KR20100135929A - 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린의 유도체 - Google Patents

단백질 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린의 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 하기 화학식 I의 화합물; 그의 제조 방법; 특히 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환에 사용하기 위한 상기 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00560

식 중, 치환기는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

단백질 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린의 유도체 {DERIVATIVES OF QUINOLINES AND QUINOXALINES AS PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS}
본 발명은, 하기에 기재되는 화학식 I의 퀴놀린/퀴녹살린-카르복스아미드 유도체 (그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 포함); 그의 제조 방법; 임의로는 조합 파트너의 존재 하에 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물; (특히, 증식성 질환과 관련하여) 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의 화학식 I의 화합물의 적용; 화학식 I의 화합물의 상기 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 세포 단백질에서 특정 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기의 인산화를 촉매하는 효소이다. 기질 단백질의 이러한 번역후 변형은 세포 증식, 활성화 및/또는 분화를 조절하는 분자 스위치로서 작용한다. 비정상적이거나 과도한 PK 활성이 양성 및 악성 증식성 장애를 비롯한 많은 질환 상태에서 관찰되었다. 많은 경우에 있어서, 시험관내에서, 또한 수많은 경우에 생체내에서 PK 억제제를 사용함으로써 증식성 장애와 같은 질환을 치료할 수 있었다. 상기 키나제는 세린 및 트레오닌의 인산화에 대해 특이적인 것, 및 티로신의 인산화에 대해 특이적인 것으로 크게 두 부류로 나뉜다. 또한, "이중 특이성" 키나제로서 언급되는 일부 키나제는 세린/트레오닌 잔기 뿐만 아니라 티로신을 인산화할 수 있다.
WO 2006/000420 (특히 1 내지 8 페이지)에는, PK, 이들의 작용 방식 및 치료되는 장애 또는 질환과의 관련성이 상세히 개시되어 있다. 이 문헌에는 또한, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 유용한 헤테로아릴 아릴 우레아가 개시되어 있다. 또한, WO 03/023004 및 WO 02/102972에는 FGFR3 돌연변이로부터 발생되는 장애가 개시되어 있다. 또한, WO 05/118580에는 HIV 억제제로서 유용한 퀴놀린 유도체가 일반적으로 개시되어 있다. 이들 문헌 및 그에 인용된 참고 문헌에서, 단백질 키나제가 관여되는 경우, 비정상적 활성의 조절 (특히 이러한 키나제의 활성의 억제)이 이 문헌에서 언급된 질환에 유용한 것으로 합리적으로 예상될 수 있다.
상기 언급된 문헌에 개시된 분자가 활성인 것으로 고려되지만; 이들은 특정 단점을 나타낸다. 따라서, 비정상적 구성성분 수용체 단백질 티로신 키나제 활성, 특히 FGFR 활성을 차단하고, 이로써 상기 언급한 돌연변이와 관련된 임상 징후를 다루고, 다양한 생물학적 기능을 조절할 수 있는 개선된 (예를 들어, 고도로 밀접하고/거나 선택적인) 분자에 대한 필요성이 충족되지 못한 상태이다. 다수의 단백질 키나제 억제제, 및 무수한 증식성 및 기타 PK-관련 질환을 고려할 때, PK 억제제로서 유용한, 또한 이에 따라 이들 단백질 티로신 키나제 (PTK) 관련 질환의 치료에 유용한 신규한 부류의 화합물을 제공할 필요성이 항상 존재한다. 제약상 유리한 새로운 부류의 PK 억제 화합물이 특히 요구된다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
X는 N 또는 CH를 나타내고;
R1은
수소,
할로겐,
알킬,
비치환되거나 알킬로 치환된 포화 헤테로시클릴로 치환된 알킬,
아미노,
일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
알콕시,
치환된 알콕시 (여기서, 치환기는 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
를 나타내고;
R2는
수소,
할로겐,
알킬,
비치환되거나 알킬로 치환된 포화 헤테로시클릴로 치환된 알킬,
아미노,
일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
알콕시,
치환된 알콕시 (여기서, 치환기는 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
를 나타내고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
RA1은 수소 또는 수소와 다른 치환기를 나타내고;
RA2는 직접 결합 또는 알칸디일을 나타내고;
RB1은 수소 또는 수소와 다른 치환기를 나타내고;
RB2는 직접 결합 또는 아미노카르보닐을 나타내고;
m은 0 내지 3의 정수를 나타내고;
n은 0 내지 5로부터 선택된 정수를 나타낸다.
하기 용어 설명 및 종결부의 실시예를 포함한 하기 상세한 설명을 참조하여 본 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는(including, comprising)" 및 "함유하는"은 본원에서 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다.
본원에 기재된 임의의 화학식은 구조식에 의해 도시된 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라 특정 변형물 또는 형태들을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있어서, 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 라세미 혼합물을 포함하는 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 일부이다. 따라서, 본원에 기재된 임의의 주어진 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조들은 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태 뿐만 아니라 비-표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 소정의 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 기재된 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어, 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사성 연구 (바람직하게는 14C 이용), 반응 동력학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석법을 포함하는 검출 또는 영상 기술, 예컨대, 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화된 단층촬영술 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 나아가, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소에 의한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 손쉽게 입수가능한 동위 원소 표지된 시약으로 대체하여 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화학식을 언급하는 경우, 특정 변수에 대하여 가능한 종들의 목록에서 특정 잔기를 선택하는 것은, 다른 위치에 있는 그 변수에 대한 잔기를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 즉, 어느 한 변수가 한번을 초과하여 나타나는 경우, 특정 목록으로부터의 종의 선택은 화학식 내 다른 위치에서의 동일 변수에 대한 종의 선택과 무관하다 (상기에서 또는 하기에서 바람직한 것으로서 특징지어진 실시양태에서의 하나 이상의 내지 모든 더욱 일반적인 표현이 더 구체적인 정의로 대체되어, 각각 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태를 형성할 수 있음).
치환기는 이들이 화학적으로 가능한 위치에만 존재하며, 당업자는 특정 치환이 가능한지 아닌지를 부적절한 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있음이 당연하다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시기는 불포화 (예를 들어, 올레핀성) 결합으로 탄소 원자에 결합되는 경우 불안정할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 치환기는 당업자에 의해 인지되는 바와 같은 적절한 치환에 대해 상기 언급된 제한을 조건으로, 그 자체가 임의의 치환기로 치환될 수 있음을 물론 이해할 것이다.
복수 형태 (예를 들어, 화합물들, 염들)가 사용되는 경우, 여기에는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)이 포함된다. "화합물"은 (예를 들어 제약 제제에서) 1종 초과의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않는다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 바람직하게는 제약상 허용가능한 염이다. 이러한 염은 당업계에 공지되어 있다.
달리 특정되지 않는 한, 하기 일반적 정의가 본 명세서에서 적용될 것이다.
할로겐 (또는 할로)은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소를 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 잔기, 예컨대 할로겐으로 치환된 알킬 (할로겐알킬)은 모노-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화될 수 있다.
헤테로원자는 탄소 및 수소 이외의 원자이고, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)이다.
접두어 "저급" 또는 "C1-C7"은 최대 7개 및 그 이하, 특히 최대 4개 및 그 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 지칭하며, 당해 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 7알킬; 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 나타내고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸 및 이소-부틸이다. 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환기의 예는 히드록실, 알콕시, 할로겐 및 아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 시클로알킬이 알킬에 대한 치환기일 수도 있다. 이러한 경우의 예는 (알킬)-시클로프로필 또는 알칸디일-시클로프로필 잔기, 예를 들면 -CH2-시클로프로필이다. C1-C7-알킬은 바람직하게는 1 이상 7 이하, 바람직하게는 1 이상 4 이하의 알킬이고, 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술피닐", "알킬아미노", "할로겐알킬"에서와 같이 다른 기에서의 각 알킬 부분은 "알킬"에 대한 상기 언급된 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.
"알칸디일"은 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 지칭한다. 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알칸디일, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알칸디일을 나타내고; 예를 들어, 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일이 있고, 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이 특히 바람직하다. 알칸디일은 알킬에 대해 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있고, 바람직하게는 비치환된다.
"시클로알킬"은 카르보사이클 당 3개 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 접합된 폴리시클릭, 또는 스피로 폴리시클릭 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 잔기가 포함된다. 시클로알킬은 비치환되거나 치환될 수 있고; 치환기의 예는 알킬에 대한 정의에 제공되어 있다.
"아릴"은 6개 이상의 탄소 원자를 갖는 방향족 호모시클릭 고리계를 지칭하며; 아릴은 바람직하게는 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 비치환되거나, 또는 하기하는 바와 같은 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예컨대 피롤리디노, 옥소피롤리디닐, 예컨대 옥소피롤리디노, C1-C7-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C1-C7알킬)피롤리디닐, 예컨대 2,5-디-(C1-C7알킬)-피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C1-C7-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C1-C7-알킬피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노로 치환된 피페리디노, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, N-저급 알킬 치환된 또는 비치환된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐 또는 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸; C3-C8-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬 및/또는 히드록시]-C3-C8-시클로알킬; 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 포르밀 (CHO), 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 N-일치환된 또는 N,N-이치환된 카르바모일 (여기서, 치환기는 저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택됨); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 술포 (-SO3H), 저급 알칸술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C1-C7-알킬, 특히 아지도메틸, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 보다 바람직하게는 2개 이하의 치환기로 치환될 수 있고; 여기서, 치환된 알킬 (또는 또한 본원에 언급된 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등)의 치환기의 일부로서 또는 치환기로서의 상기 언급된 각각의 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시에서)은 그 자체가 비치환되거나, 또는 할로, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어, 3개 이하, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
"헤테로시클릴"은 불포화 (= 공액된 이중 결합을 고리(들)에 가능한 최대수로 함유함), 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하고, 이는 바람직하게는 모노시클릭이거나, 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서는, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리이고; 이는 3개 내지 24개, 보다 바람직하게는 4개 내지 16개, 가장 바람직하게는 5개 내지 10개, 가장 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 여기서, 결합 고리는 바람직하게는 4개 내지 12개, 특히 5개 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 비치환되거나, 또는 치환된 알킬에 대해 상기에 정의된 치환기들로 이루어진 군으로부터 및/또는 옥소 (=O), 티오 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬 치환기 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아제티딘, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (=티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이고, 이들 각각의 라디칼은 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대해 상기에 언급된 것들로부터 및/또는 옥소 (=O), 티오 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬 치환기 중 하나 이상으로부터 선택되는 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환된다.
"헤테로아릴"은 헤테로시클릴의 특정 하위군, 즉 방향족이기도 한 이러한 불포화 헤테로시클릭기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴은 헤테로시클릴에 대해 상기에 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로아릴은 피리딘-N-옥시드에서와 같이 하전된 잔기일 수 있다. 호변이성질현상, 예를 들어 케토-에놀-호변이성질현상으로 인해, 헤테로아릴은 또한 부분 불포화 헤테로시클릴 (예를 들어 2-히드록시피리딘)로서 나타내어질 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴은, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 아크리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조-이미다졸, 테트라졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등을 포함한다.
"아릴알킬"은 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸기를 통해 분자에 결합된 아릴 기, 바람직하게는 페네틸 또는 벤질, 특히 벤질을 지칭한다. 유사하게, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴은 알킬기를 통해 분자에 결합된 시클로알킬기 또는 알킬 기를 통해 분자에 결합된 헤테로시클릴기를 나타낸다. 각 경우에, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 알킬은 상기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"치료"는 질환 또는 장애의 예방적 (방지적) 및 치료학적 치료 뿐만 아니라 그의 진행의 지연을 포함한다.
"FGFR 키나제 매개 질환" (특히 FGFR3 키나제 매개 질환)은, 유익한 방식 (예를 들어 하나 이상의 증상의 완화, 질환 발병의 지연, 질환의 일시적인 치유 또는 질환의 완전한 치유)으로 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 FGFR (예컨대 FGFR3) 키나제의 억제에 반응하는 질환, 장애 또는 상태 (총괄적으로, "질환")이다. FGFR 억제로 치료되는 질환 중, 특히 증식성 질환, 예를 들면 암 질환, 충실성 종양, 예컨대 유방암, 방광암, 자궁내막암, 간세포암, 교모세포종 또는 다발성 골수종, EMS 골수성 증식성 장애를 언급할 수 있다.
"염" (이는 "또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"을 의미하고, 단독으로 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있음)은 바람직하게는 제약상 허용가능한 염이다. 이러한 염은 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터의 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용가능한 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어, 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적으로는, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어, 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물만을 사용하므로 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물 및 이들의 염 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 하기에서 유리 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하며 편리한 경우, 상응하는 염을 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 지칭하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, "치료제" 또는 "동시-작용제"라 지칭되기도 하는 하기 설명되는 바와 같은 다른 약물)가 독립적으로 동시에 또는 시간 간격을 두고 별도로 (특히, 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협력적인 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내게 함) 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)로의 선택된 조합 파트너의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로를 통해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 생성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 둘 다 단일 물질 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 둘 다 환자에게 별도의 물질로서 동시에, 공동으로 또는 특별한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서, 이러한 투여는 환자의 신체에 상기 2종의 화합물을 치료적 유효 수준으로 제공한다. 후자는 또한 칵테일(cocktail) 요법, 예를 들어, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
바람직한 실시양태 (독립적으로, 총괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직함)에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물 (여기서, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IA>
Figure pct00002
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IB>
Figure pct00003
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IC>
Figure pct00004
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 ID>
Figure pct00005
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IE의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IE>
Figure pct00006
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IF의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IF>
Figure pct00007
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IG의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IG>
Figure pct00008
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IH의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IH>
Figure pct00009
(식 중, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
치환기에 대해 하기에 언급되는 바람직한 실시양태는 화학식 IA 내지 IH의 화합물에 대해 임의의 조합 또는 하위-조합으로 적용될 수 있다.
R1은 바람직하게는
수소,
할로겐,
C1 - 12알킬,
치환된 C1 - 12알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1 -12알킬로 치환됨),
아미노,
일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 12알킬, 아미노 C1 - 12알킬, C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬, 디-C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 12알킬, 아미노 C1 - 12알킬, C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬, 디-C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
C1 - 12알콕시,
할로-C1 - 12알콕시
를 나타낸다.
R1은 특히 바람직하게는
수소,
플루오로,
클로로,
C1 - 4알킬,
치환된 C1 - 4알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1 - 4알킬로 치환됨),
아미노,
일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 4알킬, 아미노-C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬-아미노 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 4알킬, 아미노-C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬-아미노 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
C1 - 4알콕시,
플루오로-C1 - 4알콕시,
클로로-C1 - 4알콕시
를 나타낸다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 수소, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, 4-에틸-피페라진-1-일메틸, 메틸을 나타내고; 특히 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R2는 바람직하게는
수소,
할로겐,
C1-12알킬,
치환된 C1 - 12알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1-12알킬로 치환됨),
아미노,
일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1-12알킬, 아미노 C1-12알킬, C1-12알킬-아미노-C1-12알킬, 디-C1-12알킬-아미노-C1-12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1-12알킬, 아미노 C1-12알킬, C1-12알킬-아미노-C1-12알킬, 디-C1-12알킬-아미노-C1-12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
C1-12알콕시,
할로-C1-12알콕시
를 나타낸다.
R2는 특히 바람직하게는
수소,
플루오로,
클로로,
C1-4알킬,
치환된 C1-4알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1-4알킬로 치환됨),
아미노,
일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, 디-C1-4알킬-아미노 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1-4알킬, 아미노-C1-4알킬, C1-4알킬-아미노-C1-4알킬, 디-C1-4알킬-아미노 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
C1-4알콕시,
플루오로-C1-4알콕시,
클로로-C1-4알콕시
를 나타낸다.
R2는 매우 특히 바람직하게는 수소, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, 4-에틸-피페라진-1-일-메틸, 메틸을 나타내고; 특히 바람직하게는 수소를 나타낸다.
A는 바람직하게는 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기 또는 5개 내지 13개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RA1-RA2 (본원에서 정의된 바와 같음)로 치환됨)를 나타낸다.
A는 특히 바람직하게는 페닐, 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 잔기 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 1개 이상의 헤테로원자는 질소이고, 각각의 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RA1-RA2 (본원에서 정의된 바와 같음)로 치환됨)를 나타낸다.
A는 매우 특히 바람직하게는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 피리딜 (예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일), 피리미딜 (예컨대 피라미드-5-일), 피롤릴 (예컨대 피롤-3-일), 이미다졸릴 (예컨대 이미다조-2-일 또는 이미다조-4-일), 피라졸릴 (예컨대 피라조-3-일), 트리아졸릴 (예컨대 트리아조-3-일)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RA1-RA2 (본원에서 정의된 바와 같음)로 치환됨)을 나타낸다.
B는 바람직하게는 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기 또는 5개 내지 13개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RB1-RB2 (본원에서 정의된 바와 같음)로 치환됨)를 나타낸다.
B는 특히 바람직하게는 페닐, 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 잔기 또는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 1개 이상의 헤테로원자는 질소 또는 황이고, 각각의 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RB1-RB2 (본원에서 정의된 바와 같음)로 치환됨)를 나타낸다.
B는 매우 특히 바람직하게는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 나프틸 (예컨대 알파-나프틸), 피리딜 (예컨대 피리드-3-일), 피리딜-N-옥시드 (예컨대 피리드-3-일-N-옥시드), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 (예컨대 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일), 티오페닐 (예컨대 티오펜-3-일), 티오나프테닐 (예컨대 티오나프텐-3-일)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RB1-RB2 (본원에서 정의된 바와 같음)로 치환됨)을 나타낸다.
RA1은 바람직하게는 수소; 또는 포르밀, C1 - 7알킬카르보닐, C1 - 7알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N-C1 - 7알킬아미노카르보닐, N,N-디-C1 - 7알킬아미노카르보닐; 벤질; 또는 히드록시, C1 - 7알콕시, 아미노-C1 - 7알콕시, N-C1 - 7알킬아미노-C1 - 7알콕시, N,N-디-C1 - 7알킬아미노-C1 - 7알콕시; 헤테로시클릴-C1 - 7알콕시 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 1개 이상의 고리 원자는 질소이며, 이는 질소를 통해 결합되고, 이는 C1-7알킬 및/또는 히드록시로 임의로 치환됨); 또는 -NRA3RA4기 또는 -C(O)-NRA3RA4기를 나타낸다.
RA1은 특히 바람직하게는 수소; 또는 포르밀, C1 - 4알킬카르보닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N,N-디-C1 - 4알킬아미노카르보닐; 벤질; 또는 히드록시, C1 - 4알콕시, N,N-디-C1 - 4알킬아미노-C1 - 4알콕시; 헤테로시클릴-C1 - 4알콕시 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 1개 이상의 고리 원자는 질소이고, 이는 질소를 통해 결합되고, 이는 C1 - 4알킬로 임의로 치환됨); 또는 -NRA3RA4기를 나타낸다.
RA1은 매우 특히 바람직하게는 수소; 또는 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐; 또는 -NRA3RA4기; 또는 히드록시, N,N-디메틸아미노에톡시, N,N-디메틸아미노메톡시; 헤테로시클릴-C1 - 4알콕시 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 질소를 통해 결합되고, 이는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸-피페라지닐, N-이소프로필-피페라지닐 또는 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타낸다.
RA2는 바람직하게는 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일을 나타낸다.
RA2는 특히 바람직하게는 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -6 알칸디일을 나타낸다.
RA2는 매우 특히 바람직하게는 직접 결합, 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,1-에탄디일, 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직접 결합, 메탄디일, 1,2-에탄디일이다.
RA3 및 RA4는 바람직하게는 서로 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, 할로겐-C1 - 7알킬, 시아노-C1 - 7알킬, 아미노-C1 - 7알킬, N-C1 - 7알킬아미노-C1 -7-알킬, N,N-디-C1 - 7알킬아민-C1 -7-알킬, 아미노카르보닐-C1 - 7알킬, N-C1 - 7알킬아미노카르보닐-C1 -7-알킬, N,N-디-C1 - 7알킬아미노카르보닐-C1 -7-알킬, 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이는 C1 - 7알킬, 히드록실, 옥소, 히드록시-C1-7알킬, 벤질, 메톡시벤질, 아미노, C1 - 7알킬아미노, N,N-디-C1 - 7알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는
RA3 및 RA4는 바람직하게는 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이는 C1 - 7알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 옥소, 히드록시-C1 - 7알킬, C1 - 7알킬카르보닐, 벤질, 메톡시벤질, 아미노, C1 - 7알킬아미노, N,N-디-C1 - 7알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
RA3 및 RA4는 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 아미노-메틸 또는 -에틸, 디메틸아미노메틸 또는 -에틸, 아미노카르보닐-메틸 또는 -에틸, N,N-디메틸-아미노카르보닐-메틸 또는 -에틸, N,N-디에틸아미노카르보닐-메틸 또는 -에틸을 나타내거나, 또는
RA3 및 RA4는 특히 바람직하게는 이들이 결합된 질소와 함께, 아제티딘, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 히드록시에틸, 벤질, 메톡시벤질, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
RB1은 바람직하게는 할로, 직쇄 또는 분지쇄의 비치환된 C1 - 7알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 비치환된 C1 - 7알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로-C1 - 7알킬을 나타낸다.
RB1은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, n-헵톡시, 플루오르메틸, 클로르메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모를 나타낸다.
RB1은 매우 특히 바람직하게는 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 플루오로, 클로로를 나타낸다.
RB2는 바람직하게는 직접 결합을 나타낸다.
m은 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
m은 특히 바람직하게는 0, 1 또는 4를 나타낸다.
n은 바람직하게는 0, 1 또는 2를 나타낸다.
n은 특히 바람직하게는 0 또는 1을 나타낸다.
고리 B가 페닐을 나타내고 n이 2를 나타내는 추가 실시양태에서, 치환기 RB2-RB1은 바람직하게는 오르토-위치에 있다.
고리 B가 페닐을 나타내고 n이 4를 나타내는 추가 실시양태에서, 치환기 RB2-RB1은 바람직하게는 오르토 및 메타-위치에 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 대사물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물, 또한 그에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제2 측면에서, 화학식 I의 화합물의 약리학적 용도를 제공한다. 상기 및 하기에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 이들은 다양한 단백질 키나제, 예컨대 티로신 키나제, 예를 들면 VEGFR2 (KDR), PDGFR, cKIT, LCK, cAbl, RET 및 FGFR 키나제, 특히 FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4를 억제한다.
시험관내 실험
단백질 키나제 활성의 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 효능은 공지된 절차에 따라; 특히 하기 실험 부분에서 기재된 분석법에 따라 입증될 수 있다. 일반적으로, 단백질 키나제의 활성은, 소정 농도의 ATP의 존재 하에 또한 적절한 분석 기술: 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) (란타스크린(LanthaScreen(상표명)) 또는 미세유체 캘리퍼(Caliper) 시스템을 이용하여, 정제된 N-말단 His- 또는 GST-표지된 키나제 도메인에 의한 합성 기질의 인산화의 측정에 의해 억제제의 존재 또는 부재 하에 분석된다.
생체내 실험
또한, 당업계에 공지된 방법에 따라 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 입증하기 위한 실험이 있다 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같음).
생체내 항종양 활성은, 예를 들어, 방광 암종 세포주, 예컨대 인뇨 방광 이행 세포암 RT112 세포주 (DSMZ ACC # 418)를 이용하여 시험된다.
담체 마우스 또는 래트 내로 각각의 세포 (100 mL의 인산염 완충 생리식염수 중 최소 1 x 106개의 세포)를 피하 주사한 후 종양을 얻는다. 종양이 100 mm3의 평균 크기에 도달하자마자, 치료를 시작한다. 종양 성장을 수직 직경의 측정에 의해 매주 3회 및 마지막 치료 후 24시간에 측정한다. 종양의 경우, 종양 부피는 수학식 L x D x p/6에 따라 결정된다 (문헌 [Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466-468, 1982] 참조). 항종양 활성은 T/C% (치료된 동물의 평균 종양 부피 증가를 대조군 동물에서의 평균 종양 부피 증가로 나눈 후 100을 곱함)로 나타내어진다. 종양 퇴화율 (%)은 치료 개시시 평균 종양 부피와 비교되는 최소의 평균 종양 부피를 나타낸다. 종양이 1.5 내지 2 cm3 초과의 직경에 도달한 각각의 동물은 희생된다.
임상 연구
화학식 I의 화합물의 약리 활성은 예를 들어 당업계에서 일반적으로 수용되는 방법에 따른 임상 연구로 또는 시험 절차로 (예를 들어, 하기에 본질적으로 기재되는 바와 같이) 입증될 수 있다.
적합한 임상 연구는, 예를 들어 상기에 언급된 종양 질환 중 하나를 갖는 환자에서의 개방 표지 비-무작위의 용량 증가 연구이다. 증식성 질환에 대한 유익한 효과는 직접적으로 이들 연구의 결과를 통해 또는 당업자에게 자체 공지된 연구 설계 변화에 의해 측정될 수 있다. 치료 효능은, 예를 들어, 종양의 경우에는 6주마다 종양의 방사선학적 평가에 의해 18 또는 24주 후에, 백혈병의 경우에는 비정상적 백혈구의 계수 측정에 의해, 또한 단핵 세포 염색에 의해 및/또는 최소 잔류 질환 (MRD) 측정에 의해, 예를 들어 FACS-LPC MRD 또는 PCR에 의해, 상기와 같은 연구에서 측정할 수 있다.
별법으로, 본원에 언급된 화학식 I의 화합물의 이점을 입증하기 위해 플라시보 조절 이중 맹검 연구를 이용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여에 대한 예시적 (제한적인 것은 아님) 스케줄은, 보다 오랜시간 동안, 가능하게는 질환이 치유되거나 또는 단지 완화적 치료가 달성된다면, 요구되는만큼, 바람직하게는 1 내지 3회의 1일 투여량으로 매일 투여하는 것이고; 별법으로는, 예를 들어 5일 동안의 치료, 및/또는 1, 4 및 9일째에 투여하며, 치료 없이 특정 시간 후에 최종 반복시행하는 것이 가능하다. 별법으로, 1일 수회 (예를 들어, 2 내지 5회) 치료 또는 연속적 투여 (예를 들어, 주입)에 의한 치료 (예를 들어, 마지막 문장에 기재된 시점에)가 가능하다. 일반적으로, 투여는 경구 또는 비경구, 바람직하게는 경구 투여이다. 시험 화합물은 바람직하게는 물 중에 또는 멸균 0.9% 식염수 중에 희석한다.
질환:
이러한 시험과 연구를 기초로 하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 FGFR, VEGFR2 (KDR), PDGF-R, cKIT, LCK, cABL, RET 등의 단백질 티로신 키나제에 의존하는 장애 ("단백질 티로신 키나제 의존성 질환"), 특히 FGFR 키나제 활성 매개된 증식성 질환에 대한 치료학적 효능을 나타낸다. 따라서, 언급된 단백질 티로신 키나제 활성, 특히 상기 및 하기에 언급된 티로신 단백질 키나제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물은, 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기에 확인된 질환의 치료에 특히 유용하다.
FGFR 의존성 질환은 당업자에게 공지된 폭 넓게 다양한 장애 또는 질환을 포함한다.
FGFR 의존성 질환의 제1군은 양성 또는 악성 증식성 질환, 예를 들어 암, 예컨대 종양 및/또는 전이 (위치하는 곳이 어디든지)와 관련된다. 바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 증식성 질환은, 방광, 자궁경부 또는 경구 편평상피 세포 칼시노마의 암 (특히 돌연변이된 FGFR3 및/또는 상승된 FGFR3 발현과 관련), 다발성 골수종 (특히 t(4,14) 염색체 전좌 관련), 유방암 (특히 FGFR1, FGFR2 또는 FGFR4의 유전자 증폭 및/또는 단백질 과발현 관련), 자궁내막암 (특히 FGFR2 돌연변이 관련), 간세포암 (특히 FGFR3 또는 FGFR4 또는 FGF 리간드의 상승된 발현 관련), FGF3, FGF4 및 FGF19 로커스(locus)를 갖는 11q13 앰플리콘(amplicon)의 증폭을 갖는 임의의 암 유형, 예를 들면 유방암, 간세포암, EMS 골수 증식성 질환 (특히 비정상 FGFR1 융합 단백질 관련), 림프종 (특히 비정상 FGFR3 융합 단백질 관련), 교모세포종 (특히 FGFR1 비정상적 발현 또는 돌연변이 관련), 위 암종 (특히 FGFR2 돌연변이 또는 과다발현 또는 FGFR3 돌연변이 관련), 췌장 암종 (특히 비정상적 FGFR1 또는 FGFR4 발현 관련), 전립선 암종 (특히 FGFR1, FGFR4 또는 FGF 리간드의 비정상적 발현 관련); 뇌하수체종 (특히 비정상적 FGFR4 관련), 혈관신생을 요구하는 임의의 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FGFR 의존성 질환의 제2군은 비-암 장애와 관련된다. 이러한 비-암 장애는, 양성 피부 종양 (특히 돌연변이 활성화 FGFR3 관련), 연골무형성증을 포함한 골격 질환 (특히 FGFR의 돌연변이로부터 발생), 저연골 형성증, 발달 지체 및 흑색 극세포증 (SADDAN)을 갖는 심한 연골무형성증, 치사성 이형성증 (TD), 무엔케(muenke) 관상 두개골 유합, 흑색 극세포증을 갖는 크로우존(crouzon) 증후군, 가족성 및 산발적 형태의 파이퍼(Pfeiffer) 증후군; 포스페이트 항상성의 변경과 관련된 장애, 예를 들면 상염색체성 지배적 저인산혈성 구루병 (ADHR, 특히 FGF23 과오 돌연변이 관련), x-연관 저인산혈성 구루병 (XLH; PHEX 유전자의 돌연변이 불활성화와 관련된 x-연관 지배적 장애), 종양-유도된 골연화증 (TIO, 고립된 포스페이트의 후천적 장애), 또는 골의 섬유성 이형성증 (FD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FGFR 의존성 질환의 제3군은 염증성 또는 자가면역 질환과 관련된다. FGFR 활성의 억제는, 예를 들어, 류머티스성 관절염 (RA), 콜라겐 II 관절염, 다발성 경화증 (MS), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 건선, 유년 발병형 당뇨병, 쇼그렌 질환, 갑상선 질환, 사르코이드증, 자가면역성 포도막염, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 대장염), 복부 질환 및 중증 근육무력증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T-세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에서와 같이, T 세포 매개 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 수단을 나타내는 것으로 발견되었다.
FGFR 의존성 질환의 제4군은 비만, 당뇨병 및/또는 그에 관련된 질환으로 이루어진 군과 관련된다. FGFR, 특히 FGFR1 또는 FGFR4를 길항하는 방법이, 비만, 당뇨병 및/또는 이들과 관련된 질환, 예컨대 대사 증후군, 심혈관 질환, 고혈압, 비정상적인 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준, 피부과 장애, 예를 들면 감염, 정맥류, 흑색가시세포종, 습진, 운동 불내성, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 담석증, 정형외과 손상, 혈전색전성 질환, 관상 또는 혈관 제한 (예를 들어 죽상동맥경화증), 주간 졸림증, 수면 무호흡, 말기 신장 질환, 쓸개 질환, 통풍, 열병, 면역 반응 손상, 호흡 기능 손상, 상처후 감염, 불임, 간 질환, 요통, 산과 및 부인과 합병증, 췌장염, 뇌졸중, 수술 합병증, 복압 요실금 및/또는 위장관 장애의 치료에 유용한 것으로 또한 기재되었다.
또한, FGFR, 특히 FGFR1의 상승된 (특히 기관지) 발현은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 관련되는 것으로 보고되었다.
또한, 산성 섬유아세포 성장 인자 (특히 FGF-1) 및 FGFR1은, 망막모세포종에서의 비정상적 신호전달에 관련되어 FGF-1의 결합에 따른 증식을 초래하는 것으로 또한 기재되었다.
비-FGFR 단백질 키나제 의존성 질환은 VEGFR2 (KDR), PDGF, cKIT, LCK, cABL 및 RET 의존성 질환을 포함하고, 이는 특히 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 (예를 들면 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종 및 두경부의 다수 종양 뿐만 아니라 백혈병)이다. 이들은 종양의 퇴행을 초래하고, 종양 전이의 형성 및 (또한 미세)-전이의 성장을 막을 수 있다. 또한, 이들은 표피 과증식 (예를 들어, 건선), 전립선 비대증, 및 신생물, 특히 상피 특징의 것, 예를 들면 유방 암종의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 다수의 또는 특히 개별 티로신 단백질 키나제가 관여하는 한 면역계 질환의 치료에 사용될 수 있으며; 또한 화학식 I의 화합물은, 특히 구체적으로 언급된 것들로부터 선택된 1종 이상의 티로신 단백질 키나제에 의한 신호 전달이 관여되는 중추 또는 말초 신경계 질환의 치료에 사용될 수 있다.
VEGFR2 (KDR) 의존성 질환은 당업자에게 공지된 폭 넓게 다양한 장애 또는 질환을 포함한다. 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2; KDR)는 주요 혈관 내피 상에 발현되고, 정상 혈관 발생에 있어 필수적이다. 혈관신생 또는 새로운 혈관의 발생은 또한 충실성 종양의 성장에 있어 주요한 과정이다. 많은 암에 있어, 종양의 혈관형성의 정도는 공격성 질환 및 상승된 전이 가능성을 나타내는 음성적 예후 지표이다. 종양-관련 혈관신생의 분자적 기초를 이해하기 위한 최근의 노력은 혈관신생 인자 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 수용체 티로신 키나제를 포함하는 여러 가능성 있는 치료적 표적을 확인했다. VEGF-수용체 티로신 키나제 활성 억제제로서의 화학식 I의 화합물은 주로 혈관의 성장을 억제할 수 있고, 따라서 예를 들어 탈조절된 혈관신생과 관련된 다수의 질환, 특히 안구 신생혈관형성에 의해 초래된 질환, 특히 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 연령 관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 예컨대 혈관종, 혈관간 세포 증식성 장애, 예컨대 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군 또는 이식 거부, 또는 특히 염증성 신장 질환, 예컨대 사구체신염, 특히 사구체간질 증식성 사구체신염, 용혈 요독 증후군, 당뇨병성 신장병증, 고혈압 신경화증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 당뇨병, 자궁내막증, 만성 천식, 또한 특히 신생물성 질환, 예를 들어 소위 충실성 종양 (특히 위장관, 췌장, 유방, 위, 자궁경부, 방광, 신장, 전립선, 난소, 자궁내막, 폐, 뇌의 암, 흑색종, 카포시 육종, 두경부의 편평세포암종, 악성 흉막 중피종, 림프종 또는 다발성 골수종) 및 유동성 종양 (예를 들어 백혈병)에 대해 효과적이며, 특히 KDR을 발현하는 것들이 특히 중요하다. 화학식 I의 화합물은 종양의 성장을 억제하고, 특히 종양의 전이 확산 및 미세전이의 성장을 방지하기에 적합하다. 따라서, 이들 질환 또한 단백질 키나제 의존성 질환이다.
PDGF 의존성 질환은 당업자에게 공지된 폭 넓게 다양한 장애 또는 질환을 포함한다. 화학식 I의 화합물은, PDGF 수용체 억제제로서의 이들의 활성을 고려할 때, 또한 증식성 질환, 특히 교모세포종, 소 폐암, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 또는 섬유증의 치료에 특히 적절하다.
cKIT 의존성 질환은 당업자에게 공지된 폭 넓게 다양한 장애 또는 질환을 포함한다. 이러한 키나제는 통상적 인간 암, 예컨대 유방암, 두경부 암, 위장관암, 예컨대 결장, 직장 또는 위암, 백혈병, 및 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암에서 빈번히 비정상적으로 발현되는 것으로 알려져 있다. KIT 키나제 발현은 폭 넓게 다양한 인간 악성 종양, 예컨대 비만세포증/비만 세포 백혈병, 위장관 기질적 종양 (GIST), 소 세포 폐 암종 (SCLC), 비부비동(sinonasal) 자연 살해/T-세포 림프종, 고환암 (정상피종), 갑상선 암종, 악성흑색종, 난소 암종, 선양 낭성 암종, 급성 골수 백혈병 (AML), 유방 암종, 소아과 T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 맥관육종, 성형수술 대세포 림프종, 자궁내막 암종 및 전립선 암종에서 보고되었다. KIT의 키나제 활성은 유방 암종, SCLC, GIST, 생식 세포 종양, 비만 세포 백혈병, 신경모세포종, AML, 흑색종 및 난소 암종을 비롯한, 여러 상기 종양 (및 추가의 종양)의 병태생리학과 관련되었다. 또한, c-kit는 비만 세포의 표면 상에 발현되는 수용체 티로신 키나제이고, 이에 대해 줄기 세포 인자 (SCF)가 리간드이다. 비정상적 c-kit 신호전달은 특정 자가면역 질환의 매개자이다. c-kit 수용체에 대한 SCF의 결합은 비만 세포의 다양한 기능을 조정한다. 비만 세포 기능의 중요한 매개자로서, c-kit는 비만 세포 (MC)와 관련된 병리상태에서 역할을 한다. c-kit는 비만 세포 생성을 통하여 기능하고, 이는 자가면역 질환을 촉발하는 데 있어 중요한 역할을 한다.
LCK 의존성 질환은 당업자에게 공지된 폭 넓게 다양한 장애 또는 질환을 포함한다. LCK은 T 세포 및 자연 살해 세포에서 발현되는 Src군의 세포질체 티로신 키나제이다. 일반적으로, Lck 활성은 T 세포 수용체에 의해 매개되는 신호전달에 있어 중요하고, 이는 T 세포 발달 및 활성화를 유도한다고 용인된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 자가면역 및 염증성 장애 및/또는 기관 이식 거부 (특히 T 세포 매개의 것)의 치료에 있어 유용한 면역억제제이다.
cABL 의존성 질환은 당업자에게 공지된 폭 넓게 다양한 장애 또는 질환을 포함한다. CML에서, 조혈 줄기 세포 (HSC)에서 상호 균형잡힌 염색체의 전좌는 BCR-ABL 하이브리드 유전자를 생성한다. 후자는 종양유전자 Bcr-Abl 접합 단백질을 코딩한다. ABL은 단단히 조절되는 단백질 티로신 키나제를 코딩하며, 이는 세포 증식, 부착 및 세포자멸(apoptosis)을 조절하는 데 있어 근본적인 역할을 하나, BCR-ABL 접합 유전자는 구성적으로 활성화된 키나제를 코딩하며, 이는 탈조절된 클론 증식, 감소된 골수 지질 부착 능력을 나타내는 표현형을 생성하도록 HSC를 형질전환시키고, 돌연변이유발성 자극에 대한 세포자멸 반응을 감소시키며, 이는 진행상 더 악성의 형질전환을 축적하는 것을 가능하게 한다. 화학식 I의 화합물은, Abl 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 이들의 활성을 고려할 때, 백혈병, 예를 들어 CML 또는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 치료에 특히 적절하다.
RET 의존성 질환은 당업자에게 공지된 폭 넓게 다양한 장애 또는 질환을 포함한다. 인간에서, RET 돌연변이 활성화는 유전 암 증후군 다발성 내분비 선종증 2에서, 또한 산발적 수질 및 유두 갑상선 암종에서 발견된다. 특정 유형 및 위치의 RET 돌연변이는 질환 표현형과 강하게 상호관련되고, 또한 진단적 및 예후적 가치를 갖는다. 또한, RET-결합된 갑상선 종양은 소포곁 C.세포 및 여포성 상피 세포의 악성종양을 포함하며, 이 중 유두 갑상선 암종이 가장 통상적이다. 또한, RET 돌연변이는 MTX, PC 및 부갑상선 증식증을 비롯한 여러 내분비성 종양과 관련된 조기 발현 암 증후군 다발성 내분비 선종증 유형 2의 원인이 된다.
본 발명은 또한, 제3면에서, 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가 치료제의 조합을 제공한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정 조합물의 형태를 이용하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하거나, 또는 고정 조합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 조합 투여하는 것이다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 특히 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술적 개입, 또는 이들의 조합과 조합되어 종양 요법을 위해 투여될 수도 있다. 장기 요법은 상기한 바와 같이 다른 치료 전략과 관련하여 보조 요법으로서 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은, 예를 들어 위험 환자에서 종양 퇴행 또는 심지어는 화학예방 요법 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 다른 항증식성 화합물과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 대사길항물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물 및 추가의 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작동제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL; 등록상표)); 키네신 방추 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx(CombinatoRx)); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마(Array PioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca)), PD181461 (화이자(Pfizer)), 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 별법으로 또는 추가로, 이들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이들이 방사선감작물질로서 사용될 수 있다. 또한, 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합이 포함된다. 항히스타민 약물 물질, 기관지확장성 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체의 길항제와의 조합 또한 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 이 용어에는, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로-클로라이드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이는 예를 들면 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있는 비칼루트아미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "고나도렐린 작동제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들면 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 콘쥬게이트 PNU-166148 (WO 99/17804에서의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (예를 들어, 리포좀성 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX)), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정제 화합물, 미세소관 탈안정제 화합물 및 미세튜블린(microtublin) 중합 억제제에 관한 것이고, 예를 들어 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알카로이드, 예컨대 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 탁솔(TAXOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리데는 예를 들면 US 5,010,099에 개시된 것과 같이 입수할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 특히 바람직한 것은 에포틸론 A 및/또는 B이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 여기에는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 추가로, 이것은 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물 항대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 크셀로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티넘 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성의 표적화/감소 화합물" 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성" 또는 "추가의 항혈관신생 화합물"로는, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, 하기의 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다:
a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티니브, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-1R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-1R의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-1 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-1 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
h) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 군의 일부)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
i) c-Abl 군의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 군의 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 (파크데이비스; ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 군의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 군의 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 군 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 및 특히 US 5,093,330에 개시된 이들 스타우로스포린 유도체, 예를 들면 미도스타우린 (추가의 화합물의 예로는, 예를 들면 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)가 있음);
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티니브 메실레이트 (글리벡; GLEEVEC) 또는 티르포스틴(tyrphostin)을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);
l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 군 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 군의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 군의 구성원, 예를 들면 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들면, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및, 특히 WO 96/30347 (예를 들면, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들면, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들면, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들면 트라스투주마브 (헤르셉틴(Herceptin; 상표명)), 세툭시마브 (에르비툭스(Erbitux; 상표명)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및
m) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 또는 HGF에 결합하는 항체.
추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대한 또다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하고, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이다.
용어 "단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물"은 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA; 상표명)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 포사막스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 아크토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판 형태, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)의 시판 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune; 등록상표)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican; 상표명)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포킨 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예컨대 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아좀의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨케이드(Velcade; 상표명)) 및 MLN 341이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" (또는 "MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트, 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "혈액계 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 바이술판, 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화 림프종 키나제를 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 군의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맵 (헤르셉틴; 상표명), 트라스투주맵-DM1(Trastuzumab-DM1), 에르비툭스, 베바시주맵 (아바스틴(Avastin; 상표명)), 리툭시맵 (리툭산(Rituxan; 등록상표)), PRO64553 (항CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 한 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해서, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티넘 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들어 Ara-C, 피리미딘 유사체 (이는 데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)를 포함한다. 또한, 히포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다.
히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제라고 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 락테이트 염이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "소마토스타틴 수용체 길항제"는 소마토스타틴 수용체를 표적화하거나, 치료하거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 옥트레오티드 및 SOM230을 지칭한다.
"종양 세포에 손상을 입히는 접근법"은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 또는 하기에서 언급되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예를 들어 X선 및 감마선) 또는 입자 (예를 들어 알파 및 베타 입자)로서 발생되는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 치료요법에서 제공되지만 이에 제한되지는 않고, 이는 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제의 한 부류, 예컨대 FTY720을 지칭한다.
용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대한 ara-C와의 조합물) 및/또는 펜토스타틴 (이에 제한되지는 않음)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에서 언급됨)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)], WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것; 안지오스타틴(ANGIOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔토스타틴(ENDOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맵; 또는 항VEGF 항체 또는 항VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들어 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주맵 (아바스틴; 상표명)이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "광역학 요법"은 암을 치료하거나 예방하기 위한 광감작 화합물로서 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수딘(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "혈관신생억제(angiostatic) 스테로이드"는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
본원에 사용된 "코르티코스테로이드 함유 임플란트"는, 예를 들면 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 다양한 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 약물 물질, 예컨대 항염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민 약물 물질과 조합되어, 특히 염증성 질환, 예컨대 상기에 언급된 질환의 치료에서, 예를 들면 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투약량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 사용하기 위한 공동 치료 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 물질과 함께 고정 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 별도로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물과 항염증제 또는 항히스타민 약물 물질의 조합물 (상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질이 동일 또는 상이한 제약 조성물 중에 있음)을 포함한다.
적합한 항염증 약물은, 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것들), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작동제;
LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo; 등록상표, 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴; Byk Gulden), V-11294A (나프; Napp), BAY19-8004 (바이엘; Bayer), SCH-351591 (쉐링-플로; Schering-Plough), 아로필린 (알미랄 프로데스파마; Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (파크-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카; Asta Medica), CDC-801 (셀진; Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스; Vernalis), T-440 (다나베; Tanabe), KW-4490 (교와 핫꼬 고교; Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것과 같은 A2a 작동제; WO 02/42298에 기재된 것과 같은 A2b 길항제; 베타-2 아드레날린 수용체 작동제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00010
,
및 그의 제약상 허용가능한 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물을 포함한다.
적합한 기관지확장 약물은, 항콜린작용성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (치에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트 뿐만이 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 및 또한 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물과 항염증성 약물의 기타 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들어 쉐링-플로의 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda)의 길항제, 예를 들어 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히, 청구항 8), WO 00/66559 (특히, 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
조합 가능한 치료제는 특히 하나 이상의 항증식성, 세포증식억제 또는 세포독성 화합물, 예를 들면 이에 제한되지는 않지만, 폴리아민 생합성의 억제제, 단백질 키나제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제, 예컨대 단백질 키나제 C, 또는 티로신 단백질 키나제, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 이레사(등록상표), VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 PTK787 또는 아바스틴(등록상표), 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제의 억제제, 예를 들면 STI571 (글리벡; 등록상표), 사이토킨, 음성 성장 조절인자, 예컨대 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 예를 들면 레트로졸 (페마라; 등록상표) 또는 아나스트로졸, SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용의 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 예를 들면 파클리탁셀 또는 에포틸론, 알킬화제, 항증식성 항대사물질, 예컨대 겜시타빈 또는 카페시타빈, 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스-플라틴, 비스포스포네이트, 예를 들면 아레디아(등록상표) 또는 조메타(등록상표), 및 모노클로날 항체, 예를 들면 HER2에 대한 항체, 예컨대 트라스투주맙을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 또는 여러 작용제이다.
코드명, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 개요서 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어 아이엠에스 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))의 데이타베이스로부터 알 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 상기에 언급한 화합물은, 당업계에 기재된 바와 같이, 예를 들어 상기에 언급한 문헌에 기재된 바와 같이 하여 제조되고 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서, 치료적 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차 투여를 위한 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 추가의 측면에서, 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이러한 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및 임의로 1종 이상의 추가의 약물 물질을 포함하는 제약 제제 (조성물)를 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있고, 특히 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제 형태로의 비경구 투여, 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태로의 장내 투여, 예컨대 경구 투여, 예를 들어 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제 형태 또는 비측(鼻側) 또는 좌제 형태로의 국소 투여가 가능하다. 국소 투여는 예를 들어 피부로의 투여이다. 국소 투여의 추가의 형태는 눈으로의 투여이다. 본 발명의 화합물과 함께 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합을 통해 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기에 언급한 질환 (= 장애) 중 하나의 치료에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 국소, 장내, 예를 들어 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기물, 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들은 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는, 특히 정제 또는 젤라틴 캡슐제로 경구 투여에 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 요망되는 경우에는 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수도 있다. 또한, 비경구 투여가능한 조성물 형태 또는 주입액 형태의 본 발명의 약리 활성 화합물을 사용하는 것도 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정제제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 요망되는 경우 다른 약리 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제처리, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조되며, 이는 대략 1% 내지 99%, 특히 대략 1% 내지 대략 20%의 활성 성분(들)을 포함한다.
온혈동물에게 적용될 활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간의 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 당업계의 전문의, 임상의 또는 수의사는 해당 질환을 예방하거나 호전시키거나 그의 진행을 정지시키는 데 필요한 약물 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능이 나타나도록 하는 범위 내에서 약물의 농도를 달성하는 데 있어 최적인 정확한 양에는, 표적 부위에 대한 해당 약물의 이용가능성의 동력학을 기초로 하는 요법이 필요하다. 이것은 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다. 온혈동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여될 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여량은 1일 당 1명에게 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 더욱 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이며, 이것을 예를 들어 동일한 양일 수 있는 1회 내지 3회의 단일 용량으로 나누는 것이 바람직하다. 일반적으로, 어린이에게는 성인 용량의 절반을 사용한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약제로서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염/약제로서 사용하기 위한, 특히 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 특히 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 약제 중의 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 특히 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 약제로서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법에 사용하기 위한, 특히 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 가장 특히 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (여기서, 라디칼 및 기호는 상기에 정의된 바와 같은 의미를 가짐)을 특히 FGFR (예컨대 FGFR3) 키나제의 억제에 반응하는 질환에 대하여 유효량으로 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물과 함께 1종 이상의 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 (a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 전구약물 및 제약 활성 대사물질, 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 인간을 포함하는 온혈동물에서의 질환, 예를 들어 충실성 또는 유동성 종양병의 치료에 유효한 용량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체 (= 담체 물질)와 함께 포함하는, 상기 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 중간체 및 이들의 제조 방법을 제공하며; 상기 중간체는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 것이다. 화학식 I의 화합물은 본 발명의 신규한 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법 (이 경우 이들은 신규한 방법을 이룸)이지만 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은
방법 A) 하기 화학식 II의 카르복실산을, 임의로 희석제 (예컨대 극성 유기 용매)의 존재 하에, 임의로 반응 보조제 (예컨대 DMAP 또는 TBTU)의 존재 하에, 임의로 염기 (예컨대 아민)의 존재 하에, 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 것:
<화학식 II>
Figure pct00011
<화학식 III>
Figure pct00012
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음); 또는
방법 B) 하기 화학식 X의 화합물을, 임의로 희석제 (예컨대 비극성 유기 용매)의 존재 하에, 임의로 촉매 (예컨대 균질 Pd-촉매)의 존재 하에, 임의로 반응 보조제 (예컨대 무기 염기)의 존재 하에, 하기 화학식 V의 붕소 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 것:
<화학식 X>
Figure pct00013
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로 (특히 브로모)를 나타냄)
<화학식 V>
Figure pct00014
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L2B는 보론산 잔기 또는 그의 에스테르 (예컨대 (HO)2B-) 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일-)을 나타냄);
및 요망되는 경우, 방법 A) 또는 방법 B)에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 I의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 것
을 포함한다.
방법 A)는 특히 X가 N을 나타내는 화합물 (예컨대 화학식 I-A, I-B, I-C의 화합물)의 제조에 유용하고; 방법 B)는 특히 X가 CH를 나타내는 화합물 (예컨대 화학식 I-D의 화합물)의 제조에 유용하다.
반응 조건
상기 및 하기에 온도가 제시된 경우, 제시된 수치값으로부터의 소폭 편차, 예를 들어, ±10%의 편차가 허용될 수 있으므로, "약"이 추가되어야 한다. 모든 반응은 1종 이상의 희석제 및/또는 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 아르곤 등의 보호 기체가 이용될 수 있다. 출발 물질은 동몰량으로 사용될 수 있고; 별법으로, 화합물은 과량으로, 예를 들어 용매로서 기능하거나 평형을 이동시키거나 일반적으로는 반응 속도를 가속화하기 위해 과량으로 사용될 수 있다. 반응 보조제, 예컨대 산, 염기 또는 촉매는 당업계에 공지된 바와 같이 반응에 필요한 적합한 양으로, 또한 일반적으로 공지된 절차에 따라 첨가될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 방법 등에 의해 후처리 및/또는 정제될 수 있다. 중간체를 추가의 반응 단계에 직접 사용할 수 있거나, 또는 하나 이상의 후처리 및/또는 정제 단계에 적용할 수 있다. 추가로, 경우에 따라, 중간체를 추가로 유도체화/관능화시킬 수 있다. 예를 들면, 아릴/헤테로아릴 고리의 치환을 수행하여 추가의 치환기 (예컨대 클로로, 플루오로)를 도입할 수 있다.
출발 물질은 시판되는 것으로서 사용하고/사용하거나 하나 이상의 후처리 및/또는 정제 단계에 적용하고/적용하거나 동일계 제조될 수 있다.
아미드 형성 반응
이러한 반응은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 반응은 전형적으로 약간의 과량으로 첨가될 수 있는 활성화제 (예컨대, TBTU 등)의 존재 하에 및 tert-아민의 존재 하에 및 1종 이상의 희석제 (예컨대, 극성 비양성자성 희석제)의 존재 하에 수행된다. 전형적으로, 반응은 r.t.에서 일어나고, 반응 시간은 달라질 수 있고, 우수한 전환 비율은 전형적으로 18시간 후에 얻어진다. 보다 상세한 내용은 실시예에서 찾아볼 수 있다.
스즈끼( Suzuki) -커플링
이 반응은, 특히, 상기한 바와 같은 방법 B)에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 스즈키(-미야우라(Miyaura)) 반응을 위한 반응 조건, 출발 물질 및 촉매는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다. 전형적으로, 이 반응은 유기보란 (예를 들어, 화학식 V) 또는 그의 반응성 유도체가 할로겐 유도체 (예를 들어, 화학식 IV 또는 X)와 팔라듐-촉매된 크로스커플링되어 일어난다. 상기 반응은 문헌 [K. Jones, M. Keenan, and F. Hibbert, Synlett, 1996, (6), 509-510]에 기재된 절차와 유사하게 수행될 수 있다.
보호기
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기는 전형적으로 이들이 일단 제거되면 최종 화합물 중에 더 이상 존재하지 않는 기이며, 치환기로서 남아있는 기는 출발 물질 또는 중간체 단계에서 첨가되고 제거되어 최종 화합물을 제공하는 기로서 여기서 사용된 의미의 보호기가 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 경우에도, 유용하거나 필요하다면 보호기가 도입되었다가 제거될 수 있다.
보호기는 전구체 내에 이미 존재할 수 있으며, 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대하여 관련 관능기를 보호해야 한다. 보호기는 그들 스스로, 전형적으로는 가아세트산분해, 가양성자분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 또한 예를 들어, 생리학적 조건과 유사한 조건 하에 효소 활성에 의해 용이하게, 즉 바람직하지 않은 2차 반응 없이 제거되고, 최종 생성물에 존재하지 않는 것이 특징이다. 전문가들은 상기 및 하기에서 언급된 반응에 적합한 보호기를 인지하고 있거나 또는 용이하게 확립할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
임의적인 반응 및 전환
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 하기 설명은 임의적 특정 관련 반응 및 전환의 비제한적 개관을 제공한다:
벤질기: 예를 들어, 임의로 치환된 벤질 (예를 들면, 메톡시벤질)을 갖는 화학식 I의 화합물에서, 상기 벤질 잔기를, 예를 들어 귀금속 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들면 메탄올 중에서, 적절한 온도, 예를 들면 0 내지 50℃에서, 피페라진 질소로부터의 제거의 경우에는 추가로 산, 예를 들면 HCl의 존재 하에, 수소화에 의해 제거하여, 벤질 잔기 대신에 수소가 존재하는 상응하는 화합물을 얻는다.
N-옥시드: 화학식 I의 화합물을 상응하는 N-옥시드로 전환할 수 있다. 반응은 전형적으로, 적합한 용매, 예를 들면 할로겐화 탄화수소, 전형적으로는 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서, 또는 저급 알칸카르복실산, 전형적으로는 아세트산 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서, 특히 대략 실온에서, 적합한 산화제, 바람직하게는 퍼옥시드, 예를 들면 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 수행한다. 산화되지 않은 형태의 화학식 I의 화합물은 전형적으로 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들면, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 화학식 I의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 염기성 기 (예를 들면 염기성 질소)를 갖는 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 전형적으로 통상적인 방식으로, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 산 또는 적합한 이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 산성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 전형적으로 화합물을 금속 화합물, 예를 들어 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예컨대 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있고, 여기서 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용되는 것이 바람직하다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 염, 예를 들어 산 부가염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I 화합물의 염은 전형적으로 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 또는 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 제제로 처리함으로써 다른 염으로 전환될 수 있다. 두 경우 모두, 적합한 이온 교환제가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 전형적으로 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매화물: 본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 방법 동안 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 치환기가 아미노 또는 아미노-C1-C7-알킬 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 아미노는 전형적으로 3급 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재 또는 부재 하에, 예를 들어 -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 대략 실온에서, 상응하는 C1-C7-알카노일할로겐화물 또는 C1-C7-알칸술포닐할로겐화물, 예를 들어 상응하는 클로라이드와의 반응에 의해 아실아미노, 예를 들어 C1-C7-알카노일아미노 또는 C1-C7-알칸술포닐아미노로 전환시킬 수 있다.
치환기가 시아노 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 시아노는, 예를 들어 적절한 금속 촉매, 예컨대 라니(Raney) 니켈 또는 라니 코발트의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들어 저급 알칸올, 예컨대 메탄올 및/또는 에탄올 중에서, 예를 들어 -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 대략 실온에서 수소화에 의해 아미노메틸기로 전환시킬 수 있다.
치환기가 카르복실기 (-COOH)를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 카르복실기는 전형적으로 예를 들어 카르복실기의 바람직한 반응성 유도체를 동일계 형성하는 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 (BOPCl), O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt 단독의 존재 하에 상응하는 아민과의 반응에 의해, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과의 반응에 의해 아미드기, 예를 들어 N-C1-C7-알킬-카르바모일기로 전환시킬 수 있다. 일부 다른 가능한 커플링제에 대한 개관은, 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 -20 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 30℃의 온도, 예를 들면 실온에서 교반한다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득될 수 있다. 2개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면, 화학식 I의 화합물의 디할로겐화물)은 또한 하나의 화합물 당 하나의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면, 모노할로겐화물)으로 전환될 수 있으며; 이는 전형적으로 융점으로 가열하거나 또는 예를 들면 고 진공 하에 승온 (예를 들면, 130 내지 170℃)에서 고체로서 가열하여 수행할 수 있다 (하나의 화학식 I의 화합물의 분자 당 하나의 산 분자를 방출시킴). 염은 통상적으로, 예를 들어, 적합한 염기성 화합물, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 K2CO3 또는 NaOH를 이용한 처리에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어, 부분입체이성질체의 혼합물은 자체 공지된 방식으로 적합한 분리 방법에 의해 이들의 상응하는 이성질체들로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어, 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포에 의해, 및 유사한 절차에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 수행될 수도 있고, 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행될 수도 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어, 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는, 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재를 사용하는 크로마토그래피, 예를 들어, HPLC에 의해 분리할 수 있다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는 데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, 1981]에서 찾아볼 수 있다.
이 장에서 언급된 전환과 유사한 반응이 적절한 중간체의 수준에서 일어날 수도 있음 (따라서 상응하는 출발 물질의 제조에 있어서 유용함)이 강조되어야 한다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
출발 물질:
화학식 II, III, IV 및 V의 출발 물질 뿐만 아니라 본원, 예를 들면, 하기에 언급된 다른 출발 물질은 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있고/있거나, 상업적으로 입수할 수 있다. 신규한 출발 물질 뿐만 아니라 그의 제조 방법이 또한 본 발명의 실시양태이다. 바람직한 실시양태에서는, 바람직한 화합물이 수득될 수 있게 하는 출발 물질이 사용되고 이러한 반응이 선택된다. 출발 물질 및 중간체 R1, R2, RA1, RA2, RB1, RB1, X, 고리 A, 고리 B, m 및 n ("화학식 I의 치환기")이 이용되는 경우, 이들 기호는 달리 지시되지 않는 한 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 주어진 의미를 갖는다.
출발 물질 (중간체 포함; 이는 적절하며 편리한 경우, 염으로서 수득하고/수득하거나 사용될 수도 있음)에서, 치환기는 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 II의 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법 (이 경우 이들은 신규한 방법을 이룸)이지만 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다. 화학식 II의 화합물의 제조 방법은,
방법 A), 단계 1: 먼저 하기 화학식 IV의 화합물을, 임의로 희석제 (예컨대 비극성 유기 용매)의 존재 하에, 임의로 촉매 (예컨대 균질 Pd-촉매)의 존재 하에, 임의로 반응 보조제 (예컨대 무기 염기)의 존재 하에, 하기 화학식 V의 붕소 화합물과 반응시키는 것:
<화학식 IV>
Figure pct00015
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로 (특히 브로모)를 나타냄)
<화학식 V>
Figure pct00016
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L2B는 보론산 잔기 또는 그의 에스테르 (예컨대 (HO)2B-) 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일-)을 나타냄);
단계 2: 이와 같이 하여 수득된 화합물을, 임의로 정제 또는 단리 후에, 임의로 극성 유기 용매 (예컨대 NMP)의 존재 하에 CuCN을 사용하여 상응하는 시아노 유도체로 전환시키는 것;
단계 3: 이와 같이 하여 수득된 화합물을, 임의로 정제 또는 단리 후에, 임의로 극성 유기 용매의 존재 하에 가수분해시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것; 또는
방법 B), 하기 화학식 IIX의 에스테르를, 임의로 희석제의 존재 하에, 염기성 조건 하에 가수분해시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 것:
<화학식 IIX>
Figure pct00017
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R'는 저급 알킬 (특히 에틸)을 나타냄);
및 요망되는 경우, 수득된 화학식 II의 화합물을 화학식 II의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 II의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 II의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 II의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 II의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 것
을 포함한다.
후속되는 화학식 II의 화합물의 화학식 II의 다른 화합물로의 전환을 하기 반응식에 의해 추가로 설명한다.
Figure pct00018
이 반응식에서, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 이 경우, 특히 고리 B가 페닐을 나타내는 화학식 II의 화합물에서는, 화학식 II의 화합물이 형성되면 할로겐화 단계가 수행될 수 있다. 이러한 후속 반응 단계 (할로겐화 단계)는 치환기 -RB2-RB1 (예컨대 플루오로 또는 클로로)가 고리 B의 오르토-위치(들) 중 하나 또는 양쪽에 도입되는 경우에 특히 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한, 상기한 바와 같은 스즈끼-커플링 반응 후에 치환 반응, 특히 고리 B의 할로겐화 반응이 이어지는 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 III의 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법 (이 경우 이들은 신규한 방법을 이룸)이지만 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다.
화학식 III의 화합물의 제조 방법은, 하기 화학식 IX의 화합물을, 임의로 희석제의 존재 하에 환원제를 사용하여 환원시키는 단계:
<화학식 IX>
Figure pct00019
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
및 요망되는 경우, 수득된 화학식 III의 화합물을 화학식 III의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 III의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 III의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 III의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 III의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계
를 포함한다.
화학식 IV의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 IV의 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법 (이 경우 이들은 신규한 방법을 이룸)이지만 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다.
X가 N을 나타내는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법은, 하기 화학식 VI의 화합물을, 임의로 희석제의 존재 하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계:
<화학식 VI>
Figure pct00020
(여기서, R1'는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 R1 또는 R2를 나타냄)
<화학식 VII>
Figure pct00021
(여기서, Hal은 할로, 특히 브로모를 나타냄);
및 요망되는 경우, 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식 IV의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 IV의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 IV의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 IV의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 IV의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계
를 포함한다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 V의 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법 (이 경우 이들은 신규한 방법을 이룸)이지만 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다.
화학식 V의 화합물의 제조 방법은, 하기 화학식 XIII의 화합물을 먼저, 임의로 희석제의 존재 하에 리튬화제 (예컨대 부틸리튬)와 반응시킨 후, 보론산 또는 그의 유도체 (예컨대 트리메틸보라네이트 또는 비스-피나콜레이트-디보론)과 반응시키는 단계:
<화학식 XIII>
Figure pct00022
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 특히 브로모를 나타냄);
및 요망되는 경우, 수득된 화학식 V의 화합물을 화학식 V의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 V의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 V의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 V의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 V의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계
를 포함한다.
화학식 X의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 X의 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법 (이 경우 이들은 신규한 방법을 이룸)이지만 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다.
화학식 X의 화합물의 제조 방법은, 하기 화학식 XI의 화합물을, 임의로 희석제 (예컨대 극성 유기 용매)의 존재 하에, 임의로 반응 보조제 (예컨대 DMAP 또는 TBTU)의 존재 하에, 임의로 염기 (예컨대 아민)의 존재 하에, 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 XI>
Figure pct00023
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고 (특히 X는 CH를 나타냄), hal은 할로 (특히 브로모)를 나타냄)
<화학식 III>
Figure pct00024
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
및 요망되는 경우, 수득된 화학식 X의 화합물을 화학식 X의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 X의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 X의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 X의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 X의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계
를 포함한다.
이 방법은 특히 X가 CH를 나타내는 화학식 X의 화합물에 유용하다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 화학식 XI의 화합물에 대해 지금까지 적용되지 않은 방법 (이 경우 이들은 신규한 방법을 이룸)이지만 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 하기 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다.
화학식 XI의 화합물의 제조 방법은, 하기 화학식 XII의 화합물을, 임의로 희석제의 존재 하에 산화제 (예컨대 KMnO4)를 사용하여 산화시키는 단계:
<화학식 XII>
Figure pct00025
(여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고 (특히 X는 CH를 나타냄), hal은 할로 (특히 브로모)를 나타냄);
및 요망되는 경우, 수득된 화학식 XI의 화합물을 화학식 XI의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 XI의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 XI의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 XI의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 XI의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계
를 포함한다.
이 방법은 특히 X가 CH를 나타내는 화학식 X의 화합물에 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
온도는 섭씨 온도로 측정된다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 rt에서 수행된다. 마이크로파 장치: 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) (바이오티지(Biotage))
분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
시스템 1: 선형 구배 20 내지 100% 용매 A (5분 내) + 100% 용매 A (1.5분); 215 nm에서 검출, 30℃에서 유량 1 mL/분. 칼럼: 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 (70 x 4.0 mm). 용매 A = CH3CN + 0.1% TFA; 용매 B = H2O + 0.1% TFA.
시스템 2: 40% 용매 A (5분 동안), 또한 이어서 선형 구배 40 내지 100% 용매 A (5분 내) + 100% 용매 A (5분), 유량 0.8 mL/분. 칼럼: C18 XDB (250 x 4.6 mm). 용매 A = CH3CN; 용매 B = H2O 중 20 mM NH4OAc.
시스템 3: 선형 구배 30 내지 100% 용매 A (4분 내) + 100% 용매 A (2분), 유량 0.8 mL/분. 칼럼: 하이퍼실(Hypersil) C18 (250 x 4.6 mm). 용매 A = CH3CN; 용매 B = H2O + 0.1% TFA.
하기 약어 및 두문자어가 사용된다:
AcOH 아세트산
Boc2O tert-부톡시카르보닐 무수물
bp 비점
염수(brine) 물 중 NaCl의 포화 용액
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
CuCN 시안화구리(I)
DCM 디클로로메탄
conc. 진한
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸 포름아미드
DMP 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸술폭사이드
equiv 당량
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
Hex 헥산
HCl 염산
H2O 물
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
KOH 수산화칼륨
L 리터
LiAlH4 수소화리튬알루미늄
LiOH 수산화리튬
mCPBA m-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeOH 메탄올
mL 밀리리터
min 분
m.p. 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
MS 질량 스펙트럼
NaBH4 수소화붕소나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NH4OAc 암모늄 아세테이트
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd(PhCN)2Cl2 비스(벤조니트릴)팔라듐(II)클로라이드
Ph 페닐
PPTS p-톨루엔술폰산
Rf 전진선 비율(ratio of front) (TLC)
rt 실온
셀렉트플루오르 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA CF3COOH
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
wt. 중량.
편의상, 하기 합성 반응식이 제공되는데, 여기서
반응식 1은 실시예 1 내지 81에 관한 것이고,
반응식 2는 실시예 82 내지 84에 관한 것이고,
반응식 3은 실시예 85 내지 87에 관한 것이고,
반응식 4는 실시예 88 내지 96에 관한 것이고,
반응식 5는 실시예 174 내지 178에 관한 것이고,
반응식 6 및 7은 실시예 179 내지 187에 관한 것이다.
<반응식 1>
Figure pct00026
<반응식 2>
Figure pct00027
<반응식 3>
Figure pct00028
<반응식 4>
Figure pct00029
<반응식 5>
Figure pct00030
<반응식 6>
Figure pct00031
<반응식 7>
Figure pct00032
실시예 1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00033
DMF (2.0 mL) 중의 프로필포스폰산 무수물 (DMF 중 50%, 0.31 mL, 0.53 mmol, 2 당량), 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (100 mg, 0.26 mmol) (단계 1.1), 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 1.9) (65 mg, 0.32 mmol, 1.2 당량), DMAP (2 mg) 및 Et3N (0.37 mL, 2.65 mmol, 10 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 중에서의 연화처리(trituration)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00034
단계 1.1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
술푸릴 클로라이드 (1.7 mL, 21.3 mmol, 2 당량)를 CH3CN (30 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 1.2) (3.3 g, 10.6 mmol)의 저온 (5℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 H2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 4.0 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00035
단계 1.2: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
KOH (6.0 g, 107 mmol, 10 당량)를 에틸렌 글리콜 (30 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 1.3) (3.12 g, 10.7 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하고 (용액이 얻어짐), rt로 냉각시키고, Et2O/H2O로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성 상을 HCl의 첨가에 의해 pH 5로 산성화하였다. 생성된 현탁액의 진공 여과로부터 표제 화합물 3.3 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00036
단계 1.3: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (50 mL) 중의 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 1.4) (4.54 g, 13.2 mmol) 및 CuCN (1.54 g, 17.1 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc (에틸렌디아민의 10% 수용액) (150 mL)로 희석하고, 여과하여, 표제 화합물 1.19 g (배치 1)을 황색 고체로서 수득하였다. 여과액을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에서 연화처리하여 표제 화합물 2.31 g (배치 2)을 수득하였다.
Figure pct00037
단계 1.4: 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린
EtOH (15 mL) 중의 3,5-디메톡시페닐보론산 (단계 1.8) (3.38 g, 18.6 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 105℃에서 톨루엔 (100 mL) 중의 5,8-디브로모-퀴녹살린 (단계 1.5) (10.7 g, 37.1 mmol, 2 당량), PdCl2(dppf) (530 mg, 0.7 mmol, 0.03 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 37 mL, 74.3 mmol, 4 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중에서의 연화처리, 그 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 4.54 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00038
단계 1.5: 5,8-디브로모-퀴녹살린
글리옥살의 40% 수용액 (8.8 M, 6.3 mL, 55.1 mmol, 1.3 당량)을 EtOH (280 mL) 중의 3,6-디브로모-벤젠-1,2-디아민 (단계 1.6) (11.3 g, 42.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고, 밤새 rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 진공 여과로부터 표제 화합물 9.7 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
단계 1.6: 3,6-디브로모-벤젠-1,2-디아민
NaBH4 (26 g, 680 mmol, 10 당량)를 질소 분위기 하에 또한 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 EtOH (400 mL) 중의 4,7-디브로모-벤조[1,2,5]티아디아졸 (단계 1.7) (20 g, 68.0 mmol)의 격렬히 교반되는 현탁액에 일부분씩 첨가하였다 (2h). 반응 혼합물을 30℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고, H2O (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O/H2O로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중에서 연화처리하여 표제 화합물 12 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00040
단계 1.7: 4,7-디브로모-벤조[1,2,5]티아디아졸
브롬 (18.6 mL, 265 mmol, 1.2 당량)을 HBr (H2O 중 48%, 150 mL) 중의 1,2,5-벤조티아졸 (30 g, 220 mmol)의 환류액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하고, rt로 냉각시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, MeOH 중에서 연화처리하여, 표제 화합물 63 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
단계 1.8: 3,5-디메톡시페닐보론산
t-BuLi (펜탄 중 1.7 M, 63 mL, 106 mmol, 2.1 당량)를 아르곤 분위기 하에 THF (400 mL) 중의 3,5-디메톡시-브로모벤젠 (11 g, 50.7 mmol)의 저온 (-78℃) 용액에 적가하였다. 황색 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 트리메틸 보레이트 (20 mL, 179 mmol, 3.5 당량)를 첨가하였다. 무색 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, NH4Cl (5 mL)의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/NH4Cl (포화 수용액)으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 6.8 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
단계 1.9: 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린
MeOH (120 mL) 중의 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진 (단계 1.10) (6.2 g, 26.35 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 5.3 g을 보라색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00043
단계 1.10: 1-에틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진
1-브로모-4-니트로벤젠 (6 g, 29.7 mmol) 및 1-에틸피페라진 (7.6 mL, 59.4 mmol, 2 당량)의 혼합물을 15시간 동안 80℃로 가열하였다. rt로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O 및 DCM/MeOH (9:1, v/v)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM/MeOH (9:1)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH + 1 % NH3 aq, 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 6.2 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 2: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00045
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 3-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 2.1)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 96.5:2.5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 147 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00046
단계 2.1: 3-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린
표제 화합물을, 단계 1.9에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 1-에틸-4-(3-니트로-페닐)-피페라진 (단계 2.2)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00047
단계 2.2: 1-에틸-4-(3-니트로-페닐)-피페라진
2-플루오로-4-니트로벤젠 (3.2 mL, 29.7 mmol) 및 1-에틸피페라진 (7.6 mL, 59.4 mmol, 2 당량)의 혼합물을 117시간 동안 환류로 가열하였다. rt로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O 및 DCM/MeOH (9:1)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM/MeOH (9:1)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 6 g을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 3: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드
Figure pct00049
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-아미노벤즈아미드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 95:5), 그 후 EtOAc 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 4: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
Figure pct00051
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 N-(4-아미노페닐)-모르폴린을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 97.5:2.5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 5: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
Figure pct00053
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (단계 5.1)을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 96.5:2.5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
단계 5.1: 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민
1-클로로-2-디메틸아미노에탄 히드로클로라이드 (2 g, 21.9 mmol, 1.2 당량)를 아르곤 분위기 하에 DMF (27 mL) 중의 4-아미노페놀 (2 g, 18.3 mmol) 및 미분된 수산화나트륨 (1.8 g, 45.8 mmol, 2.5 당량)의 혼합물에 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 어두운 현탁액을 여과하였다. 여과액을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 3 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 6: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-카르바모일-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00056
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-아미노니코틴아미드를 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 97.5:2.5)에 의해, 그 후 EtOAc 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 7: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
Figure pct00058
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-아미노페놀을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 95:5)에 의해, 그 후 DCM 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 8: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드
Figure pct00060
4-(4-{[8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 8.1) (137 mg, 0.22 mmol) 및 디옥산 (5 mL) 중 HCl의 4 N 용액의 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 95 mg을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
단계 8.1: 4-(4-{[8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보닐]-아미노}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을, 실시예1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 8.2)를 사용하여 제조하였다. DCM 및 H2O로의 후처리 후, 조 생성물의 Et2O 중에서의 연화처리로부터, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
단계 8.2: 4-(4-아미노-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (30 mL) 중의 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 8.3) (1.26 g, 4.1 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (200 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 1.1 g을 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
단계 8.3: 4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디-tert-부틸-디카르보네이트 (THF 중 1 M, 5.8 mL, 5.8 mmol, 1.2 당량)를 THF (20 mL) 중의 1-(4-니트로-페닐)-피페라진 (1 g, 4.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 mL, 7.2 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 15분 동안 교반하고, H2O (0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc으로 희석하고, NH4Cl의 포화 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 1.26 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 9: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00065
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-메틸피페라진-1-일)-아닐린을 사용하여 제조하였다 (WO 2006000420). 표제 화합물:
Figure pct00066
실시예 10: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00067
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-아닐린을 사용하여 제조하였다 (WO 2006000420). 표제 화합물
Figure pct00068
실시예 11: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
Figure pct00069
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐아민 (단계 11.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00070
단계 11.1: 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
MeOH (100 mL) 중의 1-이소프로필-4-(4-니트로-벤질)-피페라진 (단계 11.2) (5.7 g, 21.65 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 4.9 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
단계 11.2: 1-이소프로필-4-(4-니트로-벤질)-피페라진
4-니트로벤질클로라이드 (4.1 g, 23.90 mmol), N-이소프로필피페라진 (3.6 g, 28.67 mmol, 1.2 당량), 탄산칼륨 (6.5 g, 47.79 mmol, 2 당량) 및 아세톤 (82 mL)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH + 1 % NH3 aq, 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.7 g을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 12: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
Figure pct00073
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00074
단계 12.1: 4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민
표제 화합물을, 단계 11.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 1-에틸-4-(4-니트로-벤질)-피페라진 (단계 12.2)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00075
단계 12.2: 1-에틸-4-(4-니트로-벤질)-피페라진
표제 화합물을, 단계 11.2에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00076
실시예 13: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드
Figure pct00077
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아민을 사용하여 제조하였다 (WO 2005047273). 표제 화합물:
Figure pct00078
실시예 14: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00079
8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드 (단계 14.1) (0.527 g, 0.82 mmol), 5 N HCl (7 mL) 및 EtOH (4 mL)의 혼합물을 65℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, Na2CO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.288 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
단계 14.1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
DMF (5 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 1.1) (0.400 g, 1.06 mmol), 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일아민 (단계 14.2) (0.270 g, 1.27 mmol, 1.2 당량), TBTU (408 mg, 1.27 mmol, 1.2 당량), DIEA (0.74 mL, 4.23 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, NaHCO3의 포화 수용액, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.518 g을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00081
단계 14.2: 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일아민
MeOH (30 mL)중의 2-니트로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 (단계 14.3) (1.84 g, 7.57 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (200 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 1.55 g을 수득하였다.
Figure pct00082
단계 14.3: 2-니트로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸
THF (20 mL) 중의 2-니트로이미다졸 (0.885 g, 7.8 mmol) 및 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액, 0.440 g, 11.0 mmol, 1.4 당량)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.5 mL, 8.6 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 2.5시간 동안 교반하고, NH4Cl의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.76 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 15: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (2H-피라졸-3-일)-아미드
Figure pct00084
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 5-니트로-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다 (문헌 [Janssen, J. W. A. M.; Koeners, H. J.; Kruse, C. G.; Habrakern, Clarisse L. Gorlaeus Lab., Univ. Leiden, Leiden, Neth. Journal of Organic Chemistry (1973), 38(10), 1777-82]). 표제 화합물:
Figure pct00085
실시예 16: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (3H-이미다졸-4-일)-아미드
Figure pct00086
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 4-니트로-이미다졸을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00087
실시예 17: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드
Figure pct00088
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 3-니트로-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조하였다. 조 생성물을 DCM 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 18: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디에틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00090
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디에틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 18.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00091
단계 18.1: 디에틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
포름알데히드 (H2O 중 36%, 1.0 mL, 13.3 mmol, 1.5 당량) 및 디에틸 아민 (0.92 mL, 8.8 mmol)을 EtOH (20 mL) 중의 2-니트로-이미다졸 (1 g, 8.8 mmol)의 현탁액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하고, rt로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물의 불순한 샘플을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 19: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00092
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸 (단계 19.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00093
단계 19.1: 2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸
표제 화합물을, 단계 18.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 디에틸 아민 대신에 피롤리딘을 사용하여 제조하였고, 이는 불순한 샘플로서 수득되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 20: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00094
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00095
단계 20.1: 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진
표제 화합물을, 단계 18.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 디에틸 아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 제조하였고, 이는 불순한 샘플로서 수득되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 21: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00096
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-에틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸))-피페라진 (단계 21.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00097
단계 21.1: 1-에틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진
표제 화합물을, 단계 18.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 디에틸 아민 대신에 1-에틸피페라진을 사용하여 제조하였고, 이는 불순한 샘플로서 수득되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 22: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00098
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 22.2)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00099
단계 22.1: 디메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
표제 화합물을, 단계 18.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 디에틸 아민 대신에 디메틸 아민을 사용하여 제조하였고, 이는 불순한 샘플로서 수득되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 23: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00100
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)모르폴린 (단계 23.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00101
단계 23.1: 4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-모르폴린
표제 화합물을, 단계 18.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 디에틸 아민 대신에 모르폴린을 사용하여 제조하였고, 이는 불순한 샘플로서 수득되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 24: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00102
표제 화합물을, 실시예 1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-아미노-피리딘-2-올 (단계 24.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 40시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00103
단계 24.1: 5-아미노-피리딘-2-올
MeOH (100 mL) 중의 2-히드록시-5-니트로피리딘 (5 g, 35.7 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (500 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 3.8 g을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 25: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00105
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 (6-아미노-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논 (단계 25.1) (2.4 당량) 및 2.4 당량의 TBTU를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00106
단계 25.1: (6-아미노-피리딘-3-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-아미노-니코틴산 및 1-메틸피페라진을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc 대신에 DCM을 희석 및 추출에 사용하였다. 건조된 유기 상을 농축시켜 표제 화합물의 불순한 샘플을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 26: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00107
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2 당량의 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 26.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00108
단계 26.1: 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드
[5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 26.2) (0.75 g, 2.8 mmol) 및 디옥산 (20 mL) 중 HCl의 4 N 용액의 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하고, 농축시켜, 표제 화합물 660 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00109
단계 26.2: [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메탄술폰산 6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸 에스테르 (단계 26.3) (0.8 g, 2.6 mmol), N-에틸피페라진 (0.37 mL, 2.9 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (1 g, 3.2 mmol, 1.2 당량) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 황색 고체를 수득하였다. Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 0.75 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
단계 26.3: 메탄술폰산 6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸 에스테르
메탄술폰산 무수물 (0.854 g, 4.9 mmol, 1.1 당량)을 아르곤 분위기 하에 DCM (20 mL) 중의 (5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 26.4) (1 g, 4.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.4 mmol, 1.2 당량)의 저온 (5℃) 혼합물에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 1.25 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00111
단계 26.4: (5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸
수소화알루미늄리튬 (1.6 g, 40.9 mmol, 1.1 당량)을 아르곤 분위기 하에 THF (250 mL) 중의 6-tert-부톡시카르보닐아미노-니코틴산 에틸 에스테르 (단계 26.5) (9.9 g, 37.2 mmol)의 저온 (5℃) 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O (4 mL), 15% NaOH 수용액 (4 mL) 및 H2O (12 mL)의 순차적 첨가에 의해 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 5 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
단계 26.5: 6-tert-부톡시카르보닐아미노-니코틴산 에틸 에스테르
CH3CN (20 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.7 g, 7.8 mmol, 1.3 당량)의 용액을 rt에서 CH3CN (10 mL) 중의 에틸 6-아미노니코티네이트 (1 g, 6.0 mmol) 및 DMAP (73 mg, 0.6 mmol, 0.1 당량)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.18 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 27: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00114
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 디에틸아민을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00115
실시예 28: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00116
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 디메틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조함)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00117
실시예 29: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00118
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 모르폴린을 사용하여 제조함)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00119
실시예 30: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00120
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (2 당량, 실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 피롤리딘을 사용하여 제조함)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 21시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00121
실시예 31: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00122
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 N-메틸피페라진을 사용하여 제조함), 2.4 당량의 TBTU를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 22시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00123
실시예 32: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4,5-비스-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00124
n-부탄올 (2 mL) 중의 포름알데히드 (H2O 중 36%, 60 ㎕, 0.84 mmol, 9.3 당량), 디메틸 아민 (H2O 중 40%, 66 ㎕, 0.54 mmol, 6 당량) 및 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드 (실시예 14) (40 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류로 가열하고, rt로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 NaHCO3의 수성 포화 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91:8:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 9 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 33: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00126
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아닐린 (단계 33.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 17시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00127
단계 33.1: 6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아닐린
1-이소프로필-4-(4-니트로-페닐)-피페라진 (단계 33.2) (1.58 g, 6.32 mmol), 철 (1.4 g, 25.3 mmol, 4 당량), EtOH (20 mL), H2O (5 mL) 및 AcOH (2.5 mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, 수성 NH3의 첨가에 의해 염기성화하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축시키고 (EtOH 제거), EtOAc 및 DCM으로 추출하고, NaCl로 포화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91:8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.1 g을 보라색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
단계 33.2: 1-이소프로필-4-(5-니트로-피리딘-2-일)-피페라진
1-이소프로필피페라진 (1.8 mL, 12.7 mmol, 2 당량)을 DCM (5 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘 (1 g, 6.3 mmol)의 저온 (5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 1.58 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 34: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00130
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-(4-에틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일아닐린 (실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 N-에틸-피페라진을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00131
실시예 35: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-아미드
Figure pct00132
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일아민 (단계 35.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00133
단계 35.1: 2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일아민
표제 화합물을, 단계 33.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-니트로-피리미딘 (단계 35.2)을 사용하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
단계 35.2: 2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-니트로-피리미딘
1-이소프로필피페라진 (1.8 mL, 12.7 mmol, 2 당량)을 DCM (5 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리미딘 (1 g, 6.3 mmol)의 저온 (5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 1.41 g을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 36: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-아미드
Figure pct00136
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일아민 (실시예 35에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 35.2에서 N-에틸-피페라진을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00137
실시예 37: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리딘-3-일}-아미드
Figure pct00138
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤젠-1,4-디아민 [실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민을 사용하고, 상응하는 반응 혼합물을 rt에서 15시간 동안 교반하여 제조함]을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 3일 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00139
실시예 38: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {6-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아미드
Figure pct00140
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-아미노-2-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸]-피리딘 (실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하고, 상응하는 반응 혼합물을 rt에서 15시간 동안 교반하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 3일 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00141
실시예 39: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00142
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (단계 39.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00143
단계 39.1: 6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민
MeOH (10 mL) 중의 1-메틸-4-(5-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페라진 (단계 39.2) (0.529 g, 2.24 mmol) 및 라니 니켈 (0.1 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 0.448 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00144
단계 39.2: 1-메틸-4-(5-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페라진
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.4 g, 6.6 mmol, 2 당량)를 DCM (10 mL) 중의 5-니트로-피리딘-2-카르브알데히드 (단계 39.3) (0.5 g, 3.3 mmol) 및 N-메틸-피페라진 (0.4 mL, 3.6 mmol, 1.1 당량)의 저온 (5℃) 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 16시간 동안 교반하고, DCM 및 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91:8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.532 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00145
단계 39.3: 5-니트로-피리딘-2-카르브알데히드
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DCM 중 1 M, 44 mL, 44 mmol, 1.3 당량)를 아르곤 분위기 하에 DCM (130 mL) 중의 5-니트로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 39.4)의 저온 (-78℃) 용액 (6.56 g, 33.5 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 가온시키고, 칼륨 나트륨 타르트레이트의 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM 및 H2O로 희석하고, rt에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 DCM으로 수회 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.54 g을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00146
단계 39.4: 5-니트로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
5-니트로-피리딘-2-카르복실산 (단계 39.5) (5.74 g, 34.2 mmol), H2SO4 (1 mL) 및 EtOH (50 mL)의 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 교반하였다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 용액으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 6.1 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00147
단계 39.5: 5-니트로-피리딘-2-카르복실산
DMF (50 mL) 중의 2-브로모-5-니트로-피리딘 (5.8 g, 28.6 mmol) 및 CuCN (3.3 g, 37.1 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 15분 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, Et2O 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, Et2O로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 환류에서 1.5시간 동안 6 N HCl (50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 H2O (200 mL) 상에 부었다. 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물 3.1 g을 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 40: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00149
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (실시예 39에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 39.2에서 N-에틸-피페라진을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00150
실시예 41: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00151
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일아민 (실시예 39에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 39.2에서 피롤리딘을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00152
실시예 42: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-디에틸아미노메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00153
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-디에틸아미노메틸-피리딘-3-일아민 (실시예 39에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 39.2에서 디에틸아민을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00154
실시예 43: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00155
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일아민 (실시예 39에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 39.2에서 모르폴린을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 Et2O로의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00156
실시예 44: 8-(2-플루오로-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
Figure pct00157
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (단계 5.1) 및 8-(2-플루오로-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 후자 화합물은 단계 1.2 내지 1.7에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 1.4에서 2-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00158
실시예 45: 8-(2-플루오로-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00159
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-(2-플루오로-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 44)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00160
실시예 46: 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00161
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-아닐린 (WO 2006000420) 및 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 후자 화합물은 단계 1.2 내지 1.7에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 1.4에서 1-나프틸보론산을 사용하여 합성하였다. 표제 화합물:
Figure pct00162
실시예 47: 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00163
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 27) 및 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 46)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00164
실시예 48: 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00165
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하고, 3 당량의 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 31), TBTU (2.4 당량) 및 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 46)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00166
실시예 49: 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00167
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 46)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00168
실시예 50: 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00169
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 (실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 N-메틸-피페라진을 사용하여 제조함) 및 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 46)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00170
실시예 51: 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00171
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 46)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00172
실시예 52: 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00173
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 3-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 2.1) 및 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 후자 화합물은 단계 1.2 내지 1.7에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 1.4에서 4-이소퀴놀린보론산을 사용하여 합성하였다. 표제 화합물:
Figure pct00174
실시예 53: 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00175
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 1.9) 및 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 52)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00176
실시예 54: 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
Figure pct00177
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (단계 5.1) 및 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 52)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00178
실시예 55: 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00179
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 52)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00180
실시예 56: 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00181
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 17시간 동안 교반하고, 2 당량의 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 31), TBTU (2 당량) 및 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 52)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00182
실시예 57: 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00183
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 (실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 N-메틸-피페라진을 사용하여 제조함) 및 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 52)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00184
실시예 58: 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00185
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.1에서 8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 52)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00186
실시예 59: 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00187
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 2 당량의 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 31), TBTU (2 당량) 및 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 카르복실산은 단계 1.2 내지 1.7에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 1.4에서 벤조티오펜-3-보론산을 사용하여 합성하였다. 표제 화합물:
Figure pct00188
실시예 60: 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00189
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 59)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00190
실시예 61: 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00191
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 (실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 N-메틸-피페라진을 사용하여 제조함) 및 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 59)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00192
실시예 62: 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00193
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.1에서 8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 59)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00194
실시예 63: 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00195
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 3-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 2.1) 및 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 후자 화합물은 단계 1.2 내지 1.7에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 1.4에서 2-클로로-4-메톡시페닐보론산을 사용하여 합성하였다. 표제 화합물:
Figure pct00196
실시예 64: 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00197
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 1.9) 및 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 63)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00198
실시예 65: 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
Figure pct00199
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (단계 5.1) 및 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 63)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00200
실시예 66: 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00201
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 63)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00202
실시예 67: 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00203
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 2 당량의 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 31), TBTU (2 당량) 및 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 카르복실산은 단계 1.2 내지 1.7에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 1.4에서 4-메틸-3-티오펜보론산을 사용하여 합성하였다. 표제 화합물:
Figure pct00204
실시예 68: 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00205
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 (실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 N-메틸-피페라진을 사용하여 제조함) 및 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 67)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00206
실시예 69: 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00207
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.1에서 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 67)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00208
실시예 70: 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00209
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 67)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00210
실시예 71: 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00211
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 3-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 2.1) 및 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 카르복실산은 단계 1.2 내지 1.7에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 1.4에서 2,6-디메틸페닐보론산 및 Pd(PPh3)4를 사용하여 합성하였다. 표제 화합물:
Figure pct00212
실시예 72: 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00213
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 1.9) 및 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 71)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00214
실시예 73: 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
Figure pct00215
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (단계 5.1) 및 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 71)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00216
실시예 74: 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00217
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 71)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00218
실시예 75: 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00219
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반하고, 2 당량의 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (실시예 31), TBTU (2 당량) 및 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 71)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00220
실시예 76: 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00221
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, 6-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민 (실시예 33에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 33.2에서 N-메틸-피페라진을 사용하여 제조함) 및 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 71)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00222
실시예 77: 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00223
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1) 및 8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (실시예 71)을 사용하고, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00224
실시예 78: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
Figure pct00225
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 3-아미노피리딘을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00226
실시예 79: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
Figure pct00227
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-아미노피리딘 (2 당량), TBTU (4 당량)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00228
실시예 80: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00229
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-아미노-5-메틸피리딘 (2 당량), TBTU (4 당량)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 4일 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00230
실시예 81: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00231
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 N-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 4일 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00232
실시예 82: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
Figure pct00233
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 3-아미노피리딘, 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 82.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00234
단계 82.1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산
H2O (20 mL) 중의 KOH (0.818 g, 14.6 mmol, 10 당량)의 용액을 에틸렌 글리콜 (20 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)- 퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 82.2) (710 mg, 1.46 mmol)의 혼합물 710 mg (1.46 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 N HCl의 첨가에 의해 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과액은 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 83.1)을 함유하였다. 필터 내 잔사를 1 N HCl (3 mL) 중에서 연화처리하고, 여과하였다. 여과액을 pH 5로 염기성화하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 190 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
단계 82.2: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
N-에틸피페라진 (0.308 mL, 2.43 mmol, 1.1 당량)을 DMF (50 mL) 중의 3-브로모메틸-8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-브로모메틸-8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 82.3) (1 g, 2.21 mmol) 및 Cs2CO3 (3.52 g, 20 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 10분 동안 교반하고, NaHCO3 (150 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3 (150 mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 95:5)에 의해 정제하여 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르보니트릴의 혼합물 0.71 g을 수득하였다.
단계 82.3: 3-브로모메틸-8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-브로모메틸-8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
DMF (100 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 82.4) (4.93 g, 13.2 mmol) 및 NBS (3.52 g, 20 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로, NBS (2.35 g, 1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, NaHCO3 (250 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3 (150 mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 9:1→7:3)에 의해 정제하여 3-브로모메틸-8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-브로모메틸-8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴의 혼합물 2.37 g을 수득하였다.
단계 82.4: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴
술푸릴 클로라이드 (2.14 mL, 26.6 mmol, 1.8 당량)를 CH3CN (80 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-3-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 82.5) (4.51 g, 14.8 mmol)의 저온 (5℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반하고, NaHCO3 (250 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3 (150 mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 9:1 → 2:3)에 의해 정제하여 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴의 혼합물 4.93 g을 수득하였다.
단계 82.5: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-3-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (50 mL) 중의 8-브로모-5-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린 및 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린 (단계 82.6) (6.07 g, 16.9 mmol) 및 CuCN (1.98 g, 22 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 160℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액 (250 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 9:1 → 2:3)에 의해 정제하여 8-(3,5-디메톡시-페닐)-3-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-(3,5-디메톡시-페닐)2-메틸-퀴녹살린-5-카르보니트릴의 혼합물 4.51 g을 수득하였다.
단계 82.6: 8-브로모-5-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린 및 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린
EtOH (125 mL) 중의 3,5-디메톡시페닐보론산 (단계 1.8) (4 g, 22 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 105℃에서 톨루엔 (250 mL) 중의 5,8-디브로모-2-메틸-퀴녹살린 (단계 82.7) (13.2 g, 43.8 mmol, 2 당량), PdCl2(dppf) (483 mg, 0.66 mmol, 0.03 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 44 mL, 88 mmol, 4 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 4.5시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 85:15)에 의해 정제하여 8-브로모-5-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린 및 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-2-메틸-퀴녹살린의 혼합물 6.07 g을 수득하였다.
단계 82.7: 5,8-디브로모-2-메틸-퀴녹살린
메틸글리옥살의 40% 수용액 (6.7 M, 6.3 mL, 112 mmol, 1.48 당량)을 EtOH (400 mL) 중의 3,6-디브로모-벤젠-1,2-디아민 (단계 1.6) (20 g, 75.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 및 환류에서 0.5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하여, 표제 화합물 7.66 g을 수득하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 EtOAc 중에서 연화처리하고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 9:1)에 의해 정제하여, 추가의 표제 화합물 2.15 g을 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00236
실시예 83: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
Figure pct00237
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 3-아미노피리딘, 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 83.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00238
단계 83.1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산
H2O (20 mL) 중의 KOH (0.818 g, 14.6 mmol, 10 당량)의 용액을 에틸렌 글리콜 (20 mL) 중의 퀴녹살린-5-카르보니트릴 혼합물 (단계 82.2) 710 mg (1.46 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1 N HCl의 첨가에 의해 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과액을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 1 N HCl (3 mL) 중에서 연화처리하고, 여과하였다. 여과액을 pH 5로 염기성화하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 121 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 84: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
Figure pct00240
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-아미노피리딘, 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 83.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 2일 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00241
실시예 85: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00242
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 14.1에서 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 85.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00243
단계 85.1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산
H2O (2 mL) 중의 KOH (268 mg, 4.79 mmol, 10 당량)의 용액을 에틸렌 글리콜 (2 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 85.2) (220 mg, 0.48 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 48시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, Et2O/ H2O로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성 상을 6 N HCl의 첨가에 의해 pH 5로 산성화하였다. 생성된 현탁액의 진공 여과로부터 표제 화합물 450 mg을 불순한 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00244
단계 85.2: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (2 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 85.3) (210 mg, 0.53 mmol) 및 N,N,N'-트리에틸에틸렌 디아민 (0.14 mL, 1.07 mmol, 2 당량)의 혼합물을 120℃에서 5분 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 225 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00245
단계 85.3: 2-클로로-8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
술푸릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.98 mmol, 2 당량)를 CH3CN (3 mL) 중의 2-클로로-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 85.4) (160 mg, 0.49 mmol)의 저온 (5℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반하고, H2O의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에서 수거하고, NaHCO3의 포화 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 163 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00246
단계 85.4: 2-클로로-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
8-(3,5-디메톡시-페닐)-2-히드록시-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 85.5) (100 mg, 0.33 mmol) 및 POCl3 (1 mL)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM/NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 90 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00247
단계 85.5: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-2-히드록시-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (5 mL) 중의 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-올 및 8-브로모-5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-올 (단계 85.6) (609 mg, 1.7 mmol) (단계 1.4) 및 CuCN (183 mg, 2.0 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc/에틸렌디아민의 10% 수용액 (25 mL)으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 상을 pH 5로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 103 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00248
단계 85.6: 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-올 및 8-브로모-5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-2-올
EtOH (20 mL) 중의 4-브로모-3',5'-디메톡시-비페닐-2,3-디아민 (단계 85.7) (1 g, 3.1 mmol) 및 글리옥실라이트 산 일수화물 (313 mg, 3.4 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 15분 동안 환류에서 교반하고, rt로 냉각시켰다. 생성된 황색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 혼합물 397 mg을 수득하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여, 추가의 표제 혼합물 225 mg을 수득하였다.
단계 85.7: 4-브로모-3',5'-디메톡시-비페닐-2,3-디아민
EtOH (50 mL) 중의 3,5-디메톡시페닐보론산 (15.1 g, 82.7 mmol, 1.1 당량) (단계 1.8)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 105℃에서 톨루엔 (300 mL) 중의 3,6-디브로모-벤젠-1,2-디아민 (20 g, 75.2 mmol) (단계 1.6), PdCl2(dppf) (6.1 g, 7.5 mmol, 0.1 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 150 mL, 300.8 mmol, 4 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM), 그 후 EtOH 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 9.2 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 86: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
Figure pct00250
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 85.1) 및 2-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00251
실시예 87: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
Figure pct00252
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 85.1) 및 3-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00253
실시예 88: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00254
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 88.1), 6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (실시예 39에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 39.2에서 N-에틸-피페라진을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00255
단계 88.1: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
H2O (10 mL) 중의 KOH (2.4 g, 42.8 mmol, 10 당량)의 용액을 에틸렌 글리콜 (20 mL) 중의 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 88.2) (1.4 g mg, 4.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, Et2O/ H2O로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성 상을 6 N HCl의 첨가에 의해 pH 5로 산성화하였다. 생성된 현탁액의 진공 여과로부터 표제 화합물 1.47 g을 갈색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00256
단계 88.2: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (10 mL) 중의 5-브로모-8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 88.3) (1.1 g, 2.9 mmol) 및 CuCN (312 mg, 3.4 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, DCM/(에틸렌디아민의 10% 수용액) (100 mL)으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에서 연화처리하여 표제 화합물 702 mg을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00257
단계 88.3: 5-브로모-8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린
셀렉트플루오르 (20.5 g, 58 mmol, 2 당량)를 rt에서 CH3CN (300 mL) 중의 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 1.4) (10 g, 29 mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 0.5시간 동안 교반하고, H2O의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켜 CH3CN을 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석하고, 여과하여, 백색 고체 (배치 1)를 수득하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 배치 2를 수득하였다. 두 배치를 합하고, 실리카 겔 MPLC (Hex/EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여, 5-브로모-8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 94.3)의 샘플 및 표제 화합물의 샘플을 수득하였고, 후자를 EtOAc 중에서의 연화처리에 의해 추가로 정제하여 백색 고체 2.28 g을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 89: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00259
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 88.1), 6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (단계 39.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00260
실시예 90: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
Figure pct00261
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 88.1), 3-아미노피리딘을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00262
실시예 91: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
Figure pct00263
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 88.1), 2-아미노피리딘을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리, 제2 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:4) 및 추가의 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00264
실시예 92: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00265
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 88.1), 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 26.1)을 사용하고, 추가의 1.2 당량의 TBTU를 첨가한 후 반응 혼합물을 rt에서 48시간 및 50℃에서 5시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00266
실시예 93: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00267
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하고, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 88.1)을 사용하여 제조하였다. 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸 (단계 19.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하였다. 표제 화합물:
Figure pct00268
실시예 94: 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00269
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 94.1), N-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00270
단계 94.1: 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
H2O (20 mL) 중의 KOH (2.95 g, 52.7 mmol, 10 당량)의 용액을 에틸렌 글리콜 (20 mL) 중의 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 94.2) (1.63 g mg, 5.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, Et2O/ H2O로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성 상을 HCl의 첨가에 의해 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 황색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.71 g을 수득하였다.
Figure pct00271
단계 94.2: 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (30 mL) 중의 5-브로모-8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 94.3) (3.09 g, 8.5 mmol) 및 CuCN (918 mg, 10.2 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 160℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, DCM/(에틸렌디아민의 10% 수용액) (200 mL, v/v 1:1)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 여과액을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에서 연화처리하여 표제 화합물 1.63 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00272
단계 94.3: 5-브로모-8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린
셀렉트플루오르 (20.5 g, 58 mmol, 2 당량)를 rt에서 CH3CN (300 mL) 중의 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 1.4) (10 g, 29 mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 0.5시간 동안 교반하고, H2O의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켜 CH3CN을 제거하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석하고, 여과하여, 백색 고체 (배치 1)를 수득하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 배치 2를 수득하였다. 두 배치를 합하고, 실리카 겔 MPLC (Hex/EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여, 5-브로모-8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 88.3)의 샘플 및 표제 화합물의 샘플을 수득하였고, 후자를 EtOAc 중에서의 연화처리에 의해 추가로 정제하여 백색 고체 2.42 g을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 95: 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00274
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 94.1), 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (단계 26.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 6일 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00275
실시예 96: 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00276
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하고, 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 94.1)을 사용하여 제조하였다. 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸 (단계 19.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하였다. 표제 화합물:
Figure pct00277
실시예 97: 8-(3-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00278
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(3-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 97.1), 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (단계 26.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00279
단계 97.1: 8-(3-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
표제 화합물을, 단계 1.2 내지 1.4에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 하기와 같이 변형하여 제조하였다. 단계 1.2에서, 반응 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 단계 1.3에서, 반응 혼합물을 160℃에서 5시간 동안 교반하고; EtOAc 대신에 DCM을 사용하고; 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAC, 1:1)에 의해 정제하였다. 단계 1.4에서 3-메톡시-2,5-디메틸-페닐 보론산 (단계 97.2)을 사용하였다. 표제 화합물:
Figure pct00280
단계 97.2: 3-메톡시-2,5-디메틸-페닐 보론산
표제 화합물을, 단계 1.8에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 1-브로모-3-메톡시-2,5-디메틸-벤젠을 사용하여 제조하였다 (문헌 [Journal of Organic Chemistry 1992, 57(10), 2774-83]). 표제 화합물을 불순한 샘플로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 98: 8-(2-클로로-5-메톡시-3,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00281
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-5-메톡시-3,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 98.1), 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (단계 26.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00282
단계 98.1: 8-(2-클로로-5-메톡시-3,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
CH3CN (1 mL) 중의 술푸릴 클로라이드 (29 ㎕, 0.37 mmol)를 CH3CN (4 mL) 중의 8-(3-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 97.1) (113 mg, 0.37 mmol)의 저온 (-5℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 10분 동안 교반하고, H2O (1 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 여과하여, 표제 화합물 42 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00283
실시예 99: 8-(2,5-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00284
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,5-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 99.1), 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 히드로클로라이드 (단계 26.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5:7.5:1), 이어서 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00285
단계 99.1: 8-(2,5-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산
표제 화합물을, 단계 1.2 내지 1.3에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 하기와 같이 변형하여 제조하였다. 단계 1.2에서, 8-(2,5-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 99.2)을 사용하고; 반응 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하고; 수성 상을 6 N HCl의 첨가에 의해 pH 1로 산성화하고, DCM으로 추출하고; 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00286
단계 99.2: 8-(2,5-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (
mCPBA (H2O 중 55%, 215 mg, 0.68 mmol, 1.2 당량)를 DCM (3 mL) 중의 8-(2,5-디메틸-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 99.3) (148 mg, 0.57 mmol)의 저온 (5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반하고, DCM/NaHCO3의 포화 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 106 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00287
단계 99.3: 8-(2,5-디메틸-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (2 mL) 중의 5-브로모-8-(2,5-디메틸-피리딘-3-일)-퀴녹살린 (단계 99.4) (189 mg, 0.60 mmol) 및 CuCN (70 mg, 0.78 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 160℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, DCM/에틸렌디아민의 10% 수용액 (25 mL)으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 150 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00288
단계 99.4: 5-브로모-8-(2,5-디메틸-피리딘-3-일)-퀴녹살린
n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 6.7 mL, 10.8 mmol, 2.0 당량)를 아르곤 분위기 하에 Et2O (20 mL) 중의 3-브로모-2,5-디메틸-피리딘 (문헌 [Bulletin de la Societe Chimique de France, 1972, (6), 2466-81]) (1 g, 5.38 mmol)의 저온 (-78℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트 (3.7 mL, 16.1 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, NH4Cl (1 mL)의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/H2O로 희석하고, pH를 7로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 170 mg을 베이지색 고체 (배치 1)로서 수득하였다. 수성 층을 농축시키고, 잔사를 배치 1과 합하고, EtOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에 105℃에서 톨루엔 (30 mL) 중의 5,8-디브로모-퀴녹살린 (800 mg, 2.8 mmol) (단계 1.5), PdCl2(dppf) (113 mg, 0.1 mmol, 0.05 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 5.6 mL, 11.1 mmol, 4 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 250 mg을 보라색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 100: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00290
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 (R)-1-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (단계 100.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00291
단계 100.1: (R)-1-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올
[5-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일물]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 100.2) (210 mg, 0.72 mmol), 디옥산 (2 mL) 중 HCl의 4 N 용액 및 MeOH (2 mL)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 89:10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 125 mg을 황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00292
단계 100.2: [5-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CCl4 (500 mL) 중의 (5-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 100.3) (10.7 g, 51.4 mmol), NBS (10.1 g, 56.7 mmol, 1.1 당량), AIBN (843 mg, 5.14 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. NBS (1.8 g, 10.1 mmol, 0.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 고온 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 CH3CN 중에서 연화처리하여 불순한 (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 100.2) 12.88 g을 수득하였다. (R)-3-히드록시피롤리딘 (181 mg, 2.1 mmol, 1.2 당량)을 DMF (5 mL) 중의 중간체 100.2 (500 mg, 1.75 mmol) 및 Cs2CO3 (684 mg, 2.1 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 24시간 동안 교반하고, NaHCO3 (150 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 212 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00293
단계 100.3: (5-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (50 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (33.3 g, 153 mmol, 1.1 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 rt에서 DCM (50 mL) 중의 2-아미노-5-메틸피리딘 (15 g, 139 mmol) 및 DMAP (1.7 g, 13.9 mmol, 0.1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, NaHCO3 (100 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.73 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00294
실시예 101: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00295
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 (S)-1-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올 (단계 101.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00296
단계 101.1: (S)-1-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-올
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 (S)-3-히드록시피롤리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00297
실시예 102: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00298
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논 (단계 102.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1)에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00299
단계 102.1: 1-[4-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-에타논
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 1-아세틸피페라진을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00300
실시예 103: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00301
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 4-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피페라진-2-온 (단계 103.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1)에 의해, 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00302
단계 103.1: 4-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피페라진-2-온
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 피페라진-2-온을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00303
실시예 104: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00304
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 104.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 95:4:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00305
단계 104.1: 5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 티오모르폴린-1,1-디옥시드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00306
실시예 105: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00307
중간체 105를, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 105.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00308
중간체 105 (200 mg, 0.3 mmol) 및 TFA (5 mL)의 혼합물을 마이크로파 장치에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 첨가에 의해 중화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 95:4:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg을 황색 고체로서 수득하였다다. 표제 화합물:
Figure pct00309
단계 105.1: 5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 1-(4-메톡시벤질)피페라진을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00310
실시예 106: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00311
2-요오도에탄올 (26 ㎕, 0.33 mmol, 10 당량)을 아르곤 분위기 하에 CH3CN (1 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드 (실시예 105) (18 mg, 0.033 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하고, NaHCO3 (50 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 15 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00312
실시예 107: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00313
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 107.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 97:2:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00314
단계 107.1: 5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 1,2,2-트리메틸-피페라진 (단계 107.2)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00315
단계 107.2: 1,2,2-트리메틸-피페라진
LiAlH4 (THF 중 1 M, 47 mL, 47 mmol, 1.5 당량)를 아르곤 분위기 하에 50℃에서 THF (50 mL) 중의 3,3,4-트리메틸-피페라진-2-온 (단계 107.3) (4.5 g, 32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 아세톤의 첨가에 의해 켄칭시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.9 g을 황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00316
단계 107.3: 3,3,4-트리메틸-피페라진-2-온
톨루엔 (150 mL) 중의 에틸-2-브로모이소부티레이트 (14.6 g, 74.9 mmol), 에틸렌 디아민 (33 mL, 487 mmol, 6.5 당량) 및 탄산칼륨 (11.4 g, 82.4 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 환류에서 22시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 Et2O 중에서 연화처리하여 3,3-디메틸-피페라진-2-온 6.3 g을 백색 고체로서 수득하였다. 메틸 요오다이드 (4 mL, 64.0 mmol, 1.3 당량)를 DME (20 mL) 중의 3,3-디메틸-피페라진-2-온 (6.3 g, 49.2 mmol) 및 탄산칼륨 (8.8 g, 64.0 mmol, 1.3 당량)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과 케이크를 DME로 세척하면서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 DME 중에서 연화처리하여, 표제 화합물 2.8 g (배치 1)을 백색 고체로서 수득하였다. 연화처리로부터의 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (9:1))에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.75 g (배치 2)을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00317
실시예 108: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00318
중간체 108을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-[4-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 108.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00319
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00320
단계 108.1: 5-[4-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 1-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진 (단계 108.2)을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00321
단계 108.2: 1-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진
LiAlH4 (THF 중 1 M, 27.8 mL, 27.8 mmol, 1.5 당량)를 아르곤 분위기 하에 50℃에서 THF (100 mL) 중의 4-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-피페라진-2-온 (단계 108.3) (4.6 g, 18.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O (1 mL), 1 N NaOH (1 mL)및 H2O (3 mL)의 순차적 첨가에 의해 켄칭시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 4.0 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00322
단계 108.3: 4-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-피페라진-2-온
DCM (60 mL) 중의 3,3-디메틸-피페라진-2-온 (단계 108.4) (3.7 g, 28.9 mmol), 4-메톡시벤질 브로마이드 (5.4 mL, 37.6 mmol, 1.3 당량) 및 트리에틸아민 (5.2 mL, 37.6 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 rt에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 4-메톡시벤질 브로마이드 5.0 mL을 첨가하고, 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 DCM/NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하였다. 수성 상을 분리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 DCM 중에서 연화처리하여 표제 화합물 3.95 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
단계 108.4: 3,3-디메틸-피페라진-2-온
톨루엔 (150 mL) 중의 에틸-2-브로모이소부티레이트 (24 mL, 161 mmol)의 용액을 톨루엔 (150 mL) 중의 에틸렌디아민 (70 mL, 1046 mmol, 6.5 당량) 및 탄산칼륨 (24.4 g, 177 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 Et2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 14.2 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 109: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00325
중간체 109를, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-[4-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 109.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00326
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00327
단계 109.1: 5-[4-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민
{5-[4-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 109.2) (1.88 g, 4.3 mmol), 디옥산 (25 mL) 중 HCl의 4 N 용액 및 MeOH (25 mL)의 혼합물을 rt에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 1.5 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
단계 109.2: {5-[4-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (25 mL) 중의 5-(2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 109.3) (3.85 g, 12 mmol), 4-메톡시벤질 브로마이드 (2.6 mL, 18 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (1.83 mL, 13.2 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM → DCM/MeOH, 97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.88 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00329
단계 109.3: [5-(2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
LiAlH4 (THF 중 1 M, 78 mL, 78 mmol, 2 당량)를 아르곤 분위기 하에 50℃에서 THF (150 mL) 중의 [5-(2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 109.4) (13 g, 39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 아세톤의 첨가에 의해 켄칭시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 97.5:1.5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 7.25 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00330
단계 109.4: [5-(2,2-디메틸-3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DMF (75 mL) 중의 중간체 100.2 (단계 100.2) (18.4 g, 64 mmol), 3,3-디메틸-피페라진-2-온 (단계 108.4) (9 g, 70 mmol, 1.1 당량) 및 Cs2CO3 (27.1 g, 83.2 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하고, H2O (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 여과하여, 표제 화합물 14.5 g을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00331
실시예 110: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00332
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-[4-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 110.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하였다. 표제 화합물:
Figure pct00333
단계 110.1: 5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민
[5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 110.2) (1.94 g, 5.8 mmol), 디옥산 (20 mL) 중 HCl의 4 N 용액 및 MeOH (5 mL)의 혼합물을 rt에서 12시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 95:4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.02 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00334
단계 110.2: [5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
메틸 요오다이드 (954 ㎕, 15.3 mmol, 1.3 당량)를 DME (25 mL) 중의 [5-(2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 109.3) (3.8 g, 11.8 mmol) 및 탄산칼륨 (2.13 g, 15.4 mmol, 1.3 당량)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 냉각시키고, H2O의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.94 g을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
실시예 111: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00336
중간체 111을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일아민 (단계 111.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00337
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00338
단계 111.1: 6-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일아민
MeOH/THF (1:1, v/v; 50 mL) 중의 1-(4-메톡시-벤질)-4-(5-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페라진 (단계 111.2) (0.635 g, 1.85 mmol) 및 라니 니켈 (0.150 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 439 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00339
단계 111.2: 1-(4-메톡시-벤질)-4-(5-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페라진
표제 화합물을, 단계 39.1 내지 39.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 39.2에서, 1-(4-메톡시벤질)피페라진, 3 당량의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00340
실시예 112: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00341
중간체 112를, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-[4-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일아민 (단계 112.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00342
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00343
단계 112.1: 6-[4-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일아민
MeOH/THF (1:1, v/v; 50 mL) 중의 1-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-4-(5-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페라진 (단계 112.2) (0.640 g, 1.72 mmol) 및 라니 니켈 (0.150 g)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 97:2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 455 mg을 황색 발포체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00344
단계 112.2: 1-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-4-(5-니트로-피리딘-2-일메틸)-피페라진
메탄술폰산 5-니트로-피리딘-2-일메틸 에스테르 (단계 112.3) (0.5 g, 2.16 mmol), 1-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진 (단계 108.2) (0.655 g, 2.8 mmol, 1.3 당량), 탄산세슘 (0.845 g, 2.6 mmol, 1.2 당량) 및 DMF (4 mL)의 혼합물을 rt에서 5시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM → DCM/MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.642 g을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00345
단계 112.3: 메탄술폰산 5-니트로-피리딘-2-일메틸 에스테르
메탄술폰산 무수물 (1.79 g, 10.3 mmol, 1.1 당량)을 아르곤 분위기 하에 DCM (20 mL) 중의 (5-니트로-피리딘-2-일)-메탄올 (단계 112.4) (1.44 g, 9.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.57 mL, 11.3 mmol, 1.2 당량)의 저온 (5℃) 혼합물에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 0.5시간 동안 교반하고, H2O에 의해서 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 2.16 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00346
단계 112.4: (5-니트로-피리딘-2-일)-메탄올
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DCM 중 1 M, 41.6 mL, 41.6 mmol, 1.3 당량)를 아르곤 분위기 하에 DCM (120 mL) 중의 5-니트로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 39.4) (6.4 g, 32 mmol)의 저온 (-78℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 칼륨 나트륨 타르트레이트의 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM 및 H2O로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 DCM으로 수회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 9:1 → 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.44 g을 수득하였다.
Figure pct00347
실시예 113: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00348
메틸 요오다이드 (15 ㎕, 0.24 mmol, 1.2 당량)를 CH3CN (4 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드 (실시예 112) (115 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (33 mg, 0.24 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/NH3 aq, 99:1 → DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 27 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 114: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00350
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 6-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (단계 114.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00351
단계 114.1: 6-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민
표제 화합물을 단계 112.1 내지 112.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 112.2에서 1,3,3-트리메틸-피페라진 (단계 114.2)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00352
단계 114.2: 1,3,3-트리메틸-피페라진
LiAlH4 (THF 중 1 M, 32.5 mL, 32.5 mmol, 1.5 당량)를 아르곤 분위기 하에 50℃에서 THF (100 mL) 중의 3,3-디메틸-2-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 114.3) (4.95 g, 21.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 아세톤의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2 g을 황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00353
단계 114.3: 3,3-디메틸-2-옥소-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (20 mL) 중의 디-tert-부틸 (9.3 g, 42.5 mmol, 1.1 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 rt에서 DCM (20 mL) 중의 3,3-디메틸-피페라진-2-온 (단계 108.4) (4.95 g, 38.7 mmol) 및 DMAP (457 mg, 3.9 mmol, 0.1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, NaHCO3 (100 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.97 g을 무색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00354
실시예 115: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00355
트리메틸 알루미늄 (톨루엔 중 2 M, 0.37 mL, 0.74 mmol, 2.5 당량)을 톨루엔 (2 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 115.1) (100 mg, 0.30 mmol) 및 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 26.1; 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함) (78 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 환류로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc 및 H2O 상에 붓고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1), 그 후 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 54 mg을 연황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00356
단계 115.1: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르
8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 1.2) (10 g), H2SO4 conc. (3 mL) 및 EtOH (500 mL)의 혼합물을 환류에서 7시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 10.1 g을 베이지색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00357
실시예 116: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00358
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 105.1)을 사용하여 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 54 mg을 황색 발포체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00359
실시예 117: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00360
α-클로로에틸 클로로포르메이트 (19 ㎕, 0.17 mmol)를 THF (2 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드 (실시예 116) (103 mg, 0.17 mmol)의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, MeOH의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 환류로 가열하고, 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5:7.5:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 28 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00361
실시예 118: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00362
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-아세트아미드 (단계 118.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00363
단계 118.1: 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-아세트아미드
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 2-(메틸아미노)-아세트아미드 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00364
실시예 119: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(디메틸카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00365
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 (단계 119.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00366
단계 119.1: 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 N,N-디메틸-2-(메틸아미노)-아세트아미드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00367
실시예 120: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00368
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일아민 (단계 120.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00369
단계 120.1: 5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일아민
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 이미다졸을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00370
실시예 121: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-3-일]-아미드
Figure pct00371
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-3-일아민 (단계 121.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00372
단계 121.1: 1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-3-일아민
MeOH/THF (1:1, v/v; 150 mL) 중의 디메틸-[2-(3-니트로-피롤-1-일)-에틸]-아민 (단계 121.2) (650 mg, 3.55 mmol) 및 라니 니켈 (300 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1 → 93:6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 440 mg을 적색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00373
단계 121.2: 디메틸-[2-(3-니트로-피롤-1-일)-에틸]-아민
3-니트로피롤 (500 mg, 4.46 mmol), 탄산세슘 (3.63 g, 11.2 mmol, 2.5 당량), 1-클로로-2-디메틸아미노에탄 (835 mg, 5.8 mmol, 1.3 당량) 및 DMF (5 mL)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM/MeOH (9:1, v/v)으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM → DCM/MeOH, 97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 656 mg을 황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00374
실시예 122: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00375
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 122.1), 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 31; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00376
단계 122.1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산
표제 화합물을, 단계 1.1 내지 1.3에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 1.3에서 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린 (단계 122.2)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00377
단계 122.2: 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린
EtOH (60 mL) 중의 4-브로모-3',5'-디메톡시-비페닐-2,3-디아민 (단계 85.7) (3 g, 9.3 mmol) 및 2,3-부탄디온 (1 mL, 11.1 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하고, rt로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 추가의 2,3-부탄디온 (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반하고, 냉각시키고, 초기 부피의 절반으로 농축시켰다. 생성된 황색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 2.9 g을 수득하였다.
Figure pct00378
실시예 123: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00379
중간체 123은 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 105.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00380
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 마이크로파 장치에서 120℃에서 0.5시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00381
실시예 124: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00382
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1) 및 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 31; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00383
단계 124.1: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,6-디클로로-1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트 (13.9 g, 54.6 mmol, 1.8 당량)를 CH3CN (100 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 115.1) (10.1 g, 29.9 mmol)의 저온 (-5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt로 가온시키고, 5℃로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기 용매를 진공 제거하고, 잔류층을 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/Hex/Et2O, 1:3:6)에 의해 수회 정제하여 표제 화합물 2.93 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00384
실시예 125: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00385
중간체 125를, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 105.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 9시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다.
Figure pct00386
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00387
실시예 126: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00388
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 107.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 환류에서 15분 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00389
실시예 127: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00390
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1)를, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 22.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00391
실시예 128: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00392
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 110.1), 1.5 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 이를 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00393
실시예 129: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00394
중간체 129를, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 5-[4-(4-메톡시-벤질)-2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 109.1), 1.5 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00395
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00396
실시예 130: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00397
중간체 130을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 5-[4-(4-메톡시-벤질)-3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 108.1), 1.5 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00398
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00399
실시예 131: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00400
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 6-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (단계 114.1), 1.5 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00401
실시예 132: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00402
중간체 132를, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 6-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일아민 (단계 111.1), 1.5 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다.
Figure pct00403
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00404
실시예 133: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00405
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 4-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피페라진-2-온 (단계 103.1), 1.5 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00406
실시예 134: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00407
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), N-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하여 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함), 1.5 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00408
실시예 135: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00409
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1)를 사용하여 제조하였다. 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-모르폴린 (단계 23.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하였다. 표제 화합물:
Figure pct00410
실시예 136: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00411
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-아세트아미드 (단계 118.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다 . 표제 화합물:
Figure pct00412
실시예 137: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(디메틸카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00413
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 (단계 119.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00414
실시예 138: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00415
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일아민 (단계 120.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00416
실시예 139: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-3-일]-아미드
Figure pct00417
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-3-일아민 (단계 121.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00418
실시예 140: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00419
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1), 5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 104.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00420
실시예 141: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00421
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1)를, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00422
실시예 142: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00423
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1)를, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진-2-온 (단계 142.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00424
단계 142.1: 4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진-2-온
표제 화합물을, 단계 18.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 디에틸 아민 대신에 피페라진-2-온을 사용하여 제조하였고, 이는 불순한 샘플로서 수득되었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 143: 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00425
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 143.1), 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 31; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함)을 사용하고, 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00426
단계 143.1: 8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르
셀렉트플루오르 (105 mg, 0.30 mmol)를 아르곤 분위기 하에 CH3CN (2 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 115.1) (100 mg, 0.30 mmol)의 저온 (-5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 6시간에 걸쳐 가온시키고, 그 온도에서 추가의 12시간 동안 교반하고, EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 3:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 50 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00427
실시예 144: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00428
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 31; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00429
단계 144.1: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르
CH3CN (10 mL) 중의 술푸릴 클로라이드 (0.35 mL, 4.33 mmol, 1.1 당량)를 CH3CN (40 mL) 중의 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 143.1) (1.4 g, 3.93 mmol)의 저온 (-30℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, rt로 가온시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.27 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00430
실시예 145: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00431
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 26.1; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00432
실시예 146: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00433
중간체 146을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 105.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다.
Figure pct00434
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하여 제조하였다.
Figure pct00435
실시예 147: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00436
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 4-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-피페라진-2-온 (단계 103.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00437
실시예 148: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00438
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), N-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하여 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00439
실시예 149: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(디메틸카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00440
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 (단계 119.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00441
실시예 150: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00442
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 2-[(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-메틸-아미노]-아세트아미드 (단계 118.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00443
실시예 151: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00444
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일아민 (단계 120.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00445
실시예 152: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00446
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1), 5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 104.1), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 이를 NaHCO3의 포화 수용액 및 DCM 상에 부어 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00447
실시예 153: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00448
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1)를, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 22.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00449
실시예 154: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00450
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1)를, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)- 피페라진 (단계 20.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00451
실시예 155: 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00452
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 144.1)를, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진-2-온 (단계 142.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00453
실시예 156: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00454
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 156.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00455
단계 156.1: 5-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을, 단계 100.1 내지 100.2에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 단계 100.2에서 1-벤질-피페라진을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00456
실시예 157: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아미드
Figure pct00457
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 에틸-메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 157.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하였다. 표제 화합물:
Figure pct00458
단계 157.1: 에틸-메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민
표제 화합물을, 단계 18.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2 당량의 2-니트로이미다졸, 디에틸 아민 대신에 에틸-메틸-아민을 사용하고, 반응 혼합물을 82℃에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 89:10:1,, 이어서 84:15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물의 불순한 샘플을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 158: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디에틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00459
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 반응 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반하고, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1)를 사용하여 제조하였다. 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디에틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 18.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하였다. 표제 화합물:
Figure pct00460
실시예 159: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
Figure pct00461
Figure pct00462
DMF (3 mL) 중의 프로필포스폰산 무수물 (DMF 중 50%, 0.41 mL, 0.70 mmol, 2 당량), 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1) (132 mg, 0.35 mmol), 4-(4-에틸피페라진-1-일)-아닐린 (단계 1.9) (79 mg, 0.39 mmol, 1.1 당량), DMAP (3 mg) 및 Et3N (0.49 mL, 3.5 mmol, 10 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에서의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00463
단계 159.1: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산
술푸릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.19 mmol, 1.5 당량)를 CH3CN (5 mL) 중의 5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.2) (245 mg, 0.79 mmol)의 저온 (5℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하고, H2O (0.2 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 H2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 270 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00464
단계 159.2: 5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산
EtOH (0.5 mL) 중의 3,5-디메톡시페닐보론산 (217 mg, 1.19 mmol, 1.2 당량) (단계 1.8)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 105℃에서 톨루엔 (5 mL) 중의 5-브로모-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.3) (250 mg, 0.99 mmol), PdCl2(dppf) (22 mg, 0.03 mmol, 0.03 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 1 mL, 3.97 mmol, 4 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, NaOH (2 mL)의 2 N 수용액의 첨가에 의해 염기성화하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, pH 5로 산성화하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 248 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00465
단계 159.3: 5-브로모-퀴놀린-8-카르복실산
H2O (200 mL) 중의 과망간산칼륨 (18.2 g, 115.5 mmol, 2 당량)의 용액을 피리딘 (120 mL) 중의 5-브로모-8-메틸-퀴놀린 (단계 159.4) (12.8 g, 57.7 mmol)의 고온 (110℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 10분 동안 교반하고, 고온 하에 여과하였다. 필터 내 잔사를 H2O 및 피리딘으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 피리딘을 제거하고, Et2O로 희석하고, NaOH의 2 N 수용액 (20 mL)의 첨가에 의해 염기성화하였다. 수성 층을 분리하고, HCl의 2 N 수용액의 첨가에 의해 산성 (pH 3)화하였다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.45 g을 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00466
단계 159.4: 5-브로모-8-메틸-퀴놀린
NBS (13.7 g, 76.9 mmol, 1.1 당량)를 진한 H2SO4 (150 mL) 중의 8-메틸-퀴놀린 (10 g, 69.9 mmol)의 저온 (5℃) 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 18시간 동안 교반하고, 얼음 (300 mL) 중에 희석하고, NaOH (10% wt)의 수용액의 첨가에 의해 염기성화하였다. 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, DCM 중에 용해시켰다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 15.2 g을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00467
실시예 160: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00468
표제 화합물을, 실시예 159에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 1-벤질-1H-이미다졸-2-일아민 (단계 160.1)을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00469
단계 160.1: 1-벤질-1H-이미다졸-2-일아민
MeOH (10 mL) 중의 1-벤질-2-니트로-1H-이미다졸 (단계 160.2) (410 mg, 1.16 mmol) 및 라니 니켈 (40 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 345 mg을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00470
단계 160.2: 1-벤질-2-니트로-1H-이미다졸
벤질 클로라이드 (1.8 mL, 15.4 mmol, 1.2 당량)를 DCM (40 mL) 중의 2-니트로이미다졸 (1.45 g, 12.8 mmol) 및 트리에틸아민 (3.6 mL, 25.7 mmol, 2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 72시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.31 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00471
실시예 161: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00472
MeOH (5 mL) 중의 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-아미드 (실시예 160) (100 mg, 1.16 mmmol) 및 수산화팔라듐 (75 mg)의 현탁액을 수소 분위기 하에 rt에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:4), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 15 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00473
실시예 162: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (3H-이미다졸-4-일)-아미드
Figure pct00474
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 4-니트로-이미다졸을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00475
실시예 163: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드
Figure pct00476
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 3-니트로-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00477
실시예 164: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00478
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1), 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 31; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00479
실시예 165: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00480
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1), 5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (단계 26.1; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00481
실시예 166: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00482
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1), 5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아민 (단계 105.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00483
실시예 167: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00484
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드 (실시예 166)를 사용하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00485
실시예 168: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00486
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1), 6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (단계 39.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00487
실시예 169: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure pct00488
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1), 6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일아민 (실시예 39에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 39.2에서 N-에틸-피페라진을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00489
실시예 170: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 {6-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아미드
Figure pct00490
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.1), 6-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일아민 (단계 111.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00491
실시예 171: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
Figure pct00492
표제 화합물을, 실시예 105에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드 (실시예 170)를 사용하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00493
Figure pct00494
실시예 172: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00495
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드 (실시예 170)를, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 22.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00496
실시예 173: 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
Figure pct00497
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드 (실시예 170), N-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N,N',N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민 (실시예 26에 기재된 바와 같이, 그러나 단계 26.2에서 N,N,N'-트리메틸-에탄-1,2-디아민을 사용하여 제조함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 14시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00498
실시예 174: 5-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00499
표제 화합물을, 실시예 115에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 174.1), 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 31; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함), 2 당량의 트리메틸 알루미늄을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00500
단계 174.1: 5-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르
셀렉트플루오르 (2.04 g, 5.8 mmol, 2 당량)를 아르곤 분위기 하에 CH3CN (40 mL) 중의 5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 174.2) (970 mg, 2.9 mmol)의 저온 (-5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 3:2), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 257 mg을 수득하였다.
Figure pct00501
단계 174.2: 5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르
5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 159.2) (2 g), H2SO4 conc. (0.6 mL) 및 EtOH (100 mL)의 혼합물을 환류에서 30시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.77 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00502
실시예 175: 5-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00503
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 124.1)를 사용하고, 반응 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 22.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00504
실시예 176: 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00505
표제 화합물을, 단계 14.1에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 176.1), 5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아민 (실시예 31; 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함)을 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00506
단계 176.1: 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산
5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 176.2) (235 mg, 0.60 mmol), LiOH의 2 N 수용액 (3 mL) 및 THF (3 mL)의 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성 층을 HCl의 2 N 수용액의 첨가에 의해 pH 4로 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.
Figure pct00507
단계 176.2: 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르
술푸릴 클로라이드 (75 ㎕, 0.93 mmol)를 CH3CN (6 mL) 중의 5-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 176.3) (330 mg, 0.93 mmol)의 저온 (-20℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 240 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00508
단계 176.3: 5-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르
셀렉트플루오르 (2.04 g, 5.8 mmol, 2 당량)를 아르곤 분위기 하에 CH3CN (40 mL) 중의 5-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 174.2) (970 mg, 2.9 mmol)의 저온 (-5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온시키고, 그 온도에서 6시간 동안 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 3:2), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 355 mg을 수득하였다.
Figure pct00509
실시예 177: 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00510
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 176.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 디메틸-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-아민 (단계 22.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00511
실시예 178: 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00512
표제 화합물을, 실시예 14에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (단계 176.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하고, 단계 14.3에서 2-니트로이미다졸 대신에 1-메틸-4-(2-니트로-1H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진 (단계 20.1)을, 단계 14.2에서 탄소 상 팔라듐 및 MeOH 대신에 라니 니켈 및 MeOH/THF (1:1)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00513
실시예 179: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00514
DMF (6 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (300 mg, 0.791 mmol) (단계 179.1), 2-아미노-4-디에톡시메틸-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (226 mg, 0.791 mmol) (단계 179.8), TBTU (305 mg, 0.949 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA (409 mg, 3.17 mmol, 4 당량)의 혼합물을 rt에서 48시간 동안 교반하였다. 2-아미노-4-디에톡시메틸-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.280 mmol) (단계 179.8)의 추가 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 추가의 72시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hex, 1:1)에 의해 정제하여 생성물의 혼합물 470 mg을 수득하였다. 이 혼합물의 일부 (280 mg)를 아세톤 (3 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 용해시키고, PPTS (10.9 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 rt에서 7시간 동안 교반하고, 50℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc/H2O로 희석하였다. 생성된 황색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물 128 mg을 수득하였다.
Figure pct00515
단계 179.1: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
술푸릴 클로라이드 (1.7 mL, 21.3 mmol, 2 당량)를 CH3CN (30 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 179.2) (3.3 g, 10.6 mmol)의 저온 (5℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 H2O 중에서 연화처리하여 표제 화합물 4.0 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00516
단계 179.2: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
KOH (6.0 g, 107 mmol, 10 당량)를 에틸렌 글리콜 (30 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (단계 179.3) (3.12 g, 10.7 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하고 (용액이 얻어짐), rt로 냉각시키고, Et2O/ H2O로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 수성 상을 HCl의 첨가에 의해 pH 5로 산성화하였다. 생성된 현탁액의 진공 여과로부터 표제 화합물 3.3 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00517
단계 179.3: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르보니트릴
NMP (50 mL) 중의 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린 (단계 179.4) (4.54 g, 13.2 mmol) 및 CuCN (1.54 g, 17.1 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, EtOAc/(에틸렌디아민의 10% 수용액) (150 mL)으로 희석하고, 여과하여, 표제 화합물 1.19 g (배치 1)을 황색 고체로서 수득하였다. 여과액을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 중에서 연화처리하여 표제 화합물 2.31 g (배치 2)을 수득하였다.
Figure pct00518
단계 179.4: 5-브로모-8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린
EtOH (15 mL) 중의 3,5-디메톡시페닐보론산 (3.38 g, 18.6 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 105℃에서 톨루엔 (100 mL) 중의 5,8-디브로모-퀴녹살린 (단계 179.5) (10.7 g, 37.1 mmol, 2 당량), PdCl2(dppf) (530 mg, 0.7 mmol, 0.03 당량), Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 37 mL, 74.3 mmol, 4 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중에서의 연화처리, 그 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 4.54 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00519
단계 179.5: 5,8-디브로모-퀴녹살린
글리옥살의 40% 수용액 (8.8 M, 6.3 mL, 55.1 mmol, 1.3 당량)을 EtOH (280 mL) 중의 3,6-디브로모-벤젠-1,2-디아민 (단계 179.6) (11.3 g, 42.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하고, 밤새 rt로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 진공 여과로부터 표제 화합물 9.7 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00520
단계 179.6: 3,6-디브로모-벤젠-1,2-디아민
NaBH4 (26 g, 680 mmol, 10 당량)를 질소 분위기 하에 또한 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, EtOH (400 mL) 중의 4,7-디브로모-벤조[1,2,5]티아디아졸 (단계 179.7) (20 g, 68.0 mmol)의 격렬히 교반되는 현탁액에 일부분씩 첨가하였다 (2시간). 반응 혼합물을 30℃로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시키고, H2O (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 농축시켰다. 잔사를 Et2O/H2O로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과액을 Et2O로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중에서 연화처리하여 표제 화합물 12 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00521
단계 179.7: 4,7-디브로모-벤조[1,2,5]티아디아졸
브롬 (18.6 mL, 265 mmol, 1.2 당량)을 HBr (H2O 중 48%, 150 mL) 중의 1,2,5-벤조티아졸 (30 g, 220 mmol)의 환류액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하고, rt로 냉각시켰다. 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, MeOH 중에서 연화처리하여, 표제 화합물 63 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00522
단계 179.8: 2-아미노-4-디에톡시메틸-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-브로모-1,1-디에톡시-프로판-2-온 (21.3 g, 95 mmol) (단계 179.9) 및 N-tert-부톡시카르보닐구아니딘 (45.3 g, 284 mmol, 3 당량) (단계 179.10)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/H2O 중에 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAc, 3:7), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 11.3 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00523
단계 179.9: 3-브로모-1,1-디에톡시-프로판-2-온
브롬화구리(II) (159 g, 711 mmol, 2.1 당량)를 rt에서 EtOAc (1.5 L) 중의 피루빈 알데히드 디메틸 아세탈 (40 g, 339 mmol)의 기계적으로 교반되는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 3시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 30분 동안 교반하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 증류에 의해 정제하여 표제 화합물 22.4 g을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00524
단계 179.10: N-tert-부톡시카르보닐구아니딘
구아니딘 히드로클로라이드 (175 g, 1833 mmol, 4 당량)를, 일부분씩 또한 내부 온도를 약 0℃로 유지하면서, H2O (360 mL) 중의 NaOH (147 g, 3666 mmol, 8 당량)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 아세톤 (1.5 L) 중의 tert-부톡시카르보닐 무수물 (100 g, 458 mmol)을 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간에 걸쳐 rt로 가온시켰다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 61.6 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00525
실시예 180: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00526
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (168 mg, 0.794 mmol, 3 당량)를 아르곤 분위기 하에 rt에서 DCM (4 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드 (125 mg, 0.265 mmol) (실시예 179) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (81 mg, 0.792 mmol, 3 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하고, DCM/H2O 중에 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 88 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00527
실시예 181: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {4-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아미드
Figure pct00528
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (101 mg, 0.476 mmol, 3 당량)를 아르곤 분위기 하에 rt에서 DCM (3 mL) 중의 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드 (75 mg, 0.159 mmol) 및 트리플루오로에틸아민 (15 ㎕, 0.188 mmol, 1.18 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하고, H2O의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 98:1:1), 그 후 Et2O 중에서의 연화처리에 의해 정제하여, 표제 화합물 55 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00529
실시예 182: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {4-[(시아노메틸-메틸-아미노)-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아미드
Figure pct00530
표제 화합물을, 실시예 181에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 트리플루오로에틸아민 대신에 에틸아미노아세토니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00531
실시예 183: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-시아노-아제티딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00532
표제 화합물을, 실시예 181에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 트리플루오로에틸아민 대신에 에틸아미노아세토니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00533
실시예 184: 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
Figure pct00534
표제 화합물을, 실시예 180에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신에 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1.2 당량)를 사용하고, 반응 혼합물을 rt에서 72시간 동안 교반하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00535
실시예 185: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00536
DMF (4 mL) 중의 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (200 mg, 0.578 mmol) (단계 185.1), 2-아미노-4-디에톡시메틸-이미다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (198 mg, 0.693 mmol, 1.2 당량) (단계 179.8), TBTU (223 mg, 0.693 mmol, 1.2 당량), DIEA (74.7 mg, 0.578 mmol)의 혼합물을 rt에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H2O 중에 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 황색 발포체 (405 mg)를 아세톤 (5 mL) 및 H2O (3 mL) 중에 용해시키고, PPTS (30 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, rt로 냉각시키고, EtOAc/H2O로 희석하였다. 생성된 황색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물 174 mg을 수득하였다.
Figure pct00537
단계 185.1: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산
8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (885 mg, 2.37 mmol) (단계 185.2), LiOH의 2 N 수용액 (8 mL) 및 THF (8 mL)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 진공 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 Et2O/H2O로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, Et2O로 추출하였다. 수성 층을 HCl의 2 N 수용액의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화하였다. 생성된 황색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물 701 mg을 수득하였다.
Figure pct00538
단계 185.2: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르
2,6-디클로로-1-플루오로피리디늄 테트라플루오로보레이트 (13.9 g, 54.6 mmol, 1.8 당량)를 CH3CN (100 mL) 중의 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르 (단계 185.3) (10.1 g, 29.9 mmol)의 저온 (-5℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 rt로 가온시키고, 5℃로 냉각시키고, NaHCO3 (20 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류층을 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/Hex/Et2O, 1:3:6)에 의한 수회 정제로부터 표제 화합물 2.93 g을 백색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00539
단계 185.3: 8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 에틸 에스테르
8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (단계 179.2) (10 g), H2SO4 conc. (3 mL) 및 EtOH (500 mL)의 혼합물을 환류에서 7시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 NaHCO3의 포화 수용액 중에 희석하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 10.1 g을 베이지색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물:
Figure pct00540
실시예 186: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00541
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (72.4 mg, 0.341 mmol, 1.5 당량)를 아르곤 분위기 하에 rt에서의 DCM (4 mL) 중의 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드 (100 mg, 0.228 mmol) (실시예 185) 및 메틸아민 (H2O 중 40% wt, 40 ㎕, 0.455 mmol, 2 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (72.4 mg, 0.341 mmol, 1.5 당량)의 추가 첨가 후, 반응 혼합물을 rt에서 추가의 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸아민 (50 ㎕) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (150 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4시간 동안 교반하고, EtOAc/NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.5:7.5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 41 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 187: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-N,N-디메틸-N-옥시딜-아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
Figure pct00543
8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드 (30 mg, 0.64 mmol) (단계 187.1) 및 mCPBA (20.1 g, 0.064 mmol)의 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고, DCM/NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하고, DCM/MeOH (9:1, v/v)으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 89:10:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00544
단계 187.1: 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
표제 화합물을, 실시예 180에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드 (실시예 7) 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신에 디메틸아민 히드로클로라이드 (1.5 당량)를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물:
Figure pct00545
소정의 실시예에 대한 1H NMR 데이터를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
1H-NMR 스펙트럼은 바리안 머큐리(Varian Mercury) 400 분광계 또는 브루커 아반스(Bruker Avance) 600 분광계로 측정하였다.
실시예 188: 제약 제제
실시예 188.1: 연질 캡슐
각각 활성 성분으로서 상기 실시예 중 어느 하나에 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나 0.05 g을 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다: 미분된 활성 성분 250 g을 라우로글리콜(Lauroglykol)* (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세 S.A.(Gattefosse S.A., 프랑스 생 프리스트 소재) 2 리터 중에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입도를 형성하였다. 이어서, 혼합물의 0.419 g 부분을 캡슐-충전기를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.
실시예 188.2: 정제
활성 성분으로서 상기 실시예 중 어느 하나에 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나 100 mg을 포함하는 정제를 표준 절차에 따라 하기 조성으로 제조하였다.
화합물 I 100 mg
결정질 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 정제화기 (코르쉬(Korsch) EKO, 스탬프 직경 10 mm)로 압착하였다. 아비셀(등록상표)은 미세결정질 셀룰로스 (미국 필라델피아 소재의 FMC)이다. PVPPXL은 가교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (바스프(BASF, 독일 소재))이다. 에어로실(등록상표)은 이산화규소 (데구사(Degussa, 독일 소재))이다.
실시예 189: 단백질 키나제 활성 분석
소정의 화학식 I의 화합물을, 본원에 기재된 바와 같은 단백질 키나제를 억제하는 이들의 능력을 측정하기 위해 분석하였다.
실시예 189.1: 방사측정 분석에 의해 측정된 단백질 키나제 활성
일반적 분석 셋-업: 3배 농축된 화합물 용액 10 ㎕ 또는 상응하는 기질 혼합물 (펩티드 기질, ATP 및 [γ33P]ATP) 10 ㎕를 함유하는 대조군을 혼합함으로써 효소 활성을 측정하였다. 분석 완충액 중에 각각의 효소의 3배 농축된 용액 10 ㎕를 첨가함으로써 반응이 개시되었다. 분석 성분의 최종 농도는 하기와 같았다: (FGFR-3-K650E) 10 ng의 GST-FGR-3-K650E, 20 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2 , 1 mM DTT, 250 ㎍/mL PEG 20'000, 2 ㎍/mL 폴리(EY) 4:1, 1% DMSO 및 0.5 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi), (KDR) 15 ng의 GST-KDR, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1.0 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 μM Na3VO4, 250 ㎍/mL PEG 20'000, 8.0 ㎍/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1% DMSO 및 8.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi), (PDGFR-베타) 30 ng의 GST-Xa-PDGF-베타, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM MnCl2, 3.0 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 μM Na3VO4, 250 ㎍/mL PEG 20'000, 3.0 ㎍/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1% DMSO 및 1.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1μCi), (RET) 15 ng의 GST-RET, 20 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 1.0 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3.0 ㎍/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1% DMSO 및 2.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi).
필터 결합 (FB) 방법: FB 분석은 상기 부분에 기재된 성분들을 포함하여 30 ㎕의 최종 부피로 실온에서 10분 동안 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 효소 반응을 20 ㎕의 125 mM EDTA의 첨가에 의해 정지시키고, 33P의 폴리-펩티드 기질로의 혼입을 하기와 같이 정량화하였다: 30 ㎕의 정지된 반응 혼합물을 앞서 메탄올로 5분 동안 침지시킨 임모빌론(Immobilon)-PVDF 막 상으로 옮기고, 물로 헹구고, 0.5% H3PO4로 5분 동안 침지시키고, 분리된 진공 공급원을 갖는 진공 매니폴드에 장착하였다. 스폿팅 후, 진공을 연결하고, 각각의 웰을 200 ㎕의 0.5% H3PO4로 헹구었다. 유리(free) 막을 제거하고, 진탕기 상에서 1% H3PO4로 4회, 또한 에탄올로 1회 세척하였다. 막을 건조시키고, 10 ㎕/웰의 섬광 유체를 첨가하여 덮었다. 결국 플레이트를 밀봉하고, 마이크로플레이트 섬광 계수기에서 카운팅하였다. 화합물의 억제율 (%)의 선형 회귀 분석에 의해 IC50 값을 계산하였다.
실시예 189.2: 란타스크린 TR-FRET 방법에 의해 측정된 단백질 키나제 활성
일반적 분석 셋-업: 분석을 액체 취급 로봇 상에서 실온에서 수행하였다. 50 nL의 화합물 또는 대조군 용액을 함유하는 분석 플레이트에, 웰 당, 일반 농도 2.0 μM의 ATP를 포함하는 용액 A (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 2.0 m MDTT, 0.05% 트윈(Tween)20, 0.02 mM Na3VO4) 4.5 ㎕를 첨가한 후, 일반 농도 50 nM의 폴리(EAY)를 포함하는 용액 B (0.5% BSA) 4.5 ㎕를 첨가하여, 2.0 μM ATP, 50 nM 폴리(EAY), 25 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 1.0 mM DTT, 0.025% 트윈20, 0.01 mM Na3VO4, 0.025% BSA의 최종 농도를 갖고, 또한 하기와 같은 특정 농도의 각각의 효소 및 개별 농도의 2가 양이온를 갖는 9.05 ㎕의 반응 부피를 형성하였다: (FGFR-3-K650E) 0.2 nM GST-FGR-3-K650E, 3.0 mM MgCl2, (KIT) 36.6 nM GST-KIT, 10 mM MnCl2, (RET) 0.11 nM GST-Xa-RET, 1.0 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, (LCK) 3.3 nM His-LCK, 10 mM MnCl2, (KDR) 0.38 nM GST-KDR, 10 mM MgCl2, 1.0 mM MnCl2, (PDGFaV561D) 4.4 nM GST-PDGFRaV561D, 10 mM MnCl2. 1시간 인큐베이션 후, 정지 용액 D (48 mM EDTA, 0.08% CH3COONa, 0.04% NP-40) 4.5 ㎕, 그 직후 Tb-표지된 P-20 항체를 포함하는 용액 A 4.5 ㎕를 첨가하여 키나제 반응을 정지시켜, TR-FRET (시간-분해 형광 공명 에너지 전달)에 의해 인산화된 폴리(EAY)를 검출하였다. 전체 검출 부피 18.05 ㎕는 하기 성분들을 포함하였다: 1.0 mM ATP, 25 nM 폴리(EAY), 절반 농도의 상기에 기재된 바와 같은 개별적 효소 및 2가 양이온 및 12 mM EDTA, 0.43 ㎍/mL Tb-PY20 항체 (2.85 nM), 25 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 1.0 mM DTT, 0.025% 트윈20, 0.01 mM Na3VO4, 0.01 mM Na3VO4, 0.025%, 0.02% CH3COONa, 0.01% NP-40. 광 차단 하에 45분의 인큐베이션 시간 후, 플레이트를 형광 판독기로 옮겨 카운팅하였다. 효소 활성에 대한 화합물의 효과를 선형 경과 곡선으로부터 얻고, 하나의 판독으로부터 결정하였다 (종점 측정).
실시예 189.3: 미세유체 캘리퍼법 (I)에 의해 측정된 단백질 키나제 활성
일반적 분석 셋-업: 분석물을 제조하고, 384 웰 플레이트를 사용하여 액체 취급 로봇 시스템에서 인큐베이션시켰다. 50 nL의 화합물 또는 대조군 용액을 함유하는 분석 플레이트에, 분석 완충액 중의 펩티드 기질 및 ATP로 구성된 용액 A 4.5 ㎕를 첨가하였다. 분석 완충액 중의 각각의 키나제로 구성된 용액 B 4.5 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응물을 9.05 ㎕의 최종 반응 부피로 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 일반적 분석 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02% 트윈20, 0.02% BSA)을 기재로 하여, 하기 성분들을 첨가하였다: (cAbl) 16 nM His-cAbl, 5 μM 펩티드 기질 (FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2), 10 mM MgCl2, 10 μM ATP. 인큐베이션 후, 정지 용액 (100 mM HEPES, 5% DMSO, 0.1% 코팅 시약, 10 mM EDTA, 0.015% Brij 35) 16 ㎕를 첨가함으로써 키나제 반응을 정지시켰다. 이어서, 분석 플레이트를 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip)3000 판독기로 옮기고, 인산화되지 않은 기질 및 인산화된 생성물을 분리하고, 미세유체 칩에서 정량화하였다. 이들 데이터로부터 키나제 반응의 턴오버(turnover) 및 화합물의 효과를 계산하였다.
실시예 189.4: 미세유체 캘리퍼법 (II)에 의해 측정된 단백질 키나제 활성
일반적 분석 셋-업: 분석물을 제조하고, 384 웰 플레이트를 사용하여 액체 취급 로봇 시스템에서 인큐베이션시켰다. 50 nL의 화합물 또는 대조군 용액을 함유하는 분석 플레이트에, 분석 완충액 중의 펩티드 기질 및 ATP로 구성된 용액 A 4.5 ㎕를 첨가하였다. 분석 완충액 중의 각각의 키나제로 구성된 용액 B 4.5 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응물을 9.05 ㎕의 최종 반응 부피로 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 일반적 분석 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM DTT, 0.02% 트윈20, 0.02% BSA)을 기재로 하여, 하기 성분들을 첨가하였다: (cAbl-T315I) 2.4 nM His-cAbl-T315I, 5 μM 펩티드 기질 (FITC-Ahx-EAIYAAPFAKKK-CONH2), 10 mM MgCl2, 10 μM ATP. 인큐베이션 후, 정지 용액 (100 mM HEPES, 5% DMSO, 0.1% 코팅 시약, 10 mM EDTA, 0.015% Brij 35) 16 ㎕를 첨가함으로써 키나제 반응을 정지시켰다. 이어서, 분석 플레이트를 캘리퍼 랩칩3000 판독기로 옮기고, 인산화되지 않은 기질 및 인산화된 생성물을 분리하고, 미세유체 칩에서 정량화하였다. 이들 데이터로부터 키나제 반응의 턴오버 및 화합물의 효과를 계산하였다.
화학식 I의 화합물을 분석하여 상기한 바와 같은 FGFR3 키나제 억제에 대한 이들의 능력을 측정하였다.
결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00549
특정 화합물에 대한 소정의 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
IC50 값은 2개의 독립적 측정치의 평균 IC50 값이다. *단일 값.
또한, 소정의 화학식 I의 화합물을 분석하여 상기한 바와 같은 KDR, cKIT, PDGF-R, LCK, cABL, RET 등의 기타 키나제 억제에 대한 이들의 능력을 측정하였다. 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00553

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드.
    <화학식 I>
    Figure pct00554

    식 중,
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R1은
    수소,
    할로겐,
    알킬,
    비치환되거나 알킬로 치환된 포화 헤테로시클릴로 치환된 알킬,
    아미노,
    일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    알콕시,
    치환된 알콕시 (여기서, 치환기는 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    를 나타내고;
    R2는
    수소,
    할로겐,
    알킬,
    비치환되거나 알킬로 치환된 포화 헤테로시클릴로 치환된 알킬,
    아미노,
    일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    알콕시,
    치환된 알콕시 (여기서, 치환기는 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    를 나타내고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
    RA1은 수소 또는 수소와 다른 치환기를 나타내고;
    RA2는 직접 결합 또는 알칸디일을 나타내고;
    RB1은 수소 또는 수소와 다른 치환기를 나타내고;
    RB2는 직접 결합 또는 아미노카르보닐을 나타내고;
    m은 0 내지 3의 정수를 나타내고;
    n은 0 내지 5로부터 선택된 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    수소,
    할로겐,
    C1 - 12알킬,
    치환된 C1 - 12알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1 - 12알킬로 치환됨),
    아미노,
    일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 12알킬, 아미노 C1 - 12알킬, C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬, 디-C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 12알킬, 아미노 C1 - 12알킬, C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬, 디-C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    C1 - 12알콕시,
    할로-C1 - 12알콕시
    를 나타내고;
    R2가
    수소,
    할로겐,
    C1 - 12알킬,
    치환된 C1 - 12알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1 - 12알킬로 치환됨),
    아미노,
    일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 12알킬, 아미노 C1 - 12알킬, C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬, 디-C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 12알킬, 아미노 C1 - 12알킬, C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬, 디-C1 - 12알킬-아미노-C1 - 12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    C1 - 12알콕시,
    할로-C1 - 12알콕시
    를 나타내고;
    A가 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기 또는 5개 내지 13개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RA1-RA2로 치환됨)를 나타내고;
    B가 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기 또는 5개 내지 13개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 상기 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RB1-RB2로 치환됨)를 나타내고;
    RA1이 수소; 또는 포르밀, C1 - 7알킬카르보닐, C1 - 7알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N-C1 - 7알킬아미노카르보닐, N,N-디-C1 - 7알킬아미노카르보닐; 벤질; 또는
    히드록시, C1 - 7알콕시, 아미노-C1 - 7알콕시, N-C1 - 7알킬아미노-C1 - 7알콕시, N,N-디-C1-7알킬아미노-C1 - 7알콕시; 헤테로시클릴-C1 - 7알콕시 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 1개 이상의 고리 원자는 질소이며, 이는 질소를 통해 결합되고, 이는 C1 - 7알킬 및/또는 히드록시로 임의로 치환됨); 또는 -NRA3RA4기 또는 -C(O)-NRA3RA4기를 나타내고;
    RA2가 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 -12 알칸디일을 나타내고;
    RA3 및 RA4가 서로 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, 히드록시-C1 - 7알킬, 할로겐-C1 - 7알킬, 시아노-C1 - 7알킬, 아미노-C1 - 7알킬, N-C1 - 7알킬아미노-C1 -7-알킬, N,N-디-C1 -7알킬아민-C1 -7-알킬, 아미노카르보닐-C1 - 7알킬, N-C1 - 7알킬아미노카르보닐-C1 -7-알킬, N,N-디-C1 - 7알킬아미노카르보닐-C1 -7-알킬, 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이는 C1 - 7알킬, 히드록실, 옥소, 히드록시-C1-7알킬, 벤질, 메톡시벤질, 아미노, C1 - 7알킬아미노, N,N-디-C1 - 7알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는
    RA3 및 RA4가 이들이 결합된 질소와 함께, 3개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이는 C1 - 7알킬, 시아노, 할로겐, 히드록실, 옥소, 히드록시-C1 - 7알킬, C1 - 7알킬카르보닐, 벤질, 메톡시벤질, 아미노, C1 - 7알킬아미노, N,N-디-C1 - 7알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    RB1이 할로, 직쇄 또는 분지쇄의 비치환된 C1 - 7알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 비치환된 C1 - 7알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 할로-C1 - 7알킬을 나타내고;
    RB2가 직접 결합을 나타내고;
    m이 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
    n이 0, 1 또는 2를 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이
    수소,
    플루오로,
    클로로,
    C1 - 4알킬,
    치환된 C1 - 4알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1 - 4알킬로 치환됨),
    아미노,
    일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 4알킬, 아미노-C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬-아미노 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 4알킬, 아미노-C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬-아미노 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    C1 - 4알콕시,
    플루오로-C1 - 4알콕시,
    클로로-C1 - 4알콕시
    를 나타내고;
    R2가
    수소,
    플루오로,
    클로로,
    C1 - 4알킬,
    치환된 C1 - 4알킬 (여기서, 치환기는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴은 비치환되거나 C1 - 4알킬로 치환됨),
    아미노,
    일치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 4알킬, 아미노-C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬-아미노 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    이치환된 아미노 (여기서, 치환기는 C1 - 4알킬, 아미노-C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 4알킬, 디-C1 - 4알킬-아미노 C1 - 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    C1 - 4알콕시,
    플루오로-C1 - 4알콕시,
    클로로-C1 - 4알콕시
    를 나타내고;
    A가 페닐, 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 잔기 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 1개 이상의 헤테로원자는 질소이고, 각각의 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RA1-RA2로 치환됨)를 나타내고;
    B가 페닐, 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 잔기 또는 5개 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로방향족 잔기 (여기서, 1개 이상의 헤테로원자는 질소 또는 황이고, 각각의 방향족 또는 헤테로방향족 잔기는 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RB1-RB2로 치환됨)를 나타내고;
    RA1이 수소; 또는 C1 - 4알킬카르보닐, C1 - 4알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, N,N-디-C1 - 4알킬아미노카르보닐; 또는 히드록시, C1 - 4알콕시, N,N-디-C1 - 4알킬아미노-C1-4알콕시; 헤테로시클릴-C1 - 4알콕시 (여기서, 상기 헤테로시클릴은 5개 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 1개 이상의 고리 원자는 질소이고, 이는 질소를 통해 결합되고, 이는 C1-4알킬로 임의로 치환됨); 또는 -NRA3RA4기를 나타내고;
    RA2가 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알칸디일을 나타내고;
    RA3 및 RA4가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 아미노-메틸 또는 -에틸, 디메틸아미노메틸 또는 -에틸, 아미노카르보닐-메틸 또는 -에틸, N,N-디메틸-아미노카르보닐-메틸 또는 -에틸, N,N-디에틸아미노카르보닐-메틸 또는 -에틸을 나타내거나, 또는
    RA3 및 RA4가 이들이 결합된 질소와 함께, 아제티딘, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 포화, 부분 포화 또는 불포화 헤테로사이클 (이는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, 시아노, 할로겐, 히드록시, 옥소, 히드록시에틸, 벤질, 메톡시벤질, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내고;
    RB1이 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, n-헵톡시, 플루오르메틸, 클로르메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모를 나타내고;
    m이 0, 1 또는 4를 나타내고;
    n이 0 또는 1을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, 4-에틸-피페라진-1-일메틸, 메틸을 나타내고, 특히 바람직하게는 수소를 나타내고;
    R2가 수소, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, 4-에틸-피페라진-1-일-메틸, 메틸을 나타내고, 특히 바람직하게는 수소를 나타내고;
    A가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RA1-RA2로 치환됨)을 나타내고;
    B가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리딜-N-옥시드, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티오페닐, 티오나프테닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 -RB1-RB2로 치환됨)을 나타내고;
    RA1이 수소; 또는 메톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 아미노카르보닐; 또는 -NRA3RA4기를 나타내고;
    RA2가 직접 결합, 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,1-에탄디일, 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직접 결합, 메탄디일, 1,2-에탄디일을 나타내고;
    RB1이 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸, 플루오로, 클로로를 나타내는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드.
    <화학식 IA>
    Figure pct00555

    (여기서, 치환기는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)
  6. 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-카르바모일-페닐)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-페닐)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-카르바모일-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-히드록시-페닐)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피페라진-1-일-페닐)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (2H-피라졸-3-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (3H-이미다졸-4-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디에틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4,5-비스-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리딘-3-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {6-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-디에틸아미노메틸-피리딘-3-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
    8-(2-플루오로-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
    8-(2-플루오로-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
    8-나프탈렌-1-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
    8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
    8-이소퀴놀린-4-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
    8-벤조[b]티오펜-3-일-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
    8-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(4-메틸-티오펜-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-아미드
    8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-3-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-3-일아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 피리딘-2-일아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(3-메톡시-2,5-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-5-메톡시-3,6-디메틸-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,5-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(디메틸카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-2,3-디메틸-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(2,2-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(2,2,4-트리메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(디메틸카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-3-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(디메틸카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {5-[(카르바모일메틸-메틸-아미노)-메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-벤질-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디에틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (1H-이미다졸-2-일)-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (3H-이미다졸-4-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 {5-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일}-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (5-피페라진-1-일메틸-피리딘-2-일)-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 {6-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (6-피페라진-1-일메틸-피리딘-3-일)-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    5-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    5-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    5-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    5-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-8-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {4-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {4-[(시아노메틸-메틸-아미노)-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-시아노-아제티딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-포르밀-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-N,N-디메틸-N-옥시딜-아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. 8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디에틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [6-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-모르폴린-4-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [5-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (5-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-피리딘-2-일)-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2-클로로-6-플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 [4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-1H-이미다졸-2-일]-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 {4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-1H-이미다졸-2-일}-아미드
    8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디에틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의, 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 특히 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환에서 사용하기 위한, 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 FGFR 키나제 매개 질환의 치료를 위한, 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 1종 이상의 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 FGFR 키나제 매개 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도.
  12. 치료적 유효량의, 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을, 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 FGFR 키나제 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 FGFR 키나제 매개 질환의 치료 방법.
  13. 활성 성분으로서의, 치료적 유효량의, 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물; 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료적 유효량의, 유리 형태의 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물; 치료적 유효량의 1종 이상의 조합 파트너; 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여에 적합화된 조합 제약 조성물.
  15. 단백질 티로신 키나제 매개 질환, 특히 FGFR 키나제 매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 제13항에 따른 제약 조성물 또는 제14항에 따른 조합 제약 조성물.
  16. 방법 A: 하기 화학식 II의 카르복실산을, 임의로 희석제의 존재 하에, 임의로 반응 보조제의 존재 하에, 임의로 염기의 존재 하에, 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 것:
    <화학식 II>
    Figure pct00556

    <화학식 III>
    Figure pct00557

    (여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음); 또는
    방법 B: 하기 화학식 X의 화합물을, 임의로 희석제의 존재 하에, 임의로 촉매의 존재 하에, 임의로 반응 보조제의 존재 하에, 하기 화학식 V의 붕소 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 것:
    <화학식 X>
    Figure pct00558

    (여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로 (특히 브로모)를 나타냄)
    <화학식 V>
    Figure pct00559

    (여기서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L2B는 보론산 잔기 또는 그의 에스테르를 나타냄);
    및 요망되는 경우, 방법 A 또는 방법 B에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/전환시키거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 I의 하나 이상의 다른 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 것
    을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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