JP4718650B2 - 5−lo阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
Qは、−S−または−S(O)−であり、
XおよびYはそれぞれ独立に、CおよびNからなる群から選択され、
Lは、
(a)結合
(b)−(CH2)−
(c)−O−
(d)−C(O)−
からなる群から選択され、
R1およびR2はそれぞれ独立に、
(a)H
(b)メチル
(c)エチル
からなる群から選択され、
R3は、
(a)←CN
(b)←C(O)NH2
(c)←C(O)NH(CH3)
(d)←C(O)N(CH3)2
からなる群から選択され、
R4は、Hまたはハロであり、
R5は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
(d)←OCH3
からなる群から選択され、
R6は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
からなる群から選択され、
R7は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
(d)メチル
(e)←OCH3
からなる群から選択され、
R8は、YがNである場合には存在しないか、またはR8は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
(d)メチル
(e)←OCH3
からなる群から選択され、
R9は、XがNである場合には存在しないか、またはR9は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
(d)メチル
(e)←CF3
(f)←OCH3
からなる群から選択され、
R10は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
からなる群から選択され、
R11は、Hまたは(C1〜C7)アルキルであり、
R12は、Hまたはハロである]であるが、
ただし、式(I)の化合物は、
(a)4−(3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、または
(b)4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物ではない。
(i)適切な溶媒中で、式1の化合物を
(a)4−(3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および
(b)4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
アルキルは、環式、直鎖または分枝鎖の完全に飽和した炭化水素基または環式、直鎖もしくは分枝鎖の完全に飽和した炭化水素基の組合せを意味する。(C1〜C7)アルキルとの言葉は、1、2、3、4、5、6または7個の炭素原子を含有する上記で定義された通りのアルキル基を意味する。(C1〜C6)アルキルとの言葉は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有する上記で定義された通りのアルキルを意味する。適切な(C1〜C7)アルキルまたは(C1〜C6)アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、n−ヘキシル、イソ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、←(CH2)−シクロプロピル、←(CH2)−シクロペンチルが包含され、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を意味する。別段に示されていない限り、ハロは好ましくは、クロロまたはフルオロであり、
矢印は、式(I)の化学的核に結合する基の側を明示している。
Lは、
(a)結合
(b)−(CH2)−
(c)−O−
(d)−C(O)−
からなる群から選択され、
XおよびYはそれぞれ独立に、CおよびNからなる群から選択され、
R2は、
(a)H
(b)メチル
(c)エチル
からなる群から選択され、
R3は、
(a)←CN
(b)←C(O)NH2
(c)←C(O)NH(CH3)
からなる群から選択され、
R4は、Hまたはハロであり、
R5は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←OCH3
からなる群から選択され、
R6は、Hまたはハロであり、
R7は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
(d)メチル
(e)←OCH3
からなる群から選択され、
R8は、YがNである場合には存在しないか、またはR8は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
からなる群から選択され、
R9は、XがNである場合には存在しないか、またはR9は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
(d)メチル
(e)CF3
からなる群から選択され、
R10は、
(a)H
(b)ハロ
(c)←CN
からなる群から選択され、
R11は、Hまたは(C1〜C7)アルキルであり、
R12は、Hまたはハロである]。
4−(3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
4−(2,5−ジフルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−N−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
4−(2,4−ジフルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
4−(4−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−2−メチル−4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−(4−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−(2,4−ジフルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
(2S,4R)−4−(3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
4−[3−({3−フルオロ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]フェニル}チオ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
4−[3−({4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]フェニル}チオ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
4−[3−({3−シアノ−4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ]フェニル}チオ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−[2−フルオロ−3−({4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]フェニル}チオ)フェニル]−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−[2−フルオロ−3−({4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]フェニル}チオ)フェニル]−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
4−[3−({5−クロロ−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}チオ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
(2S,4R)−4−[3−({5−クロロ−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}チオ)−2−フルオロフェニル]−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
(2S,4R)−4−[3−({5−クロロ−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)オキシ]ピリジン−3−イル}チオ)−2−フルオロフェニル]−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物である。
(i)式(I)の化合物と所望の酸または塩基とを反応させる方法、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する方法、または
(iii)適切な酸もしくは塩基と反応させるか、または適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の1種の塩を他の塩に変換する方法。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)式(I)の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(−NHR1→−NH2)、および
(v)式(I)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)
が包含される。
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知もしくは不顕性の原因の本態性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および肺気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、COPDを随伴するまたは随伴しない慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸窮迫を包含するCOPD、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法に起因する気道過反応性の再燃および肺高血圧症を随伴する気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
急性肺障害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態が包含される。
表I
(a)これらに限られないが、ばい煙誘発気道炎症および炎症により増強される咳を包含する炎症、
(b)関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、変形性関節症および通風性関節炎などの関節炎、
(c)神経炎症、
(d)侵害受容性または神経障害性疼痛などの疼痛(即ち、鎮痛薬としての化合物の使用)、
(e)発熱(即ち、解熱剤としての化合物の使用)、
(f)肺サルコイドーシスおよび珪肺症、
(g)アテローム硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後適応など)血栓症、うっ血性心不全、心臓再灌流障害ならびに血管臓器損傷などの高血圧および/または心不全に関連する合併症などの心臓血管疾患、
(h)心筋症、
(i)虚血性および出血性卒中などの卒中、
(j)脳虚血および心臓/冠動脈バイパスから生じる虚血または虚血誘発心筋障害などの虚血、
(k)虚血後再灌流障害を包含する再灌流障害、
(l)腎臓再灌流障害、
(m)脳浮腫または脳障害、
(n)神経外傷および非開放性頭部損傷などの脳損傷、
(o)神経変性障害、
(p)アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、脊髄損傷および末梢神経障害などの中枢神経系障害(これらには、例えば、炎症性またはアポトーシス成分を有する障害が包含される)、
(q)肝臓疾患、
(r)高コレステロール血症および脂質異常症、
(s)胃炎、胃静脈瘤、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群ならびに潰瘍性大腸炎および胃潰瘍を包含する潰瘍性疾患を包含する胃腸状態、
(t)腎炎、
(u)網膜炎、網膜症(糖尿病性網膜症など)、ブドウ膜炎、眼光恐怖症、非緑内障性視神経萎縮および加齢性黄斑変性(ARMD)(ARMD萎縮性形態など)などの眼疾患、
(v)角膜移植片拒絶、眼血管新生、網膜血管新生(障害または感染後の血管新生など)および後水晶体線維増殖などの眼状態、
(w)原発性開放隅角緑内障(POAG)、若年発症原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部乏血性視神経症(AION)、眼高血圧、Reiger症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症およびコルチコステロイド誘発緑内障などの緑内障、
(x)外傷後緑内障、外傷性眼神経障害および網膜中心動脈閉塞症(CRAO)などの眼組織への急性障害および眼外傷、
(y)I型糖尿病およびII型糖尿病を包含する糖尿病、
(z)糖尿病性ネフロパシー、
(aa)乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、強皮症および脈管形成障害などの皮膚関連状態、
(bb)敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性病変後の悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)後の悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連合併症)、肺炎、単純ヘルペス感染、ライノウイルス感染およびヘルペスウイルスなどのウイルスおよび細菌感染、
(cc)感染による筋肉痛、
(dd)インフルエンザ、
(ee)内毒素性ショック、
(ff)毒素ショック症候群、
(gg)移植片対宿主反応および同種移植拒絶などの自己免疫疾患、
(hh)骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
(ii)多発性硬化症、
(jj)子宮内膜症、月経痙攣、膣炎およびカンジダ症などの女性生殖器系の障害、
(kk)血管腫(乳児血管腫など)、鼻咽頭の血管線維腫および無血管性骨壊死などの病的ではあるが良性の状態、
(mm)結腸直腸癌、脳癌、骨癌、基底細胞癌腫などの上皮細胞由来新生物(上皮癌腫)、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌などの胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ホジキン病ならびに体全体の上皮細胞を冒す他の知られている癌などの任意の種類の癌を包含する良性および悪性腫瘍/新生物、
(nn)全身性エリテマトーデス(SLE)、
(oo)新生物を包含する血管形成、
(pp)転移、
(qq)線維疾患、
(rr)出血、
(ss)凝血、
(tt)感染および敗血症で、およびショックの間に見られるもののような急性期応答(例えば、
(uu)敗血症性ショック、血行動態性ショックなど)、
(vv)食欲不振、
(ww)マイコバクテリア感染、
(xx)仮性狂犬病、
(yy)鼻気管炎、
(zz)HIV、
(aaa)サルコイドーシス、
(bbb)単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV−2)を包含するヘルペスウイルス、
(ccc)サイトメガロウイルス(CMV)、
(ddd)水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)、
(eee)エプスタイン−バーウイルス、
(fff)ヒトヘルペスウイルス−6(HHV−6)、
(ggg)ヒトヘルペスウイルス−7(HHV−7)、ヒトヘルペスウイルス−8(HHV−8)、
(hhh)筋形成、
(iii)ムチン過剰産生および/または粘液分泌過多、
(jjj)アレルギー性鼻炎を包含するアレルギー、
(kkk)組織分解、
(lll)呼吸困難性咳などの徴候および症状、
(mmm)再生不良性貧血を包含する血液の障害、
(nnn)腰部脊椎炎(spondylanhrosis)および腰部脊椎関節症を包含する脊椎関節症(spondyloarthopathies)、
(ooo)男性生殖器系の障害、
(ppp)片頭痛疼痛、副鼻洞性頭痛疼痛および緊張性頭痛疼痛を包含する頭痛疼痛、
(qqq)歯痛、
(rrr)リウマチ熱、
(sss)結合組織損傷または障害、
(ttt)肥満、
(uuu)肺障害および疾患(例えば、高酸素肺胞損傷)、
(vvv)腎結石、
(www)創傷治癒、
(xxx)軽症、
(yyy)放射線損傷、
(zzz)粘液嚢炎、
(aaaa)血管疾患、
(bbbb)肺浮腫、
(cccc)結膜炎、
(dddd)腱炎、
(eeee)皮質性認知症、
(ffff)歯肉炎、
(gggg)損傷後に生じる腫脹、
(hhhh)結節性動脈周囲炎、
(iiii)甲状腺炎、
(kkkk)多発性筋炎、
(llll)ベーチェット病、
(mmmm)腎炎症候群、
(nnnn)過敏症、ならびに
(oooo)軽度認識障害ならびに統合失調症、双極性障害およびADHDの認識不全を包含する認識障害。
筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性(非リウマチ様)関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害から生じる疼痛;
アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により生じる疼痛を包含する心臓および血管疼痛;
片頭痛(前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する)、群発性頭痛、緊張性頭痛混合頭痛および血管障害に随伴する頭痛などの頭部疼痛;ならびに
歯痛、耳痛、バーニングマウス症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を包含する口顔疼痛
が包含される。
カン、イリノテカン(Camptosar)、エキセメスタン、デカペプチル(トリプトレリン)またはオメガ−3脂肪酸であってよく、これらを、本発明の化合物と共に投与することができる。
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤する場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること、
患者によって実質的に同時に摂取されて、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること、
患者によって、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取されて、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の剤形に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、および
各成分を制御して放出する単一剤形に、各成分を一緒に製剤し、その上、それらを患者が同じかおよび/または異なる時点で同時に、連続しておよび/または重複して投与し、その場合に、各部を、同じかまたは異なる経路により投与することができる場合であって、本発明の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること。
(a)5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)H1およびH3アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)うっ血除去用途のためのα1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
(e)ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
(f)PDE阻害剤、例えば、テオフィリンなどのPDE3、PDE4およびPDE5阻害剤、
(g)クロモグリク酸ナトリウム、
(h)非選択的および選択的COX−1またはCOX−2阻害剤の両方であるCOX阻害剤(NSAIDなど)、
(i)グルココルチコステロイドまたはDAGR(コルチコイド受容体の解離性アゴニスト)、
(j)内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
(k)長時間作用性β2アゴニストを包含するβ2アゴニスト、
(l)インテグリンアンタゴニスト、
(m)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
(n)キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト、
(o)IgE経路の阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
(p)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、例えば、MMP9およびMMP12、
(q)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
(r)プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニストおよびA2bアンタゴニスト、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、D2アゴニスト、
(v)NFκB経路の調節剤、例えば、IKK阻害剤、
(w)sykキナーゼ、JAKキナーゼ阻害剤、p38キナーゼ、EGF−RまたはMK−2などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
(x)粘液溶解薬または鎮咳薬および粘液動化剤として分類することができる薬剤、
(y)抗生物質、
(z)抗ウイルス剤、
(aa)ワクチン、
(bb)ケモカイン、
(cc)上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)遮断剤または上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)阻害剤、
(dd)P2Y2アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
(ee)トロンボキサンの阻害剤、
(ff)ナイアシン、
(gg)PGD2合成およびPGD2受容体の阻害剤(DP1およびDP2/CRTH2)、
(hh)VLAM、ICAMおよびELAMを包含する接着因子、
(ii)高コレステロール血症のためのスタチンまたは他の治療剤;コレステロールおよび脂質吸収阻害剤(例えば、ニコチン酸、ナイアシン、コレステロール輸送体)、
(jj)利尿薬、
(kk)カルシウムチャネル遮断剤。
中間体1
4−(3−ブロモフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
EP1081144に記載の手順により製造された4−(3−ブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(1.05kg、3.95モル)を98%H2SO4(3.00L)中、室温で約40時間撹拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ、非常に微細な懸濁液を濾過し、洗浄液のpHが中性になるまで、H2Oで十分に洗浄した。白色の固体をヘキサンで洗浄し、次いで、35〜40℃で真空乾燥させると、生成物1119g(収率99.8%)が純度99.9%で得られた。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA勾配で10分間: 4.68分. (M+H)+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50-7.49 (m, 1
H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 1 H), 7.27 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1
H), 5.00 (brs, 1 H) 3.71 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=10.7 Hz, 2 H),
2.38 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 1.75 (td, J=12.2, 4.3 Hz, 2 H).
4−(3−(トリイソプロピルシリルチオ)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
選択可能な方法1
ステップ1で調製された4−(3−ブロモフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(300g(1.06モル)、ナトリウムtert−ブトキシド(122g、1.27モル)、Pd(OAc)2(4.74g、0.0211モル)およびDIPPF(1,1−ビス(ジイソプロピルホスフィノ)フェロセン)(10.6g、0.0253モル)を、排気およびN2の充填を3回行ったフラスコに入れた。無水ジオキサン(2.3L)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に、トリイソプロピルシランチオール(221g1.16モル)を加え、生じた混合物を還流加熱した。還流を1時間後に止め、混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を酢酸エチル(7L)に注ぎ、次いで、これをH2O(2×4L)およびブライン(2L)で洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチル(3L)で逆抽出し、次いで、H2O(2×2L)およびブライン(1L)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル(0.5L)を固体に加え、混合物を回転蒸発器で撹拌すると、微細な懸濁液が得られた。次いで、ヘキサン(1.5L)を加え、懸濁液を1時間放置した。固体を濾過し、1:1の酢酸エチル−ヘキサン(1L)で、次いで、ヘキサンで洗浄した。生じた茶色の固体を真空乾燥させると、生成物334g(収率80%)が純度99%で得られた。第2の収量が濾液から得られ、これを前と同様に洗浄し、乾燥させると、追加の生成物15gが得られ、全収率は84%であった。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA勾配で10分間: 9.35分. 394.1 (M+H)+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52-7.51 (m, 1
H) 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.22-7.21 (m, 2H), 5.35 (brs, 1 H), 5.13 (brs, 1 H)
3.78-3.75 (m, 4 H) 2.36-2.32 (m, 2 H), 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.27-1.16 (m, 3 H),
1.05 (d, J=7.25 Hz, 18H).
三つ口フラスコ(オーバーヘッド撹拌機、窒素入口、血清キャップ(serum cap))を窒素でパージする。ステップ1で調製された4−(3−ブロモフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(10g、0.03519モル)を加える。ナトリウムt−ブトキシド(4.1g、0.04223モル)を加える。無水トルエンを加える。トルエンを可能な限り乾燥させるべきであり、KFにより<0.01%の水で十分である。撹拌を開始する。反応混合物を4回の真空/窒素パージサイクルでパージするが、その際、各サイクルで真空60torrを30秒間維持する。チオール(9.1g、0.04223モル)を加えて、酸素が容器に入らないことを保証する。75℃に加熱する。PdCl2(ジフェニル−ホスフィノフェロセン)(0.258g、0.00035モル)を加える。還流加熱(反応温度約107℃)を少なくとも1時間継続する。混合物は30分以内に還流に達するはずである。
5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
選択可能な方法1
4−ブロモアセトフェノン(10.60g、53.25mmol)およびN,N’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.5当量)のN,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を125℃で3時間加熱した。暗赤色の溶液を室温に冷却した。揮発性物質を回転蒸発により除去すると、赤色の粘稠性のオイルが得られた。この物質に、無水N,N’−ジメチルホルムアミド(15mL)およびメチルヒドラジン(7.6g、160mmol、3当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、75℃で4時間加熱した。揮発性物質を回転蒸発により除去し、粗製の残渣を僅かな体積の塩化メチレンに入れた。この赤色の溶液をシリカゲルカートリッジに施与した。カートリッジを酢酸エチルおよびヘキサンの20:80混合物でそれぞれ溶離した。適切なフラクションを合わせ、濃縮すると、白色の固体12.5gが得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.87 - 3.95 (m, J=2.22 Hz, 3 H) 6.29 - 6.36 (m, 1 H) 7.31 (dd,
J=8.36 Hz, 2 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.62 (dd, J=2.05 Hz, 2 H).
4−ブロモアセトフェノン(20.0g;0.10モル)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(28.5mL;0.20モル)をDMF(12mL)中で一緒に混合し、110℃に4時間加熱した。反応の間に生じたメタノールおよび水を蒸留した(6.2mL)。混合物を25℃に冷却した。メチルt−ブチルエーテル(100mL)およびメチルヒドラジン(21.2mL;0.40モル)を加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を1Mの塩化アンモニウム水溶液(3×40mL)および水(40mL)で洗浄した。有機相を共沸蒸留により、Dean−Stark装置を使用して乾燥させた。蒸留の代わりとして、溶液を無水硫酸マグネシウムカートリッジで乾燥させた。溶液をシリカゲルカートリッジ(60g)で濾過した。生成物をカートリッジから、メチルt−ブチルエーテルでフラッシュした。生成物を含有するフラクションを合わせ、蒸留により約70mLまで濃縮した。ヘプタン(120mL)を加え、ポット温度が98.4℃に達するまで蒸留を継続した。留出液約100mLを集めた。混合物を40℃に冷却した。混合物に播種し、温度を40℃で30分間維持すると、その間に、結晶化が開始された。混合物を90分にわたって0℃まで徐々に冷却した。混合物を0℃で30分間維持した。混合物を濾過し、固体を冷却された(0℃)ヘプタンで洗浄した(3×)。固体をフィルターで乾燥させた。クリーム色の結晶質固体(16.3g;収率68%)が得られた。表題化合物のNMRデータは、選択可能な方法1による。
ステップ1:4−{3−[(4−アセチルフェニル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドの調製
4−フルオロアセトフェノン(3.0g、21.7mmol)および4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(8.5g、21.7mol)および塩酸テトラエチルアンモニウム(6.9g、42mmol)を無水トルエン(50ml)に窒素雰囲気下に懸濁させた。この混合物に、THF中1.0Mのカリウムt−ブトキシド(43ml、43mmol)を加えた。次いで、撹拌されている混合物を80℃で12時間加熱した。不均一な混合物を室温に冷却した。酢酸エチル(100ml)および1.0NのHCl(水溶液)(43ml)および水(50ml)を混合物に加えた。層を1時間激しく混合撹拌した。不溶性の生成物を吸引濾過により集め、水およびエチルエーテル(4×50ml)で洗浄し、真空下に乾燥させると、ベージュ色の固体が得られ、これをさらには精製しなかった(4.80g、13.5mmol、62%)。逆相LCMS M+H=356.2、保持時間3.03分、4分にわたって5%から95%のアセトニトリル、0.1%TFAを含む水性緩衝液。
4−{3−[(4−アセチルフェニル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(3.5g、9.8mmol)を無水DMF(3ml)に加えた。次いで、DMFのジメチルアセタール(3.5g、29mmol)を加えた。次いで、溶液を100℃で5時間加熱した。揮発性物質を回転蒸発により減圧で除去すると、暗赤色のオイルが得られた。オイルを塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカラムに施与した。カラムを1:1のヘプタン/酢酸エチル混合物でそれぞれ溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、黄褐色の固体(2.8g、6.8mmol、69%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 2.52
- 2.59 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 3.36 -
3.47 (m, 2 H) 3.67 - 3.83 (m, 2 H) 5.81 (d, J=12.29 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.19
Hz, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.72
(d, J=12.29 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H)
N−[(1E)−(ジメチルアミノ)メチレン]−4−[3−({4−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エノイル]フェニル}チオ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(50mg、0.011mmol)および2−ヒドロキシエチルヒドラジン(152mg、1.0mmol)をDMF(1ml)中、80℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を僅かな体積のDMSOに溶かし、逆相HPLC(アセトニトリル/水勾配)を使用して精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、白色の固体(21mg、45%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.38
(d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 - 3.80 (m, 4 H) 4.08 (t, J=5.86
Hz, 2 H) 4.84 (t, J=4.39 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H)
7.22 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.36 -
7.41 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.05 Hz, 2 H). HRMS
計算値 M+H: 424.1695, 実測値:
424.1661.
ステップ1:5−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールの調製
4’−ブロモ−2’−クロロアセトフェノン0.379gm(純度約95%)を窒素下に置き、無水N,N−ジメチルホルムアミド7.5mLに溶かした。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.80mLを加え、混合物を30分間還流させた。次いで、還流凝縮器を蒸留ヘッドに代え、蒸留ヘッド温度が150℃に達するまで、混合物を蒸留した。混合物を室温に冷却し、メチルヒドラジン0.18mLを加え、混合物を30分間還流させた。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル中で希釈し、5%塩化ナトリウム水溶液で4回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると、無色のオイル0.370gmが得られた。LCMS (M+H) 271; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64 (s, 3 H) 6.36 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.32 Hz, 1 H)
7.51 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.32, 1.88 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.88 Hz, 1
H).
4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド468.2mg、5−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール287.4mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム84.4mg、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル37.7mg、フッ化セシウム180.0mgおよび塩化テトラエチルアンモニウム一水和物191.1mgを隔膜密閉されたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水イソプロパノール6mLを加え、続いて、テトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムt−ブトキシド1.07mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、80℃で40分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル中で希釈し、5%炭酸カリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物410.2mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 428.1199, 実測値 428.1172; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.41 - 3.53 (m,
2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 6.33 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H)
7.21 (dd, J=8.19, 2.01 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.38 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.39 -
7.43 (m, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H).
ステップ1:5−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリルの調製
5−ブロモ−2−ヨードベンゾニトリル(0.30g、1.0mmol)、(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(188mg、1.5mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加生成物(26mg、0.05mmol)および炭酸セシウム(651mg、2.00mmol)を一緒に80℃で、3:1のジオキサン/水の溶媒混合物(5mL)中でそれぞれ1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)および1NのHCl(5mL)を加えた。生成物を塩化メチレンに抽出した。有機混合物を回転蒸発により、少ない体積まで濃縮し、これを、シリカゲルカートリッジ40gに施与した。カートリッジをそれぞれ、ヘキサン−アセトンの70:30混合物で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、白色の固体が生成物(210mg、80%)として得られた。
5−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリル(160mg、0.61mmol)、4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(264mg、0.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg、0061mmol)、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)]フェニルエーテル(32.8mgmg、0.061mmol)、塩化テトラエチルアンモニウム一水和物(251mg、1.52mmol)および炭酸セシウム(497mg、1.5mmol)の無水ジオキサン(5mL)中の混合物を90℃、窒素雰囲気中で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。1NのHCl(4mL)を、続いて、水(20mL)を加えた。混合物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮すると、粗製の生成物混合物が得られた。残渣を僅かな体積の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカートリッジ120gに適用した。生成物を、それぞれ6:4の塩化メチレン/アセトンの混合物を使用して溶離した。生成物フラクションを合わせ、蒸発させると、明茶色の固体(70mg、27%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.75 - 1.91 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 3.69 - 3.80
(m, 5 H) 6.51 (s, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1
H) 7.46 - 7.57 (m, 5 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H); HRMS 計算値 M+H: 419.1542, 実測値 419.1534.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.47 - 1.63 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 4 H) 1.89 - 2.04 (m, 4 H)
2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.72 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.67 (t,
J=7.14 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.24 (br. s., 1 H)
7.30 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 6 H) 7.50 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.47 (s,
1 H); HRMS 計算値 M+H: 448.2059, 実測値: 448.2028.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.38 (br. s., 2 H) 1.53 (br. s., 5 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.77
(d, J=4.03 Hz, 1 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.86 (d, J=19.40 Hz, 1 H) 1.85 (d,
J=7.69 Hz, 1 H) 2.00 (t, J=10.25 Hz, 2 H) 2.00 (d, J=19.76 Hz, 1 H) 2.40 (d,
J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 3.72 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=4.76 Hz, 1
H) 6.28 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.30 (d,
J=6.59 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 6 H) 7.48 (d, J=8.42 Hz, 2 H); HRMS 計算値 M+H: 476.2372, 実測値: 476.2369.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.35 (m, 4 H) 1.59 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 1.68 - 1.95 (m,
6 H) 2.38 (d, J=13.36 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.70 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.71 Hz, 2
H) 3.94 - 4.18 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.00 (br. S., 1 H) 7.21 (br. S., 1 H)
7.25 - 7.51 (m, 9 H); HRMS 計算値 M+H: 462.2215, 実測値: 462.2215.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.14 (q, J=4.88 Hz, 2 H) 0.39 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 1.08 (br. s.,
1 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (br. s., 2 H) 3.72 (d,
J=11.35 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br.
s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.28 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 4 H) 7.43
- 7.49 (m, 3 H) 7.71 - 7.86 (m, 1 H); HRMS 計算値 M+H:
434.1902, 実測値: 434.1908.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.01 - 1.11 (m, 1 H) 1.06 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 1.39 - 1.50 (m, 6
H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 1.79 (t, J=10.25 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.40
(d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.71 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.04 (d,
J=7.32 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H)
7.27 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 4 H) 7.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.45 (d,
J=8.42 Hz, 3 H). HRMS 計算値 M+H: 462.2215, 実測値: 462.2208.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.68 - 1.86 (m, 2 H) 2.38 (d, J=13.72
Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.52 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.09 (q, J=7.01
Hz, 2 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.52 (m, 11 H); HRMS 計算値 M+H: 408.1746, 実測値: 408.1847.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.78 (t, J=10.16 Hz, 2 H) 2.38 (d,
J=13.17 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.70 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.89 Hz, 2 H) 4.39 -
4.55 (m, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.53 (m, 11 H); HRMS 計算値 M+H: 422.1902, 実測値: 422.2011.
4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(100mg、0.25mmol)を無水THF(10mL)に懸濁させた。この混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中50%分散液、25mg)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(0.14g、1.0mmol)を加えた。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、水(2mL)を反応混合物に徐々に加えた。pHを、1NのHClを加えることにより、約5に調節した。生成物を塩化メチレンに抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して、97:3の塩化メチレン−メタノールの移動相をそれぞれ用いて精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、N−メチル−4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドが白色の固体(82mg、79%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.38 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.38 - 3.50 (m, 2 H) 3.66 - 3.75
(m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.41 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 -
7.43 (m, 5 H) 7.46 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.58 - 7.66 (m,
1 H); HRMS 計算値 M+H: 408.1746, 実測値 408.1815.
ステップ1:5−ブロモ−3−クロロ−2−ヨードピリジンの調製
5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン1.11gを窒素下に、乾燥させたバイアルに入れ、無水1,2−ジクロロエタン12mlに溶かした。ヨードトリメチルシラン0.862mLを加え、溶液を80℃で3日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルに希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で抽出し、約0.5%のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去し、酢酸エチルおよび10%炭酸カリウム水溶液で希釈し、抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、短時間真空乾燥させると、生成物0.439gmが得られた。GCMS (M) 317; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン102.7mg、1−メチルピラゾール−5−ボロン酸52.8mgおよび1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加生成物24.9mgを隔膜密閉されたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水ジオキサン2.00mLおよび窒素飽和された2Mの炭酸セシウム水溶液0.630を加え、混合物を80℃で20分間加熱した。反応物を冷却し、さらなる1−メチルピラゾール−5−ボロン酸43.2mgを加え、その後、さらに15分間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルに希釈し、水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物50.2mgが得られた。LCMS (M+H) 27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.79 - 3.88 (m, 3 H) 6.68 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.88
Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド90.6mg、5−ブロモ−3−クロロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン48.4mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム14.0mg、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル6.7mg、フッ化セシウム35.4mgおよび塩化テトラエチルアンモニウム一水和物34.5mgを隔膜密封されたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水イソプロパノール2mLを加え、続いて、テトライドロフラン中1.0Mのカリウムt−ブトキシド0.180mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、80℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルに希釈し、5%炭酸カリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物66.5mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 429.1152, 実測値 429.1132; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m,
2 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.65 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H)
7.28 (s, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.87
(d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
ステップ1:4−{3−[(4−アセチル−2−フルオロフェニル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドの調製
3,4−ジフルオロアセトフェノン(0.234g、1.50mmol)、4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(0.590g、1.50mmol)、フッ化テトラブチルアンモニウム(0.66g、2.54mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(THF中1.0M、2.0mL、2.0mmol)を無水トルエン(10mL)に加えた。混合物を90℃に加温し、4時間撹拌した。室温に冷却した後に、酢酸エチル(100mL)を1.0NのHCl(6mL)と共に加えた。次いで、混合物を30分間撹拌し、ベージュ色の沈殿物を吸引濾過により集めた。粗製の生成物をさらに、シリカゲルで、塩化メチレンおよびアセトンの70:30の混合物をそれぞれ使用して精製した。生成物は明茶色の固体であり、0.36g(64%)の重量であった。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20勾配で4.5分間: 3.1分, 374.2 (M+H).
4−{3−[(4−アセチル−3−フルオロフェニル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(600mg、1.60mmol)を無水DMF(5mL)に加えた。次いで、DMFのジメチルアセタールを加え(1.03g、8.7mmol)、溶液を100℃で4時間加熱した。揮発性物質を減圧下に蒸発させると、オレンジ色の残渣固体が得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップのために使用した。
4−[3−({4−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エノイル]−2−フルオロフェニル}チオ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(52mg、0.121mmol)を無水DMF(5mL)に溶かした。この溶液を0℃に冷却し、メチルヒドラジン(2mL)を加えた。溶液を0℃で1時間、次いで、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。粘稠性のオイル残渣を僅かな体積の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカートリッジに施与した。それぞれ7:3の比の塩化メチレンおよびアセトンから、それぞれ2:8の比の塩化メチレンおよびアセトンへの勾配を使用して、カートリッジを溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、濃縮すると、生成物が白色の固体(15mg、30%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.80 (t, J=10.06 Hz, 2 H) 2.40 (d, J=12.44 Hz, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H) 3.72
(d, J=11.71 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.49 (s, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.29
(m, 2 H) 7.34 - 7.43 (m, 4 H) 7.46 (d, J=9.52 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=10.98 Hz, 1
H); HRMS 計算値 M+H: 412.1495, 実測値
412.1454.
ステップ1:4−{3−[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドの調製
4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド1.15g、4−ブロモ−2−クロロヨードベンゼン1.016g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.206g、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル0.0916g、フッ化セシウム0.525gおよび塩化テトラエチルアンモニウム一水和物0.631gをフラスコに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水イソプロパノール22mLを加え、続いて、テトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムt−ブトキシド3.50mLを加えた。反応混合物を30分間還流加熱し、冷却し、濃縮し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物0.98gが得られた。HRMS (M+H) 計算値 425.9930, 実測値 425.9923; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (ddd, J=13.96, 10.47, 4.03 Hz, 2 H) 2.41 (d, J=13.70 Hz, 2
H) 3.46 (t, J=10.88 Hz, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.08
(br. s., 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 4 H) 7.83
(d, J=2.15 Hz, 1 H).
4−{3−[(4−ブロモ−2−クロロフェニル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド117.5mg、(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸130.1gおよび1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン付加生成物38.1mgをバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水ジオキサン2mLおよび2Mの炭酸セシウム水溶液0.55mLを加え、混合物を70℃で30分間加熱し、冷却し、ジオキサン相を酢酸エチルに希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物71.9mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 428.1199, 実測値 428.1133; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (ddd, J=13.70, 10.47, 3.76 Hz, 2 H) 2.43 (d, J=13.96 Hz, 2
H) 3.47 (t, J=10.20 Hz, 2 H) 3.73 (dt, J=11.75, 3.52 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H)
6.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.30 (br.
s., 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.50 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.72 (d,
J=1.88 Hz, 1 H).
ステップ1:5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールの調製
1−ブロモ−4−ヨード−5−メチルベンゼン0.1g、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸0.043gおよび1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)0.045gを隔膜密封されたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。次いで、1,4−ジオキサン3mLを加え、続いて、1Mの炭酸セシウム0.5mLを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、70℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、生成物0.05gが得られた。LCMS(M+H):252.
4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド0.157g、塩化テトラエチルアンモニウム0.068g、オキシジ−2,1−フェニレンビス−(ジフェニルホスフィン)0.01g、パラジウム(0)テトラキス−(トリフェニルホスフィン)0.024g、5−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール0.1gおよびフッ化セシウム0.065gを反応フラスコに入れ、排気および窒素での充填を3回行った。窒素パージされたイソプロパノール5mLを加え、続いて、テトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムt−ブトキシド0.6mLを加えた。次いで、混合物を2時間還流させた。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物0.082gが得られた。HRMS (M+H) 計算値 408.1746, 実測値 408.1743; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 2.09 (s, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.38 (s, 2 H) 3.47
(s, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H)
7.26 (d, J=15.74 Hz, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.62 (s, 1 H).
ステップ1:4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドの調製
4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(Synthesis(2004)、16、2625〜2628の手順に従って調製)、(10g)を、氷冷硫酸100mLと徐々に混合した。生じた混合物を145℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、混合物を氷に注ぎ、5NのNaOHを用いて、pHを10に調節した。固体を濾過により単離し、水およびヘキサンですすぐと、生成物2.2gが得られた。LC/MS (M+H): 242; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (ddd, J=13.83, 10.61, 3.76 Hz, 2 H) 2.39 (d, J=13.16 Hz, 2
H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.73 (dt, J=11.61, 3.73 Hz, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 4 H)
7.29 (s, 1 H).
5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(7.84g)、ナトリウムtert−ブトキシド(3.81g)、1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)フェロセン(332mg)および酢酸パラジウム(148mg)を窒素下に置き、無水1,4−ジオキサン60mLと合わせた。生じた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、トリイソプロピルシランチオール(7.81ml)を加え、続いて、1時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回および5%塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。LCMS (M+H): 347; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 18 H) 3.84 (s, 3 H) 7.40 (s, 1 H) 7.46 (s,
1 H) 7.58 (d, J=8.32 Hz, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H).
1−メチル−5−{4−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}−1H−ピラゾール(100mg)を窒素下に置き、無水1−メチル−2−ピロリジノン1.5mLで溶かした。水(5.2μL)を加え、溶液を40分間撹拌した。テトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムtert−ブトキシド(0.29mL)を加え、溶液を15分間撹拌した。別のバイアルで、4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(70mg)を無水1−メチル−2−ピロリジノン1mLに溶かし、主な反応混合物に加えた。生じた溶液を135℃で40時間加熱し、次いで、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物(27mg)が得られた。HRMS (M+H) 計算値 412.1495, 実測値 412.1550; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 2.37 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 3.39 - 3.49 (m,
2 H) 3.72 (dt, J=11.55, 3.63 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
7.03 (dt, J=8.86, 1.88 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 (t, J=1.61 Hz, 1 H)
7.31 (s, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, J=8.59, 2.01, 2.01 Hz, 3 H) 7.58 (ddd, J=8.46,
2.15, 2.01 Hz, 2 H).
実施例13の化合物80mgおよび無水テトラヒドロフラン10mLを炉乾燥バイアルに入れた。水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液)30mgを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル0.035mLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。氷酢酸0.042mLを加え、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物41mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 442.1356, 実測値 442.1472; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.80 - 1.90 (m, 2 H) 2.40 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 2.54 (d, J=4.30 Hz, 3 H) 3.43
(t, J=10.20 Hz, 2 H) 3.71 (dt, J=11.88, 3.73 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.46 (d,
J=2.15 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.38 (ddd, J=7.12, 1.75, 1.61 Hz, 1 H)
7.43 (dd, J=8.32, 1.88 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 4 H) 7.68 (q, J=4.39 Hz, 1 H)
7.72 (d, J=1.88 Hz, 1 H).
ステップ1:(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)メタノールの調製
3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸5.0gおよび無水テトラヒドロフラン40mLを窒素下に炉乾燥フラスコに入れ、0℃に冷却した。1Mのボラン−テトラヒドロフラン複合体34.2mLを付加漏斗から加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水5mLを加え、反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸カリウム、水および5%塩化ナトリウムで抽出し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、4.26gが得られた。GCMS (M) 204; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 4.57 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 5.39 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.06 Hz, 1 H)
7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 1 H).
(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)メタノール4.26gおよび無水塩化メチレン70mLを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れた。塩化チオニル1.64mLを加え、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。飽和炭酸カリウム50mLを加え、相を分離した。有機層を水で2回および5%塩化ナトリウムで1回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物2.72gが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.11 (ddd,
J=16.45, 12.15, 0.94 Hz, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.73
(ddd, J=8.19, 6.85, 1.61 Hz, 1 H).
1−ブロモ−3−(クロロメチル)−2−フルオロベンゼン2.7g、シアン化カリウム0.83gおよび無水ジメチルスルホキシド25mLを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに希釈し、5%塩化ナトリウムで4回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物1.17gが得られた。GCMS(M) 213; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
4.14 (s, 2 H) 7.21 (td, J=7.85, 0.94 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, J=7.32, 7.32,
0.94, 0.81 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.12, 6.65, 1.61 Hz, 1 H).
(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル1.17gおよび無水DMSO15mLを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れた。水素化ナトリウム(オイル中60%分散液)459mgを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。無水DMSO2mlで溶かした2−クロロエチルエーテル0.86gを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。氷酢酸0.65mLを加え、反応物を酢酸エチルに希釈し、水および5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物730mgが得られた。GCMS (M) 283; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 3.69 (td, J=12.08, 1.88 Hz, 2 H)
4.01 (dd, J=11.95, 2.82 Hz, 2 H) 7.27 (td, J=7.92, 1.07 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55
(m, 1 H) 7.80 (ddd, J=8.12, 6.65, 1.61 Hz, 1 H).
4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル705mgおよび摩砕された水酸化カリウム418mgを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。第3級ブチルアルコール8mLを加え、混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で2回および5%塩化ナトリウムで1回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物593mgが得られた。LCMS(M+H)302. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 1.93 (ddd, J=13.56, 7.79, 5.77 Hz, 2 H) 2.32 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 3.59 -
3.70 (m, 4 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.17 (td, J=7.92, 0.81 Hz,
1 H) 7.45 (td, J=7.65, 1.61 Hz, 1 H) 7.62 (ddd, J=8.06, 6.44, 1.61 Hz, 1 H).
アルゴン充填されたグローブバック内で、ナトリウムt−ブトキシド3.41gを炉乾燥させたフラスコに入れた。5−(4−ブロモフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール7.03g、酢酸パラジウム0.328gおよび1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)−フェロセン0.7720gを加え、混合物の排気/窒素充填を3回行った。無水1,4−ジオキサン50mLを加え、続いて、トリイソプロピルシランチオール7.00mLを加えた。40分間還流加熱した後に、反応混合物を冷却し、次いで、2.5Nの水酸化ナトリウム水溶液20mLおよびDMSO15mLを窒素下に加えた。反応物を室温で40分間激しく撹拌し、次いで、エーテルに希釈した。濃塩酸約5mLを含有する5%塩化ナトリウム水溶液125mLを加えることにより、水性相のpHを4に調節し、混合物を抽出し、分離し、水性相を再びエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、暗色の液体が得られた。粗製の生成物をエーテルに希釈し、0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液の100mLポーションで2回抽出し(エーテルを廃棄)、水性抽出物を合わせ、水溶液をエーテルで抽出し(エーテルを廃棄)、濃塩酸でpHを3に慎重に調節し、エーテルで3回抽出し、エーテル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物4.4600gmが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
3.83 (s, 3 H) 5.65 (s, 1 H) 6.36 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.40 (s, 4 H) 7.44 (d,
J=1.95 Hz, 1 H).
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンチオール277mg、4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド400mg、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル35.1mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)77.9mgを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水1,4−ジオキサン15mLおよび2Mの炭酸セシウム3.97mLを加え、混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させると、生成物223mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 412.1495, 実測値 412.1593; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.32 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 4 H) 3.85 (s, 3
H) 6.42 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.23 - 7.36
(m, 4 H) 7.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 3 H).
4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド198mgおよび無水テトラヒドロフラン20mlを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れた。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)39mgを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル0.050mLを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。氷酢酸0.055mLを加え、反応物を酢酸エチルで希釈し、水および5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物108mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 426.1651, 実測値 426.1750; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.96 (ddd, J=13.63, 8.12, 5.37 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 2.54 (d,
J=4.57 Hz, 3 H) 3.58 - 3.70 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 6.41 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.41 (q, J=4.48 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.47 -
7.54 (m, 3 H).
実施例16に記載の方法を使用して、実施例15の化合物を出発物質として使用して、表題化合物を製造した。HRMS (M+H) 計算値 426.1651, 実測値 426.1796; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.81 (ddd, J=13.90, 10.41, 3.89 Hz, 2 H) 2.35 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 2.54 (d,
J=4.57 Hz, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.70 (ddd, J=11.55, 3.76, 3.49 Hz, 2 H)
3.87 (s, 3 H) 6.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.03 (ddd, J=8.39, 2.28, 1.95 Hz, 1 H)
7.11 (dt, J=10.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=1.48 Hz, 1 H) 7.46 (dt, J=8.86,
2.15 Hz, 3 H) 7.58 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 7.69 (q, J=4.21 Hz, 1 H).
ステップ1:4−アミノ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルの調製
4−ブロモ−2,5−ジフルオロアニリン10g、シアン化銅(I)4.48gおよび無水ジメチルホルムアミド110mLを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、一晩還流加熱した。反応物を冷却し、10%シアン化ナトリウム水溶液110mLを加え、30分間撹拌した。反応物を水200mLで希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を5%炭酸ナトリウムおよび水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物5gが得られた。GCMS (M) 154; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 6.58 - 6.68 (m, 3 H) 7.57 (dd, J=11.14, 6.04 Hz, 1 H).
4−アミノ−2,5−ジフルオロベンゾニトリル5.0g、臭素5.13g、水2mLおよび氷酢酸50mLを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水および5%炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物6.9gが得られた。GCMS (M) 232; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 6.89 (s, 2 H) 7.71 (dd, J=11.14, 6.04 Hz, 1 H).
4−アミノ−3−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゾニトリル6.70gおよび酸化白金(IV)0.754gをFischer−Porter加圧ボトルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。窒素雰囲気下に、ギ酸36mLおよび窒素飽和水9mLを加え、混合物を60℃で4時間加熱した。反応物を冷却し、セライトベッドで濾過し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物4.61gが得られた。GCMS (M) 235; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 6.94 (br. s., 2 H) 7.44 (dd, J=11.01, 6.18 Hz, 1 H) 9.90 (d, J=2.95 Hz, 1
H).
4−アミノ−3−ブロモ−2,5−ジフルオロベンズアルデヒド4.6g、氷酢酸110mLおよび次亜リン酸54mLを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、0℃に冷却した。水11mLに溶かした亜硝酸ナトリウム1.96gを反応混合物に付加漏斗から加えたが、その際、反応温度を15℃未満に維持した。混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、氷水300mLに希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層を水で、10%水酸化ナトリウムで2回、水で2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空下に乾燥させると、生成物2.79gが得られた。GCMS (M)222; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.66 (ddd, J=8.06, 4.83, 3.22 Hz, 1 H) 8.12 (ddd, J=7.52, 5.37, 3.22 Hz, 1 H)
10.13 (d, J=2.42 Hz, 1 H).
3−ブロモ−2,5−ジフルオロベンズアルデヒド2.69gおよび無水テトラヒドロフラン30mLを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、0℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン複合体18.3mLを付加漏斗から徐々に加え、混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。水5mLを加え、反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸カリウムで抽出した。水性層をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を水および5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。一晩放置すると、結晶が形成され、これを、真空下に乾燥させると、生成物2.7gが得られた。GCMS (M) 222.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 4.57 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 5.53 (t, J=5.91 Hz, 1 H) 7.29 (ddd, J=8.73, 5.24,
3.22 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.99, 5.17, 3.22 Hz, 1 H).
(3−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)メタノール590mgおよび無水塩化メチレン5mlを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、0℃に冷却した。塩化チオニル0.42mlを加え、混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸カリウム5mlおよび追加の水を加えた。2相を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、水、5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物275mgが得られた。GCMS (M-Cl) 220.
1−ブロモ−3−(クロロメチル)−2,5−ジフルオロベンゼン775mg、シアン化カリウム251mgおよび無水ジメチルスルホキシド7mlを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5%塩化ナトリウムで4回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物277mgが得られた。GCMS (M)231; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
4.13 - 4.17 (m, 2 H) 7.40 (ddd, J=8.59, 5.37, 3.22 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=8.06,
5.10, 2.95 Hz, 1 H).
(3−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)アセトニトリル930mg、水素化ナトリウム(油中60%分散液)373mgおよび無水ジメチルスルホキシド10mlを窒素下に炉乾燥させたフラスコに入れ、室温で45分間撹拌した。2−クロロエチルエーテル0.71mlを加え、混合物を一晩撹拌した。氷酢酸0.53mlを加え、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を5%塩化ナトリウムで2回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物748mgが得られた。GCMS (M)301; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.03 - 2.14 (m, 2 H) 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 3.68 (td, J=12.15, 1.75 Hz, 2 H) 4.01
(dd, J=12.35, 2.42 Hz, 2 H) 7.41 (ddd, J=9.33, 5.84, 3.09 Hz, 1 H) 7.85 (ddd,
J=7.85, 5.03, 2.95 Hz, 1 H).
4−(3−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル748mgおよび摩砕された水酸化カリウム417mgを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水第3級ブチルアルコール20mlを加え、混合物を80℃で1時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で1回および5%塩化ナトリウムで3回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中50%のジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下に乾燥させると、生成物631mgが得られた。LCMS (M+H) 320; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 1.91 (dt, J=13.63, 6.75 Hz, 2 H) 2.28 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.65 (dd,
J=6.44, 3.76 Hz, 4 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.30 (ddd, J=10.07,
5.77, 3.22 Hz, 1 H) 7.65 (ddd, J=7.59, 4.90, 3.09 Hz, 1 H).
4−(3−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド405mg、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンチオール265mg、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル33.5mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)74.5mgを炉乾燥させたバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。無水1,4−ジオキサン6mlおよび2Mの炭酸セシウム3.8mlを加え、混合物を80℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで2回精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物137mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 430.1401, 実測値 430.1459; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.93 (dt, J=13.90, 6.88 Hz, 2 H) 2.29 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J=6.44,
3.76 Hz, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 6.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 7.09
(br. s., 1 H) 7.28 (ddd, J=9.87, 6.11, 3.09 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.53, 2.28,
2.08 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.57 (dt, J=8.59, 2.15 Hz, 2 H).
4−(2,5−ジフルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド106mg、水素化ナトリウム(オイル中60%分散液)48.6mgおよび無水テトラヒドロフラン10mlを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、室温で1時間撹拌した。ヨードメタン129mgを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。氷酢酸0.07mlを加え、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物28mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 444.1557, 実測値 444.1658; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
1.89 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.54 (d, J=4.57 Hz, 3 H) 3.60 - 3.68
(m, J=5.91, 4.03 Hz, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 6.44 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.09 (ddd,
J=7.85, 5.03, 2.95 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=9.67, 6.04, 3.09 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45
(m, 3 H) 7.47 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.56 (dt, J=8.66, 2.11 Hz, 2 H).
ステップ1:4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの調製
2,3,4−トリフルオロフェニルアセトニトリル1g、水素化ナトリウム(オイル中60%分散液)0.52gおよび無水ジメチルスルホキシド10mLを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、室温で30分間撹拌した。2−クロロエチルエーテル0.733mLを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を1Nの塩化水素および5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによりシリカで精製した。生成物フラクションを濃縮し、真空乾燥させると、生成物175mgが得られた。GCMS (M) 241; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (ddd, J=13.43, 11.95, 4.43 Hz, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 2 H)
3.68 (td, J=12.15, 1.75 Hz, 2 H) 4.01 (ddd, J=12.49, 3.89, 1.34 Hz, 2 H) 7.31 -
7.50 (m, 2 H).
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンチオール1.60gを窒素下に入れ、無水テトラヒドロフラン20mLに溶かした。4−ジメチル−アミノピリジン0.200gおよび無水ピリジン0.70mLを加え、続いて、無水酢酸0.960mLを加えた。反応物を10分間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水で抽出し、0.1Nの塩酸水溶液で抽出し、1%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー処理すると、生成物1.57gが得られた。LCMS (M+H) 233; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.49 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.49 (d,
J=1.71 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m, 2 H) 7.62 - 7.66 (m, 2 H).
S−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]エタンチオエート169mgおよび無水1−メチル−2−ピロリジノン5mLを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れ、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中1Mのカリウムt−ブトキシド0.726mLを加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。無水1−メチル−2−ピロリジノン2mLに溶かした4−(2,3,4−トリフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル175mgを加え、混合物を45℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、氷酢酸0.041mLを加え、酢酸エチルに希釈し、5%塩化ナトリウムで3回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物48.1mgが得られた。LC/MS (M+H)412; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (td, J=12.76, 4.30 Hz, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 3.68 (td,
J=12.08, 1.61 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.40 (d, J=1.88 Hz, 1
H) 7.27 (ddd, J=8.59, 2.42, 2.15 Hz, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (ddd,
J=8.73, 2.28, 2.15 Hz, 2 H) 7.72 (td, J=8.86, 6.18 Hz, 1 H).
4−(2,4−ジフルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル45mgを窒素下に炉乾燥させたバイアルに入れた。トリフルオロ酢酸−硫酸の4:1(v/v)溶液1.5mLを加え、混合物を室温で4日間撹拌した。反応物を酢酸エチルに希釈し、10%炭酸ナトリウム、水および5%塩化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物32mgが得られた。HRMS (M+H) 計算値 430.1401, 実測値 430.1508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.30 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.66 (dd,
J=6.71, 3.76 Hz, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 6.39 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.04 (br. s., 1 H)
7.06 (br. s., 1 H) 7.20 (ddd, J=8.53, 2.15, 1.95 Hz, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H)
7.46 (dt, J=9.06, 2.18 Hz, 3 H) 7.67 (td, J=8.79, 6.04 Hz, 1 H).
ステップ1:2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセトニトリルの調製
2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン(5.0g、18.7mmol)のDMSO(80mL)溶液をシアン化ナトリウム(1.16g、22.4mmol)で処理し、18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、5%塩化ナトリウムで4回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイルにした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が明コハク色のオイル(3.6g、75%)として得られた。LC/MS: 10% - 90% CH3CN:H20勾配で5分間: 2.57分. ,214, 216 (M+H); 1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.73
(s, 2 H) 7.15 (t, J=8.40 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 7.56 (dd, J=6.25, 2.35
Hz, 1 H).
2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセトニトリル(300mg、1.40mmol)のDMSO(5mL)溶液を水素化ナトリウム(120mg、3.0mmol)で処理し、1時間撹拌した。次いで、反応物を2−クロロエチルエーテル(409mg、0.335mL、2.8mmol)で処理し、2時間撹拌した。反応物を酢酸でクエンチし、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイルにした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が明コハク色のオイル(240mg、30%)として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 3.86 - 3.94
(m, 2 H) 4.07 - 4.11 (m, 1 H) 4.10 - 4.15 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=8.70, 8.11 Hz, 1
H) 7.43 (ddd, J=8.60, 4.30, 2.54 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=6.25, 2.54 Hz, 1 H).
4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(100mg、0.352mmol)のt−ブタノール(1mL)溶液を粉末化水酸化カリウム(59.2mg、1.06mmol)で処理し、80℃に1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、生じた固体を濾別し、乾燥させた(93mg)。固体をS−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(71.5mg、0.31mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(57.8mg、0.05mmol)およびビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(32.3mg、0.06mmol)と1,4−ジオキサン(3mL)中で合わせた。混合物を脱ガスし、Ar(g)でパージし、炭酸ナトリウム水溶液(1.21mL、2M)を加え、生じた混合物を85℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をDMSO(1mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(38mg、39%)が得られた。LC/MS: 10% - 90% CH3CN:H20勾配で5分間: 2.72分., 412 (M+H).
ステップ1:(S)−エチル2−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)プロパノエートの調製
(S)−(−)−乳酸エチル(738g、6247mmol、1当量)および炭酸カリウム(856g、6,193mmol、1当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(7.0L)に溶かし、室温で20分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル(1049g、6200mmol、0.98当量)を反応混合物に加え、室温で24時間撹拌した。反応物を水(25L)で希釈し、ジクロロメタン(3×3L)で抽出した。合わせた有機相を水(1×3L)で洗浄し、濃縮してオイルにした。オイルを真空(1mmHg)下に蒸留すると、所望の中間体418g(33%)が得られた。LC/MS (M+H)=205.
(S)−エチル2−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)プロパノエート(418g、2050mmol、1当量)をTHF(3.0L)に溶かした。撹拌している間に、水素化アルミニウムリチウム(2.52L、2520mmol、1.2当量)を反応混合物に滴加し、温度を60℃未満に維持した。反応混合物を24時間撹拌した。反応物を水(47mL)を滴加することによりクエンチした。水酸化ナトリウムの溶液(94mL、2.5N)を混合物に加え、続いて、水(141mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、固体を濾過し、アセトンですすいだ。濾液を濃縮して、オイルのみにした。このオイルを真空下に蒸留すると(<1mmHg、90〜105℃)、所望のアルコール146g(59%)が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 - 1.08 (m, 3 H) 3.20 - 3.81 (m, 7 H) 4.10 - 4.33 (m, 1 H)
4.50 (d, J=17.59 Hz, 1 H); LCMS (M+H) = 121.
ステップ3:(S)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパンの調製
トリフェニルホスフィン(45.0g、166mmol、4当量)およびイミダゾール(11.7g、166mmol、4当量)をアセトニトリル(100mL)およびジエチルエーテル(300mL)に溶かした。ヨウ素(52.4g、206mmol、5当量)を反応混合物に徐々に加え、30分間撹拌した。(S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1−オール(5.0g、42mmol、1当量)を反応混合物に滴加し、24時間撹拌したが、その間、光曝露を回避した。生じた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、油性の残渣にした。残渣をシリカカラムで、5%酢酸エチル/ヘプタンを使用して濾過すると、オイルが得られた。生じたオイルをキラルクロマトグラフィーによりさらに精製すると、(R)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパンの多少の残り(5%)が除去された。GC/MS m/z= 340; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 4 H) 3.43 - 3.54 (m,1
H) 3.67 - 3.82 (m, 2 H).
Berger MultiGram II SFCクロマトグラフで、Chiral Technologies,Inc.製のChiralpak AS−H 30×250mmカラムを使用し、5%MeOH/95%CO2の定組成溶離、70ml/分で、分離を行った。試料を50mg/mlでMeOHに、2ml/注入で溶かした。ピーク1は、主ではない鏡像異性体であり、ピーク2は、主な鏡像異性体であり、ピーク3は、未知の不純物である。分析的分析を、Chiral Technologies,Inc.製のChiralpak AD−H 4.6×250mmカラムで、20%MeOH/80%CO2を使用する定組成溶離、3ml/分で行った。ピーク1は1.86分で溶離され、ピーク2は1.99分で溶離され、不純物ピークは2.26分で溶離された。
3−ブロモフェニルアセトニトリル(1.04g、5.3mmol、1当量)および(S)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパン(2.13g、6.25mmol、1.2当量)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶かした。水素化ナトリウム(405mg、10.1mmol、1.9当量)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で希釈し、層を分離した。有機相を1MのHCl(1×10ml)、水(1×10ml)およびブライン(1×10ml)で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、黄色の液体が得られた。ジアステレオ異性体の混合物(1:1)が形成され、これを、逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により分離すると、表題化合物(350mg、24%)が単一の異性体として得られた。立体化学をNMRにより確認した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.14 Hz, 3 H) 1.71 (dd, J=13.31, 11.26 Hz, 1 H) 2.02
- 2.12 (m, 3 H) 3.91 - 4.00 (m, 2H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 7.31 (t, J=8.02 Hz, 1
H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.63 (t, J=1.88 Hz, 1 H). LCMS (M+H) =
280 (100%), 282 (98.5%).
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(296mg、1.27mmol、1当量)、(2S,4R)−4−(3−ブロモフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(350mg、1.20mmol、1当量)、パラジウムテトラキス(80mg、0.07mmol、0.05当量)およびDPEphos(37mg、0.07mmol、0.05当量)、カリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを3.75mL、3.75mmol、3当量)をイソプロパノール(5mL)に室温で混合した。窒素を反応混合物に5分間気泡導入した。溶液を65℃に24時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により単離すると、所望の生成物(49.4mg、10%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d,
J=5.86 Hz, 3 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.98 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.04 -
2.12 (m, 1 H) 2.18 (d J=13.18 Hz, 1 H) 3.64 - 3.80 (m, 2 H) 3.72 (d, J=12.45
Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.08, 4.03 Hz, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.36 -
7.59 (m, 9 H); ES-HRMS m/z 390.1696 (M+H 計算値:
390.1640).
(2S,4R)−2−メチル−4−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(443mg、1.14mmol、1当量)および水酸化カリウム(300mg、5.4mmol、4.7当量)をt−ブチルアルコール(10.0mL)に溶かした。混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により精製すると、表題生成物(143mg、31%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d,
J=6.22 Hz, 3 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 1 H) 2.45- 2.62 (m, 3 H)
3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.40 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.23
- 7.55 (m, 9 H)8.12 (s, 1 H); ES-HRMS m/z 408.1816 (M+H 計算値: 408.1746).
実施例15に記載の方法を使用して、2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセトニトリルを出発物質として使用して、表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 1.53 (dd, J=13.29, 11.14 Hz, 1 H)1.82
- 1.93 (m, 1 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.96 -
4.03 (m, 1 H) 5.60 (br. s., 1H) 6.02 (br. s., 1 H) 6.34 (d, J=2.15 Hz, 1 H)
7.15 (t, J=8.50 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 4 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.49 (dd,
J=6.64, 2.35 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.95 Hz, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1662 (M+H 計算値: 426.1651).
下記の実施例27の化合物を調製する際に使用される手順を使用して、2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アセトニトリルを出発物質として使用して、下記の化合物を調製した:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.18 (d, 3 H), 1.64-1.7 (m, 1 H), 1.92-1.99 (m, 1 H),
2.07-2.11 (m, 1 H), 2.17-2.2 (m, 1 H), 3.64-3.73 (m, 2 H), 3.84 (s, 3H),
4.0-4.04 (m, 1 H), 6.41 (m, 1H), 7.35-7.38 (d, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H),
7.53-7.55 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.67 (m, 1H); HRMS M+H 計算値: 408.1546, 実測値 408.1619.
ステップ1:(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノンの調製
4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(3.0g、14mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、1−エチル−3(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(3.41g、1.3mmol)、ジメチルアミノピリジン(502mg、4.11mmol)およびモルホリン(1.22g、14mmol)を加えた。周囲温度で3時間撹拌した後に、反応物を水(300mL)に注ぎ、水(2×100mL)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発により除去すると、表題化合物(3.68g)がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.31 - 3.92 (m, 8 H) 7.05 - 7.13
(m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.20, 6.64 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 288.0, 290.0.
氷浴冷却された(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(3.14mg、10.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(45mL)溶液に、アルゴン下に塩化メチルマグネシウム(1.22g、16.4mmol)を加えた。反応物を氷浴温度で1時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。反応物を水(350mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物(2.8g)が液体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 7.52 - 7.77 (m, 3
H).
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(2.8g、12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.45mL、26mmol)を加えた。反応物を3時間還流加熱し、室温に冷却し、メチルヒドラジン(2.5mL、46mmol)で処理し、75℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル:ヘプタン(体積で20:80)から酢酸エチル:ヘプタン(体積で60:40)へ変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物(1.66g)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.34 (d, J=1.95 Hz,
1 H) 7.11 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.99, 1.95 Hz, 1 H) 7.53 (d,
J=1.95 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 255.0, 257.0.
5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(120mg、0.470mmol)の脱ガスされた無水1,4−ジオキサン(13mL)溶液にアルゴン下に、酢酸パラジウム(8.1mg、0.036mmol)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(9.7mg、0.018mmol)、炭酸セシウム(234mg、0.719mmol)およびトリイソプロピルシランチオール(205mg、0.231mL、1.08mmol)を加えた。反応物を95℃に45分間加熱し、室温に冷却し、無水酢酸(1.5mL)で処理した。18時間後に、反応物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル:ヘプタン(体積で5:95)から酢酸エチル:ヘプタン(体積で40:60)へ変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物(50mg)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.38
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.30, 6.93 Hz, 1 H) 7.55
(d, J=2.15 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 251.1
S−2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(100mg、0.400mmol)の脱ガスされた無水1,4−ジオキサン(3mL)中の溶液にアルゴン下に、((2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル)(119mg、.0400mmol)、酢酸パラジウム(13.7mg、0.060mmol)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(21.5mg、0.040mmol)および固体炭酸セシウム(391mg、1.20mmol)を加えた。85℃に18時間加熱した後に、反応物を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLCにより精製すると、表題化合物(44mg)がガラス状の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.72 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H) 1.96
- 2.05 (m, 1 H) 2.19 (dt, J=13.36, 1.19 Hz, 1 H) 2.28 (dt, J=13.45, 2.24 Hz, 1
H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 6.52 (d, J=1.83 Hz,
1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 425.1.
実施例25の化合物(98mg、0.23mmol)のt−ブタノール(2mL)溶液を粉末化水酸化カリウム(41.6mg、0.741mmol)で処理し、70℃に18時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、逆相HPLCにより精製すると、表題化合物(38mg)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1
H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H)
6.51 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.12 (s, 2 H) 7.25 (t, J=6.59 Hz, 3 H) 7.38 (d, J=8.05
Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.79 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 444.2.
ステップ1:(2S,4R)−4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの調製
2−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)アセトニトリル(1.40g、4.6mmol、1当量)および(S)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパン(2.30g、6.87mmol、1.5当量)をジメチルスルホキシド(10ml)に溶かした。水素化ナトリウム(450mg、11mmol、2.5当量)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)および酢酸エチル(10ml)で希釈し、層を分離した。有機相を1MのHCl(1×10ml)、水(1×10ml)およびブライン(1×10ml)で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、(2S,4R)−4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルおよび(2S,4S)−4−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルのジアステレオ異性体混合物が得られた(1:1)。ジアステレオ異性体混合物を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により分離すると、表題化合物(522mg、38%)が単一異性体として得られた。LCMS (M+1)=298(100%), 300(98%).
J=6.59 Hz, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.04- 2.11 (m, 1 H)
2.17 (d, J=13.91 Hz, 1 H) 3.61 - 3.74 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=12.08,
3.29 Hz, 1 H)6.45 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.46 -
7.49 (m, 1 H) 7.51 - 7.63 (m, 4 H); ES-HRMS m/z 408.1611(M+H 計算値: 408.1546).
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(370mg、0.91mmol、1当量)および水酸化カリウム(428mg、7.6mmol、8.7当量)をtert−ブチルアルコール(5.0ml)に溶かした。混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により精製すると、表題生成物(126mg、33%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d,
J=5.86 Hz, 3 H) 1.21 - 1.30 (m, 1 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 2.41- 2.56 (m, 2 H)
3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.81 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 7.01
(d, J=8.79 Hz, 1H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.42 -
7.48 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.05 Hz, 2 H); ES-HRMS m/z 426.1656 (M+H 計算値: 426.1651).
ステップ1:(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの調製
2−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)アセトニトリル(1.60g、9.4mmol,1当量)および(S)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパン(3.40g、10mmol、1.1当量)をジメチルスルホキシド(10ml)に溶かした。水素化ナトリウム(828mg、21mmol、2.2当量)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10ml)および酢酸エチル(10ml)で希釈し、層を分離した。有機相を1MのHCl(1×10ml)、水(1×10ml)およびブライン(1×10ml)で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルおよび(2S,4S)−4−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルのジアステレオ異性体混合物(1:1)が得られた。ジアステレオ異性体混合物を逆相クロマトグラフィー(30〜85%アセトニトリル−水)により分離すると、表題化合物(251mg、11%)が単一の異性体として得られた。LC/MS (M+1) = 316(100%), 318(98%).
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(233mg、1.0mmol、1当量)を1−メチル−2−ピロリジノン(10mL)に溶かし、カリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを1.0ml、1.0mmol、1当量)を加えた。遊離チオールへの完全な変換が観察されるまで、反応混合物をLCMSにより追った。(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(251mg、0.98mmol、1.0当量)を反応混合物に加え、45℃で24時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(5ml)および水(5ml)で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により単離すると、所望の生成物(110mg、26%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.18 (d,
J=6.59 Hz, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.20(d, J=13.18 Hz, 1
H) 2.29 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.68 - 3.79 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.03 (dd,
J=12.45, 2.93 Hz, 2H) 6.39 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.37 - 7.53 (m, 3
H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1515 (M+H 計算値:
426.1451).
(2S,4R)−4−(2,4−ジフルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(100mg、0.23mmol、1当量)をトリフルオロ酢酸および硫酸混合物(4:1)3mLに溶かした。反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶液を水(5mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1×10mL)で洗浄し、濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により精製すると、表題生成物(37mg、36%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d,
J=5.86 Hz, 3 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 2.39(dd, J=32.21,
13.91 Hz, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 3.78 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 6.38
(s, 1 H) 7.11 (d,J=8.79 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=8.05 Hz, 1
H) 7.42 - 7.49 (m, 3 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H); ES-HRMS m/z 444.1592 (M+H 計算値: 444.1557).
ステップ1:(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの調製
2−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)アセトニトリル(800mg、3.7mmol、1当量)および(S)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパン(1.27g、3.74mmol、1当量)をジメチルスルホキシド(10mL)に溶かした。水素化ナトリウム(331mg、8.3mmol、2.2当量)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で希釈し、層を分離した。有機相を1MのHCl(1×10mL)、水(1×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄した。有機相を真空下に濃縮すると、(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルおよび(2S,4S)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(1:1)のジアステレオ異性体混合物が得られた。ジアステレオ異性体混合物を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により分離すると、表題化合物(252mg、23%)が単一の異性体として得られた。立体化学をNMRにより確認した。(2S,4R): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.81 (dd, J=13.2, 11.0 Hz, 1 H) 2.08 -
2.26 (m, 3 H) 3.89 - 4.02 (m, 2H) 4.04 - 4.16 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 1 H)
7.32-7.44 (m, 1H) (s, 1 H) 7.51-7.63 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 298 (100%), 300
(98.5%). (2S,4S): 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.05 (dd, J=14.5, 10.7 Hz, 1 H)
2.25-2.44 (m, 1 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 3.44 - 3.59 (m, 2H) 3.86 - 3.99 (m, 1
H) 7.02 - 7.13 (m, 1 H) 7.19-7.31 (m, 1H) (s, 1 H) 7.53-7.64 (m, 1H); LC/MS
(M+H) = 298 (100%), 300 (98.5%).
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(156mg、0.67mmol、1当量)、(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(200mg、0.67mmol、1当量)、パラジウムテトラキス(42.8mg、0.07mmol、0.05当量)およびDPEphos(19.9mg、0.07mmol、0.05当量)、カリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを2.01mL、2.01mmol、3当量)をイソプロパノール(5mL)中で室温で混合した。窒素を反応混合物に5分間気泡導入した。溶液を65℃に24時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(5mL)および水(5mL)で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により単離すると、所望の生成物(220mg、80%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=5.86
Hz, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.22(dd, J=35.87, 13.18 Hz,
2 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.44, 2.93 Hz, 1 H) 6.41
(s, 1 H)7.27 - 7.58 (m, 8 H); ES-HRMS m/z 408.1634 (M+H 計算値: 408.1516).
(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(80g、268mmol)、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(62g、268mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17g、15mmol)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(8g、15mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(4g、13mmol)をトルエン(800mL)中で窒素雰囲気下に一緒に混合した。2.5Mの水酸化ナトリウム(365mL、912mmol)を混合物に加え、混合物を還流加熱した。反応は通常、3時間以内に行われた。混合物を25℃に冷却し、相を分離した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧でストリッピングした。粗製の生成物を順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物(89g)が非晶質の硬いガラス状物質として得られた。
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(200mg、0.49mmol、1当量)および水酸化カリウム(428mg、7.6mmol、15当量)をtert−ブチルアルコール(5.0mL)に溶かした。混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により精製すると、表題生成物(100mg、48%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.18 Hz, 3 H) 1.61 (dd, J=13.43, 11.28 Hz, 1 H)1.94
- 2.03 (m, 2 H) 2.37 - 2.51 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.91 - 3.98 (m, 2 H) 5.38
(br. s., 2 H) 6.31 (d, J=2.15Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m,
1 H) 7.33 - 7.39 (m, 5 H) 7.52 (d, J=1.88 Hz, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1645 (M+H 計算値: 426.1651).
Berger MultiGram II SFCクロマトグラフで、Chiral Technologies、Inc.製のChiralpak AS−H 30×250mmカラムを使用し、30%MeOH/70%CO2を使用する定組成溶離、70ml/分で、分離を行った。試料を3mg/ml、5ml/注入でMeOHに溶かした。(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの場合には、2つのピーク、即ち、主ではない鏡像異性体のピーク1および主な鏡像異性体であるピーク2が得られた。分析的分析は、Chiralpak AS−H 4.6×250mmカラムで、20%MeOH/80%CO2を用いて実施した。ピーク1は、RT=4.446分で溶離され、ピーク2はRT=6.345分で溶離された。
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル、即ち、実施例29のステップ2で調製された化合物(4.5g、11.0mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸(2.3g、12.1mmol)を酢酸エチル(68mL)中で一緒に混合した。混合物を還流加熱し、均一になるまで保持した。混合物を65℃に冷却し、結晶化が始まるまで保持した。混合物を60℃に冷却し、30分間保持した。混合物を25℃に冷却し、60分間保持した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。白色の固体(5.81g、90%)が得られた。
Mettler TGA/SDTA851e熱重量分析器を示差熱分析器と同時に使用して、損失重量および試料温度対温度データを集めた。試料を40μLの貫通可能なアルミニウムカプセルに密閉した。試料を5℃/分で、20℃から最大400℃まで加熱した。温度および模擬熱移動軸を、インジウムを使用して較正した。TGA/SDTA痕跡を図2に示す。
粉末X線回折パターンを、Bruker D−8 Advance回折計を使用して測定した。この系は、40kVおよび40mAに保持された銅X線源を使用して、Cu Kα1(1.5406Å)およびCu Kα2(1.54439Å)放射線を(Kαave)1.54184Åの強度加重平均でもたらした。シンチレーションカウンターを検出のために使用した。1ポイント当たり0.02°のステップスキャンを使用して、1秒/ポイントの計数時間で、3から35°2θの範囲にわたって、データを集めた。Brukerプラスチック試料カップホルダーに保持されている組立アルミニウムインサートを全ての分析のために利用した。試料をそのままランさせ、分析の間に回転させて、優先配向を最小化した。測定されたパターンを下記に示す(図1のPXRDパターンに由来するピーク位置;2θ角±0.1度):
ステップ1:S−3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエートの調製
S−3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(2.00g、7.8mmol、1当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(753mg、7.8mmol、1当量)、酢酸パラジウム(35.2mg、0.157mmol)および(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン−ジクロロパラジウム(115mg、0.157mmol)を1,4ジオキサン(20mL)に溶かした。混合物を室温で1時間撹拌した。トリイソプロピルシランチオール(1.49g、7.80mmol)を加えた。生じた混合物を1時間還流加熱し、次いで、酢酸エチル(30mL)に注いだ。有機層を水(1×20mL)およびブライン(1×30mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を蒸発させると、粗製オイルが得られた。オイルをフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液(1M)16mLに溶かし、室温で10分間撹拌した。無水酢酸(7.42mL)を反応混合物に加え、20分間撹拌した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機相をブライン(1×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生じたオイルをクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル)(0〜100%)により精製すると、コハク色のオイルが得られた。さらなる精製は行わなかった。LCMS(M+1)=251.
S−3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(692mg、2.76mmol、1.1当量)、(2S,4R)−4−(3−ブロモフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(700mg、2.50mmol、1当量)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(150mg、0.130mmol、0.05当量)およびDPEphos(70.0mg、0.130mmol、0.05当量)、カリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを7.50ml、7.49mmol、3当量)をイソプロパノール(10ml)に室温で混合した。窒素を反応混合物に5分間気泡導入した。溶液を65℃に24時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(5ml)および水(5ml)で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により単離すると、所望の生成物(620mg、61%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.66 - 1.74
(m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 (d, J=13.18 Hz, 1 H)
2.47 - 2.50 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1
H) 7.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.55
(t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H). ES-HRMS m/z 408.1584(M+H
計算値: 408.1546).
(2S,4R)−4−(3−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(380mg、0.93mmol、1当量)および水酸化カリウム(812mg、14.5mmol、15.5当量)をtert−ブチルアルコール(5.0ml)に溶かした。混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により精製すると、表題生成物(210mg、53%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.23 - 1.33
(m, 1 H) 1.59 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 2 H) 2.58 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.39 - 3.51
(m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=11.71, 2.93 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.04 -
7.17 (m, 3 H) 7.30 - 7.54 (m, 7 H). ES-HRMS m/z 426.1589(M+H 計算値: 408.1651).
ステップ1:(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの調製
S−3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(539mg、2.15mmol、1.1当量)、(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(580mg、1.94mmol、1当量)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(117mg、0.101mmol、0.05当量)およびDPEphos(54.4mg、0.101mmol、0.05当量)、カリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを5.84ml、5.84mmol、3当量)をイソプロパノール(10ml)中で室温で混合した。窒素を反応混合物に5分間気泡導入した。溶液を65℃に24時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(5ml)および水(5ml)で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により単離すると、所望の生成物(274mg、33%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.68 - 1.77
(m, 1 H) 2.02 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=13.91 Hz, 1 H) 2.29 (d,
J=13.18 Hz, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 5 H) 4.03 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H) 6.39 (s,
1 H) 7.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.05 Hz, 1
H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 7.57 (q, J=7.57 Hz, 2 H). ES-HRMS m/z 426.1445(M+H 計算値: 426.1451).
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(160mg、0.376mmol、1当量)および水酸化カリウム(812mg、14.5mmol、15.5当量)をtert−ブチルアルコール(5.0ml)に溶かした。混合物を60℃で24時間撹拌した。混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機相を濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により精製すると、表題生成物(115、69%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.37 - 1.45
(m, 1 H) 1.77 (td, J=13.00, 4.76 Hz, 1 H) 2.36 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 2.44 (d,
J=13.18 Hz, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.79 (dd, J=11.71, 2.93 Hz,
1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 4 H) 7.30 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48
(m, 2 H) 7.49 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.32 Hz, 1 H). ES-HRMS m/z
444.1521(M+H 計算値: 444.1557).
ステップ1:(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの調製
S−3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(349mg、1.39mmol、1.1当量)、(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(375mg、1.26mmol、1当量)、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(75mg、0.065mmol、0.05当量)およびDPEphos(35mg、0.065mmol、0.05当量)、カリウムtert−ブトキシド(THF中1Mを3.77ml、3当量)をイソプロパノール(10ml)中、室温で混合した。窒素を反応混合物に5分間気泡導入した。溶液を65℃に24時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル(5ml)および水(5ml)で希釈した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧で除去した。生じたオイルを逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により単離すると、所望の生成物(300mg、56%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.66 - 1.74
(m, 1 H) 1.98 (td, J=13.00, 4.76 Hz, 1 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.21 (d, J=13.91
Hz, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H)
6.41 (s, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.39 - 7.47 (m, 3 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H).
ES-HRMS m/z 426.1565(M+H 計算値: 426.1451).
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−(3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(169mg、0.397mmol、1当量)をジメチルスルホキシド(6.0mL)に溶かした。水酸化ナトリウム(0.476mL、2.5N)を反応混合物に加え、続いて、過酸化水素(0.476、35%)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(10ml)で希釈し、水(1×10mL)ブライン(1×10mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して固体にした。粗製の固体を逆相クロマトグラフィー(40〜90%アセトニトリル−水)により精製すると、表題生成物(117、66%)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.10 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.23 - 1.32
(m, 1 H) 1.58 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.46 (br. s., 1 H) 2.57 (br. s., 1 H)
3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=11.71, 2.93 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1
H) 7.15 - 7.23 (m, 4 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2
H). ES-HRMS m/z 444.1606(M+H 計算値: 444.1557).
ステップ1:5−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−1−メチルピラゾールの調製
1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルボロン酸(224mg、1.78mmol、1当量)、4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(500mg、1.87mmol、1.05当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)および2Nの炭酸ナトリウム水溶液(2.4当量)をトルエン:エタノール(4:3)に入れ、窒素でパージした。反応混合物を50℃で2〜20時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中0〜100%のジクロロメタンの勾配で溶離して精製すると、中間体0.60gが粗製のオイルとして得られた。APCI(+)=269, 271.
4−(3−(トリイソプロピルシリルチオ)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(630mg、1.60mmol、1.0当量)の無水イソプロパノール溶液に、5−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−1−メチルピラゾール(430mg、1.60mmol、1.0当量)、塩化テトラエチルアンモニウム(1当量)、フッ化セシウム(1.0当量)、DPEPhos(0.066当量)およびPd(PPh3)4(0.22当量)を加えた。この混合物を脱ガスし、窒素を充填した。次いで、カリウムtert−ブトキシド溶液(THF中1M、2当量)を加え、生じた反応混合物を70℃で撹拌しながら15時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルでスラリー化し、フラッシュクロマトグラフィーにより、1〜5%メタノール/クロロホルムを溶離剤として使用して精製すると、表題生成物17mg(4%)が白色の固体として白色の固体として単離された。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) d ppm: 7.43-7.36 (m, 3H),7.42-7.24 (m,
6H), 7.28-7.17 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 3H),5.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.01 (s.
2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (dm, J = 11.6 Hz, 2H), 3.41 (bt, J = 10.2 Hz, 2H), 2.5
)s, 3H), 2.39 (bd, J = 13.8 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H). APCI(+) m/z = 426 amu.
ステップ1:(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−5−イル)メタノールの調製
1−メチル−1H−ピラゾール(1.32g、16.1mmol)を無水THF(50ml)に溶かした。溶液を−78℃に冷却し、nBuLiの1.6M溶液(1.2当量)をシリンジを介して加えた。溶液を−78℃で5分間撹拌し、その後、4−フルオロベンズアルデヒド(2.0g、16.1mmol)を加えた。次いで、氷浴を外し、混合物を室温に平衡させたが、その際、1時間撹拌した。次いで、反応物を、1Nの塩化アンモニウム(25ml)を加えることによりクエンチした。反応物を酢酸エチル(50ml)および水(25ml)で希釈した。層を混合し、有機相を集め、再び、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮すると、(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−5−イル)メタノールが粘稠性のオイルとして得られた。収量=3.1g、93%。
(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−5−イル)メタノール(3.1g、15.1mmol)をアセトニトリル(20ml)に懸濁させた。クロロクロム酸ピリジニウム(6.4g、30.2mmol))を加え、反応物を50℃で4時間加熱した。水(20ml)を反応混合物に加えて、沈殿物を形成させた。沈殿物を、吸引濾過を使用して集めた。これを水で十分に洗浄し、真空下に乾燥させると、生成物(4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノンがベージュ色に着色した固体として得られた。収量=1.65g、53%。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.23 (s, 3 H) 6.66 (s, 1 H) 7.20 (t, J=8.45 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1
H) 7.95 (dd, J=8.19, 5.63 Hz, 2 H).
(4−フルオロフェニル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン(250mg、1.2mmol)および4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(482mg、1.2mmol)をトルエン/THFの1:1溶液(20ml)に加えた。混合物を80℃に加熱すると、均一になった。フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1.5当量、THF中の1Mの溶液として)を加え、撹拌を80℃で12時間継続した。反応物を室温に冷却した。微細な明茶色の沈殿物が5時間にわたって形成した。沈殿物4−[3−({4−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)カルボニル]フェニル}チオ)フェニル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを吸引濾過により集め、水およびエチルエーテルで洗浄した。収率=265mg、51%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.48 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 3.74
(d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (br. s., 1 H)
7.24 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.48 (d,
J=4.76 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.42 Hz, 2
H). HRMS 計算値 M+H: 422.1538, 実測値
422.1651.
ステップ1:5−(4−ブロモベンジル)−1−メチル−1H−ピラゾールの調製
臭化4−ブロモベンジル0.25gm、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール0.208gmおよびパラジウム(0)テトラキス−(トリフェニルホスフィン)0.022gmを隔膜密封されているバイアルに入れ、排気/窒素充填を3回行った。次いで、1,4−ジオキサン8mlを加え、続いて、1Mの炭酸セシウム2mlを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、70℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製すると、生成物0.13gが得られた。LCMS(M+H):252.
4−(3−(トリイソプロピルシリルチオ)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド0.59gm、塩化テトラエチルアンモニウム0.253gm、オキシジ−2,1−フェニレンビス−(ジフェニルホスフィン)0.04gm、パラジウム(0)テトラキス−(トリフェニルホスフィン)0.89gm、5−(4−ブロモベンジル)−1−メチル−1H−ピラゾール0.377gmおよびフッ化セシウム0.228gmを反応フラスコに入れ、排気および窒素での充填を3回行った。窒素パージされたイソプロパノール10mlを加え、続いて、テトラヒドロフラン中1.0Mのカリウムt−ブトキシド1.5mlを加えた。次いで、混合物を2時間還流させた。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、生成物0.202gmが得られた。HRMS(M+H) 計算値 408.1746 実測値. 408.2033 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.81 (m, 2 H) 2.36 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.80
Hz, 2 H) 3.71 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.03 (s, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.98 (br.
s., 1 H) 7.11 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.42 Hz, 3 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H)
7.30 (d, J=8.78 Hz, 4 H).
ステップ1:(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールの調製
−78℃に冷却されたN−メチルピラゾール(1.0g、12.18mmol)の無水テトラヒドロフラン(35mL)溶液にシリンジを介して、n−ブチルリチウムの1.6M溶液(9.1mL)を加えた。反応物を−78℃で5分間撹拌し、その後、2−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(1.93g、12.2mmol)を加えた。次いで、氷浴を外し、反応物を室温で18時間撹拌した。1Mの塩化アンモニウム(12mL)を加え、反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(20mL)および飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させると、粗製の黄色のオイルが得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が透明なオイル(0.94g)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 2.87分
[(M+H)+ = 241].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.72 (1 H, dd, J=8.8, 6.4 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz),
7.27 - 7.38 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J=1.7 Hz), 6.30 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.01 (1
H, d, J=5.5 Hz), 5.59 (1 H, d, J=1.7 Hz), 3.86 (3 H, s)
(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(0.94g、3.91mmol)のアセトニトリル(5mL)懸濁液に、クロロギ酸ピリジニウム(1.26g、5.86mmol)を加えた。反応物を50℃に18時間加熱した。水(13mL)を反応混合物に加えて、沈殿物を形成させた。沈殿物を吸引濾過により集め、水(100mL)で十分に洗浄した。次いで、沈殿物をエチルエーテル(100mL)で洗浄し、2つの濾液を合わせた。層を分離し、有機層を水(50mL)および飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(0.86g)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.47分
[(M+H)+ = 239]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.74 (2 H, m), 7.56 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.33 - 7.43 (1H,
m), 6.53 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.17 (3 H, s)
(2−クロロ−4−フルオロフェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン(500mg、2.10mmol)および4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(825mg、2.10mmol)のジメチルホルムアミド(14mL)中の溶液に、テトラヒドロフラン中1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(2.72mL、2.72mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に加えて、生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を吸引濾過により集め、水およびエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を真空乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(0.82g)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.53分
[(M+H)+ = 456]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.61 (6 H, m), 7.31 (2 H, s), 7.21 (1 H, dd, J=8.0, 1.7
Hz), 7.10 (1 H, s), 6.55 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.15 (3 H, s), 3.66 - 3.79 (2 H,
m), 3.47 (2 H, t, J=10.6 Hz), 2.42 (2 H, d, J=13.7 Hz), 1.73 - 1.89 (2 H, m)
ステップ1:(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノールの調製
−78℃に冷却させた無水テトラヒドロフラン(35mL)中のN−メチルピラゾール(1.0g、12.18mmol)溶液にシリンジを介して、1.6Mのn−ブチルリチウム溶液(9.1mL)を加えた。反応物を−78℃で5分間撹拌し、その後、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(2.34g、12.2mmol)を加えた。次いで、氷浴を外し、反応物を室温で18時間撹拌した。1Mの塩化アンモニウム(12mL)を加え、反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水(20mL)および飽和塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、粗製の黄色のオイルが得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が黄色の固体(1.39g)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.11分
[(M+H)+ = 275]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (1 H, dd, J=8.6, 5.6 Hz), 7.57 - 7.72 (2 H, m), 7.22 (1 H,
d, J=1.9 Hz), 6.42 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.03 (1 H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (1 H, d,
J=1.9 Hz), 3.84 (3 H, s)
(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(1.37g、5.0mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁液に、クロロギ酸ピリジニウム(1.62g、7.49mmol)を加えた。反応物を50℃で18時間加熱した。水(13mL)を反応混合物に加え、沈殿物を形成させた。沈殿物を吸引濾過により集め、水(100mL)で十分に洗浄した。次いで、沈殿物をエチルエーテル(100mL)で洗浄し、2つの濾液を合わせた。層を分離し、有機層を水(50mL)および飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、表題化合物が黄色のオイル(1.23g)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.54分
[(M+H)+ = 273]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 - 7.92 (2 H, m), 7.65 - 7.75 (1 H, m), 7.56 (1 H, d, J=2.0
Hz), 6.51 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.17 (3 H, s)
(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノン(510mg、1.87mmol)および4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(885mg、2.25mmol)のジメチルホルムアミド(14mL)溶液に、テトラヒドロフラン中1.0Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(2.44mL、2.44mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。水(50mL)を反応混合物に加えて、生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を吸引濾過により集め、水およびエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を真空乾燥させると、表題化合物が黄褐色の固体(0.83g)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (4分勾配) 3.57分
[(M+H)+ = 490]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.74 (9 H, m), 7.09 (1 H, s), 6.54 (1 H, d, J=2.0 Hz),
4.16 (3 H, s), 3.64 - 3.83 (2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=10.5 Hz), 2.42 (2 H, d,
J=13.5 Hz), 1.68 - 1.92 (2 H, m)
実施例36の化合物、シアン化ナトリウム(103mg、2.10mmol)および臭化ニッケル(II)(230mg、1.05mmol)を含有するマイクロ波容器に、1−メチル−2−ピロリジノン(5mL)を加えた。反応物をマイクロ波装置に、200℃、120Wで1分間入れた。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)に分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製の固体が得られた。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体(6mg)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (5分勾配) 4.62分
[(M+H)+ = 447]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 - 7.89 (2 H, m), 7.41 - 7.66 (6 H, m), 7.31 (1 H, br. s.),
7.10 (1 H, br. s.), 6.74 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.13 (3 H, s), 3.73 (2 H, d,
J=11.7 Hz), 3.47 (2 H, t, J=10.4 Hz), 2.42 (2 H, d, J=13.7 Hz), 1.72 - 1.90 (2
H, m)
下記の実施例55の化合物(77mg、0.18mmol)を4:1のTFA:T2SO4の溶液5mLに溶かした。混合物を60℃に2時間加熱した。反応物を冷却し、2.5NのNaOHで中和し、酢酸エチル(5mL)に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オイル173mgにした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離すると、明黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.79 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.31 - 7.50 (4
H, m), 7.27 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.12 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.06 (3
H, s), 3.81 - 3.88 (1 H, m), 3.39 - 3.51 (2 H, m), 2.55 - 2.61 (2 H, m), 1.54
-1.64 (1 H, m), 1.24 - 1.33 (1 H, m), 1.10 (3 H, d, J=6.2 Hz).
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(150mg、0.36mmol)を4:1のTFA:H2SO4溶液5mLに溶かした。混合物を60℃に2時間加熱した。反応物を冷却し、2.5NのNaOHで中和し、酢酸エチル(5mL)に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイル173mgにした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離すると、明黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (2 H,
m, J=8.4 Hz), 7.59 - 7.65 (2 H, m), 7.51 - 7.57 (1 H, m), 7.36 (1 H, t, J=7.9
Hz), 7.29 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 6.81 (1 H, d, J=2.2 Hz),
4.11 (3 H, s), 3.80 - 3.88 (1 H, m), 3.63 - 3.78 (2 H, m), 2.44 (2 H, d, J=19.0
Hz), 1.78 - 1.87 (1 H, m), 1.43 - 1.52 (1 H, m), 1.13 (3 H, d, J=6.2 Hz). HRMS 計算値 M+H: 454.1601, 実測値 454.1603.
ステップ1:1−メチル−1H−ピラゾール−5−オールの調製
トランス−3−メトキシアクリル酸メチル(2.32g、20.0mmol)のMeOH(6mL)溶液に、メチルヒドラジン(0.92g、20.0mmol)を加えた。反応物を90℃で18時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して半固体にし、これを、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02 (d,
J=1.76 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 2.44 (dt, J=3.71,
1.86 Hz, 1 H).
4−{3−[(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(310mg、0.809mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−5−オール(120mg、0.41mmol)のNMP12mL中の溶液を、炭酸セシウム(255mg、0.783mmol)で処理し、110℃で1時間撹拌した。反応物を冷却し、生成物を逆相クロマトグラフィーにより単離して、明黄色の固体(21mg、18%)にした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (dd,
J=8.42, 2.20 Hz, 1 H), 7.29 - 7.41 (m, 3 H), 7.25 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1
H), 7.06 (s, 1 H), 6.09 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 3.70 (dt, J=11.81, 3.98 Hz, 2 H),
3.60 (s, 3 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2
H). HRMS 計算値 M+H: 445.1101, 実測値
445.1106.
窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム(27.2mg、0.679mmol)を、4−{3−[(5,6−ジクロロピリジン−3−イル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(200mg、0.522mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボアルデヒド(57.5mg、0.522mmol)および塩化1,3−ジメチルイミダゾリウム(20.8mg、0.157mmol)の無水DMF(6mL)中の混合物に加えた。反応物を65℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、pHを酢酸で調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和硫酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させると、固体が得られ、これを逆相クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(4.4mg)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 -
1.93 (m, 2 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 3.42 - 3.58 (m, 2 H) 3.72 (dt, J = 11.44,
3.98 Hz, 2 H) 4.17 (s, 3 H) 6.71 (d, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.29 (s, 1
H) 7.41 - 7.51 (m, 3 H)
7.54 - 7.65 (m, 2 H) 7.84 (d, J = 2.20 Hz,
1 H) 8.36 (d, J = 1.83 Hz, 1 H).
4−(4−メトキシ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
ステップ1:2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−メトキシベンゼンの調製
2−ブロモ−1−メトキシ−4−メチルベンゼン(2.5g、12mmol)の四塩化炭素(40mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.77g、15.5mmol)および過酸化ベンゾイル(0.331g、1.37mmol)を加えた。18時間還流させた後に、反応物を周囲温度に冷却し、水(200mL)に注ぎ、塩化メチレン(3×75mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル:ヘプタン(体積で5:95)から酢酸エチル:ヘプタン(体積で50:50)へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物(2.71g)がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 4.45 (s, 2 H) 6.86
(d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.40, 2.15 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [M-Br] 198.9, 200.9.
2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−メトキシベンゼン(2.71g、9.68mmol)の無水ジメチルスルホキシド(30mL)溶液に窒素下に、シアン化ナトリウム(549mg、10.6mmol)を加えた。2時間後に、反応物を5%塩化ナトリウム(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル:ヘプタン(体積で5:95)から酢酸エチル:ヘプタン(体積で50:50)へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物(1.45g)がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.69 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 6.90
(d, J=8.40 Hz, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.51 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [M-CN] 198.9, 200.9.
2−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)アセトニトリル(500mg、2.21mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液にアルゴン下に、水素化ナトリウム(186mg、4.64mmo)を加えた。1時間撹拌した後に、2−クロロエチルエーテル(0.556mL、4.64mmol)を加え、撹拌を18時間継続した。この時間の後に、反応物を水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去すると、表題化合物(662mg)がオイルとして得られた。LCMS:m/z [MH+]295.2、297.2.
−(3−ブロモ−4−メトキシフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(635mg、2.14mmol)、)の脱ガスされた1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液に、アルゴン下に、S−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(498mg、2.14mmol)、酢酸パラジウム(48mg、0.214mmol)およびビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(57.6mg、0.107mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(412mg、4.29mmol)を加えた。100℃に20分間加熱した後に、反応物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ、濾過した。濾液を酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下での蒸発により除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル:ヘプタン(体積で50:50)から酢酸エチル:ヘプタン(体積で100:0)へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物(610mg)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.08 (m, 4 H) 3.34 (s, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 2 H) 3.84
(s, 3 H) 3.92 - 3.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.00 (m, 1 H) 6.41 (d, J=2.20 Hz, 1 H)
7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.46
(d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=8.79, 2.93 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 406.2.
4−(4−メトキシ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(100mg、0.247mmol)のtert−ブタノール(3mL)溶液に、水酸化カリウムを加えた。70℃に18時間加熱した後に、反応物を周囲温度に冷却し、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物(100mg)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 2 H) 2.27 - 2.31
(m, 1 H) 2.31 - 2.37 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 4 H) 3.88 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H)
5.26 (br. s., 2 H) 6.31 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.28 -
7.39 (m, 6 H) 7.51 (d, J=1.95 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 424.2
4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(3.0g、14mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、1−エチル−3(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(3.41g、1.3mmol)、ジメチルアミノピリジン(502mg、4.11mmol)およびモルホリン(1.22g、14mmol)を加えた。周囲温度で3時間撹拌した後に、反応物を水(300mL)に注ぎ、水(2×100mL)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物(3.68g)がオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.31 - 3.92 (m, 8 H) 7.05 - 7.13
(m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.20, 6.64 Hz, 1 H).
LCMS : m/z [MH+] 288.0, 290.0.
氷浴冷却された(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(3.14mg、10.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(45mL)溶液にアルゴン下に、塩化メチルマグネシウム(1.22g、16.4mmol)を加えた。反応物を氷浴温度で1時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温した。反応物を水(350mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去すると、表題化合物(2.8g)が液体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 7.52 - 7.77 (m, 3
H).
1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)エタノン(2.8g、12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.45mL、26mmol)を加えた。反応物を3時間還流加熱し、室温に冷却し、メチルヒドラジン(2.5mL、46mmol)で処理し、75℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル:ヘプタン(体積で20:80)から酢酸エチル:ヘプタン(体積で60:40)へ変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物(1.66g)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 6.34 (d, J=1.95 Hz,
1 H) 7.11 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.99, 1.95 Hz, 1 H) 7.53 (d,
J=1.95 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 255.0, 257.0.
5−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(120mg、0.470mmol)の脱ガスされた無水1,4−ジオキサン(13mL)中の溶液にアルゴン下に、酢酸パラジウム(8.1mg、0.036mmol)、ビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(9.7mg、0.018mmol)、炭酸セシウム(234mg、0.719mmol)およびトリイソプロピルシランチオール(205mg、0.231mL、1.08mmol)を加えた。反応物を95℃に45分間加熱し、室温に冷却し、無水酢酸(1.5mL)で処理し、18時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで、酢酸エチル:ヘプタン(体積で5:95)から酢酸エチル:ヘプタン(体積で40:60)へと変化する溶媒勾配で溶離して精製すると、表題化合物(50mg)が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.50 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.38
(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=8.30, 6.93 Hz, 1 H) 7.55
(d, J=2.15 Hz, 1 H). LCMS : m/z [MH+] 251.1
S−2−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルエタンチオエート(100mg、0.400mmol)の脱ガスされた無水1,4−ジオキサン(3mL)中の溶液にアルゴン下に、((2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル)(119mg、.0400mmol)、酢酸パラジウム(13.7mg、0.060mmol)およびビス(2−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(21.5mg、0.040mmolおよび炭酸セシウム(391mg、1.20mmol)を加えた。85℃に18時間加熱した後に、反応物を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLCにより精製すると、表題化合物(44mg)がガラス状の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.72 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H) 1.96
- 2.05 (m, 1 H) 2.19 (dt, J=13.36, 1.19 Hz, 1 H) 2.28 (dt, J=13.45, 2.24 Hz, 1
H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 6.52 (d, J=1.83 Hz,
1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H). LCMS : m/z
[MH+] 425.1.
4−(3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(50mg、0.12mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、ピリジン(0.099mL、1.22mmol)を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物(0.119mL、0.854mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm
7.42 - 7.75 (6 H, m), 7.27 (1 H, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 1.6
Hz), 6.39 (1 H, d, J=1.5 Hz), 3.95 - 4.09 (2 H, m), 3.58 - 3.78 (5 H, m), 2.01
- 2.20 (4 H, m)
4−(3−{[5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−3−イル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(35mg、0.082mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、ピリジン(0.066mL、0.82mmol)を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物(0.08mL、0.574mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm
8.53 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.01 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.73 (1 H,br. s.), 7.47 -
7.68 (4 H, m), 6.66 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.95 - 4.08 (2 H, m), 3.84 (3 H, s),
3.57 - 3.73 (2H, m), 2.00 - 2.21 (4 H, m)
4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(30mg、0.073mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、ピリジン(0.059mL、0.73mmol)を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物(0.071mL、0.511mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm
7.27 - 7.64 (8 H, m), 6.44 (1 H, d, J=1.8 Hz), 4.01 (2 H, dd,J=12.1, 2.6 Hz),
3.86 (3 H, s), 3.69 (2 H, t, J=11.4 Hz), 2.03 - 2.29 (4 H, m)
4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)のジクロロメタン3mL溶液に、ピリジン(0.103mL、1.27mmol)を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物(0.124mL、0.889mmol)を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、蒸発させて残渣にした。逆相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm
7.28 - 7.65 (9 H, m), 6.43 (1 H, d, J=1.8 Hz), 3.93 - 4.10 (2H, m), 3.85 (3 H,
s), 3.53 - 3.74 (2 H, m), 1.96 - 2.19 (4 H, m)
4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド187.2mgおよび1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール2mlを炉乾燥させたバイアルに入れた。過酸化水素40μlを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を、塩化メチレン8mlおよび5%チオ硫酸ナトリウム水溶液2mlを加えることでクエンチした。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを酢酸エチルに希釈し、5%重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空乾燥させると、生成物175mgが得られた。HRMS(M+H) 計算値 410.1538, 実測値 410.1511. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 2.45 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=11.01
Hz, 2 H) 3.73 (dt, J=11.55, 3.49 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.47 (d, J=2.15 Hz, 1
H) 7.10 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=5.10 Hz, 2
H) 7.61 (td, J=4.43, 1.61 Hz, 1 H)7.70 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 7.83
(dt, J=8.39, 1.98 Hz, 3 H).
ステップ1:5−ヨード−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
2−フルオロ−5−ヨードベンゾニトリル(100mg、0.405mmol)および2−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン(63.6mg、0.648mmol)の1−メチル−2−ピロリジノン5mL中の溶液を炭酸セシウム(396mg、1.22mmol)で処理し、110℃で2時間撹拌した。反応物を水50mLで希釈し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機層を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製物質が得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体(93mg)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (6分勾配) 4.74分
[(M+H)+ = 326]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.33 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.45 (1
H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.67 (3 H,
s)
4−{3−[(トリイソプロピルシリル)チオ]フェニル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(131mg、0.332mmol)、5−ヨード−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)ベンゾニトリル(90mg、0.28mmol)、ビス[(2−ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(7.5mg、0.014mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(19.6mg、0.017mmol)をフラスコに入れ、排気/アルゴン充填を3回行った。次いで、無水1,4−ジオキサン(2mL)を加え、続いて、2Mの炭酸セシウム水溶液(アルゴン飽和)0.554mLを加えた。反応物を80℃で4時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水50mLで希釈し、酢酸エチル2×50mLで洗浄した。合わせた有機層を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製物質が得られた。順相クロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体(41mg)として得られた。LC/MS 5-100% アセトニトリル/tfa-水/tfa (6分勾配) 4.46分
[(M+H)+ = 435]. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δppm 7.92 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7.31 -
7.51 (4 H, m), 7.12 - 7.31 (3 H, m), 7.07 (1 H, br. s.), 5.98 (1 H, d, J=2.0
Hz), 3.61 - 3.82 (5 H, m), 3.45 (2 H, t, J=10.5 Hz), 2.39 (2 H, d, J=13.7 Hz),
1.68 - 1.87 (2 H, m).
ステップ1:1−メチル−1H−ピラゾール−5−オールの調製
3−メトシアクリイル酸(methocyacriylic acid)メチルエステル(2.44g、20mmol)のメタノール(6ml)溶液に、メチルヒドラジン(921mg、20mmol)を加えた。反応物を90℃で12時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濃縮すると、粗製の生成物がオフホワイト色の半固体(2.97g、96.8%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 5.31 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3
H).
5−ブロモ−2,3−ジクロロピリジン(3.22g、14mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−5−オール(1.4g、DMF中14mmol(4ml)の溶液に、炭酸セシウム(13.9g、42mmol)を加えた。反応物を100℃で3時間撹拌し、次いで、酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(1×50ml)およびブライン(1×50ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させると、粗製の生成物がオイルとして得られ、これは、放置すると固化した(3.2g、79%)。LC/MS (5%-95% CH3CN:H20)勾配で5分間: 2.89分. 289 M+H.
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(202mg、0.276mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(77.1mg、0.139mmol)を窒素下にフラスコに入れ、続いて、1,4−ジオキサン20mL中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)ピリジン(1.60g、5.5mmol)を加えた。反応物を15分間脱ガスし、続いて、トリイソプロピルシランチオール(1.17mg、6.16mmol)およびTHF中1.0Mのカリウムt−ブトキシド(6.10mL、684mg、6.10mmol)を加えた。混合物を92℃で3時間加熱した。1.0Mのカリウム−t−ブトキシド(6.0mL、6.0mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(202mg、0.276mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(77.1mg、0.139mmol)を加えた。反応物を4時間還流加熱した。混合物を室温に冷却した。飽和NH4Cl(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層を集めた。TBAFの溶液(THF中1.0M)(7.65mL、2.00g、7.65mmol)を加え、10分間撹拌した。無水酢酸を加え、反応物を室温で10分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ上で精製すると、表題化合物が明黄色の固体(210mg、13%)として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.27 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.05 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.39 Hz), 6.14
(d, J=2.05 Hz, 1 H), 3.64 (s, 5 H).
脱ガスされた(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(231mg、0.775mmol)およびS−5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)ピリジン−3−イルエタンチオエート(220mg、0.775mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、DPEphos(42mg、0.078mmol)および酢酸パラジウム(II)(27mg、0.116mmol)を加えた。これに、脱ガスされた2NのCs2CO3を加えた。バイアルをN2下に密閉し、90℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水25mLでクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色のオイルにした。生成物を逆相クロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (d,
J=2.20 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.22 - 7.29
(m, 2 H), 6.11 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=12.08, 2.93 Hz, 1 H), 3.68 -
3.80 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.26 (d, J=13.54 Hz, 1 H), 2.16 (br. s., 1 H),
1.99 (td, J=12.90, 4.58 Hz, 1 H), 1.70 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H), 1.18 (d,
J=6.22 Hz, 3 H)
(2S,4R)−4−(3−(5−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルオキシ)ピリジン−3−イルチオ)−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(77mg、0.17mmol)を4:1のTFA:T2SO4溶液5mLに溶かした。混合物を90℃に2時間加熱した。反応物を冷却し、2.5NのNaOHで中和し、酢酸エチル(5mL)に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオイル100mgにした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.22
(m, 1 H), 8.11 - 8.15 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.06 - 7.23 (m, 3 H),
6.08 - 6.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 2.31 - 2.41 (m, 1
H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.34 - 1.45 (m, 1 H), 1.19 - 1.25 (m, 1 H), 1.03 -
1.10 (m, 3 H).
脱ガスされた(2S,4R)−4−(3−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(286mg、0.959mmol)およびS−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル)フェニルエタンチオエート(250mg、0.959mmol)のジオキサン(3mL)溶液に、DPEphos(51.7mg、0.096mmol)およびPd(II)(OAc)2(33mg、0.144mmol)を加えた。これに、脱ガスされた2NのCs2CO3(2mL)を加えた。バイアルにN2下にキャップをし、90℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水25mLでクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色のオイル(620mg)にした。生成物を逆相キラルクロマトグラフィーにより単離すると、明黄色のオイルとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.81 (d, J=8.42 Hz, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 7.34
(d, J=8.42 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.99 - 4.05 (m, 1
H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 2.28 (dt, J=13.18, 2.20 Hz, 1 H), 2.19 (dt, J=13.54,
1.10 Hz, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.73 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H), 1.14 - 1.22
(m, 3 H). HRMS 計算値 M+H: 436.1495, 実測値 436.1494.
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニルチオ)フェニル)−2−メチル−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(70mg、0.17mmol、1当量)をヘキサフルオロイソプロパノール(10.0mL)に溶かした。過酸化水素30%(4.0mL、40mmol)を溶液に加え、24時間撹拌した。反応混合物をブライン(10ml)および酢酸エチル(15ml)で希釈し、層を分離した。有機相を真空下に濃縮してオイルにした。オイルを逆相クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物(70.0mg、96%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (dd, J=6.22, 3.29 Hz, 3 H) 1.60
- 1.77 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.00 (d,
J=11.71 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.56 (t, J=8.05 Hz, 1H) 7.64 -
7.71 (m, 1 H) 7.73 - 7.84 (m, 4 H) 7.89 (t, J=6.22 Hz, 1 H). ES-HRMS m/z
424.1504 (M+H 計算値: 424.1495).
アレルギー性および非アレルギー性気道疾患に関するアッセイ
蛍光強度5−LOX酵素アッセイ
酵素アッセイは、アラキドン酸依存性反応における5−LOXによる非蛍光化合物2’7’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート(H2DCFDA)から蛍光2’,7’−ジクロロフルオレセインへの酸化に基づく。基質H2DCFDAのアセテート基のエステル分離は、酸化の前に生じなければならない。これは、組換えヒト5−LOXの粗細胞溶解産物製剤を使用することを介して達成される。酵素アッセイ(40L)は、50mMのトリス(pH7.5)、2mMのCaCl2、2mMのEDTA、3μMのアラキドン酸(Nu−Chek Prep;#S−1133)、10μMのATP、10μMのH2DCFDA(Invitrogen;#D399)、阻害剤(様々な濃度)および組換えヒト5−LOX酵素(1ウェル当たり粗溶解産物1.25μL)を含有した。
ヒト全血を10mlのヘパリン管(Vacutainer、Becton Dickenson)に集める。集めた血液を貯留し、80μLを384ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに分配する。PlateMateを使用して、化合物のDMSO溶液2μLをポリプロピレンプレート中の血液80μLに加える。加えた血液および化合物を含むプレートを、室温で10分間インキュベーションする。次いで、Micromultidropを使用して、カルシマイシン(800ng/ml)(A23187 C−7522、Sigma)およびアラキドン酸(30μM)(NU−Chek PREP、INC.S−1133)の60%エタノール中の溶液2μLを血液に加える。次いで、プレートを37℃で、浅い水浴中で15分間インキュベーションする。次いで、プレートを4℃で10分間800gで回転させる。上澄みを除去し、Elisa(Caymen Chemical)によりアッセイする。
ヒト全血を、健康なまたは喘息のヒトドナーから10mlヘパリン化管(Vacutainer tubes;Becton Dickenson、Franklin Lakes、NJ)に集めた。集めた血液を貯留し、80μLを384ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに、Multi−Drop(商標)384ウェルディスペンサー(Titertek、Huntsville、Alabama)を使用して分配した。様々な濃度の化合物をDMSOに溶かし、次いで、2μL/ウェルを血液に、PlateMate Plus(商標)自動ピペットステーション(Matrix Technologies、Hudson、NH)を使用して加えた。化合物を血液と共に室温で10分間予備インキュベーションし、続いて、60%のエタノールに溶かした40μMのカルシウムイオノフォア(A23187、Sigma Chemical Co、St.Louis、MO、Cat.#C−7522)および30μMのアラキドン酸(S−1133、NU−Chek PREP、Inc.、Elysian、MN、Cat.#S−1133)で刺激した。37℃の浅い水浴中で15分インキュベーションした後に、血液を4℃で10分間800gで遠心分離し、上澄みを集め、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンレベルをELISAにより、製造者の指示(Cayman Chemical Company、Ann Arbor、MI)に従って測定した。アッセイを2.5%DMSOの最終濃度で行った。
雄のLewisラット(175〜200g)、Charles River Laboratories、Wilmington、MA)をこの試験では使用した。無菌空気20mlを背部の肩甲骨内に皮下注射することにより、空気嚢を生じさせた。嚢を1日間展開させた。動物(1群当たり6匹)を、水は自由に摂取させながら、薬物を投与する前16から24時間は絶食させた。薬物または媒体を胃管により投与し、その1時間後に、食塩水に溶かしたカラギーナンの1%懸濁液(FMC BioPolymer、Philadelphia、PA、Cat.#GP209−NF)2mlを嚢に注射した。カラギーナン注射後の3時間目に、食塩水中50μg/mlのカルシウムイオノフォア(A23187、Sigma Chemical Co、St.Louis、M、Cat.#C−7522)1mlを嚢に注射し、嚢液を10分後に洗浄により集めた。液体を4℃で10分間3500rpmで遠心分離し、上澄みを分析のために集めた。ロイコトリエンおよびプロスタグランジンレベルをELISAにより、製造者指示(Cayman Chemical Company、Ann Arbor、MI)に従って定量した。
(a)蛍光強度5−LOX酵素アッセイ、IC50
(b)ヒト全血からのエイコサノイド産生、IC50
(c)ラット空気嚢におけるカラギーナン誘発エイコサノイド産生、3mpkでの阻害%
(d)米国特許第5,883,106号およびEP0787127に開示されている4−(3−(4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニルチオ)フェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
雄のSprague−DawleyラットをCharles River Laboratories(Wilmington、DE)から購入し、餌および水を自由に与えて約1週間周囲に順化させる。試験の1日前に、動物にイソフランで麻酔をかけ(作用するまで)、次いで、血管カテーテルを頸動脈および頚静脈にインプラントする。投与前の一晩、動物をCulex(Bioanalytical Systems、Inc.)ケージに順化させる。頸動脈カテーテルの開通性を、Culex ABSの「手入れ(tend)」機能を使用して維持する。動物を経口投与の前に一晩(約18時間)絶食させ、投与後4時間目に給餌する。単回交叉法を使用して、1日目は経口投与で、続いて、2日目は頚静脈カテーテルを介しての静脈内投与で、投与を行う。両方の経路を1mg/kgで投与する。投与の朝に、体重を測定する。血液採取をCulexにより、0.03、0.08、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、18および24時間の予め決定された時点で行う。試料を冷却されたヘパリン化管に集め、3000rpmで10分間遠心分離し、生じた血漿をバイオ分析のために、96ウェルプレートに分配した。血漿を収集したら直ちに、試料を凍結させ、試験の完了後に、バイオ分析を行うまで、プレートを−80℃で凍結させる。尿試料を、静脈内投与後に0から24時間集める。試料200μLを試料プレートに分配し、血漿試料と共に分析する。残りの尿試料約1.8mLを試料管に移し、必要ならばさらなる分析のために残しておき、試料の残りは廃棄する。標準的な試料に関しては、分析をLC−MSにより行う。
in vivo
全ての手順は、Pfizer Animal Care and Use Committeeのガイドラインに従っていて、実験動物福祉に関するNIHガイドラインに一致している。別段に示されていない限り、全ての試薬をSigma(St.Louis、MO)から得ることができる。
試験化合物を乾燥粉末として室温で貯蔵する。化合物を、0.5%メチルセルロースおよび0.025%Tween−20を含有する媒体中で調製し、経口胃管(体積=1ml)により投与する。体重150〜250グラムの雄のSprague−Dawleyラット(Harlan、Indianapolis、IN)を使用する。試験前日の一晩は、ラットを絶食させるが、水は自由に与える。各群は6匹のラットから構成される。カラギーナンを標準生理食塩水中1%の懸濁液として調製し、0.1ml体積を、27ゲージ針を用いて、CO2/O2で麻酔をかけたラットの右後肢足蹠に皮内注射する。注射されない左後肢には、規定の対照を与える。カラギーナン注射の前に、化合物を投与する。痛覚過敏をカラギーナン注射の3時間後に、後肢に加えられる機械的圧力(Randall LO、Selitto JJ(1957)A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue.Arch Int Pharmacodyn Ther 111:409〜419)に対する引っ込め応答を測定することにより決定する。
成体の雄のSprague Dawleyラット(Harlan、Indianapolis、INまたはCharles River Laboratories、Portage、MI)(190〜250g)をこれらの試験では使用する。経口投与の前に、ラットを絶食させず、実験を通して、餌および水を自由に摂取させる。各処理群は、5または6匹のラットから構成される。炎症性疼痛のCFAラットモデルでは、CFAの1mg/mlの懸濁液(鉱油中に懸濁された加熱殺菌された結核菌(Mycobacterium tuberculosis))150μlを、CO2/O2で麻酔をかけたラットの後肢の足底面に注射する。この注射は直ちに、局所炎症、足腫脹および機械的痛覚過敏(MH)として測定される疼痛をもたらす。反対側の炎症を起こしていない足は、対照/正常動物のものと比較可能な閾値を示す。ベースライン疼痛測定を全てのラットで、CFA注射の1日後に、Randall−Selitto Analgesy−Meterを使用して行い、ラットの後肢のMHを測定する。薬物試験を、CFAの48時間後に、急性経口胃管投与で行う。機械的痛覚過敏測定を、単回投与の2〜3時間後に行う。
体重275〜375グラムの雄のSprague−Dawleyラット(Harlan、Indianapolis、IN)をこれらの試験では使用する。各群は、6または8匹のラットから構成される。ラットを、右側の膝のMMTに掛ける。ガス麻酔系下に、毛を刈り取り、続いて、ベータダインを使用して清浄にすることにより、右側大腿脛骨関節の内側面上の皮膚を手術のために準備する。鈍的切開により、内側側副靭帯を露出させ、これを離脱して、内側半月を露出させた。半月板を2片に切断する(遠位端はまだ結合)。半月の近位端は、膝関節に残す。皮膚を縫合糸(Ethiconモノフィラメントナイロンサイズ5.0)で閉じる。ステープルを手術の10〜14日後に外した。全ての行動試験を手術の1カ月後に開始する。化合物を、MMT手術後に一貫したベースライン疼痛応答を示すラットで評価する。化合物を経口投与し、疼痛応答を、化合物投与の2〜2.5時間後に評価する。ベースライン疼痛測定を、投与の24時間前に全てのラットで行う。
体重275〜375グラムの雄のSprague−Dawleyラット(Harlan、Indianapolis、IN)を使用する。試験を通して、ラットに餌および水を自由に摂取させる。各群は5匹のラットから構成される。ラットに、左L5およびL6でSNLに掛ける(Kim SH、Chung JM.;An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.Pain、1992;50:355〜363)。外科的洗浄/準備(ベータダイン、アルコール)の後に、腰帯(無名骨)を触診し、背側正中線のすぐ左側の皮膚で、切開の中心点として後腸骨稜のレベルを使用して、4cmの切開を行う。中央仙骨部で、メスのブレードを用いて、ブレードが仙骨に当たるのが感じられるまでブレードを腹柱(球欠平面で)の左側に沿ってスライドさせて、穿刺を行う。ハサミの先端を穿刺部から入れて、筋肉および靭帯を脊椎から分離して、脊柱のうちの2〜3cmを仙骨/横突起のレベルまで全て露出させる。筋肉および筋膜の骨構造を清浄にして、左L6の横突起が分かるようにする。腰仙を分割して、骨鉗子の先端をL6突起の尾部先端の下までゆっくりとスライドさせることができるようにする。横突起を挟み、L4およびL5神経(共に、露出させた筋肉の真下にある筋膜に包まれている)にアクセスできるようになるまで除去する。小さなガラスフックをL4、L5神経の中央に置き(脊椎に対して下方に)、その先端を神経の下で内側に回転させて、神経を引っかける。これらを、まわりの筋肉組織から徐々に持ち上げる。L5は背内側にあり、フックを少し下げて、正中線へと動かして、L4、外側/深部神経を放した。L4をフックから落とすとき、左後肢に麻痺をもたらし、動物が使えなくなるので、延ばしたり引いたりしない。L4がL5フックと外れたら、短い6−0絹糸を、フックの先端にあるボールのまわりに2回結び、神経の下に通す。深部結束の手用器械位置を使用して、細結びで、L5神経を優しく、しかししっかりと(手結び)結紮する。神経が、結紮の両端で少しふくらむ。L5を結紮したら、L6を仙骨の先端の下で、フックで引き上げた。フックを骨の下、仙腸骨の縁で、45度の角度で水平面でスライドさせる。L6を静かに持ち上げ、結紮する。筋肉の上の筋膜を4−0バイクリルで縫合し、皮膚を外科用ステープルで閉じる。手術の10〜14日後に、ステープルを除去する。全ての行動試験を、手術の1カ月後に開始する。
機械的痛覚過敏
Randall−Selitto法を使用し、Analgesy−Meter(Ugo−Basile)を用いて、後肢の機械的痛覚過敏を測定する。初めに反対側の後肢、次いで、炎症を起こしている(同側の)後肢をそれぞれ連続して、鈍角の万力のようなプラットフォームに置き、ラットが刺激に応答する(動かす、もがく、声を出す)まで、速度を一定に増しながら、圧力を肢に掛ける。次いで、ラットが応答するのに必要な圧力量(グラムで測定)を記録する。反対側の肢の引っ込め閾値(PWT)と注射された後肢の引っ込め閾値との差を使用して、痛覚過敏応答を決定する。
一連の較正微細フィラメント(von Freyフィラメント、Stoelting Co.、Wood Dale、IL)で足底表面をプローブした後の肢引っ込めを測定することにより、触覚異痛(静的)を決定する。von Freyフィラメントの強さは、0.4gから8gの範囲である。これらのフィラメントを無害な機械的刺激として使用して、機械的異痛を定量する。ラットを、高架のワイヤーメッシュ床および着脱可能なプラスチックカバー上の透明なプラスチックケージに入れて、30分間順化させる。ラットが引っ込めで応答するまで、一連のフィラメント(各3回)を連続して右後肢の足底表面に当てる。肢を持ち上げたら、プラスの応答として記録し、次に最も軽いフィラメントを、次の測定のために選択する。応答がなかったら、次に重量の多いフィラメントを使用する。行動に変化があった後、4回測定するまでか、または連続してマイナス応答が生じるまで、このパラダイム(Dixon WJ(1980)Efficient analysis of experimenal observations.Annu Rev Pharmacol Toxicol 20:441〜462により初めに記載されたアップダウン法)を続ける。プラスおよびマイナスのスコアの生じた結果を使用して、肢引っ込め閾値(g)を挿入する。
後肢間での重量負荷差(WBD)を、床反力測定計測装置(Linton Instrumentation、Norfolk UK)を使用して測定する。ラットをフラットセンサー(2枚のプレート/後肢それぞれに1枚)に乗せて、後肢それぞれでの重量負荷を測定する。9回の読み取りを行い、平均値を報告する。
材料および方法
LDLrヌルマウスアテローム硬化症モデル
Jackson Laboratories(Bar Harbor、Maine)から得られる雄のLDL受容体−/−マウス(6週齢)を12時間で変わる明暗サイクルの一定温度環境に個別に収容する。水は常に得られる。標準的な齧歯類用固形飼料での2から4週間の順化期間の後に、マウスを、0.075%の添加コレステロールを伴う改良Western Diet Mice(D06092202、Research Diets Inc.)に12から36週間変える。次いで、ブロック無作為化手順を使用して、マウスをマウス8〜20匹/群の処理群に割り当てて、全ての群が同様の血清コレステロールならびに体重の平均および幅を有するようにし、改良Western Diet(D060922、Research Diets Inc.)+/−PF−4332150変動濃度を利用する食餌混合物を自由に摂取できるようにする。食餌中の薬物濃度を調節して、1日当たりのマウスの食餌消費が予測可能な血漿曝露をもたらすようにする。血清脂質、炎症性媒介物質および他のバイオマーカー、肝臓酵素ならびに薬物動態を分析するために血液を1mlのヘパリン化管(Vacutainer tubes; Becton Dickenson、Franklin Lakes、NJ)に、処置期間を通して選択された時点で、眼窩洞または心臓穿刺により採取し、室温で900×gに10分間かけ、血清をデカンテーションする。処置期間後に、肝臓、心臓、膵臓および血管組織を除去し、将来の分析のために、10%緩衝ホルマリン(Sigma Aldrich、St.Louis)に入れるか、または液体窒素中でフラッシュ凍結させる。
全コレステロール分析
全コレステロールの組織分析を、Total Cholesterol E kit(Wako Chemicals USA、VA、USA)を使用して製造者仕様書に従って行う。PBS pH7.4(Invitrogen、WI、USA)でアッセイ内で直線的に希釈された試料5マイクロリットルを96ウェル透明床プレート(Costar、NY、USA)に加える。各96ウェル透明床プレートはまた、1デシリットル当たり18.75〜200ミリグラムの範囲の濃度を有する規定のコレステロール標準5マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。規定の緩衝液75ミリリットルを凍結乾燥させた色試薬に加えることにより、2×呈色試薬溶液を調製する。2×呈色試薬溶液95マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、37℃で30分間インキュベーションした。比色変化をTecan Safire2で600nmで測定する。全コレステロールを、コレステロール標準の線形曲線フィットを介して定量する。
遊離コレステロールの組織分析を、Free Cholesterol Eキット(Wako Chemicals USA、VA、USA)を使用して、製造者仕様書に従って行う。PBS pH7.4(Invitrogen、WI、USA)でアッセイ内で直線的に希釈された試料5マイクロリットルを96ウェル透明床プレート(Costar、NY、USA)に加える。各96ウェル透明床プレートはまた、1デシリットル当たり10〜100ミリグラムの範囲の濃度を有する規定のコレステロール標準5マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。規定の緩衝液75ミリリットルを凍結乾燥された色試薬に加えることにより、2×呈色試薬溶液を調製する。2×呈色試薬溶液95マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、37℃で30分間インキュベーションした。比色変化をTecan Safire2で600nmで測定する。遊離コレステロールを、コレステロール標準の線形曲線フィットを介して定量した。
L−Type TG H キット(Wako Chemicals USA、VA、USA)を使用し、製造者仕様書に従って、トリグリセリドの組織分析を行う。PBS pH7.4(Invitrogen、WI、USA)でアッセイ内で直線的に希釈された試料5マイクロリットルを96ウェル透明床プレート(Costar、NY、USA)に加える。各96ウェル透明床プレートはまた、1デシリットル当たり5.5〜110ミリグラムの範囲の濃度を有する規定トリグリセリド標準5マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。L−Type TG H酵素呈色試薬A(R1)150マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、5分間振盪し、次いで、37℃で5分間インキュベーションする。比色変化をTecan Safire 2で600nmで測定し、値を、データのバックグラウンド正規化のために保持する。L−Type TG H酵素色試薬B(R2)75マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、5分間振盪し、次いで、37℃で30分間インキュベーションする。比色変化をTecan Safire 2で600nmで測定する。トリグリセリド標準の線形曲線フィットを介して濃度を決定する前に、第1回読み取りからのバックグラウンド値を引く。
Wako NEFA Cキット(Wako Chemicals USA、VA、USA)を使用して、製造者仕様書に従い、非エステル化脂肪酸(NEFA)の組織分析を行う。PBS pH7.4(Invitrogen、WI、USA)でアッセイ内で直線的に希釈された試料10マイクロリットルを96ウェル透明床プレート(Costar、NY、USA)に加える。各96−ウェル透明床プレートはまた、0.05〜1ミリモルの範囲の濃度を有する規定のNEFA標準10マイクロリットルを含む指定ウェルを含有した。規定の緩衝液Aを凍結乾燥させた呈色試薬に加えることにより、色試薬Aを調製する。色試薬A75マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、5分間振盪し、次いで、37℃で5分間インキュベーションする。比色変化をTecan Safire 2で550nmで測定し、値を、データのバックグラウンド正規化のために保持する。規定の緩衝液Bを凍結乾燥させた色試薬に加えることにより、色試薬Bを調製する。色試薬B150マイクロリットルを各ウェルに加え、続いて、5分間振盪し、次いで、37℃で30分間インキュベーションする。比色変化をTecan Safire 2で550nmで測定する。NEFA標準の線形曲線フィットを介して濃度を決定する前に、第1回読み取りからのバックグラウンド値を引く。
Superose 6HRカラムを利用する高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)およびリポタンパク質中のコレステロールレベルのインラインカラム後分析を使用して、リポタンパク質関連コレステロール分析を行う。血漿試料を0.6μ 96ウェルフィルタープレートで予備濾過し、その後、Superose 6−10/300GLカラム(Amersham Biosciences、Sweden)上に、Varian 430オートサンプラー(Varian Inc.、Ca、USA)を介して50μLを注入する。0.518mL/分で、移動相として0.9%食塩水を用いる定組成ゲル濾過により、リポタンパク質を分離する。溶離液を0.182mL/分(全流速の26%)でポンプ導入される50%Cholesterol R1(Roche Diagnostics、IN、USA)の溶液と合わせ、その後、37℃に設定されているCRX 400ポストカラム反応器(Pickering Laboratories、Ca、USA)に入れる。コレステロール着色反応の後に、溶離液リポタンパク質−コレステロールを490nmで、Varian Pro−Star UV−Vis検出器で検出する。個々の相対コレステロール分布に、上記の通り酵素的に決定された全血漿コレステロールを掛けることにより、各リポタンパク質中のコレステロール濃度(mg/dL)を定量する。
組織試料を2,2,4−トリメチルペンタン(TMP)およびイソプロピルアルコール(IPA)の4:1混合物3mLで抽出する。アラキドンアルコール(AA)の2mg/mL溶液10μLを各試料に加えて、分析的分析のための内部標準として役立てる。試料を室温で、光を入れずに24時間振盪する。抽出の後に、水1mLを試料に加え、15分間ボルテックス処理する。次いで、試料を1500rpmで15分間遠心分離する。有機相(上部層)2ミリリットルを分析用のガラスバイアルに移し、N2下に乾燥させる。各試料をTMP50μLで再構成し、ボルテックス処理し、次いで、2mLのHPLCバイアルに、100μLガラスインサートを用いて移す。
Jackson Laboratoryから入手可能な6週齢の雄のLDLr−/−マウスを通常の12時間明暗サイクル下に収容し、試験期間を通して餌および水を自由に摂取させる。マウスを実験環境にPurina 5001齧歯類用固形飼料で7日間順化させ、続いて、改良洋式食餌に7日間順化させ、引き続き、処理群に分ける。腸管コレステロール吸収に対する供試品の影響の評価を、以前に記載された通りの二重標識糞便同位体対比法を使用して決定する。試験用食餌混合物を4日間与えた後に、非絶食および非麻酔マウスに、100%中鎖トリグリセリド(MCT)オイル150μlに溶かした3H−シトスタノール(2.78uCi)および14C−コレステロール(1.74uCi)の胃内栄養を与える。マウスを個々のワイヤー床ケージに直ちに移し、そこで、マウスにその個別の試験用食餌混合物をさらに72時間摂取させ続け、その間、糞便を毎日集め、貯留する。
Jackson Laboratoryからの21週齢の雄のLDLr−/−マウスを通常の12時間明暗サイクル下に収容し、水および試験用飼料を自由に摂取させるが、ただし、試験最終日の6時間の絶食の間は、水のみを与える。マウスを7日間、改良洋式食餌(D06092202、Research Diets Inc.)に順化させ、続いて、処置群に分ける。急性処置マウスおよび長期処置マウスの両方を、媒体または供試品を胃内経管投与する前に2.5時間絶食させる。急性および長期供試品曝露群の両方に、食塩水中の25uCiの[1−14C]−アセテートの単回腹腔内注射を胃内媒体または供試品送達の1.5時間後に送達する。[1−14C]−アセテート曝露の2.5時間後に、マウスをCO2吸入で安楽死させ、血液を採取し、続いて、血清分離のために処理する。けん化性(SAP)および非けん化性(NONSAP)血清脂質への[1−14C]−アセテートの組み込みを、既に記載されている通り、血清0.175mlから0.3mlで決定する。SAPおよびNONSAP脂質に関する血清1ミリリットル当たりのDPMを、各動物で決定し、平均、および平均の標準偏差を全ての群で決定する。処置群での統計的な有意性を、未処置マウスと比較して、不対スチューデントt検定を使用して評価する(P<0.05)。
マウス血清または血漿試料を様々な時点で、このプロジェクトのために行われる様々な有効性試験から集める。試料を、会社の内部および外部の両方で、複数の異なるアッセイ系で試験する。ADVIA(登録商標)1650 Chemistry Systemを使用して、アルカリホスファターゼ(ALPAMP)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)をin vitro診断定量する。
組織学:大動脈洞および基部、心臓、脂肪、肝臓、筋肉などを包含する組織を、安楽死の直後に取り出し、10%中性緩衝ホルマリンに入れるか、または液体N2中で凍結させ、記載されている通りに切断するために包埋する。組織の凍結試料を凍結切断し、脂質はオイルレッドo(ORO)で(Bowlesら、2004)、コラーゲンはピクロシリウス赤(PSR)(Rubioら、1988)で染色する。ORO(Bowlesら、2004)およびPSR(Rubioら、1988)の面積パーセントを、ImageProPlusを用いる計算機援用画像分析を使用して算出する。
タイプ1 1〜2層の泡沫細胞があり、新生内膜炎症性細胞の展開はなし。
タイプ1B 1型よりも平滑。炎症はなし。マトリックス組織−コラーゲン。安定している。
タイプ2 多層の泡沫細胞、内腔への突出、プラークへの最小の浸潤がある。平板/中膜は無傷。外膜領域に炎症性細胞はなし。
タイプ2B タイプ2に加えて、より線維性な成分およびより多いマトリックス組織を含有する。
タイプ2C タイプ2および2bに加えて、外膜領域に著しい炎症性成分を含有する。
タイプ3 大きなプラークが平板および有膜を侵している。コレステロールの裂片、炎症性浸潤物、不規則表面があり、外膜面に炎症はなし、中膜は分解。
タイプ3B 高いマトリックス成分。
タイプ4 3に類似しているが、ただし、外膜炎症、平滑プラーク表面があり、内皮は無傷、プラークでの炎症性応答はあってもなくてもよい。
Olympus Denmark、revision 0.9によるCAST(計算機援用立体解析ツールボックス)を使用して、プラークの面積および組成を分析する。全てのプラークの面積を、10×対物レンズ下でプラークの周囲に沿って線を引くことにより測定する。複雑性プラーク(タイプ3または4)の組成を10×対物レンズ下に、「曲折サンプリング」を使用して測定する。2つ以上の複雑性プラークを含有する試料では、7×7ポイントプローブを画像に当てて、無作為抽出を、該当する全領域にわたって行う。1個のみの複雑性プラークを含有する試料では、8×8ポイントのプローブを当てる。各抽出点で、十字の右上四分の一の部分にある組織を、泡沫細胞、コラーゲンおよびコレステロール裂片または他として同定する。抽出された組織のパーセントは、100%を超えることなく、可能な限り100%に近い。
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以前の化合物は、喘息または炎症性障害などの疾患のために5−リポキシゲナーゼ酵素を治療的に阻害することが期待される曝露と同様の曝露では、経口投与の後に、ヒトに悪心および嘔吐を生じさせることが観察されている。これらの化合物を投与した後に、これらの胃腸症状が発生することにより、その臨床的な利用が制限された。経口化合物の溶出および吸収の間の局所的な胃腸嘔吐刺激と、血流を介しての全身曝露の間に生じる嘔吐刺激とを区別するために、実験を行う。当初の化合物は、溶出および吸収の部位での胃腸管内の局所濃度よりも、全身曝露を介して悪心および嘔吐をもたらすことが判明している。このことは、放出位置を変えるか、または化合物の溶出を遅くするように製剤を変更しても、胃腸副作用の低減には有効ではないであろうことを示唆した。負荷量を使用し、続いて、持続して30分から1時間にわたってピーク血液レベルを達成するための低速点滴を行って、8〜12kgの目的繁殖されたビーグルイヌに4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミドを静脈内投与した後に、これらの所見が観察される。より具体的には、点滴ポンプを使用して10ml/kgの全体積が静脈内カテーテルを介して投与される濃度に、化合物をリン酸緩衝溶液中で希釈するが、この際、全用量の約90%を初めの5分に送達し、残りの用量を続く25分わたって投与した。経口送達で見られる全身薬物動態プロファイルに近い曝露が生じる同様の送達方法により、同様の結果が得られると予期される。より迅速な投与方法および生じる高血漿濃度により、有用な化合物と有用でない化合物とが区別されるとは予期されない。例えば、IVボーラス投与は、GI管からの吸収後に、許容可能なピーク血漿濃度および治療有効性を有するであろう化合物で達成されるものよりも高いピーク血漿濃度および全身胃腸作用をもたらし得る。化合物を投与している間、またはその後に、イヌを、任意の望ましくない臨床作用に関して、最も注目すべきは、嘔吐または他の胃腸困難の徴候について観察する。血清および血漿試料を初めの6時間の間に定期的に得て、5−リポキシゲナーゼ酵素の全身阻害、さらに、化合物の曝露レベルを記録する。こうして、類似の望ましくない作用を有さず、したがって、喘息などの炎症疾患の治療において高い利用性を有し得る新規な化合物を特定することが望ましい。本発明の化合物では、嘔吐を例えば、指定化合物をイヌにkg当たり10mg、絶食kg当たり100mgおよび非絶食kg当たり100mgの用量で経口投与し、嘔吐を評価することにより評価することができる。イヌにおける嘔吐の低下は、ヒトにおける悪心または嘔吐の低下または除去に置き換えられるであろうと予期される。
Claims (10)
- (2S,4R)−2−メチル−4−(3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド、
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル、
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル、
(2S,4R)−4−(3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル、
(2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル、および
(2S,4R)−4−(3−フルオロ−5−{[3−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - (2S,4R)−4−(2−フルオロ−3−{[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]チオ}フェニル)−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルトシル酸塩である、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容できるその溶媒和物。
- 請求項1から5の一項または複数に記載の式(Ia)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤とを含む喘息またはアレルギー性鼻炎を治療するための医薬組成物。
- 請求項6に記載の医薬組成物であって、当該組成物が1種または複数の追加の治療剤を含む医薬組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物であって、当該1種または複数の追加の治療剤が、グルココルチコステロイド、DAGR、非選択的もしくは選択的COX−1またはCOX−2阻害剤、β2アゴニスト、ムスカリン様M3受容体アンタゴニスト、抗コリン作動薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト利尿薬、および、カルシウムチャネル遮断剤から選ばれる医薬組成物。
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