DE60006057T2 - Heteroarylphenylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel - Google Patents

Heteroarylphenylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Heteroarylphenylpyrazolderivate und Verfahren zur Behandlung und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Cyclooxygenase-vermittelten Erkrankungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Biosynthese von Prostaglandinen durch Eingreifen in die Wirkung des Enzyms Cyclooxygenase auf Arachidonsäure, und sie sind daher zur Behandlung oder Linderung einer Entzündung oder anderer mit einer Entzündung in Verbindung stehenden Erkrankungen, wie Arthritis, Neurodegeneration und Kolonkrebs, bei Säugern, vorzugsweise Menschen, Hunden, Katzen oder Nutztieren verwendbar.
  • Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) werden wegen ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Aktivität zur Behandlung von Schmerzen und den Zeichen und Symptomen von Arthritis in weitem Umfang verwendet. Es wird angenommen, dass die üblichen NSAIDs wirken, indem sie die Aktivität von Cyclooxygenase (COX), die auch als Prostaglandin-G/H-Synthase (PGHS) bekannt ist, das Enzym, das Arachidonsäure in Prostanoide umwandelt, blockieren. Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin E2 (PGE2), das das vorherrschende Eicosanoid, das bei Entzündungszuständen nachgewiesen wird, ist, sind Mediatoren von Schmerz, Fieber und anderen mit einer Entzündung in Verbindung stehenden Symptomen. Die Hemmung der Biosynthese von Prostaglandinen war ein therapeutisches Ziel der Ermittlung entzündungshemmender Arzneimittel. Die therapeutische Verwendung herkömmlicher NSAIDs ist jedoch aufgrund von mit dem Arzneimittel in Verbindung stehenden Nebenwirkungen, die eine lebensbedrohliche Ulzeration und Nierentoxizität umfassen, beschränkt. Eine Alternative zu NSAIDs ist die Verwendung von Corticosteroiden, doch kann eine Langzeittherapie ebenfalls zu schweren Nebenwirkungen führen.
  • Die Verwendung von NSAIDs bei der Behandlung oder Linderung einer Entzündung oder von anderen mit einer Entzündung in Verbindung stehenden Erkrankungen bei Hunden und Katzen ist stärker beschränkt als bei Menschen: beispielsweise sind nur drei derartige NSAIDs durch die Food and Drug Administration, Committee on Veterinary Medicine (FDA/CVM) zur Verwendung bei Hunden in den Vereinigten Staaten zugelassen, d.h. ETOGESIC® (Etodolac), ARQUEL® (Meclofenamsäure) und RIMADYL® (Carprofen). Folglich ist in der Veterinärmedizin ziemlich wenig Erfahrung und Wissen hinsichtlich Sicherheits- und Wirksamkeitsaspekten rund um die Verwendung von NSAIDs bei Hunden vorhanden. In der Veterinärmedizin ist beispielsweise die häufigste Indikation für NSAIDs die Behandlung von degenerativer Gelenkerkrankung (DJD), die bei Hunden häufig von einer Vielzahl von Entwicklungserkrankungen, beispielsweise Hüftdysplasie und Osteochondrose, sowie von traumatischen Verletzungen der Gelenke herrührt. Neben der Behandlung von chronischen Schmerzen und einer Entzündung sind NSAIDs bei Hunden auch zur Behandlung von postoperativen akuten Schmerzen sowie zur Behandlung von mit Osteoarthritis in Verbindung stehenden klinischen Anzeichen verwendbar.
  • Zwei Formen von COX sind nun bekannt, eine konstitutive Isoform (COX-1) und eine induzierbare Isoform (COX-2), deren Expression an den Stellen einer Entzündung hochreguliert wird. (J. R. Vane, J. A. Mitchell, I. Appleton, A. Tomlinson, D. Bishop-Bailey, J. Croxtoll, D. A. Willoughby, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). Von COX-1 wird angenommen, dass es eine physiologische Rolle spielt und für den Schutz des Magen-Darm-Trakts und der Nieren verantwortlich ist. Andererseits scheint COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen, und es wird angenommen, dass es die vor herrschende Isoform ist, die bei Entzündungszuständen vorhanden ist. Eine pathologische Rolle für Prostaglandine wurde bei einer Zahl von humanen Krankheitszuständen, die rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, Pyrexie, Asthma, Knochenresorption, kardiovaskuläre Erkrankungen, Dysmenorrhoe, vorzeitige Wehen, Nephritis, Nephrosis, Atherosklerose, Hypotonie, Schock, Schmerz, Krebs und Alzheimer-Krankheit umfassen, impliziert. Es wird angenommen, dass Verbindungen, die die Biosynthese von Prostaglandinen durch Eingreifen in die Wirkung des Enzyms COX-2 auf Rrachidonsäure hemmen, eine zur Verwendung herkömmlicher NSAIDs oder von Corticosteroiden alternative Therapie insofern bieten, als diese Verbindungen entzündungshemmende Wirkungen ohne die nachteiligen Nebenwirkungen, die mit einer COX-1-Hemmung verbunden sind, ausüben.
  • Eine Vielzahl von Sulfonylbenzolverbindungen, die COX hemmen, wurde in Patentveröffentlichungen offenbart (WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 97/727181, WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523 , EP 418845 und EP 554829 ). Insbesondere offenbart die internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/11704 Pyrazolverbindungen, die mit optional substituiertem Aryl substituiert sind.
  • Kurze Offenbarung der Erfindung
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00030001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, worin
    A ausgewählt ist aus der Gruppe von
    • a) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl](C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)u-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl- (C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-;
    • b) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wo bei das Heteroaryl an einen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)– und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; und
    • c) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2- C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N (R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl- (C=O)– und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von a) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl- (C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl- (C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl- (C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; b) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an einen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl- (C=O) – und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl- (C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O) – und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; und c) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6- gliedrige) Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4) Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-; R2 aus der Gruppe von (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert ist, ausgewählt ist; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Cyano, Nitro, Carboxy, (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, Amino-(C=O)-, (C1-C4)Alkylamino-(C=O)-, Di[(C1-C4)alkyl]-amino-(C=O)-, N-[(C1-C4)Alkyl]-N-phenyl-amino-(C=O)-, N-[(C1-C4)Alkyl]-N-[(5- bis 6-gliedriges)-heteroaryl]-amino-(C=O)-, wobei das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl 1 bis 4 Heteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- und -S- ausgewählt sind, enthält; wobei jede der (C1-C4)-Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Phenyl, (C1-C4)Alkoxy und (5- bis 6-gliedri ges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Heteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- und -S- ausgewählt sind, enthält; wobei jeder der Reste R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; und X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, (C1-C4)Alkyl-amino-, Di[(C1-C4) alkyl] -amino-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, (C1-C4)Alkoxy- (C=O) – und Amino-(C=O)-; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Amino, (C1-C4)Alkyl-amino-, Di[(C1-C4)alkyl]-amino-, Hydroxy, Carboxy, Amino-(C=O)-, (C1-C4) Alkyl-amino-(C=O) -, Di[(C1-C4) alkyl]-amino-(C=O)-, Mercapto, (C1-C4)Alkyl-S- und (C1-C4) Alkoxy(C=O)-.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der im vorhergehenden genannten Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten, beispielsweise die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat[d.h. 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Erfindung betrifft auch Baseadditionssalze der Formel I. Die chemischen Basen, die als Reagentien zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Basesalze der Verbindungen der Formel I, die von saurer Natur sind, verwendet werden können, sind Basen, die nichttoxische Basesalze mit diesen Verbindungen bilden. Diese nichttoxischen Basesalze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze, die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise Calcium und Magnesium), abgeleitet sind, Ammoniumsalze oder Additionssalze eines wasserlöslichen Amins, wie N-Methylglucamin (Meglumine), und die Niederalkanolammonium- und andere Basesalze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in unterschiedlichen tautomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrifft alle Tautomere der Formel I.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung, die hier beschrieben sind, enthalten ein oder mehrere asymmetrische Zentren und sie können in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet alle dieser möglichen Stereoisomere sowie deren racemische und aufgetrennte enantiomerenreine Formen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bezeichnet das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung oder des Zustandes, wofür dieser Ausdruck verwendet wird, oder von einem oder mehreren Symptomen dieser Erkrankung oder dieses Zustands oder das Vorbeugen vor diesen. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Nutztiere" bezeichnet domestizierte Vierfüßer, die Tiere, die für Fleisch und ver schiedene Nebenprodukte gezüchtet werden, beispielsweise Rinder, die Großvieh und andere Mitglieder der Gattung Bos umfassen, Schweine, die Hausschweine und andere Mitglieder der Gattung Sus umfassen, Schafe, die Schafe und andere Mitglieder der Gattung Ovis umfassen, Hausziegen und andere Mitglieder der Gattung Capra; domestizierte Vierfüßer, die für Spezialaufgaben, wie die Verwendung als Lasttier, beispielsweise Pferde, die Hauspferde und andere Mitglieder der Familie Equidae, Gattung Equus, umfassen, oder für Such- und Wachaufgaben, beispielsweise Hunde, die Haushunde und andere Mitglieder der Gattung Canis umfassen, gezüchtet werden; und domestizierte Vierfüßer, die primär zu Erholungszwecken gezüchtet werden, beispielsweise Mitglieder von Equus und Canis, sowie Katzen, die Hauskatzen und andere Mitglieder der Familie Felidae, Gattung Felis, umfassen, umfassen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Haustiere" bezeichnet Katzen und Hunde. Der hier verwendete Ausdruck "Hund(e)" bezeichnet jedes Mitglied der Art Canis familiaris, für die es eine große Zahl unterschiedlicher Zuchtlinien gibt. Obwohl die Laborbestimmungen der biologischen Aktivität unter Verwendung einer speziellen Zuchtlinie durchgeführt wurden, wird angenommen, dass die Hemmverbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Schmerzen und Entzündung in jeder dieser zahlreichen Zuchtlinien verwendbar sind. Hunde stellen insofern eine besonders bevorzugte Klasse von Patienten dar, als von ihnen bekannt ist, dass sie für chronische Entzündungsprozesse, wie Osteoarthritis und degenerative Gelenkerkrankung, die bei Hunden häufig von einer Vielzahl von Entwicklungserkrankungen, beispielsweise Hüftdysplasie und Osteochondrose, sowie von trautmatischen Verletzungen der Gelenke herrührten, sehr empfänglich sind. Herkömmliche NSAIDs haben, wenn sie bei der Therapie von Hunden verwendet werden, das Potential zu ernsten nachtei- ligen gastrointestinalen Reaktionen und anderen nachteiligen Reaktionen, die Nieren- und Lebertoxizität umfassen. Gastrointestinale Wirkungen, wie einzelne oder mehrfache Ulzerationen, die eine Perforation und Hämorrhagie des Ösophagus, Magens, Duodenums oder des Dünn- und Dickdarms umfassen, führen üblicherweise zu einer Schwächung, können jedoch häufig schwerwiegend oder sogar lebensbedrohlich sein.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, bzw. 38Cl. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind bei Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile ergeben, die von der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten Halbwertszeit in vivo, oder einer geringeren erforderlichen Dosis herrühren, und diese kann daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den Reaktionsschemata und/oder in den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren unter Substitution eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres erhältliches isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy-, Hydroxamsäure-, Sulfonamid- oder Carboxylgruppen können in Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen, worin ein Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (beispielsweise zwei, drei oder vier) Aminosäureresten über Peptidbindungen kovalent an freie Amino-, Hydroxy- oder Carbonsäuregruppen von Verbindungen der Formel I gebunden sind. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die üblicherweise durch Drei-Buchstaben-Symbole bezeichnet werden, und sie umfassen auch 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, Beta-Alanin, Gamma-Aminobuttersäure, Citrullin, Homocystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon. Prodrugs umfassen auch Verbindungen, worin Carbonate, Carbanate, Amide und Alkylester über die Carbonylkohlenstoff-Prodrug-Seitenkette an die obigen Substituenten der Formel I kovalent gebunden sind.
  • Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung einer breiten Palette von Erkrankungen verwendbar sind. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist auch klar, dass im Falle der Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung einer speziellen Erkrankung die Verbindungen der Erfindung mit verschiedenen vorhandenen therapeutischen Mitteln, die für die Erkrankung verwendet werden, kombiniert werden können.
  • Für die Behandlung von rheumatoider Arthritis können die Verbindungen der Erfindung mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren, wie monoklonalen Antikörpern gegen TNF und TNF-Rezeptor-Immunglobulinmolekülen (wie Enbrel®), Methotrexat niedriger Dosis, Lefunimid, Hydroxychloroquin, d-Penicillamin, Auranofin oder parenteralem oder oralem Gold kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit vorhandenen therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete Mittel, die in Kombination verwendet werden können, umfassen nichtsteroidale entzündungshemmende Standardmittel (im folgenden NSAIDs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate, wie Mefenamsäure, Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazalone, wie Phenylbutazon, Salicylate, wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren, wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre therapeutische Mittel, wie Corticosteroide und Hyaluronsäuren, wie Hyalgan und Synvisc.
  • Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit Inhibitoren anderer Mediatoren einer Entzündung verabreicht werden, wobei diese eine oder mehrere Mitglieder umfassen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von im wesentlichen den Klassen von Inhibitoren und Beispielen hierfür, die Matrixmetalloproteinaseinhibitoren, Aggrecanaseinhibitoren, TACE-Inhibitoren, IL-1-Prozessierungs- und -Freisetzungsinhibitoren, ILra, H1-Rezeptorantagonisten; Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten; Prostaglandininhibitoren, wie PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten; Thromboxan-A2(TXA2)-Inhibitoren; 5- und 12- Lipoxygenaseinhibitoren; Leukotrien-LTC4-, -LTD4/LTE4- und -LTB4-Inhibitoren; PAR-Rezeptorantagonisten; Gold in Form einer Aurothiogruppe zusammen mit verschiedenen hydrophilen Gruppen; immunsuppressive Mittel, beispielsweise Cyclosporin, Azathiopren und Methotrexat; entzündungshemmende Glucocorticoide; Penicillamin; Hydroxychloroquin; Antigichtmittel, beispielsweise Colchicin, Xanthinoxidaseinhibitoren, beispielsweise Allopurinol, und uricosurische Mittel, beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron, umfassen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Antikrebsmitteln, wie Endostatin und Angiostatin, oder cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxotere, und Alkaloiden, wie Vincristin, und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit blutdrucksenkenden Mitteln und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln, die die Folgen von Atherosklerose einschließlich von Hypertonie, Myokardischämie einschließlich von Angina, Stauungsherzinsuffizienz und Myokardinfarkt aufheben sollen, die aus Diuretika, Vasodilatatoren, wie Hydralazin, β-adrenerger-Rezeptorantagonisten, wie Propranolol, Angiotensin II Converting Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren), wie Enalapril, das zur Behandlung von älteren Säugetieren mit Mitralinsuffizienz verwendet wird, ausgewählt sind, und Enalapril allein und in Kombination mit neutralen Endopeptidaseinhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, wie Losartan, Renininhibitoren, Calciumkanalblockern, wie Nifedipin, α2-adrenergen Agonisten, wie Clonidin, α-adrenerger-Rezeptorantagonisten, wie Prazosin, und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Rnti-Hypercholesterinämie-Mittel), wie Lovastatin oder Atorvastatin, verwendet werden.
  • Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann auch in Kombination mit einem oder mehreren antibiotischen, fungiziden, Antiprotozoen-, antiviralen oder ähnlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin), Anti-Parkinson-Arzneimitteln (wie L-Dopa, Requip, Miratex, MAOB-Inhibitoren, wie Selegine und Rasagiline, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren, Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitoren, NMDA-Antagonisten, Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren der neuronalen Stickoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Arzneimitteln, wie Donepezil, Tacrine, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Droloxifen oder Fosomax, und immunsuppressiven Mitteln, wie FK-506 und Rapamycin, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Formulierung der aktiven Mittel der vorliegenden Erfindung allein oder mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, die die geplante Kombination bilden sollen, was, wenn die unterschiedlichen Arzneimittel verschiedene Halbwertszeiten aufweisen, die Bildung von Formen dieser Arzneimittel mit unterschiedlichen Freisetzungszeiten mit gesteuerter Freisetzung umfasst, wodurch eine relativ gleichförmige Dosierung erreicht wird; oder im Falle nicht-humaner Patienten eine Arzneimittelfutterdosierungsform, in der die in der Kombination verwendeten Arzneimittel zusammen als Beimischung der Futterzusammensetzung vorhanden sind. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ferner eine Co-Verabreichung bereitgestellt, bei der die Kombination von Arzneimitteln durch die gleichzeitige Verabreichung der in Kombination zu gebenden Arzneimittel verabreicht wird, wobei dies die Co-Verabreichung mittels unterschiedlicher Dosierungsformen und Verabreichungswege; die Verwendung von Kombinationen gemäß unterschiedlichen, jedoch regelmäßigen und kontinuierlichen Dosierungszeitplänen, wodurch gewünschte Plasmaspiegel der beteiligten Arzneimittel in den zu behandelnden Säugern aufrechterhalten werden, auch wenn die einzelnen die Kombination bildenden Arzneimittel dem Säugetier nicht gleichzeitig zugeführt werden, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen, die durch Cyclooxygenase 2 vermittelt werden, bei einem Säuger, der Menschen, Hunde, Katzen oder Nutztiere umfasst, das das Verabreichen einer Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung der Erkrankungen oder Zustände wirksam ist, an den Säuger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, die zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen, die durch Cyclooxygenase 2 vermittelt werden, wirksam ist, umfasst.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Erkrankungen oder Störungen, an denen Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza und anderen Virusinfektionen in Verbindung stehen, Erkältungskrankheit, Schmerz des unteren Rückens und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis einschließlich von rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung oder Osteoarthritis, Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen in Folge von operativen Verfahren und Zahnbehandlungen, einer Erkrankung oder Störungen, die mit zellulären neoplastischen Umwandlungen und Metastasentumorwachstum in Verbindung stehen, Krebs, kolorektalem Karzinom, Brust- und Hautkrebs, Adenomatosis coli, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen bei Diabetes-Retinopathie und Tumorangiogenese, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, die durch die Synthese von kontraktilen Prostanoiden vermittelt wird, Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma, mit Eosinophilen im Zusammenhang stehenden Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, Knochenschwund, Osteoarthritis; Ulcera peptica, Gastritis, Enteritis regionalis, ulzeröser Kolitis, Diverticulitis, rezidivierenden Magen-Darm-Läsionen, Magen-Darm-Blutungen, Koagulation, Anämie, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Blutgerinnungsproblemen, Nierenerkrankung und Zuständen vor einer Operation bei der Einnahme von Antikoagulantien.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Prozessen und Erkrankungen, das das Verabreichen einer Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung oder von deren Salz an einen Säuger einschließlich des Menschen umfasst, wobei die entzündlichen Prozesse und Erkrankungen wie im vorhergehenden definiert sind, und die Hemmverbindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Mitteln unter den im folgenden angegebenen Bedingungen verwendet wird:
    • A. wenn ein Gelenk stark entzündet ist sowie gleichzeitig mit Bakterien, Pilzen, Protozoen und/oder Viren infiziert ist, wird die Hemmverbindung in Kombination mit einem oder mehreren antibiotischen, antimykotischen, Antiprotozoenund/oder antiviralen therapeutischen Mitteln verabreicht;
    • B. wenn eine Mehrfachbehandlung von Schmerzen und Entzündung gewünscht wird, wird die Hemmverbindung in Kombination mit Inhibitoren anderer Mediatoren einer Entzündung verabreicht, wobei diese ein oder mehrere Mitglieder umfassen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von im wesentlichen: (1) NSAIDs, (2) H1-Rezeptorantagonisten, (3) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten, (4) Prostaglandininhibitoren, die aus der Gruppe von PGD-, PFG-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten ausgewählt sind, (5) Thromboxan-A2(TXA2)-Inhibitoren, (6) 5-, 12- und 15-Lipoxygenaseinhibitoren, (7) Leukotrien-LTC4-, -LTD4/LTE4- und -LTB4-Inhibitoren, (8) PAF-Rezeptorantagonisten. (9) Gold in der Form einer Aurothiogruppe zusammen mit einer oder mehreren hydrophilen Gruppen; (10) Immunsuppressiva, die aus der aus Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (11) entzündungshemmenden Glucocorticoiden, (12) Penicillamin, (13) Hydroxychloroquin, (14) Antigichtmitteln, die Colchicin umfassen; Xanthinoxidaseinhibitoren, die Allopurinol umfassen; und uricosurische Mittel, die aus Probenecid, Sulfinpyrazon und Benz bromaron ausgewählt sind;
    • C. wenn ältere Säuger wegen Krankheitszuständen, Syndromen und Symptomen, die sich bei älteren Säugern finden, behandelt werden, wird die Hemmverbindung in Kombination mit einem oder mehreren Mitgliedern verabreicht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von im wesentlichen: (1) kognitiven Therapeutika, die gegen Gedächtnisverlust und -schwäche wirken; (2) blutdrucksenkenden und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln, die die Folgen von Atherosklerose, Hypertonie, Myokardischämie, Angina, Stauungsherzinsuffizienz und Myokardinfarkt aufheben sollen, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: a. Diuretika, b. Vasodilatatoren, c. β-adrenerger-Rezeptorantagonisten, d. Antiotensin-II Converting Enzyme-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren), allein oder optional zusammen mit neutralen Endopeptidaseinhibitoren, e. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, f. Renininhibitoren, g. Calciumkanalblockern, h. sympatholytischen Mitteln, i. α2-adrenergen Agonisten, j. α-adrenerger-Rezeptorantagonisten, und k. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Anti-Hypercholesterinämie-Mittel), (3) antineoplastischen Mitteln, die ausgewählt sind aus: a. Antimitosearzneimitteln, die ausgewählt sind aus: i. Vincaalkaloiden, die ausgewählt sind aus: [1] Vinblastin und [2] Vincristin; (4) die Ausschüttung von Wachstumshormon beeinflussenden Mitteln; (5) starken Analgetika; (6) lokalen und systemischen Anästhetika; und (7) H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeinhibitoren und anderen gastroprotektiven Mitteln.
  • Detaillierte Offenbarung der Erfindung
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen geraden oder verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest, der, ohne hierauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dgl. umfasst.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe, wobei "Alkyl" wie im vorhergehenden definiert ist.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise F oder Cl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "(5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl" bedeutet, falls nicht anders angegeben, eine monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit fünf bis sechs Ringatomen, die ein bis vier Heteroatome umfasst, die unabhängig voneinander aus -N=, -NH-, -[N-(C1-C4)Alkyl]-, -O- und -S- ausgewählt sind. Beispiele für die monocyclischen Ringsysteme sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dgl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "(5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinan der aus -N=, -NR', -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an einen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist" bedeutet, falls nicht anders angegeben, eine bicyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit einem ersten Ring, der an den Pyrazolring kovalent gebunden ist und fünf bis sechs Ringatome enthält, die 1 bis 2 Heteroatome, die jeweils unabhängig voneinander aus -N=, -NH-, -[N-(C1-C4)Alkyl]-, -O- und -S- ausgewählt sind, umfasst; wobei der erste Ring an einen zweiten Ring, der einen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus umfasst, wobei die 5 bis 7 Glieder die beiden Ringen gemeinsamen Kohlenstoffatome umfassen, ankondensiert ist. Beispiele für die bicyclischen Ringsysteme sind Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Isobenzothiophenyl, Indolyl, Isoindolyl, Cyclopentapyridyl, Pyranopyrrolyl, Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl und dgl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "(5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist" bedeutet, falls nicht anders angegeben, eine bicyclische aromatische heterocyclische Gruppe mit einem ersten Ring, der an den Pyrrazolring kovalent gebunden ist und fünf bis sechs Ringatome enthält, die 1 bis 2 Heteroatome, die jeweils unabhängig voneinander aus -N=, -NH-, -[N-(C1-C4)Alkyl]-, -Ound -S- ausgewählt sind, umfassen, wobei der erste Ring an einen zweiten Ring, der ein 5- bis 7-gliedriges Heteroaryl umfasst, ankondensiert ist, wobei die zweiten 5 bis 7 Glieder die beiden Ringen gemeinsamen Atome umfassen. Beispiele für die bicyclischen Ringsysteme sind Pyridopyridyl oder dgl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln" bedeutet das Aufheben, Mildern, Hemmen des Fortschreitens oder das Verhindern der Erkrankung oder Störung, für die dieser Ausdruck verwendet wird, oder von einer oder mehreren Symptomen dieser Erkrankung oder Störungszustand. Der hier verwendete Ausdruck "Behandlung" bezeichnet den Akt des Behandelns, wobei "Behandeln" im unmittelbar vorhergehenden definiert ist.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die als die Verbindungen der Gruppe A(a) bezeichnet werden, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl- (C=O) – und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes A aus gewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4) alkyl] amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1-3 Halogenen substituiert sein kann.
  • Eine Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(a) sind die Verbindungen (der Bezeichnung Unterart A(a)-R1(a)), worin A wie im vorhergehenden bei A(a) definiert ist und R1, das im folgenden als R1(a) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy- (C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N (R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Cyano und Amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert sein kann.
  • Eine weitere Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(a) sind die Verbindungen (der Bezeichnung Unterart A(a)-R1(b)), worin A wie im vorhergehenden bei A(a) definiert ist und R1, das im folgenden als R1(b) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl an einen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amino, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4) Alkyl] amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 Ringheteroatom, das aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt ist, enthält; wobei das Heteroaryl an einen aromatischen (6-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte aromatische (6-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der aus Halogen und (C1-C4)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist.
  • Eine weitere Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(a) sind die Verbindungen (der Bezeichnung Unterart A(a)-R1(c)), worin A wie im vorhergehenden bei A(a) definiert ist und R1, das im folgenden als R1(c) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5-bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1- C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4) Alkyl-(C=O)-O-, (C1u-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4) Alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-, bedeutet.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung der Verbindungen der Gruppe A(a), die die Untergattungen A(a)-R1(a), A(a)-R1(b) und A(a)-R1(c) umfassen, sind die Verbindungen, worin A wie im vorhergehenden als A(a) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist und einer der Reste von R3 oder R4 Wasserstoff ist (wobei R3,4a R3 als Wasserstoff bezeichnet und worin R3,4b R4 als Wasserstoff bezeichnet). Diese Untergattungen können als A(a)-R3,4a und A(a)-R3,4b und Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)R3,4a, A(a)-R1(a)-R3,4b, Aa -R1(b)R3,4a, A(a)-R1(b)-R3,4b, A(a)-R1(c)R3,4a und A(a)-R1(c)-R3,4b bezeichnet werden.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung von Verbindungen der Verbindungen der Formel A(a), die die Untergattungen A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3,4a und A(a)-R3,4b und die Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3,4a, A(a)-R1(a)-R3,4b, A(a)-R1(b)-R3,4a, A(a)-R1(b)-R3,4b, A(a)-R1(c)-R3,4a und A(a)-R1(c)-R3,4b umfassen, sind die Verbindungen, worin zwei, drei oder vier der Reste X1, X2, X3 und X4 Wasserstoff sind (wobei X1–4a zwei Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet, X1–4b drei Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet und X1–4c vier Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet). Diese Untergattungen können als A (a) -X1–4a, A(a)-X1–4b, A(a)-X1–4c bezeichnet werden. Diese Unter-Untergattungen können als A(a)-R1(a)-X1–4a, A(a)-R1(b)-X1–4a, A(a)-R1(c)-X1–4a, A(a)-R3,4a-X1–4b und A (a)-R3,4b-X1–4a, A(a)-R1(a)-X1–4b, A(a)-R1(b)-X1–4b, A(a)-R1(c)-X1–4b, A(a)-R3,4a-X1–4b und A(a)-R3,4b-X1–4b, A(a)-R1(a)-X1–4c, A(a)-R1(b)X1–4c, A(a)-R1(c)-X1–4c, A(a)-R3,4a-X1–4c und A(a)-R3,4b-X1–4c bezeichnet werden. Unter-Unter-Untergattungen können als A(a)-R1(a)-R3,4a-X1–4a, A(a)-R1(a)-R3,4b-X1–4a, A (a)-R1(b)-R3,4a-X1–4a, A (a)-R1(b)-R3,4b-X1–4a, A(a)-R1(c)--R3,4a-X1–4a und A(a)-R1(c)-R3,4b-X1–4a, A(a)-R1(a)-R3,4a-X1–4a, A(a)-R1(a)-R3,4b-X1–4b, A(a)-R1(b)-R3,4a-X1–4b, A(a)-R1(b)-R3,4b-X1–4b, A(a)-R1(C)-R3,4a-X1–4b und A(a)-R1(c)-R3,4b-X1–4b, A(a)-R1(a)-R3,4a-X1–4c, A(a)-R1(a)-R3,4b-X1–4c, A(a)-R1(b)-R3,4a-X1–4c, A(a)-R1(b)-R3,4b-X1–4c, A(a)-R1(c)-R3,4a-X1–4c und A(a)-R1(c) R3,4bX1–4c, bezeichnet werden.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der Gruppe A (a) , die die Untergattungen A (a) -R1(a), A (a)-R1(b), A(a)-R1(c) umfassen, sind die Verbindungen (die als Untergattung A(a)-R3a und Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a, A(a -R1(a)-R3b, A(a)-R1(a)-R3c bezeichnet werden einschließlich bevorzugter Verbindungen), worin A wie im vorhergehenden als A(a) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist und R3 aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkyl-O-C(=O)- und Cyano ausgewählt ist (wobei das bevorzugte R3 als R3a bezeichnet wird).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der Gruppe A(a), die die Untergattungen A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3a, die Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(a)-R4a und Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R4a, A(a)-R1(b)-R4a, A(a)-R1(c)-R4a, A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3a-R4a) , worin A wie im vorhergehenden als A(a) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist, R3 wie im vorhergehenden als R3a definiert ist und R4 aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkyl-O-C(=O)- und Cyano ausgewählt ist (wobei das bevorzugte R4 R4a ist).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der einzelnen Gruppen A(a), die die Untergattungen A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3a, A(a)-R4a, die Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a, A(a)-R1(a)-R4a, A(a)-R1(b)-R4a, A(a)-R1(c)-R4a und A(a)-R3a-R4a und die Unter-Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3a-R4a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(a)-X1–4d und Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-X1–4d, A(a)-R1(b)-X1–4d, A(a)-R1(c)-X1–4d, A(a)-R3a-X1–4d und A(a)-R4a-X1–4d und Unter-Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a-X1–4d, A(a)-R1(b)-R3a-X1–4d, A(a)-R1(c)-R-X1–4dd, A(a)-R1(a)-R4a-X1–4d, A(a)-R1(b)-R4a-X1–4d, A(a)-R1(C)-R-X1–4d, A(a)-R3a-R-X1–4d und Unter-Unter-Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a-R-X1–4d, A(a)-R1(b)-R3a-R-X1–4d, A(a)-R1(c -R3a-R-X1–4d), worin X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; Cyano und (C1-C4)Alkoxy ausgewählt sind (worin X1–4d das bevorzugte X1 und X2 bezeichnet).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der einzelnen Gruppen A(a), die die Untergattungen A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3a, A(a)-R4a, die Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1 (b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a, A(a)-R1(a)-R4a, A(a)-R1(b)-R4a, A(a)-R1(c)-R4a und A(a)-R3a-R94 und die Unter-Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3a-R4a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(a)-X1–4e und Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-X1–4e, A(a)-R1(b)-X1–4e, A(a)-R1(c)-X1–4e, A(a)-R3a-X1–4e und A(a)-R4a-X1–4e und Unter-Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a-X1–4e, A(a)-R1(b)-R-X1–4e, A(a)-R1(c)-R-X1–4e, A(a)-R1(a)-R4a-X1–4e, A(a)-R1(b)R4a-X1–4e, A(a)-R1(c)-R-X1–4e, A(a)-R3a-R4a-X1–4e und Unter-Unter-Unter-Untergattungen A(a)-R1(a)-R3a-R-X1–4e, A(a)-R1(b)-R3a-R4a-X1–4e, A(a)-R1(c)-R3a-R-X1–4e), worin X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; Cyano und (C1-C4)Alkoxy ausgewählt sind (worin X1–4e das bevorzugte X3 und X4 bezeichnet).
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die als die Verbindungen der Gruppe A(b) bezeichnet werden, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -Soder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an einen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4) Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet.
  • Eine Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(b) sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(b)-R1(a)), worin A wie im vorhergehenden als A(b) definiert ist und R1, das im folgenden als R1(a) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N (R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4) Alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Cyano und Amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert sein kann.
  • Eine weitere Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(b) sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(b)-R1(b)), worin A wie im vorhergehenden als A(b) definiert ist und R1, das im folgenden als R1(b) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl an einen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4) Alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Sub stituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)– und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 Ringheteroatom, das aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt ist, enthält; wobei das Heteroaryl an einen aromatischen (6-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte aromatische (6-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der aus Halogen und (C1-C4)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist.
  • Eine weitere Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(b) sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(b)-R1(c)), worin A wie im vorhergehenden als A(b) definiert ist und R1, das im folgenden als R1(c) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)Alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4) Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4) Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung der Verbindungen der Gruppe A(b), die die Untergattungen A(b)-R1(a), A(b)-R1(b) und A(b)-R1(c) umfassen, sind die Verbindungen, worin A wie im vorhergehenden als A(b) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist und einer der Reste von R3 oder R4 Wasserstoff ist (wobei R3,4 a R3 als Wasserstoff bezeichnet und worin R3'4b R4 als Wasserstoff bezeichnet). Diese Untergattungen können als A(b)-R3'4a und A(b)-R3,4b und Unter-Untergattungen A(b)-R1 (a) -R3'4a, A(b)-R1(a)-R3,4 b, A(b)-R1(b)-R3,4 a, A(b)-R1(b)-R3'4b, A(b)-R1(c)-R3,4 a und A(b)-R1(c)-R3'4b bezeichnet werden.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung von Verbindungen der Verbindungen der Formel A(b), die die Untergattungen A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), A(b)-R3'4a und A(b)-R3'4b und die Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3'4a, A(b)-R1 (a)-R3,4b, A(b)-R1(b)-R3,4a, A(b)-R1(b)-R3'4b, A(b)-R1(c)-R3'4a und A(b)-R1(c)-R3'4b umfassen, sind die Verbindungen, worin zwei, drei oder vier der Reste X1, X2, X3 und X4 Wasserstoff sind (wobei X1–4a zwei Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet, X1–4b drei Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet und X1–4c vier Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet). Diese Untergattungen können als A(b)-X1–4a, A(b)-X1–4b, A(b)-X1–4c bezeichnet werden. Diese Unter-Untergattungen können als A(b)-R1(a)-X1–4b, A(b)-R1(b)-X1–4a, A(b)-R1(c)-X1–4a, A(b)-R3,4a-X1–4a und A(b)-R3,4b-X1–4a, A(b)-R1(a)b)-X1–4b, A(b)-R1(b)-X1–4b A(b)-R1(c)-X1–4b, A(b)-R3,4a-X1–4b und A(b)-R3 ,4b-X1–4b, A(b)-R1(a)-X1–4c, A(b)-R1(b)-X1–4c, A(b)-R1(c)-X1–4c, A(b)-R3'4a-X1–4c und A(b)-R3,4b-X1–4c bezeichnet werden. Unter-Unter-Untergattungen können Als A(b)-R1(a)-R3,4 a-X1–4a, A(b)-R1(a)-R3,4b-X1–4a, A(b)-R1(b)-R3,4a-X1–4a, A)(b)-R1(b)-R3,4 b-X1–4a, A(b)-R1(c)-R3,4a-X1–4a und A(b)-R1(c)-R3,4b-X1–4a, A(b)-R1(a)-R3,4a-X1–4b A(b)-R1(a)-R3,4b-X1–4b, A (b)-R1(b)-R3,4a-X1–4b, A(b)-R1(b)-R3,4b-X1–4b, A(b)-R1(c)-R3,4a-X1–4b und A(b)-R1(c)-R3,4b-X1–4b, A(b)-R1(a)-R3,4a-X1–4c, A(b)-R1(a)-R3,4bX1–4c, A(b)-R1(b)-R3,4a-X1–4c A(b)-R1(b)-R3,4bX1–4b, A(b)-R1(c)-R3,4a-X1–4c und A(b)-R1(c)-R3,4b-X1–4c, bezeichnet werden.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der Gruppe A(b), die die Untergattungen A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c) umfassen, bevorzugt)sind, sind die Verbindungen (die Als Untergattung A(b)-R3a und Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(a)-R3b, A(b)-R1(a)-R3c bezeichnet werden einschließlich bevorzugter Verbindungen), worin A)wie im)vorhergehenden Als A(b) definiert)ist, R1 wie)im)vorhergehenden Als R1(a,b oder c) definiert ist und R3 aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkyl-0-C(=O)- und Cyano ausgewählt ist (wobei das bevorzugte R3 als R3a bezeichnet wird).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der Gruppe A(b), die die Untergattungen A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, die Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(b)-R4a und Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R4a, A(b)-R1(b)-R4a, A(b)-R1(c)-R4a, A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R1(c)-R3a-R4a, worin A wie im vorhergehenden Als A(b) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist, R3 wie im vorhergehenden als R3a definiert ist und R4 aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkyl-O-C(=O)- und Cyano ausgewählt ist (wobei das bevorzugte R4 als R4a bezeichnet wird).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der einzelnen Gruppen A(b), die die Untergattungen A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, A(b)-R4a, die Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, A(b)-R1(a)-R4a, A(b)-R1(b)-R4a, A(b)-R1(c)-R4a und A(b)-R3a-R4a und die Unter-Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R1(c)-R3a-R4a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(b)-X1–4d und Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-X1–4d, A(b)-R1(b)-X1–4d, A(b)-R1(c)-X1–4d, A(b)-R3a-X1–4d und A(b)-R4a-X1–4d und Unter-Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a-X1–4d, A(b)-R1(b)-R3a-X1–4d, A(b)-R1(c)-R3a-X1–4d, A(b)-R1(a)-R4a-R3a-X1–4d, A(b)-R1(b)R4a-X1–4d, A(b)-R1(c)-R34-X1–4d, A(b)-R3a-R4a-X1–4d und Unter-Unter-Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a-R4a-X1–4d, A(b)-R1(b)-R3a-R4a-X1–4d, A(b)-R1(c)-R3a-R4a-X1–4d), worin X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; Cyano und (C1-C4)Alkoxy ausgewählt sind (worin X1–4d das bevorzugte X1 und X2 bezeichnet).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbin dungen der einzelnen Gruppen A(b), die die Untergattungen A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, A(b)-R4a, die Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, A(b)-R1(a)-R4a, A(b)-R1(b)-R4a, A(b)-R1(c)-R4a, A(b)-R3a-R4a und die Unter-Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R1(c)-R3a-R4a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(b)-X1–4e und Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-X1–4e, A(b)-R1(b)-X1–4e, A(b)-R1(c)-X1–4e, A(b)-R3a-X1–4e und A(b)4e R4a-X1–4e und Unter-Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a-X1–4e, A(b)-R1(b)-R3a-X1–4e), A(b)-R1(c)-R3a-X1–4e, A(b)-R1(a)-R4a-X1–4e, A(b)-R1(b)-R4a-X1–4e, A(b)-R1(c)-R4a-X1–4e, A(b)-R3a-R4a-X1–4e und Unter-Unter-Unter-Untergattungen A(b)-R1(a)-R3a-R4a-X1–4e, A(b)-R1(b)-R3a-R4a-X1–4e), A(b)-R1(c)-R3a-R4a-X1–4e, worin X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; Cyano und (C1-C4)Alkoxy ausgewählt sind (worin X1–4e das bevorzugte X3 und X4 bezeichnet).
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die Als die Verbindungen der Gruppe A(c) bezeichnet werden, worin A ein (5- bis 6-gliedriges Heteroaryl), das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander, aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -Soder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei)entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1- C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen)optional)substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-5-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet).
  • Eine Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(c) sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(c)-R1(a)), worin A wie im vorhergehenden als A(c) definiert ist, und R1, das im folgenden als R1(a) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)– und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff)oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede) der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1- C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes)R1 ausgewählt ist aus) der Gruppe von einem)(5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4)Ringheteroatome, die unabhängig voneinander Aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- usgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl)optional)substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Cyano und Amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert sein kann.
  • Eine weitere Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen) der Gruppe A(c) sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(c)-R1(b), worin A wie im vorhergehenden als A(c) definiert ist und R1, das im folgenden als R1(b) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl an einen)gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)- N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-)(C=O)- wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus) der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-)(C=O)- bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 Ringheteroatom, das aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt ist, enthält; wobei das Heteroaryl an einen aromatischen (6-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte aromatische (6-gliedrige Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der aus Halogen und (C1-C4)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist.
  • Eine weitere)Untergattung der Ausführungsform der Verbindungen der Gruppe A(c) sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(c)-R1(c), worin A wie im vorhergehenden als A(c) definiert ist und R1, das im vorhergehenden als R1(c) bezeichnet wird, ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -Oausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-)(C=O)- wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus) der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)Alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy(C=O)-, bedeutet.
  • Eine weitere Ausführungsform) der Erfindung) der Verbindungen der Gruppe A(c), die die Untergattungen A(c)-R1(a), A(c)-R1(b) und A(c)-R1(c) umfassen, sind die Verbindungen, worin A wie im vorhergehenden als A(c) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist und einer der Reste von R3 oder R4 Wasserstoff ist (wobei R3,4a R3 als Wasserstoff bezeichnet und worin R3,4b R4 als Wasserstoff bezeichnet). Diese Untergattungen können als A(c)-R3,4a und A(c)-R3,4b und Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3,4a, A(c)-R1(a)-R3,4b, A(c)-R1(b)-R3,4a, A(c)-R1(b)-R3,4b, A(c)-R1(c)-R3,4a und A(c)-R1(c)-R3,4b bezeichnet)werden.
  • Eine weitere Ausführungsform) der Erfindung von Verbindungen der Verbindungen der Formel A(c), die die Untergattungen A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3,4a und A(c)-R3,4b und die Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3,4a, A(c)-R1(a)-R3,4b, A(c)-R1(b)-R3,4a, A(c)-R1(b)-R3,4b, A(c)-R1(c)-R3,4a und A(c)-R1(c)-R3,4b umfassen, sind die Verbindungen, worin zwei, drei oder vier) der Reste X1, X2, X3 und X4 Wasserstoff sind (wobei X1–4a zwei Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet, X1–4b drei)Reste von X1-X4 als Wasserstoff bezeichnet und X1–4 vier Reste von X1-X4 als Wasserstoff)bezeichnet. Diese Untergattungen können als A(c)X1–4a, A(c)-X1–4b, A(c)-X1–4c bezeichnet werden. Diese Unter-Untergattungen können als A(c)-R1(a)-X1–4a, A(c)-R1(b)-X1–4a, A(c)-R1(c)-X1–4a, A(c)-R3'4a-X1–4a und A(c)-R3,4b-X1–4a, A(c)-R1(a)-X1–4b, A(C)-R1(b)-X1–4b, A(c)-R1(c)-X1–4b, A(c)-R3,4a-X1–4b und A(c)-R3,4b-X1–4b, A(c)-R1(a)-X1–4c, A(c)-R1(b)-X1–4c, A(c)-R1(c)-X1–4c, A(c)-R3,4a-X1–4c, und A(c)-R3,4b-X1–4c bezeichnet werden. Unter-Unter-Untergattungen können als A(c)-R1(a)-R3,4a-X1–4a, A(c)-R1(a)-R3,4b-X1–4a, A(c)-R1(b)-R3,4a-X1–4a, A(c)-R1(b)-R3,4a-X1–4a, A(c)-R1(c)-R3,4a-X1–4a und A(c)-R1(c)R3,4b-X1–4a, A(c)-R1(a)-R3,4a-X1–4b, A(c)-R1(a)-R3,4b-X1–4b, A(c)-R1(b)-R3,4a-X1–4b, A(c)-R1(b)-R3,4b-X1–4b, A(c)-R1(c)-R3,4a-X1–4bund A(c)-R1(c)-R3,4b-X1–4b, A(c)-R1(a)-R3,4a-X1–4c, A(c)-R1(a)-R3,4b-X1–4c, A(c)-R1(b)-R3,4a-X1–4c A(c)-R1(b)-R3,4b-X1–4c, A(c)-R1(c)-R3,4a-X1–4c und A(c)-R1(c)-R3,4b-X1–4b, bezeichnet werden.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen) der Gruppe A(c), die die Untergattungen A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c) umfassen, sind die Verbindungen (die als Untergattung A(c)-R3a und Unter-Untergattung A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a bezeichnet werden einschließlich bevorzugter Verbindungen, worin A wie im vorhergehenden als A(c) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist und R3 aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkyl-O-C)(=O)- und Cyano ausgewählt ist (wobei das bevorzugte R3 als R3a bezeichnet wird).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der Gruppe A(c), die die Untergattungen A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, die Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a umfasssen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(c)-R4a und Unter-Untergattungen)A c)-R1(a)-R4a, A(c)-R1(b)-R4a, A(c)-R1(c)-R4a, A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, A(c)-R1(c)-R3a-R4a), worin A wie im vorhergehenden als A(c) definiert ist, R1 wie im vorhergehenden als R1(a, b oder c) definiert ist, R3 wie im vorhergehenden als R3a) definiert ist und R4 aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkyl-O-C(=O)- und Cyano ausgewählt ist (wobei das bevorzugte R4 als R4a bezeichnet wird).
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der einzelnenGruppen A(c), die die Untergattungen A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, A(c)-R4a, die Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, A(c)-R1(a)-R4a, A(c)-R1(b)-R4a, A(c)-R1(c)-R4a und A(c)-R3a-R4a und die Unter-Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, A(c)-R1(c)-R3a-R4a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung Untergattung A(c)-X1–4 d und Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-X1–4d, A(c)-R1(b)-X1–4 d, A(c)-R1(c)-X1–4 d, A(c)-R3a-X1–4 d und A(c)-R4a-X1–4 d und Unter-Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a-X1–4 d, A(c)-R1(b)-R3a-X1–4d, A(c)-R1(c)-R3a-X1–4 d, A(c)-R1(a)-R4a-X1–4 d, A(c)-R1(b)-R4a-X1–4 d, A(c)-R1(c)-R34-X1–4 d, A(c)-R3a-R4a-X1–4 d und Unter-Unter-Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a-R4a-X1–4 d, A(c)-R1(b)-R3a-R-X1–4 d, A(c)-R1(c)-R3a-R4a-X1–4 d), worin X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; Cyano und (C1-C4)Alkoxy ausgewählt sind (worin X1–4 d das bevorzugte X1 und X2 bezeichnet).
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die von den Verbindungen der einzelnen Gruppen A(c), die die Untergattungen A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, A(c)-R4a, die Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, A(c)-R1(a)-R4a, A(c)-R1(b)-R4a, A(c)-R1(c)-R4a, A(c)-R3a-R4a und die Unter-Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, A(c)-R1(c)-R3a-R4a umfassen, bevorzugt sind, sind die Verbindungen (mit der Bezeichnung)Untergattung A(c)-X1–4 e und Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-X1–4 e, A(c)-R1(b)-X1–4 e, A(c)-R1(c)-X1–4 e, A(c)-R3a-X1–4 e und A(c)-R4a-X1–4 e und Unter-Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R-X1–4 e, A(c)-R1(b)-R-X1–4 e, A(c)-R1(c)-R3a-X1–4e, A(c)-R1(a)-R4a-X1–4 e, A(c)-R1(b)-R4a-X1–4 e, A(c)-R1(c)-R34-X1–4 e, A(c)-R3a-R4a-X1–4 e und Unter-Unter-Unter-Untergattungen A(c)-R1(a)-R3a-R4a-X1–4 e, A(c)-R1(b)-R3a-R4a-X1–4 e, A(c)-R1(c)-R3a-R4a-X1–4 e), worin X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert ist; Cyano und (C1-C4)Alkoxy ausgewählt sind)(worin X1–4 e das bevorzugte X3 und X4 bezeichnet).
  • Eine zweckmäßige Gruppe von Verbindungen) der vorliegenden Erfindung)besteht aus den Verbindungen) der Formel I, worin
    Figure 00430001
    ausgewählt ist aus der Gruppe)von
    Figure 00440001
    worin X CH oder N bedeutet und die Heteroaryleinheit unsubstituiert, mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen und (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind;
    R1 ein Heteroaryl, das ausgewählt ist aus der Gruppe)von Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl, wobei) das Heteroaryl unsubstituiert, mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen und (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind, bedeutet;
    R2 Methyl bedeutet;
    R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen und (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert ist; und
    X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander ausgewählt sind Aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Amino-(C=O)- und Cyano.
  • Eine bevorzugte)Gruppe von Verbindungen) der vorliegenden Erfindung)besteht aus den Verbindungen) der Formel)I, worin
    Figure 00450001
    ausgewählt ist aus der Gruppe)von
    Figure 00450002
    wobei die Heteroaryleinheit optional mit Fluor oder Methyl substituiert ist;
    R1 aus Furyl, Thiazolyl und Oxazolyl ausgewählt ist;
    R2 Methyl ist;
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Cyano, Difluormethyl und Trifluormethyl; und
    X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl und Cyano.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung)umfassen
    4-Chlor-5-[3-methyl-4-(4-thiazolyl)phenyl]-1-[5-(2- methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-(Methylsulfonyl)-2-[5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]pyridin;
    2-[5-[3-Chlor-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)pyridin;
    5-[3-Methyl-4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-[3-Methyl-4-(4-oxazolyl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-[3-Methyl-4-(2-furyl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-[3-Methyl-4-(2-oxazolyl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    2-[3-Difluormethyl-5-(3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)-pyridin;
    2-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    2-[5-(4-Furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    5-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonyl-pyridin;
    5-[5-(4-Furan-2-yl-3-methyl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonyl-pyridin;
    2-Furan-2-yl-5-[2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-benzonitril;
    2-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    2-[5-(3-Fluor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-furan-2-yl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-thiazol-2-yl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin;
    5-[2-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2Hpyrazol-3-yl]-2-thiazol-2-yl-benzonitril;
    4-Fluor-5-[4-(4-thiazol)phenyl]-1-[5-(2-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    2-[5-(2,5-Dimethyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)pyridin;
    1-[5-(Methylsulfonyl)-2-pyridinyl]-5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonitril;
    5-[3-Methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    2-[5-(3-Fluor-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)pyridin;
    2-Fluor-3-(methylsulfonyl)-6-[5-(3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin; und
    2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-6-[5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin;
    oder deren Salze.
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin
    Figure 00470001
    ist; R1 Furyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist; R2 Methyl ist;
    R3 Di- oder Trifluormethyl ist; R4 Wasserstoff oder Chlor ist; X1, X2 und X4 alle)Wasserstoff sind; und X2 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Cyano ist.
  • Individuelle bevorzugte)Verbindungen in der Gruppe sind
    4-Chlor-5-[3-methyl-4-(4-thiazolyl)phenyl]-1-[5-(2-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-(Methylsulfonyl)-2-[5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]pyridin;
    2-[5-[3-Chlor-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)pyridin;
    5-[3-Methyl-4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-[3-Methyl-4-(4-oxazolyl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-[3-Methyl-4-(2-furyl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    5-[3-Methyl-4-(2-oxazolyl)phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol;
    2-[3-Difluormethyl-5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)-pyridin;
    2-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    2-[5-(4-Furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    5-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonyl-pyridin;
    5-[5-(4-Furan-2-yl-3-methyl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonyl-pyridin;
    2-Furan-2-yl-5-[2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-benzonitril;
    2-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    2-[5-(3-Fluor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethyl pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-furan-2-yl-phenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin;
    5-Methansulfonyl-2-[5-(4-thiazol-2-yl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin; und
    5-[2-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-2-thiazol-2-yl-benzonitril oder deren Salze.
  • die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen bei einem Säugetier, das das Verabreichen einer Verbindung der Formel I an das Säugetier umfasst, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von Erkrankungen oder Störungen, an denen Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza und anderen Virusinfektionen in Verbindung stehen, Erkältungskrankheit, Schmerz des unteren Rückens und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis einschließlich von rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung oder Osteoarthritis, Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen in Folge von operativen Verfahren und Zahnbehandlungen, einer Erkrankung oder Störungen, die mit zellulären neoplastischen Umwandlungen und Metastasentumorwachstum in Verbindung stehen, Krebs, kolorektalem Karzinom, Brust- und Hautkrebs, Adenomatosis coli, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen bei diabetes-Retinopathie und Tumorangiogenese, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, die durch die Synthese von kontraktilen Prostanoiden vermittelt wird, Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma, mit Eosinophilen im Zusammenhang stehenden Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer- und Parkinson- Krankheit, Knochenschwund, Osteoarthritis, Ulcera)peptica, Gastritis, Enteritis regionalis, ulzeröser Kolitis, Diverticulitis, rezidivierenden Magen-Darm-Läsionen, Magen-Darm-Blutungen, Koagulation, Anämie, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Blutgerinnungsproblemen, Nierenerkrankung und Zuständen vor einer Operation bei der Einnahme)von Antikoagulantien.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder Störung, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von Erkrankungen oder Störungen, an denen Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza und anderen Virusinfektionen in Verbindung stehen, Erkältungskrankheit, Schmerz des unteren Rückens und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis einschließlich von rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung oder Osteoarthritis, Gicht und Spondylitis Ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen in Folge von operativen Verfahren und Zahnbehandlungen, einer Erkrankung oder Störungen, die mit zellulären neoplastischen Umwandlungen und Metastasentumorwachstum in Verbindung stehen, Krebs, kolorektalem Karzinom, Brust- und Hautkrebs, Adenomatosis coli, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen bei diabetes-Retinopathie und Tumorangiogenese, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, die durch die Synthese von kontraktilen Prostanoiden vermittelt wird, Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma, mit Eosinophilen im Zusammenhang)stehenden Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, Knochenschwund, Osteoarthritis, Ulcera Peptica, Gastritis, Enteri tis regionalis, ulzeröser Kolitis, Diverticulitis, rezidivierenden Magen-Darm-Läsionen, Magen-Darm-Blutungen, Koagulation, Anämie, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Blutgerinnungsproblemen, Nierenerkrankung und Zuständen vor Einer)Operation bei der Einnahme Von Antikoagulantien.
  • die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Erkrankung oder einer Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Erkrankungen oder Störungen, an denen Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatischem)Fieber, Symptomen, die mit Influenza und anderen Virusinfektionen in Verbindung stehen, Erkältungskrankheit, Schmerz des unteren Rückens und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis einschließlich von rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung oder Osteoarthritis, Gicht und Spondylitis Ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen in Folge von operativen Verfahren und Zahnbehandlungen, einer Erkrankung oder Störungen, die mit zellulären neoplastischen Umwandlungen und Metastasentumorwachstum in Verbindung stehen, Krebs, kolorektalem Karzinom, Brust- und Hautkrebs, Adenomatosis coli, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen bei diabetes-Retinopathie und Tumorangiogenese, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, die durch die Synthese von kontraktilen Prostanoiden vermittelt wird, Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma, mit Eosinophilen im Zusammenhang stehenden Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, Knochenschwund, Osteoarthritis, Ulcera Peptica, Gastritis, Enteritis regionalis, ulzeröser Kolitis, Diverticulitis, rezidivierenden Magen-Darm-Läsionen, Magen-Darm-Blutungen, Koagu lation, Anämie, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Blutgerinnungsproblemen, Nierenerkrankung und Zuständen vor Einer Operation bei der Einnahme Von Antikoagulantien.
  • Allgemeine Synthese
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf einer Vielzahl von Synthesewegen hergestellt werden. Repräsentative Herstellungsverfahren sind im folgenden angegeben. Falls nicht anders angegeben, sind A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 und X4 wie im vorhergehenden definiert.
  • In einer gewünschten Reaktionsstufe der im folgenden beschriebenen Verfahren können ein Schutz von NH oder Hydroxy und die Entfernung der Schutzgruppen, die verwendet Werden, nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, die beispielsweise in Protective Groups in Organic Synthesis, Hrsg. T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991) beschrieben sind. Isolierte Hydroxygruppen können im Allgemeinen als Ether, die tert-Butylmethylsilylether, Acetale und Ester umfassen, geschützt werden. Im Allgemeinen werden Benzyl-Schutzgruppen durch Hydrogenolyse, Silylether durch Reaktion mit Fluoridionen oder unter)leicht)sauren)Bedingungen entfernt, und mehrere 2-substituierte Ethylether können durch β-Eliminierungsreaktionen Gespalten werden.
  • Das Reaktionsschema 1 erläutert Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel I über eine Pyrazolringbildung. Reaktionsschema 1
    Figure 00530001
  • Weg 1 (Acylierung und Pyrazolringbildung)
  • Unter Bezug auf Weg 1 Kann eine Verbindung der Formel I durch Reaktion einer Diketonverbindung der Formel 1-3 mit einer Hydrazinverbindung der Formel 1-4 In einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt werden. Bei dieser Reaktion verwendete geeignete Lösemittel umfassen Alkohole, wie Ethanol, Trifluorethanol, Methanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; Dimethylsulfoxid (DMSO); N,N-Dimethylformamid (DMF); Essigsäure; N,N-Dimethylacetamid (DMA) und N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP). Bei dieser Reaktion verwendete bevorzugte Lösemittel sind Methanol, Ethanol und Essigsäure. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer stöchiometrischen oder katalytischen Menge einer Säure, wie Salzsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Essigsäure durchgeführt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel 1-4 als ein Säureadditionssalz, beispielsweise als Hydrochlorid, der Reaktion unterworfen werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur des Lösemittels während etwa 2 bis etwa 20 h durchgeführt.
  • Eine Verbindung der Formel 1-3 wird aus einer Verbindung der Formel 1-1 durch Reaktion mit der Verbindung der Formel 1-2, worin L eine geeignete abspaltbare Gruppe ist, in Gegenwart einer geeigneten Base und eines reaktionsinerten Lösemittels hergestellt. Verbindungen der Formel 1-2 können als Ester oder Esteräquivalente, wie Acylimidazol, Dialkylamid, Halogenide, Thioester oder Säureanhydrid der Reaktion unterworfen werden. Eine Verbindung der Formel 1-2 wird bei dieser Reaktion Vorzugsweise als Acylimidazol oder Ester verwendet. Bei dieser Reaktion verwendete geeignete Basen umfassen n-Butyllithium, Kaliumcarbonat (K2CO3), Natriumcarbonat (Na2CO3), Cäsiumcarbonat (Cs2CO3), Natriumhydrid (NaH), Natriummethoxid, Kalium-tert-butoxid, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Pyrrolidin, Piperidin, Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan ((Me3Si2)2NLi) und dgl. Eine bevorzugte Base ist Natriummethoxid. Diese Reaktion kann in einem Lösemittel, beispielsweise einem Di(alkyl)ether (vorzugsweise Methyl-tert-butylether), Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Methanol, Dichlormethan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA) oder DMSO durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur)liegt im Bereich von etwa –100°C bis etwa 150°C, zweckmäßigerweise von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur (d.h. von etwa 20°C bis etwa 25°C) während etwa 0,5 bis 20 h.
  • Weg 2 (Einführung der R1-Einheit und Pyrazolringbildung)
  • Wie auf Weg 2 erläutert, kann eine Verbindung der Formel I auch) durch (1) eine Kreuzkopplungsreaktion einer Verbindung der Formel 1-5, worin L' eine geeignete abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel 1-6 und (2) eine anschließende Pyrazolringbildung mit einer Hydrazinverbindung der Formel 1-4, wie im vorhergehenden beschrieben, hergestellt werden. Bei der Kreuzkopplungsreaktion kann eine Verbindung der Formel 1-5 mit Verbindungen der Formel 1-6 unter einem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen gekoppelt werden. Bei dieser Reaktion verwendete typische Verbindungen) der Formel 1-6 umfassen Boronsäure (sogenannte Suzuki-Reaktion), ein Zinkhalogenid (sogenannte Negishi-Reaktion) und Zinn(IV)-Derivate (sogenannte Stille-Reaktion) und dgl. (Beispiele siehe Tetrahedron, Band 54, S. 263-303, 1998 S.P. Stanforth). Eine geeignete abspaltbare Gruppe L' umfasst ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod oder Trifluorsulfonyloxy (CF3SO3-).
  • Wenn eine Verbindung der Formel 1-6 ein Boronsäurederivat ist, wird die Reaktion typischerweise in Gegenwart einer geeigneten base und eines Palladiumkatalysators durchgeführt. Eine geeignete Base umfasst, ohne hierauf beschränkt zu)sein, Kaliumhydroxid, Thalliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder ein Alkylamin, beispielsweise, ohne hierauf beschränkt zu sein, Triethylamin. Typischerweise verwendete Palladiumkatalysatoren umfassen beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium. Bei dieser Reaktion Verwendete geeignete Lösemittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Benzol, Toluol, Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan und Dimethylformamid DMF), vorzugsweise DME. Alternativ kann die Reaktion in einem zweiphasigen Medium, beispielsweise DME/Wasser oder 1,4-Dioxan/Wasser, vorzugsweise DME/Wasser) durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt, jedoch können niedrigere oder höhere Temperaturen verwendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt Typischerweise von 10 min bis zu mehreren Tagen, üblicherweise von 30 min bis zu 15 h.
  • Wenn eine Verbindung der Formel 1-6 ein Zinkhalogenidderivat ist, wird die Reaktion typischerweise In einem geeigneten Reaktionsinerten Lösemittel in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators durchgeführt. Geeignete Katalysatoren umfassen beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Tetrakis(triphenylphosphin)nickel, Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium, Dichlorbis(1,1-bis(diphenylphosphino ferrocen)palladium oder Dichlorbis(1,4-bis(diphenylphosphino)butanpalladium. bei dieser Reaktion verwendete geeignete Lösemittel) umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether und Dimethoxyethan (DME), vorzugsweise THF. Die Reaktion wird üblicherweise bei der Rückflusstemperatur) des Lö semittels durchgeführt, jedoch können niedrigere oder höhere Temperaturen verwendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt Typischerweise von etwa 10 min bis zu Mehreren Tagen, üblicherweise von etwa 30 min bis zu 15 h.
  • Wenn eine Verbindung der Formel 1-6 ein Zinn(IV)-Derivat, beispielsweise Me3Sn-R1 oder Bu3Sn-R1, ist, wird die Reaktion Typischerweise In einem geeigneten Reaktionsinerten)Lösemittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt. Typischerweise verwendete)Palladiumkatalysatoren Umfassen beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium. Falls notwendig, kann ein Cokatalysator, wie Lithiumchlorid, Ammoniumhydroxid oder Kupfer(I)-bromid, verwendet werden. Bei dieser Reaktion verwendete geeignete Lösemittel) umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Benzol, Toluol, Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran (THF) und dimethylformamid (DMF), vorzugsweise DME oder 1,4-Dioxan. Die Reaktion wird üblicherweise bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt, jedoch können niedrigere oder höhere Temperaturen verwendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt typischerweise von etwa 10 min bis zu Mehreren Tagen, üblicherweise von etwa 30 min bis zu 15 h.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel 1-3 auch durch Heteroarylringbildung an einem entsprechenden Acylphenol, Acylhalogenbenzol oder N-Formylmethylbenzamidverbindungen oder Acylierung an der para-Position am Phenylring hergestellt werden. Die Ringbildungen) umfassen (a) eine Thiazolringbildung, (b) eine Oxazolringbildung, (c) eine Triazolringbildung und (d) eine Imidazolringbildung.
  • (a) Thiazolringbildung
  • Die Thiazolringbildung kann typischerweise durch zunächst Einführen einer abspaltbaren Gruppe, wie Halogen, in die Acyleinheit und anschließendes Umsetzen der auf diese Weise erhaltenen Verbindung mit entweder Phosphorpentasulfid In Gegenwart von Formamid oder Thioacetoamid durchgeführt werden. Diese Reaktionen können In einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Dioxan, unter Erhitzen unter Rückflusskühlung durchgeführt werden.
  • (b) Oxazolringbildung
  • Die Oxazolringbildung kann in typischer Weise durch Behandeln einer 2-Halogen-1-phenyl-butanonverbindung in Gegenwart von Ammoniumformiat in Ameisensäure unter Erhitzen unter Rückflusskühlung durchgeführt werden. Die Oxazolringbildung kann auch) durch Behandeln einer N-Formylmethylbenzamidverbindung in Gegenwart von Triphenylphosphin, Iod und Triethylamin durchgeführt werden.
  • (c) Triazolringbildung
  • Verbindungen der Formel 1-1, worin R1 Triazolyl ist, können durch umsetzen einer Cyanobenzolverbindung mit Trimethylsilyldiazomethan in Gegenwart von n-Butyllithium in einem Gemisch von Hexan und Diethylether bei etwa 0°C hergestellt werden.
  • (d) Imidazolringbildung
  • Verbindungen der Formel I, worin R1 Imidazol ist, können durch Umsetzen einer bekannten Halogenmethyl-carbonylbenzolverbindung (beispielsweise die Verbindungen gemäß der Beschreibung in Justus Liebigs Ann. Chem. 1941, 546, 277 von Herbert) mit Formamid in Wasser bei etwa 140°C hergestellt werden.
  • Die letztere Acylierung kann nach einem Fachmann bekannten Verfahren oder in Weg 1, Reaktionsschema 1 erläuterten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die in den Verfahren in Reaktionsschema 1 verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder sie werden nach einem Fachmann bekannten Verfahren (beispielsweise Collection Czechoslov. Chem. Common., Band 37, S. 1721, 1972 von J. Vavrina et al.) ohne weiteres hergestellt.
  • Das Reaktionsschema 2 erläutert ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen) der Formel I. Reaktionsschema 2
    Figure 00590001
  • Danach kann eine Verbindung der Formel I auch durch eine Kreuzkopplungsreaktion einer Verbindung der Formel 2-1, worin L' eine geeignete abspaltbare Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel 1-6 hergestellt werden. In der Kreuzkopplungsreaktion kann eine Verbindung der Formel 2-1 mit Verbindungen der Formel 1-6 unter einem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen gekoppelt werden. Bei dieser Reaktion verwendete typische Verbindungen) der Formel 1-6 umfassen Boronsäure (sogenannte Suzuki-Reaktion), ein Zinkhalogenid (sogenannte Negishi-Reaktion) und Zinn(IV)-Derivate (sogenannten Stille-Reaktion) und dgl. (Beispiele sieh Tetrahedron, Band 54, S. 263-303, 1998, S.P. Stanforth). Eine geeignete abspaltbare Gruppe L' umfasst ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod oder Trifluorsulfonyloxy (CF3SO3-). Typischerweise verwendete Verfahrensmaßnahmen sind analog zu den hier im vorhergehenden in Weg 2 (Reaktionsschema 1) beschriebenen.
  • Eine Verbindung der Formel 2-1 wird aus einer Verbindung der Formel 1-5 und einer Verbindung der Formel 1-4 gemäß analogen Verfahren, die in Reaktionsschema 1 erläutert sind, die im vorhergehenden beschrieben wurden, ohne weiteres hergestellt.
  • In einer Ausführungsform können Verbindungen der Formel I gemäß der Erläuterung in Reaktionsschema 3 hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00610001
  • Danach kann eine Verbindung der Formel I auch durch eine Kreuzkopplungsreaktion einer Verbindung der Formel 3-1, worin M eine Boronsäure (beispielsweise)-B(OH)2), ein Zinkhalogenid (beispielsweise -ZnCl) oder ein Zinn(IV) (beispielsweise -Sn(n-Bu)3)-Derivat ist, mit einer Verbindung der Formel 3-2, worin L' eine geeignete abspaltbare Gruppe, wie Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Iod, oder Trifluorsulfonyloxy (CF3SO3-) ist, hergestellt werden. In der Kreuzkopplungsreaktion kann eine Verbindung der Formel 3-1 mit Verbindungen der Formel 3-2 unter einem Fachmann bekannten Reaktionsbedingungen gekoppelt werden. Verbindungen der Formel 3-1 werden aus Verbindungen der Formel 2-1 (Reaktionsschema 2) durch einem Fachmann bekannte Standard-Metall-Halogen-Austauschreaktionen ohne weiteres hergestellt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I gemäß der Erläuterung in Reaktionsschema 4 hergestellt werden. Reaktionsschema 4
    Figure 00620001
  • Gemäß dem Reaktionsschema 4 kann eine Pyrazolverbindung der Formel 4-1 mit einer Verbindung der Formel 4-2, worin X ein Halogen, beispielsweise Fluor, Brom oder Iod ist, gekoppelt werden, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird. Die Kopplungsreaktion wird)üblicherweise in Gegenwart einer geeigneten base, wie n-Butyllithium (n-BuLi), Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kalium-tert-butoxid, Triethylamin, Pyridin oder dgl., durchgeführt. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösemittel) umfasst, ohne hierauf beschränkt zu sein, Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan (DME), Dimethylsulfoxid (DMS), Dimethylformamid (DMF) oder Toluol. Die Reaktion wird üblicherweise bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt, jedoch können niedrigere oder höhere Temperaturen verwendet werden. Die Reaktionsdauer beträgt typischerweise 10 min bis zu mehreren Tagen, üblicherweise 30 min bis zu 15 h. Falls ge wünscht, kann ein Katalysator, wie Kupfer(II)-oxid oder Kupfer(II)-bromid, zu dem Reaktionsgemisch Gegeben werden. Verbindungen) der Formel 4-1 können gemäß zu den in Reaktionsschema 1 erläuterten Verfahren, die im vorhergehenden beschrieben sind, ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I können auch gemäß den in Reaktionsschema 5 erläuterten Verfahren durch Oxidation hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00630001
  • Weg 1 (Pyrazolringbildung und Oxidation)
  • Gemäß Weg 1 kann eine Sulfidverbindung der Formel 5-1 zu der Verbindung der Formel I unter Verwendung eines geeigneten Oxidierungsreagens in einem reaktionsinerten Lösemittel oxidiert werden. Diese Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von –20°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs während etwa 10 min bis etwa 30 h durchgeführt. Vorzugsweise kann die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 50°C während etwa 1 bis 20 h durchgeführt werden. Geeignete Oxidierungsreagenzien umfassen mCPBA (m-Chlorperoxybenzoesäure), Peressigsäure, Wasserstoffperoxid und Oxon. Bevorzugt ist mCPBA. Verbindungen der Formel 5-1 können gemäß den Verfahren von Reaktionsschema 1 hergestellt werden, wobei jedoch eine Sulfidhydrazinverbindung der Formel 5-2 anstelle einer Sulfonylhydrazinverbindung der Formel 1-4 verwendet wird.
  • Weg 2 (Oxidation und Einführung der R1-Einheit)
  • Gemäß Weg 2 können Verbindungen) der Formel 5-4 zu Verbindungen der Formel 5-5 (2-1) oxidiert und dann in Verbindungen der Formel I durch einführen der R1-Gruppe umgewandelt werden. Die Oxidation von Verbindungen der Formel 5-4 kann gemäß) den in Weg 1 (Reaktionsschema 5) erläuterten Verfahren ähnlichen Verfahren) durchgeführt werden. Verbindungen der Formel 5-5 (2-1) können in Verbindungen der Formel I durch eine Kopplungsreaktion mit einem gewünschten Kopplungsreagens, das die R1-Gruppe umfasst, gemäß einem Fachmann bekannten Verfahren oder den in Reaktionsschema 1 erläuterten und hier im vorhergehenden diskutierten Verfahren ähnlichen Verfahren umgewandelt werden.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00650001
  • Das Reaktionsschema 6 erläutert weitere Herstellungsverfahren von Verbindungen) der Formel I (Heterocycles, 1990, 31, 1041).
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00660001
  • Unter bezug auf Reaktionsschema 7 kann eine Verbindung der Formel I auch durch eine Kopplungsreaktion einer Verbindung der Formel 7-1 und einer Verbindung der Formel 7-2 unter den in Reaktionsschema 1 oder 2 erläuterten Bedingungen ähnlichen Bedingungen hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 8
    Figure 00670001
  • Bildung von Hydrazinverbindungen der Formel 4-1
  • Das Reaktionsschema 9 erläutert Herstellungsverfahren für Hydrazinverbindungen der Formel 4-1, die bei dem in Reaktionsschema 1 erläuterten Herstellungsverfahren verwendet werden können.
  • Reaktionsschema 9
    Figure 00680001
  • Weg 1(Thioalkylierung und Oxidation):
  • Wie in Weg 1 Erläutert ist, können Verbindungen der Formel 1-4 hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 9-1-1, worin L1 und L2 abspaltbare Gruppen sind, einer Thioalkylierung, Oxidation und Reaktion mit Hydrazin oder wasserfreiem Hydrazin unterzogen wird. Geeignete abspaltbare Gruppen der in dieser Reaktion verwendeten Verbindungen sind Halogen. In diesem Prozess werden Verbindungen der Formel 1-4 aus Verbindungen der Formel 9-1-3 durch Umset zung mit Hydrazin oder wasserfreiem Hydrazin in Gegenwart eines Polaren Lösemittels hergestellt. Bei dieser Reaktion verwendete geeignete Lösemittel umfassen Alkohol, wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Butanol; Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), zweckmäßigerweise einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 140°C, vorzugsweise bei etwa der Rückflusstemperatur des polaren Lösemittels durchgeführt. Vorzugsweise wird das Produkt als Salz, beispielsweise als Hydrochloridsalz, isoliert. Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von etwa 1 h bis etwa 1 Tag. Die Verbindung der Formel 9-1-3 wird aus einer Verbindung der Formel 9-1-2 durch Reaktion mit einem Oxidierungsreagens in Gegenwart eines Lösemittels hergestellt. geeignete Oxidationsmittel umfassen m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Natriumperborat oder Oxone® (Oxone® ist bevorzugt). In dieser Reaktion verwendete Geeignete Lösemittel oder Lösemittelgemische umfassen Methanol-Wasser, Dioxan-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser, Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise Methanol-Wasser. Geeignete Temperaturen für die genannte Reaktion liegen im Bereich von etwa 0°C bis etwa 60°C, vorzugsweise liegt die Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 25°C (d.h. Raumtemperatur). Die Reaktion ist innerhalb von etwa 0,5 h bis etwa 24 h, vorzugsweise etwa 16 h vollständig. Die Verbindung der Formel 9-1-2 wird aus einer Verbindung der Formel 9-1-1 durch eine nukleophile Substitutionsreaktion unter Verwendung eines nukleophilen Schwefelreagens, wie Alkylthiol, Dialkyldisulfid, Natriumalkylsulfinat, Natriumthioalkoxid oder Kaliumthioalkoxid, in Gegenwart oder bei Abwesenheit einer base in einem polaren Lösemittel hergestellt. In dieser Reaktion verwendete Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid, Triethylamin; Alkyllithiumverbindungen, wie n-Butyllithium, sek-Butyllithium und tert-Butyllithium; und Lithiumdiisopropylamid, und geeignete Lösemittel umfassen Ether, wie Dimethylether; Alkanole, wie Methanol, Ethanol und tert-Butanol; ein Gemisch von Alkanol und Wasser; THF; Benzol; Toluol; Xylol; DMF; DMSO; Dioxan; und 1,2-Dimethoxyethan. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa –78°C bis 200°C während etwa 1 min bis zu 3 Tagen durchgeführt.
  • Weg 2 (Hydrazinbildung)
  • Unter Bezug auf Weg 2 kann eine Verbindung der Formel 1-4 durch Reaktion einer Verbindung der Formel 9-2-1 mit einem geeigneten Reagens und eine anschließende Reduktion in einem inerten Lösemittel oder durch katalytische Hydrierung hergestellt werden. In der ersten Stufe verwendete typische Reagenzien umfassen Natriumnitrit In einem wässrigen Medium (beispielsweise Salzsäure in Wasser); Nitrosylchlorid, Stickstoffoxide und Nitrilether. Diese Reaktion wird typischerweise bei etwa 0°C während etwa 1 min bis zu etwa 10 h durchgeführt. In der anschließenden Reduktion verwendete geeignete Reduktionsmittel umfassen Zinkpulver-Essigsäure, Metallhalogenide, wie TiCl3 oder SnCl2, Natrium-Ethanol, Natrium-wässriges Ammoniak, Lithiumaluminiumhydrid und dgl. Eine katalytische)Hydrierung kann unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle)(Pd/C), Palladium-auf-Bariumsulfat (PD/BaSO4), Platin-auf-Kohle)(Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (Wilkinson-Katalysator), in einem geeigneten)Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, THF, Dioxan, oder Ethylacetat, bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 5 atm und einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa 60°C) durchgeführt werden. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd-auf-Kohle, Methanol bei 25°C und 3,4 atm (50 psi) Wasserstoffgasdruck. Dieses Verfahren ergibt auch die Einführung von Wasserstoffisotopen (d.h. Deuterium oder Tritium) durch Ersetzen von 1H2 durch 2H2 oder 3H2 in dem obigen Verfahren. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel 1-4 können als Säureadditionssalz, beispielweise als Hydrochloridsalz, isoliert werden. Verbindungen der Formel 9-1-1 und 9-2-1 sind im Handel erhältlich oder können nach einem Fachmann bekannten Verfahren (beispielsweise F. Walker et el., J. Chem. Soc. 1939, 1948) hergestellt werden.
  • Triazinverbindungen der Formel 1-4 können gemäß den in Reaktionsschema 10 erläuterten Verfahren hergestellt werden. In Reaktionsschema 10 sind Triazinverbindungen der Formel 1-4 als Verbindungen der Formel 10-5 angegeben.
  • Reaktionsschema 10
    Figure 00720001
  • Das Reaktionsschema 10 erläutert Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel 10-5 aus Verbindungen der Formel 10-1 durch eine Substitutionsreaktion mit Triflat zu Verbindungen der Formel 10-2, eine Reduktion zu Verbindungen der Formel 10-3, eine Oxidation der Verbindungen zu Formel 10-4, und eine Substitutionsreaktion mit Hydrazin. Die Substitutionsreaktion von Verbindungen der Formel 10-1 mit Triflat kann unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin durchgeführt werden. Eine Reduktion von Verbindungen der Formel 10-2 kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Eine Oxidation von Verbindungen der Formel 10-2 kann unter Verwendung von mCPBA oder Oxon gemäß der Beschreibung in Reaktionsschema 5 und deren Diskussion durchgeführt werden. Eine Reaktion mit Verbindungen der Formel 10-4 und Hydrazin kann in einem Alkohollösemittel durchgeführt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel 10-5 können Reaktionen mit Diketonverbindungen gemäß der Erläuterung in Reaktionsschema 1 unter Verwendung eines Säurekatalysators, wie Schwefelsäure in 2,2,2-Trifluorethanol unter Erhitzen unter Rückfluss unterworfen werden, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden. In dem in Reaktionsschema 10 erläuterten Verfahren kann Halogen ebenfalls in Verbindungen der Formel 10-2 anstelle von Trifluormethansulfonat unter bekannten Bedingungen, beispielsweise eine Chlorierung unter Verwendung von Phosphoryloxychlorid, eingeführt werden. Die Verbindungen der Formel 10-1 können nach bekannten Verfahren gemäß der Beschreibung in der Literatur, beispielsweise J. Org. Chem., Band 63, S. 6329, 1998, hergestellt werden.
  • Das Reaktionsschema 11 erläutert Herstellungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel 11-3, die den in Reaktionsschema 9 erläuterten Reaktionen unterzogen werden kön nen. Reaktionsschema 11
    Figure 00740001
  • Unter Bezug auf Reaktionschema 11 kann eine Dicarbonylverbindung der Formel 11-1, worin X NH (d.h. Pyrimidinverbindungen) oder CH (d.h. Pyridinverbindungen) ist und L2 eine abspaltbare Gruppe ist, einer Substitutionsreaktion zum Einführen von L1 unter Bildung der Verbindung der Formel 11-2 und einer anschließenden Reduktion unter Bildung der Verbindung der Formel 11-3 unterworfen werden. Typische abspaltbare Gruppen L1 und L2 sind Halogen, das durch eine Halogenierung gemäß einem Fachmann bekannten Verfahren eingeführt werden kann. Beispielsweise kann eine Chlorierung einer Verbindung der Formel 11-1 unter Verwendung eines Chlorierungsreagens, beispielsweise einer überschüssigen Menge Phosphorylchlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie N,N-Diethylanilin, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann Typischerweise unter Erhitzen unter Rückfluss während etwa 30 min bis etwa 10 h) durchgeführt werden. Die anschließende Reduktion von Verbindungen der Formel 11-2 kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Metallkatalysators, in Gegenwart einer Base in einem Reaktionsinerten Lösemittel gemäß einschlägig bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann diese Reaktion typischerweise unter Verwendung von Zinkpulver in Gegenwart Von Ammoniak In einem reaktionsinerten)Lösemittel, wie Benzol, bei etwa Raumtemperatur während etwa 1 h bis etwa 1 d durchgeführt werden. Danach können die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel 11-2 den in Reaktionsschema 9 erläuterten Reaktionen unterworfen werden.
  • Das Reaktionsschema 12 erläutert die anderen Hydrazinherstellungsverfahren.
  • Reaktionsschema 12
    Figure 00760001
  • Die Ausgangsmaterialien in den im vorhergehenden genannten allgemeinen Synthesen können durch einem Fachmann bekannte herkömmliche Verfahren erhalten werden. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien ist in den angefügten nichtbeschränkenden Beispielen, die lediglich zur Erläuterung angegeben sind, beschrieben. Alternativ können die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch zu den im folgenden beschriebenen Verfahren analogen Verfahren oder Modifikationen derselben erhalten werden.
  • In) den oben beschriebenen einzelnen Reaktionen ist, falls nicht anders angegeben, der Reaktionsdruck unkritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 3 atm, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa 1 atm) durchgeführt.
  • Die Ausgangsmaterialien in den im vorhergehenden genannten allgemeinen Synthesen können durch einem Fachmann bekannte herkömmliche Verfahren erhalten werden. Die Herstellung dieser Ausgangsmaterialien ist in den beigefügten nichtbeschränkenden Beispielen, die lediglich zum Zwecke der Erläuterung angegeben sind, beschrieben. Alternativ können erforderliche Ausgangsmaterialien durch zu den im folgenden beschriebenen analoge Verfahren oder Modifikationen dersel ben erhalten werden.
  • Die Produkte, die in den im vorhergehenden genannten allgemeinen Synthesen behandelt und in den im folgenden beschriebenen Versuchsbeispielen erläutert werden, können nach Standardverfahren Isoliert werden und eine Reinigung kann durch einem Fachmann bekannte herkömmliche Mittel, wie Destillation, Kristallisation oder chromatographische Verfahren, erreicht werden.
  • Bestimmte hier beschriebene Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Zentren und können in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet alle diese möglichen Stereoisomere sowie deren racemische und aufgetrennte enantiomerenreine Formen und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  • Außerdem sind, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Hydrate oder Solvate bilden, diese innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl diese Salze zur Verabreichung an Lebewesen bzw. Tiere pharmazeutisch Akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis häufig günstig, zunächst eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu Isolieren und dann das letztere einfach in die Verbindung der freien Base durch eine Behandlung mit einem alkalischen Reagens umzuwandeln und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung werden ohne weiteres durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äqui valenten Menge der gewählten anorganischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten)organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei sorgfältigem Verdampfen des Lösemittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze, d.h. Salze, die pharmakologisch Akzeptable Anionen Enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Säurephosphat-, Acetat-, Lactat-, Citratoder Säurecitrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat [d.h. 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze, bilden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die auch saurer Natur sind, wenn beispielsweise R3 eine COOH- oder Tetrazoleinheit umfasst, können mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen Kationen Basesalze bilden. Beispiele für diese Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Verfahren hergestellt. Die chemischen basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptblen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind basen, die mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I nicht-toxische Basesalze bilden. Diese nicht-toxischen Basesalze umfassen die von pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium und dgl., abgeleiteten. Diese Salze können ohne weiteres durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, die die gewünschten Pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und an schließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene, vorzugsweise unter vermindertem Druck hergestellt werden. Alternativ können sie auch durch Zusammenmischen von Niederalkanollösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockene auf die im vorhergehenden angegebene Weise hergestellt werden. In jedem der beiden Fälle werden stöchiometrische Mengen der Reagenzien vorzugsweise verwendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeute sicherzustellen.
  • die vorliegende Erfindung umfasst auch Isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in)Formel I angegebenen Identisch sind, außer der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Prodrugs derselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen oder der Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope oder andere Atome enthalten, liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung. Bestimmte Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise Verbindungen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C, eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Präsentation und Nachweisbarkeit speziell bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isoptopen, wie Deuterium, d.h. 2H, einen therapeutischen Vorteil bieten, der von einer größeren Metaboli sierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten Halbwertszeit in vivo, oder einer verringerten erforderlichen Dosis herrührt, und sie kann daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch durchführen des in den im vorhergehenden offenbarten Reaktionsschemata und/oder den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahrens durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres erhältliches Isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können auf entweder oralem, parenteralem oder topischem Weg an Säugetiere verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen am günstigsten in Dosisbereichen von 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag an Menschen verabreicht, obwohl in Abhängigkeit vom Körpergewicht, Geschlecht und Zustand des behandelten Objekts, dem behandelten Krankheitszustand und dem speziellen gewählten Verabreichungsweg zwangsläufig Variationen erfolgen. Jedoch wird am günstigsten eine Dosismenge, die im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, als Einzeldosisgabe oder Teildosisgabe bei Menschen zur Behandlung der im vorhergehenden genannten Erkrankungen verwendet.
  • Diese Verbindungen werden günstigerweise an die nichthumanen Säugetiere, beispielsweise Hunde, Katzen, Pferde oder Nutztiere, in einer Menge – ausgedrückt als mg pro kg Körpergewicht des Mitglieds pro Tag – im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20,0 mg/kg/Tag, üblicherweise von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 12,0 mg/kg/Tag, zweckmäßigerweise von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 10,0 mg/kg/Tag und vorzugsweise von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 8,0 mg/kg/Tag verabreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in einer Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln auf einem der beiden im vorhergehenden angegebenen Wege verabreicht werden. Und die Verabreichung kann in einer Einzeldosis oder Mehrfachdosen durchgeführt werden. Insbesondere können die neuen Therapeutischen Mittel der Erfindung in einer breiten Vielzahl unterschiedlicher Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Einreibemitteln, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dgl. Kombiniert Werden. Diese Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösemittel und dgl. Außerdem können orale Pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneter Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Dosierungsformen mit Konzentrationsmengen im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-% vorhanden.
  • Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin Enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, sehr häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien umfassen in diesem Zusammenhang ferner Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und auch, falls gewünscht, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können, falls notwendig, in Geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise pH-Wert >8), und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke intravenöser Injektion geeignet.
  • Die Öllösungen sind für Zwecke einer intraartikulären, intramuskulären und subkutanen Injektion Geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird ohne weiteres durch einem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardverfahren erreicht. Ferner ist es auch Möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden, und dies kann vorzugsweise Mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Einreibemitteln und dgl. gemäß) der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in der Form Von Suppositorien zur rektalen oder vaginalen Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen kön nen durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nicht-reizenden Streckmittel, das bei Raumtemperatur (beispielsweise 10°C bis 32°C) fest, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und im Rektum oder der Vagina unter Freisetzung des Wirkstoffs schmilzt, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Polyethylenglykole, Kakaobutter und Suppositorienwachs.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die auf herkömmliche Weise formuliert sind, erhalten.
  • Kombination Mit anderen Arzneimitteln
  • Verbindungen der Formel I sind, ohne hierauf beschränkt zu sein, zur Behandlung einer Entzündung bei einem Objekt und zur behandlung anderer mit einer Entzündung in Verbindung stehenden Störungen verwendbar, beispielsweise als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen oder als Antipyretikum zur Behandlung von Fieber. Beispielsweise sind Kombinationen der Erfindung zur Behandlung von Arthritis, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthopathien, Lichtarthritis, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematodes und juvenile Arthritis umfasst, verwendbar. Diese Kombinationen der Erfindung sind zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Tendinitis, Bursitis und hautbezogenen Erkrankungen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis, verwendbar. Kombinationen der Erfindung sind auch zur behandlung von Störungen des Magen-Darm-Trakts, wie entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulzeröse Kolitis, und zur Prophylaxe von kolorektalem Krebs Verwendbar. Kombinationen der Erfindung sind zum bewirken einer Entzündung bei Erkrankungen wie Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin-Syndrom, Skleroderm, rheumatisches Fieber, Typ-I-Diabetes, Myasthenia gravis, multiple Sklerose, Sarkoidose, nephrotisches Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Überempfindlichkeit, Konjunktivitis, eine nach einer Verletzung auftretende Schwellung, Myokardischämie und dgl. verwendbar. Die Kombinationen sind auch zur Behandlung von bestimmten Störungen des Zentralnervensystems, wie Alzheimer-Krankheit und Demenz, verwendbar. Die Kombinationen der Erfindung sind als entzündungshemmende Mittel, beispielsweise zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant geringere schädliche Nebenwirkungen aufweisen, verwendbar. Diese Zusammensetzungen sind auch zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, endotoxischem Schocksyndrom, Atherosklerose und einer von einem Schlag, Ischämie und einem Trauma herrührenden Schädigung) des Zentralnervensystems verwendbar.
  • Verbindungen) der Formel I sind als partieller oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAIDs in Zubereitungen, in) denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden, verwendbar. Daher umfasst die Erfindung Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von durch COX-2 Vermittelten Erkrankungen, die im vorhergehenden definiert sind, die eine nicht-toxische therpeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I und einen oder mehrere bestandteile, wie ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, das Acetaminophen oder Phenacetin umfasst; ein Stärkungsmittel, das Coffein umfasst; einen H2-Antagonisten, Aluminom oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Dekongestionsmittel, das Phenylephrin, Phenylproanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin umfasst; ein Antitussivum, das Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan umfasst; ein Prostaglandin, das Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprotol oder Rosaprostol umfasst; ein Diuretikum; ein sedierendes oder nicht-sedierendes Antihistaminikum; Antikrebsmittel, wie Angiostatin und Endostatin; Anti-Alzheimer-Mittel, wie Doepezil und Tacrinhydrochlorid; und TNF-α-Inhibitoren, wie Etanercept, umfassen.
  • Diese Cyclooxygenaseinhibitoren können ferner in Kombination mit Stickoxidinhibitoren gemäß der Offenbarung in WO 96/28145 verwendet werden.
  • Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von durch COX-2 vermittelten Erkrankungen, die im vorhergehenden definiert sind, die eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der Verbindung der Formel I und ein oder mehrere Antiulcusmittel und/oder Prostaglandine, die in) der WO97/11701 offenbart sind, umfassen.
  • Die verwendbaren Prostaglandine umfassen Misoprostol, ±-Methyl-11☐,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13E-en-1-oat; Enisoprost und Methyl-7[2B[6-(1-cyclopenten-1-yl)-4-hydroxy-4-methyl-1E,5E-hexadienyl]-3☐-hydroxy-5-oxo-1R,1☐cyclopentyl]-4Z-heptenoat. Prostaglandine innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung umfassen auch Arbaprostil, Enprostil, Rioprostol, Nocloprost, Mexiprostil, Ornoprostol, Dimoxaprost, Tiprostanid und Rosaprostol.
  • Die vorliegenden Verbindungen können auch in Co-Therapien partiell oder vollständig anstelle von anderen herkömmlichen entzündungshemmenden Mitteln, beispielsweise zusammen mit Steroiden, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, LTB4-Antagonisten und LTA4-Hydrolaseinhibitoren, verwendet werden.
  • Ein Beispiel für LTB4 ist in der WO97/29774 offenbart. Ge eignete LTB4-Inhibitoren umfassen unter anderen Ebselen, Bayer Bay-x-1005, die Verbindung CGS-25019C von Ciba Geigy, die Verbindung ETH-615 von Leo Denmark, die Verbindung LY-293111 von Lilly, die Verbindung ONO-4057 von Ono, die Verbindung TMK-688 von Terumo, die Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728 von Lilly, die Verbindung ONO-LB457 von Ono, die Verbindung SC-S3228 von Searle, Calcitrol, die Verbindungen LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283 von Lilly, die Verbindung ONO-LB448 von Ono, die Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 von Searle und die Verbindung SKF-104493 von SK & F. Vorzugsweise sind die LTB4-Inhibitoren aus Ebselen, Bayer Bay-x-1005, der Verbindung CGS-25019C von Ciba Geigy, der Verbindung ETH-615 von Leo Denmark, der Verbindung LY-293111 von Lilly, der Verbindung ONO-4057 von Ono und der Verbindung TMK-688 von Terumo Ausgewählt.
  • Ein Beispiel für 5-LO-Inhibitoren ist in der WO97/29776 offenbart. Geeignete 5-LO-Inhibitoren umfassen unter anderem Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast.
  • Ein Beispiel für LTA4-Hydrolaseinhibitoren ist in der W097/29774)offenbart. Geeignete LTA4-Hydrolaseinhibitoren umfassen unter anderem RP-64966 von Rhone-Poulenc Rorer.
  • Die Verabreichung der vorliegenden Erfindung kann zu Entweder Prophylaxe- oder Behandlungszwecken erfolgen. Die hier verwendeten Verfahren und Zusammensetzungen können Allein oder in Verbindung mit weiteren einem Fachmann bekannten Therapien zur Prophylaxe oder Behandlung einer Angiogenese verwendet werden. Alternativ können die hier beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen als Zusatztherapie verwendet werden. Beispielsweise kann der Cyclooxygenase-2- Inhibitor allein oder in Verbindung mit anderen antineoplastischen Mitteln oder anderen wachstumshemmenden Mitteln oder Aaderen Arzneimitteln oder Nährmitteln verwendet werden.
  • Eine große Zahl antineoplastischer Mittel steht zur kommerziellen Verwendung, klinischen Bewertung und präklinischen Entwicklung zur Verfügung, die zur Behandlung einer Angiogenese durch eine Kombinationsarzneimittelchemotherapie ausgewählt werden können. Diese antineoplastischen Mittel fallen in mehrere Hauptkategorien, nämlich antibiotische Mittel, Alkylierungsmittel, Antimetabolitenmittel, hormonale Mittel, immunologische Mittel, Interferonmittel und eine Kategorie vermischter Mittel. Alternativ können weitere antineoplastische Mittel, wie Metallomatrixproteaseinhibitoren (MMP), wie MMP-13-Inhibitoren, die Batiastat, Marimastat, AG-3340 von Agouron Pharmaceuticals und R0-32-3555 von Roche umfassen, oder α,β-Inhibitoren verwendet werden.
  • Eine erste Familie antineoplastischer Mittel, die in Kombination mit einem selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor verwendet werden können, besteht aus antineoplastischen Mitteln des Antimetabolitentyps. Geeignete antineoplastische Mittel des Antimetabolitentyps können ausgewählt werden aus der Gruppe von 5-FU-Fibrinogen, Acanthifolsäure, Aminothiadiazol, Brequinar-Natrium, Carmofur, CGP-30694 von Ciba-Geigy, Cyclopentylcytosin, Cytarabinphosphatstearat, Cytarabinkonjugaten, Lilly DATHF, Merel Dow DDFC, Dezaguanin, Didesoxycytidin, Didesoxyguanosin, Didox, Yoshitomi DMDC, Doxifluridin, Wellcome EHNA, EX-015 von Merck & Co., Fazarabin, Floxuridin, Fludarabinphosphat, 5-Fluoruracil, N-(2'-Furanidyl)-5-fluoruracil, Daiichi Seiyaku F0-152, Isopropylpyrrolizin, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, Methobenzaprim, Methotrexat, Wellcome MZPES, Norspermidin, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, Pentostatin, Piritrexim, Plicamycin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, Thioguanin, Tiazofurin, Erbamont TIF, Trimetrexat, Tyrosinkinaseinhibitoren, Tyrosinproteinkinaseinhibitoren, Taiho UFT und Uricytin.
  • Eine zweite Familie antineoplastischen Mittel, die in Kombination mit einem selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln des Alkylierungstyps. Geeignete antineoplastische Mittel des Alkylierungstyps können ausgewählt werden aus der Gruppe von Shionogi 254-5, Aldo-phosphamid-Analoga, Altretamin, Anaxiron, BBR-2207 von Boehringer Mannheim, Bestrabucil, Budotitan, Wakunaga CA-102, Carboplatin, Carmustin, Chinoin-139, Chinoin-153, Chlorambucil, Cisplatin, Cyclophosphamid, CL-286558 von American Cyanamid, Cy-233 von Sanofi, Cyplatat, Degussa D-19-384, DACHP(Myr)2 von Sumitomo, Diphenylspiromustin, einem Diplatin-Zytostatikum, Distamycin-Derivaten von Erba, DWA-2114R von Chugai, ITI E09, Elmustin, Erbamont FCE-24517, Estramustinphosphatnatrium, Fotemustin, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, Hepsul-fam, Ifosfamid, Iproplatin, Lomustin, Mafosfamid, Mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, Oxaliplatin, Upjohn PCNU, Prednimustin, Proter PTT-II9, Ranimustin, Sumustin, SmithKline SK&F-I01772, SN-22 von Yakult Honsha, Spiromus-tine, Tauabe Seiyaku TA-077, Tauromustin, Temozolomid, Teroxiron, Tetraplatin und Trimelamol.
  • Eine dritte Familie antineoplastischen Mittel, die in Kombination mit einem selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor verwendet werden kann, besteht aus antineoplastischen Mitteln des antibiotischen Typs. Geeignete antineoplastische Mittel des antibiotischen Typs können ausgewählt werden Aus der Gruppe von Taiho 4181-A, Aclarubicin, Actinomycin D, Actinoplanon, Erbamont ADR-456, Aeroplysinin-Derivat, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, Anisomycinen von Nip pon Soda, Anthracyclin, Azino-mycin-A, Bisucaberin, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers MY-25067, Bristol-Myers BMY-2555I, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, Bleomycinsulfat, Bryostatin-1, Taiho C-I027, Calichemycin, Chromoximycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Kyowa Hakko DC-I02, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-AI, Kyowa Hakko DC92-B, Ditrisarubicin B, Shionogi DOB-41, Doxorubicin, Doxorubicin-fibrinogen, Elsamicin-A, Epirubicin, Erbstatin, Esorubicin, Esperamicin-Al, Esperamicin-AIb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, Fostriecin, Fujisawa FR-900482, Glidobactin, Gregatin-A, Grincamycin, Herbimycin, Idarubicin, Illudins, Kazusamycin, Kesarirhodinen, Kyowa Kakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meji Seika ME 2303, Menogaril, Mitomycin, Mitoxantron, SmithKline M-TAG, Neoenactin, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-OI, SRI International NSC-357704, Oxalysin, Oxaunomycin, Peplomycin, Pilatin, Pirarubicin, Porothramycin, Pyrindamycin A, Tobishi RA-I, Rapamycin, Rhizoxin, Rodorubicin, Sibanomicin, Siwenmycin, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow BrandSN-07, Sorangicin-A, Sparsomycin, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, Steffimycin B, Taiho 4181-2, Talisomycin, Takeda TAN-868A, Terpentecin, Thrazin, Ticrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-I0228A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 und Zorubicin.
  • Eine vierte Familie antineoplastischer Mittel, die in Kombination mit dem selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor verwendet werden können, besteht aus einer vermischten Familie antineoplastischer Mittel, die ausgewählt werden aus der Gruppe von α-Karotin, α-Difluormethyl-arginin, Acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, Alstonin, Amonafid, Amphethinil, Amsacrin, Angiostat, Ankinomycin, Anti-Neoplaston AIO, Antineoplaston A2, Antineoplaston A3, Antineoplaston A5, Antineoplaston AS2-1, Henkel APD, Aphidicolinglycinat, Asparaginase, Avarol, Baccharin, Batracylin, Benfluron, Benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantren, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar Boron-IO, Bromofosfamid, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, Caracemid, Carmethizolhydrochlorid, Ajinomoto CDAF, Chlorsulfachinoxalon, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, Clanfenur, Claviridenon, Verbindung 1256 von ICN, Verbindung 4711 von ICN, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, Crisnatol, Curaderm, Cytochalasin B, Cytarabin, Cytocytin, Merz D-609, DABIS-Maleat, Dacarbazin, Datelliptinium, Didemnin-B, Dihaematoporphyrinether, Dihydrolenperon, Dinalin, Distamycin, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, Elliprabin, Elliptiniumacetat, Tsumura EPMTC, Ergotamin, Etoposid, Etretinat, Fenretinid, Fujisawa FR-57704, Galliumnitrat, Genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, Grifolan NMF-5N, Hexadecylphosphocholin, Green Cross HO-221, Homoharringtonin, Hydroxyharnstoff, BTG ICRF-187, Ilmofosin, Isoglutamin, Isotretinoin, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuka K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, Leukoregulin, Lonidamin, Lundbeck LU-23-II2, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, Marycin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, Merbaron, Merocyaninderivaten, Methylanilinoacridin, Molecular Genetics MGI-136, Minactivin, Mitonafid, Mitoquidon, Mopidamol, Motretinid, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(Retinoyl)aminosäuren, Nisshin Flour Milling N-021, N-acylierten Dehydroalaninen, Nafazatrom, Taisho NCU-190, Nocodazol-Derivaten, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, Octreotid, Ono ONO-112, Oquizanocin, Akzo Org-I0172, Pancratistatin, Pazelliptin, Warner-Lambert PD-III707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-IOOI, ICRT Peptid d, Piroxantron, Polyhämatoporphyrin, Polypreicacid, Efamol-Porphyrin, Probiman, Procarbazin, Proglurnid, Protease Nexin I von Invitron, Tobishi RA-700, Razoxan, Sapporo Breweries RBS, Restrictin-P, Retelliptin, Retinoesäure, Rhone-Poulenc RP-49532, Phone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-I04864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-I0094, Spatol, Spirocyclopropanderivaten, Spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, Strypoldinon, Stypoldion, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, Superoxiddismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, Taxol, Teijin TEI-0303, Teniposid, Thaliblastin, Eastman Kodak TJB-29, Tocotrienol, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-OI, Kyowa Hakko UCN-I028, Ukrain, Eastman Kodak USB-006, Vinblastinsulfat, Vincristin, Vindesin, Vinestramid, Vinorelbin, Vintriptol, Vinzolidin, Withanolid und Yamanouchi YM-534.
  • Beispiele für strahlenschützende Mittel, die bei der Kombinationschemotherapie der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind AD-5, Adchnon, Amifostin-Analoga, Detox, Dimesna, I-102, MN-159, N-acylierte Dehydroalanine, TGF-Genentech, Tiprotimod, Amifostin, WR-I51327, FUT-187, Ketoprofen transdermal, Naburneton, Superoxidismutase (Chiron) und Superoxiddismutase von Enzon.
  • Verfahren zur Herstellung der im vorhergehenden beschriebenen antineoplastischen Mittel finden sich in der Literatur. Verfahren zur Herstellung von Doxorubicin sind beispielsweise in den US-Patenten nr. 3 590 028 und Nr. 4 012 448 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von Metallomatrixproteaseinhibitoren sind in EP 780 386 , WO97/20824, WO96/15096 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von SOD nachahmenden Mitteln sind in EP 524 101 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von α,β-Inhibitoren sind in der WO97/08174 beschrieben.
  • Ferner kann der selektive COX-2-Inhibitor in Verbindung Mit anderen Entzündungshemmenden Mitteln für eine maximale Sicherheit und Wirksamkeit verabreicht werden, wobei die entzündungshemmenden Mittel NSAIDs, selektive COX-1-Inhibitoren und Inhibitoren des Leukotrien-Pfads, die 5-Lipoxygenaseinhibitoren umfassen, umfassen. beispiele für NSAIDs umfassen Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Salicylsäurederivate, wie Aspirin, Diclofenac, Ketorolac, Piroxicam, Meloxicam, Mefenaminsäure, Sulindac, Tolmetin-Natrium, Zomepirac, Fenoprofen, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Nimesulid, Zaltoprofen und Letodolac.
  • Verfahren zum Testen der biologischen Aktivitäten
  • Die Aktivitäten der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Tests demonstriert werden.
  • In-vitro-Tests
  • COX-1-Test auf der Basis humaner Zellen
  • Von gesunden Freiwilligen erhaltenes humanes Peripheres Blut wird mit 3,8%iger Natriumcitratlösung auf 1/10 des Volumens verdünnt. Das unmittelbar erhaltene Plättchenreiche Plasma wird mit einer 0,14 M Natriumchloridlösung, die 12 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4) und 1,2 mM EDTA enthält, gewaschen. Die Plättchen werden dann mit Plättchenpuffer (Hank-Puffer (calciumfrei), der 0,2% BSA und 20 mM Hepes-Puffer enthält) gewaschen. Schließlich werden die humanen gewaschenen Plättchen (HWP) in Plättchenpuffer mit einer Konzentration von 2,85 × 108 Zellen/ml suspendiert und bis zur Verwendung bei Raumtemperatur Aufbewahrt. Die HWP-Suspension (70-μl-Aliquots, Endkonzentration 2,0 × 107 Zellen/ml) wird in eine 96-Vertiefungen-Platte mit U-förmigen Böden gegeben und mit 10-μl-Aliquots von 12,6 mM CaCl2 ver setzt. Die Plättchen werden mit A23187 (Endkonzentration 10 μM, Sigma) mit einer Testverbindung (0,1–100 μM), die in DMSO gelöst ist (Endkonzentration Weniger als 0,01%), bei 37°C 15 min inkubiert. Die Reaktion wird durch die Zugabe von EDTA (Endkonzentration 7,7 mM) gequencht, und TxB2 wird in dem Überstand unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (von Amersham Vertrieben) gemäß dem Verfahren des Herstellers quantitativ bestimmt.
  • COX-2-Test auf der Basis humaner Zellen
  • Der COX-2-Test auf der Basis humaner Zellen wird gemäß dem früheren Bericht von Moore et al., Inflam. Res., Band 45, S. 54, 1996) durchgeführt. Zusammenfließende humane Nabelveneendothelzellen (HUVECs, Morinaga) in einer 96-Vertiefungen-Platte mit U-förmigen Böden werden mit 100 μl RPMI1640, das 2% FCS enthält, gewaschen und mit hIL-1D (Endkonzentration 300 U/ml, R&D Systems) bei 37°C 24 h inkubiert. Nach dem Waschen werden die Aktivierten HUVECs mit A23187 (Endkonzentration 30 μM) in Hank-Puffer, der 0,2 BSA Enthält, 20 mM Hepes und einer Testverbindung (0,1 nM)-100 μM), die in DMSO gelöst ist (Endkonzentration weniger als 0,01%), bei 37°C 15 min stimuliert. 6-Keto-PGF1☐, ein stabiler Metabolit von PGI2, in dem Überstand wird nach Einer Adäquaten Verdünnung unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (von Amersham Vertrieben) gemäß dem Verfahren des Herstellers quantitativ bestimmt.
  • In-vitro-Tests an Hunden
  • die im folgenden angegebenen COX-1- und COX-2-Tests auf der Basis von Hundezellen wurden bei Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441-1446 berichtet.
  • Protokoll zur Bewertung der Hunde-COX-1-Aktivität
  • Testarzneimittelverbindungen wurden am Tag, bevor der Test durchgeführt wurde, mit 0,1 ml DMSO/9,9 ml Hank's Balanced Salts Solution (HBSS) solubilisiert und verdünnt und über Nacht bei 4°C gelagert. Am Tag) der durchführung) des Tests wurde Citratblut einem Spenderhund abgenommen, mit 190 × G für 25 min bei Raumtemperatur)zentrifugiert, und das erhaltene Plättchenreiche Plasma wurde dann für weitere Verfahren In ein neues Röhrchen überführt. Die Plättchen wurden durch Zentrifugation mit 1550 × gwährend 10 min bei Raumtemperatur gewaschen. Die Plättchen wurden mit Plättchenpuffer, der Hank-Puffer (Ca-frei) mit 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) und 20 mM HEPES umfasste, gewaschen. Die Plättchenproben wurden dann auf 1,5 × 107/ml eingestellt, und danach wurden 50 μl Calciumionophor (A23187) zusammen mit einer Calciumchloridlösung zu 50 μl einer Testarzneimittelverbindungsverdünnung in Platten gegeben, wobei Endkonzentrationen von 1,7 μM A23187 und 1,26 mM Ca gebildet wurden. Danach wurden 100 μl der gewaschenen Hundeplättchen zugegeben und die Proben wurden bei 37°C 15 min inkubiert, wonach die Reaktion durch die Zugabe von 20 μl von 77 mM EDTA gestoppt wurde. Die Platten wurden dann mit 2000 × g 10 min bei 4°C zentrifugiert, und danach wurden 50 μl des Überstands auf Thromboxan B2 (TXB2) durch einen Enzymimmonoassay (EIA) getestet. Der pg/ml-Wert von TXB2 wurde ausgehend von der Standardkurve, die jede Platte umfasste, aus der die prozentuale)Hemmung von COX-1 und die IC50-Werte für die Testarzneimittelverbindungen berechnet werden konnten, berechnet.
  • Protokoll zur Bewertung der Hunde-COX-2-Aktivität
  • Eine Hundehistocytom (macrophagenähnliche)-Zelllinie aus der American Type Culture Collection mit der Bezeichnung DH82 wurde bei der Festlegung) des Protokolls zur Bewertung der COX-2-Hemmaktivität Verschiedener Testarzneimittelverbindungen verwendet. Zu Kolben dieser Zellen wurden 10 μg/ml LPS gegeben, und danach wurden die Kolbenkulturen über Nacht inkubiert.
  • Die gleichen Testarzneimittelverbindungsverdünnungen, die im vorhergehenden für) das COX-1-Protokoll beschrieben wurden, wurden für den COX-2-Test verwendet und Am Tag, bevor der Test durchgeführt wurde, hergestellt. Die Zellen wurden aus dem Kulturkolben durch Abschaben geerntet und dann mit minimalem Eagle-Medium (MEM), das mit 1% fetalem Rinderserum kombiniert war, gewaschen, mit 1500 Umin–1 2 min)zentrifugiert und auf eine Konzentration von 3,2 × 105 Zellen/ml eingestellt. zu 50 μl der Testarzneimittelverbindung wurden 50 μl Arachidonsäure in MEM unter Bildung einer Endkonzentration von 10 μM gegeben, und ferner wurden 100 μl Zellsuspension zugegeben, wobei eine Endkonzentration von 1,6 × 105 Zellen/ml erhalten wurde. Die Testprobensuspensionen wurden 1 h inkubiert und dann mit 1000 Umin–1 10 min bei 4°C zentrifugiert, und danach wurden 50-μl-Aliquots jeder Testarzneimittelprobe auf EIA-Platten gegeben. Der EIA wurde für Prostaglandin E2 (PGE2) durchgeführt, und die pg/ml-Konzentration von PGE2 wurde aus der auf jeder Platte befindlichen Standardkurve berechnet. Aus diesen Daten konnten die prozentuale Hemmung von COX-2 und die IC50-Werte für die Testarzneimittelverbindungen berechnet werden. wiederholte untersuchungen) der Hemmung von COX-1 und COX-2 wurden im Laufe von mehreren Monaten) durchgeführt. Die Ergebnisse werden gemittelt und ein einziges COX-1/COX-2-Verhältnis wird berechnet.
  • Vollbluttests für COX-1 und COX-2 sind einschlägig bekannt, beispielsweise die Verfahren gemäß der Beschreibung in C. Brideau et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, 45, 68-74 (1996). Diese Verfahren können nach Bedarf bei Katzen-, Hunde- oder humanem Blut verwendet werden.
  • In-vivo-Test
  • Ex-vivo-Bestimmung der COX-1- und COX-2-Aktivitätshemmung in Hundevollblut
  • Das in-vivo-Hemmvermögen einer Testverbindung gegenüber der COX-1- und COX-2-Aktivität kann unter Verwendung eines ex-vivo-Verfahrens an Hundevollblut bewertet werden. Drei Hunde erhielten eine Dosisgabe von 5 mg/kg der Testverbindung, die durch orale Fütterung in einem 0,5%igen Methylcellulosevehikel verabreicht wurde, und drei Hunde wurden nicht behandelt. Eine Blutprobe der Stunde Null wurde von allen Hunden in der Untersuchung Vor der Dosisgabe Gewonnen und anschließend wurden Blutproben 2 h und 8 h nach der Dosisgabe Gewonnen. Teströhrchen wurden präpariert, die 2 μl Von entweder (A) einem Calciumionophor A23187 unter Bildung einer Endkonzentration von 50 μM, das die Produktion von Thromboxan B2 (TXB2) stimuliert, zur Bestimmung) der COX-1-Aktivität; oder (B) einem Lipopolysaccharid) (LPS) unter Bildung einer Endkonzentration von 10 μg/ml, das die Bildung von Prostaglandin E2 (PGE2) stimuliert, zur Bestimmung der COX-2-Aktivität enthalten. Teströhrchen mit nichtstimuliertem Vehikel wurden als Kontrollen verwendet. Eine Blutprobe von 500 μl wurde zu jedem der im vorhergehenden beschriebenen Teströhrchen gegeben, und danach wurden diese bei 37°C 1 h im Falle der Calciumionophor enthaltenden Teströhrchen und über Nacht im Falle der LPS enthaltenden Teströhrchen inkubiert. Nach) der Inkubation wurden 10 μl EDTA unter Bildung einer Endkonzentration von 0,3% zugegeben, um eine Koagulation des Plasmas, die manchmal nach dem Auftauen von eingefrorenen Plasmaproben erfolgt, zu verhindern. Die inkubierten Proben wurden bei 4°C zentrifugiert und die gebildete Plasmaprobe von 200 μl wurde gewonnen und bei –20°C in 96-Vertiefungen-Platten aus Propylen aufbewahrt. Um die Endpunkte für die Untersuchung)zu bestimmen, wurden bei Cayman erhältliche Enzymimmunoassay (EIA)kits zur Ermittlung der Bildung von TXB2 und PGE2 verwendet, die das Prinzip der kompetitiven Bindung eines Tracers an einen Antikörper und eine Endpunktbestimmung durch Kolorimetrie verwenden. Plasmaproben wurden derart verdünnt, dass sie näherungsweise dem Bereich von Standardmengen, die zu einem Diagnose- oder Forschungswerkzeugkit gegeben werden, d.h. 1/500 für TXB2 und 1/750 für PGE2 entsprechen.
  • Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Daten zeigen, wie die prozentuale Hemmung) der COX-1- und COX-2-Aktivität auf der Basis ihrer Werte zur Stunde Null berechnet wird. die Daten sind als Behandlungsgruppenmittelwerte in pg/ml TXB2 und PGE2, das pro Probe gebildet wird, angegeben. Die Plasmaverdünnung wurde bei den Datenwerten nicht faktorisiert.
  • Die Daten in Tabelle 2 zeigen, dass bei dieser Darstellung mit der 5-mg/kg-Dosis eine signifikante COX-2-Hemmung zu beiden Zeitpunkten stattfand. Die Daten in Tabelle 2 zeigen auch, dass mit der 5-mg/kg-Dosis keine signifikante Hemmung der COX-1-Aktivität zu den betreffenden Zeitpunkten stattfand. Daher zeigen die Daten in Tabelle 2 klar, dass diese Verbindung mit der 5-mg/kg-Dosiskonzentration eine gute COX-2-Selektivität zeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00980001
  • Eine COX-Hemmung wird beobachtet, wenn die ermittelte prozentuale Hemmung größer als die für unbehandelte Kontrollen ermittelte ist. Die prozentuale Hemmung in der obigen Tabelle wird auf direkte Weise gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 00980002
  • Carrageen-induziertes Pfotenödem bei Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) werden über nacht fasten Gelassen. unter Verwendung eines Markers wird eine Linie über dem oberen Sprunggelenk an der rechten Hinterpfote gezogen und das Pfotenvolumen)(V0) durch Wasserverdrängung unter Verwendung eines Plethysmometers (Murromachi) ermittelt. Die Tiere erhalten oral entweder Vehikel (0,1% Methylcellulose oder 5 Tween 80) oder eine Testverbindung (2,5 ml pro 100 g Körpergewicht). Eine Stunde später erhalten die Tiere dann intradermal ☐-Carrageen (0,1 ml einer 1% (Gew/V) Suspension in Kochsalzlösung, Zushikagaku) in die rechte Hinterpfote injiziert (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol Med., Band 111, S. 544, 1962; Lombaridino et al., Arzneim. Forsch., Band 25, S. 1629, 1975), und drei Stunden später wird das Pfotenvolumen (V3) ermittelt und die Zunahme) des Volumens (V3-V0) berechnet. Da die mit klassischem NSAIDs erhaltbare maximale)Hemmung 60-70% beträgt, werden ED30-Werte berechnet.
  • Magengeschwürbildung bei Ratten
  • Die Gastroulcerogenität einer Testverbindung wird durch eine Modifikation des herkömmlichen Verfahrens getestet (Ezer et al., J.)Pharm. Pharmacol., Band 28, S. 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., Band 29, S. 330-336, 1977). Männliche Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan, die über Nacht gefastet hatten, erhielten oral entweder Vehikel 0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung (1 ml pro 100 g Körpergewicht). Sechs Stunden danach wurden die Tiere durch Halsumdrehen getötet. Die Mägen wurden entfernt, mit einer 1%igen Formalinlösung (10 ml) aufgebläht, durch Schneiden längs der stärkeren Krümmung geöffnet. Aus der Zahl der Ratten, die mindestens ein Magengeschwür oder eine hämorrhagische Erosion (einschließlich Ecchymosis) zeigen, wird die aufgetretene Ulceration berechnet. Die Tiere erhalten während des Experiments keinen Zugang zu Futter oder Wasser.
  • Datenanalyse
  • Die Statistikprogrammpakete SYSTANT (SYSTANT, INC.) und StatView (Abacus Concepts, Inc.) für Macintosh werden verwendet. Der Unterschied zwischen mit einer) Testverbindung behandelten Gruppen und einer Kontrollgruppe wird unter Verwendung von ANOVA getestet. Die IC50(ED30)-Werte werden aus) der Gleichung für die logarithmisch-lineare Regression der Konzentration (Dosis) gegen die prozentuale Hemmung be rechnet.
  • Die meisten der in den im folgenden beschriebenen Arbeitsbeispielen hergestellten Verbindungen wurden durch Mindestens eines der im vorhergehenden beschriebenen Verfahren getestet und sie zeigten IC50-Werte von 0,001 μM bis 3 μM in Bezug auf die Hemmung von COX-2 in etwa den Hunde- oder humanen Tests.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Umfang der Erfindung und dienen als Beispiele für das im vorhergehenden beschriebene allgemeine Syntheseverfahren, das einen Teil der Erfindung bildet. Diese detaillierten Beschreibungen werden lediglich zu Erläuterungszwecken angegeben und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken.
  • Beispiele und Herstellungsbeispiele
  • Die Erfindung wird in den folgenden nicht-beschränkenden Beispielen erläutert, in denen, falls nicht anders angegeben, das folgende Gilt: alle Operationen werden bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18–25°C durchgeführt; das Abdampfen eines Lösemittels wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck mit einem Bad von bis zu 60°C durchgeführt; die Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie (DC) überwacht und die Reaktionszeiten sind lediglich zur Erläuterung angegeben; angegebene Schmelzpunkte (Fp) sind unkorrigiert (Polymorphismus kann zu unterschiedlichen Schmelzpunkten führen); die Struktur und Reinheit aller Isolierten Verbindungen wurden durch mindestens eine der folgenden Techniken sichergestellt: DC (mit Silicagel 60 F-254 vorbe schichtete Platten von Merck), Massenspektrometrie, kernmagnetische Resonanz (NMR) oder Infrarotspektroskopie (IR). IR-Daten wurden auf einem FTIR 8200 (SHIMAZU-Spektrometer) erhalten. Die Ausbeuten sind lediglich zu Erläuterungszwecken angegeben. Flashsäulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck Silicagel 60 (230-400 mesh ASTM) durchgeführt. Niedrigaufgelöste Massenspektrumdaten (EI) wurden auf einem Automass 120 (JEOL) Massenspektrometer erhalten. Flüssigchromatographiedaten wurden auf einem Hewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass Selective Detector (LC/MSD) gewonnen. Eine Analyse wurde auf einer Luna-C-18-Säule mit den Abmessungen 3,0 × 150 mm durchgeführt. Die Durchflussrate betrug 0,425 ml/min, wobei ein Gradient von 50% 0,1%ige wässrige Ameisensäure und 50% Acetonitril bis 100% Acetonitril in 15 min gefahren wurde. Die Ionisationsart für den Massendetektor des Massenspektrophotometers war Elektrospray bei atmosphärischem Druck im positiven Ionenmodus mit einer Fragmentorspannung von 50 V. Die NMR-Daten wurden mit 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 Spektrometer) unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8)%) d), Methanol (99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösemittel, falls nicht anders angegeben, relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard in parts per million (ppm) bestimmt; die verwendeten herkömmlichen Abkürzungen sind: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, br = breit und dgl.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    THF: Tetrahydrofuran
    CH2Cl2: dichlormethan NaHCO3: Natriumbicarbonat
    HCl: Chlorwasserstoff
    MgSO4: Magnesiumsulfat
    Na2SO4: Natriumsulfat
    DME: Dimethoxyethan
    n-BuLi: n-Butyllithium
    DMF: Dimethylformamid
  • BEISPIEL 1
  • 5-[4-(2-Furyl Phenyl]-1-[2-(methylsulfonylpyridin)-5-yl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol
  • 4,4,4-Trifluor-1-[4-(2-furyl)phenyl]butan-1,3-dion (Stufe 1)
  • Zu einer gerührten)Lösung von 4,4,4-Trifluor-1-(4-bromphenyl)butan-1,3-dion (1 g, 3,39 mmol, J.)Med.)Chem., 1997, 40, 1347) in DME (40 ml) wurden Furan-2-boronsäure (0,455 g, 4,07 mmol), Bis(triphenylphosphin)palladium(☐)chlorid (0,271 g, 0,386 mmol) und eine gesättigte NaHCO3-Lösung (12 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff Gegeben. Das Gemisch wurde 5)h unter Rückflusstemperatur erhitzt und Auf)Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser Gegossen und das Ganze wurde mit Ethylacetat (30 ml × 3) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (3/1) gereinigt, wobei die Verbindung des Untertitels erhalten wurde (0,586 g, 61,2% Ausbeute).
    MS (EI): m/z 282 (M+)
    1H-NMR (DMSO-d6) : 7,95 (2H, d, J = 8, 1)Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,64 (1H, s), 6,31 (1H, s)
  • 5-[4-(2-Furyl Phenyl]-1-[2-(methylsulfonylpyridin)-5-yl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol (Stufe 2)
  • 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid (0,250 g, 0,89 mmol) wurde zu einer Lösung von 4,4,4-Trifluor-1-[4-(2-furyl Phenyl]butan-1,3-dion von Stufe 1 (0,22 g, 0,97 mmol) in EtOH (11 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 17 h bei Rückflusstemperatur erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Elution mit Hexan/Ethylaceetat (3/1) gereinigt. Der gebildete Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,15 g, 42% Ausbeute).
    Fp: 106-109°C
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,6, 3,3 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H)
    Anal. Ber. für C20H14N3O3F3S: C, 55,43; H, 3,26; N, 9,70.
    Gefunden: C, 55,55; H, 3,36; N, 9,79.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin (3,0 g, 0,017 mol, F. Walker et al., J. Chem. Soc.)1939 (1948)) in konz. HCl (23 ml) wurde Natriumnitrit (1,4 g, 0,019 mmo1) in H2O (23 ml) tropfenweise bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde 40 min bei 0°C Gerührt. Zinn(II)-chloriddihydrat (19 g, 0,085 Mol) in konz. HCl (25 ml) wurde Tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit wässriger NaOH (pH-Wert 12) unter Eisküh lung basisch gemacht, und THF (200 ml) wurde zugegeben und es wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert, mit H2O (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,65 g eines braunen Feststoffs erhalten wurden. Der Feststoff wurde mit 10%iger methanolischer HCl (50 ml) behandelt, und die flüchtigen Bestandteile wurden durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethanol und Dichlormethan gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,45 g, 12)%).
    1H-NMR DMSO-d6) δ: 8, 40-8,37 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 3,19 (s, 3H).
  • Herstellung von 3-Pyridylhydrazin
  • Herstellung von 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin aus 2-Mercapto-5-nitropyridin
  • 2-Mercapto-5-nitropyridin (20,0 g, 128 mmol) wurde in H2O/Ethanol (43 ml/13 ml) suspendiert. Natriumcarbonatmonohydrat (17,49 g 141 mmol, gelöst in 86 ml H2O) wurde tropfenweise zu der obigen Aufschlämmung gegeben. Methyliodid (20,0 g, 141 mmol) wurde zu dem obigen Gemisch gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
  • Herstellung von 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)-pyridin aus 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin
  • 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin (22,0 g, 129,3 mmol) wurde in Aceton (140 ml) gelöst. Schwefelsäure (2 n, 230 ml) wurde dann Tropfenweise zu der Lösung unter Bildung einer Auf schlämmung gegeben. KMnO4 (26,5 g, 168,1 mmol, gelöst in 500 ml H2O) wurde tropfenweise zu dem obigen Gemisch gegeben. Das Gemisch, das sich bildete, wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einem warmen Gemisch von Ethanol/Methanol (10/1) gerührt. Das unlösliche Salz wurde abfiltriert, das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein blassgelber Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (17,8 g, 70%).
  • Herstellung von 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin aus 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin
  • 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin (10 g, 49,5 mmol) wurde in Wasser (200 ml) suspendiert. Eisenpulver (5,0 g, 89,3 mmol) und Essigsäure (0,5 ml) wurden zu dem obigen Gemisch gegeben. Das Gemisch, das sich bildete, wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktion wurde durch DC (EtOAc/Hexan, 1/1) überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und eine gesättigte NaHCO3-Lösung (100 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Ethylacetat (200 ml) wurde zu dem obigen Gemisch gegeben, und das Gemisch, das sich bildete, wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und die organische Schicht wurde gewonnen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml × 3) Extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin erhalten wurde (6 g, 70,5%).
  • Herstellung von 5-Hydrazin-2-(methylsulfonyl)pyridin aus 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin (3,72 g, 21,6 mmol) in konz. HCl (30 ml) wurde Natriumnitrit (1,78 g, 25,7 mmol) in Wasser (20 ml) tropfenweise bei –10 bis –15°C gegeben, und das Gemisch wurde 2 h bei –10 bis –5°C gerührt (Anmerkung: die Reaktion ist durch DC zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist.) Zinn(II)-chloriddihydrat (20 g, 88,6 mmol) in konz. HCl (30 ml) wurde bei –5°C tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei –5°C gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde mit wässriger NaOH (pH-Wert = 9) unter Eiskühlung basisch gemacht, und THF (200 ml) wurde zugegeben und es wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde mit THF (200 ml × 3) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (3,2 g, 78,8%).
  • 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridin wurde in HCl-Methanol (10%, 30 ml) gelöst und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen und direkt in der nächsten Stufe ohne eine weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellung von Diketonen
  • 2-Methoxycarbonyl-4-acetylphenyltrifluormethansulfonat
  • Methyl-5-acetylsalicylat (5,02 g, 25,8 mmol) wurde in trockenem Methylenchlorid (130 ml) gelöst und auf –30°C gekühlt. 2,6-Lutidin (3,32 g, 31 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin (630 mg, 5,17 mmol wurden zugegeben. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (8,75 g, 31 mmol) wurden in Portionen während 1 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich während 2 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 4-(2-Furyl)-3-(methoxycarbonyl)-phenyl-1-ethanon
  • Rohes 2-Methoxycarbonyl-4-acetylphenyltrifluormethansulfonat (25,8 mmol) wurde in Dioxan (250 ml) gelöst. 2-Tributylstannylfuran (10,28 g, 28,8 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (2,77 g, 2,4 mmol) und Lithiumchlorid (2,54 g, 60 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 8 h unter Stickstoff unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und durch Glasmikrofaserfilterpapier filtriert, um ausgefallenes Palladium(0) zu entfernen. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 N Natriumhydroxid extrahiert, um eine kleine Menge von nichtumgesetztem Methyl-5-acetylsalicylat zu entfernen. Die Lösung wurde dann mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatograpie (350 g Silica, 3:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 1-[4-(2-Furyl)-3-(methoxycarbonyl)phenyl]-4,4,4-trifluor-1,3-butandion
  • 4-(2-Furyl)-3-(methoxycarbonyl)phenyl-1-ethanon (1,36 g, 5,57 mmol) wurde in MTBE (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gelöst. Ethyltrifluoracetat (0,87 g, 6,1 mmol) und anschließend eine Suspension von Natriummethoxid (0,36 g, 6,7 mmol) in Methanol (5 ml) wurden zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurden Ethyltrifluoracetat (2,03 g, 14,3 mmol) und anschließend Natriummethoxid (0,87 g, 6,1 mmol) zugegeben. Nach weiteren 18 h wurde das Gemisch in gerührtes Ethylacetat und verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 4-(2-Furyl)-3-(carboxy)phenyl-1-ethanon
  • 4-(2-Furyl)-3-(methoxycarbonyl)phenyl-1-ethanon (3,85 g, 15,78 mmol) wurde 15 min unter Rückflusskühlung in 20%igem methanolischem Kaliumhydroxid (200 ml) erhitzt. Der größte Teil des Methanols wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 12 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das rohe Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 4-(2-Furyl)-3-(carboxamido)phenyl-1-ethanon
  • 4-(2-Furyl)-3-(carboxy)phenyl-1-ethanon (1,79 g, 7,79 mmol) wurde in Methylenchlorid (60 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Oxalylchlorid (1,19 g, 9,35 mmol) und anschließend 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und danach wurde eine konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (25 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 15 min wurde das Gemisch durch Absaugen filtriert, das Methylenchlorid wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und abgedampft. Der Rückstand wurde zu dem Niederschlag von der Filtration gegeben und in heißer Essigsäure aufgenommen. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, um etwas ausgefallene anorganische Salze zu entfernen, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben und unter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 1-[4-(2-Furyl)-3-(carboxamido)phenyl]-4,4,4-trifluor-1,3-butandion
  • 4-(2-Furyl)-3-(carboxamido)henyl-1-ethanon (146 mg, 0,64 mmol) wurde in Dimethoxyethan (10 ml) gelöst. Ethyltrifluoracetat (271 mg, 1,91 mmol) und anschließend Natriummethoxid (234 mg, 4,34 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann in gerührte(s) Ethylacetat/verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 2-Hydroxy-4-acetylbenzonitril
  • 5-Acetylsalicylamid (10,94 g, 56 mmol) und Diphosgen (18,4 g, 93 mmol) wurden in Dioxan (65 ml) unter Stickstoff während 18 h auf 70)°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, vorsichtig in kaltes Wasser (700 ml) Gegossen und 1 h gerührt, um überschüssiges Diphosgenreagens zu zerstören. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. der Rückstand wurde aus Toluol/Acetonitril umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • 2-Cyano-4-acetylphenyltrifluormethansulfonat
  • 2-Hydroxy-4-acetylbenzonitril (3,0 g, 18,63 mmol) wurde in trockenem Methylenchlorid (80 ml) in einem Dreihalskolben, der mit einem Innenthermometer, einem Zugabetrichter und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, gerührt. Triethylamin (2,26 g, 22,4 mmol) wurde zugegeben. Nach der Beendigung der Auflösung wurde die Lösung unter Stickstoff auf –40°C gekühlt. eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,52 g, 19,6 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde tropfenweise während 15 min zugegeben, wobei die Innentemperatur bei –35°C gehalten wurde. Das Gemisch wur de 15 min gerührt und mit Wasser (90 ml) versetzt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 4-(2-Furyl)-3-(cyano)phenyl-1-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren zur Herstellung von 4-(2-Furyl)-3-(methoxycarbonyl)phenyl-1-ethanon unter Verwendung von 2-Cyano-4-acetylphenyltrifluormethansulfonat anstelle von 2-Methoxycarbonyl-4-acetylphenyltrifluormethansulfonat hergestellt.
  • 1-[4-(2-Furyl)-3-(cyano)phenyl]-4,4,4-trifluor-1,3-butandion
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren zur Herstellung von 1-[4-(2-Furyl)-3-(carboxamido)phenyl]-4,4,4-trifluor-1,3-butandion unter Verwendung von 4-(2-Furyl)-3-(cyano)phenyl-1-ethanon anstelle von 4-(2-Furyl)-3-(carboxamido)phenyl-1-ethanon hergestellt.
    Figure 01110001
    Figure 01120001
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    Figure 01150001
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    Figure 01190001
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    Figure 01240001
    Figure 01250001

Claims (16)

  1. Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 01260001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin A ausgewählt ist aus der Gruppe von a) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formel, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)–; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert)sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy(C=O)-; b) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander Aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder Aromatischen 5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert)sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2- C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy(C=O)-; und c) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1- C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von a) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4)Ringheteroatome, die unabhängig voneinander Aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei) das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl), (C2-C4)Alkenyl), (C2-C4)Alkinyl), (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; b) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander Aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder Aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring an kondensiert ist; wobei Entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei)R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist Mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; und c) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander Aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige) Hetero aryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy(C=O)-; R2 aus der Gruppe von (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert ist, ausgewählt ist; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Cyano, Nitro, Carboxy, (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, Amino-(C=O)-, (C1-C4)Alkyl-amino-(C=O)-, Di[(C1-C4)alkyl])-amino-(C=O)-, N-)[(C1-C4)Alkyl])-N-phenyl-amino-(C=O)-, N-)[(C1-C4)Alkyl]-N-[(5- bis 6-gliedriges)-heteroaryl]-amino-(C=O)-, wobei) das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl 1 bis 4 Heteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- und -S- ausgewählt sind, enthält; wobei jede) der (C1-C4)-Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Phenyl, (C1-C4)Alkoxy und (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Heteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- und -Sausgewählt sind, enthält; wobei jeder der Reste R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; und X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, (C1-C4)Alkyl-amino-, Di[(C1-C4)Alkyl]-amino-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, (C1-C4 Alkoxy-(C=O)- und Amino-C)(=O)-; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Amino, (C1-C4)Alkylamino-, Di[(C1-C4)alkyl]-amino-, Hydroxy, Carboxy, Amino-(C=O)-, (C1-C4)Alkyl-amino-C)(=O)-, Di[(C1-C4)Alkyl])-amino-C)(=O)-, Mercapto, (C1-C4)Alkyl-S- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1- C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4 Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes A ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)Alkyl]amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1-3)Halogenen substituiert)sein kann; und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl (C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Cyano und Amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert)sein kann.
  3. Verbindung nach Anspruch)1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl- (C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert)sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amino, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes A ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1-3 Halogenen substituiert)sein kann; und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei) das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig von einander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem)(5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 Ringheteroatom, das aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt ist, enthält; wobei) das Heteroaryl aneinen Aromatischen (6-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei Entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte aromatische 6-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei) die Substituenten unabhängig voneinander aus der Aus Halogen und (C1-C4)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl), (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert)sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl), (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes A ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1-3 Halogenen substituiert)sein kann; und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl an ein (5- bis 6-glied riges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)– und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen)(5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische)(5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4 Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1- C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4 Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Cyano und Amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert)sein kann.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen) 5- bis 7 gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1- C4)Alkyl), (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-5-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4 Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet); und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei) das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di)[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1- C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 Ringheteroatom, das aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt ist, enthält; wobei das Heteroaryl aneinen aromatischen (6-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei Entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte aromatische (6-gliedrige) Carbocyclusring optional Mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert)sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der aus)Halogen und (C1-C4)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch)1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome; die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen)(5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substitu iert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-Cy)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei Entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten Pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen) optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-5-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges Heteroaryl), das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4 Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1- C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl), (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4 Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet); und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4) Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Cyano und Amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert)sein kann.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges Heteroaryl), das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei Entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl] Amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl aneinen gesättigten, partiell gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte gesättigte, partiell gesättigte oder aromatische (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4 Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; wobei ein bevorzugtes R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 Ringheteroatom, das aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt ist, enthält; wobei das Heteroaryl aneinen Aromatischen (6-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei Entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte aromatische (6-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1 bis 2 substituenten pro Ring substituiert)sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der aus Halogen und (C1-C4)Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges)Heteroaryl), das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei Entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl), (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl), (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen) optional substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-Cy)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet; und R1 ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält; wobei) das Heteroaryl an ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -S- oder -O- ausgewählt sind, enthält, ankondensiert ist; wobei Entweder das (5- bis 6-gliedrige) Heteroaryl oder das ankondensierte (5- bis 6-gliedrige)-Heteroaryl optional mit 1 bis 2 Substituenten Pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe Von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1-C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, Carboxy, Nitro, (C1-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, Amino, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino, Amido, (C1- C4)Alkylamido, Di[(C1-C4)alkyl]amido, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C4)Alkyl-)(C=O)-N)(R')-, Formyl, (C1-C4)Alkyl-(C=O)- und (C1-C4)Alkoxy-(C=O)-, bedeutet).
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein (5- bis 6-gliedriges) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-S-, (C1-C4)Alkylamino, Di[(C1-C4)alkyl]amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert ist, bedeutet; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe von a) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 bis 4 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus -N=, -NR'-, -O- oder -S- ausgewählt sind, enthält, wobei das Heteroaryl optional substituiert ist mit 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkyl-(C=O)-, Hydroxy, Cyano und Amino; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; wobei jede der (C1-C4)Alkylgruppen optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert ist; und b) einem (5- bis 6-gliedrigen) Heteroaryl, das 1 Ringheteroatom, das aus der Gruppe von -N=, -NR'-, -Soder -O- ausgewählt ist, enthält; wobei) das Heteroaryl aneinen aromatischen (6-gliedrigen) Carbocyclusring ankondensiert ist; wobei Entweder der (5- bis 6-gliedrige) Heteroarylring oder der ankondensierte aromatische (6-gliedrige) Carbocyclusring optional mit 1-2 Substituenten pro Ring substituiert sein können, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen und (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind; wobei R' Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl ist; R2 (C1-C4)Alkyl bedeutet; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Halogenen substituiert ist; (C1-C4)Alkoxy; (C1-C4)Alkyl-O-C(=0)- und Cyano ausgewählt sind; und X1, X2, X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff; Halogen; (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3)Halogenen substituiert ist; Cyano und (C1-C4)Alkoxy).
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin
    Figure 01510001
    ausgewählt ist aus der Gruppe von
    Figure 01510002
    worin X CH oder N bedeutet und die Heteroaryleinheit unsubstituiert, mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen und (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind; R1 ein Heteroaryl, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl, wobei) das Heteroaryl Unsubstituiert, mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Substituenten, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Halogen und (C1-C4)Alkyl ausgewählt sind, bedeutet; R2 Methyl bedeutet; R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind Aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen und (C1-C4)Alkyl, das optional mit 1 bis 3)Halogenen substituiert ist; und X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Methyl, Ethyl, Methoxy, Amino-(C=O)- und Cyano.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin
    Figure 01520001
    ausgewählt ist aus der Gruppe von
    Figure 01520002
    wobei die Heteroaryleinheit optional mit Fluor oder Methyl substituiert ist; R1 aus Furyl, Thiazolyl und Oxazolyl ausgewählt ist; R2 Methyl ist; R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Cyano, Difluormethyl und Trifluormethyl; und X1, X2, X3 und X9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl und Cyano.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 4-Chlor-5-[3-methyl-4-(4-thiazolyl Phenyl]-1-[5-(2-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol; 5-(Methylsulfonyl)-2-[5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl Phenyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]pyridin; 2-[5-[3-Chlor-4-(1,3-thiazol-4-yl Phenyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)pyridin; 5-[3-Methyl-4-(1,3-thiazol-5-yl Phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol; 5-[3-Methyl-4-(4-oxazolyl Phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol; 5-[3-Methyl-4-(2-furyl Phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol; 5-[3-Methyl-4-(2-oxazolyl Phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol; 2-[3-Difluormethyl-5-(3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl Phenyl]-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)pyridin; 2-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin; 2-[5-(4-Furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1yl]-5-methansulfonyl-pyridin; 5-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonyl-pyridin; 5-[5-(4-Furan-2-yl-3-methyl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonyl-pyridin; 2-Furan-2-yl-5-[2-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-benzonitril; 2-[5-(3-Chlor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin; 2-[5-(3-Fluor-4-furan-2-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin; 2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-furan-2-yl-phenyl)pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin; 5-Methansulfonyl-2-[5-(4-thiazol-2-yl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin; 5-[2-(5-Methansulfonyl-pyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-2-thiazol-2-yl-benzonitril; 4-Fluor-5-[4-(4-thiazol Phenyl]-1-[5-(2-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol; 2-[5-(2,5-Dimethyl-4-(1,3-thiazol-4-yl)Phenyl]-3-trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-5-(methylsulfonyl)pyridin; 1-[5-(Methylsulfonyl)-2-pyridinyl]-5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl Phenyl]-1H-pyrazol-4-carbonitril; 5-[3-Methyl-4-(1,3-thiazol-2-yl Phenyl]-1-[2-(5-methylsulfonyl)pyridyl]-3-trifluormethyl-1H-pyrazol; 2-[5-(3-Fluor-4-(1,3-thiazol-4-yl Phenyl]-3-trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl)-5-(methylsulfonyl)pyridin; 2-Fluor-3-(methylsulfonyl)-6-[5-(3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl Phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin; und 2-Methyl-3-(methylsulfonyl)-6-[5-[3-methyl-4-(1,3-thiazol-4-yl Phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]pyridin; oder deren Salze.
  15. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen, wobei die Erkrankung oder Störung ausge wählt ist aus der Gruppe von Erkrankungen oder Störungen, an denen Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza und anderen Virusinfektionen in Verbindung stehen, Erkältungskrankheit, Schmerz des unteren Rückens und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis einschließlich von rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung oder Osteoarthritis, Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen in Folge von operativen Verfahren und Zahnbehandlungen, einer Erkrankung oder Störungen, die mit zellulären neoplastischen Umwandlungen und Metastasentumorwachstum in Verbindung stehen, Krebs, kolorektalem Karzinom, Brust- und Hautkrebs, Adenomatosis coli, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen bei diabetes-Retinopathie und Tumorangiogenese, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, die durch die Synthese von kontraktilen Prostanoiden vermittelt wird, Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma, mit Eosinophilen im Zusammenhang)stehenden Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, Knochenschwund, Osteoarthritis, Ulcera Peptica, Gastritis, Enteritis regionalis, ulzeröser Kolitis, Diverticulitis, rezidivierenden Magen-Darm-Läsionen, Magen-Darm-Blutungen, Koagulation, Anämie, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Blutgerinnungsproblemen, Nierenerkrankung und Zuständen vor einer Operation bei der Einnahme Von Antikoagulantien.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung oder ein Salz gemäß Anspruch 1 enthält, zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Erkrankungen oder Störungen, an denen Prostaglandine als Pathogene beteiligt sind, Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza und anderen Virusinfektionen in Verbindung stehen, Erkältungskrankheit, Schmerz des unteren Rückens und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis einschließlich von rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung oder Osteoarthritis, Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen in Folge von operativen Verfahren und Zahnbehandlungen, einer Erkrankung oder Störungen, die mit zellulären neoplastischen Umwandlungen und Metastasentumorwachstum in Verbindung stehen, Krebs, kolorektalem Karzinom, Brust- und Hautkrebs, Adenomatosis coli, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen, Cyclooxygenase-vermittelten Proliferationsstörungen bei diabetes-Retinopathie und Tumorangiogenese, Prostanoid-induzierter Kontraktion der glatten Muskulatur, die durch die Synthese von kontraktilen Prostanoiden vermittelt wird, Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma, mit Eosinophilen im Zusammenhang stehenden Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, Knochenschwund, Osteoarthritis, Ulcera Peptica, Gastritis, Enteritis regionalis, ulzeröser Kolitis, Diverticulitis, rezidivierenden Magen-Darm-Läsionen, Magen-Darm-Blutungen, Koagulation, Anämie, Hypoprothrombinämie, Hämophilie, Blutgerinnungsproblemen, Nierenerkrankung und Zuständen vor einer Operation bei der Einnahme Von Antikoagulantien.
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