.20-0.9 (m、3H)、0.91-0.79 (m、3H). LCMS 純度: 98%、m/z = 323.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.51 (s、1H)、8.42-8.41 (d、1H)、8.11-8.10 (d、1H)、7.48-7.46 (dd、1H)、6.96 (d、1H)、6.83-6.82 (d、1H)、3.95 (s、3H)、3.68-3.58 (m、2H)、2.10-2.04 (m、1H)、1.25-1.07 (m、3H)、0.91-0.79 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 323.2 (M+1)
HPLC 純度: 97%
エナンチオマーII(31A−II)
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.16-8.06 (bs、1H)、7.48-7.46 (dd、1H)、7.0-6.4 (bs、1H)、3.96 (s、3H)、3.68-3.57 (m、2H)、2.06-2.04 (m、1H)、1.25-1.10 (m、3H)、0.91-0.77 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 323.3 (M+1) HPLC 純度: 98%
(1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(エナンチオマーIの製造:32A−I)、および(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(エナンチオマーII:32A−II)の製造:
(32A-I) (32A-II)
中間体 ベンジル3-オキソ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(I−32a)の製造:
(I−32a)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル 3-オキソ-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(100mg、0.43mmol)を、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン (107mg、0.474mmol)、キサントホス(22.36mg、0.038mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.012mmol)、炭酸セシウム(210mg、0.64mmol)および1,4-ジオキサン(6.0mL)と共に、100℃で1時間加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の35%酢酸エチル)により、生成物[120 mg (74% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.67-8.65 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.85-7.83 (dd、1H)、7.5-7.34 (m、5H)、5.42-5.3 (m、2H)、3.94-3.90 (m、1H)、3.56-3.51 (m、1H)、0.81-0.76 (m、2H). LCMS 純度: 82%、m/z = 378.1 (M+1)
(I−32b)
上記I−30cの製造のために実施例30に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル 3-オキソ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボキシレート(I-32a:55 mg、0.1458 mmol)を、6N HCl(4.0mL) を用いて処理して、生成物[40mg (85% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、2−(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)−2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン(I-32b:60mg、0.2469mmol)を、4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン(I-30a:66.5mg、0.2716mmol)、ヨウ化銅(4.7mg、0.02469mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(3.5 mg、0.02469mmol)、リン酸カリウム(157.02mg、0.7407mmol)、1-4-ジオキサン(2mL)を用いて処理して、115℃で4時間還流加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1.5%メタノール)の後に分取HPLCによる精製により、生成物[45mg (51% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.66-8.64 (d、1H)、8.52-8.46 (d、2H)、8.07-8.06 (d、1H)、7.89-7.87 (dd、1H)、6.86-6.85 (d、1H)、3.77-3.73 (m、1H)、3.68-3.64 (m、1H)、2.09-2.02 (m、1H)、1.29-1.23 (q、1H)、1.22-1.10 (m、2H)、0.95-0.89 (m、2H)、0.87-0.78 (m、1H). LCMS 純度: 100%、m/z = 361.2 (M+1). HPLC 純度: 99%
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.65-8.64 (d、1H)、8.51 (s、1H)、8.45-8.44 (d、1H)、8.06 (s、1H)、7.89-7.87 (d、1H)、6.85-6.84 (d、1H)、3.76-3.64 (m、2H)、2.06-2.03 (m、1H)、1.35-1.10 (m、3H)、0.95-0.75 (m,3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 361.1 (M+1). HPLC 純度: 100 %
エナンチオマーII(32A-II):
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.65-8.64 (d、1H)、8.51 (s、1H)、8.45-8.44 (d、1H)、8.06 (s、1H)、7.89-7.87 (d、1H)、6.85-6.84 (d,1H)、3.76-3.64 (m、2H)、2.06-2.03 (m、1H)、1.35-1.10 (m、3H)、0.95-0.75 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 361.2 (M+1). HPLC 純度: 99%
1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン(33A)の製造:
(33A)
中間体1-(2-クロロエチル)-3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)尿素(I−34a)の製造:
(I−33a)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、トルエン(30mL)中の4-アミノ-2-クロロピリジン(3.0g、23.33mmol)を、1-クロロ-2-イソシアナトエタン(3.69g、35.0mmol)と反応させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製(DCM中の1.5%メタノール)して、生成物[3.3g (61% 収率)]を得た。
(I−33b)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、乾燥THF(40mL)中の1-(2-クロロエチル)-3-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)尿素(I-33a:7.0g、30.042mmol)を、乾燥THF(30mL)中の60%NaH(1.08g、45.06mmol) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中の1%メタノール)により、生成物[5.40g (92% 収率)]を得た。
1H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.20-8.18 (d、1H)、7.65 (d、1H)、7.53-7.49 (m、2H)、3.90-3.84 (m、2H)、3.47-3.41 (m、2H). LCMS 純度: 98%、m/z = 198.1 (M+1). HPLC 純度: 98%
(I−33c)
3-ブロモピリジン(1g、6.329mmol)を、乾燥THF中のシクロブタノン(0.93 mL、6.369 mmol)、n−ブチルリチウム(4.02 mL、7.64 mmol)およびジイソプロピルアミン(0.99 mL、7.005 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の40%酢酸エチル)により、生成物[802 mg (55% 収率)]を得た。LCMS 純度: 79%、m/z=227.9 (M+1)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-イミダゾリジン-2-オン(I-33b:100mg、0.5076 mmol)を、1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-シクロブタノール(I-33c:127mg、0.5583 mmol)ヨウ化銅(9.6mg、0.0507mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (21 mg、0.1522 mmol)、リン酸カリウム(269 mg、1.269 mmol) および1,4-ジオキサン(3 mL) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の2%メタノール)の後の分取HPLCによる精製により、純粋な生成物25 mg (14 % 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.59-8.53 (d、2H)、8.31-8.29 (d、1H)、7.57-7.55 (dd、1H)、7.49 (d、1H)、7.33-7.32 (d、1H)、4.76 (s、1H)、4.10-4.09 (m、4H)、2.45-2.34 (m、6H). LCMS 純度: 96%、m/z = 345.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロペンチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾリジン-2-オン(34A)の製造:
(34A)
中間体1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-シクロペンタノール(I−35a)の製造:
(I−34a)
上記I-20aの製造のために実施例20に記載したような類似した反応条件および試薬を用いて、3-ブロモピリジン溶液(1.0g、6.36mmol)を、乾燥THF(6mL)中のシクロペンタノン溶液(0.6mL、7.0mmol)、乾燥THF(6mL)中のn-BuLi溶液(4.0mL、7.6mmol)およびイソプロピルエチルアミン(1.0mL、7.0mmol)と反応させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中の20%酢酸エチル)、生成物[520mg (34% 収率)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.68 (s、1H)、8.48-8.46 (d、1H)、7.60-7.58 (d、1H)、2.41-2.34 (m、3H)、2.05-1.90 (m、7H)、1.25-1.21 (m、1H)
LCMS 純度: 97%、m/z = 242.1 (M+1)
(I−34b)
PTSA(819mg、4.315mmol)を、トルエン(25mL)中の1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-シクロペンタノール(I-34a:520mg、2.15mmol)の攪拌混合物に分割して添加した。得られる混合物を、120℃で4時間還流加熱した。該反応を、TLCにより追跡した(ヘキサン中の20%酢酸エチル)。該反応混合物を、濃縮して、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、水、塩水溶液により洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の8%酢酸エチル)により、生成物[350mg (73% 収率)]を得た。
LCMS 純度: 100%、m/z = 224.1 (M+1)
(I-34c)
プラチナオキシド(20mg)を、トルエン(5mL)中の3-ブロモ-4-シクロペンタ-1-エニル-ピリジン(I-34b:140mg、0.622mmol)の混合物に添加して、水素雰囲気下で終夜溶液を攪拌した。該反応を、TLC(ヘキサン中の20%酢酸エチル)により追跡した。該反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、トルエンを用いて洗浄して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の8%酢酸エチル)による精製により、生成物[98mg (71% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-33b:75mg、0.38mmol)を、3-ブロモ-4-シクロペンチル-ピリジン(I-34c:95mg、0.418mmol)、ヨウ化銅(7.22mg、0.38mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(16.21mg、0.114mmol)、リン酸カリウム(241.9mg、1.15mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCにより精製して、生成物[2.50mg (2% 収率)]を得た。
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン(35A)の製造:
(35A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-33b:100mg、0.5mmol)を、1-(3-ブロモ-ピリジン-4-イル)-シクロペンタノール(I-34a:135mg、0.558mmol)、ヨウ化銅(9.6mg、0.05mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(21.62mg、0.15mmol)、リン酸カリウム(322.87mg、1.52mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。分取HPLCによる精製により、生成物[20mg (11% 収率)]を得た。
1-[4-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン(36A)の製造:
(36A)
中間体1-(2-クロロ-エチル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素(I-36a)の製造:
(I-36a)
トルエン(20mL)中の上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、3-トリフルオロメチル-フェニルアミン(2.0g、12.412mmol)を、1-クロロ-2-イソシアナトエタン(1.96 g、18.618 mmol)と反応させて、純粋な生成物[3.2g(96 %)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.60-7.20 (m、5H)、5.75 (bs、1H)、3.80-3.45 (m、4H). LCMS 純度: 100%、m/z = 266.9 (M+1)
(I-36b)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(2-クロロ-エチル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素(I−36a:3.2g,12.02 mmol)を、乾燥THF(35mL)中の水酸化ナトリウム(870 mg、18.03 mmol)と反応させて、生成物[2.9g (95%)]を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.86-7.70 (m、2H)、7.50-7.40 (t、1H)、7.35-7.24 (m、1H)、5.20 (bs、1H)、4.0-3.90 (t、2H)、3.70-3.60 (t、2H). LCMS 純度: 100%、m/z = 231 (M+1)
(I-36c)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン(I-36b:200mg、0.869 mmol)を、3-ブロモ-イソニコチン酸エチルエステル(239 mg、1.042 mmol)、ヨウ化銅(16.5mg、0.869mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(37.01 mg、0.26 mmol)、リン酸カリウム(460.5 mg、2.172 mmol)および1,4-ジオキサン(5 mL)と反応させて、生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の60%酢酸エチル)により、純粋な生成物[280 mg (85 % 収率)]を得た。
2.5MのEtMgBr(0.8mL、1.974 mmol)溶液を、15分間、-78℃で、窒素雰囲気下にて、ジエチルエーテル(10 mL)中のチタン(IV)イソプロポキシド(187.3mg、0.659 mmol)溶液に滴加した。得られる混合物を、90分間攪拌した。これを、−78℃でジエチルエーテル(3 mL)中の3-[2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-イソニコチン酸エチルエステル(I-36c:125 mg、0.329 mmol)に添加して、終夜室温にて攪拌を継続させた。該反応を、TLCにより追跡した(ヘキサン中の80 %酢酸エチル)。該反応混合物を、冷却して、酢酸エチルおよび1N HClの間を分割した。該有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、生成物[8 mg (6 % 収率)]を得た。
1-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(37A)の製造:
(37A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:110mg、0.5412mmol)を、2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(200mg、0.6494mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(10mg、0.0541mmol)、トランス-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(23mg、0.1623mmol)およびリン酸カリウム(345mg、1.6236mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3中の1.5%メタノール)に続く分取HPLCによる精製により、生成物[22mg (10% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(38A)の製造:
(38A)
中間体1-(6−クロロピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I−38a)の製造:
(I−38a)
実施例11に記載したような類似の試薬および反応条件下で、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:500mg、2.46mmol)を、110℃で14時間、密封管内で4,6-ジクロロ-ピリミジン(403mg、2.70mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(117mg、0.246mmol)、Pd2(dba)3(112mg、0.123mmol)、炭酸セシウム(2.009g、6.15mmol)およびトルエン(10 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1.5%メタノール)により、生成物[140 mg (18.18% 収率)]を得た。
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-38a:140mg、0.44mmol)を、125℃で14時間、密封管内でシクロプロピルボロン酸(46mg、0.533mmol)、Pd(PPh3)4(26mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(123mg、0.888mmol)およびキシレン(10 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1%メタノール)により、生成物[55 mg (38.73% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(39A)の製造:
(39A)
中間体1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I−39a)の製造:
(I−39a)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:200mg、0.985mmol)を、2-クロロ-4-ヨードピリジン(283mg、0.118mmol)、1,4-ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(19mg、0.0985mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(14mg、0.0985mmol)およびリン酸カリウム(626mg、2.95mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)により、生成物[220 mg (71.10% 収率)]を得た。
LCMS: 100%、m/z = 315.1 (M+1).
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-39a:220mg、0.7mmol)を、125℃で14時間、密封管内でシクロプロピルボロン酸(72mg、0.84mmol)、Pd(PPh3)4(41mg、0.035mmol)、炭酸カリウム(194g、1.4mmol)およびキシレン(10 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1%メタノール)により、生成物[75 mg (33.48% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(40A)の製造:
(40A)
上記実施例11に記載したような類似の試薬および反応条件下で、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、115℃で14時間、密封管内で4-クロロ-6-メトキシピリミジン(78mg、0.541mmol)、2−ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(23mg、0.0492mmol)、Pd2(dba)3(23mg、0.024mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(10 mL)と反応させる。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)により、生成物[50 mg (34.6% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-メチルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(41A)の製造:
(41A)
上記実施例11に記載したような類似の試薬および反応条件下で、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、115℃で14時間、密封管内で4-クロロ-6-メチルピリミジン(73mg、0.541mmol)、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(23mg、0.0492mmol)、Pd2(dba)3(23mg、0.024mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(10 mL) と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)により、生成物[30 mg (21.1% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5−フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(42A)の製造:
(42A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、2-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルピリジン(102mg、0.541mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9mg、0.0492mmol)、トランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (21mg、0.147mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の80%酢酸エチル)により、生成物[60 mg (39.21% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(43A)の製造:
(43A)
中間体4-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン(I−43a)の製造:
(I−43a)
POCl3(5mL)を、2-シクロプロピルピリミジン-4−オール(100mg、0.735mmol)に添加して、150℃で2.5時間還流した。得られた混合物を濃縮して、該濃縮物を、希釈重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化して、DCMにより希釈した。該有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡い褐色液体として粗生成物[125mg]を得た。
実施例11に記載したような類似の試薬および反応条件下で、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、110℃で14時間、密封管内で4-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン(I-43a:92mg、0.591mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(24mg、0.0492mmol)、Pd2(dba)3(23mg、0.0246mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[25 mg (% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メチルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(44A)の製造:
(44A)
上記実施例11に記載したような類似の試薬および反応条件下で、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、110℃で14時間、密封管内で、4-クロロ-2-メチルピリミジン(68mg、0.541mmol)、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(23mg、0.0492mmol)、Pd2(dba)3(23mg、0.024mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1.5%メタノール)により、生成物[76 mg (52% 収率)]を得た。
1−(6−クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(45A)の製造:
(45A)
上記実施例11に記載したような類似の試薬および反応条件下で、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:100mg、0.492mmol)を、密封管内で5時間、4,6-ジクロロ-2-トリフルオロメチルピリミジン(120mg、0.541mmol)、キサントホス(25mg、0.04428mmol)、Pd2(dba)3(15mg、0.01476mmol)、炭酸セシウム (225mg、0.6888mmol)および1,4-ジオキサン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[25 mg (13.24% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,6−ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(46A)の製造:
(46A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:500mg、2.4630mmol)を、2,6-ジクロロ-4-ヨードピリジン(810 mg、2.9556 mmol)、ヨウ化銅(47mg、0.2463mmol)、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.089 mL、0.7389 mmol)、リン酸カリウム(1.56 g、7.3891 mmol)および1,4-ジオキサン(10 mL) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)により、純粋な生成物800 mg (93.02 % 収率)]を得た。
1-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(47A)の製造:
(47A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-46a:100mg、0.2865mmol)を、密封管において12時間120℃でシクロプロピルボロン酸(74mg、0.8593mmol)、Pd(PPh3)4(7mg、0.0057mmol)、炭酸ナトリウム(69g、0.6590mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1%メタノール)、その後の分取HPLCによる精製により、生成物[20 mg (20% 収率)]を得た。
1-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(48A)の製造:
(48A)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:260mg、1.2807mmol)を、2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(471 mg、1.5369 mmol)、ヨウ化銅(24mg、0.1280mmol)、トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (15 mg、0.1280 mmol)、リン酸カリウム(816mg、3.8421 mmol)および1,4-ジオキサン(5 mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1%メタノール)により、純粋な生成物[250 mg (51.1 % 収率)]を得た。
1-(2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(49A)の製造:
(49A)
実施例11に記載したような類似の試薬および反応条件下で、1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン(I-1d:90mg、0.4408mmol)を、密封管内で、110℃で14時間、4-クロロ-2,6-トリフルオロメチルピリジン(100mg、0.4007mmol)、2-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02mmol)、Pd2(dba)3(19mg、0.02mmol)、炭酸セシウム (183mg、0.5610mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の2%メタノール)に続いて分取HPLCによる精製により、生成物[81 mg (48.79% 収率)]を得た。
1-(4-シクロプロピル-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン(50A)の製造:
(50A)
中間体4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン1-オキシド(I−50a)の製造:
(I−50a)
m-クロロ過安息香酸(408mg、2.36mmol)を、DCM(10mL)中の4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン(I-30a:200mg. 0.816mmol)の溶液に添加して、該得られる混合物を、室温にて3時間攪拌した。該反応を、TLCにより追跡した。該反応混合物を、氷を用いて停止させて、DCMにより希釈した。該有機層を、希釈NaOH溶液、水および塩水溶液を用いて洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物[200 mg (94.7% 収率)]を得た。
(I−50b)
上記実施例1に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン(I-36b:60mg、0.259 mmol)を、4-シクロプロピル-3-ヨードピリジン 1-オキシド(I-50a:81 mg、0.31 mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.025mmol)、トランス-N, N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(4 mg、0.025 mmol)、リン酸カリウム(165 mg、0.77 mmol)および1,4-ジオキサン(5 mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の1.5%メタノール)により、純粋な生成物[65 mg (71.4 % 収率)]を得た。
4-シクロプロピル-3-(2-オキソ-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-1-イル)ピリジン 1-オキシド(I-50b:100mg、0.273mmol)を、無水酢酸(5mL)において、120℃で3時間加熱した。得られた混合物を濃縮して、希釈重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化して、DCMにより希釈した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の3%メタノール)に続いて、分取HPLCによる精製により、生成物[8 mg (8% 収率)]を得た。
薬理学的試験
下記に挙げた略語および下記の製造に使用する略語は対応する意味を有する。
1) 組み換えヒトCYP17酵素および17−α−ヒドロキシプレグネノロン[21−3H]を基質として使用して開発したチトクロムP450、17−20リアーゼ(CYP17−リアーゼ)アッセイ
チトクロムP450、17−α−ヒドロキシラーゼ、17−20リアーゼ(CYP17は、ステロイドホルモン類の生合成に重要な役割を有する多機能性酵素である。通常のヒドロキシル化およびまた炭素−炭素結合開裂反応も触媒する(Peter Lee-Robichaud et al, Biochem.J, (1997) 321, 857-63)。ヒドロキシル化反応においては、プロゲステロンおよびプレグネノロンを対応するヒドロキシル化産物である17−α−ヒドロキシプロゲステロンおよび17−α−ヒドロキシプレグネノロンに変換する。リアーゼ反応において、これらのヒドロキシル化基質をそれぞれアンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)に変換する。ここに記載するCyp17リアーゼアッセイにおいて、17−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への変換をモニターする。
サンプル:阻害剤存在下の酵素反応。
Pos.Ctrl(ポジティブコントロール):阻害剤を含まないが、DMSOを1%最終濃度で含む酵素反応。
ブランク:酵素以外の全反応材を含む。
阻害%=100%−リアーゼ活性%
標準化合物アビラテロンおよびケトコナゾールによる用量−応答試験をアッセイ最適化の一部として行った。
源としてラット精巣ミクロソームを使用し、基質濃度を0.5μMとする以外、上記と同じ方法を使用した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)の化合物:
[式中、
R 1 は、
(i)所望により、ハロ、-CN、-OH、(C 1 -C 6 )アルキル、ハロ置換(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、-NH 2 、-NH(C 1 -C 4 )アルキル、-N((C 1 -C 4 )アルキル) 2 、-NHC(O)-(C 1 -C 4 )アルキル、-C(O)NH 2 、-C(O)-NH(C 1 -C 4 )アルキル、-C(O)-N((C 1 -C 4 )アルキル) 2 、(C 3 -C 5 )シクロアルキル、または5〜6員複素環から選択される1〜3の置換基により置換されていてもよいフェニル、
(ii)さらなるフェニル、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または5〜6員の部分的または完全に飽和された複素環と縮合したフェニル、ここで該縮合したフェニルは、所望によりハロ、-CN、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、ヒドロキシ置換(C 1 -C 4 )アルキル、ハロ置換(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 5 )シクロアルキル、オキソ、-NH 2 、-NH(C 1 -C 4 )アルキル、-N((C 1 -C 4 )アルキル) 2 、-NHC(O)-(C 1 -C 4 )アルキル、または=N-OHから各々独立して選択される1〜4の置換基により置換されていてもよい、
(iii)所望により、ハロ、-CN、-OH、(C 1 -C 6 )アルキル、ハロ置換(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、-NH 2 、-NH(C 1 -C 4 )アルキル、-N((C 1 -C 4 )アルキル) 2 、-NHC(O)-(C 1 -C 4 )アルキル、-C(O)NH 2 、-C(O)-NH(C 1 -C 4 )アルキル、-C(O)-N((C 1 -C 4 )アルキル) 2 、(C 3 -C 5 )シクロアルキル、または5〜6員複素環から独立して各々選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、または
(iv)別の5〜6員ヘテロアリール、フェニル、5〜6員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または5〜6員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合した5〜6員ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは、所望により、ハロ、-CN、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、ヒドロキシ置換(C 1 -C 4 )アルキル、ハロ置換(C 1 -C 4 )アルキル、(C 3 -C 5 )シクロアルキル、オキソ、-NH 2 、-NH(C 1 -C 4 )アルキル、-N((C 1 -C 4 )アルキル) 2 、-NHC(O)-(C 1 -C 4 )アルキル、または=N-OHから各々独立して選択される1〜4の置換基により置換されていてもよい)であり;
R 2 およびR 5 は、各々独立してCH 3 またはHである;
R 3 およびR 4 は、各々独立してCH 3 またはHである、またはそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成する;および
R 6 は、(C 3 -C 5 )シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望によりヒドロキシで置換されていてもよい]
またはその医薬上許容される塩。
[2]
R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 が、各々独立してCH 3 またはHである、[1]の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[3]
R 3 およびR 4 が、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピルを形成する、[1]の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[4]
式(I)の化合物が、式(II):
(式中、R 1 、R 2 、R 5 およびR 6 は、[1]に規定されたとおりである。)
の化合物である、[1]の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[5]
式(I)の化合物が、式(III):
(式中、R 1 、R 2 、R 5 およびR 6 は、[1]に規定されたとおりである。)
の化合物である、[1]の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[6]
R 6 が、シクロプロピルであり、ここで該シクロプロピルは、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい、[1]〜[5]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[7]
R 6 が、シクロプロピルである、[1]〜[6]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[8]
R 1 が、
(i)所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、または−C(O)NHCH 3 から各々独立して選択される1つまたは2つの置換基により置換されていてもよいフェニル;
(ii)ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-6-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル、インダン-5-イル、1,2-ジヒドロキノリン-6-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イル、キノキサリン-6-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル、ベンゾ[d]イソキサゾール-6-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-イル、インドリン-5-イル、または1H-ベンゾトリアゾール-5-イルから選択される縮合フェニル、ここで該縮合フェニルは、所望によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソ、-NH 2 、=N-OHまたはシクロプロピルから各々独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよい;
(iii)チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、またはイソチアゾール-4-イルから選択される5〜6員ヘテロアリール、ここで5〜6員ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-NH 2 、-NHC(O)CH 3 、−C(O)NHCH 3 、またはピロリジン-1-イルから各々独立して選択される1〜3つの置換基により置換されていてもよい;または
(iv)ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル、または1H-インドール-3-イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、またはメトキシから各々独立して選択される1〜4つの置換基により置換されていてもよい)である、
[1]〜[7]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[9]
R 1 が、
(i)所望により、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから各々独立して選択される1〜2つの置換基により置換されていてもよいフェニル;
(ii)ナフタレン-2-イル、キノリン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2-オキソ-キノリン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、1,2-ジヒドロ-3-オキソ-インダゾール-6-イル、インダン-5-イル、1H-ベンゾトリアゾール-5-イル、ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、またはベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される縮合フェニル;
ここで該縮合フェニルは、所望により、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、またはアミノから各々独立して選択される1〜2つの置換基により置換されていてもよい;
(iii)イソチアゾール-4-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、またはピリミジン-2-イルから選択される5〜6員ヘテロアリール;
ここで該イソチアゾール-4-イル、該チオフェン-2-イル、該チオフェン-3-イル、および該ピリジン-2-イル、該ピリジン-4-イル、該ピリミジン-4-イル、および該ピリミジン-2-イルは、所望によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはメトキシにより置換されていてもよい;または
(iv)チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、またはベンゾ[b]チオフェン-2-イルから選択される縮合ヘテロアリール(ここで、該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから各々独立して選択される1〜2つの置換基により置換されていてもよい)である、
[1]〜[8]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[10]
R 1 が、フェニル、4-クロロ-3-フルオロ-フェニル、m-トリル、3-メトキシ-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3-クロロ-フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、3-ジフルオロメチル-4-フルオロ-フェニル、3-シアノ-4-フルオロフェニル、3-シアノフェニル、3-クロロ-4-シアノフェニル、3,4-ジフルオロ-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニルである、[1]〜[9]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[11]
R 1 が、ナフタレン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル、3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル、4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、5-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル、3-メチル-ベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル、1H-インダゾール-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-5-イル、3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル、3-メチル-1H-インダゾール-6-イル、3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、1,2-ジヒドロ-3-オキソ-インダゾール-6-イル、インダン-5-イル、1H-ベンゾトリアゾール-5-イル、3-メチル-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、または2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルである、[1]〜[10]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[12]
R 1 が、ベンゾチアゾール-6-イル、3-メチル-ベンゾフラン-5-イル、1H-インダゾール-6-イル、3-メチル-1H-インダゾール-6-イル、または3-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-6-イルである、[1]〜[11]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[13]
R 1 が、5-メチル-チオフェン-2-イル、5-クロロ-チオフェン-2-イル、5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-トリフルオロメチル-チオフェン-2-イル、5-ジフルオロメチル-チオフェン-3-イル、5-メチル-チオフェン-3-イル、2-メチル-ピリジン-4-イル、2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル、4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル、2-クロロ-ピリジン-4-イル、2-メトキシ-ピリジン-4-イル、6-クロロピリミジン-4-イル、6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル、2-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イル、4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル、2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、6-シクロプロピルピリミジン-4-イル、2-シクロプロピルピリジン-4-イル、5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル、2-シクロプロピルピリミジン-4-イル、6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル、2,6-ジクロロピリジン-4-イル、2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル、2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル、または2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルである、[1]〜[12]のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
[14]
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾフラン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-ベンゾ(b)チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロペンチル-ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン;
1-[4-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;および
1-(2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
からなる群から選択される化合物、または、その医薬上許容される塩。
[15]
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
1-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;および
1-(2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
[16]
(1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;および
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
[17]
[1]〜[16]のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
[18]
さらに少なくとも1つの追加の薬剤を含み、該少なくとも1つの追加の薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、[17]に記載の医薬組成物。
[19]
Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、[1]〜[16]のいずれか1項記載の化合物をかかる処置を必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
[20]
Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、[17]または[18]に記載の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
[21]
Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、(i)[1]〜[16]のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または添加物を含む、第一組成物;および
(ii)少なくとも1つの追加の薬剤および医薬上許容される担体または添加物を含む、第二組成物;
を投与する工程を含み、ここで、少なくとも1つの追加の薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、方法。
[22]
該第一組成物および該第二組成物を同時に投与する、[21]に記載の方法。
[23]
該第一組成物および該第二組成物を任意の順番で連続的に投与する、[21]に記載の方法。
[24]
Cyp17阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置のための、[1]〜[16]のいずれか1項記載の化合物の使用。
Claims (7)
- 1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(ナフタレン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-メチルベンゾフラン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(2-フルオロ-ベンゾ(b)チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピル-ピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-5-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-3-メチルベンゾ[b]チオフェン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロペンチル-ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-3-イル]イミダゾリジン-2-オン;
1-[4-(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(6-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-シクロプロピルピリミジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;および
1-(2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
からなる群から選択される化合物、または、その医薬上許容される塩。 - 1-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-3-イル]-イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
1-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
1-(2-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;および
1-(2,6-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-3-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン;
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。 - (1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1R,5S)-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-4-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
(1S,5R)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;および
(1R,5S)-2-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2,4-ジアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン;
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 1-(4-シクロプロピルピリジン-3-イル)-3-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オンである化合物またはその医薬上許容される塩。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
- 17α−ヒドロキシラーゼ/C 17,20 −リアーゼの制御により仲介される前立腺癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、17α−ヒドロキシラーゼ/C 17,20 −リアーゼの制御により仲介される前立腺癌の処置のための医薬組成物。
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GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
DE3372965D1 (en) | 1982-07-23 | 1987-09-17 | Ici Plc | Amide derivatives |
GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
ZA882717B (en) | 1987-04-22 | 1988-10-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 17beta-(cyclopropylamino)-androst-5-eb-3beta-ol and related compounds useful as c17-20 lyase inhibitors |
US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
US4966898A (en) | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
US5395855A (en) | 1990-05-07 | 1995-03-07 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrazones |
JPH06507355A (ja) | 1991-03-01 | 1994-08-25 | エレクトロスタティック テクノロジー インコーポレーテッド | 回路板用薄層板等を製造するための粉体コーティング法 |
US5145845A (en) | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5457102A (en) | 1994-07-07 | 1995-10-10 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrroloimidazolyl and imidazopyridinyl substituted 1H-benzimidazole derivatives |
NZ249911A (en) | 1992-03-31 | 1996-06-25 | British Tech Group | 17-(3-pyridyl) substituted steroids and use in pharmaceutical compositions |
TW225528B (ja) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
DK1167384T3 (da) | 1992-10-28 | 2007-04-10 | Genentech Inc | Vaskular endotheliel cellevækstfaktor antagonister |
DE4332168A1 (de) | 1993-02-22 | 1995-03-23 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9310635D0 (en) | 1993-05-21 | 1993-07-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
JP3916092B2 (ja) | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
NZ273681A (en) | 1993-09-30 | 1996-09-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Fluoroenylmethylazole derivatives (including tricyclic ring systems where the middle ring is heterosubstituted) |
JP3722835B2 (ja) | 1993-09-30 | 2005-11-30 | ブリテイツシユ・テクノロジー・グループ・リミテツド | 17−(3−ピリジル)ステロイドの合成 |
WO1996014090A1 (en) | 1994-11-07 | 1996-05-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compositions comprising carbazoles and cyclodextrins |
JPH08176111A (ja) | 1994-12-20 | 1996-07-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | N,n′−ジ置換エチレンジアミン誘導体及びそれらを用いたn,n′−ジ置換イミダゾリジノン誘導体の製造方法 |
EP2295415A1 (en) | 1995-03-30 | 2011-03-16 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
WO1997000257A1 (fr) | 1995-06-14 | 1997-01-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'imidazole fusionnes et composition medicinale les contenant |
HUP9900330A3 (en) | 1995-07-06 | 2001-08-28 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
WO1997008150A1 (en) | 1995-08-22 | 1997-03-06 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Substituted cyclic ureas and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
ES2174250T5 (es) | 1996-04-12 | 2010-04-21 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas. |
WO1997049688A1 (en) | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
WO1998008849A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Novartis Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens |
ATE247724T1 (de) | 1996-09-06 | 2003-09-15 | Obducat Ab | Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien |
DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
EP0954315A2 (en) | 1996-09-13 | 1999-11-10 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
EP1367057B1 (de) | 1996-11-18 | 2008-09-17 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Epothilone E und F |
US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
CO4940418A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
DK1028110T3 (da) | 1997-10-02 | 2004-07-19 | Daiichi Seiyaku Co | Hidtil ukendte dihydronaphthalenforbindelser og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
ATE307123T1 (de) | 1998-02-25 | 2005-11-15 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen |
ATE293102T1 (de) | 1998-04-23 | 2005-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung |
CA2339961C (en) | 1998-08-11 | 2009-01-20 | Novartis Ag | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity |
UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN100381566C (zh) | 1998-11-20 | 2008-04-16 | 科森生物科学公司 | 产生环氧噻酮及其衍生物的重组方法和材料 |
IL143596A0 (en) | 1998-12-22 | 2002-04-21 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof |
ATE329596T1 (de) | 1999-03-30 | 2006-07-15 | Novartis Pharma Gmbh | Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen |
CA2396596A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydropyrimidone inhibitors of fatty acid binding protein and method |
AU2001288605A1 (en) | 2000-09-06 | 2002-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones |
AR035885A1 (es) | 2001-05-14 | 2004-07-21 | Novartis Ag | Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica |
GB0119249D0 (en) | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040198773A1 (en) | 2001-09-26 | 2004-10-07 | Barry Hart | Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors |
WO2003027085A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors |
GB0200283D0 (en) | 2002-01-08 | 2002-02-20 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
ATE548354T1 (de) | 2002-07-24 | 2012-03-15 | Ptc Therapeutics Inc | Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen |
GB0418900D0 (en) | 2004-08-24 | 2004-09-29 | Btg Int Ltd | Novel salt forms |
US20080070867A1 (en) | 2005-01-19 | 2008-03-20 | Metabasis Therapeutics, Inc. | 2-Imidazolone and 2-Imidazolidinone Heterocyclic Inhibitors of Tyrosine Phosphatases |
EA019560B1 (ru) | 2005-03-02 | 2014-04-30 | Юнивесити Оф Мэриленд, Балтимор | Способ лечения простаты (варианты) |
JPWO2006104280A1 (ja) | 2005-03-31 | 2008-09-11 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病の予防・治療剤 |
CL2007000742A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-01-11 | Epix Delaware Inc | Compuestos derivados de 2-oxoimidazol, moduladores del recptor s1p (esfingosina-1-fosfato); composicion farmceutica que los contiene; y su uso para tratar condiciones tales como rechazo de trasplante, cancer, artritis reumatoide y diabetes. |
KR20090060306A (ko) | 2006-08-25 | 2009-06-11 | 코우가 바이오테크놀로지, 인크. | 비타민 d 화합물 및 추가 치료제, 및 그를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법 |
WO2008044700A1 (fr) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | INHIBITEUR DE LA GSK-3β |
EP2108017A2 (en) | 2007-01-30 | 2009-10-14 | Biogen Idec MA, Inc. | Imidazolone compounds as tgf-beta family type i receptors, alk5 and/or alk4 antagonists |
WO2008154382A1 (en) | 2007-06-06 | 2008-12-18 | University Of Maryland, Baltimore | Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer |
CN101084881B (zh) | 2007-06-23 | 2012-08-29 | 淮北辉克药业有限公司 | 靶向速释泡腾制剂及其制备方法 |
WO2009078992A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Amgen Inc. | Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors |
EP2250176B1 (en) | 2008-01-30 | 2012-08-01 | Cephalon, Inc. | Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands |
EP2805939B1 (en) | 2008-05-19 | 2018-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as factor IXA inhibitors. |
EP2297133B1 (en) | 2008-06-25 | 2017-09-13 | Forum Pharmaceuticals Inc. | 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds |
AU2009264242A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2350067A2 (en) | 2008-10-16 | 2011-08-03 | Schering Corporation | Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof |
US8431699B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-04-30 | Vertichem Corporation | Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines |
AU2010264698C1 (en) | 2009-06-26 | 2013-05-16 | Novartis Ag | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of CYP 17 |
EP2461814A4 (en) | 2009-08-07 | 2012-12-05 | Tokai Pharmaceuticals Inc | PROSTATE CANCER TREATMENT |
WO2011059969A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Mammalian metabolites of steroids |
US20110178065A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Novel cyp17 inhibitors |
GB201002563D0 (en) | 2010-02-15 | 2010-03-31 | Cambridge Entpr Ltd | Compounds |
CN103108871B (zh) | 2010-09-16 | 2014-09-10 | 诺华股份有限公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
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