TW200927098A - Pyrazole derivatives as 5-LO inhibitors - Google Patents

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TW200927098A
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Edgardo Alvira
Matthew J Graneto
Margaret Lanahan Grapperhaus
Kaliappan Iyanar
Todd Michael Maddux
Matthew William Mahoney
Mark Alan Massa
Kirby Ray Sample
Michelle Ann Schmidt
Ronald Edward Seidel
Jon Gordon Selbo
Michael Brent Tollefson
Embse Richard Alan Vonder
Grace Mary Wagner
Scott Santford Woodard
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Pfizer
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Description

200927098 六、發明說明： c 明戶厅屬*^技冬好領3 發明領域 本發明係有關於通式(I)之化合物： R12
其中，Q、X、Y、L、Ri-R12具有如下指示之意義，但此化 合物不是(a) 4-(3-{[3-氟-4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫 基}苯基）四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺；或(b) 4-(3-{[4-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺；與 10用於製備此等衍生物之方法及中間產物，包含此等衍生物 之組成物及此等衍生物之使用。 C：先前技術3 發明背景 白三烯(LT)係一群高效之脂肪介質，其於多數疾病扮 15 演重要角色，包含炎性疾病及過敏疾病狀態（Samuelsson，B.， 1983，Leukotrienes: Science 220，568-575)。5-脂肪加氧酶 (5-L0)使花生四烯酸轉化成白三烯A4(LTA4)，其然後藉由 LTA4水解酶水解成白三烯B4(LTB4) ’或可藉由以LTC4合成 酶媒介之催化反應而反應形成白三烯C4(LTC4)。 20 白三稀B4、C4、D4 ’及E4已實驗顯示於氣喘所涉及之 3 200927098 發炎扮演要角。此外，吸入之d LTC4及白三烯D4(LTD4) 已被報導係當前於人類患者研究之最有效之支氣管收縮 劑。LT C 4及LT D 4亦被報導可能造成炎性細胞遷移至氣喘氣 道内（O’Byrne，Chest, Vol 111，（2):27)。 5 活化5-脂肪加氧酶（5-LO)路徑導致多數促發炎白三烯 脂肪介質之生物合成。白三烯於氣喘及呼吸疾病之重要角 色已使用數種LT不全動物模型，特別是5-LO基因剔除鼠， 證實（Leuchron Contract No. QLG1-CT-2001-01521，Review, The Leukotrienes: Signaling Molecules in Chronic and 10 Degenerative Diseases: Byrum, R. S., Goulet, J. L., Snouwaert, J. N., Griffiths, R. J. & Koller, B. H. (1999), J Immunol 163, 6810-6819. Bailie, Μ. B., Standiford, T. J., Laichalk, L. L., Coffey, M. J., Stricter, R. & Peters-Golden, M. (1996)，J. Immunol. 157, 5221-5224)。此外，干擾LT之生 15 物合成及作用之藥物已上市作為對抗氣喘及過敏性鼻炎之
新穎藥物（Drazen，J. F·，Israel, E. & O’Byrne，P. (1999)，N
Engl. J. Med. 340, 197-206)。對於有關於脂肪加氧酶抑制劑 之評論文件，見H. Masamune及L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989，24，71 _8〇 頁 20 (Adademic)。 特別地，4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）笨基硫基）苯 基）-四氫-2H-«比喃-4-甲醢胺先前於人類臨床試驗測試(us 5,883，106及EP 0787127)。 因此，仍需另類且可能改良之5-LO受體拮抗劑，其中， 200927098 改良所欲地係在於以，例如，可溶性而言之較佳物理化學 性質，及/或以，例如，活體内活性、效用、藥物動力學副 作用而言之較佳較理特性。於此内容中，本發明係有關於 新穎之5-LO受體拮抗劑。 5 C ^^明内容】 發明概导 於一方面，本發明係有關於一種化學式(I)之化合物 10 ❹ 15
或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中， Q係-s-或-s(o)-; X及γ每一者獨立地係選自C及N所組成之族群； L係選自如下所組成之族群 (a)鍵 (b) -(CH2)- (c) -O-
(d)-C(O)- R及R2每一者獨立地係 (a)H 選自如下所組成之族群 (I) (b) 甲基 (c) 乙基 5 20 200927098 R3係選自如下所組成之族群
(a) <-CN (b) ^C(0)NH2 (c) —C(0)NH(CH3) 5 (d)^C(0)N(CH3)2 R4係H或鹵基 R5係選自如下所組成之族群
(a) H
(b) 鹵基
10 (c)<-CN (d) <-OCH3
R6係選自如下所組成之族群 ⑻Η (b)鹵基 15 (c)<-CN
R7係選自如下所組成之族群 ⑻Η (b) 鹵基
(c) <-CN 20 (d)甲基 (e) ^OCH3 R8於Y係N時係不存在，或R8係選自如下所組成之族群
(a) H (b) 鹵基 6 200927098
(c)<-CN (d)甲基 (e)^-OCH3
R9於X係N時係不存在，或R9係選自如下所組成之雉鮮 5 (a)H (b)鹵基
(c)<-CN ⑹甲基 ⑹卜CF3 10 (f)<-OCH3 R1C)係選自如下所組成之族群
(a) H (b) 鹵基
(c)«~CN 15 R11 係 Η或(c^.Q)烷基， R12係Η或鹵基 但化學式(I)之化合物不是： ⑷（3 {[3-氟_4♦曱基_1ΗΚ5基)苯基]硫基}苯基)四 氮比喃-4-甲醯胺，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物， 20 或 I甲基1HH5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 二'4-甲酿胺，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 八如it方面，本發明係有關於—種㈣組成物，其包 ^之化學式(1)之化合物，或其㈣可接受之鹽或 200927098 溶劑合物，及一或多數之藥學可接受之賦形劑。 於另一方面，本發明係有關於一種特別是用於治療 5-LO-媒介之疾病、異常，或狀況之組合物，該組合物包含 如上所定義之化學式(I)之化合物，或其藥學可接受之鹽或 5 溶劑合物，及一或多數另外之治療劑。 於另一方面本發明係有關於一種如上定義之化學式(I) 之化合物，或如上定義之其藥學可接受之鹽或溶劑合物， 其係作為藥物。 ❿ 於另一方面，本發明係有關於一種治療需要此治療之 10 患者之5-LO-媒介之疾病、異常或狀況之方法，其係藉由使 該患者投用一治療有效量之如上定義之化學式（I)之化合 物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 於另一方面，本發明係有關於如上定義之化學式⑴之 化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療 15 5-LO媒介之疾病、異常，或狀況。 於另一方面，本發明係有關於使用如上定義之化學式 (I)之化合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，用以製造 用於治療5-LO媒介之疾病、異常，或狀況之藥物。 於另一方面，本發明係有關於一種用以製造化學式(I) 20 之化合物之方法，該方法包含 ⑴於一適合溶劑内使化學式1之化合物
8 200927098 其中，R1至R6係如上所定義，且Zi係一離去基或偶合夥伴， 與化學式2之化合物接觸 R12
R7 2 其中，X、Y、L及R7至R12係如上所定義，且Z2係氫或一保 5 護基；
或，不同於(i) (ii)使化學式4之化合物
其中，R1至R6係如上所定義，且Z2係如⑴中所定義，與化 10 學式5之化合物接觸
R12
其中，X、Y、L及R7至R12係如上所定義，且Z!係如⑴中所 定義，以獲得化學式3之化合物 9 200927098
(iii)選擇性地’使該化學式3之化合物與一氧化劑於一適合 溶劑中接觸以獲得相對應之化學式18之亞砜
❹ 5 圖式說明 第1圖：（2S，4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基) 苯基]硫基}苯基)-2-曱基四氫-2H-吡喃-4-甲腈及對-甲苯磺 酸之結晶1:1莫耳比例鹽之經測量之PXRD圖案（2Θ角± 0.1 度）； 10 第2圖：第1圖之相同化合物之TGA/SDTA軌跡。熔點 吸熱於132.7°C具—波峰(於13〇.9。(：開始）。 【實施冷式】 發明詳細說明 即使未明確指示，需瞭解本發明之多數方面無一者係 15 包含下列化合物： ⑻4-(3-{[3·氟_4_(1_甲基^卜吡唑·5_基)苯基]硫基}苯 基）四氫-2H-吡喃__4_甲醯胺’或其藥學可接受之鹽或溶劑合 物，及 10 200927098 > (b) 4-(3_ί[4·(1-甲基♦坐-5-基)苯基]硫基}苯基)四 氫-2HL4-甲酿胺，$其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 ▲除非其它指示，於本發明中，“化學式(I)之化合物，，之 用居係意指化學式⑴或化學式da)或化學式(ib)或化學式 5 (10之化合物’其中，化學式⑽、⑽及⑽係如下所定義。 除非其它指示，於本發明，“化學式(I)之化合物或其藥 學可接受之鹽或溶劑合物，，之用語係意欲指化學式⑴之化 口物化學式(I)之化合物之藥學可接受之鹽、化學式⑴之 化合物之藥學可接受之溶劑合物、化學式⑴之化合物之藥 1〇學可接受之鹽之藥學可接受之溶劑合物。亦需瞭解“化學式 ⑴之化合物”之用語包含如蚊義之化學式(I)之化合物、其 所有之夕形體及結晶慣態物、前驅藥及其異構物（包含光 學、幾何及互變異構物），與化學式⑴之同位素標定化合物。 於上之通式(I): 15 縣意指-環狀、直鍵或分支之完全飽和之煙基， 或環狀、直鏈或分支之完全飽和之烴基之組合物。 院基用語意指-含有1、2、3、4、5、6或7個碳原子之如上 定義之烷基。（c!_c6)烷基用語意指一含有J、2、3、4、5， 或6個碳原子之如上定義之烧基。適合(Ci_c7)烧基或(CW 20烷基之例子包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、異 己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 環丙基、—(CH2)-環戊基； -鹵基意指一選自氟、氣、溴，及碘所組成族群之鹵素。 11 200927098 除非其它指示，由基較佳係氣或氟； -箭頭係指與化學式⑴之化學核心結合之基之側。 於本發明，“治療有效”一辭係意欲量化化合物或藥學 組成物之量，或混合治療情況之活性成份之混合量。此量 5或混合量會達成治療相關狀況之目標。 冶療一辭於此用以描述本發明而使用時且除非其它 量化外’係意指投用此化合物、藥學組成物或混合物產生 預防、減輕、支持、恢復或治癒之治療。 “預防之治療’，一辭於此用以描述本發明而使用時，係 ❹ 10意指此化合物、藥學組成物或組合物被投用至患者以抑制 或知止相關狀況於患者（特別是於對相關狀況具顯著傾向 之人口中之患者)發生。 “減輕之治療”-辭於此用以描述本發義使用時，係 意指此化合物、藥學組成物或組合物被投用至患者以治療 15 -狀況之徵候及/或症狀，而無需改良㈣狀況之進展或基 本病因。非限制性例子包含降低疼痛、不舒服、舰或或 發熱。 “支持性之治療”一辭於此用以描述本發明而使用時， 係意指此化合物、藥學組成物或組合物被投用至患者作為 20治療法之一 °卩伤，但此治療不限於投用此化合物、藥學組 成物或組合物。非限制性例子包含於與手術同時、之前， 或之後投用此化合物或組合物至患者；及與另外之藥物或 藥劑之組口物起奴用此化合物或組合物。除非其它明確 表示外’支持性之治療可包含預防、減輕、恢復或治癒之 12 200927098 治療，特別是當此等化合物或藥學組成物與支持性治療之 另外組份組合時。 “恢復之治療”一辭於此用以描述本發明而使用時，係 意指此化合物、藥學組成物或组合物被投用至患者以改良 5 -狀況之基本進展或病因。非限制性例子包含對於肺部異 常增加1秒内之用力啤吸體積(FEV υ、抑制進展中之神經 破壞‘、降低與疾病或異常等相關及有關之生物標諸等。 “治癒之治療’，—辭於此用以描述本發明而使用時係 意指化合物、藥學組成物或組合物被投用至患者以使此疾 1〇病或異常完全免除，或疾病或異常於此治療後係不能被檢 測出。 15
研0丨之疾病”，或“5-LO-媒介之異 :，或：LO-媒介之狀況"等用辭係個別指其中A。扮演要 由控制5 L〇本身或藉由造成白三稀釋出之5-L〇或產 t =用係、回應 任何=異常’或狀況(特別是任何病理狀況)。 於—實施例，料_辦物科化學式⑽：
或其藥學可接受之鹽或溶劑合物， 20 Rl-Rl2係如上所定義。 (la) 其中，Q、X、Y、L及 13 200927098 於一實施例，化學式(I)之化合物具有化學式(lb) R12
或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，
L係選自如下所組成之族群 5 ⑻鍵 (b) -(CH2)- (c) -〇- (d) -C(O)- X及Y每一者獨立地係選自C及N所組成之族群 10 R2係選自如下所組成之族群
(a) H (b) 甲基
(c) 乙基
R3係選自如下所組成之族群 15 (a)<-CN (b) ^C(0)NH2 (c) ^C(0)NH(CH3) R4係Η或鹵基
R5係選自如下所組成之族群 20 (a)H 14 200927098 (b) 鹵基 (c) ^OCH3 R6係H或鹵基
R7係選自如下所組成之族群 5 (a)H (b) 鹵基
(c) <-CN (d) 甲基
(e) <-OCH3 10 R8於Y係N時係不存在，或R8係選自如下所組成之族群
(a) H (b) 鹵基
(c) <-CN
R9於X係N時係不存在，或R9係選自如下所組成之族群 15 (a)H (b) 鹵基
(c) <-CN (d) 曱基 (e) ^CF3 20 R1C)係選自如下所組成之族群
(a) H (b) 鹵基
(c) f-CN R11係Η或（Q-C?)烷基， 15 200927098 R12係11或_基。 於一實施例，化學式(I)之化合物具有化學式(Ic)
或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，X、Y及R2-R12係 5 如對於化學式(lb)所定義。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式(I)或(la)，其 中，Q係S。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（Ib) 或(Ic) ’其中’ L係選自一鍵、及-C(O)-所組成之族群， 10 較佳地，L係一鍵或-0-，更佳地，L係一鍵。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（Ib) 或(Ic)，其中，X及Y皆係c或一者係c且另一者係N。較佳 地，X及Y二者皆係C。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式⑴或(Ia)，其 15中，Rl係選自Η及甲基所組成之族群，較佳地，尺1係11。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式⑴、（Ia)、（Ib) 或(Ic)，較佳係化學式(Ic)，其中，R2係H或曱基，較佳地’ R2係曱基。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式⑴、（Ia)、（Ib) 20或（Ic) ’較佳地係化學式（ic) ’其中，r3係選自—〔ν、 200927098 <~C(0)NH2及<-C(0)NHCH3所組成之族群，較佳地，R3係 <-CN ’ 或卜c(0)NH2。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 於一實施例，本發明之化合物具有化學式⑴、（Ia)、（Ib) 或(Ic)，較佳係化學式(Ic)，其中，R4係選自H、匸丨及^所組 成之族群，較佳地，R4係F。 於—實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（Ib) 或(Ic) ’較佳係化學式(Ic)，其中，R5係選自η、—ο。％、 Cl及F所組成之族群。更佳地，r5係，更佳地，r5係h。 於一實施例，本發明之化合物具有化學s(I)、（Ia)、（Ib) 或(⑹’較佳係化學式(ic)，其中，R6係11或{7，較佳地，R6 係Η。 於-實關，本發明之化合物具有化學式⑴、⑽、⑽ 或(Ic) ’較佳係化學式(Ic) ’其中，r7係選自η、所組 成之族群。較佳地，R7係Η。 於-實施例，本發明之化合物具有化學式(1)、⑽、⑽ 或⑽，較㈣化學細），其巾，❿存在顧自H、—cn、 F及α所組成之族群。較佳地，❿存在係H。 於-實施例，本發明之化合物具有化學式(1)、⑽、（Ib) 或⑽，較㈣化學式⑽，其巾，R9絲在係選自H、—CN、 甲基CF3 FA Cl所組成之族群。較佳地，r9若存在係選 自Η、F及C1所組成之族群。更佳地，r9若存在係H。 於-實施例，本發明之化合物具有化學式(1)、⑽、⑽ 或(Ic) ’較佳係化學式(Ic)，其中，r1G係11或1?，較佳地，r1〇 係Η。 17 200927098 於—實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（Ib) 或(Ic)，較佳係化學式(Ic)，其中，烷基。 較佳地，R"係選自Η、甲基、乙基、異丙基、環戊基、環 己基、環庚基、卜曱樓基環丙基’及—曱標基環戊基所組 5成之族群。更佳地，R11係曱基。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（比） 或(Ic)，較佳係化學式(Ic)，其中，R12係Η。 於—實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（Ib) 或(ΙΟ ’較佳係化學式(Ic)，其中，R4、R5、R6及Μ間之至 〇 10少一者，較佳係R4、R6及R9間之至少一者，更佳係至少r4， 係鹵基，較佳係F。 於—實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（比） 或(Ic)，較佳係化學式(Ic)，其中，L係選自一鍵、_〇及_c(〇)_ 所組成之族群，較佳地，L係·〇-;且X及γ之—者係c且另 15 一者係N ’較佳地，X係C且Y係N。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式(I)、（Ia)、（比）
或(Ic)，較佳係化學式(Ic)，其中，L係選自一鍵、七及_c(〇)_ Q 所組成之族群，較佳地，L係-Ο- ; X及γ之一者係c且另一 者係N ’較佳地，X係(^且丫係N ;，R8於γ係n時係不存在， 20或r8係C1，且R9於X係N時係不存在，或R9係C1。 於一實施例，本發明之化合物具有化學s(1)、（Ia)、（Ib) 或(Ic) ’較佳係化學式(Ic)，其中，L係選自一鍵、_〇及_c(〇)_ 所組成之族群，較佳地，L係-〇- ; X及Y之一者係c，且另 一者係N，較佳地，X係caY係N ; R1、R7、rH)及r12每一 18 200927098 者係Η ; R2係甲基；R3係卜CN或—C(0)NH2 ; R4係H4F， 較佳地，R4係F ; R5、R6每一者獨立地係Η或F，較佳地， R5及R6皆係Η ; R8於Υ係Ν時係不存在，或R8係C1 ; R^x 係N時係不存在，或R9係C1 ;且Rn係甲基。 5 ❻ 10 15 ❷ 20 於—實施例，本發明之化合物具有化學式(i)、（Ia)、（Ib) 或(Ic)’較佳係化學式(Ic),其中，L係選自一鍵、_〇及<(〇)_ 所組成之族群，較佳地，L係一鍵；且X及γ每一者係c。 於一實施例，本發明之化合物具有化學式(i)、（Ia)、Gb) 或(Ic)，較佳係化學式(Ic)，其中，L係選自一鍵、_〇及_c(〇)_ 所組成之族群，較佳地，L係一鍵；X及γ每一者係c ; R8 係選自Η、F及—CN所組成之族群，較佳地，R8係η或F， 更佳地，R8係Η ;且R9係選自H、F、α、卜CN所組成之族 群，較佳地，R9係選自Η、C1及F所組成之族群，更佳地， R9係 Η。 於—實施例，本發明之化合物具有化學式⑴、（Ia)、（Ib) 或(Ic) ’較佳係化學式(Ic)，其中，L係一鍵；χ&γ每一者 係C ; R1係Η ; R2係Η或甲基，較佳地，R2係甲基；γ係選 自PCN、pC(0)NH2及—C(0)NHCH3所組成之族群，較佳 地，R3係選自—CN及—C(0)NH2所組成之族群；γ係h*f， 較佳地，R4係F ; R5及R6每一者獨立地係H*F，較佳地， R及R6皆係Η ; Ri°係Η或F，較佳地，Ri。係H ; r7係選自η、 F及Cl所組成之族群，較佳地，r7係Η ; γ係選自h、f及—cn 所組成之族群，較佳地，R8係11或1?，更佳地，γ係Η ; γ 係選自Η、F、C1〜CN所組成之族群，較佳地，r9_、 19 200927098
Cl或F，更佳地，R9係Η ; R11係甲基；且R12係Η。 本發明之較佳化合物係： 4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2Η-吡喃-4-甲醯胺 5 4-(2-氟-3-{[4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)-Ν-曱 基四氮-2Η-0比喃-4-曱酿胺 4-(2,5-二氟-3-{ [4-(1-曱基-1Η-吨唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-Ν-甲基四比喃-4-甲酿胺 4-(2,4-二氟-3-{[4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基） 〇 10 四氫-211-0比喃-4-甲醯胺 4-(4-氟-3-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 - -2H-吡喃-4-曱醯胺 (2S,4R)-2-甲基-4-(3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基）四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 15 (2S,4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-2-甲基四氮-211-〇比喃-4-甲酿胺 (2S,4R)-4-(4-氟-3-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 ® 基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺 (2S,4R)-4-(3-氟-5-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}笨 20 基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺 (28,4尺)-4-(2,4-二氟-3-{[4-(1-甲基-1丨吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-甲基四氮-2H-17比喃-4-甲酿胺 (2S，4R)-4-(3-氟-5-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-2-甲基四氮-2Η-σ比喃-4-曱骑 20 200927098 (2S,4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-2-曱基四氫-2H-吡喃-4-甲腈 (2S,4R)-4-(3-{[3-氟-4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-2-曱基四鼠-2H-0比喃-4-甲塘 5 ❹ 10 15 20 (2S,4R)-4-(2-氟-3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫 基}苯基)-2-甲基四氳-2H-吡喃-4-甲腈 (2S，4R)-4-(3-氟-5-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫 基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲腈 4-[3-({3-氟-4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基]苯基}硫基）苯基] 四氫-2Η-»比喃-4-甲醯胺 4-[3-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基）羰基]苯基}硫基）苯基]四氫 -2H-吡喃-4-甲醯胺 4-[3-({3-氰基-4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基)氧]苯基}硫基)苯基] 四氫-2H-«比喃-4-甲醯胺 (2S,4R)-4-[2-氟-3-({4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）羰基]苯基} 硫基）苯基]-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S,4R)-4-[2-氟-3-({4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）羰基]苯基} 硫基）苯基]-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-曱腈 4-[3-({5-氯-6-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）氧]吡啶-3-基}硫基） 苯基]四氫-21^比喃-4-甲醯胺 (2S，4R)-4-[3-({5-氯-6-[(l-曱基-1H-吡唑-5-基）氧]吡啶-3-基} 硫基)-2-氟苯基]-2-曱基四氫-2H-吡喃-4-甲腈 (2S，4R)-4-[3-({5-氯-6-[(l-曱基-1H-吡唑-5-基）氧]吡啶-3-基} 硫基)_2-氣苯基]-2-甲基四氮-211-11比喃-4-甲酿胺 21 200927098 或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 於一實施例，化合物（2S，4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 或其藥學可接受之鹽或溶劑合物係較佳。 5 於一實施例，化合物（2S,4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-甲基-1H- 吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-曱腈或 其藥學可接受之鹽或溶劑合物係較佳。此化合物具有下列 化學式：
10 於一實施例，化合物（2S，4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-甲基-1H- 吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲腈曱 苯磺酸鹽或其藥學可接受之溶劑合物係較佳。 更佳地，本發明之化合物係（2S，4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃 15 -4-甲腈及對-甲苯磺酸之1:1莫耳比例之鹽。該化合物具有 下列化學式：
除文獻所知之其它標準操作，於實驗程序中例示，或 使用與此間所述之方法結合之此項技藝已知之方法外，化 22 200927098 學式（i)之化合物亦可藉由使用如下流程圖中所示之反應製 備。因此，此等流程受列示之化合物或用於例示目的之任 何特別取代基所限制。此外，此間呈現之溶劑、溫度，及 其它反應條件可依熟習此項技藝者改變。除用以製造最終 5 目標物之方法外，此間使用之起始材料係可購得或藉由熟 習此項技藝者所知之方法製備且可於標準參考書中發現， 諸如，Compendium of Organic Synthetic Methods，第I-VI 冊（Wiley); March, Advanced Organic Chemistry 第 5版(Wiley 0 2001) ; Carey及 Sundberg，Advanced Organic Chemistry 第 4 10 版第 A及 B冊（2000, 2001) ; Green及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版（Wiley 1999) ; Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley，第 2版，2004 ; Handbook of Heterocyclic Chemistry，A. R. Katritzky 及 A.F. Pozharskii，第2版(Pergamon，2000)及其間引述之參考文獻。 15 除其它指示外’如下之所有流程係揭露其中Q係-S-之 化學式(I)之化合物之製備。為獲得其中q係_S(0)_之相對應 化合物（亦見如上之化合物18)，氧化步驟可，例如，藉料於 一適合溶劑中使硫基衍生物3與一傳統氧化劑（例如，過氧 化氫)接觸而實行。 23 200927098
於流程丨.0，一經適當取代之化合物1或5，其中，匕係 —離去基或偶合夥伴，諸如，i基或三氟甲基磺酸鹽，係 與化合物2或4反應，其中，Z2係氫或一如文獻中所述及本 5申請案中揭露之例子般之保護基，諸如，乙醯基或三異丙 基石夕燒基。反應條件典型上係於一溶劑（諸如，二嚼燒、四 氫呋喃，或N，N’-二甲基曱醯胺）中使用一鹼(諸如，第三丁 ❹ 氧基鈉、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉、碳酸鉋，或碳酸鉀）。 〇鈀、銅，或其它金屬催化劑及另外之試劑及選擇性之賦形 劑可被添加，諸如，乙酸鈀、U-雙（二異丙基膦基)二茂鐵、 雙（二苯基膦基）二茂鐵把二氣化物二氯甲院加成物、四 (三苯基膦)鈀、雙[(2_二苯基膦基)]苯基醚、四乙基銨氣化 物單水合物、氟化鉋、四丁基銨氟化物。25-120〇C範圍之 阿恤可此需要。另外之條件及試劑係描述於Metal Catalyzed 24 200927098
Cross-Coupling Reactions, Wiley，第 2版’2004; Chemistry—A European Journal, 12(30), 7782-7796, 2006; Chem. Pharm. Bull., 2005, 53, 965-9731; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 2611-2615頁，及此間引述之參考文獻。
〇 5 流程1.1 流程1.1係適於製造其中R12係Η之化學式⑴之化合 物。於流程1.1，本發明之化合物係自諸如6及7之中間產物 製造，其中’ Ζ3係二甲基胺基或烷氧基。反應條件可使用 10 諸如DMF或THF之溶劑，且可能需要高溫。文獻已知之其 它形成吼嗤之條件（諸如，於‘Handbook of Heterocyclic Chemistry’，A. R. Katritzky及 A.F. Pozharskii，第 2版， (Pergamon, 2000)中者)可被使用，其除6及7中所示者及所揭 露之例子外，可自適當起始材料起始而使用。諸如7之中間 15 產物係可購得或可依據文獻所知之方法製備。 25 200927098
於流程1.2，本發明之化合物係自諸如8及9之中間產物 製造，其中，Z!係一適於如上定義之親核置換反應之離去 基。Z!之例子係鹵素、甲磺酸鹽，或三氟曱基磺酸鹽。Z4 5 係親核基。Z4之一例子係羥基，於此情況，L會係-Ο-。反 應條件典型上使用諸如Ν-甲基吡咯烷或DMF之溶劑，且添 加諸如第三丁氧鉀、氫化鈉，或碳酸铯之鹼。高溫可能需 要。親核置換反應條件之進一步例子係文獻已知。 諸如1之中間產物，其中，R3係CN，可藉由下列程序
流程1.3
CN基水解獲得相對應之醯胺係於熟習此項技藝者之 一般知識内。於流程1.3，諸如10之化合物，其中，Ζ!係一 26 200927098
適於如上所述親核置換反應之離去基(例如，鹵素、甲苯績 酸鹽、甲磺酸鹽’或三氟甲基磺酸鹽），係使用諸如DMSO、 DMF，或THF之溶劑及諸如氫化鈉、碳酸钟，或碳酸鉋之 鹼而與諸如11之化合物反應。反應可於〇_11〇。(：之溫度範圍 5 實行。另外之程序及條件可於Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 53(8), 965-973, 2005 ； Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2000191654, 11 Jul 2000； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(10), 2611-2615, 2005 i 1977 Journal of Organic Chemistry, 60(13), 4264-7, 1995 Journal of Medicinal 10
Chemistry，36(2), 295-6, 1993其間引述之參考文獻中發現。 諸如2之中間產物可藉由下列程序製造。 R12
5
流程1.4
於流程1.4，諸如5之化合物，其中，匕係一如上定義之 15離去基’諸如’函素或三氟甲基磺酸鹽，係於諸如二噁烷、 THF、甲苯，或醚之溶劑中，與諸如三異丙基矽烷硫醇之 硫醇源反應。鹼、催化劑或其它賦形劑可添加。例子包含 U_雙(二異丙基膦基)二茂鐵、U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 鈀二氯化物二氣曱烷加成物、四（三苯基膦)鈀、PdC12(二笨 20基·膦基二茂鐵）、第三氧化鈉，或氫化鈉。無水條件及高溫 可於反應中使用。另外之例子可於〇rganic LeUers，9(2〇), 27 200927098 4081-4083, 2007 ； Journal of Medicinal Chemistry, 50(16) 3954-3963, 2007 ； Advanced Synthesis & Catalysis, 347(2+3), 313-319，2005 ; Tetrahedron Letters, 47(16)，2675-2678, 2006 ； Journal of the American Chemical Society, 128(7), 5 2180-2181, 2006 ； European Journal of Organic Chemistry, (16), 2630-2642, 2007 ; Tetrahedron Letters, 48(17), 3033-3037, 2007; Tetrahedron Letters, 44(35), 6699-6702, 2003及其間引述之參考文獻中發現。
諸如5之中間產物，其中，L係-C(O)-，可藉由下列程 10 序製造。
流程1.5 ❹ 於流程1.5，諸如5之化合物，其中，2!係一如上定義之 離去基，諸如，齒素，可藉由使諸如12之適適化合物與諸 15 如9之經適合取代之化合物於用於有機鋰化學之適合溶劑 (諸如，THF或醚）中反應而製備。特別地，諸如丁基鋰之有 機鐘鹼係於降溫於惰性氛圍添加至啦唑，其後，添加諸如 U之醛。形成之產物進一步藉由文獻已知之氧化條件（諸 如，於乙腈内之吡啶氣鉻酸鹽）氧化成酮。其它產生此轉化 20之條件係文獻已知，諸如，Synlett，⑹，765-767，1999 ; Journal of Organic Chemistry, 49(24), 4687-95, 1984； Journal 28 200927098 of Heterocyclic Chemistry, 12(1)，49-57，1975及其間引述之 參考文獻。 諸如5之中間產物，其中，L係-(CH2)-可藉由下列程序 製造
5 〇 10 流程1.6 於流程1.6，諸如5之化合物，其中，Z5係硼酸，且Ζ! 係一如上所定義之離去基或偶合夥伴，諸如，鹵素或三氟 甲基磺酸鹽，可藉由使諸如12之化合物與諸如9之化合物於 文獻中已知且先前描述之鈀媒介之偶合條件下反應而製 備。其它產生此轉化之條件係文獻已知，諸如，Journal of Heterocyclic Chemistry, 24(6), 1669-75，1987及Tetrahedron Letters, 46(9), 1501-1504, 2005與其間引述之文獻。 諸如6之中間產物，L係一鍵，可藉由下列程序製造。 29 200927098 R6
於流程1.7，諸如4之化合物， ### ^ 升甲，Z2係一如上定義之 保護基，諸如，三異丙基魏基，與諸_之化合物其 5 10 中，Zl係—如上所定義之保護基，諸如，祕，於諸如甲 苯、聊或DMF之溶劑中且添加諸如第三丁氧化卸、纽 納或雙(一曱基石夕院基)醯胺之驗而反應。另外之賦形劑(諸 如，四乙基錢氣化物）亦可被添加。反應可於2511〇(>c之溫
度範圍實行產生諸如14之化合物。諸如丨4之化合物可進一 步於諸如DMF或THF之溶劑中且添加n，N-二甲基二甲基乙 縮盤或三烷氧基原甲酸酯精心製造成諸如6之化合物，其 中，Z3係一如上所定義之離去基’諸如，二曱基胺基或烷 氧基。反應可於25-1HTC之溫度範圍實行。 諸如5之中間產物，L係一鍵，可藉由下列程序製造 30 200927098
流程1.8 5 ❹ 於流程1.8，諸如5之化合物，其中，Ζι係一如上所定義 之離去基或偶合夥伴，諸如，鹵素或三氟甲基磺酸鹽，可 使用用以製備中間產物6及6及7之產物而描述之程序製備。 諸如4之中間產物可藉由下列程序製造。
流程1.9 10 ❹ 於流程1.9，諸如1之化合物’其中’ Ζι係一如上所定義 偶合夥伴，諸如，_素或三氟曱基磺酸鹽且冗2係一如上所 定義之保護基，諸如，三異丙基石夕炫基，係與諸如三異丙 基矽烷硫醇之硫醇源於諸如二噁烷、THF、甲笨，或醚之 溶劑中反應。鹼、催化劑或其它賦形劑可被添加。例子包 含1,1-雙（二異丙基膦基)二茂鐵、1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂 鐵鈀二氣化物二氣甲烷加成物、四（三笨基膦)鈀、PdCl2(二 苯基-膦基二茂鐵）、第三丁氧化鈉，或氫化鈉。無水條件及 南溫亦可被用於此反應。另外之例子可於Organic Letters， 9(20), 4081-4083, 2007 ； Journal of Medicinal Chemistry, 31 200927098 50(16) 3954-3963，2007 ; Advanced Synthesis & Catalysis, 347(2+3), 313-319, 2005 ； Tetrahedron Letters, 47(16), 2675-2678, 2006 ; Journal of the American Chemical Society, 128(7), 2180-2181, 2006 ； European Journal of Organic 5 Chemistry, (16), 2630-2642, 2007 ； Tetrahedron Letters, 48(17), 3033-3037, 2007 ； Tetrahedron Letters, 44(35), 6699-67〇2, 2003及其間引述之參考文獻中發現。 諸如8之中間產物可藉由下列程序製造。
10 流程1.10 於流程1.10，諸如4之化合物，其中，Z2係一如上定義 之保遵基’諸如’二異丙基秒烧基，係與諸如17之化合物 使用親核置換反應或鈀媒介偶合反應之適於所欲取代形態 者而反應，其中，Zia係一諸如幽基或三氟甲基磺酸鹽之離 15去基或偶合夥伴，且Ab係一諸如鹵基或三氟甲基磺酸鹽之 離去基或偶合夥伴，如此，Zia係比Z〗b更具反應性，產生 諸如8之化合物。此合成策略之另外例子可於諸如 Angewandte Chemie, International Edition, 44(39) 200927098 6348-6354，2005 ; Journal of Medicinal Chemistry, 49(10)， 3012-3018, 2006 ； Chemistry—A European Journal, 13(28), 8051-8060, 2007 ； Chemistry--A European Journal, 13(18), 5100-5105, 2007 i Tetrahedron Letters, 47(50), 8973-8976, 2006之文獻及其間引述之文獻中發現。
除實施例所示方法外，諸如11之中間產物，其中，Z! 係一如上定義之離去基，諸如，画基、甲磺醯基，或曱苯 基，可藉由諸如，Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 328(5-6)，797-804，1986 ; Journal of Organic Chemistry, 50(19)，3453-7，1985 ; Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), 325(5)，719-28，1983 ; Journal of Organic Chemistry, 48(20), 3412-22，1983 ; Journal of Physical Organic Chemistry, 16(3)，175-182, 2003及其間引述之參考 文獻之文獻中所知之程序製造。
除實施例所示之方法，諸如10之中間產物可藉由諸如 Tetrahedron Letters, 44(14), 2903-2905, 2003 ； U.S., 4874764, 17 Oct 1989 ； Journal of Combinatorial Chemistry, 4(4), 33 200927098 329-344, 2002 ； Heterocycles, 51(4), 737-750, 1999 ； j0ll urnal of Medicinal Chemistry, 31(5)，1005-9, 1988及其間弓丨述之 參考文獻之文獻中所知之程序製造。
R7 13 5 諸如13之中間產物，其中，乙^系一如上定義之偶合夥 伴’諸如，齒基或三氟甲基磺酸鹽，係可購得或可藉由文 獻已知之程序製造。 流程1.0至1.10與所涉及之所有中間產物之製備係於本 申請案中所包含之實施例中操作。 10 化學式⑴之化合物之藥學可接受之鹽包含其酸加成鹽 及鹼鹽。 適合之酸加成鹽係自形成無毒性鹽之酸形成。例子包 含乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、 碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、 15 檸檬酸鹽、磺醯胺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、 福馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄醣搭酸鹽、六 氟磷酸鹽、海苯酸鹽、氫氯酸鹽/氣化物、氫溴酸鹽/溴化物、 氫蛾酸鹽/蛾化物、經乙基續酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬 來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二酸鹽、 20 2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫊 酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨 34 200927098 酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石 酸鹽、甲苯續酸鹽、三氟乙酸鹽，及辛諾弗酸鹽。甲苯續 酸鹽係較佳。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 於本發明之一較佳實施例I，化合物係（2S，4R) 4 (2氟 -3-{[4-(1-甲基_1H-吡唑_5_基）苯基]硫基}苯基)2曱基四氫 -2H-吡喃_4_甲腈及對_曱苯磺酸之1:1莫耳比例之鹽。 適合之鹼鹽係自形成無毒性鹽之鹼形成。例子包含 鋁、精胺酸鹽、苄星、鈣、膽鹼、二乙基胺、二醇胺、甘 胺酸、賴胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺鹽、鉀、鈉、氨基三 丁酵及辞之鹽。 酸及驗之半鹽亦可形成，例如，半硫酸鹽及半妈鹽。 對於適合鹽之評論，見Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use，Stahl 及 Wermuth (Wiley-VCH，2002)。 化學式(I)之化合物之藥學可接受之鹽可藉由三方法之 一或多者製備： ⑴藉由使化學式(I)之化合物與所欲之酸或鹼反應； (ii) 藉由自化學式⑴之化合物之適合先質移除酸或鹼 不穩定之保護基，或藉由使用所欲之酸或鹼使適合之環狀 先質（例如’内酯或内醯胺）開環；或 (iii) 藉由與適合之酸或鹼反應或藉由適合之離子交換 管柱使化學式(I)之化合物之一鹽轉化成另一者。 所有三個反應典型上係於溶液實行。形成之鹽可沈澱 且可藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑而回收。形成鹽之 35 200927098 離子化程序可從完全離子化至幾乎未離子化而變化。 本發明之化合物可以範圍為完全非結晶至完全結晶之 連續固態存在。‘非結晶，一辭係指其中材料係缺乏長範圍之 分子程度之次序且依溫度而定可展現固體或液體之物理性 5質之狀態。典型上，此專材料不產生明確之X-射線繞射圖 案，且於展現固體性質時，型式上係更被描述為液體。加 熱時，固體改變成液體性質發生，其特徵在於典型上係第 二級之狀態改變（玻璃轉移，）。‘結晶，一辭係指其中材料具有 分子程度之規則等級之内部結構且產生具明確波峰之明確 ❹ 10 X-射線繞射圖案之固相。此等材料於充份加熱時亦展現液 體性質，但固固體改變成液體之特徵在於典型上第—等級 之相變化（‘熔點’）。 本發明之一較佳化合物係結晶型式之(2S，4R)-4-(2-氟 -3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)_2·甲基四氫 15 _2H-吡喃-4-甲及對-甲苯磺酸之1:1莫耳比例之鹽，或其藥學 可接受之溶劑合物。 較佳地，此結晶型式具有一當使用具CuKai輻射（波長 ❹ 〒1.5406人)測量時具有以2-Θ角表示之下列主要之x_射線繞 射圖案波峰(±0.1角）之X-射線射圖案。
36 200927098 -更佳此結晶型式具有—當使用具CuKai_(波長 • 406 時具有以2_θ角表示之下列主要之X射線繞 射圖案波峰之X-射線射圖案。 角度2-Θ。
Ο
233 24Τ— 26^ 本發明之-較佳化合物係具有上述之二χ射線繞射圖 5案之任一者及TGA/SDTA軌跡中於約132 7〇c之一溶點吸 熱波峰之結晶型式之(2S，4R)，2|3_{[4_(1甲基_1H-吡 吐-5-基）苯基]硫基}苯基)|甲基四氫.吼喃·4甲腈及 對-甲苯續酸之1:1莫耳比例之鹽，或其藥學可接受之溶劑合 物。 10 本發明之化合物亦可以非溶劑合物或溶劑合物之型式 存在。‘溶劑合物’一辭於此係用以描述一包含本發明之化合 物及一或多種藥學可接受之溶劑分子(例如，乙醇)之分子錯 合物。‘水合物’一辭係於該溶劑係水時使用。 現今可接受之有機水合物之分類系統係定義隔離位 15置、通道，或金屬-離子配位水合物者-見Polymorphism in Pharmaceutical Solids，K. R. Morris(Ed. H. G. Brittain， Marcel Dekker，1995)。隔離位置水合物係其間水分子係藉 37 200927098 由加入有機分子而隔離彼此間之直接接觸者。於通道水合 物，水刀子係位於晶格通道，於其間係與其它水分子相鄰 接。於金屬-離子配位之水合物，水分子係與金屬離子鍵結。 當溶劑或水緊密結合時，此錯合物會具有與水份無關 5之充份界定之立體化學。但是，當溶劑或水係弱結合(如通 道水合物及吸濕性化合物般）時，水/溶劑之含量會依濕度及 乾燥條件而定。於此等情況，非立體化學會係一般標準。 亦包含於本發明範圍内係多組份之錯合物（非鹽及溶 劑合物），其中，藥物及至少一其它組份係以化學計量或非 υ ίο化學計量之量存在。此型式之錯合物包含包合物（藥物宿主 包合錯合物)及共催化劑。後者典型上係定義為經由非共價 交互作用結合在一起之中性分子組份之結晶錯合物，但亦 可為中性为子與鹽之錯合物共結晶可藉由熔融結晶化、藉 由自溶劑再結晶’或藉由使此等組份一起物理性研磨而製 15 備-見Chem Commun，12, 1889-1896，〇· Almarsson及m. j·
Zaworotko (2004)。對於多組份錯合物之一般評論，見】
Pharm Sci，Μ ⑻，1269-1288，Haleblian (1975 年8 月）。 〇 本發明之化合物當接受適當條件時亦可以介晶態（介 相或液)存在。介晶態係真正結晶狀態與真正液體狀雜（溶 20融或溶液）間之中間者。因溫度改變結果而產生之介晶性係 描述為‘熱致性’，且自添加第二組份(諸如，水或另外溶劑） 而造成者係描述為‘液致性，。具有形成液致性介晶之可能性 之化合物係描述為‘兩性分子’，且係由擁有離子性(諸如， -COONa+、-COCTK+，或-S03—Na+)或非離子性（諸如， 38 200927098 -N—N+(CH3)3)極性頭基之分子所組成。對於更多資訊，見 Crystals and the Polarizing Microscope，N. H. Hartshorne及 A. Stuart ’ 第 4版（Edward Arnold，1970)。 其後所有關於化學式(I)之化合物係包含關於其鹽、溶 5劑合物、多組份錯合物，及液晶，及其鹽之溶劑合物、多 組伤錯合物及液晶。 如所示，所謂之化學式(I)之化合物之‘前驅藥，亦係於本 發明之範圍内。因此，本身可能具有極小或無藥理活性之 化學式(I)之化合物之某些衍生物當投用至身體内或其上時 10可藉由，例如’水解裂解轉化成具有所欲活性之化學式(I) 之化合物。此等衍生物係稱為‘前驅藥’。前驅藥之使用之進一 步資訊可於£ip-drugs as Novel Delivery Svstems，第 14冊，ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella)及Bioreversible Carriers in_Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American 15 Pharmaceutical Association)中發現。 依據本發明之前驅藥可，例如，藉由以熟習此項技藝者所知 稱為4前部份物’之某些部份物取代存在於化學式①之化合物中之 適當S此基而製造’例如，於Design of Prodrugs，Η. Bundgaard(Elsevier，1985)中所述般。 20 依據本發明之前驅藥之某些例子包含，若化學式(I)之化合物 含有一級或二級之胺基官能基(-NH2或-NHR，其中，R # H)，係 其醯胺，例如，其中，於此情況，化學式①之化合物之胺基官能 基之一或一個風係以(Cl_ClQ)烧酿基取代之化合物。 依據前述例子之取代基之進一步例子及其它前驅藥型式之 39 200927098 例子可於前述參考文獻中發現。 再者’某些化學式(I)之化合物本身可作為其它化學式①之化 合物之前驅藥。 亦包含於本發明範圍内係化學式⑴之化合物之代謝物，即， 5於投用此藥物時於活體内形成之化合物。依據本發明之代謝物之 某些例子包含 (i) 右化學式(I)之化合物含有其曱基’係其經基甲基衍生物(_Ch3 -> -CH2OH): (ii) 若化學式(I)之化合物含有烧氧基’係其經基衍生物(_〇r _> ❾ 10 -OH); (iii) 若化學式(I)之化合物含有二級胺基，係其二級胺基衍生物 (-NWR2 -> -NHR1 或-NHR2); (iv) 右化學式(I)之化合物含有一級胺基，係其一級衍生物(-NHR1 -> -nh2);及 I5 (v)右化學式(I)之化合物含有酿胺基’係其竣酸衍生物(_c〇NH2 -> COOH)。 含有一或多數不對稱碳原子之化學式⑴之化合物可以 〇 一或更多之立體異構物存在。若結構異構物可經由低能量 障壁目互轉化，互變異構物之異構性（‘互變異構性，）會發 20 生。此於含有，例如，胺基、鲷基或肟基之化合物可採用 質子互變異構型式’或於含有芳香族部份之化合物係所謂 之價互變異構。其係依循單一化合物可以多於一種之異構 性存在。 包含於本發明範圍内係化學式(I)之化合物之所有立體 40 200927098 異構物、幾何異構物及互變異構物型式，包含展現多於一 種異構性之化合物，及其_❹種之混合物。亦被包含者 係其中對⑨離子係具光學活性之酸加成或驗鹽，例如，& 礼酉夂鹽1賴胺酸，或外消旋，例如，dl酒石酸鹽或山精胺 酸0 順/反異構物可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術 分離，例如，色譜分析術及分級結晶化作用。 用於製備/隔離個別互變異構物之傳統技術包含自適 σ之光學純先質手性合成或使用，例如，手性高壓液體色 10譜分析術(HPLC)解析外消㈣（或鹽或衍生物之外消旋 物）。 另外，外消旋物（或外消旋先質）可與適合之光學活性化 合物(例如，醇)反應，或於其中化學式⑴之化合物含有酸性 或驗性部份之情況，係與諸如b苯基乙基胺或酒石酸之驗 15或酸反應。形成之非對映體混合物可藉由色譜分析術及/或 分級結晶化作用分離，且此等非對映體之一或二者係藉由 熟習此項技藝者所知之手段轉化成相對應之純對映體。 本發明之手性化合物（及其手性先質）可使用於非對稱 樹脂上，且以由含有〇至5〇體積％之異丙醇（典型上2%至 20 20%)，及0至5體積％之烷基胺（典型上係0.1%之二乙基胺） 之經（典型上係庚院或己烧）組成之移動相，之色譜分析術 (典型上係HPLC)，而以富對映體型式獲得。濃縮洗提物提 供此豐虽混合物，見’例如，Chromatography and Separation Science by Satinder Ahuja (Academic Press, 2003); Chiral 41 200927098
Separation Techniques: A Practical Approach, 3rd by Ganapathy Subramanian (Wiley，2007)。 當任何外消旋物結晶時，二不同種類之結晶係可能。 第一種係如上所指之外消旋化合物（真正外消旋物），其中， 5 一含有等莫耳量之二種對映體之均勻型式之結晶產生。第 二種係其中二型式之結晶係以等莫耳量產生且每一者包含 單一對映體之外消旋混合物或聚結晶物。 雖然存在於外消旋混合物之二結晶型式具有相同物理 性質，但與真正外消旋物相比，其等可具有不同物理性質。 1〇外消旋混合物可藉由熟習此項技藝者所知之傳統技術分離 見，例如，Stereochemistry 〇f Organic Compounds » E. L. Eliel及S. H. Wilen (Wiley，1994)。 本發明包含所有藥學可接受之同位素標示之化學式⑴ 之化合物，其中，一或多數原子係以具有相同原子數，但 15原子質量或質子數係不同於自然中主要之原子質量或質子 數之原子取代。 適於包含於本發明化合物内之同位素之例子包含 (諸如，Η及3H)、碳(諸如，uc、13(：及14〇、氣(諸如，3七 20
氟(諸如，18F)、硬(諸如，123ι及1251)、氮(諸如，13N及、 氧(諸如’ 〇、0及18〇)、磷(諸如，32P)，及硫(諸如，3; 之同位素。 某些化學式（I)之化合物之以同位素標記之化合物， 如，併納-放射性同位素者，係驗藥物及/或基材 佈研究。放射性同位素氣(即，3H)，及碳_14(即，14〇基 42 200927098 其輕易併納及現今可用之檢測手段而係特別用於此目的。 以較重之同位素（諸如，氘，即，2印取代可提供由更 大代謝女定性而造成之某些治療優點，例如，增加活體内 之半衰期，或降低劑量要求，因此，於某些情況係較佳。 5 以發射正電子之同位素（諸如，UC、18F、15〇及13n)取 代了用於用以檢測基材受體佔有率之正電子發射技術(PET) 研究。 以同位素標記之化學式（I)之化合物一般可藉由熟習此 項技藝者所知之傳統技術或藉由與所附實施例及製備例所 1〇述者類似之方法使用適當之以同位素標記之試劑替代前述 之未經標記之試劑而製備。 依據本發明之藥學可接受之溶劑合物包含其中結晶化 作用之溶劑可經同位素取代者，例如，〇2〇、^丙酮、 d^-DMSO 〇 15 化學式⑴之化合物可被評估其生物藥學性質（諸如，溶 解性及溶液安定性(經由pH)、滲透性等）以選擇用以治療所 提議徵候之最適合藥劑型式及投藥路徑。 欲用於藥學使用之本發明化合物可以結晶或非結晶之 產物投藥。其等可藉由諸如沈澱、結晶化、冷凍、乾燥、 20噴灑乾燥，或蒸發乾燥之方法以，例如，固體栓劑、粉末， 或膜獲得。微波或無線電頻率乾燥可用於此目的。 其等可單獨或與一或多種本發明之其它化合物混合或 與一或多種其它藥物（或其等之任何混合物）而投藥。—般， 其等會以與一或多種藥學可接受之賦形劑締結之配方物投 43 200927098 藥。’賦形劑’一辭於此用以描述非本發明化合物之任何成 份，諸如，稀釋劑、載劑，及佐劑。賦形劑之選擇重大程 度係依諸如特別之投藥模式、賦形劑對可溶性及安定性之 作用’及藥劑型式之性質之因子而定。 5 適於遞送本發明化合物之藥學組成物及其製備方法對 於熟習此項技藝者係顯知。此等組成物及其製備方法可 於，例如，toUngton’s Pharmaceutical 第 19版 (Mack Publishing Company，1995)中發現。 本發明之化合物可經口服而投藥。 口服投藥可包含吞 ® 1〇嚥，以使化合物進入胃腸道，及/或口頰、，舌，或舌下投 藥’藉此，使化合物直接自嘴部進入血液流。 - 適於口服投藥之配方物包含固體、半固體，及液體之 · 系統，諸如，錠劑；含有多數或奈米顆粒、液體或粉末之 軟及硬膠囊；菱形錠劑（包含以液體填充者）；嚼片；凝膠； 15快速分散藥劑型式；膜；珠粒；喷劑；及口頰/黏膜貼片。 液體配方物包含懸浮液、溶劑、糖漿，及酏劑。此等 配方物可以軟或硬膠囊(例如，自明膠或羥基丙基甲基纖維 Ο 素製造）内之填充劑而使用，且典型上包含載劑，例如，水、 乙醇、t乙一醇、甲基纖維素，或適合之油，及一或多種 20礼化劑及/或懸浮劑。液體配方物亦可藉由固體(例如，自沖 劑）之重新組成而製備。
本發明之化合物亦可以快速溶解、決速崩解之藥劑型 式而使用，諸如，Expert 〇pinion inTherapeuticPatents,U ⑹’ 981-986, Liang及Chen (2001)所述者。 44 200927098 對於錠劑型式，依藥 式之！重跑㈣構纽藥劑型 6〇重量％。除此藥劑物 彡樂1式之5重量％至 劑—般另含有崩解劑。崩組Ar 之例子包含㈣甘_鈉、 解劑 5
ιυ 15
纖維素弼、交聯㈣基_素納、羧基甲基 —、▼基_辛=、父聯聚維酮、聚乙稀基 經基丙基纖維素,、_基取代之 般，崩觸會包含此藥# 酸納一 係5重量％至20重量％。軌式之1重量％至25重量％，較佳 結合劑一般係用以賦予錠劑配方物黏著性質。適合之 :合劑包含微結晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及 :成之凝膠、聚乙歸基11比略㈣、預膠化之殿粉、幾基丙 土纖維素她基丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑， 諸如，乳糖(單水合物、經錢乾社單水合物、無水等）、 甘露酵木糖醇、右旋糖、嚴糖、山梨糖醇、微結n維 素、澱粉及二元磷酸鈣二水合物。 錠劍亦可選擇性地包含表面活性劑，諸如，月桂基梳 酸納及聚山梨醋80，及助流劑，諸如，二氧化石夕及滑石。 存在時，表面活性劑可包含錠劑之〇2重量％至5重量％，且 20助流劑可包含錠劑之0.2重量％至1重量％。 鍵劑一般亦可含有潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、硬脂酸鋅、硬脂基福馬酸鈉，及硬脂酸鎮及月桂基硫 酸鈉之混合潤滑劑一般包含旋劑之〇 25重量％至1〇重量 %，較佳係0.5重量％至3重量％。 45 200927098 其它可能之成份包含抗氧化劑、著色劑、口味劑、防 腐劑，及遮味劑。 例示之錠劑含有最高達約80%之藥物，約1〇重量％至約 90重量％之結合劑，約〇重量％至約85重量％之稀釋劑，約2 5重量％至約10重量％之崩解劑，及約0.25重量％至約10重量 %之潤滑劑。 錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓製形成錠劑。錠劑摻 合物或摻合物之部份可於製錠前另外地可被濕式、乾式， 或熔融顆粒化，熔融物凝固，或擠塑。最終之配方物可包 @ 10含一或多數層，且可經塗覆或未經塗覆；其甚至可被包覆。 錢劑之配製係^Pharmacpiitira] Dosage Form〇- Tablets. · 第 1冊，H. Lieberaian及L. Lachman (Marcel Dekker，New York, 1980)探討。 人類或獸醫使用之可消耗之口服膜典型上係柔軟之水 15可命或水可膨脹之薄膜藥劑型式，其可快速溶解或黏附， 且典型上包含化學式1之化合物、形成膜之聚合物、結合 劑、溶劑、濕潤劑、塑化劑、安定劑，或乳化劑、黏度改 〇 質劑，及溶劑。此配方物之某些組份可實施多於—種功能。 化學式(I)之化合物可為水溶性或不可溶。水溶性化合 20物典型上包含溶質之1重量％至80重量％，更典型係2〇重量 %至50重量％。較不可溶之化合物可包含此組成物之更大比 例’典型上係溶質之最高達88重量％。另外，化學式(1)之 化合物可為多顆粒珠材型式。 形成膜之聚合物可選自天然酷、蛋白質，或合成水膠 46 200927098 體所組成之族群，且典型上係以〇〇1至99重量％之範圍，更 典型係30至80重量％之範圍存在。 其它可能成份包含抗氧化劑、著色劑、口味劑及口味 促進劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包含油）、 5乳化劑、增體劑、抗發泡劑、表面活性劑，及遮味劑。 依據本發明之膜典型上係藉由使塗覆於可剝離之襯底 樓體或紙上之薄含水膜蒸發乾燥而製備。此可於乾燥烤箱 或通道内，典型上係混合式塗覆器乾燥器，或藉由冷凍乾 燥或抽真空而為之。 10 用於口服投藥之固體配方物可配製成立即式及/或改 良式釋放。改良式釋放之配方物包含延遲式、持續式、脈 衝式、控制式、標靶式，及程式化之釋放。 用於本發明目的之適合的改良式釋放配方物係描述於 美國專利第6,106,864號案。其它適合之釋放技術(諸如，高 15 能置分散及滲透及塗覆顆粒）之細節係於Pharmaceutical Technology On-line, 25(2)，1-14, Verma等人(2001)發現。使 用口嚼糖達到控制式釋放係描述於WO 00/35298。 本發明之化合物亦可直接投用至血液流内，肌肉内， 或内部器官。腸胃外投藥之適合手段包含靜脈内、動脈内、 2〇 腹腔内、椎管内、腦室内、輸尿管内、胸骨内、顱内、肌 内、滑膜内，及皮下。用於腸胃外投藥之適合裝置包含針（包 含微米針)注射器、無針注射器，及灌注技術。 腸胃外配方物典型上係水溶液，其可含有賦形劑（諸 如，鹽）、碳水化物’及緩衝劑(較佳係3至9之pH)，但對於 47 200927098 某些應用，其可更適合地配製為無菌非水性之溶液，或欲 與適合載劑（諸如，無菌無致熱源之水）結合使用之乾燥型 式。 於無菌條件下製備腸胃外配方物(例如，藉由冷凍乾燥） 5可使用熟習此項技藝者所知之標準藥學技術完成。 用於製備腸胃外溶液之化學式(1)之化合物之可溶性可 藉由使用適當配製技術增加，諸如，併入促進溶解性之試 劑。 用於腸胃外投藥之配方物可被配製成立即式及/或改 〇 10良式釋放。改良式釋放之配方物包含延遲式、持續式、脈 衝式、控制式、標靶式，及程式化之釋放。因此，本發明 - 之化合物可被配製為懸浮液或固體、半固體，或觸變性液 體’以供作為植入式貯庫而提供改良式釋放活性化合物。 此等配方物之例子包含以藥物塗覆之金屬支架及半固體， 15 及包含載荷藥物之聚（dl-乳-乙醇）酸(PGLA)微球之懸浮 液。 本發明之化合物亦可局部、經皮（内），或透皮式投用至 皮膚或黏膜。用於此目的之典型配方物包含凝膠、水凝膠、 乳液、溶液、乳霜、軟膏、塵狀粉末、塗料、發泡體、膜、 20 皮膚貼片、粉片、移植物、海棉、纖維、繃帶，及微乳液。 微脂體亦可被使用。典型載體包含醇、水、礦物油、液體 石蠟' 白石蠟、甘油、聚乙二酵，及丙二醇。滲透促進劑 可被併入-見，例如，J Pharm Sci，Μ (10)，955-958，Finnin 及Morgan(1999年 10月）〇 48 200927098 其匕局部投藥之手段包含藉由電穿孔法、離子導入 術、音波電透法、超音波導入法及微米針或無針（例如， Powderject™、Bi0jectTM等）注射而遞送。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 用於局部投藥之配方物可被酉己製成立即式及/或改良 式釋放。改良式釋放之配方物包含延遲式、持續式、脈衝 式、控制式、標乾式，及程式化之釋放。 本發明之化合物可經鼻喊藉由吸人*投藥，典型上係以來 自乾燥粉末吸人^之乾絲末型々翔，親合物，例如，與乳 糖之乾燥摻合物’或以混合組份之顆粒，·，㈣脂(諸如，_ 鱗脂)混合）’以來自加壓容綠、雜赚佳係使用 電流體趨動之霧化器以產生細微喷霧），或氣霧器之氣溶膠喷劑， 且可使用或未使用適合推進劑，諸如，u，12四氟乙烧或 1，1’1，2,3,3,3-七氟丙燒’或以滴鼻劑。對於經鼻内之使肖，粉末可 包含生物黏著劑，例如，曱聚醣或環糊精。 加壓之容器、泵、喷濃器，或氣霧器係容納包含例如作 為命劑之乙醇、含水乙醇’或胁分散、助溶歧長活性物釋放 之適合的細賴、推賴，及選雜之表面活性綱如，失水 =梨糖醇三她旨、油酸，翊_之本發合物之溶液或懸 浮液。 ★於用於麵粉末賴敍配方物前，藥舰物被微米化至適 ^藉由吸人而遞送之尺寸(典型上係少於艰米）。此可藉由任何適 虽之研磨方法達成，諸如，微儒研磨、频床儒研磨、形 成奈米顆粒之超臨界讀加4理、高壓均質化，或倾乾燥。 用於吸入器或吹藥器之膠囊(例如，自明膠或絲丙基甲基 49 200927098 纖維素製造）、泡型物及匣可被配製成含有本發明化合物、適當粉 末基材(諸如，乳糖或澱粉）’及性能改質劑(諸如，亮氨酸、甘 露醇，或硬脂酸鎮光燈之粉末混合物。乳糖可為無水或單水合物 型式，較佳係後者。其它適合之賦形劑包含葡聚醣、葡萄糖、麥 5芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖，及海藻糖。 用於使用電流體趨動之霧化劑以產生細微喷霧之適合的溶 液配方物每一趨動可含有bg至20mg之本發明化合物，且趨動體 積可於Ιμΐ至1〇〇μ1改變。典型配方物可包含化學式〗之化合物丙 二醇、無菌之水、乙醇，及氣化鈉。可用以替代丙二醇之另外溶 ❹ 10 劑包含甘油及聚乙二醇。 適合之口味劑(諸如，薄荷醇及左薄荷腦），或甜化劑(諸如， 糖精或糖精鈉)可添加至欲用於吸入/鼻内投藥之此等本發明配方 物。 用於吸入/鼻内投藥之配方物可配製成使用，例如， 15 PGLA之立即式及/或改良式釋放。改良式釋放之配方物包
含延遲式、持續式、脈衝式、控制式、標乾式，及程式化 之釋放。 G 於乾燥粉末吸入器及氣溶膠之情況，劑量單位係藉由遞送一 測篁之閥決定。依據本發明之單位典型上係被安排投用一測量之 2〇含有_1冑克至10毫克之化學式(1)之化合物之藥劑或“喷霧，，一 天之總劑量典型上係㈣!毫克至4〇毫克之範圍，其可以單一藥劑 才又藥，更普遍，係於一天以分開之藥劑。 本發明之化合物可經直腸或陰道，例如，以栓劑、托 套，或灌腸之型式投藥。可可脂係一種傳統之栓劑基材， 50 200927098 5 Ο 10 15 ❹ 20 但各種不同之另類物適當者可被使用。 用於直腸/陰道投藥之配方物可被配製成立即式及/戋 改良式釋放。改良式釋放之配方物包含延遲式、持續式、 脈衝式、控制式、標把式，及程式化之釋放。 本發明之化合物亦可直接投用至眼部或耳部，典型上 係以於等滲透pH調速之㈣生理食鹽水巾之微米化懸浮液 =冷液之滴液型式。適於眼部及耳部投藥之其它配方物包 3軟膏、凝膠、生物能分解(例如，可吸收之凝膠海棉、膠 原蛋白）及非生物可分解(例如，石夕膠)移植物、粉末、鏡片， 及顆粒或囊膜系統，諸如，微囊或微脂體。諸如 烯酸、聚乙烤基醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如基 基甲基纖維素、羥基乙基纖維素，或甲基纖維素 ，聚合物(例如’結冷膠)之聚合物可與防腐劑(諸I氣化 本甲經錢)-起併入。此等配方物亦可藉由離子導入術 送。用於眼部/耳部投藥之 ^ 々樂找方物可相製紅β卩式及/或 ^放。改良式釋放之配方物包含延遲 脈衝式、控制式、躲式，及程式化之釋放。持續式 精及Ϊ =化合时射雜之如，環糊 其適⑼生物或含聚乙二醇之聚合物)混合以改良用 於任何前賴_叙討雜、轉性 利用率及⑼安紐。 ^ _ 例如，樂物-環糊精錯合物被發現—般係用於大部份藥 劑型^及投藥路徑。包含及非包含之錯合物皆可被使用。 除與樂物直接錯合外之另外選擇環糊精可作為輔助添加 51 200927098 劑’即’作為載劑、稀釋劑’或助溶劑。最普遍用於此等 目的係α-、β-及γ-環糊精，其等之例子可於國際專利申請案 第 WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號案中發現。 因為，例如，為了治療一特別疾病或狀況而欲投用活 5 性化合物之混合物，於本發明範圍内者係至少一者含有依 據本發明之化合物之二或更多種藥學組成物可方便地以適 於共同投用此等組成物之試劑盒之型式混合。 因此，本發明之試劑盒可包含其至少一者係含有依據 本發明之化學式(I)之化合物之二或更多種個別之藥學組成 ® ίο 物，及用於個別保有該等化合物之裝置(諸如，容器、分開 之瓶子，或分開之箔材包裝）。此一試劑盒之例子係用於包 - 裝錠劑、膠囊等之常見的水泡眼包裝。 本發明之試劑盒係特別適於投用不同藥劑型式，例 如’ 口服及非腸胃，用於在不同藥劑間隔投用個別之組成 15 物，或滴定彼此之個別組成。為有助於順從性，試劑盒典 型上包含投藥之指示，且可提供所謂之記憶輔助物。 〇 對於人類患者之投藥，本發明化合物之每天總劑量典 w 型上係0.01毫克至2000毫克之範圍，其當然係依投藥模式 而定。於本發明之另一實施例，本發明化合物之每天總劑 20量典型上係0.1毫克至500毫克之範圍。於本發明之另一實 施例’本發明化合物之每天總劑量典型上係1毫克至300毫 克之範圍。每天總劑量可以單一或分開之藥劑投用，且可 依醫師判斷落於此間所示之典型範圍之外。 此等劑量係以具有約60公斤至7〇公斤重量之平均人類 52 200927098 患者為基準。醫師能㈣決定體重落於此範圍外之患者(諸 如，嬰兒及老年人)之劑量。 現已發現化學式(I)之化合物或其藥學可接受之鹽或溶 劑合物（單獨或與-或多種活性試劑混合)係特別用於治療 5 5-LO媒介之疾病、異常，或狀況。 依據一較佳係大於或等於約，此5_L〇媒介之疾病、異 常，或狀況係指過敏性及非過敏性之氣道疾病、異常，或 狀況。 魯 敏性及非過敏性之氣道疾病、異常，或狀況之例子包 10 含選自下述所組成之疾病、異常及狀況： >任何型式、病因，或發病之氣喘，特別是選自異位性氣 ' 喘、非異位性氣喘、過敏性氣喘、異位性支氣管IgE-媒介 之氣喘、支氣管氣喘、特發性氣喘、真氣喘、病理生理资 亂造成之内因性氣喘、環境因素造成之外因性氣喘、不知 15 或不明顯原因之特發性氣喘、支氣管炎氣喘、氣腫性氣喘、 Q 運動誘發之氣喘、過敏原誘發之氣喘、冷空氣誘發之氣喘、 職業性氣喘、細菌、黴菌、原蟲或病毒感染造成之感染性 氣喘、非過敏性氣喘、初始性氣喘、氣喘嬰兒综合症，及 支氣管炎所組成族群之成員之氣喘， 20 >慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、氣道阻塞，及 肺氣腫， >任何型式、病因，或發病之阻塞性或炎性氣道疾病，特 別是選自慢性嗜酸細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、 包含慢性支氣管炎、肺氣腫或與C0PD有關或無關之呼吸 53 200927098 困難之COPD、特徵在於不可逆漸進式氣道陴寨之c〇PD、 成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其它藥物治療造成之氣道高 反應性加劇，及與肺動脈高壓有關之氣道疾病所組成族群 之成員之阻塞性或炎性氣道疾病， 5 >任何型式、病因，或發病之支氣管炎，特別是選自急性 支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生支氣管炎、鼻黏膜 炎支氣管炎、袼魯布性支氣管炎、乾燥支氣管炎、感染性 氣喘支氣管炎、增殖性支氣管炎、金黃色葡萄球_或_ 菌支氣管炎，及肺泡性支氣管炎所組成族群之成員之支氣 € 10 管炎， >急性肺部損傷， >任何型^、病因’或發狀錢管擴張症，制是選自 · 柱狀支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、纺鍵狀支氣管擴 張症毛細管支氣管擴張症、囊性支氣管擴張症、乾燥支 15氣管擴張症，及結節性支氣管擴張症所組成族群之成員之 支氣管擴張症。 依據另—實施例，5-L0媒介之疾病進一步包含第1表巾 〇 列示者： 第I表 20⑻炎症，不受限地包含煙霧誘發之氣道炎症，及炎症促進 之咳漱， ⑼闞節炎，諸如，類風濕性闞節炎、脊柱關節炎、全身性 紅斑性狼瘡闞節炎、幼年類關節炎、骨闕節炎，及痛風性 闕節炎； 54 200927098 (c)神經炎症； ⑷疼痛（即’使用此等化合物作為止痛藥），諸如，傷害性 或神經性疼痛； (e) 發燒（即，使用此等化合物作為解熱劑）； 5 ❹ 10 15 ❹ 20 (f) 肺結節病，及石夕肺病； (g) 〜血官疾病，諸如，動脈硬化症、心肌梗塞(諸如，心 肌梗塞後包炎適應症）、金栓塞、充血性心臟衰竭、心臟 再灌注損傷’及與高血壓及/或心、臟衰竭有關之併發症，諸 如，血管傷害； (h) 心肌症； ⑴中風，諸如，缺血性及出血性中風； ⑴缺血，諸如，腦部缺血，及心臟/冠狀動脈繞道造成之 缺血，或缺血誘發之心肌損傷； (k)再灌注損傷，包含缺血後再灌注損傷； ⑴腎再灌注損傷； (m)腦水腫或腦部損傷； (η)神經外傷及腦部外傷，諸如，閉鎖性腦部損傷； (〇)神經變性異常； (Ρ)中樞神經系統異常（此等包含，例如，炎性或細胞凋亡 組份之異常），諸如，阿茲罕默氏症、巴金森氏症、亨丁頓 舞蹈症、肌萎縮側索硬化症、重症肌無力、脊髓損傷，及 周邊神經病變； (q)肝臟疾病； ⑴高膽固醇症及心血管血脂異常； 55 200927098 (S)胃腸狀況，包含胃炎、胃靜脈曲張、炎性腸病、克隆氏 症、胃黏膜炎、腸躁症，及包含潰癌性大腸炎及胃潰癌之 潰瘍性疾病； ⑴腎炎； (U)眼科疾病，諸如，視網膜炎神網膜病（諸如，糖尿病 視網膜病）、葡萄骐炎、眼部懼光、非青光眼視神經萎縮， 及與年齡有關之黃斑部退化(ARMD)(諸如 ，ARMD-萎縮型 式）； 、 (v)眼科狀況’諸如，角膜移植排斥、眼部新生血管疾病、 1〇視網膜新生血管疾病（諸如，損傷或感染後之新生血管），及 晶狀體後纖維増生症； (W)青光眼，諸如，原發性開角型青光眼(POAG)、幼發型
前部缺血性視神經病變(AION)、高眼壓症、Reiger症候群、 正常眼壓性青光眼、新生血管性青光眼、 質類固醇誘發之青光眼； 眼部炎症，及皮 ⑴眼部組織及目叫傷之急性損傷，諸如，創傷後青光眼、 〇 外傷I·生視神經㈣，及視網财央動脈阻塞(cra〇); (y)糖尿病，包含1型糖尿病及II型糖尿病； 20 (z)糖尿病腎病； ’牛皮癬、濕疹、燒傷、皮膚 良、硬皮症，及血管生成異常； ’敗血症、敗血性休克、革蘭 腦膜炎、機會性感染、感染或 (aa)皮膚相關之狀況，諸如， 炎、皮膚瘢瘤、疤痕組織形成、 (bb)病毒及細菌感染，諸如， 氏陰性翻腹毒血症、癔疾、腦丨 56 200927098 惡性腫瘤續發之惡病質、後天性免疫不全症候群(AIDS)續 發之惡質症、AIDS、ARC(AIDS相關之複合症）、肺炎、單 純疮療感染、鼻病毒感染，及皰療病毒； (cc)感染造成之肌痛； 5 (dd)流行性感冒； (ee)内毒素休克； (ff)中毒休克症候群； (gg)自體免疫疾病，諸如，移植物抗宿主之反應及器官移 〇 植排斥； 10 (hh)骨骼溶蝕疾病，諸如，骨質疏鬆症； - (ii)多發性硬化症； . Gj)女性生殖系統異常，諸如，子宮内膜異位、經痛、陰 道炎，及念珠菌症； (kk)病理性（但非惡性）之狀況，諸如，良性血管瘤（諸如， 15 嬰兒良性血管瘤）、鼻咽纖維血管瘤，及骨骼缺血性壞死； (mm)良性及惡性腫瘤/贅瘤，包含任何種類之癌症，諸如， 胃結腸直腸癌、腦癌、骨癌、小腸上皮細胞衍生之贅瘤（上皮 癌），諸如，上皮細胞癌，腺癌、消化道癌，諸如，唇癌、 口腔癌、食道癌、小腸癌，及胃癌，結腸癌、肝癌、膀胱 20 癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌， 諸如，鱗狀細胞及基底細胞癌、前列腺癌、腎細胞癌、何 杰金氏症，及影響整個身體之上皮細胞之其它已知癌症； (nn)全身性紅斑性狼瘡(SLE); (〇〇)血管新生，包含贅瘤； 57 200927098 (PP)轉移； (qq)纖維化疾病； (rr)出血； (ss)凝血； 5 (tt)急性時相反應，如，感染及敗血症及休克期間所見者(例 如， (uu)敗血性休克、血流性休克專）； (vv)厭食症； (ww)致病菌感染； 10 (XX)假性狂犬病； (yy)鼻氣管炎； (zz) HIV; (aaa)類肉瘤； (bbb)皰療病毒，包含單純皰療病毒1型（HSV-1)、單純皰 15 疹病毒2型(HSV-2); (ccc)巨細胞病毒(CMV); (ddd)帶狀皰疹病毒(VZV); (eee) Epstein-Barr 病毒； (fff)人類皰疹病毒-6(HHV-6); 20 (ggg)人類皰疹病毒-7 (HHV-7)、人類皰疹病毒-8(HHV-8); (hhh)肌肉發育； (iii)黏液素過度生產，及/或黏液高分泌； (jjj)過敏，包含過敏性鼻炎； (kkk)組織破壞； 200927098 (111)症狀及症候，諸如，喘氣咳漱； (mmm)血液異常，包含再生不良性貧血·; (nnn)脊椎關節病，包含胺脊椎關節病及腰椎關節病； (〇〇〇)男性生殖系統異常； 5 ❹ 10 15 ❿ 20 (ppp)頭痛，包含偏頭痛、鼻竇頭痛，及緊張性頭痛； (qqq)牙痛； (rrr)風濕熱； (sss)結締組織損傷或異常； (ttt)肥胖症； (uuu)肺部異常及疾病（例如，高濃度氧肺泡損傷）； (vvv)腎結石； (WWW)創傷愈合； (XXX)微小損傷； (yyy)輻射損傷； (ZZZ)滑囊炎； (aaaa)血管疾病； (bbbb)肺水腫； (cccc)結膜炎； (dddd)肌鍵炎； (eeee)皮質性失智症； (ffff)牙齦炎； (gggg)損傷後發生之腫脹； (hhhh)結節性動脈周圍炎； (iiii)甲狀腺炎； 59 200927098 (kkkk)多發性肌炎； (1111) Behcet 症侯群. (mmmm)腎病症候群； (nnnn)過敏反應，及 5 (〇_)認知異f ’包含輕度認知障礙及精神分裂症之認知 障礙、雙極性異常，及ADHD。 於另一較佳實施例，5_L〇媒介之疾病、異常，或狀況 係指疼痛。疼痛可包含傷害性或神經性疼痛。於此實施例， 另外之活性試劑可包含GABA類似物，諸如，加巴喷丁或普 ίο瑞巴林’阿4，諸如，嗎啡、非類固醇抗炎劑⑽aid)、 COX-2抑制劑、類固醇，或花生烯酸路徑調節劑。 生理性疼痛係一種用以警告來自外在環境之可能的損 害性刺激之危險而設計之重要保護機構。此系統係經由一 特定之一級感覺神經元組而操作，且係藉由經周圍傳遞機 15構之傷害刺激而活化（評論係見Millan, 1999，Prog. Neurobiol.，57, 1-164)。此等感覺纖維係稱為傷害感受器， 且特徵在於具緩慢傳導速度之小直徑轴突。傷害感受器將 傷害刺激之強度、時間及品質編碼，且藉由其拓撲式組織 化投影至脊髓，刺激之位置。傷害感受器係於感痛神經纖 20維(其主要係有二種，Α-δ纖維(有髓鞘）及c纖維（無髓鞘))發 現。傷害感受器輸入產生之活性，於背角複合式處理後係 直接或經由腦幹傳導中繼核轉移至丘腦腹侧基底，然後， 至皮質，疼痛感覺係於此產生。 疼痛一般可分為急性或慢性。急性疼痛係突然開始， 200927098 =㈣=常系十二週或更少）。其通常係與—特定原因（諸 、寺疋之才貝傷)有關，且通常係急遽且嚴重。此種疼痛< ；^牙w處理、拉傷或扭傷造成之特定損傷後發生。 急、性疼痛-般不會造成任何持續性心理反應。相反地，懷 5 係長期疼痛，典型上持續多於三個月，且導致顯著 緒問題。慢性疼痛之普遍例子係神經性疼痛（糾 i"糖尿病神經病變、帶狀皰療後神經痛）、腕隧道 症候群、背痛、涵、皮 頌痛、癌症疼痛、關節炎疼痛，及慢性術 後疼痛。 曰重大損傷經由疾病或創傷發生於身體組織時，傷審 ^受器活化特徵被改變，且於周圍具有敏化仙，其係於 #傷周圍局部及傷害感受轉結處巾央。此等仙導致提 n之疼痛感覺。於紐疼痛，此等機構係有用於促進保護 行為，其能較佳地使修護處理發生。一般之預期係一旦損 15傷愈合時敏感性回到正常。但是，於許多慢性疼痛狀態， 過敏反應係遠比愈合程序更久，且通常係由於神經系統損 傷。此損傷通常導致與適應不良及異常活性有關之感覺神 經纖維異常（Woolf & Salter，2〇〇〇，sdence，挪, 1765-1768)。 "° 臨床疼痛係存在於不舒服及異常感覺顯現於患者症候 群時。患者易相當不同，且可能以各種不同疼痛症候呈現。 此等症候包含：1)自發性疼痛，其可為感覺遲鈍、灼熱， 或刺痛；2)對創傷刺激之誇大疼痛反應（痛覺過敏）；及3) 一般無害刺激產生之疼痛（觸痛_ Meyer等人，1994, 61 200927098
Textbook of pain，13-44)。雖然遭受各種型式之急性及慢性 疼痛之患者可能具有相似症候，但基本機構不能不同，因 此，可能需要不同之治療策略。因此，疼痛亦可依據不同 病理生理分成數種不同之次型式，包含傷害性、炎性，及 5 神經性之疼痛。 傷害性疼痛係藉由組織損傷或藉由可能造成損傷之強 烈刺激而誘發。疼痛之傳入係藉由損傷位置處之傷害感受 器之刺激轉換而活化，且於其終結水平活化脊髓内之神經 元。然後，向上經脊趙束傳送至腦部，疼痛係於此感覺到 10 (Meyer 等人，1994, Textbook of Pain, 13-44)。傷害感受器之 活化作用活化二種傳入神經纖維。有髓鞘之Α-δ纖維快迷傳 送’且係負責急遽且刺痛之疼痛感覺，而無髓鞘之C纖維係 以慢速率傳送，且傳送鈍痛或酸痛。中度至嚴重之急性傷 害性疼痛係來自於中柩神經系統創傷之疼痛、拉傷/扭傷、 15 灼傷、心肌梗塞及急性胰臟炎、術後疼痛（任何型式之手術 過程後之疼痛）、損傷後之疼痛、腎絞痛、癌症疼痛，及背 痛之明顯特徵。癌症疼痛可能為慢性疼痛，諸如，腫瘤有 關之疼痛（例如，骨骼疼痛、頭痛、臉部疼痛，或内臟性疼 痛）’或癌治療有關之疼痛（例如，化療後之症候、慢性術後 20 疼痛症候，或輻射後之症候）。癌症疼痛亦會反應化療、免 疫治療、荷爾蒙治療或放射性治療而發生。背痛可能係由 於痛氣或脫腸造成之椎間盤突出，或腰椎面關節、紙路關 節、椎邊肌或後縱韌帶異常。背痛可自然解除，但於許多 患者，若持續超過12週，會變成可能特別減弱之慢性狀兄 62 200927098 神經性疼痛現今係定義為由神經系統中 〈原發性損害 5 Ο 10 15 ❿ 20 或功能障礙起始或造成之疼痛。神經損害可由創傷及； 造成，因此，‘神經性疼痛，一辭包含具各種不同病因之許多 異常。此等不受限地包含周圍新經病變、糖尿病神經病變^ 帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病變、 HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中樞中風後疼痛， 及與慢性酒精中毒、甲狀腺低能症、尿毒症、多發性硬化 症、脊髓損傷、巴金森氏症、癲癇，及維生素缺乏有關之 疼痛。神經性疼痛係病理性，因其係無保護角色。其通常 係於原始原因消散後呈現，通常持續數年，明顯地減低患 者生活品質（Woolf 及 Mannion，1999，Lancet, 353, 1959-1964)。神經性疼痛之症候係難以治療，因為其通常不 同’即使於具相同疾病之患者間（woolf &Decosterd, 1999, Pain Supp” 6, S141-S147; Woolf and Mannion，1999, Lancet, 353, 1959-1964)。其包含自發性疼痛，其可為持續性，及突 發性或異常引起之疼痛’諸如，痛覺過敏(對傷害刺激之增 加敏感性)及觸痛（對一般無害刺激之敏感性）。 發炎過程係一複合系列之生化及細胞事件，其係反應 組織損傷或外在物質存在而被活化，造成腫漲及疼痛 (Levine及Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。關節炎疼 痛係最普遍之炎性疼痛。類風濕疾病係已開發國家最普遍 之慢性炎性狀況之一，且類風濕性闞節炎係殘障之一普遍 原因。類風濕性闞節炎之真正病因係未知，但現今之假設 暗示基因及微生物因素可能係重要（Grennan & Jays〇n， 63 200927098 1994, Textbook of Pain, 397-407)。已承認幾乎 1600萬美國 人具有無症狀性骨闊節炎(OA)退化性關節疾病，其大部份 係超過60歲年紀，且此被預期當人民年紀增加時會增至 4000萬’成為魔大之公共健康問題（H〇Uge & Mersfelder， 5 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994,
Textbook of Pain，387-395)。具有骨闞節炎之大部份患者因 ^ .- 為相關疼痛尋求醫學關照。關節炎對於社會心理及身體功 能具顯著衝擊，且已知於其後之生命中係導致殘障之原 因。僵直性脊椎炎亦係一種造成脊柱及骶骼關節之關節炎 0 10之風濕性疾病。其係自於整個生命之間歇性背痛至攻擊脊 柱、周邊關節及其它生體器官之嚴重慢性疾病而變化。 另一種炎性疼痛係内臟性疼痛，其包含與炎症性腸病 (IBD)有關之疼痛。内臟性疼痛係與内臟（包含腹腔器官）有 關之疼痛。此等器官包含性器官、脾臟，及部份之消化系 15統。與内臟有關之疼痛可被分為消化性内臟疼痛及非消化 性内臟疼痛。造成疼痛之普遍遭遇之胃腸道(gi)異常包含功 能性腸異常(FBD)及炎性腸疾病（IBD)。此等GI異常包含廣 ❹ 範圍之疾病狀態，其現今僅被適度控制，其包含fbd而言， 胃食道逆流、消化不良、腸躁症(IBS)，及功能性腹痛症候 20 (FAPS)，及以IBD而言’克隆氏症、迴腸炎及潰瘍性大腸 炎，其等皆規律地產生内臟性疼痛。其它型式之内臟性疼 痛包含與經痛、膀胱炎及胰臟炎有關之疼痛及盆腔痛。 需注意某些型式之疼痛具有多數病因，因此可被分類 成多於-種領域’例如，背痛及癌症疼痛具有傷害性及神 64 200927098 經性之成份。 其它種類之疼痛包含： >肌肉及月絡異常造成之疼痛，包含肌痛症、纖維肌痛、 脊椎火血，月陰性（非類風濕性）關節病變、非關節性風满 5症、抗肌萎縮蛋白病、肝酷分解、多發性肌炎，及化腹性 肌炎； >心臟及血管疼痛，包含心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、 ❹ 10 心包膜炎、雷諾氏現象、硬化病及祕肌缺血造成之疼痛； >頭痛，諸如’偏顧（包含具預狀偏補及無預死之偏 頭痛）、叢集性頭痛、緊張性頭痛、混合式頭痛，及與血管 異常有關之頭痛；及 > 口顏疼痛’包含牙痛、耳痛、灼口症，及顳顎關節肌筋 膜疼痛。 於另一較佳實施例，5-LO媒介之疾病、異常，或狀況 15係指病理性肝臟狀況。肝臟狀況可包含，例如，肝硬化、 脂肪肝、肝炎、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝纖維化、良 性肝腫瘤等。於此實施例，另外之活性劑可為抗病毒劑、 過氧化物酶體增殖物活化受體(ΡΡΑΚ_)-γ配位體，諸如，嘆 唑烷二酮、轉化成長因子β抑制劑等。 20 於另一較佳實施例’ 5-LO媒介之疾病、異常，或狀況 係指骨質疏鬆症。 於另一較佳實施例，5-LO媒介之疾病、異常，或狀況 係指代謝症候。 於另一較佳實施例，5-LO媒介之疾病、異常，或狀況 65 200927098 係指病理性高膽固醇。於此實施例，另外之活性試劑可為 膽固醇改良或調節劑。膽固醇改良或調節劑之例子不受限 地包含HMG-CoA還原酶抑制劑（或“他汀類，，），諸如，洛伐 他汀(MeVaC〇r)、阿伐他汁(Lipitor) '普伐他⑴㈣时⑽， 5及辛伐他汀(Z〇COr);角驚烯單氧化酶抑制劑；魚_合成 酶抑制劑（亦稱為魚鯊烯合成酶抑制劑）、醯基共酶A :膽固 醇酿基轉化酶(ACAT)抑制劑；普羅布考；柊鹼酸；纖維酸 鹽，諸如，氣貝特、非諾貝特，及吉菲布羅；膽固醇吸收 抑制劑；膽酸螯合劑；及LDL(低密度脂蛋白）受體誘發劑。 春 10 於另一較佳實施例，5-LO媒介之疾病、異常，或狀況 係指心血管狀況。於此實施例，另外之活性試劑可為礦物 皮質酮受體調節劑，諸如，依普利酮或螺内酯，血管收縮 素轉化酶(ACE)抑制劑，諸如，嗜那普利(AccUprii)或福辛 普利(Monopril);血管收縮素受體拮抗劑；維他命B_6(亦稱 15為比多辛）及其藥學可接受之鹽，諸如，HC1鹽；維他命 B-12(亦稱為氰基鈷胺素）；β_腎上腺素受體阻斷劑；葉酸或 其藥學可接受之鹽或酯，諸如，鈉鹽及甲基葡糖胺鹽；及 Ο 抗氧化維他命，諸如，維他命C及Ε與β胡蘿蔔素。 於另一較佳實施例，5-LO媒介之疾病、異常，或狀況 20 係指贅瘤。於此實施例，另外之活性試劑可為lpha-二氟曱 基烏氨酸(DFMO)、5-FU-纖維蛋白原、岩槭葉草酸、胺基 噻二唑、布喹那鈉、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、環戊 基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸鹽硬脂酸鹽、阿糖胞苷共軛體、
Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地紮胍寧、雙脫氧胞、 66 200927098 5 ❹ 10 15 ❹ 20 雙脫氧鳥苷、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co. EX-015、法紮拉濱、氟尿苷、氟達 拉濱磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、N-(2’-四氫呋喃基)-5-氟尿嘧啶、 Daiichi Seiyaku FO-152、異丙基。比略唤、Lilly LY-188011、 Lilly LY-264618、美索苯拉林、甲氨嗓吟、"Wellcome MZPES、去甲精瞇、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、 NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他汀、吡曲克辛、普卡黴素、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鳥嗓吟 '嗔 〇坐〇夫琳、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪胺酸激酶抑制劑、酪胺酸蛋白激酶抑制 劑、Taiho UFT、優立西汀、Shionogi 254-S、醒碟醯醯類似 物、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer Mannheim BBR-2207、 倍斯特立普辛、布度鈦、Wakunaga CA-102、卡翻、卡氮芥、 Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥片、順銘、環填醯 胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、賽普 拉、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基 螺莫司彡丁、二翻細胞抑制劑、Erba偏端黴素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、 雌莫司汀填酸鈉、福莫司汀、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、海普沙芬、異環磷醯胺、異丙鉑、洛莫司汀、 馬破醯胺、二漠衛矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、草酸鉑、Upjohn PCNU、 潑尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、 SmithKline SK&F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司 67 200927098 丁、Tanabe Seiyaku ΤΑ-077、牛績莫司汀、替莫唾胺、替羅 昔隆、四價#、三甲密醇、Taiho 4181-Α、阿柔比星、放線 菌素D、放線菌酮、Erbamont ADR-456、阿洛立辛衍生物、 Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda 異黴 5 素、蒽環類、阿進徽素-A、必蘇卡貝林、Bristol-Myers BL-6859 ' Bristol-Myers BMY-25067 ' Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、博來黴素硫酸鹽、 草苔蟲内酯-1、TaihoC-1027、加里剎黴素、色黴素、更生 10 徽素、柔紅徽素、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、 Kyowa Hakko DC92-B、戴特立黴素B、Shionogi DOB-41、 阿黴素、阿黴素-纖維素原、艾沙黴素-A、泛艾黴素、三羥 異黃酮、依索比星、埃斯培拉黴素-A1、埃斯培拉黴素-Alb、 15 Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、格立多貝汀、格立卡汀_A、格林卡米辛、殺莠 素、艾達黴素、依路汀、北里黴素、訊沙里賀；丁、Kyowa
Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、 20 American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美 諾立爾、絲裂黴素、米托蒽醌、SmithKline M_TAG、無活 菌素、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、 SRI International NSC-357704 '氧化賴氨酸、鈣離子載體、 培洛徽素、皮拉>丁' °比柔比星、凝血酶原、嗓α令黴素A、Tobishi 200927098 RA-I、雷帕黴素、力索新、多柔比星、西本諾黴素、恩文 黴素、Sumitomo SM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、索仁吉辛-A、稀疏徽素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical 5 SS-9816B、斯堡黴素B、Taiho 4181-2、他利徽素 ' Takeda TAN-868A、松木油、塞立嗓、三克諾秦a、Upjohn U-73975、 Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024佐柔比星、a-胡蘿蔔素、a-二氟甲基-精胺酸、阿曲 汀、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鴨腳木驗、氨萘非特、 10 安非西尼、安吖啶、膠元原纖維、放線菌素、抗癌酮A10、 抗癌酮A2、抗癌酮A3、抗癌酮A5、抗癌酮AS2-1、Henkel APD、巴非敵柯林甘氣酸鹽、天冬酿胺酶、Avarol、酒神菊 素、巴特立西林、斑弗路隆、苯弁特立普、IpSen_Beaufour BIM-23015、比生群、Bristo-Myers BMY-40481、Vestar棚 15 -10、漠異環磷醯胺、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、 卡醋胺、卡美噻嗪氫氯酸鹽、Ajinomoto CDAF、氣磺胺噁、
Chemex CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、 Warner-Lambert CI-958、克蘭氟脲、克拉維林定酮、icn化 20 合物 1259、ICN化合物 4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、克立斯那托、戲拉德明、細胞鬆弛素B、阿糖胞苷、 塞托西汀、Merz D-609、DABIS馬來酸鹽、達卡巴嗪、德 替立普替尼、膜海朝素-B、二jk卟琳謎、二氫备旅隆、載 那林、偏端黴素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar 69 200927098 DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、伊立普拉濱、依利醋錢、 Tsumura EPMTC、麥角驗、依托泊苷、依曲替酯、芬維A 胺、Fujisawa FR-57704、硝酸鎵、芜花、Chugai GLA-43、 Glaxo GR-63178、舞茸多醣NMF-5N、十六烷基磷酸膽鹼、 5 Green Cross HO-221、高三尖杉酯鹼、羥基尿素、BTG ICRF-187、伊莫福新、異谷醯胺、異維A酸、Otsuka JI-36、 Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、 白細胞調節素、氣尼達明、Lundbeck LU-23-112、Lilly 10 LY-186641、NCI (US) MAP、馬利辛、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、美巴龍、部花青衍生物、 曱基苯胺口丫唆、Molecular Genetics MGI-136、茗萘西丁、米 托萘胺、米托啥酮、莫"底達醇、毛替垂尼、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(視黃醯基）胺基酸、Nisshin Flour Milling 15 N-02卜N-醯基化-去氫苯胺、那法扎瓊、Taisho NCU-190、 諾考達唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奥曲肽、 Ono ONO-112、奥奎秦辛、Akzo Org-10172、石蒜科生物驗、 帕折普汀、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert 20 PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、°比洛蒽酿、聚血卟琳、聚苦味酸、Efamol 卟琳、丙雙嗎琳、甲基苄肼、丙穀胺、Invitron蛋白酶微管 金接蛋白I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、節制蛋白-P、瑞替普汀、外用A酸、Rhone-Poulenc 200927098 RP-49532 、Rhone-Poulenc RP-56976 SmithKline 5 10 15 ❹ 20 SK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、 SeaPharm SP-10094、褐舌藻醇、螺環丙烷衍生物、螺鍺、 Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、司特立普定酮、棕葉 藻酮、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 207卜過氧化歧化 酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、Teijin TEI-0303、 替尼泊苷、替利泊拉司汀、Eastman Kodak TJB-29、生育三 烯醇、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-(H、Kyowa Hakko UCN-1028、烏克藍、Eastman Kodak USB-006、長春 鹼硫酸鹽、長春新鹼、長春地辛、長春醯胺、長春花、長 春曲醇、長春利定、睡庙醇、Yamanouchi YM-534、尿鳥苦 素、康普立停、海兔素、艾達黴素、泛艾黴素、雌莫司汀、 環磷醯胺、9-胺基-2-(S)-喜樹鹼、拓撲替康、愛萊諾迪肯 (Camptosar)、依西美坦、迪卡佩堤（曲普瑞林），或ω 3脂肪 酸可與本發明之化合物投用。 於另一較佳實施例，5-LO媒介之疾病、異常，或狀況 係指神經變性疾病，特別是阿茲罕默氏症。 除用於人類之治療外，本發明之化合物亦用於小動 物、野生動物，及農場動物之獸醫治療，包含治療本揭露 内容中揭露之5.LG齡之_、異常或狀狀哺乳動物。 舉例而言’本發明之化合物係用於治療馬、狗或猶之5 l〇 媒介之疾病、異常，或狀況。 於另-方面，本發明係有關於係一種特別是用於治療 5-LO-媒介之疾病、異常或狀況之組合物航合物包含化 71 200927098 5 學式⑴之化合物’或其藥學可接受之践溶劑合物及— 或多種另外之治_。本發明之組合物進—步含有一或多 種藥學可接受之賦形劑。 本發明組合物之治療劑可共同投用至患者以獲得某些 特別所欲之治療最終結果，諸如，治療上述之疾病、異常， 或狀況，例如，第I表中列示者，之-或多者。 於此使用時’“共同投藥”、“共同投用，，及“與.混合”;述及本發日月之化合物及—或多種其它治療劑，係欲 a，且的確係指及包含下述： 10 15 同時投用本發明化合物及治療#丨之此組合物至需要治療 之患者，當此等組份被一起配製成單一藥劑型式，其係於 實質上相同時間釋放該等組份至該患者， 實質上同時投用本發明化合物及治療劑之此混合物至需 、療之患者，當此荨組份被彼此分開配製成個別之藥劑 么弋其係於實質上時同由該患者服用，而該等組份係於 實質上同時釋放至該患者 >依序投用本發明化合物及治療劑之該組合物至需要治療 之患者’當此等組份被彼此分開配製成個別藥劑型式，其
係由該患者於連續時間且每一投藥間具明顯時間間隔而 20 服用’而該等組份係於實質上不同時間釋放至該患者，及 >依·序投用本發明化合物及治療劑之該組合物至需要治療 之患者’當該等組份一起配製成單一藥劑型式，其係以控 制方式釋放該等組份，而其係由該患者於相同及/或不同時 72 200927098 間同時、連續及/或重疊地投藥，而每一部份可以相同或不 同路徑投藥。 5 ❹ 10 15 Ο 20 可與本發明化合物，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物 或組成物混合使用之治療劑之適合例子包含如下之第^表 者。於可與本發明化合物共同投用之多數治療劑中，一或 多種5-LO抑制劑係此項技藝已知。 第II表 (a) 5-脂肪加氧酶活化蛋白（flap)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑(LTRA)，包含LTB4、LTC4、LTD4，及LTE4 之拮抗劑； (c) 組織胺受體拮抗劑，包含hi及H3拮抗劑； (d) 解除充企之叫-及α2_腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬 交感神經藥劑； (e) 毐蕈鹼型M3受體拮抗劑或抗膽鹼藥劑； (f) PDE抑制劑，例如，PDE3、PDE4及PDE5抑制劑，諸如， 茶驗； (g) 色甘酸鈉； (h) COX抑制劑，非選擇性及選擇性之COX-1或COX-2抑制 劑（諸如，NSAID); ⑴糖皮質激素或DAGR(皮質醇受體之分離性激動劑)； ①主動對抗内源性炎性體之單株抗體； (k)P2激動劑，包含長效β2激動劑； ⑴整合素拮抗劑； (m)附著分子抑制劑，包含VLA-4拮抗劑； 73 200927098 ⑻Kinin-Bl-及β2_受體拮抗劑； ⑹免疫抑制劑，包含IgE路徑之抑制劑，及環抱靈； (p)基質金屬蛋白酶（MMPs)，例如，MMpmMMpi2，之 抑制劑； 5 (q)速激肽Νκ!、NK2及NK3受體拮抗劑； (r) 蛋白酶抑制劑，例如，彈性蛋白酶； (s) 腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑； ⑴尿激酶抑制劑； ⑻於多巴胺受體上作狀化合物，例如，⑺激動劑； 〇 10 (v)NFkB路徑之調節劑，例如，IKK抑制劑； (w)細胞因子仏號傳送路徑之調節劑，諸如，_激酶、 激酶抑制劑、p38激酶、EGF-R或MK-2; (X)可分類為化痰劑或止咳劑，及祛痰劑之藥劑； (y)抗生素； 15 (Z)抗病毒劑； (aa)疫苗； (bb)趨化素； 〇 (cc)上皮組織鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮組織鈉通道 (ENaC)抑制劑； 20 (dd)P2Y2激動劑及其它核苷酸受體激動劑； (ee)血栓素抑制劑； (ff)菸酸； (gg)PGE>2合成及PGD2受體之抑制劑（dp 1及DP2/CRTH2); (hh)附著因子，包含VLAM、ICAM，及ELAM; 74 200927098 (叫他>丁類及高膽固醇症之其它治療；膽固醇及脂吸收之抑 制劑(例如，终驗酸 '终酸、膽固醇運送劑） (jj)利尿劑； (kk)鈣離子通道阻斷劑。 5 Ο 10 15 20 於一實施例，本發明之組合物包含化學式(I)之化合物 或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及用於治療5-LO媒介之 疾病、異常，或狀況之於第Η表中列示之化合物之任一者。 依據本發明之另一實施例，該5_L〇媒介之疾病、異常或狀 況係選自第I表中列示者。 於一高度較佳之實施例，本發明之一組合物包含化學 式(I)之化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及糖皮質 激素或DAGR(糖皮質激素受體之分離性激動劑）。糖皮質激 素之例子不受限地包含潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮鬆、曲 安奈德醋酸鹽、倍氣米松二丙酸鹽、布地奈德、氟替卡松 丙酸鹽、環索奈德，及莫美他松糖酸鹽。可與本發明化合 物混合使用之DAGR化合物之例子不受限地包含於國際專 利申請公告第WO/2000/06522及WO/2004/005229號案中所 述者。 於一高度較佳之實施例，本發明之一組合物包含化學 式(I)之化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及C〇x抑 製劑’非選擇性或選擇性之COX-1或COX-2抑制劑 (NSAID)，諸如，異丁苯乙酸或塞來昔布，或其藥學可接受 之鹽。 於一高度較佳之實施例，本發明之一組合物包含化學 75 200927098 式⑴之化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及p2激動 劑。β2激動劑之例子不受限地包含沙美物羅、福莫特羅、 QAB-149，及卡莫特羅。 於一高度較佳之實施例，本發明之一組合物包含化學 5式⑴之化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及蕈毒鹼 M3受體拮抗劑或抗膽鹼藥劑。Μ3受體拮抗劑之例子不受限 地包含塞托品、異丙阿托品、惡托品、哌侖西平、替歐西 平、阿地安’及替侖西平。 於一高度較佳之實施例，本發明之—組合物包含化學 1〇式(I)之化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及組織胺 受體拮抗劑，其例子包含H1、Η3或}14拮抗劑。 於一不同實施例，本發明之一組合物包含化學式(1)之 化合物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及利尿劑。利尿 劑可選自數種已知義，諸如，嗟嗪類及相關之賴胺類、 15留卸利尿劑、環部利尿劑，及有機采利尿劑。嘆唤類之非 限制欧例子係节氟嘆唤、节嗟唤、氯嗟噪、環斜、氣氣 嘆嗪、氫氟卸嘆嗪、甲氯嗟嗪、聚嘆嗪，及三氯甲嗟嗪。 留鉀利尿劑之非限制性例子係氨苯蝶咬及阿米洛利。環部 利尿劑(即’於腎臟之漢勒環部之上升枝上作用之利蝴 2〇之非限制性例子係托拉塞米、布美他尼、咬苯胺酸，及乙 快丙烯酸。有機汞利尿劑之非限制性例子係巯汞納、乙氣 汞林、普魯卡因及具茶鹼之汞撤利。 於—不同實施例，本發明之一組合物包含化學式⑴之 化口物或其藥學可接受之鹽或溶劑合物，及妈離子通道阻 76 200927098 斷劑。於一實施例，#5離子通道阻斷劑係選自非洛地平、 氨氯地平、尼非地平、維拉帕米HC1、尼卡地平HC1、地爾 硫卓HC1、阿侖地平、阿托西班、巴尼地平、布洛米地、西 尼地平、二十二碳六烯酸、艾芳地平HC1、法蘇地、依斯拉 5地平、拉西地平、勒坎地平、洛美秦、美尼地平、尼芬藍、 尼法地平、尼莫地平、泰克忍、維爾寧、普心寧、尼索地 平。尼特藍地平、米貝拉地爾，及具利地HC1所組成之族群。 於另一實施例，鈣離子通道阻斷劑係選自NS-7、NW-1015、 SB-237376、SL-34.0829-08、特洛地林、R-維拉帕米、必沙 10 拉米、CAI、環戊惡草酮、JTV_519、s_312d、SD 3212、他 莫拉秦、TA-993、芬托派洛、YM-430、CHF-1521、艾果地 平、法尼地平、L-651582、惡地平、拉諾秦、ae-0047、阿 折地平、達塔秦、勒米地平、普拉尼地平、司莫地爾、替 米維林HC1、替尼索、維他尼地平HC1及齊考諾肽所組成之 族群。 下列實施例係例示中間產物及化學式⑴之化合物之製 備。 中間產物1 20 4_(3·溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺 藉由EP 1〇81144所述之程序製造之4_(3_溴苯基）四氫 比喃-4-甲腈（1.05公斤，3.95莫耳)於98%{^〇4(3〇〇公 升）内於室溫攪拌約40小時。然後，混合物倒至冰上，且極 細微之懸浮液被過濾，且以Ηβ充份清洗至清洗液之呈 77 200927098 中性為止。白色固體以己炫清洗’然後’於35-40 °C之真空 乾燥產生1119克(99.8%產率）之99.9%純度之產物。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA梯度，於10分鐘期間：4.68 min. (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5 7.50-7.49 (m, 1 H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 1 H), 7.27 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H), 5.00 (brs, 1 H) 3.71 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 2.38 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 1.75 (td, J=12.2, 4.3 Hz, 2 H) 〇 中間產物2 10 4-(3-(三異丙基矽烷基硫基)苯基)_四氩_2Η·吡喃-4·甲醜胺 選擇1 步驟1製備之4-(3-溴苯基)-四氫-2Η-吡喃-4-曱醯胺(300 克，1.06莫耳）、第三丁氧化鈉（122克，1_27莫耳）、 Pd(OAc)2(4.74克 ’ 0.0211 莫耳）及DIPPF(1，1-雙（二異丙基膦 15基)二茂鐵)(10.6克，0.0253莫耳)被置於一經清除且以N2填 充三次之燒瓶内。添加無水二噁烷(2.3公升），且混合物於 室溫授拌1小時。對此混合物添加三異丙基矽烷硫醇（221 克1.16莫耳），且形成之混合物加熱迴流。迴流於1小時後 停止’且混合物冷卻至室溫。然後，混合物倒至乙酸乙酯 20 (7公升），然後’以H20(2X4公升)及鹽水(2公升）清洗。混合 之水性清洗液以乙酸乙酯（3公升）萃取，然後，以H2〇(2x2 公升)及鹽水（1公升）清洗。混合之有機層於MgS〇4乾燥，過 濾’及濃縮至乾燥。添加乙酸乙酯（0.5公升）至固體’且混 合物於旋轉式蒸發器攪拌產生一細微懸浮液。然後，添加 200927098 己院（1.5公升），且懸浮液靜置！小時。固體被過濾，以ι:1 之乙酸乙酯-己烷（1公升)及其後以己烷清洗。形成之棕色固 體於真空乾燥，產生334克(80%產率）之99%純度之產物。 第二批係自過濾物以如前般清洗及乾燥而獲得，產生另外 5之15克之產物，總產率係84%。LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20-0.01%TFA梯度，1〇分鐘：9.35 分鐘。394.1 (M+H)+ 〇 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.52-7.51 (m, 1 H) 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.22-7.21 (m, 2H), 5.35 (brs, 1 H), 5-13 (brs, 1 H) 3.78-3.75 (m, 4 H) 2.36-2.32 (m, 2 H), 10 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.27-1.16 (m, 3 H), 1.05 (d, 1=7.25 Hz, 18H)。 ， 選擇2 以氮氣吹掃一3-頸燒瓶(塔頂攪拌器，氮氣入口，橡膠 蓋）。添加步驟1製備之4-(3-溴苯基)·四氫-2H-吡喃_4_甲醯胺 15 (10克’ 0.03519莫耳）。添加第三丁氧化納（4j克，〇 〇4223 莫耳）。添加無水甲苯。甲苯需儘可能乾燥，藉由尺丁為 %之水係足夠。緻密攪拌。以4次之真空/氮氣吹掃周期吹掃 反應混合物，每一周期係於60托耳之真空維持3〇秒。添加 硫醇(9.1克，0.04223莫耳)確保氧未被引入容器内。加熱至 2〇 75°C。添加PdC12f苯基-膦基二茂鐵)(0.258克，〇 〇〇〇35莫 耳）。持續加熱迴流(反應溫度約1〇7。〇最少持續丨小時。反 應需於30分鐘内達迴流。 使反應混合物冷卻至25°C。添加乙酸乙酯（3〇〇毫升， 3〇毫升/克）’且使形成之懸浮液攪拌30分鐘。使懸浮液經 79 200927098 塞里塑料(30克)過濾。以沖洗用之乙酸乙酯（100毫升，欲被 沖洗之產物），使濾液混合。使濾液經由於70托耳於30°C之 真空蒸餾而濃縮至80%之濾液體積被移除為止。於5分鐘期 間添加用於結晶化作用之己烷(200毫升，20毫升/克之欲被 5 結晶之產物）至淤漿。使混合物攪拌及冷卻至5°C。使混合 物於5°C維持最少1小時。藉由過濾隔離產物。以己烷況洗 濾餅（10 0毫升，欲被沖洗之產物）。於濾器上乾燥濾餅至L 〇 D 不多於5%。於45-50°C之真空下乾燥固體至LOD不多於 1.5%。產量12克（85%產率）。於上指示之任何之毫升/克之 ® 10 量係相對於溴甲醯胺之克數。 中間產物3 . 5-(4-溴苯基)小甲基-1H-吡唑 選擇1 4-溴乙醯苯（10.60克，53.25毫莫耳)及Ν,Ν’-工甲基甲醯 15胺二甲基乙縮醛(2.5當量）之N，N，-二甲基曱醯胺（15毫升）溶 液於125 C加熱3小時。暗紅色溶液冷卻至室溫。揮發物藉 由旋轉式蒸發移除而提供紅色黏稠性之油。對此物質添加 〇 無水之N’N’-二甲基甲醯胺(15毫升)及甲基肼(7 6克，16〇毫 莫耳，3當量）。混合物於室溫攪拌〗小時，然後，於乃充加 20熱4小時。揮發物藉由旋轉式蒸發移除，且粗製殘質被取至 小體積之一氣甲烧内。此紅色溶液被供應至一石夕石凝膠 匣。此匣個別以乙酸乙酯及己烷之2〇:8〇之混合物洗提。適 當之分級物被混合且濃縮產生125克之白色固體。 1H NMR (400 MHz, a^-d) δ ppm 3.87 - 3.95 (m, 80 200927098 J=2.22 Hz, 3 Η) 6.29 - 6.36 (m，1 η) 7.31 (dd，J=8.36 Hz，2 H) 7.52 - 7.56 (m，1 H) 7.62 (dd，J=2.05 Hz，2 H)。 選擇2 4-溴乙醯苯(20.0克；0.10莫耳)及n n-二甲基甲醯胺二 5甲基乙縮醛(28.5毫升；0.20莫耳)於DMF(12毫升）内混合在 一起，且加熱至110°C持續4小時。於反應期間產生之曱醇 及水被蒸餾(6.2毫升）。混合物冷卻至25°C。添加甲基第三 丁基醚（100毫升)及甲基肼(21.2毫升；0.40莫耳），且混合物 Ο 被攪拌隔夜。反應混合物以1 Μ含水氣化銨(3 X 40毫升)及 10 水(40毫升）清洗。有機相藉由使用Dean-Stark裝置之共沸蒸 . 餾而乾燥。作為不同於蒸餾之選擇，溶液係經由無水硫酸 鎂匣乾燥。溶液經由矽石凝膠匣（60克）過濾。產物以甲基第 三丁基醚自此匣沖洗。含有產物之分級物被混合，且藉由 蒸餾濃縮至約70毫升。添加庚烷（120毫升），且蒸餾持續至 15 鍋之溫度達98.4。〇約100毫升之蒸餾物被收集。混合物冷 卻至40 °C。混合物被籽晶化，且當結晶化作用起始時’溫 Φ 度於40 °C維持3〇分鐘。混合物於90分鐘期間緩慢冷卻至〇 °C。混合物於〇 維持30分鐘。混合物被過濾，且固體以 冷(0 C)庚烧清洗(3 χ)。固體於過滤上乾你。獲得乳色結 2〇晶固體（16.3克；68%產率）。標題化合物之NMR數據係如選 擇1般。 比較例1 81 200927098
4-[3-({4-[l-(2-經基乙基)·1Η·°Λ唾-5-基]苯基}琉基)苯基]四 氫-2Η-吡喃-4·甲醯胺 步驟1 : 4-{乙醯基笨基)疏某1苯基丨四氫比喃-4-5 甲醯胺之製備 4-氟乙醯苯(3.〇克’ 21.7毫莫耳)及4-{3-[(三異丙基矽烷 基)硫基]苯基}四氫—2H_D比喃-4-曱醯胺(8.5克’ 21.7莫耳)及 四乙基銨氫氯酸鹽(6.9克’ 42毫莫耳)於氮氛圍下懸浮於無 水曱苯(50毫升）内。對此混合物’添加於THF内之1.0 Μ第 10 三丁氧化卸(43毫升，43毫莫耳）。然後，授拌之混合物加熱 至80。(：持續12小時。非均質之混合物冷卻至室溫。乙酸乙 酯（100毫升1)及1.0 N HC1(含水）（43毫升)及水(50毫升)添加 至混合物。層狀物被劇烈混合攪拌1小時。不可溶之產物藉 由吸濾收集，以水及乙基醚(4x50毫升）清洗’且於真空下 15 乾燥而提供一米色固體，其未被進一步純化(4.80克，13.5 毫莫耳，62 %)。逆相LCMS Μ+Η = 356.2，滯留時間3.03 分鐘，5%至95%之乙腈，4分鐘，具0.1% TFA之含水緩衝液。 步驟 2 : N-mEW 二甲某胺某）甲擋某 l-4-「3-({4-r(2EV3-(二 甲基胺某、呙-2-烯醯某1茉某丨葙某）茉基1四氫-2H-吡喃-4-甲 20 醯胺之劁借 200927098 4-{3-[(4-乙醯基苯基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯 胺(3.5克，9.8毫莫耳)添加至無水DMF(3毫升）。其次，添加 DMF之二曱基乙縮醛(3 5克，29毫莫耳）。然後，溶液於1〇〇 C加熱5小時。揮發物藉由於減壓時之旋轉蒸發而移除，提 5 供暗紅色油。此油溶於二氣甲烷，且供應至一矽石凝膠管 柱。此管柱個別以1:1之庚烷/乙酸乙酯之混合物洗提。含有 產物之分級物被混合及濃縮而提供棕褐色固體(2.8克，6.8 毫莫耳，69%)。1^^]^11(400]^沿，〇]^5〇-(16)4??1111.69-1-82 (m, 2 Η) 2.52 - 2.59 (m, 2 Η) 2.85 (s, 3 Η) 2.91 (s, 3 Η) 10 3.08 (S, 3 Η) 3.15 (s, 3 Η) 3.36 - 3.47 (m, 2 Η) 3.67 - 3.83 (m, 2 Η) 5.81 (d, J=12.29 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.19 Hz, 2 H) 7.25 -7.30 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.72 (d, J=12.29 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) JAIL 4-丨3-({4-丨1-(2-羥基乙某)-lH-吡唑-5-基1策某1疏篡、 15 蓋基1四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺之贺備 Ν-[(1Ε)-(二甲基胺基）甲撑基]-4-[3-({4-[(2E)-3-(二曱 基胺基）丙-2-烯酿基]苯基}硫基)苯基]四氫-2H-wtb喃-4-甲醯 胺(50毫克，0.011毫莫耳)及2-羥基乙基肼(152毫克，1.0毫 莫耳)於DMF(1毫升）内於80°C攪拌12小時。反應混合物冷卻 20 至室溫，且揮發性物被蒸發。殘質溶於小體積之DMSO， 且使用逆相HPLC(乙腈/水梯度）純化。含有純產物之分級物 被混合及濃縮而提供白色固體(21毫克，45 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 2.38 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.63 - 3.80 (m, 4 H) 83 200927098 4.08 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=4.39 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.47 - 7.50 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 0 5 HRMS計算M+H: 424.1695，發覌：424.1661。 實施例1
e 4·(3-{[3_氣-4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2H-吡喃-4·甲醯胺 10 步驟1 : 5-(4-溴-2-氣笨基VI-甲基-1H-吡唑之製備 0.379克之4’-溴-2’-氣乙醯苯卜95%純度)於氮氣下置入 且溶於7.5毫升之無水N，N-二甲基甲醯胺。添加〇.8〇毫升之 二甲基甲醯胺二曱基乙縮醛，且混合物迴流3〇分鐘。然後， 迴流冷凝器以一蒸館頭替換，且混合物蒸餾至蒸餾頭溫度 15達150°c為止。混合物冷卻至室溫，添加0.18毫升之曱基 肼，且混合物迴流30分鐘。反應混合物被冷卻，稀釋於二 乙基醚内，以5%含水之氯化鈉萃取4次，以硫酸鎂乾燥， 過濾，且於矽石凝膠上閃式色譜分析而產生〇37〇克之無色 油。LCMS (M+H) 271; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 20 ppm 3.64 (s, 3 H) 6.36 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.32, 1.88 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.88 Hz, 1 H)。 84 200927098 步驟2: 4-(3-{[3-氣-4-(1-曱基坐-5-某）笨某1絲華}苹 基）四氤-2H-吡喃-4-甲醯胺之 5 Ο 10 15 ❹ 20 468.2毫克之4-{3-[(三異丙基矽烷基）硫基]苯基}四氫 -2H-〇tb喃-4-甲醯胺、287.4毫克之5-(4-溴-2-氣苯基)-1_甲基 -1H-吡唑、84.4毫克之四（三苯基膦）鈀、37.7毫克之雙[(2-二苯基膦基）苯基]醚、180.0毫克之氟化铯，及191.1毫克之 四乙基銨氣化物單水合物被置於以隔膜密封之玻璃瓶，且 抽真空/以氮氣填充三次，添加6毫升之無水異丙醇，其後 添加1.07毫升之於四氫呋喃内之ι·〇 μ第三丁氧化鉀。混合 物於室溫攪拌5分鐘，然後，於80。(：加熱40分鐘。反應混合 物被冷卻’稀釋於乙酸乙酯内，以5%之含水碳酸鉀萃取， 以硫酸鎂乾燥，過濾，及藉由閃式色譜分析術純化而產生 410.2毫克之產物。HRMS (Μ+Η)計算428.1199，發現 428.1172; 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.41 - 3.53 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 6.33 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.19, 2.01 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.38 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 2 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.49 (d, J=1.88 Hz，1 H) 7.54 (s，1 H)。 實施例2
nh2 85 200927098 4-(3-{[3-氰基·4-(1-甲基-1Η·吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四 氫味-4-甲酿胺 步驟1 : 5-溴-2-(1-甲某-1H-吡唑-5-基）茉甲膪之製備 5-溴-2-碘苯曱腈（〇.30克，1.0毫莫耳）、（1-甲基-1Η-吡 5 11 坐_5_基)硼酸(188毫克，1.5毫莫耳）、二氣[ι，ι，_雙(二苯基膦 基)二茂鐵]叙(11)二氣甲烷加成物(26毫克，0.05毫莫耳)及碳 酸铯(651毫克’ 2.00毫莫耳)於80。(：於3:1二噁烷/水(5毫升） 之溶劑混合物内一起攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫， 且添加水(25毫升)及1 N HC1(5毫升）。產物萃取於二氣甲烷 ❹ 10内。有機混合物藉由旋轉式蒸發濃縮至小體積，其被供應 至40克之碎石凝膠匣。此匣以7〇:3〇之己烧-丙酮之混合物洗 儀 提。含有產物之分級物被混合及濃縮產生白色固體產物 (210毫克，80%)。 · 竟興2 : 4-(3-{丨3-氰華-4-(Ί-Μ-1Η-吡唑_5_某）茉某]疏某^ 15 本基）四_4·甲酿胺之寧舞 於無水二噁烷(5毫升）内之孓溴•曱基_1H吡唑_5· 基）笨甲腈（160毫克，0.61毫莫耳）、4_{3_[(三異丙基矽烷基） ❹ 硫基]苯基}四氫-211-吡喃-4-曱醯胺（264毫克，〇67毫莫 耳）、四（二苯基膦)把(〇)(7〇毫克，〇〇61毫莫耳）、雙[(2_二笨 20基膦基)]苯基鱗(32.8毫克’ 〇.〇61毫莫耳）、四乙基敍氣化物 單水合物(251毫克，1.52毫莫耳)及碳酸绝(497毫克，15毫 莫耳）之混合物於9(TC錢氛圍内加熱4小時。反應混合物 冷卻至室溫。添加i NHC1(4毫升），其後添加水(2〇毫升）。 混合物以二氣曱烧(3 x U毫升）萃取。混合之萃取物被乾燥 86 200927098 (硫酸鈉）及濃縮而提供粗製產物混合物。殘質溶於小體積之 一氣甲烷，且提供至12〇克之矽石凝膠管匣。產物使用6:4 之二氯甲烧/丙綱之混合物洗提。產物分級物被混合及蒸發 而產生淡棕色固體(70毫克，27%)。1H NMR (4〇〇 MHz， 5 DMSO-d6) ζ ppm 1.75 - 1.91 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.43 - 3.54 (m，2 H) 3.69 - 3.80 (m，5 h) 6.51 (s，1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.46 - 7.57 (m，5 H) 7.58 - 7.66 (m，1 H) 7.77 (s，1 H); HRMS計算 〇 M+H: 419.1542,發現419.1534。 l〇 實施例3·9之化合物係使用比較例1所述之方法使用適 - 當之肼起始材料而製造。 ' 實施例3
4-(3·{[4-(1·環戊基-1H-吡唑-5·基）苯基]硫基}苯基）四氫 15 -2Η-咐1喃-4-甲醢胺 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5. ppm 1.47 - 1.63 (m, 2 Η) 1.73 - 1.88 (m, 4 Η) 1.89 - 2.04 (ra, 4 Η) 2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.72 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.67 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 20 7.24 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 6 H) 87 200927098 7.50 (d，J=1.46 Hz，1 Η) 7.47 (s，1 H); HRMS計算M+H: 448.2059,發現：448.2028。 實施例4
5 4-(3-{[4-(l-環庚基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2H-吡喃-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. ppm 1.38 (br. s., 2 H) 1.53 (br. s., 5 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.77 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.86 (d, J=19.40 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=7.69 10 Hz, 1 H) 2.00 (t, J=10.25 Hz, 2 H) 2.00 (d, J=19.76 Hz, 1 H) 2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (s, 1 H) 3.72 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=4.76 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.35 -7.44 (m，6 H) 7.48 (d，J=8.42 Hz, 2 H); HRMS 計算 M+H: 15 476.2372,發現：476.2369。 實施例5
200927098 4·(3-{[4-(1-環己基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2H-吡喃-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 - 1.35 (m, 4 H) 1.59 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 1.68 - 1.95 (m, 6 H) 2.38 (d, 5 J=13.36 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.70 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.71
Hz, 2 H) 3.94 - 4.18 (m, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 7.00 (br. S., 1 H) 7.21 (br. S·，1 H) 7.25 - 7.51 (m, 9 H); HRMS 計算M+H: 462.2215,發現：462.2215。 〇 實施例6
10 4-[3-({4-[1-(環丙基甲基)·1Η·吡唑-5·基]苯基}硫基)苯基]四 氫-2Η-吡喃-4-甲醢胺 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5. ppm 0.14 (q, J=4.88 Hz, 2 H) 0.39 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 1.08 (br. s., 1 H) 1.73 -15 1.84 (m, 2 H) 2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.47 (br. s., 2 H) 3.72 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.00 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.28 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 4 H) 7.43 - 7.49 (m, 3 H) 7.71 - 7.86 (m, 1 H); HRMS 計算 M+H: 434.1902,發現: 20 434.1908。 89 200927098 實施例7
4-[3·({4-[1-(環戊基甲基)·1Η-吡唑-5-基]苯基}硫基)苯基]四 氫-2Η-吡喃-4-甲醯胺
5 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. ppm 1.01 - 1.11 (m, 1 H) 1.06 (d, J=5.86 Hz, 1 H) 1.39 - 1.50 (m, 6 H) 1.74 - 1.84 (m, 1 H) 1.79 (t, J=10.25 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 2.40 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.71 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=1.46 Hz, 10 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.27 (d, J=6.22 Hz, 1
H) 7.35 - 7.41 (m, 4 H) 7.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.42 Hz, 3 H)。HRMS 計算 M+H: 462.2215，發現： 462.2208。 實施例8
4-(3-{[4-(l-乙基-1H-吡唑·5·基）苯基]硫基}苯基）四氫-2H-喃-4-曱酿胺 90 200927098 5 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.27 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.68 - 1.86 (m, 2 H) 2.38 (d, J=13.72 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.52 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 4.09 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.52 (m, 11 H); HRMS 計算M+H: 408.1746，發現：408.1847。 實施例9
❹ 4-(3-{[4_(l-異丙基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2H-吡喃-4-甲醯胺 ❹ 15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. ppm 1.34 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.78 (t, J=10.16 Hz, 2 H) 2.38 (d, J=13.17 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=10.70 Hz, 2 H) 3.70 (d, J=11.89 Hz, 2 H) 4.39 -4.55 (m, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.53 (m, 11 H); HRMS 計算M+H: 422.1902,發現：422.2011。 實施例10
Ν·甲基-4-(3-{[4-(1·甲基-1H-吡唑·5_基)苯基]硫基}苯基）四 氫-2Η-吡喃-4-甲醯胺 91 200927098 4-(3-{[4-(卜甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2Η-»Λ喃-4-甲酿胺（100毫克，0.25毫莫耳)於無水thf(1〇毫 升）懸浮。對此混合物添加氫化鈉（於礦物油内之5〇%分散 液，25毫克）。混合物於室溫攪拌30分鐘，然後，添加碘甲 5烷(0·14克’ L0毫莫耳）。然後，混合物於周圍溫度授拌隔夜。 然後，水(2毫升）緩慢添加至反應混合物。pH藉由添加！ N HC1而調整至約5。產物被萃取於二氯曱烧内，使用閃式管 柱色譜分析術以97:3之二氣甲烷-曱醇之移動相而純化。含 有此產物之分級物被混合及濃縮而提供N-甲基 Θ 10 -4-(3-{[4-(l-甲基'1H_吡唑_5_基）苯基]硫基}苯基）四氫_2H_ 0比喃-4-曱醯胺’呈白色固體(μ毫克，79 %)。iH NMR (400 _ MHz, DMSO-d6) ^ ppm j 78 _ j g9 2 H) 2.38 (d, J=13.54
Hz，2 H) 3.38 - 3.50 (m，2 H) 3.66 - 3.75 (m，2 H) 3.84 (s，3 H) 6.41 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.32 - 7.43 15 (m, 5 H) 7.46 (d, J=i.83 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.58 - 7.66 (m，i h); HRMS 計算 M+H: 408.1746,發現
408.1815。 Q 實施例11
20 4·(3·{[5·氣·6·(1·甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基】硫基}苯基) 四氫-2H-°lfc鳴-4-甲班胺 92 200927098 步驟1 : 5-溴-3-氯-2-碘吡啶之率備 5 ❹ 10 15 ❹ 20 1.11克之5-溴-2,3-二氯吡啶於氮氣下置於一乾燥玻璃 對内，且溶於12毫升之無水ι，2-二氯乙烷。添加0.862毫升 之碘三甲基矽烷，且溶液於80。(：加熱3天。反應被冷卻，稀 釋於乙酸乙酯内，以飽和含水之碳酸鉀萃取，以含水之 ~0.5%偏亞硫酸氩鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及 藉由逆相色譜分析術純化。產物分級物被混合，濃縮移除 大部份之乙腈，以乙酸乙酯及10%含水碳酸鉀稀釋，萃取， 以硫酸鎮乾燥’過滤，濃縮，及粗略地真空乾燥產生0.439 克之產物。GCMS (M) 317; NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=2.15 Ηζ，1 Η) 8.52 (d，J=2.15 Hz, 1 Η)。 步驟2 . 5-漠-3-氣-2-(1-甲某-iH-p比g坐-5-基V比a定之激備 1〇2.7毫克之5-溴-2,3-二氣》比咬、52.8毫克之1-甲基咐^生 -5-硼酸，及24.9毫克之1，1'-雙（二苯基膦基)二茂鐵鈀二氣化 物二氣甲烷加成物被置於一以隔膜密封之玻璃瓶内，且抽 真空/氮氣填充三次。添加2.〇〇毫升之無水二α惡烧及〇 63〇之 氮氣飽和之含水2Μ碳酸鉋，且混合物於8〇<dC加熱2〇分鐘。 反應被冷卻，且43.2毫克之丨_甲基吡唑_5_硼酸於另外加熱 15分鐘前添加。反應被冷卻，稀釋於乙酸乙酯内，以水萃 取，以硫酸鎂乾燥，過濾，及進行閃式色譜分析而產生50.2 毫克之產物。LCMS (M+H) 27; NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) § ppm 3.79 - 3.88 (m, 3 H) 6.68 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=i.88 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=2.15 Hz, 1 h)。 93 200927098 苯基）四氫-2H-"|j喃_4·甲酿胺之事j _ 90.6毫克之4-{3-[(三異丙基矽烷基）硫基]笨基}四氫 -2H-吡喃-4-甲醯胺、48.4毫克之5-溴-3-氣-2-(1-曱基_1H吡 5唑-5-基)吡啶、14.0毫克之四（三苯基膦基)鈀、6.7毫克之雙 [(2-二苯基膦基）苯基]醚、35 4毫克之氟化铯，及34·5毫克 之四乙基銨氯化物單水合物被置於一以隔膜密封之玻璃瓶 内，且抽真空/以氮氣填充三次。添加2毫升之無水異丙醇， 其後，添加0.180毫升之於四氫呋喃内之1.〇 Μ第三丁氧化 魯 10 鉀。混合物於室溫攪拌5分鐘，然後，於80°C加熱30分鐘。 反應混合物被冷卻，稀釋於乙酸乙酯内，以5%含水碳酸卸 萃取，以硫酸鎂乾燥’過濾，濃縮，及藉由逆相色譜分析 術純化。產物分級物被稀釋於乙酸乙酯内，以5%含水碳酸 氫鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及真空乾燥產生 15 66.5毫克之產物。HRMS (M+H)計算429.1152，發現 429.1132; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 2 Η) 2.42 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.68 ❹ -3.77 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.65 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 3 H) 7.53 (d, J=2.15 Hz, 1 20 H) 7.57 (s, 1 H) 7.87 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。 實施例12 94 200927098
nh2 4_(3-{[2·氟-4-(1-曱基-1H-吡唑_5·基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2Η·吡喃-4-甲醢胺 舟級1: 4-丨3-丨(4-乙醯基-2-氟茉某)硫基1笨基}四氫 5 -4-甲醯胺之製備 © 3,4-二氟乙醯苯(0.234克，1.50毫莫耳）、4-{3-[(三異丙 基矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(0.590克，1.50 - 毫莫耳）、四丁基銨氟化物(0.66克，2.54毫莫耳）及第三丁氧 • 化鉀（1.0 Μ，於THF内，2.0毫升，2.0毫莫耳)添加至無水甲 10 苯（10毫升）。混合物加溫至90。(：，且攪拌4小時。冷卻至室 溫後，添加乙酸乙酯（100毫升）及與1.0 N HC1(6毫升）。然 後，混合物攪拌30分鐘，且米色沈澱物藉由吸濾收集。粗 製產物於矽石凝膠上使用二氣甲烷及丙酮之70:30混合物 〇 進一步純化。產物係淡棕色固體，且重量係0.36克(64%)。 15 LC/MS: 5%-100% CH3CN:H20梯度，於4.5分鐘：3.1 分鐘， 374.2 (M+H)。 步驟2: 4-「3-(M-「(2E)-3彳二甲某胺基）丙-2-掄醯基1-2-氟苯 基1硫基）茉基1四氫-2H-吡嚙-4-甲醯胺之製備 4-{3-[(4-乙醯基-3-氟苯基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-20 甲醯胺(600毫克，1.60毫莫耳)添加至無水DMF(5毫升）。然 後，添加DMF之二甲基乙縮醛（1.03克，8·7毫莫耳）’且溶 95 200927098 液於100C加熱1小時。揮發性物於減壓蒸發而提供检色殘 質固體’其係、於無另外純化下用於下步驟。 麵3· 1]Η11ι·Ι^ι-甲基苹其忾早）节— 基）四氧-：2H-咐淹二‘甲醯脸夕妒碑 5 4_[3-({4-[(2E)-3仁甲基胺基）丙_2·缚醯基]-；2-氟笨基} 硫基）苯基]四氫-2H-吡喃_4_甲醯胺(52毫克，〇_121毫莫耳） ♦於無水DMF(5毫升）。此溶液冷卻至〇〇c，且添加曱基耕(2 毫升）。/容液於〇C授拌1小日夺，然後，於室溫攪拌1〇小時。 揮發陡物藉由旋轉式蒸發移除。黏稠油性殘質溶於小體積 ❹ 1〇之二氣甲烷，且供應至矽石凝膠匣。此匣係使用7:3比例之 —氯甲烷及丙酮至2:8比例之二氣甲烷及丙酮之梯度洗 提。含有此產物之分級物被混合及濃縮而提供此產物’呈 白色固體（15毫克，30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.80 (t, J=l〇.〇6 Hz, 2 H) 2.40 (d, J=12.44 Hz, 2 H) 15 3 42 - 3.52 (m, 2 H) 3.72 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6- 49 (s, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.34 - 7- 43 (m, 4 H) 7.46 (d, J=9.52 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=10.98 Hz, 1 © H); HRMS計算M+H: 412.1495,發現412.1454。 實施例13
96 1 ·(3-{[2·氣-4-(1-甲基·1Η·吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 200927098 -2H-吡喃-4-甲醯胺 步驟1: 4-{3-f(4-溴-2-氣笨基）硫某1笼某1四蔚_2H_P比喃_4_ 甲醯胺之製備 5 ❹ 10 15 ❹ 20 1.15克之4-{3-[(三異丙基矽烷基）硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺、1.016克之4-溴-2-氣碘苯、0.206克之四（三 苯基膦）鈀、0.0916克之雙[(2-二苯基膦基）苯基]醚、0.525 克之氟化絶’及0.631克之四乙基敍氣化物單水合物被置於 燒瓶内，且抽真空/以氮氣填充三次。添加22毫升之無水異 丙醇，其後添加3.50毫升之於四氫吱喃内之1.〇 μ第三丁氧 化斜。反應混合物迴流加熱30分鐘，冷卻，濃縮，及於石夕 石凝膠上進行閃式色譜分析術產生0.98克之產物。HRMS (Μ+Η)計算425.9930,發現425.9923; 1Η NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ ppm 1.79 (ddd, J=13.96, 10.47, 4.03 Hz, 2 H) 2.41 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 3.46 (t, J=l〇.88 Hz, 2 H) 3.68 -3.77 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.08 (br. s., 1 H) 7.28 (br. s„ 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 4 H) 7.83 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。 步驟2: 4-(3-丨丨2-氣-4-(1-甲基-1H-吡吔-5-篡）笑篡1鈽某1茉 基）四i.-2H-吡喃-4-甲醯胺之Μ備 117.5毫克之4-{3-[(4-漠-2-氣苯基)硫基]苯基}四氫-211-吡喃-4-甲醯胺、130.1克之（1-曱基-1Η-吡唑-5-基)硼酸，及 38.1毫克之1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀二氣化物二氣甲 烧加成物被置於玻璃瓶内，且抽真空/以氮氣填充三次。添 加2毫升之無水二噁烷及0.55毫升之2 Μ含水碳酸鉋，且混 97 200927098 合物於70°C加熱30分鐘，冷卻，將二噁烷相稀釋於乙酸乙 酯内，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及藉由逆相色譜分析 術純化產生71.9毫克之產物。HRMS (M+H)計算428.1199， 發現428.1133; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.82 5 (ddd, J=13.70, 10.47, 3.76 Hz, 2 H) 2.43 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=10.20 Hz, 2 H) 3.73 (dt, J=11.75, 3.52 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.50 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.88 Hz, 1 〇 10 H)。 實施例14
4-(3·{[3-甲基-4-(1-甲基·1Η·吨峻-5·基）苯基]硫基}苯基）四 氩-2H-吡喃-4·甲醢胺 15 步驟1: 5-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲某-1H-吡唑之❹ 0.1克之1-漠-4-蛾-5-甲基笨、0.043克之1-甲基比〇坐 -5-基硼酸，及〇.〇45克之1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]_二氣鈀 (II)被置於一以隔膜密封之玻璃瓶，且抽真空/以氮氣填充三 次。然後，添加3毫升之Μ-二噁烷，其後，添加〇 5毫升之 20 1 Μ碳酸絶。混合物於室溫撥拌30分鐘，且於7〇°C加熱4小 時。反應混合物被冷卻，以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。
乙酸乙醋以硫酸鈉乾燥，過據，遭縮，且殘質藉由逆相HPLC 98 200927098 純化產生0.05克產物。LCMS (M+H): 252。 盘屋1: 4-(3-{「3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基篡1祐其卜 蓋基）四氫-2H-吡咗-4-甲醯胺之製備 0.157克之4-{3-[(三異丙基矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-5 吡喃-4-甲醯胺、0.068克之四乙基銨氣化物、〇.〇1克之氧二 -2，1-苯撲基雙-(二苯基膦）、0.024克之把(〇)四-(三苯基膦）、 〇·1克之5-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1Η-η比0坐，及0.065克之 氟化绝被置於一反應燒瓶内，且抽真空及以氮氣填充三
D 次。添加5毫升之以氮氣吹掃之異丙醇，其後，添加0.6毫 10 升之於四氫吱喃内之1.0 Μ第三丁氧化鉀。然後，混合物迴 — 流2小時。冷卻後，反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃 • 取。乙酸乙酯萃取物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由 逆相色譜分析術純化產生0.082克之產物。HRMS (Μ+Η)計 算408.1746,發現408.1743; 1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 15 δ ppm 1.74 (s, 3 H) 2.09 (s, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.38 (s, 2 H) ^ 3.47 (s, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.70 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.26 (d, J=15.74 Hz, 2 H) 7.37 - 7.48 (m, 3 H) 7.62 (s，1 H)。 實施例15
4-(3-氟-5-{[4·(1·甲基_1H-吡唑-5·基）苯基]硫基}苯基）四氫 •2Η-吡喃-4-曱醯胺 99 200927098 步驟1: 4-(3,5-二氟苯基）四，-2H-吡喃-4-甲醯胺之製備 4- (3,5-二氟苯基）四氫-?!!-11比喃-4-甲骑（依據Synthesis (2004)，16, 2625-2628之程序製備），（1〇克)與1〇〇毫升之冰冷 硫酸緩慢混合。形成之混合物於145°C加熱2小時。冷卻至 5 室溫後，混合物被倒至冰上，且pH以5 NNaOH調整至1〇。 固體藉由過濾隔離，以水及己烷沖洗產生2.2克之產物。 LC/MS (M+H): 242; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (ddd, J=13.83, 10.61, 3.76 Hz, 2 H) 2.39 (d, J=13.16 Hz, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.73 (dt, J=11.61, 3.73 Hz, 2 H) 10 7.02 - 7.18 (m，4 H) 7.29 (s，1 H)。 步驟2: 1-甲基-5-{4-丨(三異丙基矽烷某)硫某1茉某 之製備 5- (4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(7.84克）、第三丁氧化納 (3.81克）、1，1’-雙(二-異丙基膦基)二茂鐵(332毫克）’及乙酸 15 鈀（148毫克）於氮氣下置入，且與60毫升之無水1,4-二噁燒 混合。於添加三異丙基石夕烧硫醇(7.81毫升）前，形成之現合 物於室溫攪拌1小時，其後迴流加熱1小時。冷卻至室溫後， 混合物以乙酸乙酯稀釋’且以水清洗兩次，且以5%含水氣 化鈉清洗一次。有機層於硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉 2〇 由於矽石凝膠上之閃式色譜分析術純化產生標題化合物。 LCMS (M+H)： 347; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. ppm 0.85 - 0.96 (m, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 18 H) 3.84 (s, 3 H) 7.4〇 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.32 Hz, 2 H) 7.63 - 7.71 (m, 2 H)。 100 200927098 步鄉3. 土(3-1^丄!^二甲基_1H_ath唑·5某作美1硫基1茉 基）四藤胺之借 5 ❹ 10 15 ❹ 1-甲基-5-{4-[(三異丙基矽烷基）硫基]苯基卜1H吡唑 (100毫克)於氮氣了置入且溶於15毫升之無水i甲基_2祉 洛烧酮。添加水(5.2 uL)，且溶液被攪拌4〇分鐘。添加於四 氫吱喃内之l.G Μ第三丁氧化峰29毫升），且溶液被授拌 15分鐘。於一個別之破璃瓶内，4-(3,5-二氟苯基）四氫-2Η-°比喃-4_甲醯胺(7G毫克）溶於1毫升之無水1-甲基-2 -β比咯烧 酮’且添加至主要反應混合物。形成之溶液於⑶。。加熱4〇 小時，然後，藉由逆相色譜分析術純化產生產物(27毫克）。 HRMS (Μ+Η)計算412.1495,發現412.1550; 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 2.37 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.72 (dt, J=11.55, 3.63 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.03 (dt, J=8.86, 1.88 Hz, 1 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.23 (t, J=1.61 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.44 - 7.49 (m, J=8.59, 2.01, 2.01 Hz, 3 H) 7.58 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 〇 實施例16
4-(3·{[2-氣_4-(l-甲基-ΙΗ-it哇基)苯基]硫基}苯基)養甲 基四氫-2H-吡喃_4·甲醯胺 20 200927098 80毫克之實施例13之化合物及10毫升之無水四氫吱喃 被置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内。30毫克之氫化鈉(於礦物油 内之60%分散液)被添加，且混合物於室溫攪拌3〇分鐘。添 加0.035毫升之碘甲烷，且混合物於室溫攪拌2小時。添加 5 0.042毫升之冰乙酸，且反應以乙酸乙酯稀釋，且以水及5% 氣化鈉萃取’於硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及藉由逆相色 譜分析術純化。產物分級物被稀釋於乙酸乙酯内，以5%含 水碳酸氫鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及真空乾 燥產生41毫克之產物。HRMS (M+H)計算442·1356,發現 10 442.1472; 1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.9〇 (m，2 Η) 2.40 (d，J=13.70 Hz，2 Η) 2.54 (d，J=4.30 Hz，3 Η) 3.43 (t, J=10.20 Hz, 2 H) 3.71 (dt, 1=11.88, 3.73 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.46 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.32 Hz, 1 H) 7.38 (ddd, J=7.12, 1.75, 1.61 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.32, 15 1.88 Hz, 1 H) 7.45 - 7.52 (m, 4 H) 7.68 (q, J=4.39 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.88 Hz, 1 H)。
實施例17
4·(2_氟-3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑·5·基）苯基]硫基}苯基)-Ν·甲 2〇 基-四氫-2Η-吡喃-4·甲醯胺 步驟1: (3-溴-2-氟笨基）甲醇之匍借 102 200927098 5.0克之312-氟苯甲酸及4〇毫升之無水四氫咬喃於 氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶内，且冷卻至〇〇c。34 2毫升 之1 Μ硼烷-四氫呋喃錯合物自添加漏斗添加，且混合物於 室溫攪拌隔夜。添加5毫升之水，且反應被濃縮，於以硫酸 5鈉乾燥前，以二乙基趟稀釋，且以飽和碳酸卸、水，及5% 氯化鈉萃取。溶液被過濾，濃縮，及藉由於矽石上之閃式 色譜分析術純化。產物分級物被濃縮及真空乾燥產生426 ❹克。GCMS (Μ) 204; 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.57 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 5.39 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 7.15 (t, 川 J=8.06 Hz，1 H) 7.44 - 7.50 (m，i h) 7.55 - 7.61 (m，1 H)。 龙遵2: 1-溴·3_(氯甲基氤苯夕令何 - 4·26克之(3-溴-2-氟苯基）曱醇及70毫升之無水二氣曱 烷於氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶内。添加164毫升之亞 硫醯氯，且混合物於室溫攪拌隔夜，且以二乙基醚稀釋。 15添加50毫升之飽和碳酸鉀，且相被分離。有機層以水萃取 Q 兩次，且以5%氣化鈉萃取—次，於硫酸鎂乾燥，過濾，濃 縮，且藉由於石夕石上之閃式色譜分析術純化。產物分級物 被濃縮及真空乾燥產生2.72克之產物^ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.11 (ddd, 1=16.45, 12.15, 0.94 Hz, 2 H) 20 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.73 (ddd, J=8.19, 6.85, 1.61 Hz, 1 H)。 竞歷3: (3-漠-2-翁.苽某Ajl之製備 2.7克之1-溴-3-(氣甲基)_2_氟苯、〇 83克之氰化鉀，及 25毫升之無水—甲基亞礙於氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶 103 200927098 内’且於室溫攪拌2小時。反應被稀釋於乙酸乙酯内，且以 5%氣化鈉萃取四次，於硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及藉由 於矽石上之閃式色譜分析術純化。產物分級物被濃縮及真 空乾燥產生1.17克之產物。GCMS( M) 213; 1H NMR (400 5 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.14 (s, 2 Η) 7.21 (td, J=7.85, 0.94 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, J=7.32, 7.32, 0.94, 0.81 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.12, 6.65, 1.61 Hz, 1 H)。 步驟4: 4-(3-溴-2-氟笮某）四g.-2H-吡喃-4-甲_夕f , 1·17克之（3-溴-2-氟苯基）乙腈及15毫升之無水DMSO Ο 10於氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶内。添加459毫克之氫化鈉 (於油内之60%分散液），且混合物於室溫攪拌〗小時。添加 以2毫升無水DMSO溶解之0.86克之2-氣乙基醚，且混合物 於室溫擾拌隔夜。添加〇·65毫升之冰乙酸，且反應被稀釋 於乙酸乙酯内，以水及5%氣化鈉萃取，於硫酸鎂乾燥，過 15濾，濃縮，且藉由於矽石上之閃式色譜分析術純化。產物 分級物被濃縮及真空乾燥產生730毫克之產物。GCMS (M) 283; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 ❹ H) 2.17 - 2.25 (m, 2 H) 3.69 (td, J=12.08, 1.88 Hz, 2 H) 4.01 (dd, 1=11.95, 2.82 Hz, 2 H) 7.27 (td, 1=7.92, l.〇7 Hz, 1 H) 20 7.47 - 7.55 (m，1 H) 7.80 (ddd，J=8.12, 6.65, 1.61 Hz, 1 H)。 盘驟5: 4-(3-溴-：2-葡四氫_2士咄嘀_4甲醢脍夕 705毫克之4-(3-溴-2-氟苯基）四氫_2H-吼喃_4_甲腈及 418毫克之研磨氫氧化鉀被置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内且 抽真空/以氮氣填充三次。添加8毫升之第三丁基醇，且混 104 200927098 合物於80°C加熱二小時。反應被冷卻，以乙酸乙酯稀釋， 以水萃取兩次，且以5%氣化納萃取一次，於硫酸鎂乾燥， 過濾，濃縮，且藉由逆相色譜分析術純化。產物分級物被 稀釋於乙酸乙S旨内，以5%含水石炭酸氫鈉萃取，以硫酸鎂^l 5燥’過濾’濃縮，及真空乾燥產生593毫克之產物。 LCMS(M+H)302. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ η ppm 1.93 (ddd，J=13.56, 7.79, 5.77 Hz, 2 Η) 2.32 (d，J=13.7〇 Ηζ
2 H) 3.59 - 3.70 (m, 4 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.07 (br. St, χ H) 7.17 (td, J=7.92, 0.81 Hz, 1 H) 7.45 (td, J=7.65, 1.61 Hz, l H) 10 7.62 (ddd, J=8.06, 6.44, 1.61 Hz, 1 H) ° 步驟6: 4-(1-甲基-lH-p比。坐-5-基）I疏醇之製備 於以氬氣填充之套袋内，3.41克之第三丁氧化鈉被置 於以烤箱乾燥之燒瓶内。添加7.03克之5-(4-溴苯基)-i甲基 -1H-吡唑、0.328克之乙酸鈀，及0.7720克之1，Γ-雙（二，異兩 15基膦基)-二茂鐵，且混合物被抽真空/以氮氣填充三次。添 加50毫升之無水1，4-二噁烷，其後添加7.00毫升之三異丙基 矽烷硫醇。迴流加熱40分鐘後，反應混合物被冷卻，然後， 20毫升之2.5 Ν含水氫氧化鈉及15毫升之DMSO於氮氣下添 加。反應於室溫劇烈攪拌40分鐘，然後，稀釋於醚内。添 20加含有〜5毫升濃氫氣酸之125毫升之5%含水氣化鈉使水相 之pH調整至4’且混合物被萃取，分離，再次以趟萃取水相， 混合醚萃取物，以硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮產生暗色液 體。粗製產物被稀釋於醚内，以1〇〇毫升之多份之〇·5 N含水 氫氧化鈉萃取兩次（棄置醚），使水性萃取物混合，以醚萃取 105 200927098 水溶液（棄置醚），以濃氫氯酸小心調整pH至3，以喊萃取三 次’使醚萃取物混合，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且於
石夕石凝膠上進行閃式色譜分析術產生4.4600克之產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.83 (s, 3 H) 5.65 (s, 1 H) 5 6.36 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.40 (s, 4 H) 7.44 (d, 1=1.95 Hz, 1 H) 〇 步鄉7: 4-(2-氟-3-{『4-(l-甲基某^苯某i疏某}_苯 基）四氫-2H-吡嚙-4-甲醯胺之劁備 277毫克之4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯硫醇、4〇〇毫克之 ® 10 4-(3-漠-2-氟苯基）四氫味-4-曱醯胺、35.1毫克之雙 [(2-二苯基膦基）苯基]_、77.9毫克之四（三苯基膦)把(〇)被 置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内，且抽真空/以氮氣填充三次。 添加15毫升無水1,4-二噁烷及3.97毫升2 Μ碳酸鉋，且混合 物於80°C加熱隔夜。混合物被冷卻，濃縮，且藉由逆相色 15 譜分析術純化。產物分級物被稀釋於乙酸乙酯内，以5%含 水碳酸氫鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質以 二乙基醚研製，過濾，及真空乾燥產生223毫克之產物。 © HRMS (M+H)計算 412.1495，發現412.1593; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.00 (m，2 H) 2.32 (d, 20 J=13.43 Hz, 2 H) 3.63 - 3.69 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 6.42 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.23 - 7.36 (m，4 H) 7.46 (d，J=1.88 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m，3 H)。 步驟8: 4-(Μ-3-{Γ4-(1-曱基-1H-吡咄-5_等、笨某1疏某卜装 基)-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺之半， 106 200927098 198毫克之4-(2-氣-3-{[4-(1-甲基-1 Η-0比嗤-5 -基）笨義] 硫基}苯基)-四氫-2Η-吡喃-4-甲醯胺及20毫升之無水四氣 吱喃於氮氣下置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内。添加39毫克之 氫化鈉（於礦物油内之60%分散液），且混合物於室溫授掉3〇 5 分鐘。添加〇·〇50毫升之碘曱烷，且混合物於室溫搜拌3小 時。添加0.055毫升之冰乙酸，且反應以乙酸乙酯稀釋，以 水及5%氣化鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由 逆相色譜分析術純化。產物分級物被稀釋於乙酸乙酯内， 以5%含水碳酸氫鈉萃取’以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，及 10真空乾燥產生108毫克之產物。HRMS (Μ+Η)計算426.1651, 發現426.1750; 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (ddd, J=13.63, 8.12, 5.37 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 2.54 (d, J=4.57 Hz, 3 H) 3.58 - 3.70 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 6.41 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 4 H) 7.41 (q, J=4.48 15 Hz, 1 H) 7.46 (d，J=1.88 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 3 H)。 實施例18
4-(3-氟-5-{[4_(i.甲基-1H-咕唑_5_基）苯基]琉基卜苯基)·Ν· 甲基四氟-2Η呢味-4.甲酿胺 仏題化合物係使用實施例16所述之方法使用實施例15 之化&物作為起始材料而製造。 107 200927098 HRMS (M+H)計算426.1651，發現426.1796; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 (ddd，J=13.90, 10.41，3.89 Hz, 2 H) 2.35 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 2.54 (d, J=4.57 Hz, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.70 (ddd, J=11.55, 3.76, 3.49 Hz, 2 H) 5 3.87 (s, 3 H) 6.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.03 (ddd, J=8.39, 2.28, 1.95 Hz, 1 H) 7.11 (dt, J=10.54, 1.98 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=1.48 Hz, 1 H) 7.46 (dt, J=8.86, 2.15 Hz, 3 H) 7.58 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 7.69 (q, J=4.21 Hz, 1 H)。 實施例19
4-(2,5-二氟-3·{[4·(1-甲基·1Η-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-Ν_甲基四氫-2Η-吡喃-4·甲醢胺 步驟1: 4_胺基~2,5-二率i黎甲腈之製備1 10克之4-溴-2,5-二氟苯胺、4.48克之氰化銅(I)，及110 15 毫升之無水二甲基甲醯胺於氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶 内’且迴流加熱隔夜。反應被冷卻’且添加110毫升之10% 含水氰化鈉，且攪拌30分鐘。反應以20〇毫升之水稀釋，且 以二氣曱烷萃取三次。混合之有機層以5%碳酸鈉及水萃 取，於硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，及藉由於矽石上之閃式 2〇 色譜分析術純化。產物分級物被濃縮及真空乾燥產生5克之 產物。GCMS (M) 154; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.58 - 6.68 (m，3 Η) 7.57 (dd，J=11.14, 6.04 Hz, 1 Η)。 200927098 步驟2: 4~胺基_3_溴-2,5-二氟革y猜之制備 5·0克之4-胺基-2,5-二氟笨甲腈、5 13克之溴、2毫升之 水，及50毫升之冰乙酸於氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶 内，且於室溫攪拌隔夜。反應被濃縮，以二氣甲烷稀釋， 5以水及5%碳酸鈉萃取，於硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，及於 矽石上藉由閃式色譜分析術純化。產物分級物被濃縮及真 空乾燥產生6.9克之產物。GCMS(M) 232;1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.89 (s, 2 H) 7.71 (dd, J=11.14, 6.04 β Hz, 1 H)。 10 步驟3: 4-胺基-3->臭-2,5-二氣笨甲搭之贺備 - 6·7〇克之4-胺基-3-溴-2,5-二氟苯甲腈及0.754克之氧化 • 鉑（IV)被置於Fischer-Porter壓力瓶内，且抽真空/以氮氣填 充三次。於氮氣氛圍下，添加36毫升之甲酸及9毫升之以氮 氣飽和之水，且混合物於60°C加熱4·小時。反應被冷卻，於 15 塞里塑料床過濾，濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸鈉 萃取，於硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且於矽石上藉由閃式 ® 色譜分析術純化。產物分級物被濃縮及真空乾燥產生4.61 克之產物。GCMS (M) 235; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 6.94 (br. s., 2 H) 7.44 (dd, J=11.01, 6.18 Hz, 1 H) 9.9〇 20 (d, J=2.95 Hz, 1 H)。 步驟4: 3-溴-2.5-二氟笨甲醛之製備 4.6克之4-胺基-3-溴-2,5-二氟苯甲醛，110毫升之冰乙 酸，及54毫升之次磷酸於氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶 内，且冷卻至0°C。溶於11毫升水内之1.96克之亞硝酸鈉添 109 200927098 加至來自維持於低於15°C反應溫度之添加漏斗之反應混合 物。混合物加溫至室溫，且攪拌1小時，稀釋於300毫升之 冰水内，且以二氣曱烷萃取3次。混合之有機層以水萃取， 以10%氫氧化鈉萃取兩次，以水萃取2次，於硫酸納乾燥， 5過遽，濃縮’且藉由於石夕石上之閃式色譜分析術純化。產 物分級物被濃縮，且於真空下乾燥產生2.79克之產物。 GCMS (M)222; 1H 醒R (400 MHz, DMS〇-d6) δ ppm 7.66 (ddd, J=8.06, 4.83, 3.22 Hz, 1 H) 8.12 (ddd, J=7.52, 5.37, 3.22 Hz, 1 H) 10.13 (d, J=2.42 Hz, 1 H)。 10盘赞5: (3_溴_2·5-二荦,茉篡、甲醇之箏堉 2.69克之3-溴_2,5_二氟苯甲醛，及3〇毫升之無水四氫呋 喃於氮氣下置於以烤箱乾燥之燒瓶内，且冷卻至〇<3C。183 毫升之硼烷-四氫呋喃錯咳物自添加漏斗緩慢添加，且混合 物加/m至至溫，且搜拌3小時。添加5毫升之水，且反應被 15濃縮，以二乙基醚稀釋，且以飽和碳酸鉀萃取。水性層以 二乙基醚萃取3次，且混合之有機層以水及5%氣化鈉萃 取，於硫酸鎮乾燥，過據，及濃縮。結晶於靜置隔夜時形 成，且於真空下乾燥產生2.7克之產物。GCMS (M) 222.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.57 (d, J=5.91 Hz, 2 H) 20 5.53 (t, J=5.91 Hz, 1 H) 7.29 (ddd, J=8.73, 5.24, 3.22 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.99, 5.17, 3.22 Hz, 1 H)。 盘驟6: 1-溴-3-(氣甲某二氟笨之製備 590毫克之(3-溴-2,5-二氟苯基）曱醇，及5毫升之無水二 氣甲烷於氮氣下置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内，且冷卻至 200927098 5 ❹ 10 15 ❹ 20 〇°C。添加〇.42毫升之亞硫醯氣，且混合物加溫至室溫，且 攪拌2小時。反應被濃縮，以二乙基醚稀釋，且添加5毫升 之飽和碳酸鉀及另外之水。此二相被分離，且水性層以二 乙基醚萃取。有機層被混合，且以水、5%氯化鈉萃取，以 硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮’且藉由於矽石上之閃式色譜分 析術純化。產物分級物被濃縮及真空乾燥產生產生275毫克 之產物。GCMS (M-C1) 220。 步驟7: (3-溴·2,5-二氟笨基）乙臏之 775毫克之1-溴-3-(氣甲基)-2,5-二氟苯，251毫克之氰化 鉀，及7毫升之無水二甲基亞礙於氮氣下置於以烤箱乾燥之 玻璃瓶内，且於室溫授拌1小時。反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，且以5%氣化鈉萃取四次，於硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮， 且藉由於碎石上之問式色谱分析術純化。產物分級物被濃 縮’及真空乾燥產生277毫克之產物。GCMS (M)231; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4.13 - 4.17 (m, 2 H) 7 4〇 (ddd，J=8.59, 5.37, 3.22 Hz, 1 H) 7.76 (ddd，J=8.06, 5.10, 2.95 Hz，1 H)。 步驟8: 4_(3_溴-2J-二氟苯基）四氫-：2H-p比咕甲腊之臀气 930毫克之(3-溴-2,5-二氟苯基）乙腈，373毫克之氫化鈉 (於油内之60%分散液），及10毫升之無水二甲基亞颯於氮氣 下置於以烤箱乾燥之燒瓶内，且於室溫攪拌45分鐘。添加 0.71毫升之2-氣乙基醚，且混合物攪拌隔夜。添加0.53毫升 之冰乙酸，且反應以水稀釋’且以乙酸乙酯萃取。有機相 以5%乳化鈉萃取兩次，於硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉 111 200927098 由於矽石上之閃式色譜分析術純化。產物分級物被濃縮及 真空乾燥產生748毫克之產物。gcmS (M)301; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.14 (m, 2 Η) 2.16 - 2.25 (m, 2 Η) 3.68 (td, J=12.15, 1.75 Hz, 2 H) 4.01 (dd, J=12.35, 5 2.42 Hz, 2 H) 7.41 (ddd, J=9.33, 5.84, 3.09 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.85, 5.03, 2.95 Hz, 1 H) ° 步驟9: 4-(3-溴-2,5-二氟茇某、阳吡喃_4_甲醯胺之製 篮 748毫克之4-(3-溴-2,5-二氟苯基）四氫-2H-吡喃-4-甲 10 腈’及417毫克之經研磨之氫氧化鉀被置於以烤箱乾燥之玻 璃瓶内，且抽真空/以氮氣填充三次。添加20毫升之無水第 三丁基醇’且混合物於80°C加熱1小時。反應被冷卻，濃縮， 以乙酸乙酯稀釋，以水萃取一次，且以5%氯化納萃取三 次，於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質以於己烷内之50% 15 二乙基醚研製，過遽，及於真空下乾燥產生631毫克之產 物。LCMS (M+H) 320; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (dt, J=13.63, 6.75 Hz, 2 H) 2.28 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.65 (dd, J=6.44, 3.76 Hz, 4 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.30 (ddd, J=10.07, 5.77, 3.22 Hz, 1 H) 7.65 (ddd, 20 J=7.59, 4.90, 3.09 Hz, 1 H) 〇 步驟 10: 4-(2,5-二氣-3-{「4-(1-甲基-1]^-11比0坐-5-基）笨基~1-硫 基}苯基）四氫-2H-吐喃-4-甲醯胺之贺備 405毫克之4-(3-溴-2,5-二氟苯基）四氫-2H-吡喃-4-甲醯 胺’ 265毫克之4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯硫醇，33.5毫克 112 200927098 5 ❹ 10 15 e 20 之雙[(2-一笨基膦基）苯基]，74 5毫克之四（三苯基膦）把(〇) 被置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内，且抽真空/以氮氣填充三 次。添加6毫升之無水ι，4_二噁烷及3.8毫升之2 M碳酸铯， 且混合物於80°C加熱隔夜。反應被冷卻，濃縮，及藉由逆 相色譜分析術純化。產物分級物被稀釋於乙酸乙酯内，以 5%含水碳酸氫鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。以 於石夕石上之閃式色譜分析術第二次純化。產物分級物被濃 縮’且真空乾燥產生137毫克之產物。HRMS (M+H)計算 430.1401，發現430.1459; 1H ]SiMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.93 (dt, J=13.90, 6.88 Hz, 2 H) 2.29 (d, J=13.70 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J=6.44, 3.76 Hz, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 6.46 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 Η) 7·09 (br· s·, 1 H) 7.28 (ddd, J=9.87, 6.11, 3.09 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.53, 2.28, 2.08 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.57 (dt, J=8.59, 2.15 Hz, 2 H)。 步輝 11: 4-(2,5-二氟甲棊基）苯基i_鈽 基}本基)-N-甲棊四氡比喃_4_甲硫聪夕_備 106毫克之4-(2,5-二氟_3_{[4_(1_甲基_1H-吡唑-5-基）苯 基]硫基}苯基)-四氫-211-«>比喃_4_甲醯胺，48 6毫克之氫化鈉 (於油内之60%分散液）’及1〇毫升之無水四氫呔喃於氮氣下 置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内，且於室溫攪拌丨小時。添加129 毫克之碘甲烷’且混合物於室溫攪拌丨小時。添加0.07毫升 之冰乙酸，且反應以水稀釋且以乙酸乙醋萃取雨次。混合 之有機層以5%氣化鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮， 113 200927098 且藉由逆相色譜分析術純化。產物分級物稀釋於乙酸乙酯 内，以5%含水碳酸氫鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，及真 空乾燥產生28毫克之產物。HRMS (M+H)計算444.1557,發 現444.1658; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1_89 -5 1.99 (m, 2 Η) 2.22 - 2.31 (m, 2 Η) 2.54 (d, J=4.57 Hz, 3 H) 3.60 - 3.68 (m, J=5.91, 4.03 Hz, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 6.44 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.09 (ddd, J=7.85, 5.03, 2.95 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=9.67, 6.04, 3.09 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 3 H) 7.47 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.56 (dt, J=8.66, 2.11 Hz, 2 H)= l〇 實施例20
4-(2,4-二氟-3_{[4-(1-甲基-111-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)· 四氣鳴-4-甲酿胺 盘驟1: 4-(2.3.4-三氟笨基）四氤-2H-吡喃-4-甲腈之製備 15 1克之2,3,4-三氟苯基乙腈，0.52克之氫化鈉（於油内之 60%分散液），及10毫升之無水二曱基亞颯於氮氣下置於以 烤箱乾燥之玻璃瓶内，且於室溫攪拌30分鐘。添加0.733毫 升之2-氣乙基醚，且混合物於室溫攪拌隔夜。反應以水稀 釋’且以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機層以1N氯化氫及 20 氣化鈉萃取，於硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由於矽 石上之閃式色譜分析術純化。產物分級物被濃縮且於真空 乾燥產生175毫克之產物。GCMS (M) 241; 1H NMR (400 200927098 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (ddd，J=13.43, 11.95, 4.43 Hz, 2 H) 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 3.68 (td, J=12.15, 1.75 Hz, 2 H) 4>〇1 (ddd, J=12.49, 3.89, 1.34 Hz, 2 H) 7.31 - 7.50 (m, 2 H) ° 步驟2: S-「4-(l-甲某-1H-吡唑-5-某）茉某1乙烷祐醢豳夕^ 5 16〇克之4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯硫醇於氮氣下置 入且溶於20毫升之無水四氫呋喃。添加0.200克之4-二甲基_ 胺基吡啶及0.70毫升之無水吡啶，其後添加0.960毫升之乙 酸酐。反應攪拌10分鐘，然後，以醚稀釋，以水萃取，以 0.1N含水虱氣酸萃取，以1%含水碳酸氫納萃取，以硫酸錢 1〇乾燥，過濾，濃縮，及閃式色譜分析產生1.57克之產物。 LCMS (M+H) 233; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 6.49 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.52 - 7.55 (m，2 H) 7.62 - 7.66 (m，2 H)。 竟mi: 4-(2,4-二翁.-3-{Γ4-(1-甲基-1H-吡唑-5-其、苹 15 基基）四氫，2H-吡喃-4-甲腈之製備 169毫克之S-[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]乙烷硫醇 鹽及5毫升之無水1-曱基_2_吡咯烷酮於氮氣下置於以烤箱 乾燥之玻璃瓶内，且冷卻至〇。(：。添加0.726毫升之於四氫 吱喃内之1 Μ之第三丁氧化鉀，且混合物於〇。(：攪拌1小時。 20 添加溶於2毫升之無水1-曱基-2-吡咯烷酮内之175毫克之 4-(2,3,4-三氟苯基）四氫-2H-吡喃-4-曱腈，且混合物於45°C 攪拌隔夜。反應被冷卻，且添加α〇41毫升之冰乙酸，稀釋 於乙酸乙酯内’以5%氯化鈉萃取三次，於硫酸鎂乾燥，過 濾，濃縮，且藉由逆相色譜分析術純化。產物分級物稀釋 115 200927098 於乙酸乙酯内，以5%含水碳酸氫鈉萃取，以硫酸鎂乾燥， 過濾’及濃縮，及真空乾燥產生48.1毫克之產物。LC/MS (M+H)412; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm 2.11 (td, J=12.76, 4.30 Hz, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 3.68 (td, J=12.08, 5 1.61 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 6.40 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=8.59, 2.42, 2.15 Hz, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (ddd, J=8.73, 2.28, 2.15 Hz, 2 H) 7.72 (td, J=8.86, 6.18 Hz, 1 H) ° 步輝4: 4-(2,4-二氟-3-{「4-(l-甲某-iH-叶卜，崦-5-基）苯基1疏 10 基笨基）四氫~2H-a出喊-4·-甲酿胺之隼』靖
45毫克之4-(2,4-二氟-3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯 基]硫基}苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲腈於氮氣下置於以烤箱 乾燥之玻璃瓶内。添加1.5毫升之三氟乙酸-硫酸之4:1 (v/v) 溶液，且混合物於室溫搜拌四天。反應稀釋於乙酸乙酯内， 15且以10%碳酸鈉、水，及5%氣化鈉萃取，於硫酸鎂乾燥， 過濾，濃縮’且於真空下乾燥產生32毫克之產物。HRMS (M+H)計算430.1401，發現430.1508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.30 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.66 (dd, J=6.71, 3.76 Hz, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 6.39 (d, 20 J=2.15 Hz, 1 H) 7.04 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.20 (ddd, J=8.53, 2.15, 1.95 Hz, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.46 (dt, J=9.06, 2.18 Hz, 3 H) 7.67 (td, J=8.79, 6.04 Hz, 1 H)。 實施例21 200927098
4-(4-氟-3-(4-(1-甲基-1H-咣唑-5-基）苯基硫基）苯基)_四氫 -2H·吡喃-4-甲醢胺 步驟1: 2-(3-溴-4-氟苯基）乙胳夕f借 5 於DMSO(80毫升）内之2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯(5.0克， 18_7毫莫耳）之溶液以氣化鈉（ι·ΐ6克，22.4毫莫耳)處理，且 攪拌18小時。反應被倒至乙酸乙酯内，且以5%氯化鈉清洗 4次。有機層於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮成油。藉由矽石 凝膠管柱色譜分析術純化提供標題化合物，呈淡琥珀色油 10 (3.6克，75%)。LC/MS: 10% - 90% CH3CN:H20梯度，5分 鐘：2.57分 ’ 214, 216 (M+H);咕 NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 3.73 (s, 2 Η) 7.15 (t, J=8.40 Hz, 1 H) 7.20 - 7.32 (m, 1 H) 7.56 (dd，J=6.25, 2.35 Hz，1 H)。 步驟2: 4-(3-溴-4-氟笨基)-四氤比喊-4-甲腈之M備 15 於DMSO(5毫升）内之2-(3-溴-4-氟苯基）乙腈（300毫 克，1.40毫莫耳）之溶液以氫化鈉（12〇毫克，3 〇毫莫耳）處 理，且攪拌1小時。然後，反應以2-氣乙基醚(4〇9毫克，0.335 毫升，2.8毫莫耳）處理，且攪拌2小時。反應以乙酸驟冷， 倒至水内，且以乙酸乙酯萃取3次。有機層以鹽水清洗，於 20硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成油。藉由石夕石凝膠管柱色譜 分析術純化提供標題化合物，呈淡琥珀色油（24〇毫克， 30%)。]H >iMR(400 MHz，氣仿-d) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 117 200927098 3.86 - 3.94 (m，2 Η) 4.07 - 4.11 (m，i 印 4 1〇 _ 4 15 (m, i H) 7.19 (dd, J=8.70, 8.11 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=8.60, 4.30, 2.54
Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=6.25, 2.54 Hz, 1 h)。 盘驛3: 4-(4-氟-3-(4-(1-甲蓋-·ίΜΑ唑-5-篡、苯某絲某）茉某v 5 四氫·2Η-吡喃·4_甲醯胺之製備 於第三丁醇（1毫升）内之4-(3-溴_4_氟苯基)_四氫-2Η-吡 喃-4-甲腈（1〇〇毫克’ 0.352毫莫耳)之溶液以粉末狀之氫氧化 鉀(59.2毫克，1.06毫莫耳）處理，且加熱至8〇C)C持續15小 時。反應冷卻至室溫，以水稀釋，且形成之固體被過濾掉 ❹ 10並且乾燥（93毫克）。固體與於1，4-二噁烷(3毫升）内之S-4-(l_ 甲基-1H-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽(71 5毫克，〇 31毫莫 耳）、四（二苯基膦)把(57.8毫克，〇.〇5毫莫耳)及雙(2-二苯基 膦基苯基)醚(32.3毫克，〇.〇6毫莫耳）混合。混合物被脫氣， 且以Ar(g)吹掃，添加含水碳酸納（丨21毫升，2M)，且形成 15之混合物加熱至85°C持續18小時。反應冷卻至室溫，並且 /辰縮。殘質溶於DMS〇(l毫升）且藉由逆相色譜分析術純化 產生標題化合物（38毫克，39%)。LC/MS: 10% - 90% ❹ CH3CN:H20梯度 ’ 5分鐘：2.72分，412 (M+H)。 實施例22
(2S，4R)-2-甲基-4-(3-(4-(1•甲基-1H-吡唑-5-基)苯基硫基)苯 118 200927098 基)-四氫-2H-〇it喃-4-甲酿胺 步疫1:(S)-乙基乙氧基_2_氣乙童^丙酸酯 ⑻-(-)-乳酸乙酯(738克，6247毫莫耳，leq )及破酸鉀 (856克，6，193毫莫耳，ieq.)溶於n，N-二甲基甲醢胺(7.0公 5 10 15 ❹ 20 升）’且於室溫授拌20分鐘。漠乙酸乙酯（1049克，6,200毫 莫耳，0.98eq.)添加至反應混合物，且於室溫授拌μ小時。 反應以水(25公升)稀釋，且以二氣甲燒(3 χ 3公升）萃取。混 合之有機相以水（lx 3公升）清洗，且濃縮成油。油於真空下 (1 mmHg)蒸餾提供418克（33%)之所欲中間產物。lc/MS (M+H) = 205 ° 步驟2: (S)-2_(2_每基乙氣基）丙-1-醇之舉備^ (S)-乙基2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基）丙酸酯(418克，2050 毫莫耳’ 1 eq.)溶於THF(3.0公升）。攪拌時，氫化鋰鋁(2 52 公升’ 2520¾莫耳，1.2 eq.)以滴液方式添加至反應混合物， 使溫度保持低於60°C。反應混合物授掉24小時。反應藉由 以滴液方式添加水(47毫升)驟冷。氫氧化鈉溶液(94毫升， 2.5 N)添加至此混合物’其後添加水（141毫升）。混合物授 拌30分鐘。固體被過濾，且以丙酮沖洗。濾液濃縮成淨油。 此油於真空下(<1 mmHg，90 - 105。〇蒸餾提供146克(59%) 所欲之醇。lHNMR(400MHz，氣仿-d)占 ppm 0 93 _1〇8 (m, 3 Η) 3.20 - 3.81 (m, 7 Η) 4.10 - 4.33 (m, 1 Η) 4.50 (d, J=17.59 Hz, 1 H); LCMS (M+H) = 121。 步驟3: (S)-l-碘-2_(2·碘乙氧基）丙烷之匍件 三苯基膦(45.0克，166毫莫耳，4 eq.)及咪唑（11>7克， 119 200927098 166毫莫耳，4 eq.)溶於乙腈（loo毫升）及二乙基醚（3⑻毫 升）。蛾(52.4克’ 206毫莫耳’ 5 eq_)緩慢添加至反應混合物， 且攪拌30分鐘。（S)-2-(2-羥基乙氧基）丙小醇(5 〇克，42毫 莫耳，1 eq·)以滴液方式添加至反應混合物，且擾拌24小 5時，避免曝光。形成之固體被過濾、’且以乙酸乙醋清洗。 濾、液於減壓下濃縮成油狀殘質。殘質使用5%乙酸乙酯/庚烧 經由矽石管柱過濾提供油。形成之油藉由手性色譜分析術 進一步純化移除(R)-l-碘-2-(2-碘乙氧基）丙烷之任何餘留 物（5%)。GC/MS m/z= 340; 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) 3 ❿ 10 ppm 1.28 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 3.14 - 3.29 (m, 4 H) 3.43 - 3.54 (m，l H) 3.67 - 3.82 (m，2 H)。 ， 促進(S)-l-碘-2-(2-碘乙氧基）丙烷之手性純唐之菸庠 分離係以Berger MultiGram II SFC色譜分析儀使用 Chiral Technologies, Inc之Chiralpak AS-H 30 X 250 mm管柱 15 實施。以5% MeOH/95% C02以70毫升/分鐘進行等強度洗 提。樣品係以50毫克/毫升溶於MeOH，2毫升/注射。波峰 〇 一係微量之對映體，波峰2係主要之對映體，且波峰3係未 ¥ 知之雜質。分析式分析係以Chiral Technologies, Inc之 Chiralpak AD-H 4.6 χ 250 mm 管柱實施。使用 20% 2〇 MeOH/80% C02以3毫升/分鐘進行等強度洗提。波峰1係於 1.86分時洗提，波峰2係於1.99分時洗提，且雜質波峰係於 2.26分時洗提。 步驛七（2S，4R)-4-(^·笨基)_2_甲某-四氪-2H-咄咗-4-甲腈 之製備 120 200927098 3- 溴苯基乙腈（1.04克，5.3毫莫耳，1叫.)及（3)小峨 -2-(2-碘乙氧基）丙烷(2.13克，6.25毫莫耳，1.2 eq.)溶於二 曱基亞颯(20毫升）。氫化鈉(405毫克，10.1毫莫耳，1.9叫.） 添加至反應混合物，且於室溫攪拌1小時。反應混合物以水 5 (10毫升）及乙酸乙酯（10毫升）稀釋，且層被分離。有機相以 1 M HCl(lxlO毫升）、水（1x10毫升)及鹽水（1x10毫升）清洗。 有機相於真空下濃縮提供黃色液體。非對映體之混合物（1:1) 形成，藉由逆相色譜分析術(40-90%乙腈-水)分離獲得標 題化合物(350毫克，24%)，呈單一異構物。立體化學係藉 10 由 NMR確認。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1.29 (d, J=6.14 Hz, 3 H) 1.71 (dd, J=13.31, 11.26 Hz, 1 H) 2.02 -2.12 (m, 3 H) 3.91 - 4.00 (m, 2H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 7.31 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.43 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.63 (t, J=1.88 Hz，1 H). LCMS (M+H) = 280 (100%), 282 (98.5%)。 15 步鄉li_(2S，4R)-2-甲棊-4-(3-(4-(1-甲某-1H-吡唑-5-基）笨基 硫基）苯基)-四氪-2H-°bh喝-4-甲賠之贺偌 4- (1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽（296毫克， 1.27毫莫耳，leq.)、（2s，4R)-4-(3-溴苯基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈（350毫克，1.20毫莫耳，leq)、四鈀(80毫克， 2〇 0.07毫莫耳，〇.〇5 eq.)及DPEphos (37毫克，0.07毫莫耳，〇.〇5 6召.）、第二丁氧化鉀(3.75毫升之於丁册内之1^1，3.75毫莫 耳，3eq.)於室溫時於異丙醇(5毫升）内混合。氮氣經由反應 混合物吹泡5分鐘。溶液加熱至65<JC持續24小時。反應冷卻 至室溫，且以乙酸乙酯（5毫升）及水(5毫升）稀釋。層被分 121 200927098 離，且水性相以乙酸乙酯（2x5毫升）萃取。混合之有機相於 硫酸鈉乾燥，且溶劑於減壓移除。形成之油藉由逆相色譜 分析術(40 - 90%乙腈-水）隔離產生所欲產物（49 4毫克， 10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.19 (d， 5 1=5.86 Hz, 3 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.98 (td, 1=12.81, 4.39
Hz, 1 H) 2.04 - 2.12 (m, 1 H) 2.18 (d 1=13.18 Hz, 1 H) 3.64 -3.80 (m, 2 H) 3.72 (d, 1=12.45 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.08, 4.03 Hz, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.36 - 7.59 (m, 9 H); ES-HRMS m/z 390.1696 (M+H 計算：390.1640)。 l〇 步輝6:_(2S，4R)-2-甲基-4-(3-(4-(1-甲基-1Η-°比"坐-5-基）茉某 硫基）笨基)-四截,-2H-°比喃-4-甲酿胺之贺備 (2S，4R)-2-甲基-4-(3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基硫 基）本基)-四鼠-2Η-^β南-4-曱猜（443毫克，1.14毫莫耳，1 eq.)及氫氧化鉀(300毫克，5.4毫莫耳，4.7 eq.)溶於第三丁 15 基醇（1〇·〇毫升）。混合物於60°C攪拌24小時。混合物以水(1〇 毫升）稀釋，且以乙酸乙酯（2x10毫升）萃取。有機相濃縮成 固體。粗製固體藉由逆相色譜分析術(40 - 90%乙腈-水)純化 提供標題產物（143毫克，31%)，呈固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=6.22 Hz, 3 Η) 1.20 - 1.31 (m, 20 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 1 H) 2.45- 2.62 (m, 3 H) 3.40 - 3.51 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.40 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.23 -7.55 (m, 9 H)8.12 (s, 1 H); ES-HRMS m/z 408.1816 (M+H 計算：408.1746)。 實施例23 200927098 手性
(2S，4R)-4-(4·氟-3-(4-(1-甲基·1Η·吡唑-5-基）苯基硫基）苯 基)-2-甲基-四氫-2Η·〇Λ味-4-甲酸胺 標題化合物係使用實施例15所述之方法使用2-(3-溴-4- 5 氟苯基）乙腈作為起始材料而製造。 ❹ 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1.22 (d，J=6.25
Hz, 3 H) 1.53 (dd, J=13.29, 11.14 Hz, 1 H)1.82 - 1.93 (m, 1 * H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) - 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 5.60 (br. s., 1H) 6.02 (br. s., 1 H) 6.34 (d, 10 J=2.15 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=8.50 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 4 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=6.64, 2.35 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.95 Hz, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1662 (M+H計算： 426.1651)。 塵 實施例24 手性
(2S，4R)-4-(4-氟-3-(4-(1-甲基·1Η·吡唑-5-基）苯基硫基）苯 基)-2-甲基·四氫-2Η-吡喃·4·甲腈 用於製備如下之實施例27之化合物之程序被用於使用 123 200927098 2-(3-演-4-氟苯基）乙腈作為起始材料製傷 巾 NMR (400 MHz，DMSO-m ° w 0 Ppm 1.16-1.18 (d, 3 Η), 1.64-1.7 (m, 1 Η), 1.92-1.99 (m ι m 1 H), 2.07-2.11 (m, 1 H), 2H2(m，1H)’3m3(m，2H)，3 84 (s3H)，4〇4〇4 5 (m，1H)，6.41(m，1H)’7.35-7.38 (d，2H)，7.45_7.49(m，2H)，
1H); HRMS M+H 7.53-7.55 (d，2H)，7.63 (m，1H)，7.67 (m 計算：408.1546,發現408.1619。 實施例25
10 (2S，4R)-4_(2·氟-3-(2-氟-4-(1-甲基基）苯基硫基) 苯基)-2·甲基-四氩·2Η·"Λ喃-4-甲腈 步驟1: (4-溴-3_氰苹Κ嗎啉基）甲酮之事气 ❹ 對於二氣曱烷(50毫升）内之4-溴-3-氟笨甲酸(3.0克，14 毫莫耳）之溶液，添加1-乙基-3(3，-二甲基胺基丙基）曱二醯 15亞胺氫氯酸鹽（3.41克，1.3毫莫耳）、二甲基胺基吼咬(502 毫克’ 4.11毫莫耳）’及嗎琳(1_22克，14毫莫耳）。於周圍溫 度攪拌3小時後，反應被倒至水(3〇〇毫升）内，以水(2X 1〇〇 毫升）清洗，且有機物於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於 減壓下蒸發而移除，提供標題化合物(3.68克），呈油狀物。 20 4 NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) δ ppm 3.31 - 3_92 (m，8 Η) 7.05 -7·13 (m, 1 Η) 7.20 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.20, 6.64 Hz, 1 H)。 124 200927098 LCMS : m/z [MH+] 288.0, 290.0 步驟2: 1-(4-溴-3-氟茉某酮之製備_ 5 〇 10 15 ❹ 20 對於無水四氫吱喃（45毫升）内之以冰浴冷卻之(4-溴-3-氟苯基)(嗎啉基）甲酮(3.14毫克，10.9毫莫耳)之溶液，於氬 氣下’添加甲基鎂氯化物（1.22克，16.4毫莫耳）。反應於冰 浴溫度攪拌1小時，然後，加溫至周圍溫度。反應被倒至水 (350毫升）内，以乙酸乙酯（3x75毫升）萃取’以鹽水（100毫 升）清洗’於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於減壓下之蒸 發移除’提供標題化合物(2.8克），呈液體。1H NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) δ ppm 2.60 (s，3 Η) 7.52 - 7.77 (m，3 Η)。 步驟3: 5-(4-溴-3-氟芏甚vu甲某-1Η-吡唑之製備 對於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（10毫升）内之1-(4-溴-3-氟苯基) 乙酮(2.8克，12毫莫耳）之溶液，添加Ν，Ν-二曱基甲醯胺二 甲基乙縮醛(3.45毫升，26毫莫耳）。反應加熱迴流三小時， 冷卻至室溫’以甲基肼(2.5毫升，46毫莫耳）處理，且加熱 至75°C持續18小時。反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3 χ 75 毫升）萃取’以鹽水（100毫升）清洗，於硫酸鎂乾燥，過遽’ 且溶劑藉由於減壓下蒸發而移除。殘質藉由於矽石凝膠 上’以乙酸乙酯：庚烷(20:80,以體積計）變化至乙酸乙酯： 庚烧(60:40，以體積計）之溶液梯度洗提，之閃式色譜分析 術純化’ k供標題化合物G 66克），呈固體。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 3.91 (s, 3 Η) 6.34 (d，J=1.95 Hz, 1 Η) 7.11 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.99, 1.95 Hz, 1 H) 7.53 (d’ J=l.95 Hz, 1 H) 7 65 (dd，j=8.20, 7.03 Hz, 1 H)。 125 200927098 LCMS : m/z [MH+] 255.0, 257.0。 步驟4: S-2-氟-4-(1-甲某-1H-吡唑-5-某、裝基乙烷鈽醉睡少 製備 對於經脫氣之無水1,4-二噁烷（13毫升）内之5-(4-溴-3-5 氟苯基)-1-曱基-1Η-»比唾（120毫克，0.470毫莫耳）之溶液，
於氬氣下’添加乙酸鈀(8.1毫克，0.036毫莫耳）、雙s(2-二 苯基膦基苯基)醚(9.7毫克，0.018毫莫耳）、碳酸鉋(234毫 克，0.719毫莫耳），及三異丙基矽烷硫醇(205毫克，0.231 毫升’ 1.08毫莫耳）。反應加熱至95°C持續45分鐘，冷卻至 D 10 室溫’且以乙酸酐（1.5毫升)處理。18小時後，反應被過濾， 且濾液以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃取，以鹽水（100毫升）清 . 洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於減壓下之蒸發移 除。殘質藉由於矽石凝膠上之閃式色譜分析術純化，其係 以乙酸乙酯：庚烷(5:95，以體積計）改變至乙酸乙酯：庚烷 15 (40:60，以體積計）之溶液梯度洗提，提供標題化合物（50毫 克），呈固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 2.50 (s，3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.38 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) ❹ 7.51 (dd，J=8.30, 6.93 Hz, 1 H) 7.55 (d，J=2.15 Hz, 1 H)。 LCMS : m/z [MH+] 251.1 20 盘塵1lJ2S，4R)-4-(2-翁.-3-(2-氣-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）茉 基硫基）茉某甲基-四氪-2H-吡咗-4-甲賠之製備 對於經脫氣之無水1，4-二噁烷(3毫升）内之S-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽（1〇〇毫克’0.400毫莫耳） 之溶液’於氬氣下，添加（(2S，4R)-4-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基 126 200927098 -四氫-2H-吡喃-4-甲腈）（119毫克’ .0400毫莫耳）、乙酸銳 (13.7毫克，0.060毫莫耳）、雙(2-二苯基膦基苯基)醚(21 5毫 克，0.040毫莫耳）’及固體碳酸鉋(391毫克，1.2〇毫莫耳）。 加熱至85°C持續18小時後，反應冷卻至室溫，過濾，且藉 5由逆相HPLC純化’提供標題化合物(44毫克），呈玻璃狀固 體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d，J=6.22 Hz， 3 H) 1.72 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.19 (dt, J=13.36, 1.19 Hz, 1 H) 2.28 (dt, J=13.45, 2.24 Hz, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 10 6.52 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 4 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H)。 LCMS : m/z [MH+] 425.1. 實施例26
15 (2S，4R)-4-(2-氟-3·(2·氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基硫基) 苯基)·2-甲基·四氫·2ΐκ喃·4·甲醯胺 於第三丁醇（2毫升）内之實施例25之化合物（98毫克， 0.23毫莫耳）之溶液以粉末狀之氫氧化鉀(41.6毫克，0.741 毫莫耳)處理’且加熱至7〇。(：持續18小時。反應冷卻至周圍 20 溫度’過濾’且藉由逆相HPLC純化提供標題化合物（38毫 克）’呈固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d， J=6.59 Hz, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 127 200927098 2.33 - 2.49 (m, 2 Η) 3.57 - 3.73 (m, 2 Η) 3.77 - 3.85 (m, 1 Η) 3.89 (s, 3 Η) 6.51 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.12 (s, 2 H) 7.25 (t, J=6.59 Hz, 3 H) 7.38 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.59 (d，J=8.79 Hz，1 H)。LCMS : m/z [MH+] 444.2。 實施例27
(2S，4R)-4-(3-氟-5-(4-(1-甲基_1H-吡唑-5-基）苯基硫基）苯 基)_2·甲基·四氩-2私吡喃-4-甲醯胺 盘趨1: (2S,4R)-4-(3-溴-5-氟装基）-2-甲某-ra急yH-吡喃· 10 甲腈之槊備
2-(3-溴-5-氟苯基）乙腈（1.40克，4.6毫莫耳，1 eq.)及 (S)-l-碘-2-(2-碘乙氧基）丙烷(2.30克，6.87毫莫耳，1.5eq) 溶於二甲基亞砜(1〇毫升）。氫化鈉(45〇毫克，丨丨毫莫耳，2.5 eq·)添加至反應混合物’且於室溫攪拌1小時。反應混合物 15以水（1〇毫升)及乙酸乙酯（10毫升)稀釋，且層被分離。有機 相以1 M HCl(lxlO毫升）、水（ΐχίο毫升)及鹽水(lxl〇毫升) 清洗。有機相於真空下濃縮提供（2S，4R)-4-(3-溴-5-氟苯 基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈及（2S，4S)-4-(3-溴-5-氟苯 基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-曱腈之非對映體混合物（1:1)。 此非對映體混合物藉由逆相色譜分析術(4〇_9〇%乙腈_水)分 離獲彳f標題化合物(522毫克’ 38%)，呈單一異構物。[CMS 128 200927098 (M+1) = 298 (100%)，300 (98%)。 步驟2: (2S，4R)-4-(3-氟-5-(4-(1-甲篡·1Η-吡唑-5-某 基）苯基)-2-甲基-四氫甲戚之製備
5 ❹ 10 ❹ 15 4-(1-曱基-1Η-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽（4〇7毫克， 1.75毫莫耳’ 1 eq,)、（2S 4R)_4 (3溴_5氟苯基)2甲基四 氫-2H-吡喃_4_甲腈（522毫克，1.75毫莫耳，1 eq.)、四鈀（iU 毫克，0.096毫莫耳，〇〇5 eq)及DpEph〇s(51 7毫克，〇〇96 毫莫耳’ 〇.05 eq·)、第三丁氧化鉀(5.25毫升之於THF内1 Μ， 5.25毫莫耳，3 eq.)於室溫時於異丙醇（1〇毫升）内混合。氡 礼經由反祕合物吹泡5分鐘。溶液加熱至65 $持續24小 時岭液冷部至室溫，且以乙酸乙师毫升)及水Ο毫升)稀 釋層破分離，且水性相以乙酸乙醋(2x5毫升）萃取。現合 有機相於硫酸納乾燥，且溶劑於減壓移合^形成之油藉 逆相色谱为析術（4〇_9〇%之乙骑·水）隔離產生所欲產物 (52〇毫 $，73%、1 ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά ppm ΙΛ^ (d, 1=6.59 Hz,; 1 H) 2.04- 2.11 (m， 3·74 (m, 2 H) 3.86 H>6-45 (S, 1 H) 7.12 7.46 - 7 4Q t ύi 3 H) 1.63 - 1.72 (m，1 H) 1.91 - 2.01 (m， -7.49 (m，1 H) 7.51 1 H) 2.17 (d, J=13.91 Hz, 1 H) 3.61 -(s, 3 H) 4.01 (dd, J=12.08, 3.29 Hz, 1 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) )7.51 - 7.63 (m, 4 H); ES-HRMS m/z 129 200927098 408.1611(M+H 計算：408.1546)。 步驟3: (2S，4R)-4-(3-氟-5-(4-(1-甲某-1H-吡唑-5-基）茉基碚 基）笨基)-2-甲基-四氫-2H-"比喃-4-曱醯脸之製備 (2S，4R)-4-(3-敦-5-(4-(1-甲基-lH-o比嗤-5-基）苯基硫基） 5 苯基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈(370毫克，0.91毫莫耳， 1 eq·)及氫氧化鉀(428毫克，7.6毫莫耳，8.7 eq.)溶於第三丁 基醇(5.0毫升）。混合物於60 °C授拌24小時。混合物以水（1〇 毫升)稀釋’且以乙酸乙酯（2x10毫升）萃取。有機相濃縮成 固體。粗製固體藉由逆相色譜分析術(40-90%之乙腈-水)純 ❹ 10 化提供標題產物（126毫克，33%)，呈固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.21 - , 1.30 (m, 1 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 2.41- 2.56 (m, 2 H) 3.37 -3.49 (m, 2 H) 3.81 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 7.01 (d, J=8.79 Hz, 1H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 15 H) 7.35 (br. s., 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.05 Hz, 2 H); ES-HRMS m/z 426.1656 (M+H 計算：426.1651)。 實施例28 Ο
(2S，4R)-4-(2,4·二氟 _3-(4·(1·甲基-1Η·吡唑-5·基）苯基硫基) 20 苯基)-2-甲基四氩-2Η-吡喃-4-甲醢胺 步驟 1: (2S，4R)-4-(3-溴-2,4-二氟苯基）-2-甲某-四 ϋ,-2Η-吡 嚙-4-甲腈之製備 130 200927098 2-(3-溴-2,4-二氟苯基）乙腈（1.60克，9.4毫莫耳，1 eq.) 及（S)-l-碘-2-(2-碘乙氧基）丙烷(3.40克，10毫莫耳，1.1 eq.) 溶於二甲基亞颯(10毫升）。氫化鈉（828毫克，21毫莫耳，2.2 eq.)添加至反應混合物，且於室溫攪拌1小時。反應混合物 5 以水（10毫升）及乙酸乙酯（10毫升)稀釋，且層被分離。有機 相以1M HCl(lxlO毫升）、水（ΐχίο毫升)及鹽水（ΐχίο毫升）清 洗。有機相於真空下濃縮提供(2S，4R)-4-(3-溴-2,4-二氟苯 基）-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈及（2S，4S)-4-(3-溴-2,4-二 氟笨基）-2-甲基-四氫-2H-"比喃-4-甲腈之非對映體混合物 10 (1:1)。此非對映體混合物藉由逆相色譜分析術(30-85%之乙 腈-水）分離獲得標題化合物(251毫克，11%)，呈單一異構 物。LC/MS (M+1) = 316 (100%)，318 (98%)。 兔#2: (2S，4R)-4-(2,4-二翁-\(4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯 基_硫基）苯基)-2-甲苺-四量·2Η_吡喃_4_甲腈之製備 15 4_(1_甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽(233毫克，1.0 毫莫耳’ 1 eq.)溶於丨_甲基_2_吡咯烷酮（1〇毫升），且添加第 三丁氧化鉀（1.0毫升，於THF内之1 M，1.〇毫莫耳，1 eq.)。 反應混合物其後進行LCMS至觀察到完全轉化成自由硫醇 為止。（2S，4R)-4-(3-演_2,4-二氟苯基)_2_甲基-四氫-2Η-»比喃 2〇 甲腈（251毫克，0·98毫莫耳，l.Oeq.)添加至反應混合物， 且於45 °C授拌24小時。溶液冷卻至室溫，且以乙酸乙酯（5 毫升）及水(5毫升）稀釋。層被分離，且水性相以乙酸乙酯 (2X5毫升）萃取。混合之有機相以鹽水(2x10毫升）清洗，於 硫酸納乾燥’且溶劑於減壓移除。形成之油藉由逆相色譜 131 200927098 分析術(40-90%之乙腈-水）隔離產生所欲產物（110毫克， 26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5. ppm 1.18 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.20(d, J=13.18 Hz, 1 H) 2.29 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.68 -5 3.79 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 2H) 6.39 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.37 - 7.53 (m, 3 H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1515 (M+H 計算： 426.1451) 〇 步驟3: (2S.4R)-4-(2.4-二氟-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-某）茉 ❹ 10 基硫基）苯基)-2-甲某-四氪-2H-吡喃-4-甲醢胺之製備 (2S，4R)-4-(2,4-二氟-3-(4-( 1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基 · 硫基）苯基)-2-甲基-四氫-21€-吡喃-4-甲腈（100毫克，0.23毫 耱 莫耳，leq)溶於3毫升之三氟乙酸及硫酸之混合物(4:1)。反 應混合物於室溫攪拌72小時。溶液倒至水(5毫升）内，且以 15乙酸乙酯（2χ1〇毫升）萃取。有機相以破酸氫鈉飽和溶液 (1x10毫升)清洗，且濃縮成固體。粗製固體藉由逆相色譜分 析術(40-90%之乙腈-水)純化提供標題產物(37毫克，36%)， ® 呈固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d， J=5.86 Hz, 3 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 20 2.39(dd, 1=32.21, 13.91 Hz, 2 H) 3.57 - 3.73 (m, 2 H) 3.78 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 6.38 (s, 1 H) 7.11 (d,J=8.79 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.32 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.42 -7.49 (m, 3 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H); ES-HRMS m/z 444.1592 (M+H 計算：444.1557)。 132 200927098 實施例29
(2S，4R)-4-(2-氟-3-(4-(1-甲基·1Η·吡唑-5-基）苯基硫基）苯 基)-2-曱基-四氫味-4-甲酿胺 5 步驟1: (2S，4R)-4-(3-溴-2-顧.笑美V2-甲某-四氤-2H-吡喃-4-甲腈之製備 2-(3-溴-2-氟苯基）乙腈(800毫克，3.7毫莫耳，1 eq.)及 (S)-l-碘-2-(2-碘乙氧基）丙烷（1.27克，3.74毫莫耳，1 eq.) 溶於二甲基亞颯（1〇毫升）氫化鈉（331毫克，8.3毫莫耳， 10 2.2 eq·)添加至反應混合物，且於室溫攪拌1小時。反應混合 物以水(10毫升)及乙酸乙酯（1〇毫升）稀釋，且層被分離。有 機相以1 M HCl(lxlO毫升）、水（1x10毫升)及鹽水（1x10毫升） 清洗。有機相於真空下濃縮提供（2S，4R)-4-(3-演-2-氟苯 基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈及(2S，4S)-4-(3-溴-2-氟苯 15基甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈之非對映體混合物（1:1)。 此非對映體混合物藉由逆相色譜分析術(40 - 90%之乙腈-水)分離獲得標題化合物(252毫克，23%)，呈單一異構物。 立體化學藉由NMR確認。（2S，4R): 1H NMR (400 MHz，氣 仿-d) 3ppm 1.26 (d，J=6.2 Hz，3 Η) 1.81 (dd，J=13.2, 11.0 2〇 Hz’ 1 H) 2.08 _ 2_26 (m，3 H) 3.89 _ 4.02 (m，2H) 4.04 _ 4.16 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 1 H) 7.32-7.44 (m, 1H) (s, 1 H) 7·51~7·63 (m, ih)； LC/MS (M+H) = 298 (100%), 3〇〇 133 200927098 (98.5%). (2S，4S): 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 1.22 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.05 (dd, J=14.5, 10.7 Hz, 1 H) 2.25-2.44 (m, 1 H) 2.49 - 2.63 (m, 2 H) 3.44 - 3.59 (m, 2H) 3.86 - 3.99 (m, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 1 H) 7.19-7.31 (m, 1H) 5 (s, 1 H) 7.53-7.64 (m, 1H); LC/MS (M+H) = 298 (100%), 300 (98.5%)。 步驟2: (2S，4R)-4-(2-氤-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-某）苯基硫 基）苯基）-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈之製備
10 選擇1 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽（156毫克， 0.67毫莫耳，1 eq.)、（2S,4R)-4-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基-四 氫-2H-吡喃-4-曱腈（200毫克，0.67毫莫耳，1 eq.)、四鈀(42.8 毫克，0.07毫莫耳，0.05 eq.)及DPEphos(19.9毫克，0.07毫 15 莫耳，0.05 eq.)、第三丁氧化鉀(2.01毫升之於THF内之1 Μ， 2.01毫莫耳，3 eq.)於室時於異丙醇(5毫升）内混合。氮氣經 由反應混合物吹泡5分鐘。溶液加熱至65°C持續24小時。溶 液冷卻至室溫，且以乙酸乙酯（5毫升）及水(5毫升)稀釋。層 被分離，且水性相以乙酸乙酯（2x5毫升）萃取。混合之有機 20 相於硫酸鈉乾燥，且溶劑於減壓移除。形成之油藉由逆相 色譜分析術(40 - 90%之乙腈-水）隔離產生所欲產物（220毫 134 200927098 5 ❹ 10 15 ❹ 20 克，80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.18 (d， J=5.86 Hz, 3 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.22(dd, J=35.87, 13.18 Hz, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.44, 2.93 Hz, 1 H) 6.41 (s, 1 H)7.27 -7.58 (m, 8 H); ES-HRMS m/z 408.1634 (M+H 計算： 408.1516)。 選擇2 (2S,4R)-4-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲 腈（80克’ 268毫莫耳）、4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基乙烷硫 醇鹽(62克’ 268毫莫耳）、四（三苯基膦)鈀(π克，15毫莫耳）、 雙(2-二苯基膦基苯基)醚(8克，15毫莫耳)及四丁基銨溴化物 (4克，13毫莫耳）於氮氛圍下於甲苯(8〇〇毫升）内混合在一 起。2.5 Μ氩氧化鈉（365毫升’ 912毫莫耳)添加至此混合物， 且此混合物被加熱迴流。反應通常係於3小時内為之。混合 物冷卻至25°C，且相被分離。有機相以無水流酸鎂乾燥， 且溶劑於減壓提。粗製產物藉由正相色譜分析術純化。 產物(89克)係以非結晶硬玻璃質材料獲得。 步驟3: (2S，4R)-4_(2-氟_3-(4_(1-甲篡_川_吡唑an早作 基）菜基)·2-曱基-四氫-2H-°比喃-4-甲醯脸之事# (2S，4R)-4-(2-氟-3-(4-(1-甲基基）苯基硫基） 苯基)-2-甲基-四氫-2Η-»比喃-4-甲腈(2〇〇毫克，0.49毫莫耳， 1 eq.)及氫氧化鉀(428毫克，7.6毫莫耳，15 eq.)溶於第三丁 基醇(5.0毫升）。混口物於60〇C攪拌24小時。混合物以水（1〇 毫升）稀釋，且以乙酸乙酯(2x10毫升）萃取。有機相被濃縮 135 200927098 成固體。粗製固體藉由逆相色譜分析術(4〇 - 90%之乙猜-水） 純化提供標題產物（100毫克，48%) ’呈固體。iH NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1.22 (d，J=6.18 Hz, 3 H) 1.61 (dd, J=13.43, 11.28 Hz, 1 H)1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.37 - 2.51 (m, 2 5 H) 3.89 (s, 3 H) 3.91 - 3.98 (m, 2 H) 5.38 (br. s., 2 H) 6.31 (d, J=2.15Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, 5 H) 7.52 (d, J=1.88 Hz, 1 H); ES-HRMS m/z 426.1645 (M+H 計算：426.1651)。
促進最終化合物之年性純彦之鋥庠 10 分離係以Berger MultiGram II SFC色譜分析儀使用 Chiral Technologies, Inc之Chiralpak AS-H 30 X 250 mm管柱 實施。使用30% MeOH/70% C02以70毫升/分鐘進行等強度 洗提。樣品係以MeOH @ 3毫克/毫升，5毫升/注射，注射至
MeOH内。於(2S，4R)-4-(2-氟-3-(4-(1-甲基-1Η-»比唑-5-基）苯 15基硫基）苯基)-2-甲基-四氫-211-'1比味-4-曱腈之情況，獲得二 波，波峰1，微量之對映體，及波峰2，主要對映體。分析
式分析係以 Chiralpak AS-H 4.6 X 250 mm 管柱，20% MeOH/80% C02實施；波峰1係於RT = 4.446分時洗提，且 波峰2係於RT = 6.345分時洗提。 20 實施例29bis
136 200927098 (2S.4R)-4-(2·氟-3·Γ4-(1·甲基·1Η·吡唑.5·某、笑基踹某）t D-2-甲基四氳·2Η_吡喃-4-甲腈，甲茉碏餘_，1:1苴耳& Μ (2S，4R)-4-(2-翁，3-(4-(1-甲基-ΙΗ-他唑-5-基）苯基硫甚、 5 笑某)-2-甲基-四氤-2H-叶h喃-4-甲赌-即，實施例29之步驟 2製備之化合物-(4.5克，11.0毫莫耳)及對甲苯磺酸(2.3克， 12.1毫莫耳）於乙酸乙酯（68毫升）内混合在一起。混合物加 熱迴流，且維持至均勻。混合物冷卻至65°C，且維持至結 晶開始。混合物冷卻至60°C，且維持30分鐘。混合物冷卻 10 至25°C，且維持60分鐘。混合物被過濾，且固體以乙酸乙 酯清洗。獲得白色固體(5.81克，90%)。 TGA/SDTA 分析
Mettler TGA/SDTA851e熱解重量分析器同時差式分析 器被用以收集重量分析及樣品溫度對溫度之數據。樣品密 15 封於40pL之可刺穿之鋁膠囊内。樣品以5。(：/分鐘從20。(：加 熱至最高達4〇5°C最大值。溫度及模擬之熱流軸係使用銦校 正。TGA/SDTA軌跡係顯示於第2圖。 粉末X-射線繞射方法 粉末X-射線繞射圖案係使用Bruker D-8 Advance繞射 2〇 計測量。此系統使用維持於40 kV及40 mA之銅X-射線源以 提供具(Kaave) 1.54184 A之強度重量平均之Cu Και(1.5406 Α)及Cu Κα2(1.54439Α)輻射。閃爍計量器被用於檢測。數據 係使用0.02°/點之步階式掃瞄及1秒/點之計量時間於3至35。 範圍之2- (9收集。固持於Bruker塑料取樣杯固持器内之製造 137 200927098 鋁嵌件被用於所有分析。樣品係以本身般進行，且於分析 期間旋轉以較佳之定向達最小。測得之圖案係顯示於下（波 實施例30
峰位置係自第1圖之PXRD圖案衍生；20角±〇1度）: 20角— 強度％ 20角 強度％ 5.6 10 22.8 15.4 7.8 5.3 23.3 33.1 8.5 15.2 23.7 12 10.5 13.1 24.2 14.1 11.4 8.8 24.5 37 12.6 9.2 25.3 10.6 13.2 13.4 25.9 6.7 13.5 28 26.3 15.1 14.3 56.2 26.6 17 15.0 10.5 27.1 8 15.5 14.5 27.4 5.7 15.8 6.1 28.3 5.1 16.5 10.4 1 28.8 14.2 17.1 13 29.2 8.7 17.7 8.8 30.5 6.1 18.9 100 31.4 7.1 19.3 10.6 31.9 5.1 19.6 6.5 32.1 6.2 20.1 12.1 32.6 4.3 21.4 24.1 33.4 6.6 21.7 15.5 34.2 4 22.0 8.9 34.6 6.1 (2S，4R)-4-(3-(3-氟·4·(1-甲基·1Η-吡唑-5-基）苯基硫基）苯 基)-2·甲基四氫-2Η-吡喃-4-甲醢胺 步驟1: S-3-翁.-4-(1-甲基-1Η-°比。垒-5-基）笨基乙烷硫醇鹽之 製備 138 200927098 5 10 15 ❹ 20 S-3-氟-4-(1-曱基-1H_吡峻_5_基）苯基乙烷硫醇鹽〇〇 克，7.8毫莫耳，1叫）、第三丁氧化鈉(753毫克，7.8毫莫耳， leq)、乙酸鈀(35·2毫克，〇 157毫莫耳)及（11，雙(二苯基膦） 二茂鐵-二氯鮑（115毫克，〇·157毫莫耳）溶於14二噁烷(2〇 毫升）。混合物於室溫攪拌i小時。添加三異丙基矽烷硫醇 (1.49克’7.8G毫莫耳）。形成之混合物加熱迴—小時，然後， 倒至乙酸乙酯（30毫升）内。有機物以水（1 χ 2〇毫升）及鹽水 (1 X 30毫升)清洗，然後，於硫酸鈉乾燥。有機物被蒸發獲 得粗製油。此油溶於16毫升之於THF内之四丁基銨氟化物 溶液（1M)，且於室溫攪拌1〇分鐘。乙酸酐(7 42毫升）添加至 反應混合物，且授拌2〇分鐘。反應混合物倒至水(25毫升） 内，且以二氣曱烷(2 X 20毫升）萃取。有機相以鹽水（1 χ 2〇 毫升)清洗，於硫酸鈉乾燥，及濃縮，形成之油藉由色譜分 析術（庚烷/乙酸乙酯）(0_100%)純化提供琥珀色油。無進一 步純化被施行。LCMS (M+l)= 251。 步驟2: (2g，4R)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基-1Η-吨唑-5-莘、芊早碑 基）笨基)-2·甲基-四喃-4·-甲骑之臀備 S-3-氟-4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽(692 毫克，2.76毫莫耳，i.leq)、（2S，4R)-4-(3_溴苯基)_2_ 曱基_ 四氫-2H-吡喃-4-甲腈（700毫克，2.50毫莫耳，leq)、四（三 苯基膦)纪（150毫克’ 0.130毫莫耳，0.05eq)及DPEph〇s(7〇〇 毫克，0.130毫莫耳，〇.〇5eq)、第三丁氧化卸(7·5〇毫升之於 THF内之1 Μ，7.49毫莫耳，3eq)於室溫時於異丙醇（1〇毫升） 内混合。氮氣經由反應混合物吹泡5分鐘。溶液加熱至65 τ 139 200927098 持續24小時。溶液冷卻至室溫，且以乙酸乙酯（5毫升)及水 (5毫升)稀釋。層被分離，且水性相以乙酸乙酯（2χ5毫升）萃 取。混合之有機相於硫酸鈉乾燥，且溶劑於減壓移除。形 成之油藉由逆相色譜分析術(4〇_9〇%之乙腈_水）隔離產生所 5 欲產物(620毫克，61%)。1H nmR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 1 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 2.47 -2.50 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 4.03 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=10.25 Hz, 1 10 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.55 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.59 - 7.63
(m, 1 H) 7.65 - 7.68 (m, 1 H)。ES-HRMS m/z 408.1584(M+H 計算：408.1546)。 步鄉3: (2S，4R)-4-(3-(3-l -4-n -甲某_ih-吡唑-5-某）茏某疏 基）笨基)-2-甲某-四氳-2H-n比喃-4-甲醯胺之製備 15 (2S’4R)-4-(3-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基硫基） 苯基)-2-甲基-四氫_211-吼喃-4-甲腈(380毫克，0.93毫莫耳， leq)及氫氧化鉀(812毫克，14.5毫莫耳，15.5eq)溶於第三丁 基醇(5.0毫升”混合物於6(rc攪拌24小時。混合物以水(1〇 毫升)稀釋，且以乙酸乙酯（2xl0毫升）萃取。有機相濃縮成 20固體。粗製固體藉由逆相色譜分析術(40-90%之乙腈-水)純 化提供標題產物(210毫克，53%)，呈固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm l.l〇 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.23 - 1.33 (m, 1 H) 1.59 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 2 H) 2.58 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.39 - 3.51 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=11.71, 140 200927098 2.93 Hz, 1 Η) 6.37 (s, 1 Η) 7.04 - 7.17 (m, 3 Η) 7.30 - 7.54 (m, 7 H)。ES-HRMS m/z 426.1589(M+H計算：408.1651)。 實施例31
5 10 Ο 15 (2S，4R)-4-(2-氟-3-(3-氟-4-(1-甲基峻-5-基）苯基硫基) 苯基)-2-甲基-四氮-2H-°tb味-4-甲斑胺 步驟：（2S,4R)-4-(2-氟-3-(3-氟-4-Π-甲某-1H-吡砷-5-其、节 基硫基）本基)-2-甲基-四乳-2H-p比喃-4-甲贿之製備 S-3-氟-4-(1-甲基-lH-°l：be圭-5-基）苯基乙烧硫醇鹽（539 毫克，2.15毫莫耳，l.leq)、（2S，4R)-4-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈（580毫克，1.94毫莫耳，leq)、 四（三苯基膦）钯（117毫克，0.101毫莫耳，〇.〇5eq)及 DPEphos(54.4毫克，0.101毫莫耳，〇.〇5eq)、第三丁氧化钟 (5.84毫升之於丁册内之11^，5.84毫莫耳，369)於室溫時於 異丙醇（10毫升）内混合。氮氣經由反應混合物吹泡5分鐘。 溶液加熱至65 °C持續24小時。溶液冷卻至室溫，且以乙酸 乙酯（5毫升)及水(5毫升)稀釋。層被分離，且水性相以乙酸 乙酯（2x5毫升）萃取。混合之有機相於硫酸鈉乾燥。形成之 油藉由逆相色譜分析術(40-90%之乙腈-水）隔離產生所欲產 物（274毫克 ’ 33%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm !·19 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 1 H) 2.02 (td, 141 200927098 J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.20 (d, J=13.91 Hz, 1 H) 2.29 (d, J=13.18 Hz, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 5 H) 4.03 (dd, J=12.45, 2.93 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.15 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 5 7.57 (q, J=7.57 Hz, 2 H)。ES-HRMS m/z 426.1445(M+H 計 算：426.1451) 〇 步驟2: (2S，4R)^(2-氟-3-(3-氟-4-(1-甲某-1H-吡唑-5-某）笼 基硫基）苯基)-2-甲某-四j 喃-4-甲醯胺之贺備 (2S，4R)-4-(2-氟-3-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基 © 10硫基）苯基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-曱腈（160毫克，0.376毫 莫耳，leq)及氫氧化鉀(812毫克，14.5毫莫耳，15 5eq)溶於 第三丁基醇(5·0毫升）。混合物於6〇〇c攪拌24小時。混合物 以水（10毫升)稀釋，且以乙酸乙酯（2χ1〇毫升）萃取。有機相 濃縮成固趙。粗製之固體藉由逆相色譜分析術(4〇_9〇%之乙 15腈-水)純化提供標題產物（115’69%)，呈固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.37 - 1.45 (m, 1 H) 1.77 (td, J=13.00, 4.76 Hz, 1 H) 2.36 (d, 1=13.18 Hz, ❹ 1 H) 2.44 (d, 1=13.18 Hz, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.79 (dd, J=11.71, 2.93 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 7.04 - 7.17 20 (m, 4 H) 7.30 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.49 - 7.51 (m, 1 H) 7.54 (t, J=7.32 Hz, 1 H) ° ES-HRMS m/z 444.1521(M+H 計算：444.1557)。 實施例32 142 200927098
(2S，4R)-4-(3-氟-5-(3-氟-4-(1-甲基·1Η·η|^ 唾-5-基)苯基硫基) 苯基)-2-甲基-四氣·2Η·ί^味-4-甲斑胺 步驟 1: (2S，4R)-4-(3-氟-5-(3-氟-4-(1-甲暮-114-〇|^〇坐_5-某）茉 5 基硫基）苯基)-2-甲基-四氣-2H-ni：bp^ -4-甲之贺借 S-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽（349 毫克 ’ 1.39毫莫耳 ’ l.leq)、（2S，4R)-4-(3-溴-2-氟苯基)-2-曱基-四氫-2士吡喃-4-甲腈（375毫克，1.26毫莫耳，leq)、 四（三苯基膦基）鈀（75毫克，0.065毫莫耳，0.05eq)及 10 DPEPh〇s(35毫克 ’ 〇.065 毫莫耳，a〇5eq)、第三丁 氧化鉀(3 77 毫升之於THF内之1 M，3eq)於室溫時於異丙醇（1〇毫升）混 合。氮氣經由反應混合物吹泡5分鐘。溶液加熱至65 Y持續 24小時。溶液冷卻至室溫，且以乙酸乙酯（5毫升）及水(5毫 升)稀釋。層被分離，且水性相以乙酸乙酯（2x5毫升）萃取。 15此〇之有機相於硫酸鈉乾燥，且溶劑於減壓移除。形成之 油藉由逆相色譜分析術(4〇_9〇%之乙腈-水)隔離產生所欲產 物（3〇〇毫克，56%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm 117 (d, 1=5.86 Hz, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 1 H) 1.98 (td, J=13 〇〇, 4.76 Hz, 1 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.21 (d, J=13.91 20 Hz, 1 H) 3.62 - 3.71 (m，2 H) 3.73 (s, 3 H) 4.02 (dd, J=12.45, 2 93 ϊί
• Z，1 H) 6.41 (s，1 H) 7.25 - 7.33 (m，2 H) 7.39 - 7.47 (m，3 H) 7.50 - 7.56 (m，2 H)。ES-HRMS m/z 426.1565(M+H 143 200927098 計算：426.1451)。 步驟2: (2S，4R)-4-(3-患.-5-(3:氟-4-(1-甲基-ΙΗ-咕崎-5-基 某硇某）茉基)-2-甲基-四氤比喊-4-曱醢胺之繫備 (2S，4R)-4-(3-氟-5-(3-氟-4-(1-甲基-1H-"比唑-5-基）苯基 5硫基）苯基)-2-曱基-四氫-2H-吡喃-4-甲腈（169毫克，0.397毫 莫耳，leq)溶於二甲基亞讽(6.〇毫升）。氫氧化納（0.476毫 升，2.5 N)添加至反應混合物’其後添加過氧化氫(0.476， 35%)。混合物於室溫攪拌1〇分鐘。混合物以乙酸乙酯（1〇毫 升)稀釋，且以水(1 X 10毫升）、鹽水(1 x 10毫升)清洗。有 ® 10機相於硫酸鈉乾燥，且濃縮成固體。粗製之固體藉由逆相 色譜分析術(40-90%之乙腈-水）純化提供標題產物（117， ， 66%)，呈固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm 1.1〇 (d， J=5.86 Hz, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 1 H) 1.58 (td, J=12.81, 4.39 Hz, 1 H) 2.46 (br. s., 1 H) 2.57 (br. s., 1 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 15 H) 3.73 (s, 3 H) 3.84 (dd, J=11.71, 2.93 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 4 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H)。ES-HRMS m/z 444.1606(M+H 計算： ❹ 444.1557) 〇 實施例33
4-{3-[3-氟-4-(2-甲基唾·3·基甲基）苯基硫烧基]-苯 基}-四氫-吡喃-4-羧酸醢胺 144 200927098 步驟1: 5-(4-溴-2-氟-笨甲基)-1-甲某吡唑之臂嘴 1-甲基-1H-B比峻-5-基硼酸（224毫克，1.78毫莫耳，1 eq.)、4-漠-1-(漠甲基)-2-氧苯(500毫克，ι·87毫莫耳，1.05 eq.)、Pd(PPh3)4(0.05 eq·)及2N含水之碳酸納溶液(2.4 eq)被 5取至甲苯：乙醇(4:3)内，且以氮氣吹掃。反應混合物於5〇 °C 加熱2-20小時。反應混合物被濃縮。殘質以醚萃取，於硫 酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗製之材料藉由閃式色譜分析 術純化，其係以於己烷内之0-100%二氯甲烷之梯度洗提， 〇 獲得0.60克之中間產物，呈粗製之油。APCIO) = 269, 271 10 兔驟2: 4-Ι3-Γ3-氣-4-(2-甲基-2H-"比唑-3-基甲某）芏其益抆 - 基1-茇某丨-四氤-吡喃-4-羧酸醯胺之制備 對於無水異丙醇内之4-(3-(三異丙基矽烷基硫基）苯 基)-四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(630毫克，1.60毫莫耳，1.〇 eq) 之溶液，添加5-(4-溴-2-氟·苯曱基)-1-甲基吡唑(430毫克， 15 1.60毫莫耳，1.0 eq)、四乙基敍氣化物（1 eq)、氟化铯（1.〇 eq)、DPEPhos(0.066eq)，及Pd(PPh3)4(0.22 eq)。混合物被 © 脫氣，且以氮氣填充。然後，添加第三丁氧化鉀溶液（1M， 於THF内，2 eq)，且形成之混合物於70 °C加熱並且攪拌持 續15小時。溶劑於減壓下移除。殘質以矽石凝膠呈淤漿， 20 且藉由閃式色譜分析術純化，其係使用1-5%曱醇/氣仿作為 洗提劑，隔離17毫克(4%)之標題產物，呈白色固體。1HNMR (DMSO-D6, 300 MHz) d ppm: 7.43-7.36 (m, 3H),7.42-7.24 (m, 6H), 7.28-7.17 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 3H),5.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.01 (s. 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (dm, J = 11.6 Hz, 145 200927098 2H), 3.41 (bt, J = 10.2 Hz, 2H), 2.5 )s, 3H), 2.39 (bd, J = 13.8 Hz, 2H), 1-77 (m, 2H)。APCI(+) m/z = 426 amu。 實施例34
5 4-[3·({4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)幾基]苯基}硫基)苯基]四氫 -2Η-吡喃-4-甲醯胺 步驟1: (4-氟笨基)（ι·甲某_ιη-5-某）甲醇之智, . 1-甲基-1Η 坐（1.32克’ 16.1毫莫耳）溶於無水THF(50 毫升）。溶液冷卻至-78°C，且1.6 Μ之nBuLi溶液（1.2 eqUiv) 10經油注射器添加。於添加4-氟苯甲醛(2.0克，16·1毫莫耳） 前，溶液於-78°C攪拌5分鐘。然後，移除冰浴，且使混合 物平衡達室溫，攪拌1小時。然後，反應藉由添M1N氣化銨 (25毫升)驟。反應以乙酸乙酯（5〇毫升)及水(25毫升)稀釋。 層狀物被混合，且有機相被收集，且以水再次清洗。有機 15層被乾燥（硫酸鈉）及濃縮產生氟苯基)(1-甲基-1H-5-基） ® 甲醇，呈黏稠油。產量=3」克，93%。 盘：驟2: (4-氟苯棊)(ι二吡唑5某、甲酿夕事備 (4-氟苯基)(1-甲基_m_5_基）甲醇(3 ]克，15 ]毫莫耳） 懸于於乙腈（20毫升）。添加氣鉻酸咕咬⑽克，2毫莫 2〇耳）），且反應於5(TC加熱4小時。水(2〇毫升）添加至反應混 合物，造成沈澱物形成。沈搬物使用吸濾收集。以水充份 清洗，且於真空下乾燥提供產物，（4-氟苯基)(1_甲基_1H_ 146 200927098 11比。坐_5_基）甲酮’呈米色固體。產量=1.65克，53%。1Η NMR (400 MHz’ 氣仿占 ppm 4 23 (s，3 H) 6 66 (s，i H) 7 2〇 (t， J=8.45 Hz, 2 Η) 7.55 (s，1 η) 7.95 (dd，J=8.19, 5.63 Hz, 2 H)。 5 Ο 10 15 ❹ 20 麵3: 4~丨3_({4：·山二曱基-1H-吡吔-5-篡）截基1笨基丨硝某、芏 羞J四虱-2H-吡^^曱醯胺之贺備： (4_氟苯基_1-曱基-1H-吡唑-5-基）甲酮(250毫克，1.2毫 莫耳）及4-{3-[(三異丙基矽烷基)硫基]苯基丨四氫_2H吡喃 -4-甲酿胺(482毫克’ 1 2毫莫耳)添加至甲苯/THF之1:1溶液 (20毫升）。混合物加熱至8〇cc，且變均勻。添加四正丁基銨 氟化物（1.5 equiv，呈於THF内之1 Μ溶液），且攪拌於8(TC 持續12小時。反應冷卻至室溫。細微之棕色沈澱物經5小時 形成。沈澱物，4-[3-({4-[(1-曱基-1H-吡唾-5-基)幾基]苯基} 硫基）苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺’藉由吸濾收集’且以 水及乙基醚清洗。產量=265毫克，51%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ. ppm 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.48 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 3.74 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 4.07 (s, 3 H) 6.75 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03 (br. s„ 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.42 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 7.48 (d, 1=4.76 Hz, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.57 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.80 (d，J=8.42 Hz, 2 H)。HRMS 計算 M+H: 422.1538,發 現422.1651。 實施例35 147 200927098
ο 4-[3·(μ-[(1·甲基·1Η·吡嗤-5-基）甲基]苯基}硫基)苯基]四氩 •2Η-吡喃_4·甲醢胺 步驟1: 5-(4-溴茉甲某)-1-甲某-1Η-吡唑之贺借 5 0.25克之4-溴苯甲基溴化物、0.208克之1-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)-1Η-吡唑及0.022克 之四-(三苯基膦)把(0)被置於以隔膜密封之玻璃瓶内，且抽 真空/以氮氣填充三次。然後，添加8毫升之1，4-二噁烷，其 後，添加2毫升之1Μ碳酸鉋。混合物於室溫攪拌30分鐘， 10 且於70°C加熱4小時。反應混合物被冷卻，以水稀釋，且以 乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且 殘質藉由逆相HPLC純化產生0.13克之產物。LCMS (M+H): 252。 步驟2: 4-Γ3-Π4-ΓΠ-甲基-1H-吡唑-5-基）甲某1茉某1箱某 15 笨某1四氤-2H-吡喃-4-甲醯胺之製備 0.59克之4-(3-(三異丙基矽烷基硫基）苯基）四氫-2H-吡 喃-4-甲醯胺、0.253克之四乙基銨氣化物、0.04克之氧二-2,1-苯撐基雙-(二苯基膦）、0.89克之鈀(〇)四-(三苯基膦）、0.377 克之5-(4-溴苯甲基)-1-曱基-1H-吡唑，及0.228克之氟化铯 20 被置於反應燒瓶内，且抽真空及以氮氣填充3次。添加10毫 升之以氮氣吹掃之異丙醇，其後’添加1.5毫升之於四氳吱 喃内之1.0M第三丁氧化鉀。然後，混合物迴流2小時。冷卻 200927098 後，反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。乙酸乙醋 萃取物以硫酸鈉乾燥乾燥，過濾，濃縮，且藉由逆相色譜 分析術純化產生0.202克之產物。HRMS(M+H)計算408.1746 觀察.408.2033 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 _ 5 !·81 (m, 2 Η) 2.36 (d, J=13.54 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=l〇.8〇 Hz, 2 H) 3.71 (br. s., 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.03 (s, 2 H) 5.98 (s, 1 H) 6.98 (br. s., 1 H) 7.11 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.42 Hz, 3 H) 7.26 - 7.36 (m，2 H) 7.30 (d，J=8.78 Hz, 4 H)。 實施例36
4·[3·({3-氣-4_[(1-甲基-ΙΗ-咐唾_5_基)叛基]苯基}硫基)苯基] 四氫·2Η_咐i味_4_甲班胺 龙遂_1: (2-氣-4-氟笨基)(1-甲某基）甲醇之備 Q 對冷卻至-78°C之於無水四氫呋喃（35毫升）内之Ν-甲 5基吡唑（1.〇克’ 12.18毫莫耳)之溶液，經由注射器添加Ι.ό Μ 之正丁基鋰(9.1毫升）溶液。於添加2_氣_4氟苯甲醛（1 93 克，12·2毫莫耳)前，反應於_78。(：攪拌5分鐘。然後，移除 冰浴，且反應於室溫攪拌18小時。添加丨Μ氣化銨〇2毫 升），且反應以乙酸乙酯（5〇毫升）稀釋。層狀物被分離且 於無水硫酸鈉乾燥前，有機層以水(2〇毫升）及飽和氯化鈉 (20毫升）清洗。過濾及於減壓下蒸發溶劑提供粗製之黃色 油。藉由正相色譜分析術純化提供標題化合物，呈澄清之 149 200927098 油（0.94克）。 LC/MS 5-100%之乙腈/tfa-水/tfa (4分鐘梯度）2.87分 [(M+H)+ = 241]。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 7.72 (1 H, dd, 5 J=8.8, 6.4 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.27 - 7.38 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J=1.7 Hz), 6.30 (1 H, d, J=5.5 Hz), 6.01 (1 H, d, J=5.5 Hz), 5.59 (1 H, d, J=1.7 Hz), 3.86 (3 H, s) 步驟2: (2-氣-4-氟笨基）（1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲酮夕 對於乙腈（5毫升）内之(2-氣-4-氟苯基)(1-曱基-1H_吡唑 ® 10 -5-基）甲醇(0.94克，3.91毫莫耳）之懸浮液，添加氣鉻酸吡 咬（1.26克，5.86毫莫耳）。反應於50 oC加熱18小時。水(13 . 毫升)添加至反應混合物，造成沈澱物形成。沈殿物藉由吸 濾收集，且以水（1〇〇毫升）充份清洗。然後，沈澱物以乙基 醚（100毫升）清洗’且二濾液被混合。層狀物被分離，且於 15 無水硫酸鈉乾燥前’有機層以水(50毫升)及飽和氣化納(5〇 毫升）清洗。過遽及於減壓下蒸發溶劑提供標題化合物，呈 灰白色固體(0.86克）。 © LC/MS 5-100%乙腈/tfa-水/tfa (4分鐘梯度）3.47分鐘 [(M+H)+ = 239]。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ. ppm 7.60 20 - 7.74 (2 Η, m), 7.56 (1 Η, d, J=2.0 Hz), 7.33 - 7.43 (1H, m), 6.53 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.17 (3 H, s) 步驟3: 4-『3-({3-氧-4-[(l-甲基二 1H-吡唑某)銷棊〗装篡 某、笑篡1四氤-2H-吡喃-4-甲醯胺之年 對於二甲基曱醯胺（14毫升）内之(2-氣-4-氟苯基）(^甲 150 200927098 基-1H-吡唑-5-基）甲酮(500毫克，2.10毫莫耳)及4-{3-[(三異 丙基矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺（825毫克， 2.10毫莫耳）之溶液，添加於四氫呋喃内之1.0 Μ四丁基銨氟 化物溶液(2.72毫升，2.72毫莫耳），且反應於室溫攪拌18小 5 時。水(50毫升）添加至反應混合物使產物沈澱。沈澱之產物 藉由吸濾收集，且以水及乙基醚清洗。沈澱物經真空乾燥 提供標題化合物，呈黃色固體(0.82克）。 LC/MS 5-100%乙腈/tfa-水/tfa (4分鐘梯度）3.53分鐘 ❹ [(M+H)+ = 456]。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 10 7.61 (6 Η, m), 7.31 (2 Η, s), 7.21 (1 Η, dd, J=8.0, 1.7 Hz), - 7.10 (1 H, s), 6.55 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.15 (3 H, s), 3.66 - . 3.79 (2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=10.6 Hz), 2.42 (2 H, d, J=13.7
Hz), 1.73 - 1.89 (2 H, m) 實施例37
15 ◦ 4-[3-({4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）羰基]-3-(三氟甲基）苯基} 硫基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 步驟1: (4-氟-2-(三氟甲基）笨基K1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲醇 之製備 20 對冷卻至-78°C之於無水四氫呋喃（35毫升）内之N-甲 基吡唑（1.0克，12.18毫莫耳)之溶液，經由注射器添加1.6 Μ 151 200927098 之正丁基鋰溶液(9.1毫升）。於添加4-氟-2-三氟曱基苯甲搭 (2.34克，12.2毫莫耳)前，反應於-78°C攪拌5分鐘。然後， 移除冰浴，且反應於室溫攪拌18小時。添加1 μ氣化銨（12 毫升），且反應以乙酸乙酯（50毫升）稀釋。層狀物被分離， 5 且於無水硫酸鈉乾燥前，有機層以水(20毫升)及飽和氣化鈉 (20毫升）清洗。過濾及於減壓下蒸發溶劑提供粗製之黃色 油。藉由正相色譜分析術純化提供標題化合物，呈黃色固 體（1.39克）。 〇：/1^5-100%乙腈尬-水付玨（4分鐘梯度）3.11分鐘 10 [(Μ+Η)+ = 275] 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (1 H, dd, J=8.6, 5.6 Hz), 7.57 - 7.72 (2 H, m), 7.22 (1 H, d, J=1.9 Hz), 6.42 (1 H, d, J=5.6 Hz), 6.03 (1 H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (1 H, d, J=1.9 Hz), 3.84 (3 H, s) 步驟2: (4-氟-2-(三氟甲基）苯基）(1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲酮 15 之製備 對於乙腈（10毫升）内之(4-氟-2-(三氟甲基）苯基)(1-曱 基-1H-吡唑-5-基）甲醇（1.37克，5.0毫莫耳)之懸浮液，添加 氣絡酸吡啶（1.62克，7.49毫莫耳）。反應於50 °C加熱18小 時。水（13毫升）添加至反應混合物，造成沈澱物形成。沈澱 20物藉由吸濾收集，且以水(100毫升）充份清洗。然後，沈澱 物以乙基醚（1〇〇毫升）清洗，且二濾液被混合。層狀物被分 離’且於無水硫酸鈉乾燥前，有機層以水(50毫升)及飽和氣 化納(50毫升）清洗。過濾及於減壓下蒸發溶劑提供標題化合 物，呈黃色油（1.23克）。 200927098 LC/MS 5-100%乙腈/tfa-水/tfa (4分鐘梯度）3.54分鐘 [(M+H)+ = 273]。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 -7.92 (2 Η, m), 7.65 - 7.75 (1 Η, m), 7.56 (1 Η, d, J=2.0 Hz), 6.51 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.17 (3 H, s) 5 ❹ 10
15 G 20 步驟3: 4-Γ3-Π4-ΓΠ-甲基-1H-吡唑-5-基）羰基1-3-(三氟甲某) 笨基}硫基）笨基1四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺之製備 對於二甲基曱醯胺（14毫升）内之(4-氟-2-(三氟甲基）苯 基）(1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲酮（510毫克，1.87毫莫耳）及 4-{3-[(三異丙基矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (885毫克，2.25毫莫耳）之溶液，添加於四氫呋喃内之四丁 基銨氟化物之1.0M溶液(2.44毫升，2.44毫莫耳），且反應於 室溫攪拌18小時。水(50毫升）添加至反應混合物沈澱出產 物。沈澱之產物藉由吸濾收集，且以水及乙基醚清洗。沈 澱物以真空乾燥提供標題化合物，呈棕褐色固體(0.83克）。 LC/MS 5-100%乙腈/tfa-水/tfa (4分鐘梯度）3.57 分[(M+H)+ =490]。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 - 7.74 (9 Η, m), 7.09 (1 Η, s), 6.54 (1 Η, d, J=2.0 Hz), 4.16 (3 H, s), 3.64 - 3.83 (2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=10.5 Hz), 2.42 (2 H, d, J=13.5 Hz), 1.68 - 1.92 (2 H, m) 實施例38
153 200927098 4-[3-({3-氰基_4-[(l-甲基·1Η·吡嗅_5_基)幾基]苯基}硫基)苯 基]四氫-2H-吡喃_4·甲醢胺 對含有實施例36之化合物、氰化鈉（1〇3毫克，2.10毫莫 耳），及溴化鎳（11)(230毫克，1.05毫莫耳）之微波容器，添加 5 1-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升）。反應置於200 °C，120 W之微波 裝置内1分鐘。反應混合物於乙酸乙酯（50毫升）及水(50毫升) 間分配。有機層以鹽水(50毫升）清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾， 及蒸發提供粗製固體。藉由逆相色譜分析術純化提供標題 化合物，呈灰白色固體(6毫克）。 10 LC/MS 5-100% 乙腈/tfa-水/tfa (5 分鐘梯度）4.62分 [(M+HrsAAVhiHNMRMOOMt^DMSO-ddSppmTJO-7.89 (2 H, m), 7.41 - 7.66 (6 H, m), 7.31 (1 Η, br. s.), 7.10 (i H, br. s.), 6.74 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.13 (3 H, s), 3.73 (2 H, d, J=11.7 Hz), 3.47 (2 H, t, J=l〇.4 Hz), 2.42 (2 H, d, J=13.7 15 Hz), 1.72 - 1.90 (2 H, m) 實施例39 o
苯基)_四氩·2Η·吡喃-4-曱醯胺 2〇 如下實施例55之化合物（77毫克，0.18毫莫耳）溶於5亳 升之4:1 TFA:T2S04之溶液。混合物加熱至60。(：持續2小 時。反應被冷卻，以2.5N NaOH中和，萃取於乙酸乙酯（5 154 200927098 毫升）内，於硫酸鎂乾燥’過濾’及濃縮成173毫克之油。 產物藉由逆相手性色譜分析術隔離，且以淡黃色固體獲 得。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (2 H，m， J=8.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.31 - 7.50 5 (4 H, m), 7.27 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.12 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.06 (3 H, s), 3.81 - 3.88 (1 H, m), 3.39 - 3.51 (2 H, m), 2.55 - 2.61 (2 H, m), 1.54 -1.64 (1 H, m), 1.24 - 1.33 (1 H，m)，1.10 (3 H，d，J=6.2 Hz)。 實施例40
. 10 (2S，4R)_2-甲基-4-(3-(4-(1-甲基·1Η-吡唑-5-羰基)苯基硫基） 笨基)-四氮-2H-°tb鳴-4-甲酿胺 (2S,4R)-4-(2-氟-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-羰基）苯基硫 基）苯基)-2-甲基-四氮-2Η-Π比喃-4-甲猜（150毫克，0.36毫莫 〇 15 耳）溶於5毫升之4:1 TFA:H2S〇4溶液。混合物加熱至60°c持 續2小時。反應被冷卻，以2.5NNaOH中和，萃取於乙酸乙 酯（5毫升）内，於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮成173毫克之油。 產物藉由逆相手性色譜分析術隔離，且以淡黃色固體獲 得。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.83 (2 H，m， 2〇 J=8.4 Hz), 7.59 - 7.65 (2 H, m), 7.51 - 7.57 (1 H, m), 7.36 (l H, t, J=7.9 Hz), 7.29 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.09 - 7.18 (2 H, m), 6.81 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.11 (3 H, s), 3.80 - 3.88 (1 H, m), 155 200927098 3.63 - 3.78 (2 H, m), 2.44 (2 Η, d, J=19.〇 Hz), 1.78 - 1.87 (1 H，m), 1.43 - 1·52 (1 H，m), 1.13 (3 H, d, J=6.2 Hz)。HRMS 計算 M+H: 454.1601，found 454.1603。 實施例41
4-(3-(5-氣-6·(1_甲基-1H-吡唑-5-基氧）吡啶-3-基硫基）苯 基)四氩·2Η·吡喃-4-甲醯胺 步驟1: 1-甲某-1Η-吡唑-5-醢之贺借 對反-3-甲氧基丙烯酸甲酯（2.32克，20.0毫莫耳）之 10 MeOH(6毫升）溶液，添加甲基肼(0.92克，20.0毫莫耳）。反 應於90 °C攪拌18小時。混合物被冷卻及濃縮成半固體，其 於未進一步純化下使用。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 7.02 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 3.42 (s，3 H)，2.44 (dt，J=3.71，1.86 Hz, 1 H)。 15 步驟2: 4-(3-(5-氣-6-(1-甲基基氣咬-3-華碎. 基）苯基)-四氤-2H-吡喃-4-甲醯胺之製備 於12毫升之NMP内之4-{3-[(5,6-二氯吡啶-3-基）硫基] 苯基}四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺（310毫克，0.809毫莫耳、及^ 甲基-1H-吡唑-5-醇（120毫克，0.41毫莫耳)之溶液以碳酸绝 20 (255毫克，0.783毫莫耳）處理，且於11〇。(：攪拌1小時。反 應被冷卻且產物藉由逆相色譜分析術隔離成淡黃色固體 (21 毫克，18%)。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)占 ppm 200927098 8.14 (dd，J=8.42, 2.20 Hz, 1 H)，7.29 - 7.41 (m，3 H)，7.25 (s, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.09 (d, 3=2.20 Hz, 1 H), 3.70 (dt, J=11.81, 3.98 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.40 -3.48 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 〇 5 HRMS 計算 M+H: 445.1101，發現445.1106。 實施例42
4-(3-(5-氣_6_(1-甲基-1H-吡唑·5·羰基）吡啶.3·基硫基）苯 基)四氩喃-4-甲醯胺 10 於氮氛圍下，氫化鈉(27.2毫克，0.679毫莫耳)添加至於 無水DMF(6毫升）内之4-{3-[(5,6-二氣吡啶-3-基)硫基]苯基} 四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺(200毫克，0.522毫莫耳）、1-曱基 -1H-吡唑-5-甲醛(57.5毫克’ 0.522毫莫耳）及ι，3-二甲基咪唑 氯(20.8毫克’ 0.157毫莫耳）之混合物。反應加熱至65。匸隔 15 夜。反應混合物倒至冰水内，且pH以乙酸調整。產物以乙 酸乙醋萃取’且於無水硫酸納乾燥前，有機層以水及飽和 硫酸納清洗。過遽及於減壓下蒸發溶劑產生固體，其藉由 逆相色譜分析術純化提供所欲產物(4.4毫克）。巾NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.63 - 1.93 (m, 2 H) 2.29 - 2.47 (m, 20 2 H) 3.42 - 3.58 (m, 2 H) 3.72 (dt, J = 11,44 3 98 Hz 2 H) 4.17 (s，3 H) 6.71 (d，J = 2.20 Hz, 1 Η) 7·1〇 (s, 1 H) 7.29 (s， 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 3 H) 7.54 - 7.65 (m, 2 H) 7.84 (d, J = 157 200927098 2.20 Hz，1 Η) 8.36 (d，J = 1.83 Hz, 1 Η)。 實施例43及44
4-(4-甲氧基-3-(4-(1-甲基峻·5-基)苯基硫基)苯基)-四 5 氩-2Η·吡喃-4-甲腈
及 4-(4-甲氧基·3·(4_(1·甲基-1Η-吡唑-5·基)苯基硫基)苯基)-四 氫-2Η-^喃-4-曱醯胺 步驟1: 2-溴-4-(澶甲篡VI-甲氳基茉之製備 10 對於四氣化碳（40毫升）内之2-溴-1-甲氧基-4-甲基苯
(2.5克，12毫莫耳)之溶液，添加Ν-溴琥珀醯亞胺(2.77克， 15.5毫莫耳）及苯曱醯基過氧化物(0.331克，1.37毫莫耳）。 迴流18小時後，反應冷卻至周圍溫度，倒至水(200毫升）内， 且以二氣甲烷(3 χ75毫升）萃取，於硫酸鎂乾燥，過濾，且 15 溶劑藉由於減壓下之蒸發移除。殘質藉由於矽石凝膠上之 閃式色譜分析術純化，其係以乙酸乙酯:庚烷(5:95，以體積 計）改變至乙酸乙酯：庚烷(50:50，以體積計）之溶劑梯度洗 提’提供標題化合物(2.71克），呈油狀物。1H NMR (400 ΜΗζ， 氣仿-d) δ ppm 3.91 (s，3 Η) 4.45 (s，2 Η) 6.86 (d，J=8.60 Hz, 20 1 H) 7.31 (dd, J=8.4〇, 2.15 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。 LCMS : m/z [M-Br] 198.9, 200.9。 158 200927098 舟.驟2: 2-(3二漠_4_甲氡某苯基）乙腈之製考 對於無水二甲基亞颯(30毫升）内之2-溴-4-(漠甲基)4-甲氧基苯(2.Ή克，9.68毫莫耳)之溶液，於氮氣下，添加氰 化鈉（549毫克’ 10·6毫莫耳）。2小時後，反應倒至5%氣化 5鈉（200毫升）内，以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃取，以鹽水（1〇〇 毫升）清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於減壓下蒸 發而移除。殘質藉由於矽石凝膠上之閃式色譜分析術純 化，其係以乙酸乙酯：庚烷(5:95，以體積計）改變成乙酸乙 ® 酯：庚烷(5〇:5〇，以體積計）之溶劑梯度洗提，提供標題化合 10 物（1.45克），呈油狀物。1HNMR(400 MHz，氣仿-φδρριη - 3.69 (s, 2 Η) 3.91 (s, 3 Η) 6.90 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 7.23 - . 7.27 (m，1 H) 7.51 (d，J=2.15 Hz, 1 H)。 步輝3: 4-(3-漠-4-曱氧基苯基)-四氛喃-4-甲賠之制碑 對於無水N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）内之2_(3_溴·4_甲 15氧基苯基）乙腈(500毫克，2.21毫莫耳)之溶液，於氬氣下， 添加氫化鈉（186毫克，4.64毫莫耳）。攪拌〖小時後，添加2_ ® 氣乙基鍵(0.556毫升，4.64毫莫耳），且攪拌持續18小時。其 後，反應倒至水(150毫升）内，以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃 取’以鹽水(100毫升）清洗’於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑 20 藉由於減壓下蒸發而移除’提供標題化合物(662毫克），呈 油狀物。LCMS : m/z [MH+] 295.2, 297.2 企驟4: 4-(4-甲氧基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-美）笨某葙其、 茗基)-四氪-2H-吡喃-4-甲腈之镅碑 對於經脫氣之1,4-二噁烷（10毫升）内之_(3_溴-4-甲氧基 159 200927098 苯基）-四氫-2H-b比喃-4-曱腈（635毫克，2.14毫莫耳）之溶 液’於氬氣下，添加S-4-(l-甲基_1Η_β比„圭_5_基）苯基乙烷硫 酵鹽(498毫克，2.14毫莫耳）、乙酸鈀(48毫克，〇·2ΐ4毫莫 耳）’及雙(2-二苯基膦基苯基）謎(57.6毫克，〇_1〇7毫莫耳) 5及第三丁氧化鈉(412毫克’ 4.29毫莫耳）。加熱至i〇〇°c持續 20分鐘後，反應冷卻至室溫，且倒至水(200毫升）内，並且 過濾。濾液以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃取，以鹽水（1〇〇毫升) 清洗，於硫酸鎂乾燥’過濾，且溶劑藉由於減壓下蒸發而 移除。殘質藉由於石夕石凝膠上之閃式色譜分析術純化，其 10 係以乙酸乙酯:庚烷(50:5〇,以體積計）改變成乙酸乙酯：庚烷 (100:0 ’以體積計）之溶劑梯度洗提’提供標題化合物(610 毫克）’呈固體。1^^厘11(4〇〇]^出，〇]^0-(16)3??1111.91-2.08 (m, 4 Η) 3.34 (s, 3 Η) 3.54 - 3.65 (m, 2 Η) 3.84 (s, 3 Η) 3.92 - 3.96 (m, 1 Η) 3.96 - 4.00 (m, 1 Η) 6.41 (d, J=2.20 Hz, 15 1 H) 7.21 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=8.79, 2.93 Hz, 1 H)°LCMS : m/z [MH+] 406.2。 舟跸5: 4-(4-甲氧基-3-(4-(1-甲華-1H-吡唑-5-某）茉某硫基） 20 草某V四氫-2H-吡喃4-甲醯胺夕，_ 對於第三丁醇（3毫升）内之4-(4-甲氧基-3-(4-(1-曱基 -1H-吡唑-5-基）苯基硫基）苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲腈（100 毫克，0.247毫莫耳）之溶液，添加氫氧化鉀。加熱至70°C 持續18小時後’反應冷卻至周圍溫度，倒至水(200毫升）内， 200927098 以乙酸乙酯（3x75毫升）萃取，以鹽水（100毫升）清洗，於硫 酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於減壓下蒸發而移除，提供 標題化合物（100毫克），呈固體。1HNMR(400MHz，氯仿_d) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 2 Η) 2.27 - 2.31 (m, 1 Η) 2.31 - 2.37 5 (m, 1 Η) 3.70 - 3.79 (m, 4 Η) 3.88 (s, 3 Η) 3.89 (s, 3 Η) 5.26 (br. s., 2 H) 6.31 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.28 - 7.39 (m，6 H) 7.51 (d，J=1.95 Hz，1 H)。LCMS : m/z [MH+] 424.2
實施例45
盘驟1: (4-溴-3-氤芡基噍啉基）甲酮之製備 對於二氣甲烷(50毫升）内之4-溴-3-氟苯甲酸(3.0克，14 毫莫耳）之溶液，添加1-乙基-3(3’-二甲基胺基丙基）甲二醯 亞胺氫氣酸鹽（3.41克，1.3毫莫耳）、二甲基胺基吡啶(502 15 毫克，4.11毫莫耳），及嗎啉(1.22克，14毫莫耳）。於周圍溫 度攪拌3小時後，反應倒至水(300毫升）内，以水(2x 100毫 升）清洗，且有機物於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於減 壓下蒸發而移除，提供標題化合物（3.68克），呈油狀物。1Η NMR (400 ΜΗζ，氣仿-d) δ ppm 3.31 - 3.92 (m，8 Η) 7.05 -20 7.13 (m, 1 H) 7.20 (dd, J=8.40, 1.95 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.20, 6.64 Hz, 1 H)。
LCMS : m/z [MH+] 288.0, 290.0。 161 200927098 步驟2: 1-(4-溴-3-氟茉某）乙酮之製備 對以冰浴冷卻之於無水四氫呋喃（45毫升）内之(4-澳-3-氟苯基)(嗎啉基）甲酮(3.14毫克，10.9毫莫耳)之溶液，於氣 氣下，添加甲基鎖氣化物（1.22克，16.4毫莫耳）。反應於冰 5浴溫度授拌1小時’然後，加溫至周圍溫度。反應倒至水(350 毫升）内，以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃取，以鹽水（1〇〇毫升） 清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於減壓下蒸發而 移除，提供標題化合物(2.8克），呈液體。1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) δ ppm 2.60 (s，3 Η) 7.52 - 7.77 (m，3 Η)。 10 步驟3: 5-(4-溴-3-氤芨篡)-1-甲基-1H-吡唑之備 對於N，N-二甲基曱醯胺（10毫升）内之1-(4-溴-3-氟苯基) 乙酮（2.8克，12毫莫耳）之溶液，添加N，N-二甲基甲醯胺二 甲基乙縮醛(3.45毫升，26毫莫耳）。反應加熱迴流3小時， 冷卻至室溫，以曱基肼(2.5毫升，46毫莫耳）處理，且加熱 15 至75°C持續18小時。反應冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3 X 75 毫升）萃取，以鹽水（1〇〇毫升）清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾， 且溶劑藉由於減壓下蒸發而移除。殘質藉由於矽石凝膠上 之閃式色譜分析術純化，其係以乙酸乙酯：庚烷(20:80，以 體積計）改變至乙酸乙酯：庚烷(60:40,以體積計）之溶劑梯度 2〇 洗提，提供標題化合物（1.66克），呈固體。1H NMR (400 MHz, 氣仿-d) δ ppm 3.91 (s，3 Η) 6.34 (d, J=1.95 Hz, 1 Η) 7_11 (dd, J=8.01, 1.76 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.99, 1.95 Hz, 1 H) 7_53 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=8.20, 7.03 Hz, 1 H)。 LCMS : m/z [MH+] 255.0, 257.0。 200927098 甲基-1H-吡唑-5-基）苯基_^硫醇瞜之 复氬 孤 對於經脫氣之無水i，4-二噁烷（13毫升）内之5_(4_漠_3_ 氟苯基卜1-甲基-1H-吡唑（120毫克’ 0.470毫莫耳）之溶液， 5 於氬氣下，添加乙酸鈀(8.1毫克，0.036毫莫耳）、雙8(2_二 苯基膦基苯基）醚(9.7毫克，0J18毫莫耳）、碳酸鉋(234毫 克’ 0.719毫莫耳），及三異丙基矽烷硫醇(2〇5毫克，〇231 Q 毫升’丨.08毫莫耳）。反應加熱至95。(：持續45分鐘，冷卻至 室溫’且以乙酸酐（1.5毫升）處理，且攪拌18小時。反應被 1〇 過濾，且濾液以乙酸乙酯（3 X 75毫升）萃取，以鹽水（100毫 升）清洗’於硫酸鎂乾燥，過濾，且溶劑藉由於減壓下蒸發 ' 而移除。殘質藉由於矽石凝膠上之閃式色譜分析術純化， 其係以乙酸乙酯：庚烧(5:95，以體積計）改變至乙酸乙酯:庚 燒(40:60，以體積計）之溶劑梯度洗提，提供標題化合物(5〇 15 毫克）’呈固體。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.50 (s， Q 3 H> 3.96 (s, 3 H) 6.38 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.51 (dd，J=8.30, 6.93 Hz, 1 H) 7.55 (d，J=2.15 Hz, 1 H) ° LCMS : m/z [MH+] 251.1 兔聲4-(2-氟-3-(2-氟-4-(1-甲基-1Ηϋ-5-基）笨基硫基） 20 四1-2Η-吡喃-4-甲腈之Μ備 對於經脫氣之無水Μ-二噁烷(3毫升）内之12-1-4-0-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基乙烷硫醇鹽（100毫克，〇.400毫莫耳) 之溶液，於氬氣下，添加((2S，4R)-4-(3-溴-2-氟苯基)-2_曱基 -四氫-2H-吡喃-4-甲腈）(119毫克，.0400毫莫耳）、乙酸鈀 163 200927098 (13.7毫克，0.060毫莫耳），及雙(2-二苯基膦基苯基)醚(21.5 毫克，0.040毫莫耳），及碳酸鉋(391毫克，1.20毫莫耳）。加 熱至85°C持續18小時後，反應冷卻至室溫，過濾，且藉由 逆相HPLC純化，提供標題化合物(44毫克），呈玻璃狀固體。 5 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.72 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.19 (dt, J=13.36, 1.19 Hz, 1 H) 2.28 (dt, J=13.45, 2.24 Hz, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 6.52 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 10 4 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H)。LCMS : m/z [MH+] 425.1。 實施例46
4-(3·{[3-氟-4-(1-甲基_1Η·吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 •2H-〇tb 味-4-甲腈 15 對於3毫升之二氣甲烷内之4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H- 0比峻-5-基）本基]硫基}苯基）四氯-2H-0比喃-4- f酿胺（50毫 克，0.12毫莫耳）之溶液’添加吡啶(0099毫升，1.22毫莫 耳）’其後添加三氟乙酸酐(0.119毫升，0.854毫莫耳）。反應 於室溫授拌30分鐘，及蒸發成殘質。藉由逆相色譜分析術 20純化提供標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) (5 .ppm 7.42 - 7.75 (6 H, m), 7.27 (1 Η, dd, J=10.6, 1.6 Hz), 200927098 7.16 (1Η, dd, J=8.1, 1.6 Hz), 6.39 (1 H, d, J=1.5 Hz), 3.95 -4.09 (2 H, m), 3.58 - 3.78 (5 H, m), 2.01 - 2.20 (4 H, m) 實施例47
5 Ο 10 Ο 15 4-(3·{[5-氣-6_(1-甲基·1Η·吡唑_5·基)吡啶-3-基]硫基}苯基) 四氫-2Η-吡喃-4·甲腈 對於3毫升之二氣甲烷内之4-(3-{[5-氣-6-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）吡啶-3-基]硫基}苯基）四氫-2Η-吡喃-4-甲醯胺 (35毫克’ 0.082毫莫耳）之溶液，添加吡啶(0 066毫升，〇 82 毫莫耳）’其後添加三氟乙酸酐(〇 〇8毫升，〇 574毫莫耳）。 反應於室溫攪拌3〇分鐘，且蒸發成殘質。藉由逆相色譜分 析術純化提供標題化合物。1Η NMR (400 MHz，DMSO- d6) 5· ppm 8.53 (1 H，d，J=l.8 Hz)，8.01 (1 H，d，J=2.0 Hz), 7.73 (1 H,br. s.), 7.47 - 7.68 (4 H, m), 6.66 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.95 - 4.08 (2 H, m), 3.84 (3 H, s), 3.57 - 3.73 (2H, m), 2.00 -2.21 (4 H, m) 實施例48
o 165 200927098 4-(2-襄·3·{[4_(1·甲基-m-咕唾-5-基）苯基]硫基}苯基）四氫 -2Η-吡喃-4-甲腈 對於3毫升之二氣甲烷内之4-(2-氟-3-{[4-(1-甲基-1Η-〇比唾_5_基）苯基]硫基}苯基）四氫-2Η-吡味-4-甲醯胺（30毫 5克’ 0.073毫莫耳)之溶液，添加π比咬(0.059毫升，0.73毫莫 耳），其後添加三氟乙酸酐(0.071毫升，0.511毫莫耳）。反應 於室溫授拌30，且蒸發成殘質。藉由逆相色譜分析術純化 提供標題化合物。1Η NMR (400 MHz，DMSO- d6) <5[ppm 7.27 - 7.64 (8 H, m), 6.44 (1 Η, d, J=1.8 Hz), 4.01 (2 H, 10 dd,J=12.1, 2.6 Hz), 3.86 (3 H, s), 3.69 (2 H, t, J=11.4 Hz), 2.03 - 2.29 (4 H, m) 實施例49
4-(3-{[4-(l-甲基_1H_吡唑·5·基）苯基]硫基}苯基）四氫_2H_ 15 吡喃-4-甲腈 對於3毫升之二氣甲烷内之4-(3-{[4-(1-甲基唑 -5_基）苯基]硫基}苯基）四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺（50毫克， 〇·13毫莫耳）之溶液，添加吡啶(0.103毫升，1.27毫莫耳）， 其後，添加三氟乙酸酐(0.124毫升，0.889毫莫耳）。反應於 20室溫攪拌30分鐘，且蒸發成殘質。藉由逆相色譜分析術純 化提供標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5. ppm 200927098 7.28 - 7.65 (9 H，m)，6.43 (1 H，d，J=l.8 Hz), 3.93 - 4.10 (2H， m), 3.85 (3 H，s)，3·53 - 3·74 (2 h，m)，1.96 - 2.19 (4 H, m) 實施例50
5 4·(3_{[4-(1_曱基·1Η·吡唑-5-基）苯基]亞硫醯基}苯基）四氫 -2Η_吡喃_4_甲醢胺 187.2毫克之4-(3-{[4-(1_甲基_111-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基）四氫-2H-%b喃-4-甲醯胺及2毫升之1，1,1，3,3,3-六氟-2-丙醇被置於以烤箱乾燥之玻璃瓶内。添加4〇 ui之過氧化 10 氫’且混合物於室溫攪拌2小時。反應藉由添加8毫升之二 氣甲烧及2毫升之5%含水硫代硫酸鈉驟冷。反應混合物攪 拌10分鐘，然後，以水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮， 且藉由逆相色譜分析術純化。產物分級物稀釋於乙酸乙酯 内，以5%含水碳酸氫鈉萃取，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮， 15 及真空乾燥產生175毫克之產物。HRMS(M+H)計算 410.1538,發現410.1511. 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 2.45 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=11.01 Hz, 2 H) 3.73 (dt, J=11.55, 3.49 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.47 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.48 20 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 7.61 (td, 1=4.43, 1.61 Hz, 1 H)7.70 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 7.83 (dt, J=8.39, 1.98 Hz, 3 H)。 167 200927098 實施例51
Ό 4-[3-({3-氰基-4·[(1·甲基·瓜地唑_5_基)氧]苯基}硫基)苯基] 四氫-2H-吡喃-4·甲醢胺 5竟塾·1: 5_峨全.(1-甲基dijM比唑_5_摹氳）兢甲腈之製備 於5毫升之1-甲基-2-吡咯烷酮内之2-氟-5-碘苯曱腈 (100毫克’ 0.405毫莫耳）及2_甲基_2,4_二氫-3H-吡唑-3-酮 (63.6毫克，0.648毫莫耳)之溶液以碳酸铯(396毫克，〗.22毫 莫耳）處理’且於11〇。(：攪拌2小時。反應以50毫升之水稀 1〇 俘’且以2 X 50毫升之乙酸乙酯萃取。混合之有機層以5〇 毫升之水、50毫升之鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及 蒸發提供粗製材料。藉由正相色譜分析術純化提供標題化 合物’呈白色固體(93毫克）。LC/MS 5-100%乙腈/tfa-水/tfa(6 刀鐘梯度）4.74分鐘[(M+H)+ = 326]。1H NMR (400 MHz， DMs〇- d6) 5· ppm 8.33 (1 H，d，J=2.2 Hz), 8.04 (1 H，dd, J=8-9, 2.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.9 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.67 (3 H, s) 氰基-4-「(l-甲基-1H-吡唑-5-基）氣1茉某1磘 四氫-2H-吡喃-4-甲醢胺之製備 4-{3-[(三異丙基矽烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲 酿胺（131毫克，0.332毫莫耳）、5-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 20 200927098 Ο
基氧)苯甲腈(90毫克，0.28毫莫耳）、雙[(2-二苯基膦基)苯基] 鍵(7.5毫克’ 〇·〇ΐ4毫莫耳），及四（三苯基膦)鈀（19.6毫克， 0.017毫莫耳)被置於燒瓶内，且抽真空/以氬氣填充三次。 然後’添加無水1,4-二噁烷(2毫升），其後，添加0.554毫升 5 之2 Μ含水碳酸鉋（以氬氣飽和）。反應於80°C加熱4小時， 且冷卻至室溫。反應混合物以5〇毫升之水稀釋，且以2x50 毫升之乙酸乙酯清洗。混合之有機層以50毫升之水、50毫 升之鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾，及蒸發提供粗製材 料。藉由正相色譜分析術純化提供標題化合物，呈白色固 10 體(41 毫克）〇LC/MS 5-100%乙腈/tfa-水/tfa(6分鐘梯度）4.46 分鐘[(M+H)+ = 435]。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 6 • PPm 7.92 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.9, 2.2 Hz), 7 31 - 7.51 (4 H, m), 7.12 - 7.31 (3 H, m), 7.07 (1 H, br. s.), 5 98 (1 H, d, J=2.0 Hz), 3.61 - 3.82 (5 H, m), 3.45 (2 H, t, 15 J=10-5 Hz), 2.39 (2 H, d, J=13.7 Hz), 1.68 - 1.87 (2 H, m) 0 實施例52
(2S，4R)-4_(3_(5.氯-6-(1-甲基-1H-吡唑·5_基氧)吡啶·3_基硫 基氡笨基)-2_甲基-四氫_2Η·吡喃-4·甲醯胺 20 免經!: 1-甲等-1H-a比唑-5-醇之製備 對於甲醇(6毫升）内之3-甲基丙烯酸甲基酯（2.44毫克， 169 200927098 2〇宅莫耳)之溶液，添加甲基肼(921毫克，20毫莫耳）。反應 於90〇C搜掉12小時，然後，冷卻至室溫及濃縮產生粗製產 物呈灰白色半固體(2.97克，96.8%)。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 7.21 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 5 5.31 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H) ° 盘吡唑-5-某氳V#.嘧夕妒備 對於DMF(4毫升）内之5-演-2,3-二氣口比咬(3.22克，14毫 莫耳)及lUlH-lt唾·5，(1·4克，14毫莫耳，於DMF(4 毫升）内）之溶液’添加碳酸铯（13 9克’ 42毫莫耳）。反應於 10 100oC授拌3小時，然後，以乙酸乙醋（5〇毫升）稀釋，且以 水(1 X 50毫升)及鹽水(1 χ 50毫升）清洗。有機相於硫酸鎂乾 燥，並且過濾。渡液被蒸發產生粗製產物，呈油狀物，其 於靜置時固化(3.2克，79%)。LC/MS (5%-95% CH3CN:H20) 梯度，5分鐘：2.89分。289 14+11。 15步驛3: g-5-氣-6-(1-甲基JH-吡唑_5-基氣）吡咭-3-某乙烷疏 醢鹽之製備 於氮氣下將1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵鈀二氯化物 (202毫克，0.276毫莫耳)及ι，ι·_雙(二苯基膦基)二茂鐵(77」 毫克，0.139毫莫耳）置於燒瓶内，其後，添加於2〇毫升之14_ 2〇二噁烷内之5_溴-3-氯-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基氧)处啶（1.60 克，5.5毫莫耳）。反應脫氣15分鐘，其後，添加三異丙基石夕 烷硫醇（1.17毫克，6.16毫莫耳)及於THF内之1〇Μ第三丁氧 化钟(6.1〇毫升，684毫克’ 6.10毫莫耳）。混合物於92。(：加 熱3小時。添加1·〇 Μ之第三丁氧化鉀(6.〇毫升，6 〇毫莫耳）、 200927098 1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀二氣化物(202毫克，0.276毫莫 耳）’及U'-雙（二苯基膦基）二茂鐵(77丨毫克，0139毫莫 耳）。使反應加熱迴流4小時。混合物冷卻至室溫。添加飽 和NH4C1(30毫升），且混合物以乙酸乙酯（3〇毫升）萃取。有 5機層被收集。添加TBAF之溶液（i.om，於THF内）(7.65毫 升，2.00克，7.65毫莫耳），且攪拌1〇分鐘。添加乙酸酐， 且反應於室溫攪拌10分鐘。混合物倒至水内，且以二乙基 醚(2x30毫升）萃取。有機層於硫酸鎮乾燥，過濾，及收集。 於石夕石上純化提供標題化合物，呈淡黃色固體（2丨〇毫克， 10 13%) ° 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=2.05
Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.05 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=2.39 Hz), 6.14 (d，J=2.05 Hz，1 H)，3.64 (s，5 H)。 盘..鄉4: (2S，4gJ.-4-(3-(5-氣-6-(1-甲某-】H-p比唾-5-基氧、吐咬 _3·基硫基)-2-氟苯基)_2_甲基-四氣「之只-吐嘀_4_甲塒之舉嘴 15 對(2S，4R)_4_(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基-四氫-2H-n比喃-4- 甲腈(231毫克’ 0.775毫莫耳)及S-5-氣-6-(1-甲基-1H-。比唑-5-基氧)π比啶-3-基乙烷硫醇鹽(220毫克，0.775毫莫耳)之經脫 氣之·一α惡烧(3毫升）溶液’添加DPEphos (42毫克，〇 毫 莫耳)及乙酸鈀(11)(27毫克，0.116毫莫耳卜對此，添加經脫 2〇 氣之2N Cs2C〇3。玻璃瓶於N2下密封，且加熱至9〇 持續 18小時。反應冷卻至室溫’以25毫升之水驟冷，以乙酸乙 酯（2x25毫升）萃取，混合萃取物’於硫酸鎂乾燥，過遽， 及濃縮成棕褐色油。產物藉由逆相色譜分析術隔離。 NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 8.31 (d, J=2.2〇 Hz, 1 171 200927098 Η), 8.23 (d, J=1.83 Hz, 1 Η), Ί.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.22 -7.29 (m, 2 H), 6.11 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J=12.08, 2.93 Hz, 1 H)，3.68 - 3.80 (m, 2 H)，3.61 (s，3 h), 2.26 (d, J=13.54 Hz, 1 H), 2.16 (br. s., 1 H), 1.99 (td, J=12.90, 4.58 5 Hz, 1 H), 1.70 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H), 1.18 (d, J=6.22
Hz, 3 H) 步驟5: (2S，4R)-4-(3-(5-氣-6-(1-甲基-ΙΗ-呀‘唾基氣匕咬 -3-基硫基)-2-氟笨基)-2-甲基-四氫喊-4-甲醯胺之製 篮 ❹ 10 (2S，4R)-4-(3-(5-氣-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基氧）吡啶-3- 基硫基)-2-氟苯基)-2-甲基-四氫-2H-吡喃-4-曱腈(77毫克， - 0.17毫莫耳）溶於5毫升之4:1 TFA:T2S04之溶液。混合物加 ·
熱至90。(：持續2小時。反應被冷卻，以2.5NNaOH中和，萃 取於乙酸乙酯（5毫升）内，於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮成 15 100毫克之油。產物藉由逆相手性色譜分析術隔離。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.22 (m, 1 H), 8.11 -8.15 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.06 - 7.23 (m, 3 H), w 6.08 - 6.12 (m, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 3.61 (s, 4 H), 2.31 -2.41 (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.34 - 1.45 (m, 1 H), 20 1.19 - 1.25 (m, 1 H), 1.03 - 1.10 (m, 3 H) ° 實施例53
172 200927098 (2S，4R)-4-(2-氟-3-(4-(1-甲基-瓜咕唑^，基)苯基硫基)苯 基)-2-甲基-四氫-2Η-^喃·4·甲腈 對(2S，4R)-4_(3_漠_2·氟苯基)_2_甲基_四氫㉛吨喃_4_ 曱腈(286毫克’0.959毫莫耳)及S_4仆甲基―此吡唑。省基) 5苯基乙烷硫醇鹽(250毫克，0.959毫莫耳)之經脫氣之二噁烷 (3毫升）溶液，添加DPEphos(51.7毫克，0.096毫莫耳）及 Pd(II)(OAc)2(33毫克，0.144毫莫耳）。對此添加經脫氣之2N Cs2C〇3(2毫升）。玻璃瓶於N2下封蓋，且加熱至9〇 〇c持續18 小時。反應冷卻至室溫，以25毫升之水驟冷，以乙酸乙酯 10 (2 X 25毫升）萃取，混合萃取物，於硫酸鎂乾燥，過濾，及 濃縮成棕褐色油(620毫克）。產物藉由逆相手性色譜分析術 隔離，且以淡黃色油獲得。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, J=8.42 Hz, 3 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.87 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.42 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=2.20 15 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.99 - 4.05 (m, 1 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 2.28 (dt, J=13.18, 2.20 Hz, 1 H), 2.19 (dt, J=13.54, 1.10 Hz, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.73 (dd, J=13.18, 10.98 Hz, 1 H)，1.14 - 1.22 (m，3 H)〇HRMS 計算 M+H: 436.1495, 發現436.1494。 20 實施例54
173 200927098 (2S，4RM-(2·氣-3_(4_(1甲基·1Η.吼唾_s-基)苯基亞硫酿基） 苯基)-2·甲基-四氫-2H-咐i喃·4·甲腈 (2S’4R)-4-(2|3-(4-(l-甲基-1Η-吡唑 _5-基）苯基硫基） 苯基)-2-甲基-四氫_2H_吡喃_4_甲腈(7〇毫克，〇 17毫莫耳， 5丨叫)溶於六氟異丙醇（10.0毫升）。過氧化氫30%(4.0毫升，40 毫莫耳）添加至此溶液，且攪拌24小時。反應混合物以鹽水 (10毫升)及乙酸乙酯（15毫升)稀釋，且層狀物被分離。有機 相於真空下濃縮成油。油藉由逆相色譜分析術純化獲得所 欲產物(70.0毫克 ’ 96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d © 10 ppm 1.16 (dd, 1=6.22, 3.29 Hz, 3 H) 1.60 - 1.77 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 2H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.00 (d, · J=11.71 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.56 (t, J=8.05 *
Hz，1H) 7.64 - 7.71 (m，1 H) 7.73 - 7.84 (m，4 H) 7.89 (t， J=6.22 Hz, 1 H)。ES-HRMS m/z 424.1504 (M+H 計算： 15 424.1495)。 使用如上揭露之程序及一般流程，下列化合物亦可被 製備： ❹ 實施 例# IUPAC名稱 NMR數據 55 4-(2-氯-3-{[4-(l-甲基 基)苯基]硫基}苯 基)-Ν-甲基四氫 -2Η-"比喃~4-曱醯 胺 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.33 (ddd, J=13.29, 5.64, 2.55 Hz, 2 H) 2.53 (d, J=4.57 Hz, 3 H) 3.54 - 3.63 (m, 2 H) 3.81 (ddd, J=11.28, 8.19, 2.82 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=7.79, 1.34 Hz, 1 H) 7.04 (q, J=4.39 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 4 H) 7.61 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H)。 174 200927098 56 4-(3-( [4-(4-^-1- 甲基-1H-口比唾-5-基)-3-氟苯基]硫 基}苯基)四氫-211-吨喃-4-甲醢胺 1Η NMR (400 MHz,氯仿-d) d ppm 2.04 - 2.13 (m, 2 Η) 2.34 - 2.41 (m, 2 Η) 3.75 (d, J=1.37 Hz,3 H) 3.76 - 3.87 (m, 4 H) 5.28 (br. s., 2 H) 6.97 (dd, J=10.16, 1.76 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.01,1.76 Hz, 1 H)7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.45 (d, J=1.17 Hz, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H); ES-HRMS m/z 446.1202 (M+H 計算:446.1105)。 57 4-(3-{[4-(4-氯-1-甲基-lH-o比。坐-5-基)苯基]硫基}苯 基)四鼠-2Η-σ比喃 -4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) d ppm 2.03 - 2.12 (m, 2 H) 2.32 - 2.39 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 7 H)5.24 (br. s., 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 7 H) 7.48 - 7.49 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H); ES-HRMS m/z 428.1299 (M+H 計算:428.1199)。 58 4-[3-({3-氟-4-[(1- 1 甲基-1Η-0比峻-5-基)羰基]苯基}硫 基)苯基]四氫-2Η-喃4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.74 - 1.87 (m, 2 H), 2.36 - 2.45 (m, 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 3.65 - 3.77 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 7.04 (d, 1=9.52 Hz, 3 H), 7.21 -7.27 (m, 1 H), 7.51 (dd, J=19.76, 5.12 Hz,6H) 59 4-(3-{ [4-(4-乙基 -1H-吡唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)四 風比喃-4-甲 酿胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.69 -1.81 (m, 2 H) 2.38 (d, J=13.18 Hz, 2 H)2.55 - 2.64 (m, 2 H) 3.43 (t, J=10.62 Hz, 2 H) 3.71 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H) 7.25- 7.45 (m, 7 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 60 4-(3-{[4-(4-溴-1Η-吡唑-5-基)苯基]硫 基}苯基)四氫-2Η-吡喃-4-甲醢胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71 - 1.83 (m, 2 H) 2.39 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=11.71 Hz, 2H) 3.72 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H) 7.33 - 7.48 (m, 4 H) 7.65 - 7.73 (m, 1 H) 7.78 -7.85 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 175 200927098 61 4-[3-({5-氣-6-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基)氧]e比交-3-基} 硫基)-2-氟苯基]四 氫-2Η-咐；喃4-甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.86 - 2.06 (m, 2 H) 2.16 (s, 1 H) 2.30 (d, J=13.91 Hz, 2 H) 3.60 - 3.74 (m, 5 H) 3.96 (s, 1 H) 6.91 - 7.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.50 - 7.66 (m，7 H) 8.08 - 8.19 (m，1 H)。 62 4-Ρ-({1[(1-甲基 唑-5-基)羰 基]苯基}硫基)苯 基]四氫-2H-口比喃 4-甲腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) d ppm 8.24 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.38 - 7.60 (5 H, m), 7.25 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.06 - 7.18 (1 H, m), 3.93 - 4.06 (2 H, m), 3.57 -3.71 (2 H，m)，1.97 - 2.16 (4 H，m) 63 4-P-({2,5-二氟 -4-[(l-甲基-1H-吡 唑-5-基)羰基]苯 基}硫基)苯基]四 氫-2H-0比喃-4-甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.40 (d, J=13.91 Hz, 2 H), 3.46 (t, J=10.25 Hz, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 6.77 (d, J=4.39 Hz, 1 H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.23 (br. s., 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 5 H) 64 l[3-({3-甲氧基 -4-[(l-甲基-1H-吡 唑-5-基)羰基]苯 基}硫基)苯基]-N-甲基四氮-2H-1·比 喃-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 2.36 - 2.42 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 3.41 (t, J=10.25 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.63 -3.78 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 6.48 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.33 - 7.57 (m, 6 H) 7.63 (d, 1 H) 65 4-[3-({3-氣-4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]苯基}硫 基)苯基]-N-曱基 四氫-2H-口比喃4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) d ppm 7.37 - 7.73 (7 H, m), 7.16 - 7.35 (2 H, m), 6.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.15 (3 H, s), 3.64 - 3.81 (2 H, m), 3.45 (2 H, t, J=10.2 Hz), 2.52 - 2.60 (3 H, m), 2.40 (2 H, d, J=13.5 Hz), 1.75 - 1.95 (2 H, m) 176 66 4-[3-({4-[(l-甲基 -1H-吡唑-5-基)羰 基]苯基}亞硫醯 基)苯基]四氫-2H-"比喃~4_甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.76 - 1.86 (m, 1 H), 1.81 (d, J=2.93 Hz, 1H), 2.44 (d, J=13.17 Hz, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 3.48 (t, J=10.61 Hz, 2 H), 3.73 (d, J=11.71 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3 H), 6.76 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.27 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.62 (d, J=3.29 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 3 H) 67 4-[3-({2-氟冬[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]苯基}硫 基)苯基]四氫-2H-α比喃-4·甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) d ppm 7.35 - 7.76 (7 H, m), 7.25 (1 H, br. s.), 6.99 - 7.18 (2 H, m), 6.82 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.08 (3 H, s), 3.73 (2 H, d, J=11.7 Hz), 3.47 (2 H, t, J=11.4 Hz), 2.41 (2 H, d, J=13.7 Hz), 1.74 -1.92 (2H,m) 68 4-[3-({2-氯-4-[(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)羰基]苯基}硫 基)苯基]四氫-2Η-吡喃-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) d ppm 7.89 (1 H, d, J=1.6 Hz), 7.41 -7.77 (6 H, m), 7.26 (1 H, br.s.), 7.05 (1 H, br. s.), 6.73 - 6.93 (2 H, m), 4.07 (3 H, s), 3.74 (2 H, d, J=11.7 Hz), 3.40 -3.59 (2 H, m), 2.43 (2 H, d, J=12.8 Hz), 1.76- 1.94 (2 H,m) 69 4-[3-({6-[(1-甲基 -lH-η比唾-5-基)幾 基]π比咬-3-基}硫 基)苯基]四氫-2Η-0比喃-4-曱醢胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.82 - 2.02 (m, 2 H), 2.43 - 2.58 (m, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 3.78 -3.91 (m, 2 H), 4.22 (s, 3 H), 7.08 -7.20 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.51 - 7.65 (m, 3 H), 7.63 -7.72 (m, 2 H), 7.80 - 7.90 (m, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 8.55 - 8.68 (m, 1 H) 70 Τ-[3-({2-甲氧基~~ -4-[(1-甲基-1Η-吡 唑-5-基)羰基]苯 基}硫基)苯基]四 氫南 ~4_ 甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.70 - 1.92 (m, 2 H), 2.24 - 2.47 (m, 2 H), 3.48 (t, 1=10.25 Hz, 2 H), 3.62 - 3.81 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 6.67 - 6.90 (m, 2 H), 7.04 (br. s., 1 H), 7.13 - 7.29 (m, 1 H), 7.29-7.69 (m, 7 H) 177 200927098 71 4-[3-({3-甲氧基 -4-[(l-甲基-1H-吡 ♦-5-基)羰基]苯 基}硫基)苯基]四 氫-21^比喃-4-甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.62 - 1.91 (m, 2 H), 2.26 - 2.47 (m, 2 H), 3.48 (t, J=10.25 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.67 - 3.81 (m, 2 H), 4.10 (s, 3 H), 6.50 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.86 -7.12 (m, 2 H), 7.11 - 7.63 (m, 7 H) 72 N-甲基 -4-[3-({4-[(l-甲基 -1H-吡唑-5-基)羰 基]苯基}硫基)苯 基]四氫-2H-口比喃 -4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-i^) d ppm 1.83 (br. s., 2 H), 2.37 (d, J=14.64 Hz, 2 H), 2.52 (d, J=5.12 Hz, 3 H), 3.42 (s, 2 H), 3.69 (d, J=11.71 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 6.73 (s, 1 H), 7.27 (m, J=8.78 Hz, 2 H), 7.44 (dd, J=10.61, 3.29 Hz, 4 H), 7.56 (s, 2 H), 7.77 (m, J=8.78 Hz, 2 H) 73 (2S，4R)-4-(3-{[4-( 4-溴-1-甲基-1H-吡嗤-5-基)苯基]硫 基卜2-氣苯基)-2- 甲基四鼠口比 喃~4_曱醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.08 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.42 (t, 1 H) 1.77 (td, J=13.00, 4.76 Hz, 1 H)2.34 - 2.45 (m, 1 H) 3.57 - 3.72 (m, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.79 (dd, J=11.71, 3.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=5.86 Hz, 2H) 7.25 - 7.33 (m, 3 H) 7.38 (t, 1=6.22 Hz, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 3 H) 7.64 (s, 1H) 74 (2S，4S)-4-(4-氟 -3-{ [4-(1-曱基 -1H-吡唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡 σ南《4-曱猜 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) d ppm 1.19 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 2.05 (dd, J=14.27, 10.55 Hz, 1 H)2.31 - 2.39 (m, 3 H) 3.35 - 3.51 (m, 2 H) 3.81 -3.97 (m, 4 H) 6.33 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H)7.35 - 7.44 (m, 6 H) 7.56 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 75 (2R，4SH-(4-氟 -3-{ [4-(1-曱基 -1H-吡唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)-2_ 甲基四氫-2H-口比 喃-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (d, J=5.86 Hz, 3 H) 1.20 -1.31 (m, 2 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 2.51- 2.59 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.39 (s, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.26 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.31 -7.39 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 4 H) 7.64 _ 7.74 (m,lH) 178 200927098 76 4-(3-{[4-(4-溴-1-曱基-1H-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯 基)四氫-2H-n比喃 -4-曱醢胺 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) d ppm 2.01 - 2.11 (m，2 Η) 2.31 - 2.40 (m，2 Η) 3.74 - 3.83 (m, 7 Η)5.25 (br. s., 2 Η) 7.29 - 7.42 (m, 7 Η) 7.46 - 7.49 (m, 1 Η) 7.53 (s, 1 H); ES-HRMS m/z 472.0796 (M+H 計472.0694) 〇 77 (2S，4S)-4-(4-氟 -3-{ [4-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-11比 喃-4-曱醯胺 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) d ppm 1.13 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.84 - 2.05 (m, 1 H) 2.18 - 2.29 (m,3 H) 3.31 -3.42 (m, 2 H) 3.85 (dd, J=4.30, 1.95 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 5.08 (br. s., 1 H) 5.25 (br. s., 1 H) 6.31(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 7.31 -7.40 (m, 6 H) 7.53 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 78 4-(3-{[4-(4-漠-1-甲基-1H-0比"坐-5-基)-3-氟苯基]硫 基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.42 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 3.46 (t, J=10.98 Hz, 2H) 3.66 - 3.76 (m, 5 H) 7.05 - 7.17 (m, 3 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 4 H) 7.56 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 79 (2S，4S)-4-(2-氟 -3-{ [4-(1-曱基 -1H-吡唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡 喊·4-甲酿胺 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) d ppm 7.54 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.32 (5 H, m), 7.22-7.28 (1, H, m), 7.17 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.32 (1H, d, J=1.9 Hz), 5.50 (1 H, br.s), 3.92-3.99 (1 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.48-3.59 (2 H, m), 2.28-2.43( H, m), 1.99 (1 H, dd, J=14.1, 11.4 Hz), 1.20 (3 H, d, J=6.2 Hz) 80 2,2-二甲基 -4-(3-{ [4-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)四 氫-2H-吼喃-4-甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.29 (m, 6 H) 1.43 (s, 1 H) 2.74 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.41 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 5.18 (br. s., 1 H) 5.40 (s, 1 H) 6.27 - 6.50 (m, 2 H) 6.87 (br. s., 1 H) 6.98 (br. s., 2 H) 7.31-7.53 (m,6H) 179 81 (2S，4S)-2-曱基 -4-(3-{ [4-(1-甲基 -ΙΗ-吼唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)四 風-2H-口比喃-4-甲 醢胺 1Η NMR (400 MHz,氣仿-d) d ppm 1.16 (d, J=6.14 Hz, 3 H) 1.97 (dd, J=14.00, 11.26 Hz, 2 H) 2.24 - 2.34 (m, 1 H) 2.24 - 2.34 (m, 2H) 3.42 (td, J=10.41, 6.14 Hz, 2 H) 3.87 (dd, J=4.10, 2.05 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 5.17 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 6.31 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.31 - 7.36 (m, 2 H) 7.38 (d, J=3.07 Hz, 3 H) 7.40 (s, 1 H) 7.41 - 7.43 (m, 1 H) 7.51 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 82 (2R，4S)-2-甲基 -4-(3-( [4-(1-甲基 -1H-"比唾-5-基)苯 基]硫基}苯基)四 氫-2H-"比鳴-4-甲 腈 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) d ppm 1.25 - 1.32 (m, 2 H) 1.27 (d, J=2.73 Hz, 3 H) 1.71 (dd, J=13.48,11.09 Hz, 1 H) 2.01 - 2.13 (m, 2H) 3.89 - 3.99 (m, 4 H) 4.11 (dd, J=3.93, 2.22 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.34 -7.45 (m, 7 H) 7.53 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 83 (2R,4R)-2-甲基 -4-(3-{ [4-(1-曱基 -lH-o比唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)四 氫-2H-吡喃-4-甲 腈 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) d ppm 1.22 (d, J=6.14 Hz, 3 H) 1.26 (s, 1 H) 2.08 (dd, J=14.34, 10.58 Hz, 1 H) 2.34 - 2.50 (m, 2 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) 3.89 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 6.33 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.35 -7.46 (m, 8 H) 7.54 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 84 (2S，4S)-2-甲基 -4-(3-{[4-(l-甲基 坐-5-基)苯 基]硫基}苯基)四 氫-2H-n比喃-4-甲 腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.91 (dd, J=13.91, 10.98 Hz, 1 H) 2.13 -2.25 (m, 1 H) 3.34 (dd, J=9.88, 5.49 Hz, 1 H) 3.77 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.42 (s, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.48 -7.60 (m, 5 H) 85 4-[3-({2-氰基 -4-[(l-甲基-1H-吡 "坐-5-基)羰基]苯 基}硫基)苯基]四 氫-2Η-»比喃-4-甲 醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 讦ppm 8.25 (1 H, d，J=l.9 Hz), 7.98 (1 H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.47 -7.70 (5 H, m), 7.30 (1 H, s), 7.02 - 7.19 (2 H, m), 6.88 (1 H, d, J=2.2 Hz), 4.08 (3 H, s), 3.66 - 3.81(2 H, m), 3.47 (2 H, t, J=10.4 Hz), 2.43 (2 H, d, J=13.5 Hz), I. 76- 1.92 (2 H,m) 180 200927098 86 N-乙基 -4-(3-{ [4-(1-甲基 -1H-吡唑-5-基)苯 基]硫基}苯基)四 氫-2H-0比喃-4-甲 醯胺 1Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm: 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.43 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.40 (d, J = 13.8, 2H), 1.90 (td, J = 12.1, 3.9 Hz, 2H, 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).APCI+=422 ° 87 4-(2-氯-3-{ [4-(1-甲基-1H-0比β坐-5-基)苯基]硫基}苯 基)四氫-2Η-口比喃 -4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.35 (d, J=13.96 Hz, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.82 (ddd, J=11.21, 7.99, 2.82 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 6.48 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.95 (br. s., 1 H) 6.97 (dd, J=8.06, 1.34 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 2H) 7.51 (ddd, J=8.46, 2.15, 2.01 Hz, 2 H) 7.62 (ddd, J=8.53, 2.28, 2.08 Hz, 2H)。 88 4-(3-{[2-氰基 -4-(1-甲基-1Η-吡 °坐-5-基)苯基]硫 基}苯基)四氫-2Η-0比喃-4-曱醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.32 - 2.44 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.45 (t, 2 H) 3.71 (d, J=14.46 Hz, 2 H) 6.49 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 7.02 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.24 (br. s., 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 4 H) 7.71 -7.79 (m, 1 H) 8.07 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 89 4-(3-{[3-氣邻-甲基-1Η-"比峻-5-基)苯基]亞硫醯 基}苯基)四氫-2Η-0比喃·4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.75 - 1.87 (m, 2 H) 2.46 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=10.34 Hz, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 6.37 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.51 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=5.10 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.66 - 7.70 (m, 1 H) 7.80 (dd, J=8.06, 1.88 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.99 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 生物數據 過赦性及非過敏性氣道疾病之分折 181 200927098 菩来.強唐5-LOXSfe分析 此酶分析係以於花生四烯酸依賴反應藉由5-LOX使 非螢光化合物2’7’-二氣二氫螢光素二乙酸鹽(H2DCFDA)氧 化成螢光2’，7’-二氣螢光素為基礎。基材H2DCFDA之乙酸 5 酯基之S旨裂解需於氧化反應前發生。此係經由使用重組人 類5-LOX之粗製細胞裂解製備物而達成。此酶分析(40公升） 含有 50 mM Tris (pH 7.5)、2 mM CaCl2、2 mM EDTA、3 μΜ 花生四稀酸(Nu-Chek Prep; #S-1133)、10 μΜ ATP、10 μΜ H2DCFDA(Invitrogen; #D399)、抑制劑（變化濃度）及重組人 ® 10 類5-LOX酶（每一孔係1.25 μί粗製裂解物）。 抑制劑（溶於DMSO)係以1 mL覆於一 384-孔之分析板 . (Corning #3654)，其後添加20 μί之含有5-LO酶及 H2DCFDA之溶液。酶及H2DCFDA被預培養5分鐘以於添加 至分析板前提供染料之乙酸酯基裂解之時間。抑制劑及酶/ 15 染料混合物1〇分鐘預培養後，此分析藉由添加含有花生四 烯酸及ΑΤΡ之基材溶液而起始。酶反應於室溫進行2〇分鐘， 且藉由添加40 μί之乙腈而終結。分析板於平板讀取機使用 ® 螢光素之標準波長讀取。抑制劑之IC50係使用具3-倍系列稀 釋之二份之7抑制劑濃度使用4-參數擬合計算。每一板上之 20對照組包含無抑制劑（〇%之功效）及25 μΜ CJ-13610(100% 之功效）。測試之最高抑制劑濃度典型上係25 μΜ。此分析 之最終DMSO濃度係2.5%。 人類全血分析 人類全血被收集於1〇毫升之綠頭管（Vacutainer，Bect(m 182 200927098
Dickenson)内。收集之血液被集中，且8〇μί分配於383孔之 聚乙烯板之每一孔内。PlateMate被用以添加2pL之於DMSO 内之化合物溶液至於聚丙烯板内之8〇μί血液。具有添加之 血及化合物之板於室溫培養1〇分鐘，然後，2 μί之於60% 5 乙醇内之卡西黴素（800ng/ml)(A23187 C-7522, Sigma)及花 生四烯酸(3(^M)(NU-Chek PREP, INC. S-1133)之溶液使用 Micromultidrop添加至血液。然後，此等板於37°C之淺水 浴内培養15分鐘。然後，此等板於4。(：時以800g旋轉10分
A 鐘。上清液被移除且藉由Elisa (Caymen Chemical)分析。 10 自人類全血數造二+酴： - 人類人企自健康或氣喘人類之捐贈者收集於10毫升之 - 綠頭管（Vacutainer tubes; Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ)内。收集之血被集中，且80 μί係使用Multi-DropTMi 384-孔分配器（Titertek, Huntsville, Alabama)分配於384孔之 15 聚丙烯板之每一孔内。變化濃度之化合物溶於DMS0，然 後，2 μί/孔係使用PlateMate Plus™之自動吸量工作站 (Matrix Technologies，Hudson, NH)添加至血液。化合物係於 室溫與血液預培養10分鐘，其後，以溶於60%乙醇内之40 μΜ妈離子載體(A23187, Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, 20 Cat. # C-7522)及30 μΜ花生四烯酸(S-1133, NU-Chek PREP, Inc·, Elysian, MN, Cat· # S-1133)刺激。於37°C之淺水浴内 培養15分鐘後，血液於4°C以800g離心處理10分鐘，上清液 被收集，且白三烯及前列腺素之量藉由ELISA依據製造商 之指示（Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI)測量。此 183 200927098 分析係以2.5% DMSO之最終濃度實施。 於大鼠氣金內之卡拉滕講發之二+酴夕，+
公路易 士大鼠（175 - 200 克），Charles River Laboratories，Wilmington, ΜΑ)被用於此研究。氣囊係藉由 5皮下注射20毫升之無菌空氣於背部之肩胛骨區域内而產 生。使氣囊發展1天。於投藥前，動物(每組6隻)被斷食且自 由取得水持續16至24小時。藥物或載劑係於注射溶於生理 食鹽水内之2毫升之1 %之卡拉膠懸浮液(Fmc BioPolymer， Philadelphia, PA，Cat. # GP209-NF)至氣囊内前 H、時藉由 10灌食而投用。於卡拉膠注射後3小時，1毫升之於生理食鹽 水内之50 pg/ml鈣離子載體(A23187, Sigma Chemical Co, St. Louis，M，Cat. #C-7522)被注射於氣囊内，且氣囊流體於 其後10分鐘藉由灌洗收集。流體於4°C以3500 rpm離心處理 10分鐘’且上清液被收集以供分析。白三烯及前列腺素藉 15 由 ELISA依據製造商指示（Cayman Chemical Company, Ann
Arbor，MI)量化。 〇 過敏性及非過敏性氣道疾病分析獲得之結果係報導於 下之第III表。 實施 例# ⑻ (b) (c) 1 89.7 76.5 50.5 2 660 196 0 3 102 179 n.a. 4 12.5 260 n.a. 5 15.9 410 η.a. 6 86.1 225 ---- η.a. 7 38.6 78.5 —— n.a. 8 14 253 n.a. 9 14.8 208 n.a. 10 287 294 -----. 5 11 386 260 --- 69 ----- 184 200927098 12 454 267 n.a. 13 54 119 1 14 110 447 n.a. 15 264 365 68.5 16 67.9 331 0 17 146 962 83 17(7) 126 256 n.a. 18 369 596 n.a. 19 114 996 95.3 19(10) 50.5 480 n.a. 20 225 448 91 21 567 859 96 22 16.4 185 99.5 23 39.8 314 76 24 692 150 32 25 32.9 83.6 n.a. 26 28.4 690 n.a. 27 19.8 138 100 27(2) 331 123 100 28 21 227 100 28(2) 38.9 42.2 n.a. 29 14.9 265 100 29(2) 30 62.5 100 30 14 200 n.a. 30(2) 113 55.7 95 31 15.5 337 η.a. 31(1) 21.5 59.8 96 32 16.8 232 η.a. 32(1) 151 107 93 33 110 492 76 34 40.2 549 99.5 35 313 769 η.a. 36 166 466 η.a. 37 60.7 394 η.a. 38 469 646 η.a. 39 23.8 407 66 40 21.9 407 96 41 277 405 98 42 737 851 η.a. 43 575 913 η.a. 44 138 866 η.a. 45 84 33 η.a. 46 4130 539 0 47 7770 676 η.a. 48 387 124 38 49 2710 999 η.a. 50 25000 n.a. 12 51 554 203 77 185 200927098 52 20.7 272 100 52(4) 29.1 118 97 53 65.7 350 94 54 447 1160 n.a. 55 357 1240 64 56 43.2 472 62 57 85.1 514 62 58 156 1140 0 59 816 890 n.a. 60 608 1400 n.a. 61 327 2160 n.a. 62 2160 1490 n.a. 63 256 1260 n.a. 64 470 8270 n.a. 65 81.3 1060 n.a. 66 25000 n.a. n.a. 67 209 1210 n.a. 68 803 2480 n.a. 69 1590 3350 n.a. 70 740 3130 n.a. 71 430 1980 n.a. 72 109 6360 n.a. 73 13.4 672 n.a. 74 25000 n.a. n.a. 75 12200 n.a. n.a. 76 108 727 n.a. 77 6380 n.a. n.a. 78 153 1380 n.a. 79 3310 n.a. n.a. 80 3540 n.a. n.a. 81 7560 n.a. n.a. 82 1200 530 n.a. 83 10300 n.a. n.a. 84 2230 n.a. n.a. 85 2750 n.a. n.a. 86 324 565 n.a. 87 1100 1010 n.a. 88 3220 1170 n.a. 89 25000 n.a. n.a. (d) 877 275 73.1 第III表 (a) 螢光強度5-LOX酶分析IC50 (b) 自人類全血IC50製造二十酸 186 200927098 (C)於大鼠氣囊内之卡拉膠誘發之二十酸之製造，於3mpk之 抑制％ (d)US 5,883,106及 EP 0787127 中揭示之 4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基硫基)苯基)-四氳-2H-吡喃-4-甲醯胺
❹
括號内之數字指示特別實施例之步驟。例如，29(2)係 指實施例29之步驟2製備之化合物。 PK參數之決定 公 Sprague-Dawley 大鼠係購自 Charles River Laboratories(Wilmington，DE)，且適應其周圍環坑約1週， 且隨意提供食物及水。於研究前一天，動物以異氟烷麻醉 (作用），然後’於頸動脈及頸靜脈植入血管導管。於給藥前， 動物於Culex (Bioanalytical Systems, Inc.)籠内適應隔夜。頸 動脈導管之開放係使用Culex ABS之”照料（tend)”功能維 持。於口服給藥前，動物被斷食隔夜(~18小時），且於給藥 後4小時餵食。給藥係使用單交叉設計實施，於第1天係口 服給藥，其後於第2天係經由頸靜脈導管以靜脈内給藥。二 路徑皆係以1毫克/公斤給藥。體重係給藥之早晨決定。血 液收集係藉由 Culex於0.03、0.08、0.25、0.5、1、1.5、2、 4、6、8、12、18,及24小時之預定時間點實施。樣品係收 集於冷綠頭管内，以3000 rpm離心處理10分鐘，且形成之 血黎·專分於96-孔之板以供生物分析。樣品於灰衆收獲得儘 187 200927098 早冷凍’且於研究完全後，板於-8(TC冷凍至實施生物分析 為止。尿液樣品於靜脈内給藥後〇至24小時收集。2〇〇μί樣 品被等分至樣品板，且以血漿樣品分析。約L8毫升之剩餘 尿液樣品被轉移至取樣管’且需要時被保留以供另外分 5析，且剩餘之樣品被棄置。實施係藉由LC-MS相對於標準 樣品而實施。 疼痛疾病分妍 活體内 所有程序係依循輝瑞動物管理及使用委員會（Pfizer Ο 10 Animal Care and Use Committee)之指導方針，且依據nih之 實驗室動物福利指導方針（NIH guidelines on laboratory animal welfare)。除非其它指示外’所有試劑可自sigma (St. .
Louis，MO)獲得。 卡拉滕腳掌 15 測試化合物係以乾燥粉末於室溫貯存。化合物係於含 有0.5%曱基纖維素及0.025% Tween-20之載劑内製備，且藉 由經口餵食而投藥（體積=1毫升）。使用重150-250克之公 ®
Sprague-Dawley大鼠（Harlan, Indianapolis，IN)。於研究日 前，大鼠被斷食且自由取得水隔夜。每一組係由6隻大鼠組 20 成。卡拉膠係以於一般生理食鹽水内之1%懸浮液製備，且 0.1毫升之體積係以27-規格之針經皮膚内注射至以C02/02 麻醉之大鼠之右後掌之爪墊内。未注射之左後掌作為正常 對照組。化合物於卡拉膠注射前投用。痛覺過敏於卡拉膠 注射後3小時藉由測量對應於後掌之機械壓力之退縮反應 188 200927098 (Randall LO, Selitto JJ (1957)對紅腫組織之鎮痛活性之測 量方，Arch Int Pharmacodyn Ther 111:409-419)。 弗氏完全佐制（CFA、 5 ❹ 10 15 ❿ 20 成年之公Sprague Dawley大鼠(Harlan, Indianapolis, IN or Charles River Laboratories, Portage, MI)(190-250克）被用 於此等研究。大鼠於口服給藥前被斷食，且於整個實驗期 間係允許自由取得食物及水。每一治療組係由5或6隻大鼠 組成。於炎性疼痛之CFA大鼠模型，15〇μ1之1毫升/毫升之 CFA懸浮液（懸浮液礦物油内之熱滅活結核分支桿菌）被注 射於以C〇2/〇2麻醉之大鼠後掌之疏面内。此注射立即誘發 局部發炎’當之腫脹及疼痛係以機械痛敏(MH)測量。對側 未發炎之掌顯示可與對照/正常動物者可比擬之臨界值。基 線疼痛測量係於CFA注射後一天使用Randall_Selitt0壓痛儀 測量大鼠後掌之MH而對所有大鼠為之。藥物研究係於cfa 後48小時藉由急性經口餵食而進行。機械性痛覺過敏係於 單一給藥後2-3小時進行。 内丰月板椹斷(MMT) 重 275-375 克之公 Sprague-Dawley 大鼠（Harlan,
Indianapolis，IN)被用於此等研究。每一組係由6或8隻大鼠 組成。大鼠進行右膝之MMT。於氣體麻醉系統下，右腿脛 關節之内側面觀上之皮膚係藉由修剪毛髮及其後使用優點 清理而準備以供手術。鈍器解剖使内膝關節側韌帶露出， 其被橫斷以露出内半月板。半月板被切成二片（遠端仍附 接）。半月板之近端留於膝關節。皮膚以縫合關閉（Ethicon 189 200927098 之單絲耐綸尺寸5.0)。線於手術後10-14天移除。所有行為 測試於手術後一個月開始。化合物係於MMT手術後發展一 致基線疼痛反應之大鼠評估。化合物係經口服投藥，且疼 痛反應係於化合物投用後2-2.5小時評估。基線疼痛測量係 5 於給藥前24小時對所有大鼠為之。 脊神經結紮（SNL) 使用重 275-375 克之公 Sprague-Dawley 大鼠（Harlan,
Indianapolis, IN)。大鼠於整個研究係自由取得食物及水。 每一組係由5隻大鼠組成。大鼠係於SNLonthe左L5及L6進 © 10 行SNL(Kim SH，Chung JM·;大鼠内藉由節段性脊神經結紮 產生之周邊神經病變之實驗模式，Pain，1992; 50:355-363)。手術擦拭/準備(優蛾，酒精)後，骨盆帶(無名 骨)被觸診，且使用後上腸骨之水平位置作為切口中點於背 中線左側皮膚上切開4公分切口。於中骶骨區域，以解剖刀 15刺入，沿腹柱(於矢狀切面）左側滑行(in the sagital piane)至 刀片感覺碰到薦椎為止。剪刀尖部經由戮刺引入，且使肌 肉及韌帶與脊柱分離以露出2-3公分之脊柱，往下至薦骨橫 © 突之平水位置。肌肉及筋膜之骨結構被清理以鑑別出左L6 之橫突。腰骶部筋膜被分割以使咬骨鉗尖部能於L6突之尾 2〇部端緣下輕輕滑動。橫突被夾住且移除至^及⑸申經可接 近為止(其係-起包覆於露出肌肉下之筋膜）。小玻璃釣係置 於L4, L5神經之中間（向下，抵住脊柱），尖部於神經下側 旋轉以使其鉤住。使其等自周圍肌肉組織輕輕升高。[5係 於背内側，鉤被些微降低，且向中線移動使L4，侧/深神經，、 190 200927098 放開。當L4自鉤落下時，同時避免拉緊或拉伸此會造成 左後掌麻痒及使動物不可用。一旦[々與!^鉤脫離，小長度 之6-0絲線係圍繞鉤尖部之球綑綁兩次，且通過神經下。L5 神經之輕柔但牢固（手指拉緊）之結紮係使用深繫手/儀器位 5置以平結為之。神經於結紮兩側上些微腫脹。一旦L5被結 紮，L6係於薦骨端緣下以鉤子固定。鉤子係於瓶蔣緣處之 骨骼下以與水平面呈45度角滑行。L6被輕輕升高及結紮。 肌肉上之筋膜係以4-0 vicryl線缝合，且皮膚以手術固定針 閉合。固定針於手術後10-14天移除。所有之行為測試係於 10 手術後一個月開始。 化合物係以口服投藥，且疼痛反應係於化合物投用後 2-2.5小時評估。基線疼痛側量係於給藥前24小時對所有大 鼠測量。 行為測試 15 摄越性痛感通# 後掌之機械性痛感過敏係使用Randall-Selitto方法以壓 痛儀(Ugo-Basile)測量。每一後掌，先對側者，然後發炎者 (同側）’係依序置於鈍虎鉗狀之平台上，且壓力係以固定增 加速率施加於掌上至大鼠對刺激反應為止（移動，奮力掙 20扎’發出聲音）。然後，使大鼠反應所需之壓力量（以克測量) 被記錄。對側掌退縮臨界值(PWT)及被注射之掌之退縮臨界 值間之差異被用以決定痛覺過敏反應。 Μ感痛（TA、 觸痛感（靜態）係藉由於以一系列之經校正之細微長絲 191 200927098 (von Frey長絲，Stoelting Co.，Wood Dale，IL)探測腳底表面 後測量腳掌退縮而決定。von Frey長絲之強度範圍係0.4至8 g。此等長絲係作為無害之機械性刺激以量化機械性觸痛 感。大鼠被置於升高之金屬絲網地板及移動性塑料覆蓋物 5上之透明塑料籠内適應30分鐘。一系列之長絲被依序施用 (每一者3次）至右後掌之腳底表面至大鼠以退縮反應為止。 腳掌舉高被記錄為正反應，次最輕之長絲被選用於其次之 測量。無反應時’增加重量之其次的長絲被使用。此模式（此 上下法最先由Dixon WJ (1980)描述於實驗觀察之有效率分 10 析，Annu Rev Pharmacol Toxicol 20:441-462)係持續至四 次測量於起始行為改變後進行為止，或至連續負反應發生 為止。形成之正及負分數之順序被用以内插腳掌退縮臨界 值(g)。 承重差異 15 後掌間之承重差異（WBD)係使用測力板（Linton
Instrumentation，Norfolk UK)測量。大鼠被置於平感應器（二 個板/每一者用於每一後掌）上以測量每一後掌之承重。九個 讀數被取得，且中間值被報導。 Θ血營疾病分析 20 材料及方法 LDLr農因剔險小鼠動脈硬化症辑气 可自 Jackson Laboratories(Bar Harbor，Maine)獲得之公 LDL受體-厂小鼠(6週大）單獨居住於具交替式之12-小時之 光亮黑暗周期之定溫環境。水於所有時間皆可獲得。於標 200927098 準餵鼠飼料2至4週之適應期後，小鼠被改變成經改良之西 式飲食小鼠(Western Diet Mice)(D06092202，Research Diets Inc·)，且以0.075%之添加膽固醇持續12至36週。然後，小 鼠係使用區段式隨機分派方式分配成8-20隻小鼠/組之治療 5 組，以使所有組具有相似之血清膽固醇及體重中間值及範 圍，且給予自由取得利用改良式Western Diet (D060922, Research Diets Inc.) +/-改變濃度之PF-4332150之飲食混合 物。飲食中藥物之濃度被調整，以使小鼠每天之飲食消耗 會造成可預期之血漿曝露。用於血清脂質、炎症媒介物及 10 其它生物標記物、肝臟酶及藥物藥動學分析之血液於整個 治療期之選定時間藉由眶竇或心臟穿刺收集於1毫升之綠 頭管（Vacutainer tubes; Becton Dickenson，Franklin Lakes, NJ)，於室溫接受900 x g持續10分鐘，且血清被倒出。治療 期後’肝臟、心臟、胰臟，及血管組織被移除，且置於10% 15 緩衝福馬林(Sigma Aldrich，St. Louis)内，或閃式冷床於液 態氮内以供未來之分析。 組娘及血清脂皙之块定 總膽固醇分析 組織總膽固醇分析係使用總膽固醇E試劑盒（T〇tai 20 Cholesterol E kit)(Wako Chemicals USA, VA, USA)依據製 造商之說明書進行。5微升之樣品(於PBS pH 7.4 anvitrogen， WI，USA)内於分析線性内稀釋）添加至96-孔之透明底之板 (Costar，NY，USA)。每一 96-孔之透明底之板亦含有具有5微 升之具有18.75 - 200毫克/分升範圍之濃度之提供的膽固醇 193 200927098 標準物之指定孔。2x色試劑溶液係藉由添加75毫升之提供 的緩衝溶液至凍乾色試劑而製備。95微升之2x色試劑溶液 添加至每一孔，其後於37°C培養30分鐘。比色變化係於 Tecan Safire 2於600 nm測量。總膽固醇係經由膽固醇標準 5 物之線性曲線擬合而量化。 白由贍固酵分析 組織之自由膽固醇分析係使用自由膽固醇E試劑盒 (Free Cholesterol E ki)(Wako Chemicals USA, VA，USA)依 據製造商之說明書進行。5微升之樣品（於PBS pH 7.4 © 10 (Invitrogen，WI，USA)内於分析線性内稀釋)添加至96-孔之 透明底之板(Costar，NY，USA)。每一96-孔之透明底之板亦 · 含有具有5微升之具有10 - 1〇〇毫克/分升範圍之濃度之提 供的膽固醇標準物之指定孔。2x色試劑溶液係藉由添加75 毫升之提供的緩衝溶液至凍乾色試劑而製備。95微升之2x 15 色試劑溶液添加至每一孔，其後於37°C培養30分鐘。比色 變化係於Tecan Safire 2於600 nm測量。自由膽固醇係經由 膽固醇標準物之線性曲線擬合而量化。 © 三酸甘油脂分浙 組織之三酸甘油脂分析係使用L-型TG Η試劑盒 20 (L-Type TG H kit)(Wako Chemicals USA, VA，USA)依據製 造商之說明書進行。5微升之樣品（於PBS pH 7.4 (Invitrogen， WI，USA)於分析線性内稀釋）添加至96-孔之透明底之板 (Costar，NY，USA)。每一96-孔之透明底之板亦含有5微升之 具有5.5 - 110毫克/分升範圍之濃度之提供的三酸甘油脂標 194 200927098 準物之指定孔。150微升之L-型TG Η酶色試劑A(R1)添加至 每一孔，其後搖動5分鐘，然於37°C培養5分鐘。比色變化 係於Tecan Safire 2於600 nm測量，且數值被保留以供數據 之背景正規化。75微升之L-型TG Η酶色試劑B(R2)添加至每 5 一孔，其後搖動5分鐘，然於37。(：培養30分鐘。比色變化係 於Tecan Safire 2於600 nm測量。於經由三酸甘油脂標準物 之線性曲線擬合決定濃度前，第一讀取之背景值被扣除。 非酯化之腊狀醯公析 組織之非酯化脂肪酸(NEFA)分析係使用Wako NEFA C 10 試劑盒(Wako Chemicals USA, VA，USA)依據製造商之說明 書進行。10微升之樣品（於PBSpH7.4(Invitrogen，WI，USA) 於分析線性内稀釋）添加至96-孔之透明底之板(Costar，NY, USA)。每一96-孔之透明底之板亦含有ι〇微升之具有〇 〇5 _ 1毫莫耳之濃度之提供的NEA標準物之指定孔。色試劑八係 15 藉由添加提供之緩衝溶液Α至凍乾色試劑而製備。75微升之 色試劑A添加至每一孔’其後搖動5分鐘，然於37<)(：培養5 分鐘。比色變化係於Tecan Safire 2於550 nm測量，且數值 被保留以供數據之背景正規化。色試劑B係藉由添加提供之 緩衝溶液B至凍乾色試劑而製備。15〇微升之色試劑B添加 20至每一孔，其後搖動5分鐘，然於37。<：培養30分鐘。比色變 化係於Tecan Safire 2於550 nm測量。於經由NEFA標準物之 線性曲線擬合決定濃度前，第一讀取之背景值被扣除。 與脂蛋白結合之麻hi $今# 與月曰蛋白結合之膽固醇分析係使用快速蛋白脂質色譜 195 200927098 分析術(FPLC)利用Superose 6HR管柱及連續柱後分析脂蛋 白内膽固醇量而進行。於經由Varian 430白動取樣品(Varian Inc” Ca，USA)注射 5(^L 於 Superose 6 - 10/300GL管柱 (Amersham Biosciences，Sweden)上之前，血黎樣品係經由 5 〇·6μ之96-孔過濾、板預先過遽。脂蛋白係藉由0.518毫升/分鐘 之等度體積排除且以0.9%生理食鹽水作為移動相而分離。 於進入設定為37 C之CRX 400柱後反應器（Pickering Laboratories, Ca，USA)前，洗提液與以0.182毫升/分鐘(26% 之總流速）果取之50%之膽固醇R1溶液(Roche Diagnostics, 10 IN, USA)混合。於膽固酵染色反應後，洗提之脂蛋白_膽固 醇係於490nm以Varian Pro-Star UV-Vis檢測器檢測。每一脂 蛋白内之膽固醇濃度(mg/dL)係藉由使個別之相對膽固醇 分佈乘以如上所述以酶決定之總血漿膽固醇而量化。 經由高性能液相色譜分妍搿基發光傲射檢潘丨(HPLC-ELSD) 15 之中性脂質分析 組織樣品係以3毫升之2,2,4-三甲基戊烷(TMP)及異丙 基醇(IPA)之4:1混合物萃取。1〇 之2毫克/毫升之花生四烯 醇（ΑΑ)溶液添加至每一樣品作為分析式分析之内部標準 物。樣品於缺乏光線下於室溫搖動24小時。萃取後，i毫升 20之水添加至樣品且產生渦流15分鐘。然後，樣品於1,500 rpm 離心處理15分鐘。2毫升之有機相（上層）轉移至玻璃瓶以供 分析，且於N2下乾燥。每_樣品以5〇uL2TMp重新組成， 產生渦流’然後轉移至具有1〇〇1^之玻璃嵌入物之2毫升之 HPLC玻璃瓶。 200927098 色譜分析術：Waters Sphedsorb S3W 4.6 x 100 mm分析 管柱藉由Agilent管柱加熱器單元維持於3(rc。Ηριχ自動取 樣品於整個操作期間以程式化使樣品溫度維持於2〇。匸。川 微升之每一樣品被注射。移動相係由二溶劑之梯度組成。 5溶劑A係三甲基戊烷(TMP; Mallincrodt 6051-08)且溶劑 乙酸乙SI (EA; Mallincrodt 3442-10) 〇梯度係描述於下表： 時間 溶劑A 溶劑B 流速 (分） (%) (%) (毫升/分） 0 99 1 2 5 65 35 2 6 5 95 2 7 5 95 2 7.1 99 卜1 2 檢測：ELSD係於45°C以8增量及維持於3.1巴之n2壓力 操作。藉由儀器獲得之類比信號被送至Agilent A/d界面模 組’其間’轉化成數位輸出。此轉化係以1〇〇〇〇mAU/V設 10定點為基礎，且數據速率係設為10 Ηζ(0·03分鐘）。然後， 形成之數位輸出被供應至Agilent ChemStation®軟體以積 分波峰面積。膽固醇及膽固醇酯之濃度係使用膽固醇 (Sigma-Aldrich 362794)及膽固醇油酸醋（sigma_Aidrich C9253)之校正曲線轉化成pg/mL。二校正曲線係以二階多項 15方程式Y=A + B(x ) + C(X2)最佳擬合。膽固醇反應於20至 80C^g/mL係線性。膽固醇酯反應於2〇至7〇(^g/mL係線性。 雙標記膽固薛吸收模式 可自Jackson Laboratory獲得之6週大的公LDLr-/-小鼠 197 200927098 係居住於正常之12小時之光亮及黑暗周期下，且於整個研 究期間係自由取得食物及水。小鼠係於Purina 5〇〇1餵鼠飼 料適應實驗室環境7天，其後適應改良之西式飲食7天，且 其後分成數個治療組。測試物體對腸膽固醇吸收之衝擊之 5評估係使用如前所述之雙標記糞便同位素比例方法決定。4 天之研究飲食混合物曝露後，未經斷食且未經麻醉之小鼠 被給予溶於150 μΐ之1 〇〇%中鏈三酸甘油脂(MCT)油内之3H_ 谷甾烷醇(2.78uCi)及14C-膽固醇（1.74uCi)之灌胃餵食。小鼠 被立即轉移至個別之金線線底部之籠子内，於期間持續消 ❹ 10 化其等之個別之研究飲食混合物持續另外之72小時，期 間，糞便係每天收集並且集中。 集中3-天之全部糞便樣品於N2氣下乾燥，磨成粉，研 究中之每一動物之樣品係經由WBAL-IMS COE利用之標準 雙計量方法量化14C及3H濃度而氧化為3H及14C同位素含量 15 (DpM)。經更正之DPM值係藉由扣除背景及除以平均氧化 效率而精確化。此數值被用以計算以nCi計之最終不穩定同 位素活性，其後除以被氧化之乾燥糞便樣品之質量以提供 ® 以nCi/毫克糞便計之不穩定同位素含量。14c對3H含量之比 例係對每一動物決定，且膽固醇吸收％係以下列方式決 20 定：膽固醇吸收％ = (14C- ' /¾.谷«坑_ ) ”膽固醇吸收％”之平均及平均標準偏差係對所有組決 定。與未經治療之小鼠比較之治療組之統計顯著性係使用 具一側Ρ-值（Ρ<0·05)之Dunnette配對比較決定。 198 200927098 14C-乙酸酯併納於不可皂化及可皂化之脂皙（5l〇CS-001) Jackson Laboratory之21週大之公LDLr-/-小鼠居住於 正常之12小時之光亮及黑暗周期，且自由取得水及研究飲 食’但於研究之最後1天之6小時斷食期間僅提供水。小鼠 5 適應改良之西式飲食（D06092202，Research Diets Inc.)7 天，且其後分成數個治療組。急性及慢性治療之小鼠於胃 灌食載劑或測試物體前2.5小時被斷食。為了急性及慢性測 試物體曝露組，單一之腹腔内注射於生理食鹽水内25uCi 之[1-14C]-乙酸鹽係於胃内載劑或測試物體遞送後1.5小時 10 遞送。小鼠係於[1-14C]-乙酸鹽曝露後2.5小時藉由吸入C02 而安樂死’且血液被收集，其後被處理以分離血清。[1-14C]-乙酸鹽併納於可皂化(SAP)及不可皂化(NONSAP)之血清脂 質内係如前所述般於0.175毫升與0.3毫升間之血清決定。 SAP及NONSAP脂質之每毫升血清之DPM係對每一動物決 15定，且平均值及平均值之標準差係對所有組決定。與未經 治療之小鼠比較之治療組之統計顯著性係使用未配對之學 生 T測試（Student’s T-test)(P<0.05)評估。 可溶性生物檁記物 小鼠血清或血漿樣品係於各種不同時間自用於此計劃 20而進行之各種效力研究收集。樣品係於公司内部及外部之 數種不同分析系統測試。ADVIA® 1650化學系統被用於試 管内之診斷量化決定鹼性磷酸酶(ALPAMP)、丙氨酸胺基轉 化酶(ALT)，及天冬氨酸鹽胺基轉化酶(AST)。 (ALPAMP)鹼性磷酸酶水解PNPP基材形成對-硝基 199 200927098 酚，其被上色(黃色)且提供其本身之色體原。此反應後係色 度測量於410nm之對-硝基酚之形成速率，其係與鹼性磷酸 酶活性呈比例。2-胺基-2-甲基_ 1丙酵(AMp)緩衝液被用以使 反應pH維持於10.3 - 10.4。鎂及鋅離子添加至AMp緩衝液 5 以使此酶活化及安定化。 (ALT)反應係藉由添加〜酮戊二酸鹽作為第二試劑而 起始。NADH濃度係藉由其於34〇nm之吸收率測量，吸收率 減少速率係與ALT活性呈比例。 (AST)NADH濃度係藉由其於340nm之吸收率測量，且 10吸收率減少速率係與A S T活性呈比例。此反應係藉由添加α _ 酮戊二酸鹽作為第二試劑而起始。 ADVIA® 1650化學系統係使用Bayer Assayed化學對照 組 1(REF 05788372; Prod. No. T03-1220-62)及對照組2 (REF 00944686; Prod. No. T03-1221-62)控制。 15 谷氨酸鹽脫氫酶(GLDH)係使用RANDOX提供之最佳 化標準試劑盒測量。此程序測量非特異性蠕變。
GLDH 氧代谷氨酸鹽+NAHD+NH4+-►谷氨酸鹽+ NAD+ + h2〇 當NADH氧化時，每分鐘吸收率之減少係以分光光度 20 術於340nm測量，且係與GLDH活性呈比例。血清及血聚 樣品被外送至LinCo及Rules Based Medicine以於較佳分析 物之特定面板描述分佈。 織學及影俊分柝之方法 祖織學:組織（包含主動脈竇及根、心臟、脂肪、肝臟、 200927098 5 Ο 10 15 Ο 20 肌肉等）係於麻醉後立即移除，且置於1〇%之中性緩衝福馬 林内或於液態Ν2冷凍，且係如所述般包含以供切片。冷凍 之組織樣品被冷凍切片，且對於脂質係以紅油〇(〇R〇)染 色(Bowles等人，2004)且對於膠原蛋白係以天狼星紅(pSR) 染色（Rubio 等人 ’ 1988)。〇RO(Bowles 等人，2〇〇4)及 PSR(Rubi〇等人，1988)之面積百分率係使用具1„1叩#1>〇1>1118 之電腦輔助影像分析計算。 對於固定組織之分析，組織係於1〇% NBF内於室溫固 定24小時。組織係使用Tissue Tek VIP 5組織處理器經由階 級式酒精及二曱苯脫水於石蠟内。組織被包埋於新的石蠟 内，使用Leica RM 2235旋轉式切片機以4微米厚切片，且 置於載玻片上。 為測量主動脈根塊之面積及組成’一系列之切片係如 Nishina等人所述般自主動脈根切下，其係於瓣膜小葉開始 且每一玻片收集二切片而產生一階段。階段2、8、14、20、 26及32係以Masson三色（Prophet)染色，且用於塊材之面積 測量及組成。塊材組成係於每一錯合塊材(3或4型）測量。病 變内之平滑肌細胞（SMC)面積係使用適用於小鼠組織之對 抗α-SMC肌動蛋白之抗體（小鼠之抗人類…肌動蛋白，cat. No. M0851)及動物研究試劑盒(Aniinal Research Kit (ARK)， Cat. No. K3955)顯像，二者皆得自 DAKO Corp·，Carpenteria， CA。巨噬細胞係以如所述(Lutgens等人)般之對於大鼠巨噬 細胞蛋白ED-1 之抗體(Serotec，Ltd.，Oxford, UK)染色。 塊材係以下列標準定義為1、2、3或4型： 201 200927098 1型-1-2層之發泡體細胞，無新生内膜炎性細胞擴大 1B型-比1型更平滑。無炎性。基質組織_膠原蛋白。穩定 2型-多數層發泡體細胞，突出於腔内，於塊材内最少滲 入物。疊層/中層完整。外膜區域無炎性細胞。 5 2B型-2型，加上含有更多之纖維組份及更多之基質組織 2C型-2 & 2b型，加上於外膜區含有顯著之炎性組份 3型-於腔及中層具大的塊撞擊。膽固醇裂隙。炎性滲入 物，不規則表面’外膜側上無發炎，退化之中層。 3B型-增加之基質組份 10 4型-相似於3，但：外膜發炎，平滑之塊材表面，内皮素 完整，於塊材可能具有/不具有發炎反應 使用CAST系統測詈塊材面精及纟且成之程庠
Olympus Denmark之CAST(電腦輔助體視學工具 盒），0.9修訂版，被用於分析塊材之面積及組成。所有塊材 15之面積係於10x物鏡下沿塊材之周界托拉而測量。錯合塊材 (3或4型）之組成係於ι〇χ物鏡下使用“曲折取樣”測量。對於 含有2或更多錯合塊材之樣品，7 X 7點探針被用於此影像， 且任意取樣於感興趣之整個區域上為之。對於僅含有1錯合 塊材之樣品’ 8 X 8點探針被應用。於每一取樣點，於截面 20之右上象限之組織係鑑定為：發泡體細胞 '膠原蛋白，及 膽固醇裂等。取樣組織之百分率係儘可能接近1〇〇%，且不 超過100%。 200927098 錯合塊材（三色)
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能於諸如氣喘之炎性疾狀治療具有增加用途之 ::合物，對於本發明化合物，喂吐可，例如，藉由以10 斤100毫克/公斤斷食，及100毫克/公斤傲食之劑 量口服技用W化合物且評估狗之唱吐而評估。預期狗嗯 吐降低可釋義為人類之反胃或唱吐之降低或去除。 【圖式簡單說明】 第1圖·（2S，4R)-4m-3-{[4-(l-甲基-1HH5-基) 苯基]硫基}苯基)_2-甲基四氫_2H_〇比11南4甲腈及對甲笨石黃 酸之結晶1:1莫耳比例鹽之經測量之PXRD圖案（20角± 〇工 度）； 第2圖：第1圖之相同化合物之TGA/SDTA軌跡。熔點 吸熱於132.7°C具一波峰(於13〇 9〇c開始）。 【主要元件符號說明】 (無） 206

Claims (1)

  1. 200927098 七、申請專利範圍： 1. 一種化學式(I)之化合物， R12
    或其一藥學可接受之鹽或溶劑合物，其中，
    Q係-S-或-S(O)-; X及Y每一者獨立地係選自C及N所組成之族群； L係選自如下所組成之族群 ⑻鍵 (b)-(CH2)- (〇)-〇- (d)-C(O)- R1及R2每一者獨立地係選自如下所組成之族群 (a) H (b) 曱基 ⑻乙基 R3係選自如下所組成之族群 (a) <-CN (b) —C(0)NH2 (c) ^-C(0)NH(CH3) (d) —c(o)n(ch3)2 207 200927098 R4係Η或鹵基 R5係選自如下所組成之族群 (a) H (b) iS 基 (c) <-CN (d) <-OCH3 R6係選自如下所組成之族群 (a) H (b) 鹵基 (c) <-CN R7係選自如下所組成之族群 ⑻Η (b) 鹵基 (c) f-CN (d) 甲基 (e) f-OCH3 R8於Y係N時係不存在，或R8係選自如下所組成之族群 ⑻Η (b) 鹵基 (c) <-CN (d) 甲基 (e) <-OCH3 R9於X係N時係不存在，或R9係選自如下所組成之族群 (a)H 208 200927098 (b) 鹵基 (c) <-CN (d) 甲基 (e) —CF3 (f) <-OCH3 R1G係選自如下所組成之族群 (a) H (b) 鹵基
    (c) <-CN R11係H或（C^C?)烷基， R12係Η或鹵基 但該化學式(I)之化合物不是： (a) 4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基) 四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺，或其一藥學可接受之鹽或溶劑 合物，或 (b) 4-(3-{[4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四 氫-2H-吡喃-4-甲醯胺，或其一藥學可接受之鹽或溶劑合 物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自如下所組成之 族群： 4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四 鼠-2H-B比喃-4-甲酿胺 4-(2-氟-3-{ [4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-N-曱基四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺 209 200927098 4-(2,5-二氟-3-{[4-(1-甲基-111-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基)-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 4-(2,4-二氟-3-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯 基）四氫-2H-«比喃-4-曱醯胺 4-(4-氟-3-{ [4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基）四 氩-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S,4R)-2-甲基-4-(3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫 基}苯基）四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S,4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S，4R)-4-(4-氟-3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-曱基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S，4R)-4-(3-氟-5-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-曱醯胺 (2S，4R)-4-(2,4-二氟-3-{ [4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基] 硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S，4R)-4-(3-氟-5-{[4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲腈 (2S，4R)-4-(2-氟-3-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲腈 (2S,4R)-4-(3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-曱腈 (2S，4R)-4-(2-氟-3-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基] 硫基}苯基)-2-曱基四風-2Η-σ比喃-4-曱猜 200927098 (2S,4R)-4-(3-氟-5-{[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基] 硫基}苯基)-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲腈 4-[3-({3-氟-4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基]苯基}硫基） 苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 4-[3-({4-[(1-曱基-1H-吡唑-5-基）羰基]苯基}硫基）苯基] 四氩比喃-4-甲醯胺 4-[3-({3-氰基-4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）氧]苯基}硫基） 苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S，4R)-4-[2-氟-3-({4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）羰基]苯基} 硫基）苯基]-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (2S，4R)-4-[2-氟-3-({4-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）羰基]苯基} 硫基）苯基]-2-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲腈 4-[3-({5-氣-6-[(l-甲基-1H-吡唑-5-基）氧]吡啶-3-基}硫基） 苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺 (23,4尺)-4-[3-({5-氯-6-[(1-曱基-111-吡唑-5-基）氧]吡啶-3-基}硫基)-2-氣苯基]-2-甲基四鼠-2Η-σ比0南-4-曱猜 (25,411)-4-[3-({5-氯-6-[(1-甲基-111-吡唑-5-基）氧]吡啶-3-基}硫基)-2-氟笨基]-2-甲基四氫-2Η-吡喃-4-甲醯胺 或其一藥學可接受之鹽或溶劑合物。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，具有如下化學式之 (2S，4R)-4-(2-氟-3-{[4-(1-曱基-1Η-吡唑-5-基）苯基]硫基} 苯基)-2-甲基四氫-2Η-吡喃-4-甲腈， 211 200927098
    或其一藥學可接受之鹽或溶劑合物。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，（2S，4R)-4-(2-氟 -3-{[4-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)-2-曱基四 氫-2H-吡喃-4-甲腈、甲苯磺酸鹽，或其一藥學可接受之 溶劑合物。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其係（2S,4R)-4-(2-氟 -3-{[4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]硫基}苯基)-2-曱基四 氫-2H-吡喃-4-甲腈及對-甲苯磺酸之1:1莫耳比例之 鹽，其係結晶，且當使用Cu Και輻射（波長= .1.5406 A) 測量時，係具有一具有以2-Θ角（±0.1度）表示之如下之主 要X-射線繞射圖案波峰之X-射線繞射圖案
    6. —種藥學組成物，包含一如申請專利範圍第1-5項中之一 或多項所界定之化學式⑴之化合物，或其一藥學可接受 之鹽或溶劑合物，及一或多數之藥學可接受之賦形劑。 7 · —種特別是用於治療一 5 - L Ο -媒介之疾病、異常或狀況之 組合物，該組合物包—如申請專利範圍第1 -5項中之一 212 200927098 或多數所界定之化學式⑴之化合物，或其一藥學可接受 之鹽或溶劑合物，及一或多數之另外治療劑。 8. 如申請專利範圍第7項之組合物，係選自如下所組成之族 群： -一包含一化學式(I)之化合物或其一藥學可接受之鹽或 溶劑合物，及一糖皮質激素或DAGR之組合物； -一包含一化學式(I)之化合物或其一藥學可接受之鹽或 溶劑合物，及一 C Ο X抑制劑，非選擇性或選擇性之C Ο X -1 或COX-2抑制劑，之組合物； -一包含一化學式(I)之化合物或其一藥學可接受之鹽或 溶劑合物，及一 β2激動劑之組合物； -一包含一化學式(I)之化合物或其一藥學可接受之鹽或 溶劑合物，及一毐蕈鹼型M3受體拮抗劑或抗膽鹼藥劑之 組合物； -一包含一化學式(I)之化合物或其一藥學可接受之鹽或 溶劑合物，及一組織胺受體拮抗劑之組合物； -一包含一化學式(I)之化合物或其一藥學可接受之鹽或 溶劑合物，及一利尿劑之組合物； -一包含一化學式(I)之化合物或其一藥學可接受之鹽或 溶劑合物，功一約離子通道阻斷劑之組合物。 9. 如申請專利範圍第1-5項中一或多項之化學式(I)之化合 物，或其一藥學可接受之鹽或溶劑合物，其係作為一藥 物。 10.如申請專利範圍第1-5項中一或多項之化學式(I)之化合 213 200927098 物，或其一藥學可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療 一5-LO媒介之疾病、異常或狀況。 11. 一種如申請專利範圍第1-5項中一或多項之化學式(I)之 化合物或其一藥學可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係 用於製造一用於治療5-LO媒介之疾病、異常或狀況之藥 物。 12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中，該5-LO媒介之疾 病、異常或狀況係選自如下所組成之族群： > 任何型式、病因，或發病之氣喘，特別是選自異位 性氣喘、非異位性氣喘、過敏性氣喘、異位性支氣管 lgE-媒介之氣喘、支氣管氣喘、特發性氣喘、真氣喘、 病理生理紊亂造成之内因性氣喘、環境因素造成之外因 性氣喘、不知或不明顯原因之特發性氣喘、支氣管炎 氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發之氣喘、過敏原誘發之氣 喘、冷空氣誘發之氣喘、職業性氣喘、細菌、黴菌、原 蟲或病毒感染造成之感染性氣喘、非過敏性氣喘、初始 性氣喘、氣喘嬰兒综合症，及支氣管炎所組成族群之成 員之氣喘， > 慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、氣道阻塞， 及肺氣腫， > 任何型式、病因，或發病之阻塞性或炎性氣道疾病， 特別是選自慢性嗜酸細胞性肺炎、慢性阻塞性肺病 (COPD)、包含慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD有關或 無關之呼吸困難之COPD、特徵在於不可逆漸進式氣道 214 200927098 阻塞之COPD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、其它藥物 治療造成之氣道高反應性加劇，及與肺動脈高壓有關之 氣道疾病所組成族群之成員之阻塞性或炎性氣道疾病， > 任何型式、病因，或發病之支氣管炎，特別是選自 急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生支氣管炎、 鼻黏膜炎支氣管炎、格魯布性支氣管炎、乾燥支氣管 炎、感染性氣喘支氣管炎、增殖性支氣管炎、金黃色葡 萄球菌或鏈球菌支氣管炎，及肺泡性支氣管炎所組成族 群之成員之支氣管炎， > 急性肺部損傷， * > 任何型式、病因，或發病之支氣管擴張症，特別是 • 選自柱狀支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡綻狀支 氣管擴張症、毛細管支氣管擴張症、囊性支氣管擴張 症、乾燥支氣管擴張症，及結節性支氣管擴張症所組成 族群之成員之支氣管擴張症， ^ > 任何型式之過敏性鼻炎，包含季節過敏性鼻炎、常 ❹ 年性之過敏性鼻炎、血管運動性鼻炎、藥物性鼻炎，及 花粉熱， > 疼痛，包含傷害性或神經性疼痛， > 神經退化疾病，及 > 心血管狀況。 13. —種製造如申請專利範圍第1-5項中一或多項之化學式(I) 之化合物或其一藥學可接受之鹽或溶劑合物之方法，該 方法包含 215
    200927098 ⑴於一適合溶劑内使一化學式1之化合物 R6 其中，R1至R6係如申請專利範圍第1項所界定，且Z!係一 離去基或偶合夥伴，與一化學式2之化合物接觸
    其中，X、Y、L及R7至R12係如申請專利範圍第1項所界 定，且Z2係氫或一保護基； 或，不同於⑴ (ii)使一化學式4之化合物
    其中，R1至R6係如申請專利範圍第1項所界定，且Z2係如 (i)中所界定，與一化學式5之化合物接觸
    其中，X、Υ、L及R7至R12係如申請專利範圍第1項所界 216 200927098 定，且Zi係如⑴中所定義， 以獲得一化學式3之化合物
    (iii)選擇性地，使該化學式3之化合物與一氧化劑於一適 合溶劑中接觸以獲得相對應之化學式18之應亞砜
    217
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