MX2010012732A - Compuestos que contienen nitrogeno triciclico y su uso como antibacterianos. - Google Patents

Compuestos que contienen nitrogeno triciclico y su uso como antibacterianos.

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Roman Jose Maria Fiandor
Alan Joseph Hennessy
Neil David Pearson
Carlos Alemparte-Gallardo
Christopher Barfoot
David Barros-Aguirre
Monica Cacho-Izquierdo
Modesto Jesus Remuinan-Blanco
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Glaxo Group Ltd
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) o sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos: (ver fórmula I) (se muestra química relativa) composiciones farmacéuticas que los comprenden, su uso en la terapia, especialmente contra la tuberculosis, y métodos para prepararlos.

Description

COMPUESTOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO TRICÍCLICO Y SU USO COMO ANTIBACTERIANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, composiciones que los contienen, a su uso en terapia, que incluye su uso como antibacterianos, por ejemplo en el tratamiento de la tuberculosis, y a métodos para la preparación de compuestos de este tipo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones de patente PCT WO02/08224, WO02/50061 , WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421 , WO2003064431 , WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361 , WO2004041210, WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO2006002047, WO2006014580, WO2006010040, WO2006017326, WO2006012396, WO2006017468, WO2006020561 , WO2006081179, WO2006081264, WO2006081289, WO2006081178, WO2006081182, WO2006134378, WO2006137485, WO01/25227, WO02/40474, WO02/07572, WO2004024712, WO2004024713, WO2004035569, WO2004087647, WO2004089947, WO2005016916, WO2005097781 , WO2006010831 , WO2006021448, WO2006032466, WO2006038172, WO2006046552, WO2006099884, WO2006105289, WO2006081178, . WO2006081 182, WO2007016610, WO2007081597, WO2007071936, WO20071 15947, WO20071 18130, WO2007122258, WO2007138974, WO2008006648, WO2008003690 y WO2008009700 describen derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclohexano, piperidina y piperazina y también compuestos de anillo tricíclico condensado, que tienen actividad antibacteriana. La publicación internacional WO 2004104000 describe compuestos de anillo tricíclico condensado capaces de actuar selectivamente sobre receptores de cannabinoides.
Se dispone de fármacos sintéticos para tratar la tuberculosis (TB) desde hace más de medio siglo, pero la incidencia de la enfermedad continúa elevándose a nivel mundial. Se estima que, en 2004, 24,500 personas desarrollaron la enfermedad activa y cerca de 5,500 murieron cada día a causa de lá TB (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1 ). La coinfección con el VIH está impulsando el aumento de la incidencia (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) y la causa de la muerte de un 31 % de pacientes con sida en África puede atribuirse a la TB (Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.¡ Dye, C. Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180). Cuando esto se une a la aparición de cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB), se amplifica la escala del problema. Hace más de una década desde que la OMS declaró a la TB como "una emergencia sanitaria global" (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 2006, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1).
Las limitaciones en la terapia y prevención de la tuberculosis son bien conocidas. La vacuna disponible actualmente, BCG, se introdujo en 1921 y no protege a la mayoría de las personas una vez pasada la infancia. Los pacientes infectados con la enfermedad activa reciben en la actualidad una terapia combinada con isoniazida, rifampina, pirazinamida y etambutol durante dos meses y después continúan tomando isoniazida y rifampina durante cuatro meses más. Se requiere la administración diaria, y el bajo seguimiento de la terapia por parte del paciente hace que estén apareciendo y extendiéndose cepas resistentes a múltiples fármacos, que suponen un desafío para el tratamiento. Una evaluación detallada publicada recientemente describe muchos aspectos de la TB tales como la patogénesis, epidemiología, descubrimiento de fármacos y desarrollo de vacunas hasta la fecha (Nature Medicine, Vol 13(3), páginas 263-312).
Se requieren urgentemente cursos más cortos de agentes más activos que puedan tomarse con menos frecuencia y que presenten una mayor barrera para la aparición de resistencia, es decir agentes que sean eficaces contra cepas resistentes a múltiples fármacos de TB (MDR-TB). Por lo tanto, existe la necesidad de descubrir y desarrollar nuevas entidades químicas para tratar la TB (los avances sintéticos recientes se analizan en: Ballell, L; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 2153).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable: donde: uno de y?2 es CH o N y el otro es CH; U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo; n es 0 ó 1 ; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo Ci-3, NHR7, NR7AR7B, alcoxi C1.3, nitro y ciano; o R5 puede ser un grupo -CmH2m-A en el que m es 1-5 y el resto -CmH2m- puede ser una cadena recta o ramificada y A se selecciona entre OH, OR7, OCOR7, OC02R7, OCONR7, OP02R7 y NH2, donde R7, R7A, R7B es alquilo C1-5.
En una modalidad, un compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto de Fórmula (IA) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo: donde: 1 2 uno de Z y Z es CH o N y el otro es CH; U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo C-i-3, alcoxi d-3, nitro y ciano, y n es 0 ó 1.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona un método de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos, donde dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Esta invención también proporciona un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos, donde dicho método comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable a un mamífero que necesita dicho tratamiento.
La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable para uso en la terapia.
La invención provee incluso un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos.
La invención provee incluso un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes, para uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, particularmente en seres humanos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos.
En una modalidad de la invención, U representa un grupo seleccionado entre: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo o tiofenilo. En otra modalidad, U representa un grupo seleccionado entre: fenilo, piridilo, piridazinilo, tiazolilo y tiofenilo.
En una modalidad de la invención, cuando n = 0, R5 representa CF3, OCF3, Cl, Br o N02.
En una modalidad de la invención, n = 1 y uno de R5 y R6 representa Cl y el otro representa Cl, CH3, C2H5, CN, CF3 u OCF3.
En una modalidad de la invención, n = 1 y uno de R5 y R6 representa F y el otro representa Cl, CF3, CN, CH3 o C2H5.
En una modalidad de la invención, n = 1 y uno de R5 y R6 representa CH3 y el otro representa Br, CH3, CF3, CN o NO2.
En una modalidad de la invención, n es 0 y R5 representa CF3.
En una modalidad de la invención, n es 1 y R5 y R6 representan Cl y CH3.
En una modalidad de la invención, n es 1 y R5 y R6 representan CH3 y CF3.
En una modalidad de la invención, n es 1 y R5 y R6 representan Cl y CN.
En una modalidad de la invención, m es 1 y A es -OH entonces R5 representa -CH2-OH, n es 1 y R6 es Cl.
En una modalidad de la invención, cuando U representa un grupo seleccionado entre: fenilo, piridilo o piridazinilo, n = 0, entonces R5 está en la posición para de U con respecto al enlace entre U y el grupo CH2 al que está unido.
En una modalidad de la invención, cuando U representa un grupo seleccionado entre: fenilo o piridilo, y n = 1 , uno de R5 y R6 está en la posición para, y el otro en la posición meta de U con respecto al enlace entre U y el grupo CH2 al que está unido.
En un compuesto de Fórmula (I), pueden estar presentes una o más de las modalidades estructurales.
En una modalidad de la invención, la estereoquímica absoluta del compuesto de Fórmula (I) o (IA) está indicada por la Fórmula (IB): Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en forma de sales, solvatos o N-óxidos, y la Fórmula (I) abarca estas formas.
En un aspecto, los compuestos que son útiles en la presente invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, los compuestos que son útiles en la presente invención incluyen: (1 R)-1-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (2R)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2R)-2-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2R)-2-{[4-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona¡ 5-{[(1-{[(2R)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2-fluorobenzonitrilo; (2R)-2-[(4-{[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1 -[(4-{[(5-cloro-4-metil-2-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1 -[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona¡ (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-pipendinilJmetilJ-l ^-dihidro-SH.eH^a.S.ea-tnazaacenaftilen-S.S-diona; (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-[(4-{[(5-bromo-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1-[(4-{[(5,6-dimetil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; 2-[(4-{[(5,6-dimetil-3-piridinil)metil]amino}-1-pipendinil)nrietil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5,6-dicloro-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-1 -piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridazinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-pindazinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-¡j]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; 2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}- 1 ,2-d¡hidro-3H,8H-2a,5,8a-tr¡azaacenaft¡len-3,8-d¡ona; 2-[(4-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-metil-3-nitrofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-bromo-4-metil-2-tienil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3,4-dimetilfenii)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-pindinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-({4-[({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]-1-piperidinil}metil)-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[4-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-1-pipendinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-bromofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-pipendinil)metil]-l ^-dihidro-SH.eH^a.S.Sa-triazaacenaftilen-S.S-diona; (1 R)-1-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; 5-{[(1-{[(1 R)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-1-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-3-metil-2-piridinacarbonitn 2-[(4-{[(6-fluoro-5-metil-3-pindinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-cloro-3-metilfenil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-bromo-2-tienil)metil]amino}-1-pipendinil)metil]-1 )2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-SH.eH^a.S.ea-triazaacenaftilen-S.e-diona; 2-[(4-{[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-nitrofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[3-cloro-4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-bromo-2-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-bromo-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-cloro-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3-fluoro^-metilfenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2- dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3,4-difluorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H- 2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2R)-2-{[4-({[6-(tnfluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; clorhidrato de (2R)-2-{[4-({[6-(trifluoromet¡l)-3-piridiniljmetilJamino^l-pipendiniljmetilJ-l ^-dihidro-SH.eH^a.S.ea-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2S)-2-[(4-{[(3,4-diclorofen¡l)met¡l]am¡no}-1-piperid¡nil)met¡l]-1 ,2-d¡h¡dro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-d¡ona; (2S)-2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-pipendinillmetilJ-l ^-dihidro-SH.eH^a.S.ea-triazaacenaftilen-S.e-diona; 3-cloro-5-{[(1-{[(1 R)-4,9-d¡oxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-1-il]metil}-4-pipendinil)amino]metil}-2-piridinacarbonitrilo; diclorhidrato de 3-cloro-5-{[(1-{[(1 R)-4,9-d¡oxo-1 ,2-d¡h¡dro-4H,9H- ¡m¡dazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-1-¡l]met¡l}-4-piperid¡nil)amino]meti piridinacarbonitrilo; (2R)-2-[(4-{[(5-bromo-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-pipendinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-fluoro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; (2S)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-[(4-{[(6-etil-5-fluoro-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil) metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; clorhidrato de (1 R)-1-[(4-{[(5-bromo-6-met¡l-3-pir¡d¡n¡l)metil]am¡no}-1-piper¡d¡nil)metil]-1,2-d¡h¡dro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-{[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; 2-{[4-({[4-metil-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-l ^-dihidro-SH.eH^a.S.Sa-triazaacenaftilen-S.S-diona; (1 R)-1-[(4-{[(5-cloro-6-etil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; clorhidrato de (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-im naftiridina-4,9-diona (1 R)-1-{[4-({[5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1-{[4-({[5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1-{[4-({[5-cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-i naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1-[(4-{[(5-fluoro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1-{[4-({[3-cloro-4-(h¡drox¡metil)fen¡l]metil}amino)-1-piper¡dinil]met¡l}-1 ,2-dihidro-4H,9H-¡m¡dazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftir¡dina-4,9-d¡ona; diclorhidrato de 3-cloro-5-{[(1-{[(2R)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2-piridinacarbonitrilo; (2R)-2-[(4-{[(5,6-dicloro-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2R)-2-{[4-({[5-doro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; acetato de (2-cloro-4-{[(1-{[(1 R)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-l -il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}fenil)metilo; (1 R)-1 -{[4-({[5-cloro-6-(1 -hidroxietil)-3-piridinil]metil}amino)-1 -piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1-[(4-{[(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; (1 R)-1 -[(4-{[(6-cloro-5-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona; e clorhidrato de (2R)-2-{[4-({[5-met¡l-6-(trifluorometil)-3-piridin¡l]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de isómeros en todas las proporciones, por ejemplo mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo, la invención incluye enantiómeros. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver entre sí mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Términos y definiciones El término "alquilo Ci-3", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C-i-3 incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo.
El término "halo", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a grupos fluoro, cloro, bromo y yodo. En un aspecto, el término "halógeno, tal como se emplea en esta memoria, se refiere a grupos fluoro, cloro y bromo.
El término "alcoxi Ci-3", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi C-i-3 incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.
La expresión "compuestos de la invención", tal como se emplea en la presente memoria, significa un compuesto de fórmula (I) o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable. El término "un compuesto de la invención" significa uno cualquiera de los compuestos de la invención tal como se definieron con anterioridad.
Además, se deberá entender que frases tales como "un compuesto de Fórmula (I) o su sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable" o "compuesto de la invención" pretenden abarcar el compuesto de Fórmula (I), su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I, o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de éstos. Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante que se usa aquí para fines ilustrativos, "un compuesto de Fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo" abarca una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) que está presente como un solvato, o esta frase puede incluir una mezcla de un compuesto de Fórmula (I) y una sal de un compuesto de Fórmula (I).
Se apreciará además que todas las formas cristalinas, polimorfismos y enantiómeros de los compuestos de la invención, o sus mezclas, se consideran abarcados dentro del alcance de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, cuando se muestra la estereoquímica absoluta), para los compuestos de la invención que poseen estereocentros y que pueden, por lo tanto, formar enantiómeros, el compuesto contiene una mezcla 1 :1 de enantiómeros, es decir, una mezcla racémica de enantiómeros. Éstos se pueden separar usando técnicas convencionales, tales como HPLC quiral.
Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como la liofilización.
Dado que los compuestos de Fórmula (I) se pretenden utilizar en composiciones farmacéuticas se entenderá con facilidad que en las modalidades particulares se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo pura en al menos un 60%, más adecuadamente pura en un 75% y particularmente pura en al menos un 85%, especialmente pura en al menos un 98% (los porcentajes expresados son en base a peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y más particularmente de 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. En un aspecto de la invención, la sal de un compuesto de fórmula (I) es la sal clorhidrato. En otro aspecto, la sal de un compuesto de Fórmula (I) es la sal diclorhidrato. Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido. La invención se extiende a todas esas sales y N-óxidos.
Preparación de los compuestos En aspectos adicionales de la invención se proporcionan procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I) y sales o N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto, un procedimiento adecuado comprende la reacción entre un compuesto de amina de fórmula (IIA) y un compuesto de fórmula (IIB): en donde Z Z2, U, R5 y R6 y n son como se definen en la fórmula (I), y W es un resto aldehido -CH=0, siendo la reacción una reacción de aminación reductora, típicamente en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, o W es un resto bromometilo -CH2.Br. Reacciones de este tipo se pueden llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como DCM/MeOH a la temperatura ambiente.
Véase, por ejemplo Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-lnterscience.
Los compuestos de Fórmula (HA) en una forma de sal, p. ej., la forma de sal clorhidrato, se pueden utilizar en este procedimiento para formar compuestos de Fórmula (I) en una forma de sal.
Compuestos de fórmula (NA) se pueden preparar a través de diversos esquemas preparativos.
Uno de tales esquemas, adecuado para compuestos en los 1 2 cuales Z es CH y Z es N es el Esquema (1) que figura a continuación.
ESQUEMA (1) (a) 2-amino-1 ,3-propanod¡ol (b) 2,2-dimetoxipropano, ácido p-toluenosulfónico (c) hidrógeno, paladio/carbón (d) bromoacetato de etilo, K2CO3 (e) hidruro de sodio (f) cloroformiato de bencilo (g) ácido acuoso (h) anhídrido metanosulfónico (i) hidrógeno, paladio/carbón ) MnÜ2 (k) 4-(/V-ferc-butoxicarbon¡lamino)p¡peridina, piridina (I) HCI en 1 ,4-dioxano.
La reacción de la nitropiridina (1) con 2-amino-1 ,3-propanod¡ol produce el diol (2), que se protege en forma del acetal (3). La reducción del grupo nitro da la amina (4) que se alquila para producir el éster (5). La ciclación puede realizarse con hidruro de sodio para dar (6). Éste se protege con un grupo carboxibencilo (CBz), y después se escinde (7) para dar el diol (8). La ciclación con anhídrido metanosulfónico produce el mesilato (9), y después la hidrogenólisis del grupo CBz (10) y la posterior oxidación con óxido de manganeso(ll) dan el mesilato del intermedio de diona clave (11). El orden de los pasos puede cambiarse para proceder mediante (7a). La reacción del mesilato (11) con 4-(N-terc.-butoxicarbonilamino)piperidina y la posterior desprotección adicional por eliminación del resto de carbamato proporcionan el deseado compuesto de Fórmula (IIA).
La reacción con un aldehido de Fórmula (IIB) se puede llevar a cabo en presencia de NaBH(OAc)3 para proporcionar el compuesto de Fórmula (I).
Como alternativa, se podrían obtener también compuestos 1 2 enantioméricamente puros de Fórmula (IIA) en la cual Z es CH y Z es N preparando el intermedio mesilato quiral en forma de un compuesto enantioméricamente puro tal como se ha dibujado en el Esquema (1a) a continuación: ESQUEMA (1A) Fórmula (IIC> (a) EtOH, temperatura de reflujo, (b) TBS-CI, (c) cinc, ácido acético, (d) bromoacetato de etilo, K2CO3 (e) NaH, (f) hidrógeno, paladio/carbón, (g) MnÜ2, (h) anhídrido metanosulfónico (i) TFA, (j) anhídrido metanosulfónico o cloruro de bencenosulfonilo.
La reacción de 2-cloro-6-(metiloxi)-3-nitropiridina con la amina quiral (2) proporciona el intermedio (3). La protección de (3) con cloruro de terc.-butil-dimetilsililo da (4). La reducción del grupo nitro da la amina (5) que se alquila para producir el éster (6).
La delación de (6) puede realizarse con hidruro de sodio y después el tratamiento con hidrógeno sobre un catalizador de paladio/carbón da el intermedio (7). La oxidación con óxido de manganeso(ll) y el tratamiento con anhídrido metanosulfónico dan (8). Este intermedio se puede desproteger con TFA para dar (9) y se puede hacer reaccionar con anhídrido metanosulfónico o cloruro de bencenosulfonilo para proporcionar (10) como un compuesto enantioméricamente puro. Después, el mesilato o bencenosulfonato (10) formado puede ser convertido en la amina de Fórmula (lia), y finalmente en el compuesto de Fórmula (I) deseado, de la manera que se describe en general en la presente memoria.
Otro esquema, adecuado para compuestos en los cuales Z1 es N 2 y Z es CH, es el Esquema (2) que figura a continuación.
ESQUEMA (2) (a) NH3/MeOH (b) hidrógeno, paladio/carbón (c) bromoacetato de etilo, K2C03 (d) terc.-butóxido potásico (e) CBzCI (f) NaH, nosilato de (S - glicidilo, (g) DMF, calor (h) cloruro de metanosulfonilo (i) 4-(N-terc- butoxicarbonilamino)piperidina, piridina (j) hidrógeno, paladio/carbón y después MnÜ2 (k) HCI en 1 ,4-dioxano.
La reacción de la nitropiridina (1) con amoníaco produce la nitro- piridina (2) que se reduce para dar la bis-anilina (3). La alquilación con bromoacetato de etilo seguido de ciclación con ferc-butóxido potásico da (5). Éste se protege con un grupo carboxibencilo para dar (6) que después se puede hacer reaccionar con nosilato de S-glicidilo (3-nitrobencenosulfonato de (2S)-2-oxiranilmetilo) (disponible comercialmente) para dar (7). La ciclación en condiciones térmicas da (8). La mesilación, el desplazamiento con 4-(N-terc-butoxicarbonilamino)piperidina, la hidrogenólisis del grupo CBz (10) y la posterior oxidación con óxido de manganeso(ll) y desprotección por eliminación del resto carbamato proporcionan la amina de Fórmula (lia) objetivo. Como alternativa, la hidrogenólisis del grupo CBz (11) y la posterior oxidación con óxido de manganeso(ll), seguidas de mesilación, desplazamiento con 4-(N-terc.-butoxicarbonilamino)piperidina y eliminación del grupo protector, proporcionan también el compuesto de Fórmula (lia). Éste puede convertirse en el compuesto de Fórmula (I) como se describe de forma general en la presente memoria. 1 2 Otro esquema, adecuado para compuestos en los cuales Z y Z son CH, es el Esquema (3) que figura a continuación.
ESQUEMA (3) (¡) Fórmula (HA) En la etapa (a) se puede hacer reaccionar trimetilacetamida con 2-cloro-6-(metiloxi)pirid¡na. En la etapa (b), el producto de la etapa (a) puede tratarse con n-butil litio y 1 ,2-dibromoetano. El producto de la etapa (b) se puede tratar en la etapa (c) con acrilato de n-butilo. La hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono en la etapa (d) puede proporcionar el producto hidrogenado. El producto de la etapa (d) se puede ciclar en la etapa (e) para proporcionar la 3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona mediante tratamiento con ácido clorhídrico. En la etapa (f) el oxirano se puede formar mediante reacción con hidruro de sodio y luego con 3-nitrobencenosulfonato de (2S)-2-oxiranilmetilo. La ciclación para dar la imidazonaftiridina puede realizarse calentando el oxirano, o bien mediante energía de microondas. La etapa (h) para unir el resto 4-(A/-íerc-butoxicarbonilamíno) piperidina se puede realizar por formación del metanosulfonato, luego reacción con la correspondiente amina. La aromatización del anillo en la etapa (i) se puede llevar a cabo por tratamiento con DDQ y después calentando. La amina se puede luego desproteger utilizando una hidrólisis ácida, etapa (j) para proporcionar la amina (HA), que luego se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula IIB, p. ej. un aldehido, para formar el compuesto de fórmula (I). En otro aspecto, un procedimiento adecuado comprende la reacción entre un compuesto de amina de Fórmula (IIC) y un compuesto de fórmula (IID): (IIC) (IID) donde Z1, Z2, U, R5 y R6 y n son como se define en la Fórmula (I) y B es un resto bencenosulfonilo. Los compuestos de fórmula (IID) pueden prepararse, por ejemplo, a partir del compuesto de fórmula (IIB) como se ha descrito anteriormente, por reacción con un compuesto de fórmula (ME): seguido de la eliminación del grupo protector BOC a partir del resto amino.
Un ejemplo de un esquema que procede mediante los compuestos de fórmula (IIC) y (IID) es el siguiente Esquema 4 en el que un compuesto de Fórmula (IIC) se puede preparar como se ha descrito en el Esquema (1a).
ESQUEMA (4) Fó rmula (HE) Fórmula (IIB) Formula (IID) Las formas de sal de los compuestos de Fórmula (I) y (IA), p. ej., clorhidratos formados por tratamiento de las correspondientes bases libres con un ácido tal como ácido clorhídrico, o formación de los compuestos en presencia de dicho ácido.
Muchos reactivos apropiados de fórmula (IIB) que contienen el grupo R5 requerido y el grupo R6 opcional son compuestos conocidos (véanse, por ejemplo, las fuentes comerciales listadas en el cuadro 1 ), o se pueden preparar de forma análoga a compuestos conocidos. Véanse, por ejemplo, loe documentos WO02/08224, WO02/50061 , WO02/56882, WO02/96907, WO2003087098, WO2003010138, WO2003064421 , WO2003064431 , WO2004002992, WO2004002490, WO2004014361 , WO2004041210.WO2004096982, WO2002050036, WO2004058144, WO2004087145, WO06002047, WO06014580, WO06010040, WO06017326, WO06012396, WO06137485, WO06017468, WO06020561 y EP0559285.
Utilizando estos esquemas, resultarán evidentes para los expertos en la técnica reactivos alternativos para proporcionar sustituyentes alternativos, tales como R2, R1a, R1b, R5, R6, etc.
En los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de Fórmula (I).
Formulaciones y administración Los compuestos antibacterianos y/o anti-tuberculosis de acuerdo con la invención pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros compuestos antibacterianos o anti-tuberculosis.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que tienen una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral y pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones bacterianas o con Mycobacterium tuberculosis en mamíferos, incluyendo seres humanos.
La composición se puede formular para administración mediante cualquier ruta apropiada para terapia antibacteriana y/o antitubercular. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, granulos, comprimidos para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como disoluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos oculares y gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.
Las formulaciones para administración oral pueden, por ejemplo, comprender comprimidos o cápsulas en forma de presentación de dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las formulaciones para administración oral pueden también ser en forma líquida, por ejemplo en la forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspensionantes, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo, o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse mediante filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y sellarse.
Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. Después se cierra herméticamente el polvo liofilizado seco en el vial y se puede proporcionar un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes del uso. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, salvo que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniformé del compuesto.
Dependiendo de la ruta de administración, las composiciones pueden contener entre 0.1% en peso, preferiblemente entre 10-60% en peso, de un compuesto de la invención. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 1000 mg de ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg diarios, por ejemplo 1500 mg diarios dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Convenientemente, la dosificación es de 5 mg/kg a 30 mg/kg por día.
El compuesto de fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención, o puede estar presente en la formulación combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
El o más agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un agente útil para el tratamiento de la tuberculosis en un mamífero. Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos incluyen isoniazida, etambutol, rifampina, pirazinamida, estreptomicina, capreomicina, ciprofloxacino y clofazimina.
Cuando un compuesto de Fórmula (I), o su sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable, se usa combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales, la dosis del compuesto o agente puede diferir de aquella cuando se usa el compuesto o agente solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención y de uno o más agentes terapéuticos adicionales necesaria para usar en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza del trastorno que se está tratando, y de la edad y estado del paciente y, en último término, se dejará a discreción del médico o veterinario encargado del tratamiento.
Las combinaciones pueden convenientemente presentarse para usar en la forma de una formulación farmacéutica. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden ser administrados de forma secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, por cualquier vía conveniente.
Cuando la administración es secuencial, se puede administrar primero o bien el compuesto de la presente invención o bien uno o más agentes terapéuticos adicionales. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que el compuesto y los agentes deben ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de forma conveniente de una manera conocida en la técnica para tales compuestos.
El compuesto de Fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o puede ser una combinación con uno o más de otros compuestos antibacterianos y/o antituberculosis. Si el otro compuesto antibacteriano es una ß-lactama, entonces también se puede utilizar un inhibidor de ß-lactamasa.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar también en el tratamiento de infecciones bacterianas ocasionadas por una amplia gama de organismos, incluyendo los organismos tanto Gram-negativos como Gram-positivos. Algunos compuestos de Fórmula (I) pueden ser activos contra más de un organismo. Esto se puede determinar mediante los métodos descritos en la presente memoria.
Todas las publicaciones incluyendo, pero sin limitación, las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan como referencia como si se hubiera indicado de forma específica e individual que cada publicación individual se incorpora como referencia en toda su extensión en esta memoria.
Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos, y organismos de los que se sabe provocan tuberculosis.
EJEMPLOS Y PARTE EXPERIMENTAL Las abreviaturas usadas en este documento son: AcOH ácido acético Ac20 anhídrido acético Bn bencilo BOC N-terc-butoxicarbonilo anhídrido de BOC dicarbonato de di-ferc-butilo anhídrido CH3CN acetonitrilo CBz carbobencilo Celite® adyuvante de filtración, compuesto por sílice de diatomeas lavada con ácido, (una marca registrada de Manville Corp., Denver, Colorado) CF3TMS (trifluorometil)trimetilsilano DME dimetoxietano DCM diclorometano DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (un reactivo de aromatización) DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio DMF dimetilformamida DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado DMSO dimetilsulfóxido ES MS espectrometría de masas por electro-pulverización EtOAc EtOAc EtOH etanol Et3N trietilamina h hora/s HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución LCMS cromatografía líquida/espectroscopia de masas MeOH metanol MP-carbonato carbonato de trietilamonio y metilpoliestireno (Argonaut Technologies) Ms metanosulfonilo (Mesilo) NaBH(OAc)3 triacetoxiborohidruro de sodio NMP N-metilpirrolidona (disolvente) NMR espectroscopia de resonancia magnética nuclear AcO acetoxi Pd/C catalizador de paladio sobre carbono Pd2(dba)3 tris-(dibenxilidenoacetona) dipaladio TA temperatura ambiente Cartucho SCX es una columna de intercambio iónico que contiene resina de intercambio de cationes fuerte (ácido bencenosulfónico) suministrada por Varían, EE.UU.
TBS-CI cloruro de ferc-butíldimetilsilílo TBME éter metil terc-butílico TFA ácido trifluoroacético THF tetrahídrofurano uv ultravioleta Se han registrado los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H NMR), y se indican los desplazamientos químicos (d) en partes por millón campo abajo del patrón interno de tetrametílsilano (TMS). Las abreviaturas para los datos de NMR son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = tríplete, c = cuartete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap = aparente, an = ancho. Los espectros de masas se obtuvieron utilizando técnicas de ionización por electropulverización (ES). Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados.
Como pueden entender los químicos expertos, las referencias a preparaciones llevadas a cabo en forma similar a otras preparaciones, o mediante el método general de otras preparaciones, pueden abarcar variaciones en parámetros de rutina tales como tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios menores en las cantidades de reactivos, etc.
Las reacciones que involucran hidruros metálicos, entre ellos el hidruro de litio, hidruro de aluminio y litio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de sodio, borohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio se llevan a cabo bajo argón.
En los Ejemplos experimentales siguientes, la preparación de los compuestos tabulados en los Ejemplos 1 , 2, 9, 11 , 12, 17, 51 , 59, 60 y 75 se presentan como representativos de los compuestos de la presente invención y de los diversos esquemas preparativos a los que se hace referencia en esta memoria. Otros compuestos de la invención preparados por rutas análogas se mencionan en el cuadro 1.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 1 Síntesis de clorhidrato de (1RM-r(4-fr(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metinamino)-1 -piperidiniDmetilM ,2-d¡hidro-4H.9H-imidazoH .2.3- ii1-1.8-naftiridina-4.9-diona. siguiendo el Esquema de preparación (3) (a) 2.2-Dimetil-A/-r6-(metiloxi)-2-piridininpropanamida Una suspensión de trimetilacetamida (18.08 g, 178.744 mmoles), Cs2CO3 (68.823 g, 211.242 mmoles), Pd2(dba)3 (1.488 g, 1.625 mmoles) y Xantphos (4,5-bis-(difen¡lfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (1.880 g, 3.249 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco y desgasificado (800 mi), en una atmósfera de argón, se sonicó durante 0.25 horas y después se trató con 2-cloro-6-(metiloxi)piridina (19.32 mi, 162.494 mmoles). La mezcla se calentó luego a temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla se evaporó, se trató con agua (1 L) y se extrajo 3x con DCM (1 L y luego 2x 500 mi). Los componentes orgánicos se secaron (MgS04), se evaporaron y se cromatografiaron (DCM al 50-100%/éter de petróleo 40-60 y después MeOH al 0-5%/DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (25.191 g, 121.1 1 1 mmoles, 75%). Las fracciones impuras se pusieron de nuevo en la columna (eluyendo como antes) para dar más cantidad de producto (4.990 g, 23.990 mmoles, 15%). Rendimiento total de 90%.
[ES MS] m/z 209 (MH+, 100%). (b) A/-f3-Bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetilpropanamida Se enfrió una solución de 2,2-dimetil-/V-[6-(metiloxi)-2-piridiniljpropanamida (55.01 1 g, 264.467 mmoles) en THF (450 mi) en un matraz de 1 L de tres cuellos con un termómetro interno en argón hasta -78 °C y se trató con n-butil-litio (232 mi, 581.847 mmoles) durante 15 minutos y luego se dejó calentar hasta 0°C y se agitó a 0°C durante 7 h. La mezcla se enfrió nuevamente hasta -78°C y se trató con 1 ,2-dibromoetano (27.3 mi, 317 mmoles) durante 10 minutos y después la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos, tras lo cual todo el sólido que se había formado se disolvió nuevamente. Se desprendió gas en esta etapa, por lo que se puso un burbujeador de gas en una de las bocas del matraz. Después, se añadió cuidadosamente agua (100 mi) durante 10 minutos. Luego se añadió más cantidad de agua (500 mi) y se extrajo la mezcla con EÍ20 (3 x 500 mi). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. Después se disolvió éste en EtOAc caliente (100 mi) y se dejó en reposo en el congelador durante una noche. El sólido resultante que cristalizó se retiró por filtración, se lavó con Et20 enfriado con hielo (20 mi) y se secó al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (45.660 g, 159.011 mmoles, 60% de rendimiento). El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió (EtOAc al 0-25%/éter de petróleo 40-60) para dar el material de partida recuperado (7.264 g, 34.9 mmoles) y el producto en forma de un sólido de color blanco (8.038 g, 27.99 2 mmoles, 10% de rendimiento). El producto de la recristalización y el de la cromatografía eran idénticos por NMR y LC-MS, así que se combinaron.
[ES MS] m/z 287/289 (MH+, 100%). (c) (2a-3-r2-r(2,2-Dimetilpropanoil)am¡no1-6-(met¡lox¡)-3-piridinill-2-propenoato de butilo Una mezcla de N-[3-bromo-6-(metiloxi)-2-piridinil]-2,2-dimetílpropanamida (78.738g, 274 mmoles), bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0) (1 g, 1.957 mmoles) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.892 g, 0.74 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco, desgaseado (600 mi), se trató con acetato de n-butilo (47.1 mi, 329 mmoles) y diciclohexilmetilamina (64.5 mi, 302 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó luego a 80 °C durante 4 h y después a 120 °C durante 3 h. La reacción se evaporó luego y se añadió agua (1000 mi), y la mezcla se extrajo con E^O (3 x 500 mi). Luego los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto. Después, éste se disolvió en DCM (300 mi), se cromatografió (EtOAc al 10-30%:éter de petróleo 40-60) y se secó a vacío para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (87.412 g, 95%).
[ES MS] m/z 335 (MH+, 100%). (d) 3-r2-r(2.2-Dimetilpropanoil)aminol-6-(met¡lox¡)-3-piridinillpropanoato de butilo Se trató una solución de (2E)-3-[2-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinil]-2-propenoato de butilo (43.706 g, 131 mmoles) en etanol (450 mi) en argón a TA con paladio sobre carbono (10% pasta) (5.0 g, 47.0 mmoles) y después se agitó a TA bajo atmósfera 1 de hidrógeno durante 90 h. La mezcla de reacción luego se filtró a través de una capa fina de tierra de diatomeas, lavando el producto con más etanol (200 mi). Después, el disolvente se evaporó para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo (43.549 g, 99%).
[ES MS] m/z 337 (MH+, 100%). (e) 7-(Metiloxi)-3,4-dihidro-1.8-naftiridin-2(1 H)-ona Se calentó una mezcla de 3-[2-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-6-(metiloxi)-3-piridinil]propanoato de butilo (86.01 g, 256 mmoles) en ácido clorhídrico (500 mi, 3000 mmoles) (6M acuoso), a 80 X durante 6 h. La reacción se enfrió, se trató con agua (500ml), se transfirió a un matraz cónico de 5 L y se neutralizó cautelosamente con K2CO3 sólido (requiere aproximadamente 250g) (se observó mucha efervescencia). Después, la mezcla se extrajo con MeOH al 20%/DCM (3 x 500 mi). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color amarillo (35.84 g, 79%).
[ES MS] m/z 179 ( H+, 100%). (f) 7-(Metiloxi)-1-r(2R)-2-oxiranilmetill-3.4-dihidro-1 ,8-naftiridin-2(1 H)-ona Se trató una solución de 7-(metiloxi)-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-2(1/-/)-ona (4.974 g, 27.9 mmoles) en DMF (100 mi) a 0°C en argón con hidruro de sodio (60%, 1.340 g, 33.5 mmoles) y se dejó agitar a 0°C durante 20 min. La mezcla de reacción se trató luego con 3-nitrobencenosulfonato de (2S)-2-oxiranilmetilo (7.60 g, 29.3 mmoles) y después se dejó calentar lentamente hasta TA y se agitó a esa temperatura durante 1 h. Se añadió luego agua (5 mi). Se evaporó la reacción, después se añadió NaHC03 acuoso saturado (500 ml) y se extrajo con DCM (3 x 500 ml) la mezcla. Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto.
[ES MS] m/z 235 (MH+, 100%). (g) (1S)-1-(Hidroximetil)-1.2.5.6-tetrahidro-4H.9H-imidazoH ,2,3-i¡1-1 ,8-naftiridina-4,9-diona.
Se calentó una solución de 7-(metiloxi)-1-[(2ft)-2-oxiranilmetil]-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-2(1H)-ona (1.167 g, 4.98 mmoies) en DMF (20 ml) en argón hasta 120°C durante 6 h. La reacción se evaporó luego y se cromatografió (MeOH al 0-20%/DCM) para dar el producto en la forma de un sólido anaranjado (339 mg, 31%).
[ES MS] m/z 221 (MH+ 100%).
Como alternativa, la reacción puede calentarse con potencia de microondas a 160°C durante 40 min. (h) (1-(r(2R)-4,9-Dioxo-1.2.8.9-tetrahidro-4H.7H-imidazof 1 ,2,3-ii1-1 ,8-naftiridin-2-illmetil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se trató una solución de (1 S)-1-(hidroximetil)-1 ,2,5,6-tetrahidro- 4H,9H-imidazo[1 ,2,3-/y]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (1.909 g, 8.67 mmoies) en DCM (100 ml) a 0°C en argón con Et3N (1.450 ml, 10.40 mmoies) y luego cloruro de metanosulfonilo (0.743 mi, 9.54 mmoles) y después se dejó calentar hasta TA y se agitó a esa temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se trató luego con NaHC03 saturado acuoso (100 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Luego, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, se evaporaron para dar el intermedio bruto metanosulfonato de [(2S)-4,9-dioxo-1 ,2,8,9-tetrahidro-4H,7H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naft¡ridin-2-il]metilo. Esto se disolvió en CH3CN seco (100 mi) y después se trató con piridina (1.402 mi, 17.34 mmoles) y 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (3.47 g, 17.34 mmoles) y se calentó a 70°C durante 20 h. Después de 20 h más, se añadieron 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1 -dimetiletilo (3.47 g, 17.34 mmoles) y piridina (1.402 mi, 17.34 mmoles) y se aumentó la temperatura hasta reflujo (bloque de calentamiento 95°C) y la reacción se agitó a esta temperatura durante otras 4 h. La mezcla de reacción luego se evaporó, se trató con NaHCO saturado acuoso (200 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 200ml). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color pardo.
[ES MS] m/z 403 (MH+, 100%). (i) (1-(G(1 R)-4,9-Dioxo-1.2-dihidro-4H.9H-imidazo[1.2,3-i¡1-1 ,8-naftiridin-1 -illmetil)-4-p¡per¡dinil)carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo Se trató una solución de (1-{[(2f?)-4,9-dioxo-1 ,2,8,9-tetrahidro-4/-/,7 -/-¡midazo[1 ,2,3-/)]- 1 ,8-naftiridin-2-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (5.710 g, 14.19 mmoles) en 1 ,4-dioxano (50 mi) a TA con DDQ (4.83 g, 21.28 mmoles) y después se calentó a 120°C durante 1 h. La reacción ¿ luego se enfrió hasta TA. La mezcla de reacción se trató con 2C03 saturado, acuoso (5%, 1000 mi) y se extrajo con DCM (3 x 500 mi). Después, los disolventes orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar el producto bruto en forma de un sólido de color pardo. Se repitió la reacción usando una porción adicional de carbamato (2.889 g, 7.18 mmoles) en 1 ,4-dioxano (50 mi) con DDQ (2.444 g, 10.77 mmoles). Se llevó a cabo la reacción y se elaboró como antes, y los residuos combinados se cromatografiaron (EtOAc al 0-100% en éter de petróleo 40-60 y después MeOH al 0-20% en EtOAc) para dar el producto en forma de un sólido de color pardo (1.532 g, 18%).
[ES MS] m/z 401(MH+, 100%). (j) (1 )-1-r(4-Amino-1-piperidinil)metin-1.2-dihidro-4H.9H-imidazoH .2.3-//1-1.8-naftiridina-4,9-diona.
Se trató una solución de (1-{[(1R)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-//]-1 ,8-naftiridin-1 -il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1- dimetiletilo (1.532 g, 3.83 mmoles) en cloroformo (20 mi) en argón a TA con HCI 4M en 1 ,4-dioxano (10 mi, 40.0 mmoles) y se agitó a TA durante 0.25 h. Se añadió luego MeOH (20 mi) y la reacción se agitó durante otras 0.25 h. La reacción se evaporó luego y se trituró con Et2Ü (20ml). Después, el sólido se secó al vacío para dar el producto impuro en forma de un sólido de color pardo (1.443 g, 101%).
[ES MS] m/z 301 (MH+, 100%).
El diclorhidrato de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4/-/,9H-¡midazo[1 ,2,3- /]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona elaborado por este método general (Ejemplo 5(a)-(j)) se analizó por HPLC quiral (Chiralpak AS-H (5 micrómetros)) y se encontró que era un enantiómero sencillo, supuestamente R.
Se disolvió en MeOH y agua (1 mi) el diclorhidrato bruto, y se aplicó a una columna SCX (20 g) (preacondicionada con 2 volúmenes de columna de MeOH). Después se eluyó la columna por gravedad, empleando (i) MeOH, (ii) amoníaco 0.5M en MeOH. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 1.0 g (88%) del compuesto del título en forma de un sólido de color beis. (k) Compuesto del título: clorhidrato de (1 R)-1-[(4-([(5-cloro-6-metil-3-pir¡dinil)metil1amino)-1-piperidinil)metil1-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazofl ,2,3-i¡1-1.8-naftiridina-4.9-diona Una solución de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-//]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (119 mg, 0.396 mmoles) y 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (para su síntesis, véase el documento WO2006/137485 A1 Ejemplo 256) (61.6 mg, 0.396 mmoles) en una mezcla de DCM (1.5 mi) y MeOH (1.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió luego NaBH(OAc)3 (252 mg, 1.189 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS y cuando se observó la conversión completa, se desactivó con NaHC03 al 10% y se extrajo con DCM. Se secó (MgS04) la fase orgánica, se filtró y se concentró.
La purificación mediante cromatografía rápida utilizando Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice, y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 88 mg (0.2 mmoles, 51%) del producto esperado en forma de base libre. 1H-NMR (5, ppm, CDCI3): 8.29 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.48 (dd, 2H), 6.27 (dd, 2H), 5.00-4.96 (m, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 4.37 (dd, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.10 (dd, 1 H), 2.96-2.91 (m, 1 H), 2.67 (dd, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1 H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H).
[ES MS] m/z 440 (MH+).
Esta base libre se disolvió en MeOH (9 mi). Se añadió gota a gota HCI (solución 4M en 1 ,4-dioxano, 0.050 mi, 0.2 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Se utilizaron MeOH y hexano para ayudar a eliminar dioxano. Se obtuvo clorhidrato de (1 R)-1-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (92.5 mg, 0.194 mmoles, 49.0 %) en forma de un sólido casi blanco. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3+CD3OD): 8.33 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.05-4.93 (m, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 4.35 (dd, 1 H), 3.99 (s, 2H), 3.07 (dd, 1 H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.17 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 2H).
[ES MS] m/z 440 (MH+).
EJEMPLO 1A Síntesis del compuesto del Ejemplo 1 Clorhidrato de (1/?)-1-[(4-{[(5-cloro- 6-metil-3-piridinil)metil1amino>-1-piperidinil)metin-1.2-dihidro-4H.9H- imidazoM .2,3- /1-1 ,8-naftiridina-4,9-diona, preparado vía una forma de sal de un compuesto de Fórmula (NA). (i) Diclorhidrato de (1 )-1-f(4-amino-1-piperidinil)metin-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazon ,2,3-//1-1 ,8-naftiridina-4.9-diona Una solución de (1-{[(1 f?)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-/y]-1 ,8-naftiridin-1 -il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (véase, Ejemplo 1 (i) anterior) (4.282 g, 10.69 mmoles) en CHCI3 (20 mi) bajo Ar a temperatura ambiente se trató con HCI (solución 4M en 1 ,4-dioxano, 20 mi, 80 mmoles) y se agitó a TA durante 15 min, se añadió luego MeOH (20 mi). Después de agitar durante 15 min, la reacción se evaporó y trituró con Et2O (20 mi). El sólido obtenido se secó a vacío para dar diclorhidrato de (1 R)-1-[(4-amino-1-piperid¡nil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9/-/-imidazo[1 ,2,3-//]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (4.55 g, 12.21 mmoles, 100%) en forma de un polvo amarillo.
[ES MS] m/z 301 (MH+). (ü) Compuesto del título: clorhidrato de (1 R)-1-f(4-(f(5-cloro-6-metil-3-pir¡dinil)metinamino)-1-piper¡dinil)metil1-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazoH ,2,3-i¡1-1.8-naftiridina-4.9-diona Una solución de diclorhidrato de (1 R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4/-/,9H-imidazo[1 ,2,3-/ ]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (63.3 mg, 0.170 mmoles) y Et3N (0.022 mi, 0.154 mmoles) en CHCI3 (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se añadió 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (para su síntesis, véase el documento WO20006/137485 A1 Ejemplo 256) (24 mg, 0.154 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se añadió NaBH(OAC)3 (98 mg, 0.463 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se controló mediante LCMS y cuando se observó la conversión completa, se desactivó con NaHC03 al 10% y se extrajo con DCM varias veces. Se secó (MgS04) la fase orgánica, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía rápida, utilizando Flashmaster un cartucho de gel de sílice de 5 g y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 9 mg (13%) del producto esperado en forma de base libre. Ésta se disolvió en MeOH (2 mi). Se añadió gota a gota HCI (solución 1 M en Et2O, 0.02 mi, 0.02 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Se obtuvo clorhidrato de (1 R)-1 -[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (92.5 mg, 0.194 mmoles, 49 %) en forma de un polvo amarillo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3+CD3OD): 8.33 (d, 1H), 8.05 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 6.24 (d, 1 H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.48 (dd, 1 H), 4.35 (dd, 1 H), 3.99 (s, 2H), 3.07 (dd, 1 H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.17 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 2H).
[ES MS] m/z 440 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 2 Síntesis de clorhidrato de (2ffl-2-rí4-(r(5-cloro-6-metil-3- piridinil)met¡namino)-1-piperidinil)metin-1.2-dih¡dro-3H,8H-2a,5.8a- triazaacenaftilen-3,8-diona. usando el Esquema preparativo (1) (a) 2-(r6-(Met¡loxi)-3-nitro-2-piridininam¡no)-1 ,3-propanod¡ol Se agitaron 6-metox¡-2-cloro-3-nitropir¡d¡na (36.94 g, 195.9 mmoles) y 2-aminopropano-1 ,3-diol (35.65 g, 391.3 mmoles) en etanol (500 mi) a reflujo en argón durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se dejó durante una noche. El disolvente se retiró parcialmente a presión reducida (hasta alcanzar un volumen de aprox. 150 mi) y la suspensión de color amarillo brillante resultante se vertió en hielo-agua (1.5 I) con agitación vigorosa. Se agitó la mezcla durante 1 hora y después se filtró con succión mientras estaba fría. Se lavó el sólido con agua enfriada con hielo (200 mi) y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante (45.03 g, 94%). El análisis por LCMS mostró el producto deseado (93%) más 7% de material de partida. El producto se utilizó sin purificación adicional.
[ES MS] m/z 244 (MH+). (b) /\/-(2.2-Dimet¡l-1.3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-3-n¡tro-2-piridinamina Se agitó 2-{[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}-1 ,3-propanodiol (53.93 g, 228.7 mmoles) en 2,2-dimetoxipropano (900 mi) en una atmósfera de argón y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1.00 g). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una noche para dar una solución transparente de color amarillo. Esto se diluyó con DCM (1 L) y la solución resultante se trató con NaHC03 saturado, acuoso (20 mi) y NaHC03 sólido (20 g) agitando vigorosamente (efervescencia). La mezcla se agitó vigorosamente durante 20 minutos y después el agua restante se absorbió mediante la adición de Na2S04 anhidro. La mezcla se filtró con succión y los sólidos se lavaron con DCM (500 mi). El filtrado más los líquidos de lavado combinados se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color amarillo que se agitó con éter de petróleo (40-60°) durante un fin de semana. El sólido se aisló por filtración con succión, se lavó con éter de petróleo (40-60°) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante (57.83 g, 92%).
[ES MS] m/z 284 (MH+). (c) N2-(2.2-Dimetil-1.3-dioxan-5-¡l)-6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina Se dividió /V-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina (35.00 g, 123.6 mmoles) en 2 alícuotas, cada una de las cuales se sumergió en 1 ,4-dioxano (500 mi) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (pasta, 1:1 p:p con agua, 4.00 g) bajo atmósfera 1 de presión de hidrógeno, a temperatura ambiente durante 18 h. Las mezclas se filtraron con succión a través de Celite, usando un manto de argón y tomando la precaución de minimizar el contacto del producto con el aire. Los sólidos se lavaron con 1 ,4-dioxano y el filtrado reunido más los líquidos de lavado se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color púrpura oscuro. Éste se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
[ES MS] m/z 254 (MH+). (d) A/-[2-[(2,2-D¡metil-1 ,3-dioxan-5-il)am¡no1-6-(metiloxi)-3-piridinillqlicinato de etilo Se disolvió A/-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina bruta (123.6 mmoles) en DMF anhidra (500 mi) en argón y se añadió K2CO3 anhidro (37.56 g), seguido de bromoacetato de etilo (12.31 mi).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se retiró a presión reducida y la suspensión de color rojizo-pardo resultante se repartió entre DCM (1.2 I) y agua (300 mi). Se separó la fase orgánica y se lavó con agua (300 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar un aceite de color rojo oscuro, que se recogió en una cantidad mínima de DCM y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con EtOAc al 5%-60% en éter de petróleo (40-60°)). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (35.42 g, 84%).
[ES MS] m/z 340 (MH+). (e) 4-(2.2-Dimetil-1.3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-1.4- . dihidropiridor2,3-¿>1p¡razin-3(2H)-ona Se disolvió A/-[2-[(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)amino]-6-(metiloxi)- 3-piridinil]glicinato de etilo (35.42 g, 104.4 mmoles) en THF seco (500 mi) y la solución se añadió gota a gota durante 2 horas a una suspensión enfriada (0°C) de hidruro sódico (4.173 g de una dispersión al 60% p:p en aceite, equiv.) en THF seco (500 mi) en una atmósfera de argón. Durante la adición, el color de la suspensión cambió de anaranjado a verde. La mezcla se agitó a 0°C durante otros 15 minutos, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió cautelosamente NH4CI saturado (15 mi) con agitación vigorosa (se observó efervescencia). Después de que cesara la efervescencia, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, después se diluyó con EtOAc (500 mi) y se filtró con succión. Los sólidos se lavaron con EtOAc (300 mi) y el filtrado más los líquidos de lavado combinados se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color pardo oscuro. Éste se agitó con éter de petróleo (40-60°) (500 mi) más EtOAc (20 mi) y se filtró con succión para dar un sólido de color pardo más claro que se lavó con éter de petróleo (40-60°) (100 mi) y se secó al aire para producir el compuesto del título (25.37 g, 82%).
[ES MS] m/z 316 (MNa+). (f) 4-(2,2-Dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)-6-(metilox¡)piridor2,3-blpirazin-3(4H)-ona Se agitaron 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-/3]pirazin-3(2H)-ona (25.37 g) y dióxido de manganeso activado (120 g) en DCM (500 mi) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró con succión y los sólidos se lavaron con DCM (2 x 100 mi). El filtrado más los lavados combinados se evaporaron a presión reducida para dar una espuma de color pardo; ésta se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (eluyendo con EtOAc al 0%-100% en éter de petróleo (40-60°)). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño claro (17.40 g, 69%).
[ES MS] m/z 314 (MNa+). (g) 4-[2-Hidrox¡-1-(hidroximetil)etil1-6-(metiloxi)pirido[2,3-blpirazin-3(4H)-ona Se disolvió 4-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxan-5-il)-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (17.40 g, 59.7 mmoles) en THF(220 mi) para dar una solución de color amarillo oscuro. Se añadió HCI acuoso 1M (200 mi) (aparecieron colores azul y verde transitorios en la solución) y la solución ahora amarilla clara se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 300 mi en un evaporador giratorio, usando un baño de agua fría (parte del sólido precipitó durante este procedimiento), luego se agitó vigorosamente mientras se añadió hidrógeno carbonato sódico sólido en porciones (precaución: efervescencia) hasta que la mezcla alcanzó un valor de pH de aprox. 8. El sólido de color amarillo resultante se recogió por filtración con succión, se lavó con agua (2 x 20 mi) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo (13.805 g, 91%).
[ES MS] m/z 252 (MH+). (h) Metanosulfonato de (3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H.8H-2a.5,8a-triazaacenaftilen-2-il)metilo En un matraz de fondo redondo de 1 litro se puso 4-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (11.330 g, 45.1 mmoles). Se añadió cloroformo anhidro (280 mi), seguido de Et3N (31.4 mi, 225 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (31.4 g, 180 mmoles) para dar una solución de color amarillo oscuro-pardo. Durante la adición del anhídrido metanosulfónico, se produjo una reacción exotérmica que fue suficiente para provocar la ebullición del disolvente. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura de reflujo en argón durante 4.5 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM hasta aproximadamente 600 mi y se lavó con agua (200 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 mi). Se secaron sobre Na2S04 anhidro los extractos orgánicos combinados, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el mesilato bruto en forma de un aceite de color pardo oscuro. Éste se dejó durante una noche en petróleo 40-60° (200 mi) más DCM (50 mi). El sólido resultante se aisló por filtración con succión, se lavó con 4:1 de petróleo:DCM (2 x 50 mi) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color pardo (6.950 g, 52%) [ES MS] m/z 298 (MhT). (i) (1-r(3.8-Dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a.5,8a-triazaacenaftilen-2-il)metill-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se disolvió metanosulfonato de (3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il)metilo bruto (6.950 g, 23.38 mmoles) en CH3CN seco (200 mi), y la mezcla se trató con piridina (7.55 mi, 94.0 mmoles) seguida de 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (10.30 g, 51.4 mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante 3 h y después a 50°C durante el fin de semana. Después, la mezcla se agitó a 90°C durante 2 horas, después los componentes volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM (600 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 200 mi). Se lavaron con agua (2 x 100 mi) los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color castaño oscuro; éste se recogió en una cantidad mínima de MeOH al 5% en DCM y se cromatografió sobre sílice, eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño pálido amorfo (5.444 g, 57%).
[ES MS] m/z 424 (MNa+), 402 (MH+). (j) 2-r(4-Amino-1 -piperidinil)metil1-1 ,2-dihidro-3H.8/-/-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3.8-diona (síntesis del racémico v de los enantiómeros 1 y 2) Método A (Síntesis racémica): Se suspendió {1-[(3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1 , 1 -dimetiletilo (1 .630 g, 4.06 mmoles) en DCM (30 mi) y se añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (15 mi) para dar una suspensión de color amarillo brillante (y desprendimiento de gas). La mezcla de color amarillo brillante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. La LCMS no mostró restos de material de partida. Se eliminaron los disolventes a presión reducida, y se secó el residuo a presión reducida durante una noche para proporcionar la sal diclorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color castaño (1 .760 g (mayor que el rendimiento teórico para el diclorhidrato debido a la presencia de disolvente residual).
Una porción del diclorhidrato bruto (0.513 g) se disolvió en MeOH (4 mi) más agua (1 mi) y se aplicó a una columna SCX (10 g) (acondicionada previamente con 2 volúmenes de columna de MeOH). Después se eluyó la columna, por gravedad, usando (i) MeOH (2 x 50 mi) y (¡i) amoníaco 0.5 M en MeOH (fracciones de 3 x 50 mi). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido amorfo castaño (410 mg), que contenía material insoluble en MeOH no evidenciado por el análisis por LCMS (posiblemente NH4CI). Se agitó con MeOH el producto (30 mi) y se filtró la suspensión. El sólido se lavó con MeOH (20 mi) y el filtrado y los líquidos de lavado combinados se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (360 mg, 87%).
[ES MS] m/z 302 (MH+).
Método B Se suspendió {1-[(3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tr¡azaacenaftilen-2-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (9.735 g, 24.25 mmoles) en DCM (90 mi) y se añadió HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (45 mi) para dar una suspensión de color amarillo brillante (y desprendimiento de gas). La mezcla amarilla brillante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para dar el diclorhidrato bruto en forma de un sólido amorfo amarillo brillante (10.420 g) que contenía disolvente residual).
El diclorhidrato racémico (10.42 g) se resolvió en sus dos enantiómeros por HPLC preparativa quiral usando una columna preparativa Chiralpak AD de 4 pulgadas (20 micrómetros) con 50:50:0.1 de CH3CN:MeOH:isopropilamina como fase móvil. El valor alfa era de 3.1 y se observó resolución en la línea de base en cada una de las 3 inyecciones. No había fracciones solapadas, y cada uno de los dos enantiómeros (en forma de las bases libres) se aisló con ee >99.8. (2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a- triazaacenaftilen-3,8-diona (primer componente eluido): (3.30 g, sólido de color beis claro, HPLC quiral: ee = 100%).
[ES MS] m/z 302 (MH+).
Rotación óptica: alfa D = -120° (C = 1.00, MeOH, 21.8°C). (2S)-2-[(4-Amino-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dih¡dro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (segundo componente eluido): (3.30 g, sólido de color beis claro, HPLC quiral: ee = 99.8%).
[ES MS] m/z 302 (MH+).
Rotación óptica: alfa D = +122° (C = 1.00, MeOH, 21.8°C). (k) Compuesto del título: clorhidrato de (2R)-2-f(4-([(5-cloro-6-metil-3-p¡rid¡n¡l)metillámino)-1-p¡peridinil)metil1-1.2-dihidro-3H.8H-2a.5.8a-triazaacenaftilen-3,8-diona Una solución de (2 ?)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (63.4 mg, 0.210 mmoles) y 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (para su síntesis, véase el documento WO2006/137485 A1 Ejemplo 256) (32.7 mg, 0.210 mmoles) en una mezcla de DCM (1.5 mi) y MeOH (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió luego NaBH(OAc)3 (312 mg, 1.473 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS y cuando se observó la conversión completa, se desactivó con NaHCO3 al 10% y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró.
La purificación mediante cromatografía rápida utilizando Flashmaster II, un cartucho de 2 g de gel de sílice, y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 34.6 mg (0.078 mmoles, 37%) del producto esperado en forma de base libre. Ésta se disolvió en MeOH (6 mi). Se añadió gota a gota HCI (solución 4 M en 1 ,4-dioxano, 0.019 mi, 0.078 mmoles) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 35 minutos. Luego se evaporó el disolvente. Se utilizaron MeOH y hexano para ayudar a eliminar dioxano. Se obtuvo clorhidrato de (2R)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8/-/-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (60.4 mg, 0.127 mmoles) en forma de un sólido amarillo. 1H-NMR (d, ppm, DMSO-d6): 9.07 (s ancho, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.07-4.99 (s, 1 H), 4.36-4.17 (s, 4H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25-1.96 (m, 5H), 1.53-1.46 (m, 2H).
[ES MS] m/z 441 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 2 Síntesis de clorhidrato de (2ffl-2-rí4-fr(5-cloro-6-metil-3- piridinil)metil1amino)-1-piperidinil)^ triazaacenaftilen-3.8-diona. usando el Esquema preparativo (4) (a) (2f?)-2-([6-(Metiloxi)-3-nitro-2-p¡ridin¡l1amino)-3- f(fenilmet¡l)ox¡1-1 -propanol A una solución de (f?)-2-amino-3-benciloxi-1 -propanol (698.4 g, 3.931 moles) en EtOH (3.6 L) se le añadió Et3N (1.27 L, 9.11 moles) en porciones durante 10 min. Luego se añadió una solución de 2-cloro-6-metox¡- 3-nitropiridina (672.7 g, 3.567 moles) en EtOH (0.6 L) en porciones durante 10 min. La mezcla se calentó a 78 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió a hielo/H20 agitado (8.4 L). La mezcla se extrajo con EtOAc (9 + 6 + 3 L). Los extractos se lavaron con salmuera (6 L), se secaron sobre MgSO4 (~900 g), se filtraron y se evaporaron para dar (2 ?)-2-{[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}-3-[(fenilmetil)oxi]-1- propanol (1373.1 g, 115%) en forma de un aceite anaranjado. (b) ?/-((1 S)-2-(f(1 .1 -Dimetiletil)(dimetil)sililloxi)-1 -(r(fenilmetil)oxi1metil)etil)-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina A una solución de (2f?)-2-{[6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}-3-[(fenilmetil)oxi]-1 -propanol (675.8 g) en DMF (2.37 L) se le añadió cloro(1 , 1 -dimetiletil)dimetilsilano (382.0 g) en porciones. Después, se añadió imidazol (331 .2 g) en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 h. La mezcla de reacción se evaporó y la goma anaranjada resultante se repartió entre EtOAc (3 L) y H2O (3 L). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2.5 + 2 L). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO (~500 g), se filtraron y se evaporaron para dar un aceite anaranjado. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (10 kg sílice, 9:1 heptano: EtOAc) para dar A/-((1 S)-2-{[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1 -{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-6-(metiloxi)-3-nitro-2 piridinamina (774.7 g, 100%) en forma de un sólido amarillo brillante. (c) ?2-(? S)-2- .1 -Dimetiletil)(dimetinsililloxi)-1 -(r(fenilmet¡l)oxnmetil)etil)-6-(metiloxi)-2.3-pirid¡nadiamina A una solución de /V-((1 S)-2-{[(1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1 -{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina (642.6 g, 1 .436 moles) en MeOH (12 L) se le añadió una suspensión de polvo de cinc (938 g, 14.35 moles) en MeOH (4 L). Se añadió gota a gota ácido acético (41 1 mi, 7.18 moles) en ~30 min, de modo tal que la temperatura se mantuviera debajo de 36 °C. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó durante 15 min.
La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta se lavó con EtOAc (8 L). La mezcla se lavó con salmuera (8 L) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (8 + 6 L), después las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHC03 saturado (8 L), salmuera (8 L), se secaron sobre MgSO4 (1 kg) y se filtraron. El filtrado se evaporó para dar 478 g (80%) de /V2-((1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1- {[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-6-(metiloxi)-2,3-pirid¡nadiamina en forma de un aceite viscoso de color rojo oscuro. (d) A/-r2-[((1S)-2-{r(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silinoxi)-1- (r(fenilmetil)oxi1metil)etil)amino1-6-(metiloxi)-3-piridinil1qlicinato de etilo A una solución de A/2-((1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-{[(fen¡lmetil)oxi]met¡l}etil)-6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina (673.1 g, 1.612 moles) en DMF (10 L) se le añadió K2C03 (490.1 g, 3.546 moles). Se añadió bromoacetato de etilo (196.6 mi, 1.77 moles) a la mezcla durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se inactivo en H2O (10 L), luego se repartió con EtOAc (10 L). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (7 L). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O (7 L) y salmuera (7 L), se secaron sobre MgSO4 (1 kg), se filtraron y se evaporaron. El aceite oscuro resultante (853 g) se purificó por cromatografía en columna (9 kg sílice, mezclas de heptano y EtOAc como eluyente) para dar ?/-[2-[((1 S)-2-{[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)amino]-6-(metiloxi)-3- piridinil]glicinato de etilo (672.0 g, 83%) en forma de un aceite oscuro. (e) 4-((1 S)-2-(í(1.1 -Dimetiletil)(dimetil)sililloxi)-1 -(i(fenilmetil)oxflmetil) etil)-6-(metiloxi)-1 ,4-d¡hidropiridor2,3-t>lpirazin-3(2/-/)-ona A una solución de NaH (50.5 g, dispersión al 57-63% en aceite mineral, 1.26 moles) en THF (8.5 L) se le añadió /V-[2-[((1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)amino]-6-(metiloxi) piridinil]glicinato de etilo (577.8 g, 1.147 moles) a -5°C. Cuando la adición se completó, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se inactivo por adición de NH4CI saturado acuoso (610 mi) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió Na2S04 (1 kg) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de filtrarse a través de celite. La torta del filtro se lavó con EtOAc (5 L). El filtrado se evaporó y el aceite púrpura oscuro se purificó por cromatografía en columna y mezclas de heptano y EtOAc como eluyente para dar 477 g (91%) de 4-((1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)sMil]oxi}-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etil)-6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,^ en forma de un aceite púrpura viscoso. (f) 4-f(1 S)-2-(f(1 , 1 -Dimetiletil)(dimetil)silillox¡)-1 -(hidroximetil)etil1-6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropiridor2,3-iblpirazin-3(2H)-ona Una mezcla de 4-((1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-{[(fenilmetil)oxi]metil}etit)-6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-^ (250.4 g, 0.547 moles), catalizador de Pearlman (25 g) y paladio al 10% sobre carbono (25 g, 50% en peso) en EtOH (5 L) se agitó a 50°C bajo 5 bar de H2 durante 3.5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó para dar 4-[(1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-(hidroximetil)etil]-6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona (191.2 g, 95%) en forma de un sólido azul oscuro. (g) 44(1 S -2-(í(1.1 -Dimetiletil)(dimetil)sililloxiV1 -(hidroximetil)etill-6-(metiloxi)pirido[213- ?lpirazin-3(4/- )-ona Se agitó una solución de 4-[( S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1 -(hidroximetil)etil]-6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-j ]pirazin-3(2H)-ona (494.1 g, 1.34 moles) y Mn02 (584.4 g, 6.72 moles) en DCM (18 L) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó para dar un sólido púrpura/blanco. El bruto se purificó por cromatografía en columna y mezclas de heptano y EtOAc como eluyente para dar 451.6 g (66%) de 4-[(1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-(hidroximetil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3- 3]pirazin-3(4/- )-ona.
H-NMR(6, ppm, CDCI3): 8.15 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.00 (s ancho, 1 H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.04-3.96 (m, 1 H), 4.01 (s, 3H), 0.66 (s, 9H), -0.046 (s, 3H), -0.166 (s, 3H).
[ES MS] m/z 366 (MH+). (h) (2S)-2-((í(1 ,1-Dimetiletil)(dimetil)sililloxi)metil)-1 ,2-dihidro-3H,8/-/-2a,5,8a-triazaacena tilen-3,8-diona A una solución de 4-[(1 S)-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-1-(hidroximetil)etil]-6-(metiloxi)pirido[2,3-£)]pirazin-3(4/-/)-ona (1g, 2.74 mmoles) en CHCI3 (50 ml) se le añadió EtsN (0.953 ml, 6.84 mmoles) seguido de una solución de anhídrido metanosulfónico (0.953 g, 5.47 mmoles) en CHCI3 (50 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 5 h. El bruto de la reacción se diluyó con agua, se lavó con NaCI, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía rápida, usando 40g de gel de sílice y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó (2S)-2-({[(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (0.806 g, 88%) en forma de un sólido tostado. 1H-NMR(5, ppm, CDCI3): 7.84 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.13-5.07 (m, 1 H), 4.53-4.35 (m, 3H), 3.82 (dd, 1 H), 0.66 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.13 (s, 3H).
[ES MS] m/z 334 (MH+). (i) (2S)-2-(Hidroximetil)-1.2-dihidro-3H.8H-2a.5.8a-triazaacenaftilen-3,8-diona Una suspensión de (2S)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]ox¡}metil)-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (42.6 g, 128 mmoles) y resina de intercambio iónico Dowex 50X2-200 (50 g, 128 mmoles) en MeOH (1000 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró para dar (2S)-2-(hidroximetil)-1 ,2-dihidro-3/-/,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (26.55 g, 121 mmoles, 95%).
[ES MS] m/z 220 ( H+). (j) Bencenosulfonato de í(2S)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a.5.8a-triazaacenaftilen-2-il1metilo A la suspensión de (2S)-2-(hidroximetil)-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (26.5 g, 121 mmoles) en DCM (320 mi) se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (23.38 mi, 181 mmoles) seguido de Et3N (39.6 mi, 284 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo moderado a 42°C, durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió hasta 5 °C y se añadió gota a gota 2-(dimetilamino)etanol (7.30 mi, 72.5 mmoles). El bruto se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se añadió TBME (600ml). El sólido obtenido se filtró. El sólido resultante se suspendió en 100 mi de HCI 1N y se lavó con agua y TBME, se secó para dar bencenosulfonato de [(2S)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3/-/,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il]metilo (37.04 g, 85%) en forma de un sólido de color crema. 1H-NMR(8, ppm, CDCI3): 7.79-7.69 (m, 5H), 7.57-7.52 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 5.19-5.12 (m, 1 H), 4.92 (dd, 1 H), 4.47-4.38 (m, 3H).
[ES MS] m/z 360 (MH+). (k) Compuesto del título: clorhidrato de (2R)-2-í(4-(í(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metillamino)-1-piperidinil)metin-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona A una suspensión de bencenosulfonato de [(2S)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3/-/,8/-/-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il]metilo (14.5 g, 40.3 mmoles) en CH3CN (100 mi) se le añadió, a 0°C, A/-[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinamina (para su síntesis, véase la Preparación 11 ) (1 1.61 g, 48.4 mmoles) y N,A/-diisopropiletilamina (7.03 mi, 40.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 77°C durante 6 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego a 0°C en un baño de hielo. El sólido precipitado se filtró a vacío y se lavó con CH3CN para dar un primer filtrado. Después, el sólido aislado se lavó nuevamente con H2O y TBME para dar un segundo filtrado.
Se recogió el sólido resultante para dar un primer lote de (2 )-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-pirid¡nil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8/- -2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (3.5 g, 20%) en forma de un sólido amarillo.
El primer filtrado se concentró a vacío y se disolvió en DCM. Se añadió HCI 2N hasta pH 1-2, y la fase orgánica se extrajo y se desechó. Se añadió NaHC03 al 10% a la fase acuosa hasta pH 9, y la fase orgánica se extrajo con DCM, se lavó con NaCI, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía rápida, usando un cartucho de gel de sílice de 50 g y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó un segundo lote de (2R)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]- l ^-dihidro-SKSH^a.S.ea-tNazaacenaftilen-S.e-diona (2.09 g, 12%).
El segundo filtrado se extrajo con DCM y DCM/MeOH 95/5, se secó ( a2S04), se filtró y se concentró para dar un tercer lote de (2R)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8 - -2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (7.75g, 44%). Rendimiento total de 76%. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.30 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 5.06-4.98 (m, 1 H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.41-4.33 (m, 1 H), 3.76 (s, 2H), 3.15 (dd, 1 H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H).
[ES MS] m/z 441 (MH+).
A una solución de la base libre (3.5 g, 7.94 mmoles) en DCM (80 mi) se le añadió HCI (solución 4M en 1 ,4-dioxano, 2.0 mi, 8.0 mmoles) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente se evaporó a vacío y el bruto se dispersó en hexano/DCM. El sólido obtenido se recogió por filtración para proporcionar clorhidrato de (2 ?)-2-[(4-{[(5-Cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil) metil]-1 ,2-dihidro-3/-/,8/- -2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (3.2 g, 84%) en forma de un sólido amarillo. 1H-NMR (6, ppm, DMSO-d6): 9.07 (s ancho, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.07-4.99 (s, 1 H), 4.36- 4.17 (s, 4H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.25-1.96 (m, 5H), 1.53-1.46 (m, 2H).
[ES MS] m/z 441 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 9 Síntesis de clorhidrato de ( 1 -f G4-?? r6-(Tr¡fl uorometi D-3-piridininmetil)amino)-1-piperidininm /1-1.8-naftiridin-4,9-diona.
Se agitó una solución de (1 R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4/-/,9/-/-imidazo[1 ,2,3- /]-1 ,8-naft¡ridin-4,9-diona (véase Ejemplo 1 , etapa 0) anterior: 400 mg, 1.33 mmoles) y 6-(trifluorometil)-3-piridinacarbaldehído (233 mg, 1.33 mmoles, de Apollo) en una mezcla de DCM (5 mi) y MeOH (5 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió NaHB(OAC)3 (1.7 g, 7.99 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. La reacción se controló por LCMS. Se añadieron más aldehido (47 mg, 0.27 mmoles) y NaHB(OAc)3 (421 mg, 1.98 mmoles) y, cuando se observó la conversión completa, se inactivo con NaHCO3 al 10% y se extrajo con DCM. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía rápida, utilizando un cartucho de gel de sílice de 70 g y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 463 mg (75%) del producto esperado en forma de base libre. Ésta se disolvió en MeOH (50 mi). Se añadió gota a gota HCI (solución 4M en 1 ,4-dioxano, 0.25 mi, 1 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Se obtuvo clorhidrato de (1R)-1-{[4-({[6-(tnfluorometil)-3-p¡ridinil]metil}amino)-1^iperidinil]metil}-1,2-d¡h¡dro-4H,9H-¡^ (238 mg, 0.480 mmoles, 36%) en forma de un sólido beis. 1H-NMR (d, ppm, d-DMSO): 10.21 (s ancho, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (dd, 2H), 6.22 (d, 2H), 5.40 (s ancho, 1 H), 4.50-4.36 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 5H), 3.17 (s ancho, 2H), 2.17 (s ancho, 4H).
[ES MS] m/z 460 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 11 Síntesis de (1ff)-1-ir4- r6-ftr¡f1uoromet¡n-3-pir¡din¡nmet¡l)am¡no)-1- piperidininmeti1)-1.2^ihidro-3H.8H-2a.5.8a-triazaacenaftilen-3.8-diona. usando el Esquema preparativo (2) (a) 6-(Metilox¡)-3-nitro-2-piridinamina Una solución/suspensión de 2-cloro-6-(metiloxi)-3-nitropiridina (65.7 g, 348 mmoles) en amoníaco 2M en MeOH (500 mi, 1000 mmoles) y amoníaco acuoso (500 mi, 348 mmoles) se agitó a 65 °C durante 18 h. La reacción se enfrió y el sólido se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 100 mi). Se secó el sólido en una estufa de vacío a 40°C durante una noche para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo brillante (52.14 g, 84% de pureza por NMR, 74%).
[ES MS] m/z 170 (MH+). (b) 6-(Metiloxi)-2,3-piridinadiamina Se suspendió 6-(metiloxi)-3-nitro-2-piridinamina (26 g, 129 mmoles) en EtOH (500 mi) a temperatura ambiente en argón y luego se trató con paladio sobre carbono (15 g, 14.10 mmoles) (10% pasta). Se agitó la mezcla a una presión de 1 atm de hidrógeno durante una noche. Se filtró la reacción a través de una capa de Celite y se lavó la torta con EtOH (500 mi). Se evaporó el EtOH para proporcionar el producto en forma de un aceite de color púrpura (20.68 g, ligeramente impuro).
[ES MS] m/z 140 (MH+). (c) N-[2-Amino-6-(metiloxi)-3-p¡ridinillqlicinato de etilo Se disolvió 6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina (21.7 g, pureza estimada en 87%, 136 mmoles) en CH3CN (500 mi) a temperatura ambiente en argón y después se trató con K2CO3 (24.38 g, 176 mmoles) y bromoacetato de etilo (18.13 mi, 163 mmoles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después se eliminó el CH3CN a vacío. La reacción se repitió usando más 6-(metiloxi)-2,3-piridinadiamina (20.68 g, 87% pureza, 129 mmoles), en CH3CN (500 mi), K2C03 (23.23 g) y bromoacetato de etilo (17.27 g), y la reacción se agitó nuevamente a temperatura ambiente durante una noche y el CH3CN se eliminó luego a vacío. Los residuos se repartieron entre agua (1 I) y EtOAc (1 I) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (1 I) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color púrpura (64 g). El aceite se trató con DCM (300 mi) y las impurezas insolubles se retiraron por filtración. La solución en DCM se añadió sobre una columna de sílice de 800 g y se eluyó con MeOH al 0-2% en DCM para proporcionar 40.6 g del producto deseado en forma de un sólido de color pardo (los datos de LCMS y NMR eran coherentes con 75% del producto deseado y 15% del producto ciclado 6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona) y 6.4 g del producto ciclado 6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona en forma de un sólido de color púrpura.
[ES MS] m/z 226 (MH+). (d) 6-(Met¡loxi)-1,4-dihidrop¡r¡dof2,3-b1pirazin-3(2H)-ona Se disolvió N-[2-amino-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo (40.6 g, 135 mmoles) en THF (1 I) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se trató con terc-butóxido potásico (15.17 g, 135 mmoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente se añadió NH4CI saturado (500 mi) y se evaporó el THF. Se añadió agua (500 mi) seguida de MeOH al 20% en DCM (1 I). El material insoluble se retiró por filtración, se lavó con Et.20 y se secó en la estufa de vacío a 40°C durante una noche para producir el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (15.3 g): los datos de LCMS y NMR eran coherentes con el producto (por NMR se detectaba la presencia de 9% de material oxidado).
Se transfirieron las dos fases a un embudo de decantación y se separaron. Se extrajo dos veces más con MeOH al 20% en DCM (2 x 500 mi) la fase acuosa, y se secaron sobre MgSO4 los extractos orgánicos combinados y se evaporaron para proporcionar un sólido de color pardo que se lavó con gran cantidad de Et2O para proporcionar más cantidad del producto deseado en forma de un sólido de color verde pálido (7.7 g) : los datos de LCMS y NMR eran coherentes con el producto (por NMR se detectaba la presencia de 20% de material oxidado).
[ES MS] m/z 180 (MH+).
Procedimiento alternativo Se disolvió N-[2-amino-6-(metiloxi)-3-piridinil]glicinato de etilo (16.2 g, 72 mmoles) en tetrahidrofurano (500 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C (refrigeración con un baño de hielo) en una atmósfera de argón. Después se trató con terc.-butóxido potásico (1 M en THF, 80 mi, 80 mmoles). Después de 1.5 horas, la reacción se trató con AcOH (80 mmoles) y se evaporó para dar un sólido oscuro. Éste se trituró con agua (200 mi), se filtró y se secó al vacío (~13 g, cuantitativo), pudiéndose usar sin purificación adicional. (e) 6-(Met¡loxi)-3-oxo-3.4-dihidropiridor2,3-b1p¡razina-1(2H)-carboxilato de fenilmetilo A una solución de 6-(metiloxi)-1 ,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin- 3(2H)-ona (6.35 g, 35.4 mmoles) en EtOAc (600 ml)/NaHC03 (solución saturada) (200 mi) agitada vigorosamente se le añadió a temperatura ambiente cloroformiato de bencilo (5.31 mi, 37.2 mmoles). Al cabo de 45 minutos, la reacción se había completado. Se separaron las capas y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido casi blanco (11 g, 99%).
[ES S] m/z 314 (MH+). (f) 6-(Metiloxi)-4-r(2f?)-2-oxiranilmetill-3-oxo-3,4-dihidropiridof2,3-b1pirazina-1 (2H)-carboxilato de fenilmetilo Se disolvió 6-(metiloxi)-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina-1(2H)-carboxilato de fenilmetilo (11 g, 35.1 mmoles) en DMF (300 mi) a temperatura ambiente, en una atmósfera de argón, para dar una solución de color amarillo. Después, la solución se enfrió con un baño de hielo y se trató con hidruro sódico (1.685 g, 42.1 mmoles). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se añadió 3-nitrobencenosulfonato de (2S)-2-oxiranilmetilo (9.56 g, 36.9 mmoles). Al cabo de 1 hora, se había consumido todo el material de partida, por lo que se trató la reacción con una solución saturada de NaHCÜ3 (350 mi) y se extrajo con DCM (3 x 400 mi) la fase acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color pardo claro (16.93 g). El producto se usó en bruto en la siguiente etapa.
[ES MS] m/z 370 (MH+). (g) (1 S)-1-(Hidroximetil)-3.8-dioxo-1.2.3.4-tetrah¡dro-5H.8H- a.S.Sa-triazaacenaftilen-carboxilato de fenilmetilo Se disolvió 6-(metiloxi)-4-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3-oxo-3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazina-1 (2H)-carboxilato de fenilmetilo (en bruto, 15.93 g, estimado 32.8 mmoles) en DMF (250 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 130°C durante 2 noches y a 120°C durante una noche. La reacción se completó, por lo que se evaporó la DMF y el residuo se trató con agua/salmuera (350/50 mi) y DCM (500 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez más con DCM (500 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color pardo que se secó a alto vacío durante el fin de semana. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10%/DCM para producir el producto deseado en forma de una espuma dorada (3.6 g, 30.9%); [ES MS] m/z 356 (MH+). (h) (1 S)-1-(Hidroximetil)-1.2-d¡hidro-3H.8H-2a.5.8a-triazaacenaftilen-3,8-diona Se disolvió (1S)-1-(hidroximetil)-3,8-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5?,8/- -23,5,83-?p3?33?ß?3????ß?-5-?3^????3?? de fenilmetilo (1.6 g, 4.50 mmoles) en etanol (100 mi) a temperatura ambiente y después se trató la mezcla con paladio sobre carbono (pasta al 10%) (1 g, 0.940 mmoles). Se agitó todo a temperatura ambiente bajo atmósfera 1 de hidrógeno durante 3 h. La reacción luego se filtró a través de una capa de Celite y las impurezas se lavaron con más cantidad de etanol. Después se eluyó el producto con DMF (400 mi) y se evaporó la DMF para proporcionar un sólido de color pardo (780 mg). Después se suspendió el sólido en MeOH al 30% en DCM (150 mi), se agitó con dióxido de manganeso (1.174 g, 13.51 mmoles) a temperatura ambiente durante 5 horas y después se filtró a través de una capa de Celite que se lavó con MeOH al 20% en DCM (100 mi). Se evaporaron los disolventes para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido de color pardo (750 mg, 76%).
[ES MS] m/z 220 (MH+). (i) Metanosulfonato de r(1 S)-3,8-dioxo-1.2-dihidro-3H.8H-2a.5.8a-tnazaacenaftilen-1-illmetilo Se suspendió (1S)-1-(hidroximetil)-1 ,2-dihidro-3H,8/-/-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (750 mg, 3.42 mmoles) en DCM seco (100 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y después se trató con EÍ3N (0.572 mi, 4.11 mmoles) la mezcla. A continuación se enfrió la mezcla con un baño de hielo-agua. Después se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.293 mi, 3.76 mmoles) y se dejó que la reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. Al cabo de 50 minutos no quedaba material de partida, así que se lavó la mezcla con NaHC03 saturado (100 mi). La capa acuosa se extrajo con MeOH al 20%/DCM (2 x 100 mi); los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron para producir el producto en forma de una espuma de color pardo claro (1.05 g, 90% de pureza por LCMS).
[ES MS] m/z 297.9 (MH+). (j) (1-(r(1R)-3.8-Dioxo-1.2-dih¡dro-3H.8H-2a.5.8a-triazaacenaftilen-1-il1metil)-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1 -dimetiletilo Una solución de metanosulfonato de [(1S)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaft¡len-1-il]met¡lo (1.05 g, 3.53 mmoles) en CH3CN seco (50 mi) a temperatura ambiente, en una atmósfera de argón, se trató con piridina (0.343 mi, 4.24 mmoles), seguida de 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.884 g, 4.24 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 1.5 h y luego a 90°C durante 3 h. La LCMS mostró ~25% de producto. Así que se añadieron 0.5 equiv. de piridina y 0.5 equiv. de 4-piperidinilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo y la reacción se calentó a 90°C durante una noche y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se había completado. Se evaporó el disolvente y se distribuyó el residuo entre NaHC03 saturado y MeOH al 20% en DCM (100 ml/100 mi). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con MeOH al 20% en DCM (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y se evaporaron para producir 1.7 g del producto bruto que se purificó por cromatografía sobre sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM para producir el producto en forma de una goma de color amarillo (0.57 g, 40.2%).
[ES MS] m/z 402 (MH+). (k) (1 )-1-f(4-Amino-1-piperidinil)met¡ll-1.2-dih¡dro-3H.8H- 2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona Una solución de (1-{[(1 R)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-1-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.57 g, 1.420 mmoles) en cloroformo (7 mi) a temperatura ambiente se trató con HCI 4 M en 1 ,4-dioxano (7 mi). Precipitó un sólido, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Transcurridas 0.5 horas se añadió algo de MeOH para disolver la mayor parte del sólido, seguido de tolueno, y se eliminaron todos los disolventes para proporcionar el producto en forma de un sólido amarillo.
Se disolvió en MeOH (4 mi) y agua (1 mi) el diclorhidrato bruto, y se aplicó a una columna SCX (10 g) (preacondicionada con 2 volúmenes de columna de MeOH). Después se eluyó la columna, por gravedad, usando (i) MeOH (2 x 50 mi) y (ii) amoniaco 0.5 M en MeOH (fracciones de 3 x 50 mi). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 385 mg (90%) del compuesto del título.
[ES MS] m/z 302 (MH+).
(I) Compuesto del título: (1 R)-1-(í4-((r6-(Trifluoromet¡l)-3-p¡ridinillmetil)amino)-1-piperidinil1metil}-1 ,2-dihidro-3H,8/-/-2a,5.8a-triazaacenaftilen-3,8-diona Se agitó una solución de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dih¡dro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (10.7 mg, 0.036 mmoles) y 6-(trifluorometil)-3-piridinacarbaldehído (6.22 mg, 0.036 mmoles) en una mezcla de DCM (0.5 mi) y MeOH (0.5 mi) a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadió NaBH(OAc)3 (22.58 mg, 0.107 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y se añadió más NaBH(OAc)3 en varias porciones hasta que la LCMS no detectó material de partida. Se detuvo la reacción con aHCO3 al 10%, y se extrajo con DCM. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró.
El producto bruto de la reacción se purificó mediante cromatografía rápida utilizando Flashmaster II manual, un cartucho de 500 mg de gel de sílice, y mezclas de DCM y MeOH como eluyente. Se trituró con hexano el sólido obtenido, y se filtró con vacío para proporcionar 4 mg (8.69 Mmoles, 24.47%) de (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidin¡l]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8/-/-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona en forma de un sólido de color pardo.
H-NMR(6, ppm, CDCI3): 8.67 (s, 1 H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.77 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.09-4.96 (m, 1 H), 4.60 (dd, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.13 (dd, 1 H), 2.99-2.86 (m, 1 H), 2.73 (dd, 1 H), 2.69-2.58 (m, 1 H), 2.56-2.43 (m, 1 H), 2.39-2.19 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.42 - 1.20 (m, 2H).
[ES MS] m/z 461 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 12 Síntesis de clorhidrato de (1R)-1-[(4-{[(5-bromo-6-metil-3-piridinil)metil1aminoVI -piperidinil)metM1-1.2-dihidro-4H.9H-imidazon .2.3- ii]-1,8-naftiridina-4.9-diona, siguiendo el Esquema de preparación (3) CIH Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una solución de (1 R)-1 -[(4-amino-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (véase su síntesis en el Ejemplo 1 (j)) (66.1 mg, 0.220 mmoles) y 5-bromo-6-metil-3-pirid¡nacarbaldehído (véase su síntesis en la Preparación 7 más adelante) (44 mg, 0.172 mmoles) en una mezcla de DCM (2.0 mi) y MeOH (0.1 mi). Después se añadió NaHB(OAC)3 (140 mg, 0.661 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS y cuando se observó la conversión completa, se desactivó con NaHC03 al 10% y se extrajo con DCM. Se secó (MgS04) la fase orgánica, se filtró y se concentró.
La purificación mediante cromatografía rápida con Flashmaster II, un cartucho de 2 g de gel de sílice, y mezclas de hexano y EtOAc y después DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 69.5 mg (0.14 mmoles, 83%) del producto esperado en forma de base libre. Ésta se disolvió en MeOH (3 mi). Se añadió gota a gota HCI (solución 3 M en MeOH, 38 µ?, 0.114 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Se obtuvo clorhidrato de (1 R)-1-[(4-{[(5-bromo-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (47 mg, 0.09 mmoles, 80%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-NMR (d, ppm, DMSO-d6): 8.40 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.72 (d, 2H), 6.12 (t, 2H), 5.01-4.89 (m, 1 H), 4.35-4.19 (m, 2H), 3.80 (s ancho, 2H), 2.89 (d ancho, 2H), 2.76 (t ancho, 1 H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H), 1.78 (t ancho, 2H), 1.35- .09 (m, 2H).
[ES MS] m/z 484 (MH+) COMPUESTO DEL EJEMPLO 17 Síntesis de 2^r4-((r6-(trifluorometil)-3-piridazininmetil amino)-1 - piperidininmetil)-1.2-dihidro-3H,8H-2a,5.8a-triazaacenaftilen-3.8-diona. usando el Esquema preparativo (1) Se agitó una mezcla de. 2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8/-/-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (para su síntesis, véase el Ejemplo 2(j)) (56.3 mg, 0.187 mmoles), K2C03 (34.4 mg, 0.249 mmoles) y 3-(bromometil)-6-(trifluorometil)piridazina (para su síntesis, véase la Preparación 1 más adelante) (30 mg, 0.124 mmoles) en CH3CN (1 mi) y MeOH (0.1 mi) a temperatura ambiente durante una noche. El análisis LCMS indicó restos de derivado de amina. Se añadió un exceso de 3-(bromometil)-6-(trifluorometil)piridazina (25 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se separó el sólido por filtración y se evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía rápida, usando Flashmaster II y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridazinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (17 mg, 30%). 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.84-7.75 (m, 4H), 6.39 (d, 1 H), 5.08-4.99 (m, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 4.39 (dd, 1 H), 4.24 (s, 2H), 3.16 (dd, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1 H), 2.39-2.22 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H).
[ES MS] m/z 462 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 51 Síntesis de clorhidrato de (2R)-2-r(4 r(5-bromo-6-metil-3- pir¡dinil)metil]amino>-1-piperidinil)metil]-1,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a- triazaacenaftilen-3.8-diona. usando el Esquema preparativo (1) Se agitó a temperatura ambiente, durante una noche, una solución de (2f?)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (para su síntesis, véase el Ejemplo 2(j)) (187 mg, 0.622 mmoles) y 5-bromo-6-metil-3-piridinacarbaldehído (para su síntesis, véase la Preparación 7 más adelante) (97 mg, 0.485 mmoles) en una mezcla de DCM (10 mi) y MeOH (0.1 mi). Después se añadió NaHB(OAC)3 (396 mg, 1.867 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. La reacción se controló mediante LCMS y cuando se observó la conversión completa, se desactivó con NaHCO3 al 10% y se extrajo con DCM. Se secó (MgSO4) la fase orgánica, se filtró y se concentró.
La purificación mediante cromatografía rápida utilizando Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice, y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 140 mg (0.288 mmoles, 60%) del producto esperado en forma de base libre. Ésta se disolvió en MeOH (10 mi). Se añadió gota a gota HCI (solución 3 M en MeOH, 0.071 mi, 0.213 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Se obtuvo clorhidrato de (2R)-2-[(4-{[(5-bromo-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidin¡l)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaft¡len-3,8-diona (95 mg, 0.173 mmoles, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-NMR (d, ppm, CD3OD): 8.41 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.16-5.10 (m, 1 H), 4.45-4.42 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.86 (dd, 1 H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H).
[ES MS] m/z 485 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 59 Síntesis de clorhidrato de (1R)-1 r4-(fr6-(trifluorometil)-3-piridininmetillaminoH-piperidinin^ //1-1.8-naftiridin-4.9-diona. usando el Esquema preparativo (3) Se agitó a temperatura ambiente una solución de (1R)-1-[(4-amino-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-d¡hidro-4 diona (para su síntesis, véase el Ejemplo 1(j)) (400 mg, 1.33 mmoles) y 6-(trifluorometil)-3-piridinacarbaldehído (233 mg, 1.33 mmoles) en una mezcla de DCM (5 mi) y MeOH (5 mi) durante 2 h. Se añadió luego NaBH(OAc)3 (1 g, 7.99 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. La reacción se controló por LCMS. Se añadieron más aldehido (47 mg, 0.27 mmoles) y NaBH(OAc)3 (421 mg, 1.98 mmoles) y cuando se observó la conversión completa, se inactivo con NaHC03 al 10% y se extrajo con DCM. Se secó (MgSO ) la fase orgánica, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía rápida utilizando Flashmaster, un cartucho de gel de sílice de 70 g y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 463 mg (75%) del producto esperado en forma de la base libre. Ésta se disolvió en MeOH (50 mi). Se añadió gota a gota HCI (solución 4M en 1 ,4-dioxano, 0.25 mi, 1 mmoles). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Se obtuvo clorhidrato de (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1 -piperidinil]metil}- ,2-dihidro-4/-/,9H-imidazo[1 ,2,3-//]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (238 mg, 0.480 mmoles, 36%) en forma de un sólido beis.
H-NMR (d, ppm, DMSO-d6): 10.21 (s ancho, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (dd, 2H), 6.22 (d, 2H), 5.40 (s ancho, 1 H), 4.50-4.36 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 5H), 3.17 (s ancho, 2H), 2.17 (s ancho, 4H).
[ES MS] m/z 460 (MH+).
COMPUESTO DEL EJEMPLO 60 Síntesis de (1R)-1-fr4-ífr5-metil-6-(trifluorometil) -3-piridinillmetil) amino - 1-piperidinin metil)-1.2-d¡hidro-4H,9H-im¡dazon,2,3-i¡1-1,8-naftiridin^,9- diona Se agitó una mezcla de (1 R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-d¡hidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona (Ejemplo 1 etapa (j): 70.5 mg, 0.235 mmoles), 5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbaldehído (Preparación 12: 37 mg, 0.196 mmoles) y sulfato de magnesio (anhidro) (58.9 mg, 0.489 mmoles) en DCM (7 mi) a TA durante una noche. El análisis LCMS del producto bruto indicó ¡mina y ausencia de material de partida. El tiempo de retención del producto deseado fue 2.59 [M+H]+ 472.2. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (124 mg, 0.587 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas. El análisis LCMS indicó la presencia de ¡mina, de modo que se añadió 1 eq. de triacetoxiborohidruro de sodio (41.5 mg, 0.196 mmoles). Se añadió solución saturada acuosa de bicarbonato sódico a la fase orgánica hasta que se obtuvo pH9. Se extrajo la fase orgánica con DCM y se aisló, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía Flash-Master en un cartucho de gel de sílice de 2g, usando DCM/MeOH 5 % para obtener tres lotes (9.3 mg). Los datos de HNMR fueron coherentes con el compuesto deseado y los datos de LCMS fueron coherentes con el compuesto deseado [M+H]+ 474, Rt = 1.81 pureza 95%.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 71 Síntesis de acetato de (2-cloro-4 r(1- r(1R)-4,9-dioxo-1.2-d¡hidro-4H.9H- imidazoM.2.3-in-1.8-naftiridin-1-inmetil)-4-piperidinil) aminol metiDfenil) metilo (última etapa).
Este ejemplo ilustra el uso de un compuesto de Fórmula (IIB) en el que W es un resto bromometilo.
Se disolvió (1 R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridina-4,9-diona (Ejemplo 1 etapa 1 (j): 34 mg, 0.113 mmoles) en Acetonitrilo (5 mi) y acetato de [4-(bromometil)-2-clorofeniljmetilo (34.6 mg, 0.125 mmoles), carbonato de potasio (31.3 mg, 0.226 mmoles) y se añadió yoduro de sodio (0.848 mg, 5.66 pinoles), dejando la reacción a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, el análisis LCMS indicó que la reacción se había completado y se eliminó el disolvente a vacío. El bruto resultante se disolvió en DCM y se lavó varias veces con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y los volátiles se eliminaron a vacío. La purificación se realizó con flash master II, Si II 2g, DCM-MeOH (0-20%) para obtener 10 mg del compuesto final en forma de un sólido amarillo.
COMPUESTO DEL EJEMPLO 75 Síntesis de clorhidrato de (2R)-2 r4-((r5-metil-6-(trifluorometil)-3- piridininmetil)amino)-1-piperidininmetil>-1,2^ihidro^H,8H-2a,5,8a- triazaacenaftilen-3,8-diona.
A una solución de (2R)-2-{[4-({[5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona (compuesto del Ejemplo 60: 80 mg, 0.169 mmoles) en DCM (2 mi), a 0 °C, se le añadió HCI (4M en 1 ,4-dioxano) (0.042 mi, 0.169 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 40 min. Luego, el se evaporó el disolvente a vacío y se dispersó el bruto en hexano /DCM. El sólido precipitado se aisló por filtración a vacío y se lavó con DCM y hexano para obtener 42 mg de un sólido beis. Los datos de HNMR fueron coherentes con el producto deseado. Los datos de LCMS fueron coherentes con el producto deseado [M+H]+ 475, Rt = 2.58 pureza 95%.
En el cuadro 1 se indica la fuente del compuesto de Fórmula IIB utilizado en la preparación de los Compuestos de Ejemplo. En los casos en los que éstos no sean compuestos conocidos, su preparación se describe más adelante. Los otros Compuestos de Ejemplo antes indicados se habían preparado utilizando un proceso análogo con pequeñas modificaciones, y se aislaron en forma del compuesto progenitor o en forma del clorhidrato.
A continuación se expone la preparación de diversos compuestos de Fórmula IIB empleados en la preparación de los Ejemplos que se han indicado.
Preparación 1 3-(Bromomet¡l)-6-(trifluorometil)piridazina (utilizada para preparar los Ejemplos 17 y 18). compuesto del título (a) 3-Yodo-6-metilpiridazina A una solución de 3-cloro-6-metilpiridazina (500 mg) en Hl (3 mi) se le añadió Nal (782 mg). La reacción se calentó a 40°C durante 4 horas y a 70°C durante una noche. Se filtró el precipitado amarillo. Los líquidos madre se convirtieron a una base usando NaOH sólido, se extrajeron con DCM, se secaron sobre MgSO , se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc/hexano como el eluyente para dar 171.7 mg (20%) del compuesto del título como un sólido blanco prácticamente puro por HPLC. El precipitado amarillo se convirtió a una base usando la misma fase acuosa, se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, para dar 579.1 mg (68%) del compuesto del título puro como un sólido blanco. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.74 (1 H, d), 7.02 (1 H, d), 2.66 (3H, s).
[ES MS] m/z 221 (MH+). (b) 3-Metil-6-(trifluorometil)p¡ridazina Se calentó una mezcla de Cul (263 mg) y KF (80 mg) a vacío durante 30 minutos hasta que se observó un color verdoso. El sistema se llenó con N2 y se añadieron posteriormente una solución de 3-yodo-6-metilpiridazina (300 mg) en DMF (1.25 mi) y /V-metilpirrolidinona (1.25 mi) seguida de trimet¡l(trifluorometil)silano (185 µ?). Se observó un color marrón oscuro. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 días, la reacción no se había completado. Se añadieron Cul (263 mg), KF (80 mg) y CF3TMS (185 µ?) y se siguió agitando durante una noche. Se añadieron Cul (135 mg), KF (40 mg) y CF3TMS (90 µ?) adicionales y después de un día más a temperatura ambiente, prácticamente no se observaba material de partida. Se añadieron amoníaco acuoso y TBME, y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con TBME. Se combinaron los extractos orgánicos, y posteriormente se lavaron con amoníaco acuoso, con HCI 1 M, con NaHCÜ3 saturado y con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar 70 mg (35%) del compuesto del título. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.72 (1 H, d), 7.53 (1 H, d), 2.85 (3H, s). [ES MS] m/z 163 (MH+). (c) Compuesto del título: 3-(Bromometil)-6- (trifluorometil)piridazina Se calentó una mezcla de 3-metil-6-(trifluorometil)píridazina (70 mg), /V-bromosuccinimida (84 mg), azobisisobutironitrilo (14.1 mg) y CCI4 (3 mi) a reflujo durante 2 días. Se evaporó el disolvente a sequedad con vacío. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (AIT, Flashsmart BP-SUP, 20-40 µ??) el residuo obtenido, usando una mezcla de EtOAc/hexano como eluyente, para dar 14 mg (14%) del compuesto del título junto con 15.3 mg (11 %) del derivado dibromado. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.90 (1 H, d), 7.86 (1 H, d), 4.83 (2H, s).
[ES MS] m/z 241 y 243 (MhT).
Preparación 2 5,6-Dicloro-3-piridinacarbaldehído (Utilizado para preparar el Ejemplo 15) A una solución de (5,6-dicloro-3-piridinil)metanol (200 mg) en DCM, se le añadieron tamiz molecular (3Á) (55 mg) y 4-metil-morfolina-N-óxido (198 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió perrutenato(VII) de tetra-n-propilamonio (38 mg) y se agitó durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción, y se evaporó el disolvente a sequedad con vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una mezcla de hexano/EtOAc como eluyente, para dar 44 mg (22%) del compuesto del título.
H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.09 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H).
Preparación 3 5-Formil-3-metil-2-piridinacarbonitr¡lo (Utilizado para preparar el Ejemplo 32) compuesto del título (a) (6-cloro-5-metil-3-piridinil)metanol A una solución de 6-cloro-5-metil-3-piridinacarboxilato de metilo (84 mg, 0.453 mmoles) en DCM (2 mi), se añadió gota a gota, bajo N2 a -78°C, DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 0.905 mi, 1.358 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de 18 h, la TLC no mostró material de partida.
La reacción se desactivó mediante la adición de solución saturada de tartrato de sodio-potasio, se extrajo con DCM, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar (6-cloro-5-metil-3-piridinil)metanol (63 mg, 0.400 mmoles, rendimiento de 88 %), lo suficientemente puro para ser utilizado en la etapa siguiente. 1H-NMR (d ppm, CDCI3): 8.17 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.69 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). (b) 5-(Hidroximetil)-3-metil-2-piridinacarbonitrilo Se añadió CuCN (54.3 mg, 0.607 mmoles) a una solución de (6-cloro-5-metil-3-piridinil)metanol (47.8 mg, 0.303 mmoles) en DMF anhidra (2 mi) y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 250 °C durante 35 min. La conversión completa se observó mediante HPLC. Se añadieron TBME y NH3 al 28%. La extracción, el secado (MgS04), la filtración y la eliminación del disolvente proporcionaron 5-(hidroximetil)-3-metil-2-piridinacarbonitrilo (28.2 mg, 0.190 mmoles, rendimiento del 62.8%), lo suficientemente puro para ser utilizado en la siguiente etapa. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.50 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 4.81 (s, 2H), 2.57 (s, 3H). (c) Compuesto del título: 5-Formil-3-metil-2-piridinacarbonitrilo Se añadió Mn02 (165 mg, 1.903 mmoles) a una solución de 5- (hidroximetil)-3-metil-2-pirid¡nacarbonitrilo (28.2 mg, 0.190 mmoles) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a esa temperatura durante una noche. La LCMS mostró que. había desaparecido el material de partida.
Se separaron por filtración los sólidos, y se evaporó el disolvente. Se obtuvo 5-formil-3-metil-2-piridinacarbonitrilo (20.2 mg) impuro. Éste se usó en la siguiente etapa sin purificación previa. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.18 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 2.68 (s, 3H).
Preparación 4 3-Cloro-5-formil-2-piridinacarbonitr¡lo (utilizado para preparar el Ejemplo 49) compuesto del título (a) 3-Cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinacarbonitrilo.
Se añadieron Zn(CN)2 (64.3 mg, 0.548 mmoles) y Pd(PPh3)4 (84 mg, 0.073 mmoles) a una solución de 5,6-dicloro-3-piridinametanol (130 mg, 0.730 mmoles) en ?,?-DMF anhidra (1.5 mi) bajo N2, y se calentó la mezcla a 95°C durante una noche. Por HPLC se observó una baja conversión. Tras calentar a reflujo durante 2 horas, la conversión no había aumentado, por lo que se añadió Pd(PPh3)4 adicional (84 mg, 0.073 mmoles). Dos horas más a reflujo proporcionaron una conversión completa. Se añadieron TBME y a2CÜ3 al 10%. La extracción, el secado (MgS04), la filtración, y la eliminación del disolvente proporcionaron el producto bruto. La purificación por cromatografía rápida mediante Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice esférica, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente proporcionó 3-cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinacarbonitrilo (34.6 mg, 0.205 mmoles, rendimiento 28%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1 H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.57 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 4.87 (s, 2H), [ES MS] m/z 169 (MH+). (b) Compuesto del título: 3-Cloro-5-formil-2-pirid¡nacarbonitrilo Se añadió Cr02 (Magtrieve) (335 mg, 3.99 mmoles) a una solución de 3-cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinacarbonitrilo (33.6 mg, 0.199 mmoles) en DCM (2.5 mi), y se agitó la mezcla a 40°C. La CCF (5% de MeOH en DCM) al cabo de 3 horas mostró algo de material de partida. Se calentó a 40°C durante una noche, y se observó por TLC una conversión completa. Se separaron por filtración los sólidos y se evaporó el disolvente, lo que proporcionó 3-cloro-5-formil-2-piridinacarbonitrilo (19.7 mg, 0.118 mmoles, rendimiento de 59%) en forma de un sólido blanco. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.19 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), Preparación 5 5-Fluoro-6-metil-3-pir¡dinacarbaldehído (utilizado para preparar el Ejemplo 52). compuesto del título (a) (2,6-Dicloro-5-fluoro-3-piridinil)metanol A una solución de 2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridinacarboxilato de metilo (3 g, 13.39 mmoles) en DCM (12 mi), a 0°C, bajo N2 se le añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1.5J M en tolueno, 19.20 mi, 28.8 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 20 horas. La CCF (DCM) mostró que quedaba algo de material de partida. Luego se añadió más DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 10 mi). Se agitó la reacción a 0°C durante 20 horas. Se diluyó con MeOH la mezcla de reacción, y se concentró a presión reducida. Se trató el residuo con solución 1 N de HCI, y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron para proporcionar 1.5 g (53%) del compuesto del título. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.77 (d, 1 H), 4.77 (s ancho, 2H). (b) (6-Cloro-5-fluoro-3-piridin¡Dmetanol A una solución de (2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridinil)metanol (4.4 g, 22.45 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se añadieron Et3N (3.42 mi, 24.69 mmoles), ácido fórmico (0.947 mi, 24.69 mmoles) y Pd(PPh3)4 (1.297 g, 1.122 mmoles). Después se calentó la mezcla a 110°C durante 6 horas en un tubo para presión. Se diluyó el bruto con H20 y se extrajo dos veces con EtOAc. Se lavaron con H20 y NaCI saturado las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a presión reducida. El bruto se purificó mediante cromatografía rápida empleando Flashmaster II, un cartucho de 70 g de gel de sílice esférica, y DCM/MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar 2.0 g (41 %) del compuesto del título, lo suficientemente puro como para ser usado en la siguiente etapa. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.18 (d, 1H), 7.70 (dd, 1 H), 4.78 (s ancho, 2H), 1.93 (s ancho, 1 H).
[ES MS] m/z 162 (MH+). (c) (5-Fluoro-6-metil-3-piridinil)metanol A una solución de (6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)metanol (1.3 g, 8.05 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mi) se añadió K2C03 (3.34 g, 24.14 mmoles), trimetilboroxina (1.125 mi, 8.05 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0.465 g, 0.402 mmoles). Después se calentó la mezcla a 110°C durante 20 horas en un tubo para presión. Se desactivó con hfeO la mezcla resultante, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida utilizando Flashmaster II, un cartucho de 25 g de gel de sílice esférica, y DCM/MeOH 98:2 como eluyente, para proporcionar 560 mg del compuesto del título junto con ???ß??. Éste se lavó nuevamente con agua y se extrajo con EtOAc para eliminar ??ß??. Se secó sobre MgS04 la fase orgánica, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 468 mg (39%) del compuesto del título, suficientemente puro para utilizarlo en la siguiente etapa. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.27 (d, 1H), 7.55 (dd, 1 H), 4.74 (s ancho, 2H), 2.49 (s, 3H).
[ES MS] m/z 142 (MH+). (d) Compuesto dej título: 5-Fluoro-6-metil-3-piridinacarbaldehido Se añadió Cr02 (Magtrieve) (4.2 g, 49.7 mmoles) a una solución de (5-fluoro-6-metil-3-piridinil)metanol (468 mg, 3.32 mmoles) en DCM (4 mi). Se agitó la mezcla de reacción a 35°C durante 4 horas. La CCF (5% de MeOH en DCM) mostró que quedaba algo de material de partida. Se añadió un exceso de CrÜ2 (Magtrieve) (2.8 g, 33.3 mmoles). Se agitó la mezcla a 35°C durante 48 horas. Se separaron por filtración los sólidos, y se evaporó el disolvente para proporcionar 144 mg (28 %) del compuesto del título. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.32 (s, 1H), 8.57 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 2.87 (s, 3H).
[ES MS] m/z 140 (MH+).
Preparación 6 6-Etil-5-fluoro-3-piridinacarbaldehído (utilizado para preparar el Ejemplo 54) compuesto del título (a) (6-Etil-5-fluoro-3-piridinil)metanol A una solución de (6-cloro-5-fluoro-3-piridinil)metanol (300 mg, 1.857 mmoles) (véase la Preparación 5(b) anterior), K2CO3 (770 mg, 5.57 mmoles) y [1 ,1 '-Bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloro-paladio(ll) (136 mg, 0.186 mmoles) en THF (6 mi), se le añadió dietilcinc (3.71 mi, 3.71 mmoles). Se agitó la mezcla a reflujo durante 6 horas en un tubo para presión. La mezcla resultante se desactivó con solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc. Se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgS04, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía rápida utilizando Flashmaster II, un cartucho de 10 g de gel de sílice esférica BP-SUP 20-40 µ, y mezcla DCM/MeOH 98.2 como eluyente, para proporcionar 116 mg del compuesto deseado, en forma de un sólido amarillo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.30 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 4.77 (s, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.12 (s ancho, 1 H), 1.28 (t, 3H).
[ES MS] m/z 156 (MH+). (b) Compuesto del título: 6-Etil-5-fluoro-3-piridinacarbaldehído Se añadió CrÜ2 (Magtrieve) (796 mg, 9.48 mmoles) a una solución de (6-etil-5-fluoro-3-piridinil)metanol (98 mg, 0.632 mmoles) en DCM (5 mi), y se agitó la mezcla a 40°C durante 6 horas. La CCF (10% de DCM en MeOH) mostró que quedaba material de partida. Se añadió un exceso de CrÜ2 (Magtrieve) (530 mg, 6.32 mmoles). Tras agitar durante 12 horas, la CCF mostró que la reacción se había completado. Se filtró la suspensión resultante, y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 57.4 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR .(5, ppm, CDCI3): 10.35 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.82 (dd, 1 H), 3.21 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
[ES MS] m/z 154 (MH+).
Preparación 7 5-Bromo-6-met¡l-3-piridinacarbaldehído (utilizado para preparar los Ejemplos 12. 51 v 55) compuesto del título (a) 5-Bromo-6-vodo-3-piridinacarboxilato de metilo A una mezcla de 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (1 g, 3.99 mmoles) en propionitrilo (30 mi) se añadió yodotrimetilsilano (0.689 mi, 3.99 mmoles) y después yoduro sódico (1.795 g, 11.98 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente, y el sólido obtenido se disolvió en H2O. Se ajustó el pH a un valor básico con NaOH 2M, y se añadió DCM. Se extrajo la fase orgánica, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar 1.2 g (79%) del compuesto deseado, en forma de un sólido amarillo. 1H-NMR(6, ppm, CDCI3): 8.84 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 3.96 (s, 3H), (b) 5-Bromo-6-metil-3-piridinacarboxilato de metilo Método A A una mezcla de 5-bromo-6-yodo-3-piridinacarboxilato de metilo (232 mg, 0.679 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (39.2 mg, 0.034 mmoles), y K2CO3 (281 mg, 2.036 mmoles) en dioxano (5 ml), se añadió, bajo N2, trimetilboroxina (0.095 ml, 0.679 mmoles). Se calentó a 110°C la mezcla de reacción, y se añadió en varias porciones más tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), hasta que ya no se detectaba por HPLC material de partida. Se diluyó con agua la mezcla de reacción y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. El bruto de reacción se purificó mediante cromatografía rápida empleando Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice, y mezclas de hexano y EtOAc para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 48%) como un sólido amarillo. 1H-NMR(6, ppm, CDCI3): 9.01 (s, 1 H), 8.41 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
[ES MS] m/z 230 (MH+).
Método B A una mezcla de 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (400 mg, 1.597 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (185 mg, 0.160 mmoles) y K2CO3 (331 mg, 2.395 mmoles) en dioxano (5 mi), se añadió, bajo argón, trimetilboroxina (0.446 mi, 3.19 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró a través de una capa de sílice y se concentró para dar 176 mg del material bruto. La purificación mediante cromatografía rápida utilizando Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice esférica, y mezclas de hexano y DCM como eluyente, proporcionó 76 mg de compuesto deseado y 84 mg de 6-cloro-5-metil-3-piridinacarboxilato de metilo como subproducto.
[ES MS] m/z 230 (MH+). (c) (5-Bromo-6-metil-3-piridinil)metanol A una solución de 5-bromo-6-metil-3-piridinacarboxilato de metilo (76 mg, 0.330 mmoles) en DCM (1.5 mi), se añadió gota a gota, bajo N2 a -78°C, DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 0.661 mi, 0.991 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante una noche. A esta solución se le añadió solución de NaK-tartrato saturado acuoso seguida de DCM.Se separó la fase orgánica, se secó y se concentró para proporcionar 56 mg de 5-bromo-6-metil-3-piridinil)metanol (56 mg, 84%) suficientemente puro para ser empleado en la siguiente etapa. 1H-NMR(6, ppm, CDCI3): 8.45 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 4.73 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). (d) Compuesto dej título: 5-Bromo-6-metil-3-piridinacarbaldehído A una solución de (5-bromo-6-metil-3-piridinil)metanol (56 mg, 0.277 mmoles) en DCM (2 mi), se añadió Mn02 (193 mg, 2.217 mmoles). Tras agitar durante una noche, se añadió un exceso de Mn02 (120 mg, 1.386 mmoles) y después se agitó la mezcla durante 3 horas más. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó para proporcionar 30 mg de compuesto del título, suficientemente puro para ser empleado en la siguiente etapa. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.05 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 2.75 (s, 3H).
Preparación 8 5-Cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinacarbaldehído (utilizado para preparar el Ejemplo 56). compuesto del título (a) 3-Cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridina Se añadió ácido p-toluenosulfónico (5.53 mg, 0.032 mmoles) a una mezcla de 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (véase su síntesis en la publicación WO20006/137485 A1 , Ejemplo 256) (250 mg, 1.607 mmoles), etilenglicol (179 µ?, 3.21 mmoles) y tolueno (8 mi), y se calentó la mezcla a reflujo mientras se eliminaba azeotrópicamente agua (Dean-Stark). Se controló el avance mediante TLC (50% de hexano en EtOAc) y HPLC. Se añadieron más etilenglicol (180 µ?) y TsOH (3 mg), y al cabo de 46 horas se observó mediante HPLC la conversión completa. Se añadieron Na2C03 al 10% y EtOAc. La extracción, el secado (MgSO4) y la filtración proporcionaron 3-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridina (274.3 mg, rendimiento del 86%), lo suficientemente pura para ser utilizada en la siguiente etapa. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.46 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.16-4.02 (s, 4H), 2.65 (s, 3H).
[ES MS] m/z 200 (MH+). (b) 1 -Óxido de 3-cloro-5-(1.3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridina Se añadió m-CPBA (626 mg, 2.72 mmoles) a una suspensión de 3-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridina (271.4 mg, 1.359 mmoles) y NaHCO3 (343 mg, 4.08 mmoles) en DCM (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 21 horas, el análisis por HPLC mostró una conversión completa. Se añadieron DCM y NaOH 1M. Se extrajo, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, proporcionando 1-óxido de 3-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)- 2-metilpiridina (228 mg, 1.057 mmoles, rendimiento 78%) en forma de un aceite de color amarillo pálido, suficientemente puro para ser empleado en la etapa siguiente. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.33 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 4.05 (s, 4H), 2.64 (s, 3H).
[ES MS] m/z 216 (MH+). (c) f3-Cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-piridinillmetanol Se añadió anhídrido trifluoroacético (231 µ?, 1.635 mmoles) a una solución de 1-óxido de 3-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridina (225 mg, 1.043 mmoles) en DCM (4 mi) a 0°C, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 48 horas. Se observó la conversión completa por HPLC. Se añadió MeOH (0.5 mi, 12.36 mmoles) y, después de agitar durante 10 minutos, se añadieron DCM y solución de Na2C03 al 10%. La extracción, el secado (MgS04) y la filtración proporcionaron 223.2 mg de material bruto. La purificación por cromatografía rápida mediante Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice esférica, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente proporcionó [3-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-piridinil]metanol (142.7 mg, 63%) en forma de un aceite amarillo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.57 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.82 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 4H).
[ES MS] m/z 216 (MH+). (d) Compuesto del título: 5-Cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinacarbaldehído Se añadió ácido oxálico (415 mg, 3.29 mmoles) a una mezcla de [3-cloro-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)-2-piridinil]metanol (142 mg, 0.659 mmoles), acetona (7.5 mi) y agua (7.5 mi) a temperatura ambiente, y se calentó a reflujo. Al cabo de 2.5 horas, el análisis por HPLC indicó la conversión completa. Se enfrió hasta la temperatura ambiente, se basificó con NaOH 1 M, se extrajo con TBME, se secó (MgSO. , se filtró y se concentró para proporcionar 139 mg de material bruto. La purificación mediante cromatografía rápida, usando Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice, y mezclas de DCM y MeOH como eluyente proporcionó producto impuro. La repurificación mediante cromatografía rápida manual, empleando un cartucho de 1 gramo de gel de sílice, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente proporcionó 5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinacarbaldehído (11.3 mg, rendimiento 10%) en forma de un sólido blanco. 1H-NMR (d ppm, CDCI3): 10.12 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 4.90 (s, 2H).
[ES MS] m/z 172 (MH+), Preparación 9 5.6-Dimetil-3-p¡ridinacarbaldehído (utilizado para preparar los Ejemplos 13 y 14). compuesto del título (a) 5,6-Dimetil-3-p¡ridinacarboxilato de metilo A una mezcla de 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (595 mg, 2.375 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (275 mg, 0.238 mmoles) y K2C03 (492 mg, 3.56 mmoles) en dioxano (6.5 mi), se añadió, bajo argón, trimetilboroxina (1.328 mi, 9.50 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró a través de una capa de sílice y se concentró para dar 857 mg del material bruto. La purificación mediante cromatografía rápida, utilizando Flashmaster II, un cartucho de 20 g de gel de sílice, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente, proporcionó 276 mg del compuesto deseado. (b) (5.6-Dimetil-3-piridinil)metanol A una solución de 5,6-dimetil-3-piridinacarboxilato de metilo (276 mg, 1.671 mmoles) en DCM (6 mi), se añadió gota a gota, bajo N2 a -78°C, DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 3.34 mi, 5.01 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante una noche. A esta solución se le añadió solución de NaK-tartrato saturado acuoso seguida de DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, y se concentró, para proporcionar 175 mg de material bruto. La purificación mediante cromatografía rápida, utilizando Flashmaster II, un cartucho de 5 g de gel de sílice, y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó 105 mg del compuesto deseado. (c) Compuesto del título: 5,6-Dimetil-3-p¡ridinacarbaldehído A una solución de (5,6-dimetil-3-piridinil)metanol (105 mg, 0.765 mmoles) en DCM (4 mi), se añadió MnO? (532 mg, 6.12 mmoles). Tras agitar durante una noche, se añadió un exceso de Mn02 (333 mg, 3.83 mmoles) y después se agitó la mezcla durante 3 horas más. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó para proporcionar 51 mg del compuesto del título. 1H-NMR. (d, ppm, CDCI3): 10.05 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
Preparación 10 5-Cloro-6-etil-3-p¡ridinacarbaldehído (utilizado para preparar el Ejemplo 58). compuesto del título (a) (5-Cloro-6-etil-3-piridinil)metanol A una solución de (5,6-dicloro-3-piridinil)metanol (500 mg, 2.81 mmoles), K2C03 (1165 mg, 8.43 mmoles), y [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(ll) (206 mg, 0.281 mmoles) en tetrahidrofurano (THF)(17 ml), se añadió dietilcinc (5.67 ml, 5.67 mmoles). Se agitó la mezcla a reflujo durante 16 horas en un tubo para presión. Se desactivó la mezcla resultante mediante la adición de HCI acuoso hasta pH 7, y se extrajo con EtOAc. Se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida empleando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice esférica BP-SUP 20-40µ, y mezclas de EtOAc y hexano como eluyente para proporcionar 103 mg de compuesto deseado. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.34 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 4.68 (s, 2H), 2.94 (q, 2H), 2.49 (s ancho, 1 H), 1.27 (t, 3H).
[ES MS] m/z 172 (MH+).
Compuesto del título: 5-Cloro-6-etil-3-piridinacarbaldehído Se añadió MnÜ2 (620 mg, 7.13 mmoles) a una solución de (5-cloro-6-etil-3-piridinil)metanol (103 mg, 0.600 mmoles) en DCM (4 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por TLC (10% de DCM en MeOH) mostró que quedaba material de partida. Se añadió un exceso de MnO2 (261 mg, 3.00 mmoles). Tras agitar durante 3 horas, la reacción se había completado. Se filtró la suspensión resultante, y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 52 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.10 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 3.15 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
Preparación 11 A/-[(5-Cloro-6-metil-3-piridinil)metil1-4-piperid¡nam¡na (utilizada para preparar el compuesto del Ejemplo 2 mediante el Esquema 4) compuesto del título (a) 4-(r(5-Cloro-6-metil-3-piridinil)metil1amino)-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Se agitó una solución de 4-amino-1-piperidinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (11.19 g, 55.9 mmoles), 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (para su síntesis, véase el documento WO2006/137485 A1 Ejemplo 256) (7.82 g, 50.3 mmoles) y Na2S04 (8.73 g, 61.5 mmoles) en DCE (200 mi) a 90°C durante 4.5 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH(OAc)3 (35.5 g, 168 mmoles) en porciones durante 7 h hasta que el análisis LCMS no detectó ¡mina. Se añadió NaHC03 al 10% y la fase orgánica se extrajo dos veces con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (18.7 g, 94%) en forma de un aceite amarillo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.30 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.01 (s ancho, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.67-2.59 (m, 1 H), 2.59 (s, 3H), 1.83 (d ancho, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.20 (m, 2H).
[ES MS] m/z 340 (MH+). (b) Compuesto del título: /V-f(5-Cloro-6-metil-3-piridin¡l)metil1-4-piperidinamina Se trató una solución de 4-{[(5-cloro-6-metil-3-p¡r¡dinil)metil]amino}-1-piperidinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo_(65.58 g. 193 mmoles) en DCM (800 mi) a 0 °C, con HCI (solución 4M en 1 ,4-dioxano, 386 mi, 1544 mmoles) y se agitó a temperatura ambiénte durante una noche. La suspensión blanca resultante se filtró, se lavó con DCM y hexano, y se secó para obtener diclorhidrato de /V-[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinamina (62.3 g) en forma de un sólido blanco. El producto bruto se disolvió en DCM/MeOH al 5% (800 mi) y se añadió NaOH 2N (500 mi) hasta pH 13.8. Se extrajo la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM/MeOH al 10% (650 mi x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar A/-[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]-4-piperidinamina (44.82 g, 97%). 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.31 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 3.79 (s, 2H), 3.13 (dt, 2H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.38-1 .26 (m, 2H).
[ES MS] m/z 240 (MH+).
Preparación 12 5-Metil-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbaldehído (Utilizada para preparar los Ejemplos 60 v 75) compuesto del título (a) 5-Bromo-6-vodo-3-piridinacarboxilato de metilo A una solución de 5-bromo-6-cloro-3-piridinacarboxilato de metilo (4500 mg, 17.97 mmoles) en Hl (30 mi) se le añadió Nal (3501 mg, 23.36 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante una noche. La reacción se enfrió a 0°C y se aisló el sólido precipitado por filtración y se lavó con 15 mi de MeOH. Se suspendió el sólido obtenido en 25 mi de agua y se ajustó el pH hasta 9 con NaOH 6N (1.5 mi). Se extrajo la fase acuosa dos veces con DCM y una vez con DCM/MeOH (5%). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4. Se eliminaron los volátiles a vacío para proveer 2.505 g (40%) del compuesto deseado en forma de un sólido blanco. La solución de Hl y MeOH se disolvió en agua y se ajustó el pH hasta 9 con NaOH 6N. Se extrajo la fase orgánica con DCM y una vez con DCM/MeOH (5%). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO_t. Se eliminaron los volátiles a vacío para proveer una cantidad adicional del compuesto deseado (649 mg, 10%) en forma de un sólido beis. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.85 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 3.97 (3H, s). (b) 5-Bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxilato de metilo A una solución de 5-bromo-6-yodo-3-piridinacarboxilato de metilo (3140 mg, 9.18 mmoles) y Cul (2274 mg, 11.94 mmoles) en DMF seca (25 mi) agitada con Ar, se le añadieron 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (5.84 mi, 45.9 mmoles) y hexametilfosforamida (7.99 mi, 45.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C en un tubo a presión durante una noche. El análisis HPLC indicó la presencia de material de partida remanente, se añadió más Cul hasta que no se detectó más material de partida por HPLC. Se evaporó la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en NH4CI 1 N y EtOAc. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con NH4CI y NaCI sat., se secaron sobre Na2SÜ anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida, usando un cartucho de gel de sílice de 50 g, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente, proporcionó 5-bromo-6-(thfluorometil)-3-piridinacarboxilato de metilo (1.8 g, 40%). 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 9.18 (1H, s), 8.66 (1 H, s), 4.02 (3H, s). (c) 5-Metil-6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxilato de metilo A una solución de 5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxilato de metilo (1173 mg, 4.13 mmoles) en 1 ,4-dioxano (25 mi), agitada en N2, se le añadieron K2C03 (1712 mg, 12.39 mmoles), trimetilboroxina (0.866 mi, 6.19 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (239 mg, 0.206 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción calentando a reflujo durante 24 h. El análisis HPLC indicó la presencia de material de partida remanente, se añadió más tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) hasta que el análisis HPLC no detectó más material de partida. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI sat., se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida, usando un cartucho de gel de sílice Merck de 40 g, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente, proporcionó 5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxilato de metilo (304 mg, 32%). 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 9.08 (1H, s), 8.27 (1 H, s), 4.00 (3H, s), 2.57 (3H, s). (d) f5-Metil-6-(trifluoromet¡l)-3-piridinil1metanol A una solución de 5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxilato de metilo (552 mg, 2.52 mmoles) en DCM (30 mi), agitada en N2 a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de DIBAL-H (solución 1 M en tolueno, 5.04 mi, 7.56 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con una solución de HCI 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida, usando un cartucho de gel de sílice de 10 g, y mezcla de DCM y MeOH como eluyente, proporcionó [5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metanol (297 mg, 54%). 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.48 (1H, s), 7.70 (1 H, s), 4.81 (2H, s), 2.53 (3H, s). (e) Compuesto del título: 5-Metil-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbaldehído A una solución de [5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metanol (152 mg, 0.795 mmoles) en DCM (10 mi) se le añadió Cr02 (Magtrieve) (1336 mg, 15.90 mmoles). La suspensión se calentó a 40°C en un tubo a presión durante una noche. Se filtró la suspensión sobre una membrana de nylon de 0.45 µ?? y se enjuagó con DCM. Se evaporó el filtrado para proveer 120 mg (80%) del compuesto del título lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.19 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 2.62 (3H, s).
Preparación 13 5-Cloro-6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-3-piridinacarbaldehído (Utilizada para preparar el Ejemplo 62) compuesto del título (a) 3-Cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinacarboxilato de metilo Se burbujeó HCI (gas) a través de una solución de 3-cloro-5- (hidroximetil)-2-piridinacarbonitrilo (para su síntesis, véase la Preparación 4(a)) (400 mg, 2.373 mmoles) en MeOH (25 ml) en un baño de hielo. La mezcla se mantuvo a reflujo durante una noche. Se burbujeó gas HCI a través de la solución durante algunos minutos. La mezcla se sometió a reflujo durante una noche. El análisis HPLC indicó la presencia de material de partida y del compuesto deseado. Se burbujeó gas HCI a través de la solución durante algunos minutos. La mezcla se mantuvo a reflujo durante dos días. La mezcla se concentró a vacío y se disolvió con DCM. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (332.6 mg, 66%) en forma de un aceite pardo lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente.
[ES MS] m/z 202 (MH+). (b) 3-Cloro-5-({r(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)sililloxi)metil)-2-piridinacarboxilato de metilo Se agitó una solución de 3-cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinacarboxilato de metilo (332.6 mg, 1.650 mmoles), Et3N (0.345 mi, 2.475 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (261 mg, 1.732 mmoles) en DMF (4 mi) a temperatura ambiente durante 3h. Se diluyó el bruto con TBME (40 mi) y se lavó la fase orgánica con agua y salmuera. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NH4CI sat., se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (488 mg, 84% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente.
[ES MS] m/z 316 (MH+). (c) 2-r3-Cloro-5- r(1.1-dimetiletilKdimetil)silil1oxi)metil)-2-piridinilV 2-propanol A una solución de 3-cloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-piridinacarboxilato de metilo (488 mg, 1.545 mmoles) en THF (5 mi), a -23°C, se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (4.12 mi, 12.36 mmoles). Después de la adición, se dejó que la solución se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Se añadió NH4CI saturado después de enfriar la solución hasta 0°C. Se añadieron agua y EtOAc y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. La solución se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía Flashmaster en un cartucho de gel de sílice de 10 g, usando hexano/EtOAc 95:5 como eluyente para obtener 2-[3-cloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}met¡l)-2-piridinil]-2-propanol (328 mg, 60% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
[ES MS] m/z 316 (MH+). (d) 2-[3-Cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinill-2-propanol A una solución de 2-[3-cloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-piridinil]-2-propanol (328 mg, 1.038 mmoles) en THF(10 mi) se le añadió TBAF (1.557 mi, 1.557 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía Flashmaster en un cartucho de gel de sílice Merck de 40 g, usando DCM/MeOH 95:5 como eluyente para obtener 2-[3-cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinil]-2-propanol (210 mg, 95%) en forma de un aceite incoloro.
[ES MS] m/z 202 (MH+). (e) Compuesto del título: 5-Cloro-6-(1 -hidroxi-1 -metiletil)-3-piridinacarbaldehído Se añadió C1O2 (Magtrieve) (1749 mg, 20.83 mmoles) a una solución de 2-[3-cloro-5-(hidroximetil)-2-piridinil]-2-propanol (210 mg, 1.041 mmoles) en DCM (10 mi) y la mezcla se agitó a 40°C durante una noche. Se filtró la suspensión sobre una membrana de nylon y se enjuagó con DCM. El procedimiento se repitió varias veces. Se concentraron los filtrados combinados para proporcionar 5-cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridinacarbaldehído (179 mg, 82%) en forma de un sólido amarillo. Se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.11 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 5.87 (1 H, s), 1.72 (6H, s).
[ES MS] m/z 200 (MH+).
Preparación 14. (Utilizada para preparar el Ejemplo 72) compuesto del título (a) 5-Cloro-6-vodo-3-piridinacarboxilato de etilo A una solución de 5,6-dicloro-3-piridinacarboxilato de etilo (1.00 g, 4.54 mmoles) en propionitrilo (30 mi), agitada en nitrógeno a temperatura ambiente, se le añadieron yoduro de sodio (2.044 g, 13.63 mmoles) y yodotrimetilsilano (0.784 mi, 4.54 mmoles). Después de agitar durante 30 min, se evaporó el disolvente a sequedad. El aceite pardo obtenido se disolvió en agua y se ajustó el pH hasta el básico con NaOH 2N. La fase acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida, usando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice de 10g, y mezclas de DCM/MeOH como eluyente, proporcionó una mezcla del producto final y 5-cloro-3-piridinacarboxilato de etilo. La mezcla se repurificó por croamtografía rápida, usando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice Merck de 50g, y mezclas de DCM/MeOH como eluyente para proveer el producto esperado, 5-cloro-6-yodo-3-piridinacarboxilato de etilo en forma de un sólido blanco. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.82 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 4.46-4.39 (q, 2H), 1.44-1.40 (t, 3H).
[ES MS] m/z 174 (MH+). (b) (5-Cloro-6-vodo-3-piridinil)metanol Se añadió lentamente DIBAL-H (3.37 mi, 3.37 mmoles) a una solución de 5-cloro-6-yodo-3-piridinacarboxilato de etilo (500 mg, 1.605 mmoles) en THF (10 mi) a -78 °C. La solución se tornó amarilla y se agitó a « esa temperatura durante 3 h y luego, todavía en el baño de hielo seco, se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, el análisis TLC indicó la presencia de material de partida remanente. La solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió DIBAL-H (3.37 mi, 3.37 mmoles): Tres horas después, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y, después de 2 h, todavía se observaba material de partida. Se añadió más DIBAL-H (6.74 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se observó la conversión total. Se añadieron solución saturada, acuosa de tartrato de NaK y EtOAc. La extracción, el secado (MgS04), la filtración y la concentración proporcionaron (5-cloro-6-yodo-3-piridinil)metanol (393 mg, 91%) en forma de un sólido pardo lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente. 1H-NMR (d ppm, CDCI3): 8.24 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 4.71 (s, 2H), 2.12 (s ancho, 1H).
[ES MS] m/z 270 (MH+). (c) 5-Cloro-6-vodo-3-piridinacarbaldehído Se agitó una mezcla de (5-cloro-6-yodo-3-piridinil)metanol (392 mg, 1.455 mmoles), Cr02 (Magtrieve) (2.444 g, 29.1 mmoles) y DCM (20 mi) a 40 °C durante 24 h. Se observó incluso cierto material de partida por análisis TLC. Se añadió más Cr02 (0.61 g) y se agitó la suspensión a 40 °C durante una noche. El análisis TLC indicó la conversión completa. La filtración y concentración proporcionaron 5-cloro-6-yodo-3-piridinacarbaldehído (261 mg, 67%) en forma de un sólido pardo lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.08 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H).
[ES MS] m/z 267 (MH+). (d) 5-rBis(metiloxi)metil1-3-cloro-2-vodopiridina Se agitó una mezcla de 5-cloro-6-yodo-3-piridinacarbaldehído (260 mg, 0.972 mmoles), ortoformiato de trimetilo (1.064 mi, 9.72 mmoles), HCI (3M en MeOH) (0.778 mi, 2.333 mmoles), DCM (1.5 mi) y eOH (1.5 mi) a 50 °C durante 3 h. El análisis TLC indicó la conversión completa. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con. NaHC03 sat. y EtOAc. La extracción, el secado (MgS04), la filtración y la concentración proporcionaron 271.5 mg de material bruto. La purificación por cromatografía rápida, usando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice de 5g, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente, proporcionó 5-[bis(metiloxi)metil]-3-cloro-2-yodopiridina (239.9 mg, 79%) en forma de un aceite amarillo. Se usará en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.35 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 5.45 (s, 1H), 3.34 (s, 6H).
[ES MS] m/z 314 (MH+). (e) 1-f5-rBis(met¡loxi)metin-3-cloro-2-piridinil)etanol Se añadió lentamente una solución de 5-[bis(metiloxi)metil]-3-cloro-2-yodopiridina (239 mg, 0.762 mmoles) en THF (1.5 mi) a una solución de /-PrMgCI (400 µ?, 0.800 mmoles) en THF (1.5 mi) a -20 °C en N2 y la mezcla se agitó a esa temperatura. Después de 30 min, el análisis LCMS todavía detectaba una pequeña cantidad de material de partida. Después de 2 h, el análisis LCMS todavía mostró cierto material de partida. Se añadió más /-PrMgCI (60 µ?) y, después de 40 min, se observó la desaparición del material de partida por LCMS. Se añadió acetaldehído (47 µ?, 0.841 mmoles) y la mezcla se agitó a -20 °C durante 10 min. Se observó la conversión parcial por LCMS y no se observó evolución después de 1 h. Se añadió exceso de acetaldehído pero no se observaron cambios después de 30 min según LCMS. Luego, se inactivo con NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proveer 177.4 mg de material bruto en forma de un aceite pardo.
La mezcla se purificó por cromatografía rápida, usando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice Merck de 10g, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente. Se aisló 1-{5-[bis(metiloxi)metil]-3-cloro-2-piridiniljetanol (67 mg, 38%) en forma de un aceite amarillo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 8.52 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 5.20-5.11 (m, 1 H), 4.40-4.37 (d, 1 H), 3.34 (s, 6H), 1.47-1.45 (d, 3H).
[ES MS] m/z 232 (MH+). (f) Compuesto del título: 5-Cloro-6-(1-hidroxietil)-3-piridinacarbaldehído Se disolvió 1-{5-[bis(metiloxi)metil]-3-cloro-2-piridinil}etanol (66 mg, 0.285 mmoles) en EtOAc y se lavó con HCI 1 M. Se separaron las fases y la acuosa se llevó a pH básico con a2CO3 al 10% y se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 54.4 mg de un aceite pardo. Por 1H-NMR, se observó la hidrólisis parcial del acetal (~20%). El bruto se disolvió en EtOAc (5 mi) y se agitó con HCI 1 M (5 mi, 5.00 mmoles) a temperatura ambiente durante una noche. La basificación con Na2CO3 al 10%, la extracción con EtOAc, el secado (MgSO ), la filtración y la concentración proporcionaron 5-cloro-6-(1-hidroxietil)-3-piridinacarbaldehído (49.5 mg, 94%) en forma de un aceite pardo impurificado con aproximadamente 6% de material de partida. Se usará en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H-NM£ (5, ppm, CDCI3): 10.12 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 5.35-5.15 (m, 1 H), 4.25 (d,1H), 1.5 (d, 3H).
[ES MS] m/z 185 (MH+).
Preparación 15. (Utilizada para preparar el Ejemplo 61) compuesto del título (a) [5-Bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinillmetanol A una solución de 5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinacarboxilato de metilo (para su síntesis, véase la Preparación 12(b)) (698 mg, 2.457 mmoles) en DCM (20 mi), agitada en N2 a 0 °C, se le añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1.5 M en tolueno, 4.91 mi, 7.37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con una solución HCI 1N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía Flashmaster en un cartucho de gel de sílice de 10 g usando hexano/EtOAc 95:5 como eluyente para proveer [5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metanol (297 mg, 54%) no lo suficientemente puro para utilizarse en la etapa siguiente. Se re-purificó el compuesto del título por HPLC preparativa (columna XTerra 30x150 mm, elución en gradiente: 30 a 80% CH3CN/H20, detección uv 254 nm) para dar el compuesto del título (157 mg, 24%).
[ES S] m/z 256 (MH+). (b) Compuesto del título: 5-Bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbaldehído A una solución de [5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metanol (155 mg, 0.605 mmoles) en DCM (10 mi) se le añadió Cr02 (Magtrieve) (1017 mg, 12.11 mmoles). La suspensión se calentó a 40°C en un tubo a presión durante una noche. El análisis TLC indicó la presencia de material de partida remanente, se añadió un exceso de Cr02 (254 mg, 3.03 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 40°C durante 4 h. Se filtró la suspensión sobre una membrana de nylon de 0.45 µ?? y se enjuagó con DCM. Se evaporó el filtrado a vacío para proporcionar 120 mg (78%) del compuesto del título lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente. 1H-NMR (5, ppm, CDCI3): 10.18 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 8.53 (1 H, s).
Preparación 16 6-Cloro-5-metil-3-piridazinacarbaldehído (Utilizada para preparar el Ejemplo 73) compuesto del título (a) 3-Cloro-6-etenil-4-metilpiridazina Se agitó una solución anaranjada de tributil(vinil)estaño (0.359 mi, 1.227 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (43.1 mg, 0.061 mmoles) y 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (200 mg, 1.227 mmoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente en argón durante una noche. Todavía se observó la presencia de cierto material de partida, de modo que se agitó a temperatura ambiente durante todo el fin de semana. No se observó más evolución. Se añadieron KF (80 mg, 1.377 mmoles), TBME (4 mi) y agua (4 mi), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se separaron los sólidos por filtración. La extracción, el secado (MgS04), la filtración y la concentración proporcionaron 437.7 mg de material bruto. La purificación por cromatografía rápida, usando Flashmaster II, un cartucho de gel Merck de 20 g, y mezclas de hexano y EtOAc (0-30%) como eluyente, proporcionó 3-cloro-6-etenil-4-metilpiridazina (34.8 mg, 18%), en forma de un sólido blanco. 1H-NMR (5, ppm, CDCI3): 7.45 (s,1H); 7.05-6.95 (dd,1 H); 6.26-6.20 (d,1H); 5.72-5.68 (d,1 H); 2.43 (s,3H).
[ES MS] m/z 154 (MH+). (b) Compuesto del título: 6-Cloro-5-metil-3-piridaz¡ncarbaldehído A una suspensión blanca de 3-cloro-6-etenil-4-metilpiridazina (34.1 mg, 0.221 mmoles), Nal04 (189 mg, 0.882 mmoles), /V-óxido de 4-metilmorfolina (28.4 mg, 0.243 mmoles) en CH3CN (3 mi) y agua (1.5 mi) se le añadió Os04 (0.013 mi, 2.206 pinoles), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se vigiló por LCMS y se observó material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante una noche y no se observó más material de partida. Se evaporaron los disolventes a vacío y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajo la capa acuosa con más cantidad de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 31.1 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se usará en la etapa siguiente sin purificación adicional. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.33 (s, 1 H), 7.89 (s, 1H), 2.52 (s, 3H).
[ES MS] m/z 156 (MH+).
Preparación 17 6-Cloro-5-metil-3-piridinacarbaldehído (Utilizada para preparar el Ejemplo 74) compuesto del título Se agitó una mezcla de (6-cloro-5-metil-3-piridinil)metanol (300 mg, 1 .904 mmoles), Cr02 (Magtrieve) (2.398 g, 28.5 mmoles) y DCM (15 mi) a 40 °C en un tubo cerrado durante una noche. El análisis TLC indicó la presencia de cierto material de partida remanente. Se añadió más cantidad de CrQ2 (0.8 g). Después de calentar durante 4 horas más, el análisis TLC demostró la conversión completa. La filtración y concentración proporcionaron 6-cloro-5-metil-3-piridinacarbaldehído (204.8 mg, 69%) en forma de un sólido blanco.
H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.07 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 2.48 (s, 3H).
[ES MS] m/z 156 (MH+).
Preparación 18. (Utilizada para preparar el Ejemplo 71) (a) 2-cloro-4-metilbenzoato de metilo Se disolvió el compuesto ácido 2-cloro-4-metilbenzoico (500 mg, 2.93 mmoles) en Metanol (7 mi) y se añadió lentamente SOCI2 (0.215 mi, 2.93 mmoles) a la mezcla, y se dejó la reacción a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, el análisis HPLC demostró que se había completado la reacción. Se eliminaron los volátiles a vacío para proporcionar 526 mg del compuesto del título en forma de un aceite pardo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.71 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H),7.25 (s,1H), 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). (b) (2-cloro-4-metilfenil)metanol Se disolvió el compuesto 2-cloro-4-metilbenzoato de metilo (520 mg, 2.82 mmoles) en Diclorometano (DCM) (15 mi) y a 0°C se añadió lentamente Dibal-H (4.694 mi, 7.04 mmoles). La mezcla se dejó a 0°C durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, el análisis HPLC indicó ausencia de material de partida remanente, se inactivo la reacción con sal Rochelle y se dejó en agitación durante 1 hora y después se extrajo con DCM, se secó y se concentró para proveer 365 mg del compuesto final, lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.35-7.07 (m, 3H), 4.74 (s, 2H),2.33 (s,2H). (c) acetato de (2-cloro-4-metilfenil)met¡lo A una solución de (2-cloro-4-metilfenil)metanol (365 mg, 2.331 mmoles) y Et3N (0.390 mi, 2.80 mmoles) en Diclorometano (DCM) (10 mi), a 0°C, se le añadió lentamente AcOCI (0.331 mi, 4.66 mmoles) y la mezcla se dejó en agitación a 0°C durante 1 hora, luego a temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, el análisis HPLC indicó la ausencia de material de partida remanente, se eliminaron los volátiles a vacío y se disolvió el bruto resultante en DCM y se lavó varias veces con agua. Se secaron las capas orgánicas sobre a2S04 y se eliminaron los volátiles para proporcionar 453 mg del compuesto final en forma de un aceite pardo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.30 (d, 1 H), 7.06 (s, 1 H),5.11 (s,2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). (d) acetato de [4-(bromometil)-2-clorofenillmetilo Se disolvió el compuesto acetato de (2-cloro-4-metifenil)metilo (453 mg, 2.280 mmoles) en Cloroformo (20 mi), y se añadieron AIBN (18.72 mg, 0.114 mmoles) y NBS (406 mg, 2.280 mmoles) en atmósfera de Ar. La reacción se mantuvo a reflujo durante 5 horas. El análisis HPLC indicó una nueva recogida que se cree era el producto deseado y un poco de material de partida, y se detuvo la reacción. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se filtró succinimida y se eliminaron los volátiles a vacío. Se purificó el bruto correspondiente usando cromatografía flash master, Si II MERCK, 20 g Hexano-acetato (0-30%).
Cuando estuvo lista la purificación, se observó que el compuesto principal era el material de partida (210 mg), y se obtuvieron solamente 35 mg del compuesto deseado. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 7.44-7.20 (m, 3H), 5.2011 (s,2H), 4.43(s,2H), 2.13 (s, 3H).
Preparación 19 5-Cloro-6-f2-(metiloxi)etil1-3-pirídinacarbaldehído (Utilizada para preparar el Ejemplo 65) compuesto del título (a) 2,3-Dicloro-5-({r(1 ,1-d¡metiletil)(dimetil)sil¡noxi)metil)piridina Se agitó una mezcla de (5,6-dicloro-3-piridinil)metanol (2000 mg, 1 1.23 mmoles), Et3N (2.349 mi, 16.85 mmoles) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1778 mg, 11.80 mmoles) en DMF (20 mi) a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis HPLC indicó la presencia de material de partida remanente, se añadieron un exceso de cloruro de íerc-butildimetilsililo (847 mg, 5.62 mmoles) y Et3N (1.174 mi, 8.43 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche. Se diluyó el bruto con TBME (175 mi) y agua. La fase orgánica se lavó con solución sat. de NaCI. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NH4CI sat. y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía rápida usando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice de 50 g, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente, proporcionó 2,3-Dicloro-5-({[(1 ,1-dimetíletil)(dimetil)silil]ox¡}metil) piridina 2.5 g (72%) de un aceite amarillo.
[ES MS] m/z 292 (MH+). (b) 3-Cloro-5-(fí(1.1 -dimetiletil)(dimetil)silil1oxi)metil)-2-etenilpiridina En un tubo sellado cargado con una solución de 2,3-dicloro-5- ({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)piridina (1500 mg, 5.13 mmoles) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se añadió K2CO3 (2128 mg, 15.40 mmoles). Se desgaseó la mezcla con N2, luego se añadieron complejo de anhídrido vinilborónico y piridina (1235 mg, 5.13 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)palad¡o (0) (178 mg, 0.154 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante una noche. El bruto se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCI sat., se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía rápida usando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice Merck de 50 g, y mezclas de hexano y EtOAc como eluyente, proporcionó 3-cloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-etenilpiridina (754 mg, 49%).
[ES MS] m/z 284 (MH+). (c) (5-Cloro-6-etenil-3-piridinil)metanol Se agitó una solución de 3-cloro-5-({[(1 ,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}metil)-2-etenilpiridina (707 mg, 2.491 mmoles) y TBAF (3.74 mi, 3.74 mmoles) en THF (20 mi) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía rápida usando Flashmaster II, un cartucho de gel de sílice Merck de 68 g, y mezclas de DCM y MeOH como eluyente, para proveer (5-cloro-6-etenil-3-piridinil)metanol (405 mg, 94%).
[ES MS] m/z 170 (MH+). (d) 5-Cloro-6-etenil-3-piridinacarbaldehído A una solución de 5-cloro-6-etenil-3-piridinil)metanol (394 mg, 2.323 mmoles) en DCM (20 mi) se le añadió CrO2 (Magtrieve) (3902 mg, 46.5 mmoles). Se agitó la suspensión y se calentó a 40°C en un tubo a presión durante una noche. Después de toda la noche, el análisis TLC indicó la presencia de material de partida remanente. Se añadió más cantidad de CrO2 (1951 mg, 23.23 mmoles) y se agitó la mezcla durante 5 h horas más. Se filtró la suspensión sobre una membrana de nylon de 0.45 µ?? y se eliminó el disolvente a vacío para dar 5-cloro-6-etenil-3-piridinacarbaldehído (222 mg, 55%).
[ES MS] m/z 168MH+). (e) 5-fBis(metiloxi)met¡n-3-cloro-2-r2-(metiloxi)etillpiridina En un tubo sellado cargado con una solución de 5-cloro-6-etenil-3-piridinacarbaldehído (114 mg, 0.680 mmoles) en MeOH (2.5 mi) y DCM (1 mi) se añadieron ortoformiato de trimetilo (0.074 mi, 0.680 mmoles) y HCI (4M en dioxano) (0.408 mi, 1.633 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 5h y a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con NaHC03 sat. y se extrajo con DCM y EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró a presión reducida. El bruto se purificó por cromatografía rápida usando un cartucho de gel de sílice de 2 g, y EtOAc/Hexano 4:6 como eluyente para dar una mezcla de 5-[bis(metiloxi)metil]-3-cloro-2-[2-(metiloxi)etil]piridina y 5-cloro-6-[2-(metiloxi)etil]-3-piridinacarbaldehído (2.5:1) (46.2 mg). (f) 5-Cloro-6-r2-(metiloxi)etil1-3-piridinacarbaldehído Se agitó una mezcla de 5-[bis(metiloxi)metil]-3-cloro-2-[2-(metiloxi)etil]piridina y 5-cloro-6-[2-(metiloxi)et¡l]-3-piridinacarbaldehído (2.5:1) (46.2 mg, 0.104 mmoles) y HCI 1 M (2 mi, 2.000 mmoles) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron DCM y solución 1 M de NaOH. La extracción, el secado (MgS04) y la filtración proporcionaron 5-cloro-6-[2-(metiloxi)etil]-3-piridinacarbaldehído (38 mg, 9%) lo suficientemente puro como para utilizarse en la etapa siguiente. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.06 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 3.87 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.33 (2H, t).
[ES MS] m/z 200 (MH+).
Oxidaciones alternativas para obtener 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (Fórmula (IIB)) La preparación de este compuesto se conoce a partir del documento WO2006/137485. Se investigaron otros dos métodos para prepararlo.
Método A Se trató una solución de 5-cloro-6-metil-3-piridinil)metanol (para su síntesis, véase el documento WO2006/137485 A1 Ejemplo 255) (10 g, 63.5 mmoles) en DCM (500 mi) a temperatura ambiente con CrO2 (Magtrieve) (107 g, 1269 mmoles) y se agitó a 40 °C durante un día. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (8.3 g, 85%) en forma de un sólido beis.
H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.05 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 2.73 (s, 3H).
Método B Se suspendió complejo de trióxido de azufre y pirideno (1010 mg, 6.35 mmoles) en DMSO seco (1.126 mi, 15.87 mmoles). Después, se añadió piridina (0.513 mi, 6.35 mmoles) y, después de 15 min bajo agitación, esta solución se añadió lentamente a otra que contenía una mezcla de (5-cloro-6-metil-3-piridinil)metanol (para su síntesis, véase el documento WO2006/137485 A1 Ejemplo 255) (500 mg, 3.17 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1.939 mi, 11.10 mmoles) en una mezcla de DMSO (1.12 mi) y DCM (4 mi) a 0 °C. Después de 1 hora bajo agitación, el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el DCM a vacío, se añadieron H2O y Et2O (1 :1 ), y la capa acuosa se extrajo varias veces con Et.2O. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-cloro-6-metil-3-piridinacarbaldehído (435 mg, 88%) en forma de un sólido amarillo. 1H-NMR (d, ppm, CDCI3): 10.05 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 2.73 (s, 3H).
Actividad Biológica Análisis de actividad antimicrobiana: La actividad antimicrobiana en células enteras se determinó mediante microdilución de caldo utilizando el procedimiento recomendado por el Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI), Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically".
Los compuestos se evaluaron contra organismos Gram-positivos, incluidos Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Enterococcus faecalis.
Además, los compuestos se evaluaron frente a un panel de organismos Gram-negativos, incluidos Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli.
Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.
Cada uno de los compuestos de los Ejemplos 1-31 y 33-59 descritos, según se identifican en en el cuadro 1 de la presente solicitud, tenía una MIC <2pg/ml frente a al menos uno de los organismos antes mencionados. Para al menos una cepa de cada organismo indicado anteriormente, al menos un Ejemplo tenía una MIC <2pg/ml. La MIC más baja mostrada por el compuesto del Ejemplo 32 era 4pg/ml frente al organismo E.coli 120 AcrAB-.
Los Ejemplos se testaron en el ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
Ensayo de inhibición de mycobacterium tuberculosis H37Rv La medición de la concentración mínima inhibidora (MIC) de cada compuesto ensayado se realizó en placas de microtitulación de poliestireno de fondo plano de 96 pocilios. Se realizaron diez diluciones dobles del fármaco en DMSO puro comenzando a 400 µ?. Se añadieron cinco µ? de estas soluciones de fármaco a 95 I de medio Middlebrook 7H9. (líneas A-H, filas 1-10 de la distribución de la placa). Como testigo positivo se usó isoniazida, se prepararon 8 diluciones a la mitad de isoniazida comenzando en 160 pgml"1 , y se añadieron 5 µ? de esta curva de control a 95 µ? de medio Middlebrook 7H9 (Difco, referencia de catálogo 271310) (fila 11 , líneas A-H). Se añadieron cinco µ? de DMSO puro a la fila 12 (controles de crecimiento y blanco).
El inoculo se estandarizó hasta aproximadamente 1x10^ cfu/ml y se diluyó 1 en 100 en caldo Middlebrook 7H9 (Middlebrook ADC enrichment, un medio de cultivo deshidratado que soporta el crecimiento de especies micobacterianas, disponible de Becton Dickinson Catálogo Ref. 211887), para producir el inoculo final de la cepa H37Rv (ATCC25618). Se añadieron cien µ? de este inoculo a toda la placa excepto a los pocilios G-12 y H-12 (testigos del blanco). Todas las placas se pusieron en una caja cerrada herméticamente para prevenir el secado de los pocilios periféricos y se incubaron a 37°C sin agitación durante seis días. Se preparó una solución de resazurina disolviendo un comprimido de resazurina (comprimidos de Resazurina para ensayos de leche; referencia 330884Y de VWR International Ltd.) en 30 mi de PBS (solución salina tamponada con fosfato) estéril. Se añadieron a cada pocilio 25 µ? de esta solución. Se midió la fluorescencia (Spectramax M5 Molecular Devices, Ej. citación 530 nm, Emisión 590 nm) después de 48 horas para determinar el valor de MIC.
Todos los ejemplos se ensayaron en el ensayo de inhibición de Mycobacterium tuberculosis H37Rv excepto por los ejemplos 45 (ensayado como sal HCI), 58, 66, 67, 69. Todos los Ejemplos ensayados mostraron un valor MIC de 2.4 g/ml o inferior. Todos los Ejemplos ensayados, salvo los Ejemplos 13, 14, 22, 27, 35, 39, 40, 48, 52, 63, 64, 65 y 71 mostraron un valor MIC de 1.0 Mg/ml o inferior.
CUADRO 1

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óx¡do farmacéuticamente aceptable del mismo: donde: uno de Z y Z es CH o N y el otro es CH; U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo; n es 0 ó 1 ; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo d-3, NHR7, NR7AR7B, alcoxi C-i-3, nitro y ciano; o R5 puede ser un grupo -CmH2m- en el que m es 1-5 y el resto -CmH2m- puede ser una cadena recta o ramificada y A se selecciona entre OH, OR7, OCOR7, OCO2R7, OCONR7, OPO2R7 y NH2, donde R7, R7A, R7B es alquilo C1.5.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto representado por la Fórmula (IA) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo: 1 2 (se muestra la estereoquímica relativa) donde: uno de Z y Z es CH o N y el otro es CH; U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, furanilo, imidazolilo y tiofenilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre: halo, CF3, OCF3, alquilo C-|.3, alcoxi C1.3, nitro y ciano, y n es 0 ó 1.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque en la fórmula (I) U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo, piridazinilo, tiazolilo y tiofenilo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0 y R5 representa CF3, OCF3, Cl, Br o NO2.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n = 1, y uno de R5 y R6 representa Cl y el otro representa Cl, CH3, C2H5, CN, CF3 u OCF3.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque donde n = 1 , y uno de R5 y R6 representa F y el otro representa Cl, CF3, CN o CH3.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n = 1 , y uno de R5 y R6 representa CH3 y el otro representa Br, CH3, CF3, CN o N02.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 representa -CH2-OH, n es 1 y R6 es cloro.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque U representa un grupo seleccionado de: fenilo, piridilo o piridazinilo, y n es 0 y R5 está en la posición para de U con respecto al enlace entre U y el grupo CH2 al que está unido.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque U representa un grupo seleccionado de: fenilo o piridilo, y n es 1 , y uno de R5 y R6 está en la posición para, y el otro en la posición meta de U con respecto al enlace entre U y el grupo CH2 al que está unido.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la estereoquímica absoluta del compuesto de fórmula (I) se indica por la fórmula (IB):
12.- Un compuesto de Fórmula (I) seleccionado entre: (1 R)-1-[(4- {[(5-cloro-6-met¡l-3-pir¡din¡l)me imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-d¡ona; (2R)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridini metillamino^l-piperidini metill-l ^-dihidro-SH.eH^a.S.ea- triazaacenaft¡len-3,8-diona; (1 R)-1 -{[4-({[6-(trifluorometil)-3-pirid¡nil]metil}amino)-1-piper¡diniljmetil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-¡j]-1 ,8-naft¡rid¡n-4,9-diona; (2R)-2-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]amino}-1-piperid¡nil)met¡l]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; (2R)-2-{[4-({[4-fluoro-3-(tr¡fluorometil)fen¡l]metil}amino)-1 -piperid¡n¡ljmetil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaft¡len-3,8-diona; 5-{[(1-{[(2R)-3,8-dioxo-1 ,2-d¡h¡dro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2-fluorobenzonitrilo; (2R)-2-[(4-{[(4-fluoro-3-met¡lfenil)metil]am¡no}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-[(4-{[(5-cloro-4-metil-2-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro- 4H,9H-imidazo[1 ,2,3-¡j]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; (1 R)-1-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-d¡ona; (1 R)-1 -{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidiniljmetil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluoromet¡l)-3-piridinillmetilJaminoJ-l-piperidiniljmetilJ- ^-dihidro-SH.SH^a.S.ea-triazaacenaftilen-3,8-diona¡ (1 R)-1-[(4-{[(5-bromo-6-met¡l-3-pindini metillaminoJ-l-piperidini metill-l ^-dihidro^H.gH-imidazofl^.S-ijl-l.e-naftirid¡n-4,9-diona; (1 R)-1-[(4-{[(5,6-dimet¡l-3-p¡r¡d¡nil)metil]am¡no}-1-piperid¡nil)metil]-1 ,2-dih¡dro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-¡j]-1 ,8-naftir¡din-4,9-diona; 2-[(4-{[(5,6-dimet¡l-3-p¡ridin¡l)met¡l]^^ 2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona¡ 2-[(4-{[(5,6-dicloro-3-piridinil)met¡l]am¡no}-1-piperidin¡l)metil]-1 ,2-dih¡dro-3H,8H-2a,5,8a-tr¡azaacenaft¡len-3,8-d¡ona¡ 2-{[4- ({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridazinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridazinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; 2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1 -piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-pipendinil]metil}-1 ,^ 2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-clorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3-clorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-metil-3-nitrofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-bromo-4-metil-2-thienyl)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3,4-dimetilfenil)metil]amino}-1-pipendinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-({4-[({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]-1-pipendinil}metil)-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacena tilen-3,8-diona; 2-{[4-({[4-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-tnazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{^-bromofeni metillaminoJ-l-pipendini metilJ-l ^-dihidro-SH.eH^a.S.ea-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; 5-{[(1 -{[(IR)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-1-il]metil}-4-piperidinil)amino]m metil-2-piridincarbonitrilo; 2-[(4-{[(6-fluoro-5-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-cloro-3-metilfenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H 2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-bromo-2-thienyl)metil]amino}-1-piperidini metill- ^-dihidro-SH.SH^a.S.Sa-tnazaacenaftilen-S.e-diona; 2-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(2-cloro-1 ,3-tiazol-5-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(4-nitrofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-{[4-({[3-cloro-4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-bromo-2-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-bromo-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-cloro-3-pindinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8 triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(3,4-difluorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2R)-2-{[4-({[6-(tnfluorometil)-3- pindinil]metil}amino)-1-piperidinil]rnetil}--1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; clorhidrato de (2R)-2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2S)-2-[(4-{[(3,4-diclorofenil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]- ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2S)-2-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-T,2-dih 3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 3-cloro-5-{[(1-{[(IR)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-1-il]rnetil}-4-piperidinil)amino]metil}-2-piridincarbonitrilo; diclorhidrato de 3-cloro-5-{[(1-{[(IR)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-1-il]m piperidinil)amino]metil}-2-piridincarbonitrilo; (2R)-2-[(4-{[(5-bromo-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)rrietil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; 2-[(4-{[(5-fluoro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidini metill-l^-dihidro-SH.SH^a.S.Sa-triazaacenaftilen-S.e-diona; (2S)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro- 3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (1 R)-1-[(4-{[(6-ethyl-5-fluoro-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; clorhidrato de (1 R)-1-[(4-{[(5-bromo-6-metil-3-piridinil)metil]amino>-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (IR)-1 -{[4-({[5-cloro-6-(hidroximetil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; 2-{[4-({[4-metil-3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; clorhidrato de (1 R)-1-{[4-({[6-(Trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-im¡dazo[1 ,2,3-¡j]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; (1 )-1-{[4-({[5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperid 1 ,2-dih¡dro-4H,9H-¡midazo[1 ,2,3-¡j]-1 ,8-naftirid¡n-4,9-d¡ona; (1 R)-1-{[4-({[5-bromo-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-¡midazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftirid¡n-4,9-diona; (1 R)-1 -{[4-({[5-cloro-6-(1 -hidroxi-1 -metilethyl)-3-pirid¡nil]metil}amino)-1 -piperid¡nil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(5-fluoro-6-metil-3-pirid¡n¡l)met¡l]amino}-1 -piper¡d¡nil)met¡l]-1 ,2-d¡hidro-4H,9H-¡m¡dazo[1 ,2,3-¡j]-1 ,8-naftirid¡n-4,9-d¡ona; (1 R)-1-{[4-({[3-cloro-4-(hidrox¡metil)fen¡l]metil}am¡no)-1-p¡perid¡n¡l]metil}-1 ,2-d¡hidro-4H,9H-im¡dazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; diclorhidrato de 3-cloro-5-{[(1-{[(2R)-3,8-dioxo-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-2-il]metil}-4-piperidinil)amino^ (2R)-2 (4-{[(5,6-dicloro-3-pirid¡nil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; (2R)-2-{[4-({[5-cloro-6-(hidroximet¡l)-3-pirid¡n¡l]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona; acetato de (2-cloro-4-{[(1-{[(IR)-4,9-dioxo-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-1-il]metil}-4-piperidinil)amino]met¡l}fenil)metilo; (1 R)-1-{[4-({[5-cloro-6-(1-hidroxietil)-3-piridinil]metil}amino)-1 -piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-im¡dazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naft¡ridin-4,9-diona; (1 R)-1 -[(4-{[(6-cloro-5-metil-3-piridazinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; (1 R)-1 -[(4-{[(6-cloro-5-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2- dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona; y clorhidrato de (2R)-2- {[4-({[5-metil-6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidi dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es (1 R)-1-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1 -piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[1 ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es (2R)-2-[(4-{[(5-cloro-6-metil-3-piridinil)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1 ,2-dihidro-3H,8H-2a,5,8a-triazaacenaftilen-3,8-diona.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es (1 R)-1-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]metil}-1 ,2-dihidro-4H,9H-imidazo[ ,2,3-ij]-1 ,8-naftiridin-4,9-diona.
16. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
17. - Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en terapia.
18.- Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.
19.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar la tuberculosis en mamíferos.
20. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de la tuberculosis en mamíferos.
21. - El uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para tratar tuberculosis en mamíferos.
22. - Un procedimiento para preparar un compuesto de la reivindicación 1 que comprende la reacción entre un compuesto de amina de fórmula (NA) y un compuesto de fórmula (II B): donde R1a, R , Z , Z2, U, R5 y R6 y n son como se definen en la fórmula (I), y W es un resto aldehido -CH=0, siendo la reacción una reacción de aminación reductiva, o W es un resto bromometilo -CH2.Br.
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