JP2011520941A - キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体 - Google Patents

キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2011520941

（Ｉ）
［式中、置換基は明細書に記載したとおりである］
で示される化合物、遊離形態またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの形態の化合物；その製造方法；かかる化合物を含有する、特に１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患に用いるための組成物に関する。

Description

本発明は下記の式（Ｉ）のキノリン／キノキサリン−カルボキシアミド誘導体（その塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシドを含む）；その製造方法；所望によりコンビネーションパートナーの存在下での式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物；ヒトまたは動物の治療（特に、増殖疾患に関する）方法における式（Ｉ）の化合物の使用；かかる疾患の治療用の医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
従来技術
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は細胞蛋白における特定のセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質蛋白の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化を調節する分子スイッチとして働く。異常または過度のＰＫ活性が、良性および悪性増殖性障害を含む、多くの病態にて観察されている。インビトロでは多くの場合、およびインビボでも多くの場合、ＰＫ阻害剤を用いることによって増殖性障害などの疾患を治療することが可能である。該キナーゼは、大きく分けて、セリンおよびスレオニンを特異的にリン酸化する群と、チロシンを特異的にリン酸化する群の、２つの群に分類される。加えて、「二重特異性」キナーゼと称されるキナーゼは、チロシンならびにセリン／スレオニン残基をリン酸化することができる。
ＷＯ２００６／０００４２０（特に１−８頁）は、ＰＫについて、その作用機構および治療されるべき障害または症状との関連を詳細に開示する。この文献はまた、プロテインキナーゼ依存性疾患を治療するのに有用な、ヘテロアリールアリールウレアを開示する。さらには、ＷＯ０３／０２３００４およびＷＯ０２／１０２９７２は、ＦＧＦＲ３変異に起因する障害を開示する。さらには、ＷＯ０５／１１８５８０は、ＨＩＶ阻害剤として有用なキノリン誘導体を概説する。プロテインキナーゼが関与する、これらの文献およびその中で引用されている文献において、異常活性の調節（特に、かかるキナーゼの活性の阻害）は、この文献に記載されている疾患において有用であると考えるのが合理的である。
上記した文献に開示されている分子は活性であると考えられるが、ある種の不利益を示す。かくして、上記した変異と関与する臨床的徴候に取り組み、種々の生物学的機能を調節することにより、異常な構造的受容体プロテインチロシンキナーゼ活性、特にＦＧＦＲ活性を遮断することのできる改良された（例えば、アフィンおよび選択性が高度に改良された）分子についての満たされていない要求がある。プロテインキナーゼ阻害剤が多数あること、増殖性および他のＰＫ−関連疾患が数多く存在することを鑑みれば、ＰＫ阻害剤として、すなわちこれらのプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）関連の疾患の治療にて有用な一連の新規な化合物を提供することに対する要求がある。特に、一連の新規な医薬的に有利なＰＫ阻害化合物が必要とされている。
従って、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2011520941
 （Ｉ）
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は
水素、
ハロゲン、
アルキル、
置換されていないか、またはアルキルで置換されている飽和ヘテロシクリルで置換されているアルキル、
アミノ、
一置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
二置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
アルコキシ、または
置換アルコキシ、ここで置換基はハロおよびアルコキシからなる群より選択される
であり；
Ｒ２は
水素、
ハロゲン、
アルキル、
置換されていないか、またはアルキルで置換されている飽和ヘテロシクリルで置換されているアルキル、
アミノ、
一置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
二置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
アルコキシ、または
置換アルコキシ、ここで置換基はハロおよびアルコキシからなる群より選択される
であり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり；
ＲＡ１は水素または水素とは異なる置換基であり；
ＲＡ２は直接結合またはアルカンジイルであり；
ＲＢ１は水素または水素とは異なる置換基であり；
ＲＢ２は直接結合またはアミノカルボニルであり；
ｍは０ないし３より選択される整数であり；
ｎは０ないし５より選択される整数である］
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシドに関する。
本発明は、以下の定義および実施例を含む、明細書の記載によりさらに理解され得る。本明細書で用いる場合、「包含している」、「含有している」および「含んでいる」なる語は、開放的な限定しない意味で使用される。
本願明細書にて示される式は、その構造式で示される構造、ならびに特定の変形または形態を有する化合物を意味するものである。特に、所定の式で示される化合物は不斉中心を有していてもよく、したがって種々の形態のエナンチオマーで存在しうる。式（Ｉ）の化合物中に少なくとも１個の不斉炭素原子があるならば、かかる化合物は光学活性な形態にて、あるいは光学異性体の混合物の形態にて、例えばラセミ混合物の形態にて存在してもよい。光学異性体およびその混合物（ラセミ混合物を含む）はすべて本発明の一部を形成する。かくして、本願明細書に記載の式は、ラセミ形態、１または複数のエナンチオマー形態、１または複数のジアステレオマー形態、およびその混合物を示すことを意図とする。さらには、特定の構造は幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在してもよい。加えて、本願明細書に記載の式はいずれも、水和物、溶媒和物およびかかる化合物の多形体およびその混合物を示すことを意図とする。
本願明細書に記載の式はいずれもまた、標識されていない形態、ならびに同位体で標識された形態の化合物を示すことを意図とする。同位体で標識された化合物は、１または複数の原子が選択される原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除き、所定の式で示される構造を有する。本発明の化合物に組み入れることのできる同位体として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本願発明の種々の同位体で標識された化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体を組み入れた化合物を用いることができる。このような同位体で標識された化合物は、代謝性の研究（好ましくは、１４Ｃでの研究）、反応速度の研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈでの研究）、検出または画像操作、例えば薬物または基質組織分散アッセイを含む、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究に特に好ましい。さらには、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い異性体は、代謝安定性がより高い、例えばインビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などに起因する特定の治療での利点をもたらすことができる。本願発明の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、通常、同位体で標識されていない試薬の代わりに入手が容易な同位体で標識された試薬を用いることにより、後記するスキーム、または実施例および調製例に開示される操作に従って調製され得る。
本願明細書で示される式に言及する場合、特定の可変基について一連の種から特定の基を選択することは、別に記載の可変基の基を限定することを意図とするものではない。言い換えれば、可変基が２個以上ある場合、特定のリストから種を選択することと、式中の別のところにある同じ可変基の種を選択することとは無関係である（上記または下記で好ましいとして特徴付けられる実施態様にて、１または複数のありとあらゆるより一般的な表現があるとしても、より具体的な定義と置き換えることができ、それにより本願発明のより好ましい実施態様を形成することができる。）
言及しない限り、置換基は化学的に可能である位置にしか存在せず、当業者は、どの置換が可能であり、可能でないかを、不当に努力しなくても、（経験、または理論のいずれかにより）決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合の炭素原子に結合した場合、不安定である可能性がある。加えて、上記の置換基は、それ自身が、当業者によって認識されるように、上記した制限を適当な置換に供する、いずれの置換基によって置換されていてもよい。
複数の形態（例えば、化合物、塩類）が用いられる場合、この形態は単数（例えば、単一の化合物、単一の塩）を包含する。「化合物」は、（例えば、医薬製剤中に）１より多くの式（Ｉ）の化合物（またはその塩）が存在することを排除するものではない。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、医薬上許容される塩であることが好ましい。かかる塩は当該分野にて知られている。
本願明細書に次の一般的な定義を示す。特記しない限り：
ハロゲン（またはハロ）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素をいう。ハロゲン置換基、例えば、ハロゲンで置換されたアルキル（ハロゲンアルキル）は、モノ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化されうる。
ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）である。
接頭辞「低級」または「Ｃ１−Ｃ７」は、最大７個までの、特に最大４個までの炭素原子を有する基をいい、問題の基は直線であるか、単一または複数で分岐している。
「アルキル」は直鎖または分岐鎖のアルキル基をいい、好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルキル、特に好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−７アルキル；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはtert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルであり、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびｎ−ブチルとｉｓｏ−ブチルである。アルキルは置換されていなくても、置換されていてもよい。代表的な置換基は、限定されるものではないが、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノを包含する。置換アルキルの一例がトリフルオロメチルである。シクロアルキルもまた、アルキルの代替物である。かかるケースの一例が基（アルキル）−シクロプロピルまたはアルカンジイル−シクロプロピル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルである。Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、好ましくは１個から７個まで、好ましくは１個から４個までの炭素を含むアルキルであり、直鎖または分岐鎖である；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは、好ましくはメチルである。
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルアミノ」、「ハロゲンアルキル」などの他の基のアルキル部分は、各々、「アルキル」について上記した定義に記載されているのと同じ意味を有する。
「アルカンジイル」は、直鎖または分岐鎖のアルカンジイル基をいう。好ましくは、直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルカンジイル、特に好ましくは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルカンジイル；例えば、メタンジイル（−ＣＨ２−）、１,２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１,１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、特に好ましくはメタンジイル、１,１−エタンジイル、１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルである。アルカンジイルは、アルキルについて上記したように、置換されていても、いなくてもよく、置換されていないことが好ましい。
「シクロアルキル」は、飽和または部分飽和の、単環、縮合多環、またはスピロ多環、炭素環当たり３ないし１２個の環原子を有する炭素環をいう。シクロアルキル基の代表例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは置換されていなくても、置換されていてもよい；代表的な置換基はアルキルについて定義されているとおりである。
「アリール」は６個以上の炭素原子を有する芳香族炭素環式系をいう；アリールは、好ましくは６ないし１４個の環炭素原子、より好ましくは６ないし１０個の環炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。アリールは置換されていなくても、あるいは以下に示す非置換または置換ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１個または複数の、好ましくは３個までの、より好ましくは２個までの置換基で置換されていてもよい：特にピロリジニル、例えばピロリジノ、オキソピロリジニル、例えばオキソピロリジノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピロリジニル、２,５−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）ピロリジニル、例えば２,５−ジ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−低級アルキル］−アミノで置換されているピペリジノ、環炭素原子を介して結合した非置換またはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルフィニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、モノ−ないしトリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ］−フェニルまたは モノ−ないしトリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロおよび／またはシアノ］−ナフチル；Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、モノ−ないしトリ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヒドロキシ］−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級−アルコキシ−低級アルコキシ、（低級−アルコキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−または ナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル（ＣＨＯ）、アミノ、Ｎ−モノ−または Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシ カルボニル；フェニル−または ナフチル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−または Ｎ,Ｎ−ジ置換 カルバモイル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−置換カルバモイル（ここで、置換基は低級アルキル、（低級−アルコキシ）−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルより選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−または ナフチルチオ、フェニル−または ナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、低級アルカンスルホニル、フェニル−または ナフチル−スルホニル、フェニル−または ナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、特にアジドメチル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−または Ｎ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ；ここで、置換基または置換アルキル（あるいはまた、本願明細書に記載の置換アリール、ヘテロシクリル等）の置換基の一部として上記した各フェニルまたはナフチル（フェノキシまたはナフトキシにもある）は、それ自身が置換されていなくても、あるいは１個または複数の、例えば３個までの、好ましくはハロ、ハロ−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−（低級アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルより独立して選択される置換基で置換されている。
「ヘテロシクリル」は、不飽和（環中にコンジュゲートした二重結合の数が可能な範囲で最も高い）、飽和または部分飽和のヘテロ環式基をいい、好ましくは、単環、あるいは本願発明のより広い態様において、二環、三環またはスピロ環式環であり；３ないし２４個の、より好ましくは４ないし１６個の、最も好ましくは５ないし１０個の、さらに最も好ましくは５または６個の環原子を有し；結合環が、好ましくは４ないし１２個の、特に５ないし７個の環原子を有する。ヘテロ環基（ヘテロシクリル）は、置換されていないか、または置換アルキルについて上記されている置換基からなる群より独立して選択される、１または複数の、特に１ないし３個の置換基により、あるいは１または複数の以下の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルにより置換されていてもよい。さらには、ヘテロシクリルは、特に、オキシラニル、アゼチジン、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソまたはＳ,Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナンジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−６−イルからなる群より選択されるヘテロシクリル基であり、これらの基は、各々、置換されていなくても、あるいは１または複数の、好ましくは３個までの、置換アリールについて上記した置換基より選択される置換基で、および／または１または複数の以下の置換基：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルで置換されている。
「ヘテロアリール」はヘテロシクリルの具体的な下位群、すなわち芳香族でもある不飽和複素環基をいう。かかるヘテロアリールは、ヘテロシクリルについて上記した置換基で置換されていてもよい。さらには、ヘテロアリールは、ピリジン−Ｎ−オキシドのように、帯電した基であってもよい。互変異性、例えばケト−エノール互変異性に起因して、ヘテロアリールはまた、部分不飽和のヘテロシクリル（例えば、２−ヒドロキシピリジン）として示されていても良い。例えば、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１,３,５−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、アクリジニル、プリニル、プテリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル等を包含する。
「アリールアルキル」は、メチルまたはエチルなどのアルキル基を介して分子に結合したアリール基、好ましくはフェネチルまたはベンジル、特にベンジルをいう。同様に、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルは、アルキル基を介して分子に結合したシクロアルキル基またはアルキル基を介して分子に結合したヘテロシクリル基である。各々の場合で、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは上記したように置換されていてもよい。
「治療」は予防（防止）および治療的処置ならびに疾患または障害の遅れを包含する。
「ＦＧＦＲ介在疾患」（特に、ＦＧＦＲ３キナーゼ介在疾患）は、プロテインチロシンキナーゼの阻害、特にＦＧＦＲ（ＦＧＦＲ３など）キナーゼの阻害に対して、利益的方法、例えば、１または複数の症状の改善、疾患の発症の遅れ、疾患の一時的または完全な治癒にて応答する、そのような疾患、障害または症状（包括的に、「疾患」）である。ＦＧＦＲ阻害により治療される疾患のうち、とりわけ癌疾患、充実性腫瘍のような乳癌、膀胱癌、子宮癌、肝細胞癌、グリア芽腫、または多発性骨髄腫、ＥＭＳミエロイド増殖性障害などの増殖性疾患に言及しうる。
「塩」（「またはその塩類」または「またはその塩」により表わされる物は、単独で、または式（Ｉ）の遊離化合物との混合物として存在してもよい）は、医薬上許容される塩が好ましい。かかる塩は、例えば、好ましくは有機酸または無機酸との、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物との酸付加塩、特に医薬上許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸などのハロゲン酸である。単離または精製を目的とする場合、医薬上許容できない塩、例えばピクリン酸または過塩素酸を用いることも可能である。治療に用いる場合、医薬上許容される塩または遊離化合物だけが利用され（適用可能である場合、医薬製剤の形態にて）、したがってこれらが好ましい。遊離形態の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定において、中間体として用いることのできる塩を含め、その塩の形態の化合物との間で密接な関係にあることを鑑みれば、上記および下記の遊離化合物に対する言及は、適宜および便宜として、対応する塩にも言及するものとして理解されるべきである。
組み合わせは、一の投与単位形態の固定の組み合わせ、または組み合わせ投与の部材のキットのいずれかをいい、ここで式（Ｉ）の化合物および組み合わせパートナー（例えば、「治療薬」または「共同投与剤」とも言える下記に示すような他の薬物）は、同時に、または時間間隔内で、特に組み合わせパートナーが共同作用、例えば相乗作用を示すことができるこれらの時間間隔で別々に投与され得る。本願明細書にて用いられる「共同投与」または「組み合わせ投与」なる語等は、選択した組み合わせパートナーをその必要とする一の対象（例えば、患者）への投与を含むことを意味し、薬剤が同じ投与経路または同時に投与される必要がない投与計画を含むことを意図とする。本願明細書で用いられる「医薬の組み合わせ」なる語は、１種より多くの有効成分を混合または合わせることで得られる生成物を意味し、有効成分の固定および非固定の両方の組み合わせを包含する。「固定の組み合わせ」なる語は有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物と組み合わせパートナーの両方を患者に一の実体または剤形の形態にて同時に投与することを意味する。「非固定の組み合わせ」なる語は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物と組み合わせパートナーの両方を患者に別々の実体として、同時に、一斉に、または特に時間を制限せず連続して投与されるものであって、かかる投与が患者の体内で２種の化合物が治療上有効なレベルで提供されることを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば３種またはそれ以上の有効成分の投与に適用される。
独立して、包括的に、またはいずれかの組み合わせもしくは下位の組み合わせにて好ましいところの実施態様において、本発明は、置換基が本願明細書の記載と同意義である、遊離塩基の形態の、または酸付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
もう一つ別の態様において、本発明は式ＩＡ：
Figure 2011520941
 ＩＡ
［式中、置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式ＩＢ：
Figure 2011520941
 ＩＢ
［式中、置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式ＩＣ：
Figure 2011520941
 ＩＣ
［式中置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式ＩＤ：
Figure 2011520941
 ＩＤ
［式中置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式ＩＥ：
Figure 2011520941
 ＩＥ
［式中置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式ＩＦ：
Figure 2011520941
 ＩＦ
［式中置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式ＩＧ：
Figure 2011520941
 ＩＧ
［式中置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は式ＩＨ：
Figure 2011520941
 ＩＨ
［式中置換基は式Ｉの化合物の記載と同意義である］
で示される化合物に関する。
置換基についての以下に記載の選択は、組み合わせて、またはサブコンビネーションにて、式ＩＡないしＩＨの化合物に適用してもよい。
Ｒ１は、好ましくは、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１２アルキル、
置換Ｃ１−１２アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし１０個の飽和したモノ−、ビ−、トリ−またはスピロ環状ヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−１２アルキルで置換され、
アミノ、
一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノ Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
Ｃ１−１２アルコキシ、または
ハロ−Ｃ１−１２アルコキシである。
Ｒ１は、特に好ましくは、
水素、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−４アルキル、
置換Ｃ１−４アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし６個の飽和した単環式ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−４アルキルで置換され、
アミノ、
一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、または
クロロ−Ｃ１−４アルコキシである。
Ｒ１は、とりわけ特に好ましくは、水素、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、メチルであり；なかでも特に好ましくは水素である。
Ｒ２は、好ましくは、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１２アルキル、
置換Ｃ１−１２アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし１０個の飽和したモノ−、ビ−、トリ−またはスピロ環状ヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−１２アルキルで置換され、
アミノ、
一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
Ｃ１−１２アルコキシ、または
ハロ−Ｃ１−１２アルコキシである。
Ｒ２は、特に好ましくは、
水素、
フルオロ、
クロロ、
Ｃ１−４アルキル、
置換Ｃ１−４アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし６個の飽和した単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−４アルキルで置換され、
アミノ、
一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
Ｃ１−４アルコキシ、
フルオロ−Ｃ１−４アルコキシまたは
クロロ−Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ２は、とりわけ特に好ましくは、水素、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル、メチルであり；特に好ましくは水素である。
Ａは、好ましくは、６ないし１４個の環炭素原子を有する芳香族基または５−１３個の環原子を有するヘテロ芳香族基であり；それによれば、かかる芳香族またはヘテロ芳香族基は置換されていないか、本願明細書で定義されるように１または複数の置換基−ＲＡ１−ＲＡ２で置換されている。
Ａは、特に好ましくは、フェニル、ナフチルまたは環原子が５ないし６個のヘテロ芳香族基からなる群より選択される芳香族基であり、それによればヘテロ原子の少なくとも１つは窒素であり、芳香族またはヘテロ芳香族基の各々は置換されていないか、本願明細書で定義されるように１または複数の置換基−ＲＡ１−ＲＡ２で置換されている。
Ａは、とりわけ特に好ましくは、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリールはフェニル、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イルなど）、ピリミジル（ピラミド−５−イルなど）、ピロリル（ピロール−３−イルなど）、イミダゾリル（イミダゾ−２−イルまたはイミダゾ−４−イルなど）、ピラゾリル（ピラゾ−３−イルなど）またはトリアゾリル（トリアゾ−３−イルなど）からなる群より選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または本明細書で定義されるように１または複数の置換基−ＲＡ１−ＲＡ２で置換されている。
Ｂは、好ましくは、６ないし１４個の環炭素原子を有する芳香族基または５−１３個の環原子を有するヘテロ芳香族基であり；それによれば、かかる芳香族またはヘテロ芳香族基は置換されていないか、本願明細書で定義されるように１または複数の置換基−ＲＢ１−ＲＢ２で置換されている。
Ｂは、特に好ましくは、フェニル、ナフチルまたは環原子が５ないし１０個のヘテロ芳香族基からなる群より選択される芳香族基であり、それによればヘテロ原子の少なくとも１つは窒素または硫黄であり、芳香族またはヘテロ芳香族基の各々は置換されていないか、本願明細書で定義されるように１または複数の置換基−ＲＢ１−ＲＢ２で置換されている。
Ｂは、とりわけ特に好ましくは、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリールはフェニル、ナフチル（アルファ−ナフチルなど）、ピリジル（ピリド−３−イルなど）、ピリジル−Ｎ−オキシド（ピリド−３−イル−Ｎ−オキシドなど）、チノリニル、イソチノリニル（イソチノリン−４−イル、イソチノリン−５−イルなど）、チオフェニル（チオフェン−３−イルなど）、チオナフテニル（チオナフテン−３−イルなど）からなる群より選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または本明細書で定義されるように１または複数の置換基−ＲＢ１−ＲＢ２で置換されている。
ＲＡ１は、好ましくは、水素；またはホルミル、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；ベンジル；または
ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルコキシであり、それによれば該ヘテロシクシルは３ないし１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子は窒素であり、窒素を介して結合し、所望によりＣ１−７アルキルおよび／またはヒドロキシで置換されていてもよく；あるいは基−ＮＲＡ３ＲＡ４または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＡ４である。
ＲＡ１は、特に好ましくは、水素；またはホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル；ベンジル；またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルコキシであり、それによれば該ヘテロシクリルは５ないし６個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子は窒素であり、窒素を介して、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく；または基−ＮＲＡ３ＲＡ４である。
ＲＡ１は、とりわけ特に好ましくは、水素；またはメトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アミノカルボニル；または基−ＮＲＡ３ＲＡ４；または
ヒドロキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメトキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルコキシであり、それによれば該ヘテロシクリルは窒素を介して結合し、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペラジニルまたはモルホリニルからなる群より選択される。
ＲＡ２は、好ましくは、直接結合あるいは直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルカンジイルである。
ＲＡ２は、特に好ましくは、直接結合あるいは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルカンジイルである。
ＲＡ２は、とりわけ特に好ましくは、直接結合、メタンジイル、１,２−エタンジイル、１,１−エタンジイル、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、その中では直接結合、メタンジイル、１,２−エタンジイルが好ましい。
ＲＡ３およびＲＡ４は、好ましくは、相互に独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７アルキル、シアノ−Ｃ１−７アルキル、アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、環原子が３ないし１０個の飽和、部分飽和または不飽和のヘテロシクリルであり、それはＣ１−７アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ベンジル、メトキシベンジル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノからなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；あるいは
ＲＡ３およびＲＡ４は、好ましくは、それらの結合した窒素と一緒になって、環原子が３ないし１０個の飽和、部分飽和または不飽和のヘテロシクリルを示し、それはＣ１−７アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノからなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい。
ＲＡ３およびＲＡ４は、特に好ましくは、相互に独立して、メチル、エチル、n−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノ−メチルまたは−エチル、ジメチルアミノメチルまたは−エチル、アミノカルボニル−メチルまたは−エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メチルまたは−エチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−メチルまたは−エチルであり；あるいは
ＲＡ３およびＲＡ４は、特に好ましくは、それらの結合した窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルからなる群より選択される飽和、部分飽和または不飽和のヘテロシクリルを示し、それらは所望によりメチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシエチル、ベンジル、メトキシベンジル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよい。
ＲＢ１は、好ましくはハロ、直鎖または分岐鎖の不飽和Ｃ１−７アルキル、直鎖または分岐鎖の不飽和Ｃ１−７アルコキシ、直鎖または分岐鎖のハロ−Ｃ１−７アルキルを示す。
ＲＢ１は、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−またはｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモを示す。
ＲＢ１は、とりわけ特に好ましくは、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロを示す。
ＲＢ２は、好ましくは、直接結合を示す。
ｍは、好ましくは、０、１、２、３または４である。
ｍは、特に好ましくは、０、１または４である。
ｎは、好ましくは、０、１または２である。
ｎは、特に好ましくは、０または１である。
さらなる態様において、環Ｂがフェニルを示し、ｎが２である場合、置換基ＲＢ２−ＲＢ１はオルト位にあるのが好ましい。
さらなる態様において、環Ｂがフェニルを示し、ｎが４である場合、置換基ＲＢ２−ＲＢ１はオルトおよびメタ位にあることが好ましい。
本発明はさらには式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるプロドラッグに関する。
本発明はさらには式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される代謝産物に関する。
本発明はさらには式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体に関する。
本発明は、特に、実施例に示される式（Ｉ）の化合物ならびにそこに記載の製法に関する。
本発明はまた、別の態様において式（Ｉ）の化合物の薬理学的使用を提供する。式（Ｉ）の化合物は上記および下記するように有益な薬理学的特性を有する。該化合物はチロシンキナーゼなどの種々の蛋白キナーゼ、例えば、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲ、ｃＫＩＴ、ＬＣＫ、ｃＡｂｌ、ＲＥＴおよびＦＧＦＲキナーゼ、特にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４を阻害する。
インビトロ実験
式（Ｉ）の化合物の、蛋白キナーゼ活性の阻害剤としての効能は、既知の操作に従って；特に以下の実験の部分に記載のアッセイに従って測定することができる。一般に、蛋白キナーゼの活性は、選択された濃度のＡＴＰの存在下で、精製されたＮ−末端Ｈｉｓ−またはＧＳＴ−タグ化キナーゼドメインによって合成基質のリン酸化を測定し、適切なアッセイ方法：Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer（ＴＲ−ＦＲＥＴ）（LanthaScreen（登録商標））を用いることで阻害剤の有無において測定される。
インビボ実験
その分野にて公知の方法（例えば、本願明細書に記載の方法）に従ってインビボにて式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性を測定するための実験もある。
インビボ抗腫瘍活性は、例えば、ヒト膀胱移行細胞癌ＲＴ１１２細胞株（ＤＳＭＺ ＡＣＣ＃４１８）などの膀胱癌細胞株を用いて試験される。
個々の細胞（１００ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水中に最低１ｘ１０６個の細胞）をキャリアマウスまたはラットに皮下注射して腫瘍を得る。腫瘍が１００ｍｍ３の平均的大きさに達するや否や、処理を開始する。腫瘍増殖を体積（perpendicular diameter）を測定することで週に３回および最後の処理から２４時間後に測定する。腫瘍の場合、腫瘍容量は、ＬｘＤｘｐ／６の式に従って測定される（Evans,B.D.、Smith,I.E.、Shorthouse,A.J.およびMillar,J.J.、Brit. J. Cancer、４５：４６６−４６８、１９８２を参照のこと）。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％（処理動物の腫瘍容量の平均増加数を対象動物の腫瘍容量の平均増加数で割り、１００倍する）で表わされる。腫瘍回帰（％）は治療の始めに平均腫瘍容量と比べた最小の平均容量を表わす。腫瘍が１.５ないし２ｃｍ３より大きな体積（diameter）に達した個々の動物は殺される。
臨床実験
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、例えば、臨床実験にて、またはその分野にて一般的に許容される方法に従った試験操作にて、例えば本質的に以下に記載される操作にて測定され得る。
適当な臨床実験は、例えば、上記した腫瘍疾患の一つを有する患者における非無作為化非盲検用量増加実験である。増殖性疾患に対する有益な効果は、これら実験の結果を通して直接的に、あるいは当業者に公知の実験計画の変化により測定することができる。治療の効能は、かかる実験にて、例えば腫瘍の場合、１８週または２４週間後に、６週間毎に腫瘍を放射線学的評価することで、白血病の場合、例えば異常な白血球の数を単核球を染色することで、および／または最小残差疾患（ＭＲＤ）を測定することで、例えばＦＡＣＳ−ＬＰＣ ＭＲＤまたはＰＣＲにより測定することで決定され得る。
別法として、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の有益性を証明するために、プラセボ対照の二重盲検実験を用いることができる。
式（Ｉ）の化合物の（限定するものではないが）典型的な投与計画は、毎日投与すること、好ましくは長期にわたって、できれば疾患が治癒するまで、あるいは一時的な治療しか得られない場合には必要とされる限り、一日に１ないし３回投与する。あるいはまた、例えば５日間の治療、および／または特定の期間治療することなく１日、４日および９日目に投与することも可能である。また、一日に数回（例えば、２ないし５回）の治療または、例えばラストセンテンスにて示される時点で、連続投与（例えば、点滴）する治療も可能である。一般に、投与は経口または非経口投与であり、経口投与が好ましい。試験化合物は水に、または滅菌０.９％セイラインに希釈されることが好ましい。
疾患：
これらの試験および実験に基づいて、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｃＫＩＴ、ＬＣＫ、ｃＡＢＬ、ＲＥＴ、特にＦＧＦＲキナーゼ活性介在の増殖疾患などの蛋白チロシンキナーゼに依存する障害（「蛋白チロシンキナーゼ依存性疾患」）に対して特に治療的効能を示す。したがって、上記の蛋白チロシンキナーゼ活性、特に上記または下記のチロシン蛋白キナーゼを阻害する式（Ｉ）の化合物は蛋白キナーゼ依存性疾患の治療に用いることができる。かくして、式（Ｉ）の化合物は以下に示される疾患の治療に特に有用である。
ＦＧＦＲ依存性疾患は当業者に公知の多種の障害または病態を包含する。
第一群のＦＧＦＲ依存性疾患は、良性または悪性の増殖性疾患、例えば癌、例えば腫瘍および／または転移癌（あらゆる部位の転移癌）に関する。好ましい実施態様において、増殖性疾患は癌である。増殖性疾患は、限定されるないが、膀胱、頸部または口腔扁平上皮癌（特に、ＦＧＦＲ３の変異および／またはＦＧＦＲ３の高発現のある）、多発性骨髄腫（特に、ｔ（４,１４）染色体転座）、乳癌（特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２またはＦＧＦＲ４の遺伝子増幅および／または蛋白過剰発現のある）、子宮内膜癌（特に、ＦＧＦＲ２変異のある）、肝細胞癌（特に、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４またはＦＧＦリガンドの高発現のある）、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４およびＦＧＦ１９遺伝子座を有する、１１ｑ１３単位複製配列の増幅のあるいずれかの型の癌、例えば乳癌、肝細胞癌、ＥＭＳ骨髄増殖性障害（特に、異常ＦＧＦＲ１融合蛋白のある）、リンパ腫（特に、異常ＦＧＦＲ３融合蛋白のある）、膠芽腫（特に、ＦＧＦＲ１異常発現または変異のある）、胃癌（特に、ＦＧＦＲ２変異または過剰発現あるいはＦＧＦＲ３変異のある）、膵臓癌（特に、異常ＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ４発現のある）、前立腺癌（特に、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ４またはＦＧＦリガンドの異常発現のある）；下垂体腫瘍（特に、異常ＦＧＦＲ４のある）、血管形成を必要とするいずれかの癌を包含する。
第二群のＦＧＦＲ依存性疾患は非癌障害に関する。かかる非癌障害は、限定されないが、良性皮膚腫瘍（特に、ＦＧＦＲ３活性化変異のある）、軟骨形成不全を含む骨障害（特に、ＦＧＦＲの変異よりもたらされる）、低軟骨増殖（hypochondroplasia）、発育遅延および黒色表皮症のある重度軟骨形成不全（ＳＡＤＤＡＮ）、致死性異形成（ＴＤ）、ムエンク（muenke）冠状頭蓋骨癒合症、黒色表皮症のあるクルゾン症候群、家族性および散発性形態のパイフェル症候群；ホスフェート恒常性の変化と関連付けられる障害、例えば常染色体優性低リン血症性くる病（ＡＤＨＲ、特に、ＦＧＦ２３ミスセンス変異と関連付けられる）、ｘ連鎖低リン血症性くる病（ＸＬＨ；ＰＨＥＸ遺伝子の不活化変異と関連付けられるｘ連鎖優性障害）、腫瘍誘発性骨軟化症（ＴＩＯ、ホスフェート単離の獲得障害）または線維性骨形成異常（ＦＤ）を包含する。
第三群のＦＧＦＲ依存性疾患は炎症性または自己免疫疾患に関する。ＦＧＦＲ活性の阻害は、例えば、限定されるものではないが、関節リウマチ（ＲＡ）、コラーゲンＩＩ関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、若年発症糖尿病、シューグレン病、甲状腺疾患、サルコイドーシス、自己免疫性ブドウ膜炎、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎）、セリアック病および重症筋無力症を含む、Ｔ−細胞介在炎症または自己免疫を治療する意味を示すことが判明した。
第四群のＦＧＦＲ依存性疾患は肥満、糖尿病および／またはそれと関連する疾患からなる群に関する。ＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１またはＦＧＦＲ４を拮抗する方法はまた、肥満、糖尿病および／またはそれに関連する疾患、例えば、メタボリック症候群、心血管疾患、高血圧、異常レベルのコレステロールおよびトリグリセリド、皮膚障害、例えば、感染、静脈瘤、黒色表皮症、皮膚炎、運動耐容能低下、２型糖尿病、インスリン耐性、高コレステロール血症、胆石症、整形外科傷害、血栓塞栓性疾患、冠状動脈または血管制限（例えば、アテローム性動脈硬化症）、日中の眠気、睡眠時無呼吸、最終段階の腎疾患、胆嚢疾患、痛風、熱中症、免疫応答障害、呼吸機能障害、創傷後の感染、不妊症、肝疾患、腰痛、産婦人科領域合併症、膵炎、発作、外科合併症、緊張性尿失禁および／または胃腸障害の治療にて有用であることも記載されている。
さらには、ＦＧＦＲ、特にＦＧＦＲ１の（特に、気管支）発現の強化が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に付随することも報告されている。
さらには、酸性線維芽細胞増殖因子（特に、ＦＧＦ−１）およびＦＧＦＲ１はまた、ＦＧＦ−１の結合で増殖をもたらす、網膜芽腫における異常なシグナル伝達に関与していることも記載されている。
非ＦＧＦＲ蛋白キナーゼ依存性疾患は、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）、ＰＤＧＦ、ｃＫＩＴ、ＬＣＫ、ｃＡＢＬおよびＲＥＴ依存性疾患を包含し、とりわけ、増殖性疾患であり、好ましくは良性または特に悪性の腫瘍（例えば、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の腫瘍、肉腫、膠芽腫および頭頸部の多種の腫瘍、ならびに白血病）である。本発明の化合物は腫瘍の抑制を惹起し、腫瘍の転移の形成および（小さな）転移癌の成長をも防止し得る。加えて、表皮過剰増殖（例えば、乾癬）にて、前立腺肥大にて、および新生物、特に上皮性生物、例えば哺乳動物の癌の治療において用いることができる。数種の、またはとりわけ、個々のチロシン蛋白キナーゼが関与する限りにおいて、免疫系の疾患の治療にて式（Ｉ）の化合物を用いることもできる。さらには、式（Ｉ）の化合物はまた、具体的に記載されているチロシン蛋白キナーゼより選択される少なくとも１つのキナーゼによってシグナル伝達が制御される、中枢または末梢神経系の疾患の治療にも用いることができる。
ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）依存性疾患は、当業者に公知の多種の障害または病態を包含する。血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２；ＫＤＲ）は一次血管内皮上で発現され、正常な血管の発達には不可欠である。血管形成または新しい血管の成長もまた充実性腫瘍の成長において中心となる工程である。多くの癌では、腫瘍の血管新生度は、侵攻性疾患および転移の可能性の高い陰性の予後指標である。近年、腫瘍関連の血管新生の分子基盤を理解するための試みにより、数種の可能性のある治療標的、例えば血管新生因子内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）のための受容体チロシンキナーゼを含む標的が同定された。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物は、主に、血管の成長を阻害し、かくして例えば、非制御血管新生と関連する多くの疾患、特に眼新血管形成により引き起こされる疾患、特に網膜症、例えば糖尿病性網膜症または加齢黄斑変性、乾癬、血管腫などの血管芽腫、慢性または急性腎疾患などのメサンギウム細胞増殖疾患、例えば糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群または移植拒絶反応、または特に炎症性腎疾患、例えば糸球体腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒性症候群、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、糖尿病、子宮内膜症、慢性喘息、特に新生物疾患、例えばいわゆる充実性腫瘍（特に、胃腸管癌、膵臓癌、乳癌、胃癌、頸部癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、肺癌、脳腫瘍、黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の扁平上皮癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫）および液性腫瘍（例えば、白血病）に対して有効であり、特にＫＤＲを発現するものが特に重要である。式（Ｉ）の化合物は腫瘍の増殖を阻害し、特に腫瘍の転移の広がりおよび微小転移巣の成長を防止するのに適している。かくして、これらの疾患もまたプロテインキナーゼ依存性疾患である。
ＰＤＧＦ依存性疾患は当業者に公知の多種の障害または病態を包含する。式（Ｉ）の化合物は、そのＰＤＧＦ受容体阻害剤としての活性を考慮して、特に増殖性疾患、特に膠芽腫、小細胞肺癌、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症または線維症の治療に特に適している。
ｃＫＩＴ依存性疾患は当業者に公知の多種の障害または病態を包含する。かかるキナーゼは、乳癌、頭頸部癌、結腸、直腸または胃癌などの胃腸癌、白血病、および卵巣、気管支、肺または膵臓癌などの一般的なヒト癌にて異常に発現されることが多いことが知られている。ＫＩＴキナーゼ発現は、肥満細胞症／肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、ナチュラルキラー細胞／Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌（セミノーマ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ−細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌および前立腺癌などの多種のヒト悪性腫瘍にて生じることが立証されている。ＫＩＴのキナーゼ活性は、乳がん、ＳＣＬＣ、ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、神経芽細胞腫、ＡＭＬ、黒色腫および卵巣癌を含む、これらの腫瘍、および付加的な腫瘍のいくつかの病態生理学に関与している。さらには、ｃ−ｋｉｔは肥満細胞の表面で発現される受容体チロシンキナーゼであり、胚細胞因子（ＳＣＦ）がそれに対するリガンドである。異常なｃ−ｋｉｔシグナル伝達は特定の自己免疫疾患のメディエイターである。ＳＣＦがｃ−ｋｉｔ受容体と結合することで肥満細胞の種々の機能が媒介される。肥満細胞の機能の一の重要なメディエイターとして、ｃ−ｋｉｔは肥満細胞（ＭＣ）と関連する病理にて一の役割を果たす。ｃ−ｋｉｔは肥満細胞の生成を介して機能し、それは自己免疫疾患をトリガーするにおいて重要な役割を果たしている。
ＬＣＫ依存性疾患は、当業者に公知の多種の障害または病態を包含する。ＬＣＫはＴ細胞およびナチュラルキラー細胞にて発現されるＳｒｃファミリーのサイトプラストチロシンキナーゼである。Ｌｃｋ活性がＴ細胞受容体によって媒介されるシグナル伝達に重要であり、正常なＴ細胞の発達および活性化をもたらすことは、一般に認められている。かくして、式（Ｉ）の化合物は（特にＴ細胞介在の）自己免疫および炎症性障害および／または器官移植拒絶反応を治療するための有用な免疫抑制剤である。
ｃＡＢＬ依存性疾患は、当該分野にて公知の多種の障害または病態を包含する。ＣＭＬにおいて、造血幹細胞（ＨＳＣ）の相互に平衡を保つ染色体転座はＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を生成する。後者は発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合蛋白をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、付着およびアポトーシスを調節するのに重要な役割を果たす、厳重に調節された蛋白チロシンキナーゼをコードするのに対して、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は、ＨＳＣを形質転換し、非制御のクローナル増殖を示す表現型を生成し、骨髄基質との接着能を低下させ、変異原性刺激に対するアポトーシス応答を低下させ、より悪性の形質転換体を徐々に累積させる、構造的に活性化されたキナーゼをコードする。式（Ｉ）の化合物はまた、そのＡｂｌ蛋白チロシンキナーゼ阻害剤としての活性を考慮して、白血病、例えばＣＭＬまたは急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療にて特に適している。
ＲＥＴ依存性疾患は、当該分野にて公知の多種の障害または病態を包含する。ヒトにおいて、ＲＥＴ変異の活性化が遺伝性癌症候群多発性内分泌腫瘍症２型にて、散在的な延髄および甲状腺乳頭癌にて認められている。特定の型およびＲＥＴ変異の位置は疾患の表現型と強固に相関しており、診断および予後診断的価値もある。さらには、ＲＥＴ-関連の甲状腺腫瘍は傍濾胞細胞Ｃ.細胞の、濾胞上皮細胞の悪性を包含し、その中で最も一般的なものは甲状腺乳頭癌である。加えて、ＲＥＴ変異はＭＴＸ、ＰＣおよび副甲状腺過形成を含む数種の内分泌腫瘍と関連する早発型癌症候群多発性内分泌腫瘍症２型を引き起こす。
本発明はまた、第三の態様において、式（Ｉ）の化合物と、１または複数のさらなる治療薬との組み合わせを提供する。式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは１または複数の他の治療薬と組み合わせて投与することができ、可能性のある組み合わせ療法は、本願発明の化合物と１または複数の治療薬の固定した組み合わせの形態または交互に投与する形態とするか、もしくは互いに独立して投与する形態、あるいは固定した組み合わせと１または複数の他の治療薬を組み合わせた投与である。式（Ｉ）の化合物は、別に、または付加的に、特に腫瘍の治療の場合に、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的処置、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与され得る。上記したように、他の治療計画との関連で、アジュバント療法としての長期療法もまた可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍の軽減した後の患者の状態を維持する療法であるか、あるいはまた例えばその危険のある患者での化学的予防療法である。
したがって、式（Ｉ）の化合物は、他の抗増殖化合物と組み合わせて用いるのが有利である。かかる抗増殖化合物は、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化工程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性抗代謝産物；プラチン化合物；プロテインまたは脂質キナーゼ活性を標的とし／軽減させる化合物であって、さらに血管新生を抑制する化合物；プロテインまたは脂質ホスファターゼの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホナート；生物反応修飾剤；抗増殖抗体；ヘパアナーゼ阻害剤；Ｒａｓ腫瘍形成イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に用いられる化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Conforma Therapeutics）；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドル蛋白阻害剤、例えばＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（GlaxoSmithKline）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（CombinatoRx）；ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Array PioPharma）、ＡＺＤ６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ１８１４６１（fizer）、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖抗体または他の化学療法化合物を包含する。さらには、別にまたは付加的に、該化合物は、手術、イオン化放射、光力学療法、インプラントを含む、他の腫瘍治療方法、例えばコルチコステロイド、ホルモンと組み合わせて用いてもよく、あるいは放射線増感剤として使用することもできる。また、抗炎症および／または抗増殖治療において、抗炎症剤との組み合わせも含まれる。抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとの組み合わせもまた、可能である。
本願明細書にて使用する「アロマターゼ阻害剤」なる語は、エストロゲン産生、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの各々の変換を阻害する化合物に関する。当該用語は、限定されるものではないが、ステロイド、特にアサメスタン、エクセメスタンおよびホルメスタン、ならびに非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストァクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを包含する。エクセメスタンは、それが例えばＡＲＯＭＡＳＩＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。ホルメスタンは、それが例えばＬＥＮＴＡＲＯＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。ファドロゾールは、それが例えばＡＦＥＭＡの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。アナストロドールは、それが例えばＡＲＩＭＩＤＥＸの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。レトロゾールは、それが例えばＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。アミノグルテチミドは、それが例えばＯＲＩＭＥＴＥＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。アロマターゼである化学療法薬を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の治療に特に有用である。
本願明細書で使用する「抗エストロゲン」なる語は、エストロゲン受容体レベルで、エストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。当該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、それが例えばＮＯＬＶＡＤＥＸの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、それが例えばＥＶＩＳＴＡの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。フルベストラントは米国特許第４６５９５１６号に開示されるように処方されてもよく、あるいはそれが例えばＦＡＳＬＯＤＥＸの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。抗エストロゲンである化学療法薬を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳癌の治療に特に有用である。
本願明細書で使用される「抗アンドロゲン」なる語は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害する能力を有する物質に関するものであり、例えば米国特許第４６３６５０５号に開示されるように、処方可能なビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を包含するが、これに限定されるものではない。
本願明細書で使用される「ゴナドレリン作動薬」なる語は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを包含するが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許第４１００２７４号に開示されており、例えばＺＯＬＡＤＥＸの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。アバレリックスは、例えば米国特許第５８４３９０１号に開示されるように処方され得る。
本願明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」なる語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンならびにそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、それが例えばＣＡＭＰＴＯＳＡＲの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。トポテカンは、それが例えばＨＹＣＡＭＴＩＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。
本願明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる語は、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、ミトキサントロンおよびロキソキサントロンなどのアントラキノン、およびエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシンを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、それが例えばＥＴＯＰＯＰＨＯＳの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。テニポシドは、それが例えばＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。ドキソルビシンは、それが例えばＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。エピルビシンは、それが例えばＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。イダルビシンは、それが例えばＺＡＶＥＤＯＳの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。ミトキサントロンは、それが例えばＮＯＶＡＮＴＲＯＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。
「微小管活性化合物」なる語は、微小管安定化、微小管不安定化化合物およびミクロツブリン高分子化阻害剤に関するもので、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ジスコデルモライド、コチチンおよびエポチロンならびにその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤもしくはその誘導体を包含するが、これらに限定されない。パクリタキセルは、それが例えばＴＡＸＯＬの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。ドセタキセルは、それが例えばＴＡＸＯＴＥＲＥの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、それが例えばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ.Ｐ.の登録商標で市販されている形態にて投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、それが例えばＦＡＲＭＩＳＴＩＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。ジスコデルモライドは、例えば米国特許第５０１００９９号に開示されるように得ることができる。ＷＯ ９８／１０１２１、米国特許第６１９４１８１号、ＷＯ ９８／２５９２９、ＷＯ ９８／０８８４９、ＷＯ ９９／４３６５３、ＷＯ ９８／２２４６１およびＷＯ ００／３１２４７に開示されるエポチロン誘導体も包含される。エポチロンＡおよび／またはＢが特に好ましい。
本願明細書で使用される「アルキル化化合物」なる語は、シクロホスファミド、イホスガミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、それた例えばＣＹＣＬＯＳＴＩＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。イホスファミドは、それが例えばＨＯＬＯＸＡＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」なる語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これはＷＯ ０２／２２５７７に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその医薬上許容される塩を包含する。さらには、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）も包含される。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」なる語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペクタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸拮抗物質を包含するが、これらに限定されない。カペクタビンは、それが例えばＸＥＬＯＤＡの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。ゲムシタビンは、それが例えばＧＥＮＺＡＲの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。
本願明細書で使用される「プラチン化合物」なる語は、カルバプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、それが例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。オキサリプラチンは、それが例えばＥＬＯＸＡＴＩＮの登録商標で市販されている形態にて投与され得る。
本願明細書で使用される「プロテインまたは脂質キナーゼ活性を標的／軽減する化合物」；または「プロテインまたは脂質ホスファターゼ活性」；または「さらなる血管新生阻害剤」なる語は、プロテインチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物、例えばＰＤＧＦＲを標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とし、減少させ、または阻害している化合物；
ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−１Ｒ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物、例えばＩＧＦ−１Ｒの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−１受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ ０２／０９２５９９に開示されている化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその成長因子を標的とする抗体；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物、例えばｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ParkeDavis由来）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバー、およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＲＫファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、特に米国特許第５,０９３,３３０に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物として、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イイモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；アイシス３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示されている化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；
ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させ、または阻害している化合物、例えばプロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物はイマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンを包含する。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物またはその医薬上許容される塩、特にベンジリデネマロニトリル種またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたはビスブストレートキノリン種の化合物より選択される化合物、さらにはTyrphostinＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；TyrphostinＡＧ２１３；TyrphostinＡＧ１７４８；TyrphostinＡＧ４９０；TyrphostinＢ４４；TyrphostinＢ４４（＋）エナンチオマー；TyrphostinＡＧ５５５；ＡＧ４９４；TyrphostinＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２,５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）からなる群より選択される化合物である；
ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモーまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の活性を標的とし、軽減させ、または阻害している化合物、例えば上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、蛋白または抗体であり、これらは特に、ＷＯ９７／０２２６６（例えば、実施例３９の化合物）、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、米国特許第５７４７４９８号、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３に、特にＷＯ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば、化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に開示されている化合物であり；例えば、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体；および
ｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、軽減させ、または阻害している化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするか、またはＨＧＦに結合する抗体
を包含する。
さらなる血管形成阻害化合物として、それらの活性に対する別の作用機構を有する化合物、例えば蛋白または脂質キナーゼ阻害と関係しない化合物、例えばタロミド（THALOMID）およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
「蛋白または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物」なる語は、限定されるものではないが、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５、例えばオカダ酸またはその誘導体を包含する。
「細胞分化工程を誘発する化合物」なる語は、限定されるものではないが、レチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロール、あるいはα−、γ−またはδ−トコトリエノールを包含する。
本願明細書で用いられる「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」なる語は、限定されるものではないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換の２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（CELEBREX）、ロフェコキシブ（VIOXX）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを包含する。
本願明細書で用いられる「ビホスホナート」なる語は、限定されるものではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含する。「エトリドン酸」は、それが例えば登録商標 DIDRONELの下で市販されている形態にて投与され得る。「クロドロン酸」は、それが例えば BONEFOSの登録商標の下で市販されている形態にて投与され得る。「チルドロン酸」は、それが例えば SKELIDの登録商標の下で市販されている形態にて投与され得る。「パミドロン酸」は、それが例えば AREDIAの登録商標の下で市販されている形態にて投与され得る。「アレンドロン酸」は、それが例えば FOSAMAXの登録商標の下で市販されている形態にて投与され得る。「イバンドロン酸」は、それが例えば BONDRANATの登録商標の下で市販されている形態にて投与され得る。「リセドロン酸」は、それが例えば ACTONELの登録商標の下で市販されている形態にて投与され得る。「ゾレドロン酸」は、それが例えば ZOMETAの登録商標の下で市販されている形態にて投与され得る。
「ｍＴＯＲ阻害剤」なる語は、ラパマイシンの哺乳動物の標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、シロリマス（Rapamune（登録商標））、エベロリマス（Certican（登録商標））、CCI-779およびABT578などの抗増殖活性を有する化合物に関する。
本願明細書で用いられる「ヘパラナーゼ阻害剤」なる語は、硫酸ヘパリン分解を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物をいう。該用語は、限定されるものではないが、PI-88を包含する。
本願明細書で用いられる「生物反応修飾剤」なる語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγをいう。
本願明細書で使用される「Ｒａｓ腫瘍形成イソ型の阻害剤」なる語、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓは、Ｒａｓの腫瘍形成活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物、例えば「フェルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばL-744832、DK8G557またはR115777（Zarnestra）をいう。
本願明細書で用いられる「テロメラーゼ阻害剤」なる語は、テロメラーゼの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本願明細書で用いられる「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」なる語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
本願明細書で用いられる「プロテアソーム阻害剤」なる語は、プロテアソームの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物は、例えばBortezomid（Velcade（登録商標））およびMLN341を包含する。
本願明細書で使用される「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）なる語は、限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサマートペプチド模倣阻害剤のバチマスタットおよびその経口投与可能なアナログマルチマスタット（BB-2516）、プリノマスタット（AG3340）、メタスタット（NSC683551）、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MM1270BまたはAAJ996を包含する。
本願明細書で用いられる「血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物」なる語は、限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ara−c）およびビスルファン；ならびにALK阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、軽減させ、または阻害する化合物を包含する。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、蛋白または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
本願明細書で用いられる「HSP90阻害剤」なる語は、限定されるものではないが、HSP90の固有のATPase活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してクライアントの蛋白であるHSP90を分解し、標的とし、軽減させ、または阻害する化合物を包含する。HSP90の固有のATPase活性を標的とし、軽減させ、または阻害する化合物は、特に、HSP90のATPase活性を阻害する化合物、蛋白または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（17AAG）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連の化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
本願明細書で用いられる「抗増殖抗体」なる語は、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビツックス、べバシズマブ（Avastin（登録商標））、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、PRO64553（抗CD40）および2C4抗体を包含する。抗体とは、例えば、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、２種の無傷の抗体より形成される多特異的抗体、および所望の生物活性を示す範囲での抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する場合、式（Ｉ）の化合物を通常の白血病治療薬と組み合わせて用い、特にＡＭＬの治療に使用される治療薬と組み合わせて用いることができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬剤、例えばDaunorubicin、Adriamycin、Ara-C、VP-16、Teniposide、Mitoxantrone、Idarubicin、CarboplatinumおよびPKC412と組み合わせて投与され得る。
「抗白血病化合物」なる語は、例えば、Ara-C、ピリミジンアナログを包含し、それはデオキシシチジンの２´−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートのプリンアナログも包含される。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの阻害剤である。特定のＨＤＡＣ阻害剤は、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（かつては、ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡおよび米国特許第６５５２０６５号に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその医薬上許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその医薬上許容される塩、特に乳酸塩を包含する。
本願明細書で用いられる「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」なる語は、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などのソマトスタチン受容体を標的とし、処理し、または阻害する化合物をいう。
「腫瘍細胞を傷つける方法」は、イオン化放射などの方法をいう。上記または後記でいう「イオン化放射」なる語は、電磁波（例えば、Ｘ−線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかとして発生するイオン化放射を意味する。イオン化放射は、限定されるものではないが、放射線療法にて提供され、当該分野にて公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy、Cancer、in Principles and Practice of Oncology、Devitaら編、第４版、第１巻、２４８−２７５頁（１９９３）を参照のこと。
本願明細書で用いられる「ＥＤＧ結合剤」なる語は、ＦＴＹ７２０などの、リンパ球再循環を調節する一連の免疫抑制剤をいう。
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」なる語は、限定されるものではないが、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを包含し、それらは、限定されるものではないが、フルダラビンおよび／またはサイトシンアラビノシド（ara-C）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ALLに対するara-Cの組み合わせ）および／またはペントスタチンを包含する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandyら、Acta Oncologica、第３３巻、No.８、９５３−９６１頁（１９９４）に示される、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
本願明細書で使用される「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」なるい語は、限定されるものではないが、米国特許第５４６１０７６号に開示される化合物を包含する。
特に、ＷＯ ９８／３５９５８に開示されるＶＥＧＦの化合物、蛋白またはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬上許容される塩、例えばコハク酸塩、あるいはＷＯ ００／０９４９５、ＷＯ ００／２７８２０、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９８／１１２２３、ＷＯ ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されているもの；Prewettら、Cancer Res、Vol.59、５２０９−５２１８頁（１９９９）；Yuanら、Proc Natl Acad Sci U S A、Vol.93、１４７６５−１４７７０頁（１９９６）；Zhuら、Cancer Res、Vol.58、３２０９−３２１４頁（１９９８）；およびMordentiら、Toxicol Pathol、Vol.27、Ｎo.1、１４−２１頁（１９９９）によって記載されるようなもの；ＷＯ ００／３７５０２およびＷＯ ９４／１０２０２；O’Reillyら、Cell、Vol.79、３１５−３２８頁（１９９４）により記載のANGIOSTATIN；O’Reillyら、Cell、Vol.88、２７７−２８５頁（１９９７）により記載のENDOSTATIN；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗−ＶＥＧＦ抗体または抗−ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、VEGFアプタマー、例えばMacugon；FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgG1抗体、アンジオザイム（RPI4610）およびベバシズマブ（Avastin（登録商標））もまた、包含される。
本願明細書で用いられる「光力学療法」は、癌を治療または予防する光感作化合物として公知の特定の化学物質を用いる療法をいう。光力学療法の一例として、例えば、VISUDYNEおよびポルフィマー（porfimer）ナトリウムなどの化合物を用いる治療が挙げられる。
本願明細書で使用される「抗血管新生ステロイド」は、血管形成を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタベ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチソール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンをいう。
本願明細書で用いられる「コルチコステロイド含有のインプラント」は、限定されるものではないが、例えばフルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物を包含する。
「他の化学療法化合物」は、限定されるものではないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物反応修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または他の若しくは未知の作用機序を有する化合物を包含する。
本発明の化合物はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン薬などの他の薬物と組み合わせて用いるための共同治療用化合物としても有用である。特に上記したような炎症疾患の治療に、例えば、かかる薬物の治療活性の増強剤として、あるいはかかる薬物の必要とされる投与量または副作用の可能性を軽減する手段として有用である。本願発明の化合物は固定された医薬組成物中に他の薬物と一緒に混合されてもよく、あるいは他の薬物とは別々に、の前に、と同時に、または後で投与されてもよい。したがって、本願発明は、上記したように、本願発明の化合物の、抗炎症剤または抗ヒスタミン剤との組み合わせを包含し、本願発明の化合物と該薬物は同じまたは異なる医薬組成物のいずれかである
適当な抗炎症薬は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオナート、フルチカゾンプロピオナート、シクレソニドまたはモメタゾンフロアートなどの、あるいはＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１の化合物）、ＷＯ ０３／０３５６６８、ＷＯ ０３／０４８１８１、ＷＯ ０３／０６２２５９、ＷＯ ０３／０６４４４５、ＷＯ ０３／０７２５９２に記載のステロイド、ＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＷＯ ０３／０８２２８０、ＷＯ ０３／０８２７８７、ＷＯ ０３／１０４１９５、ＷＯ ０４／００５２２９に記載されるような非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５４５１７００に記載されるようなＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト（Ariflo（登録商標）GlaxoSmithKline）、Roflumilast（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓchering-Plough）、Arofylline（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、ならびにＷＯ ９２／１９５９４、ＷＯ ９３／１９７４９、ＷＯ ９３／１９７５０、ＷＯ ９３／１９７５１、ＷＯ ９８／１８７９６、ＷＯ ９９／１６７６６、ＷＯ ０１／１３９５３、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０３／３９５４４、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９、ＷＯ ０４／００５２５８、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１８４３１、ＷＯ ０４／０１８４４９、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１９９４４、ＷＯ ０４／０１９９４５、ＷＯ ０４／０４５６０７およびＷＯ ０４／０３７８０５に開示されるもの；ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ ９４／１７０９０、ＷＯ ９６／０２５４３、ＷＯ ９６／０２５５３、ＷＯ ９８／２８３１９、ＷＯ ９９／２４４４９、ＷＯ ９９／２４４５０、ＷＯ ９９／２４４５１、ＷＯ ９９／３８８７７、ＷＯ ９９／４１２６７、ＷＯ ９９／６７２６３、ＷＯ ９９／６７２６４、ＷＯ ９９／６７２６５、ＷＯ ９９／６７２６６、ＷＯ ００／２３４５７、ＷＯ ００／７７０１８、ＷＯ ００／７８７７４、ＷＯ ０１／２３３９９、ＷＯ ０１／２７１３０、ＷＯ ０１／２７１３１、ＷＯ ０１／６０８３５、ＷＯ ０１／９４３６８、ＷＯ ０２／００６７６、ＷＯ ０２／２２６３０、ＷＯ ０２／９６４６２、ＷＯ ０３／０８６４０８、ＷＯ ０４／０３９７６２、ＷＯ ０４／０３９７６６、ＷＯ ０４／０４５６１８およびＷＯ ０４／０４６０８３に開示されるようなＡ２ａアゴニスト；ＷＯ ０２／４２２９８に開示されるようなＡ２ｂアンタゴニスト；およびベータ−２アドレノセプター、例えばアルブテロール（サルブタモール）メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特に、ホルモテロールおよびその医薬上許容される塩、およびＷＯ ００７５１１４の式Ｉの化合物（遊離形態あるいは塩または溶媒和物の形態）（該刊行物を出典明示により本願明細書の一部とする）、好ましくはその実施例に記載の化合物、特に式：
Figure 2011520941
 で示される化合物およびその医薬上許容される塩、ならびにＷＯ ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形態または塩もしくは溶媒和物の形態）およびＷＯ ０４／０３３４１２の化合物もまた包含する。
適当な気管支拡張剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン作用性化合物、特にイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Chiesi）およびグリコピロラートだけでなく、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０５２８５、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０３／５３９６６、ＥＰ ４２４０２１、米国特許第５１７１７４４号、米国特許第３７１４３５７号、ＷＯ ０３／３３４９５およびＷＯ ０４／０１８４２２に記載の化合物も包含する。
適当な抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバシチン、アステミゾール、アゼタスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ ０３／０９９８０７、ＷＯ ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に開示のものを包含する。.
本願発明の化合物と、抗炎症剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体のアンタゴニストを含むものであり、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５であり、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６,７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）、および米国特許第６１６６０３７号（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ ００／６６５５８（特に、請求項８）、ＷＯ ００／６６５５９（特に、請求項９）、ＷＯ ０４／０１８４２５およびＷＯ ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストである。
組み合わせが可能な治療薬は、特に、１または複数の抗増殖剤、細胞増殖抑制または細胞傷害性化合物、例えば限定されるものではないが、以下の群：ポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ、特にセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣの阻害剤、あるいはチロシンプロテインキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばIressa（登録商標）、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばＰＴＫ７８７またはAvastin（登録商標）、あるいはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばＳＴＩ５７１（Glivec（登録商標））の阻害剤、サイトカイン、陰性成長調節剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール（Femara（登録商標））またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化蛋白との相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、例えば、パクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性抗代謝産物、例えばゲンシタビンまたはカペシタビン、プラチン化合物、例えばカルバプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホナート、例えば、AREDIA（登録商標）またはZOMETA（登録商標）およびモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブなどの抗ＨＥＲ２よりなる１または数種の試薬である。
コード番号、一般名称または商標名で同定される活性物質の構造は、標準的概要の実際の刊行物「The Merck Index」またはデータベース、例えばPatent International（例えば、IMS World Publications）から認識され得る。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることのできる、上記の化合物は、上記した刊行物に記載されるように、調製し、投与することができる。
かくして、本願発明は、さらなる態様において、同時に、または連続して投与するための、治療上有効量の遊離形態の、または医薬上許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物と、第二の薬物とからなる組み合わせに関する。
本願発明はまた、さらなる態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩、あるいはその水和物または溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤、および任意で１または複数のさらなる薬物を含む、医薬製剤（組成物）を提供する。
本発明の化合物は、一般的な経路により、特に非経口的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態にて、経腸的に、例えば経口的に、錠剤またはカプセルの形態にて、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態にて、あるいは経鼻的または坐剤の形態にて投与することができる。局所投与は、例えば皮膚に投与される。局所投与のさらなる形態は眼への投与である。本願発明の化合物と少なくとも１つの医薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせて含む医薬組成物は、医薬上許容される担体または希釈剤と混合することで慣用的操作にて製造することができる。
本願発明は、有効量の、特に上記した一の疾患（＝障害）の治療に効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、１または複数の医薬上許容される担体とを含み、局所または経腸、例えば経口または経直腸に適するか、あるいは非経口投与に適し、無機または有機の固体または液体であってもよい、医薬組成物にも関する。経口投与、特に錠剤またはゼラチンカプセルでは、活性成分と、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールとを用いて含むようにすることができる。錠剤はまた、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、例えばトウモロコシ、小麦または米澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および所望により崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムおよび／または発泡性混合物、あるいは吸着剤、色素、フレーバー剤および甘味剤を含んでもよい。本願発明の薬理学的に活性な化合物を非経口投与可能な組成物の形態にて用いることも、あるいは注射溶液の形態にて用いることも可能である。医薬組成物は滅菌処理されていてもよく、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含んでもよい。本願発明の医薬組成物は、所望により、他の薬理学的に活性な物質を含んでいてもよく、自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、コンフェクト、溶解または凍結乾燥などの手段により調製され、適当には１％ないし９９％、特に約１％ないし約２０％の活性成分を含む。
温血動物に適用される活性成分の用量は、患者の型、種類、年齢、体重、性別および健康状態；治療されるべき症状の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；用いられる個々の化合物を含む種々の因子により変化する。当該分野の医師、臨床医または獣医は、症状の進行を防止、反撃、または阻むのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、かつ処方することができる。薬物の濃度を毒性がなく、効能が得られる範囲内にする最適精度は、薬物の標的部位へのアベイラビリィティの速度に基づくレジメを必要とする。これには、薬物の分散、平衡および失効を考慮することが含まれる。温血動物、例えば体重が７０ｋｇのヒトに投与されるべき式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の用量は、一日で一人当たり好ましくは約３ｍｇないし約５ｇ、より好ましくは約１０ｍｇないし約１.５ｇであり、例えば同じ大きさの、１ないし３回の単回用量に分割されることが好ましい。通常、子供には大人の用量の半分を投与する。
さらなる態様において、本願発明は、医薬として／医薬として用いるための、特に１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
さらなる態様において、本願発明は特に１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患を治療するための医薬における活性成分としての式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、本願発明は特に１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患を治療するための医薬としての式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、本願発明は、１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患の治療用医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
さらなる態様において、本願発明は、その必要とする対象の治療方法にて用いるための、特にプロテインチロシンキナーゼ介在疾患の治療を必要とする患者にて、かかる疾患を治療するための、式Ｉの化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩に関する。
さらなる態様において、本願発明は、ＦＧＦＲ（ＦＧＦＲ３など）キナーゼの阻害に反応する疾患の治療の治療方法であって、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を、ここでラジカルおよびシンボルは上記と同じ意味を有し、とりわけ該疾患に対して効果的な量でかかる治療を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本願発明は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、少なくとも一つの医薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。かかる組成物は常法にて製造することができる。
さらなる態様において、本願発明は、その必要とする対象における１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患の治療方法であって、その対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本願発明は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、医薬上許容されるプロドラッグまたは医薬上活性な代謝産物；および（ｂ）１または複数の医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本願発明は、ヒトを含む温血動物における疾患、例えば充実性腫瘍または液体腫瘍を治療するための医薬組成物であって、上記した式（Ｉ）の化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩を該疾患の治療に効果的な量で、医薬上許容される担体（＝キャリア物質）と一緒に含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法、ならびに中間体およびその製造方法を提供する。かかる中間体は式（Ｉ）の化合物の製造に有用である。式（Ｉ）の化合物は自体公知の方法により調製されてもよいが、本発明の新規な化合物には適用できず、そのような方法は新規な方法を形成するものである。以下のスキームはかかる調製を説明するものである。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の製造方法は、
方法Ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2011520941
 （ＩＩ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
で示されるカルボン酸を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2011520941
 （ＩＩＩ）
で示されるアミンと、所望により希釈剤（例えば、極性有機溶媒）の存在下、所望により反応助剤（例えば、ＤＭＡＰまたはＴＢＴＵ）の存在下、所望により塩基（例えば、アミン）の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか；または
方法Ｂ）式（Ｘ）：
Figure 2011520941
 （Ｘ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロ（特に、ブロモ）を表す］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
Figure 2011520941
 （Ｖ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｌ２Ｂはボロン酸残基またはそのエステル（例えば、（ＨＯ）２Ｂ−または４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）を表す］
で示されるボロン化合物と、所望により希釈剤（例えば、非極性有機溶媒）の存在下、所望により触媒（例えば、均質なＰｄ−触媒）の存在下、所望により反応助剤（例えば、無機塩基）の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物を得；
そして、必要ならば、方法Ａ）または方法Ｂ）にて得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または式（Ｉ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（Ｉ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（Ｉ）の化合物の取得可能な異性体を式（Ｉ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離することを含む。
方法Ａ）はＸがＮ（式（Ｉ−Ａ）、）（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）など）の化合物の製造に特に有用であり；その一方で方法Ｂ）はＸがＣＨ（式（Ｉ−Ｄ）など）の化合物の製造に特に有用である。
反応条件
温度が示されている場合、所定の数値から僅かに逸脱すること、例えば±１０％の変動は許容できるため、「約」なる語を加えることを考慮すべきである。反応はすべて１または複数の希釈剤および／または溶媒の存在下で行ってもよい。アルゴンなどの保護気体を用いてもよい。出発物質は等モル量にて用いてもよく；別法として、例えば溶媒として作用させるため、または平衡をシフトさせるため、あるいは一般に反応速度を促進させるため、一の化合物を過剰に用いてもよい。酸、塩基または触媒などの反応助剤は、当該分野にて公知のように、反応により、かつ一般的に既知の操作に合致して必要とされる適量にて添加されてもよい。
中間体および最終生成物は、例えばクロマトグラフィー操作、分配方法、（再）結晶化等の標準方法に従って後処理し、および／または精製することができる。中間体はさらなる反応工程に直接使用されてもよく、あるいは１または複数の後処理および／または精製工程に供されてもよい。加えて、場合によっては、中間体はさらなる誘導体化／官能基付与に供されてもよい。例えば、アリール／ヘテロアリール環の置換を行い、さらに置換基（クロロ、フルオロなど）を導入してもよい。
アミド形成反応
かかる反応は一般に当該分野にて公知である。該反応は典型的には僅かに過剰に添加してもよい活性化剤（ＴＢＴＵなど）、tert-アミンおよび１または複数の希釈剤（極性非プロトン性希釈剤など）の存在下で行われる。典型的には、反応は室温にて行われ、反応時間は変えることができ、良好な変換率は典型的には１８時間後に得ることができる。さらなる詳細は実施例から分かるであろう。
スズキカップリング反応
この反応は、とりわけ、上記した方法Ｂ）に従って式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用である。スズキ（−ミヤウラ）反応における反応条件、出発物質および触媒は、当該分野にて一般に公知である。この反応は、典型的には、オルガノボラン（例えば、式（Ｖ）の化合物またはその反応性誘導体）とハロゲン誘導体（例えば、式（ＩＶ）または（Ｘ）の化合物）とをパラジウム触媒のクロスカップリングに付すことで行われる。該反応は、典型的には、K. Jones、M. KeenanおよびF. Hibbert［Synlett、１９９６、（６）、５０９−５１０］によって記載されている操作と同様にして行われてもよい。
保護基
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法により製造され得る。保護基は、典型的には、一度除去されると最終化合物中にはもはや存在しない基であり、その一方で置換基として残っている基は、本願明細書で言うところの保護基ではなく、出発物質または中間体の段階で付加され、除去されて最終化合物を生成する基である。式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する場合においても、仮に有用ならば、あるいは必要であるならば、保護基を導入し、除去してもよい。
保護基は、先駆体中に既に存在してもよく、関連する官能基を望ましくない副次的反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および同様の反応から保護しうるものである。保護基は、望ましくない副次的反応を伴うことなく、典型的には、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または例えば、生理条件と類似する条件下で酵素活性によって容易に除去されるのに供し、最終生成物には存在しないという、特徴を有する。当業者は、いかなる保護基が上記した反応または下記の反応に適するかを認識しており、あるいは容易に確立することができる。
上記した保護基による官能基の保護、保護基そのもの、およびその除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973、in T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版、Wiley、New York 1999、in 「The Peptides」；Volume 3（編集者：E. Gross and J. Meienhofer）、Academic Press、London and New York 1981、in 「Methoden der organischen Chemie」（Methods of organic chemistry）、Houben Weyl、第４版、第15/I巻、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974、in H.-D. Jakubke and H. Jescheit、「アミノsauren、Peptide、Proteine」（アミノ acids、peptides、proteins）、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach、and Basel 1982、and in Jochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate： Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives）、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974などの標準刊行物に記載されている。
任意の反応および変換
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。以下の記載は特に関連する任意の反応および変換を示すが、何らこれらに限定されるものではない：
ベンジル基：例えば、所望により置換されていてもよいベンジル（例えば、メトキシベンジル）を有する式（Ｉ）の化合物において、該ベンジル部分は、水素添加、例えば、パラジウム／炭素などの貴金属触媒の存在下にて、アルコール、例えばメタノールなどの適当な溶媒中、例えば０−５０℃の適当な温度にて水素添加することで除去されてもよく、酸、例えばＨＣｌの付加的な存在下にあるピペラジン窒素から除去する場合には、水素が存在するベンジル部分の代わりに対応する化合物が生じてもよい。
Ｎ−オキシド：式（Ｉ）の化合物は対応するＮ−オキシドに変換することができる。該反応は、典型的には、適当な酸化剤、好ましくは過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムまたはジクロロメタン、または低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸、好ましくは０℃と反応混合物の沸点の間の温度で、とりわけ室温付近で行われる。酸化されていない形態の式（Ｉ）の化合物は、典型的には、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ水素化ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）を用い、適当な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０−８０℃で処理することにより式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドより調製され得る。
少なくとも１個の塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、自体公知の方法にて調製され得る。例えば、塩基性基（例えば塩基性窒素）を有する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、典型的には、慣用的方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を酸または適当なアニオン交換剤と反応させることにより得られる。酸性基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、典型的には、該化合物を、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩などの金属化合物、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩と、有機アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化、炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウムと、対応するカルシウム化合物と、またはアンモニアまたは対応する有機アミンと反応させることで形成され得る。化学量論量の、または少しだけ過剰量の塩形成剤を用いることが好ましい。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物の内部塩は、酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で等電点まで中和することで、またはイオン交換剤で処理することにより形成され得る。式（Ｉ）の化合物の塩は、典型的には、慣用的方法にて遊離化合物に変換することができ；金属またはアンモニア塩は、例えば適当な酸で処理することにより、酸付加塩は、例えば適当な塩基性試薬で処理することにより異なる塩に変換することができる。何れの場合も、適当なイオン交換剤を用いてもよい。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は当業者に既知の方法により調製され得る（例えば、さらに詳しくは、Saulnierら、（１９９４）、Ｂioorganic and Medicinal Chemistry Letters、Vol.4、p.1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグは、典型的には、発明の誘導化されていない化合物を、適当なカルバミル化剤（例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、ｐ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応させることで調製され得る。
溶媒和物：本発明の化合物は、通常、本発明の方法の間に溶媒和物（例えば、水和物）として調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、一般に、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用い、水性溶媒／有機溶媒の混合液より再結晶により調製され得る。
例えば、置換基がアミノまたはアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換基を担持する式（Ｉ）の式（Ｉ）の化合物において、該アミノは、典型的には、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三窒素塩基の存在下、塩化メチレンなどの適当な溶媒の下で、または無しで、例えば−２０ないし５０℃の範囲の温度、例えば室温付近で、対応するＣ１−Ｃ７−アルカノイルハロゲニドまたはＣ１−Ｃ７−アルカンスルホニルハロゲニド、例えば対応するクロリドと反応させることでアシルアミノ、例えばＣ１−Ｃ７アルカノイルアミノまたはＣ１−Ｃ７アルカンスルホニルアミノに変換され得る。
置換基がシアノ置換基を担持する式（Ｉ）の化合物において、該シアノは、適当な溶媒、例えばメタノールおよび／またはエタノールなどの低級アルカノール中、例えば、−２０ないし５０℃の範囲にある温度、例えば室温付近で、ラネーニッケルまたはラネーコバルトなどの適当な金属触媒の存在下で水素添加することによりアミノメチル基に変換され得る。
置換基がカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を担持する式（Ｉ）の化合物において、該基は、典型的には、例えば、系内にてカルボキシル基の好ましい反応性誘導体を形成するカップリング剤、例えば、ジクロロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰyＢＯＰ）、Ｏ-(１Ｈ-６-クロロベンゾ−トリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡt）またはＨＯＡtを単独で、あるいは（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンと共に、かかるカップリング剤の存在下で対応するアミンと反応させることでアミド基、例えばＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル基に変換できる。他の可能性のあるカップリング剤を考えた場合、例えば、Klauser；Bodansky、Synthesis（１９７２）、４５３−４６３を参照のこと。該反応混合物は約−２０と５０℃の間、特に０℃と３０℃の間、例えば室温で攪拌することが好ましい。
塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩は、自体公知の方法にて調製され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、酸または適当なアニオン交換剤で処理することにより得ることができる。２つの酸分子を有する塩（例えば、式（Ｉ）の化合物のジハロゲナイド）はまた、化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲナイド）に変換してもよい；このことは、典型的には、融点まで加熱することにより、または例えば高真空下、高温で、例えば１３０ないし１７０℃で固体として加熱することにより、式（Ｉ）の化合物の一分子当たりの該酸の１つの分子は取り外される。塩は、通常、例えば適当な塩基性化合物、例えばアルカリ金属カルボネート、アルカリ金属水素カルボネートまたはアルカリ金属ヒドロキシド、典型的にはＫ２ＣＯ３またはＮａＯＨで処理することで、遊離化合物に変換され得る。
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、適当な分離法である、自体公知の方法にてその対応する異性体に分割することができる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の操作によりその個々のジアステレオマーに分割することができる。この分割は、出発化合物のレベルで、あるいは式（Ｉ）の化合物その物に対して行われてもよい。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えばエナンチオマーとして純粋なキラル酸を用いて酸を形成することで、またはクロマトグラフィー基質とキラルリガンドとを用いる、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分割されてもよい。ラセミ混合物より化合物の立体異性体を分割するのに適合しうる技法は、J. Jacques、A. Collet、S. H. Wilen、“Enantiomers、Racemates and Ｒesolutions”、Wiley、1981にてより詳細に記載されている。
この章に記載の変換と同様の反応もまた、適当な中間体（対応する出発物質の調製に有用である中間体）のレベルで行われてもよい。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は公知であるか、当該分野にて知られている方法と同様にして調製できるか、または以下の実施例の記載に従って調製できる。
当業者は、上記した変換が本発明の化合物を製造する代表的方法にすぎず、他の周知の方法も同様に用いることができることが分かるであろう。
出発物質
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの出発物質、ならびに本願明細書に記載の、例えば後記する他の出発物質は、当該分野にて公知の方法に従って、または該方法と同様にして調製することができ、当該分野にて知られており、および／または市販されている。新規な出発物質ならびにその製法も同様に本願発明の実施態様を形成する。好ましい実施態様において、好ましい化合物を得ることができるように、かかる出発物質を用い、反応を選択する。出発物質および中間体におけるＲ１、Ｒ２、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１、ＲＢ２、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、ｍおよびｎが用いられる場合（「式（Ｉ）の置換基」）、これらの記号は、特に示さない限り、式（Ｉ）の化合物について付与されている意味を有する。
出発物質（中間体を含む）において、該物質は、適当かつ便宜上、塩として用いられても、および／または得られてもよく、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義されているものが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、またはこれまでは式（ＩＩ）の化合物には適用されないが、新しい方法を形成する、自体公知の方法により調製されてもよい。以下のスキームはかかる調製方法を説明する。式（ＩＩ）の製造方法は、
方法Ａ）
工程１）：第一に、式（ＩＶ）：
Figure 2011520941
 （ＩＶ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義であり、Ｈａｌはハロ（特に、ブロモ）を表す］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
Figure 2011520941
 （Ｖ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義であり、Ｌ２Ｂはボロン酸残基またはそのエステル（（ＨＯ）２Ｂ−または４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル−など）を表す］
で示されるボロン化合物と、所望により希釈剤（非極性有機溶媒など）の存在下、所望により触媒（均質なＰｄ−触媒など）の存在下、所望により反応助剤（無機塩基など）の存在下にて反応させ；
工程２：このようにして得られた化合物を、所望により精製または単離した後、ＣｕＣＮを用い、所望により極性有機溶媒（ＮＭＰなど）の存在下にて、対応するシアノ誘導体に変換し；
工程３：こうして得られた化合物を、所望により精製または単離した後、所望により極性有機溶媒の存在下にて加水分解に付し、式（ＩＩ）の化合物を得るか；または
方法Ｂ）
式（ＩＩＸ）
Figure 2011520941
 （ＩＩＸ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物の記載と同意義であり、Ｒ’は低級アルキル（特に、エチル）を表す］
で示されるエステルを、塩基性条件下、所望により希釈剤の存在下で加水分解に付し、式（ＩＩ）の化合物を得；
必要ならば、得られた式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の異なる化合物に変換し、および／または式（ＩＩ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（ＩＩ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（ＩＩ）の化合物の取得可能な異性体を式（ＩＩ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離することを含む。
さらに、その後の式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の別の化合物への変換を以下のスキームにて説明する。
Figure 2011520941
このスキームにおいて、置換基は本願明細書にて定義されている意義を有する。かくして、特に環Ｂがフェニルを表す式（ＩＩ）の化合物であって、ハロゲン化工程が一回行われている、式（ＩＩ）の化合物が形成される。置換基−ＲＢ２−ＲＢ１（例えば、フルオロまたはクロロ）が環Ｂの一方または両方のオルト位に導入される場合、かかる反応工程（ハロゲン化工程）が特に適している。かくして、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法（ここで、上記したスズキカップリング反応に続いて、置換反応、特に環Ｂのハロゲン化反応を行う）に関する。
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、またはこれまでは式（ＩＩＩ）の化合物には適用されないが、新しい方法を形成する、自体公知の方法により調製されてもよい。以下のスキームはかかる調製方法を説明する。
式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法は、式（ＩＸ）：
Figure 2011520941
 （ＩＸ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである］
で示される化合物を、所望により希釈剤の存在下にて還元剤で還元し、
必要ならば、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の異なる化合物に変換し、および／または式（ＩＩＩ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（ＩＩＩ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（ＩＩＩ）の化合物の取得可能な異性体を式（ＩＩＩ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離する工程を含む。
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、またはこれまでは式（ＩＶ）の化合物には適用されないが、新しい方法を形成する、自体公知の方法により調製されてもよい。以下のスキームはかかる調製方法を説明する。
式（ＩＶ）の化合物（ここで、ＸはＮを表わす）の製造方法は、式（ＶＩ）：
Figure 2011520941
 （ＶＩ）
［式中、Ｒ１‘は式（Ｉ）の化合物について定義されているＲ１またはＲ２のいずれかである］
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
Figure 2011520941
（ＶＩＩ）
［式中、Ｈａｌはハロゲン、特にブロモを表わす］
で示される化合物と、所望により希釈剤の存在下で反応させ、
必要ならば、得られた式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＶ）の異なる化合物に変換し、および／または式（ＩＶ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（ＩＶ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（ＩＶ）の化合物の取得可能な異性体を式（ＩＶ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離する工程を含む。
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、またはこれまでは式（Ｖ）の化合物には適用されないが、新しい方法を形成する、自体公知の方法により調製されてもよい。以下のスキームはかかる調製方法を説明する。
式（Ｖ）の化合物の製造方法は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2011520941
 （ＸＩＩＩ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり、ｈａｌはハロゲン、特にブロモを表わす］
で示される化合物を、まず第一に、リチオ化剤（例えば、ブチルリチウム）と、所望により希釈剤の存在下で反応させ、つづいてボロン酸またはその誘導体（例えば、トリメチルボラネートまたはビス−ピナコレート-ジボロン）と反応させ、
必要ならば、得られた式（Ｖ）の化合物を式（Ｖ）の異なる化合物に変換し、および／または式（Ｖ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（Ｖ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（Ｖ）の化合物の取得可能な異性体を式（Ｖ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離する工程を含む。
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、またはこれまでは式（Ｘ）の化合物には適用されないが、新しい方法を形成する、自体公知の方法により調製されてもよい。以下のスキームはかかる調製方法を説明する。
式（Ｘ）の化合物の製造方法は、式（ＸＩ）：
Figure 2011520941
 （ＸＩ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり（特に、ＸはＣＨを表わす）、ｈａｌはハロゲン（特に、ブロモを表わす）を意味する］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
Figure 2011520941
 （ＩＩＩ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである］
で示されるアミンと、所望により希釈剤（例えば、極性有機溶媒）の存在下にて、所望により反応助剤（例えば、ＤＭＡＰまたはＴＢＴＵ）の存在下にて、所望により塩基（例えば、アミン）の存在下にて反応させ、式（Ｘ）の化合物を得、
必要ならば、得られた式（Ｘ）の化合物を式（Ｘ）の異なる化合物に変換し、および／または式（Ｘ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（Ｘ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（Ｘ）の化合物の取得可能な異性体を式（Ｘ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離する工程を含む。
この方法は、ＸがＣＨである、式（Ｘ）の化合物について特に有用である。
式（ＸＩ）の化合物は公知であるか、またはこれまでは式（ＸＩ）の化合物には適用されないが、新しい方法を形成する、自体公知の方法により調製されてもよい。以下のスキームはかかる調製方法を説明する。
式（ＸＩ）の化合物の製造方法は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2011520941
 （ＸＩＩ）
［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり（特に、ＸはＣＨを表わす）、ｈａｌはハロゲン（特に、ブロモを表わす）を意味する］
で示される化合物を、酸化剤（例えば、ＫＭｎＯ４）と、所望により希釈剤の存在下にて酸化させ、
必要ならば、得られた式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩ）の異なる化合物に変換し、および／または式（ＸＩ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（ＸＩ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（ＸＩ）の化合物の取得可能な異性体を式（ＸＩ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離する工程を含む。
この方法は、ＸがＣＨである、式（ＸＩ）の化合物について特に有用である。
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
温度は摂氏で測定されている。特記しない限り、反応は室温で行われる。マイクロ波装置：Emrys Optimizer（Biotage）
分析用ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
システム１：直線的勾配２０−１００％溶媒Ａ／５分間＋１.５分の１００％溶媒Ａ；２１５ｎｍでの検出、３０℃での流速１ｍＬ／分；カラム：ヌクレオシル１００−３Ｃ１８（７０ｘ４.０ｍｍ）； 溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ。
システム２：５分間の４０％溶媒Ａ、ついで直線的勾配４０−１００％溶媒Ａ／５分間＋５分間の１００％溶媒Ａ、流速０.８ｍＬ／分；カラム：Ｃ１８ＸＤＢ（２５０ｘ４.６ｍｍ）； 溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｂ＝２０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ。
システム３：直線的勾配３０−１００％溶媒Ａ／４分間＋２分間の１００％溶媒Ａ；流速０.８ｍＬ／分；カラム：ハイパージルＣ１８（２５０ｘ４.６ｍｍ）；溶媒Ａ＝ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｂ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ。
以下の略語および頭字語を用いる：
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ 無水tert−ブトキシカルボニル
ｂｐ 沸点
ブライン ＮａＣｌ飽和水溶液
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＣＮ シアン化銅（Ｉ）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｃｏｎｃ． 濃縮
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ １,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−
ピリミジノン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ 当量
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ２Ｏ 水
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＫＯＨ 水酸化カリウム
Ｌ リットル
ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍＬ ミリリットル
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量スペクトル
ＮａＢＨ４ ホウ水素化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２（dppf） ［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２ ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｈ フェニル
ＰＰＴＳ ｐ−トルエンスルホン酸
Ｒｆ フロント割合（ＴＬＣ）
ｒｔ 室温
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ １−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾビシクロ
［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ ＣＦ３ＣＯＯＨ
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
ｗｔ． 質量
便宜上、以下の合成スキームを提供する；
スキーム１は実施例１−８１と関連付けられる。
スキーム２は実施例８２−８４と関連付けられる。
スキーム３は実施例８５−８７と関連付けられる。
スキーム４は実施例８８−９６と関連付けられる。
スキーム５は実施例１７４−１７８と関連付けられる。
スキーム６および７は実施例１７９−１８７と関連付けられる。
Figure 2011520941
 スキーム１
Figure 2011520941
 スキーム２
Figure 2011520941
 スキーム３
Figure 2011520941
 スキーム４
Figure 2011520941
 スキーム５
Figure 2011520941
 スキーム６
Figure 2011520941
 スキーム７
実施例１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
無水プロピルリン酸（ＤＭＦ中５０％、０.３１ｍＬ、０.５３ミリモル、２当量）、８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）（工程１.１）、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程１.９）（６５ｍｇ、０.３２ミリモル、１.２当量）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０.３７ｍＬ、２.６５ミリモル、１０当量）のＤＭＦ（２.０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下の室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートすることで精製し、標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５６５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２６分（システム１）。
工程１.１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
塩化スルフリル（１.７ｍＬ、２１.３ミリモル、２当量）を冷却（５℃）した８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程１.２）（３.３ｇ、１０.６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。反応混合物を５℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチして濃縮した。残渣をＨ２Ｏでトリチュレートし、４.０ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３７８.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.５４分（システム１）。
工程１.２：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
ＫＯＨ（６.０ｇ、１０７ミリモル、１０当量）をエチレングリコール（３０ｍＬ）中の８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程１.３）（３.１２ｇ、１０.７ミリモル）に添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌し（溶液を得た）、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ／ Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水相をＨＣｌを添加してｐＨ５の酸性とした。得られた懸濁液を真空濾過に付し、３.３ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３１１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３４分（システム１）。
工程１.３：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程１.４）（４.５４ｇ、１３.２ミリモル）およびＣｕＣＮ（１.５４ｇ、１７.１ミリモル、１.３当量）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０％エチレンジアミン水溶液）（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過して１.１９ｇ（バッチ１）の標記化合物を黄色固体として得た。濾液をＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、２.３１ｇ（バッチ２）の標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２９２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.５３分（システム１）。
工程１.４：５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン
３,５−ジメトキシフェニルボロン酸（工程１.８）（３.３８ｇ、１８.６ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を５,８−ジブロモ−キノキサリン（工程１.５）（１０.７ｇ、３７.１ミリモル、２当量）、ＰｄＣｌ２（dppf）（５３０ｍｇ、０.７ミリモル、０.０３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液、３７ｍＬ、７４.３ミリモル、４当量）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に１０５℃アルゴン雰囲気下で滴下した。該反応混合物を１０５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭにてトリチュレートし、つづいて シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４：１）に付して精製し、４.５４ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.１３分（システム１）；Ｒｆ＝０.１７（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
工程１.５：５,８−ジブロモ−キノキサリン
４０％グリオキサル水溶液（８.８ Ｍ、６.３ｍＬ、５５.１ミリモル、１.３当量）を３,６−ジブロモ−ベンゼン−１,２−ジアミン（工程１.６）（１１.３ｇ、４２.４ミリモル）のＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、室温に一夜冷却した。反応混合物を真空濾過に付し、９.７ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ：２８６.２／２８８.１／２９０.１［Ｍ−１］−；ｔＲ＝４.４０分（システム１）。
工程１.６：３,６−ジブロモ−ベンゼン−１,２−ジアミン
ＮａＢＨ４（２６ｇ、６８０ミリモル、１０当量）を激しく撹拌した４,７−ジブロモ−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール（工程１.７）（２０ｇ、６８.０ミリモル）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中懸濁液に窒素雰囲気下で内部温度を１５℃より下に維持しながら少しずつ添加した（２時間）。該反応混合物を３０℃まで加温させ、１時間撹拌し、５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサンにてトリチュレートし、１２ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２６２.９／２６４.９／２６６.９［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝４.２０分（システム１）。
工程１.７：４,７−ジブロモ−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール
臭素（１８.６ｍＬ、２６５ミリモル、１.２当量）を１,２,５−ベンゾチアゾール（３０ｇ、２２０ミリモル）のＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４８％、１５０ｍＬ）中還流溶液に添加した。反応混合物を還流温度で４時間撹拌し、室温に冷却した。得られた固体を真空濾過で集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、ＭｅＯＨにてトリチュレートし、６３ｇの標記化合物を灰白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８.００（ｓ，Ｈ）；ｔＲ＝５.０５分（システム１）。
工程１.８：３,５−ジメトキシフェニルボロン酸
ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１.７Ｍ、６３ｍＬ、１０６ミリモル、２.１当量）を冷却した（−７８℃）３,５−ジメトキシ−ブロモベンゼン（１１ｇ、５０.７ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液にアルゴン雰囲気下にて滴下した。黄色混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。ついで、ホウ酸トリメチル（２０ｍＬ、１７９ミリモル、３.５当量）を加えた。無色の反応混合物を０℃まで加温し、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の飽和溶液を加えてクエンチさせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、６.８ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：１８３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.７０分（システム１）。
工程１.９：４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン
１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（工程１.１０）（６.２ｇ、２６.３５ミリモル）およびラネーニッケル（２ｇ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して５.３ｇの標記化合物を紫色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２０６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％水性ＮＨ３、９：１）。
工程１.１０：１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２９.７ミリモル）および１−エチルピペラジン（７.６ｍＬ、５９.４ミリモル、２当量）の混合物を８０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物をＨ２ＯおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％水性ＮＨ３、９：１）に付して６.２ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２３６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.３５分（純度：１００％、システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％水性ＮＨ３、９：１）。
実施例２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程２.１）を用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６.５：２.５：１）により精製して１４７ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：５６５.９／５６７.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６.５：２.５：１）。
工程２.１：３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン
１−エチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（工程２.２）を用いる以外、工程１.９の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２０６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.４９分（システム１）。
工程２.２：１−エチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３.２ｍＬ、２９.７ミリモル）および１−エチルピペラジン（７.６ｍＬ、５９.４ミリモル、２当量）の混合物を１１７時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２ＯおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０−＞９５：５）に付して精製し、６ｇの標記化合物を褐色油として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２３６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.４９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2011520941
４−アミノベンズアミドを用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）に付して精製し、つづいてＥｔＯＡｃにてトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：４９６.９／４９８.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.７２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９６：５）。
実施例４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 2011520941
Ｎ−（４−アミノフェニル）−モルホリンを用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７.５：２.５）に付して精製し、標記化合物を赤色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：５３８.９／５４０.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.６１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７.５：２.５）。
実施例５：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（工程５.１）を用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６.５：２.５：１）に付して精製し、標記化合物を赤色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：５４０.８／５４２.７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.１９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６.５：２.５：１）。
工程５.１：４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン
１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩酸塩（２ｇ、２１.９ミリモル、１.２当量）を４−アミノフェノール（２ｇ、１８.３ミリモル）および水酸化ナトリウム微粉末（１.８ｇ、４５.８ミリモル、２.５当量）のＤＭＦ（２７ｍＬ）中混合物にアルゴン雰囲気下にて一回で添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。得られた暗色懸濁液を濾過した。濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７：３）に付して精製し、３ｇの標記化合物を褐色固体として得た：ＡＰＩ−ＭＳ：１８１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７：３）。
実施例６：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
６−アミノニコチンアミドを用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７.５：２.５）に付して精製し、つづいてＥｔＯＡｃにてトリチュレートし、標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：４９７.９／４９９.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.５９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７.５：２.５）。
実施例７：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
Figure 2011520941
４−アミノフェノールを用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）に付して精製し、つづいてＤＣＭにてトリチュレートし、標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：４６９.９／４７１.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.７１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例８：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2011520941
４−（４−{［８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程８.１）（１３７ｍｇ、０.２２ミリモル）およびＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ溶液の混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、９５ｍｇの標記化合物を赤色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：５３７.９／５３９.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０１分（システム１）。
工程８.１：４−（４−{［８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｔhe 標記化合物 実施例１の操作と同様に調製した。ただし、 but using ４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程８.２）を用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。.ＤＣＭおよびＨ２Ｏで後処理に付した後、粗生成物をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：６３７.９／６３９.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.３１分（システム１）。
工程８.２：４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程８.３）（１.２６ｇ、４.１ミリモル）およびパラジウム／炭素（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。該反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して１.１ｇの標記化合物を桃色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２７８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.８５分（システム１）。
工程８.３：４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（ＴＨＦ中１Ｍ、５.８ｍＬ、５.８ミリモル、１.２当量）を、１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（１ｇ、４.８ミリモル）およびトリエチルアミン（１.０ｍＬ、７.２ミリモル、１.５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（０.５ｍＬ）を添加してクエンチさせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、１.２６ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３０８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.００分（システム１）。
実施例９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン（ＷＯ２００６０００４２０）を用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５１.８／５５３.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.１７分（システム１）。
実施例１０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−アニリン（ＷＯ２００６０００４２０）を用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５７９.９／５８１.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３７分（システム１）。
実施例１１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（工程１１.１）を用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５９３.８／５９５.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７３分（システム１）。
工程１１.１：４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
１−イソプロピル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン（工程１１.２）（５.７ｇ、２１.６５ミリモル）およびラネーニッケル（２ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液を、水素下の室温にて６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して４.９ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２３４.２。
工程１１.２：１−イソプロピル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン
４−ニトロベンジルクロリド（４.１ｇ、２３.９０ミリモル）、Ｎ−イソプロピルピペラジン（３.６ｇ、２８.６７ミリモル、１.２当量）、炭酸カリウム（６.５ｇ、４７.７９ミリモル、２当量）およびアセトン（８２ｍＬ）の混合物を還流温度で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却させ、ついで濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％水性ＮＨ３、９：１）に付して精製し、５.７ｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２６４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：ｔＲ＝１.７３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％水性ＮＨ３、９：１）。
実施例１２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミンを用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５７９.８／５８１.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６６分（システム１）。
工程１２.１：４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
１−エチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン（工程１２.２）を用いる以外、工程１１.１の操作と同様にして標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２２０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％水性ＮＨ３、９：１）。
工程１２.２：１−エチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン
工程１１.２の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２５０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％水性ＮＨ３、９：１）。
実施例１３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（ＷＯ２００５０４７２７３）を用いる以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６６.８／５６８.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３７分（システム１）。
実施例１４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド（工程１４.１）（０.５２７ｇ、０.８２ミリモル）、５Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物を６５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液を添加して塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合した有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製し、０.２８８ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：４４３.９／４４５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１４.１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程１.１）（０.４００ｇ、１.０６ミリモル）、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（工程１４.２）（０.２７０ｇ、１.２７ミリモル、１.２当量）、ＴＢＴＵ（４０８ｍｇ、１.２７ミリモル、１.２当量）、ＤＩＥＡ（０.７４ｍＬ、４.２３ミリモル、４.０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）に付して精製し、０.５１８ｇの標記化合物を黄色泡沫体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５７３.８／５７５.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.０３分（システム１）；Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。.
工程１４.２：１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
２−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（工程１４.３）（１.８４ｇ、７.５７ミリモル）およびパラジウム／炭素（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液を、水素下室温で４０分間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して１.５５ｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２１４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２６分（システム１）。
工程１４.３：２−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
２−ニトロイミダゾール（０.８８５ｇ、７.８ミリモル）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.４４０ｇ、１１.０ミリモル、１.４当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液をアルゴン雰囲気下の５℃で１.５時間攪拌した。ついで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１.５ｍＬ、８.６ミリモル、１.１当量）を添加した。反応混合物を５℃で２.５時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１）に付して精製し、１.７６ｇの標記化合物を黄色油として得た：ＥＳ−ＭＳ：２４４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.６３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：１）。
実施例１５：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりに５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール［Janssen、J. W. A. M.；Koeners、H. J.；Kruse、C. G.；Habrakern、Clarisse Ｌ. Gorlaeus Lab.、Univ. Leiden、Leiden、Neth. Journal of Organic Chemistry（１９７３）、３８（１０）、１７７７−８２］を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４３.９／４４５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１６：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりに４−ニトロ−イミダゾールを用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４３.９／４４５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１７：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりに３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールを用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をＤＣＭにてトリチュレートし、標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：４４４.９／４４６.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２４分（システム１）。
実施例１８：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.２のパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用い、工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりにジエチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程１８.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４３.９／４４５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１８.１：ジエチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン
ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３６％、１.０ｍＬ、１３.３ミリモル、１.５当量）およびジエチルアミン（０.９２ｍＬ、８.８ミリモル）を連続して２−ニトロ−イミダゾール（１ｇ、８.８ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に加えた。得られた混合物を還流温度で１８時間加熱し、室温に冷却して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、標記化合物のサンプルを不純な状態で得、それをさらに精製することなく使用した。
実施例１９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.２のパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用い、工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりに２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール（工程１９.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５２６.９／５２８.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）。
工程１９.１：２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
ジエチルアミノの代わりにピロリジンを用いる以外、工程１８.１の操作と同様にして標記化合物を調製し、それを不純なサンプルとして得、さらに精製することなく使用した。
実施例２０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
工程１４.２のパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用い、工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５５.８／５５７.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２２分（システム１）。
工程２０.１：１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン
ジエチルアミンの代わりに１−メチルピペラジンを用いる以外、実施例１８.１の操作と同様にして標記化合物を調製し、それを不純なサンプルとして得、さらに精製することなく用いた。
実施例２１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
工程１４.２のパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用い、工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりに１−エチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２１.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６９.８／５７１.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２９分（システム１）。
工程２１.１：１−エチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン
ジエチルアミンの代わりに１−エチルピペラジンを用いる以外、工程１８.１の操作と同様にして標記化合物を調製し、それを不純なサンプルとして得、さらに精製することなく用いた。
実施例２２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.２のパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用い、工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりにジメチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程２２.２）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５００.９／５０２.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）。
工程２２.１：ジメチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン
ジエチルアミンの代わりに１−エチルピペラジンを用いる以外、工程１８.１の操作と同様にして標記化合物を調製し、それを不純なサンプルとして得、さらに精製することなく用いた。
実施例２３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.２のパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用い、工程１４.３の２−ニトロイミダゾールの代わりに４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−モルホリン（工程２３.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４２.９／５４４.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）。
工程２３.１：４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−モルホリン
ジエチルアミンの代わりに１−エチルピペラジンを用いる以外、工程１８.１の操作と同様にして標記化合物を調製し、それを不純なサンプルとして得、さらに精製することなく用いた。
実施例２４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−アミノ−ピリジン−２−オール（工程２４.１）を用い、反応混合物を室温で４０時間攪拌する以外、実施例１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７０.８／４７２.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
工程２４.１：５−アミノ−ピリジン−２−オール
２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（５ｇ、３５.７ミリモル）およびパラジウム／炭素（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下の室温で１時間攪拌ｍした。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して３.８ｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：１１０.８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（工程２５.１）（２.４当量）および２.４当量のＴＢＴＵを用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８０.８／５８２.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程２５.１：（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
６−アミノ−ニコチン酸および１−メチルピペラジンを用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。反応混合物を０℃で一夜攪拌した。ＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを希釈および抽出に用いた。有機相を乾燥させて濃縮し、標記化合物の不純なサンプルを得、それをさらに精製することなく用いた。
実施例２６：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
２当量の５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程２６.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８０.８／５８２.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程２６.１：５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩
［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程２６.２）（０.７５ｇ、２.８ミリモル）およびＨＣｌのジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｎ溶液の混合物を室温で７２時間攪拌し、濃縮して６６０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２２１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０.８０分（システム１）。
工程２６.２：［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
メタンスルホン酸６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチルエステル（工程２６.３）（０.８ｇ、２.６ミリモル）、Ｎ−エチルピペラジン（０.３７ｍＬ、２.９ミリモル、１.１当量）、炭酸セシウム（１ｇ、３.２ミリモル、１.２当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏにてトリチュレートし、０.７５ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３２１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２６.３：メタンスルホン酸６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチルエステル
無水メタンスルホン酸（０.８５４ｇ、４.９ミリモル、１.１当量）を、アルゴン雰囲気下、（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程２６.４）（１ｇ、４.５ミリモル）およびトリエチルアミン（０.７５ｍＬ、５.４ミリモル、１.２当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の冷却（５℃）した混合物に、少しずつ添加した。反応混合物を５℃で１時間攪拌させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１.２５ｇの標記化合物を白色固体として得た：ｔＲ＝２.６０分（システム１）。
工程２６.４：（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチル
水素下アルミニウムリチウム（１.６ｇ、４０.９ミリモル、１.１当量）を、アルゴン雰囲気下、６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（工程２６.５）（９.９ｇ、３７.２ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の冷却した（５℃）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を５℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）を連続して添加してクエンチさせた。得られた混合物をセライトパッドを介して濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートすることで精製し、５ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２２３.０［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝１.７５分（システム１）。
工程２６.５：６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸エチルエステル
ジ−tert−ブチルジカルボナート（１.７ｇ、７.８ミリモル、１.３当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を、６−アミノニコチン酸エチル（１ｇ、６.０ミリモル）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０.６ミリモル、０.１当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中懸濁液に室温にて少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４：１）に付して精製し、１.１８ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：２６５.１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝４.６１分（システム１）；Ｒｆ＝０.５０（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
実施例２７：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（工程２６.２にてジエチルアミンを用いる以外、実施例２６に従って調製した）を用い、反応混合物を室温で一夜攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３９.９／５４１.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.５５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝１.０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）。
実施例２８：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（工程２６.２にてジエチルアミン塩酸塩を用いる以外、実施例２６に従って調製した）を用い、反応混合物を室温で２０時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１１.９／５１３.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
実施例２９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（工程２６.２にてモルホリンを用いる以外、実施例２６に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で１８時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５３.９／５５５.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
実施例３０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（２当量、工程２６.２にてピロリジンを用いる以外、実施例２６に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で２１時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３７.９／５３９.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.１６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
実施例３１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（工程２６.２にてＮ−メチルピペラジンを用いる以外、実施例２６に記載されるように調製）、２.４当量のＴＢＴＵを用い、反応混合物を室温で２２時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６６.８／５６８.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
実施例３２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４,５−ビス−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３６％、６０μＬ、０.８４ミリモル、９.３当量）、ジメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０％、６６μＬ、０.５４ミリモル、６当量）および８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（実施例１４）（４０ｍｇ、０.０９ミリモル）のn−ブタノール（２ｍＬ）中混合物を１.５時間加熱還流し、室温に冷却させ、濃縮した。残渣をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。相を分離させ、水相をＤＣＭで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）に付して精製し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、９ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５５７.８／５５９.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
実施例３３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアニリン（工程３３.１）を用い、反応混合物を室温で１７時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８０.８／５８２.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程３３.１：６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアニリン
１−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（工程３３.２）（１.５８ｇ、６.３２ミリモル）、鉄（１.４ｇ、２５.３ミリモル、４当量）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２.５ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水性ＮＨ３を添加して塩基性とし、セライトパッドを介して濾過した。濾液を濃縮（ＥｔＯＨの除去）し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、ＮａＣｌで飽和させてＤＣＭで抽出した。有機相 をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）に付して精製し、１.１ｇの標記化合物を紫色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２２１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
工程３３.２：１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
１−イソプロピルピペラジン（１.８ｍＬ、１２.７ミリモル、２当量）を２−クロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、６.３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却（５℃）した溶液に添加した。反応混合物を室温にまで加温させ、１６時間攪拌し、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１.５８ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２５１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.２０分。
実施例３４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアニリン（工程３３.２にてＮ−エチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３３に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で７２時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６６.８／５６８.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例３５：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド
Figure 2011520941
２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（工程３５.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.７／５８３.７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.１８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程３５.１：２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルアミン
２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン（工程３５.２）を用い、反応混合物を１.５時間攪拌する以外、工程３３.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２２２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程３５.２：２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−５−ニトロ−ピリミジン
１−イソプロピルピペラジン（１.８ｍＬ、１２.７ミリモル、２当量）を２−クロロ−５−ニトロピリミジン（１ｇ、６.３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却（５℃）した溶液に添加した。反応混合物を５℃で２０分間攪拌し、ついでＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１.４１ｇの標記化合物を乳白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２５２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.８９分。
実施例３６：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド
Figure 2011520941
２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（工程３５.２にてＮ−エチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３５に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で７２時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６７.９／５６９.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.１１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例３７：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸{６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2011520941
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンゼン−１,４−ジアミン［工程３３.２にてメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミンを用い、対応する反応混合物を室温で１５時間攪拌する以外は、実施例３３に記載されるように調製］を用い、反応混合物を室温で３日間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例３８：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸{６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2011520941
５−アミノ−２−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル］−ピリジン（工程３３.２にてＮ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−エタン−１,２−ジアミンを用い、対応する反応混合物を室温で１５時間攪拌する以外は、実施例３３に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温にて３日間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５４.８／５５７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５８分（システム１）。
実施例３９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.１）を用い、反応混合物を室温で３時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をＥｔ２Ｏを用いるトリチュレーションにより精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６６.９／５６９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４４分（システム１）。
工程３９.１：６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン
１−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン（工程３９.２）（０.５２９ｇ、２.２４ミリモル）およびラネーニッケル（０.１ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して０.４４８ｇの標記化合物を灰白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２０７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３９.２：１−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.４ｇ、６.６ミリモル、２当量）を、５−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（工程３９.３）（０.５ｇ、３.３ミリモル）およびＮ−メチル−ピペラジン（０.４ｍＬ、３.６ミリモル、１.１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷却（５℃）溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温させ、１６時間攪拌し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）に付して精製し、０.５３２ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２３７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
工程３９.３：５−ニトロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ、４４ｍＬ、４４ミリモル、１.３当量）を、アルゴン雰囲気下、５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（工程３９.４）（６.５６ｇ、３３.５ミリモル）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に滴下した。反応混合物を５℃に加温し、酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加してクエンチさせ、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、室温で１６時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過した。濾液をＤＣＭで数回抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）に付して精製し、２.５４ｇの標記化合物を乳白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：１５１.１［Ｍ−Ｈ］−。
工程３９.４：５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（工程３９.５）（５.７４ｇ、３４.２ミリモル）、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を還流温度で１.５時間攪拌した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して６.１ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：１９７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２２分（システム１）。
工程３９.５：５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸
２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン（５.８ｇ、２８.６ミリモル）およびＣｕＣＮ（３.３ｇ、３７.１ミリモル、１.３当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、還流温度で１５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を還流温度で１.５時間６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて処理した。該混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）上に注いだ。得られた白色固体を真空濾過により集め、乾燥させて３.１ｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：１６７.０［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝１.５９分。
実施例４０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.２にてＮ−エチル−ピペラジンを用いる以外は実施例３９に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で１６時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をＥｔ２Ｏを用いるトリチュレーションに付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８０.９／５８３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５３分（システム１）。
実施例４１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.２にてピロリジンを用いる以外は、実施例３９に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で１時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３８.０／５４０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例４２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.２にてジエチルアミンを用いる以外は、実施例３９に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で１８時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をＥｔ２Ｏにてトリチュレーションに付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４０.０／５４２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３０分（システム１）。
実施例４３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.２にてモルホリンを用いる以外は、実施例３９に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で１８時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５３.９／５５６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３０分（システム１）。
実施例４４：８−（２−フルオロ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を一夜攪拌し、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（工程５.１）および８−（２−フルオロ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。後者の化合物は、工程１.４にて２−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外、工程１.２−１.７に記載されるように調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４３１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）。
実施例４５：８−（２−フルオロ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−（２−フルオロ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例４４）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３３４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例４６：８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を一夜攪拌し、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−アニリン（ＷＯ２００６０００４２０）および８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。後者の化合物は、工程１.４にて１−ナフチルボロン酸を用いる以外、工程１.２−１.７に記載されるように調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例４７：８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を一夜攪拌し、５−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（実施例２７）および８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例４６）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
実施例４８：８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で７２時間攪拌し、３当量の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（実施例３１）、ＴＢＴＵ（２.４当量）および８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例４６）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例４９：８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例４６）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３６６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例５０：８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温にて２０時間攪拌し、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３３.２にてＮ−メチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３３に記載されるように調製）および８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例４６）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７６分（システム１）。
実施例５１：８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例４６）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、および工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例５２：８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程２.１）および８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。後者の化合物は、工程１.４にて４−イソキノリンボロン酸を用いる以外、工程１.２-１.７に記載されるように合成した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１１.２８分（システム２）。
実施例５３：８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程１.９）および８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５２）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１０.５８分（システム２）。
実施例５４：８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（工程５.１）および８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５２）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝８.２３分（システム２）。
実施例５５：８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５２）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３６７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例５６：８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で１７時間攪拌し、２当量の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（実施例３１）、ＴＢＴＵ（２当量）および８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５２）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４９０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.２１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例５７：８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で２０時間攪拌し、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３３.２にてＮ−メチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３３に記載されるように調製）および８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５２）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.９８分（システム１）。
実施例５８：８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、および工程１４.１にて８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５２）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例５９：８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で一夜攪拌し、２当量の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（実施例３１）、ＴＢＴＵ（２当量）および８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。該カルボン酸は、工程１.４にてベンゾチオフェン−３−ボロン酸を用いる以外、工程１.２-１.７に記載されるように合成された。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４９４.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例６０：８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５９）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３７２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例６１：８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で２０時間攪拌し、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３３.２にてＮ−メチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３３に記載されるように調製）および８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５９）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例６２：８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を６５℃で２０時間攪拌し、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、および工程１４.１にて８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例５９）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例６３：８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程２.１）および８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。後者の化合物は、工程１.４にて２−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸を用いる以外、工程１.２−１.７に記載されるように合成された。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５０２.１［Ｍ］＋；ｔＲ＝３.５７分（システム３）.
実施例６４：８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程１.９）および８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例６３）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５０２.１［Ｍ］＋；ｔＲ＝３.５０分（システム３）。
実施例６５：８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（工程５.１）および８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例６３）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７６.９［Ｍ］＋；ｔＲ＝３.４３分（システム３）。
実施例６６：８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例６３）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３８０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例６７：８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で一夜攪拌し、２当量の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（実施例３１）、ＴＢＴＵ（２当量）および８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。該カルボン酸は工程１.４にて４−メチル−３−チオフェンeボロン酸を用いる以外、工程１.２−１.７に記載されるように合成された。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例６８：８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で２０時間攪拌し、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３３.２にてＮ−メチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３３にて記載されるように調製）および８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例６７）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４２分（システム１）。
実施例６９：８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を６０℃にて１６時間攪拌し、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、および工程１４.１にて８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例６７）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.００分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例７０：８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例６７）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３３６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例７１：８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程２.１）および８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。該カルボン酸は、工程１.４にて２,６−ジメチルフェニルボロン酸およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いる以外、工程１.２−１.７にて記載されるように合成された。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７４分（システム３）。
実施例７２：８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程１.９）および８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例７１）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６７分（システム３）。
実施例７３：８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン（工程５.１）および８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例７１）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５２分（システム３）。
実施例７４：８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例７１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３４４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例７５：８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温で２日間攪拌し、２当量の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（実施例３１）、ＴＢＴＵ（２当量）および８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例７１）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例７６：８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を室温にて２０時間攪拌し、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３３.２にてＮ−メチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３３に記載されるように調製）および８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例７１）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５５分（システム１）。
実施例７７：８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を６０℃にて一夜攪拌し、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）および８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（実施例７１）を用い、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例７８：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
Figure 2011520941
３−アミノピリジンを用い、反応混合物を室温で１６時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５５.０／４５６.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）。
実施例７９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 2011520941
２−アミノピリジン（２当量）、ＴＢＴＵ（４当量）を用い、反応混合物を室温にて１６時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４５５.０／４５６.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）。
実施例８０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
２−アミノ−５−メチルピリジン（２当量）、ＴＢＴＵ（４当量）を用い、反応混合物を室温で４日間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６９.０／４７０.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４８分（システム１）。
実施例８１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−{［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミン（工程２６.２にてＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミンを用いる以外、実施例２６に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で４日間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６９.０／５７１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例８２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
Figure 2011520941
３−アミノピリジン、８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８２.１）を用い、反応混合物を室温で１２時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程８２.１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸
ＫＯＨ（０.８１８ｇ、１４.６ミリモル、１０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を、７１０ｍｇ（１.４６当量）の８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８２.２）（７１０ｍｇ、１.４６ミリモル）のエチレングリコール（２０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を１５０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを添加して水層をｐＨ３−４の酸性とした。得られた懸濁液を濾過した。濾液は８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８３.１）を含有した。濾過した残渣を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）にてトリチュレートした。濾液を塩基性化してpＨ５とし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１９０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５０５.０／５０６.６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４６分（システム１）。
工程８２.２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
Ｎ−エチルピペラジン（０.３０８ｍＬ、２.４３ミリモル、１.１当量）を、３−ブロモメチル−８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル、２−ブロモメチル−８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８２.３）（１ｇ、２.２１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３.５２ｇ、２０ミリモル、１.５当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）を加えてクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１：０→９５：５）に付して精製し、０.７１ｇの８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボニトリルの混合物を得た。
工程８２.３：３−ブロモメチル−８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−ブロモメチル−８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８２.４）（４.９３ｇ、１３.２ミリモル）およびＮＢＳ（３.５２ｇ、２０ミリモル、１.５当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間攪拌した。さらにＮＢＳ（２.３５ｇ、１当量）を添加し、該反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１→７：３）に付して精製し、２.３７ｇの３−ブロモメチル−８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび２−ブロモメチル−８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリルの混合物を得た。
工程８２.４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリル
塩化スルフリル（２.１４ｍＬ、２６.６ミリモル、１.８当量）を、８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８２.５）（４.５１ｇ、１４.８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中の冷却（５℃）した懸濁液に滴下した。反応混合物を５℃で１０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１→２：３）に付して精製し、４.９３ｇの８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルの混合物を得た。
工程８２.５：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリル
８−ブロモ−５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン、５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン（工程８２.６）（６.０７ｇ、１６.９ミリモル）およびＣｕＣＮ（１.９８ｇ、２２ミリモル、１.３当量）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、１６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１→２：３）に付して精製し、４.５１ｇの８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルおよび８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン−５−カルボニトリルの混合物を得た。
工程８２.６：８−ブロモ−５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリンおよび５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリン
３,５−ジメトキシフェニルボロン酸（工程１.８）（４ｇ、２２ミリモル）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）中混合物を、５,８−ジブロモ−２−メチル−キノキサリン（工程８２.７）（１３.２ｇ、４３.８ミリモル、２当量）、ＰｄＣｌ２（dppf）（４８３ｍｇ、０.６６ミリモル、０.０３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液、４４ｍＬ、８８ミリモル、４当量）のトルエン（２５０ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下、１０５℃で滴下した。反応混合物を１０５℃で４.５時間攪拌し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えてクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→８５：１５）に付して精製し、６.０７ｇの８−ブロモ−５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリンおよび５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−キノキサリンの混合物を得た。
工程８２.７：５,８−ジブロモ−２−メチル−キノキサリン
メチルグリオキサル（６.７ Ｍ、６.３ｍＬ、１１２ミリモル、１.４８当量）の４０％水溶液を、３,６−ジブロモ−ベンゼン−１,２−ジアミン（工程１.６）（２０ｇ、７５.５ミリモル）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間、そして還流温度で０.５時間攪拌し、冷却させ、濾過して７.６６ｇの標記化合物を得た。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃにてトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：０→９：１）に付して精製し、さらに２.１５ｇの標記化合物を得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３００.９／３０２.９／３０４.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.８１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.９０（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
実施例８３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
Figure 2011520941
３−アミノピリジン、８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８３.１）を用い、反応混合物を室温で２日間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.０４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程８３.１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸
ＫＯＨ（０.８１８ｇ、１４.６ミリモル、１０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を７１０ｍｇ（１.４６当量）のキノキサリン−５−カルボニトリル（工程８２.２）のエチレングリコール（２０ｍＬ）中混合物に添加した。該反応混合物を１５０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを添加して水層をｐＨ３−４の酸性にした。得られた懸濁液を濾過した。濾液をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）にてトリチュレートし、濾過した。濾液を塩基性化してpＨ５とし、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１２１ｍｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５０５.０／５０６.６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４５分（システム１）。
実施例８４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 2011520941
２−アミノピリジン、８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８３.１）を用い、反応混合物を室温で２日間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例８５：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
工程１４.１にて８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８５.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４４.０／５４５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１：８：１）。
工程８５.１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸
ＫＯＨ（２６８ｍｇ、４.７９ミリモル、１０当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８５.２）（２２０ｍｇ、０.４８ミリモル）のエチレングリコール（２ｍＬ）中混合物に添加した。該反応混合物を１５０℃で４８時間攪拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ／ Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。６Ｎ ＨＣｌを添加して水層をｐＨ５の酸性にした。得られた懸濁液を真空濾過に付し、４５０ｍｇの標記化合物を純粋でない黄色固体として得、それをさらに精製することなく用いた：ＥＳＩ−ＭＳ：４７９.０／４８０.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７５分（システム１）。
工程８５.２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボニトリル
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８５.３）（２１０ｍｇ、０.５３ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ’−トリエチルエチレンジアミン（０.１４ｍＬ、１.０７ミリモル、２当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を１２０℃で５分間攪拌し、冷却させ、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、２２５ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：４６０.１／４６１.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９７分（システム１）。
工程８５.３：２−クロロ−８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
塩化スルフリル（０.０８ｍＬ、０.９８ミリモル、２当量）を、２−クロロ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８５.４）（１６０ｍｇ、０.４９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の冷却（５℃）した懸濁液に滴下した。反応混合物を５℃で１０分間攪拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチさせて濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、１６３ｍｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３９４.０／３９５.６／３９６.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.１３分（システム１）。
工程８５.４：２−クロロ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８５.５）（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）およびＰＯＣｌ３（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌し、室温に冷却して濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）に付して精製し、９０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３２６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.０２分（システム１）；Ｒｆ＝０.３４（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
工程８５.５：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−キノキサリン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−２−オールおよび８−ブロモ−５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−２−オール（工程８５.６）（６０９ｍｇ、１.７ミリモル）（工程１.４）およびＣｕＣＮ（１８３ｍｇ、２.０ミリモル、１.２当量）のＮＭＰ（５ｍＬ）中混合物を１８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／１０％エチレンジアミン水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相をpＨ５の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）に付して精製し、１０３ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３０８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０５分（システム１）；Ｒｆ＝０.３５（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
工程８５.６：５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−２−オールおよび８−ブロモ−５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−２−オール
４−ブロモ−３',５'−ジメトキシ−ビフェニル−２,３−ジアミン（工程８５.７）（１ｇ、３.１ミリモル）およびグリコキシライト（glyoxylite）酸一水和物（３１３ｍｇ、３.４ミリモル、１.１当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を還流温度で１５分間攪拌し、室温に冷却した。得られた黄色固体を真空濾過で集め、３９７ｍｇの標記混合物を得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１）に付して精製し、さらに２２５ｍｇの標記混合物を得た。
工程８５.７：４−ブロモ−３',５'−ジメトキシ−ビフェニル−２,３−ジアミン
３,５−ジメトキシフェニルボロン酸（１５.１ｇ、８２.７ミリモル、１.１当量）（工程１.８）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を３,６−ジブロモ−ベンゼン−１,２−ジアミン（２０ｇ、７５.２ミリモル）（工程１.６）、ＰｄＣｌ２（dppf）（６.１ｇ、７.５ミリモル、０.１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液、１５０ｍＬ、３００.８ミリモル、４当量）のトルエン（３００ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下、１０５℃で滴下した。反応混合物を１０５℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）に、つづいてＥｔＯＨにてトリチュレーションに付して精製し、９.２ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３２３.０／３２５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４３分（システム１）；Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ）。
実施例８６：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８５.１）および２−アミノピリジンを用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５５.０／５５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例８７：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８５.１）および３−アミノピリジンを用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５５.０／５５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例８８：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８８.１）、６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.２にてＮ−エチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３９に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で３時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程８８.１：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
ＫＯＨ（２.４ｇ、４２.８ミリモル、１０当量）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程８８.２）（１.４ gｍｇ、４.３ミリモル）のエチレングリコール（２０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を１５０℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。６Ｎ ＨＣｌを添加することで水層をｐＨ５の酸性にした。得られた懸濁液を真空濾過に付し、１.４７ｇの標記化合物を褐色固体として得、それをさらに精製することなく用いた：ＥＳＩ−ＭＳ：３４７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２２分（システム１）。
工程８８.２：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程８８.３）（１.１ｇ、２.９ミリモル）（工程８８.３）およびＣｕＣＮ（３１２ｍｇ、３.４ミリモル、１.２当量）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、１５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ／（１０％エチレンジアミン水溶液）（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、７０２ｍｇの標記化合物を乳白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３２８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４８分（システム１）。
工程８８.３：５−ブロモ−８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２０.５ｇ、５８ミリモル、２当量）を、５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程１.４）（１０ｇ、２９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中溶液に室温にて少しずつ添加した。反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチさせ、濃縮してＣＨ３ＣＮを除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、濾過して白色固体（バッチ１）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮してバッチ２を得た。２つのバッチを合し、シリカゲルＭＰＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）に付して精製し、５−ブロモ−８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程９４.３）のサンプルおよび標記化合物のサンプルを得、それをＥｔＯＡｃにてトリチュレーションに付すことで２.２８ｇの白色固体を得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３８１.０／３８２.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.９２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２６（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
実施例８９：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８８.１）、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.１）を用い、反応混合物を室温にて１６時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例９０：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８８.１）、３−アミノピリジンを用い、反応混合物を室温で７２時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートすることで精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４２３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）。
実施例９１：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８８.１）、２−アミノピリジンを用い、反応混合物を室温で７２時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）に、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレーションに付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４）およびＥｔ２Ｏでのトリチュレーションに付すことで精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４２３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
実施例９２：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８８.１）、５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程２６.１）を用い、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、さらに１.２当量のＴＢＴＵを添加した後に５０℃で５時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例９３：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を６５℃で６時間攪拌し、８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程８８.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール（工程１９.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いた。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４９５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例９４：８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−{［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程９４.１）、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミン（工程２６.２にてＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミンを用いる以外、実施例２６に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で１８時間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程９４.１：８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
ＫＯＨ（２.９５ｇ、５２.７ミリモル、１０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を、８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程９４.２）（１.６３ gｍｇ、５.３ミリモル）／エチレングリコール（２０ｍＬ）に添加した。反応混合物を１５０℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。ＨＣｌを添加することで水相をｐＨ３の酸性とした。得られた黄色固体を真空濾過により集め、１.７１ｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３２９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.１８分（システム１）。
工程９４.２：８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程９４.３）（３.０９ｇ、８.５ミリモル）およびＣｕＣＮ（９１８ｍｇ、１０.２ミリモル、１.２当量）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下１６０℃で６.５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ／（１０％エチレンジアミン水溶液）（２００ｍＬ、v／v １：１）で希釈し、セライトを介して濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭにてトリチュレーションに付し、１.６３ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３１０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４１分（システム１）。
工程９４.３：５−ブロモ−８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２０.５ｇ、５８ミリモル、２当量）を、５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程１.４）（１０ｇ、２９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中溶液に、室温にて少しずつ添加した。反応混合物を室温で０.５時間攪拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチさせ、濃縮してＣＨ３ＣＮを除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、濾過し、白色固体（バッチ１）を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮してバッチ２を得た。２つのバッチを合し、シリカゲルＭＰＬＣ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）に付して精製し、５−ブロモ−８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程８８.３）および標記化合物のサンプルを得、さらにそれをＥｔＯＡｃにてトリチュレートすることで精製し、２.４２ｇの白色固体を得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３６４.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.９５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
実施例９５：８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程９４.１）、５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（工程２６.１）を用い、反応混合物を室温で６日間攪拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例９６：８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を６５℃で６時間撹拌し、８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程９４.１）を、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに２−ニトロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール（工程１９.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４７７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例９７：８−（３−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（３−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程９７.１）、５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（工程２６.１）を用い、反応混合物を室温で２４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程９７.１：８−（３−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
以下のように修飾することを除いて、工程１.２ −１.４の操作と同様にして標記化合物を調製した。工程１.２にて、反応混合物を１５０℃で４時間撹拌した。工程１.３にて、反応混合物を１６０℃で５時間撹拌した；ＥｔＯＡｃの代わりにＤＣＭを用いた；粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ、１：１）に付して精製した。３−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニルボロン酸（工程９７.２）を工程１.４にて用いた。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.７１分（システム１）。
工程９７.２：３−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニルボロン酸
１−ブロモ−３−メトキシ−２,５−ジメチル−ベンゼン（Journal of Organic Chemistry １９９２、５７（１０）、２７７４−８３）を用いる以外、工程１.８の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物は純粋でないサンプルとして得られ、さらに精製することなく用いた。
実施例９８：８−（２−クロロ−５−メトキシ−３,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−５−メトキシ−３,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程９８.１）、５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（工程２６.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程９８.１：８−（２−クロロ−５−メトキシ−３,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の塩化スルフリル（２９μＬ、０.３７ミリモル）を８−（３−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程９７.１）（１１３ｍｇ、０.３７ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の冷却（−５℃）した懸濁液に滴下した。反応混合物を−５℃で１０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えてクエンチさせ、濾過して４２ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３４３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.９０分（システム１）。
実施例９９：８−（２,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程９９.１）、５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン塩酸塩（工程２６.１）を用い、反応混合物を室温で２４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４９８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.４１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
工程９９.１：８−（２,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸
以下のように修飾することを除いて、工程１.２ −１.３の操作と同様にして標記化合物を調製した。工程１.２にて、８−（２,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程９９.２）を用いた；反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した；６Ｎ ＨＣｌを添加して水相をｐＨ１の酸性とし、ＤＣＭで抽出した；有機相を濃縮して標記化合物を得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２９６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.５１分（システム１）。
工程９９.２：８−（２,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
ｍＣＰＢＡ（Ｈ２Ｏ中５５％、２１５ｍｇ、０.６８ミリモル、１.２当量）を８−（２,５−ジメチル−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程９９.３）（１４８ｍｇ、０.５７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の冷却（５℃）した溶液に添加した。反応混合物を５℃で２０分間撹拌し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１０６ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２７７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.８４分（システム１）。
工程９９.３：８−（２,５−ジメチル−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−８−（２,５−ジメチル−ピリジン−３−イル）−キノキサリン（工程９９.４）（１８９ｍｇ、０.６０ミリモル）およびＣｕＣＮ（７０ｍｇ、０.７８ミリモル、１.３当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、１６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ／１０％エチレンジアミン水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製し、１５０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２６１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.９２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程９９.４：５−ブロモ−８−（２,５−ジメチル−ピリジン−３−イル）−キノキサリン
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、６.７ｍＬ、１０.８ミリモル、２.０当量）を３−ブロモ−２,５−ジメチル−ピリジン（Bulletin de la Societe Chimique de France、１９７２、（６）、２４６６−８１）（１ｇ、５.３８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）した溶液にアルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。トリイソプロピルボレート（３.７ｍＬ、１６.１ミリモル、３.０当量）をついで添加した。反応混合物を室温にまで加温させ、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１ｍＬ）を添加してクエンチさせ濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを７に調整した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１７０ｍｇの標記化合物を乳白色固体として得た（バッチ１）。水層を濃縮し、残渣をバッチ１と合し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液を５,８−ジブロモ−キノキサリン（８００ｍｇ、２.８ミリモル）（工程１.５）、ＰｄＣｌ２（dppf）（１１３ｍｇ、０.１ミリモル、０.０５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、５.６ｍＬ、１１.１ミリモル、４当量）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物にアルゴン雰囲気下、１０５℃で添加した。反応混合物を１０５℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４）に付して精製し、２５０ｍｇの標記化合物を紫色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３１４.０／３１６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.６３分（システム１）；Ｒｆ＝０.０９（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
実施例１００：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
（Ｒ）−１−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（工程１００.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５４.０／５５６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１００.１：（Ｒ）−１−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール
［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程１００.２）（２１０ｍｇ、０.７２ミリモル）、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）に付して精製し、１２５ｍｇの標記化合物を黄色油として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：１９４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１００.２：［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程１００.３）（１０.７ｇ、５１.４ミリモル）、ＮＢＳ（１０.１ｇ、５６.７ミリモル、１.１当量）、ＡＩＢＮ（８４３ｍｇ、５.１４ミリモル、０.１当量）のＣＣｌ４（５００ｍＬ）中混合物を還流温度で１時間撹拌した。ＮＢＳ（１.８ｇ、１０.１ミリモル、０.２当量）を加え、混合物を還流温度でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を熱濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮにてトリチュレートし、１２.８８ｇの純粋でない（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体 １００.２）を得た。
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（１８１ｍg、２.１ミリモル、１.２当量）を中間体 １００.２（５００ｍｇ、１.７５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６８４ｍｇ、２.１ミリモル、１.２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）に付して精製し、２１２ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２９４.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.９５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１００.３：（５−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチルジカルボナート（３３.３ｇ、１５３ミリモル、１.１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温にて２−アミノ−５−メチルピリジン（１５ｇ、１３９ミリモル）およびＤＭＡＰ（１.７ｇ、１３.９ミリモル、０.１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１）に付して精製し、１１.７３ｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.４０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８６（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
実施例１０１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
（Ｓ）−１−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（工程１０１.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５３.９／５５６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０１.１：（Ｓ）−１−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール
工程１００.２にて（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した１９４.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１０２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（工程１０２.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１）に付して精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５９５.０／５９７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０２.１：１−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
工程１００.２にて１−アセチルピペラジンを用い、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：２３５.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１０３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（工程１０３.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６７.０／５６８.７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０３.１：４−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
工程１００.２にてピペラジン−２−オンを用い、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：２０７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１０４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程１０４.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９５：４：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：６０２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０４.１：５−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン
工程１００.２にてモルホリン−１,１−ジオキシドを用い、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：２４２.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１０５：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０５.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして中間体１０５を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：６７３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
中間体１０５（２００ｍｇ、０.３ミリモル）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波装置にて１２０℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９５：４：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、１００ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５２.９／５５５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０５.１：５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン
工程１００.２にて１−（４−メトキシベンジル）ピペラジンを用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：３１３.３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸{５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
２−ヨードエタノール（２６μＬ、０.３３ミリモル、１０当量）を８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド（実施例１０５）（１８ｍｇ、０.０３３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中混合物にアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）に付して精製し、１５ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５９６.６／５９８.４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１０７：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程１０７.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９７：２：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５９５.０／５９７.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０７.１：５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン
工程１００.２にて１,２,２−トリメチル−ピペラジン（工程１０７.２）を用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：２５３.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０７.２：１,２,２−トリメチル−ピペラジン
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４７ｍＬ、４７ミリモル、１.５当量）を、５０℃、アルゴン雰囲気下にて３,３,４−トリメチル−ピペラジン−２−オン（工程１０７.３）（４.５ｇ、３２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチさせ、セライトパッドを介して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製し、１.９ｇの標記化合物を黄色油として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：１２９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０７.３：３,３,４−トリメチル−ピペラジン−２−オン
エチル−２−ブロモイソブチレート（１４.６ｇ、７４.９ミリモル）、エチレンジアミン（３３ｍＬ、４８７ミリモル、６.５当量）および炭酸カリウム（１１.４ｇ、８２.４ミリモル、１.１当量）のトルエン（１５０ｍＬ）中混合物を還流温度で２２時間撹拌し、冷却して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、６.３ｇの３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オンを白色固体として得た。メチルヨーダイド（４ｍＬ、６４.０ミリモル、１.３当量）を、３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（６.３ｇ、４９.２ミリモル）および炭酸カリウム（８.８ｇ、６４.０ミリモル、１.３当量）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中懸濁液に滴下した。反応混合物を４５℃に加熱し、３時間撹拌し、冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＭＥで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＤＭＥにてトリチュレートし、２.８ｇ（バッチ１）の標記化合物を白色固体として得た。トリチュレーションした濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）に付して精製し、１.７５ｇ（バッチ２）の標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：１４３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１０８：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０８.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして中間体１０８を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：７０１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.８８分（システム１）；
実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０８.１：５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン
工程１００.２にて１−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン（工程１０８.２）を用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：３４１.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０８.２：１−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２７.８ｍＬ、２７.８ミリモル、１.５当量）を、５０℃でアルゴン雰囲気下にて、４−（４−メトキシ−ベンジル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（工程１０８.３）（４.６ｇ、１８.５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を連続して添加してクエンチさせ、セライトパッドを介して濾過し、濃縮して４.０ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２３５.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０８.３：４−（４−メトキシ−ベンジル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（工程１０８.４）（３.７ｇ、２８.９ミリモル）、４−メトキシベンジルブロミド（５.４ｍＬ、３７.６ミリモル、１.３当量）およびトリエチルアミン（５.２ｍＬ、３７.６ミリモル、１.３当量）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物を室温で４８時間撹拌した。さらに５.０ｍＬの４−メトキシベンジルブロミドを添加し、混合物を室温で７２時間撹拌し、ついで濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭにてトリチュレートし、３.９５ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２４９.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２：３）。
工程１０８.４：３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
エチル−２−ブロモイソブチレート（２４ｍＬ、１６１ミリモル）のトルエン（１５０ｍＬ）中溶液を、エチレンジアミン（７０ｍＬ、１０４６ミリモル、６.５当量）および炭酸カリウム（２４.４ｇ、１７７ミリモル、１.１当量）のトルエン（１５０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を１１５℃で２０時間加熱し、冷却して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、１４.２ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：１２９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０９.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして中間体１０９を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：７０１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
標記化合物を実施例１０５に記載されるように調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８２.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０９.１：５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン
{５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程１０９.２）（１.８８ｇ、４.３ミリモル）、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１.５ｇの標記化合物を褐色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３４１.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.７２分（システム１）。
工程１０９.２：｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
［５−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程１０９.３）（３.８５ｇ、１２ミリモル）、４−メトキシベンジルブロミド（２.６ｍＬ、１８ミリモル、１.５当量）およびトリエチルアミン（１.８３ｍＬ、１３.２ミリモル、１.１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３）に付して精製し、１.８８ｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４１.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１２分（システム１）。
工程１０９.３：［５−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、７８ｍＬ、７８ミリモル、２当量）を、５０℃、アルゴン雰囲気下にて［５−（２,２−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程１０９.４）（１３ｇ、３９ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、アセトンを添加してクエンチさせ、セライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９７.５：１.５：１）に付して精製し、７.２５ｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３２１.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.９１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１０９.４：［５−（２,２−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
中間体１００.２（工程１００.２）（１８.４ｇ、６４ミリモル）、３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（工程１０８.４）（９ｇ、７０ミリモル、１.１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２７.１ｇ、８３.２ミリモル、１.３当量）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加してクエンチさせ、濾過し、１４.５ｇの標記化合物を灰白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３３５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.２２分（システム１）。
実施例１１０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１１０.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５９５.０／５９７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１０.１：５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン
［５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程１１０.２）（１.９４ｇ、５.８ミリモル）、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９５：４：１）に付して精製し、１.０２ｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２３５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１０.２：［５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ヨウ化メチル（９５４μＬ、１５.３ミリモル、１.３当量）を［５−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程１０９.３）（３.８ｇ、１１.８ミリモル）および炭酸カリウム（２.１３ｇ、１５.４ミリモル、１.３当量）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中懸濁液に滴下した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、冷却させ、Ｈ２Ｏを添加してクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１）に付して精製し、１.９４ｇの標記化合物を灰白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３３５.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１１１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
６−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミン（工程１１１.１）を用い、反応混合物を室温で１４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして中間体１１１を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：６７３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８８分（システム１）。
反応混合物を１２０℃で１時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：５５３.０／５５４.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１１.１：６−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミン
１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン（工程１１１.２）（０.６３５ｇ、１.８５ミリモル）およびラネーニッケル（０.１５０ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、v／v；５０ｍＬ）中１懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。該混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１）に付して精製し、４３９ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３１３.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.４０min（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１１.２：１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
工程３９.２にて１−（４−メトキシベンジル）ピペラジン、３当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用い、反応混合物を室温にて２０時間撹拌する以外、工程３９.１−３９.２の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３４３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.５０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１１２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
６−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミン（工程１１２.１）を用い、反応混合物を室温で３時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして中間体１１２を調製した。：ＥＳＩ−ＭＳ：７００.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.００分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
反応混合物を１２０℃で１時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１２.１：６−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミン
１−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン（工程１１２.２）（０.６４０ｇ、１.７２ミリモル）およびラネーニッケル（０.１５０ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、v／v；５０ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下の室温で２０時間撹拌した。該混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９７：２：１）に付して精製し、４５５ｍｇの標記化合物を黄色泡沫体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３４１.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１.７１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１２.２：１−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
メタンスルホン酸５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチルエステル（工程１１２.３）（０.５ｇ、２.１６ミリモル）、１−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン（工程１０８.２）（０.６５５ｇ、２.８ミリモル、１.３当量）、炭酸セシウム（０.８４５ｇ、２.６ミリモル、１.２当量）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１）に付して精製し、０.６４２ｇの標記化合物を赤色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３７１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１２.３：メタンスルホン酸５−ニトロ−ピリジン−２−イルメチルエステル
無水メタンスルホン酸（１.７９ｇ、１０.３ミリモル、１.１当量）を、アルゴン雰囲気下にて（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（工程１１２.４）（１.４４ｇ、９.４ミリモル）およびトリエチルアミン（１.５７ｍＬ、１１.３ミリモル、１.２当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の冷却（５℃）した混合物に少しずつ添加した。反応混合物を５℃で０.５時間撹拌させ、Ｈ２Ｏでクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して２.１６ｇの標記化合物を褐色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２３１.１［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝２.８５分（システム１）。
工程１１２.４：（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メタノール
水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＣＭ中１Ｍ、４１.６ｍＬ、４１.６ミリモル、１.３当量）を、アルゴン雰囲気下、５−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（工程３９.４）（６.４ｇ、３２ミリモル）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）した溶液に滴下した。反応混合物を室温に加温させ、酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加してクエンチさせ、ＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、セライトパッドを介して濾過した。濾液をＤＣＭで数回抽出した。有機相 をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、９：１ → １：１）に付して精製し、１.４４ｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：１５３.１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１１３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
ヨウ化メチル（１５μＬ、０.２４ミリモル、１.２当量）を、８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例１１２）（１１５ｍｇ、０.２ミリモル）および炭酸カリウム（３３ｍｇ、０.２４ミリモル、１.２当量）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／水性ＮＨ３、９９：１ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９６：３：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、２７ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５９５.１／５９６.６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１１４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
６−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程１１４.１）を用い、反応混合物を室温で１４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：５９５.１／５９７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１４.１：６−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン
工程１１２.２にて１,３,３−トリメチル−ピペラジン（工程１１４.２）を用いる以外、工程１１２.１−１１２.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：２３５.３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１４.２：１,３,３−トリメチル−ピペラジン
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３２.５ｍＬ、３２.５ミリモル、１.５当量）を、５０℃、アルゴン雰囲気下にて３,３−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程１１４.３）（４.９５ｇ、２１.７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、０℃に冷却し、アセトンを添加してクエンチさせて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製し、２ｇの標記化合物を黄色油として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：１２９.１。
工程１１４.３：３,３−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチルジカルボナート（９.３ｇ、４２.５ミリモル、１.１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、室温でアルゴン雰囲気下、３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン（工程１０８.４）（４.９５ｇ、３８.７ミリモル）およびＤＭＡＰ（４５７ｍｇ、３.９ミリモル、０.１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１）に付して精製し、４.９７ｇの標記化合物を無色油として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：２２７.２［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝１.６２分（システム１）。
実施例１１５：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０.３７ｍＬ、０.７４ミリモル、２.５当量）を８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１１５.１）（１００ｍｇ、０.３０ミリモル）および５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程２６.１；カラムクロマトグラフィーにより精製）（７８ｍｇ、０.３６ミリモル、１.２当量）のトルエン（２ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、加熱還流し、３時間撹拌し、冷却させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ上に注ぎ、セライトパッドを介して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付し、つづいて逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、５４ｍｇの標記化合物を淡黄色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１１５.１：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル
８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程１.２）（１０ｇ）、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物を還流温度で７時間撹拌し、冷却させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。水相を分け、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１０.１ｇの標記化合物を乳白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３３９.２［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝４.７２分（システム１）。
実施例１１６：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０５.１）を用いる以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付して精製し、５４ｍｇの標記化合物を黄色泡沫体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：６０５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９８分（システム１）。
実施例１１７：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
α−クロロエチルクロロホルメート（１９μＬ、０.１７ミリモル）を８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド（実施例１１６）（１０３ｍｇ、０.１７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の冷却（−７８℃）した溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨを添加してクエンチさせ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、３時間加熱還流し、冷却させた。得られた固体を濾過により集め、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、２８ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１１８：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド（工程１１８.１）を用い、反応混合物を室温で１４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５５.０／５５６.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１８.１：２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド
工程１１２.２にて２−（メチルアミノ）−アセトアミド塩酸塩を用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：１９５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）。
実施例１１９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド（工程１１９.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８３.０／５８５.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１１９.１：２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
工程１００.２にてＮ,Ｎ−ジメチル−２−（メチルアミノ）−アセトアミドを用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：２２３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）。
実施例１２０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（工程１２０.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３５.０／５３６.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.００分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１２０.１：５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン
工程１００.２にてイミダゾールを用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した：１７５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１２１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イルアミン（工程１２１.１）を用い、反応混合物を室温で１４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１４.０／５１５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１２１.１：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イルアミン
ジメチル−［２−（３−ニトロ−ピロール−１−イル）−エチル］−アミン（工程１２１.２）（６５０ｍｇ、３.５５ミリモル）およびラネーニッケル（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、v／v；１５０ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１ → ９３：６：１）に付して精製し、４４０ｍｇの標記化合物を赤色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：１５４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１２１.２：ジメチル−［２−（３−ニトロ−ピロール−１−イル）−エチル］−アミン
３−ニトロピロール（５００ｍｇ、４.４６ミリモル）、炭酸セシウム（３.６３ｇ、１１.２ミリモル、２.５当量）、１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン（８３５ｍｇ、５.８ミリモル、１.３当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してクエンチさせ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、v／v）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ → ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７：３）に付して精製し、６５６ｍｇの標記化合物を黄色油として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：１８４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１２２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン−５−カルボン酸（工程１２２.１）、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製）を用い、反応混合物を室温で１８時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５９５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１２２.１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン−５−カルボン酸
工程１.３にて５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン（工程１２２.２）を用いる以外、工程１.１ −１.３の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：４０７.１／４０８.９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１２２.２：５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン
４−ブロモ−３',５'−ジメトキシ−ビフェニル−２,３−ジアミン（工程８５.７）（３ｇ、９.３ミリモル）および２,３−ブタンジオン（１ｍＬ、１１.１ミリモル、１.２当量）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を還流温度で２時間撹拌し、室温に冷却し、１６時間撹拌させた。さらに、２,３−ブタンジオン（０.４ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度で２時間撹拌し、冷却させ、最初の容量の半分にまで濃縮した。得られた黄色沈殿物を真空濾過により集め、２.９ｇの標記化合物を得た：ＥＳ−ＭＳ：３７３.１／３７５.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.６０分（システム１）。
実施例１２３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０５.１）を用い、反応混合物を室温で１８時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして中間体１２３を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：７０１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
反応混合物をマイクロ波装置にて１２０℃で０.５時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８１.０／５８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１２４：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）および５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製）を用いる以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１２４.１：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル
２,６−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート（１３.９ｇ、５４.６ミリモル、１.８当量）を８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１１５.１）（１０.１ｇ、２９.９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の冷却（５℃）した溶液に添加した。反応混合物を室温にて一夜加温させ、５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチさせた。有機溶媒を真空下で除去し、残りの層をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。数回、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ、１：３：６）に付して精製し、２.９３ｇの標記化合物を白色固体としてえた。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３７５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.６０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ、１：３：６）。
実施例１２５：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０５.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で９時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５に記載の操作と同様にして中間体１２５を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：６４１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
反応混合物を１２０℃で０.５時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：５２１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１２６：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程１０７.１）を用い、反応混合物を還流温度で１５分間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１２７：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、かつ工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりにジメチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程２２.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１２８：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程１１０.１）、１.５当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例１２９：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０９.１）、１.５当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で５時間撹拌する以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：６６９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
反応混合物を１２０℃で０.５時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：５４９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１３０：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０８.１）、１.５当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で５時間撹拌する以外、実施例１１５の操作と同様にして中間体１３０を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：６６９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
反応混合物を１２０℃で０.５時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：５４９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１３１：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、６−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程１１４.１）、１.５当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６３.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１３２：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、６−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミン（工程１１１.１）、１.５当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で０.５時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして中間体１３２を調製した。：ＥＳＩ−ＭＳ：６４１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
反応混合物を１２０℃で０.５時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：５２１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１３３：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（工程１０３.１）、１.５当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で７時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１３４：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミン（工程２６.２にてＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミンを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製される以外、実施例２６の記載に従って調製）、１.５当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）。
実施例１３５：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−モルホリン（工程２３.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１３６：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド（工程１１８.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で２２時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５２３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１３７：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド（工程１１９.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１３８：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（工程１２０.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５０３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１３９：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イルアミン（工程１２１.１）を用い、反応混合物を室温で１４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１４０：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）、５−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程１０４.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５７０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１４１：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５２４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.０３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１４２：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（工程１４２.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５２４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１４２.１：４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ジエチルアミンの代わりにピペラジン−２−オンを用いる以外、工程１８.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。純粋でないサンプルとして該化合物を得、それをさらに精製することなく用いた。
実施例１４３：８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４３.１）、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製）を用い、反応混合物を還流温度で１時間撹拌する以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１７.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１４３.１：８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（１０５ｍｇ、０.３０ミリモル）を、アルゴン雰囲気下、８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１１５.１）（１００ｍｇ、０.３０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の冷却（−５℃）した溶液に添加した。反応混合物を室温に６時間加温させ、その温度でさらに１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）に付して精製し、５０ｍｇの標記化合物を灰白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.５８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）。
実施例１４４：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１４４.１：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル
塩化スルフリル（０.３５ｍＬ、４.３３ミリモル、１.１当量）／ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４３.１）（１.４ｇ、３.９３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の冷却（−３０℃）した溶液に滴下した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加することで反応混合物をクエンチさせ、室温に加温させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液にて希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）に付して精製し、１.２７ｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３９１.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.７１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）。
実施例１４５：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例２６.１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で７時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６４.８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１４６：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０５.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして中間体１４６を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：６５７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
反応混合物を１２０℃で０.５時間撹拌する以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した：ＥＳＩ−ＭＳ：５３７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１４７：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、４−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（工程１０３.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５１.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１４８：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミン（工程２６.２にてＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミンを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製する以外、実施例２６に記載されるように調製）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１４９：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド（工程１１９.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１５０：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、２−［（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミノ］−アセトアミド（工程１１８.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９：１）。
実施例１５１：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イルアミン（工程１２０.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５１９.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１５２：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）、５−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程１０４.１）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＤＣＭ上に注ぐ以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８５.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３９（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１５３：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりにジメチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程２２.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８５.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１５４：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.０７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１５５：８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１４４.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（工程１４２.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５４０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１５６：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程１５６.１）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：６４３.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１５６.１：５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン
工程１００.２にて１−ベンジル−ピペラジンを用いる以外、工程１００.１−１００.２の操作と同様にして標記化合物を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ：２８３.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）を用い、反応混合物を７０℃で３時間撹拌する以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。２−ニトロイミダゾールの代わりにエチル−メチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程１５７.１）を工程１４.３にて用い、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８３.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
工程１５７.１：エチル−メチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン
２当量の２−ニトロイミダゾール、ジエチルアミンの代わりにエチル−メチル−アミンを用い、反応混合物を８２℃で７２時間撹拌する以外、工程１８.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１、ついで８４：１５：１）に付して精製し、標記化合物の純粋でないサンプルを得、それをさらに精製することなく用いた。
実施例１５８：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
反応混合物を７０℃で７時間撹拌し、８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。２−ニトロイミダゾールの代わりにジエチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程１８.１）を工程１４.３にて用い、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いた。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４９７.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１５９：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2011520941
Figure 2011520941
無水プロピルリン酸（ＤＭＦ中５０％、０.４１ｍＬ、０.７０ミリモル、２当量）、５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）（１３２ｍｇ、０.３５ミリモル）、４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（工程１.９）（７９ｍｇ、０.３９ミリモル、１.１当量）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０.４９ｍＬ、３.５ミリモル、１０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃにてトリチュレートし、標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５６４.９／５６６.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４５分（システム１）。
工程１５９.１：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸
塩化スルフリル（０.１ｍＬ、１.１９ミリモル、１.５当量）を、５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.２）（２４５ｍｇ、０.７９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の冷却（５℃）した懸濁液に滴下した。反応混合物を５℃で１５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（０.２ｍＬ）を添加してクエンチさせ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏでトリチュレートし、２７０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３７８.０／３８０.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.４８分（システム１）。
工程１５９.２：５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸
３,５−ジメトキシフェニルボロン酸（２１７ｍｇ、１.１９ミリモル、１.２当量）（工程１.８）のＥｔＯＨ（０.５ｍＬ）中混合物を、１０５℃、アルゴン雰囲気下にて、５−ブロモ−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.３）（２５０ｍｇ、０.９９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（dppf）（２２ｍｇ、０.０３ミリモル、０.０３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１ｍＬ、３.９７ミリモル、４当量） のトルエン（５ｍＬ）中混合物に滴下した。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加して塩基性にし、セライトパッドを介して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を分離し、ｐＨ５の酸性にした。得られた沈殿物を真空濾過により集め、２４８ｍｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３１０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０６分（システム１）。
工程１５９.３：５−ブロモ−キノリン−８−カルボン酸
過マンガン酸カリウム（１８.２ｇ、１１５.５ミリモル、２当量）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を５−ブロモ−８−メチル−キノリン（工程１５９.４）（１２.８ｇ、５７.７ミリモル）のピリジン（１２０ｍＬ）中の熱（１１０℃）溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で１０分間撹拌し、加熱しながら濾過した。フィルターにある残渣をＨ２Ｏおよびピリジンに添加した。濾液を濃縮してピリジンを除去し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加することで塩基性にした。水層を分離し、２Ｎ ＨＣｌを添加して酸性（ｐＨ３）にした。得られた沈殿物を真空濾過により集め、１.４５ｇの標記化合物を緑色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２５１.９／２５３.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５６分（システム１）。
工程１５９.４：５−ブロモ−８−メチル−キノリン
ＮＢＳ（１３.７ｇ、７６.９ミリモル、１.１当量）を８−メチル−キノリン（１０ｇ、６９.９ミリモル）の濃硫酸（１５０ｍＬ）中の冷却（５℃）した溶液に少しずつ添加した。反応混合物を５℃で１８時間撹拌し、氷水（３００ｍＬ）にて希釈し、ＮａＯＨ（１０重量％）水溶液を添加して塩基性にした。得られた白色固体を真空濾過により集め、水ですすぎ、ＤＣＭに溶かした。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１５.２ｇの標記化合物を乳白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２２１.９／２２３.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５９分（システム１）。
実施例１６０：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（工程１６０.１）を用いる以外、実施例１５９の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３２.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.７５分（システム１）。
工程１６０.１：１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
１−ベンジル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（工程１６０.２）（４１０ｍｇ、１.１６ミリモル）およびラネーニッケル（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して３４５ｍｇの標記化合物を褐色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：１７３.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２.０２分（システム１）。
工程１６０.２：１−ベンジル−２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール
塩化ベンジル（１.８ｍＬ、１５.４ミリモル、１.２当量）を２−ニトロイミダゾール（１.４５ｇ、１２.８ミリモル）およびトリエチルアミン（３.６ｍＬ、２５.７ミリモル、２当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を還流温度で７２時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）に付して精製し、１.３１ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：２０４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７２分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
実施例１６１：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（実施例１６０）（１００ｍｇ、１.１６ミリモル）および水酸化パラジウム（７５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液を室温の水素雰囲気下で７２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、１５ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：４４２.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.０５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０８（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
実施例１６２：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）を用い、反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、そして工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに４−ニトロ−イミダゾールを用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４２.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１６３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）を用い、反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、そして工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに３−ニトロ−１,２,４−トリアゾールを用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４４３.９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.６０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１６４：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。 標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６６.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１６５：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）、５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（工程２６.１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２７（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１６６：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）、５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（工程１０５.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：６７２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１６７：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド（実施例１６６）を用い、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１６８：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.１）を用い、反応混合物を室温で３時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６６.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１６９：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）、６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イルアミン（工程３９.２にてＮ−エチル−ピペラジンを用いる以外、実施例３９に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で３時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５８０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１７０：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸｛６−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.１）、６−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イルアミン（工程１１１.１）を用い、反応混合物を室温で２０時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：６７２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１７１：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例１７０）を用い、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌する以外、実施例１０５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５２.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５７分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１７２：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例１７０）を、工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりにジメチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程２２.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５００.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１７３：５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例１７０）、Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミン（工程２６.２にてＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチル−エタン−１,２−ジアミンを用いる以外、実施例２６に記載されるように調製）を用い、反応混合物を室温で１４時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５６８.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１７４：５−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル（工程１７４.１）、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製）、２当量のトリメチルアルミニウムを用い、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する以外、実施例１１５の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.５６分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１７４.１：５−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２.０４ｇ、５.８ミリモル、２当量）を、アルゴン雰囲気下、５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル（工程１７４.２）（９７０ｍｇ、２.９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の冷却（−５℃）した溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、当該温度で６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えてクエンチさせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートし、２５７ｍｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３７４.０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）。
工程１７４.２：５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル
５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１５９.２）（２ｇ）、濃硫酸（０.６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を還流温度で３０時間撹拌し、冷却させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）に付して精製し、１.７７ｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３３８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２９（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）。
実施例１７５：５−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１２４.１）を用い、反応混合物を７０℃で７時間撹拌し、そして工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりにジメチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程２２.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４６８.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１７６：５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１７６.１）、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１；シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより調製）を用い、反応混合物を室温で１６時間撹拌する以外、工程１４.１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５５０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
工程１７６.１：５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸
５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル（工程１７６.２）（２３５ｍｇ、０.６０ミリモル）、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加することで水層をｐＨ４の酸性にした。得られた白色沈殿物を真空濾過により集め、２１０ｍｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３６２.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.２４分（システム１）。
工程１７６.２：５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル
塩化スルフリル（７５μＬ、０.９３ミリモル）を、５−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル（工程１７６.３）（３３０ｍｇ、０.９３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の冷却（−２０℃）した溶液に滴下した。反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してクエンチさせ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）に付して精製し、２４０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３９０.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.９８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）。
工程１７６.３：５−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル
ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２.０４ｇ、５.８ミリモル、２当量）を、アルゴン雰囲気下、５−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル（工程１７４.２）（９７０ｍｇ、２.９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の冷却（−５℃）した溶液に添加した。反応混合物を室温に加温させ、その温度で６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加してクエンチさせ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして、３５５ｍｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３５６.２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１８（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、３：２）。
実施例１７７：５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１７６.１）を用い、反応混合物を７０℃で８時間撹拌し、そして工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりにジメチル−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（工程２２.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：４８４.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１７８：５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（工程１７６.１）を用い、反応混合物を７０℃で８時間撹拌し、そして工程１４.３にて２−ニトロイミダゾールの代わりに１−メチル−４−（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン（工程２０.１）を、工程１４.２にてパラジウム／炭素およびＭｅＯＨの代わりにラネーニッケルおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）を用いる以外、実施例１４の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：５３９.１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.３３分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１７９：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０.７９１ミリモル）（工程１７９.１）、２−アミノ−４−ジエトキシメチル−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２６ｍｇ、０.７９１ミリモル）（工程１７９.８）、ＴＢＴＵ（３０５ｍｇ、０.９４９ミリモル、１.２当量）およびＤＩＥＡ（４０９ｍｇ、３.１７ミリモル、４当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を室温で４８時間撹拌した。さらに２−アミノ−４−ジエトキシメチル−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０ｍｇ、０.２８０ミリモル）（工程１７９.８）を添加した後、反応混合物を室温でさらに７２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）に付して精製し、４７０ｍｇの生成物の混合物を得た。この混合物の一部（２８０ｍｇ）をアセトン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、ＰＰＴＳ（１０.９ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で７時間撹拌し、５０℃に加温し、２０時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。得られた黄色沈殿物を真空濾過により集め、乾燥させて１２８ｍｇの標記化合物を得た：ＥＳ−ＭＳ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.１６分（システム１）。
工程１７９.１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
塩化スルフリル（１.７ｍＬ、２１.３ミリモル、２当量）を８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程１７９.２）（３.３ｇ、１０.６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の冷却（５℃）した懸濁液に滴下した。反応混合物を５℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチさせ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏでトリチュレートし、４.０ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.５４分（システム１）。
工程１７９.２：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
ＫＯＨ（６.０ｇ、１０７ミリモル、１０当量）を８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル（工程１７９.３）（３.１２ｇ、１０.７ミリモル）／エチレングリコール（３０ｍＬ）に添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌して（溶液を得）、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ／ Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水相をＨＣｌを添加してｐＨ５の酸性とした。得られた懸濁液を真空濾過に付し、３.３ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.３４分（システム１）。
工程１７９.３：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン（工程１７９.４）（４.５４ｇ、１３.２ミリモル）およびＣｕＣＮ（１.５４ｇ、１７.１ミリモル、１.３当量）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中混合物をアルゴン雰囲気下１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／（１０％エチレンジアミン水溶液）（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過して１.１９ｇ（バッチ１）の標記化合物を黄色固体として得た。濾液をＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、２.３１ｇ（バッチ２）の標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.５３分（システム１）。
工程１７９.４：５−ブロモ−８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン
３,５−ジメトキシフェニルボロン酸（３.３８ｇ、１８.６ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、１０５℃、アルゴン雰囲気下にて、５,８−ジブロモ−キノキサリン（工程１７９.５）（１０.７ｇ、３７.１ミリモル、２当量）、ＰｄＣｌ２（dppf）（５３０ｍｇ、０.７ミリモル、０.０３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ溶液、３７ｍＬ、７４.３ミリモル、４当量）のトルエン（１００ｍＬ）中混合物に滴下した。反応混合物を１０５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、セライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭにてトリチュレートし、つづいてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４：１）に付して精製し、４.５４ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝５.１３分（システム１）；Ｒｆ＝０.１７（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
工程１７９.５：５,８−ジブロモ−キノキサリン
グリオキサルの４０％水溶液（８.８Ｍ、６.３ｍＬ、５５.１ミリモル、１.３当量）を３,６−ジブロモ−ベンゼン−１,２−ジアミン（工程１７９.６）（１１.３ｇ、４２.４ミリモル）のＥｔＯＨ（２８０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、一夜室温で冷却した。反応混合物を真空濾過し、９.７ｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＡＰＣＩ−ＭＳ：２８６／２８８／２９１［Ｍ−１］−；ｔＲ＝４.４０分（システム１）。
工程１７９.６：３,６−ジブロモ−ベンゼン−１,２−ジアミン
ＮａＢＨ４（２６ｇ、６８０ミリモル、１０当量）を４,７−ジブロモ−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール（工程１７９.７）（２０ｇ、６８.０ミリモル）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の激しく撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下、少しずつ（２時間にわたって）添加し、内部温度を１５℃より下に維持した。反応混合物を３０℃に加温し、１時間撹拌し、５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサンにてトリチュレートし、１２ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳＩ−ＭＳ：２６３／２６５／２６７［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝４.２０分（システム１）。
工程１７９.７：４,７−ジブロモ−ベンゾ［１,２,５］チアジアゾール
臭素（１８.６ｍＬ、２６５ミリモル、１.２当量）を１,２,５−ベンゾチアゾール（３０ｇ、２２０ミリモル）のＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４８％、１５０ｍＬ）中の還流溶液に添加した。反応混合物を４時間還流温度で撹拌し、室温に冷却した。得られた固体を真空濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、ＭｅＯＨにてトリチュレートし、６３ｇの標記化合物を灰白色固体として得た：１ＨｎｍＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８.００（ｓ,２Ｈ）；ｔＲ＝５.０５分（システム１）。
工程１７９.８：２−アミノ−４−ジエトキシメチル−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ブロモ−１,１−ジエトキシ−プロパン−２−オン（２１.３ｇ、９５ミリモル）（工程１７９.９）およびＮ−tert−ブトキシカルボニルグアニジン（４５.３ｇ、２８４ミリモル、３当量）（工程１７９.１０）の混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏにて希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３：７）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして１１.３ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ＝０.３４（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３：７）。
工程１７９.９：３−ブロモ−１,１−ジエトキシ−プロパン−２−オン
臭化銅（ＩＩ）（１５９ｇ、７１１ミリモル、２.１当量）を、室温で、ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール（４０ｇ、３３９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１.５Ｌ）中の機械撹拌した溶液に添加した。反応混合物を加熱還流し、３時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５００ｍＬ）を添加してクエンチさせ、３０分間撹拌し、セライトパッドを介して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣を蒸留操作に付して精製し、２２.４ｇの標記化合物を黄色油として得た：ＥＳ−ＭＳ：２２３／２２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｂｐ：８０℃／４０ミリバール。
工程１７９.１０：Ｎ−tert−ブトキシカルボニルグアニジン
グアニジン塩酸塩（１７５ｇ、１８３３ミリモル、４当量）をＮａＯＨ（１４７ｇ、３６６６ミリモル、８当量）のＨ２Ｏ（３６０ｍＬ）中溶液に数回に分けて添加し、内部温度を約０℃に維持した。ついで、tert−ブトキシカルボニル無水物（１００ｇ、４５８ミリモル）／アセトン（１.５Ｌ）を２時間にわたって添加し、反応混合物を室温に１４時間にわたって加温した。アセトンを真空下で除去し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、６１.６ｇの標記化合物を白色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６８ｍｇ、０.７９４ミリモル、３当量）をアルゴン雰囲気下室温にて８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（１２５ｍｇ、０.２６５ミリモル）（実施例１７９）およびＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミン（８１ｍｇ、０.７９２ミリモル、３当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏにて希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製し、８８ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９４：５：１）。
実施例１８１：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［（２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、０.４７６ミリモル、３当量）を室温にてアルゴン雰囲気下の８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（７５ｍｇ、０.１５９ミリモル）およびトリフルオロエチルアミン（１５μｌ、０.１８８ミリモル、１.１８当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９８：１：１）に付し、つづいてＥｔ２Ｏにてトリチュレートして精製し、５５ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.７８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１８２：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［（シアノメチル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アミド
Figure 2011520941
トリフルオロエチルアミンの代わりにエチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外、実施例１８１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳ−ＭＳ：５２６／５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８８分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１８３：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−シアノ−アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
トリフルオロエチルアミンの代わりにエチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いる以外、実施例１８１の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳ−ＭＳ：５３８／５４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.４９分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）。
実施例１８４：８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
Figure 2011520941
Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミンの代わりに３,３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１.２当量）を用い、反応混合物を室温で７２時間撹拌する以外、実施例１８０の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳ−ＭＳ：５４９／５５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.６５分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１８５：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.５７８ミリモル）（工程１８５.１）、２−アミノ−４−ジエトキシメチル−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９８ｍｇ、０.６９３ミリモル、１.２当量）（工程１７９.８）、ＴＢＴＵ（２２３ｍｇ、０.６９３ミリモル、１.２当量）、ＤＩＥＡ（７４.７ｍｇ、０.５７８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏにて希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。得られた黄色泡沫体（４０５ｍｇ）をアセトン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、ＰＰＴＳ（３０ｍｇ）で処理した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。得られた黄色沈殿物を真空濾過で集め、乾燥させて１７４ｍｇの標記化合物を得た：ＥＳ−ＭＳ：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.８９分（システム１）。
工程１８５.１：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（８８５ｍｇ、２.３７ミリモル）（工程１８５.２）、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ／ Ｈ２Ｏで希釈した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加して水層のｐＨを６の酸性とした。得られた黄色沈殿物を真空濾過で集め、乾燥させて７０１ｍｇの標記化合物を得た：ＥＳＩ−ＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１６分（システム１）。
工程１８５.２：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル
２,６−ジクロロ−１−フルオロピリジニウムテトラフルオロボレート（１３.９ｇ、５４.６ミリモル、１.８当量）を、８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル（工程１８５.３）（１０.１ｇ、２９.９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の冷却（−５℃）した溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜加温し、５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチさせた。有機溶媒を真空下で除去し、残りの層をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ、１：３：６）に数回付して２.９３ｇの標記化合物を白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝４.６０分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１９（ＤＣＭ／Ｈｅｘ／Ｅｔ２Ｏ、１：３：６）。
工程１８５.３：８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸エチルエステル
８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（工程１７９.２）（１０ｇ）、濃硫酸（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物を還流温度で７時間撹拌し、冷却させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液にて希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して１０.１ｇの標記化合物を乳白色固体として得た。標記化合物：ＥＳＩ−ＭＳ：３３９［Ｍ−Ｈ］−；ｔＲ＝４.７２分（システム１）。
実施例１８６：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−メチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２.４ｍｇ、０.３４１ミリモル、１.５当量）をアルゴン雰囲気下室温での８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（１００ｍｇ、０.２２８ミリモル）（実施例１８５）およびメチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０重量％、４０μＬ、０.４５５ミリモル、２当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２.４ｍｇ、０.３４１ミリモル、１.５当量）を添加した後、反応混合物をさらに１６時間室温で撹拌した。ついで、メチルアミン（５０μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）に付して精製し、４１ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.００分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
実施例１８７：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−オキシジル−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Figure 2011520941
８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（３０ｍｇ、０.６４ミリモル）（工程１８７.１）およびｍＣＰＢＡ（２０.１ｇ、０.０６４ミリモル）の混合物を５℃で３０分間撹拌し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１、v／v）で抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）に付して精製し、２０ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た：ＥＳ−ＭＳ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.２１分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.０５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、８９：１０：１）。
工程１８７.１：８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエチレンジアミンの代わりにジメチルアミン塩酸塩（１.５当量）および ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド（実施例７）を用いる以外、実施例１８０の操作と同様にして標記化合物を調製した。標記化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝３.１４分（システム１）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３、９１.５：７.５：１）。
選択された実施例の化合物についての１Ｈ ＮＭＲデータを以下の表に示す：
Figure 2011520941
Figure 2011520941
ｂｒ：ブロード；ｓ：シングレット；ｄ：ダブレット；ｔ：トリプレット；ｑ：カルテット；Ｈｚ：ヘルツ；ｐｐｍ：百万分の一
１Ｈ ＮＭＲスペクトルをVarian Mｅrcury 400 スペクトロメーターまたはBruker Avance 600スペクトロメーターのいずれかを用いて測定した。
実施例１８８：医薬製剤
実施例１８８．１：軟カプセル
０．０５ｇの、活性成分として前述の実施例のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物のいずれか１つを各々含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルは以下のように調製される：２５０ｇ微粉活性成分を、２リットルのラウログリコール（Lauroglykol）＊（プロピレングリコールラウラート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿式粉砕機で粉砕して、約１〜３μｍの粒径を得る。次いで、混合物の一部０．４１９ｇを、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに導入する。
実施例１８８．２：錠剤
１００ｍｇの、活性成分として前述の実施例のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物のいずれか１つを含む、錠剤は、標準的製法にしたがって以下の組成物で調製される。
化合物（Ｉ） １００ｍｇ
結晶性ラクトース ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
活性成分を担体物質と合し、錠剤化機(Korsch EKO, stamp diameter 10mm)によって圧縮する。Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。ＰＶＰＰＸＬは架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）は二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
実施例１８９：プロテインキナーゼ活性アッセイ
選択された式（Ｉ）の化合物を、本明細書に記載のプロテインキナーゼの阻害能を測定するためにアッセイする。
実施例１８９．１：放射アッセイによって測定されるプロテインキナーゼ活性
一般的アッセイ設定：酵素活性を、１０μＬの３倍濃縮化合物溶液または対照を１０μＬの対応する基質混合物（ペプチド性基質、ＡＴＰおよび［γ３３Ｐ］ＡＴＰ）と合することによって測定した。１０μＬの各酵素のアッセイバッファー中３倍濃縮溶液の添加によって反応を開始した。アッセイ成分の最終濃度は以下のとおりであった：（ＦＧＦＲ−３−Ｋ６５０Ｅ）１０ｎｇのＧＳＴ−ＦＧＲ−３−Ｋ６５０Ｅ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５０μｇ／ｍＬ ＰＥＧ ２０’０００、２μｇ／ｍＬポリ（ＥＹ） ４：１、１％ＤＭＳＯおよび０．５μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）、（ＫＤＲ）１５ｎｇのＧＳＴ−ＫＤＲ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、２５０μｇ／ｍＬ ＰＥＧ ２０’０００、８．０μｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ） ４：１、１％ＤＭＳＯおよび８．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）、（ＰＤＧＦＲ−β）３０ｎｇのＧＳＴ−Ｘａ−ＰＤＧＦ−β、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、３．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、２５０μｇ／ｍＬ ＰＥＧ ２０’０００、３．０μｇ／ｍＬ ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ） ４：１、１％ＤＭＳＯおよび１．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）、（ＲＥＴ）１５ｎｇのＧＳＴ−Ｒｅｔ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３．０μｇ／ｍＬポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ） ４：１、１％ＤＭＳＯおよび２．０μＭ ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ ０．１μＣｉ）。
フィルター結合（ＦＢ）法：ＦＢアッセイを、上記の成分を含む最終容量３０μＬ中室温にて１０分間９６ウェルプレートにおいて行った。２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡを添加して酵素反応を停止し、３３Ｐのポリペプチド性物質への取り込みを以下のように定量化した：
３０μＬの停止反応混合物を、予め５分間メタノールに浸したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜上に移し、水でリンスし、０．５％Ｈ３ＰＯ４に５分間に浸し、分離された真空源と一緒に真空マニホールドに取り付けた。スポッティング後、真空にして、各ウェルを２００μＬの０．５％Ｈ３ＰＯ４でリンスした。結合していない膜を取り除き、シェーカー上にて１％Ｈ３ＰＯ４で４回およびエタノールで１回洗浄した。膜を乾燥し、１０μＬ／ウェルのシンチレーション流体を添加して覆った。最終的に、プレートを密封し、マイクロプレートシンチレーションカウンターで計数した。ＩＣ５０値を、化合物の阻害率の線形回帰分析によって算出した。
実施例１８９．２：ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ ＴＲ−ＦＲＥＴ法によって測定されるプロテインキナーゼ活性
一般的アッセイ設定：アッセイを、液体処理ロボット上で室温にて実行した。５０ｎＬ化合物または対照溶液を含有するアッセイプレートに、２．０μＭ ＡＴＰの一般的濃度を含む４．５μＬの溶液Ａ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、２．０ｍ ＭＤＴＴ、０．０５％トゥイーン２０、０．０２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）を、次いで、５０ｎＭポリ（ＥＡＹ）の一般的濃度を含む４．５μＬの溶液Ｂ（０．５％ＢＳＡ）をウェルごとに添加し、２．０μＭ ＡＴＰ、５０ｎＭポリ（ＥＡＹ）、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．０２５％トゥイーン２０、０．０１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０２５％ＢＳＡの最終濃度ならびに各酵素の特異的濃度および二価陽イオンの各濃度を有する９．０５μＬの反応容量を得た：（ＦＧＦＲ−３−Ｋ６５０Ｅ）０．２ｎＭ ＧＳＴ−ＦＧＲ−３−Ｋ６５０Ｅ、３．０ｍＭ ＭｇＣｌ２、（ＫＩＴ）３６．６ｎＭ ＧＳＴ−ＫＩＴ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、（ＲＥＴ）０．１１ｎＭ ＧＳＴ−Ｘａ−ＲＥＴ、１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、（ＬＣＫ）３．３ｎＭ Ｈｉｓ−ＬＣＫ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、（ＫＤＲ）０．３８ｎＭ ＧＳＴ−ＫＤＲ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ ＭｎＣｌ２、（ＰＤＧＦａＶ５６１Ｄ）４．４ｎＭ ＧＳＴ−ＰＤＧＦＲａＶ５６１Ｄ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２。培養の１時間後、即座に４．５μＬの停止溶液Ｄ（４８ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０８％ＣＨ３ＣＯＯＮａ、０．０４％ＮＰ−４０）を、次いで、４．５μＬのＴｂ標識Ｐ−２０抗体を含む溶液Ａを添加して、キナーゼ反応を停止し、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）によってリン酸化ポリ（ＥＡＹ）を検出した。１８．０５μＬの総検出容量は以下の成分を含んでいた：１．０ｍＭ ＡＴＰ、２５ｎＭポリ（ＥＡＹ）、上記の各酵素および二価陽イオンの濃度の半分ならびに１２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．４３μｇ／ｍＬ Ｔｂ−ＰＹ２０抗体（２．８５ｎＭ）、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１．０ｍＭＤＴＴ、０．０２５％トゥイーン２０、０．０１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．０２５％、０．０２％ＣＨ３ＣＯＯＮａ、０．０１％ＮＰ−４０。暗所での４５分の培養後、プレートを、計数のために蛍光リーダーに移した。酵素活性に対する化合物の効果は、線形プログレス曲線から得られ、１の測定値（終点測定値）から決定された。
実施例１８９．３：マイクロ流体Ｃａｌｉｐｅｒ法（Ｉ）によって測定されるプロテインキナーゼ活性
一般的アッセイ設定：アッセイを準備し、３８４ウェルプレートを用いて液体処理ロボットシステムで培養した。５０ｎＬ化合物または対照溶液を含有するアッセイプレートに、４．５μＬのアッセイバッファー中ペプチド性基質およびＡＴＰからなる溶液Ａを添加した。４．５μＬのアッセイバッファー中各キナーゼからなる溶液Ｂを添加して反応を開始した。反応物を、９．０５μＬの最終反応容量中３０℃にて１時間培養した。一般的アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％トゥイーン２０、０．０２％ＢＳＡ）に基づき、以下の成分を添加した：
（ｃＡｂｌ）１６ｎＭ Ｈｉｓ−ｃＡｂｌ、５μＭペプチド性基質（ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＣＯＮＨ２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ。培養後、１６μＬの停止溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％ＤＭＳＯ、０．１％コーティング試薬、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１５％Ｂｒｉｊ ３５）を添加してキナーゼ反応を停止した。次いで、アッセイプレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００リーダーに移し、非リン酸化基質およびリン酸化生成物を分離し、マイクロ流体チップにて定量化した。これらのデータから、キナーゼ反応の反転および化合物の効果を算出した。
実施例１８９．４：マイクロ流体Ｃａｌｉｐｅｒ法（ＩＩ）によって測定されるプロテインキナーゼ活性
一般的アッセイ設定：アッセイを準備し、３８４ウェルプレートを用いて液体処理ロボットシステムで培養した。５０ｎＬ化合物または対照溶液を含有するアッセイプレートに、４．５μＬのアッセイバッファー中ペプチド性基質およびＡＴＰからなる溶液Ａを添加した。４．５μＬのアッセイバッファー中各キナーゼからなる溶液Ｂを添加して反応を開始した。反応物を、９．０５μＬの最終反応容量中３０℃にて１時間培養した。一般的アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％トゥイーン２０、０．０２％ＢＳＡ）を基づき、以下の成分を添加した：
（ｃＡｂｌ−Ｔ３１５Ｉ）２．４ｎＭ Ｈｉｓ−ｃＡｂｌ−Ｔ３１５Ｉ、５μＭペプチド性基質（ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＣＯＮＨ２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＡＴＰ。培養後、１６μＬの停止溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５％ＤＭＳＯ、０．１％コーティング試薬、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１５％Ｂｒｉｊ ３５）を添加してキナーゼ反応を停止した。次いで、アッセイプレートをＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００リーダーに移し、非リン酸化基質およびリン酸化生成物を分離し、マイクロ流体チップにて定量化した。これらのデータから、キナーゼ反応の反転および化合物の効果を算出した。
式（Ｉ）の化合物を、上記のＦＧＦＲ３キナーゼの阻害能を測定するためにアッセイする。
結果は下表において提供される：
Figure 2011520941
具体的な化合物の選択された結果は下表において提供される：

Figure 2011520941
Figure 2011520941
さらに、選択された式（Ｉ）の化合物を、他のキナーゼ、例えば、上記のＫＤＲ、ｃＫＩＴ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＬＣＫ、ｃＡＢＬ、ＲＥＴの阻害能を測定するためにアッセイする。結果は下表において提供される：
Figure 2011520941

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2011520941
     （Ｉ）
    ［式中、
    ＸはＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１は
    水素、
    ハロゲン、
    アルキル、
    置換されていないか、またはアルキルで置換されている飽和ヘテロシクリルで置換されているアルキル、
    アミノ、
    一置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
    二置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
    アルコキシ、または
    置換アルコキシ、ここで置換基はハロおよびアルコキシからなる群より選択される
    であり；
    Ｒ２は
    水素、
    ハロゲン、
    アルキル、
    置換されていないか、またはアルキルで置換されている飽和ヘテロシクリルで置換されているアルキル、
    アミノ、
    一置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
    二置換アミノ、ここで置換基はアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルからなる群より選択される、
    アルコキシ、または
    置換アルコキシ、ここで置換基はハロおよびアルコキシからなる群より選択される
    であり；
    Ａはアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり；
    ＲＡ１は水素または水素とは異なる置換基であり；
    ＲＡ２は直接結合またはアルカンジイルであり；
    ＲＢ１は水素または水素とは異なる置換基であり；
    ＲＢ２は直接結合またはアミノカルボニルであり；
    ｍは０ないし３より選択される整数であり；
    ｎは０ないし５より選択される整数である］
    で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド。
  2. Ｒ１が、
    水素、
    ハロゲン、
    Ｃ１−１２アルキル、
    置換Ｃ１−１２アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし１０個の飽和したモノ−、ビ−、トリ−またはスピロ環状ヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−１２アルキルで置換され、
    アミノ、
    一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
    二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノ Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
    Ｃ１−１２アルコキシ、または
    ハロ−Ｃ１−１２アルコキシであり；
    Ｒ２が、
    水素、
    ハロゲン、
    Ｃ１−１２アルキル、
    置換Ｃ１−１２アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし１０個の飽和したモノ−、ビ−、トリ−またはスピロ環状ヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−１２アルキルで置換され、
    アミノ、
    一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
    二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−１２アルキル、アミノＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキル、ジ−Ｃ１−１２アルキル−アミノ−Ｃ１−１２アルキルからなる群より選択され、
    Ｃ１−１２アルコキシ、または
    ハロ−Ｃ１−１２アルコキシであり；
    Ａが、６ないし１４個の環炭素原子を有する芳香族基または５−１３個の環原子を有するヘテロ芳香族基であり、かかる芳香族またはヘテロ芳香族基は置換されていないか、１または複数の置換基−ＲＡ１−ＲＡ２で置換されており；
    Ｂが、６ないし１４個の環炭素原子を有する芳香族基または５−１３個の環原子を有するヘテロ芳香族基であり、かかる芳香族またはヘテロ芳香族基は置換されていないか、１または複数の置換基−ＲＢ１−ＲＢ２で置換されており；
    ＲＡ１が、水素；またはホルミル、Ｃ１−７アルキルカルボニル、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル；ベンジル；またはヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−７アルコキシであり、該ヘテロシクシルは３ないし１０個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子は窒素であり、窒素を介して結合し、Ｃ１−７アルキルおよび／またはヒドロキシで置換されていてもよく；あるいは基−ＮＲＡ３ＲＡ４または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡ３ＲＡ４であり；
    ＲＡ２が、直接結合あるいは直鎖または分岐鎖のＣ１−１２アルカンジイルであり；
    ＲＡ３およびＲＡ４が、相互に独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７アルキル、シアノ−Ｃ１−７アルキル、アミノ−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノ−Ｃ１−７−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミン−Ｃ１−７−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−７アルキル、Ｎ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、環原子が３ないし１０個の飽和、部分飽和または不飽和のヘテロシクリルであり、それはＣ１−７アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、ベンジル、メトキシベンジル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノからなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；あるいは
    ＲＡ３およびＲＡ４は、それらの結合した窒素と一緒になって、環原子が３ないし１０個の飽和、部分飽和または不飽和のヘテロシクリルを示し、それはＣ１−７アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ヒドロキシ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−７アルキルアミノからなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；
    ＲＢ１は、ハロ、直鎖または分岐鎖の不飽和Ｃ１−７アルキル、直鎖または分岐鎖の不飽和Ｃ１−７アルコキシ、直鎖または分岐鎖のハロ−Ｃ１−７アルキルであり；
    ＲＢ２が直接結合であり；
    ｍが０、１、２、３または４であり；
    ｎが０、１または２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド。
  3. Ｒ１が、
    水素、
    フルオロ、
    クロロ、
    Ｃ１−４アルキル、
    置換Ｃ１−４アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし６個の飽和した単環式ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−４アルキルで置換され、
    アミノ、
    一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
    二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
    Ｃ１−４アルコキシ、
    フルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、または
    クロロ−Ｃ１−４アルコキシであり；
    Ｒ２が、
    水素、
    フルオロ、
    クロロ、
    Ｃ１−４アルキル、
    置換Ｃ１−４アルキル、ここで置換基は環原子が５ないし６個の飽和した単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは置換されていないか、Ｃ１−４アルキルで置換され、
    アミノ、
    一置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
    二置換アミノ、ここで置換基はＣ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−４アルキル−アミノＣ１−４アルキルからなる群より選択され、
    Ｃ１−４アルコキシ、
    フルオロ−Ｃ１−４アルコキシまたは
    クロロ−Ｃ１−４アルコキシであり；
    Ａが、フェニル、ナフチルまたは環原子が５ないし６個のヘテロ芳香族基からなる群より選択される芳香族基であり、ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素であり、芳香族またはヘテロ芳香族基の各々は置換されていないか、１または複数の置換基−ＲＡ１−ＲＡ２で置換されており；
    Ｂが、フェニル、ナフチルまたは環原子が５ないし１０個のヘテロ芳香族基からなる群より選択される芳香族基であり、ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素または硫黄であり、芳香族またはヘテロ芳香族基の各々は置換されていないか、１または複数の置換基−ＲＢ１−ＲＢ２で置換されており；
    ＲＡ１が、水素；またはＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル；またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ；ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルコキシであり、該ヘテロシクリルは５ないし６個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子は窒素であり、窒素を介して、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよく；または基−ＮＲＡ３ＲＡ４であり；
    ＲＡ２が、直接結合あるいは直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルカンジイルであり；
    ＲＡ３およびＲＡ４が、相互に独立して、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノ−メチルまたは−エチル、ジメチルアミノメチルまたは−エチル、アミノカルボニル−メチルまたは−エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル−メチルまたは−エチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル−メチルまたは−エチルであり；あるいは
    ＲＡ３およびＲＡ４が、それらの結合した窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルからなる群より選択される飽和、部分飽和または不飽和のヘテロシクリルを示し、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブチル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシエチル、ベンジル、メトキシベンジル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく；
    ＲＢ１が、メチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−またはｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−、ｉｓｏ−、sec−またはtert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモであり；
    ｍが０、１または４であり；
    ｎが０または１である、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド。
  4. Ｒ１が、水素、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル、メチルであり；特に好ましくは水素であり；
    Ｒ２が、水素、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル、メチルであり；特に好ましくは水素であり；
    Ａが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリールはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルからなる群より選択され、該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または１または複数の置換基−ＲＡ１−ＲＡ２で置換されており；
    Ｂが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリールはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、チノリニル、イソチノリニル、チオフェニル、チオナフテニルからなる群より選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または１または複数の置換基−ＲＢ１−ＲＢ２で置換されており；
    ＲＡ１が水素；またはメトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アミノカルボニル；または基−ＮＲＡ３ＲＡ４であり；
    ＲＡ２が直接結合、メタンジイル、１,２−エタンジイル、１,１−エタンジイル、１,１−、１,２−、１,３−プロパンジイルおよび１,１−、１,２−、１,３−、１,４−ブタンジイルであり、特に好ましくは直接結合、メタンジイル、１,２−エタンジイルであり；
    ＲＢ１がメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロである、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシド。
  5. 式（ＩＡ）：
    Figure 2011520941
     （ＩＡ）
    ［式中、置換基は請求項１ないし４のいずれかにて定義されているとおりである］
    で示される、請求項１記載の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシド。
  6. ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−カルバモイル−フェニル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４,５−ビス−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ジエチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
    ８−（２−フルオロ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
    ８−（２−フルオロ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ジエチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−ナフタレン−１−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
    ８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−イソキノリン−４−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
    ８−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アミド
    ８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（３−メトキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−５−メトキシ−３,６−ジメチル−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,５−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−２,３−ジメチル−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（２,２−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（２,２,４−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛５−［（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸｛５−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（５−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸｛６−［４−（４−
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ５−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ５−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ５−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノリン−８−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［（２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［（シアノメチル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−シアノ−アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３,３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−メチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−オキシジル−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    から選択される式（Ｉ）の化合物。
  7. ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジクロロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［６−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（５−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２−クロロ−６−フルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸｛４−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−アミド
    ８−（２,６−ジフルオロ−３,５−ジメトキシ−フェニル）−キノキサリン−５−カルボン酸（４−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド
    から選択される式（Ｉ）の化合物。
  8. 遊離形態あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドの形態の医薬としての請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 遊離形態あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドの形態の医薬として用いるための、特に１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患にて用いるための請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離形態あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドの形態の、１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患、特にＦＧＦＲキナーゼ介在疾患の治療に用いるための使用。
  11. 請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の、遊離形態あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドの形態の、１または複数のプロテインチロシンキナーゼ介在疾患、特にＦＧＦＲキナーゼ介在疾患の治療に用いるための医薬の製造における使用。
  12. プロテインチロシンキナーゼ介在疾患、特にＦＧＦＲキナーゼ介在疾患の治療方法であって、治療上有効量の請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、遊離形態あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドの形態にて、その必要とする対象に投与することを含む、方法。
  13. 有効成分としての遊離形態あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドの形態の治療上有効量の請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、１または複数の医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  14. 遊離形態あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはＮ−オキシドの形態の治療上有効量の請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物；治療上有効量の１または複数のコンビネーションパートナー；１または複数の医薬上許容される担体および／または希釈剤とを含む、同時または連続投与に適する、複合医薬組成物。
  15. プロテインチロシンキナーゼ介在疾患、特にＦＧＦＲキナーゼ介在疾患の治療において用いるための請求項１３に記載の医薬組成物または請求項１４に記載の複合医薬組成物。
  16. 請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    方法Ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2011520941
     （ＩＩ）
    ［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
    で示されるカルボン酸を、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2011520941
     で示されるアミンと、希釈剤の存在下にあっても、反応助剤の存在下にあっても、塩基の存在下にあっても、反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか；または
    方法Ｂ）式（Ｘ）：
    Figure 2011520941
     ［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロ（特に、ブロモ）を表す］
    で示される化合物を、式（Ｖ）：
    Figure 2011520941
     ［式中、置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｌ２Ｂはボロン酸残基またはそのエステルを表す］
    で示されるボロン化合物と、希釈剤の存在下にあっても、触媒の存在下にあっても、反応助剤の存在下にあっても、反応させて式（Ｉ）の化合物を得；
    そして、必要ならば、方法Ａ）または方法Ｂ）にて得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または式（Ｉ）の化合物の取得可能な塩をその異なる塩に変換し、および／または式（Ｉ）の取得可能な遊離化合物をその塩に変換し、および／または式（Ｉ）の化合物の取得可能な異性体を式（Ｉ）の１または複数の異なる取得可能な異性体とから分離することを含む、方法。
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