JP6002210B2 - １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 - Google Patents

１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、環状尿素誘導体、および１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの制御により仲介される種々の疾患状態の処置のためのそれらの使用に関する。
背景
世界中で癌と診断される人数は、顕著に増加しており、驚くべき勢いで増え続けている。癌は、ある正常組織から派生した異常細胞の増加、これらの異常細胞による隣接組織の侵襲または悪性細胞の局所リンパ節および遠隔部位へのリンパ性または血液媒介拡散(すなわち、転移)により特徴付けられる。
特に興味深いのは、アンドロゲン依存的障害、例えば前立腺癌およびエストロゲン依存的障害（例えば、乳癌、子宮癌および卵巣癌）、クッシング症候群、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、およびＡｌｄｏ産生腺腫(ＡＰＡ)と診断された個体である。
前立腺癌は、現在最も一般的な非皮膚癌であり、肺癌後の男性の癌関連死の二番目の原因である。臓器限定前立腺癌と診断された患者の主な処置過程は、通常前立腺切除術または放射線療法である。前立腺癌および乳癌のこれらの処置は極めて侵襲性であり、望ましくない重度の副作用を特徴とする。さらに、手術または放射線療法のような局所処置を受けた人の大多数が再発性癌および広範性転移になる可能性がある。手術および放射線療法と同様、ほとんど全ての化学療法剤が毒性であって、化学療法には、顕著な、かつ高頻度の危険な副作用、例えば重度の悪心、骨髄抑制および免疫抑制を引き起こすという事実を含む幾つかの欠点がある。さらに、多くの腫瘍細胞は化学療法剤に耐性であるか、多剤耐性を経て耐性となる。
ホルモン療法のような処置は、ホルモン依存性、ホルモン応答性またはホルモン感受性癌、例えば前立腺または乳癌と診断された個体のための別の選択肢である。しかしながら、現在のホルモン治療剤を投与されている個体は、このような処置に顕著な応答を示さないことがあり、そして癌の再発に苦しむことがある。
現在、化学療法抵抗性およびホルモン抵抗性癌患者には極めて少ない選択肢しか残っておらず、前立腺癌および乳癌のような癌(ただし、これらに限定されない)を処置するためのより有効な方法に対する要請が依然として満たされていない。
HugginsおよびHodges C.V., (Cancer Res., 1941, 1, 293)およびHuggins et al in Arch.Surg.,1941, 43, 209による証明により、アンドロゲンアブレーションが処置方法である可能性が考えられるに至っている。テストステロンレベルを精巣摘除術またはＧｎＲＨアナログ(性腺刺激ホルモン放出ホルモン(gonadotropic releasing hormones))の投与により低減させることが証明されている。ＧｎＲＨアナログは、例えばＧｎＲＨの持続的存在により誘発される二つの最も可能性のある重篤な症状である心血管変性および骨粗鬆症のような副作用を有し得る。さらにこれらの処置選択肢は、精巣によるテストステロン産生のみを排除し、副腎による産生は排除しない。
副腎において、生合成カスケードはまたグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドも形成する。
アンドロゲンおよびエストロゲンが細胞の分化および増殖などのような多様な生理学的活性を有するホルモンであるため、精巣、副腎および他の組織でのアンドロゲン合成を阻害する強力かつ特異的な化合物がＰＣａ処置においてより有効であると考えられていた(Njar, V. C. O.; Brodie, A. M. H., “Inhibitors of 17α-hydroxylase-C17,20-lyase (CYP17)：Potential agents for the treatment of prostate cancer”, Current Pharm. Design, 1999, 5：163-180)。
望ましくない副作用を避けるために、アンドロゲン生合成阻害剤はコルチコステロイド生合成に影響を与えない程度に特異的でなければならない。前立腺癌の処置のための将来有望な新規戦略は、Current Medicinal Chemistry, 2005,12, 1623-1629に示唆されるとおり、アンドロゲン生合成の完全で排他的な除去をもたらす、ＣＹＰ１７の強力かつ選択的な阻害剤の開発である。
ステロイド型化合物および非ステロイド型化合物はすでにステロイドＣ１７,２０−リアーゼ阻害剤として知られている。ステロイド型化合物は、例えば、ＷＯ９２／１５４０４、ＷＯ９３／２００９７、ＥＰ−Ａ２８８０５３、ＥＰ−Ａ４１３２７０などに開示されている。例えば、ＷＯ９４／２７９８９、ＷＯ９６／１４０９０およびＷＯ９７／００２５７における非ステロイド型化合物として、ＷＯ９５／０９１５７にはアゾール誘導体が記載され、ＵＳ５,４９１,１６１には１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体が記載され、ＷＯ９９／１８０７５にはジヒドロナフタレン誘導体が記載され、ＷＯ９９／５４３０９にはナフタレン誘導体が示されている。
種々の強力なＣＹＰ１７のステロイド性および非ステロイド性阻害剤が報告されており、その幾つかは齧歯類モデルで強力なテストステロン産生阻害を示している(Njar and Brodie、上記)。Jarmanおよび同僚らは、前立腺癌患者における、最も強力なＣＹＰ１７阻害剤であるアビラテロンのホルモン性の影響を記載している(O'Donnell et al., “Hormonal impact of the 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors abiraterone acetate (CB7630) in patients with prostate cancer”, Br. J. Cancer, 2004, 90：2317-2325)。アビラテロンは、ＷＯ２００９００１３２、ＷＯ２００８０２４４８５、ＷＯ２００６０２１７７６、ＷＯ０９５０９１７８、ＷＯ０９３２００９７のような特許に記載されている。
非ステロイド性小分子阻害剤が、例えばBMC 2004, 12, (4313)に記載されており、２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−９Ｈ−カルバゾールであるＹＭ１１６およびNCI-H295ヒト副腎皮質癌細胞におけるＣ１７−２０リアーゼ活性阻害による副腎アンドロゲン合成を低下させる効果が、Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Fujikura T, Akaza H, Shikama H in “Jpn. J. Pharmacol., 1999, 79: No. 2(213-20)”に記載されている。チトクロムＰ４５０(１７アルファ−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ)の新規非ステロイド性阻害剤、ＹＭ１１６およびラットにおけるテストステロンおよび副腎アンドロゲンの血清濃度低減による前立腺重量低減におけるその役割が、Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Yoden T, Okada M, Fujikura T, Shikama H Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39: 89 Meet.(384)に記載されている。
ステロイド１７,２０リアーゼの新規非ステロイド性阻害剤の合成および生物学的評価は、Yoden T, Okada M, Kawaminami E, Kinoyama I, Ideyama Y, Isomura Y in Abstr. Pap. Am. Chem. Soc., 1997, 213 Meet.: Pt. 2(MEDI206)に記載されている。
本発明の背景に関するさらなる説明は、ＵＳ２００８０２８０８６４Ａ１またはＷＯ２８１５４３８２Ａ１のような特許出願に示されている。
本明細書に記述した化合物は、１７α-ヒドロキシラーゼ/Ｃ１７,２０-リアーゼの阻害剤であることが示された。
本発明のある実施態様は、式(Ｉ)の化合物：
(Ｉ)
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）所望により、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキル、または５〜６員複素環から選択される、１〜３つの置換基により置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）別のフェニル、５〜６員のヘテロアリール、５〜６員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または５〜６員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合したフェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、ハロ、-ＣＮ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキル、オキソ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、または＝Ｎ-ＯＨから各々独立して選択される１〜４つの置換基により置換されていてもよい、
（ｉｉｉ）所望により、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキル、または５〜６員複素環から各々独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、
（ｉｖ）別の５〜６員ヘテロアリール、フェニル、５〜６員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または５〜６員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合した５〜６員ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望により、ハロ、-ＣＮ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキル、オキソ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、または＝Ｎ-ＯＨから各々独立して選択される１〜４つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ５は、各々独立してＣＨ３またはＨであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣＨ３またはＨであるか、またはそれらと結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成する；および
Ｒ６は、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい］、
またはその医薬上許容される塩を提供するものである。
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩を提供するものである：
ここで、Ｒ１は、
（ｉ）所望により、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、または５〜６員複素環から選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉ）別のフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または５〜６員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合したフェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、ハロ、-ＣＮ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、または＝Ｎ-ＯＨから各々独立して選択される１〜４つの置換基により置換されていてもよい、
（ｉｉｉ）所望により、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、シクロプロピル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、または５〜６員の複素環から互いに独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または
（ｉｖ）別の５〜６員ヘテロアリール、フェニル、５〜６員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または５〜６員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合した５〜６員ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望によりハロ、-ＣＮ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、ハロ置換(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、シクロプロピル、オキソ、-ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、-Ｎ((Ｃ1-Ｃ4)アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、または＝Ｎ-ＯＨから各々独立して選択される１〜４つの置換基により置換されていてもよい、
である；
Ｒ２およびＲ５は、各々独立してＣＨ３またはＨである；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＣＨ３またはＨであるか、または、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成する；および
Ｒ６は、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望によりヒドロキシで置換されていてもよい。
ある特別な実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してＣＨ３またはＨである。
別の特別な実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々Ｈである。
さらに別の特別な実施態様において、Ｒ２およびＲ５は、各々Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってシクロプロピル環を形成する。
別の実施態様は、式(ＩＩ)の化合物：

(ＩＩ)
［式中、
Ｒ１は、式(Ｉ)の化合物について上記に定義されるとおりである；
Ｒ２およびＲ５は、各々独立してＣＨ３またはＨである(あるいは、Ｒ２およびＲ５双方は、Ｈである)；および
Ｒ６は、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望により、ヒドロキシ(例えば、１-ヒドロキシシクロプロピル、１-ヒドロキシシクロブチル、または１-ヒドロキシシクロペンチル)により置換されていてもよい］、
またはその医薬上許容される塩を提供するものである。
さらに別の実施態様において、式(ＩＩＩ)の化合物：

(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、式(ＩＩ)の化合物について上記に規定したとおりである）、
またはその医薬上許容される塩が提供される。
Ｒ６は、好ましくは(式(Ｉ)、(ＩＩ)または(ＩＩＩ)の化合物について)シクロプロピルであり、ここで該シクロプロピルは、所望により、ヒドロキシ(例えば、１-ヒドロキシシクロプロピル)により置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｒ６は、非置換シクロプロピルである。
Ｒ１は、好ましくは(上記した化合物または実施態様化合物のいずれかについて)、
（ｉ）所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３から各々独立して選択される１または２つの置換基により置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉ）ナフタレン-２-イル、ナフタレン-１-イル、１Ｈ-インドール-５-イル、１Ｈ-インドール-６-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、インダン-５-イル、１,２-ジヒドロキノリン-６-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、ベンゾフラン-５-イル、２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-５-イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-７-イル、キノキサリン-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-５-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-６-イル、１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インダゾール-５-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インダゾール-６-イル、インドリン-５-イル、または１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イルから選択される縮合フェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソ、-ＮＨ２、＝Ｎ-ＯＨまたはシクロプロピルから各々独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）チオフェン-２-イル、チオフェン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピリミジン-５-イル、１Ｈ-ピラゾール-４-イル、チアゾール-２-イル、またはイソチアゾール-４-イルから選択される５〜６員ヘテロアリール、ここで５〜６員ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-ＮＨ２、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、またはピロリジン-１-イルから各々独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい；または
（ｉｖ）ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、キノリン-２-イル、キノリン-３-イル、ベンゾオキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、４,５,６,７-テトラヒドロ-チエノ[２,３-c]ピリジン-２-イル、イミダゾ[１,２-a]ピリジン-３-イル、イミダゾ[１,２-a]ピリジン-６-イル、イミダゾ[１,２-a]ピリジン-７-イル、３Ｈ-イミダゾ[４,５-b]ピリジン-６-イル、チエノ[３,２-c]ピリジン-２-イル、チエノ[３,２-c]ピリジン-３-イル、または１Ｈ-インドール-３-イルから選択される縮合ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、またはメトキシから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されていてもよい；またはその医薬上許容される塩である。
別の実施態様において(上記した化合物または実施態様の化合物のいずれかについて)、
Ｒ１は、
（ｉ）所望により、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから各々独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉ）ナフタレン-２-イル、キノリン-６-イル、３,４-ジヒドロ-２-オキソ-キノリン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、１,２-ジヒドロ-３-オキソ-インダゾール-６-イル、インダン-５-イル、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾフラン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-５-イル、またはベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルから選択される縮合フェニル、ここで該縮合フェニルは、所望により、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、またはアミノから各々独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）イソチアゾール-４-イル、チオフェン-２-イル、チオフェン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリミジン-４-イル、またはピリミジン-２-イルから選択される５〜６員ヘテロアリール、ここで該イソチアゾール-４-イル、該チオフェン-２-イル、該チオフェン-３-イル、および該ピリジン-２-イル、該ピリジン-４-イル、該ピリミジン-４-イル、および該ピリミジン-２-イルは、所望によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはメトキシにより置換されていてもよい；または
（ｉｖ）チエノ[３,２-c]ピリジン-２-イル、チエノ[３,２-c]ピリジン-３-イル、チエノ[３,２-c]ピリジン-２-イル、イミダゾ[１,２-a]ピリジン-７-イル、またはベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イルから選択される縮合ヘテロアリール、ここで該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから各々独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよい；またはその医薬上許容される塩である。
ある特別な実施態様において(上記した化合物または実施態様の化合物のいずれかについて)、Ｒ１は、フェニル、４-クロロ-３-フルオロ-フェニル、m-トリル、３-メトキシ-フェニル、３-クロロ-４-フルオロ-フェニル、４-フルオロ-３-メチル-フェニル、３-トリフルオロメチル-フェニル、３-クロロ-フェニル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル、３-ジフルオロメチル-４-フルオロ-フェニル、３-シアノ-４-フルオロフェニル、３-シアノフェニル、３-クロロ-４-シアノフェニル、３,４-ジフルオロ-フェニル、４-トリフルオロメチル-フェニルである；またはその医薬上許容される塩である。
別の特別な実施態様において(上記した化合物または実施態様化合物のいずれかについて)、Ｒ１は、ナフタレン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、３-トリフルオロメチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、２-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、３-メチル-ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル、３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-トリフルオロメチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、１,２-ジヒドロ-３-オキソ-インダゾール-６-イル、インダン-５-イル、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル、３-メチル-ベンゾフラン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-５-イル、または２,２-ジフルオロ-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルである；またはその医薬上許容される塩である。
ある別の特別な実施態様において(上記した化合物または実施態様化合物のいずれかについて)、Ｒ１は、ベンゾチアゾール-６-イル、３-メチル-ベンゾフラン-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル、または３-トリフルオロメチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルである；またはその医薬上許容される塩である。
さらに別の特別な実施態様において(上記した化合物または実施態様化合物のいずれかについて)、Ｒ１は、５-メチル-チオフェン-２-イル、５-クロロ-チオフェン-２-イル、５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、５-トリフルオロメチル-チオフェン-２-イル、５-ジフルオロメチル-チオフェン-３-イル、５-メチル-チオフェン-３-イル、２-メチル-ピリジン-４-イル、２-トリフルオロメチル-ピリジン-４-イル、４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル、２-クロロ-ピリジン-４-イル、２-メトキシ-ピリジン-４-イル、６-クロロピリミジン-４-イル、６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル、２-トリフルオロメチル-ピリミジン-４-イル、４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イル、２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル、６-シクロプロピルピリミジン-４-イル、２-シクロプロピルピリジン-４-イル、５-フルオロ-４-メチルピリジン-２-イル、２-シクロプロピルピリミジン-４-イル、６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル、２,６-ジクロロピリジン-４-イル、２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル、２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル、または２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イルである；
さらに別の特別な実施態様において(上記した化合物または実施態様化合物のいずれかについて)、Ｒ１が、５-メチル-チオフェン-２-イル、５-クロロ-チオフェン-２-イル、５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、５-トリフルオロメチル-チオフェン-２-イル、５-ジフルオロメチル-チオフェン-３-イル、５-メチル-チオフェン-３-イル、２-メチル-ピリジン-４-イル、２-トリフルオロメチル-ピリジン-４-イル、４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル、２-クロロ-ピリジン-４-イル、２-メトキシ-ピリジン-４-イル、６-クロロピリミジン-４-イル、６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル、２-トリフルオロメチル-ピリミジン-４-イル、４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イル；または２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イルである；またはその医薬上許容される塩である。
さらに別の特別な実施態様において、Ｒ１は、４-クロロ-チエノ[３,２-c]ピリジン-２-イル、４-クロロ-チエノ[３,２-c]ピリジン-３-イル、チエノ[３,２-c]ピリジン-２-イル、３-クロロ-イミダゾ[１,２-a]ピリジン-７-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、または４-メチルチエノ[３,２-c]ピリジン-２-イルである；またはその医薬上許容される塩である。
式（Ｉ）の代表的な化合物（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々Ｈである）は、下記の化合物：
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(ナフタレン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-メトキシピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾフラン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-ベンゾ(b)チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロペンチル-ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-３-イル]イミダゾリジン-２-オン；
１-[４-(１-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-３-イル]-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-４-メチルピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２、６-ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；および
１-(２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン、
または、その医薬上許容される塩を包含する。
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の代表的な化合物は、下記の化合物：
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；および
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン、
または、その医薬上許容される塩を包含する。
特に興味深い化合物は、下記の化合物：１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-メトキシピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
１-(２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；および
１-(２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン、
または、その医薬上許容される塩を包含する。
他の化合物は、下記実施例の章に記載したものを包含し、特に、１μＭ未満(または１,０００ ｎＭ)、好ましくは５００ ｎＭ未満、より好ましくは１００ ｎＭ未満のＩＣ５０を有する化合物を包含する。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。該医薬組成物は、所望により、少なくとも一つの追加の医薬成分を含む(好適な薬剤は以下の本明細書に記述される)。
本発明のまた別の態様において、Ｃｙｐ１７阻害によって仲介される疾患、障害、または症候群(例えば、以下明細書中に記述されるもの)を処置するための方法が提供され、ここで該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を、その必要がある対象に投与することを含む。
本発明の別の態様は、治療における使用のための(例えば、Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害、または症候群の処置のための化合物の使用)、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を包含する。
また別の態様において、本発明は、Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害、または症候群を処置するために、下記を投与する工程を含む方法を包含する：
（ｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む第一組成物；および
（ｉｉ）少なくとも一つの追加の医薬成分および医薬上許容される担体または賦形剤を含む第二組成物；
ここで、該少なくとも一つの追加の医薬成分は、抗癌剤、化学療法剤、または抗増殖性化合物である。この第一および第二組成物は、同時またはあらゆる順序において順次投与されてもよい。
上記した方法および用途の各々についてある特別な実施態様において、該疾患、障害、または症候群は、癌（特に、前立腺癌）および炎症からなる群から選択される。
定義
本明細書で使用する用語“アルキル”は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は直鎖でも分枝鎖でもよい。例えば、用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む一価、直鎖または分子鎖脂肪族基を意味する(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど)。同様に、アルコキシ、アシル(例えば、アルカノイル)、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルチオ基のアルキル部分(すなわち、アルキル基)は上記と同じ定義を有する。
“ハロ置換アルキル”は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、上に定義したアルキル基を意味する。例えば、ハロゲン原子がフルオロであるとき、一般的なハロアルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチルなどを含む。混合ハロゲン置換も包含される(例えば、クロロフルオロメチル)。
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素由来の一価の基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素由来の一価の基を意味する。アルケニル基は非分枝でも分枝でもよい。アルケニルの代表例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどを含む。
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素由来の一価の基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素由来の一価の基を意味する。アルキニル基は非分枝でも分枝でもよい。代表例は、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イルなどを含む。
用語“ヒドロキシ置換アルキル”は、１個以上のヒドロキシル(−ＯＨ)基で置換された上に定義したアルキル基を意味する(例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)２、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ３など)。好ましくは、アルキル基は、１〜２個のヒドロキシル基で置換されており、より好ましくは１個のヒドロキシル基で置換されている。
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る(置換基としての好ましいハロゲンはフッ素および塩素である)。
用語“オキソ”または−Ｃ(Ｏ)−はカルボニル基を意味する。例えば、ケトン、アルデヒドまたは酸、エステル、アミド、ラクトンもしくはラクタム基の一部である。
用語“部分的または完全に飽和された炭素環式環”(“部分的または完全に飽和されたシクロアルキル”とも呼ぶ)は、一部または完全に水素化され、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る非芳香環を意味する。特に断らない限り、炭素環式環は、一般的に３〜８員環である。例えば、部分的または完全に飽和された炭素環式環(またはシクロアルキル)は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボロニル(ビシクロ[２.２.１]ヘプチル)、ノルボルネニル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどのような基を含む。所望により置換される場合、該基は、置換基ではなく該炭素環式環を介して結合される。
該用語“部分的に飽和されたかまたは完全に飽和された複素環式環”(“部分的または完全に飽和された複素環”とも呼ぶ)は、一部または完全に水素化された非芳香環をいい、単環、二環式環またはスピロ環（spiral ring）として存在し得る。特に断らない限り、複素環式環は、一般的に硫黄、酸素および／または窒素から各々独立して選択される１〜３つのヘテロ原子(好ましくは１または２つのヘテロ原子)を含有する３〜６員環である。部分的に飽和または完全に飽和された複素環式環は、例えば、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、Ｎ-メチルピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、２Ｈ-クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル １,１-ジオキシドなどの基を包含する。所望により置換される場合、該基は、複素環の環を介して結合され、置換基ではない。特に断らない限り、該複素環の環は、あらゆる利用できる環員(例えば、該複素環の環に結合したＨの置換)の原子価を介して結合され得る。
用語“縮合フェニル”は、例えば別のフェニル(すなわち、ナフタレン(例えば、ナフタレン-２-イル、ナフタレン-１-イル)、部分的または完全に飽和されたシクロアルキル(例えば、インダン-５-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデニル、またはテトラヒドロナフタレニルなど)、ヘテロアリール(例えば、１Ｈ-インドール-５-イル、１Ｈ-インドール-６-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、イソキノリン-５-イル、イソキノリン-６-イル イソキノリン-７-イル、イソキノリン-８-イル、インダゾール-４-イル、インダゾール-５-イル、インダゾール-６-イル、インダゾール-７-イル、ベンゾフラン-４-イル、ベンゾフラン-５-イル、ベンゾフラン-６-イル、ベンゾフラン-７-イル、ベンズイミダゾール-４-イル、またはキノキサリン-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-５-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-６-イル、１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イル、１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル、１Ｈ-ベンゾイミダゾール-６-イル、１Ｈ-ベンゾイミダゾール-７-イル、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル、など)または部分的に飽和されたかまたは完全に飽和された複素環(例えば、インドリン-４-イル、インドリン-５-イル、インドリン-６-イル、インドリン-７-イル、１,２-ジヒドロキノリン-６-イル、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-イル、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-７-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インダゾリル、２,３-ジヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾリル、２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-５-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-５-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インダゾール-５-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インダゾール-６-イルなど)などの他の環に縮合したフェニルをいい、ここで該基はフェニルの炭素原子の一つを介して結合される。置換される場合、該縮合フェニル基は、フェニルを介して結合され、置換基ではない。置換される場合、該縮合フェニルは、縮合系のなかで任意の利用できる結合価にて置換(例えば、縮合されたフェニルに結合したＨ原子の置換)され得る。例えば、ベンゾフラニル基は、ベンゾフラニル基のフェニルまたはフラニル部分にて置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」は、５〜６員の芳香環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾール、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリルなど)のなかで、少なくとも一つのヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素またはその組み合わせ)を含有する芳香族部分をいう。典型的な一つのヘテロアリール環は、一般的に酸素、硫黄および窒素から各々独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環である。所望により置換される場合、該基は、ヘテロアリール環を介して結合され、置換基ではない。
用語“縮合ヘテロアリール”は、別の環、例えば、別のヘテロアリール(例えば、プリニル、チエノ[３,２-ｃ]ピリジニル(例えば、チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イルおよびチエノ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イル)、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジニル(例えば、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-６-イル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イルおよび３Ｈ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-６-イル)、またはベンゾ[ｂ]チオフェニルなど)、フェニル(例えば、ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、キノリン-２-イル、キノリン-３-イル、ベンゾオキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、１Ｈ-インドール-２-イル、１Ｈ-インドール-３-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-３-イル、イソキノリン-４-イル、ベンゾフラン-２-イル、ベンゾフラン-３-イル、インダゾール-３-イル、ベンズイミダゾール-２-イルなど)、部分的または完全に飽和されたシクロアルキル(例えば、４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾリル、４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インドリル、５,６,７,８-テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニル、４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェニル、４,５,６,７-テトラヒドロベンゾフラニル、４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾリル、４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、また４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ[ｄ]オキサゾリル、など)、または部分的または完全に飽和された複素環(例えば、８,９-ジヒドロ-７Ｈ-プリニル、２,３-ジヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジニル、４,５,６,７-テトラヒドロ-チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル、４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジニル、または５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-ａ]ピリジニルなど)に縮合したヘテロアリール基をいい、ここで該ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環原子の結合価の利用可能な一つを介して結合される。置換される場合、該ヘテロアリール基は、縮合ヘテロアリールを介して結合され、置換基ではない。置換される場合、該縮合ヘテロアリールは、縮合系において利用できる環原子の任意の結合価にて置換(例えば、縮合ヘテロアリールに結合されるＨ原子の置換)され得る。例えば、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジニル基は、縮合系のイミダゾールまたはピリジン部分で置換されうる。
句“治療有効量”は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を処置するまたは予防する、(ｉｉ)特定の疾患、状態または障害の１個以上の症状を軽減する、改善するまたは根絶するまたは(ｉｉｉ)本明細書に記載する特定の疾患、状態または障害の１個以上の症状の発生を予防するまたは遅延する本発明の化合物の量を意味する。用語“動物”はヒト(男性または女性)、コンパニオン動物(例えば、イヌ、ネコおよびウマ)、動物園の動物、海洋動物、鳥類および他の類似動物種を意味する。好ましい動物は哺乳類、特にヒトである。
句“医薬上許容される”は、物質または組成物が製剤を構成する他の成分とおよび／または処置する哺乳動物に対して、化学的におよび／または毒物学的に耐容性でなければならないことを示す。
用語“本発明の化合物”(他に具体的に同定しない限り)は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、または(ＩＩＩ)の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩類、ならびに、全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。
（本発明の詳細な記載）
本発明は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの阻害により調節される疾患、状態および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
本発明の化合物は、特に、ここに含まれる記載に鑑みて、化学分野で周知のものに準じる反応方法を含む合成経路により合成され得る。出発物質は、一般的に商業的供給源、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に製造される(例えば、一般的にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または補遺版を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilsteinデータベースからも入手可能)に記載の方法により製造)。
説明目的で、下に記載する反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体の合成の可能な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載については、下記実施例の章を参照されたい。当業者には当然であるが、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得る。特定の出発物質および反応材をスキームに記載し、下記で議論しているが、他の出発物質および反応材を容易に置き換えて、多様な誘導体および／または反応条件を提供し得る。加えて、下に記載の方法により製造した化合物のほとんどを、当業者に知られた慣用の化学を使用して本記載に鑑みてさらに修飾できる。
下記のスキームＩは、式(Ｉ)の化合物（ここで、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立してＣＨ３またはＨである；式(Ｉ−ａ)の化合物として以下に示す）を合成するための起こり得る経路を提供する。
一般的スキーム
スキーム１

上記スキームＩにおいて、Ｒは、以下の基により表される（ここで、Ｒ６は上記に定義されるとおりである)。

工程１＆２：
工程１および２の中間生成物を、購入できるか、または当分野に記載した既知の方法を用いて合成できる所望の出発物質を用いてKak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655により記載された方法と類似の方法を用いて合成されうる。例えば、様々な２-クロロアルキルイソシアネートを、C K Johnson in J Org Chem (1967), 32(5), 1508-10に記載した方法を用いて製造できる。特定のケースにおいて、この反応時間を長くして、上記のJ Med Chem文献にて報告された収率と比べて、収率％を増大させた。
工程３：
上記により得られた工程２の生成物を、当業者には十分知られた条件（例えば、Buchwald-Hartwig Ｃ-Ｎカップリング条件またはＮａＨ/ＤＭＦなど）を用いて、好適なアルキルまたはアリールハライド、好ましくはクロロ/ブロモアルキルまたはアリール誘導体を反応させて、所望の生成物に変換してもよい。好ましい条件とは、「ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)」反応として知られるものであり、例えば、好適な溶媒(例えば、１,４-ジオキサン)の存在下において、およそ室温〜該溶媒の還流温度の範囲内の温度で、(ａ)触媒（例えば、ヨウ化銅）、(ｂ)塩基、例えば、リン酸カリウムまたは炭酸セシウム；および(ｃ)リガンド（例えば、トランス-１,２-ジアミノシクロヘキサン）の存在下での反応である。保護基を使用した場合、その後に、該保護基を、特定の保護基について適切な条件下で本発明の化合物を生成するために用いた特定の保護基について好適な条件を用いて除去する。より詳細な説明については、下記実施例の章を参照されたい。
あるいは、置換基Ｒ１およびＲを逆に導入してもよい。例えば、Ｒ-ＮＨ2を用いて開始する代わりに、Ｒ１-ＮＨ2を、開始物質として使用する。次いで、Ｒ基を、Ｒ１-Ｘの代わりにＲ-Ｘを用いて、工程３に導入する。
スキーム２は、上記開始物質(ＳＭ-１)（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５は水素以外である）を、どのように製造できるのかについて説明するものである。
スキーム２

所望のカルボン酸塩化物を、当業者には周知の方法を用いてまずその対応する酸クロライド誘導体に変換できる。例えば、カルボン酸誘導体を、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)および溶媒(例えば、ジクロロメタン(ＤＣＭ))の存在下において、塩化チオニルと共に処置してもよい。その他の塩素化剤、例えば、三塩化リンまたは五塩化リンを使用してもよい。該酸塩化物を、次いで、ナトリウムアジドを用いる処置により、その対応するアジドに変換した。次いで、該アジドを、クルチウス転位により、例えば高温でアジドを加熱して、所望のイソシアネート(ＳＭ-１)に変換した。
スキーム３は、ＳＭ-２（Ｒ６は、(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキルである）を製造するための可能な経路を記述する。
スキーム３

Ｒ６を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下において、所望の(Ｃ3-Ｃ5)シクロアルキルボロン酸を用いて、その後当業者には周知の標準的還元方法(例えば、亜鉛粉の存在下にて塩化アンモニウムを用いる処置)を用いるニトロ基の還元によりＳＭ−２に導入した。
スキーム４は、式(Ｉ)、(ＩＩ)または(ＩＩＩ)の化合物を製造するための別の合成を提供する。
スキーム４

所望のＲ１基を、ブッフバルト・ハートウィッグＣ-Ｎカップリング条件またはＮａＨ/ＤＭＦなどにより、所望のアミノカルボキシレート化合物に結合させてもよい。次いで、該環状尿素を、Kak-Shan Shia, et al., in J. Med. Chem., 2002, 45, 1644-1655に記載した方法と同様の方法を用いて形成させた。次いで、ピリジン誘導体を、前記したブッフバルト・ハートウィッグＣ-Ｎカップリング反応によりイミダゾリンとカップリングできる。
あるいは、非対称の二置換-１Ｈ-イミダゾリン-２(３Ｈ)-オンを、T. Hafner, et al., in Synthesis (2007)9, 1403-1411 (例えば、Brazier, S.A, et al., J Chem Soc (1912), 101, 2352 and Schonherr, H.J., et al, Chem Ber (1970), 103, 1037)により議論される他の方法により製造できる。
スキーム５は、式(Ｉ)の化合物（ここで、Ｒ２(またはＲ３)およびＲ４(またはＲ５)は、Ｈである(式(Ｉ-ｂ)として示す)）を製造するための別の合成を提供する。
スキーム５

上記スキーム５において、Ｒは以下の基：

により表される。
中間体(５ａ)を、当業者には周知の方法を用いて、所望のアクリル酸への所望のアミン(Ｒ１-ＮＨ2)のマイケル付加により形成しうる。例えば、好適な溶媒(例えば、トルエン)中でアミンおよびアクリル酸を、不活性雰囲気下で高温度(例えば、約７０℃〜約１００℃)で加熱した。次いで、該アミノ酸中間体(５ａ)を、環化して、環状尿素中間体(５ｂ)を形成できる。例えば、アミン(例えば、トリエチルアミン)および好適な溶媒(例えば、トルエン)の存在下に、高温で、アミノ酸中間体(５ａ)を、活性化剤(例えば、ジフェニルホルホリルアジド(ＤＰＰＡ))を用いて処理することにより、環状尿素中間体(Ｉ-４ｂ)を形成させてもよい。所望のＡ基を、上記した標準的カップリング条件を用いて、環状尿素中間体(５ｂ)とカップリングさせて、式(Ｉ−ｂ)の化合物を形成させ得る。
スキーム６は、式(ＩＩ)または(ＩＩＩ)の化合物の合成のための可能な経路を提供する。
スキーム６

アミノ-保護された３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサンを、一般的に、販売会社(例えば、Rare Chemicals Screening Compounds, Maybridge Screening collection, Interchim Screening Library, Ambinter Stock Screening Collection または Aurora Screening Libraryから購入できるか；またはWitiak, D.T., in J. Med Chem, 1978, 21(12)1194-1197)に記述された方法を用いて製造され得るベンジル ３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート）から入手できる。Ｒ１基を、ブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて導入できる。例えば、ベンジル ３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレートを、高温で(例えば、約１００℃で)、キサントホス、パラジウム触媒(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン(ジパラジウム(０)) の存在下にて、所望のハロ置換アリールまたはヘテロアリール基(Ｒ１−Ｘ、ここでＸはＢｒまたはＩ)と共に処理すること。アミノ保護基(Ｐｇ)を、次いで特定の保護基について好適な条件を用いて除去する。保護基を除去してから、その後所望のＲ６置換３-ピリジニル基を、前記したブッフバルト・ハートウィッグＣ-Ｎカップリング反応により３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン誘導体(６ｂ)とカップリングさせ得る。上記スキーム６において、Ｒは、以下の基：

により表される。
以下の実施例の章は、当業者により容易に修飾できる本発明の化合物(例えば、様々な開始物質を置き換えること)を作成するための、合成スキームならびに他の別法のより詳細な記述を提供する。
本明細書に記載する化合物および中間体を単離し、化合物それ自体としてまたはその塩として使用してよい。式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｉ-ａ)、および(Ｉ-ｂ)により表される本発明の化合物の多くは酸付加塩類、特に医薬上許容される酸付加塩類を形成できる。式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｉ-ａ)、および(Ｉ-ｂ)の化合物の医薬上許容される酸付加塩類は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸とのものである。これらの塩類は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｉ-ａ)、および(Ｉ-ｂ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物はまた、塩基類、特に医薬上許容される塩基類、例えば当分野で周知のものと塩類を形成できる；適当なそのような塩類は、金属塩類、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類またはアンモニアまたは医薬上許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基類、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンとの塩類を含む。これらの塩類は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｉ-a)、および(Ｉ-ｂ)の化合物から既知の塩形成法により製造できる。
不斉炭素原子が存在する化合物において、該化合物は個々の光学活性異性体形態またはそれらの混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在できる。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物の両者を包含する。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、全ての医薬上許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。
本発明の化合物に取り込むのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量低減を提供でき、ゆえに、ある環境下においては好ましい可能性がある。
同位体標識された本発明の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりるか、または下記の実施例および製造の章に記載するものに準じる反応方法により、適当な同位体標識された反応材を、先に使用した非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
本発明の化合物は、溶媒和されていないならびに医薬上許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在でき、本発明は、溶媒和されたおよび溶媒和されていない両形態を包含することが意図される。本発明の目的で、溶媒和物(水和物を含む)は、医薬組成物、例えば、溶媒である添加物と組み合わせた本発明の式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(Ｉ-ａ)、および(Ｉ-ｂ)の化合物（またはその医薬上許容される塩）と見なされる。
本発明の化合物は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０−リアーゼの制御により仲介される疾患、症状および障害（例えば、癌、特に前立腺癌または炎症）の処置に有用である；結果として、本発明の化合物(それに使用する組成物および方法を含む)を、本明細書に記載する治療的用途のための医薬製造において使用できる。故に、本発明の他の態様は、治療有効量の本発明の化合物および医薬上許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
典型的製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤の混合により製造する。適当な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、蝋、水可溶性および／または膨潤性ポリマー類、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油類、溶媒、水などの物質を含む。使用する特定の担体、希釈剤または添加物は、本発明の化合物を適用する手段および目的による。溶媒は、一般的に哺乳動物への投与が安全であることが当業者に一般的に認識されている溶媒(ＧＲＡＳ)に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性水性溶媒、例えば水および水に可溶性であるかまたは混和性である他の非毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)など、およびそれらの混合物を含む。製剤は、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、風味剤、および薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された概観を提供するかもしくは医薬生成物(すなわち、医薬)の製造の助けとなる他の既知の賦形剤を含む。
製剤は、慣用の溶解方法および混合方法を使用して製造できる。例えば、医薬原体物質(すなわち、本発明の化合物または本化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知複合体形成剤との複合体))を、１種以上の賦形剤の存在下に適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的に、薬剤の制御可能な投与を提供し、患者にとって洗練されかつ容易に取り扱える製品を提供するための医薬投与形態に製剤される。
適用するための医薬組成物(または製剤)は、薬物を投与するために使用される方法により多様な方法で包装してよい。一般的に、流通用物品は、適当な形態の医薬製剤が入れられた容器を含む。適当な容器は当業者に周知であり、ビン(プラスチックおよびガラス)、サシェット、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどのような物質を含む。容器は、容器への不注意な接近を避けるための不正開封防止アサンブラージュも含んでよい。加えて、本容器は、その上に容器の中身を記載したラベルを有する。ラベルはまた適当な注意喚起も含み得る。
本発明のＣｙｐ１７阻害剤は、特に癌の処置において、少なくとも１種の追加の薬理学的活性化合物と組み合わせるのが有用であり得る。例えば、上記に定義した本発明の化合物を、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン類（例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン）および他の抗癌剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン(５ＦＵ)、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１種以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続的にまたは別々に投与してよい。このような組み合わせは、治療において相乗活性を含む相当な利益を提供し得る。
本発明の化合物はまた他の抗増殖性化合物と組み合わせても使用し得る。このような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低減する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、これを低減しまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低減しまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７-ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７)、１７-ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５)、Conforma TherapeuticsのＩＰＩ-５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド(TEMODAL)；カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１またはCombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジン；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ＲＡＦ阻害剤；ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、これらとは別にまたはこれらに加えて、手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモンを含むインプラントを含む他の腫瘍処置法と組み合わせて使用できるか、または放射線増感剤としても使用できる。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組み合わせが包含される。抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体アンタゴニストとの組み合わせも可能である。
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物を含む。本用語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に市販されている形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲンの作用にエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載のとおり製剤できまたは例えば、商品名FASLODEXの下に市販されている形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、アンドロゲン性ホルモン類の生物学的作用を阻害できるあらゆる物質に関し、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載のとおり製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載のとおり製剤できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に市販されている形態で投与できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロンおよびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に市販されている形態で投与できる。
用語“微小管活性化合物”は、微小環安定化、微小環脱安定化化合物および微小環重合阻害剤に関し、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチンおよびエポチロン類およびそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。パクリタキセルは、例えばタキソールで市販されている形態で投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に市販されている形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおりに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示のエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に市販されている形態で投与できる。イフォスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に市販されている形態で投与できる。
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートおよび葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に市販されている形態で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に市販されている形態で投与できる。
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に市販されている形態で投与できる。
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低減させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ) 血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物；ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物またはＩＧＦ−Ｉ受容体またはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体；ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーまたはエフリンＢ４阻害剤の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物；ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物；ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物；ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、即ちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ParkeDavisのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)；ｉ)セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーおよび／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)メンバーの活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ-０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３-９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；Ｉｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１/ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；ＦＴＩｓ；ＢＥＺ２３５(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)；ｊ)タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(ＧＬＥＥＶＥＣ)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。チロホスチンは、好ましくは低分子量(ｍｗ＜１５００)化合物またはその医薬上許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二置換キノリン群の化合物から選択されるもの、より具体的にチロホスチンＡ２３/ＲＧ-５０８１０；ＡＧ ９９；チロホスチンＡＧ ２１３；チロホスチンＡＧ １７４８；チロホスチンＡＧ ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チロホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チロホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン)からなる群から選択されるものである；ｋ）受容体チロシンキナーゼ(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーおよびそれらの変異体の活性を標的とし、低減するかまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低減するかまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するかまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、ＣＰ３５８７７４として知られる化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ＺＤ１８３９)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ＺＭ１０５１８０)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(Herceptin)、セツキシマブ(アービタックス)、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ-１０３３、ＥＫＢ-５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；およびｌ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするかまたはＨＧＦに結合する抗体を含むが、これらに限定されない。
さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の機構、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係のものを有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ-４７０を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低減させるかまたは阻害する化合物、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸またはトコフェロールまたはトコトリエノールである。
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に市販されている形態で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に市販されている形態で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に市販されている形態で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAの下に市販されている形態で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に市販されている形態で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に市販されている形態で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に市販されている形態で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に市販されている形態で投与できる。
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳類標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune)、エベロリムス(CerticanO)、ＣＣＩ-７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的とし、低減させまたは阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ-８８を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“生物学的応答修飾物質”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンを意味する。
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム”、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤は、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ-７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的とし、低減させまたは阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはそれらの誘導体である。
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的とし、低減しまたは阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物は、例えばＢｏｒｔｅｚｏｍｉｄ(ベルケイド)およびＭＬＮ ３４１を含む。
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551) ＢＭＳ-２７９２５１、ＢＡＹ １２-９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“血液系腫瘍の処置に使用される化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物である。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ＴＫＩ２５８、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、これを低減させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体は、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の例は、ＡＵＹ９２２である。
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(Herceptin)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(Avastin)、リツキシマブ(Rituxan)、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成される多特異性抗体および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ-Ｃ、ＶＰ-１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジンアナログであるＡｒａ−Ｃを含む。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートも包含される。
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的とし、これを低減させるかまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０(パシレオチド)を意味する。
腫瘍細胞傷害方法は、電離放射線のような方法を意味する。前記および後記で使用する用語“電離放射線”は、電磁線(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法にて提供され、また当分野で知られているが、これらに限定しない。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)を参照されたい。
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤の群、例えばＦＴＹ７２０を意味する。
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(ＡＬＬに対して特にａｒａ−Ｃとの組み合わせ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載されたＰＬ-１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示の化合物を含むが、それに限定されない。
特にＷＯ９８／３５９５８(例えば、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩、例えばコハク酸塩)またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示の化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載のアンジオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばマクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム(RPI 4610)およびベバシズマブ(Avastin)を含む。
ここで使用する光線力学的治療は、癌を処置または予防するために光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
ここで使用する血管新生抑制ステロイド類は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−エピヒドロコルチゾール、コルテクソロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を阻止または阻害する化合物を意味する。
コルチコステロイド含有インプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾物質、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物または他のもしくは未知の作用機序の化合物を含むが、これらに限定されない。
コード番号、一般名または商品名により同定している活性化合物の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取得できる。
下の実施例で使用する次の略語は、次の対応する意味を有する：

ベンジル３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレートは、Combi-Blocks, Inc. (USA)(Maybridge (United Kingdom))またはInterchim (France))から入手できる。
実施例１
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(１Ａ)の製造:

(１Ａ)
中間体４-シクロプロピル-３-ニトロピリジン(Ｉ-１ａ)の製造:

(Ｉ-１ａ)
４-クロロ-３-ニトロピリジン(100mg、0.630mmol)およびシクロプロピルボロン酸 (10.0 mg、0.091mmol)を、予めアルゴンでパージした(10 分間)キシレン溶液(3mL)に添加した。該反応混合物を、さらに１５分間アルゴンを用いてパージして、続いて炭酸カリウム(174.35mg、1.26mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ3)４(34.5mg、0.063mmol)を添加した。得られる混合物を、加熱して、１３０℃で終夜還流した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ヘキサン中の３０％酢酸エチル)。該反応混合物を冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の１５％酢酸エチル)により、生成物[110mg (100% 収率)]を得た。LCMS 純度: 99 %、m/z = 165 (M+1)
中間体４-シクロプロピルピリジン-３-アミン(Ｉ-１ｂ)の製造:

(Ｉ-１ｂ)
亜鉛粉末(223.2mg、3.41mmol)および塩化アンモニウム溶液(365mg、6.8mmol)を、０℃で乾燥ＴＨＦ(2mL)中の４-シクロプロピル-３-ニトロピリジン(I-1a:70mg、0.426mmol)攪拌溶液に添加して、該得られる混合物を、室温にて１時間攪拌した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ＣＨＣｌ3中の１０％メタノール)。該反応混合物を、セライトベッド上で濾過し、ＴＨＦを用いて洗浄し、濾液を濃縮した。該残渣を、酢酸エチルに溶解して、水および飽和塩水を用いて洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物[450mg (100% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.10 (s、1H)、7.95 (d、1H)、6.90 (d、1H)、4.1 (bs、2H)、1.75-1.60 (m、1H)、1.10-0.95 (q、2H)、0.70-0.60 (q、2H). LCMS 純度: 85 %、m/z=135.1 (M+1)
中間体１-(２-クロロエチル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)尿素(Ｉ-１ｃ)の製造:


(Ｉ-１ｃ)
１-クロロ-２-イソシアナトエタン(472mg、4.477mmol)を、トルエン (10mL)中の４-シクロプロピルピリジン-３-アミン(I-1b: 400mg、2.78mmol)の攪拌した混合物に０℃で滴加した。得られる混合物を、室温にて２時間攪拌した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ＣＨＣｌ３中の１０％メタノール)。該粗生成物を、濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(ＣＨＣｌ３中の２％メタノール)、生成物[200mg (28% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、400 MHZ): δ 8.84 (s、1H)、8.14 (s、1H)、8.08-8.07 (d、1H)、6.97-6.94 (t、1H)、6.88-6.87 (d、1H)、3.69-3.66 (t、2H)、3.46-3.42 (dd、2H)、1.92-1.86 (m、1H)、1.06-1.01 (q、2H)、0.73-0.69 (q ,2H). LCMS 純度: 97%、m/z=240.1 (M+1)
中間体１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(Ｉ-１ｄ)の製造:


(Ｉ-１ｄ)
乾燥ＴＨＦ中の１-(２-クロロエチル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)尿素(Ｉ-１ｃ：200mg、0.836mmol)を、０℃で、１０分間かけて乾燥ＴＨＦ(5mL)中のＮａＨ(40.16mg、1.67mmol)の攪拌混合物に滴加した。得られる混合物を、室温で２時間攪拌した。該反応を、ＴＬＣ (ＣＨＣｌ３中の１０％メタノール)により追跡した。該反応混合物を、メタノールによりクエンチして、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の２％メタノール)により、生成物[140mg (94% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.31-8.27 (m、2H)、6.88-6.83 (m、2H)、3.81-3.76 (t、2H)、3.48-3.46 (t、2H)、2.10-1.95 (m、1H)、1.07-1.04 (q、2H)、0.79-0.76 (q、2H). LCMS 純度: 97 % m/z=204.1 (M+1)
該表題化合物１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(１Ａ)の製造:
ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(4.8 mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219.3mg、1.034mmol)を、窒素を用いて予めパージした(１０分間)１,４-ジオキサン(5mL)の溶液に添加した。該反応混合物を、アルゴンを用いて１０分間パージして、その後１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：70mg、0.344mmol)および２-クロロ-４-ヨードピリジン(99.09mg、0.413mmol)を添加した。該反応混合物を、１２０℃で終夜加熱還流した。該反応を、ＴＬＣ(クロロホルム中の１０％ＭｅＯＨ)により追跡した。該反応混合物を、冷却して、酢酸エチルと水の間を分割した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の２％メタノール)により、生成物[42 mg (41% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.40 (m、2H)、8.28-8.27 (d、1H)、7.61-7.59 (dd、1H)、7.53 (s、1H)、6.90 (bs、1H)、4.09-4.02 (m、4H)、2.0-1.96 (m、1H)、1.17-1.12 (m、2H)、0.87-0.83 (m、2H). LCMS 純度: 99%、m/z=315 (M+1). HPLC 純度: 95%
実施例２
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(２Ａ)の合成:


(２Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：70mg、0.344mmol)を、４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)ピリジン(93.5mg、0.413mmol)、１,４-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(4.8mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219mg、1.034mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[40mg (33% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.40 (m、2H)、8.28-8.27 (d、1H)、7.61-7.59 (dd、1H)、7.53 (s、1H)、6.90 (bs、1H)、4.16-4.04 (m、4H)、2.2-1.95 (m、1H)、1.17-1.12 (m、2H)、0.90-0.84 (m、2H). LCMS 純度: 97%、m/z = 349.1 (M+1). HPLC 純度: 94%
実施例３
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(ナフタレン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン(３Ａ)の製造:


(３Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：70mg、0.344mmol)を、２-ブロモナフタレン(85.68mg、0.413mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(4.8mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219mg、1.034mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の２％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[13mg (12% 収率)］を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.30 (m、2H)、8.15-8.12 (dd、1H)、7.87 (s、1H)、7.8４-7.79 (m、2H)、7.73 (s、1H)、7.47-7.45 (t、1H)、7.42-7.40 (t、1H)、7.0-6.70 (m、1H)、4.23-4.19 (t、2H)、4.06-4.02 (t、2H)、2.15-2.05 (m、1H)、1.15-1.13 (m、2H)、0.85-0.84 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z= 330.2 (M+1). HPLC 純度: 98%
実施例４
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(４Ａ)の製造:


(４Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d:70mg、0.344mmol)を、５-ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン(88.1mg、0.413mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(6.5mg、0.034mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(4.8mg、0.034mmol)およびリン酸カリウム(219mg、1.034mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[15mg (13% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.52 (s、1H)、8.41 (d、1H)、7.99-7.98 (d、1H)、7.87-7.85 (d、1H)、7.76-7.74 (dd、1H)、7.47-7.46 (d、1H)、7.32-7.31 (d、1H)、6.82-6.80 (d、1H)、4.17-4.14 (t、2H)、4.03-3.99 (t、2H)、2.15-2.05 (m、1H)、1.15-1.11 (m、2H)、0.86-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 95%、m/z = 336.1 (M+1). HPLC 純度: 98%
実施例５
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-２-オン(５Ａ)の製造:

(５Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：150mg、0.738mmol)を、１-ブロモ-３-(トリフルオロメチル)ベンゼン(831mg、3.69mmol)、１,４-ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(14.0mg、0.073mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(8.4mg、0.073mmol)およびリン酸カリウム(469.9mg、2.21mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１.５％メタノール)により、生成物[205mg (80% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400MHZ): δ 8.70-8.40 (m、2H)、7.90-7.84 (t、2H)、7.51-7.47 (t、1H)、7.35-7.27 (t、1H)、6.85 (bs、1H)、4.13-4.08 (t、2H)、4.03-3.99 (t、2H)、2.07-2.03 (m、1H)、1.16-1.11 (m、2H)、0.86-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 94%、m/z = 348.1 (M+1). HPLC 純度: 96%
実施例６
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(６Ａ)の製造；

(６Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：150mg、0.738mmol)を、２-ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン(188mg、0.886mmol)、１,４-ジオキサン(6mL)、ヨウ化銅(14.0mg、0.0739mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(10.5mg、0.0739mmol)およびリン酸カリウム(470mg、2.21mmol) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の０.５％メタノール)により、生成物[85mg (34% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400MHZ): δ 8.60-8.30 (m、2H)、7.7４-7.72 (d、1H)、7.63-7.60 (d、1H)、7.33-7.19 (m、2H)、6.82 (s、1H)、6.56 (s、1H)、4.20-4.04 (m、4H)、2.10-2.0 (m、1H)、1.16-1.10 (m、2H)、0.85-0.80 (m、2H). LCMS 純度: 90%、m/z = 336.1 (M+1). HPLC 純度: 95%
実施例７
１-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(７Ａ)の製造:

(７Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、４,６-ジクロロ-２-メチルピリミジン(80.2mg、0.492mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１％メタノール)により、生成物[25mg (15% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.55-8.40 (m、2H)、8.16 (s、1H)、6.84 (s、1H)、4.30-4.26 (q、2H)、3.99-3.95 (q、2H)、2.62 (s、3H)、1.99-1.94 (m、1H)、1.16-1.11 (m、2H)、0.86-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 97%、m/z = 330.1(M+1). HPLC 純度: 98%
実施例８
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン(８Ａ)の製造:


(８Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：150mg、0.738mmol)を、２-ブロモ-４-(トリフルオロメチル)ピリジン (200.3mg、0.88mmol)、１,４-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(14.03mg、0.073mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (10.49mg、0.073mmol)およびリン酸カリウム(469.9mg、2.21mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１％メタノール)により、生成物[182.5mg (71% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300MHZ): δ 8.64 (s、1H)、8.48-8.46 (d、2H)、7.17-7.15 (d、2H)、6.95-6.75 (bs、1H)、4.3４-4.29 (t、2H)、4.01-3.96 (t、2H)、2.0４-1.99 (m、1H)、1.17-1.10 (m、2H)、0.86-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 98%、m/z = 349.0(M+1). HPLC 純度: 98%
実施例９
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(2-メトキシピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(９Ａ)の製造:

(９Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、４-ブロモ-２-メトキシピリジン(111.1mg、0.591mmol)、１,４-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(9.39mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (6.98mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(312.9mg、1.476mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１％メタノール)により、生成物[80mg (52% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3,300 MHZ): δ 8.70-8.25 (m、2H)、8.08-8.06 (d、1H)、7.46-7.44 (dd、1H)、6.90-6.80 (bs、1H)、6.73 (d、1H)、4.03-4.0 (m、4H)、3.93 (s、3H)、2.05-1.95 (m、1H)、1.1４-1.10 (m、2H)、0.85-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z = 311.3(M+1). HPLC 純度: 96%
実施例１０
１-(６-クロロピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(１０Ａ)の製造:

(１０Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：120mg、0.591mmol)を、４,６-ジクロロピリミジン(88.07mg、0.591mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(11.21mg、0.059mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(8.39mg、0.059mmol)およびリン酸カリウム(375.96mg、1.77mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の０.５％メタノール)により、生成物[15.3mg (9% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.67 (s、1H)、8.60-8.40 (m、2H)、8.35 (s、1H)、6.84 (s、1H)、4.32-4.26 (t、2H)、4.0-3.97 (t、2H)、1.98-1.93 (m、1H)、1.17-1.11 (m、2H)、0.87-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z = 316.1 (M+1). HPLC 純度: 95%
実施例１１
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン(１１Ａ)の製造:


(１１Ａ)
キサントホス(23mg、0.049mmol)およびＰｄ2(ｄｂａ)3(22.5mg、0.024mmol)を、窒素を用いて予めパージした(20 分間)トルエン中(5mL)の炭酸セシウム溶液(400mg、1.23mmol)に、添加した。該反応混合物を、アルゴンを用いて１０分間パージして、その後１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)および２-クロロ-４-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.06ml、0.54mmol)を添加した。該反応混合物を、１１０℃で１６時間、密封管中で加熱した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(クロロホルム中の１０％メタノール)。該反応混合物を、冷却して、濾過し、この濾液を、酢酸エチルと水の間を分割した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１.５％メタノール)により、生成物[60mg (35% 収率)]を得た。
１H NMR(CDCl3、400 MHZ): δ 8.95-8.93 (d、1H)、8.51 (s、1H)、8.44-8.43 (d、1H)、7.29-7.28 (d、1H)、6.83-6.82 (d、1H)、4.36-4.32 (t、2H)、4.0-3.96 (t、2H)、2.10-2.0 (m、1H)、1.15-1.11 (m、2H)、0.8４-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z = 350.1 (M+1). HPLC 純度: 97%
実施例１２
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(１２Ａ)の製造:


(１２Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、４-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン(108mg、0.591mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[20mg (12% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.6４-8.63 (d、1H)、8.48-8.44 (m、3H)、6.8４-6.83 (d、1H)、4.38-4.34 (t、2H)、4.0４-4.00 (t、2H)、2.01-1.95 (m、1H)、1.17-1.13 (m、2H)、0.87-0.84 (m、2H). LCMS 純度: 98%、m/z = 350.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
実施例１３
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(１３Ａ)の製造:


(１３Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、５-ブロモ-３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン(151mg、0.54mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の０.５％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[15.4mg (8% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.52 (s、1H)、8.43-8.41 (d、1H)、8.15-8.12 (dd、1H)、7.93 (s、1H)、7.88-7.85 (d、1H)、7.81(s、1H)、6.81-6.79 (d、1H)、4.18-4.15 (m、2H)、4.05-4.02 (m、2H)、2.15-2.05 (m、1H)、1.15-1.11 (m、2H)、0.8４-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 98%、m/z = 404.1 (M+1). HPLC 純度: 97%
実施例１４
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(１４Ａ)の製造:


(１４Ａ)
実施例１の工程５に記載したものと同様の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：145mg、0.714mmol)を、５-ブロモ-２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン(165mg、0.714mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(13.6mg、0.071mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(10.1mg、0.071mmol)およびリン酸カリウム(454mg、2.14mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の０.５-１％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[53mg (21% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.50 (s、1H)、8.42-8.40 (d、1H)、7.86 (s、1H)、7.63 (s、2H)、6.81-6.79 (d、1H)、6.69-6.68 (d、1H)、4.1４-4.09 (t、2H)、4.02-3.96 (t、2H)、2.11-2.03 (m、1H)、1.16-1.09 (m、2H)、0.88-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z =354.3 (M+1). HPLC 純度: 98%
実施例１５
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(3-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(１５Ａ)の製造:

(１５Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、５-ブロモ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン(122.4mg、0.541mmol)、１,４-ジオキサン (5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(5.6mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.477mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の２％メタノール)により、生成物[100mg (58% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.30 (m、2H)、7.9４-7.93 (d、1H)、7.83-7.81 (d、1H)、7.66-7.64 (dd、1H)、7.09(s、1H)、6.81(s、1H)、4.19-4.15 (m、2H)、4.03-3.99 (m、2H)、2.43 (s、3H)、2.12-2.08 (m、1H)、1.15-1.10 (m、2H)、0.85-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 93%、m/z = 458.1 (M+1). HPLC 純度: 95%
実施例１６
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(１６Ａ)の製造:


(１６Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、６-ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン(195mg、0.541mmol)、１,４-ジオキサン(6mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(6.9mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(260mg、1.23mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の０.５％メタノール)により、生成物[120mg(73% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3,400 MHZ): δ 9.20-8.20 (m、2H)、8.11 (d、1H)、7.81-7.79 (d、1H)、7.72-7.69 (dd、1H)、7.35-7.34 (d、1H)、7.29-7.27 (d、1H)、7.15-6.55 (bs、1H)、4.17-4.13 (m、2H)、4.03-3.99 (m、2H)、2.10-2.05 (m、1H)、1.1４-1.10 (m、2H)、0.88-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 95%、m/z = 336.1 (M+1). HPLC 純度: 97%
実施例１７
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(１７Ａ)の製造:

(１７Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、５-ブロモ-２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール(128.4mg、0.541mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(5.6mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313.6mg、1.447mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の２.０％メタノール)により、生成物[105mg (60% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.60-8.40 (d、2H)、7.72 (s、1H)、7.03 (s、2H)、6.81-6.80 (d、1H)、4.06-3.95 (m、4H)、2.05-2.01 (m、1H)、1.1４-1.09 (m、2H)、0.8４-0.80 (m、2H). LCMS 純度: 95%、m/z = 360.1 (M+1). HPLC 純度: 98%
実施例１８
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン(１８Ａ)の製造:


(１８Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、６-ブロモ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン(112mg、0.492mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(7.0mg、0.049mmol)およびリン酸カリウム(313.6mg、1.447mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の２.０％メタノール)により、生成物[45mg(26% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.60-8.40 (m、2H)、8.05 (d、1H)、7.76-7.74 (m、1H)、7.69-7.67 (d、1H)、6.97 (d、1H)、6.82 (bs、1H)、4.20-4.10 (m、2H)、4.05-3.95 (m、2H)、2.43 (s、3H)、2.15-2.05 (m、1H)、1.15-1.10 (m、2H)、0.85-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z = 350.1 (M+1). HPLC 純度: 98%
実施例１９
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾフラン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(１９Ａ)の製造:


(１９Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、５-ブロモ-３-メチルベンゾフラン(125mg、0.5904mmol)、１,４-ジオキサン(4mL)、ヨウ化銅(10mg、0.0492mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (7.0mg、0.0492mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.476mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１.０％メタノール)により、生成物[69mg (42% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.80-8.30 (m、2H)、7.76 (s、1H)、7.55-7.30 (m、2H)、6.90-6.70 (bs、1H)、4.13-4.10 (t、2H)、4.01-3.96 (t、2H)、2.22 (s、3H)、2.15-2.05 (m、1H)、1.20-1.10 (m、2H)、0.92-0.80 (m、2H). LCMS 純度: 91%、m/z = 334.1 (M+1). HPLC 純度: 95%
実施例２０
１-（２-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(２０Ａ)の製造:


(２０Ａ)
５-ブロモ-２-クロロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ-２０ａ)の中間体の製造:
ｎ-ブチルリチウム(0.64ml、1.2 mmol)を、５分間にわたり、窒素雰囲気下で、-７８℃で乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン(0.25 mL、1.5 mmol)溶液に滴加した。該反応混合物を、-２０℃で３０分間攪拌した。これに、-７８℃で乾燥ＴＨＦ中の５-ブロモ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(200mg、0.938 mmol)を添加して、さらに３０分間−７８℃で攪拌を継続させて、その後-７８℃で乾燥ＴＨＦ中のＮ-クロロスクシンアミド(225mg、1.68mmol)を添加した。得られる混合物を、室温にて２時間攪拌した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(１００％ヘキサン)。該反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムの間を分割した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(１００％ ヘキサン)により、生成物[70mg (30% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ7.815-7.811 (d、1H)、7.57-7.55 (d、1H)、7.44-7.41 (dd、1H)、7.12 (s、1H).
該表題化合物１-(2-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(２０Ａ)の製造:
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.491mmol)を、５-ブロモ-２-クロロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-(134.6mg、0.541mmol)、ヨウ化銅(9.3mg、0.049mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (7.0mg、0.0491mmol)、リン酸カリウム(260.9mg、1.23mmol)および１,４-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＤＣＭ中の１.５％メタノール)により、生成物[60.0mg (33% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.90 (s、1H)、8.52-8.51 (d、1H)、7.82-7.81 (d、1H)、7.71-7.68 (d、1H)、7.61-7.58 (dd、1H)、7.17-7.15 (t、2H)、4.19-4.08 (m、4H)、2.3４-2.29 (m、1H)、1.50-1.45 (m、2H)、1.11-1.06 (m、2H). LCMS 純度: 92%、m/z = 370.0 (M+1). HPLC 純度: 94%
実施例２１
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(２１Ａ)の製造:

(２１Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、５-ブロモ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン(132mg、0.5418mmol)、１,４-ジオキサン(4mL)、ヨウ化銅(9.5mg、0.0492mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (7.0mg、0.0492mmol)およびリン酸カリウム(261mg、1.231mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１.５％メタノール)により、生成物[12mg (8% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.01-7.97 (d、1H)、7.54 (s、1H)、7.3４-6.90 (m、3H)、6.83-6.81 (d、1H)、4.10-3.85 (m、4H)、3.0-2.8 (m、4H)、2.15-1.95 (m、3H)、1.15-1.05 (m、2H)、0.85-0.75 (m、2H). LCMS 純度: 95%、m/z = 320.1 (M+1). HPLC 純度: 97%
実施例２２
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン(２２Ａ)の製造:


(２２Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.4926mmol)を、２-ブロモ-５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン(125mg、0.5418mmol)、１,４-ジオキサン(4mL)、ヨウ化銅(9.3mg、0.0492mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(7.0mg、0.0492mmol)およびリン酸カリウム(261mg、1.231mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の０.５％メタノール)により、生成物[85mg (49% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.55-8.40 (m、2H)、7.70-7.60 (m、1H)、7.30-7.20 (m、1H)、7.0-6.90 (m、1H)、6.85-6.75 (d、1H)、6.50 (s、1H)、4.20-4.0 (m、4H)、2.10-1.95 (m、1H)、1.20-1.10 (m、2H)、0.90-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 98%、m/z = 354.1 (M+1)、HPLC 純度: 93%
実施例２３
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン(２３Ａ)の製造:

(２３Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：170mg、0.837mmol)を、６-ブロモ-３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン(259mg、0.921mmol)、１,４-ジオキサン(8mL)、ヨウ化銅(15.9mg、0.083mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(11.9mg、0.083mmol)およびリン酸カリウム(533mg、2.51mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の０.４％メタノール)により、生成物[15mg (4% 収率)]を得た。
１H NMR(CDCl3、300 MHZ): δ 8.70-8.40 (m、2H)、8.29-8.28 (d、1H)、7.9-7.89 (d、1H)、7.79 (s、1H)、7.70-7.66 (dd、1H)、6.8４-6.80 (bs、1H)、4.2-4.13 (m、2H)、4.0４-3.99 (m、2H)、2.10-2.05 (m、1H)、1.16-1.09 (m、2H)、0.86-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 95%、m/z = 404.1 (M+1). HPLC 純度: 95%
実施例２４
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-イミダゾリジン-２-オン(２４Ａ)の製造:

(２４Ａ)
中間体の製造 １-(４-ブロモ-フェニルスルファニル)-プロパ-２-オン(Ｉ-２４ａ):

(Ｉ-２４ａ)
１-クロロ-プロパン-２-オン(1.0 g、11.63 mmol)および炭酸カリウム(2.9 g、21.15 mmol)を、０℃でＤＭＦ(5.0 mL)中の４-ブロモ-ベンゼンチオール(2.0 g、10.58 mmol)溶液に添加した。得られる混合物を、室温にて終夜攪拌した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(１００％ヘキサン)。該反応混合物を、氷を用いてクエンチして、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)により、生成物[2.0 g (80% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.44-7.4 (d、2H)、7.22-7.16 (d、2H)、3.6 (s、2H)、2.25 (s、3H).
中間体５-ブロモ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ-２４ｂ)の製造:

(Ｉ-２４ｂ)
ポリリン酸(7 g)を、トルエン(10 mL)中の１-(４-ブロモ-フェニルスルファニル)-プロパン-２-オン(I-24a：2.0 g、8.163 mmol)溶液に添加して、得られる混合物を、１００℃で５時間加熱した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(１００％ヘキサン)。該反応混合物 を、室温に冷却し、氷を用いてクエンチし、炭酸カリウム(ｐＨ〜８)により塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100% ヘキサン)により、生成物[1.2 g (66 % 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.856-7.85 (d、1H)、7.72-7.69 (d、1H)、7.45-7.41 (dd、1H)、7.11 (s、1H)、2.4 (s、3H).
中間体５-ブロモ-２-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ-２４ｃ)の製造:

(Ｉ-２４ｃ)
Ｉ-２０ａの製造のために上記実施例２０に記載したものと類似した反応条件および後処理を用いて、乾燥ＴＨＦ中の５−ブロモ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン(I-24b：500 mg、2.192 mmol)を、Ｎ-フルオロベンゼンスルファミド(1.2 g、3.94 mmol)、ジイソプロピルアミン(266.2 mg、2.6315 mmol)、ｎ-ブチルリチウム (1.3 mL、2.6315 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン)により、生成物[120 mg (22 % 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.72-7.68(d、1H)、7.54-7.5(d、1H)、7.4４-7.39 (dd、1H)、2.11 (s、3H).
該表題化合物１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-イミダゾリジン-２-オン(２４Ａ)の製造:
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.4926 mmol)を、５-ブロモ-２-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン(I-24c：120mg、0.4926mmol)、ヨウ化銅(9.3mg、0.04926mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(7.0 mg、0.04926 mmol)、リン酸カリウム(313 mg、1.4778 mmol)および１,４-ジオキサン(5 ml)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)により、生成物[120 mg (66 % 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.70-8.30 (m、2H)、7.88-7.87 (d、1H)、7.63-7.61 (d,１Ｈ)、7.54-7.52 (dd、1H)、6.81 (s、1H)、4.16-4.12 (m、2H)、4.02-3.98 (m、2H)、2.25 (s、3H)、2.12-2.05 (m、1H)、1.13-1.10 (m、2H)、0.85-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 96%、m/z = 368.1 (M+1). HPLC 純度: 97 %
実施例２５
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-ベンゾ(ｂ)チオフェン-６-イル)-イミダゾリジン-２-オン(２５Ａ)の製造：

(２５Ａ)
中間体６-ブロモ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｉ−２５ａ)の製造:

(I-25a)
ＴＥＡ(1.29g、12.85mmol)およびメルカプト-酢酸メチルエステル(1.14 g、10.83mmol)を、アルゴンで予めパージした(10 分)アセトニトリル(50mL)に添加した。これを、その後４-ブロモ-２-フルオロ-ベンズアルデヒド(2g、9.852mmol)を添加して、得られる混合物を、８５℃で終夜加熱還流した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)。該反応混合物を冷却し、濃縮して、１０％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の５％酢酸エチル)により、生成物[2.4g (90% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ8.18-8.0 (dd、2H)、7.8-7.7 (d、1H)、7.65-7.59 (dd、1H)、4.1-4.0 (s、3H).
中間体６-ブロモ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(Ｉ-２５ｂ)の製造:

(Ｉ-２５ｂ)
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(1.85g、44mmol)および水(20mL)を、室温にてＴＨＦ(25mL)中の６-ブロモ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル(I-25a：2.4g、8.85mmol)の攪拌溶液に添加した。得られる混合物を、室温にて２時間攪拌した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(１００％酢酸エチル)。該反応混合物を濃縮して、２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化して、濾過し、該残渣をｎ-ヘキサンで洗浄して、生成物[1.9g (84％収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ14.0-14.03 (b、1H)、8.４-8.39 (d、1H)、8.28-8.1 (d、1H)、8.18-8.0 (d、1H)、7.78-7.62 (dd、1H). LCMS 純度: 99%、m/z = 255.9 (M+1)
中間体６-ブロモ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ-２５ｃ)の製造:

(Ｉ-２５ｃ)
ＤＢＵ(1.21g、8.00mmol)を、室温にてＤＭＡ(4mL)中の６-ブロモ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(I-25b：2.4g、8.85mmol)の攪拌溶液に添加して、得られる混合物を、マイクロウェーブ内で２００℃にて１時間加熱した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)。該反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製 (１００％ヘキサン) して、生成物[320mg (78% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.18-8.0 (d、1H)、7.7-7.6 (d、1H)、7.5-7.59 (d、1H)、7.59-7.42 (d、1H)、7.3-7.29 (d、1H).
中間体６-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ-２５ｄ)の製造:

(Ｉ-２５ｄ)
Ｉ-２０ａの調製について実施例２０に記載したものと類似の反応条件および試薬を用いて、乾燥ＴＨＦ中の６-ブロモ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(I-25c：0.5g、2.347 mmol)を、Ｎ-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.33g,4.22mmol)、ｎ-ブチルリチウム(1.76 ml、3.52 mmol)、ジイソプロピルアミン(0.57 ml、3.99 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100% ヘキサン)により、生成物[176 mg (33% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.97-7.82 (d、1H)、7.56-7.52 (dd、2H)、6.5-6.3 (d、1H).
該表題化合物１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-ベンゾ(ｂ)チオフェン-６-イル)-イミダゾリジン-２-オン(２５Ａ)の製造:
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：150mg, 0.738mmol)を、６-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(I-25d：170.6mg、0.738mmol)、ヨウ化銅(14.2、0.071mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (10.2 mg、0.071mmol)、リン酸カリウム(469.9mg、2.21mmol)および１,４-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[11.6mg (4% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.51 (s、1H)、8.42-8.41 (d、1H)、8.0４-8.03 (d、1H)、7.61-7.54 (m、2H)、6.81-6.80 (d、1H)、6.66-6.65 (d、1H)、4.1４-4.10 (m、2H)、4.02-3.97 (m、2H)、2.11-2.04 (m、1H)、1.21-1.10 (m、2H)、0.88-0.81 (m、2H). LCMS 純度: 99%、m/z = 354.1 (M+1). HPLC 純度: 91%
実施例２６
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-イミダゾリジン-２-オン（２６Ａ)の製造:

(２６Ａ)
中間体４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(Ｉ−２６ａ)の製造：


(Ｉ-２６ａ)
上記Ｉ-２０ａの製造のために実施例２０に記載したような類似した反応条件および試薬を用いて、ＴＨＦ中の１-ブロモ-３,５-ジフルオロ-ベンゼン(2g、2.10.36 mmol)を、ＤＭＦ(1.43g、19.68mmol)、ｎ-ブチルリチウム(1.56 ml、12.4 mmol)およびジイソプロピルアミン(0.57 mL、15.5 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の２％酢酸エチル)により、生成物[1.35g (61% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ11.5-11.0 (s、1H)、7.４-7.2 (dd、2H).
中間体６-ブロモ-４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｉ−２６ｂ)の製造：


(Ｉ-２６ｂ)
Ｉ-２５ａの製造のための実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、４-ブロモ-２,６-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(I-26a：2.8g、12.8mmol)を、ＴＥＡ(1.66g、16.47mmol)、メルカプト-酢酸メチルエステル(1.47 g、13.83mmol)およびアセトニトリル(50mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の２％酢酸エチル)により、生成物[2.3g (64% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.098 (d、1H)、7.80 (s、1H)、7.26-7.23 (m、1H)、3.96 (s、3H).
中間体６-ブロモ-４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(Ｉ-２６ｃ)の製造:

(Ｉ-２６ｃ)
上記Ｉ-２５ｂの製造のための実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、ＴＨＦ(25mL)中の６-ブロモ-４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル(I-26b：2.3g、7.85mmol)を、ＬｉＯＨ(1.65g、39.38mmol)および水(20mL)を用いて加水分解して、生成物[1.9g (83% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 14.0-14.03 (b、1H)、8.38-8.32 (d、1H)、8.18-8.0 (s、1H)、7.7-7.6 (dd、1H).
中間体６−ブロモ-４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ-２６ｄ)の製造:

(Ｉ−２６ｄ)
上記Ｉ-２５ｃの製造のための実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、ＤＭＡ(4mL)中の６-ブロモ-４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(I-26c：1.8g、6.47mmol)およびＤＢＵ(4.0g、26.54mmol)を、ミクロウェーブにおいて加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(１００％ヘキサン)により、生成物[1.45g (97% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.9-7.8 (d、1H)、7.5-7.48 (dd、2H)、7.3-7.22 (d、1H).
表題化合物１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-イミダゾリジン-２-オン(２６Ａ)の製造:
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：120mg、0.591mmol)を、６-ブロモ-４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(I-26d：163.6mg、0.738mmol)、ヨウ化銅(11.2mg、0.059mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (8.9mg、0.0591mmol)、リン酸カリウム(375.9mg、1.7mmol)および１,４-ジオキサン(5mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ3中の０.３％メタノール)により、生成物[51.2mg (26% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 9.20-8.20 (m、2H)、7.80 (s、1H)、7.61-7.57 (dd、1H)、7.40-7.37 (d、1H)、7.35-7.32 (d、1H)、6.83-6.81 (d、1H)、4.15-4.10 (m、2H)、4.03-4.00 (m、2H)、2.08-2.04 (m、1H)、1.15-1.10 (m、2H)、0.88-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 93%、m/z = 354.1 (M+1). HPLC 純度: 94%
実施例２７
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-イミダゾリジン-２-オン(２７Ａ)の製造:

(２７Ａ)
中間体４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(Ｉ−２７ａ)の製造：

(Ｉ−２７ａ)
ｎ-ブチルリチウム(3.6 ml, 7.7 mmol)を、−７８℃で窒素雰囲気下において乾燥エーテル中の１,４-ジブロモ-２,５-ジフルオロ-ベンゼン(2g、7.35mmol)の溶液に滴加して、該得られる混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。これを、乾燥ＴＨＦ中のＤＭＦ(0.85ml、11.03mmol)の添加に供した。この得られたものを、室温にて１時間攪拌した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ヘキサン中の５％酢酸エチル)。該反応混合物を、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムの間を分割した。該有機層を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中の２％酢酸エチル)、生成物[600mg (37% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 10.27-10.26 (d、1H)、7.61-7.57 (t、1H)、7.49-7.44 (q、1H)
中間体６−ブロモ-５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル(Ｉ-２７ｂ)の製造：

(Ｉ−２７ｂ)
上記Ｉ-２５ａの製造のための実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、４-ブロモ-２,５-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(I-27a：1.71g、7.73mmol)を、ＴＥＡ(1.4mL、10.05mmol)、メルカプト-酢酸メチルエステル(920mg、8.51mmol)およびアセトニトリル(50mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の５％酢酸エチル)により、生成物[2.3g (収率64%)を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.1-7.95 (m、2H)、7.65-7.55 (d、1H)、3.95 (s、3H).
中間体６-ブロモ-５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(Ｉ−２７ｃ)の製造：

(Ｉ-２７ｃ)
上記Ｉ-２５ｂの製造のための実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、ＴＨＦ(10mL)中の６−ブロモ-５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル(I-27b：0.3g、1.0mmol)を、ＬｉＯＨ(87mg、2.04mmol)および水 (2mL)を用いて加水分解させて、生成物[250mg (収率88%)を得た。
１H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.54-8.48 (d、1H)、8.06-7.94 (m、2H).
中間体６-ブロモ-５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−２７ｄ)の製造:

(Ｉ−２７ｄ)
Ｉ-２５ｃの製造のための実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、ＤＭＡ(4mL)中の６-ブロモ-５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(I-27c：250mg 0.89mmol)およびＤＢＵ(550mL、3.6mmol)を、マイクロウェーブにおいて加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(１００％ヘキサン)により、生成物[180mg (86% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.06-8.0 (d、1H)、7.58-7.48 (t、2H)、7.28-7.24 (d、1H)
該表題化合物１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-イミダゾリジン-２-オン(２７Ａ)の製造：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg,0.491mmol)を、６-ブロモ-５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン(I-27d：136mg、0.5901mmol)、ヨウ化銅(28mg、0.147mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(21mg、0.147mmol)、リン酸カリウム(313.9mg、1.7mmol)および１,４-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１％メタノール)により、生成物[80mg (46% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.85-8.20 (m、2H)、8.10-8.0 (d、1H)、7.60-7.48 (m、2H)、7.32-7.20 (s、1H)、7.0-6.8 (bs、1H)、4.20-4.10 (m、4H)、2.20-2.05 (m、1H)、1.20-1.10 (m、2H)、0.88-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 99%、m/z = 354.0 (M+1). HPLC 純度: 96%
実施例２８
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(２８Ａ)の製造:

(２８Ａ)
中間体５-ブロモ-２,４-ジフルオロベンズアルデヒド(Ｉ−２８ａ)の製造：

(Ｉ-２８ａ)
上記Ｉ−２７ａの製造のための実施例２７に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、乾燥エーテル中の１,５-ジブロモ-２,４-ジフルオロベンゼン(3g、11.07mmol)を、ＤＭＦ(1.05mL、14.39mmol)およびｎ-ブチルリチウム (6.08 ml、11.56 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の２％酢酸エチル)により、生成物[1.5g (61% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 10.2 (s、1H)、8.1４-8.06 (t、1H)、7.06-6.98 (t、1H).
中間体メチル５-ブロモ-６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボキシレート(Ｉ-２８ｂ)の製造：


(Ｉ-２８ｂ)
上記Ｉ−２５ａのために実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、５-ブロモ-２,４-ジフルオロベンズアルデヒド(I-28a：475mg、2.149mmol)を、ＴＥＡ(0.748mL、5.372mmol)、メルカプト-酢酸メチルエステル(0.211mL、2.36mmol)およびＤＭＳＯ(4 mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の１５％酢酸エチル)により、生成物[30mg (5% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.08-8.06 (d、1H)、7.95 (s、1H)、7.62-7.59 (d、1H)、3.95 (s、1H).
中間体の製造 ５-ブロモ-6-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(Ｉ-２８ｃ):

(Ｉ−２８ｃ)
上記Ｉ−２５ｂのために実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、ＴＨＦ(10mL)中のメチル ５-ブロモ-６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボキシレート(I-28b：0.3g、1.038mmol)を、ＬｉＯＨ(300mg、1.038mmol)および水(2mL)により加水分解して、生成物[240mg (85% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO D6、300 MHZ): δ 8.40-8.38 (d、1H)、8.19-8.16 (m、1H)、8.09-8.05 (m、1H).
中間体５-ブロモ-６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ−２８ｄ)の製造:


(Ｉ-２８ｄ)
上記Ｉ-２５cの製造のために実施例２５に記載したような類似の反応条件および試薬を用いて、ＤＭＡ(4mL)中の５-ブロモ-６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-カルボン酸(I-28c：240mg 0.875mmol)およびＤＢＵ(0.523mL、3.503mmol)を、マイクロウェーブにおいて加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(100% ヘキサン)により、生成物[110mg (55% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.00-7.98 (d、1H)、7.63-7.61 (d、1H)、7.44-7.43 (d、1H)、7.26-7.24 (t、1H).
表題の化合物１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-フルオロベンゾ-[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン(２８Ａ)の製造：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：90g、0.443mmol)を、５-ブロモ-６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン(I-28d：102mg、0.443mmol)、１,４-ジオキサン (4mL)、ヨウ化銅(9mg、0.044mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (19mg、0.132mmol)およびリン酸カリウム(282mg、1.329mmol)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[9mg (6% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.55 (s、1H)、8.43-8.41 (d、1H)、8.0-7.97 (d、1H)、7.66-7.62 (d、1H)、7.43-7.41 (d、1H)、7.29-7.26 (d、1H)、6.83-6.81 (d、1H)、4.10-4.01 (m、4H)、2.13-2.10 (m、1H)、1.18-1.15 (m、2H)、0.8４-0.82 (m、2H).. LCMS 純度: 98%、m/z = 354.1 (M+1). HPLC 純度: 96%
実施例２９
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン(２９Ａ)の製造：

(２９Ａ)
中間体１-(３-ブロモ-４-フルオロフェニルチオ)プロパン-２-オン(Ｉ−２９ａ)の製造：

(Ｉ−２９ａ)
上記Ｉ−２４ａの製造のために実施例２４に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、３-ブロモ-４-フルオロ-ベンゼンチオール(2.0g、9.756 mmol)を、１-クロロ-プロパン-２-オン(0.86 mL、10.73 mmol)、ＤＭＦ(6.0 mL)、および炭酸カリウム(2.69g、19.51 mmol)と反応させて粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン中の５％酢酸エチル)により生成して、生成物[2.1 g (82 % 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.6-7.5 (dd、1H)、7.3-7.2 (m、1H)、7.1-7.0 (t、1H)、3.6 (s、2H)、2.25 (s、3H). LCMS 純度: 94%、m/z = 320.0 (M+1)
中間体６-ブロモ-５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｉ-２９ｂ)の製造:

(Ｉ−２９ｂ)
上記Ｉ−２４ｂの製造のために実施例２４に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、トルエン(10 mL)中の１-(３−ブロモ-４-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロパン-２-オン(I-29a：2.1g、8.015mmol)を、ポリリン酸(8 g)と共に環化して、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(100% ヘキサン)、生成物[1.4 g (72% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.02-7.96 (d、1H)、7.72-7.64 (q、1H)、7.44-7.38 (d、1H)、2.4 (s、3H).
該表題化合物１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン(２９Ａ)の製造：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-イミダゾリジン-２-オン(I-1d：150mg,0.7389 mmol)を、６-ブロモ-５-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン(I-29b: 216mg,0.8866 mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(14.07mg、0.0738mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (10.4mg、0.0.0738 mmol)およびリン酸カリウム(469.9mg、2.2167 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[62 mg (22% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.52 (s、1H)、8.41-8.40 (d、1H)、8.03-8.01 (d、1H)、7.46-7.43 (d、1H)、7.14 (s、1H)、6.81-6.80 (d、1H)、4.20-4.10 (m、2H)、4.05-3.99 (m、2H)、2.40 (s、3H)、2.2-2.1 (m、1H)、1.17-1.14 (m、2H)、0.83-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 100%、m/z = 368.1 (M+1). HPLC 純度: 97%
実施例３０
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(エナンチオマーＩ：３０Ａ-Ｉ)および(１Ｓ,５Ｒ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(エナンチオマーＩＩ：３０Ａ−ＩＩ)の製造：

(３０Ａ−Ｉ) (３０Ａ−ＩＩ)
中間体４-シクロプロピル-３-ヨードピリジン(Ｉ−３０ａ)の製造：

(Ｉ−３０ａ)
イソアミル亜硝酸塩(2.62gm、22.38mmol)を、アルゴン雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ(15mL)中の４-シクロプロピルピリジン-３-アミン (1.0g、7.46mmol)の攪拌溶液に添加した。これに、ジヨードメタン(3.0 mL、22.38mmol)およびヨウ化銅(1.42g、7.46mmol)を添加した。得られる混合物を、８０℃で１時間還流した。該反応混合物を冷却して、濾過し、濾液を、酢酸エチルと水の間を分割した。該有機層を濃縮して、該粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の１５％酢酸エチル)により、生成物[600mg (34% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400MHZ): δ 8.84 (s、1H)、8.35-8.34 (d、1H)、6.73-6.71 (d、1H)2.10-2.04 (m、1H)、1.17-1.12 (m、2H)、0.78-0.74 (m、2H).
中間体ベンジル４-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(Ｉ−３０ｂ)の製造

(Ｉ−３０ｂ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル ３−オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(200mg、0.861mmol)を、２-クロロ-４-ヨードピリジン (227mg、0.947mmol)、キサントホス(45mg、0.077mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(24mg、0.025mmol)、炭酸セシウム(421mg、1.29mmol)および１,４-ジオキサン(12mL)と１００℃で３時間反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)により、生成物[220 mg (75% 収率)]を得た。
LCMS 純度: 96%、m/z = 344.0 (M+1)
中間体２−(２-クロロピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(Ｉ−３０ｃ)の製造：

(Ｉ−３０ｃ)
６Ｎ ＨＣｌ(3.0mL)のベンジル ４−(２−クロロピリジン-４-イル)-３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ-[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(I-30b：20.0mg、0.058mmol)の溶液を、１００℃で１時間加熱した。得られる混合物を、１Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性化した。該反応混合物を、冷却して、酢酸エチルと水の間を分割して、該有機層を濃縮して、ヘキサンを用いて洗浄して、生成物[10mg (83% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.28-8.26 (d、1H)、7.61-7.60 (t、2H)、5.7 (s、1H)、3.6-3.5 (m、1H)、3.35-3.25 (m、1H)、1.05-1.02 (q、1H)、0.62-0.59 (q、1H).. LCMS 純度: 90%、m/z = 210.0 (M+1)
該表題化合物 ２−(２−クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(ラセミ混合物)(３０Ａ)の製造:
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、２-(２-クロロピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(I-30c：90mg、0.43mmol)を、４-シクロプロピル-３-ヨードピリジン(I-30a：116mg、0.47mmol)、ヨウ化銅(8mg、0.043mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (6.1mg、0.043 mmol)、リン酸カリウム(228mg、1.07mmol)および１,４-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１.５％メタノール)により、生成物[15mg (11% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.51 (s、1H)、8.45-8.44 (d、1H)、8.32-8.31 (d、1H)、7.71-7.67 (m、2H)、6.85-6.84 (d、1H)、3.72-3.61 (m、2H)、2.07-2.03 (m、1H)、1.28-1.10 (m、3H)、0.93-0.78 (m、3H).. LCMS 純度: 97%、m/z = 327.1 (M+1). HPLC 純度: 96%
２−(２−クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(３０Ａ)の該ラセミ混合物を、さらにキラル分取ＨＰＬＣ(移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：ＩＰＡカラム：CHIRALPAK AD-H (250 X 10mm、5μ)流速：7 mL/分、溶出：アイソクラチック(Ａの８０％：Ｂの２０％)、希釈：ＩＰＡ、おおよそのピークの保持時間：１５.０分間(ピークＩ)および２４.０分間(ピークＩＩ))より、２つの純粋なアイソマー：エナンチオマーＩ(３０Ａ−Ｉ)およびエナンチオマーＩＩ(３０Ａ-ＩＩ)を得た。
エナンチオマーＩ(３０Ａ−Ｉ)：
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.60-8.38 (m、2H)、8.31-8.29 (d、1H)、7.69-7.66 (m、2H)、6.86 (s、1H)、3.71-3.66 (m、1H)、3.6４-3.60 (m、1H)、2.09-2.01 (m、1H)、1.35-1.10 (m、3H)、0.95-0.75 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 327.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
エナンチオマーＩＩ(３０Ａ-ＩＩ):
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.60-8.40 (m、2H)、8.31-8.29 (d、1H)、7.69-7.66 (m、2H)、6.85 (s、1H)、3.71-3.59 (m、2H)、2.08-2.01 (m、1H)、1.2４-1.09 (m、3H)、0.92-0.77 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 327.1 (M+1). HPLC 純度: 100%
実施例３１
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(エナンチオマーＩ：３１Ａ-Ｉ)、および(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(エナンチオマーＩＩ：31Ａ-ＩＩ)の製造:

(３１Ａ)
中間体ベンジル ４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-３-オキソ−２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(Ｉ−３１ａ)の製造:

(Ｉ-３１ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル ３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(50mg、0.215mmol)を、密封管内で、１００℃で２.５時間、４-ブロモ-２-メトキシピリジン(44.5mg、0.237mmol)、キサントホス(11mg、0.019mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)３(6.0mg、0.006mmol)、炭酸セシウム(105mg、0.32mmol)および１,４-ジオキサン(3.0 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)による精製により(ヘキサン中の３５％酢酸エチル)、生成物[30 mg (41% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.12-8.10 (d、1H)、7.47-7.34 (m、6H)、6.95-6.94 (d、1H)、5.４-5.3 (q、2H)、3.95 (s、3H)、3.9４-3.82 (m、1H)、3.48-3.43 (m、1H)、1.2-1.14 (q、1H)、0.75-0.70 (m、1H).
中間体２-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(Ｉ−３１ｂ)の製造:

(Ｉ−３１ｂ)
上記Ｉ−３０ｃの実施例３０に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(150.0mg、0.442 mmol)を、６Ｎ ＨＣｌ(10.0mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１.５％メタノール)により、生成物[60mg (67% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.18 (s、1H)、8.02-8.00 (d、1H)、7.38-7.32 (dd、1H)、6.957-6.951 (d、1H).
該表題化合物 ２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)−２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(３１Ａ)：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、２-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(I-31b：140mg、0.682mmol)を、４-シクロプロピル-３-ヨードピリジン(I-30a： 200mg、0.819mmol)、ヨウ化銅(13mg、0.0682mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (10 mg、0.0682mmol)、リン酸カリウム(435mg、2.05mmol)および１,４-ジオキサン(10mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１.５％メタノール)により、生成物[120mg (57% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.51 (s、1H)、8.42-8.41 (d、1H)、8.11-8.09 (d、1H)、7.47-7.46 (dd、1H)、6.96 (d、1H)、6.83-6.82 (d、1H)、3.95 (s、3H)、3.68-3.55 (m、2H)、2.09-2.04 (m、1H)、1.20-0.9 (m、3H)、0.91-0.79 (m、3H). LCMS 純度: 98%、m/z = 323.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２−メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(３１Ａ)のラセミ混合物を、さらにキラル分取ＨＰＬＣにより(移動相：Ａ：ｎ-ヘキサン、Ｂ：ＩＰＡ、カラム：CHIRALPAK AD-H (250 X 10mm、5μ)、流速：5 mL/分、溶出：アイソクラティック(７５％のＡ：２５％のＢ)、希釈液：エタノール、おおよそのピーク保持時間：１８.８分間(ピークＩ)＆２６.５分間(ピークＩＩ))さらに分割して、２つの純粋なアイソマー：エナンチオマーＩ(３１Ａ−Ｉ)およびエナンチオマーＩＩ(３１Ａ-ＩＩ)を得た。
エナンチオマーＩ(３１Ａ−Ｉ)
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.51 (s、1H)、8.42-8.41 (d、1H)、8.11-8.10 (d、1H)、7.48-7.46 (dd、1H)、6.96 (d、1H)、6.83-6.82 (d、1H)、3.95 (s、3H)、3.68-3.58 (m、2H)、2.10-2.04 (m、1H)、1.25-1.07 (m、3H)、0.91-0.79 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 323.2 (M+1)
HPLC 純度: 97%

エナンチオマーＩＩ(３１Ａ−ＩＩ)
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.16-8.06 (bs、1H)、7.48-7.46 (dd、1H)、7.0-6.4 (bs、1H)、3.96 (s、3H)、3.68-3.57 (m、2H)、2.06-2.04 (m、1H)、1.25-1.10 (m、3H)、0.91-0.77 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 323.3 (M+1) HPLC 純度: 98%
実施例３２
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(エナンチオマーＩの製造：３２Ａ−Ｉ)、および(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(エナンチオマーＩＩ：３２Ａ−ＩＩ)の製造:

(３２Ａ-Ｉ) (３２Ａ-ＩＩ)

中間体 ベンジル３-オキソ-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(Ｉ−３２ａ)の製造:


(Ｉ−３２ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル ３-オキソ-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(100mg、0.43mmol)を、４-ブロモ-２-(トリフルオロメチル)ピリジン (107mg、0.474mmol)、キサントホス(22.36mg、0.038mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(12mg、0.012mmol)、炭酸セシウム(210mg、0.64mmol)および１,４-ジオキサン(6.0mL)と共に、１００℃で１時間加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の３５％酢酸エチル)により、生成物[120 mg (74% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.67-8.65 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.85-7.83 (dd、1H)、7.5-7.34 (m、5H)、5.42-5.3 (m、2H)、3.9４-3.90 (m、1H)、3.56-3.51 (m、1H)、0.81-0.76 (m、2H). LCMS 純度: 82%、m/z = 378.1 (M+1)
中間体２-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ-[３.１．０]ヘキサン-３-オン(Ｉ−３２ｂ)の製造：

(Ｉ−３２ｂ)
上記Ｉ−３０ｃの製造のために実施例３０に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、ベンジル ３-オキソ-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-２-カルボキシレート(I-32a：55 mg、0.1458 mmol)を、６Ｎ ＨＣｌ(4.0mL) を用いて処理して、生成物[40mg (85% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.61-8.59 (d、1H)、7.97-7.96 (d、1H)、7.79-7.77 (dd、1H)、5.74 (s、1H)、3.61-3.57 (m、1H)、3.35-3.28 (m、1H)、1.1-1.05 (q、1H)、0.6４-0.61 (q、1H).
ラセミ混合物としての、該表題化合物 ２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(３２Ａ)の製造：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、２−(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)−２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(I-32b：60mg、0.2469mmol)を、４-シクロプロピル-３-ヨードピリジン(I-30a：66.5mg、0.2716mmol)、ヨウ化銅(4.7mg、0.02469mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(3.5 mg、0.02469mmol)、リン酸カリウム(157.02mg、0.7407mmol)、１-４-ジオキサン(2mL)を用いて処理して、１１５℃で４時間還流加熱して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１.５％メタノール)の後に分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[45mg (51% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.66-8.64 (d、1H)、8.52-8.46 (d、2H)、8.07-8.06 (d、1H)、7.89-7.87 (dd、1H)、6.86-6.85 (d、1H)、3.77-3.73 (m、1H)、3.68-3.64 (m、1H)、2.09-2.02 (m、1H)、1.29-1.23 (q、1H)、1.22-1.10 (m、2H)、0.95-0.89 (m、2H)、0.87-0.78 (m、1H). LCMS 純度: 100%、m/z = 361.2 (M+1). HPLC 純度: 99%
２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン(３２Ａ)のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ(移動相：Ａ：ｎ-ヘキサン：Ｂ：ＩＰＡ、カラム：CHIRALPAK AD-H (250 X 10 mm)5μm、流速：5.0 mL/分、溶出：アイソクラティック(８０％のＡ：２０％のＢ)、希釈液：ＩＰＡ、おおよそのピーク保持時間：１３.０分間(ピークＩ)＆２１.０分間(ピークＩＩ))により、さらに分割して、２つの純粋なアイソマー：エナンチオマーＩ(３２Ａ−Ｉ)およびエナンチオマーＩＩ(３２Ａ−ＩＩ)を得た。
エナンチオマーＩ(３２Ａ-Ｉ)：
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.65-8.64 (d、1H)、8.51 (s、1H)、8.45-8.44 (d、1H)、8.06 (s、1H)、7.89-7.87 (d、1H)、6.85-6.84 (d、1H)、3.76-3.64 (m、2H)、2.06-2.03 (m、1H)、1.35-1.10 (m、3H)、0.95-0.75 (m,3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 361.1 (M+1). HPLC 純度: 100 %
エナンチオマーＩＩ(３２Ａ-ＩＩ)：
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.65-8.64 (d、1H)、8.51 (s、1H)、8.45-8.44 (d、1H)、8.06 (s、1H)、7.89-7.87 (d、1H)、6.85-6.84 (d,１Ｈ)、3.76-3.64 (m、2H)、2.06-2.03 (m、1H)、1.35-1.10 (m、3H)、0.95-0.75 (m、3H). LCMS 純度: 100%、m/z = 361.2 (M+1). HPLC 純度: 99%
実施例３３
１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン(３３Ａ)の製造:

(３３Ａ)
中間体１-(２-クロロエチル)-３-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)尿素(Ｉ−３４ａ)の製造:

(Ｉ−３３ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、トルエン(30mL)中の４-アミノ-２-クロロピリジン(3.0g、23.33mmol)を、１-クロロ-２-イソシアナトエタン(3.69g、35.0mmol)と反応させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製(ＤＣＭ中の１.５％メタノール)して、生成物[3.3g (61% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.50 (s、1H)、8.10 (d,1H)、7.50 (d、1H)、7.30-7.20 (m、1H)、6.1 (bs、1H)、3.70-3.60 (m、4H).
中間体１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(Ｉ−３３ｂ)の製造:

(Ｉ−３３ｂ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、乾燥ＴＨＦ(40mL)中の１-(２-クロロエチル)-３-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)尿素(I-33a：7.0g、30.042mmol)を、乾燥ＴＨＦ(30mL)中の６０％ＮａＨ(1.08g、45.06mmol) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＤＣＭ中の１％メタノール)により、生成物[5.40g (92% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、300 MHZ): δ 8.20-8.18 (d、1H)、7.65 (d、1H)、7.53-7.49 (m、2H)、3.90-3.84 (m、2H)、3.47-3.41 (m、2H). LCMS 純度: 98%、m/z = 198.1 (M+1). HPLC 純度: 98%
中間体１-(３-ブロモ-ピリジン-４-イル)-シクロブタノール(Ｉ−３３ｃ)の製造:

(Ｉ−３３ｃ)
３-ブロモピリジン(1g、6.329mmol)を、乾燥ＴＨＦ中のシクロブタノン(0.93 mL、6.369 mmol)、ｎ−ブチルリチウム(4.02 mL、7.64 mmol)およびジイソプロピルアミン(0.99 mL、7.005 mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の４０％酢酸エチル)により、生成物[802 mg (55% 収率)]を得た。LCMS 純度: 79%、m/z=227.9 (M+1)
該表題化合物１−(２−クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン(３３Ａ)の製造：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-イミダゾリジン-２-オン(I-33b：100mg、0.5076 mmol)を、１-(３-ブロモ-ピリジン-４-イル)-シクロブタノール(I-33c：127mg、0.5583 mmol)ヨウ化銅(9.6mg、0.0507mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (21 mg、0.1522 mmol)、リン酸カリウム(269 mg、1.269 mmol) および１,４-ジオキサン(3 mL) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の２％メタノール)の後の分取ＨＰＬＣによる精製により、純粋な生成物25 mg (14 % 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、400 MHZ): δ 8.59-8.53 (d、2H)、8.31-8.29 (d、1H)、7.57-7.55 (dd、1H)、7.49 (d、1H)、7.33-7.32 (d、1H)、4.76 (s、1H)、4.10-4.09 (m、4H)、2.45-2.34 (m、6H). LCMS 純度: 96%、m/z = 345.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
実施例３４
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロペンチル-ピリジン-３-イル)-イミダゾリジン-２-オン(３４Ａ)の製造：

(３４Ａ)
中間体１-(３-ブロモ-ピリジン-４-イル)-シクロペンタノール(Ｉ−３５ａ)の製造：

(Ｉ−３４ａ)
上記Ｉ-２０ａの製造のために実施例２０に記載したような類似した反応条件および試薬を用いて、３-ブロモピリジン溶液(1.0g、6.36mmol)を、乾燥ＴＨＦ(6mL)中のシクロペンタノン溶液(0.6mL、7.0mmol)、乾燥ＴＨＦ(6mL)中のｎ-ＢｕＬｉ溶液(4.0mL、7.6mmol)およびイソプロピルエチルアミン(1.0mL、7.0mmol)と反応させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)、生成物[520mg (34% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.68 (s、1H)、8.48-8.46 (d、1H)、7.60-7.58 (d、1H)、2.41-2.34 (m、3H)、2.05-1.90 (m、7H)、1.25-1.21 (m、1H)
LCMS 純度: 97%、m/z = 242.1 (M+1)
中間体３-ブロモ-４-シクロペンタ-１-エニル-ピリジン(Ｉ-３４ｂ)の製造:

(Ｉ−３４ｂ)
ＰＴＳＡ(819mg、4.315mmol)を、トルエン(25mL)中の１-(３-ブロモ-ピリジン-４-イル)-シクロペンタノール(I-34a：520mg、2.15mmol)の攪拌混合物に分割して添加した。得られる混合物を、１２０℃で４時間還流加熱した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)。該反応混合物を、濃縮して、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、水、塩水溶液により洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の８％酢酸エチル)により、生成物[350mg (73% 収率)]を得た。
LCMS 純度: 100%、m/z = 224.1 (M+1)
中間体 ３-ブロモ-４-シクロペンチル-ピリジン(Ｉ-３４ｃ)の製造:

(Ｉ-３４ｃ)
プラチナオキシド(20mg)を、トルエン(5mL)中の３-ブロモ-４-シクロペンタ-１-エニル-ピリジン(I-34b：140mg、0.622mmol)の混合物に添加して、水素雰囲気下で終夜溶液を攪拌した。該反応を、ＴＬＣ(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)により追跡した。該反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、トルエンを用いて洗浄して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の８％酢酸エチル)による精製により、生成物[98mg (71% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.64 (s、1H)、8.42-8.40 (d、1H)、7.21-7.19 (d、1H)、3.37-3.34 (m、1H)、2.18-2.12 (m、2H)、1.87-1.73 (m、6H).
該表題化合物１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロペンチル-ピリジン-３-イル)-イミダゾリジン-２-オン(３４Ａ)の製造：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-33b：75mg、0.38mmol)を、３-ブロモ-４-シクロペンチル-ピリジン(I-34c：95mg、0.418mmol)、ヨウ化銅(7.22mg、0.38mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(16.21mg、0.114mmol)、リン酸カリウム(241.9mg、1.15mmol)および１,４-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物[2.50mg (2% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.70-8.40 (m、2H)、8.30-8.28 (d、1H)、7.70-7.45 (m、2H)、7.36 (s、1H)、4.1-3.90 (m、4H)、3.30-3.0 (m、1H)、2.30-2.0 (m、3H)、1.95-1.70 (m、5H). LCMS 純度: 100%、m/z = 343.3 (M+1). HPLC 純度: 96%
実施例３５
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン(３５Ａ)の製造：


(３５Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-33b：100mg、0.5mmol)を、１-(３-ブロモ-ピリジン-４-イル)-シクロペンタノール(I-34a：135mg、0.558mmol)、ヨウ化銅(9.6mg、0.05mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(21.62mg、0.15mmol)、リン酸カリウム(322.87mg、1.52mmol)および１,４-ジオキサン(5mL)と反応させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[20mg (11% 収率)]を得た。
１H NMR (DMSO-D6、400 MHZ): δ 8.52-8.51 (m、2H)、8.26-8.24 (d,１Ｈ)、7.69 (d、1H),7.61-7.59(dd、1H)、7.56-7.55 (d,１Ｈ)、5.09 (s、1H)、4.1-3.99 (m、3H)、3.90-3.75 (bs、1H)、2.10-1.9、(m、3H)、1.78 -1.63 (m、5H). LCMS 純度: 98%、m/z = 359.1 (M+1). HPLC 純度: 96%
実施例３６
１-[４-(１-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-３-イル]-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-２-オン(３６Ａ)の製造：


(３６Ａ)
中間体１-(２-クロロ-エチル)-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素(Ｉ-３６ａ)の製造：


(Ｉ-３６ａ)
トルエン(20mL)中の上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、３-トリフルオロメチル-フェニルアミン(2.0g、12.412mmol)を、１-クロロ-２-イソシアナトエタン(1.96 g、18.618 mmol)と反応させて、純粋な生成物[3.2g(96 %)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.60-7.20 (m、5H)、5.75 (bs、1H)、3.80-3.45 (m、4H). LCMS 純度: 100%、m/z = 266.9 (M+1)
中間体１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-２-オン(Ｉ−３６ｂ)の製造:

(Ｉ-３６ｂ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(２-クロロ-エチル)-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素(I−36a：3.2g,12.02 mmol)を、乾燥ＴＨＦ(35mL)中の水酸化ナトリウム(870 mg、18.03 mmol)と反応させて、生成物[2.9g (95%)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 7.86-7.70 (m、2H)、7.50-7.40 (t、1H)、7.35-7.24 (m、1H)、5.20 (bs、1H)、4.0-3.90 (t、2H)、3.70-3.60 (t、2H). LCMS 純度: 100%、m/z = 231 (M+1)
中間体３-[２-オキソ-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-１-イル]-イソニコチン酸エチルエステル(Ｉ-３６ｃ)の製造:


(Ｉ-３６ｃ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-２-オン(I-36b：200mg、0.869 mmol)を、３-ブロモ-イソニコチン酸エチルエステル(239 mg、1.042 mmol)、ヨウ化銅(16.5mg、0.869mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(37.01 mg、0.26 mmol)、リン酸カリウム(460.5 mg、2.172 mmol)および１,４-ジオキサン(5 mL)と反応させて、生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の６０％酢酸エチル)により、純粋な生成物[280 mg (85 % 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.6４-8.61 (m、1H)、7.8４-7.82 (d、2H)、7.73-7.72 (d、1H)、7.47 (t、1H)、7.40-7.32 (m、1H)、4.38-4.31 (q、2H)、4.13-4.09 (m、4H)、1.3４-1.30 (t、3H).
該表題化合物 １-[４-(１-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-３-イル]-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-２-オン(３６Ａ)の製造：
２.５ＭのＥｔＭｇＢｒ(0.8mL、1.974 mmol)溶液を、１５分間、-７８℃で、窒素雰囲気下にて、ジエチルエーテル(10 mL)中のチタン(ＩＶ)イソプロポキシド(187.3mg、0.659 mmol)溶液に滴加した。得られる混合物を、９０分間攪拌した。これを、−７８℃でジエチルエーテル(3 mL)中の３-[２-オキソ-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-１-イル]-イソニコチン酸エチルエステル(I-36c：125 mg、0.329 mmol)に添加して、終夜室温にて攪拌を継続させた。該反応を、ＴＬＣにより追跡した(ヘキサン中の８０ ％酢酸エチル)。該反応混合物を、冷却して、酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌの間を分割した。該有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物[8 mg (6 % 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、MHZ): δ 8.52 (s、1H)、8.41 (d、1H)、7.99-7.98 (d、1H)、7.87-7.85 (d、1H)、7.76-7.74 (dd、1H)、7.47-7.46 (d、1H)、7.32-7.31 (d、1H)、6.82-6.80 (d、1H)、4.17-4.14 (m、2H)、4.03-3.99 (m、2H)、2.15-2.05 (m、1H)、1.15-1.11 (m、2H)、0.86-0.82 (m、2H). LCMS 純度: 95%、m/z = 336.1(M+1). HPLC 純度: 98%
実施例３７
１-(２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(３７Ａ)の製造：

(３７Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：110mg、0.5412mmol)を、２-クロロ-４-ヨード-６-(トリフルオロメチル)ピリジン(200mg、0.6494mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(10mg、0.0541mmol)、トランス-Ｎ１,Ｎ２-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(23mg、0.1623mmol)およびリン酸カリウム(345mg、1.6236mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ＣＨＣｌ３中の１.５％メタノール)に続く分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[22mg (10% 収率)]を得た。
１H NMR (CDCl3、300 MHZ): δ 8.65-8.35 (bs、2H)、8.0 (s、1H)、7.7 (s、1H)、6.90-6.80 (bs、1H)、4.15-4.05 (m、4H)、2.0-1.9 (m、1H)、1.20-1.10 (m、2H)、0.92-0.80 (m、2H). LCMS 純度: 98%、m/z = 383.1 (M+1). HPLC 純度: 99%
実施例３８
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(３８Ａ)の製造：

(３８Ａ)
中間体１-(６−クロロピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(Ｉ−３８ａ)の製造：

(Ｉ−３８ａ)
実施例１１に記載したような類似の試薬および反応条件下で、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：500mg、2.46mmol)を、１１０℃で１４時間、密封管内で４,６-ジクロロ-ピリミジン(403mg、2.70mmol)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'-トリイソプロピルビフェニル(117mg、0.246mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(112mg、0.123mmol)、炭酸セシウム(2.009g、6.15mmol)およびトルエン(10 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１.５％メタノール)により、生成物[140 mg (18.18% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.688-8.684 (d、1H)、8.48-8.46 (m、2H)、8.375-8.371 (d、1H)、6.85-6.83 (d、1H)、4.33-4.27 (t、2H)、4.03-3.98 (t、2H)、2.05-1.95 (m、1H)、1.21-1.12 (m、2H)、0.88-0.82 (m、2H). LCMS: 99.53%、m/z = 315.9 (M+1).
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６−シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(３８Ａ)：
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(６-クロロピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-38a：140mg、0.44mmol)を、１２５℃で１４時間、密封管内でシクロプロピルボロン酸(46mg、0.533mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ3)４(26mg、0.02mmol)、炭酸カリウム(123mg、0.888mmol)およびキシレン(10 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１％メタノール)により、生成物[55 mg (38.73% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.70 (s、1H)、8.48 (s、1H)、8.45-8.43 (d、1H)、8.15 (s、1H)、6.83-6.81 (d、1H)、4.30-4.25 (t、2H)、4.00-3.94 (t、2H)、2.00-1.96 (m、2H)、1.16-1.04 (m、6H)、0.86-0.83 (m、2H). LCMS: 98.39%、m/z = 322.2 (M+1). HPLC: 90.41%.
実施例３９
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(３９Ａ)の製造：

(３９Ａ)
中間体１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(Ｉ−３９ａ)の製造：

(Ｉ−３９ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：200mg、0.985mmol)を、２-クロロ-４-ヨードピリジン(283mg、0.118mmol)、１,４-ジオキサン(10mL)、ヨウ化銅(19mg、0.0985mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(14mg、0.0985mmol)およびリン酸カリウム(626mg、2.95mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)により、生成物[220 mg (71.10% 収率)]を得た。
LCMS: 100%、m/z = 315.1 (M+1).
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(2-シクロプロピルピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(３９Ａ)の製造:
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-39a：220mg、0.7mmol)を、１２５℃で１４時間、密封管内でシクロプロピルボロン酸(72mg、0.84mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(41mg、0.035mmol)、炭酸カリウム(194g、1.4mmol)およびキシレン(10 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１％メタノール)により、生成物[75 mg (33.48% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、400MHz): δ 8.48 (s、1H)、8.43-8.42 (d、1H)、8.3４-8.33 (d、1H)、7.50-7.49 (d、1H)、7.2４-7.22 (dd、1H)、6.81-6.80 (d、1H)、4.09-3.97 (m、4H)、2.05-1.98 (m、2H)、1.15-1.10 (m、2H)、1.05-0.94 (m、4H)、0.85-0.81 (m、2H). LCMS: 100%、m/z = 321.2 (M+1). HPLC: 98.90%.
実施例４０
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-メトキシピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(４０Ａ)の製造：

(４０Ａ)
上記実施例１１に記載したような類似の試薬および反応条件下で、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、１１５℃で１４時間、密封管内で４-クロロ-６-メトキシピリミジン(78mg、0.541mmol)、２−ジシクロヘキシル-ホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピルビフェニル(23mg、0.0492mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)３(23mg、0.024mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(10 mL)と反応させる。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)により、生成物[50 mg (34.6% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、400MHz): δ 8.53 (s、1H)、8.47 (s、1H)、8.43-8.42 (d、1H)、7.66 (s、1H)、6.82-6.80 (d、1H)、4.30-4.26 (t、2H)、3.97-3.93 (m、5H)、2.02-1.98 (m、1H)、1.15-1.10 (m、2H)、0.85-0.80 (m、2H). LCMS: 98.15%、m/z = 313.1 (M+1). HPLC: 99.04%.
実施例４１
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-メチルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(４１Ａ)の製造：

(４１Ａ)
上記実施例１１に記載したような類似の試薬および反応条件下で、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、１１５℃で１４時間、密封管内で４-クロロ-６-メチルピリミジン(73mg、0.541mmol)、２-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-２',４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(23mg、0.0492mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)3(23mg、0.024mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(10 mL) と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)により、生成物[30 mg (21.1% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.78 (s、1H)、8.48 (s、1H)、8.45-8.43 (d、1H)、8.16 (s、1H)、6.83-6.81 (d、1H)、4.31-4.28 (t、2H)、4.01-3.95 (t、2H)、2.49 (s、3H)、2.02-1.98 (m、1H)、1.18-1.11 (m、2H)、0.88-0.82 (m、2H). LCMS: 100%、m/z = 296.1 (M+1). HPLC: 92.00%.
実施例４２
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５−フルオロ-４-メチルピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン(４２Ａ)の製造：

(４２Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、２-ブロモ-５-フルオロ-４-メチルピリジン(102mg、0.541mmol)、１,４-ジオキサン(5mL)、ヨウ化銅(9mg、0.0492mmol)、トランス-Ｎ,Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン (21mg、0.147mmol)およびリン酸カリウム(313mg、1.47mmol)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中の８０％酢酸エチル)により、生成物[60 mg (39.21% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.19-8.17 (d、1H)、8.05 (s、1H)、7.27 (s、1H)、4.27-4.22 (t、2H)、3.96-3.91 (t、2H)、2.30 (s、3H)、2.08-2.00 (m、1H)、1.13-1.10 (m、2H)、0.83-0.81 (m、2H). LCMS: 100%、m/z = 314.1 (M+1). HPLC: 92.09%.
実施例４３
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(４３Ａ)の製造：

(４３Ａ)
中間体４-クロロ-２-シクロプロピルピリミジン(Ｉ−４３ａ)の製造：

(Ｉ−４３ａ)
ＰＯＣｌ３(5mL)を、２-シクロプロピルピリミジン-４−オール(100mg、0.735mmol)に添加して、１５０℃で２.５時間還流した。得られた混合物を濃縮して、該濃縮物を、希釈重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化して、ＤＣＭにより希釈した。該有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、淡い褐色液体として粗生成物[125mg]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.42-8.40 (d、1H)、7.09-7.07 (d、1H)、2.25-2.20 (m、1H)、1.2４-1.14 (m、4H).
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(４３Ａ)の製造：
実施例１１に記載したような類似の試薬および反応条件下で、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、１１０℃で１４時間、密封管内で４-クロロ-２-シクロプロピルピリミジン(I-43a：92mg、0.591mmol)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピルビフェニル(24mg、0.0492mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(23mg、0.0246mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[25 mg (% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.46 (s、1H)、8.43-8.42 (d、1H)、8.36-8.34 (d、1H)、8.00-7.97 (dd、1H)、6.81-6.80 (d、1H)、4.28-4.23 (t、2H)、3.97-3.92 (t、2H)、2.19-2.14 (m、1H)、2.01-1.95 (m、1H)、1.15-0.99 (m、6H)、0.87-0.79 (m、2H). LCMS: 96.64%、m/z = 322.1 (M+1). HPLC: 98.82%.
実施例４４
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-メチルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(４４Ａ)の製造:

(４４Ａ)
上記実施例１１に記載したような類似の試薬および反応条件下で、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、１１０℃で１４時間、密封管内で、４-クロロ-２-メチルピリミジン(68mg、0.541mmol)、２-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピルビフェニル(23mg、0.0492mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)３(23mg、0.024mmol)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１.５％メタノール)により、生成物[76 mg (52% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、400MHz): δ 8.48-8.41 (m、3H)、8.08-8.06 (d、1H)、6.83-6.81 (d、1H)、4.31-4.27 (t、2H)、3.99-3.95 (t、2H)、2.64 (s、3H)、2.03-1.97 (m、1H)、1.15-1.10 (m、2H)、0.88-0.81 (m、2H). LCMS: 98.50%、m/z = 296.1 (M+1). HPLC: 96.16%.
実施例４５
１−(６−クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(４５Ａ)の製造：


(４５Ａ)
上記実施例１１に記載したような類似の試薬および反応条件下で、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：100mg、0.492mmol)を、密封管内で５時間、４,６-ジクロロ-２-トリフルオロメチルピリミジン(120mg、0.541mmol)、キサントホス(25mg、0.04428mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)３(15mg、0.01476mmol)、炭酸セシウム (225mg、0.6888mmol)および１,４-ジオキサン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[25 mg (13.24% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.51-8.46 (m、2H)、7.26 (m、1H)、6.85-6.83 (d、1H)、4.38-4.32 (t、2H)、4.05-4.00 (t、2H)、2.00-1.90 (m、1H)、1.16-1.11 (m、2H)、0.88-0.84 (m、2H). LCMS: 96.71%、m/z = 383.6 (M+1). HPLC: 98.68%.
実施例４６
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,６−ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(４６Ａ)の製造：

(４６Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：500mg、2.4630mmol)を、２,６-ジクロロ-４-ヨードピリジン(810 mg、2.9556 mmol)、ヨウ化銅(47mg、0.2463mmol)、トランス-シクロヘキサン-１,２-ジアミン(0.089 mL、0.7389 mmol)、リン酸カリウム(1.56 g、7.3891 mmol)および１,４-ジオキサン(10 mL) と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)により、純粋な生成物800 mg (93.02 % 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.48-8.43 (m、2H)、7.57 (s、2H)、6.85-6.81 (d、1H)、4.04 (s、4H)、2.00-1.90 (m、1H)、1.20-1.10 (m、2H)、0.9-0.8 (m、2H). LCMS: 97.01%、m/z = 348.8 (M+1). HPLC: 99.40%.
実施例４７
１-(２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(４７Ａ)の製造：

(４７Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-46a：100mg、0.2865mmol)を、密封管において１２時間１２０℃でシクロプロピルボロン酸(74mg、0.8593mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(7mg、0.0057mmol)、炭酸ナトリウム(69g、0.6590mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１％メタノール)、その後の分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[20 mg (20% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、400MHz): δ 8.49-8.45 (m、2H)、7.52４-7.520 (d、1H)、7.21-7.20 (d、1H)、6.8４-6.82 (d、1H)、4.08-3.99 (m、4H)、2.03-1.96 (m、2H),1.17-1.12 (m、2H)、1.07-0.96 (m、4H)、0.87-0.83 (m、2H). LCMS: 100%、m/z = 355.1 (M+1). HPLC: 98.74%.
実施例４８
１-(２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(４８Ａ)の製造:

(４８Ａ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：260mg、1.2807mmol)を、２-クロロ-４-ヨード-６-(トリフルオロメチル)ピリジン(471 mg、1.5369 mmol)、ヨウ化銅(24mg、0.1280mmol)、トランス-シクロヘキサン-１,２-ジアミン (15 mg、0.1280 mmol)、リン酸カリウム(816mg、3.8421 mmol)および１,４-ジオキサン(5 mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１％メタノール)により、純粋な生成物[250 mg (51.1 % 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、400MHz): δ 8.55-8.42 (bs、2H)、7.6４-7.62 (d、2H)、6.85 (s、1H)、4.13-4.02 (m、4H)、2.10-1.98 (m、2H)、1.18-0.99 (m、6H)、0.87-0.83 (m、2H). LCMS: 98.89%、m/z = 388.9 (M+1). HPLC: 99.67%.
実施例４９
１-(２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(４９Ａ)の製造：

(４９Ａ)
実施例１１に記載したような類似の試薬および反応条件下で、１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(I-1d：90mg、0.4408mmol)を、密封管内で、１１０℃で１４時間、４-クロロ-２,６-トリフルオロメチルピリジン(100mg、0.4007mmol)、２-ジシクロヘキシル-ホスフィノ-２',４',６'-トリイソプロピルビフェニル(10mg、0.02mmol)、Ｐｄ2(ｄｂａ)3(19mg、0.02mmol)、炭酸セシウム (183mg、0.5610mmol)およびトルエン(5 mL)と反応させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の２％メタノール)に続いて分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[81 mg (48.79% 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、300MHz): δ 8.48-8.46 (m、2H)、8.12 (s、2H)、6.85-6.84 (d、1H)、4.20-4.07 (m、4H)、1.98-1.93 (m、1H)、1.18-1.11 (m、2H)、0.88-0.83 (m、2H). LCMS: 100%、m/z = 417.4 (M+1). HPLC: 98.38%.
実施例５０
１-(４-シクロプロピル-２-ヒドロキシピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(５０Ａ)の製造：

(５０Ａ)
中間体４-シクロプロピル-３-ヨードピリジン１-オキシド(Ｉ−５０ａ)の製造：

(Ｉ−５０ａ)
ｍ-クロロ過安息香酸(408mg、2.36mmol)を、ＤＣＭ(10mL)中の４-シクロプロピル-３-ヨードピリジン(I-30a：200mg. 0.816mmol)の溶液に添加して、該得られる混合物を、室温にて３時間攪拌した。該反応を、ＴＬＣにより追跡した。該反応混合物を、氷を用いて停止させて、ＤＣＭにより希釈した。該有機層を、希釈ＮａＯＨ溶液、水および塩水溶液を用いて洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、生成物[200 mg (94.7% 収率)]を得た。
１HNMR (DMSO-D6、300MHz): δ 8.59-8.58 (d、1H)、8.09-8.06 (dd、1H)、6.91-6.89 (d、1H)、2.05-1.90 (m、1H)、1.08-1.04 (m、2H)、0.7４-0.72 (m、2H). LCMS: 99.45%、m/z = 261.4 (M+1).
中間体４-シクロプロピル-３-(２-オキソ-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-１-イル)ピリジン１-オキシド(Ｉ−５０ｂ)の製造：

(Ｉ−５０ｂ)
上記実施例１に記述したような類似の試薬および反応条件を用いて、１-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-２-オン(I-36b：60mg、0.259 mmol)を、４-シクロプロピル-３-ヨードピリジン １-オキシド(I-50a：81 mg、0.31 mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.025mmol)、トランス-Ｎ, Ｎ’-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン(4 mg、0.025 mmol)、リン酸カリウム(165 mg、0.77 mmol)および１,４-ジオキサン(5 mL)と反応させて、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の１.５％メタノール)により、純粋な生成物[65 mg (71.4 % 収率)]を得た。
１HNMR (CDCl3、400MHz): δ 8.63-8.62 (d、1H)、8.19-8.18 (d、1H)、8.10-8.08 (dd、1H)、7.92-7.91 (d、1H)、7.73-7.71 (dd、1H)、6.8４-6.83 (d、1H)、4.15-4.11 (m、2H)、4.05-4.01 (m、2H)、1.96-1.92 (m、1H)、1.16-1.11 (m、2H)、0.81-0.78 (m、2H). LCMS: 100%、m/z = 365.1 (M+1). HPLC: 99.70%.
１-(４-シクロプロピル-２-ヒドロキシピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン(５０Ａ)：
４-シクロプロピル-３-(２-オキソ-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-１-イル)ピリジン １-オキシド(I-50b：100mg、0.273mmol)を、無水酢酸(5mL)において、１２０℃で３時間加熱した。得られた混合物を濃縮して、希釈重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化して、ＤＣＭにより希釈した。該有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製(クロロホルム中の３％メタノール)に続いて、分取ＨＰＬＣによる精製により、生成物[8 mg (8% 収率)]を得た。
１HNMR (CD3OD、300MHz): δ 8.53-8.51 (d、1H)、8.30-8.29 (d、1H)、7.68-7.65 (dd、1H)、7.36-7.33 (d、1H)、5.90-5.88 (d、1H)、4.18-3.93 (m、4H)、3.81-3.75 (m、1H)、2.18-2.13 (m、1H)、1.15-1.11 (m、2H)、0.95-0.93 (m、2H). LCMS: 98.62%、m/z = 364.9 (M+1). HPLC: 96.87%.
薬理学的試験
下記に挙げた略語および下記の製造に使用する略語は対応する意味を有する。
ヒトおよびラット−チトクロムＰ４５０、１７−２０リアーゼ
１) 組み換えヒトＣＹＰ１７酵素および１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]を基質として使用して開発したチトクロムＰ４５０、１７−２０リアーゼ(ＣＹＰ１７−リアーゼ)アッセイ
チトクロムＰ４５０、１７−α−ヒドロキシラーゼ、１７−２０リアーゼ(ＣＹＰ１７は、ステロイドホルモン類の生合成に重要な役割を有する多機能性酵素である。通常のヒドロキシル化およびまた炭素−炭素結合開裂反応も触媒する(Peter Lee-Robichaud et al, Biochem.J, (1997) 321, 857-63)。ヒドロキシル化反応においては、プロゲステロンおよびプレグネノロンを対応するヒドロキシル化産物である１７−α−ヒドロキシプロゲステロンおよび１７−α−ヒドロキシプレグネノロンに変換する。リアーゼ反応において、これらのヒドロキシル化基質をそれぞれアンドロステンジオンおよびデヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)に変換する。ここに記載するＣｙｐ１７リアーゼアッセイにおいて、１７−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンおよび酢酸への変換をモニターする。
ヒドロキシル化および開裂活性は、Ｃｙｐ１７の共通活性部位で連続して触媒され、酸化還元パートナーであるチトクロムＰ４５０レダクターゼ(ＣＰＲ)を介してＮＡＤＰＨから２個の電子を移動することを介して進行する。各活性の反応機構は、異なる鉄−酸素複合体形成が関与すると考えられる。チトクロムｂ５は選択的にリアーゼ活性を刺激し、ヒドロキシラーゼ活性に顕著な影響を及ぼさない。リアーゼ活性は、チトクロムｂ５により、再構成されたアッセイで最大１０倍刺激され、ヒドロキシラーゼ活性の有意な刺激はない[MK Akthar et al, Journal of Endocrinology (2005) 187, 267-274 and Katagiri M et al, Biophysical Research Communications (1982) 108, 379-384]。
アッセイ方法を、必要に応じて幾分変更して公表されたプロトコールに適合させた(Dmitry N Grigoryev et al, Analytical Biochemistry, (1999) 267, 319-330)。１７−α−ヒドロキシプレグネノロンからデヒドロエピアンドロステロンへの変換は酢酸の遊離を伴う。Ｃｙｐ１７リアーゼアッセイにおいて、トリチウム(３Ｈ)で２１位を標識された１７−α−ヒドロキシプレグネノロンを基質として使用する。クロロホルム抽出により放射活性ステロイド類が除かれ、酢酸を水層に取り込む。このように抽出されたアッセイで遊離されたトリチウム化酢酸を、酵素活性を測定するために定量する。
初期緩衝液条件は、ＵＳ特許公開ＵＳ２００４／０１９８７７３Ａ１に公開されたデータに基づいて、５０ｍＭ リン酸緩衝液、ｐＨ７.５をＣｙｐ１７リアーゼ活性の開始緩衝液として使用した。この緩衝液は日常的Ｃｙｐ１７リアーゼアッセイに適することが判明した。ヒトＣｙｐ１７遺伝子をクローン化し、Ａ５４９細胞株のアデノウイルス発現系に発現させた。精製した細胞膜調製物をヒトＣＹＰ１７酵素の源として使用した。総タンパク質濃度：８mg／mL。
アッセイに必要な酵素の適当な濃度を同定するために、濃度依存的酵素活性を０.５μＭ濃度の基質(１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ])で決定した(Vincent C.O. Nijar, et al., J Med Chem, (1998) 41, 902-912)。タンパク質活性は、試験した最高濃度である２０μgまで直線範囲であることが判明した。酵素濃度および貯蔵濃度に基づき、１５μgをアッセイのために選択した。このタンパク質濃度で、Ｓ／Ｎ比は３０であり、良好なシグナル域を有した(ＣＰＭＰｏｓ.Ｃｔｒｌ−ＣＰＭブランク＝１６５０)。
Ｋｍ(ミカエリス・メンテン定数)は、基質の酵素に対する親和性の指標である。１７−α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]は１７,２０リアーゼ酵素の基質である。この基質のＫｍを、基質濃度の関数としてのトリチウム化酢酸の遊離をモニターすることにより決定した。１７−α−ヒドロキシ−プレグネノロン[２１−３Ｈ]濃度は、０．０３１２５μＭ〜１μＭで変えた。Ｋｍ決定のために、データを双曲線式(Graphpad Prism(登録商標)ソフトウェアIV)に当てはめた。Ｋｍは、報告値と近い０.２５μＭと概算された(Dmitry N. Grigoryev et al, Analytical Biochemistry (1999) 267, 319-330)。
日常的スクリーニングのために、アッセイを１６μgの酵素で５０μL反応体積で設定した。１７α−ヒドロキシプレグネノロン[２１−３Ｈ]を、最終濃度０.２５μMで添加した。ＮＡＤＰＨを、最終濃度４.２mMで使用する。総反応体積を、５０ｍＭ リン酸緩衝液ｐＨ７.５で５０μＬとした。反応混合物を、室温で９０分間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。１００μLの緩衝液添加により反応を停止させた。５００μＬの５％の新たに調製した活性炭を溶液に添加し、ボルテックス処理してよく撹拌した。サンプルを１７５６８×ｇで５分間遠心分離(１４０００rpm)した。上清を注意深く新しいチューブに移し、１.３mLのシンチレーション液を添加し、ボルテックス処理により混合した。
放射活性を Wallac-Perkin Elmer(登録商標), USAの1450 MicroBeta TriLuxＴＭシンチレーションカウンターで測定した。測定を、２.０mLエッペンドルフＴＭチューブで行った。各チューブを１分間計数した。遊離されたトリチウム化酢酸量は、リアーゼ活性に比例する。阻害剤存在下のリアーゼ活性パーセントを、次の式を使用して計算した。

サンプル：阻害剤存在下の酵素反応。
Pos.Ctrl(ポジティブコントロール)：阻害剤を含まないが、ＤＭＳＯを１％最終濃度で含む酵素反応。
ブランク：酵素以外の全反応材を含む。
阻害％＝１００％−リアーゼ活性％
ＩＣ５０決定のために、阻害％を阻害剤濃度の関数としてプロットした。データをGraphpad Prism(登録商標)ソフトウェアIVを使用してシグモイド式に当てはめ、ＩＣ５０値を計算した。
標準化合物アビラテロンおよびケトコナゾールによる用量−応答試験をアッセイ最適化の一部として行った。
ラットＣＹＰ１７リアーゼモデルについて：
源としてラット精巣ミクロソームを使用し、基質濃度を０.５μMとする以外、上記と同じ方法を使用した。
上記アッセイを使用して、上記実施例から試験した化合物の結果を下記表１に記載する。
表1





ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０/１４９７５５に記載したメチルピリジン化合物(即ち、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ６は、メチルである)と、本明細書に記載した対応するシクロプロピル誘導体(式Ｉの化合物、ここでＲ６は、シクロプロピルである)との比較から、シクロプロピルによるメチルの置換が、生物学的および細胞に基づくアッセイにおいて、典型的にヒトＣＹＰ１７の阻害効力における改善ならびにＣＹＰ１Ａ２を上回る改善された選択性をもたらすことが示された。さらに、このシクロプロピルピリジン誘導体は、活性化したミクロソームにおいて、インビボでの化合物の長い半減期およびクリアランスの低下をもたらす改善された代謝安定性を典型的に示した。
遊離形態または塩形態にある本発明の化合物は、貴重な薬理学的特性、例えば、ＣＹＰ１７リアーゼの阻害、例えば、上記に提供されるインビトロ試験において示されるような薬理学的特性を示し、従ってかかる阻害により仲介される治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)における炎症および癌(特に、前立腺癌)の処置において有用である。
即ち、さらなる実施態様として、本発明は、治療における本発明の化合物の使用を提供する。さらなる実施態様において、該治療は、１７α-ヒドロキシラーゼ/Ｃ１７,２０−リアーゼの制御により仲介される疾患から選択される。
別の実施態様において、本発明は、１７α-ヒドロキシラーゼ/Ｃ１７,２０-リアーゼの制御により処理される疾患を処置する方法を提供し、これは治療上許容し得る量の本発明の化合物の投与を含むものである。別の実施態様において、該疾患は、前立腺癌である。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ)の化合物：
(Ｉ)
［式中、
Ｒ １ は、
（ｉ）所望により、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルキル、ハロ置換(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルキル、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルコキシ、-ＮＨ 2 、-ＮＨ(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｎ((Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル) 2 、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル) 2 、(Ｃ 3 -Ｃ 5 )シクロアルキル、または５〜６員複素環から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよいフェニル、
（ｉｉ）さらなるフェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または５〜６員の部分的または完全に飽和された複素環と縮合したフェニル、ここで該縮合したフェニルは、所望によりハロ、-ＣＮ、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルキル、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、ハロ置換(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、(Ｃ 3 -Ｃ 5 )シクロアルキル、オキソ、-ＮＨ 2 、-ＮＨ(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｎ((Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル) 2 、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、または＝Ｎ-ＯＨから各々独立して選択される１〜４の置換基により置換されていてもよい、
（ｉｉｉ）所望により、ハロ、-ＣＮ、-ＯＨ、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルキル、ハロ置換(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルキル、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルコキシ、-ＮＨ 2 、-ＮＨ(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｎ((Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル) 2 、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル) 2 、(Ｃ 3 -Ｃ 5 )シクロアルキル、または５〜６員複素環から独立して各々選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、または
（ｉｖ）別の５〜６員ヘテロアリール、フェニル、５〜６員の部分的または完全に飽和されたシクロアルキル、または５〜６員の部分的または完全に飽和された複素環に縮合した５〜６員ヘテロアリール（ここで、該縮合ヘテロアリールは、所望により、ハロ、-ＣＮ、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルキル、(Ｃ 1 -Ｃ 6 )アルコキシ、ヒドロキシ置換(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、ハロ置換(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、(Ｃ 3 -Ｃ 5 )シクロアルキル、オキソ、-ＮＨ 2 、-ＮＨ(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、-Ｎ((Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル) 2 、-ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ 1 -Ｃ 4 )アルキル、または＝Ｎ-ＯＨから各々独立して選択される１〜４の置換基により置換されていてもよい）であり；
Ｒ ２ およびＲ ５ は、各々独立してＣＨ ３ またはＨである；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、各々独立してＣＨ ３ またはＨである、またはそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成する；および
Ｒ ６ は、(Ｃ 3 -Ｃ 5 )シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、所望によりヒドロキシで置換されていてもよい］
またはその医薬上許容される塩。
［２］
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ が、各々独立してＣＨ ３ またはＨである、［１］の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［３］
Ｒ ３ およびＲ ４ が、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピルを形成する、［１］の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［４］
式(Ｉ)の化合物が、式（ＩＩ）：
(ＩＩ)
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、［１］に規定されたとおりである。）
の化合物である、［１］の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［５］
式(Ｉ)の化合物が、式（ＩＩＩ）：
(ＩＩＩ)
（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ５ およびＲ ６ は、［１］に規定されたとおりである。）
の化合物である、［１］の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［６］
Ｒ ６ が、シクロプロピルであり、ここで該シクロプロピルは、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい、［１］〜［５］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［７］
Ｒ ６ が、シクロプロピルである、［１］〜［６］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［８］
Ｒ １ が、
（ｉ）所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ ３ から各々独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉ）ナフタレン-２-イル、ナフタレン-１-イル、１Ｈ-インドール-５-イル、１Ｈ-インドール-６-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、インダン-５-イル、１,２-ジヒドロキノリン-６-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、ベンゾフラン-５-イル、２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-５-イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル、１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-７-イル、キノキサリン-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-５-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-６-イル、１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インダゾール-５-イル、２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インダゾール-６-イル、インドリン-５-イル、または１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イルから選択される縮合フェニル、ここで該縮合フェニルは、所望によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、オキソ、-ＮＨ 2 、＝Ｎ-ＯＨまたはシクロプロピルから各々独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）チオフェン-２-イル、チオフェン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イル、ピリミジン-５-イル、１Ｈ-ピラゾール-４-イル、チアゾール-２-イル、またはイソチアゾール-４-イルから選択される５〜６員ヘテロアリール、ここで５〜６員ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-ＮＨ 2 、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ 3 、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ ３ 、またはピロリジン-１-イルから各々独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよい；または
（ｉｖ）ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、キノリン-２-イル、キノリン-３-イル、ベンゾオキサゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、４,５,６,７-テトラヒドロ-チエノ[２,３-ｃ]ピリジン-２-イル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-６-イル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル、３Ｈ-イミダゾ[４,５-ｂ]ピリジン-６-イル、チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル、チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イル、または１Ｈ-インドール-３-イルから選択される縮合ヘテロアリール（ここで、該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、またはメトキシから各々独立して選択される１〜４つの置換基により置換されていてもよい）である、
［１］〜［７］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［９］
Ｒ １ が、
（ｉ）所望により、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはシアノから各々独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよいフェニル；
（ｉｉ）ナフタレン-２-イル、キノリン-６-イル、３,４-ジヒドロ-２-オキソ-キノリン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、１,２-ジヒドロ-３-オキソ-インダゾール-６-イル、インダン-５-イル、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾフラン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-５-イル、またはベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルから選択される縮合フェニル；
ここで該縮合フェニルは、所望により、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シアノ、またはアミノから各々独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよい；
（ｉｉｉ）イソチアゾール-４-イル、チオフェン-２-イル、チオフェン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-４-イル、ピリミジン-４-イル、またはピリミジン-２-イルから選択される５〜６員ヘテロアリール；
ここで該イソチアゾール-４-イル、該チオフェン-２-イル、該チオフェン-３-イル、および該ピリジン-２-イル、該ピリジン-４-イル、該ピリミジン-４-イル、および該ピリミジン-２-イルは、所望によりフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、またはメトキシにより置換されていてもよい；または
（ｉｖ）チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル、チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-３-イル、チエノ[３,２-ｃ]ピリジン-２-イル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-イル、またはベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イルから選択される縮合ヘテロアリール（ここで、該縮合ヘテロアリールは、所望により、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、またはアミノから各々独立して選択される１〜２つの置換基により置換されていてもよい）である、
［１］〜［８］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１０］
Ｒ １ が、フェニル、４-クロロ-３-フルオロ-フェニル、ｍ-トリル、３-メトキシ-フェニル、３-クロロ-４-フルオロ-フェニル、４-フルオロ-３-メチル-フェニル、３-トリフルオロメチル-フェニル、３-クロロ-フェニル、４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル、３-ジフルオロメチル-４-フルオロ-フェニル、３-シアノ-４-フルオロフェニル、３-シアノフェニル、３-クロロ-４-シアノフェニル、３,４-ジフルオロ-フェニル、４-トリフルオロメチル-フェニルである、［１］〜［９］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１１］
Ｒ １ が、ナフタレン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、３-トリフルオロメチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、２-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、３-メチル-ベンゾ[ｄ]イソキサゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル、３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-トリフルオロメチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、1,２-ジヒドロ-３-オキソ-インダゾール-６-イル、インダン-５-イル、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-５-イル、３-メチル-ベンゾフラン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾフラン-５-イル、または２,２-ジフルオロ-ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イルである、［１］〜［１０］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１２］
Ｒ １ が、ベンゾチアゾール-６-イル、３-メチル-ベンゾフラン-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル、または３-トリフルオロメチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルである、［１］〜［１１］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１３］
Ｒ １ が、５-メチル-チオフェン-２-イル、５-クロロ-チオフェン-２-イル、５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、５-トリフルオロメチル-チオフェン-２-イル、５-ジフルオロメチル-チオフェン-３-イル、５-メチル-チオフェン-３-イル、２-メチル-ピリジン-４-イル、２-トリフルオロメチル-ピリジン-４-イル、４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル、２-クロロ-ピリジン-４-イル、２-メトキシ-ピリジン-４-イル、６-クロロピリミジン-４-イル、６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル、２-トリフルオロメチル-ピリミジン-４-イル、４-トリフルオロメチル-ピリミジン-２-イル、２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル、６-シクロプロピルピリミジン-４-イル、２-シクロプロピルピリジン-４-イル、５-フルオロ-４-メチルピリジン-２-イル、２-シクロプロピルピリミジン-４-イル、６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル、２,６-ジクロロピリジン-４-イル、２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル、２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル、または２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イルである、［１］〜［１２］のいずれか１項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１４］
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(ナフタレン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-メトキシピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾフラン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-ベンゾ(b)チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロペンチル-ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-３-イル]イミダゾリジン-２-オン；
１-[４-(１-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-３-イル]-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-４-メチルピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；および
１-(２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
からなる群から選択される化合物、または、その医薬上許容される塩。
［１５］
１-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-メトキシピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
１-(２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
１-(２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；および
１-(２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１６］
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
(１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；および
(１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
［１７］
［１］〜［１６］のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
［１８］
さらに少なくとも１つの追加の薬剤を含み、該少なくとも１つの追加の薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、［１］〜［１６］のいずれか１項記載の化合物をかかる処置を必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
［２０］
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、［１７］または［１８］に記載の医薬組成物をかかる処置を必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
［２１］
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置方法であって、(ｉ)［１］〜［１６］のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または添加物を含む、第一組成物；および
(ｉｉ)少なくとも１つの追加の薬剤および医薬上許容される担体または添加物を含む、第二組成物；
を投与する工程を含み、ここで、少なくとも１つの追加の薬剤が抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である、方法。
［２２］
該第一組成物および該第二組成物を同時に投与する、［２１］に記載の方法。
［２３］
該第一組成物および該第二組成物を任意の順番で連続的に投与する、［２１］に記載の方法。
［２４］
Ｃｙｐ１７阻害により仲介される疾患、障害または症候群の処置のための、［１］〜［１６］のいずれか１項記載の化合物の使用。

Claims (7)

  1. １-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(ナフタレン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-メトキシピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(６-クロロピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(４-(トリフルオロメチル)ピリミジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,２-ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-メチルベンゾフラン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-３-メチル-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)-イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(２-フルオロ-ベンゾ(b)チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(４-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピル-ピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロペンチル-ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシシクロペンチル)-ピリジン-３-イル]イミダゾリジン-２-オン；
    １-[４-(１-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピリジン-３-イル]-３-(３-トリフルオロメチルフェニル)-イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(６-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(５-フルオロ-４-メチルピリジン-２-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-シクロプロピルピリミジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；および
    １-(２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    からなる群から選択される化合物、または、その医薬上許容される塩。
  2. １-(２-クロロピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-３-[４-(１-ヒドロキシ-シクロブチル)-ピリジン-３-イル]-イミダゾリジン-２-オン；
    １-(６-クロロ-２-メチルピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-メトキシピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    (１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    (１Ｓ,５Ｒ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    (１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    １-(２-クロロ-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(６-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ピリミジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２,６-ジクロロピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-クロロ-６-シクロプロピルピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    １-(２-シクロプロピル-６-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；および
    １-(２,６-ビス(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-３-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン；
    からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
  3. (１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    (１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    (１Ｓ,５Ｒ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    (１Ｒ,５Ｓ)-２-(２-クロロピリジン-４-イル)-４-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    (１Ｓ,５Ｒ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；および
    (１Ｒ,５Ｓ)-２-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-４-(２-メトキシピリジン-４-イル)-２,４-ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン-３-オン；
    からなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩。
  4. １-(４-シクロプロピルピリジン-３-イル)-３-(２-(トリフルオロメチル)ピリジン-４-イル)イミダゾリジン-２-オンである化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
  6. １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ １７，２０ −リアーゼの制御により仲介される前立腺癌の処置のための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  7. 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ １７，２０ −リアーゼの制御により仲介される前立腺癌の処置のための医薬組成物。
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