MXPA00011845A - Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos. - Google Patents

Compuestos de heteroarilfenilpirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.

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Abstract

Esta invencion se refiere a un compuesto de formula: o a una sal farmaceuticarnente aceptable de este, siendo A y R1 cada uno un heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido, estando el heteroarilo opcionalmente condensado a un anillo carbociclico o heteroarilico de 5 a 6 miembros; siendo R2 alquilo (Cl-C4) opcionalmente sustituido con halo, amino o alquilamino; siendo R3 y R4 cada uno hidrogeno, halo, alquilo (Cl-C4) opcionalmente sustituido con halo y similares; y siendo de X1 a X4 cada uno hidrogeno, halo, hidroxi, alquilo (Cl-C4) opcionalmente sustituido con halo y similares; estos compuestos tiene actividad de inhibicion de COX-2 y son por ello utiles para tratar y prevenir la inflarnacion u otras enfermedades relacionadas con COX-2.

Description

COMPUESTOS DE HETEROARILFENILP1RAZOL COMO AGENTES ANT11NFLAMATOR1OS/ANALGESICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de heteroarilfenilpirazol y a procedimientos de tratamiento y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa. Los compuestos de esta invención inhiben la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico, y son por lo tanto útiles en el tratamiento o alivio de la inflamación y otros trastornos asociados a la inflamación, como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente humanos, perros, gatos o ganado. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se utilizan ampliamente en el tratamiento del dolor y de los indicios y síntomas de artritis debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Se acepta que los NSAID comunes funcionan bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H sintasa (PGHS), la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Las prostaglandinas, especialmente la prostaglandina E2 (PGE2), que es el eicosanoide predominante detectado en dolencias inflamatorias, son mediadoras de dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. La inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas ha sido un objetivo terapéutico del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. El uso terapéutico de los NSAID convencionales está limitado, sin embargo, debido a efectos secundarios asociados al fármaco, incluyendo ulceración con peligro de muerte y toxicidad renal. Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides, sin embargo, la terapia a largo plazo puede dar como resultado también graves efectos secundarios. El uso de los NSAID en el tratamiento o alivio de la inflamación y otros trastornos asociados con la inflamación en perros y gatos ha sido más limitado que en humanos, por ejemplo, sólo tres de dichos NSAID han sido aprobados por la Food and Drug Administration, Comité de Medicina Veterinaria (FDS/CVM), para uso en perros en los Estados Unidos, a saber, ETOGESIC(R) (etodolac), ARQUEL(R) (ácido meclofenámico) y RIMADYL(R) (carprofen). Consiguientemente, existe menos experiencia y conocimiento en medicina veterinaria sobre los temas de seguridad y eficacia que rodean el uso de los NSAID en perros. En medicina veterinaria, por ejemplo, la indicación más común de las NSAID es para el tratamiento de enfermedad de articulaciones degenerativas (DID), que en perros da como resultado a menudo una variedad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Además del tratamiento de dolor crónico e inflamación, los NSAID son útiles también para tratar en perros el dolor agudo postquirúrgico, así como para tratar indicios clínicos asociados a la osteoartritis.
Se conocen ahora dos formas de COX, una ¡soforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2), cuya expresión está sobrerregulada en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, J.A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D.A. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 2046). Se piensa que la COX-1 juega un papel fisiológico y es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro lado, la COX-2 parece jugar un papel patológico y se cree que es la isoforma predominante en dolencias inflamatorias. Un papel patológico de las prostaglandinas ha sido implicado en una serie de estados de enfermedad humanos incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, aterosclerosis, hipotensión, shock, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Se cree que compuestos que inhibieran selectivamente la biosíntesis de prostaglandinas mediante la intervención en la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico, proporcionarían una terapia alternativa al uso de NSAID convencionales o corticosteroides, en la que dichos compuestos ejercerían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados a la inhibición de la COX-1. Se han descrito una variedad de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben COX en publicaciones de patente (WO 97/16435, WO 97/14691 , WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO 96/03387, WO 97/727181 , WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501 , WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318, WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845 y EP 554829). Especialmente la publicación internacional número WO 97/11704 describe compuestos sustituidos de pirazol con arilo opcionalmente sustituido. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la que A se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C-?-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C ), -S-alquilo (C-?-C ), amino, alquilamino (C-?-C4), di[alquil (C?-C )]amino, amido, alquilamido (C?-C ), di[alquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C-?-C ); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C ), alcoxi (C?-C ), -S-alquilo (C?-C ), amino, alquilamino (C?-C ), difalquil (C?-C )]amino, amido, alquilamido (C?-C ), di[alquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R,)-) formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C ), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C ), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (d-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C?-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; R1 se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C-I-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C ), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (d-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo) alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C-?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C )]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y aicoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C-?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; R2 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C-i-C4)- (C=O)-, ciano, nitro, carboxi, alcoxi (C?-C4)-(C=O)-, amino-(C=O)-, alquilamino (C?-C4)-(C=O)-, difalquil (C?-C )]amino-(C=O)-, N-[alquil (CrC )]-N-fenilamino-(C=O)-, N-falquil (C?-C4)]-N-[heteroarilo de 5 a 6 miembrosj-amino-(C=O)-, conteniendo el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-; estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, fenilo, alcoxi (C1-C4) y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, y -S-; siendo cada uno de los citados R' independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4), y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C?-C4), alquilamino (C?-C ), difalquil (C1-C )]amino, alquil (C?-C4)-(C=O)-, alcoxi (C?-C4) -(C=O)- y amino-C(=O)-; estando cada alquilo (C?-C4) citado opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, amino, alquilamino (C?-C )-, difalquil (C?-C4)]amino-, hidroxi, carboxi, amino-(C=O)-, alquilamino (C1-C4)-C(=O)-, difalquil (C?-C4)]am¡no-C(=O)-, mercapto, -S-alquilo (C?-C4), y alcoxi (C1-C )-(C=O)-. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención se refiere también a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida, son aquellas que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de base no tóxicas incluyen, pero sin limitación, a aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina) y las de alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención pueden existir también en diferentes formas tautoméricas. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Ciertos compuestos de la invención descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. La presente invención contempla todas dichos posibles estereoisómeros así como sus racémicos y formas enantioméricamente puras resueltas. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o dolencia al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. El término "animales de ganado" tal como se utiliza en la presente, se refiere a cuadúpedos domesticados, que incluyen los criados para carne y diversos subproductos, por ejemplo un animal bovino incluyendo vacas y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género O s, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados criados para tareas especializadas como para uso como bestia de carga, por ejemplo un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para búsqueda y guardia, por ejemplo un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados criados principalmente con fines de recreo, por ejemplo miembros de Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis.
"Animales de compañía" tal como se utiliza en la presente, se refiere a gatos y perros. Tal como se utiliza en la presente, el término "perro(s)" indica cualquier miembro de la especie Canis familiarís, de la que existe un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones de laboratorio de la actividad biológica pueden haberse llevado a cabo utilizando una raza particular, se contempla que los compuestos inhibidores de la presente invención resultarán útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de esas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes porque son bien conocidos por ser muy susceptibles a procesos inflamatorios crónicos, tal como osteoartritis y enfermedad de las articulacciones degenerativas, que en perros da como resultado a menudo una variedad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Los NSAID convencionales, si se utilizan en terapia canina, tienen el potencial de reacciones gastrointestinales adversas graves y otras reacciones adversas incluyendo toxicidad en riñon e hígado. Los efectos gastrointestinales tales como ulceraciones simples o múltiples, incluyendo perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado y grueso son habitualmente debilitantes, pero pueden ser a menudo graves o incluso fatales. La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, excepto por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden estar incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, C, 15N, 8O, 17O, 31P, 33P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de éstos y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 4C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida ¡n vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de fórmula I. Esta invención comprende también procedimientos para tratar o prevenir trastornos que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de metaloproteinasas de matriz o la inhibición de la reprolisina de mamífero, que comprenden administrar los profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I con grupos amino, amido, hidroxi, ácido hidroxámico, sulfonamida o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o mas (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido están unidos covalentemente mediante enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural, designados habitualmente por símbolos de tres letras, e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y alquilésteres están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I mediante el carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Un conocedor medio de la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar un diverso conjunto de enfermedades. Un conocedor medio de la técnica apreciará también que, cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención pueden estar combinados con diversos agentes terapéuticos utilizados para esa enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la presente invención pueden estar combinados con agentes tales como inhibidores de TNF-a, tales como anticuefos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmmunoglobulina de receptor de TNF (tal como Enbrel(R)), metotrexato a dosis bajas, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoastritis. Los agentes adecuados para utilizar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (en adelante NSAID) convencionales, tales como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ¡buprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hylgan y synvisc. El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse en combinación con inhibidores u otros mediadores de la inflamación, comprendiendo uno o más miembros seleccionados del grupo constituido esencialmente por las clases de dichos inhibidores y ejemplos de éstos, que incluyen inhibidores de metaloproteinasas de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, inhibidores de procesamiento y liberación de IL-1 , ILRa, antagonistas de receptor de Hi, antagonistas de receptor de cinina-Bi y B2, inhibidores de prostaglandinas tales como antagonistas de receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2), inhibidores de lipooxigenasa 5 y 12, inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; antagonistas de receptor de PAF; oro en forma de grupo aurotío junto con diversos grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo colchicina, inhibidores de xantín oxidasa, por ejemplo alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecida, sulfinpirazona y benzobromarona. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cisplatino, etopósido, taxol, taxotero y alcaloides tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con antihipertensivos y otros fármacos cardiovasculares que pretenden compensar las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia miocárdica incluyendo angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio; seleccionados de diuréticos, vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas de receptor ß-adrenérgico tales como propanolol, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (inhibidores ACE) tales como enalapril, utilizados para tratar mamíferos geriátricos con insuficiencia mitral, y enalapril solo y en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutra, antagonistas de receptor de angiotensina II tales como losartano, inhibidores de renina, bloqueadores de canal de calcio tales como nifedipino, agonistas adrenérgicos 02 tales como clonidina, antagonistas de receptor a-adrenérgico tales como prazosina e inhibidores de HMG-CoA reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. El ingrediente activo de la presente invención puede administrarse también en combinación con uno o más de antibióticos, antifúngicos, antiprotozooarios, antivíricos o agentes terapéuticos similares. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, miratex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de Á-2, inhibidores de reincorporación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la sintasa de óxido nítrico neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse también en combinación con agentes de osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. La presente invención se refiere también a la formulación de los agentes activos de la presente invención solos o con uno o más agentes terapéuticos distintos que forman la combinación deseada, incluyendo aquellas en que los diferentes fármacos tienen semividas diferentes, mediante la creación de formas de liberación controlada de los citados fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de alimento medicado en la que los citados fármacos utilizados en la combinación están presentes conjuntamente en la mezcla de la citada composición de alimento. Se proporciona además, según la presente invención, la coadministración, en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de los citados fármacos para proporcionar en combinación; incluyendo la coadministración por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones según esquemas de dosificación diferentes pero regulares y continuos, con los que se mantienen los niveles en plasma deseados de los citados fármacos implicados en los mamíferos a tratar, incluso si las preparaciones individuales de fármacos de la citada combinación no se estén administrando al citado perro simultáneamente. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias mediadas por ciclooxigenasa-2 en un mamífero incluyendo un humano, perro, gato o ganado, que comprende administrar una cantidad de un compuesto según la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para el tratamiento de las citadas enfermedades o dolencias al citado mamífero. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste eficaz para el tratamiento o prevención de enfermedades o dolencias mediadas por ciclooxigenasa-2. Más específicamente, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o dolencia seleccionada del grupo constituido por enfermedades o dolencias en que las prostaglandinas están implicadas como patógenos, dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de articulaciones degenerativas u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas con transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico de tumor, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis de tumor, contracción de músculo liso inducida por prostanoides mediada por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, aborto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias de toma de anticoagulantes previa a cirugía. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir procesos y enfermedades inflamatorias que comprende administrar un compuesto de fórmula I de esta invención o su sal a un mamífero, incluyendo humano, en el que dichos procesos y enfermedades inflamatorias se definen como anteriormente, y el citado compuesto inhibidor se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos con las siguientes condiciones: A. cuando una articulación se ha inflamado gravemente así como infectado al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozooarios y/o antivíricos; B. cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor e inflamación, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo constituido esencialmente por: (1) NSAID; (2) antagonistas de receptor de H-i; (3) antagonistas de receptor de cinina-Bi y B2; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados del grupo constituido por los antagonistas de receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); (6) inhibidores de lipooxigenasa 5, 12 y 15; (7) inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; (8) antagonistas de receptor de PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotío junto con uno o más grupo hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo constituido por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11) glucocorticoides antiinflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gota incluyendo colchicina; inhibidores de xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados de probenecida, sulfinpirazoma y benzobromarona; C. cuando se tratan mamíferos ancianos por dolencias, enfermedades, síndromes y síntomas encontrados en mamíferos geriátricos, el citado compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo constituido esencialmente por: (1) terapia cognitiva para contrarrestar la pérdida y deterioro de la memoria; (2) anti-hipertensivos y otros fármacos cardiovasculares que pretenden compensar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia miocárdica, angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo constituido por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas de receptor ß-adrenérgico d. inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II (inhibidores ACE) solos u opcionalmente en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutra; e. antagonistas de receptor de angiotensina II; f. inhibidores de renina; g. bloqueadores del canal de calcio ; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas adrenérgicos 02; j. antagonistas de receptor a-adrenérgico; k. inhibidores de HMG-CoA reductasa (anti-hipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados de: a. fármacos antimitóticos seleccionados de: i. alcaloides vinca seleccionados de: [1] vinblastina, y [2] vincristina; (4) secretagogos de hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas de receptor de H2, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado que incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo y similares. El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo-O en el que "alquilo" se define como anteriormente. El término "halo", tal como se utiliza en la presente, significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente F o Cl. El término "heteroarilo de 5 a 6 miembros", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico de cinco a seis átomos de anillo que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de -N=, -NH-, -[N-alquilo (C1-C4)]-, -O- y -S-. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, y similares. El término "heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR', -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa un grupo heterocíclico aromático bicíclico con un primer anillo unido covalentemente al núcleo pirazol y que contiene de cinco a seis átomos de anillo que comprenden de 1 a 2 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de -N=, -NH-, -fN-alquilo (C1-C4)]-, -O- y -S-, estando el citado primer anillo condensado a un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, incluyendo los de 5 a 7 miembros los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de los citados sistemas de anillos bicíclicos son benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indolilo, isoindolilo, ciclopentapiridilo, piranopirrolilo, indazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo y similares. El término "heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-", tal como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa un grupo heterocílico aromático bicíclico con un primer anillo unido covalentemente al núcleo pirazol y que contiene de cinco a seis átomos de anillo que comprenden de uno a dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de -N=, -NH-, -[N-alquilo (C1-C4)]-, -O- y -S-, estando el citado primer anillo condensado a un segundo anillo que comprende un heteroarilo segundos 5 a 7 miembros, incluyendo los citados de 5 a 7 miembros los átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de los citados sistemas de anillos bicíclicos son piridopiridilo y similares. El término "tratar", tal como se utiliza en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir, el trastorno o dolencia al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dolencia. El término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, referidos como compuestos del grupo A(a), siendo A un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), S-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (d-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo. Un subgénero de la realización del grupo A(a) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R1(a)) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(a) y R1, referido en adelante como R1(a), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N= -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C?-C4), amino, alquilamino (C?-C4), difalquil (Ciclamino, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C )-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C?-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C?-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo. Otro subgénero de la realización del grupo A(a) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R (b)) en los que A se define tal como anteriormente A(a) y R1, referido en adelante como R1(b), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O- estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; estando el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C ); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C?-C4), amino, alquilamino (C?-C4), difalquil (C.~ C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]am¡do, alquil (C-?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado del grupo constituido por ~N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4). Otro subgénero de la realización del grupo A(a) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R1(c)) en los que A se define tal como anteriormente A(a) y R1, referido en adelante como R1(c). es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C-?-C ), amino, alquilamino (C?-C ), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C?-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C-?-C ), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; Otra realización de la invención del grupo A(a) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b) y A(a)-R1(c), son aquellos compuestos en los que A es como se ha definido anteriormente A(a), R1 es tal como se ha definido anteriormente R1(a, b o c) y uno de R3 o R4 es hidrógeno (refiriéndose R3'4a a R3 como hidrógeno y refiriéndose R3,4b a R4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse A(a)-R3'4a y A(a)-R3,4"b, y los subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3,4a, A(a)-R1(a)-R3'4b, A(a)-R1(b)-R3'4a, A(a)-R1(b)-R3,4b, A(a)-R1(c)-R3'4a y A(a)-R1(c)-R3'4b). Otra realización de la invención de compuestos de compuestos de fórmula A(a), incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c) A(a)-R3,4"a y A(a)-R3,4"b y los subsubgéneros AíaJ-R^aJ-R3' 3, A(a)-R1(a)-R34b, A(a)-R1(b)-R3,4a, A(a)-R1(b)-R3,4b, A(a)-R1(c)-R3,4a y A(a)-R1(c)-R3'4b, son aquellos compuestos en que dos, tres o cuatro de X1, X2, X3 y X4 son hidrógeno (refiriéndose X1"43 a dos de X^X4 como hidrógeno, X1_4b a tres de X^X4 como hidrógeno y X1_4c a cuatro de X1-X4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse como A(a)-X1_4a, A(a)-X _4b, Aíaj-X1"40. Dichos subsubgéneros pueden designarse como A(a)-R1(a)-X _4a, A(a)-R1(b)-X1_4a, A(a)-R1(c)-X1 A(a)-R3'4a-X1^a y A -R^-X1-43, A(a)-R1(a)-X1 A(a)-R1(b)-X1" 4b, A(a>R1(c}-X1 A(a)-R1(b)-X1"40, Los subsubsubgéneros pueden designarse A -R^aJ-R^-X1"43, A(a)-R1(a)-R3,4b-X1"4a, A(a)-R1(b)-R3'4a- R^ahR3'43-^-413, A -R^-R^-X1"415, AíaJ-R^bJ-R3'43-^, A(a)-R1(b)-R3'4b-X1" A -R^-R^-X1-40. Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del grupo A(a), incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(a)-R3a y subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a incluyendo cualquier preferencia) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(a), R1 es tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c) y R3 está seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C?-C4), alquil (C?-C )-O-C(=O)- y ciano (refiriéndose el R3 preferido como R3a). Otro grupo de compuestos preferido entre el grupo A(a) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3a, subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a, son aquellos compuestos (designados como subgénero A(a)-R y subsubgéneros A(a)- R1(a)-R4a, A(a)-R1(b)-R4a, A(a)-R1(c)-R4a, A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, 1 3a 4a A(a)-R (c)-R -R ), en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(a), R1 es tal como se ha definido anteriormente para R (a, b o c); R3 es tal como se ha definido anteriormente para R3a y R4 se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-O-C(=O)- y ciano (siendo el citado R4 preferido R4a). Otro grupo de compuestos preferido entre cada grupo A(a) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3a, A(a)-R43, subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R (c)-R3a, A(a)-R1(a)-R4a, A(a)-R1(b)-R4a, A(a)-R1(c)-R4a y A(a)-R3a-R4a y subsubsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3a-R4a, son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(a)-X1_4d y subsubgéneros A(a)-R1(a)-X1_4d, A(a)-R1(b)-X1_4d, A(a)-R1(c)-X1"4d, A(a)-R3a-X1"4d y A(a)-R4a-X1_4d y subsubsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a-X1_4d, AíaJ-R^bJ-R^-X1-", A(a)-R1(c)-R3a-X1-4df A^-R^-R43-^, A(a)-R1(b)-R4a-X1-4d, A(a)-R1(c)-R4a-X1" 4d, A(a)-R3a-R4a-X1"4d, y los subsubsubsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a-R4a-X1"4d, A(a)-R^bJ-R^-R43-*1"*1, A(a)-R1(c)-R3a-R4a-X1"4d) en los que X1 y X2 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, ciano y alcoxi (C1-C4) (refiriéndose X1' 4d a los citados X1 y X2 preferidos). Un grupo de compuestos preferidos entre cada grupo A(a) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(a)-R1(a), A(a)-R1(b), A(a)-R1(c), A(a)-R3a, A(a)-R4a, subsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a, A(a)-R1(b)-R3a, A(a)-R1(c)-R3a, A(a)-R1(a)-R4a, A -R^ -R 3, A(a)-R1(c)-R4a, A(a)-R3a-R4a y los subsubsubgéneros A(a)-R1(a)-R3a-R4a, A(a)-R1(b)-R3a-R4a, A(a)-R1(c)-R3a-R4a, son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(a)-X1_4e y subsubgéneros y A^-R^-X1"46 y subsubsubgéneros A^-R^-R^-X1"46, AíaJ-R^bj-R^-X1"46, A^-R^-R33-^"46, AíaJ-R^aJ-R^-X1-46, A -R^ -R^-X1-46, A(a)-R1(c)-R4a-X1-4e, A -R^-R^-X1"4*, y los subsubsubsubgéneros A^-R^-R^-R^-X1" 6, A(a)-R1(b)-R3a-R4a-X1j,?, A -R^-R^-R^-X1"46) en los que X3 y X4 están seleccionados cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C?-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, ciano y alcoxi (C1-C4) (refiriéndose X1" 4e a los citados X3 y X4 preferidos). Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, referidos como compuestos del grupo A(b), siendo A un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C ), -S-alquilo (C?-C4), amino, alquilamino (C?-C4), difalquil (C1- C )]amino, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-. Un subgénero de la realización del grupo A(b) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R1(a)) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(b) y R1, referido en adelante como R1(a), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]am¡no, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C ) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C?-C4), alcoxi (d-C4), alquilo (C?-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo. Otro subgénero de la realización del grupo A(b) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R1(b)) en los que A se define tal como anteriormente A(b) y R1, referido en adelante como R1(b), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C ), difalquil (CrC )]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C?-C ), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C-i-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (d-C4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4). Otro subgénero de la realización dei grupo A(b) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R (c)) en los que A se define tal como anteriormente A(b) y R1, referido en adelante como R1(c), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C-i-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C ), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; Otra realización de la invención del grupo A(b) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b) y A(b)-R1(c), son aquellos compuestos en los que A es tal como se ha definido anteriormente A(b), R1 es tal como se ha definido anteriormente R1(a, b o c) y uno de R3 o R4 es hidrógeno (refiriéndose R3'43 a R3 como hidrógeno y refiriéndose R3'4b a R4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse A(b)-R3'4a y A(b)-R3,4" b, y los subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3, a, A(b)-R1(a)-R3,4b, A(b)-R1(b)-R3,4a, A(b)-R1(b)-R3'4b, A(b)-R1(c)-R3,4a y A(b)-R1(c)-R3'4b. Otra realización de la invención de compuestos de compuestos de fórmula A(b), incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c) A(b)-R3'4"a y A(b)-R3,4^ y los subsubgéneros A(b)-R1(a)-R34a, A(b)-R1(a)-R3,4b, A(b)-R1(b)-R3'43, A(b)-R1(b)-R3,4b, A(b)-R1(c)-R3'4a y A(b)-R1(c)-R3'4b, son aquellos compuestos en que dos, tres o cuatro de X1, X2, X3 y X4 son hidrógeno (refiriéndose X1"43 a dos de X^X4 como hidrógeno, X1_4b a tres de X^X4 como hidrógeno y X1_4c a cuatro de X^X4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse como Aí -X1"43, A(b)-X1_4b, A ^X1-*0. Dichos subsubgéneros pueden designarse como A^-R^-X1"43, Aí -R^-X1-43 y A^-R^-X1"43, A j-R aj-X1-413, A(b)-R1(b)-X1" xy A(b)-R1(c)-X1-4c, AibyR^-X1-40 y A^-R3'4^1"40. Los subsubsubgéneros pueden designarse A(b)-R1(b)-R3,4a- R^-R3'43-^-415, A^-R^-R^-X1"45, A(b)-R1(b)-R3'4a-X1"4 , A(b)-R1(b)-R3'4b-X1" A(b)-R1(a)- A^-R^-R^-X1"40. Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del grupo A(b), incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R (b), A(b)-R1(c), son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(b)-R3a y subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a incluyendo cualquier preferencia) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(b), R1 es tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c) y R3 está seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-O-C(=O)- y ciano (refiriéndose el R3 preferido como R3a). Otro grupo de compuestos preferido entre el grupo A(b) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c). A(b)- R3a, subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, son aquellos compuestos (designados como subgénero A(b)-R4a y subsubgéneros A(b)-R1(a)-R4a, A(b)-R1(b)-R4a, A(b)-R1(c)-R4a, A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, 1 3a 4a A(b)-R (c)-R -R ) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(b), R1 es tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c); R3 es tal como se ha definido anteriormente para R3a y R4 está seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-O-C(=O)- y ciano (siendo el citado R4 preferido R4a). Otro grupo de compuestos preferido entre cada grupo A(b) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(b)-R1(a), A(b)-R1(b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, A(b)-R4a, subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, ? a AfJ-R^aJ-R43, A(b)-R1(b)-R a, A(b)-R1(c)-R A(b)-R3a-R4a subsubsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R1(c)-R3a-R4a, son aquellos compuestos (designados como subgéneros A j-X1"41 y subsubgéneros AíbJ-R^aJ-X1"*1, A(b)-R1(b)-X1_4d, A(b)-R1(c)-X1'4d, A^-R^-X^, A(b)-R4a-X1_4d y subsubsubgéneros A^-R^-R33-^"4 , A(b)-R1(b)-R3a-X1_4d, A(b)-R1(c)-R3a-X1_4d, A(b)-R1(c)-R4a-X1" 4 , A J-R^-R^-X1"4*1, y los subsubsubsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a-R4a-X1"4d, A(b)-R^bJ-R^-R^-X1"*1, AíbJ-R^cJ-R^-R^-X1-") en los que X1 y X2 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo (C-?-C ) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, ciano y alcoxi (C?-C4) (refiriéndose X1" 4d a los citados X1 y X2 preferidos). Un grupo de compuestos preferidos entre cada grupo A(b) de compuestos, incluyendo el subgénero A(b)-R1(a), A(b)-R (b), A(b)-R1(c), A(b)-R3a, A(b)-R4a, subsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a, A(b)-R1(b)-R3a, A(b)-R1(c)-R3a, A(b)-R1(a)-R4a, A(b)-R1(c)-R4a, A(b)-R3 3aa-R r-?4a los subsubsubgéneros A(b)-R1(a)-R3a-R4a, A(b)-R1(b)-R3a-R4a, A(b)-R1(c)-R3a-R4a, son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(b)-X1_4e y subsubgéneros A(b)-R4a-X1_ e A J-R^cJ-R^-X1"46, ACbJ-R^aJ-R^-X1"4®, A J-R^bJ-R^-X1-48, A(b)-R1(c)-R4a-X1" 4e, AíbJ-R^-R^-X1"48, y los subsubsubsubgéneros A^-R^-R^-R^-X "46, A(b)-R^ -R^-R^-X1"46, A J-R^cJ-R^-R48-*1"48) en los que X3 y X4 están cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcíonalmente sustituido con 1 a 3 halo, ciano y alcoxi (C1-C4) (refiriéndose X1" 8 a los citados X3 y X4 preferidos). Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, referidos como compuestos del grupo A(c), siendo A un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N= -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C?-C ), amino, alquilamino (C?-C ), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (CrC4)]am¡do, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; siendo R* hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo C?-C ), amino, alquilamino (C?-C ), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difaiquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1- C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C -C4)-(C=O)-. Un subgénero de la realización del grupo A(c) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R1(a)) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(c) y R1, referido en adelante como R1(a), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C-?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C )]amino, amido, alquilamido (C?-C ), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (d-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR1-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C?-C4), alcoxi (Ci-C4), alquilo (C?-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo. Otro subgénero de la realización del grupo A(c) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R1(b)) en los que A se define tal como anteriormente A(c) y R , referido en adelante como R1(b), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; estando el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2- C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarílico de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes ¡ndependientememte del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo Otro subgénero de la realización del grupo A(c) de compuestos son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R1(c)) en los que A se define tal como anteriormente A(c) y R1, referido en adelante como R1(c), es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo independientemente seleccionados del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; Otra realización de la invención del grupo A(c) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b) y A(c)-R1(c), son aquellos compuestos en los que A es tal como se ha definido anteriormente A(c), R1 es tal como se ha definido anteriormente R1(a, b o c) y uno de R3 o R4 es hidrógeno (refiriéndose R3'4a a R3 como hidrógeno y refiriéndose R3'4b a R4 como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse A(c)-R3, a y A(c)-R3,4~b, y los subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3,4a, A(c)-R1(a)-R3'4b, A(c)-R1(b)-R3'4a, A(c)-R1(b)-R3,4b, A(c)-R1(c)-R3,4a y A(c)-R1(c)-R3'4b. Otra realización de la invención de compuestos de compuestos de fórmula A(c), incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)- A(c)-R1(b)-R3'43, A(c)-R1(b)-R3'4b, A(c)-R1(c)-R3,4a y A(c)-R1(c)-R3' b, son aquellos compuestos en que dos, tres o cuatro de X1, X2, X3 y X4 son hidrógeno (refiriéndose X1"43 a dos de X^X4 como hidrógeno, X1_4b a tres de X^X4 como hidrógeno y como hidrógeno). Dichos subgéneros pueden designarse como AícJ-X "43, Aícj-X1"4 , A{c)-X1Ac. Dichos 1 1-4a 1 1-4a subsubgéneros pueden designarse como A(c)-R (a)-X , A(c)-R (b)-X , A(c)-R^cJ-X1-43, A^-R3'43-^"43 y A(c)-R3Ah-X^a, A(c)-R1(a)-X1 A(c)-R1(b)-X1 A(c)-R1(c)-X1 AicyR^-X1-4 y A(CyR3Ah-X'Ab, AícJ-R^aí-X1"40, A(c)-R1(b)-X1" 4c, A^-R^cj-X1"40, A(c)-R3Aa-Xl'4c y A^-R^-X1"40. Los subsubsubgéneros pueden designarse A(c)-R1(a)-R3'4a-X1_43, AícJ-R^aJ-R^-X1"43, A(c)-R1(b)-R3'4a- Aící-R^cí-R3'4^1"40. Un grupo de compuestos preferido entre los compuestos del grupo A(c), incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), AícJ-R^b). A(c)-R1(c), son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(c)-R3a y subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a incluyendo cualquier preferencia) en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(c), R1 es tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c) y R3 está seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C4)-O-C(=O)- y ciano (refiriéndose el citado R preferido como R3a). Otro grupo de compuestos preferido entre ei grupo A(c) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, son aquellos compuestos (designados como subgénero A(c)-R4a y subsubgéneros A(c)- R1(a)-R4a, A(c)-R1(b)-R4a, A^-R^-R43, A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, 1 3a 4a A(c)-R (c)-R -R , en los que A es tal como se ha definido anteriormente para A(c), R1 es tal como se ha definido anteriormente para R1(a, b o c); R3 es tal 3a 4 como se ha definido anteriormente para R y R está seleccionado de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C1-C4), alquil (C?-C )-O-C(=O)- y ciano (siendo el citado R4 preferido R4a). Otro grupo de compuestos preferido entre cada grupo A(c) de compuestos, incluyendo los subgéneros A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, A(c)-R4a, subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, A(c)-R1(a)-R4a, A(c)-R1(c)-R4a y A(c)-R3a-R4a y subsubsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(c)-X1_4d y subsubgéneros A(c)-R1(a)-X1"4d, A(c)-R1(b)-X1_4d, A(c)-R1(c)-X _4d, A(c)-R3a-X1" d y A(c)-R4a-X1_4d y subsubsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a-X1"4d, A^-R^j-R33-^, A(c)-R1(c)-R33-X1'4d, A^-R^-R43-^, A^-R^bJ-R^-X1^, A(c)-R1(c)-R4a-X1' 4d, A(c)-R3a-R4a-X1"4d, y los subsubsubsubgéneros A(c)-R1(b)-R3a-R4a-X1"4d, A(c)-R1(c)-R3a-R4a-X1"4d) en los que X1 y X2 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, ciano y alcoxi (C1-C4) (refiriéndose X 1- 40 a los citados X1 y X2 preferidos). Un grupo de compuestos preferido entre cada grupo A(c) de compuestos, incluyendo el subgénero A(c)-R1(a), A(c)-R1(b), A(c)-R1(c), A(c)-R3a, A(c)-R4a, subsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a, A(c)-R1(b)-R3a, A(c)-R1(c)-R3a, 3a n4a A(c)-R1(a)-R4a, A(c)-R1(b)-R4a, A^J-R^cH*4*, A(c)-R3a-R los subsubsubgéneros A(c)-R1(a)-R3a-R4a, A(c)-R1(b)-R3a-R4a, A(c)-R1(c)-R3a-R4a, son aquellos compuestos (designados como subgéneros A(c)-X1_4e y subsubgéneros A(c)-R1(a}-X1-te, A(c)-R1(b)-X1-4ß, A^-R^cJ-X1"46, A^-R^-X1"46, 4e, AícJ-R^-R^-X1"46, y los subsubsubsubgéneros A^-R^aJ-R^-R^-X1"46, A(c)- en los que X1 y X2 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, ciano y alcoxi (C1-C4) (refiriéndose X1" 4e a los citados X3 y X4 preferidos). Un grupo preferido de compuestos de esta invención está constituido por aquellos compuestos de fórmula I en los que se selecciona del grupo constituido por A1 A2 A3 siendo X igual a CH o N, y estando el resto heteroarilo sin sustituir, mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); R es heteroarilo seleccionado del grupo constituido por furilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo y benzotienilo, estando el citado heteroarilo no sustituido, mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, amino-C(=O)- y ciano. Un grupo más preferido de compuestos de esta invención está constituido por aquellos compuestos de fórmula I en los que se selecciona del grupo constituido por estando el resto heteroarilo opcionalmente sustituido con fluoro o metilo; R1 se selecciona de furilo, tiazolilo y oxazolilo; R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, difluorometilo y trifluorometilo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, metilo y ciano. Los compuestos preferidos de esta invención incluyen: 4-cloro-5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1-[5-(2-metilsulfonil)piridil]-3- trifluorometil-1 H-pirazol; 5-(metilsulfonil)-2-[5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-1 -iljpiridina; 5 2-[5-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -il]- 5-(metilsulfonil)piridina; 5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-1-f2-(5-metilsulfonil)piridil]-3- trifluorometil-1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(4-oxazol¡l)fenil]-1-[2-(5-metilsulfonil)piridil]-3-i o trifluorometil-1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(2-fur¡l)fenil]-1-[2-(5-met¡lsulfonil)p¡ridil]-3-tr¡fluorometil- 1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(2-oxazolil)fenil]-1-[2-(5-met¡lsulfonil)pirid¡l]-3- trifluorometil-1 H-pirazol; 15 2-[3-(difluorometil)-5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-1 H-pirazol-1 -il]- 5-(metilsulfon¡l)piridina; 2-[5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- metanosulfonilpiridina; 2-f5-(4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- 0 metanosulfonilpiridina; 5-I5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-2- metanosulfonilpiridina; 5-[5-(4-furan-2-il-3-metilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-2- metanosulfonilpiridina; 2-furan-2-il-5-f2-(5-metanosulfonilp¡rid¡n-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]benzonitrilo; 2-[5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-difluoromet¡lp¡razol-1-¡l]-5-metanosulfonilpiridina; 2-f5-(3-fluoro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-¡l]-5-metanosulfonilpiridina; 2-[3-d¡fluorometil-5-(3-fluoro-4-furan-2-¡lfen¡l)pirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-[5-(4-t¡azol-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-iljpiridina; 5-[2-(5-metanosulfon¡lpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-p¡razol-3-il]-2-tiazol-2-ilbenzonitrilo; 4-fluoro-5-[4-(4-tiazolilo)fen¡l]-1-[5-(2-met¡lsulfonil)pirid¡l]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; . 2-[5-[2,5-dimetil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fen¡l]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-5-(metilsulfonil)piridina; 1 -[5-(metilsulfonil)-2-piridinil]-5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-2-il)fenil]-1 -[2-(5-metilsulfonil)piridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 2-[5-[3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡l)fen¡l]-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -iI]-5-(met¡lsulfonil)pir¡dina; 2-fluoro-3-(metilsulfon¡l)-6-[5-[3-metil-4-(1 ,3-t¡azol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-l H-p¡razol-1-il]p¡ridina; y 2-metil-3-(metilsulfon¡l)-6-[5-[3-metil-4-(1 ,3-t¡azol-4-¡l)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-¡l]pir¡d¡na; o sus sales. Compuestos aún más preferidos de esta invención son aquellos compuestos de fórmula I en la que es R1 es furilo, tiazolilo u oxazolilo; R2 es metilo; R3 es di o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o cloro; X1, X2 y X4 son todos hidrógeno; y X2 es hidrógeno, cloro, fluoro, metilo o ciano. Los compuests individuales preferidos del grupo son: 4-cloro-5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1-[5-(2-metilsulfonil)piridil]-3- trifluorometil-1 H-pirazol; 5-(metilsulfonil)-2-[5-[3-metil-4-(1 ,3-t¡azol-4-il)fen¡l]-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -iljpiridina; 2-[5-[3-cloro-4-(1 ,3-tiazol-4-¡l)fenil]-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol-1 -il]-5-(metilsulfonil)piridina; d-fS-metiW-ÍI .S-tiazol-S-i fenip-l-P-íd-metilsulfoni piridil]^-trifluorometil-1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(4-oxazol¡l)fen¡l]-1-[2-(5-metilsulfonil)piridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(2-furil)fenil]-1-[2-(5-met¡lsulfonil)piridil]-3-trifluorometil- 1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(2-oxazolil)fen¡l]-1-[2-(5-metilsulfonil)piridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 2-[3-(difluorometil)-5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-1 H-pirazol-1 -il]-5-(metilsulfonil)piridina; 2-f5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 2-[5-(4-furan-2-ilfen¡l)-3-trifluorometilpirazol-1 -il]-5-metanosulfonilpiridina; 5-[5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilp¡razol-1 -il]-2-metanosulfonilpiridina; 5-[5-(4-furan-2-il-3-metilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-2-metanosulfonilpiridina; 2-furan-2-il-5-[2-(5-metanosulfonilp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-tr¡fluorometil-2H-pirazol-3-¡l]benzonitrilo; 2-[5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-difluorometilp¡razol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 2-f5-(3-fluoro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 2-[3-difluorometil-5-(3-fluoro-4-furan-2-ilfenil)pirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-[5-(4-tiazol-2-¡lfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-iFfpiridina; y 5-[2-(5-metanosulfonilpirid¡n-2-il)-5-tr¡fluorometil-2H-pirazol-3-il]-2-tiazol-2-ilbenzonitrilo; o sus sales. Esta invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias en un mamífero, que comprende administrar un compuesto de fórmula I al mamífero, estando seleccionada la enfermedad o dolencia del grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos, dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de articulaciones degenerativas u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas con transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico de tumor, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis de tumor, contracción de músculo liso inducida por prostanoides mediada por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, aborto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, dlverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias de toma de anticoagulantes previa a cirugía. Esta invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias, estando seleccionada la enfermedad o dolencia del grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos, dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de articulaciones degenerativas u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas con transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico de tumor, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis de tumor, contracción de músculo liso inducida por prostanoides mediada por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, aborto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias de toma de anticoagulantes previa a cirugía. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad o dolencia seleccionada del grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos, dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de articulaciones degenerativas u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas con transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico de tumor, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis de tumor, contracción de músculo liso inducida por prostanoides mediada por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, aborto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias de toma de anticoagulantes previa a cirugía.
Síntesis general Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos de preparación representativos se describen a continuación. A menos que se indique lo contrario, A, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3 y X4 son tales como se han definido anteriormente en la presente. En una etapa de reacción deseada de los procedimientos descritos a continuación, pueden llevarse a cabo las protecciones y eliminaciones de los grupos protectores de NH o hidroxi según procedimientos conocidos, como los descritos en Protective Groups ¡n Organic Synthesis, editado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1991). Los grupos hidroxi aislados pueden protegerse generalmente como éteres incluyendo éteres, acétales y esteres de t-butildimetilsililo. En general, los grupos protectores de tipo bencilo se eliminan por hidrogenolisis, los esteres silílicos por reacción con iones fluoruro o en condiciones ligeramente acidas y varios éteres etílicos 2-sustituidos pueden cortarse por reacciones de eliminación beta. El Esquema 1 ilustra los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I mediante la formación de un anillo de pirazol.
ESQUEMA 1 RUTA1 RUTA 2 Ruta 1 (Acilación y formación del anillo de pirazol): Con respecto a la Ruta 1 , puede prepararse un compuesto de fórmula I haciendo reaccionar un compuesto dicetona de fórmula 1-3 con un compuesto hidrazina de fórmula 1-4 en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen alcoholes tales como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol, ¡sopropanol y butanol; dimetiisulfóxido (DMSO); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido acético; N,N-dimetilacetamida (DMA) y N-metil-2-pirrolidinona (NMP). Los disolventes preferidos utilizados en esta reacción son metanol, etanol y ácido acético. Esta reacción puede realizarse en presencia de una cantidad estequiométrica o catalítica de ácido tal como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido para-toluenosulfónico o ácido sulfúrico, preferiblemente ácido acético. Como alternativa, puede someterse un compuesto de fórmula 1-4 a la reacción en forma de una sal de adición de ácido tal como clorhidrato. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente durante desde aproximadamente 2 a aproximadamente 20 horas. Se prepara un compuesto de fórmula 1-3 a partir de un compuesto de fórmula 1-1 por reacción con un compuesto de fórmula 1-2, siendo L un grupo saliente adecuado, en presencia de una base y un disolvente inerte a la reacción adecuados. Los compuestos de fórmula 1-2 pueden someterse a la reacción en forma de esteres; o equivalentes de esteres tales como acilimidazol, dialquilamida, haluros, tioésteres o anhídridos de ácido. El compuesto de fórmula 1-2 se utiliza preferiblemente en esta reacción en forma de un acilimidazol o éster. Las bases adecuadas utilizadas en esta reacción incluyen n-butil-litio, carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2C?3), carbonato de cesio (Cs2C?3), hidruro de sodio (NaH), metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio (LDA), pirrolidina, piperidina, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano de litio ((Mß3S¡2)2NLi) y similares. Una base preferida es metóxido de sodio. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como un di(alquil)éter (se prefiere éter metilterc-butílico ), tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), 1 ,4-dioxano, metanol, diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o DMSO. La temperatura de reacción está en el intervalo de entre aproximadamente -100° a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente (es decir, de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C) durante de aproximadamente 0.5 a 20 horas.
Ruta 2 (Introducción del resto R1 y formación del anillo de pirazol): Como se ilustra en la ruta 2, puede prepararse también un compuesto de fórmula I mediante (1) reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 1-5, en la que L' es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula 1-6, seguido de (2) formación del anillo de pirazol con un compuesto de hidrazina de fórmula 1-4 tal como se ha descrito anteriormente en la presente. En la reacción de acoplamiento cruzado, puede acoplarse un compuesto de fórmula 1-5 con compuestos de fórmula 1-6 en condiciones de reacción conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos típicos de fórmula 1-6 utilizados en esta reacción incluyen ácido borónico (llamada reacción de Suzuki), haluro de zinc (llamada reacción de Negishi) y derivados » de estaño (IV) (llamada reacción de Stille) y similares (para ejemplos véase Tetrahedron, Vol. 54, pág. 263-303, 1998; S.P. Stanforth). Un grupo saliente L' adecuado incluye halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo, o trifluorosulfoniloxi (CF3SO3-)- Cuando el compuesto de fórmula 1-6 es un derivado de ácido borónico, la reacción se realiza típicamente en presencia de una base adecuada y un catalizador de paladio. Una base adecuada incluye, pero sin limitación, hidróxido de potasio, hidróxido de talio, bicarbonato de sodio o potasio o una alquilamina tal como, pero sin limitación, trietilamina. Los catalizadores de paladio empleados típicamente incluyen, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio y dicIorobis(trifenilfosfina)paladio. Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, dimetoxietano (DME), 1 ,4-dioxano y dimetilformamida (DMF), preferiblemente DME. Como alternativa, la reacción puede realizarse en medio bifásico, por ejemplo DME/agua o 1 ,4-dioxano/agua, preferiblemente DME/agua. La reacción se lleva a cabo habitualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo, pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es típicamente de 10 minutos a varios días, habitualmente de 30 minutos a 15 horas. Cuando el compuesto de fórmula 1-6 es un derivado de haluro de zinc, la reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción adecuado en presencia de un catalizador de paladio o níquel. Los catalizadores adecuados incluyen, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)níquel, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio, o diclorobis(1 ,4-bis(difenilfosfino)butano)paladio. Los disolvente adecuados utilizados en esta reacción incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), dietiléter y dimetoxietano (DME), preferiblemente THF. La reacción se lleva a cabo habitualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es típicamente de aproximadamente 10 minutos a varios días, habitualmente de aproximadamente 30 minutos a 15 horas. Cuando el compuesto de fórmula 1-6 es un derivado de estaño (IV), por ejemplo Mß3Sn-R1 o BußSn-R1, la reacción se realiza típicamente en un disolvente inerte a la reacción adecuado en presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, y diclorobis(trifenilfosfina)paladio. Si es necesario, puede utilizarse un cocatalizador tal como cloruro de litio, hidróxido de amonio o bromuro de cobre (I). Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen, pero sin limitación, benceno, tolueno, dimetoxietano (DME), 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF), preferiblemente DME o 1 ,4-dioxano. La reacción se lleva a cabo habitualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es típicamente de aproximadamente 10 minutos a varios días, habitualmente de aproximadamente 30 minutos a 15 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula 1-3 pueden prepararse también mediante la formación de un anillo heteroarilo sobre el compuesto acilfenol, acilhalobenceno o N-formilmetilbenzamida correspondiente y acilación en posición para sobre el anillo de fenilo. La formación de anillo incluye (a) formación del anillo de tiazol, (b) formación del anillo de oxazol, (c) formación del anillo de triazol y (d) formación del anillo de imidazol. (a) Formación del anillo de tiazol: La formación del anillo de tiazol puede llevarse a cabo primeramente introduciendo un grupo saliente tal como halo en el resto acilo y después haciendo reaccionar el compuesto así obtenido con pentasulfuro de fósforo en presencia de formamida o tioacetamida. Estas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente inerte a la reacción tal como dioxano a reflujo. (b) Formación del anillo de oxazol: La formación del anillo de oxazol puede llevarse a cabo típicamente por tratamiento de un compuesto de 2-halo-1-fenilbutanona en presencia de formiato de amonio en ácido fórmico a reflujo. La formación del anillo de oxazol puede llevarse a cabo también por tratamiento de un compuesto de N-formilmetilbenzamida en presencia de trifenilfosfina, yodo y trietilamina. (c) Formación del anillo de triazol: Los compuestos de fórmula 1-1 , en la que R1 es triazolilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de cianobenceno con trimetilsilildiazometano en presencia de n-butil-litio en una mezcla de hexano y éter dietílico a aproximadamente 0°C. (d) Formación del anillo de imidazol: Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es imidazolilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de halometilcarbonilbenceno conocido (por ejemplo, aquellos compuestos descritos en Justus Liebigs Ann. Chem., 1941 , 546, 277 por Herbert) con formamida en agua a aproximadamente 140°C. Esta última acilación puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica o procedimientos ilustrados en la ruta 1 del esquema 1. Los materiales de partida utilizados en los procedimientos del esquema 1 son compuestos conocidos o fácilmente preparables mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, Collection Czechoslov. Chem. Common., vol. 37, pág. 1721 , 1972, por J.
Vavrina et al.). El esquema 2 ¡lustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula I.
ESQUEMA 2 R2S02- A J— NI+NH2 1-4 1-6 De esta manera, puede prepararse también un compuesto de fórmula I por reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 2-1 , en la que L' es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula 1-6. En la reacción de acoplamiento cruzado puede acoplarse un compuesto de fórmula 2-1 con compuestos de fórmula 1-6 en condiciones de reacción conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos típicos de fórmula 1-6 utilizados en esta reacción incluyen ácido borónico (llamada reacción de Suzuki), haluro de zinc (llamada reacción de Negishi) y derivados de estaño (IV) (llamada reacción de Stille) y similares (para ejemplos véase Tetrahedron, Vol. 54, pág. 263-303, 1998; S.P. Stanforth). Un grupo saliente L' adecuado incluye halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo, o trifluorosulfoniloxi (CF3SO3). Los procedimientos típicamente empleados son análogos a los descritos anteriormente en la presente en la ruta 2 (esquema 1 ). Puede prepararse fácilmente un compuesto de fórmula 2-1 a partir de un compuesto de fórmula 1-5 y un compuesto de fórmula 1-4 según los procedimientos análogos ilustrados en el esquema 1 descrito anteriormente en la presente. En otra realización, pueden prepararse compuestos de fórmula I tal como se ilustra en el esquema 3.
ESQUEMA 3 R1-L' 3-2 (I) De esta manera, puede prepararse también un compuesto de fórmula I por reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula 3-1 , siendo M un ácido borónico (por ejemplo, -B(OH)2), un haluro de zinc (por ejemplo, -ZnCI) o un derivado de estaño (IV) (por ejemplo -Sn(n-Bu)3), con un compuesto de fórmula 3-2, siendo L' un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo o yodo, preferiblemente yodo o trifluorosulfoniloxi (CF3SO3-)- En la reacción de acoplamiento cruzado puede acoplarse un compuesto de fórmula 3-1 con compuestos de fórmula 3-2 en condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula 3-1 se preparan fácilmente a partir de compuestos de fórmula 2-1 (esquema 2) por reacciones de intercambio metal-halógeno estándares conocidas por los expertos en la técnica. Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se ¡lustra en el esquema 4.
ESQUEMA 4 4-2 ) Según el esquema 4, puede acoplarse un compuesto de pírazoi de fórmula 4-1 con un compuesto de fórmula 4-2 en la que X es halo, por ejemplo fluoro, bromo o yodo, proporcionando un compuesto de fórmula I. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base adecuada tal como n-butíl-litio (n-BuLi), hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, terc-butóxido de potasio, trietilamina, piridina o similares. Un disolvente inerte a la reacción adecuado incluye, pero sin limitación, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), dimetiisulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o tolueno. La reacción se lleva a cabo habitualmente a la temperatura de reflujo del disolvente, sin embargo, pueden emplearse temperaturas menores o mayores. El tiempo de reacción es típicamente de 10 minutos a varios días, habituaimente de 30 minutos a 15 horas. Si se desea, puede añadirse a la mezcla de reacción un catalizador tal como óxido de cobre (II) o bromuro de cobre (II). Los compuestos de fórmula 4-1 pueden prepararse según procedimientos similares ilustrados en el esquema 1 descrito anteriormente en la presente. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también, según los procedimientos ilustrados en el esquema 5. mediante oxidación.
ESQUEMA 5 Ruta 1 (Formación del anillo de pirazol v oxidación): Según la ruta 1 , puede oxidarse un compuesto sulfuro de fórmula 5-1 al compuesto de fórmula I utilizando un reactivo oxidante adecuado en un disolvente inerte a la reacción. Esta reacción se lleva a cabo habitualmente a una temperatura de -20°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante desde aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 horas. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a 50°C durante desde aproximadamente 1 a 20 horas. Los reactivos oxidantes adecuados incluyen mCPBA (ácido m-cioroperoxibenzoico), ácido peracético, peróxido de hidrógeno y oxona. Se prefiere el m-CPBA. Los compuestos de fórmula 5-1 pueden prepararse según los procedimientos del esquema 1 , excepto porque se utiliza un compuesto de sulfuro de hidrazina de fórmula 5-2 en lugar de un compuesto de sulfonilhidrazina de fórmula 1 -4.
Ruta 2 (Oxidación e introducción del resto R1): Según la ruta 2, los compuestos de fórmula 5-4 pueden oxidarse a compuestos de fórmula 5-5 (2-1) y después convertirse en compuestos de fórmula I por introducción del grupo R1. La oxidación de compuestos de fórmula 5-4 puede llevarse a cabo según procedimientos similares a los ilustrados en la ruta 1 (esquema 5). Los compuestos de fórmula 5-5 (2-1) pueden convertirse en compuestos de fórmula I por reacción de acoplamiento con un reactivo de acoplamiento deseado que comprende el grupo R1 según procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, o procedimientos similares a los ilustrados en el esquema 1 y los planteados anteriormente en la presente.
ESQUEMA 6 El esquema 6 ¡lustra otros procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I (Heterocycles, 1990, 31 , 1041).
ESQUEMA 7 Con respecto al esquema 7, puede prepararse también un compuesto de fórmula I mediante una reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula 7-1 y un compuesto de fórmula 7-2 en condiciones similares a las ilustradas en el esquema 1 o 2.
ESQUEMA 8 Formación de compuestos de hidrazina de fórmula 4-1 : El esquema 9 ¡lustra los procedimientos de preparación de compuestos de hidrazina de fórmula 4-1 que pueden utilizarse en el procedimiento de preparación ¡lustrado en el esquema 1.
ESQUEMA 9 Ruta 1 (Tioalquilación y oxidación): Como se ilustra en la ruta 1, los compuestos de fórmula 1-4 pueden prepararse sometiendo un compuesto de fórmula 9-1-1 , siendo L1 y L2 grupos salientes, a tioalquilación, oxidación y reacción con hidrazina o hidrazina anhidra. Los grupos salientes adecuados de los compuestos utilizados en esta reacción son halo. En este procedimiento, los compuestos de fórmula 1-4 se preparan a partir de compuestos de fórmula 9-1-3 por reacción con hidrazina o hidrazina anhidra en presencia de un disolvente polar. Los disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen alcohol, tal como etanol, metanol, propanol o butanol; dimetiisulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente un alcohol, lo más preferido etanol. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar. El producto se aisla preferiblemente en forma de sal, tal como sal clorhidrato. El tiempo de reacción está en el intervalo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 1 día. El compuesto de fórmula 9-1-3 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 9-1-2 por reacción con un agente oxidante en presencia de un disolvente. Los oxidantes adecuados incluyen ácido meta-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u Oxone^ (se prefiere Oxone(R)). Los disolventes o mezclas de disolventes adecuados utilizados en esta reacción incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente metanol-agua. Las temperaturas adecuadas para la reacción antes mencionada están en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C (es decir, temperatura ambiente). La reacción se completa en aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 16 horas. El compuesto de fórmula 9-1-2 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 9-1-1 por reacción de sustitución nucleófila utilizando un reactivo nucleófilo de azufre tal como alquiltiol, dialquilsulfuro, alquilsulfinato de sodio, tioalcóxido de sodio o tioalcóxido de potasio, en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Las bases adecuadas utilizadas en esta reacción incluyen hidróxido de sodio, trietilamina, alquil-litios tales como n-butillitio, sec-butil-litio y terc-butil-litio; y diisopropilamida de litio y los disolventes adecuados incluyen éteres tales como dimetiléter; alcanoles tales como metanol, etanol y terc-butanol; una mezcla de un alcanol y agua; THF, benceno; tolueno; xileno; DMF; DMSO; dioxano y 1 ,2-dimetoxietano. Esta reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura entre aproximadamente -78°C y 200°C durante desde aproximadamente 1 minuto a 3 días.
Ruta 2 (Formación de hidrazina): Respecto a la ruta 2, el compuesto de fórmula 1-4 puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula 9-2-1 con un reactivo adecuado seguido de reducción en un disolvente inerte o por hidrogenación catalítica. Los reactivos típicos utilizados en la primera etapa incluyen nitrito de sodio en un medio acuoso (por ejemplo ácido clorhídrico en agua); cloruro de nitrosilo, óxidos de nitrógeno y éteres de nitrilo. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a aproximadamente 0°C durante alrededor de 1 minuto a aproximadamente 10 horas. Los agentes de reducción adecuados utilizados en la subsiguiente reducción incluyen zinc en polvo-ácido acético, haluros de metal tales como TÍCI3 o SnC , sodio-etanol, sodio-amoniaco acuoso, hidruro de litio y aluminio y similares. La hidrogenación catalítica puede llevarse a cabo utilizando un catalizador tal como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaS?4), platino sobre carbono (Pt/C), o cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wiikinson) en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y a una temperatura desde aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C. Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25°C y 345 mPa de presión de hidrógeno gaseoso. Este procedimiento proporciona también la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio o tritio) reemplazando 1H2 por 2H2 o 3H2 en el procedimiento anterior. Los compuestos de fórmula 1-4 así obtenidos pueden aislarse en forma de una sal de adición de ácidos tal como sal clorhidrato. Los compuestos de fórmula 9-1-1 y 9-2-1 están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos para los conocedores medios de la técnica (por ejemplo, F. Walker et al., J. Chem. Soc. 1939, 1948). Los compuestos de triazina de fórmula 1-4 pueden prepararse según los procedimientos ¡lustrados en el esquema 10. En el esquema 10, los compuestos de triazina de fórmula 1-4 se representan como compuestos de fórmula 10-5.
ESQUEMA 10 El esquema 10 ¡lustra los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula 10-5 a partir de compuestos de fórmula 10-1 por reacción de sustitución con triflato a compuestos de fórmula 10-2, reducción a compuestos de fórmula 10-3, oxidación a compuestos de fórmula 10-4 y reacción de sustitución con hidrazina. La reacción de sustitución de compuestos de fórmula 10-1 con triflato puede llevarse a cabo utilizando anhídrido tríflico en presencia de piridina. La reducción de compuestos de fórmula 10-2 puede llevarse a cabo utilizando un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio. La oxidación de compuestos de fórmula 10-3 puede llevarse a cabo utilizando m-CPBA u oxona tal como se ha descrito en el esquema 5 y su planteamiento. La reacción con compuestos de fórmula 10-4 e hidrazina puede llevarse a cabo en un disolvente alcohólico. Los compuestos de fórmula 10-5 así obtenidos pueden someterse a reacciones con compuestos dicetona como se ilustra en el esquema 1 , utilizando un catalizador ácido tal como ácido sulfúrico en 2,2,2-trifluoroetanol a reflujo proporcionando los compuestos de fórmula I. En el procedimiento ilustrado en el esquema 10, puede introducirse también halógeno en compuestos de fórmula 10-2 en lugar de triflato en condiciones conocidas, tales como las de cioración utilizando oxicloruro de fosforilo. Los compuestos de fórmula 10-1 pueden prepararse mediante procedimientos conocidos descritos en la bibliografía, como en J. Org. Chem., vol. 63, pág. 6329, 1998. El esquema 11 ¡lustra procedimientos de preparación para sintetizar compuestos de fórmula 11-3, que pueden someterse a las reacciones ilustradas en el esquema 9.
ESQUEMA 11 X y. H° 11-1 T O Con respecto al esquema 11 , puede someterse un compuesto de dicarbonilo de fórmula 11-1, siendo X un NH (es decir, compuestos de pirimidina) o un CH (es decir, compuestos de piridina) y L2 un grupo saliente, a reacción de sustitución para introducir L1, proporcionando el compuesto de fórmula 11-2 seguido de reducción para dar el compuesto de fórmula 11-3. Los grupos salientes típicos L1 y L2 son halo, que pueden introducirse por halogenación según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cloración de un compuesto de fórmula 11-1 puede llevarse a cabo utilizando un reactivo de cloración tal como una cantidad en exceso de cloruro de fosforilo en presencia o ausencia de una base tal como N,N-dietilanilina. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a reflujo durante desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10 horas. La subsiguiente reducción de los compuestos de fórmula 11-2 puede llevarse a cabo utilizando un reactivo reductor, tal como un catalizador metálico, en presencia de una base en un disolvente inerte a la reacción según los procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, esta reacción puede llevarse a cabo típicamente utilizando zinc en polvo en presencia de amoniaco en un disolvente de reacción inerte a la reacción tal como benceno a aproximadamente temperatura ambiente, durante desde alredededor de 1 hora a aproximadamente 1 día. Después, los compuestos de fórmula 11-3 así obtenidos pueden someterse a las reacciones ilustradas en el esquema 9. El esquema 12 ilustra otros procedimientos de preparación de hidrazinas.
ESQUEMA 12 Los materiales de partida en las síntesis generales antes mencionadas pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida se describe en los ejemplos adjuntos no limitantes que se proporcionan sólo con fines de ilustración. Como alternativa, los materiales de partida requeridos pueden obtenerse por procedimientos análogos, o modificaciones de éstos, a los descritos a continuación en la presente. En cada reacción descrita anteriormente, a menos que se indique lo contrario, la presión de reacción no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una atmósfera). Los materiales de partida en las síntesis generales antes mencionadas pueden obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La preparación de dichos materiales de partida sé describe en los ejemplos adjuntos no limitantes que se proporcionan sólo con fines de ilustración. Como alternativa, los materiales de partida requeridos pueden obtenerse por procedimientos análogos, o modificaciones de éstos, a los descritos a continuación en la presente. Los productos que se indican en las síntesis generales anteriormente mencionadas e ilustrados en los ejemplos experimentales descritos a continuación en la presente, pueden aislarse por procedimientos estándares y puede conseguirse su purificación por medios convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como destilación, cristalización o técnicas de cromatografía. Ciertos compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y son capaces de existir en varias formas estereoisoméricas. La presente invención contempla todos los posibles estereoisómeros así como sus racémicos y formas enantioméricamente puras resueltas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, cuando los compuestos de esta invención forman hidratos o solvatos, éstos están también dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después convertir simplemente esta última de nuevo en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir subsiguientemente la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizaron para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de fórmula I que son también de naturaleza acida, por ejemplo cuando R3 incluye un resto COOH o tetrazol, son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente de fórmula I. Estas sales de base no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después por evaporación de la disolución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, pueden prepararse también mezclando conjuntamente disoluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la disolución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se prefieren emplear cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la terminación de la reacción y los máximos rendimientos de producto. Se incluyen también en el alcance de esta invención bioprecursores (también llamados profármacos) de los compuestos de fórmula I. Un bioprecursor de un compuesto de fórmula I es un derivado químico de éste que se convierte fácilmente de nuevo en el compuesto progenitor de fórmula I en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula I se convierte de nuevo en el compuesto progeintor de fórmula I después de que se ha administrado el bioprecursor a, y se ha absorbido por, un sujeto mamífero, por ejemplo un sujeto humano.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula I, excepto por el hecho de que están reemplazados uno o más átomos por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden estar incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 18O, 17O, 31P, 33P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de éste y sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos o de los citados profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una semivida aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I de esta invención y los profármacos de éstos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los compuestos de fórmula I de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran a humanos con mayor preferencia a dosis en el intervalo desde 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal al día, aunque aparecerán necesariamente variaciones dependiendo del peso, sexo y dolencia del sujeto a tratar, del estado de la enfermedad a tratar y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea con mayor preferencia en humanos un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0.1 a 10 mg por kg de peso corporal al día, en dosificaciones únicas o repartidas, para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Estos compuestos se administran con mayor preferencia a los citados mamíferos no humanos, por ejemplo perros, gatos, caballos o ganado en una cantidad, expresada en mg por kg de peso corporal del citado miembro al día, que está en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20.0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 12.0 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg/día y con mayor preferencia de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 8.0 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquier de las vías anteriormente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis única o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferente formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferiblemente de 10% a 50% en peso. Para administración oral pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina, junto con diversos desagregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles con fines de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos respecto a ésto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y, si se desean, también agentes emulsionadores y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de éstas. Para administración parenteral pueden emplearse disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente pH >8) si es necesario, y el diluyente líquido se hace primero isotónico. Estas disoluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas para los expertos en la técnica. Además, es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica al tratar dolencias inflamatorias de la piel y esto puede hacerse preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del ingrediente activo.
Estas composiciones pueden prepararse por mezcla del ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, de 10° a 32°C) pero líquido a la temperatura rectal y que se fundirá en el recto o vagina liberando el ingrediente activo. Dichos materiales son polietilenglicoles, manteca de cacao, supositorios y cera. Para administración bucal la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Combinación con otros fármacos: Los compuestos de fórmula I serían útiles, pero sin limitación, para el tratamiento de inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otras enfermedades asociadas a la inflamación, tal como un analgésico en el tratamiento de dolor y dolores de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de fiebre. Por ejemplo, serían útiles combinaciones de la invención para tratar artritis, incluyendo pero sin limitación, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritromatoso sistémico y artritis juvenil. Dichas combinaciones de la invención serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, dismenorrea, tendinitis, bursitis y dolencias de la piel relacionadas, tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis. Las combinaciones de la invención serían útiles también para tratar dolencias gastrointestinales tales como la enfermedad del intestino inflamado, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del colon irritable y colitis ulcerosa y para la prevención de cáncer colorrectal. Las combinaciones de la invención serían útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, dolores de cabeza de tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, poliomiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, inflamación que aparece depués de una lesión, isquemia miocárdica y similares. Las combinaciones serían también útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades del sistema nervioso central tales como enfermedad de Alzheimer y demencia. Las combinaciones de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener efectos secundarios significativamente menos perjudiciales. Estas composiciones serían también útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome del distrés respiratorio, síndrome de shock por endotoxina, aterosclerosis y daños en el sistema nervioso central como resultado de apoplejía, isquemia y trauma. Los compuestos de fórmula I serán útiles como un sustituto parcial o completo de los NSAID convencionales en preparaciones en las que se coadministran actualmente con otros agentes o ingredientes. Así, la invención comprende composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por COX-2, tal como se ha definido anteriormente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de fórmula I y uno o más ingredientes tal como otro paliativo del dolor, incluyendo paracetamol o fenacetina; un potenciador incluyendo cafeína; un antagonista de H2, hidróxido de magnesio o aluminio, simeticona, un descongestivo incluyendo fenilefrina, fenilproanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levodesoxiefedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; una prostaglandina incluyendo misoprostol, enprostil, rioprostil, omoprotol o rosaprostol; un diurético; una antihistamina sedante o no sedante; agentes anticancerosos tales como angiostatina y endostatina; anti-Alzheimer tal como Doepezil y clorhidrato de Tacrine; e inhibidores de TNF alfa tales como Etanercept. Estos inhibidores de ciclooxigenasa pueden utilizarse además en combinación con los inhibidores de óxido nítrico descritos en el documento WO 96/28145. Además, la invención comprede composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por COX-2, como se han definido anteriormente, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica del compuesto de fórmula I y uno o más agentes antiulcerosos y/o prostaglandinas, que se describen en el documento 97/11701. Las prostaglandinas útiles incluyen misoprostol, 11a,16-dihidroxi-16-metil-9-oxoprost-13E-en-1-oato de más-menos metilo, enisoprost y 7-[2B-[6-(1-ciclopenten-1-il)-4-hidroxi-4-metil-1E,5E-hexadienil]-3a- idroxi-5-oxo-1 R,1a-ciclopentil]-4Z-heptenoato de metilo. Las prostaglandinas dentro del alcance de la invención incluyen también arbaprostil, enprostil, rioprostol, nocloprost, mexiprostil, omoprostol, dimoxaprost, tiprostanide y rosaprostol.
Los presentes compuestos pueden utilizarse también parcial o completamente en coterapias en lugar de antiinflamatorios convencionales, tales como junto con esteroides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, antagonistas de LTB4 e inhibidores de hidrolasa de LTA4. Un ejemplo de LTB4 se describe en el documento WO 97/29774.
Los inhibidores de LTB4 adecuados incluyen, entre otros, ebselen, Bay-x-1005 de Bayer, el compuesto de Ciba-Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark ETH-615, el compuesto de Lilly LY-293111, el compuesto de Ono ONO-4057, el compuesto de Terumo TMK-688, los compuestos de Lilly LY-213024, 264086 y 292728, el compuesto de Ono ONO-LB457, el compuesto de Searle SC-S3228, calcitrol, los compuestos de Lilly LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283, el compuesto de Ono ONO-LB-448, los compuestos de Searle SC-41930, SC-50605 y SC-51146 y el compuesto de SK&F SKF-104493. Los inhibidores de LTB4 se seleccionan preferiblemente de ebselen, Bay-x-1005 de Bayer, el compuesto de Ciba Geigy CGS-25019C, el compuesto de Leo Denmark ETH-61S, el compuesto de Lilly LY-293111 , el compuesto de Ono ONO-4057 y el compuesto de Terumo TMK-688. Se describe un ejemplo de inhibidores de 5-LO en el documento WO97/29776. Los inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, masoprocol, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalin, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, fosfato de enazadrem y bunaprolast. Un ejemplo de inhibidores de hidrolasa de LTA4 se describe en el documento WO97/29774. Los inhibidores de hidrolasa de LTAt adecuados incluyen, entre otros, RP-64966 de Rhone-Poulenc Rorer. La administración de la presente invención puede ser con fines de prevención o tratamiento. Los procedimientos y composiciones utilizados en la presente pueden utilizarse solos o conjuntamente con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de angiogénesis. Como alternativa, los procedimientos y composiciones descritos en la presente pueden utilizarse como terapia coadyuvante. Como ejemplo, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 puede administrarse solo o en combinación con otros agentes antineoplásicos u otros agentes de inhibición del crecimiento u otros fármacos o nutrientes. Existe un gran número de agentes antineoplásicos disponibles para uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que podrían seleccionarse para el tratamiento de angiogénesis por quimioterapia de combinación de fármacos. Dichos agentes antineoplásicos se encuentran en varias grandes categorías, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo ¡nterferón, y una categoría de agentes diversos. Como alternativa, pueden utilizarse otros agentes antineoplásicos tales como inhibidores de metaloprotesas de matriz (MMP), tales como inhibidores de MMP-13 incluyendo batiastat, marimastat, AG-3340 de Agouron Pharmaceuticals y R0-32-3555 de Roche, o inhibidores alfa, beta. Una primera familia de agentes antineoplásicos que pueden utilizarse en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por fibrinógeno 5-FU, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar de sodio, carmofur, CGP-30694 de Ciba Geigy, ciclopentilcitosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck&Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropil pirrolizina, LY-188011 de Lilly, LY-264618 de Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norspermidina, NSC-127716 de NCI, NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI, NSC-612567 de NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plícamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de tirosina proteín quinasa, UFT de Taiho y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden utilizarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está constituida por agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por 254-S de Shionogi, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucil, budotitane, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY- 233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, citostático de diplatino, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato de estramustina de sodio, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsul-fam, ifosfamida, ¡proplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Níppon Kayaku, NSC-264395 de NCI, NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter, ranímustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKIine, SN-22 de Yakult Honsha, spiromus-tine, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásicos que pueden utilizarse en combinación con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está constituida por agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse del grupo constituido por 4181 -A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, BL-6859 de Brystol- Mayers, BMY-25067 de Bristol-Mayers, BMY-25551 de Bristol-Mayers, BMY-26605 de Bristol-Mayers, BMY-27557 de Bristol-Mayers, BMY-28438 de Bristol-Mayers, sulfato de bleomicina, briostatina-1 , C-1027 de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC-89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B, DOB- 41 de Shionogi, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-A1 , esperamicina-Alb, FCE-21953 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicina, kesarirhodins, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME-2303 de Meiji Seika, menogaril, mitomicina mitoxantrona, M-TAG de SmithKIine, neonactina, NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-O1 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilafina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, RA-1 de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina-A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-2S024 de Yoshitomi y zorubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden utilizarse en combinación con el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está constituida por una familia miscelánea de agentes antineoplásicos seleccionados del grupo constituido por alfa-caroteno, alfa-difluorometilarginina, acitrecina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafide, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineplaston AIO, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1 , APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batraciclina, benflurón, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beafour, bisantreno, BMY-4081 de Bristol-Myers, boro-IO de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorosulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemex, CHX-100 de Chemex, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, Cl-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN, Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolán NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp., L-623 de American Cyanamid, leucoregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (EE.UU.), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI, NSC-361456 de NCI, NSC-604782 de NCI, NSC-95580 de NCI, octreotide, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamolporfirina, probimano, procarbazina, proglurnida, proteasa nexin I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKIine, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, estipoldiona, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T-506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, Topostina, TT-82 de Teijin, UCN-O1 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y YM-534 de Yamanouchi. Ejemplos de agentes protectores de la radiación que pueden utilizarse en quimioterapia de combinación de esta invención son AD-5, adchnon, análogos de amifostina, detox, dimesna, 1-102, MN-159, deshidroalaninas N-aciladas, TGF de Genentech, tiprotimod, amifostina, WR-151327, FUT-187, cetoprofeno transdérmico, nabumetona, superóxido dismutasa (Chiron) y superóxido dismutasa Enzon. Los procedimientos para la preparación de los agentes antineoplásicos descritos anteriormente pueden encontrarse en la bibliografía. Los procedimientos de preparación de doxorubicina, por ejemplo, se describen en las patentes de E.U.A. No. 3,590,028 y No. 4,012,448. Los procedimientos de preparación de inhibidores de metaloproteasas de matriz se describen en los documentos EP 780386, WO97/20824 y WO96/15096. Los procedimientos para preparar miméticos de SOD se describen en el documento EP 524.101. Los procedimientos para la preparación de inhibidores alfa, beta se describen en el documento WO97/08174. Además, el inhibidor selectivo de COX-2 puede administrarse conjuntamente con otros agentes antiinflamatorios para una seguridad y eficacia máximas, incluyendo NSAID, inhibidores selectivos de COX-1 e inhibidores de la ruta del leucotrieno, incluyendo inhibidores de 5-lipooxigenasa. Los ejemplos de NSAID incluyen indometacina, naproxeno, ¡buprofeno, derivados de ácido salicílico tales como aspirina, diclofenac, cetorolac, pirox?cam, meloxicam, ácido mefenámico, sulindac, tolmetina de sodio, zomepirac, fenoprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, nimesulida, zaltoprofeno y letodolac.
Procedimientos de evaluación de actividades biológicas: Pueden demostrarse las actividades de los compuestos de fórmula I de la presente invención por los siguientes ensayos. Ensayos in vitro: Ensavo de COX-1 basado en células humanas Se diluye sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos a un volumen 1/10 con disolución de citrato de sodio al 3.8%. Se lava el plasma rico en plaquetas recién obtenido con una disolución de cloruro de sodio 0,14M que contiene Tris-HCl 12 mM (pH 7.4) y EDTA 1.2 mM. Se lavan entonces las plaquetas con tampón de plaquetas (tampón Hanks (exento de calcio) que contiene BSA al 0.2% y tampón Hepes 20 mM). Finalmente, se suspenden las plaquetas humanas lavadas (HWP) en tampón de plaquetas a la concentración de 2.85 x 108 células/ml y se almacenan a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 µl, 2.0 x 107 células/ml final) se coloca en una placa de 96 pocilios con fondo en U y se añaden alícuotas de 10 µl de CaC 12.6 mM. Se incuban las plaquetas con A23187 (10 µM final, Sigma) con un compuesto de ensayo (0.1-100 µM) disuelto en DMSO (concentración final menor de 0.01%) a 37°C durante 15 minutos. Se inactiva la reacción por adición de EDTA (7.7 mM final) y se cuantifica el TxB2 en el sobrenadante utilizando un estuche de radioinmunoensayo (suministrado por Amersham) según el procedimiento del fabricante.
Ensavo de COX-2 basado en células humanas: Se lleva a cabo el ensayo de COX-2 basado en células humanas tal como ha reseñado anteriormente Moore et al., Inflam. Res., vol. 45, pág. 54-, 1996. Se lavan células endoteliales de vena umbilical humana confluentes (HUVEC, Morinaga) en una placa de 96 pocilios de fondo en U con 100 µl de RPMI1640 que contiene FCS al 2% y se incuban con hlL-1ß (concentración final 300 U/ml, R&D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después del lavado, se estimulan las HUVEC activadas con A23187 (concentración final 30 µM) en tampón de Hanks que contiene BSA al 0.2%, Hepes 20 mM y un compuesto de ensayo (0.1 nM-100 µM) disuelto en DMSO (concentración final menor de 0.01%) a 37°C durante 15 minutos. Se cuantifica el metabolito estable de PGI2, 6-ceto-PGF?a, en el sobrenadante, después de una adecuada dilución utilizando un estuche de radioinmunoensayo (suministrado por Amersham) según los procedimientos del fabricante.
Ensayos in vitro caninos Los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas se han reseñado en Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-¡nflammatory Drugs, American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441-1446.
Protocolo para la evaluación de la actividad COX-1 canina Se solubilizaron compuestos del fármaco de ensayo y se diluyeron el día antes de realizar el análisis con 0.1 ml de DMSO/9.9 ml de disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS), y se almacenó durante la noche a 4°C. El día en que se llevó a cabo el ensayo, se extrajo sangre citrada de un perro donante, se centrifugó a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y se transfirió el plasma resultante rico en plaquetas a un nuevo tubo para posteriores procedimientos. Se lavaron las plaquetas por centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se lavaron las plaquetas con tampón de plaquetas que comprendía tampón de Hanks (exento de calcio) con seroalbúmina bovina (BSA) al 0.2% y HEPES 20 mM. Se ajustaron las muestras de plaquetas a 1.5 x 107 /ml, después de lo cual se añadieron 50 µl de ionóforo de calcio, (A23187), junto con una disolución de cloruro de calcio, a 50 µl de la dilución del compuesto fármaco de ensayo en las placas, produciendo concentraciones finales 1.7 µM de A23187 y 1.26 mM de Ca. Después, se añadieron 100 µl de plaquetas caninas lavadas y se incubaron las muestras a 37°C durante 15 minutos, después de lo cual se paró la reacción por adición de 20 µl de EDTA 77 mM. Se centrifugaron entonces las placas a 2000 x g durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se ensayó en 50 µl de sobrenadante el tromboxano B2 (TXB2) por enzimoinmunoensayo (EIA). Se calcularon los pg/ml de TXB2 a partir de la curva patrón incluida en cada placa, de la cual fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de CI50 para los compuestos farmacológicos de ensayo.
Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-2 canina.
Se utilizó una línea celular de histocitoma canino (similar a macrófago) de la American Type Culture Collection, designada como DH82, para establecer el protocolo de evaluación de la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos farmacológicos de ensayo. Se añadió a matraces de estas células 10 µg/ml de LPS, después de lo cual se incubaron los cultivos de los matraces durante la noche. Se utilizaron para el ensayo de COX-2 las mismas diluciones para el compuesto farmacológico de ensayo que las descritas anteriormente para el protocolo de COX-1, y se prepararon el día antes de que se llevara a cabo el ensayo. Se recogieron las células de los matraces de cultivo por raspado y se lavaron después con medio Eagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, se centrifugaron a 1500 rpm durante 2 minutos y se ajustó la concentración a 3.2 x 105 células/ml. Se añadieron a 50 µl de dilución de fármaco de ensayo, 50 µl de ácido araquidónico en MEM, proporcionando una concentración final de 10 µM, y se añadieron también 100 µl de suspensión celular proporcionando una concentración final de 1.6 x 105 células/ml. Las suspensiones de muestra de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se suministraron alícuotas de 50 µl de cada muestra de fármaco de ensayo a las placas EIA. Se realizó el EIA para prostaglandina E2 (PGE2), y se calculó la concentración en pg/ml de PGE2 a partir de la curva estándar incluida en cada placa. A partir de estos datos, fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de CI50 para los compuestos farmacológicos de ensayo. Se realizaron repetidas investigaciones de la inhibición de COX-1 y COX-2 durante el transcurso de varios meses. Los resultados se promedian y se calcula una sola proporción COX-1 :COX-2. Se conocen ensayos de sangre completa para COX-1 y COX-2 en la técnica, tales como los procedimientos descritos en O Brideau, et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation Research, 45, 68-74, (1996). Estos procedimientos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana, según sea necesario.
Ensayos in vivo: Determinaciones ex vivo de la inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 en sangre canina entera Puede evaluarse la potencia inhibidora in vivo de un compuesto de ensayo frente a COX-1 y COX-2 utilizando un procedimiento ex vivo con sangre canina entera. Se administraron a tres perros 5 mg/kg del compuesto de ensayo por sonda oral en vehículo de metilcelulosa al 0.5% y se dejaron tres perros sin tratar. Se recogió una muestra de sangre de punto cero a todos los perros en el estudio antes de la dosificación, seguido de recogidas de muestras de sangre 2 y 8 horas después de la dosis. Se prepararon tubos de ensayo que contenían 2 µl de (A) ¡onóforo de calcio A23187 proporcionando una concentración final 50 µM, que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad de COX-1 , o de (B) lipopolisacárido (LPS) para dar una concentración final de 10 µg/ml, que estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2) para la determinación de la actividad de COX-2. Los tubos de ensayo con vehículo sin estimular se utilizaron como controles. Se añadió una muestra de 500 µl de sangre a cada uno de los tubos de ensayo anteriormente descritos, después de lo cual se incubaron a 37°C durante 1 hora en el caso de los tubos de ensayo que contenían el ionóforo de calcio, y durante la noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían el LPS. Después de la incubación, se añadieron 10 µl de EDTA para dar una concentración final de 0.3% para prevenir la coagulación del plasma que ocurre a veces después de descongelar muestras de plasma congeladas. Se centrifugaron las muestras incubadas a 4°C y se recogió la muestra de plasma resultante de unos 200 µl y se almacenó a -20°C en placas de 96 pocilios de polipropileno. Para determinar los puntos finales para este estudio, se utilizaron estuches de enzimoinmunoensayo (EIA) disponibles de Cayman para medir la producción de TXB2 y PGE2, utilizando el principio de unión competitiva del trazador al anticuerpo y la determinación del punto final por colorimetría. Se diluyeron las muestras de plasma a aproximadamente el intervalo de cantidades estándares que se suministrarían en un estuche de diagnóstico o de herramientas de investigación, es decir, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2. Los datos mostrados en el cuadro 2 a continuación muestran cómo el porcentaje de inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 se calcula basándose en sus valores de punto cero. Los datos se expresan como promedios de grupo de tratamiento en pg/ml de TXB2 y PGE2 producidos por muestra. La dilución del plasma no se factorizó en los citados valores de datos. Los datos del cuadro 2 muestran que, en esta ilustración, a la dosis de 5 mg/kg hubo una inhibición significactiva de COX-2 en ambos momentos. Los datos del cuadro 2 muestran también que a la dosis de 5 mg/kg no hubo una inhibición significativa de la actividad de COX-1 en los momentos implicados. Consiguientemente, los datos del cuadro 2 demuestran claramente que a la concentración de dosificación 5 mg/kg, este compuesto posee una buena selectividad por COX-2.
CUADRO 2 Se observa la inhibición de COX cuando el porcentaje de inhibición medido es -mayor que el medido para controles sin tratar. El porcentaje de inhibición en el cuadro anterior se calcula de manera directa según la siguiente ecuación: %lnhibici n(2 horas) = (PGE2 a t = 0)-( PGE2 a t = 2) (PGE2 a t = 0) Edema en pata inducido por carragenina en ratas Se dejan ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón). Se dibuja una línea, utilizando un rotulador, sobre el tobillo de la pata trasera derecha y se mide el volumen de pata (VO) por desplazamiento de agua utilizando un ' pletismómetro (Murromachi). Se les administra oralmente a los animales vehículo (metilcelulosa al 0,1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (2.5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora después se les inyecta a los animales por vía intradérmica ?-carragenina (0.1 ml de suspensión al 1% p/v en disolución salina, Zushihagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., vol. 111, pág. 544-, 1962; Lombaridino et al., Arzneim. Forsch., vol. 25, pág. 1629-, 1975) y tres horas después, se mide el volumen de la pata (V3) y se calcula el aumento de volumen (V3-V0). Puesto que la máxima inhibición obtenible con NSAID clásicos es de 60 a 70%, se calcularon los valores de DE30.
Ulceración gástrica en ratas Se evaluó la ulcerogenicidad gástrica de un compuesto de ensayo mediante una modificación del procedimiento convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., vol. 28, pág. 655-, 1976; Cashin et al., J. Pharm.
Pharmacol., vol. 29, pág. 330-336, 1977). Se dejaron ayunar durante la noche ratas macho Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón), se les administró oralmente vehículo (metilcelulosa al 0.1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, se sacrificaron los animales por dislocación cervical. Se extrajeron los estómagos, se llenaron con una disolución de formalina al 1% (10 ml), se abrieron mediante corte a lo largo de la curvatura de la rejilla. A partir del número de ratas que mostró al menos úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis) se calcula la incidencia de la ulceración. Los animales no tienen acceso a comida o agua durante el experimento.
Análisis de datos: Se utilizan los paquetes de programas estadísticos SYSTANT (SYSTANT, INC.) y Stat View (Abacus Concepts, Inc.) para Macintosh. Se ensayan las diferencias entre grupos tratados con compuesto y grupos control utilizando ANOVA. Se calculan los valores de CI50 (DE30) a partir de la ecuación de regresión log-lineal de la concentración (dosis) frente a porcentaje de inhibición. La mayoría de los compuestos preparados en los Ejemplos de Trabajo, tal como se describen a continuación en la presente, se ensayaron al menos con uno de los procedimientos descritos anteriormente, y mostraron valores de CI50 de 0.001 µM a 3 µM con respecto a la inhibición de COX-2 en ensayos caninos o humanos.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas entran dentro del alcance de la invención y sirven para ejemplificar los procedimientos generales de síntesis anteriormente descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines ilustrativos tan sólo, y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención.
EJEMPLOS Y PREPARACIONES La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura de sala o ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un rotavapor a presión reducida con un baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía en capa fina (tic) y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración; los puntos de fusión dados (p.f.) no están corregidos (el polimorfismo puede dar como resultado puntos de fusión diferentes); se aseguraron la estructura y pureza de todos los compuestos aislados mediante al menos una de las siguientes técnicas: tic (gel de sílice Merck 60 F-254, placas recubiertas), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopia de infrarrojos (IR). Los datos de IR se obtuvieron en un FTIR 8200 (espectrómetro SHIMAZU). Los rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM). Los datos de espectros de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de cromatografía líquida se recogieron en una cromatografía líquida/detector selectivo de masas Hewlett Packard 1100 (LC/MSD). Se realizó el análisis en una columna Luna C-18 con dimensiones 3.0 x 150 mm. La velocidad de flujo fue de 0.425 ml/min funcionando a un gradiente de 50% de ácido fórmico acuoso al 0.1% y 50% de acetonitrilo a 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrofotómetro de masas fue electropulverización a presión atmosférica en el modo de ¡on positivo, con un voltaje de fragmentador de 50 voltios. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JNM-LA 270 de JEOL) utilizando cloroformo deuterado (99.8% D), metanol (99.8% D) o dimetiisulfóxido (99.9% D) como disolvente a menos que se indique lo contrario, relativo a tetrametilsilano (RMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s= singlete, d= doblete, t= triplete, q= cuatriplete, m= multiplete, br= ancho, etc. Se utilizaron las siguientes abreviaturas: THF: tetrahidrofurano CH2CI2: diclorometano NaHC?2-: bicarbonato de sodio HCl: cloruro de hidrógeno MgSO4: sulfato de magnesio Na2SO : sulfato de sodio DME: dimetoxietano n-BuLi: n-butil-litio DMF: dimetiisulfóxido. EJEMPLO 1 5-r4-(2-Furil)fenin-1-r2-(metilsulfonilpiridin)-5-¡n-3-trifluorometil-1 H-pirazol 4,4.4-Trifluoro-1 -r4-(2-furil)fen¡pbutano-1 ,3-diona (etapa 1) Se añaderon a una disolución agitada de 4,4,4-trifluoro-1-(4-bromofenil)butano-1,3-diona (1 g, 3.39 mmoles, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347) en DME (40 ml), ácido furan-2-borónico (0.455 g, 4.07 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.271 g, 0.386 mmoles) y una disolución saturada de NaHCOß (12 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se vertió el filtrado en agua y se extrajo el conjunto con acetato de etilo (30 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) proporcionando el compuesto del subtítulo (0.586 g, 61.2% rendimiento). EM (El): m/z 282 (M+) RMN-1H (DMSO-d6) d 7.95 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.78 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.31 (1H, s). 5-r4-(2-Fur¡l)fenill-1-r2-(metilsulfonilpir¡d¡n)-5-in-3-trifluorometil-1H-pirazol (etapa 2) Se añadió clorhidrato de 5-h¡drazino-2-(metilsulfonil)pirid¡na (0.250 g, 0.89 mmoles) a una disolución de la 4,4,4-trifluoro-1-[4-(2-furil)fenil]butano-1 ,3-diona de la etapa 1 (0.22 g, 0.97 mmoles) en EtOH (11 ml). Se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 17 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se suspendió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1). El sólido resultante se recristalizó con acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del título (0.15 g, 42% de rendimiento). P.f.: 106-109°C RMN-1H (CDCb) d 8.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 8.98 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J= 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 1.6, 3.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H). Anal. Cale, para C2oH?4N3F3S: C 55.43, H 3.26, N 9.70. Encontrado: C 55.55, H 3.36, N 9.79.
Preparación 1 : Clorhidrato de 2-h¡draz¡no-2-(met¡lsulfonil)piridina Se añadió gota a gota a 0°C a una disolución de 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina (3.0 g, 0.017 mmoles, F. Walker et al., J. Chem. Soc. , 1939, (1948) en HCl concentrado (23 ml), nitrito de sodio (1.4 g, 0.019 mmoles) en H2O (23 ml) y se agitó la mezcla durante 40 minutos a 0°C. Se añadió gota a gota a 0°C dihidrato de cloruro de estaño (II) (19 g, 0.085 mmoles) en HCl concentrado (25 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora a 0°C, después durante 1 hora a temperatura ambiente. Se alcalinizó la mezcla con NaOH acuoso (pH aproximadamente 12) con enfriamiento con hielo y se añadió THF (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró la mezcla con celite y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (50 ml x 2), se lavó con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgS?4) y concentró a vacío proporcionando 0.65 g de sólido marrón. Se trató el sólido con HCl metanólico al 10% (50 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles por evaporación. Se lavó el residuo con etanol y diclorometano proporcionando el compuesto del título (0.45 g, 12%). RMN-1H (DMSO-de) d 8.40-8.37 (m, 1 H), 7.96 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.55-7.45 (m, 1H), 3.19 (s, 3H).
Preparación de 3-píridilhidrazina Preparación de 3-nitro-6-(metiltio)piridina a partir de 2-mercapto-5-nitropiridina Se suspendió 2-mercapto-5-nitropiridina (20.0 g, 128 mmoles) en H2?/etanol (43 ml/13 ml). Se añadió gota a gota carbonato de sodio monohidrato (17.49 g, 141 mmoles, disuelto en 86 ml de H2O) a la anterior suspensión. Se añadió yoduro de metilo (20.0 g, 141 mmoles) a la mezcla anterior y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró el sólido y se lavó con agua y etanol proporcionando el compuesto del título con rendimiento cuantitativo.
Preparación de 3-n¡tro-6-(met¡lsulfonil)p¡ridina a partir de 3-nitro-6- (metirtio)piridina Se disolvió 3-nitro-6-(metiltio)piridina (22.0 g, 129.3 mmoles) en acetona (140 ml). Se añadió entonces ácido sulfúrico (2N, 230 ml) gota a gota a la disolución anterior para formar una suspensión. Se añadió gota a gota KMn?4 (2N, 168.1 mmoles, disuelto en 500 ml de H2O) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido y se agitó con una mezcla tibia de etanol/metanol (10/1). Se filtró la sal insoluble y se concentró el filtrado proporcionando un sólido amarillo pálido. Se recristalizó el producto en bruto con etanol proporcionando el compuesto del título (17.8 g, 70%).
Preparación de 3-am¡no-6-(met¡lsulfonil)piridina a partir de 3-nitro-6-(met¡lsulfonil)piridina Se suspendió 3-nitro-6-(metilsulfonil)pir¡dina (10 g, 49.5 mmoles) en agua (200 ml). Se añadieron hierro en polvo (5.0 g, 89.3 mmoles) y ácido acético (0.5 ml) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Se controló la reacción por TLC (EtOAc/hexano, 1/1). Se enfrió entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió a la mezcla una disolución saturada de NaHC?3 (100 ml). Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la mezcla a través de celite y se recogió la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (200 ml x 3). Se combinaron los extractos orgánicos y se secaron (Na2S?4). Se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionado la 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina (6 g, 70.5%).
Preparación de 5-h¡draz¡no-2-(met¡lsulfon¡l)piridina a partir de 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina Se añadió gota a gota a de -10 a -15°C a una disolución de 3-amino-6-(metilsulfoniI)piridina (3.72 g, 21.6 mmoles) en HCl concentrado (30 ml), nitrito de sodio (1.78 g, 25.7 mmoles) en agua (20 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas de -10 a -5°C (nota: comprobar la reacción con TLC para asegurarse de que todo el material de partida se ha consumido). Se añadió gota a gota a -5°C dihidrato de cloruro de estaño (II) (20 g, 88.6 mmoles) en HCl concentrado (30 ml). Se agitó la mezcla 1 hora a -5°C y después se dejó durante la noche. Se alcalinizó la mezcla con NaOH acuoso (pH= 9) con enfriamiento con hielo y se añadió THF (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se filtró la mezcla con celite y se extrajo el filtrado con THF (200 ml x 3), Se combinaron los extractos orgánicos y se secaron (MgSÜ4) y concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del título (3.2 g, 78.8%). Se disolvió 5-hidrazino-2-(metilsuIfonil)piridina en HCI-metanol (10%, 30 ml) y se eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida. Se lavó el residuo con éter y se empleó directamente para la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación de dicetonas: Trifluorometanosulfonato de 2-metoxicarbonil-4-acetilfenilo Se disolvió 5-acetilsalicilato de metilo (5.02 g, 25.8 mmoles) en cloruro de metileno seco (130 ml) y se enfrió a -30°C. Se añadieron 2,6-lutidina (3.32 g, 31 mmoles) y N,N-dimetilaminopir¡dina (630 mg, 5.17 mmoles). Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (8.75 g, 31 mmoles) en porciones durante 1 minuto. Se dejó calentar la reacción lentamente a temperatura ambiente durante dos horas, y después se agitó una hora más a temperatura ambiente. Se lavó la disolución con agua y salmuera, se secó cobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó proporcionando el compuesto del título, que se utilizó sin más purificación. 4-(2-FuriO-3-(metox¡carboniOfen¡l-1 -etanona Se disolvió trifluorometanosulfonato de 2-metoxicarbonil-4-acetilfenilo en bruto (25.8 mmoles) en dioxano (250 mol). Se añadieron 2-tributilestannilfurano (10.28 g, 28.8 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2,77 g, 2.4 mmoles) y cloruro de litio (2.54 g, 60 mmoles) y se calentó a reflujo la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Se enfrió la mezcla y se eliminó el residuo a presión reducida. Se suspendió el residuo en acetato de etilo y se filtró a través de papel de filtro de microfibra de vidrio para eliminar el paladio (0) precipitado. Se extrajo el filtrado dos veces con hidróxido de sodio 2N para eliminar una pequeña cantidad de 5-acetilsalicilato de metilo sin reaccionar. Se lavó entonces la disolución con ácido fosfórico diluido, agua, bicarbonato de sodio diluido y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. Se purificó el producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (350 g de sílice, hexano/acetato de etilo 3:1) proporcionando el compuesto del título. 1 -í4-(2-Furil .-3-(metoxicarbonil .fenill-4 A4-trifluoro-1 ,3-butanodiona Se disolvió 4-(2-furil)-3-(metoxicarbonil)fenil-1 -etanona (1.36 g, 5.57 mmoles) en MTBE (30 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió trifluoroacetato de etilo (0.87 g, 6.1 mmoles) seguido de una suspensión de metóxido de sodio (0.36 g, 6.7 mmoles) en metanol (5 ml). Después de 2 horas de agitación, se añadió trifluoroacetato de etilo (2.03 g, 14.3 mmoles), seguido de metóxido de sodio (0.87 g, 6.1 mmoles). Después de otras 18 horas, se vertió la mezcla sobre acetato de etilo y ácido clorhídrico diluido agitados. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del título. 4-(2-Furil)-3-(carboxi)fen¡l-1-etanona Se calentó a reflujo durante 15 minutos 4-(2-furil)-3-metoxicarbonil)fenil-1 -etanona (3.85 g, 15.78 mmoles) en hidróxido de potasio metanólico al 20% (200 ml). La mayoría del metanol se eliminó a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua y se lavó con cloruro de metileno. Se acidificó la disolución acuosa a pH 1 con ácido clorhídrico 12 N y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó la disolución orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se recristalizó el residuo en bruto con tolueno proporcionando el compuesto del título. 4-(2-FuriO-3-(carboxamido)fenil-1-etanona Se agitó 4-(2-furil)-3-(carboxi)fenil-1 -etanona (1.79 g, 7.79 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de oxalilo (1.19 g, 9.35 mmoles), seguido de una gota de N,N-d¡metilformamida. Se agitó la mezcla durante 1 hora, después se añadió hidróxido de amonio concentrado (25 ml) con agitación vigorosa. Después de 15 minutos se filtró con succión la mezcla. Se separó el cloruro de metileno de la capa acuosa y se evaporó. Se añadió el residuo al precipitado de la filtración y se suspendió en ácido acético caliente. Después de enfriar, se filtró la mezcla para eliminar algunas sales inorgánicas precipitadas y se secó por evaporación el filtrado. Se trituró el residuo con metanol y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título. 1-r4-(2-furip-3-(carboxam¡do)fen¡n-4,4,4-tr¡fluoro-1 ,3-butanodiona Se disolvió 4-(2-furil)-3-(carboxamido)fenil-1 -etanona (146 mg, 0.64 mmoles) en dimetoxietano (10 ml). Se añadió trifluoroacetato de etilo (271 mg, 1.91 mmoles), seguido de metóxido de sodio (234 mg, 4.34 mmoles). Se agitó la mezcla 18 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, después se vertió sobre acetato de etilo/ácido clorhídrico diluido agitado. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó proporcionando el compuesto del título. 2-H¡droxi-4-acetilbenzonitrilo Se calentó 5-acetilsaliciiamida (10.04 g, 56 mmoles) y difosgeno (18.4 g, 93 mmoles) en dioxano (65 ml) a 70°C en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, se vertió cuidadosamente sobre agua fría (700 ml) y se agitó durante 1 hora para destruir ei exceso de reactivo difosgeno. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, y se lavó la disolución orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se recristalizó el residuo con tolueno/acetonitrilo proporcionando el compuesto del título.
Trifluorometanosulfonato de 2-ciano-4-acetilfenilo Se agitó 2-hidroxi-4-acetilbenzonitrilo (3.0 g, 18.63 mmoles) en cloruro de metileno seco (80 ml) en un matraz de tres bocas dotado con un termómetro interno, un embudo de adición y una entrada de nitrógeno. Se añadió trietilamina (2.26 g, 22.4 mmoles). Después completar la disolución, se enfrió la disolución a -40°C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota durante 15 minutos una disolución de anhídrido trifluorometanosulfónico (5.52 g, 19.6 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), manteniendo la temperatura interna por debajo de -35°C. Se agitó la mezcla 15 minutos y se añadió agua (90 ml). Se separó la capa de cloruro de metileno, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó proporcionando el compuesto del título, que se utilizó sin más purificación. 4-(2-FuriO-3-(ciano)fenil-1-etanona Se preparó el compuesto del título según el procedimiento para la preparación de 4-(2-furil)-3-(metoxicarbonil)fenil-1 -etanona utilizando trifluorometanosulfonato de 2-c¡ano-4-aceti!fenilo en lugar de trifluorometanosulfonato de 2-metoxicarbonil-4-acetilfenilo. 1-r4-(2-Furil)-3-(ciano)fenin-4,4,4-tr¡fluoro-1 ,3-butanod¡ona Se preparó el compuesto del título según el procedimiento de preparación de 1-[4-(2-furil)-3-(carboxam¡do)fenil]-4,4,4-trifluoro-1 ,3-butanodiona, utilizando 4-(2-furil)-3-(ciano)fenil-1 -etanona en lugar de 4-(2-furil)- 3-(carboxamido)fenil-1 -etanona.
CUADRO 1A ro i ro ca o ? ro ? ? ? a.
CUADRO 1B: EJEMPLOS 41-59 ? a.
OO oo oo LO" LO" CD CD Tt- O LO CM LO O TICO oo" CM CO OO 00 co CN s>" O ti- o CM co LO CN co l " sf 00 O. -Ñt- "3- o LO

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la que A se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C-?-C4)-(C=O)- y alcoxi (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (d-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-( formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C-i-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); puediendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (O2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), di[alquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi R1 se selecciona del grupo constituido por (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C?-C ), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]am¡do, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C1-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2- C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C-i-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (CrC4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C-i-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; y (c) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]am¡no, amido, alquilamido (C?-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C?-C ), difalquil (C?-C )]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; R2 se selecciona del grupo constituido por alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4), alquenilo (Q2-C4), alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)- (C=O)-, ciano, nitro, carboxi, alcoxi amino-(C=O)-, alquilamino (C?-C4)-(C=O)-, difalquil (C?-C4)]amino-(C=O)-, N-[alquil (C?-C4)]-N-fenilamino-(C=O)-, N-falquil (C?-C4)]-N-[heteroarilo de 5 a 6 miembros]-amino-(C=O)-, conteniendo el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-; estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, fenilo, alcoxi (C1-C4) y heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, y -S-; siendo cada uno de los citados R' independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4), y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, alquil (C?-C4)-(C=O)-, alcoxi (C1-C4)-(C=O)- y amino-C(=O)-; estando cada alquilo (C1-C4) citado opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, amino, alquilamino (C1-C4)-, difalquil (C?-C4)]amino-, hidroxi, carboxi, amino-(C=O)-, alquilamino (C?-C4)-C(=O)-, difalquil (d-C4)]amino-C(=O)-, mercapto, -S-alquilo (C1-C4), y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-.
2.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (CrC )-(C=O)-; estando seleccionado el A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (d-C4), -S-alquilo (C1-C4), alquilamino (C-I-C4), difalquil (C?-C4)]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C1-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C?-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo.
3.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C?-C ), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (O2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; estando seleccionado el A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (d-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; estando el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C-i-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C?-C ); estando cada uno de los citados alquilos (C?-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R" hidrógeno o alquilo (C1-C4).
4.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C?-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (CrC4)]am¡no, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (d-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; estando seleccionado el A preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2- C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-.
5.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)- (C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (Ci-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R, , formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (d-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C1- C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C-i-C4), alquilo (C?-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo.
6.- Un compuesto de la reivindicación 1, en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C-i-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; estando el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (d-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4).
7.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (Q2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (d- C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C1-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C1-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C1-C4)-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, aiquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-.
8.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C-i-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4>(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O- o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C HC=O)-O-, alquil (C1-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C )-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (CrC4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; estando seleccionado el R1 preferido del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C?-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo.
9.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); pudiendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y aicoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C1-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (CrC4)-(C=O)-; estando el R1 preferido seleccionado del grupo constituido por un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; estando el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; pudiendo estar el citado anillo heteroarílico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4).
10.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del gmpo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C )-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C-?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C-i-C4); puediendo estar cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C )]amido, alquil (C?-C )-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C?-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C )-(C=O)-; y R1 es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del gmpo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-, estando el citado heteroarilo condensado a un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del gmpo constituido por -N=, -NR'-, -S-, u -O-; estando el citado heteroarilo de 5 a 6 miembros o el citado heteroarilo condensado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, estando los citados sustituyentes independientemente seleccionados del gmpo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C-i-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amido, alquil (C?-C MC=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C1-C4)-(C=O)- y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del gmpo constituido por halo, hidroxi, ciano, mercapto, carboxi, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (Q2-C4), alcoxi (C1-C4), -S-alquilo (C1-C4), amino, alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino, amido, alquilamido (C1-C4), difalquil (C-?-C4)]amido, alquil (C?-C4)-(C=O)-O-, alquil (C?-C4)-(C=O)-N(R')-, formilo, alquil (C.-C4)-(C=?y y alcoxi (C?-C4)-(C=O)-.
11.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que A es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente del grupo constituido por -N=, -NR'-, -O-, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C-?-C4), -S-alquilo (C1-C4), alquilamino (C1-C4), difalquil (C?-C4)]amino; siendo R1 hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituidos con 1 a 3 halo; R1 se selecciona del grupo constituido por: (a) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de -N=, -NR'-, -O, o -S-, estando el citado heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del gmpo constituido por halo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (C?-C4)-(C=O)-, hidroxi, ciano y amino; siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); estando cada uno de los citados alquilos (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; y (b) heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado del grupo constituido por -N=, -NR'-, -S- u -O-; pudiendo estar el citado heteroarilo condensado a un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros; estando el citado anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros o el citado anillo carbocíclico aromático condensado de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes por anillo, estando seleccionados los citados sustituyentes independientemente del gmpo constituido por halo y alquilo (C1-C4); siendo R' hidrógeno o alquilo (C1-C4); R2 es alquilo (C1-C4) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, alcoxi (C1-C4), alquil y ciano; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustutido con 1 a 3 halo; ciano y alcoxi (C1-C4).
12.- Un compuesto según la reivindicación 11 , en el que se selecciona del gmpo constituido por A1 A2 A3 siendo X igual a CH o N, y estando el resto heteroarilo sin sustituir, mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo y alquilo (C1-C4); R1 es heteroarilo seleccionado del gmpo constituido por furilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, benzofuranilo y benzotienilo, estando el citado heteroarilo no sustituido, mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados independientemente del gmpo constituido por halo y alquilo (C1-C4); R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halo y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente del gmpo constituido por hidrógeno, halo, metilo, etilo, metoxi, amino-C(=O)- y ciano.
13.- Un compuesto según la reivindicación 12, en el que se selecciona del grupo constituido por estando el resto heteroarilo opcionalmente sustituido con fluoro o metilo; R1 se selecciona de furilo, tiazolilo y oxazolilo; R2 es metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, difluorometilo y trifluorometilo; y X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, fluoro, metilo y ciano.
14.- Un compuesto según la reivindicación 13 seleccionado del grupo constituido por: 4-cloro-5-[3-metil-4-(4-tiazolil)fenil]-1-[5-(2-metiIsulfonil)piridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 5-(metilsulfonil)-2-[5-f3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-iI)fenil]-3-trifluoromet¡l-1 H-pirazol-1 -il]pir¡dina; 2-[5-[3-cloro-4-(1 ,3- tiazol-4-il)fen¡l]-3-trifluorometil-1 H-pirazol-1 -il]-5-(metilsulfonil)piridina; 5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-5-il)fenil]-1 -[2-(5-met¡lsulfonil)piridil]-3-tr¡fluoromet¡l-1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(4-oxazolil)fenil]-1-[2-(5-metilsulfon¡l)p¡ridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(2-furil)fenil]-1 -[2-(5-metilsulfonil)piridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 5-[3-metil-4-(2-oxazolil)fenil]-1-[2-(5-met¡lsulfonil)piridil]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 2-[3-(difluorometil)-5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-1 H-pirazol-1 -iI]-5-(metilsuIfonil)p¡ridina; 2-[5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-¡l]-5-metanosulfonilpiridina; 2-[5-(4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 5-[5-(3-cioro-4-furan-2-ilfenil)-3-tr¡fluorometilpirazol-1-il]-2-metanosulfonilpiridina; 5-[5-(4-furan-2-il-3-met¡lfenil)-3-tr¡fluorometilpirazol-1-il]-2-metanosulfonilpiridina; 2-furan-2-il-5-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]benzonitrilo; 2-[5-(3-cloro-4-furan-2-ilfenil)-3-difluorometilp¡razol-1-¡l]-5-metanosulfon¡lpiridina; 2-[5-(3-fluoro-4-furan-2-ilfenil)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 2-[3-difluorometil-5-(3-fluoro-4-furan-2-ilfenil)pirazol-1 -il]-5-metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-[5-(4-tiazol-2-ilfen¡l)-3-trifluorometilpirazol-1-il]pirid¡na; 5-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-¡l]-2-tiazol-2-ilbenzonitrilo; 4-fluoro-5-[4-(4-tiazolilo)fenil]-1 -[5-(2-metilsulfonil)piridil]-3-trifluoromet¡l-1 H-pirazol; 2-[5-[2,5-dimetil-4-(1.S-tiazoM-i fenill-S-ítrifluorometi -l H-pirazol-1 -il]-5-(metilsulfonil)piridina; 1-f5-(metilsulfon¡l)-2-piridinil]-5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-[3-metil-4-(1 ,3-t¡azol-2-il)fenil]-1 -[2-(5-metilsulfon¡l)pirid¡l]-3-trifluorometil-1 H-pirazol; 2-[5-[3-fluoro-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]-5-(metilsulfonil)p¡rid¡na; 2-fluoro-3- (metilsulfonil)-6-[5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]piridina; y 2-metil-3-(metilsulfonil)-6-[5-[3-metil-4-(1 ,3-tiazol-4-il)fenil]-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]piridina; o sus sales.
15.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o dolencias, seleccionadas del gmpo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos, dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de articulaciones degenerativas u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas con transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico de tumor, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis de tumor, contracción de músculo liso inducida por prostanoides mediada por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, aborto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias de toma de anticoagulantes previa a cirugía.
16.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o dolencia seleccionada del grupo constituido por enfermedades o dolencias en las que las prostaglandinas están implicadas como patógenos, dolor, fiebre, inflamación, fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe y otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad de articulaciones degenerativas u osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones producidas por procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades o dolencias asociadas con transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento metastásico de tumor, cáncer, cáncer colorrectal, cáncer de mama y piel, poliposis adenomatosa familiar, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa, trastornos de proliferación mediados por ciclooxigenasa en retinopatía diabética y angiogénesis de tumor, contracción de músculo liso inducida por prostanoides mediada por la síntesis de prostanoides contráctiles, dismenorrea, aborto prematuro, asma, trastornos relacionados con eosinófilos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de Alzheimer y Parkinson, pérdida ósea, osteoartritis, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, recurrencia de lesiones gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, hipoprotrombinemia, hemofilia, problemas de hemorragias, enfermedades renales y dolencias de toma de anticoagulantes previa a cirugía.
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