MX2013012577A - Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa. - Google Patents

Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.

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MX2013012577A
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) (Ver Formula) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la l7a-hidroxilasa/C17-20 -liasa.

Description

I NH I BI DORES DE 1 7ALFA-HIDROXI LASA/C 7 ,n-LI ASA CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de u rea cíclicos y a su uso para el tratamiento de diferentes condiciones de enfermedad mediadas por la regulación de 1 7a-hidroxilasa/liasa- ANTECEDENTES El número de personas diagnosticadas con cáncer en todo el mundo ha aumentado de u na manera sig nificativa, y contin úa elevándose a u na velocidad alarmante. El cáncer se caracteriza por un aumento en el n úmero de células anormales derivadas a partir de un tejido normal dado, de la invasión de los tejidos adyacentes por estas células anormales, o de la extensión linfática o sangu ínea de las células malig nas hacia los ganglios linfáticos regionales y hasta sitios distantes (es decir, metástasis) .
Son de un interés especial los individuos diag nosticados con trastornos dependientes de los and rógenos, tales como cáncer de próstata, con trastornos dependientes de los estrogenos (tales como cáncer de mama, uterino, y de ovarios) , síndrome de Cushing , síndrome de ovario poliqu ístico (PCOS), y adenoma productor de aldosterona (APA).
El cáncer de próstata es actualmente el cáncer no de piel más común , y la segunda causa de muerte relacionada con cáncer en los hombres después del cáncer de pulmón . El curso de tratamiento primario para los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata confinado al órgano es usualmente la prostatactomía o la radioterapia. Estos tratamientos para cáncer de próstata y de mama son altamente invasivos, y se caracterizan por efectos secundarios indeseables y graves. Adicionalmente, un gran porcentaje de individuos que reciben tratamientos localizados, tales como cirugía o radioterapia, pueden sufrir de cáncer recurrente y de metástasis ampliamente extendidas. Como con las terapias de cirugía y radiación, existen varios inconvenientes con la quimioterapia, incluyendo el hecho de que casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y a quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y con frecuencia peligrosos, tales como náusea severa, depresión de la médula ósea, e inmunosupresión. Adicionalmente, muchas células tumorales son resistentes o llegan a ser resistentes a los agentes quimioterapéuticos a través de la resistencia a múltiples fármacos.
Los tratamientos tales como terapia hormonal son otra opción para los individuos diagnosticados con cánceres dependientes de hormonas, que responden a hormonas, o sensibles a hormonas, tales como cáncer de próstata o de mama. Sin embargo, algunos individuos a los que se han administrado los tratamientos hormonales de la terapia actual pueden no mostrar una respuesta significativa a estos tratamientos, y algunos pueden sufrir de recurrencia del cáncer.
Actualmente, los pacientes de cáncer quimio-refractarios y hormono-refractarios tienen m uy pocas opciones de tratam iento, y sigue q ued ando una necesidad insatisfecha de form as m ás efectivas para tratar el cáncer, tal com o, pero no lim itándose a , cáncer de próstata y cáncer de m a ma.
La dem ostración de Huggins y Hodges C.V. , (Cáncer Res. , 1941 , 1 , 293), y de H uggins y colaboradores en Arch. Surg. , 1941 , 43, 209, conduce a que se considere la ablación de andrógenos como un posible planteamiento de tratamiento. Se ha demostrado que los niveles de testosterona se reducen mediante la orquidectomía o mediante la administración de análogos de GnRH (hormonas de liberación gonadotrópica). Los análogos de GnRH pueden tener efectos secundarios, tales como degeneración cardiovascu lar y osteoporosis, que son las dos condiciones potencialmente más graves inducidas por la presencia continua de Gn RH . Más aún , estas opciones de tratamiento solamente eliminan la producción de testosterona a partir de los testículos y no aquélla producida por las glándulas suprarrenales.
En las glándulas suprarrenales, la cascada biosintética también conduce a la formación de gluco- y mineralo-corticoides.
Debido a que el andrógeno y el estrógeno son hormonas que tienen diversas actividades fisiológicas, tales como la diferenciación y proliferación de las células, y similares, se pensó que los compuestos potentes y específicos que in hiban la síntesis de andrógeno en los testículos, en las glándulas suprarrenales, y en otros tejidos, pueden ser más efectivos para el tratamiento de PCa (Njar, V. C. O.; Brodie, A. M . H . , "Inhibitors of 17a-hidroxilase-C17i2o-lyase (CYP17): Potential agents for treatment of prostate cáncer", Current Pharm. Design, 1999, 5: 163-180).
Con el objeto de evitar los efectos secundarios indeseados, los inhibidores de la biosíntesis de andrógeno tienen que ser suficientemente específicos para no tener influencia sobre la biosíntesis de corticosteroides. Una estrategia novedosa prometedora para el tratamiento de cáncer de próstata es el desarrollos de inhibidores fuertes y selectivos de CYP 17, debido a que esto daría como resultado una eliminación completa y exclusiva de la biosíntesis de andrógeno, como se sugiere en Current Medicinal Chemistry, 2005, 12, 1623-1629.
Los compuestos de tipo esteroideo y los compuestos de tipo no esteroideo ya son conocidos como inhibidores del esteroide de liasa-C17i2o- Los compuestos de tipo esteroideo se dan a conocer, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 92/15404, en la Publicación Internacional Número WO 93/20097, en la Patente Europea Número EP-A 288053, en la Patente Europea Número EP-A 413270, y similares. Los compuestos de tipo no esteroideo se dan a conocer, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Números W094/27989, WO96/14090 y WO97/00257; los derivados de azol se describen en la Publicación Internacional Número WO95/09157; los derivados de 1 H-bencimidazol se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,491 ,161 ; los derivados de dihidro-naftaleno se describen en la Publicación Internacional Número WO99/18075; y los derivados de naftaleno se muestran en la Publicación Internacional Número WO99/54309.
Se ha reportado una variedad de potentes inhibidores esteroideos y no esteroideos de CYP17, y se ha demostrado que algunos son potentes inhibidores de la producción de testosterona en modelos de roedores (Njar y Brodie, anteriormente). Jarman y colaboradores han descrito el impacto hormonal de su inhibidor de CYP17 más potente, abiraterona, en los pacientes con cáncer de próstata (O'Donnell y colaboradores, "Hormonal impact of the 17a-hidroxilase/C172o-liase inhibitors abiraterone acétate (CB7630) in patients with prostate cáncer", Br. J. Cáncer, 2004, 90: 2317-2325). La abiraterona se ha discutido en patentes tales como la Publicación Internacional Número WO 200900132, la Publicación Internacional Número WO 2008024485, la Publicación Internacional Número WO 2006021776, la Publicación Internacional Número WO 09509178, y la Publicación Internacional Número WO 09320097.
Los inhibidores de molécula pequeña no esteroideos se han descrito, por ejemplo en BMC 2004, 12, (4313), YM116; el 2-(1H-imidazol-4-il-metil)-9H-carbazol y sus efectos en la disminución de la síntesis de andrógeno suprarrenal mediante la inhibición de la actividad de la Masa 017-20 en células de carcinoma adrenocortical humano NCI-H295 han sido descritos por Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Fujikura T, Akaza H, y Shikama H en "Jpn. J. Pharmacol., 1999, 79: No. 2(213-20)". Un novedoso inhibidor no esteroideo del citocromo P450 (17 alfa-hidroxilasa/liasa C17-20), YM116, y su función en la disminución de los pesos prostéticos reducidos mediante la reducción de las concentraciones en suero de la testosterona y de los andrógenos suprarrenales en ratas ha sido reportado por Ideyama Y, Kudoh M, Tanimoto K, Susaki Y, Nanya T, Nakahara T, Ishikawa H, Yoden T, Okada M, Fujikura T, y Shikama H, Proc. Am. Assoc. Cáncer Res., 1998, 39: 89 Meet. (384).
La síntesis y la evaluación biológica de inhibidores no esteroideos novedosos del esteroide de 17,20-liasa, han sido descritas por Yoden T, Okada M, Kawaminami E, Kinoyama I, Ideyama Y, Isomura y en Abstr .Pap. Am. Chem. Soc, 1997, 213 Meet.:Pt.2 (MEDI206).
Otros antecedentes ilustrativos de la invención son las Solicitudes de Patente tales como US20080280864A1 o W028154382A1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que los compuestos descritos en la presente son inhibidores de 17a-hidroxilasa/liasa-C1 ,2o- Una modalidad de la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I): (l) en donde: R 1 es: (i) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -CN , -OH , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alq uilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , -N H2, -N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(0)N H2, -C(0)-N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)-N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2 l cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) , o un heterociclo de 5 a 6 miembros, (ii) fenilo fusionado con un fenilo adicional , un heteroarilo de 5 a 6 miembros, un cicloalq uilo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, o un heterociclo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, en donde el fenilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por hid roxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), oxo, -N H2, -N Halq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o = N-O H , (iii) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno , -CN , -OH , alquilo (de 1 a 6 átom os de carbono) , alq u ilo (de 1 a 6 átom os de carbono) sustituido por halógeno , alcoxilo (de 1 a 6 átom os de ca rbono), -N H2, -NHalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(0)NH2, -C(O)-N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(0)-N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), o un heterociclo de 5 a 6 miembros, o (iv) heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con otro heteroarilo de 5 a 6 miembros, fenilo, cicloalquilo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, o un heterociclo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, en donde el heteroarilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) , oxo, -N H2, -N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o =N-OH ; R2 y R5 son cada uno independientemente CH3 o H ; R3 y R4 son cada u no independientemente CH3 o H , o tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un ciclopropilo; y R es cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) , en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hid roxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad , se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde: R1 es: (i) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -CN , -OH , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alq uilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , -N H2, -N Halq uilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(0)N H2, -C(0)-N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)-N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, o un heterociclo de 5 a 6 miembros, (ii) fenilo fusionado con un fenilo adicional , un heteroarilo de 5 a 6 miembros, un cicloalquilo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, o un heterociclo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, en donde el fenilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, ciclopropilo, oxo, -N H2, -N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , o =N-OH , (iii) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN , -OH , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, ciclopropilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , -N H2, -N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(0)N H2, -C(0)-N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(0)-N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, o un heterocíclo de 5 a 6 miembros, o (iv) heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con otro heteroarilo de 5 a 6 miembros, fenilo, cicloalquilo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, o un heterocíclo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, en donde el heteroarilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, ciclopropilo, oxo, -N H2, -N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o =N-O H ; R2 y R5 son cada uno independientemente CH3 o H ; R3 y R4 son cada uno independientemente C H3 o H , o tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un ciclopropilo; y R6 es cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad particular, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente CH3 o H.
En otra modalidad particular, R2, R3, R4 y R5 son cada uno H.
En todavía otra modalidad particular, R2 y R5 son cada uno H, y R3 y R4 se toman juntos para formar un anillo de ciclopropilo.
Otra modalidad proporciona los compuestos de la fórmula (II): (ll) en donde: R es como se define anteriormente para el compuesto de la fórmula (I); R2 y R5 son cada uno independientemente CH3 o H (de una manera alternativa, tanto R2 como R5 son H); y R6 es cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo, 1 -hidroxi-ciclopropilo, -hidroxi-ciclobutilo, o 1 -hidroxi-ciclopentilo); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En todavía otra modalidad, se proporcionan los compuestos de la fórmula (III): (lll) en donde R1 R2, R5 y R6 son como se definen anteriormente para el compuesto de la fórmula (II); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
R6 es de preferencia (para los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III)) ciclopropilo, en donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo (por ejemplo, 1 -hidroxi-ciclopropilo). En una modalidad particular, R6 es un ciclopropilo insustituido.
R1 es de preferencia (para cualquiera de los compuestos o modalidades descritas anteriormente): (i) un fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, ciano, metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, ciclopropilo, metoxilo, o -C(0)NHCH3; (ii) un fenilo fusionado seleccionado a partir de naftalen-2-ilo, naftalen-1-ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, benzo-[b]-tiofen-5- ¡lo, quinolin-6-??, quinolin-7-ilo, ¡ndan-5-ilo, 1 ,2-dihidro-quinolin-6-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinol¡n-7-¡lo, quinoxalin-6-ilo, benzo-oxazol-5-¡lo, benzo-[d]-isoxazol-5-ilo, benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 2 ,3-dihidro-1 H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-¡ndazol-6-ilo, ¡ndolin-5-ilo, o 1 H-benzotriazol-5-??, en donde el fenilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, etilo, trifluoro-metilo, metoxilo, oxo, -NH2, =N-OH o ciclo-propilo; (iii) un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, o isotiazol-4-ilo, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, hidroxilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metoxilo, -NH2, -NHC(0)CH3, -C(0)NHCH3, o pirrolidin-1 -ilo; o (iv) un heteroarilo fusionado seleccionado a partir de benzo- [b]-tiofen-2-ilo, benzo-[b]-tiofen-3-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, benzo-oxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-t¡eno-[2,3-c]-piridin-2-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-6-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-ilo, 3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-6-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-3-ilo, o 1 H-indol-3-ilo, en donde el heteroarilo fusionado está opcionalmente sustitu ido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientem ente seleccion ado a parti r de flúor, cloro , ciano, metilo , ciclopropilo, o metoxilo ; o una sal farm acéuticamente aceptable de los m ismos.
E n otra m odalidad (pa ra cualq u iera de los com puestos o m odalidades descritas anteriormente), R es: (i) un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, o ciano; (ü) un fenilo fusionado seleccionado a partir de naftalen-2-ilo, quinolin-6-ilo, 3,4-dihidro-2-oxo-quinolin-6-ilo, benzo-[b]-tiofen-5-ilo, benzo-[b]-tiofen-6-ilo, benzo-[d]-isoxazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 1 ,2-dihidro-3-oxo-indazol-6-ilo, indan-5-ilo, 1 H-benzotriazol-5-ilo, benzo-fu ran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 2 ,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, o benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, en donde el fenilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de cloro, flúor, metilo, etilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, ciclopropilo, ciano, o amino; (iii) un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de isotiazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, o pirimidin-2-ilo, en donde el isotiazol-4-ilo, el tiofen-2-ilo, el tiofen-3-ilo, y el piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, el pirimidin-4-ilo, y el pirimidin-2-ilo están opcionalmente sustituidos con flúor, cloro, metilo, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, ciclopropilo, o metoxilo; o (iv) un heteroarilo fusionado seleccionado a partir de tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-3-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-ilo, o benzo-[b]-tiofen-2-ilo, en donde el heteroarilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, ciclopropilo, o amino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad particular (para cualquiera de los compuestos o modalidades descritas anteriormente), R1 es fenilo, 4-cloro-3-fluoro-fenilo, m-tolilo, 3-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 3-trifluoro-metil-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenilo, 3-difluoro-metil-4-fluoro-fenilo, 3-ciano-4-fluoro-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-cloro-4-ciano-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad particular (para cualquiera de los compuestos o modalidades descritas anteriormente), R1 es naftalen-2-ilo, benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 3-metil-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 2-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 3-trifluoro-metil-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 2-fluoro-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 2-cloro-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 2-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 4-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 5-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 3-metil-benzo-[d]-isoxazol-5-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1-metil-1H-indazol-5-ilo, 3-amino-1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 3-amino-1H- indazol-6-ilo, 3-metil-1 H-indazol-6-ilo , 3-trifluoro-metil-1 H-indazol-6-ilo , benzotiazol-6-ilo , 1 ,2-d ihidro-3-oxo-indazol-6-ilo , indan-5-ilo , 1 H-benzotriazol-5-ilo , 3-m etil-benzo-furan-5-ilo, 2 , 3-dih id ro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo , 2 , 3-dih ¡dro-benzo-furan-5-ilo, o 2 , 2-difluoro-benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo; o u na sal farmacéuticamente aceptable de los m ism os .
E n todavía otra m odalidad pa rticular (para cualq uiera de los com puestos o m odalidades descritas anteriorm ente), R 1 es benzotiazol-6-ilo, 3-metil-benzo-furan-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 3-metil-1 H-indazol-6-ilo, o 3-trifluoro-metil-1 H-indazol-6-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En todavía otra modalidad particular (para cualquiera de los compuestos o modalidades descritas anteriormente), R1 es 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-tiofen-2-ilo, 5-difluoro-metil-tiofen-3-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 2-trifluoro-metil-piridin-4-ilo, 4-trifluoro-metil-piridin-2-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 6-cloro-pirimidin-4-ilo, 6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilo, 2-trifluoro-metil-pirimidin-4-ilo, 4-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 2-cloro-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilo, 6-ciclopropil-pirimidin-4-ilo, 2-ciclopropil-piridin-4-ilo, 5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilo, 2-ciclopropil-pirimidin-4-ilo, 6-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-ilo, 2,6-dick>ro-piridin-4-ilo , 2-cloro-6-ciclopropil-piridin-4-ilo, 2-ciclopropil-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilo, o 2,6-bis-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilo.
En todavía otra modalidad particular (para cualquiera de los compuestos o modalidades descritas anteriormente), R1 es 5-metil- tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-¡lo, 5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-tiofen-2-ilo, 5-difluoro-metil-tiofen-3-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 2-trifluoro-metil-piridin-4-ilo, 4-trifluoro-metil-piridin-2-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 6-cloro-pirimidin-4-ilo, 6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilo, 2-trifluoro-metiI-pirimid in-4-ilo, 4-trifluoro-metM-pirimidin-2-ilo; o 2-cloro-6-(trifluoro-metil)-p¡ridin-4-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En todavía otra modalidad particular, R1 es 4-cloro-tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, 4-cloro-tieno-[3,2-c]-piridin-3-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, 3-cloro-imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-ilo, benzo-[b]-tiofen-2-ilo, o 4-metil-tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos representativos de la fórmula (I), en donde R2, R3, R4 y R5 son cada uno H, incluyen: 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(naftalen-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(benzo-[b]-tiofen-5-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1-(benzo-[b]-tiofen-2-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-2-metM-pirimidin-4-M)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-pirid¡n-2-il)-¡midazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-M)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il)- ¡midazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-benzo-[b]-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-fluoro-benzo-[b]-tiofen-5-M)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-metil-benzo-[b]-tiofen-5-il)-¡midazolidin-2-ona; 1 - (benzo-[b]-tiofen-6-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-M)-3-(2,2-difluoro-benzo-[d][1 ,3]-dioxol-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-il)-¡midazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-pmdin-3-il)-3-(3-metil-benzo-furan-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-benzo-[b]-tiofen-5-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-M)-¡midazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropM-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen- 5- il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-fluoro-benzo-(b)-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(4-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(6-fluoro-benzo-[b]-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen- 6- il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi-ciclobutil)-piridin-3-il]-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopentil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-ciclopentil)-piridin-3-il]-¡midazolidin-2-ona; 1 -[4-(1-hidroxi-ciclopropil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(6-ciclopropil-pirimidin-4-il)-¡midazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-¡midazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-pindin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-¡midazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-6-ciclopropil-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropM-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-ciclopropil-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; y 1 - (2,6-bis-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los compuestos representativos de la fórmula (II) o (III) incluyen: (1 S,5R)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin 4-¡l)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1 R,5S)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin 4-il)-2,4-diazabic¡clo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1 S,5R)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-c¡clopropil-piridin-3-M)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1 R,5S)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-ciclopropil-p¡rid¡n-3-il)-2,4-diazabic¡clo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1 S,5R)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-diazab¡ciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; y (1 R,5S)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; 0 una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Los compuestos de un interés particular incluyen: 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin- 2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-cioro-ptridin-4-il)-3-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-piridin-3-il]-imidazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropM-piridin-3-il)-3-(2-metoxi-piridin-4-M)-¡midazolidin-2-ona; (1 R,5S)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1 S,5R)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1 R,5S)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; 1 - (2-cloro-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-M)-imidazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,6-dicloro-pindin-4-M)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-6-ciclopropil-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-ciclopropil-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; y 1 -(2,6-bis-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
Otros compuestos incluyen aquéllos descritos en la sección de Ejemplos más adelante, en particular, los compuestos que tienen una IC50 menor de 1 µ? (o de 1,000 nM), de preferencia, menor de 500 nM, más preferiblemente, menor de 100 nM.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica opcionalmente comprende cuando menos un agente farmacéutico adicional (los agentes farmacéuticos adecuados se describen en la presente más adelante).
En todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o síndrome mediado por la inhibición de Cyp17 (tal como aquéllos descritos más adelante en la presente) en donde el método comprende administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (II), o (III), o una composición farmacéutica, la cual comprende el compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), y excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesite.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (II) o (III), para utilizarse en terapia (por ejemplo, el uso de un compuesto para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o síndrome mediado por la inhibición de Cyp17).
Todavía otro aspecto de la presente invención incluye un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por la inhibición de Cyp17, el cual comprende el paso de administrar: (i) una primera composición, la cual comprende un compuesto de acuerdo con las fórmulas (I), (II) o (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) una segunda composición, la cual comprende cuando menos un agente farmacéutico adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde el cuando menos un agente farmacéutico adicional es un agente contra el cáncer, un agente de quimioterapia, o un compuesto anti-proliferativo. Las primera y segunda composiciones se pueden administrar ya sea de una manera simultánea o bien en secuencia en cualquier orden.
En una modalidad particular para cada uno de los métodos y usos descritos anteriormente, la enfermedad, el trastorno, o el síndrome se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer (en particular, cáncer de próstata), e inflamación.
Definiciones Como se utilizan en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de la fórmula general: CnH2n+i - El radical de alcano puede ser de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, el término "alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono)" se refiere a un grupo alifático monovalente de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, 1 -metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, neo-pentilo, 3,3-dimetil-propilo, hexilo, 2-metil-pentilo, y similares). De una manera similar, la porción de alquilo (es decir, la fracción de alquilo) de un grupo alcoxilo, acilo (por ejemplo, alcanoílo), alquil-amino, dialquil-amino, y ti o a I q u i I o tiene la misma definición que anteriormente.
"Alquilo sustituido por halógeno" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, sustituido con cuando menos un átomo de halógeno. Por ejemplo, cuando el átomo de halógeno es flúor, los grupos halo-alquilo comunes incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 2,2,2,1 ,1-penta-fluoro-etilo, y similares. También se incluye la sustitución de halógeno mixto (por ejemplo, cloro-fluoro-metilo).
El término "alquenilo" se refiere a un grupo monovalente derivado a partir de un hidrocarburo que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo monovalente derivado a partir de un hidrocarburo que tiene de dos a seis átomos de carbono, y el cual comprende cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. El grupo alquenilo puede ser no ramificado o ramificado. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -metil-1 -propenilo, 1 -metil-2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, y así sucesivamente.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo monovalente derivado a partir de un hidrocarburo que tiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo monovalente derivado a partir de un hidrocarburo que tiene de dos a seis átomos de carbono, y el cual comprende cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. El grupo alquinilo puede ser no ramificado o ramificado. Los ejemplos representativos incluyen etinilo, propinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, y así sucesivamente.
El término "alquilo sustituido por hidroxilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, sustituido con uno o más grupos hidroxilo (-OH) (por ejemplo, -CH2OH, -CH(OH)2, -CH (OH)-CH2OH, -CH(OH)-CH3, y así sucesivamente). De preferencia, el grupo alquilo está sustituido con 1 a 2 grupos hidroxilo, más preferiblemente un grupo hidroxilo.
"Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo (los halógenos preferidos como sustituyentes son flúor y cloro).
El término "oxo" o -C(O)- se refiere a un grupo carbonilo. Por ejemplo, una cetona, un aldehido, o parte de un grupo de ácido, éster, amida, lactona, o lactama.
El término "anillo carbocíclico parcialmente o completamente saturado" (también referido como "cicloalquilo parcialmente o completamente saturado") se refiere a los anillos no aromáticos que son ya sea parcial o completamente hidrogenados, y que pueden existir como un solo anillo, un anillo bicíclico, o un anillo espiral. A menos que se especifique de otra manera, el anillo carbocíclico es en general un anillo de 3 a 8 miembros. Por ejemplo, los anillos carbocíclicos (o cicloalquilo) parcialmente o completamente saturados incluyen los grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopenta-dienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornil-(biciclo-[2.2.1 ]-heptilo) , norbornenilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. Cuando está opcionalmente sustituido, el grupo se une por medio del anillo carbocíclico y no del sustituyente.
El término "anillo heterocíclico parcialmente saturado o completamente saturado" (también referido como "heterociclo parcialmente saturado o completamente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que son ya sea parcial o completamente hidrogenados, y que pueden existir como un solo anillo, un anillo bicíclico, o un anillo espiral. A menos que se especifique de otra manera, el anillo heterocíclico es en general un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (de preferencia 1 ó 2 heteroátomos), cada uno independientemente seleccionado a partir de azufre, oxígeno y/o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o completamente saturados incluyen los grupos tales como epoxilo, aziridinilo, tetrahidro-furanilo, dihidro-furanilo, dihidro-piridinilo, pirrolidinilo, N-metil-pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidro-tienilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-tienilo, y similares. Cuando está opcionalmente sustituido, el grupo se une por medio del anillo heterocíclico y no del sustituyente. A menos que se especifique de otra manera, el anillo heterocíclico se puede unir por medio de un miembro del anillo disponible de cualquier valencia (por ejemplo, el reemplazo de un H unido al anillo heterocíclico).
El término "fenilo fusionado" se refiere a un grupo fenilo fusionado con otro anillo, tal como otro fenilo, es decir, naftaleno (por ejemplo, naftalen-2-ilo, naftalen-1 -ilo), un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado (por ejemplo, indan-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, o tetrahidro-naftalenilo, etc.), un heteroarilo (por ejemplo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzo-[b]-tiofen-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-il-isoquinolin-7-ilo, isoquinolin-8-ilo, indazol-4-ilo, indazol-5-ilo, indazol-6-ilo, indazol-7-ilo, benzo-furan-4-ilo, benzo-furan-5-ilo, benzo-furan-6-ilo, benzo-furan-7-ilo, bencimidazol-4-ilo, o quinoxalin-6-ilo, benzo-oxazol-5-ilo, benzo-[d]-isoxazol-5-ilo, benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 1 H-benzo-imidazol-4-ilo, 1H-benzo-imidazol-5-ilo, 1 H-benzo-imidazol-6-ilo, 1 H-benzo-imidazol-7-ilo, 1 H-benzotriazol-5-ilo, etc.) o un heterociclo parcialmente saturado o completamente saturado (por ejemplo, ¡ndolin-4-ilo, indolin-5-ilo, indolin-6-ilo, indolin-7-ilo, 1 ,2-dihidro-quinolin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo, 2,3-dihidro-1 H-benzo-[d]-imidazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[d]-oxazolilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 2, 3 -dihidro-1 H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indazol-6-ilo, etc.), en donde el grupo está unido por medio de uno de los átomos de carbono del fenilo. Cuando está sustituido, el grupo fenilo fusionado está unido por medio del fenilo y no del sustituyente. Cuando está sustituido, el fenilo fusionado puede estar sustituido sobre un átomo del anillo disponible de cualquier valencia (por ejemplo, el reemplazo de un átomo de H unido al fenilo fusionado) dentro del sistema fusionado. Por ejemplo, un grupo benzo-furanilo puede estar sustituido sobre la porción de fenilo o furanilo del grupo benzo-furanilo.
El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a las fracciones aromáticas que contienen cuando menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, etc.). Un anillo de heteroarilo individual típico es en general un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando está opcionalmente sustituido, el grupo se une por medio del anillo de heteroarilo y no del sustituyente.
El término "heteroarilo fusionado" se refiere a un grupo heteroarilo fusionado con otro anillo, tal como otro heteroarilo (por ejemplo, purinilo, tieno-[3,2-c]-piridinilo (por ejemplo, tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo y tieno-[3,2-c]-piridin-3-ilo), ¡midazo-[1 ,2-aJ-piridinilo (por ejemplo, ¡midazo-[1 ,2-a]-piridin-3-ilo, ¡midazo-[1 ,2-a]-piridin-6-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-ilo y 3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-6-ilo), o benzo-[b]-tiofenilo, etc.), fenilo (por ejemplo, benzo-[b]-tiofen-2-ilo, benzo-[b]-tiofen-3-ilo, q u inolin-2-ilo , quinolin-3-ilo, benzo-oxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1 H-indol-2-ilo, 1 H-indol-3-??, isoquinolin-1 -ilo, isoquinolin-3-ilo, ¡soquinolin-4-??, benzo-furan-2-ilo, benzo-furan-3-ilo, indazol-3-ilo, bencimidazol-2-ilo, etc.), un cicloalquilo parcialmente o completamente saturado (por ejemplo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[d]-oxazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[b]-tiofenilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-furanilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-imidazolilo, o 4,5,6,7-tetrahidro-benzo-[d]-oxazolilo, etc.), o un heterociclo parcialmente saturado o completamente saturado (por ejemplo, 8,9-dihidro-7H-purinilo, 2,3-dihidrotieno-[3,2-c]-piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno-[3,2-c]-piridinilo, o 5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1 ,2-a]-piridinilo, etc.), en donde el grupo heteroarilo está unido por medio de uno de los átomos del anillo de heteroarilo disponibles de la valencia. Cuando está sustituido, el grupo heteroarilo está unido por medio del heteroarilo fusionado, y no del sustituyente. Cuando está sustituido, el heteroarilo fusionado puede estar sustituido sobre un átomo del anillo disponible de cualquier valencia (por ejemplo, el reemplazo de un átomo de H unido al heteroarilo fusionado) dentro del sistema fusionado. Por ejemplo, un grupo imidazo-[1 ,2-a]-piridinilo puede estar sustituido sobre la porción de imidazol o piridina del sistema fusionado.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, la condición, o el trastorno particular, (ii) atenúa, mitiga, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, la condición, o el trastorno particular, o (Mi) previene o retarda el establecimiento de uno o más síntomas de la enfermedad, la condición, o el trastorno particular descrito en la presente. El término "animal" se refiere a seres humanos (hombres o mujeres), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales de zoológico, animales marinos, aves, y otras especies de animales similares. Los animales preferidos son mamíferos, en particular un ser humano.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o una composición debe ser compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenda una formulación, y/o con el mamífero que se esté tratando con la misma.
El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifiquen específicamente de otra manera) se refiere a los compuestos de las fórmulas (I), (II), o (III), o a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como a todos los estereoisómeros (incluyendo los diaestereoisómeros y los enantiómeros), tautómeros, y compuestos isotópicamente marcados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona compuestos y formulaciones farmacéuticas de los mismos que son útiles en el tratamiento de las enfermedades, las condiciones y/o los trastornos modulados por la in h ibición de la 1 7a-h ¡d roxilasa/C 7 2o-liasa.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por medio de las rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquéllos bien conocidos en la técnica química, en particular a la luz de la descripción conten ida en la presente. Los materiales de partida están en general disponibles en las fuentes comerciales , tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) o se preparan fácilmente utilizando los métodos bien conocidos por los expertos en este campo (por ejemplo, se preparan mediante los métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1 -1 9, Wiley, N ueva York (1967-1 999 ed .) , o en Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag , Berlín , incluyendo los suplementos (también disponible por medio de la base de datos en línea de Beilstein)) .
Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados más adelante, proporcionan las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención , así como los intermediarios clave. Para u na descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos más adelante. Los expertos en este campo apreciarán que se pueden utilizar otras rutas sintéticas para la síntesis de los compuestos de la invención. Au nque en los esquemas se ilustran materiales de partida y reactivos específicos, y se discuten más adelante, se pueden utilizar fácilmente otros materiales de partida y reactivos para sustituirlos con el fin de proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. En adición, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos más adelante se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgación, empleando la química convencional bien conocida por los expertos en este campo.
El siguiente esquema I proporciona una ruta potencial para sintetizar los compuestos de la fórmula (I), en donde R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente CH3 o H (referidos en lo sucesivo como un compuesto de la fórmula (l-a).
ESQUEMAS GENERALES Esquema 1 En el esquem a I anterior, R está representado por el sig uiente grupo (en donde R6 es como se define anteriormente).
Pasos 1 y 2: Los productos intermediarios de los Pasos 1 y 2 se pueden sintetizar empleando métodos análogos a aquéllos descritos por Kak-Shan Shia y colaboradores, en J. Med. Chem. , 2002, 45, 1644- 1655 utilizando los materiales de partida deseados, los cuales están disponibles comercialmente, o se sintetizan empleando los procedimientos conocidos descritos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar u na variedad de isocianatos de 2-cloro-alquilo empleando los métodos descritos por C K Johnson en J Org Chem (1 967), 32(5) , 1 508-1 0. Los tiempos de reacción en ciertos casos se prolongaron para aumentar el porcentaje de rendimiento comparándose con los rendimientos reportados en la referencia J Med Chem anteriormente mencionada.
Paso 3: Los productos del Paso 2 obtenidos como se describe anteriormente se pueden convertir en los prod uctos deseados mediante la reacción con los haluros de alquilo o arilo apropiados, de preferencia los derivados de cloro- / bromo- alquilo o arilo, utilizando las condiciones bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, las condiciones de acoplamiento de C-N de Buchwald-Hartwig o NaH / ?,?-dimetil-formamida, y similares. Las condiciones preferidas son aquéllas conocidas como la reacción de 'Buchwald-Hartwig", por ejemplo, en la presencia de (a) un catalizador, tal como yoduro de cobre, (b) una base, tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio; y (c) un ligando, tal como trans-1 ,2-diamino-ciclohexano, en la presencia de solventes adecuados (por ejemplo, 1 ,4-dioxano), a temperaturas en el intervalo desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Cuando se utiliza un grupo de protección, entonces el grupo protector se remueve utilizando las condiciones apropiadas para el grupo protector particular utilizado para producir los compuestos de la presente invención. Para una descripción más detallada, véase la sección de Ejemplos más adelante.
De una manera alternativa, los sustituyentes R1 y R se pueden introducir inversamente. Por ejemplo, en lugar de empezar con R-NH2, se utiliza R1-NH2 como el material de partida. Entonces se introduce el grupo R en el Paso 3 utilizando R-X en lugar de R1-X.
El esquema 2 describe la manera en que se podría elaborar el material de partida (SM-1) anterior, en donde R2, R3, R4 y/o R5 son diferentes de hidrógeno.
Esquema 2 (SM-1) El ácido cloro-carboxílico deseado se convierte primero hasta su derivado de cloru ro de ácido correspondiente empleando los procedimientos bien conocidos por los expertos en este campo. Por ejemplo, el derivado de ácido carboxílico se puede tratar con cloruro de tionilo en la presencia de dimetil-formamida (DM F), y un solvente (por ejemplo, dicloro-metano (DC M)). Se pueden utilizar otros agentes doradores, por ejemplo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo. Entonces el cloru ro de ácido se puede convertir hasta su azida correspondiente mediante el tratamiento con azida de sodio. La azida se convierte entonces hasta el isocianato deseado (SM-1 ) mediante la reconfiguración de Curtius, por ejemplo, calentando la azida a una temperatura elevada.
El esquema 3 describe una ruta potencial para hacer el SM-2, en donde R6 es cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono).
Esquema 3 en donde R6 = cicloalquilo(C3-C5) (SM-2) R6 se puede introducir en el SM-2 utilizando el ácido cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono)-borónico deseado en la presencia de tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0), seguido por la reducción del grupo nitro utilizando los procedimientos de reducción convencionales bien conocidos por aquéllos con experiencia en la materia (por ejemplo, el tratamiento con cloruro de amonio en la presencia de polvo de zinc).
El esquema 4 proporciona una síntesis alternativa para la preparación de los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III).
Esquema 4 Paso 2 DPPA» TEA, Tolueno Paso 3 El grupo R1 deseado se puede u nir al compuesto de amino-carboxilato deseado por medio de condiciones de acoplamiento de C- N de Buchwald-Hartwig o NaH / ? , ?-dimetil-formamida, y similares.
Entonces se forma la urea cíclica empleando métodos análogos a aquéllos descritos por Kak-Shan Shia y colaboradores, en J. Med.
Chem., 2002, 45, 1644- 1655. El derivado de piridina se puede acoplar entonces a la Imidazolina por medio de una reacción de acoplamiento de C-N de Buchwald-Hartwig descrita anteriormente.
De una manera alternativa, las 1 /-/-imidazolin-2(3H)-onas disustituidas asimétricas se pueden preparar mediante otros métodos discutidos por T. Hafner y colaboradores, en Synthesis (2007) 9, 1403-141 1 (por ejemplo, Brazier, S. A. y colaboradores, J Chem Soc (1912), 101, 2352 y Schonherr, H. J. y colaboradores, Chem Ber (1970), 103, 1037).
El esquema 5 proporciona otra síntesis alternativa para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 (o R3), y R4 (o R5) son H (referida más adelante como la fórmula (l-b)).
Esquema 5 Cul, K3PO4, R-l 1,4-Dioxano Paso 3 (l-b) En el esquema 5 anterior, R está representado por el siguiente grupo: El intermediario (5a) se puede formar por medio de una adición de Michael de la amina deseada (R -NH2) al ácido acrílico deseado, empleando los procedimientos bien conocidos por los expertos en este campo. Por ejemplo, la amina y el ácido acrílico en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno) se calientan a una temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 100°C) bajo una atmósfera inerte. Entonces el intermediario de aminoácido (5a) se puede ciclar para formar el intermediario de urea cíclico (5b). Por ejemplo, el intermediario de urea cíclico (5b) se puede formar mediante el tratamiento del intermediario de aminoácido (5a) con un agente activador (por ejemplo, difenil-fosforil-azida (DPPA)) en la presencia de una amina (por ejemplo, trietil-amina), y un solvente apropiado (por ejemplo, tolueno), a una temperatura elevada. El grupo deseado se puede acoplar con el intermediario de urea cíclico (5b) empleando las condiciones de acoplamiento convencionales descritas anteriormente para formar el compuesto de la fórmula (l-b).
El esquema 6 proporciona una ruta potencial para la síntesis de los compuestos de la fórmula (II) o (III).
Esquema 6 El 3-oxo-2,4-d¡azabiciclo-[3.1.0]-hexano protegido por amino está en general disponible en las fuentes comerciales (por ejemplo, 3-0X0-2, 4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxilato de bencilo, el cual está disponible en Rare Chemicals Screening Compounds, Maybridge Screening Collection, Interchim Screening Library, Ambinter Stock Screening Collection o Aurora Screening Library; o se prepara empleando los procedimientos descritos por Witiak, D.T., en J. Med Chem. 1978, 21(12) 1194-1197). El grupo R1 se puede introducir utilizando la reacción de Buchwald-Hartwig. Por ejemplo, el tratamiento del 3-oxo-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxilato de bencilo con el grupo arilo o heteroarilo sustituido por halógeno deseado (R1-X, en donde X es Br o I), en la presencia de Xantphos, y un catalizador de paladio (por ejemplo, tris-(dibenciliden-acetona-(dipaladio(O)), a temperaturas elevadas (por ejemplo, a aproximadamente 100°C). El grupo protector de amino (Pg) se remueve luego utilizando las condiciones apropiadas para el grupo protector particular. Una vez que se remueve el grupo protector, entonces se puede acoplar el grupo 3-piridinilo sustituido R6 deseado con el derivado de 3-oxo-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexano (6b) por medio de una reacción de acoplamiento de Buchwald-Hartwig C-N descrito anteriormente. En el esquema 6 anterior, R está representado por el siguiente grupo: La sección de Ejemplos que se encuentra más adelante proporciona una descripción más detallada de los esquemas sintéticos, así como otros procesos alternativos para la elaboración de los compuestos de la presente invención, los cuales podrían ser modificados fácilmente (por ejemplo, sustituyendo diferentes materiales de partida) por los expertos en este campo.
Los compuestos e intermediarios descritos en la presente, se pueden aislar y utilizar como el compuesto por sí mismo o su sal. Muchos de los compuestos representados por las fórmulas (I), (II), (III), (l-a), y (l-b) son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (l-a), y (l-b) incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico, los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido mélico, los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético o ácido trifenil-acético, los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2- carboxilico, y los ácidos sulfonicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (l-a), y (l-b) mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III), (I-a), y (l-b) mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.
En estos compuestos en donde haya un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales así como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la presente invención en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención comprenden los isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, de cloro, tales como 36CI, de flúor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxígeno, tales como 150, 170 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S.
La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y, por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias.
Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en las secciones de Ejemplos y Preparaciones acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tal como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque las formas tanto solvatadas como no solvatadas. Para los propósitos de la presente invención, los solvatos (incluyendo hidratos) se consideran composiciones farmacéuticas, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (l-a) o (l-b) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en combinación con un excipiente, en donde el excipiente es un solvente.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades, condiciones y trastornos mediados por la regulación de 17a-hidroxilasa/liasa-C1 2o (por ejemplo, cáncer (en particular, cáncer de próstata) o inflamación); en consecuencia, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procesos empleados en los mismos) se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente. Por consiguiente, otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una formulación típica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua, y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá del medio y propósito para el cual se esté aplicando el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan en general basándose en los solventes reconocidos por las personas expertas en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los solventes seguros son los solventes acuosos no tóxicos, tales como agua y otros solventes no tóxicos que sean solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más reguladores, agentes estabilizantes, tensoactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes opacificantes, derrapantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo), o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, el medicamento).
Las formulaciones se pueden preparar empleando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, el complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejo conocido)) se disuelve en un solvente adecuado en la presencia de uno o más de los excipientes. El compuesto de la presente invención típicamente se formula en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco, y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.
La composición (o formulación) farmacéutica para la aplicación, se puede empacar en una variedad de formas, dependiendo del método empleado para administrar el fármaco. En términos generales, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en este campo, e incluyen materiales tales como frascos (de plástico y de vidrio), bolsitas, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros de metal, y similares. El recipiente también puede incluir un ensamblaje a prueba de forzaduras para impedir el acceso indiscreto al contenido del paquete. En adición, el recipiente tiene depositado sobre el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
Un inhibidor de Cyp17 de la presente invención se puede combinar útilmente con cuando menos un compuesto farmacológicamente activo adicional, en particular en el tratamiento de cáncer. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención, como se define anteriormente, se puede administrar de una manera simultánea, en secuencia o por separado en combinación con uno o más agentes seleccionados a partir de agentes de quimioterapia, por ejemplo, inhibidores mitóticos, tales como un taxano (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel), un alcaloide vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina o vinflunina) u otros agentes contra el cáncer, por ejemplo, cisplatina, 5-fluoro-uracilo o 5-fluoro-2-4(1 H,3H)-pirimidinadiona (5FU), flutamida o gemcitabina. Estas combinaciones pueden ofrecer ventajes significativas, incluyendo actividad sinérgica, en la terapia.
Un compuesto de la presente invención también se puede utilizar en combinación con otros compuestos anti-proliferativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/ clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de PI3K; inhibidores de RAF; aglutinantes de EDG, los compuestos contra la leucemia, los inhibidores de reductasa de ribonucleótido, los inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina, anticuerpos anti-proliferativos, u otros compuestos quimioterapéuticos. Además, de una manera alternativa o en adición, se pueden utilizar en combinación con otros planteamientos de tratamiento de tumores, incluyendo cirugía, radiación ionizante, terapia fotodinámica, implantes, por ejemplo, con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizantes. También, en el tratamiento anti-inflamatorio y/o anti-proliferativo, se incluye la combinación con fármacos anti-inflamatorios. También es posible la combinación con sustancias de fármaco antihistamínicas, fármacos broncodilatadores, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID) o antagonistas de los receptores de quimiocina.
El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de ios sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/ 17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.
El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAM YCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.
El término "compuesto activo en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de micro-tubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/10121, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,194,181, en la Publicación Internacional Número WO 98/25929, en la Publicación Internacional Número WO 98/08849, en la Publicación Internacional Número WO 99/43653, en la Publicación Internacional Número WO 98/22461 y en la Publicación Internacional Número WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.
El término "compuesto alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.
El término "anti-metabolito anti-neoplásico" incluye, pero no se limita a, 5-fluoro-uracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada GEMZAR. El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.
El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido"; o una "actividad de fosfatasa de proteína o de lípido"; u "otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-IR, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de IGF-I, tales como los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora Trk, o los inhibidores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, es decir, las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia de PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, la cinasa BCR-Abl), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen la disminución o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N- fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, ¡matinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; lisis 3521; LY333531/LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; BEZ235 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (un inhibidor de CDK); j) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina incluyen mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (mw <1,500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo o de la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de quinolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); k) los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, los receptores de EGF: ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en la Patente Europea Número EP 0 564 409, en la Publicación Internacional Número WO 99/03854, en las Patentes Europeas Números EP 0520722, EP 0566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,747,498, en la Publicación Internacional Número WO 98/10767, en la Publicación Internacional Número WO 97/30034, en la Publicación Internacional Número WO 97/49688, Publicación Internacional Número WO 97/38983 y, en especial, en la Publicación Internacional Número WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), en la Publicación Internacional Número WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y en la Publicación Internacional Número WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (Herceptin), cetuximab (Erbitux), Iressa, Tarceva, OSI-774, C 1-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541; y I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan a HGF.
Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP-470.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, o tocoferol o tocotrienol.
El término inhibidor de ciclo-oxigenasa, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fen¡l-acético, lumiracoxib.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIA. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSA AX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZO ETA.
El término "inhibidores de mTOR" se refiere a compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sírolimus (Rapamune), everolimus (CerticanM ), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).
El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.
El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (Velcade), y MLN 341.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o (inhibidor de "MMP") como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, I270B o AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora Flt-3R, por ejemplo, PKC412, TKI258, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de desacetilasa de histona. Un inhibidor de HSP90 de ejemplo es AUY922.
El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Herceptin), Trastuzumab-DM 1 , erbitux, bevacizumab (Avastin), rituximab (Rituxan), PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (A L), los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia convencionales, en especial en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML). En particular, los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, los inhibidores de farnesil-transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412.
El término "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de la desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP), y fosfato de fludarabina.
"Antagonistas del receptor de somatostatina" como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, tratan, o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230 (pasireotida).
Los planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación, y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993).
El término "Aglutinantes de EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.
El término "inhibidores de reductasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina, incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina-arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra la leucemia linfocítica aguda (ALL)) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).
El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461,076.
También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en la Publicación Internacional Número WO 00/09495, en la Publicación Internacional Número WO 00/27820, en la Publicación Internacional Número WO 00/59509, en la Publicación Internacional Número WO 98/11223, en la Publicación Internacional Número WO 00/27819 y en la Patente Europea Número EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxicol Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1 997); amidas del ácido antran ílico; ZD41 90; ZD6474; SU541 6; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, rh uMAb y RH UFab, el aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon ; inhibidores de FLT-4, los inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG 1 de VEG FR-2 , Angiozima (RP I 461 0) , y Bevacizumab (Avastin) .
La terapia fotodinámica, como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos qu ímicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VI SU DYN E y porfímero-sodio .
Los esteroides angiostáticos, como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 1 1 --epihidrocotisol , cortexolona, 1 7-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona y dexametasona .
"Implantes que contienen corticosteroides" se refieren a compuestos, tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona.
"Otros compuestos quimioterapéuticos" incluyen , pero no se limitan a, alcaloides de plantas, los compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de los oligonucleótidos; shARN o siARN; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas, utilizadas en los Ejemplos que se encuentran más adelante, tienen los significados correspondientes: DBU 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno DIPA Di-isopropil-amina DPPA Difenil-fosforil-azida DCM Dicloro-metano (DCM) DCE Dicloro-etano DMA N, N-d i meti l-aceta mida DMF N,N-dimetil-formamida DMSO Sulfóxido de dimetilo TEA Trietil-amina THF Tetrahidrofurano (THF) NaBH(OAc)3 Triacetoxi-borohidruro de sodio Pd2(dba)3 Tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) Pd(P Ph3)4 Tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) PTSA Ácido para-toluen-sulfónico TES Trietil-silano LDA Di-isopropil-amida de litio LiHM DS Bis-(trimetil-silil)-amida de litio Xantphos 4, 5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno TLC Cromatografía de capa delgada RM N Resonancia magnética nuclear LCMS Cromatografía de líquidos con Espectrometría de masas H PLC Cromatog rafía de líquidos de alto rendimiento El 3-0X0-2, 4-diazabiciclo-[3.1 .0]-hexan-2-carboxilato de bencilo está disponible en Combi-Blocks, I nc. (EUA) , Maybridge (Reino Unido), o I nterchim (Francia).
Ejemplo 1 Preparación de 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1A): (1 A) Preparación del Intermediario de 4-ciclopropil-3-nitro-piridina (l-1a): La 4-cloro-3-nitro-piridina (100 miligramos, 0.630 milimoles), y ácido ciclopropil-borónico (10.0 miligramos, 0.091 milimoles), se agregaron a una solución de xileno (3 mililitros) previamente purgada con argón (10 minutos). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 15 minutos adicionales, seguido por la adición de carbonato de potasio (174.35 miligramos, 1.26 milimoles), y Pd(PPh3)4 (34.5 miligramos, 0.063 milimoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo a 130°C durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 30 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se enfrió y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15 por ciento en hexano) proporcionó 110 miligramos del producto (100 por ciento de rendimiento). LCMS Pureza: 99 por ciento, m/z = 165 (M+1).
Preparación del Intermediario de 4-ciclODropH-pirid¡n-3-amina (1-1 b): (l-1b) Se agregaron polvo de zinc (223.2 miligramos, 3.41 milimoles), y una solución de cloruro de amonio (365 miligramos, 6.8 milimoles) a una solución agitada de 4-ciclopropil-3-nitro-piridina (1-1 a: 70 miligramos, 0.426 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (2 mililitros) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se filtró sobre un cojín de Celite, y se lavó con tetrahidrofurano (THF), y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró, para proporcionar 450 miligramos del producto (100 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.1 (bs, 2H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.10-0.95 (q, 2H), 0.70-0.60 (q, 2H). LCMS Pureza: 85 por ciento, m/z=135.1 ( + 1) Preparación del Intermediario de 1-(2-cloro-etH)-3-(4-cicloDropil-oiridin-3-il)-urea (1-1 c): (l-1c) Se agregó por goteo el 1 -cloro-2-isocianato-etano (472 miligramos, 4.477 milimoles) a una mezcla agitada de 4-ciclopropil-piridin-3-amina (1-1 b: 400 miligramos, 2.78 milimoles) en tolueno (10 mililitros) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). El producto crudo se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 200 miligramos del producto (28 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHZ): d 8.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08-8.07 (d, 1H), 6.97-6.94 (t, 1H), 6.88-6.87 (d, 1H), 3.69-3.66 (t, 2H), 3.46-3.42 (dd, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.06-1.01 (q, 2H), 0.73-0.69 (q,2H). LC S Pureza: 97 por ciento, m/z=240.1 (M + 1).
Preparación del Intermediario de 1 -(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d): (l-1d) La 1 -(2-cloro-etil)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-urea (1-1 c: 200 miligramos, 0.836 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco se agregó por goteo a una mezcla agitada de NaH (40.16 miligramos, 1.67 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (5 mililitros) a 0°C durante un período de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en CHCI3). La mezcla de reacción se apagó con metanol, y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 140 miligramos del producto (94 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHZ): d 8.31-8.27 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 3.81-3.76 (t, 2H), 3.48-3.46 (t, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.07-1.04 (q, 2H), 0.79-0.76 (q, 2H). LCMS Pureza: 97 por ciento m/z=204.1 (M + 1) Preparación del compuesto del título de 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-H)-imidazolid¡n-2-ona ( 1A): Se agregaron yoduro de cobre (6.5 miligramos, 0.034 mili-moles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (4.8 miligramos, 0.034 milimoles), y fosfato de potasio (219.3 miligramos, 1.034 mili-moles) a una solución de 1,4-dioxano (5 mililitros) previamente purgada con nitrógeno (10 minutos). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 minutos, seguido por la adición de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 70 miligramos, 0.344 milimoles), y 2-cloro-4-yodo-piridina (99.09 miligramos, 0.413 mili-moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 120°C durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en cloroformo). La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 42 miligramos del producto (41 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.70-8.40 (m, 2H), 8.28-8.27 (d, 1H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (bs, 1H), 4.09-4.02 (m, 4H), 2.0-1.96 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H). LCMS Pureza: 99 por ciento, m/z=315 (M + 1). HPLC Pureza: 95 por ciento Ejemplo 2 Síntesis de 1 -(4-c¡cloprop¡l-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-oiridin-4- il)-imidazolidin-2-ona (2A): (2A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 70 miligramos, 0.344 milimoles) se hizo reaccionar con la 4-bromo-2-(trifluoro-metil)-piridina (93.5 miligramos, 0.413 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (6.5 miligramos, 0.034 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclo-hexan-1 ,2-diamina (4.8 miligramos, 0.034 milimoles), y fosfato de potasio (219 miligramos, 1.034 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 40 miligramos del producto (33 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.70-8.40 (m, 2H), 8.28-8.27 (d, 1H), 7.61-7.59 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (bs, 1H), 4.16-4.04 (m, 4H), 2.2-1.95 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H). LCMS Pureza: 97 por ciento, m/z = 349.1 (M + 1). HPLC Pureza: 94 por ciento Ejemplo 3 Preparación de 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(naftalen-2-il)-imidazolidin-2-ona (3A): (3A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazol¡din-2-ona (1-1 d : 70 miligramos, 0.344 milimoles) se hizo reaccionar con 2-bromo-naftaleno (85.68 miligramos, 0.413 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (6.5 miligramos, 0.034 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (4.8 miligramos, 0.034 milimoles), y fosfato de potasio (219 miligramos, 1.034 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 13 miligramos del producto (12 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCIs, 400 MHZ): d 8.70-8.30 (m, 2H), 8.15-8.12 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.47-7.45 (t, 1H), 7.42-7.40 (t, 1H), 7.0-6.70 (m, 1H), 4.23-4.19 (t, 2H), 4.06-4.02 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 2H), 0.85-0.84 (m, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z= 330.2 (M + 1). HPLC Pureza: 98 por ciento Ejemplo 4 Preparación de 1-(benzo-fbl-tiofen-5-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (4A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 70 miligramos, 0.344 milimoles) se hizo reaccionar con 5-bromo-benzo-[b]-tiofeno (88.1 miligramos, 0.413 milimoles) 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (6.5 miligramos, 0.034 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (4.8 miligramos, 0.034 milimoles), y fosfato de potasio (219 miligramos, 1.034 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 15 miligramos del producto (13 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.99-7.98 (d, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.76-7.74 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 6.82-6.80 (d, 1H), 4.17-4.14 (t, 2H), 4.03-3.99 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 95 por ciento, m/z = 336.1 (M+1). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 5 Preparación de 1 -(4-cicloDropil-Diridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-imidazolidin-2-ona (5A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 150 miligramos, 0.738 mili-moles) se hizo reaccionar con 1 -bromo-3-(trifluoro-metil)-benceno (831 miligramos, 3.69 milimoles), 1,4-dioxano (10 mililitros), yoduro de cobre (14.0 miligramos, 0.073 milimoles), trans-N.N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (8.4 miligramos, 0.073 milimoles), y fosfato de potasio (469.9 miligramos, 2.21 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en CHCI3) proporcionó 205 miligramos del producto (80 por ciento de rendimiento). 1H MN (CDCI3, 400 MHz): d 8.70-8.40 (m, 2H), 7.90-7.84 (t, 2H), 7.51-7.47 (t, 1H), 7.35-7.27 (t, 1H), 6.85 (bs, 1H), 4.13-4.08 (t, 2H), 4.03-3.99 (t, 2H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 94 por ciento, m/z = 348.1 (M+1). HPLC Pureza: 96 por ciento.
Ejemplo 6 Preparación de 1 -(benzo-[bl-tiofen-2-il)-3-(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (6A); (6A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 150 miligramos, 0.738 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-bromo-benzo-[b]-tiofeno (188 miligramos, 0.886 milimoles), 1,4-dioxano (6 mililitros), yoduro de cobre (14.0 miligramos, 0.0739 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1,2-diamina (10.5 miligramos, 0.0739 milimoles), y fosfato de potasio (470 miligramos, 2.21 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.5 por ciento en CHCI3) proporcionó 85 miligramos del producto (34 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz): d 8.60-8.30 (m, 2H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.63-7.60 (d, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.20-4.04 (m, 4H), 2.10 a 2.0 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H). LCMS Pureza: 90 por ciento, m/z = 336.1 (M + 1). HPLC Pureza: 95 por ciento.
Ejemplo 7 Preparación de 1 -(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (7 ): (7A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (Lid: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 4,6-dicloro-2-metil-pirimidina (80.2 miligramos, 0.492 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclo-hexan-1 ,2-diamina (6.9 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (313 miligramos, 1.47 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en CHCI3) proporcionó 25 miligramos del producto (15 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCIs, 400 MHZ): d 8.55-8.40 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30-4.26 (q, 2H), 3.99-3.95 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H). LCMS Pureza: 97 por ciento, m/z = 330.1 (M + 1 ). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 8 Preparación de 1 -(4-cicloDropil-Diridin-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-o iridin -2-il)-imidazolidin-2-ona (8A): (8A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 150 miligramos, 0.738 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-bromo-4-(trifluoro-metil)-piridina (200.3 miligramos, 0.88 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (14.03 miligramos, 0.073 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (10.49 miligramos, 0.073 milimoles), y fosfato de potasio (469.9 miligramos, 2.21 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en CHCI3) proporcionó 182.5 miligramos del producto (71 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.64 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, 2H), 7.17-7.15 (d, 2H), 6.95-6.75 (bs, 1H), 4.34-4.29 (t, 2H), 4.01-3.96 (t, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H). LCMS Pureza: 98 por ciento, m/z = 349.0(M + 1 ). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 9 Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-metoxi-Diridin-4-il)-imidazolidin-2-ona (9A): (9A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-bromo-2-metoxi-piridina (111.1 miligramos, 0.591 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9.39 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclo-hexan-1 ,2-diamina (6.98 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (312.9 miligramos, 1.476 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en CHCI3) proporcionó 80 miligramos del producto (52 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3,300 MHZ): d 8.70-8.25 (m, 2H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.46-7.44 (dd, 1H), 6.90-6.80 (bs, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.03-4.0 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 311.3(M + 1 ). HPLC Pureza: 96 por ciento.
Ejemplo 10 Preparación de 1 -(6-cloro-Dirimidin-4-il)-3-(4-cicloDrooil-Diridin-3-il)-im¡dazolidin-2-ona (10 A): (10A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona ( I - 1 d : 120 miligramos, 0.591 mili-moles) se hizo reaccionar con 4,6-dicloro-pirimidina (88.07 miligramos, 0.591 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (11.21 miligramos, 0.059 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1,2-diamina (8.39 miligramos, 0.059 milimoles), y fosfato de potasio (375.96 miligramos, 1.77 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.5 por ciento en CHCI3) proporcionó 15.3 miligramos del producto (9 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCIs, 300 MHZ): d 8.67 (s, 1H), 8.60-8.40 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32-4.26 (t, 2H), 4.0-3.97 (t, 2H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 316.1 (M + 1). HPLC Pureza: 95 por ciento.
Ejemplo 11 Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona (11 A): (11A) Se agregaron Xantphos (23 miligramos, 0.049 milimoles) y Pd2(dba)3 (22.5 miligramos, 0.024 milimoles) a una solución de carbonato de cesio (400 miligramos, 1.23 milimoles) en tolueno (5 mililitros) previamente purgada con nitrógeno (20 minutos). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 minutos, seguido por la adición de la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona ( I - 1 d : 100 miligramos, 0.492 milimoles), y 2-cloro-4-(trifluoro-metil)-pirimidina (0.06 mililitros, 0.54 milimoles). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 16 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (metanol al 10 por ciento en cloroformo). La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y el filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en cloroformo) proporcionó 60 miligramos del producto (35 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.95-8.93 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44-8.43 (d, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 6.83-6.82 (d, 1H), 4.36-4.32 (t, 2H), 4.0-3.96 (t, 2H), 2.10 a 2.0 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 350.1 (M + 1).
HPLC Pureza: 97 por ciento.
Ejemplo 12 Preparación de 1-C4-cicloDroDil-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metiD-p irimidin- 4-il)-imidazolidin-2-ona (12 A): (12A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidina (108 miligramos, 0.591 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (6.9 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (313 miligramos, 1.47 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 20 miligramos del producto (12 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.64-8.63 (d, 1H), 8.48-8.44 (m, 3H), 6.84-6.83 (d, 1H), 4.38-4.34 (t, 2H), 4.04-4.00 (t, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H). LCMS Pureza: 98 por ciento, m/z = 350.1 (M + 1). HPLC Pureza: 99 por ciento.
Ejemplo 13 Preparación de 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metilo)-benzo-fbl-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona (13A): (13A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-3-(trifluoro-metil)-benzo-[b]-tiofeno (151 miligramos, 0.54 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (6.9 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (313 miligramos, 1.47 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.5 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 15.4 miligramos del producto (8 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.52 (s, 1H), 8.43-8.41 (d, 1H), 8.15-8.12 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.85 (d, 1H), 7.81(s, 1H), 6.81-6.79 (d, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H). LC S Pureza: 98 por ciento, m/z = 404.1 (M + 1). HPLC Pureza: 97 por ciento.
Ejemplo 14 Preparación de 1 -(4-ciclopropil-Diridin-3-il)-3-(2-fluoro-benzo-Ibl-tiofen-5-il)-im¡dazolidin-2-ona (14 A): (14A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el paso 5 del Ejemplo 1, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 145 miligramos, 0.714 mili-moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-2-fluoro-benzo-[b]-tiofeno (165 miligramos, 0.714 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (13.6 miligramos, 0.071 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (10.1 miligramos, 0.071 milimoles), y fosfato de potasio (454 miligramos, 2.14 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.5-1 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 53 miligramos del producto (21 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.50 (s, 1H), 8.42-8.40 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 6.81-6.79 (d, 1H), 6.69-6.68 (d, 1H), 4.14-4.09 (t, 2H), 4.02-3.96 (t, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z =354.3 (M + 1). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 15 Preparación de 1 -(4-cicloDropil-p¡ridin-3-il)-3-(3-metil-benzo-fbl-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona (15A): (15A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-3-metil-benzo-[b]-tiofeno (122.4 miligramos, 0.541 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N, N'-dimetil-ciclo-hexan-1 ,2-diamina (5.6 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (313 miligramos, 1.477 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3) proporcionó 100 miligramos del producto (58 por ciento de rendimiento). 1H R N (CDCI3l 400 MHZ): d 8.70-8.30 (m, 2H), 7.94-7.93 (d, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.66-7.64 (dd, 1H), 7.09(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS Pureza: 93 por ciento, m/z = 458.1 (M + 1). HPLC Pureza: 95 por ciento.
Ejemplo 16 Preparación de 1 -(benzo-fbl-tiofen-6-H)-3-(4-cicloDroDH-D¡ridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (16 A): (16A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 6-bromo-benzo-[b]-tiofeno (195 miligramos, 0.541 milimoles), 1,4-dioxano (6 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (6.9 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (260 miligramos, 1.23 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.5 por ciento en CHCI3) proporcionó 120 miligramos del producto (73 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3,400 MHZ): d 9.20-8.20 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.81-7.79 (d, 1H), 7.72-7.69 (dd, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.29-7.27 (d, 1H), 7.15-6.55 (bs, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 2.10 a 2.05 (m, 1H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H). LC S Pureza: 95 por ciento, m/z = 336.1 (M + 1). HPLC Pureza: 97 por ciento.
Ejemplo 17 Preparación de 1 -(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-3-(2,2-difluoro-benzo-ídin .31-dioxol-5-H)-imidazolidin-2-ona (17 A): (17A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-2,2-difluoro-benzo-[d][1 ,3]-dioxol (128.4 miligramos, 0.541 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (5.6 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (313.6 miligramos, 1.447 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2.0 por ciento en CHCI3) proporcionó 105 miligramos del producto (60 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.60-8.40 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.81-6.80 (d, 1H), 4.06-3.95 (m, 4H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H). LCMS Pureza: 95 por ciento, m/z = 360.1 (M + 1). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 18 Preparación de 1 -(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-3-(3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona (18A): (18A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 6-bromo-3-metil-benzo-[b]-tiofeno (112 miligramos, 0.492 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclo-hexan-1 ,2-diamina (7.0 miligramos, 0.049 milimoles), y fosfato de potasio (313.6 miligramos, 1.447 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2.0 por ciento en CHCI3) proporcionó 45 miligramos del producto (26 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.60-8.40 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.82 (bs, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 350.1 ( + 1). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 19 Preparación de 1-(4-cicloDroDil-Diridin-3-¡l)-3-(3-met¡l-benzo-furan-5-il)-imidazolidin-2-ona (19 A): (19A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (Lid: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-3-metil-benzo-furan (125 miligramos, 0.5904 milimoles), 1,4-dioxano (4 mililitros), yoduro de cobre (10 miligramos, 0.0492 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (7.0 miligramos, 0.0492 milimoles), y fosfato de potasio (313 miligramos, 1.476 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.0 por ciento en CHCI3) proporcionó 69 miligramos del producto (42 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.80-8.30 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 2H), 6.90-6.70 (bs, 1H), 4.13-4.10 (t, 2H), 4.01-3.96 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H). LCMS Pureza: 91 por ciento, m/z = 334.1 (M+1). HPLC Pureza: 95 por ciento.
Ejemplo 20 Preparación de 1 -(2-cloro-benzo-(bl-tiofen-5-il)-3-(4-ciclopropil-Dirid¡n-3-il)-imidazolidin-2-ona (20 A): (20A) Preparación del Intermediario de 5-bromo-2-cloro-benzo-fbl-tiofeno (l-20a): Se agregó por goteo n-butil-litio (0.64 mi lilitros, 1 .2 milimoles) a una solución de di-isopropil-amina (0.25 mililitros, 1 .5 milimoles) en tetrahidrofurano (TH F) seco a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno d urante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 30 minutos; a esto se le ag regó 5-bromo-benzo-[b]-tiofeno (200 miligramos, 0.938 milimoles) en tetrahidrofurano (TH F) seco a -78°C, se continuó agitando durante 30 minutos adicionales a -78°C , seg uido por la adición de N-cloro-succinamida (225 miligramos, 1 .68 milimoles) en tetrahidrofu rano (THF) seco a -78°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (1 00 por ciento de hexano) . La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano) proporcionó 70 miligramos del producto (30 por ciento de rendimiento).
'H RMN (CDCI3, 300 MHZ): 57.815-7.811 (d, 1H), 7.57-7.55 (d, 1H), 7.44-7.41 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H).
Preparación del compuesto del titulo de 1-(2-cloro-benzo-íbl-tiofen-5-¡l)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-¡midazolid¡n-2-ona (20 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.491 mili-moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-2-cloro-benzo-[b]-tiofeno (134.6 miligramos, 0.541 milimoles), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.049 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (7.0 miligramos, 0.0491 milimoles), fosfato de potasio (260.9 miligramos, 1.23 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en dicloro-metano (DCM)), proporcionó 60.0 miligramos del producto (33 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.90 (s, 1H), 8.52-8.51 (d, 1H), 7.82-7.81 (d, 1H), 7.71-7.68 (d, 1H), 7.61-7.58 (dd, 1H), 7.17-7.15 (t, 2H), 4.19-4.08 (m, 4H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H). LCMS Pureza: 92 por ciento, m/z = 370.0 (M + 1). HPLC Pureza: 94 por ciento.
Ejemplo 21 Preparación de 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,3-dihidro-1 H-lnden-5- il)-imidazolidin-2-ona (21 A): (21A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.492 milimoles) se hizo reaccionar con 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indeno (132 miligramos, 0.5418 milimoles), 1,4-dioxano (4 mililitros), yoduro de cobre (9.5 miligramos, 0.0492 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (7.0 miligramos, 0.0492 milimoles), y fosfato de potasio (261 miligramos, 1.231 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en CHCI3) proporcionó 12 miligramos del producto (8 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.01-7.97 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-6.90 (m, 3H), 6.83-6.81 (d, 1H), 4.10-3.85 (m, 4H), 3.0 a 2.8 (m, 4H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H). LCMS Pureza: 95 por ciento, m/z = 320.1 (M+1). HPLC Pureza: 97 por ciento.
Ejemplo 22 Preparación de 1 -(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-3-(5-fluoro-benzo-!bl-tiofen-2-ii)-imidazolidin-2-ona (22 A): (22A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d : 100 miligramos, 0.4926 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-bromo-5-fluoro-benzo-[b]-tiofeno (125 miligramos, 0.5418 milimoles), 1,4-dioxano (4 mililitros), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.0492 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (7.0 miligramos, 0.0492 milimoles), y fosfato de potasio (261 miligramos, 1.231 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.5 por ciento en CHCI3) proporcionó 85 miligramos del producto (49 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.55-8.40 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.0-6.90 (m, 1H), 6.85-6.75 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.20-4.0 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 98 por ciento, m/z = 354.1 (M+1), HPLC Pureza: 93 por ciento.
Ejemplo 23 Preparación de 1-(4-cicloDropH-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-benzo-[bl-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona (23 A) (23A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (Lid: 170 miligramos, 0.837 mili-moles) se hizo reaccionar con 6-bromo-3-(trifluoro-metil)-benzo-[b]-tiofeno (259 miligramos, 0.921 milimoles), 1,4-dioxano (8 mililitros), yoduro de cobre (15.9 miligramos, 0.083 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (11.9 miligramos, 0.083 milimoles), y fosfato de potasio (533 miligramos, 2.51 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.4 por ciento en CHCI3) proporcionó 15 miligramos del producto (4 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.70-8.40 (m, 2H), 8.29-8.28 (d, 1H), 7.9-7.89 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70-7.66 (dd, 1H), 6.84-6.80 (bs, 1H), 4.2-4.13 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 2.10 a 2.05 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 95 por ciento, m/z = 404.1 (M + 1). HPLC Pureza: 95 por ciento.
Ejemplo 24 Preparación de 1 -(4-ciclopropil-Diridin-3-il)-3-(2-fluoro-3-metil-benzo-íbl-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona (24 A): (24A) Preparación del Intermediario de 1 -(4-bromo-fenil-sulfanil)-DroDan-2-ona (l-24a): (l-24a) Se agregaron 1 -cloro-propan-2-ona (1.0 gramo, 11.63 mili-moles), y carbonato de potasio (2.9 gramos, 21.15 milimoles), a una solución de 4-bromo-bencenotiol (2.0 gramos, 10.58 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (5.0 mililitros) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (100 por ciento de hexano). La mezcla de reacción se apagó con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo) proporcionó 2.0 gramos del producto (80 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 7.44-7.4 (d, 2H), 7.22-7.16 (d, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
Preparación del Intermediario de 5-bromo-3-metil-benzo-rbl-tiofeno (l-24b): (l-24b) Se ag regó poli-ácido fosfórico (7 gramos) a una solución de 1 -(4-bromo-fenil-sulfanil)-propan-2-ona (l-24a: 2.0 gramos, 8.163 mili-moles) en tolueno ( 10 mililitros), y la mezcla resultante se calentó a 1 00°C durante 5 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (1 00 por ciento de hexano). La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó con hielo, se basificó con carbonato de potasio (pH de aproximadamente 8), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano) proporcionó 1 .2 gramos del producto (66 por ciento de rendimiento) .
H RMN (CDCI3, 300 M HZ) : d 7.856-7.85 (d , 1 H) , 7.72-7.69 (d , 1 H), 7.45-7.41 (dd , 1 H), 7.1 1 (s, 1 H) , 2.4 (s, 3H).
Preparación del Intermediario de 5-bromo-2-fluoro-3-metil-benzo-fbl-tiofeno (l-24c): (l-24c) Empleando condiciones de reacción y un procesamiento análogos a como se describen en el Ejemplo 20 anterior para la preparación del l-20a, el 5-bromo-3-metil-benzo-[b]-tiofeno (l-24b: 500 miligramos, 2.192 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco se hizo reaccionar con N-fluoro-bencen-sulfonimida (1.2 gramos, 3.94 milimoles), di-isopropil-amina (266.2 miligramos, 2.6315 milimoles), y n-butil-litio (1.3 mililitros, 2.6315 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano) proporcionó 120 miligramos del producto (22 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 7.72-7.68(d, 1H), 7.54-7.5(d, 1H), 7.44-7.39 (dd, 1H), 2.11 (s, 3H).
Preparación del compuesto del título de 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)- 3-(2-fluoro-3-metil-benzo-íbl-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona (24 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil- piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.4926 mili- moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-2-fluoro-3-metil-benzo-[b]- tiofeno (l-24c: 120 miligramos, 0.4926 milimoles), yoduro de cobre (9.3 miligramos, 0.04926 milimoles), trans-N, N'-dimetil-ciclohexan-1 , 2-diamina (7.0 miligramos, 0.04926 milimoles), fosfato de potasio (313 miligramos, 1.4778 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para • proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo) proporcionó 120 miligramos del producto (66 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MH2): d 8.70-8.30 (m, 2H), 7.88-7.87 (d, 1H), 7.63-7.61 (d,1H), 7.54-7.52 (dd, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS Pureza: 96 por ciento, m/z = 368.1 (M + 1). HPLC Pureza: 97 por ciento.
Ejemplo 25 Preparación de 1-(4-cicloorooil-p¡ d¡n-3-il)-3-(2-fluoro-benzo-(b ) tío fen-6-il)- im idazo lidin -2-ona (25 A): (25A) Preparación del Intermediario de metil-éster del ácido 6-bromo-benzo-fbl-tiofen-2-carboxílico (l-25a): (l-25a) Se agregaron TEA (1.29 gramos, 12.85 milimoles) y metil-éster de ácido mercapto-acético (1.14 gramos, 10.83 milimoles) al acetonitrilo (50 mililitros) previamente purgado con argón (10 minutos). Esto fue seguido por la adición de 4-bromo-2-fluoro- benzaldehído (2 gramos, 9.852 milimoles), y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 85°C durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se basificó con una solución de NaOH al 10 por ciento, y se extrajo con acetato de etilo, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 por ciento en hexano) proporcionó 2.4 gramos del producto (90 por ciento de rendimiento). 1H R N (CDCI3, 300 MHZ): d 8.18-8.0 (dd, 2H), 7.8-7.7 (d, 1H), 7.65-7.59 (dd, 1H), 4.1-4.0 (s, 3H).
Preparación del Intermediario de ácido 6-bromo-benzo-fbl-tiofen-2-carboxílico (l-25b): (l-25b) Se agregaron LiOH.H20 (1.85 gramos, 44 milimoles) y agua (20 mililitros) a una solución agitada del metil-éster del ácido 6-bromo-benzo-[b]-tiofen-2-carboxílico (l-25a: 2.4 gramos, 8.85 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros), a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (100 por ciento de acetato de etilo). La mezcla de reacción se concentró, se acidificó con HCI 2N, se filtró, y el residuo se lavó con n-hexano, para proporcionar 1.9 gramos del producto (84 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHZ): 514.0-14.03 (b, 1H), 8.4-8.39 (d, 1H), 8.28-8.1 (d, 1H), 8.18-8.0 (d, 1H), 7.78-7.62 (dd, 1H). LCMS Pureza: 99 por ciento, m/z = 255.9 (M + 1).
Preparación del Intermediario de 6-bromo-benzo-fbl-tiofeno (l-25c): (I-25C) Se agregó DBU (1.21 gramos, 8.00 milimoles) a una solución agitada del ácido 6-bromo-benzo-[b]-tiofen-2-carboxílico (l-25b: 2.4 gramos, 8.85 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (4 mililitros), a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se calentó en microondas a 200°C durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se acidificó con HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano), para proporcionar 320 miligramos del producto (78 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.18-8.0 (d, 1H), 7.7-7.6 (d, 1H), 7.5-7.59 (d, 1H), 7.59-7.42 (d, 1H), 7.3-7.29 (d, 1H).
Preparación del Intermediario de 6-bromo-2-fluoro-benzo-íbl-tiofeno (l-25d): (l-25d) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 20, para la preparación del l-20a, el 6-bromo-benzo-[b]-tiofeno (l-25c: 0.5 gramos, 2.347 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco se hizo reaccionar con N-fluoro-bencen-sulfonimida (1.33 gramos, 4.22 milimoles), n-butil-litio (1.76 mililitros, 3.52 milimoles), y di-isopropil-amina (0.57 mililitros, 3.99 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano) proporcionó 176 miligramos del producto (33 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 7.97-7.82 (d, 1H), 7.56-7.52 (dd, 2H), 6.5-6.3 (d, 1H).
Preparación del compuesto del título de 1 -(4-ciclopropil-pir¡din-3-il)-3-(2-fluoro-benzo-(b)t¡ofen-6-H)-im¡dazolidin-2-ona (25 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 150 miligramos, 0.738 milimoles) se hizo reaccionar con 6-bromo-2-fluoro-benzo-[b]-tiofeno (l-25d: 170.6 miligramos, 0.738 milimoles), yoduro de cobre (14.2, 0.071 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (10.2 mili-gramos, 0.071 milimoles), fosfato de potasio (469.9 miligramos, 2.21 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 11.6 miligramos del producto (4 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.51 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 6.81-6.80 (d, 1H), 6.66-6.65 (d, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H). LCMS Pureza: 99 por ciento, m/z = 354.1 (M + 1). HPLC Pureza: 91 por ciento.
Ejemplo 26 Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(4-fluoro-benzo-(b tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona (26 A): (26A) Preparación del Intermediario 4-bromo-2.6-difluoro-benzaldehído (I- 26a): (l-26a) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 20, para la preparación del l-20a anterior, el 1 -bromo-3,5-difluoro-benceno (2 gramos, 2.10.36 mili- moles) en tetrahidrofurano (THF) se hizo reaccionar con N,N-dimetil- formamida (DMF) (1.43 gramos, 19.68 milimoles), n-butil-litio (1.56 mililitros, 12.4 milimoles), y di-isopropil-amina (0.57 mililitros, 15.5 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 2 por ciento en hexano) proporcionó 1.35 gramos del producto (61 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHZ): 611.5-11.0 (s, 1H), 7.4-7.2 (dd, 2H).
Preparación del Intermediario de metil-éster del ácido 6-bromo-4- fluoro-benzo-fbl-tiofen-2-carboxílico (l-26b): (l-26b) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25a, el 4-bromo-2,6-difluoro-benzaldehído (l-26a: 2.8 gramos, 12.8 mili- moles) se hizo reaccionar con trietil-amina (1.66 gramos, 16.47 mili- moles), metil-éster de ácido mercapto-acético (1.47 gramos, 13.83 milimoles), y acetonitrilo (50 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 2 por ciento en hexano) proporcionó 2.3 gramos del producto (64 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.098 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
Preparación del Intermediario de ácido 6-bromo-4-fluoro-benzo-fbl-tiofen-2-carboxílico (l-26c): (l-26c) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25b anterior, el metil-éster del ácido 6-bromo-4-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-carboxílico (l-26b: 2.3 gramos, 7.85 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (25 mililitros) se hidrolizó con LiOH (1.65 gramos, 39.38 mili-moles) y agua (20 mililitros), para proporcionar 1.9 gramos del producto (83 por ciento de rendimiento).
H RMN (DMSO-D6, 300 MHZ): d 14.0-14.03 (b, 1H), 8.38-8.32 (d, 1H), 8.18-8.0 (s, 1H), 7.7-7.6 (dd, 1H).
Preparación del Intermediario de 6-bromo-4-fluoro-benzo-[b1-tiofeno (l-26d): (l-26d) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25c anterior, el ácido 6-bromo-4-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-carboxílico (Li 26c: 1.8 gramos, 6.47 milimoles) en ?,?-dimetil-acetamida (4 mili-litros), y DBU (4.0 gramos, 26.54 milimoles), se calentaron en microondas para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano) proporcionó 1.45 gramos del producto (97 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 7.9-7.8 (d, 1H), 7.5-7.48 (dd, 2H), 7.3-7.22 (d, 1H).
Preparación del compuesto del título de 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-¡D-3-(4-fluoro-benzo-íbl-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona (26 ) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 120 miligramos, 0.591 mili-moles) se hizo reaccionar con 6-bromo-4-fluoro-benzo-[b]-tiofeno ( 26d: 163.6 miligramos, 0.738 milimoles), yoduro de cobre (11.2 miligramos, 0.059 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (8.9 miligramos, 0.0591 milimoles), fosfato de potasio (375.9 miligramos, 1.7 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros). La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0.3 por ciento en CHCI3) proporcionó 51.2 miligramos del producto (26 por ciento de rendimiento).
? RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 9.20-8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61-7.57 (dd, 1H), 7.40-7.37 (d, 1H), 7.35-7.32 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 93 por ciento, m/z = 354.1 (M + 1). HPLC Pureza: 94 por ciento.
Ejemplo 27 Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-benzo-fbl-tiofen-6-H)-imidazolidin-2-ona (27 A): (27A) Preparación del Intermediario de 4-bromo-2. 5-difluoro-benzaldehído <l-27a) Se agregó por goteo n-butil-litio (3.6 mililitros, 7.7 milimoles) a una solución de 1 ,4-dibromo-2,5-difluoro-benceno (2 gramos, 7.35 milimoles) en éter seco a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. Esto fue seguido por la adición de ?,?-dimetil-formamida (DMF) (0.85 mililitros, 11.03 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 5 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 2 por ciento en hexano), para proporcionar 600 miligramos del producto (37 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 10.27-10.26 (d, 1H), 7.61-7.57 (t, 1H), 7.49-7.44 (q, 1H).
Preparación del Intermediario de metil-éster del ácido 6-bromo-5-fluoro-benzo-fbl-tiofen-2-carboxílico (l-27b): (l-27b) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25a anterior, el 4-bromo-2,5-difluoro-benzaldehído (l-27a: 1.71 gramos, 7.73 milimoles) se hizo reaccionar con trietil-amina (1.4 mililitros, 10.05 milimoles), metil-éster de ácido mercapto-acético (920 miligramos, 8.51 milimoles), y acetonitrilo (50 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 por ciento en hexano) proporcionó 2.3 gramos del producto (rendimiento del 64 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.1-7.95 (m, 2H), 7.65-7.55 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
Preparación del Intermediario de ácido 6-bromo-5-fluoro-benzo-íb1-tiofen-2-carboxílico (1-27 c) : (l-27c) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25b anterior, el metil-éster del ácido 6-bromo-5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-carboxílico (l-27b: 0.3 gramos, 1 .0 milimoles) en tetrahidrofurano (TH F) (1 0 mililitros) se hidrolizó con LiOH (87 miligramos, 2.04 mili-moles) , y agua (2 mililitros), para proporcionar 250 miligramos del producto (rendimiento del 88 por ciento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 M HZ): d 8.54-8.48 (d , 1 H) , 8.06-7.94 (m , 2H).
Preparación del Intermediario de 6-bromo-5-fluoro-benzo-íbl-tiofeno (l-27d): (l-27d) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25c anterior, el ácido 6-bromo-5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-carboxílico (l-27c: 250 miligramos 0.89 milimoles) en N , N-dimetil-acetamida (4 mililitros), y DBU (550 mililitros, 3.6 milimoles) se calentaron en microondas para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano) proporcionó 180 miligramos del producto (86 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.06-8.0 (d, 1H), 7.58-7.48 (t, 2H), 7.28-7.24 (d, 1H).
Preparación del compuesto del título de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-iD-3-(5-fluoro-benzo-[bl-t¡ofen-6-il)-imidazol¡din-2-ona (27 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.491 mili-moles) se hizo reaccionar con 6-bromo-5-fluoro-benzo-[b]-tiofeno (JL. 27d: 136 miligramos, 0.5901 milimoles), yoduro de cobre (28 mili-gramos, 0.147 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (21 miligramos, 0.147 milimoles), fosfato de potasio (313.9 miligramos, 1.7 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en CHCI3) proporcionó 80 miligramos del producto (46 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.85-8.20 (m, 2H), 8.10-8.0 (d, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.32-7.20 (s, 1H), 7.0-6.8 (bs, 1H), 4.20-4.10 (m, 4H), 2.20 a 2.05 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 99 por ciento, m/z = 354.0 (M + 1). HPLC Pureza: 96 por ciento.
Ejemplo 28 Preparación de 1 -(4-ciclODropH-piridin-3-iD-3-(6-fluoro-benzo-íbl-tio fen-5-il)- im ida z olidin -2 -o na (28 A): (28A) Preparación del Intermediario de 5-bromo-2,4-difluoro-benzaldehído (l-28a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 27, para la preparación del l-27a anterior, el 1 ,5-dibromo-2,4-difluoro-benceno (3 gramos, 11.07 mili-moles) en éter seco, se hizo reaccionar con N,N-dimetil-formamida (DMF) (1.05 mililitros, 14.39 milimoles), y n-butil-litio (6.08 mililitros, 11.56 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 2 por ciento en hexano) proporcionó 1.5 gramos del producto (61 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 10.2 (s, 1H), 8.14-8.06 (t, 1H), 7.06-6.98 (t, 1H).
Preparación del Intermediario de 5-bromo-6-fluoro-benzo-[bl-tiofen-2-carboxilato de metilo (l-28b): (l-28b) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25a anterior, el 5-bromo-2,4-difluoro-benzaldeh ído (l-28a: 475 miligramos, 2.149 milimoles) se hizo reaccionar con trietil-amina (0.748 mililitros, 5.372 milimoles) , metil-éster de ácido mercapto-acético (0.21 1 mililitros, 2.36 milimoles) y sulfóxido de d imetilo (DM SO) (4 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatog rafía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 1 .5 por ciento en hexano) proporcionó 30 miligramos del producto (5 por ciento de rendimiento) .
H RMN (D SO-Ds, 300 M HZ) : d 8.08-8.06 (d , 1 H) , 7.95 (s, 1 H) , 7.62-7.59 (d, 1 H), 3.95 (s, 1 H).
Preparación del Intermediario de ácido 5-bromo-6-fluoro-benzo-fbl-tiofen-2-carboxílico (1-28c): (l-28c) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análog como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25b anterior, el 5-bromo-6-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-carboxilato de metilo (l-28b: 0.3 gramos, 1.038 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros) se hidrolizó con LiOH (300 miligramos, 1.038 milimoles) y agua (2 mililitros), para proporcionar 240 miligramos del producto (85 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO D6, 300 MH2): d 8.40-8.38 (d, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H).
Preparación del Intermediario de 5-bromo-6-fluoro-benzo-[bl-tiofeno (l-28d): (l-28d) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 25 para la preparación del l-25c anterior, el ácido 5-bromo-6-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-carboxílico ( 28c: 240 miligramos 0.875 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (4 mililitros), y DBU (0.523 mililitros, 3.503 milimoles), se calentaron en microondas para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano) proporcionó 110 miligramos del producto (55 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.00-7.98 (d, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.44-7.43 (d, 1H), 7.26-7.24 (t, 1H).
Preparación del compuesto del título de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(6-fluoro-benzo-íbl-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona (28 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 90 gramos, 0.443 milimoles) se hizo reaccionar con 5-bromo-6-fluoro-benzo-[b]-tiofeno (l-28d: 102 miligramos, 0.443 milimoles), 1,4-dioxano (4 mililitros), yoduro de cobre (9 miligramos, 0.044 milimoles), trans-N,N'-dimet¡l-c¡clohexan-1,2-diamina (19 miligramos, 0.132 milimoles), y fosfato de potasio (282 miligramos, 1.329 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 9 miligramos del producto (6 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.55 (s, 1H), 8.43-8.41 (d, 1H), 8.0-7.97 (d, 1H), 7.66-7.62 (d, 1H), 7.43-7.41 (d, 1H), 7.29-7.26 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 4.10-4.01 (m, 4H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 98 por ciento, m/z = 354.1 (M + 1). HPLC Pureza: 96 por ciento.
Ejemplo 29 Preparación de 1 -(4-cicloproDil-Diridin-3-il)-3-(5-fluoro-3-metil-benzo-fbl-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona (29 A): (29A) Preparación del Intermediario de 1-(3-bromo-4-fluoro-tiofeniD-oropan-2-ona (l-29a): (l-29a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 24, para la preparación del l-24a anterior, el 3-bromo-4-fluoro-bencenotiol (2.0 g ramos, 9.756 mili-moles) se hizo reaccionar con 1 -cloro-propan-2-ona (0.86 mililitros , 1 0.73 milimoles), ? , ?-dimetil-formamida (DMF) (6.0 mililitros), y carbonato de potasio (2.69 gramos, 1 9.51 milimoles), para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 por ciento en hexano) , para proporcionar 2.1 gramos del producto (82 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDGI3, 300 M Hz): d 7.6-7.5 (dd, 1 H) , 7.3-7.2 (m , 1 H), 7.1 -7.0 (t, 1 H), 3.6 (s, 2H), 2.25 (s, 3H) . LCMS Pureza : 94 por ciento, m/z = 320.0 (M + 1 ).
Preparación del Intermediario de 6-bromo-5-fluoro-3-metH-benzo-fbl-tiofeno (l-29b): (l-29b) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 24, para la preparación del l-24b anterior, la 1 -(3-bromo-4-fluoro-fenil-sulfanil)-propan-2-ona (l-29a: 2.1 gramos, 8.015 milimoles) en tolueno (10 mililitros) se cicló con poli-ácido fosfórico (8 gramos), para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 por ciento de hexano), para proporcionar 1.4 gramos del producto (72 por ciento de rendimiento). 1H R N (CDCI3, 300 MHz): d 8.02-7.96 (d, 1H), 7.72-7.64 (q, 1H), 7.44-7.38 (d, 1H), 2.4 (s, 3H).
Preparación del compuesto del título de 1 -(4-ciclooropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-3-metil-benzo-fbl-tiofen-6-¡l)-¡midazolidin-2-ona (29 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 150 miligramos, 0.7389 milimoles) se hizo reaccionar con 6-bromo-5-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofeno (l-29b: 216 miligramos, 0.8866 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (14.07 miligramos, 0.0738 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclo-hexan-1 ,2-diamina (10.4 miligramos, 0.0.0738 milimoles), y fosfato de potasio (469.9 miligramos, 2.2167 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en cloroformo), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 62 miligramos del producto (22 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.52 (s, 1H), 8.41-8.40 (d, 1H), 8.03-8.01 (d, 1H), 7.46-7.43 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.81-6.80 (d, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 2.2-2.1 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 2H), 0.83-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 368.1 (M + 1). HPLC Pureza: 97 por ciento.
Ejemplo 30 Preparación de la (1 R,5S)-2-(2-cloro-piridin-4-iD-4-(4-ciclopropil-pir¡din-3-il)-2,4-diazab¡c¡clo-[3.1.OI-hexan-3-ona (Enantiómero I: 30A-I) v (1S.5R)-2-(2-cloro-p¡ridin-4-¡l)-4-(4-ciclooropil-oiridin-3-il)-2.4-diazabiciclo-f3.1.0J-hexan-3-ona (Enantiómero II: 30A-II): (30A-I) (30A-II) Preparación del Intermediario de 4-clclopropH-3-vodo-piridina (l-30a): (l-30a) se agregó nitrito de isoamilo (2.62 gramos, 22.38 milimoles), a la solución agitada de 4-ciclopropil-piridin-3-amina (1.0 gramo, 7.46 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (15 mililitros), bajo una atmósfera de argón. Esto fue seguido por la adición de diyodo-metano (3.0 mililitros, 22.38 milimoles), y yoduro de cobre (1.42 gramos, 7.46 milimoles). La mezcla resultante se puso a reflujo a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró, y el filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15 por ciento en hexano) proporcionó 600 miligramos del producto (34 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.84 (s, 1H), 8.35-8.34 (d, 1H), 6.73-6.71 (d, 1H) 2.10 a 2.04 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
Preparación del Intermediario de 4-(2-cloro-D¡ridin-4-il)-3-oxo-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxilato de bencilo (l-30b) (l-30b) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, el 3-oxo-2,4-diaza-biciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxilato de bencilo (200 miligramos, 0.861 milimoles) se hizo reaccionar con 2-cloro-4-yodo-piridina (227 miligramos, 0.947 milimoles), Xantphos (45 miligramos, 0.077 mili-moles), Pd2(dba)3 (24 miligramos, 0.025 milimoles), carbonato de cesio (421 miligramos, 1.29 milimoles), y 1,4-dioxano (12 mililitros), a 100°C durante 3 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano) proporcionó 220 miligramos del producto (75 por ciento de rendimiento).
LCMS Pureza: 96 por ciento, m/z = 344.0 (M + 1).
Preparación del Intermediario de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-2.4-diaza-biciclo-[3.1.01-hexan-3-ona (l-30c): (l-30c) Una solución del 4-(2-cloro-piridin-4-il)-3-oxo-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxilato de bencilo (l-30b: 20.0 miligramos, 0.058 milimoles) en 3.0 mililitros de HCI 6 N, se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla resultante se basificó con NaOH 1N. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y se lavó con hexano, para proporcionar 10 miligramos del producto (83 por ciento de rendimiento).
H R N (CDCI3, 300 MHz): d 8.28-8.26 (d, 1H), 7.61-7.60 (t, 2H), 5.7 (s, 1H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 1.05-1.02 (q, 1H), 0.62-0.59 (q, 1H). LCMS Pureza: 90 por ciento, m/z = 210.0 (M + 1).
Preparación del compuesto del título de 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-2, 4-diazabiciclo-[3.1.01-hexan-3-ona (mezcla racémica) (30A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 2-(2-cloro-piridin-4-il)- 2,4-d¡azab¡ciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona (l-30c: 90 miligramos, 0.43 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-ciclopropil-3-yodo-piridina (l-30a: 116 miligramos, 0.47 milimoles), yoduro de cobre (8 miligramos, 0.043 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (6.1 mili-gramos, 0.043 milimoles), fosfato de potasio (228 miligramos, 1.07 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en CHCI3) proporcionó 15 miligramos del producto (11 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.51 (s, 1H), 8.45-8.44 (d, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 6.85-6.84 (d, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 3H), 0.93-0.78 (m, 3H). LCMS Pureza: 97 por ciento, m/z = 327.1 (M + 1). HPLC Pureza: 96 por ciento.
La mezcla racémica de la 2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-ciclo-propil-piridin-3-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1 0]-hexan-3-ona (30A) se separó adicionalmente mediante HPLC quiral de preparación (fases móviles: A: n-hexano; B: IPA, columna: CHIRALPAK AD-H (250 x 100 milímetros, 5 mieras), flujo: 7 mililitros / minuto, elución: ¡socrática (80 por ciento de A : 20 por ciento de B), diluyente: IPA, tiempos de retención de picos aproximados: 15.0 minutos (pico I), y 24.0 minutos (pico II) para obtener dos isómeros puros: Enantiómero I (30A-I) y Enantiómero II (30A-II).
Enantiómero I (30A-I): 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.60-8.38 (m, 2H), 8.31-8.29 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 3H), 0.95-0.75 (m, 3H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 327.1 (M + 1). HPLC Pureza: 99 por ciento.
Enantiómero II (30A-II): H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.60-8.40 (m, 2H), 8.31-8.29 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.24-1.09 (m, 3H), 0.92-0.77 (m, 3H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 327.1 (M + 1). HPLC Pureza: 100 por ciento.
Ejemplo 31 Preparación de (1S.5R)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-í3.1.01-hexan-3-ona (Enantiómero I: 31 A-I) y (1 R.5S)-2-(4-ciclopropil-pir¡din-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2.4-diazabiciclo-í3.1.01-hexan-3-ona (Enantiómero II: 31A-II): (31A) Preparación del Intermediario 4-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-oxo-2.4-diazabiciclo-f3.1.01-hexan-2-carboxilato de bencilo (1-31 a): (l-31a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, el 3-oxo-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxilato de bencilo (50 miligramos, 0.215 milimoles) se hizo reaccionar con 4-bromo-2-metoxi-piridina (44.5 miligramos, 0.237 milimoles), Xantphos (11 miligramos, 0.019 milimoles), Pd2(dba)3 (6.0 miligramos, 0.006 milimoles), carbonato de cesio (105 miligramos, 0.32 milimoles), y 1,4-dioxano (3.0 mililitros), en un tubo sellado a 100°C durante 2.5 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 por ciento en hexano) proporcionó (acetato de etilo al 35 por ciento en hexano) proporcionó 30 miligramos del producto (41 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.12-8.10 (d, 1H), 7.47-7.34 (m, 6H), 6.95-6.94 (d, 1H), 5.4-5.3 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 1.2-1.14 (q, 1H), 0.75-0.70 (m, 1H).
Preparación del Intermediario de 2-(2-metoxi-Diridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-f3.1.01-hexan-3-ona (1-31 b): (l-31b) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 30, para la preparación del l-30c anterior, el 4-(2-metoxi-piridin-4-il)-3-oxo-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]- hexan-2-carboxilato de bencilo (150.0 miligramos, 0.442 milimoles) se trató con 10.0 mililitros de HCI 6 N, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en cloroformo) proporcionó 60 miligramos del producto (67 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHZ): d 8.18 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, 1H), 7.38-7.32 (dd, 1H), 6.957-6.951 (d, 1H).
Preparación del compuesto del título de 2-(4-ciclopropil-piridin-3-iD-4-(2-metoxi-oiridin-4-il)-2.4-diazab¡ciclo-í3.1.OI-hexan-3-ona (31 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 2-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona (1-31 b: 140 miligramos, 0.682 milimoles) se hizo reaccionar con 4-ciclopropil-3-yodo-piridina (l-30a: 200 miligramos, 0.819 milimoles), yoduro de cobre (13 miligramos, 0.0682 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (10 miligramos, 0.0682 milimoles), fosfato de potasio (435 miligramos, 2.05 milimoles), y 1,4-dioxano (10 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en cloroformo) proporcionó 120 miligramos del producto (57 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.51 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, 1H), 8.11-8.09 (d, 1H), 7.47-7.46 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83-6.82 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.20-0.9 (m, 3H), 0.91-0.79 (m, 3H). LCMS Pureza: 98 por ciento, m/z = 323.1 (M + 1).
HPLC Pureza: 99 por ciento.
La mezcla racémica de la 2-(4-ciclopropil-piridin-3-¡l)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona (31 A) se separó adicionalmente mediante HPLC quiral de preparación (fases móviles: A: n-hexano, B: IPA, columna: CHIRALPAK AD-H (250 x 100 milímetros, 5 mieras), flujo: 5 mililitros / minuto, elución: ¡socrática (75 por ciento de A : 25 por ciento de B), diluyente: etanol, tiempos de retención de picos aproximados: 18.8 minutos (pico I) y 26.5 minutos (pico II)), para obtener dos isómeros puros: Enantiómero I (31A-I) y Enantiómero II (31A-II).
Enantiómero I (31 A-I) 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.51 (s, 1H), 8.42-8.41 (d, 1H), 8.11-8.10 (d, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83-6.82 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.10 a 2.04 (m, 1H), 1.25-1.07 (m, 3H), 0.91-0.79 (m, 3H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 323.2 (M + 1).
HPLC Pureza: 97 por ciento.
Enantiómero II (31A-II). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.16-8.06 (bs, 1H), 7.48-7.46 (dd, 1H), 7.0-6.4 (bs, 1H), 3.96 (S, 3H), 3.68-3.57 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.91-0.77 (m, 3H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 323.3 (M + 1) HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 32 Preparación de (1 S.5R)-2-(4-cicloDroDil-Diridin-3-H)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2.4-diazabiciclo-f3.1.01-hexan-3-ona (Enantiómero /: 32A-I) v (1R.5S)-2-(4-cicloorooil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-Diridin-4-il)-2, 4-diazabiciclo-f3. 1.01-hexan-3-ona (Enantiómero II: 32A-II): (32A-I) (32A Preparación del Intermediario de 3-oxo-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2.4-diazabiciclo-f3. 1. OI-hexan-2-carboxHato de bencilo (l-32a): (l-32a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, el 3-oxo-2,4-diaza-biciclo-[3.1 .0]-hexan-2-carboxilato de bencilo (1 00 miligramos, 0.43 milimoles) se calentó con 4-bromo-2-(trifluoro-metil)-piridina ( 1 07 miligramos, 0.474 milimoles), Xantphos (22.36 milig ramos, 0.038 milimoles) , Pd2(dba)3 (12 miligramos, 0.01 2 milimoles) , carbonato de cesio (210 milig ramos, 0.64 milimoles) , y 1 ,4-dioxano (6.0 mililitros) a 100°C durante 1 hora, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 35 por ciento en hexano) proporcionó 120 miligramos del producto (74 por ciento de rendimiento). 1H R N (CDCI3, 300 MHZ): d 8.67-8.65 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85-7.83 (dd, 1H), 7.5-7.34 (m, 5H), 5.42-5.3 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 0.81-0.76 (m, 2H). LCMS Pureza: 82 por ciento, m/z = 378.1 (M + 1).
Preparación del Intermediario de 2-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2.4-diazabiciclo-f3.1.O hexan-3-ona (l-32b): (l-32b) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 30, para la preparación del l-30c, el 3- oxo-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-2-carboxilato de bencilo (l-32a: 55 miligramos, 0.1458 milimoles) se trató con 4.0 mililitros de HCI 6 N, para proporcionar 40 miligramos del producto (85 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.61-8.59 (d, 1H), 7.97-7.96 (d, 1H), 7.79-7.77 (dd, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 1.1-1.05 (q, 1H), 0.64-0.61 (q, 1H).
Preparación del compuesto del título de 2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)- 4- (2-(trifluoro-metil)-Diridin-4-il)-2,4-d¡azabiciclo-í3.1.01-hexan-3-ona como una mezcla racémica (32A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 2-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona (l-32b: 60 miligramos, 0.2469 milimoles) se trató con 4-ciclopropil-3-yodo-piridina (l-30a: 66.5 miligramos, 0.2716 milimoles), yoduro de cobre (4.7 miligramos, 0.02469 milimoles), trans-N,N'-dimetil-c¡clohexan-1 ,2-diamina (3.5 miligramos, 0.02469 milimoles), fosfato de potasio (157.02 miligramos, 0.7407 milimoles), y 1-4-dioxano (2 mililitros), se calentó a reflujo a 115°C durante 4 horas, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en cloroformo), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 45 miligramos del producto (51 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MH2): d 8.66-8.64 (d, 1H), 8.52-8.46 (d, 2H), 8.07-8.06 (d, 1H), 7.89-7.87 (dd, 1H), 6.86-6.85 (d, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.29-1.23 (q, 1H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 1H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 361.2 (M + 1). HPLC Pureza: 99 por ciento.
La mezcla racémica de la 2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona (32A) se separó adicionalmente mediante HPLC quiral de preparación (fases móviles: A: n-hexano: B: IPA, columna: CHIRALPAK AD-H (250 x 10 milímetros) 5 mieras, flujo: 5.0 mililitros / minuto, elución: ¡socrática (80 por ciento de A : 20 por ciento de B), diluyente : IPA, tiempos de retención de picos aproximados : 13.0 minutos (pico I) y 21.0 minutos (pico II), para obtener dos isómeros puros: Enantiómero I (32A-I) y Enantiómero II (32A-II).
Enantiómero I (32A-I): 1H RMN (CDC , 400 MHZ): d 8.65-8.64 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45-8.44 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 6.85-6.84 (d, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 3H), 0.95-0.75 (m,3H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 361.1 (M + 1). HPLC Pureza: 100 por ciento.
Enantiómero II (32A-II): 1H RMN (CDCI3, 400 MHZ): d 8.65-8.64 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45-8.44 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, 1H), 6.85-6.84 (d,1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 3H), 0.95-0.75 (m, 3H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 361.2 (M + 1). HPLC Pureza: 99 por ciento.
Ejemplo 33 Preparación de la 1-(2-cloro-Diridin-4-il)-3-í4-f1-hidroxi-ciclobutiD-p iridin -3-ill-imidazolidin-2-ona (33 A): (33A) Preparación del Intermediario de 1-(2-cloro-etil)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-urea (l-34a): (l-33a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 4-amino-2-cloro piridina (3.0 g ramos, 23.33 milimoles) en tolueno (30 mililitros) se hizo reaccionar con 1 -cloro-2-isocianato-etano (3.69 gramos, 35.0 milimoles) , y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 .5 por ciento en dicloro-metano (DCM)) , para proporcionar 3.3 gramos del producto (61 por ciento de rendimiento). 1H RM N (CDCI3, 300 MHZ): d 8.50 (s, 1 H) , 8.1 0 (d , 1 H) , 7.50 (d , 1 H), 7.30-7.20 (m , 1 H) , 6.1 (bs, 1 H), 3.70-3.60 (m , 4H).
Preparación del Intermediario de 1-(2-cloro-Diridin-4-H)-imidazolidin-2-ona (l-33b): (l-33b) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(2-cloro-etil)-3-(2-cloro-piridin-4-il)-urea (l-33a: 7.0 gramos, 30.042 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (40 mililitros) se hizo reaccionar con NaH al 60 por ciento (1.08 gramos, 45.06 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (30 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en dicloro-metano (DCM)) proporcionó 5.40 gramos del producto (92 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHZ): d 8.20-8.18 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H). LCMS Pureza: 98 por ciento, m/z = 198.1 (M+1). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Preparación del Intermediario de 1-(3-bromo-Diridin-4-il)-ciclobutanol (l-33c): (I-33C) La 3-bromo-piridina (1 gramo, 6.329 milimoles) se hizo reaccionar con ciclobutanona (0.93 mililitros, 6.369 milimoles), n-butil-litio (4.02 mililitros, 7.64 milimoles), y di-isopropil-amina (0.99 mililitros, 7.005 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 por ciento en hexano) proporcionó 802 miligramos del producto (55 por ciento de rendimiento). LCMS Pureza: 79 por ciento, m/z=227.9 (M + 1).
Preparación del compuesto del título de 1-(2-cloro-piridin-4-U)-3-[4-(1-hidroxi-c¡clobutH)-DÍridin-3-ill-imidazol¡din-2-ona (33 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona (l-33b: 100 miligramos, 0.5076 milimoles) se hizo reaccionar con 1 -(3-bromo-piridin-4-il)-ciclobutanol (l-33c: 127 miligramos, 0.5583 milimoles), yoduro de cobre (9.6 miligramos, 0.0507 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (21 miligramos, 0.1522 milimoles), fosfato de potasio (269 miligramos, 1.269 mili-moles), y 1,4-dioxano (3 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 25 miligramos del producto puro (14 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.59-8.53 (d, 2H), 8.31-8.29 (d, 1H), 7.57-7.55 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33-7.32 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.10-4.09 (m, 4H), 2.45-2.34 (m, 6H). LC S Pureza: 96 por ciento, m/z = 345.1 (M + 1). HPLC Pureza: 99 por ciento.
Ejemplo 34 Preparación de la 1-(2-cloro-pírldin-4-H)-3-(4-ciclopentil-piridin-3-¡D-imidazolidin-2-ona (34 A): (34A) Preparación del Intermediario de 1-(3-bromo-piridin-4-il)-ciclo-pentanol (l-35a): (l-34a) Utilizando condiciones de reacción y reactivos análogos a como se describen en el Ejemplo 20, para la preparación del l-20a anterior, una solución de 3-bromo-piridina (1.0 gramo, 6.36 mili-moles) se hizo reaccionar con una solución de ciclopentanona (0.6 mililitros, 7.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (6 mililitros), una solución de n-BuLi (4.0 mililitros, 7.6 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (1.0 mililitros, 7.0 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (6 mililitros), para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano) proporcionó 520 miligramos del producto (34 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.68 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, 1H), 7.60-7.58 (d, 1H), 2.41-2.34 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 7H), 1.25-1.21 (m, 1H).
LCMS Pureza: 97 por ciento, m/z = 242.1 (M + 1).
Preparación del Intermediario de 3-bromo-4-ciclopent-1-enil-piridina (l-34b): (l-34b) Se agregó en porciones PTSA (819 miligramos, 4.315 mili-moles) a una mezcla agitada de 1 -(3-bromo-piridin-4-il)-ciclo-pentanol (l-34a: 520 miligramos, 2.15 milimoles) en 25 mililitros de tolueno. La mezcla resultante se calentó a reflujo a 120°C durante 4 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 8 por ciento en hexano) proporcionó 350 miligramos del producto (73 por ciento de rendimiento).
LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 224.1 (M + 1).
Preparación del Intermediario de 3-bromo-4-cicloDentH-Diridina (I-34c): (l-34c) Se agregó óxido de platino (20 miligramos) a una mezcla de 3-bromo-4-ciclopent-1 -enil-piridina (l-34b: 140 miligramos, 0.622 mili-moles) en tolueno (5 mililitros), y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 20 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se filtró a través de un cojín de Celite, se lavó con tolueno, y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 8 por ciento en hexano) proporcionó 98 miligramos del producto (71 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.64 (s, 1H), 8.42-8.40 (d, 1H), 7.21-7.19 (d, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 6H).
Preparación del compuesto del título de 1 -(2-cloro-DÍridin-4-il)-3-(4-ciclopent¡l-piridin-3-H)-imidazolidin-2-ona (34 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona (l-33b: 75 miligramos, 0.38 milimoles) se hizo reaccionar con la 3-bromo-4-ciclopentil-piridina (l-34c: 95 mili-gramos, 0.418 milimoles), yoduro de cobre (7.22 miligramos, 0.38 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (16.21 miligramos, 0.114 milimoles), fosfato de potasio (241.9 miligramos, 1.15 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 2.50 miligramos del producto (2 por ciento de rendimiento).
'? RMN (CDCI3, 300 ???): d 8.70-8.40 (m, 2?), 8.30-8.28 (d, 1?), 7.70-7.45 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.1-3.90 (m, 4H), 3.30-3.0 (m, 1H), 2.30 a 2.0 (m, 3H), 1.95-1.70 (m, 5H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 343.3 (M + 1). HPLC Pureza: 96 por ciento.
Ejemplo 35 Preparación de la 1-(2-cloro-D¡ridin-4-¡l)-3-f4-(1-hidroxilo ciclopentil)-DÍr¡din-3-ill-im¡dazolidin-2-ona (35 A): (35A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona (l-33b: 100 miligramos, 0.5 milimoles) se hizo reaccionar con 1 -(3-bromo-piridin-4-il)-ciclopentanol (l-34a: 135 miligramos, 0.558 milimoles), yoduro de cobre (9.6 miligramos, 0.05 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (21.62 miligramos, 0.15 milimoles), fosfato de potasio (322.87 miligramos, 1.52 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC de preparación, proporcionó 20 miligramos del producto (11 por ciento de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHZ): d 8.52-8.51 (m, 2H), 8.26-8.24 (d,1H), 7.69 (d, 1 H), 7.61 -7.59 (dd, 1H), 7.56-7.55 (d,1H), 5.09 (s, 1H), 4.1-3.99 (m, 3H), 3.90-3.75 (bs, 1H), 2.10-1.9, (m, 3H), 1.78 - 1.63 (m, 5H). LC S Pureza: 98 por ciento, m/z = 359.1 (M + 1). HPLC Pureza: 96 por ciento.
Ejemplo 36 Preparación de la 1 -Í4-(1 -hidroxi-cicloDroDil)-Diridin-3-ill-3-(3-trifluoro-metH-fenil)-imidazolidin-2-ona (36A): (36A) Preparación del Intermediario de 1-(2-cloro-etil)-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-urea (l-36a): (l-36a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 3-trifluoro-metil-fenil-amina (2.0 gramos, 12.412 milimoles) en tolueno (20 mililitros) se hizo reaccionar con 1 -cloro-2-isocianato-etano (1.96 gramos, 18.618 milimoles para dar 3.2 gramos del producto puro (96 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.60-7.20 (m, 5H), 5.75 (bs, 1H), 3.80-3.45 (m, 4H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 266.9 (M + 1). Preparación del Intermediario de 1 -(3-trifluoro-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona (l-36b): (l-36b) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(2-cloro-etil)-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-urea (l-36a: 3.2 gramos, 12.02 milimoles) se hizo reaccionar con hidruro de sodio (870 miligramos, 18.03 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) seco (35 mililitros), para dar 2.9 gramos del producto (95 por ciento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.86-7.70 (m, 2H), 7.50-7.40 (t, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.0-3.90 (t, 2H), 3.70-3.60 (t, 2H). LCMS Pureza: 100 por ciento, m/z = 231 (M + 1).
Preparación del Intermediario de etil-éster del ácido 3-í2-oxo-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-imidazolid¡n-1-il1-isonicotínico (l-36c): (l-36c) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(3-trifluoro-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona (l-36b: 200 miligramos, 0.869 milimoles) se hizo reaccionar con etil-éster de ácido 3-bromo-isonicotínico (239 miligramos, 1.042 milimoles), yoduro de cobre (16.5 miligramos, 0.869 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (37.01 miligramos, 0.26 milimoles), fosfato de potasio (460.5 miligramos, 2.172 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60 por ciento en hexano) proporcionó 280 miligramos del producto puro (85 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.64-8.61 (m, 1H), 7.84-7.82 (d, 2H), 7.73-7.72 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 4.38-4.31 (q, 2H), 4.13-4.09 (m, 4H), 1.34-1.30 (t, 3H).
Preparación del compuesto del título de 1 -!4-(1 -hidroxi-ciclopropil)-Diridin-3-il1-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-imidazol¡din-2-ona (36 A): Una solución de EtMgBr 2.5 M (0.8 mililitros, 1.974 milimoles) se agregó por goteo a una solución de isopropóxido de titanio(IV) (187.3 miligramos, 0.659 milimoles) en dietil-éter (10 mililitros) durante un período de 15 minutos a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 90 minutos. Esto fue seguido por la adición del etil-éster del ácido 3-[2-oxo-3-(3-tr¡fluoro-metil-fenil)-imidazolidin-1-il]-isonicotínico (l-36c: 125 mili-gramos, 0.329 milimoles) en dietil-éter (3 mililitros) a -78°C, y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo al 80 por ciento en hexano). La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y HCI 1N. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar 8 miligramos del producto (6 por ciento de rendimiento).
'H RMN (CDCI3, MH2): d 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.99-7.98 (d, 1H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.76-7.74 (dd, 1H), 7.47-7.46 (d, 1H), 7.32-7.31 (d, 1H), 6.82-6.80 (d, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H). LCMS Pureza: 95 por ciento, m/z = 336.1(M + 1). HPLC Pureza: 98 por ciento.
Ejemplo 37 Preparación de la 1-(2-cloro-6-(t fluoro-metil)-pirid¡n-4-¡l)-3-(4-ciclo-DroDH-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (37 A): (37A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 110 miligramos, 0.5412 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-cloro-4-yodo-6-(trifluoro-metil)-piridina (200 miligramos, 0.6494 milimoles), 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (10 miligramos, 0.0541 milimoles), trans-N1,N2-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (23 miligramos, 0.1623 milimoles), y fosfato de potasio (345 miligramos, 1.6236 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en CHCI3), seguida por HPLC de preparación proporcionó 22 miligramos del producto (10 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHZ): d 8.65-8.35 (bs, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 6.90-6.80 (bs, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H). LCMS Pureza: 98 por ciento, m/z = 383.1 (M + 1). HPLC Pureza: 99 por ciento.
Ejemplo 38 Preparación de 1-(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-3-(6-cicloDropil-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona (38A): (38A) Preparación del Intermediario de 1-(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(4-cicloDroDÍI-piridin-3-H)-imidazolidin-2-ona (l-38a): (l-38a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 11 anterior, la 1 -(4-ciclopropil- piridin-3-il)-¡midazolidin-2-ona (1-1 d: 500 miligramos, 2.46 milimoles) se hizo reaccionar con 4,6-dicloro-pirimidina (403 miligramos, 2.70 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (117 miligramos, 0.246 milimoles), Pd2(dba)3 (112 miligramos, 0.123 milimoles), carbonato de cesio (2.009 gramos, 6.15 milimoles), y tolueno (10 mililitros) en un tubo sellado a 110°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en cloroformo) proporcionó 140 miligramos del producto (18.18 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.688-8.684 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 8.375-8.371 (d, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 4.33-4.27 (t, 2H), 4.03-3.98 (t, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). LCMS: 99.53 por ciento, m/z = 315.9 (M + 1).
Preparación de 1-(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-3-(6-cicloDropil-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona (38A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-38a: 140 miligramos, 0.44 milimoles) se hizo reaccionar con ácido ciclopropil-borónico (46 miligramos, 0.533 milimoles), Pd(PPh3)4 (26 miligramos, 0.02 milimoles), carbonato de potasio (123 miligramos, 0.888 milimoles), y xileno (10 mililitros) en un tubo sellado a 125°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en cloroformo) proporcionó 55 miligramos del producto (38.73 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45-8.43 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 4.30-4.25 (t, 2H), 4.00-3.94 (t, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 6H), 0.86-0.83 (m, 2H). LCMS: 98.39 por ciento, m/z = 322.2 (M + 1). HPLC: 90.41 por ciento.
Ejemplo 39 Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona (39 A): (39A) Preparación del Intermediario de 1 -(2-cloro-p¡ridin-4-il)-3-(4-ciclo-propil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-39 a): (l-39a) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 200 miligramos, 0.985 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-cloro-4-yodo-piridina (283 miligramos, 0.118 milimoles) 1,4-dioxano (10 mililitros), yoduro de cobre (19 miligramos, 0.0985 milimoles), trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2- diamina (14 miligramos, 0.0985 milimoles), y fosfato de potasio (626 miligramos, 2.95 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo) proporcionó 220 miligramos del producto (71.10 por ciento de rendimiento).
LCMS: 100 por ciento, m/z = 315.1 (M + 1).
Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona (39 A): La 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-39a: 220 miligramos, 0.7 milimoles) se hizo reaccionar con ácido ciclopropil-borónico (72 miligramos, 0.84 mili-moles), Pd(PPh3)4 (41 miligramos, 0.035 milimoles), carbonato de potasio (194 gramos, 1.4 milimoles), y xileno (10 mililitros) en un tubo sellado a 125°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en cloroformo) proporcionó 75 miligramos del producto (33.48 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.48 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, 1H), 8.34-8.33 (d, 1H), 7.50-7.49 (d, 1H), 7.24-7.22 (dd, 1H), 6.81-6.80 (d, 1H), 4.09-3.97 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 4H), 0.85-0.81 (m, 2H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 321.2 (M + 1). HPLC: 98.90 por ciento.
Ejemplo 40 Preparación de 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-H)-3-(6-metoxi-pirimidin-4-/) - im idazolidin-2-? na (40 A): (40A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 11 anterior, la 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-cloro-6-metoxi-pirimidina (78 miligramos, 0.541 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (23 miligramos, 0.0492 milimoles), Pd2(dba)3 (23 miligramos, 0.024 milimoles), carbonato de cesio (400 miligramos, 1.23 mili-moles), y tolueno (10 mililitros) en un tubo sellado a 115°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo) proporcionó 50 miligramos del producto (34.6 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.82-6.80 (d, 1H), 4.30-4.26 (t, 2H), 3.97-3.93 (m, 5H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H). LCMS: 98.15 por ciento, m/z = 313.1 (M + 1). HPLC: 99.04 por ciento.
Ejemplo 41 Preparación de 1-(4-cicloproDil-Dirid¡n-3-il)-3-(6-metil-Dirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona (41 A): (41A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 11 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-cloro-6-metil-pirimidina (73 miligramos, 0.541 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (23 miligramos, 0.0492 milimoles), Pd2(dba)3 (23 miligramos, 0.024 milimoles), carbonato de cesio (400 miligramos, 1.23 mili-moles), y tolueno (10 mililitros) en un tubo sellado a 115°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo) proporcionó 30 miligramos del producto (21.1 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.45-8.43 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 4.31-4.28 (t, 2H), 4.01-3.95 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 296.1 (M + 1). HPLC: 92.00 por ciento.
Ejemplo 42 Preparación de 1-(4-ciclopropil-Diridin-3-il)-3-(5-fluoro-4-metil-Diridin-2-il)-imidazolidin-2-ona (42A): (42A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-bromo-5-fluoro-4-metil-piridina (102 miligramos, 0.541 milimoles) 1,4-dioxano (5 mililitros), yoduro de cobre (9 miligramos, 0.0492 milimoles), trans-N.N'-dimetil-ciclo-hexan-1 ,2-diamina (21 miligramos, 0.147 milimoles), y fosfato de potasio (313 miligramos, 1.47 milimoles), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 80 por ciento en hexano) proporcionó 60 miligramos del producto (39.21 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.19-8.17 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.27-4.22 (t, 2H), 3.96-3.91 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 314.1 (M + 1). HPLC: 92.09 por ciento.
Ejemplo 43 Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-imidazol¡din-2-ona (43 A): (43A) Preparación del Intermediario de 4-cloro-2-ciclODroDil-Dirimidina (I-43a): (l-43a) Se agregó POCI3 (5 mililitros) al 2-ciclopropil-pirimidin-4-ol (100 miligramos, 0.735 milimoles), y se puso a reflujo a 150°C durante 2.5 horas. La mezcla resultante se concentró, el concentrado se basificó con una solución diluida de bicarbonato de sodio, y se diluyó con dicloro-metano (DCM). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró, para proporcionar 125 miligramos del producto crudo como un líquido color café pálido. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.42-8.40 (d, 1H), 7.09-7.07 (d, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 4H).
Preparación de 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona (43 A): Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 11 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 100 miligramos, 0.492 mili- moles) se hizo reaccionar con 4-cloro-2-ciclopropil-pirimidina (l-43a: 92 miligramos, 0.591 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-bifenilo (24 miligramos, 0.0492 milimoles), Pd2(dba)3 (23 miligramos, 0.0246 milimoles), carbonato de cesio (400 miligramos, 1.23 milimoles), y tolueno (5 mililitros) en un tubo sellado a 110°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 25 miligramos del producto (% rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.46 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, 1H), 8.36-8.34 (d, 1H), 8.00-7.97 (dd, 1H), 6.81-6.80 (d, 1H), 4.28-4.23 (t, 2H), 3.97-3.92 (t, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.15-0.99 (m, 6H), 0.87-0.79 (m, 2H). LCMS: 96.64 por ciento, m/z = 322.1 (M + 1). HPLC: 98.82 por ciento.
Ejemplo 44 Preparación de 1 -(4-cicloDroDil-Diridin-3-il)-3-(2-metil-Dirimidin-4-iD-imidazolidin-2-ona (44A): (44A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 11 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 100 miligramos, 0.492 mili- moles) se hizo reaccionar con 4-cloro-2-metil-pirimidina (68 miligramos, 0.541 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (23 miligramos, 0.0492 milimoles), Pd2(dba)3 (23 miligramos, 0.024 milimoles), carbonato de cesio (400 miligramos, 1.23 mili-moles), y tolueno (5 mililitros) en un tubo sellado a 110°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en cloroformo) proporcionó 76 miligramos del producto (52 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.48-8.41 (m, 3H), 8.08-8.06 (d, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H), 4.31-4.27 (t, 2H), 3.99-3.95 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H). LCMS: 98.50 por ciento, m/z = 296.1 (M + 1). HPLC: 96.16 por ciento.
Ejemplo 45 Preparación de 1-{6-cloro-2-ítr¡fluoro-metil)-D¡rimidin-4-il)-3-(4-ciclo-DroDH-p¡ridin-3-H)-¡midazolidin-2-ona (45 A): (45A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 11 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (l-1d: 100 miligramos, 0.492 mili-moles) se hizo reaccionar con 4,6-dicloro-2-trifluoro-metil-pirimidina (120 miligramos, 0.541 milimoles), xantphos (25 miligramos, 0.04428 milimoles), Pd2(dba)3 (15 miligramos, 0.01476 milimoles), carbonato de cesio (225 miligramos, 0.6888 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), en un tubo sellado durante 5 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en cloroformo), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 25 miligramos del producto (13.24 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.51-8.46 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 4.38-4.32 (t, 2H), 4.05-4.00 (t, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H). LCMS: 96.71 por ciento, miz - 383.6 ( +1). HPLC: 98.68 por ciento.
Ejemplo 46 Preparación de 1 -(4-cicloDroDil-pir¡din-3-¡l)-3-(2.6-dicloro-piridin-4-¡D-¡midazolidin-2-ona (46 A): (46A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 500 miligramos, 2.4630 mili-moles) se hizo reaccionar con 2,6-dicloro-4-yodo-piridina (810 miligramos, 2.9556 milimoles), yoduro de cobre (47 miligramos, 0.2463 milimoles), trans-ciclohexan-1 ,2-diamina (0.089 mililitros, 0.7389 milimoles), fosfato de potasio (1.56 gramos, 7.3891 milimoles), y 1,4- dioxano (10 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo) proporcionó 800 miligramos del producto puro (93.02 por ciento de rendimiento).
'H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.48-8.43 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 6.85-6.81 (d, 1H), 4.04 (s, 4H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.9-0.8 (m, 2H). LCMS: 97.01 por ciento, m/z = 348.8 (M + 1). HPLC: 99.40 por ciento.
Ejemplo 47 Preparación de 1 -(2-cloro-6-ciclopropH-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-Dir¡din-3-il)-im¡dazolidin-2-ona (47 A): (47A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona (l-46a: 100 miligramos, 0.2865 milimoles) se hizo reaccionar con ácido ciclo-propil-borónico (74 miligramos, 0.8593 milimoles), Pd(PPh3)4 (7 miligramos, 0.0057 milimoles), carbonato de sodio (69 gramos, 0.6590 milimoles), y tolueno (5 mililitros) en un tubo sellado a 120°C durante 12 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en cloroformo), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 20 miligramos del producto (20 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.49-8.45 (m, 2H), 7.524-7.520 (d, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.84-6.82 (d, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 2H),1.17-1.12 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 4H), 0.87-0.83 (m, 2H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 355.1 (M + 1). HPLC: 98.74 por ciento.
Ejemplo 48 Preparación de 1-(2-ciclopropH-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-cicloDroDÍI-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (48 A): (48A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d: 260 miligramos, 1.2807 mili-moles) se hizo reaccionar con 2-cloro-4-yodo-6-(trifluoro-metil)-piridina (471 miligramos, 1.5369 milimoles), yoduro de cobre (24 miligramos, 0.1280 milimoles), trans-ciclohexan-1 ,2-diamina (15 miligramos, 0.1280 milimoles), fosfato de potasio (816 miligramos, 3.8421 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1 por ciento en cloroformo) proporcionó 250 miligramos del producto puro (51.1 por ciento de rendimiento).
H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.55-8.42 (bs, 2H), 7.64-7.62 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.13-4.02 (m, 4H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 6H), 0.87-0.83 (m, 2H). LCMS: 98.89 por ciento, m/z = 388.9 (M + 1). HPLC: 99.67 por ciento.
Ejemplo 49 Preparación de 1-(2.6-bis-(trifluoro-metil)-Diridin-4-iD-3-(4-cicloDroDil-DÍridin-3-il)-imidazolid¡n-2-ona (49 A): (49A) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 11, la 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona (1-1 d : 90 miligramos, 0.4408 milimoles) se hizo reaccionar con 4-cloro-2,6-trifluoro-metil-piridina (100 miligramos, 0.4007 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-bifenilo (10 miligramos, 0.02 milimoles), Pd2(dba)3 (19 miligramos, 0.02 mili-moles), carbonato de cesio (183 miligramos, 0.5610 milimoles), y tolueno (5 mililitros) en un tubo sellado a 110°C durante 14 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 por ciento en cloroformo), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 81 miligramos del producto (48.79 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.48-8.46 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 6.85-6.84 (d, 1H), 4.20-4.07 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.18-1.11 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 417.4 (M + 1). HPLC: 98.38 por ciento.
Ejemplo 50 Preparación de 1-(4-ciclopropil-2-hidroxi-piridin-3-i1)-3-(2-(trifluoro-m e til) -piridin-4-il) -imidazolidin-2-ona (50A): (50A) Preparación del Intermediario de 1 -óxido de 4-ciclopropil-3-vodo-piridina (l-50a): (l-50a) Se agregó ácido m-cloro-perbenzoico (408 miligramos, 2.36 milimoles), a la solución de 4-ciclopropil-3-yodo-piridina (l-30a: 200 miligramos, 0.816 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se monitoreó mediante TLC. La mezcla de reacción se apagó con hielo y se diluyó con dicloro-metano (DCM).
La capa orgánica se lavó con una solución diluida de NaOH, agua y una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró, para proporcionar 200 miligramos del producto (94.7 por ciento de rendimiento). 1H R N (DMSO-De, 300 Hz): d 8.59-8.58 (d, 1H), 8.09-8.06 (dd, 1H), 6.91-6.89 (d, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.74-0.72 (m, 2H). LCMS: 99.45 por ciento, m/z = 261.4 (M + 1).
Preparación del Intermediario de 1 -óxido de 4-cicloDroDÍI-3-(2-oxo-3-(2-(trifluoro-metil)-Diridin-4-il)-imidazolidin-1-il)-Diridina (l-50b): (l-50b) Utilizando reactivos y condiciones de reacción análogas a como se describen en el Ejemplo 1 anterior, la 1-(3-trifluoro-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona (l-36b: 60 miligramos, 0.259 milimoles) se hizo reaccionar con 1-óxido de 4-ciclopropil-3-yodo-piridina (l-50a: 81 miligramos, 0.31 milimoles), yoduro de cobre (5 miligramos, 0.025 milimoles), trans-N, N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina (4 miligramos, 0.025 milimoles), fosfato de potasio (165 miligramos, 0.77 milimoles), y 1,4-dioxano (5 mililitros), para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 1.5 por ciento en cloroformo) proporcionó 65 miligramos del producto puro (71.4 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CDC , 400 MHz): d 8.63-8.62 (d, 1H), 8.19-8.18 (d, 1H), 8.10-8.08 (dd, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 7.73-7.71 (dd, 1H), 6.84-6.83 (d, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.81-0.78 (m, 2H). LCMS: 100 por ciento, m/z = 365.1 (M + 1). HPLC: 99.70 por ciento.
Preparación de 1 -(4-ciclooroD¡l-2-hidroxi-Diridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-DÍridin-4-il)-imidazolid¡n-2-ona (50 A): El 1-óxido de 4-ciclopropil-3-(2-oxo-3-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-imidazolidin-1 -il)-piridina (l-50b: 100 miligramos, 0.273 mili-moles) se calentó con anhídrido acético (5 mililitros) a 120°C durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró, se basificó con una solución diluida de bicarbonato de sodio, y se diluyó con dicloro-metano (DCM). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró, para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 3 por ciento en cloroformo), seguida por HPLC de preparación, proporcionó 8 miligramos del producto (8 por ciento de rendimiento). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): d 8.53-8.51 (d, 1H), 8.30-8.29 (d, 1H), 7.68-7.65 (dd, 1H), 7.36-7.33 (d, 1H), 5.90-5.88 (d, 1H), 4.18-3.93 (m, 4H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 0.95-0.93 (m, 2H). LCMS: 98.62 por ciento, m/z = 364.9 (M + 1). HPLC: 96.87 por ciento.
PRUEBA FARMACOLÓGICA Las abreviaturas enlistadas en seguida y utilizadas en la preparaciones que se encuentran más adelante, tienen los significados correspondientes.
CYP Citocromo P450 CPM Conteos por minuto Cyt b5 Citocromo b5 DIVISO Sulfóxido de dimetilo DHEA Deshidroepiandrosterona NADPH Fosfato de dinucleótido de nicotinamida- adenina Citocromo P450 humano y de rata, liasa 17-20 1) Desarrollo del ensavo de Citocromo P450. liasa 17-20 (CYP17-liasa) utilizando la enzima CYP 7 recombinante v 17-ct-hidroxil-pregnenolona Í21-3H1 como el sustrato.
Citocromo P450, 17-a-hidroxilasa, liasa 17-20 (CYP17) es una enzima multi-funcional que tiene una función clave en la biosíntesis de las hormonas esteroideas. Cataliza tanto la hidroxilación convencional como también las reacciones de disociación del enlace de carbono-carbono (Peter Lee-Robichaud y colaboradores, Biochem. J, (1997) 321, 857-63). En la reacción de hidroxilación, convierte la progesterona y la pregnenolona hasta los productos hidroxilados correspondientes de 17-a-hidroxi-progesterona y 17-a-hidroxi-pregnenolona. En la reacción de liasa, cataliza la conversión de estos sustratos hidroxilados hasta Androstenodiona y Deshidroepiandrosterona (DHEA), respectivamente. En el ensayo de liasa Cyp17 descrito en la presente, se está monitoreando la conversión de la 17-a-hidroxi-pregnenolona hasta la deshidro- epiand rosterona y ácido acético.
Las actividades de hidroxilación y disociación se catalizan en secuencia en el sitio activo común de Cyp1 7, y proceden a través de la transferencia de dos electrones a partir de NADPH por medio de su componente de reducción-oxidación , la reductasa del citocromo P450 (CPR) . Se piensa que el mecanismo de reacción para cada actividad involucra la formación de complejos distintos de hierro-oxígeno. El citocromo b5 estimula selectivamente la actividad de Masa, y no tiene n ingún efecto sig nificativo sobre su actividad de hidroxilasa. La actividad de liasa es estimulada por el citocromo b5 hasta 1 0 veces en los ensayos reconstituidos con una estimulación insignificante de la actividad de hidroxilasa (MK Akthar y colaboradores, Journal of Endocrinology (2005) 1 87, 267-274 y Katagiri M y colaboradores, Biophysical Research Communications (1 982) 1 08 , 379-384).
Se adoptó un método de ensayo a partir de un protocolo publicado con algunas modificaciones para adaptarse a nuestros requerimientos (Dmitry N Grigoryev y colaboradores, Analytical Biochemistry, (1 999) 267, 31 9-330) . La conversión de la 17-a-hidroxi-pregnenolona hasta la deshid roepiandrosterona está acompañada por la liberación de ácido acético. En el ensayo de liasa Cyp1 7, se utiliza como el sustrato la 1 7-ct.- hidrox¡-pregnenolona marcada con tritio (3H) en la posición 21 . La extracción de cloroformo remueve los esteroides radioactivos, y se lleva el ácido acético a la capa acuosa. Por consiguiente, el ácido acético tritiado liberado en el ensayo extraído se cuantificó para determinar la actividad enzimática.
Las condiciones reguladoras iniciales fueron: se utilizó regulador de fosfato 50 mM, pH de 7.5, como el regulador de partida para la actividad de Masa Cyp17 basándose en los datos publicados en la Publicación de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2004/0198773 A1. Se encontró que este regulador es adecuado para regular el ensayo de Masa Cyp17. Se clonó el gen Cyp 17 humano, y se expresó en el sistema de expresión adenoviral en las líneas celulares A549. Las preparaciones de membrana celular purificadas se utilizaron como la fuente para la enzima CYP17 humana. Concentración de proteína total: 8 mg/mL.
Con el fin de identificar la concentración apropiada de la enzima requerida para el ensayo, se determinó la actividad enzimática dependiente de la concentración a una concentración del sustrato (17-a-hidroxipregnenolona [21-3H]) de 0.5 mieras (Vincent C.O. Nijar y colaboradores, J Med Chem, (1998) 41, 902-912). Se encontró que la actividad de proteína estuvo en el intervalo lineal de hasta 20 microgramos, en la concentración más alta probada. Basándose en la curva de concentración de enzima y en la concentración del suministro, se seleccionaron 15 microgramos para el ensayo. En esta concentración de proteína, la proporción S/N fue de 30, con una buena ventana de señal (CPMPos Ctn - CPMRef = 1650).
Km (constante de Michaelis Mentón) es una medida de la afinidad de enlace del sustrato a la enzima. La 17-a-hidroxi- pregnenolona [21-3H] es un sustrato para la enzima de Masa 17,20. La Km para este sustrato se determinó mediante el monitoreo de la liberación de ácido acético tritiado como una función de la concentración del sustrato. La concentración de la 17-a-hidroxi-pregnenolona [21-3H] se varió desde 0.03125 µ? hasta 1 µ?. Para la determinación de la Km, los datos se ajustaron a una ecuación hiperbólica (software Graphpad Prism® IV). La Km se estimó como de 0.25 µ?, cerca del valor reportado. (Dmitry N. Grigoryev y colaboradores, Analytical Biochemistry (1999) 267, 319-330).
Para el rastreo de rutina, el ensayo se estableció con 16 microgramos de enzima en un volumen de reacción de 50 microlitros. Se agregó la 17a-hidroxi-pregnenolona [21-3H] hasta una concentración final de 0.25 µ?. Se utilizó NADPH hasta una concentración final de 4.2 mM. El volumen de reacción total se hizo hasta 50 microlitros con regulador de fosfato 50 mM, pH de 7.5. La mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos con agitación suave. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 microlitros de regulador. Se agregaron 500 microlitros de carbón activado al 5 por ciento recién preparado a la solución, y se mezcló bien mediante vórtex. Las muestras se centrifugaron a 17,568 x g durante 5 minutos. (14,000 revoluciones por minuto). El sobrenadante se transfirió cuidadosamente a un tubo nuevo, y se agregaron 1.3 mililitros de fluido de centelleo, mezclando mediante vórtex.
La radioactividad se midió en un contador de centelleo 1450 M icroBeta Tri Lux de Wallac-Perkin Elmer®, EUA. Las mediciones se llevaron a cabo en tubos EppendorfM R de 2.0 mililitros. Cada tubo se contó du rante 1 minuto. La cantidad de ácido acético tritiado liberado es proporcional a la actividad de Masa. El porcentaje de actividad de Masa en la presencia del inhibidor se calculó utilizando la fórmula que se da en seguida: CPM muestra - CPM Ref % Actividad de Liasa = x 1 00 CPM ROS ctrl - CPM Ref Muestra: Reacción enzimática en la presencia del inhibidor.
Control positivo: Reacción enzimática sin inhibidor pero que contiene sulfóxido de dimetilo a una concentración final del 1 por ciento.
Ref: Contiene todos los reactivos excepto la enzima. % I nhibición = 100 por ciento - % Actividad de liasa Para la determinación de la IC50, se gráfico el porcentaje de inhibición como una función de la concentración del inhibidor. Los datos se adaptaron a la ecuación sigmoidal utilizando el software Graphpad Prism® IV para generar los valores IC5o.
Se llevaron a cabo estudios de respuesta a la dosis con los compuestos estándares de Abiraterona y Quetoconazol como parte de la optimización del ensayo.
Para el modelo de liasa CYP 1 7 de rata: Se empleó el mismo procedimiento descrito anteriormente, pero utilizando microsomas de testículos de rata como la fuente, y con una concentración del sustrato de 0.5 mieras.
Los resultados para los compuestos probados a partir de los Ejemplos anteriores utilizando el ensayo anterior se enlistan en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1 La comparación de los compuestos de metil-piridina (es decir, los compuestos de la fórmula I en donde R6 es metilo) descritos en la Publicación I nternacional del TCP Número WO 201 0/149755 con los derivados de ciclopropilo correspondientes (los compuestos de la fórmula I en donde R6 es ciclopropilo) descritos en la presente, mostraron que el reemplazo de metilo por ciclopropilo típicamente dio como resultado una mejora en la potencia de in hibición de la CYP1 7 humana en los ensayos bioqu ímicos y basados en células, así como una mejor selectividad sobre la CYP 1 A2. En adición , los derivados de ciclopropil-piridina típicamente exhibieron una mejor estabilidad metabólica en los microsomas activados que dio como resultado vidas medias más largas y una red ucción de la eliminación del compuesto in vivo.
Los compuestos de la presente invención en forma libre o en forma de sal , exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, la inhibición de la Masa CYP17, por ejemplo, como se indica en las pruebas ¡n vitro proporcionadas anteriormente y, por consiguiente, son útiles para la terapia mediada por esta inhibición. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de inflamación y cáncer (en particular, cáncer de próstata) en un mamífero (de preferencia, un ser humano).
Por consiguiente, como una modalidad adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en terapia. En una modalidad adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad mediada por la regulación de 17a-hidroxilasa/liasa-C17i2o- En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad que se trate mediante la regulación de 17a-hidroxilasa/liasa-Ci7,2o, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención. En una modalidad adicional, la enfermedad es cáncer de próstata.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde: R1 es: (i) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, -CN , -OH , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -N H2, -N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(0) NH2, -C(0)-N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -C(O)-N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) , o un heterociclo de 5 a 6 miembros, (ii) fenilo fusionado con un fenilo adicional, un heteroarilo de 5 a 6 miembros , un cicloalquilo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, o un heterociclo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, en donde el fenilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) sustituido por halógeno, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), oxo, -NH2, -NH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -NHC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o =N-OH, (iü) heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN, -OH, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por halógeno, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), -NH2, -NH-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -NHC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(0)NH2, -C(0)-NHalquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), -C(0)-N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono), o un heterociclo de 5 a 6 miembros, o (¡v) heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con otro heteroarilo de 5 a 6 miembros, fenilo, cicloalquilo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, o un heterociclo de 5 a 6 miembros parcialmente o completamente saturado, en donde el heteroarilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de halógeno, -CN , alq uilo (de 1 a 6 átom os de carbono), alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono) sustituido por hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átom os de carbono) sustituido por halógeno, cicloalqu ilo (de 3 a 5 átomos de carbono), oxo, -N H2, -N Halquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , -N(alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono))2, -N HC(0)-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), o =N-OH ; R2 y R5 son cada uno independientemente C H3 o H ; R3 y R4 son cada uno independientemente CH3 o H , o tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un ciclopropilo; y R6 es cicloalquilo (de 3 a 5 átomos de carbono) , en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hid roxilo; o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2, R3, R4 y R5 son cada u no independientemente CH3 o H ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 y R4 se toman ju nto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I I): (ID en donde R1 R2, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (I I I) : (III) en donde R1 R2, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 es ciclopropilo, en donde el ciclopropilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 es ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. E l com puesto de cualquiera de las reivind icaciones anteriores , en donde R 1 es: (i) un fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, ciano, metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, ciclo-propilo, metoxilo, o -C(0)NHCH3; (ii) un fenilo fusionado seleccionado a partir de naftalen-2-ilo, naftalen-1 -ilo, 1 H-indol-5-ilo, 1 H-indol-6-ilo, benzo-tiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahid ro-quinolin-6-ilo, benzo-[b]-tiofen-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, indan-5-ilo, 1 ,2-dihidro-quinolin-6-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, benzo-furan-5-ilo, 2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihid ro-benzo-furan-5-ilo, benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, 1 ,2 , 3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilo, quinoxalin-6-ilo, benzo-oxazol-5-ilo, benzo-[d]-isoxazol-5-ilo, benzo-[d]-isoxazol-6-ilo, 1 H-benzo-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 H-indazol-6-ilo, indolin-5-ilo, o 1 H-benzotriazol-5-ilo, en donde el fenilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, etilo, trifluoro-metilo, metoxilo, oxo , -N H2, =N-O H o ciclopropilo; (iii) un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, o isotiazol-4-ilo, en donde el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, hidroxilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, metoxilo, -NH2, -NHC(0)CH3, -C(0)NHCH3, o pirrolidin-1 -ilo; o (iv) un heteroarilo fusionado seleccionado a partir de benzo-[b]-tiofen-2-ilo, benzo-[b]-tiofen-3-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, benzo-oxazol-2-¡lo, benzotiazol-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[2,3-c]-piridin-2-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-3-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-6-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-ilo, 3H-imidazo-[4,5-b]-piridin-6-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-3-ilo, o 1H-indol-3-ilo, en donde el heteroarilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, ciano, metilo, ciclopropilo, o metoxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es: (i) un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, metoxilo, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, o ciano; (ii) un fenilo fusionado seleccionado a partir de naftalen-2-ilo, quinolin-6-ilo, 3,4-dihidro-2-oxo-quinolin-6-ilo, benzo-[b]-tiofen-5-ilo, benzo-[b]-tiofen-6-ilo, benzo-[d]-isoxazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 1 ,2-dihidro-3-oxo-indazol-6-ilo, ¡ndan-5-ilo, 1 H-benzotriazol-5-ilo, benzo-furan-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, o benzo-[1 ,3]-dioxol-5-ilo, en donde el fenilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de cloro, flúor, metilo, etilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, ciclopropilo, ciano, o amino; (iii) un heteroarilo de 5 a 6 miembros seleccionado a partir de isotiazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, o pirimidin-2-ilo, en donde el isotiazol-4-ilo, el tiofen-2-ilo, el tiofen-3-ilo, y el piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, el pirimidin-4-ilo, y el pirimidin-2-ilo están opcionalmente sustituidos con flúor, cloro, metilo, trifluoro-metilo, difluoro-metilo, ciclopropilo, o metoxilo; o (iv) un heteroarilo fusionado seleccionado a partir de tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-3-ilo, tieno-[3,2-c]-piridin-2-ilo, imidazo-[1 ,2-a]-piridin-7-ilo, o benzo-[b]-tiofen-2-ilo, en donde el heteroarilo fusionado está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, ciclopropilo, o amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es fenilo, 4-cloro-3-fluoro-fenilo, m-tolilo, 3-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 3-trifluoro-metíl-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-fluoro-3-trifluoro-metil-fenilo, 3-difluoro-metil-4-fluoro-fenilo, 3-ciano-4-fluoro-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3-cloro-4-ciano-fen ¡lo, 3 ,4-d ifluoro-fenilo, 4-trifl uoro-metil-fen ilo ; o u na sal farm acéuticamente aceptable del mismo.
  11. 1 1 . El com puesto de cualq uiera de las reivindicaciones anteriores , en donde R1 es naftalen-2-ilo, benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 3-metil-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 2-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 3-trifluoro-metil-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 2-fluoro-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, 2-cloro-benzo-[b]-tiofen-5-ilo, benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 2-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 4-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 5-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-ilo, 3-metil-benzo-[d]-isoxazol-5-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 -metil-1 H-indazol-5-ilo, 3-amino-1 H-indazol- 5- ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 3-amino-1 H-indazol-6-ilo, 3-metil-1 H-indazol- 6- ilo, 3-trifluoro-metil-1 H-indazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, 1 ,2-dihidro-3-oxo-indazol-6-ilo, indan-5-ilo, 1 H-benzotriazol-5-ilo, 3-metil-benzo-furan-5-ilo, 2 ,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo-furan-5-ilo, o 2,2-difluoro-benzo-[1 , 3]-dioxol-5-ilo ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es benzotiazol-6-ilo, 3-metil-benzo-furan-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 3-metil-1 H-indazol-6-ilo, o 3-trifluoro-metil-1 H-indazol-6-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-ilo, 5-trifluoro-metil-tiofen-2-ilo, 5-difluoro-metil-tiofen-3-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 2-trifluoro- metil-piridin-4-ilo, 4-trifluoro-metil-piridin-2-ilo, 2-cloro-pir¡din-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 6-cloro-pirimidin 6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilo, 2-trifluoro-metil-pirimidin-4-ilo, 4-trifluoro-metil-pirimidin-2-ilo, 2-cloro-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilo, 6-ciclopropil-pirimidin-4-ilo, 2-ciclopropil-piridin-4-ilo, 5-fluoro-4-metil-piridin-2-ilo, 2-ciclopropil-pirimidin-4-ilo, 6-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-4-ilo, 2-cloro-6-ciclopropil-piridin-4-ilo, 2 -ciclo -propil-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilo, o 2,6-bis-(trifluoro-metil)-piridin-4-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(naftalen-2-il)-imidazolidin- 2-ona; 1-(benzo-[b]-tiofen-5-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1 -(benzo-[b]-tiofen-2-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 - (6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3- ¡l)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-M)-3-(4-(trifluoro-metil)-piridin-2-iI)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-¡midazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-pirimidin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-pirimidin- 4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-benzo-[b]-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-fluoro-benzo-[b]-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-metil-benzo-[b]-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(benzo-[b]-tiofen-6-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,2-difluoro-benzo-[d][1 ,3]-dioxol-5-M)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-M)-3-(3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-metil-benzo-furan-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-benzo-[b]-tiofen-5-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropM-piridin-3-M)-3-(3-(trifluoro-metil)-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen-5-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-fluoro-benzo-(b)tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(4-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(6-fluoro-benzo-[b]-tiofen-5-M)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(5-fluoro-3-metil-benzo-[b]-tiofen-6-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi-ciclobutil)-piridin-3-il]-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopentil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi-ciclopentil)-piridin-3- il]-imidazolidin-2-ona; 1 -[4-(1 -hidroxi-ciclopropil)-piridin-3-il]-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(6-ciclopropil-pirimidin-4-tl)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-M)-3-(5-fluoro-4-metil-piridin-2-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-ciclopropil-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1 - (6-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,6-dicloro-piridin-4-M)-imidazolidin-2-ona; 1 - (2-cloro-6-ciclopropil-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-ciclopropil-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; y 1 -(2,6-bis-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
  15. 15. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: 1 -(2-cloro-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)- imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(3-(trifluoro-metil)-fenil)-imidazoMdin-2-ona; 1-(2-cloro-piridin-4-il)-3-[4-(1 -hidroxi-ciclobutil)-piridin-3-il]-imidazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2-metoxi-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; (1 R,5S)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1S,5R)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; (1 R,5S)-2-(4-ciclopropM-piridin-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1.0]-hexan-3-ona; 1 -(2-cloro-6-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(6-cloro-2-(trifluoro-metil)-pirimidin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 - (4-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-imidazolidin-2-ona; 1-(2-cloro-6-ciclopropil-piridin-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-imidazolidin-2-ona; 1 -(2-ciclopropil-6-(trifluoro-metil)-piridi n-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-M)-im idazolidin-2-ona ; y 1 - (2 ,6-bis-(trifluoro-metil)-piridi n-4-il)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-im idazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
  16. 16. U n compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en : (1 S,5R)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1 .0]-hexan-3-ona; (1 R,5S)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-2 ,4-diazabiciclo-[3.1 .0]-hexan-3-ona ; (1 S,5R)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-2 ,4-diazabiciclo-[3.1 .0]-hexan-3-ona; (1 R,5S)-2-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-2,4-diazabiciclo-[3.1 .0]-hexan-3-ona; (1 S,5R)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2 ,4-diazabiciclo-[3.1 .0]-hexan-3-ona; y (1 R,5S)-2-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-4-(2-metoxi-piridin-4-il)-2 ,4-diazabiciclo-[3.1 .0]-hexan-3-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
  17. 17. U na composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 1 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un veh ículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 7, la cual comprende además cuando menos un agente farmacéutico adicional, en donde el cuando menos un agente farmacéutico adicional es un agente contra el cáncer, un agente de quimioterapia, o un compuesto antiproliferativo.
  19. 19. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o síndrome mediado por la inhibición de Cyp17, el cual comprende el paso de administrar un compuesto de las reivindicaciones 1 a 16, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
  20. 20. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o síndrome mediado por la inhibición de Cyp17, el cual comprende el paso de administrar una composición farmacéutica de la reivindicación 17 o 18, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
  21. 21. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome mediado por la inhibición de Cyp17, el cual comprende el paso de administrar (i) una primera composición, la cual comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) una segunda composición, la cual comprende cuando menos un agente farmacéutico adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; en donde el cuando menos un agente farmacéutico adicional es un agente contra el cáncer, un agente de quimioterapia, o un compuesto antiproliferativo.
  22. 22. El método de la reivindicación 21, en donde la primera composición y la segunda composición mencionadas se administran de una manera simultánea.
  23. 23. El método de la reivindicación 21, en donde la primera composición y la segunda composición mencionadas se administran en secuencia en cualquier orden.
  24. 24. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16, para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o síndrome mediado por la inhibición de Cyp17.
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