JP2017524029A - 淋菌感染を治療するための三環式含窒素化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、新規な三環式含窒素化合物および本発明に記載されるような対応する医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。

Description

連邦政府支援の研究に関する陳述
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省(Department Of Health And Human Services)の事前準備対応次官補室(Assistant Secretary For Preparedness And Response)内の、米国保健福祉省事前準備対応次官補局、生物医学先端研究開発局(Biomedical Advanced Research and Development Authority)（ＢＡＲＤＡ）の下、契約第ＨＨＳＯ１００２０１３０００１１Ｃ号で政府支援を受けてなされたものである。政府は本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、新規な三環式含窒素化合物および本発明に記載されるような対応する医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
発明の背景
淋病は、世界で２番目に流行している細菌性の性感染症であり、依然として世界的に重要な臨床および公衆衛生の問題となっている。性的および周産期伝染の後の淋菌感染は、世界的に主要な罹患源である［Ｂａｒｒｙ、２００９］。感染は、子宮頸炎、直腸炎、尿道炎、骨盤炎症性疾患、精巣上体炎、睾丸炎、前立腺炎、結膜炎、咽頭炎およびその他の散在性の淋菌性疾患を含み得る。
淋菌(Neisseria gonorrhoeae)は、ｇｏｎｏｃｏｃｃｉ（複数形）、ＧＣ（略語）またはｇｏｎｏｃｏｃｃｕｓ（単数形）としても知られ、性感染症の淋病の原因となるグラム陰性、コーヒー豆型の双球菌の一種である［１］。
合併症としては、不妊症、異所妊娠、慢性骨盤疼痛、妊娠の有害転帰、ならびにヒト免疫不全ウイルス感受性および伝達性の増大が含まれる［Ｗｏｒｋｏｗｓｋｉ，２００８；Ｂａｒｒｙ，２００９］。
クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)および淋菌による感染は、子宮頸炎、尿道炎、直腸炎、および骨盤炎症性疾患（ＰＩＤ）を引き起こし、それらの合併症は女性の生殖機能を著しく損なうおそれがある。これらの感染は、不随意の不妊症および異所妊娠の回避可能な主因であり、低出生体重から、早産、胎児死亡、および先天性感染にわたる妊娠転帰に影響を及ぼし得る。クラミジア感染および淋菌感染はＨＩＶに対する感受性を高め、その伝染性を助長する可能性もある。Kimberly Workowski. 2013 American College of Physicians, Annals of Internal Medicine, In the Clinic。
様々な抗菌薬が淋病の治療に長年使用されてきたが、淋病の有効な治療選択肢は、これまで用いられていたまたは第１選択と考えられる多くの薬物、すなわち、ペニシリン、狭域セファロスポリン、テトラサイクリン、マクロライド、およびフルオロキノロンに対する抗微生物耐性の出現および世界的拡散のためにすぐに先細りとなる［Ｗｏｒｋｏｗｓｋｉ，２００８；Ｂａｒｒｙ，２００９］。
現在、疾病管理予防センター（ＣＤＣ）により推奨されている非合併性淋病に対する治療レジメンは、単回用量のアジスロマイシンまたは７日レジメンのドキシサイクリンのいずれかとの併用療法である［ＣＤＣ，２０１２］。このＣＤＣのガイドラインはセファロスポリン耐性淋病の出現を遅延させる助けとなり得るが、この差し迫った脅威をなくすことはできない。
よって、ＣＤＣは、科学者および民間の薬物開発者を淋病の新たな効果的抗生物質の治療選択肢の特定および試験を優先するように促してきた［ＣＤＣ，２０１３］。
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２５９７４、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体に選択的に作用し得る三環式縮合環化合物を開示している。ＷＯ２００３０４８０８１、ＷＯ２００３０４８１５８およびＵＳ２００３２３２８０４は、因子Ｘａ阻害剤としてのグリシンアミドを開示している。
発明の概要
概して、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、新規な三環式含窒素化合物および本発明に記載されるような対応する医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明の詳細な説明
化合物
概して、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、新規な三環式含窒素化合物および本発明に記載されるような対応する医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017524029
 ［式中、
Ｚ１およびＺ２は、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで場合により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基で場合によりＮ置換されていてもよいアミノ基；およびアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで場合により置換されていてもよいアミノカルボニルから独立に選択され；
ただし、Ｚ２またはＺ１がＮである場合にはＲ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれＨであり；
Ｒ２は、水素、もしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ６と一緒に以下に定義されるＹを形成し；
Ａは、基（ｉ）：
Figure 2017524029
 であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂに関して定義される通りであるか、またはオキソであり、かつ、ｎは１または２であり：
あるいは、Ａは、基（ｉｉ）
Figure 2017524029
 であり、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、
またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８あり、かつ、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合を表し、
Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂに関して定義される通りであり、かつ、残りのものとＲ８は水素であり、または１個のＲ４とＲ８は一緒にオキソであり、かつ、残りのものは水素であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒にＹを形成し；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで場合により置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合には、Ｒ８およびＲ７は一緒に結合を表し；
Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ２から選択され、かつ、
Ｒ５は、各環に４個までのヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい二環式炭素環式または複素環式環系（Ｂ）：
Figure 2017524029
 であり、ここで、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は独立に、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４原子のリンカー基であり、それらの各原子は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立に選択され、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から独立に選択され、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒にオキソを表し；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより場合により一置換または二置換されていてもよいアミノカルボニルであり；かつ
各ｘは独立に、０、１または２である］
またはその薬学上許容可能な塩および／またはＮ−オキシドの使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩および／もしくはＮ−オキシドと薬学上許容可能な担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
１つの態様において、Ｚ１およびＺ２の一方はＣＨまたはＮであり、他方はＣＨである。
特定の態様では、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２は両方ともＣＨであり；
（ｉｉ）Ｚ１はＮであり、かつ、Ｚ２はＣＨである；
（ｉｉｉ）Ｚ１はＣＨであり、かつ、Ｚ２はＮである。
特定の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン；より詳しくは、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
特定の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素である。
特定の態様では、Ｒ２は水素である。
Ｒ３の特定の例としては、水素；場合により置換されていてもよいヒドロキシ；場合により置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；場合により置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より詳しくは、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ；場合により置換されていてもよいヒドロキシ、例えば、メトキシ；場合により置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特に、フルオロである。最も詳しくは、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
特定の態様では、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３位または４位にある。より詳しい態様では、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、かつ、Ｒ３は３位にあり、より詳しくは、ＮＲ２基に対してシスである。特定の実施形態では、Ａは、ｎが１であり、かつ、Ｒ３が水素またはヒドロキシである基（ｉａ）である。より詳しくは、Ａが３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルである場合、その配置は（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）である。あるいは、より詳しくは、Ａがピペリジン−４−イルである場合、配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。
別のより詳しい態様では、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１であり、Ｒ３は４位にあり、かつ、メチルである。
特定の態様では、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨであり、かつ、Ｒ４はＨまたはＯＨであり、より詳しくは、ＯＨはＲ７に対してトランスである。さらなる態様では、Ｗ１は結合である。別の態様では、Ｒ７はＨである。さらなる態様では、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は両方ともＣＨ２であり、かつ、Ｒ７はＨである。Ａが４−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチルである場合、特定の態様では、その配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。Ａがピロリジン−３−イルメチルである場合、特定の態様では、その配置は３Ｓである。
特定の態様では、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＯであり、Ｒ７はＨであり、かつ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はそれぞれＣＨ２である。
特定の実施形態では、ＵはＣＨ２である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有し、そのうち少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、特定の実施形態では、Ｙ２は２〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個がＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮがＸ３に結合されている、芳香族複素環式環（Ｂ）である。
別の実施形態では、複素環式環（Ｂ）は、場合により置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香族の環（ａ）、ならびに、非芳香族であり、かつ、Ｙ２が、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜５個の原子、より詳しくは４個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３がＸ５に結合されており（ここで、Ｒ１３は水素以外である）、かつ、ＮＨＣＯがＮを介してＸ３に結合されているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮＨがＸ３に結合されている環（ｂ）を有する。特定の態様では、環（ａ）は芳香族窒素を含み、より詳しくは、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。環（Ｂ）の例としては、場合により置換されていてもよい、
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン(pyrimdin)−４−オン−２−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
Figure 2017524029
 （→は結合点である）
が挙げられ、
（ａ）は非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
Figure 2017524029
 （→は結合点である）
であり、
（ｂ）は非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロールｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル、［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン、７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、２−置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン、８−置換(substitited)２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
Figure 2017524029
Figure 2017524029
（ここで、Ｒは任意選択の置換基であり、
→は結合点である）
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、環（ａ）にある場合にはＨ、または環（ｂ）にある場合には加えてメチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。より詳しくは、環（ｂ）において、Ｒ１３は、ＮＲ１３がＸ３に結合されている場合にはＨ、およびＮＲ１３がＸ５に結合されている場合には（Ｃ１−４）アルキルである。
さらなる実施形態では、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから独立に選択される。より詳しくは、Ｒ１５は水素である。
より詳しくは、各Ｒ１４は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより詳しくは、Ｒ１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も詳しくは、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれＨである。
特定の基Ｒ５としては、
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル、
［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル
１−メチ−１Ｈ−インドール−２−イル
１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル
［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル
４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル
７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾｔｈｉアゼピン−７−イル
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル
Figure 2017524029
Figure 2017524029
Figure 2017524029
（→は結合点である）
特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
Figure 2017524029
 （→は結合点である）
が含まれる。
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」には、直鎖および分岐鎖を有する基、例えば、適当であれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。用語「アルケニル」も相応に解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
ハロアルキル部分としては、１〜３個のハロゲン原子が含まれる。
本発明内の化合物は、ヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリル基の性質に応じて２つ以上の互変異性形で存在する場合があり、このような互変異性形は全て本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化され得る。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物、ならびに凍結乾燥などの工程により生産され得る変動量の水を含有する化合物を含む。
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくはＮ−オキシド」などの句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはこれらの任意の薬学上許容可能な組合せを包含することが意図されると理解される。よって、本明細書で例示の目的で使用される限定されない例として、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩」は、溶媒和物としてさらに存在する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を含み得る。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用が意図されるので、特定の実施形態では、それらは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、詳しくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されることが容易に理解されるであろう。これらの化合物の不順な調製物は、医薬組成物で使用されるより純粋な形態を調製するために使用することができ、本化合物のこれらの低純度調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％、より詳しくは１０％からの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩および／もしくはＮ−オキシドを含有するべきである。
本発明による特定の化合物としては、例で述べられているものならびにそれらの薬学上許容可能なＮ−オキシド、塩および溶媒和物が含まれる。
上述の式（Ｉ）化合物の薬学上許容可能な塩としては、酸付加塩または第四級アンモニウム塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸 硝酸もしくはリン酸、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本発明はこのような誘導体の総てに及ぶ。
特定の式（Ｉ）の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率での異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在し得る。本発明は、このような形態の総て、特に、純粋な異性形を含む。例えば、本発明は、ＮＲ２およびＲ３の結合点における鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む。異なる異性形は、従来の方法によりあるものを他から分離もしくは分割可能であり、またはいずれの所与の異性体も、従来の合成方法により、または立体特異的もしくは不斉合成によって得ることができる。式（Ｉ）の特定の化合物はまた多形形態で存在する場合があり、本発明はこのような多形形態を含む。
本発明で使用される化合物の製造方法
本発明による化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、従来の有機合成を用いて製造される。
好適な合成経路は以下の一般反応スキームに示される。当業者ならば、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合には、その置換基はそれらの反応条件に安定である好適な保護基で保護され得ることを認識するであろう。保護基をその反応経路の必要なまたは好適な時点で除去すると、所望の中間体または目的化合物が得られる。
好適な保護基およびこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例がT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出せる。いくつかの場合には、置換基は、使用する反応条件下で反応性があるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は選択された置換基を、中間化合物として有用であるかまたは目的化合物における所望の置換基である別の置換基に変換する。
本発明のさらなる態様では、Ｚ２が窒素である式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学上許容可能な塩および／またはＮ−オキシドを製造するための方法が提供され、その方法は、式（ＩＩＡ）：
Figure 2017524029
 ［式中、Ｌは脱離基または−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）であり、ここで、Ｑ１およびＱ２は両方ともＡ上の同じ炭素原子に結合し、Ｑ１はＨであり、かつ、Ｑ２はＮ（Ｒ２０）Ｒ２’であるか、またはＱ１およびＱ２は一緒にエチレンジオキシもしくはオキソを形成し、Ｒ２０はＵＲ５もしくはそれに変換可能な基であり、かつ、Ｒ２’はＲ２もしくはそれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである］
の化合物を（ｉ）ブロモ酢酸エチルと反応させ、次いで、環化および酸化を行うか、または（ｉｉ）オキソ酢酸エチルと反応させ、次いで、環化を行って、式（ＩＩＩＡ）：
Figure 2017524029
の化合物を得ること、およびその後に場合によりまたは要すれば、Ｌを−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換する、任意の可変基を相互変換する、および／またはその薬学上許容可能な塩および／もしくはＮ−オキシドを形成することを含んでなる。
反応変形（ｉ）は、塩基性条件下（例えば、炭酸カリウム）でのブロモ酢酸エチルによる選択的アルキル化（２，３−ジアミノピリジンのアルキル化におけるこの選択性の例としては、Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757-1763を参照）、強塩基性条件下（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）での熱環化、およびその後の従来の条件下での二酸化マンガンによる酸化（例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001参照）。
反応変形（ｉｉ）はトルエン中で行うことができ、環化は強塩基性条件（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）下で達成される。
Ｌは、従来の条件下でのＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’による還元的アルキル化のための、１，１，１−トリス−（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソｌ−３−（１Ｈ）−オンなどの従来の手段によってアルデヒドへと酸化可能なヒドロキシ基であり得る（例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001参照）。
あるいは、Ｌは、従来の条件下でＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’によりアルキル化することができるブロモであってもよい。
Ｑ１およびＱ２が一緒にエチレンジオキシを形成する場合には、ケタールは、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸水溶液による従来の酸加水分解処理、ならびにアミンＮＨＲ２’Ｒ２０による従来の還元的アルキル化（例えば、Nudelman, A., et al, Tetrahedron 60 (2004) 1731-1748参照）とその後の必要とされる置換アミンへの変換、または直接的には、ジクロロメタン／メタノール中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのＮＨＲ２ＵＲ５による従来の還元的アルキル化によるＮＲ２ＵＲ５への変換によってケトン（Ｑ１およびＱ２が一緒にオキソを形成する）へ変換され得る。
好都合には、Ｒ２０およびＲ２’の一方はＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。これは当業者に周知のいくつかの方法（例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999参照）、例えば、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いた従来の酸加水分解によって除去され得る。本発明はさらに、Ｌが−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’あり、Ｒ２０が水素である式（ＩＩＩＡ）の化合物を提供する。
Ｒ２０が水素である式（ＩＩＩＡ）の遊離アミンは、ＵがＣＯである化合物ではアシル誘導体Ｒ５ＣＯＷによるアミド形成などの従来の手段により、またはＵがＣＨ２である場合には、塩基の存在下でのアルキルハリドＲ５ＣＨ２−ハリドによるアルキル化、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷによるアシル化／還元または来の条件（例えば、Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001参照）しかでのアルデヒドＲ５ＣＨＯによる還元的アルキル化によって、ＮＲ２ＵＲ５に変換され得る。必要なＲ５基を含有する適当な試薬は既知の化合物であるか、または同様に既知の化合物へと調製され得る、例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０，ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０６１３２７３９、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６０８１１７９、ＷＯ０６０８１２６４、ＷＯ０６０８１２８９、ＷＯ０６０８１１７８、ＷＯ０６０８１１８２、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０、ＷＯ０８００９７００、ＷＯ２００７０６７５１１およびＥＰ０５５９２８５参照。
Ｒ５がＮＨ基を含む場合には、これは、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）の遊離アミンのカップリングの際にｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルなどのボニル好適なＮ−保護基で保護され得る。この保護基は、トリフルオロ酢酸での処理などによる従来の方法によって除去され得る。
本発明のさらなる態様では、Ｚ１が窒素である式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学上許容可能な塩および／またはＮ−オキシドを製造するための方法が提供され、その方法は、式（ＩＩＢ）：
Figure 2017524029
 ［式中、Ｌは脱離基または−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）であり、ここで、Ｑ１およびＱ２は両方ともＡ上の同じ炭素原子に結合し、Ｑ１はＨであり、かつ、Ｑ２はＮ（Ｒ２０）Ｒ２’であるか、またはＱ１およびＱ２は一緒にエチレンジオキシもしくはオキソを形成し、Ｒ２０はＵＲ５もしくはそれに変換可能な基であり、かつ、Ｒ２’はＲ２もしくはそれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである］
の化合物を（ｉ）ブロモ酢酸エチルと反応させ、次いで、環化および酸化を行うか、または（ｉｉ）オキソ酢酸エチルと反応させ、次いで、環化を行って、式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2017524029
 の化合物を得ること、およびその後に場合によりまたは要すれば、Ｌを−Ａ−ＮＲ２−ＵＲ５に変換する、任意の可変基を相互変換する、および／またはその薬学上許容可能な塩および／もしくはＮ−オキシドを形成することを含んでなる。
この反応およびその後の変換は、式（ＩＩＩＡ）の化合物の製造と同様に行われる。
本発明はさらに、Ｌが−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０が水素である式（ＩＩＩＢ）の化合物を提供する。
式（ＩＩＢ）（Ｌ＝−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２））の化合物は、スキーム１により製造され得る。
スキーム１
Figure 2017524029
クロロピリジン（２）をアリルアミンと反応させると（３）が得られ、これを次に臭素で環化すると、加水分解性の後処理の後にピリドン（４）が生成される（Schmid, S et al, Synthesis, 2005 (18), 3107参照）。Ｈ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）で置換すると（５）が得られ、Ｐｄ／Ｃ上で（５）を水素化するとアミン（６）が得られる。
式（ＩＩＩＡ）の化合物は、スキーム２により、式（ＩＶＡ）：
Figure 2017524029
 の化合物を用いて製造され得る。出発材料は、スキーム１から得られた化合物（３）をナトリウムメトキシドで還元し、次いで、塩化スズ（ＩＩ）または亜ジチオン酸ナトリウムで還元することにより製造され得る。プロピオール酸エステルによる（ＩＶＡ）の環化により（１９）が得られる（スキーム２）（Kalyanam, N. et al, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1992), 31B(7), 415-420参照）。標準的な保護により（２０）が得られ、次いで、臭素により環化すると（Schmid, S et al, Synthesis, 2005 (18), 3107参照）ブロモメチル類似体（２１）が得られ、これをＴＦＡで脱保護すると（２２）が得られ、過酸化水素または酸化マンガン（ＩＩ）で酸化すると（２３）が得られる（Sakata, G., Heterocycles (1985), 23(1), 143-51参照）。
スキーム２
Figure 2017524029
Ｚ１およびＺ２が両方ともＣＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３により製造され得る。
スキーム３
Figure 2017524029
 Ｌは−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）
（ａ）ｎ−ブチルリチウム、ジブロモエタン、（ｂ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、アクリル酸ブチル、（ｃ）水素、パラジウム／炭、次いで酸処理（ＨＣｌ）、（ｄ）テキスト参照、（ｅ）アミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）、熱、（ｆ）無水メタンスルホン酸、トリエチルアミン、次いでＫＩ、（ｇ）２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、（ｈ）ｉ）ＤＭＦ、熱、ｉｉ）塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、ｉｉｉ）アミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）、熱。
ｎ−ブチルリチウムンによる（１）（市販）の金属化、次いで、ジブロモエタンによる臭素化により、ブロモピリジン誘導体（２）が得られる（このタイプの金属化の化学としては、Zhichkin, P. et al, Synlett (2006), (3), 379-382を参照）。パラジウム触媒作用を用いた（２）のＨｅｃｋ反応（Ｈｅｃｋ反応におけるこのタイプの触媒作用の例としては、Sydorenko, N, et al, Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140-2144を参照）によりアクリレート（３）が得られる。（３）の二重結合を水素化した後、ピバル酸残渣を除去しラクタム化を果たすために酸処理を行うと二環式ラクタム（４）が得られる。エポキシド（５）への変換は、塩基性条件下でのエピクロロヒドリンとの反応などのいくつかの方法で達成することができ、ラセミエポキシドが得られる。例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を用い、（市販）ＲまたはＳ−グリシジルノシレート（（２Ｒ）−または（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート）または（２Ｒ）−もしくは（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル４−メチルベンゼンスルホネートと反応させると、対応するキラルエポキシドが得られる。あるいは、塩基性条件下、臭化アリルでアリル化すると対応するＮ−アリル材料が得られ、これを標準的なアキラルまたはキラル条件下でエポキシ化すると、対応するアキラルまたはキラルエポキシドが得られる。エポキシド（５）をＤＭＦ中で加熱することにより４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルなどのアミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）で開環すると（６）が得られ、これを次に無水メタンスルホン酸で環化すると（７）が得られる。あるいは、エポキシド（５）を開環し、加熱を用いて直接環化して（７）（Ｌ＝ＯＨ）を得てもよい。（８）への酸化は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）による酸化によって行うことができる。続いての式（Ｉ）の化合物への変換は、本明細書に一般に記載されるようにして行うことができる。特に、ＬのＡ（Ｑ１）（Ｑ２）への変換は（７）または（８）で行うことができる。スキーム３のさらなる変形として、エポキシド（５）は、工程（ｂ）および（ｃ）を行う前にまず好適なエポキシド前駆体基（環状エステルとして保護された−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨ）を導入することにより（２）から製造され得る。
本発明はさらに、スキーム３から得られる、Ｌが−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０が水素である式（８）の化合物を提供する。
Ｚ２がＮである式（Ｉ）の化合物は、あるいは、スキーム４によって製造してもよい。
スキーム４
Figure 2017524029
 （ａ）２−アミノ−１，３−プロパンジオール、（ｂ）ジメトキシプロパン、ｐ−トルエンスルホン酸、（ｃ）水素、パラジウム／炭、（ｄ）ブロモ酢酸エチル、炭酸カリウム、（ｅ）水素化ナトリウム、（ｆ）クロロギ酸ベンジル、（ｇ）酸水溶液、（ｈ）無水スルホン酸メタン、（ｉ）水素、パラジウム／炭、（ｊ）ＭｎＯ２。
ニトロピリジン（１）と２−アミノ−１，３−プロパンジオールの反応によりジオール（２）が得られ、これはアセタール（３）として保護される。ニトロ基を還元するとアミン（４）が得られ、これをアルキル化するとエステル（５）が得られる。水素化ナトリウムで環化を果たすと（６）が得られる。これをカルボキシベンジル（ＣＢｚ）基で保護し（７）、次いで、開裂させるとジオール（８）が得られる。無水メタンスルホン酸で環化するとメシレート（９）が得られ、次いで、ＣＢｚ基（１０）の水素化分解とその後の酸化マンガン（ＩＩ）による酸化により重要なジオン中間体メシレート（１１）が得られる。工程の順序は（７ａ）を経由するように変更してもよい。メシレート（１１）は、本明細書に一般に記載されるようにして式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
あるいは、Ｚ２がＮである式（Ｉ）のキラル化合物は、スキーム４ａにより製造してもよい。
スキーム４ａ
Figure 2017524029
 Ｂｎ＝ベンジル
（ａ）ＥｔＯＨ、還流、（ｂ）ＴＢＳ−Ｃｌ、（ｃ）亜鉛、酢酸、（ｄ）ブロモ酢酸エチル、炭酸カリウム、（ｅ）ＮａＨ、（ｆ）水素、パラジウム／炭、（ｇ）ＭｎＯ２、（ｈ）無水メタンスルホン酸、（ｉ）ＴＦＡ、（ｊ）無水メタンスルホン酸。
ニトロピリジン（１）とキラルアミン（２）の反応により中間体（３）が得られる。（３）をｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドで保護すると（４）が得られる。ニトロ基を還元するとアミン（５）が得られ、これをアルキル化するとエステル（６）が得られる。（６）の環化は水素化ナトリウムを用いて果たすことができ、その後、パラジウム／炭触媒上、水素で処理すると中間体（７）が得られる。酸化マンガン（ＩＩ）で酸化し、無水メタンスルホン酸で処理すると（８）が得られる。この中間体をＴＦＡで脱保護すると（９）が得られ、無水メタンスルホン酸と反応させると（１０）が得られる。形成されたメシレート（１０）を次に、本明細書に一般に記載されているようにして式（Ｉ）の化合物に変換させることができる。
あるいは、Ｚ１がＮである式（Ｉ）の化合物は、スキーム５により製造してもよい。
スキーム５
Figure 2017524029
 Ｌは−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）である。
（ａ）ＮＨ３／ＭｅＯＨ、（ｂ）水素、パラジウム／炭、（ｃ）ブロモ酢酸エチル、炭酸カリウム、（ｄ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、（ｅ）ＣＢｚＣｌ、（ｆ）ＮａＨ、（Ｓ）−グリシジルノシレート、（ｇ）ＤＭＦ、熱、（ｈ）塩化メタンスルホニル、（ｉ）アミンＨ−Ａ（Ｑ１）（Ｑ２）、熱、（ｊ）水素、パラジウム／炭、次いで、ＭｎＯ２。
ニトロピリジン（１）とアンモニアの反応によりニトロ−ピリジン（２）が得られる、これを還元してビス−アニリン（３）とする。ブロモ酢酸エチルによるアルキル化(Alkyation)とその後のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによる環化によって（５）が得られる。これをカルボキシベンジル基で保護すると（６）が得られ、これを次に（市販の）Ｓ−グリシジルノシレート（（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート）と反応させると（７）が得られる。加熱条件下で環化すると（８）が得られる。メシル化、適当なアミンによる置換、ＣＢｚ基（１０）の水素化分解、その後の酸化マンガン（ＩＩ）による酸化により（１３）が得られる。あるいは、ＣＢｚ基（１０）の水素化分解とその後の酸化マンガン（ＩＩ）による酸化、次いで、メシル化および適当なアミンでの置換によっても（１３）が得られる。これは本明細書に一般に記載されているようにして式（Ｉ）の化合物に変換させることができる。
Ｚ１およびＺ２が両方ともＮである式（Ｉ）の化合物は、スキーム６により製造され得る。
スキーム６
Figure 2017524029
 （ａ）塩化クロロアセチル、（ｂ）アンモニア、（ｃ）Ｂｏｃ−グリシン、（ｄ）ＨＣｌ。
化合物（１）(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(24), 5446-5449)を塩化クロロアセチルによるアシル化により（２）に変換した後、アンモニアで処理すると（４）が得られる。あるいは、（１）は、Ｂｏｃ−グリシンとカップリングさせることにより（３）に変換され、その後、酸性脱保護により（４）が得られる。次に、化合物（４）は、スキーム５の化合物（５）の変換と同様にして式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＡおよびＲ５の相互変換は慣例である。場合により保護されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、分子の残部を損なうことなく除去可能な、好適な慣例のヒドロキシ保護基としては、アシルおよびアルキルシリル基が含まれる。Ｎ−保護基は従来の方法により除去される。
式（Ｉ）の化合物におけるＲ１ａおよびＲ１ｂ基の相互変換は従来通りに行うことができる。例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829に記載の一般法）またはＨＢｒで処理することによってＲ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換可能である。ハリドなどの脱離基を有する好適なアルキル誘導体でヒドロキシ基をアルキル化すると、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換アルコキシが得られる。Ｒ１ａまたはＲ１ｂハロ、例えば、ブロモは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、シアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノに変換され得る。Ｒ１ａまたはＲ１ｂカルボキシはＲ１ａまたはＲ１ｂシアノの従来の加水分解により得ることができ、カルボキシは従来の還元によりヒドロキシメチルに変換される。
式ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’の化合物は既知の化合物であるか、または既知の化合物と同様に製造することができる、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００参照。
式（Ｉ）の化合物の製造に関するさらなる詳細は、実施例に見出される。
医薬組成物および処方物
本発明による抗菌化合物は、他の抗菌／抗結核化合物と同様に、ヒトまたは獣医学におして使用するためのいずれの好都合な方法での投与向けにも処方可能である。
本発明の医薬組成物はいずれの経路による投与のためにも処方可能であり、経口、局所または非経口使用に適合した形態のものが含まれ、ヒトを含む哺乳動物における、結核を含む細菌感染の治療に使用可能である。
これらの組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、坐剤、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または無菌非経口溶液または懸濁液の液体であり得る。
本発明の局所用処方物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含清包帯およびエアゾールとして提供され得、保存剤、薬剤の浸透を補助するための溶媒および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤などの適当な従来の添加剤を含有し得る。
これらの処方物は、クリームまたは軟膏基剤、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適合する従来の担体も含有し得る。このような担体は、処方物の約１％から最大約９８％として存在してよい。より通常には、それらの担体は、処方物の約８０％までを形成する。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、もしくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な湿潤剤といった従来の賦形剤を含有し得る。これらの錠剤は、通常の製薬慣行において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップもしくはエリキシル剤の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存剤、例えば、メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および所望により従来の香味剤または着色剤といった従来の添加剤を含有し得る。
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与では、液体単位投与形は化合物と無菌ビヒクルを用いて調製され、水が好ましい。本化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。溶液を調製する際には、化合物を注射水に溶かし、濾過除菌した後に、好適なバイアルまたはアンプルに充填して密閉することができる。
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶かすことができる。安定性を高めるために、本組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射前に液体を再構成するために付属の注射水バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解されているのではなく懸濁されていること、および滅菌が濾過により達成できないこと以外は、実質的に同様に調製される。化合物は、無菌ビヒクルンに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を助けるために組成物中に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
さらに、投与される本発明の化合物または組成物の量は患者および投与様式によって異なり、いずれの有効量であってもよい。
本発明の化合物および／または組成物の投与のための治療レジメンもまた、当業者により容易に決定できる。投与される本発明の化合物または組成物の量は、所望の効果を達成するために１日当たりの患者の体重に基づく有効量を単位投与形で提供するために広範囲で異なり得る。
本組成物は、０．１重量％、好ましくは、投与方法に応じて１０〜６０重量％の活性材料を含有し得る。本組成物が用量単位を含んでなる場合、各単位は好ましくは、５０〜１０００ｍｇの有効成分を含有し得る。
成人の治療に使用される用量は投与の経路および頻度に応じて好ましくは１日当たり１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日当たり１５００ｍｇである。このような用量は、１日当たり約１．５〜約５０ｍｇ／ｋｇに相当する。好適には、用量は、１日当たり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。
特に、本発明の組成物は単位用量として提供され、所望の効果を達成するために好ましくは１日に１〜５回、最も好ましくは１日１回摂取される。
従来の投与方法は本発明における使用に好適であり得る。
達成される治療に応じて、本発明の化合物および／または組成物は、経口、血管内、腹膜内、皮下、筋肉内または局所的に投与され得る。好ましくは、本組成物は経口投与用に適合される。
本発明に従って調製された化合物および／または組成物は、ヒトを含む哺乳動物などの温血動物を治療するために使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物における唯一の治療薬であってもよく、または抗結核化合物を含む他の抗菌薬との組合せであってもよい。他の抗菌薬がβ−ラクタムである場合には、β−ラクタマーゼ阻害剤も使用され得る。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲の生物により引き起こされる細菌感染、例えば、上気道および／または下気道感染、皮膚および軟組織感染および／または尿路感染の治療において使用可能である。式（Ｉ）の化合物はまた、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)により引き起こされる結核の治療にも使用可能である。いくつかの式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の生物に対して活性を持ち得る。これは本明細書に記載の方法によって決定され得る。
治療方法
本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、新規な三環式含窒素化合物および本発明に記載されるような対応する医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
一態様において、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017524029
 ［式中、
Ｚ１およびＺ２は、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで場合により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基で場合によりＮ置換されていてもよいアミノ基；およびアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで場合により置換されていてもよいアミノカルボニルから独立に選択され；
ただし、Ｚ２またはＺ１がＮである場合にはＲ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれＨであり；
Ｒ２は、水素、もしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ６と一緒に以下に定義されるＹを形成し；
Ａは、基（ｉ）：
Figure 2017524029
 であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂに関して定義される通りであるか、またはオキソであり、かつ、ｎは１または２であり：
あるいは、Ａは、基（ｉｉ）
Figure 2017524029
 であり、
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、
またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８あり、かつ、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合を表し、
Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂに関して定義される通りであり、かつ、残りのものとＲ８は水素であり、または１個のＲ４とＲ８は一緒にオキソであり、かつ、残りのものは水素であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒にＹを形成し；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで場合により置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合には、Ｒ８およびＲ７は一緒に結合を表し；
Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ２から選択され、かつ、
Ｒ５は、各環に４個までのヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい二環式炭素環式または複素環式環系（Ｂ）：
Figure 2017524029
 であり、ここで、
環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は独立に、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４原子のリンカー基であり、それらの各原子は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立に選択され、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から独立に選択され、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は一緒にオキソを表し；
各Ｒ１３は独立に、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより場合により一置換または二置換されていてもよいアミノカルボニルであり；かつ
各ｘは独立に、０、１または２である］
またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物において
（ｉ）Ｚ１およびＺ２は両方ともＣＨであり；
（ｉｉ）Ｚ１はＮであり、かつ、Ｚ２はＣＨである；または
（ｉｉｉ）Ｚ１はＣＨであり、かつ、Ｚ２はＮである
方法に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物に関して定義されるように、Ｒ１ａが水素であり、かつ、Ｒ１ｂが水素である場合の方法に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物において
Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ３は３位がＨまたはヒドロキシであるか；
Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８がＨであり、かつ、Ｒ４がＨまたはＯＨであるか；または
Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＯであり、Ｒ７がＨであり、かつ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がそれぞれＣＨ２である場合の方法に関する。
別の態様では、本発明は、Ａが式Ｉの化合物に関して定義されるようにピペリジン−４−イルまたはピロリジン−４−イルメチルである場合の方法に関する。
別の態様では、本発明は、Ｕが式Ｉの化合物に関して定義されるようにＣＨ２である場合の方法に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物において
Ｒ５が、２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有し、そのうち少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、Ｙ２が２〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個がＳであり、かつ、１〜２個がＮであり、１個のＮがＸ３に結合されている芳香族複素環式環（Ｂ）であるか、あるいは
複素環式環（Ｂ）は、場合により置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香族の環（ａ）、ならびに、非芳香族であり、かつ、Ｙ２が、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３がＸ５に結合されており（ここで、Ｒ１３は水素以外である）、かつ、ＮＨＣＯがＮを介してＸ３に結合されているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮＨがＸ３に結合されている環（ｂ）を有する、
場合の方法に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物において
Ｒ５が
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル；
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル；
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル；
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル；
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル；または
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
から選択される場合の方法に関する。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物において
Ａが
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
７−［（｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−メチル−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−メチル−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
７−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
７−｛［（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；もしくは
１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
または表１の化合物の遊離塩基；
もしくはその薬学上許容可能な塩
から選択される場合の方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017524029
 （式中、置換基Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ１およびＺ２は請求項１で定義される通りである）
と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に
式（ＩＩＩＡ）：
Figure 2017524029
 式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2017524029
 式（８）：
Figure 2017524029
（式中、Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２’は、Ｒ２またはそれに変換可能な基であり、かつ、Ａ、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは請求項１で定義される通りである）
の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の
式（ＩＩＩＡ）：
Figure 2017524029
 式（ＩＩＩＢ）：
Figure 2017524029
 式（８）：
Figure 2017524029
（式中、Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２’は、Ｒ２またはそれに変換可能な基であり、かつ、Ａ、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは請求項１で定義される通りである）
の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の以下に示される化合物：
Figure 2017524029
 ；またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の以下に示される化合物：
Figure 2017524029
 を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、化合物：
Figure 2017524029
 ；またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の化合物（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン：
Figure 2017524029
 ；またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の化合物（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン：
Figure 2017524029
 を投与することを含んでなる方法に関する。
別の態様では、本発明は、淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、化合物（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン：
Figure 2017524029
 ；またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
以下に示す実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例
以下の実施例は本発明を例示する。これらの例は、本発明の範囲を限定するものではなく、むしろ本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更および改変を成し得ることを認識するであろう。
以下の例は、特定の式（Ｉ）の化合物の製造および淋菌を含む様々な細菌生物に対する特定の式（Ｉ）の化合物の活性を例示する。
実施例および実験
概要
実施例における略語：
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ／ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
Ｒｆ＝保持係数
本明細書では特定の試薬も略記される。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素触媒を意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味する。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録され、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へ１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲデータの略語は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｔｄ＝三重の二重線、ａｐｐ＝明著、ｂｒ＝幅広。Ｊは、測定されたＮＭＲ結合定数をヘルツで示す。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルムであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得た。総ての温度を摂氏度で示す。
ＭＰ−カーボネートはマクロ孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を意味する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１は、Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ Ｃｏ．の登録商標である、アルキルアミン官能基を有する弱塩基性のマクロ網状樹脂である。
ＡＤミックスαは、オスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ）（０．５２ｇ）、（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）を混合した後にフェリシアン化カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（７００ｇ）および粉末状炭酸カリウム（２９４ｇ）を加えることにより調製される。この混合物をブレンダーで３０分間撹拌する。これにより、およそ１ｋｇのＡＤミックαが得られ、これはAldrich. See K. Barry Sharpless et al, J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771から市販されている。ＡＤミックスβは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］を用いて調製される、対応する混合物である。ＡＤミックスα／βと言われる場合には、これはαとβミックスの１：１混合物である。
セライト（登録商標）は、酸で洗浄された珪藻シリカから構成される濾過助材であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の商標である。
ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ、ＵＳＡにより供給される強陽イオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含有するイオン交換カラムである。
キラルパックＩＡおよびキラルパックＡＳ−Ｈは、多糖系のキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）である。キラルパックＡＳ−Ｈカラムは、５μｍシリカ上にコーティングされたアミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート）を含んでなる。キラルパックＩＡカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）が固定化された分取カラム用のシリカ（粒径５μｍ、 ２１ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ Ｌ）を含んでなる。キラルパックＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）でコーティングされた分取カラム用のシリカ（ＡＤ−Ｈ粒径５μｍおよびＡＤ粒径１０μｍ、２１ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ Ｌ；ＡＤ粒径２０μＭ、１０１ｍｍ ＩＤ×２５０ｍｍ Ｌ）を含んでなる（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＵＳＡ）。測定される保持時間は、クロマトグラフィー手順の厳密な条件に依存する。以下の実施例で示される場合、それらは溶出順の指標となる。Ｋｒｏｍａｓｉｌ ５ミクロンＣ−１８カラム（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）は、５ミクロン多孔質シリカゲルに化学的に結合されたオクタデシルシランを含んでなる。
熟練の化学者により理解されているように、他の製法と同様にして、または一般法により行われた製法という場合には、時間、温度、後処理条件、試薬量の軽微な変化などの慣例のパラメーターの変動を包含し得る。
水酸化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水酸化ジイソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む金属水酸化物を含む反応は、アルゴンまたは他の不活性ガス下で行われる。
実施例１ １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−２−プロペン−１−イル−２−ピリジンアミン
これはSchmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118の方法の改変により製造した。無水ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（８．０ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で−１５℃に冷却した。トリエチルアミン（６．０ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、温度を−１５℃に保ちながらアリルアミン（３．２３ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、その間にそれは室温まで温まった。この反応混合物を０．２Ｍクエン酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させて黄色油状物とし、これをヘキサン中０から５０％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体（７．４９ｇ、８５％）を得た。
C8H8ClN3O2理論値213, MS(ES+) m/z 214, 216(MH+)。
（ｂ）３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オン
これはSchmid, S., et al, Synthesis (2005), (18), 3107-3118の改変により製造した。クロロベンゼン（５００ｍｌ）中、６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−２−プロペン−１−イル−２−ピリジンアミン（２０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔ＜２６℃に保ち、必要であれば冷却しながら、クロロベンゼン（１００ｍｌ）中、臭素を含有する溶液（４．７５ｍｌ、９２．７ｍｍｏｌ）で４．５時間かけて滴下処理した。この粘稠な懸濁液を室温で１８時間撹拌し、ヘキサン（２００ｍｌ）で希釈した後、反応混合物をヘキサン（１０００ｍｌ）中に注いだ。１５分後、橙色の沈澱を濾取し、ヘキサン（２５０ｍｌ）で洗浄し、２６．６ｇの橙色固体（３−（ブロモメチル）−５−クロロ−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムブロミド）を得た。この中間体を４５分かけて、急速撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）の混合物に加えた。この明赤色の混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、有機抽出液を合わせ、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させ、生成物を褐色固体（１８．３ｇ、４０％６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オンを含有）として得た。
C8H8BrN3O3理論値273, MS (ES+) m/z 274, 276(MH+)。
（ｃ）｛１−［（８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オンと６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オン（１８．２ｇ）の３：２混合物の懸濁液を、アセトニトリル（９００ｍｌ）中、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２６．６ｇ、１３２．８ミリモル）、次いで、ピリジン（１０．７ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をアルゴン下、６０℃で１７時間加熱し、次いで、７０℃で２時間加熱し、冷却し、蒸発させ、容量を約半分にした。粘稠な黄色沈澱を濾過により取り出し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をクロロホルム（５００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間で分配した。溶解しなかった材料を濾過により取り出し、クロロホルム（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液中の層を分離し、水層をクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を疎水性フリットに通し、蒸発させて暗黄色ガムを得、これをヘキサン中０から１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０から３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、黄色固体（１０．９８ｇ）を得た。
C18H27N5O5理論値393, MS (ES+) m/z 394(MH+)。
（ｄ）｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝炭酸１，１−ジメチルエチル
無水アルコール（１５０ｍｌ）中、｛１−［（８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を大気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の存在下で４時間水素化した。この反応物をキーゼルグールで濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で十分に洗浄し、この暗紫色の混合物を無水炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（５５０ｕｌ、４．９５ｍｍｏｌ）で処理することによってすぐに反応させ、室温で２０時間撹拌した後、６０℃で３０分間加熱した。４５分後、さらに０．２５ｍｌのブロモ酢酸エチル(ethyl bromacetate)を加え、６０℃で１．５時間加熱した。０．２５ｍｌのブロモ酢酸エチル(ethyl bromacetate)を加え、この反応物を再び６０℃で１時間加熱した。この反応物をキーゼルグールで濾過し、蒸発乾固させた。この混合物をクロロホルムと共沸させた後、ヘキサン中０から１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０から２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル中０から５０％メタノールで溶出する第２の精製により、暗色のガム（３７ｍｇ、１．６％）を得た。
C20H27N5O2理論値401, MS (ES+) m/z 402(MH+)。
（ｅ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中、｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、蒸発乾固させ、無水ジクロロメタンと混合し、蒸発させて暗色のガムを得た。このガムを１：１ジクロロメタン：メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、ＭＰ−カーボネート樹脂（６００ｍｇ）で処理し、１．５時間撹拌した。この反応物を濾過し、樹脂を１：１ジクロロメタン：メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。メタノールから２Ｎメタノール性アンモニア勾配で溶出する５ｇ ＳＣＸカラムで精製し、生成物をガムとして得た。ジエチルエーテルからさらに蒸発させ、生成物を褐色固体として得た（２２．８ｍｇ、８２％）。
C15H19N5O2理論値301, MS (ES+) m/z 302(MH+)。
（ｆ）標題化合物
無水ジクロロメタン（３ｍｌ）および無水メタノール（０．６ｍｌ）中、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（２２．８ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）の溶液を２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１２．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）で処理し、アルゴン下で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。次に、この反応物をさらなる２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（２ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）で処理し、この混合物を４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層を９：１ジクロロメタン：メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出液を疎水性フリットに通し、蒸発させて褐色ガムを得、これをジクロロメタン中０から３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付し、標題化合物の遊離塩基を黄色ガムとして得た（２０．６ｍｇ、６０％）。
C23H26N6O4理論値450, MS (ES+) m/z 451(MH+)。
1H NMR (250MHz) δ(CDCl3) 1.38-1.54 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.19-2.36 (2H, m), 2.54-2.73 (3H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 3.09-3.15 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.26-4.61 (6H, m), 4.96-5.05 (1H, m), 6.33 (1H, d), 6.82 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.87 (1H, s)および8.10 (1H, s)
標題化合物の遊離塩基を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）および無水メタノール（０．５ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加え、この懸濁液を冷却した。遠心分離後、溶媒を除去し、固体を乾燥させ、標題化合物を褐色固体として得た（２３．５ｍｇ）。
C23H26N6O4理論値450, MS (ES+) m/z 451(MH+)。
実施例２ １−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
５０℃、アルゴン下、トルエン（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１６．２８ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）中、６−クロロ−２−ピリジンアミン（１３．７７６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１３．８１ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この反応物を５０℃で４時間、次いで、室温で１８時間撹拌した。その後、２Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、生成物を褐色固体として得た（２１．００５ｇ、９２％）。
MS (ES+) m/z 213/215 (MH+)。
（ｂ）Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
−７８℃、アルゴン下で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中、Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（４．８３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ブチルリチウム（２０ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）で１０分かけて処理した後、０℃に温め、０℃で３時間撹拌し、次いで、−７８℃に再冷却した。次に、この反応物をジブロモエタン（２．０５７ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、この反応物を室温まで温め、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を水（５ｍｌ）で処理し、室温で５分間撹拌し、さらなる水（５００ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付し（０〜２５％酢酸エチル：ヘキサン）、生成物を黄色固体として得た（３．４８９ｇ、５３％）。
MS (ES+) m/z 291/293/295 (MH+)。
（ｃ）Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルプロパンアミド
０℃、アルゴン下、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．３０５ｇ、７．９０７ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（０．６９６ｇ、１７．３９５ｍｍｏｌ）で処理した後、０．２５時間かけて室温まで温め、室温で０．２５時間撹拌した後、ヨウ化アリル（１．６１ｍｌ、１７．３９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次に、この反応物を水（１０ｍｌ）で処理し、およそ５ｍｌに濃縮し、さらなる水（２００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付し（０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）、生成物を黄色油状物として得、これは固化して灰白色固体となった（５．３２４ｇ、６７％）。
MS (ES+) m/z 331/333/335 (MH+)。
（ｄ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルプロパンアミド
室温で、アルゴン下、メタノール（１００ｍｌ）中、Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルプロパンアミド（１２．３８８ｇ、３７．３７０ｍｍｏｌ）の溶液をナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％ｗ／ｖ、１７．７６ｇ、８２．２１２ｍｍｏｌ）で処理した後、４２時間加熱還流した。次に、この反応物を冷却し、水（５００ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物を得た（１０．９１８ｇ、８９％）。
MS (ES+) m/z 327/329 (MH+)。
（ｅ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
室温で、アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中、Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルプロパンアミド（１．２４６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を水（４０ｍｌ）、次いで、ＡＤ−ミックスα（２．８６ｇ）およびＡＤ−ミックスβ（２．８６ｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。次に、この反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留ｔｅｒｔ−ブタノールを含有する粗生成物を得た（１．７２８ｇ、１２６％）。
MS (ES+) m/z 361/363 (MH+)。
（ｆ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］プロパンアミド
−７８℃、アルゴン下、ＤＣＭ（１００ｍｌ）およびピリジン（３．４０７ｍｌ、４２．２６ｍｍｏｌ）中、Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（７．６２８ｇ、２１．１３０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２０ｍｌ）中、トリホスゲン（６．２７ｇ、２１．１３０ｍｍｏｌ）の溶液で５分かけて処理した後、この反応物を室温まで温め、室温で３０分間撹拌した。次に、この反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で注意深く処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）、生成物を白色固体として得た（５．７２２ｇ、７０％）。
MS (ES+) m/z 387/389 (MH+)。
（ｇ）（２Ｅ）−３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペン酸ブチル
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中、Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］プロパンアミド（５．７２２ｇ、１４．７２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１５１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルメチルアミン（３．４８ｍｌ、１６．２６５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸ｎ−ブチル（２．５４ｍｌ、１７．７４３ｍｍｏｌ）で処理した後、この混合物を８０℃で１時間加熱した。次に、この反応物を冷却し、水（２００ｍｌ）で処理し、でＤＣＭ（３×２００ｍｌ）抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン）、生成物を黄色油状物として得た（６．１５６ｇ、９６％）。
MS (ES+) m/z 435 (MH+)。
（ｈ）３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパン酸ブチル
エタノール（２００ｍｌ）中、（２Ｅ）−３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペン酸ブチル（６．１５６ｇ、１４．１８４ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム炭素（１０％ペースト、１．２３ｇ）で処理した後、この混合物を室温で、１気圧の水素下、１８時間撹拌した。次に、この反応混合物を薄いセライトパッドで濾過し、さらなるエタノール（２００ｍｌ）で溶出した。次に、有機濾液を蒸発させ、生成物を黄色油状物として得た（６．０６５ｇ、９８％）。
MS (ES+) m/z 437 (MH+)。
（ｉ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（１００ｍｌ）中、３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパン酸ブチル（６．０６５ｇ、１３．９１１ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ水溶液（１２Ｍ、５０ｍｌ）で処理した後、４８時間加熱還流した。次に、この反応混合物をおよそ５０ｍｌに濃縮し、炭酸カリウムで中和し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た（２．３２５ｇ、６６％）。
MS (ES+) m/z 279 (MH+)。
（ｊ）７−（メチルオキシ）−１−（２−オキシラニルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃、アルゴン下、ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．９１５ｍｌ、１３．８３９ｍｍｏｌ）中、１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３２５ｇ、９．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メタンスルホニル（０．７１４ｍｌ、９．２２６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次に、残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（６．３６６ｇ、４６．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン）、生成物を黄色油状物として得た（４２８ｍｇ、２０％）。
MS (ES+) m/z 235 (MH+)。
（ｋ）（１−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
アルゴン下、ＤＭＦ（２ｍｌ）中、７−（メチルオキシ）−１−（２−オキシラニルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４２８ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３６６ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間加熱した。次に、この混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を黄色油状物として得た（３０１ｍｇ、３８％）。
MS (ES+) m/z 435 (MH+)。
（ｌ）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、アルゴン下、クロロホルム（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７３５ｍｍｏｌ）中、（１−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３０１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液を無水メタンスルホン酸（２４２ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。次に、この反応混合物を蒸発させ、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（５２０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で０．２５時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、蒸発させた後、水（２００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を橙色油状物として得た（１９４ｍｇ、７０％）。
MS (ES+) m/z 403 (MH+)。
（ｍ）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１９４ｍｇ、０．０．４８３ｍｍｏｌ）（３０１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＤＱ（１６４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２４時間撹拌した。さらなるＤＤＱ（１６４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに２時間撹拌した。次に、この反応物を５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、生成物を橙色油状物として得た（１５９ｍｇ、８２％）。
MS (ES+) m/z 401 (MH+)。
（ｎ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
アルゴン下、室温で、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中、｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１５９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液を１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を乾燥させ、蒸発させ、生成物を黄色固体として得た（１３８ｍｇ、９３％）。
MS (ES+) m/z 301 (MH+)。
（ｏ）標題化合物
アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（４９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物をトリエチルアミン（５８μｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した後に、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（２２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で１時間撹拌した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でさらに０．５時間撹拌した後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を２０％メタノール／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を透明油状物として得た（２８ｍｇ、４７％）。
MS (ES+) m/z 452 (MH+)。
δH (CDCl3, 400MHz) 1.38-1.48 (2H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.15-2.37 (2H, m) 2.45-2.60 (1H, m), 2.61-2.72 (2H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.32-4.42 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.96-5.05 (1H, m), 5.74 (2H, s), 6.22-6.32 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, s)。
メタノールおよびクロロホルム中、標題化合物の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素を等量加えた後に蒸発乾固させることによって塩酸塩に変換した。
実施例３ １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
方法Ａ
アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（３６ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例２（ｎ）を参照）の混合物を、トリエチルアミン（４３μｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した後、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（１６ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でさらに０．５時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を２０％メタノール／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基を透明油状物として得た（２４ｍｇ、５５％）。
MS (ES+) m/z 450 (MH+)。
δH (CDCl3, 400MHz) 1.30-1.50 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.19-2.35 (2H, m) 2.49-2.72 (3H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.81 (2H, s), 4.22-4.51 (5H, m) 4.52-4.60 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.22-6.32 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.45-7.53 (2H, m), 8.04 (1H, s)。
メタノールおよびクロロホルム中、標題化合物の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素を等量加えた後に蒸発乾固させることによって塩酸塩に変換した。
方法Ｂ
（ａ）２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸
ラセミＯ−（フェニルメチル）セリン（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（１０．７ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を氷冷Ｈ２ＳＯ４（２．５Ｎ）に溶かし、水（３０ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（２．６５ｇ）の溶液で５０分かけて処理した（反応温度を＜４℃に保つ）。次に、この反応物を０℃で４５分間、次いで、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、生成物を黄色油状物として得た（６ｇ、９０％）。
MS (ES+) m/z 259/261 (MH+)。
（ｂ）２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸メチル
室温で、アルゴン下、メタノール（４０ｍｌ）中、２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸（６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液を塩化チオニル（１．７ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理した後、この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、蒸発させ、生成物を黄色油状物として得た（６．３ｇ、９９％）。
MS (ES+) m/z 273/275 (MH+)。
（ｃ）２−［４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸メチル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．０８７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４実施例９９（ｈ）参照）、２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸メチル（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８６０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、アルゴン下で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この水溶液をＤＣＭ（５×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／４０〜６０石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。次に、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させＭｇＳＯ４、減圧下で蒸発させ、生成物を得た（６１８ｍｇ、収率３５％）。
MS (ES+) m/z 542 (MH+)。
（ｄ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
−７８℃で、Ａｒ下、乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中、２−［４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸メチル（６１８ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（１．３１２ｍｌ、１．３１２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を２時間かけて約−１０℃に温めた。次に、この混合物を０℃で２時間撹拌した後、水（０．１ｍｌ）、次いで、水酸化ナトリウム（０．１８ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）、次いで、水（０．２ｍｌ）を加えた。次に、この混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発させ、生成物を得た（０．５１９ｇ、収率８９％）。
MS (ES+) m/z 514 (MH+)。
（ｅ）［１−（２−クロロ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
０℃で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。さらに０．２当量のトリエチルアミンおよび０．４当量の塩化メタンスルホニルを加え、この反応物を３０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で処理した。水層を再びＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物（１０１ｍｇ、６５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
MS (ES+) m/z 532/534 (MH+)。
（ｆ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
方法１： ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、［１−（２−クロロ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１０１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３３．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のナトリウム塩の溶液（ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３３．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）（製造に関しては実施例５（ｅ）を参照）に、水素化ナトリウム（９．１１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えることから調製）に滴下した。この溶液をＡｒ下、室温で一晩撹拌した。次に、この反応物を６０℃に加熱し、Ａｒ下、この温度で１時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、アルゴン下で撹拌しながら、さらなる当量の水素化ナトリウム（９．１１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で７２時間撹拌した。
方法２： ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、［１−（２−クロロ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３４３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の溶液を、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のナトリウム塩の溶液（ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例５（ｅ）を参照）に水素化ナトリウム（６０％、３８．７ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を加えることから調製）に滴下した。この溶液をアルゴン下、室温で一晩、撹拌した。
方法１および方法２からの反応混合物を合わせ、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で除去した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、２バッチの生成物（バッチ１：１６７ｍｇ、３８％）および（バッチ２：低純度、７８ｍｇ、１８％）を得た。
MS (ES+) m/z 674 (MH+)。
（ｇ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
エタノール（２０ｍｌ）中、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１６７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液を１気圧の水素圧でおよそ９日間水素化した。この反応物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発させ、生成物を得た（１６２ｍｇ、９１％）。
MS (ES+) m/z 584 (MH+)。
（ｈ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
アルゴン下、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１６２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。さらに１．２当量のトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。さらに１．２当量のトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を６時間５０℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加え、この水溶液を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、生成物を得た（８０ｍｇ、４８％）。
MS (ES+) m/z 552 (MH+)。
（ｉ）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（４９．４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。さらに０．５当量のＤＤＱ（１７ｍｇ）を加え、この溶液をさらに２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で処理した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（６４ｍｇ、８３％）。
MS (ES+) m/z 550 (MH+)。
（ｊ）標題化合物
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（６４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（０．２９１ｍｌ、１．１６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をイオン交換カラムに加え、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３（１５ｍｌ）で溶出させ、標題化合物の遊離塩基を得た（３４ｍｇ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは実施例３Ａの生成物と同一。
次に、標題生成物の遊離塩基を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かしエーテル中１当量の１Ｍ ＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に変換した。溶媒を減圧下で除去し、標題の塩酸塩を得た。
実施例４ １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩１
Figure 2017524029
アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（５１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例２（ｎ）を参照）の混合物をトリエチルアミン（６０μｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した後、７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２実施例３３（ｅ）を参照）（３７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でさらに０．５時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を２０％メタノール／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基透明油状物として得た（３６ｍｇ、４８％）。
MS (ES+) m/z 558 (MH+)。
δH (CDCl3, 400MHz) 1.32-1.51 (2H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.20-2.41 (2H, m) 2.50-2.75 (3H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.98 (2H, s), 4.32-4.41 (1H, m) 4.52-4.61 (1H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 6.22-6.32 (2H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.75 (1H, s)。
メタノールおよびクロロホルム中の遊離塩基を、１当量の、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素を加えた後に蒸発乾固させることによって標題の塩酸塩に変換した。
実施例５Ａ （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
アルゴン下、脱気した乾燥１，４−ジオキサン（８００ｍｌ）中、トリメチルアセトアミド（１８．０８ｇ、１７８．７４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８．８２３ｇ、２１１．２４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４８８ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（１．８８０ｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．２５時間音波処理し、その後、２−クロロ−６−（メチルオキシ）ピリジン（１９．３２ｍｌ、１６２．４９４ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を２４時間還流下で加熱した。この混合物を蒸発させ、水（１Ｌ）で処理し、３×ＤＣＭ（１Ｌ、次いで、２×５００ｍｌ）で抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（５０〜１００％ＤＣＭ／４０〜６０石油エーテル、次いで、０〜５％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物を黄色固体として得た（２５．１９１ｇ、１２１．１１１ｍｍｏｌ、７５％）。不純画分を再びカラムに通し（上記の通りに溶出）、さらなる生成物を得た（４．９９０ｇ、２３．９９０ｍｍｏｌ、１５％）。総収率９０％。
MS (ES+) m/z 209 (MH+, 100%)。
（ｂ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
内部温度計を備えた３つ口の１Ｌフラスコにて、アルゴン下、ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中、２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（５５．０１１ｇ、２６４．４６７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、１５分かけてｎ−ブチルリチウム（２３２ｍｌ、５８１．８４７ｍｍｏｌ）で処理した後、０℃まで温め、０℃で７時間撹拌した。次に、この混合物を−７８℃に再冷却し、１０分かけて１，２−ジブロモエタン（２７．３ｍｌ、３１７ｍｍｏｌ）で処理した後、この溶液を室温まで温め、室温で３０分間撹拌し、この時までに、形成していた総ての固体が再び溶解した。この段階でガスが発生したので、フラスコの口の１つにガスバブラーを置いた。次に、水（１００ｍｌ）を１０分かけて注意深く加えた。次に、さらなる水（５００ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。次に、これを温酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、冷凍庫で一晩静置した。結果として析出した固体を濾別し、氷冷ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させ、生成物を白色固体として得た（４５．６６０ｇ、１５９．０１１ｍｍｏｌ、収率６０％）。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付し（０〜２５％酢酸エチル／４０〜６０石油エーテル）、出発材料（７．２６４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を回収し、生成物を白色固体として得た（８．０３８ｇ、２７．９９２ｍｍｏｌ、収率１０％）。再結晶化およびシリカクロマトグラフィーから得られた生成物はＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳにより同一であったので合わせた。
MS (ES+) m/z 287/289 (MH+, 100%)。
（ｃ）（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペン酸ブチル
脱気した乾燥１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）中、Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７８．７８３ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８９２ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の混合物をアクリル酸ｎ−ブチル（４７．１ｍｌ、３２９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルメチルアミン（６４．５ｍｌ、３０２ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この反応混合物を８０℃で４時間、次いで、１２０℃で３時間加熱した。次に、この反応物を蒸発させ、水（１０００ｍｌ）を加え、この混合物をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。次に、これをＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かし、クロマトグラフィーに付し（１０〜３０％酢酸エチル：４０〜６０石油エーテル）、その後、真空乾燥させ、生成物を白色固体として得た（８７．４１２ｇ、９５％）。
MS (ES+) m/z 335 (MH+, 100%)。
（ｄ）３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパン酸ブチル
アルゴン下、室温で、エタノール（４５０ｍｌ）中、（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロペン酸ブチル（４３．７０６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム炭素（５．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で、１気圧の水素下、９０時間撹拌した。次に、この反応混合物をキーゼルグールの薄いパッドで濾過し、さらなるエタノール（２００ｍｌ）を通して生成物を洗浄した。次に、溶媒を蒸発させ、生成物を黄色油状物として得た（４３．５４９、９９％）。
MS (ES+) m/z 337 (MH+, 100%)。
（ｅ）７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
塩酸（５００ｍｌ、３０００ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）中、３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパン酸ブチル（８６．０１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。この反応物を冷却し、水（５００ｍｌ）で処理し、５Ｌ三角フラスコに移し、固体炭酸カリウム（２５０ｇ前後必要）で注意深く中和した（かなりの起沸が見られた）。次に、この混合物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を黄色固体として得た（３５．８４ｇ、７９％）。
MS (ES+) m/z 179 (MH+, 100%)。
（ｆ）７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃で、アルゴン下、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．９７４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％、１．３４０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２０分間撹拌した。次に、この反応混合物を３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル（７．６０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で撹拌した後、室温まで温め、室温で１時間撹拌した。次に、水（５ｍｌ）を加えた。この反応物を蒸発させた後に飽和重炭酸水溶液（５００ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。
MS (ES+) m/z 235 (MH+, 100%)。
（ｇ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
アルゴン下、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１６７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液を６時間１２０℃に加熱した。次に、この反応物を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を橙色固体として得た（３３９ｍｇ、３１％）。
MS (ES+) m/z 221(MH+, 100%)。
あるいは、この反応物は、マイクロ波力を用い、１６０℃で４０分間加熱することもでくる。
（ｈ）（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
０℃で、アルゴン下、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１．９０９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１．４５０ｍｌ、１０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．７４３ｍｌ、９．５４ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで温め、室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和重炭酸水溶液（１００ｍｌ）処理し、この混合物をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗中間体メタンスルホン酸［（２Ｓ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチルを得た。これを乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２０時間加熱した。２０時間後、さらなる４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで昇温し（加熱ブロック９５℃）、反応物をこの温度でさらに４時間撹拌した。次に、この反応混合物を蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液２００ｍｌ）を加え、この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を褐色固体として得た。
MS (ES+) m/z 403(MH+, 100%)。
（ｉ）（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中、（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（５．７１０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＤＱ（４．８３ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）で処理した後、１２０℃で１時間加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却した。この反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５％、１０００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を褐色固体として得た。この反応を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中さらなる部のカルバメート（２．８８９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＤＤＱ（２．４４４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）とともに用いて繰り返した。反応は上記の通りに行い、後処理し、合わせた残渣をクロマトグラフィーに付し（０〜１００％酢酸エチル：４０〜６０石油エーテル、次いで、０〜２０％メタノール：酢酸エチル）、生成物を褐色固体として得た（１．５３２ｇ）。
MS (ES+) m/z 401(MH+, 100%)。
（ｊ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
アルゴン下、室温で、クロロホルム（２０ｍｌ）中、（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．５３２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中（４Ｍ ＨＣｌ１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次に、メタノール（２０ｍｌ）を加え、反応物をさらに０．２５時間撹拌した。次に、この反応物を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で摩砕した。次に、この固体を真空乾燥させ、不純な生成物を褐色固体として得た（１．４４３ｇ、１０１％）。
MS (ES+) m/z 301(MH+, 100%)
この一般法（実施例５（ａ）〜（ｊ））によって作製された１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＳ−Ｈ（５ミクロン）で分析したところ、であると推定される単一の鏡像異性体であることが判明した。
（ｋ）標題化合物
室温で、アルゴン下、クロロホルム（２０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（不純な生成物）（５７５ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．６４４ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次に、この溶液を［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（２５８ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。次に、この溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９７９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（５７４ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、８３％）。
δH (CDCl3, 250MHz) 1.25-1.45 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.20-2.45 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, dd), 3.85 (2H, s), 4.30-4.40 (1H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 5.75 (2H, s), 6.25 (1H, m), 6.30 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.45-7.52 (2H, m), 8.00 (1H, s)
MS (ES+) m/z 452 (MH+)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（１５ｍｌ）中の遊離塩基をジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩酸塩を得た。
実施例５Ｂ （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン安息香酸塩
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンをメタノールに溶かし、安息香酸（１当量）で処理した。濃縮、ジエチルエーテルによる処理および減圧下での溶媒の蒸発によって生成物を安息香酸塩として得た。
実施例５Ｃ （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンジトリフルオロ酢酸塩
溶出剤［水（０．１％ＴＦＡ含有）中１０％ＭｅＣＮ］中の（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩を分取逆相ＨＰＬＣカラムに適用した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、濃縮物を凍結乾燥させた。生成物は、Ｐ２Ｏ５上での脱水（週末）の後に粘着性の白色泡沫として単離された。
実施例６Ａ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、アルゴン下、クロロホルム（２０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（５１１ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例５（ｊ）を参照）の懸濁液をトリエチルアミン（０．５７２ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次に、この溶液を２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（２４８ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。次に、この溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（４９９ｍｇ、７８％）。
MS (ES+) m/z 466 (MH+)。
δH (CDCl3, 250MHz) 1.21-1.48 (2H, m), 1.72-1.92 (2H, m), 2.12-2.39 (2H, m) 2.41-2.78 (3H, m), 2.89-3.22 (4H, m), 3.78 (2H, s), 4.28-4.48 (3H, m) 4.50-4.61 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.19-6.32 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.42-7.53 (2H, m), 8.00 (1H, s)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（１５ｍｌ）中の遊離塩基をジエチルエーテル中、１当量の１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩酸塩を得た。
実施例６Ｂ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンをメタノールに溶かし、安息香酸（１当量）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を安息香酸塩として得た。
実施例６Ｃ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンジトリフルオロ酢酸塩
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩を、０．１％ＴＦＡを含有する水中、１０％ＭｅＣＮの混合物中、分取逆相ＨＰＬＣカラムに適用した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、濃縮物を凍結乾燥させた。生成物（ビス−ＴＦＡ塩）は、Ｐ２Ｏ５上での脱水の後に白色固体として単離された。
実施例７ （１Ｒ）−１−（｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸エチル
アルゴン下、室温で、脱気した乾燥１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中、１，７−オクタジイン（４．００ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（２．９５ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液をシクロペンタジエニル−コバルト（Ｉ）−ジカルボニル（０．８１４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理した後、１８時間、還流下で加熱した。次に、この反応物を蒸発させ、トルエン（１００ｍｌ）で処理し、再蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、ＤＣＭで溶出するキーゼルグールのショートパッドで濾過し、有機抽出液を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜１００％ＤＣＭ：４０〜６０石油エーテル、次いで、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を不純な褐色油状物として得た（１．２７ｇ、２１％）。
MS (ES+) m/z 206 (MH+)。
（ｂ）５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメタノール
−７８℃で、アルゴン下、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸エチル（１．２７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６．１９ｍｌ、６．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた。室温で１０分後、水（１ｍｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を順次加え、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、この混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶出するキーゼルグールのショートパッドで濾過した後、有機抽出液を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を橙色油状物として得た（０．５７２ｇ、５７％）。
MS (ES+) m/z 164 (MH+)。
（ｃ）５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルバルデヒド
室温で、アルゴン下、（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメタノール（５７２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（３．０４７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で溶出するキーゼルグールの薄いパッドで濾過し、有機抽出液を蒸発させ粗生成物を褐色油状物として得た（４３５ｍｇ、７７％）。
MS (ES+) m/z 162 (MH+)。
（ｄ）標題化合物
室温で、アルゴン下、クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（８７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例５（ｊ）を参照）の懸濁液をトリエチルアミン（９７μｌ、０．６９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次に、この溶液を５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルバルデヒド（３７．６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。次に、この溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（６６ｍｇ、６４％）。
MS (ES+) m/z 446 (MH+)。
δH (CDCl3, 250MHz) 1.22-1.51 (2H, m), 1.71-1.99 (7H, m), 2.15-2.38 (2H, m) 2.45-2.82 (4H, m), 2.61-3.22 (4H, m), 3.85 (2H, s), 4.29-4.42 (1H, m) 4.50-4.61 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.18-6.32 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.47-7.59 (2H, m), 8.21 (1H, s)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（１５ｍｌ）中、遊離塩基を１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩酸塩を得た。
実施例８ （１Ｒ）−１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
アルゴン下、室温で、脱気した乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、１，６−ヘプタジイン（１．２４２ｍｌ、１０．８５ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（１．０６３ｍｌ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をシクロペンタジエニル−コバルト（Ｉ）−ジカルボニル（０．２９３ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）で処理した後、１８時間還流下で加熱した。次に、この反応物を蒸発させ、トルエン（１００ｍｌ）で処理し、再蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、ＤＣＭで溶出するキーゼルグールのショートパッドで濾過し、有機抽出液を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜１００％ＤＣＭ：４０〜６０石油エーテル、次いで、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を不純な褐色油状物として得た（４２７ｍｇ、２１％）。
MS (ES+) m/z 192 (MH+)。
（ｂ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメタノール
−７８℃で、アルゴン下、（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（４２７ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．２３３ｍｌ、２．２３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた。室温で１０分後、水（１ｍｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を順次加え、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、この混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶出するキーゼルグールのショートパッドで濾過した後、有機抽出液を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を橙色油状物として得た（１８９ｍｇ、５７％）。
MS (ES+) m/z 150 (MH+)。
（ｃ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド
室温で、アルゴン下、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメタノール（１８９ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（１．１０１ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）で溶出するキーゼルグールのショートパッドで濾過し、有機抽出液を蒸発させ、粗生成物を褐色油状物として得た（１１０ｍｇ、５９％）。
MS (ES+) m/z 148 (MH+)。
（ｄ）標題化合物
室温で、アルゴン下、クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（８２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例５（ｊ）を参照）の懸濁液をトリエチルアミン（９２μｌ、０．６５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次に、この溶液を６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（３２．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。次に、この溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（３９ｍｇ、４１％）。
MS (ES+) m/z 432 (MH+)。
δH (CDCl3, 250MHz) 1.32-1.59 (2H, m), 1.82-2.40 (6H, m) 2.51-2.72 (3H, m), 2.82-3.18 (6H, m), 3.95 (2H, s), 4.31-4.42 (1H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 4.92-5.08 (1H, m), 6.19-6.32 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.42-7.53 (2H, m), 8.38 (1H, s)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（１５ｍｌ）中の遊離塩基を、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩酸塩を得た。
実施例９ （１Ｒ）−１−（｛４−［（１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
アルゴン下、室温で、脱気した乾燥１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中、ジ−２−プロピン−１−イルエーテル（５．０１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（５．２１ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液をシクロペンタジエニル−コバルト（Ｉ）−ジカルボニル（１．４３７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）で処理した後、１８時間還流下で加熱した（加熱ブロック 温度１２０℃）。この反応物を蒸発させ、トルエン（１００ｍｌ）で処理し、再蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、ＤＣＭで溶出するキーゼルグールのショートパッドで濾過し、有機抽出液を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜１００％ＤＣＭ：４０〜６０石油エーテル、次いで、０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）、不純な褐色固体としての生成物（０．８７１ｇ）および黒色油状物としての不純な生成物（２．６８４ｇ）を得、これを再びクロマトグラフィーに付し（０〜１０〜１０％メタノール／ＤＣＭ）、さらなる物質を褐色固体として得た（１．２６１ｇ）。得られた合計生成物は（２．１３２ｇ、２１％）であった。
MS (ES+) m/z 194 (MH+)。
（ｂ）１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメタノール
−７８℃で、アルゴン下、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（０．８７１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．５１ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた。室温で１０分後、水（１ｍｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を順次加え、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、この混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶出するキーゼルグールのショートパッドで濾過した後、有機抽出液を蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を橙色油状物として得た（６６ｍｇ、１０％）。
MS (ES+) m/z 152 (MH+)。
（ｃ）１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド
室温で、アルゴン下、ＤＣＭ（５ｍｌ）中、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメタノール（６６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液を二酸化マンガン（３８０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理した後、室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で溶出するキーゼルグールの薄いパッドで濾過し、有機抽出液を蒸発させ、粗生成物を褐色油状物として得た（６５ｍｇ、１００％）。
MS (ES+) m/z 150 (MH+)。
（ｄ）標題化合物
室温で、アルゴン下、クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１２１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例５（ｊ）を参照）の懸濁液をトリエチルアミン（０．１３６ｍｌ、０．９７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次に、この溶液を１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（４８．３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。次に、この溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（３７ｍｇ、２６％）。
MS (ES+) m/z 434 (MH+)。
δH (CDCl3, 250MHz) 1.21-1.52 (2H, m), 1.78-2.00 (2H, m), 2.15-2.40 (2H, m) 2.49-3.15 (5H, m), 3.95 (2H, s), 4.31-4.48 (1H, m) 4.50-4.62 (1H, m), 4.92-5.19 (5H, m), 6.19-6.32 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.41-7.54 (2H, m), 8.45 (1H, s)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（１５ｍｌ）中の遊離塩基を、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩を得た。
実施例１０ （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、アルゴン下、クロロホルム：メタノール（９：１、３ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（製造に関しては、実施例５（ｊ）を参照）（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０６ｍｌで処理し、室温で１０分間撹拌した。次に、この溶液を１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（２１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間撹拌した。次に、この溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７ｍｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基を淡色固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。
MS (ES+) m/z 448 (MH+)。
δH (CDCl3, 400MHz) 1.15-1.49 (2H, m), 1.61-1.95 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m) 2.20-2.38 (1H, m), 2.45-2.85 (6H, m), 2.92-3.02(1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, t), 4.30-4.42 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 6.23-6.32 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.47-7.50 (2H, m), 8.07 (1H, s)。
ＤＣＭ中の遊離塩基を、当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩酸塩を得た。
実施例１１ ７−［（｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
Figure 2017524029
（ａ）（１−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−オキシラニルメチルを用いること以外は実施例５（ｆ）の一般法に従って作製）（３．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１時間加熱した。次に、ＤＭＦを蒸発させた。粗生成物を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン(dichlormethane)勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をＲ鏡像異性体と推定される淡黄色固体として得た（３．９ｇ；８９％；純度９０％）。
MS (ES+) m/z 435 (MH+)。
（ｂ）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
アルゴン下、クロロホルム（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍｌ）中、（１−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３．９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、無水メタンスルホン酸（３．１ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）で処理した後、２．５時間還流下で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（６．７ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で加熱した。４５分後、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水（２５０ｍｌ）と２０％メタノール／ジクロロメタン（２５０ｍｌ）とで分配し、層を分離し、水層を２０％メタノール／ジクロロメタン（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を明橙色泡沫として得た（１．８３ｇ；５７％、トリエチルアミン残渣の混入）。水層を蒸発させた後、クロロホルムで処理し、固体を濾去し、クロロホルムを蒸発させ、２．７７ｇの黄色固体を得た。この固体をメタノールに溶かし、予めメタノールで湿らせたＳＣＸカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール（５０ｍｌ）、次いで、メタノール中２Ｍアンモニア（５０ｍｌ）で洗浄した。メタノール中２Ｍのアンモニアを蒸発させ、純粋な生成物を白色固体として得た（２２０ｍｇ）（Ｒ：Ｓの２：１混合物と推定）。
MS (ES+) m/z 403(MH+)。
（ｃ）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｒ：Ｓの２：１混合物）（１．８３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃、アルゴン下で一晩撹拌した。さらなるＤＤＱ（１．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃でさらに１時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、炭酸カリウムの５％水溶液（６００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗物質を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳは、約８％の出発材料がなお残っていることを示したので、この油状物を、前工程の水層から回収したさらなる出発材料（２２０ｍｇ）と合わせ、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶かし、１当量のＤＤＱで処理し、６０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示したので、０．５ｇのＤＤＱを加え、この反応物を６０℃で０．５時間撹拌した。小規模の後処理が、反応が完了していたことを示したので、この反応物を炭酸カリウムの５％水溶液（５００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物を淡褐色泡沫として得た（１ｇ、５０％）。
MS (ES+) m/z 401 (MH+)。
（ｄ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｒ：Ｓの２：１混合物）（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶かし、室温で、１，４−ジオキサン溶液中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。固体が沈澱したので、少量のメタノールを加えてそれを溶解させた。１時間後、ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示したので、さらなるメタノール、次いで、トルエン（約５０ｍｌ）を加えて総ての固体を溶かした。総ての溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。この固体を１００ｍｌのメタノールに溶かし、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂とともに１時間撹拌した。その後、樹脂を濾去し、メタノールを除去し、０．７ｇの褐色ガムを得た。このガムをメタノールに溶かし、予めメタノールで湿らせたＳＣＸカートリッジにロードした。このカートリッジをメタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。メタノール中２Ｍアンモニアを蒸発させ、生成物を淡褐色ガムとして得た（０．６ｇ、８０％）。
MS (ES+) m/z 301 (MH+)。
この一般法により製造した生成物をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＳ−Ｈ（５ミクロン）移動相として９０：１０：０．１ アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンを使用）により分析した。異性体の比（推定Ｒ：Ｓ）はおよそ２：１であった。
（ｅ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（合成に関しては、ＷＯ０６０１４５８０製法１３またはＷＯ２００７１２２２５８実施例３１（ｄ）を参照）（３７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン下、ジクロロメタン／メタノール（２／０．１ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。次に、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌放置した。次に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）を加え、この水溶液を２０％メタノール／ジクロロメタン（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基を淡黄色ガムとして得た（２６ｍｇ、２７％）。
δH CDCl3, (250MHz) 1.15-1.45 (m, 2H), 1.53 (bs, 1H),1.70-1.90 (m, 2H), 2.15-2.35 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.68 (s,2H), 4.25-4.45 (m, 5H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 474 (MH+)。
標題化合物は、遊離塩基をＤＣＭに溶かし、それを１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理することによって製造した。次に、これを蒸発乾固させ、真空デシケーターにてＰ２Ｏ５の存在下で乾燥させた。
実施例１２ １−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
Figure 2017524029
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物、製造に関しては、実施例１１（ｄ）を参照）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例６（ｃ）を参照）（３８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、室温で、アルゴン下、ジクロロメタン／メタノール（２／０．１ｍｌ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。次に、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌放置した。次に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）を加え、この水溶液を２０％メタノール／ジクロロメタン（３×３５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（３７ｍｇ、３９％）。
δH CDCl3, (250MHz) 1.20-1.45 (m, 2H),1.70-2.15 (m, 4H), 2.15-2.40 (m, 2H), 2.40-2.75 (m, 3H), 2.95 (d, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.30-4.45(m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.20-6.35 (m, 2H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 8.53 (bs, 1H)。
MS (ES+) m/z 478 (MH+)。
標題化合物は、遊離塩基をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、それを１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理することによって製造した。次に、これを蒸発乾固させ、真空デシケーターにてＰ２Ｏ５の存在下で４日間乾燥させた。
実施例１３Ａ （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
メタノール中２Ｍアンモニア（５００ｍｌ、１０００ｍｍｏｌ）およびアンモニア水溶液（５００ｍｌ、３４８ｍｍｏｌ）中、２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（６５．７ｇ、３４８ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液を６５℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷却し、固体を濾別し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。この固体を真空炉にて４０℃で一晩乾燥させ、生成物を明黄色固体として得た（５２．１４ｇ、ＮＭＲによる純度８４％、７４％）。
MS (ES+) m/z 170 (MH+)。
（ｂ）６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
室温で、アルゴン下、６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に懸濁させた後、パラジウム炭素（１５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）（１０％ペースト）で処理した。この反応物を１気圧の水素下で一晩撹拌した。この反応物をセライトパッドで濾過し、このパッドをエタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。エタノールを蒸発させ、生成物を紫色の油状物として得た（２０．６８ｇ、やや不純）。
MS (ES+) m/z 140 (MH+)。
（ｃ）Ｎ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル
室温で、アルゴン下、６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２１．７ｇ、推定純度８７％、１３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶かした後、炭酸カリウム（２４．３８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１８．１３ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、アセトニトリルを真空除去した。この反応を、アセトニトリル（５００ｍｌ）、炭酸カリウム（２３．２３ｇ）およびブロモ酢酸エチル（１７．２７ｇ）中、さらなる６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２０．６８ｇ、８７％純度、１２９ｍｍｏｌ）を用いて繰り返し、この反応物を再び室温で一晩撹拌した後、アセトニトリルを真空除去した。残渣を水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）とで分配し、層を分離した。水層をもう一度酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、紫色の油状物を得た（６４ｇ）。この油状物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で処理し、不溶性の不純物を濾去した。このＤＣＭ溶液を８００ｇシリカカラムにロードし、０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させ、４０．６ｇの褐色固体としての目的生成物（ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、１５％の環状生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを含む７５％目的生成物に一致）および６．４ｇの紫色の固体としての環状生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを得た。
MS (ES+) m/z 226 (MH+)。
（ｄ）６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
室温で、アルゴン下、Ｎ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル（４０．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１Ｌ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．１７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水（５００ｍｌ）、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１Ｌ）を加え、不溶性材料を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空炉にて４０℃で一晩乾燥させ、目的生成物を黄色固体として得た（１５．３ｇ）：ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物と一致（ＮＭＲによれば、存在する酸化材料の９％）。
２層を分液漏斗に移し、分離した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでさらに２回抽出し（２×５００ｍｌ）、合わせた有機抽出液を乾燥させＭｇＳＯ４、濾過し、蒸発させて褐色固体を得、これを多量のジエチルエーテルで洗浄し、さらなる目的生成物を淡緑色固体として得た（７．７ｇ）：ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物と一致（ＮＭＲによれば、存在する酸化材料の２０％）。
MS (ES+) m/z 180 (MH+)。
別法：
Ｎ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル（１６．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶かし、アルゴン下で、０℃に冷却した（氷浴冷却）。次に、これをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、この反応物を酢酸（８０ｍｍｏｌ）で処理し、蒸発させ、暗色固体を得た。これを水（２００ｍｌ）で摩砕し、濾過し、真空乾燥させ（約１３ｇ、定量的）、これはそれ以上精製せずに使用してよい。
（ｅ）６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボン酸フェニルメチル
激しく撹拌した酢酸エチル（６００ｍｌ）／重炭酸ナトリウム（飽和溶液）（２００ｍｌ）中、６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（６．３５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）に、室温で、クロロギ酸ベンジル（５．３１ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応は完了した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物を灰白色固体として得た（１１ｇ、９９％）。
MS (ES+) m/z 314 (MH+)。
（ｆ）６−（メチルオキシ）−４−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボン酸フェニルメチル
６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボン酸フェニルメチル（１１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、室温で、アルゴン下、ＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶かして黄色溶液を得た。次に、この溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（１．６８５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温まで温めた。２０分後、３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル（９．５６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、総ての出発材料が消費されたので、反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３５０ｍｌ）で処理し、水層をＤＣＭ（３×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡褐色油状物を得た（１６．９３ｇ）。この生成物を粗物質として次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 370 (MH+)。
（ｇ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボン酸フェニルメチル
６−（メチルオキシ）−４−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボン酸フェニルメチル（粗物質、１５．９３ｇ、推定３２．８ｍｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶かし、１３０℃で二晩、１２０℃で一晩加熱した。反応は完了していたので、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水／ブライン（３５０／５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層をもう一度ＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色油状物を得、これを週末にわたって高真空下で乾燥させた。粗生成物を、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を色の泡沫として得た（３．６ｇ、３０．９％）。
MS (ES+) m/z 356 (MH+)。
（ｈ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボン酸フェニルメチル（１．６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を室温で、エタノール（１００ｍｌ）に溶かした後、パラジウム炭素（１０％ペースト）（１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で処理した。総てを室温で、１気圧の水素下で３時間撹拌した。次に、この反応物をセライトパッドで濾過し、不純物をさらなるエタノールで洗浄した。次に、生成物をＤＭＦ（４００ｍｌ）で溶出させ、ＤＭＦを蒸発させ、褐色固体を得た（７８０ｍｇ）。次に、この固体を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、二酸化マンガン（１．１７４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）とともに室温で５時間撹拌した後、セライトパッドで濾過し、これを２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、所望の化合物を褐色固体として得た（７５０ｍｇ、７６％）。
MS (ES+) m/z 220 (MH+)。
（ｉ）メタンスルホン酸［（１Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（７５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、室温で、アルゴン下、乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁させた後、トリエチルアミン（０．５７２ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を、氷水浴を用いて冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（０．２９３ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めた。５０分後、出発材料は残留していなかったので、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物を褐色泡沫として得た（１．０５ｇ、ＬＣＭＳによれば純度９０％）。
MS (ES+) m/z 297.9 (MH+)。
（ｊ）（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
室温で、アルゴン下、乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中、メタンスルホン酸［（１Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル（１．０５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（０．３４３ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）、次いで、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．８８４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７０℃で１．５時間、次いで、９０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、約２５％の生成物を示した。従って、０．５当量のピリジンおよび０．５当量の４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルを加え、この反応物を９０℃で一晩加熱した後、室温で２日間撹拌した。反応は完了していた。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３と２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ／１００ｍｌ）とで分配した。層を分離し、水層を再び２０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、１．７ｇの粗物質を得、これを、０〜５％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色固体として得た（０．５７ｇ、４０．２％）。
MS (ES+) m/z 402 (MH+)。
（ｋ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩
室温で、クロロホルム（７ｍｌ）中、（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．５７ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７ｍｌ）で処理した。固体が析出し、この混合物を室温で撹拌した。０．５時間後、少量のメタノール、次いで、トルエンを加えてほとんどの固体を溶解させ、総ての溶媒を除去し、生成物を黄色固体として得た（０．５３ｇ、１００％）。
MS (ES+) m/z 302 (MH+)。
（ｌ）標題化合物
室温で、アルゴン下、クロロホルム（１０ｍｌ）およびメタノール（０．４ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（１６５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．１８４ｍｌ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（７３．７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳは混合物中にいくらかのイミンがなお存在していたことを示したので、１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、次いで、２０％メタノール／ジクロロメタン（８０ｍｌ）を加え、水層を抽出した後、有機層から分離した。水層を再び２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した（２×８０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２１５ｍｇの粗生成物を得、これを、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（１８５ｍｇ、９３％）。
δH CDCl3, (250MHz) 1.20-1.45 (m, 2H),1.75-2.75 (m, 8H), 2.94 (d, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 5.74(s, 2H), 6.34 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 453 (MH+)。
標題化合物は、遊離塩基をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理することにより製造した。次に、これを蒸発乾固させ、真空デシケーターにてＰ２Ｏ５の存在下で乾燥させた。
実施例１３Ｂ （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン安息香酸塩
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、ＡＤ−ＨカラムをＣＨ３ＣＮ：ＣＨ３ＯＨ：．１％イソプロピルアミンとともに用いて精製した。主要ピークを回収し、溶媒を除去した。安息香酸塩は、化合物をＭｅＯＨに溶かし、１当量の安息香酸を加えることによって作製した。溶液を１時間撹拌し、溶媒を除去して生成物を得た。
実施例１３Ｃ （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンフマル酸
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ １０ｍＬに溶かし、ＳＣＸカートリッジ２ｇ（メタノールで予め湿らせた）にロードした。粗物質をカートリッジに吸着させた後、カートリッジをメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。生成物を、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）を用いて溶出させ、生成物含有画分を蒸発させて遊離アミン生成物（４１．５ｍｇ、回収率９２％）を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは、生成物と一致する。この遊離アミンを少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、１当量のフマル酸（１０．６ｍｇ）で処理し、１０分間撹拌した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５）内で一晩乾燥させ、生成物を白色固体として得た（５１ｍｇ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物と一致）。
実施例１４ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
アルゴン下、室温で、クロロホルム（１０ｍｌ）およびメタノール（０．４００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）の懸濁液をトリエチルアミン（０．１７９ｍｌ、１．２８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した（総てが溶液となった）。次に、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（７７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳによればいくらかのイミンがなお存在していたので、１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、次いで、２０％メタノール／ジクロロメタン（８０ｍｌ）を加え、この水溶液を抽出した後、有機層から分離した。水層を再び２０％メタノール／ジクロロメタンで２回抽出した（２×８０ｍｌ）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２１５ｍｇの粗生成物を得、これを、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基を黄色泡沫として得た（１７９ｍｇ、９０％）。
δH CDCl3, (250MHz) 1.20-1.50 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.95-2.40 (m, 3H), 2.45-2.75 (m, 3H), 2.94 (d, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.30-4.50 (m, 3H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.33, (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
標題化合物は、遊離塩基をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、それを１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理することによって製造した。次に、これを蒸発乾固させ、真空デシケーターにてＰ２Ｏ５の存在下で乾燥させた。
実施例１５ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）（１Ｓ）−１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボン酸フェニルメチル
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボン酸フェニルメチル（２４２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１３（ｇ）を参照）を室温で、アルゴン下、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．１１４ｍｌ、０．８１７ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を、氷水浴を用いて冷却した。次に、塩化メタンスルホニル（０．０５８ｍｌ、０．７４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温めた。１時間後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、生成物を黄色泡沫として得た（２３２ｍｇ、ＬＣＭＳによれば純度９５％、７４．７％）。
MS (ES+) m/z 434 (MH+)。
（ｂ）（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボン酸フェニルメチル
（１Ｓ）−１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボン酸フェニルメチル（２３２ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を、室温で、アルゴン下、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし、ピリジン（０．０４９ｍｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）で処理した。次に、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１２７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で一晩加熱した。次に、０．０４９ｍｌのピリジンおよび１２７ｍｇの４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルを反応物に加え、８時間、温度を８０℃に上げた後、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭ（５０／５０ｍｌ）とで分配した。層を分離し、水層を再びＤＣＭで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２８０ｍｇの粗生成物を得、これを、０〜５％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色ガムとして（１３０ｍｇ、４７．６％）。
MS (ES+) m/z 538 (MH+)。
（ｃ）（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボン酸フェニルメチル（１３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を室温で、エタノール（１０ｍｌ）に溶かした後、パラジウム炭素（１０％ペースト）（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理した。総てを、室温で、１気圧の水素下で３時間撹拌した。次に、この反応物をセライトパッドで濾過し、さらなるエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。エタノールを蒸発させて黄色ガム（７９ｍｇ）を得、これをＤＣＭ（約１０ｍｌ）に溶かし、二酸化マンガン（６３．１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）とともに室温で一晩撹拌した。次に、さらに１．５当量の二酸化マンガンを加え（３２ｍｇ）、反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば出発材料がなお存在していたので、２当量の二酸化マンガンを加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、セライトパッドで濾過した。セライトパッドをＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発させ、生成物を褐色固体として得た（７６ｍｇ、７８％）。
MS (ES+) m/z 402 (MH+)。
（ｄ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩
クロロホルム（２ｍｌ）中、（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（７６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。固体が析出し、この混合物を室温で撹拌した。０．５時間後、反応は完了していたので、少量のメタノール、次いで、トルエンを加えてほとんどの固体を溶解させた後、総ての溶媒を除去し、生成物を暗黄色固体として得た（７０．９ｍｇ、９９％）。
MS (ES+) m/z 302 (MH+)。
（ｅ）標題化合物
クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、アルゴン下、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５６１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した。総てが溶液となり、次に、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照））（３０．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で撹拌した。１．５時間後、さらに１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、水層を抽出した後、有機層から分離した。水層を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、９０ｍｇの粗生成物を得、これを、０〜２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基を淡黄色ガムとして得た（６０ｍｇ、７１％）。
δH CDCl3, (250MHz) 1.25-1.50 (m, 2H), 1.86 (t, 2H), 2.10-2.75 (m, 6H), 2.93 (d, 1H), 3.00-3.15(m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.20-4.45 (m, 5H), 4.50-4.65 (m, 1H), 4.90-5.10 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 451 (MH+)。
標題化合物は、遊離塩基をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、２当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理することによって製造した。次に、これを蒸発乾固させ、真空デシケーターにてＰ２Ｏ５の存在下で乾燥させた。
実施例１６Ａ （２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（３６．９４ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１．３−ジオール（３５．６５ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ、２当量）を、アルゴン下、エタノール（５００ｍｌ）中で還流しながら３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、一晩放置した。溶媒を減圧下で部分的に除去し（およそ１５０ｍｌまで）、得られた明黄色スラリーを、激しく撹拌しながら氷水（１．５Ｌ）に注いだ。この混合物を１時間撹拌した後、冷却しながら吸引濾過した。固体を氷冷水（２００ｍｌ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を明黄色固体として得た（４５．０３ｇ、９４％）。ＬＣＭＳは、目的生成物（９３％）と７％出発材料を示した。生成物をそれ以上精製せずに使用した。
MS (ES+) m/z 244 (MH+)
（ｂ）Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール（５３．９３ｇ、２２８．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、２，２−ジメトキシプロパン（９００ｍｌ）中で撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．００ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。これをジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、得られた溶液を、激しく撹拌しながら（起沸）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）で処理した。この混合物を２０分間激しく撹拌した後、残留している水を、無水硫酸ナトリウムを加えることにより吸収させた。この混合物を吸引濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発させて黄色固体を得、これを石油エーテル（４０〜６０°）とともに週末にわたって撹拌した。固体を吸引濾過により単離し、石油エーテル（４０〜６０°）で洗浄し、風乾し、標題化合物を明黄色固体として得た（５７．８３ｇ、９２％）。
MS (ES+) m/z 284 (MH+)。
（ｃ）Ｎ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（３５．００ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）を２アリコートに溶かし（それぞれ１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）に取った）、１気圧の水素圧下、室温で一晩、１０％Ｐｄ／炭素（ペースト、水と１：１ ｗ：ｗ、４．００ｇ）上で水素化した。アルゴンブランケットを用い、生成物と空気の接触を最小限にするように注意しながら、これらの混合物をセライトで吸引濾過した。この溶液を減圧下で蒸発させ、標題化合物を深紫色の油状物として得た。これをすぐに次の工程で使用した。
MS (ES+) m/z 254 (MH+)。
（ｄ）Ｎ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル
実施例１６Ａ（ｃ）で製造された粗Ｎ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（推定１２３．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶かし、無水炭酸カリウム（３７．５６ｇ、２．２当量）、次いで、ブロモ酢酸エチル（１２．３１ｍｌ、０．９当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた帯赤色〜褐色のスラリーをＤＣＭ（１．２Ｌ）と水（３００ｍｌ）とで分配した。有機相を分離し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて暗赤色の油状物を得、これを最少量のＤＣＭに取り、シリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０°）中５％〜６０％酢酸エチルで溶出）により精製し、適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物を暗橙色の油状物として得た（３５．４２ｇ、８４％）。
MS (ES+) m/z 340 (MH+)
（ｅ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
Ｎ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシン酸エチル（３５．４２ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶かし、この溶液を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中、水素化ナトリウム（６０％ｗ：ｗの油中分散物４．１７３ｇ、１．００当量）の冷却（０℃）懸濁液に、２時間かけて滴下した。添加中、懸濁液が橙色から緑色に変化した。この混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した後、室温まで温め、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、激しく撹拌しながら（起沸が見られる）注意深く、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）を加えた。起沸が収まった後に、混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、吸引濾過した。固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発させ、暗褐色固体を得た。これを石油エーテル（４０〜６０°）（５００ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）とともに２時間撹拌し、吸引濾過してより薄い褐色の固体を得、これを石油エーテル（４０〜６０°）（１００ｍｌ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を非晶質の黄褐色固体として得た（２５．３７ｇ、８２．８％）。
MS (ES+) m/z 316 (MNa+)。
（ｆ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（２５．３７ｇ）および活性化二酸化マンガン（１２０ｇ、約１５当量）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中、室温で２時間、次いで、一晩撹拌した。この混合物を吸引濾過し、固体をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発させて褐色泡沫を得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（４０〜６０°）中０％〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物を淡黄褐色固体として得た（１７．４０ｇ、６９％）。
MS (ES+) m/z 314 (MNa+)。
（ｇ）４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１７．４０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２２０ｍｌ）に溶かし、暗黄色溶液を得た。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を加え（この溶液には一過性の青色および緑色が見られる）、この時点で淡黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を、冷水浴を用いロータリーエバポレーターでおよそ３００ｍｌに濃縮し（この手順の間にいくらかの固体が沈澱した）、
その後、混合物がおよそｐＨ８となるまで固体炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加ながら激しく撹拌した（注：起沸）。生じた黄色固体を吸引濾取し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を非晶質黄色固体として得た（１３．８０５ｇ、９１％）。
MS (ES+) m/z 252 (MH+)。
（ｈ）メタンスルホン酸（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル
１Ｌの丸底フラスコに、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１１．３３０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を入れた。無水クロロホルム（２８０ｍｌ）、次いで、トリエチルアミン（３１．４ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）、および無水メタンスルホン酸（３１．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、暗黄色〜褐色溶液を得た。無水メタンスルホン酸の添加中、溶媒を沸騰させるのに十分な発熱が見られた。この混合物をアルゴン下で還流しながら４．５時間激しく撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭでおよそ６００ｍｌに希釈し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗メシレートを暗褐色油状物として得た。これを４０〜６０°石油エーテル（２００ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）下で一晩放置した。生じた固体を吸引濾過により単離し、４：１ガソリン：ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を褐色非晶質固体として得た（６．９５０ｇ、５２％）。
MS (ES+) m/z 332 (MNa+), 298 (MH+)。
（ｉ）｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
粗メタンスルホン酸（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル（６．９５０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２００ｍｌ）に溶かし、この混合物をピリジン（７．５５ｍｌ、９４．０ｍｍｏｌ）、次いで、４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１０．３０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をアルゴン下で還流しながら３時間、次いで、週末にわたって５０℃で撹拌した。次に、この混合物を９０℃で２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（６００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで分配した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて暗黄褐色固体を得、これを最少量のＤＣＭ中５％ＭｅＯＨに取り、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカでのクロマトグラフィーに付した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物を非晶質の淡黄褐色固体として得た（５．４４４ｇ、５６．８％）。
MS (ES+) m/z 424 (MNa+), 402 (MH+)。
（ｊ）２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（ラセミおよび鏡像異性体 １および２の合成）
方法Ａ（ラセミ合成）：
｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．６３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に懸濁させ、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加え、明黄色懸濁液を得た（ガスの発生）。この明黄色混合物を室温で１時間静置した。ＬＣＭＳは、出発材料の残留がないことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥させ、標題化合物の二塩酸塩を非晶質黄褐色固体として得た（１．７６０ｇ 残留溶媒の存在のために二塩酸塩の理論収量より大きい）。
粗二塩酸塩の一部（０．５１３ｇ）をメタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶かし、ＳＣＸカラム（１０ｇ）（２カラム容量のメタノールでプレコンディショニングした）に適用した。次に、このカラムを、（ｉ）メタノール（２×５０ｍｌ）、（ｉｉ）メタノール中０．５Ｍアンモニア（３×５０ｍｌ画分）を用いて重力下で溶出させた。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、粗標題化合物を黄褐色非晶質固体として得（４１０ｍｇ）、これはＬＣＭＳにより明らかでないメタノールに不溶な物質（おそらく塩化アンモニウム）を含んでいた。この生成物をメタノール（３０ｍｌ）とともに振盪し、懸濁液を濾過した。固体をメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た（３６０ｍｇ、８７％）。
MS (ES+) m/z 302 (MH+)。
方法Ｂ
｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（９．７３５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）に懸濁させ、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４５ｍｌ）を加え、明黄色懸濁液を得た（ガスの発生）。この明黄色混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗二塩酸塩を、残留溶媒を含有する明黄色非晶質固体として得た（１０．４２０ｇ）。
このラセミ二塩酸塩（１０．４ｇ）を、キラルパックＡＤ（２０ミクロン）分取カラムを移動相としての５０：５０：０．１ アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンとともに用いた３バッチの分取キラルＨＰＬＣにより、その２つの鏡像異性体に分割した。α値は３．１であり、３回の実施の総てでベースライン分離が見られた。オーバーラップ画分は無く、両鏡像異性体（遊離塩基として）がそれぞれ＞９９．８ｅｅで単離された。
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第１溶出成分）：（３．３０ｇ、淡ベージュ色の固体、キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ）．
MS (ES+) m/z 302 (MH+)。
旋光度：αＤ＝−１２０°（Ｃ＝１．００、メタノール、２１．８℃）。
（２Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第２溶出成分）：（３．３０ｇ、淡ベージュ色の固体、キラルＨＰＬＣ：９９．８％ｅｅ）。
MS (ES+) m/z 302 (MH+)。
旋光度：αＤ＝＋１２２°（Ｃ＝１．００、メタノール、２１．８℃）。
（ｋ）標題化合物
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（４５ｍｇ、０．８１１当量）とともにクロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、５ｍｌ）中、室温で２時間撹拌し、次に、この混合物を激しく撹拌しながら室温で３０分間、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１１ｍｇ、３．０当量）で処理した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）に添加により急冷した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、激しい撹拌を１０分間続けた後、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空ラインで週末にわたって乾燥させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫として得た（７０ｍｇ、４４．３％）。
MS (ES+) m/z 453 (MH+)。
1H NMR (CDCl3) 8.00 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.18 (1H, s); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.73 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.80 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.70 (1H, dd, J = 12.9Hz, 9.0Hz); 2.67 (1H, m); 2.50 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.85 (3H, m); 1.36 (2H, m)。
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の上記遊離塩基（７０ｍｇ）を１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、溶媒を減圧下で除去した後に、標題化合物を淡黄褐色非晶質固体として得た（７５ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 453 (MH+)。
実施例１７Ａ （２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（２Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（４５ｍｇ、０．８１１当量）とともに、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、５ｍｌ）中、室温で２時間撹拌し、次に、この混合物を、激しく撹拌しながら室温で３０分間、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１１ｍｇ、３．０当量）で処理した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の添加により急冷した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、激しい撹拌を１０分間続けた後、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィーＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）により精製した。適当な画分を合わ、減圧下で蒸発させ、真空ラインで週末にわたって乾燥させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫として得た（９１ｍｇ、６１％）。
MS (ES+) m/z 453 (MH+)。
1H NMR (CDCl3) ((2R)鏡像異性体、実施例16Aのものと同一) 8.00 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.18 (1H, s); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.73 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.80 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.70 (1H, dd, J = 12.9Hz, 9.0Hz); 2.67 (1H, m); 2.50 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.85 (3H, m); 1.36 (2H, m)。
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の上記遊離塩基を１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、溶媒を減圧下で除去した後に、標題化合物を非晶質黄色固体として得た（９５ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 453 (MH+)。
実施例１８ ２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
ラセミ２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（４００ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（２００ｍｇ、０．９当量）とともに、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、１５ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌し、次に、この混合物を、激しく撹拌しながら室温で３０分間、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４４ｍｇ、３．０当量）で処理した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の添加により急冷し、この混合物を室温で５分間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（メタノール中２Ｍアンモニア）で溶出）により精製し、適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、（ラセミ）標題化合物の遊離塩基は淡黄色泡沫として得た（２９０ｍｇ、４６．８％）。
MS (ES+) m/z 453 (MH+)。
1H NMR (CDCl3) (NHの位置以外はホモキラルサンプル(実施例16Aおよび17A)のものと同一) 8.00 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.18 (1H, s); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.73 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.80 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.70 (1H, dd, J = 12.9Hz, 9.0Hz); 2.67 (1H, m); 2.50 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.85 (2H, m); (NH 1.70のHODピークの下); 1.36 (2H, m)。
遊離塩基（２９０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を淡黄色非晶質固体として得た（２８１ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 453 (MH+)
実施例１６Ｂ （２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン安息香酸塩および
実施例１７Ｂ （２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン安息香酸塩
ラセミ２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩、２００ｍｇを、移動相として１：１アセトニトリル（０．１％イソプロピルアミン含有）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）を用いる分取キラルＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍキラルパックＩＡ、（５ミクロン）分取カラムを使用）によりその２つの鏡像異性体に分割した。
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第１の溶出成分）：（８１ｍｇ）
旋光度：｛α｝Ｄ ２３．９℃＝−８５．５８°（Ｃ＝．７９８ ＭｅＯＨ中）
MS (ES+) m/z 302 (MH+)。
遊離塩基をメタノール煮溶かし、安息香酸（１当量）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物（実施例１６Ｂ）を安息香酸塩として得た。
（２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］Ｏｘａチオールｏ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第２の溶出成分）：（７６ｍｇ）
旋光度：｛α｝Ｄ ２３．９℃＝＋８４．９°（Ｃ＝．７９８ ＭｅＯＨ中）
MS (ES+) m/z 302 (MH+)。
遊離塩基をメタノールに溶かし、安息香酸（１当量）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物（実施例１７Ｂ）を安息香酸塩として得た。
実施例１９Ａ （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６００ｍｇ，１．９９１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（３２５ｍｇ、０．９００当量）および２０μＬ酢酸をクロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、３０ｍｌ）中、室温で２時間撹拌し、次に、この混合物を、激しく撹拌しながら室温で３０分間、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２６６ｇ、３．０当量）で処理した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍｌ）の添加により急冷した。ＤＣＭ（６０ｍｌ）を加え、激しい撹拌を１０分間続けた後、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製し、適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空下で一晩乾燥させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色非晶質固体として得た（６５８ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 1.25-1.40 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m),2.30-2.40 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.90-2.95 (1H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.75 (2H, s), 4.35-4.45 (3H, m), 4.50-4.60 (1H, dd), 5.00-5.10 (1H, m), 6.40 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.85 (1H, s), 8.05 (1H, s)。
遊離塩基（６５０ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に懸濁させ、ジエチルエーテル中、塩化水素の１Ｍ溶液（１３９３μＬ、１．０００当量）を加えた。系の密閉を維持し、１分間振盪した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させ、標題化合物を非晶質黄色固体として得た（６８２ｍｇ）。
実施例２０ ２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
実施例１９Ｂ （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオントリフルオロ酢酸塩
および
実施例２１ （２Ｓ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
Figure 2017524029
ラセミ２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（３６０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（１９５ｍｇ、０．９当量）とともに、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、１５ｍｌ）中、室温で３０分間撹拌し、次に、この混合物を、激しく撹拌しながら室温で３０分間、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、３．０当量）で処理した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の添加により急冷し、この混合物を室温で５分間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（メタノール中２Ｍアンモニア）で溶出）により精製し、適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫として得た（２３５ｍｇ、４２％）。
ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは実施例１９Ａの生成物と同一。
遊離塩基（２２５ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物（実施例２０）を淡黄色非晶質固体として得た（２２４ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
標題ラセミ塩酸塩（実施例２０）、８０ｍｇを、移動相として２：２：１ メタノール：アセトニトリル：ｔ−ブタノール（０．１％イソプロピルアミン含有）を用いる分取キラルＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍキラルパックＩＡ、（５ミクロン）分取カラムを使用）によりその２つの鏡像異性体に分割した。
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第１の溶出成分）：（３１ｍｇ） MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
２Ｒ物質は９８．７％純度であり、さらなる精製は、９：１ 水（＋０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）で溶出するＫｒｏｍａｓｉｌ ５ミクロン Ｃ−１８カラム（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣ（３回の実施）によって達成し、ジ−トリフルオロ酢酸塩（実施例１９Ｂ）を得た。
（２Ｓ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第２の溶出成分）：（３２ｍｇ）（実施例２１）。この化合物の立体化学は小分子Ｘ線結晶学により決定した。MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
実施例２２ ２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
ラセミ２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を９：１ ｖ：ｖ クロロホルム：メタノール（２ｍｌ）中で２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（２８ｍｇ、１．０当量）とともに、室温で３０分間撹拌し、次に、この混合物を、激しく撹拌しながら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、３．０当量）で処理し。さらに２５分間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）の添加により急冷し、ジクロロメタンで希釈し、室温で２０分間激しく撹拌した。有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させて橙色ガムを得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物の遊離塩基をクリーム色の非晶質固体として得た（３０ｍｇ、４０％）。
MS (ES+) m/z 451 (MH+)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.98 (1H, s); 7.88 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.77 (1H, s ); 6.94 (1H, s); 6.37 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.12 (1H, m); 4.43 (2H, m); 4.35 (2H, m); 4.29 (2H, m); 3.73 (2H, s); 3.07 (1H, m); 3.03 (1H, m); 2.83 (1H, dd, J = 13.2Hz, 8.3Hz); 2.70 (1H, m); 2.44 (1H, m); 2.26 (1H, dt, J = 11.6Hz, 2.4Hz); 2.18 (1H, dt, J = 11.6Hz, 2.4Hz); 1.85 (2H, m); 1.33 (2H, m)。
遊離塩基をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中、塩化水素の１Ｍ溶液（６７μＬ、１．０当量）で処理し、容器を密閉し、室温で５分間保持した後、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を得た（２０ｍｇ；溶媒の蒸発時の飛散のためにいくらかの生成物が損失）。
MS (ES+) m/z 451 (MH+)。
実施例２３ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−メチル−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
トルエン（３００ｍｌ）中、１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（１２．０９２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１３．８５ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）、次いで、アジ化ジフェニルホスホリル（２１．４２ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間９０℃に加熱した後（起泡が見られた）、ベンジルアルコール（１０．３４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）で処理した。次に、この反応物を９０℃でさらに１８時間加熱した後、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で処理し、有機抽出液を分離し、水溶液をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、カラムに通し（０〜５０％酢酸エチル：４０〜６０石油エーテル、Ｒｆ＝０．４ ４：１酢酸エチル：４０〜６０石油エーテル中）、生成物を透明油状物として得た（１５．４７３ｇ、８９％）。
（ｂ）（４−メチル−４−ピペリジニル）カルバミン酸フェニルメチル
アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中、４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．４７３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ、６４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物を蒸発させ、水（２００ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で洗浄した。次に、水相を固体炭酸カリウムで塩基性とし、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した後、これらの有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、生成物を黄色油状物として得た（６．３２７ｇ、５７％）。
MS (ES+) m/z 249 (MH+)。
（ｃ）（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）カルバミン酸フェニルメチル
０℃で、アルゴン下、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中、（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（製造に関しては、実施例５Ａ（ｇ）を参照）（１．４９４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．２０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．８００ｍｌ、１０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温め、室温で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和重炭酸水溶液（２００ｍｌ）で処理し、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗メシレートを得た（２．０８２ｇ、６．９８７ｍｍｏｌ、粗収率１０３％）。このメシレートを乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（１．０９７ｍｌ、１３．５７ｍｍｏｌ）、および乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中、（４−メチル−４−ピペリジニル）カルバミン酸フェニルメチル（３．１６４ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、還流下で６時間加熱した（加熱ブロック９５℃）。次に、この反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）で処理し、この混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を橙色固体として得、次に、これをクロマトグラフィーに付し（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．５ １０％メタノール／ＤＣＭ中）、生成物を黄色固体として得た（１．８４８ｇ、６１％）。
MS (ES+) m/z 451 (MH+)。
（ｄ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
室温で、アルゴン下、エタノール中、（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）カルバミン酸フェニルメチル（１．８４８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム炭素（１０％ペースト）（０．４６２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）（２０％ｗ／ｗ）で処理し、１気圧の水素下で２時間撹拌し、反応混合物を、エタノール（１００ｍｌ）で溶出するキーゼルグールの薄いパッドで濾過した。濾液をパラジウム炭素（１０％ペースト）（０．４６２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１気圧の水素下で１８時間撹拌した。この反応混合物を、エタノール（５００ｍｌ）で溶出するキーゼルグールの薄いパッドで濾過した後、濾液を蒸発させ、生成物を黄色固体として得た（１．２９４ｇ、１００％）。
MS (ES+) m/z 317 (MH+)。
（ｅ）（１Ｒ）−１−［（４−イソシアナト−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１．２９４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．６８４ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４５ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）および最後に４−ジメチルアミノピリジン（０．０５０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を黄色固体として得、次いで、これをクロマトグラフィーに付し（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．５ １０％メタノール／ＤＣＭ中）、生成物を白色固体として得た（５６１ｍｇ、４０％）。
MS (ES+) m/z 343 (MH+)。
（ｆ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
室温で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（１０．００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−イソシアナト−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（５６１ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次に、この反応物を濃ＨＣｌ（５ｍｌ、１２Ｍ）で処理し、室温で１８時間撹拌した後、蒸発させた。得られた固体をメタノール（２０ｍｌ）で処理した後、この固体から溶媒をデカントし、蒸発させ、生成物を不純な緑色固体として得た（６８７ｍｇ、１０８％）。
MS (ES+) m/z 317 (MH+)。
（ｇ）Ｎ−（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
０℃で、アルゴン下、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．４７６ｍｌ、１０．５９ｍｍｏｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（６８７ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（０．２９９ｍｌ、２．１１８ｍｍｏｌ）で処理し、び室温で１時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を橙色固体として得、次いで、これをクロマトグラフィーに付し（０〜１０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４ １０％メタノール／ＤＣＭ中）、生成物を不純な黄色固体として得た（３７５ｍｇ、５２％）。
MS (ES+) m/z 413(MH+)。
（ｈ）Ｎ−（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
室温で、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中、Ｎ−（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３７５ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＤＱ（２４８ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）で処理した後、８０℃で１時間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。この反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５％、１００ｍｌ）、次いで、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理し、この混合物をキーゼルグールで濾過した。有機画分を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。次に、合わせた有機溶媒を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た。シリカでのクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール：ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４ １０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中）により、生成物を透明油状物として得た（１７１ｍｇ、４６％）。
MS (ES+) m/z 411(MH+)。
（ｉ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
Ｎ−（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を炭酸カリウムの７％溶液（２ｍｌ水／５ｍｌメタノール中４５０ｍｇ）で処理し、室温で２時間、次いで、７０℃で１８時間撹拌した後、蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、濾過し、ＳＣＸ（５ｇ、ＭｅＯＨ、次いで、０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次いで、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）により精製した。次に、生成物含有画分を蒸発させ、生成物を桃色固体として得た（６０ｍｇ、４６％）。
MS (ES+) m/z 315(MH+)。
（ｊ）標題化合物
室温で、アルゴン下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（３４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１９．６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）で処理し、２時間撹拌した。次に、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４ １５％メタノール／ＤＣＭ中）、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６２％）。
MS (ES+) m/z 517(MH+)。
δH (CDCl3, 250MHz) 1.14 (3H, s), 1.42-1.70 (4H, m), 2.30-2.45 (1H, m),
2.50-2.82 (4H, m), 3.05-3.22 (3H, m), 3.68 (2H, s), 4.28-4.48 (3H, m) 4.51-4.63 (1H, m), 4.96-5.11 (1H, m), 6.20-6.35 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.46-7.51 (2H, m), 8.00 (1H, s)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（１０ｍｌ）中の遊離塩基を、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩酸塩を白色固体として得た（３４ｍｇ）。
実施例２４ （１Ｒ）−１−（｛４−メチル−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、アルゴン下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例２３（ｉ）を参照）の懸濁液を、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１３．８３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）で処理し、室温で２時間撹拌した。次に、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２．６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．３ １５％メタノール／ＤＣＭ中）、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（２９ｍｇ、７５％）。
MS (ES+) m/z 466(MH+)。
δH (CDCl3, 250MHz) 1.14 (3H, s), 1.40-1.71 (4H, m), 2.30-2.46 (1H, m), 2.51-2.82 (4H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.73 (2H, s), 4.28-4.42 (1H, m) 4.51-4.65 (1H, m), 4.92-5.09 (1H, m), 5.72 (2H, s), 6.20-6.34 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.50-7.51 (2H, m), 7.98 (1H, s)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（５ｍｌ）中の遊離塩基を、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題の一塩酸塩を得た。
実施例２５ （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．９１８当量）を９：１ ｖ：ｖ クロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を一度に加え、この混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間激しく撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（４１ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 450(MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.95 (1H, d, J = 9.0Hz); 7.90 (1H, s); 7.83 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.61 (1H, dd, J = 9.2Hz, 1.8Hz); 6.39 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.03 (1H, m); 4.56 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.39 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.2Hz); 3.98 (2H, s); 3.14 (1H, dd, J = 13.2Hz, 3.5Hz); 2.94 (1H, broad m); 2.69 (2H, m); 2.56 (1H, m); 2.34 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.89 (2H, m); (NH 1.48におけるHODピークの下); 1.37 (2H, m)。
遊離塩基（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中塩化水素（１．０Ｍ）（７８μＬ、１．０当量）を加えた。系を密閉し、室温で１分間振盪した後、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を黄色固体として得た（３８ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 450(MH+)。
実施例２６ （２Ｒ）−２−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（２８ｍｇ、０．９２６当量）（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２３（ａ）を参照）を、９：１ ｖ：ｖ クロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を一度に加え、この混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間激しく撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物の遊離塩基 を白色固体として得た（４８ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 468(MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.82 (1H, s); 7.76 (1H, d, J = 9.7Hz); 6.79 (1H, d, J = 7.2Hz); 6.57 (1H, d, J = 10.5Hz); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.03 (1H, m); 4.54 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.4Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.4Hz); 4.23 (4H, m); 3.71 (2H, s); 3.12 (1H, dd, J = 12.9Hz, 3.3Hz); 2.92 (1H, m); 2.68 (2H, m); 2.68 (2H, m); 2.47 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.24 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.83 (2H, m); (NH 1.50におけるHODピークの下); 1.33 (2H, m)。
遊離塩基（４８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中塩化水素（１．０Ｍ）（１０３μＬ、１．０当量）を加えた。系を密閉し、室温で１分間振盪した後、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を黄色固体として得た（５５ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 468(MH+)。
実施例２７ （２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−カルバルデヒド（２９ｍｇ、０．８９５当量）（ジブロモエタンをジブロモプロパンに置き換えること以外は２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０）の合成と同様に製造され得る）を、９：１ ｖ：ｖ クロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を一度に加え、この混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間激しく撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（６５ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 481(MH+)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (1H, s);7.82 (1H, s); 7.76 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.17 (1H, s); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.5Hz); 4.37 (3H, m); 3.79 (2H, s); 3.13 (3H, m); 2.94 (1H, m); 2.69 (2H, m); 2.52 (1H, m); 2.30 (4H, m); 1.86 (3H, m); 1.37 (2H, m)。
遊離塩基（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）に懸濁させ、ジエチルエーテル中、塩化水素の１Ｍ溶液（１２５μＬ、１．０００当量）を加えた。系の密閉を維持し、１分間振盪した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空ラインで乾燥させ、標題化合物を非晶質黄色固体として得た（６４ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 481(MH+)。
実施例２８ （２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド
標題化合物は、（ｉ）［５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］メチルアセテート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｃ）を参照）をトリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびベンジルアルコールで処理することによる｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセテートの取得；（ｉｉ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセテートをトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランで処理することによる｛５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセテートトリフルオロ酢酸塩の取得；（ｉｉｉ）｛５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセテートトリフルオロ酢酸塩を１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドおよびトリエチルアミンで処理することによる（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセテートの取得；（ｉｖ）（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）メチルアセテートを（Ｒ）−（＋）−２，２ ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、パラジウム酢酸塩および２−メチル−２−プロパンチオール酸ナトリウムで処理することによる｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセテートの取得；（ｖ）｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メチルアセテートを１気圧の水素下、パラジウム炭素で処理することによる｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝メチルアセテートの取得；（ｖｉ）｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝メチルアセテートを濃塩酸で処理することによる２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノンの取得；（ｖｉｉ）２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノンを炭酸カリウムおよびジブロモメタンで処理することによる［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメタノールの取得、および（ｖｉｉｉ）［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメタノールを二酸化マンガンで処理することによる標題化合物の取得によって製造した。
（ｂ）標題化合物
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．９０１当量）を９：１ ｖ：ｖ クロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を一度に加え、この混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ＭＬ）、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間激しく撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色非晶質固体として得た（４８ｍｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.76 (1H, d, J = 9.7Hz); 6.80 (1H, s); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.77 (2H, s); 5.03 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.6Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.4Hz); 3.81 (2H, s); 3.13 (1H, dd, J = 13.0Hz, 3.5Hz); 2.93 (1H, m); 2.68 (2H, m); 2.49 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 2.24 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.6Hz); 1.84 (3H, m); (NH 1.66におけるHODピークの下); 1.34 (2H, m)。
MS (ES+) m/z 453(MH+)。
標題化合物の遊離塩基（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）に懸濁させ、ジエチルエーテル中、塩化水素の１Ｍ溶液（１０６μＬ、１．０００当量）を加えた。系の密閉を維持し、１分間振盪した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空ラインで乾燥させ、標題化合物を非晶質黄色固体として得た（４８ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 453(MH+)。
実施例２９ （２Ｒ）−２−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（２９ｍｇ、０．９０当量）（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）を、９：１ クロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中、室温で３時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、３．００当量）を加えた。この混合物を室温でさらに３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。この混合物を１０分間激しく撹拌した後、有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（および３ｍｌ）＋１滴のＭｅＯＨに取り、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１２％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）で溶出）により精製した。適当な画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物の遊離塩基を黄色非晶質固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1H, broad s); 7.83 (1H, s); 7.77 (1H, d, J = 9.7Hz); 7.57 (1H, d, J = 7.8Hz); 6.97 (1H, d, J = 7.8Hz); 6.38 (1H, d, J = 9.7Hz); 5.04 (1H, m); 4.55 (1H, dd, J = 12.5Hz, 4.5Hz); 4.38 (1H, dd, J = 12.5Hz, 9.3Hz); 3.82 (2H, s); 3.47 (2H, s): 3.14 (1H, dd, J = 13.0Hz, 3.5Hz); 2.94 (1H, m); 2.69 (2H, m); 2.51 (1H, m); 2.33 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.4Hz); 2.25 (1H, dt, J = 11.4Hz, 2.4Hz); (NH 2.06におけるHODピークの下); 1.85 (2H, m); 1.37 (2H, m)。
MS (ES+) m/z 480(MH+)。
標題化合物の遊離塩基（４３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かし、ジエチルエーテル中、塩化水素の１Ｍ溶液を加えた。系の密閉を維持し、１分間振盪した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空ラインで乾燥させ、標題化合物を非晶質黄色固体として得た（３８ｍｇ）。
MS (ES+) m/z 480(MH+)。
溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５）内で一晩乾燥させ、生成物を白色固体として得た（５１ｍｇ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物に一致）。
実施例３０ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、アルゴン下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。次に、この溶液を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（市販）（２３．７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。次に、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、３０分後のＬＣ−ＭＳは、いくらかの出発材料が存在していることを示し、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。次に、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物を黄色ガムとしての遊離塩基として得た（４８ｍｇ、６７％）。
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.28-1.51 (m, 2H),1.75-1.99 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 2H), 2.41-2.80 (m, 3H), 2.90-3.15 (m, 2H),
3.75 (s, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.31-4.42(m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.90-5.08 (m, 1H), 6.20-6.32 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 449 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題化合物をモノ−ＨＣｌ塩として得た（４４ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例３１ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、アルゴン下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。次に、この溶液を８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例８（ｂ）を参照）（２１．９６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、３０分後のＬＣＭＳは、なお出発材料が、および生成物のイミンが存在していたことを示した。従って、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加え、この反応をさらに３０分間撹拌した。この時点以降のＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）、淡黄色固体としての標題化合物の遊離塩基（６ｍｇ、９．６％）および不純な淡黄色固体としてのいくらかの粗生成物（１５ｍｇ、２４％）を得、前記粗生成物を、ＳＣＸカラムを用いて精製し、遊離塩基としてのさらなる標題化合物を得た。
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.15-1.50 (m, 2H),1.70-2.10 (m, 2H), 2.15-2.39 (m, 2H), 2.41-2.58 (m, 1H), 2.60-2.74 (2H, m), 2.85-3.11 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H),
3.69 (s, 2H), 4.22-4.45(m, 5H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.09 (m, 1H),
6.20-6.35 (m, 2H), 6.60-6.72 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 467 (MH+)。
次に、標題化合物の遊離塩基を、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理し、標題化合物を一塩酸塩として得た（１６．７ｍｇ、２７．５％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例３２ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコにて、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中で、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（８０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（６２．３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を合わせ、褐色溶液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２５℃、窒素下で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製した。生成物のＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは、遊離塩基としての標題化合物と一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.24-1.45 (m, 2H),1.79-1.96 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.59-2.68 (m,1H), 2.87-3.09 (m, 4H),
3.89 (s, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.07-5.15(m, 1H), 6.26-6.35 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H),
MS (ES+) m/z 497/499 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに取り、１Ｎ ＨＣｌで処理して標題化合物をジ−ＨＣｌ塩として形成させた（５５ｍｇ、３６．２％）。
実施例３３ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコにて、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中で、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００８００９７００、実施例１２４（ｇ）を参照）（３８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を合わせ、褐色溶液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２５℃、窒素下で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物を得た（４ｍｇ 橙色固体、４．５１％）。
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.28-1.51 (m, 2H),1.75-1.99 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 2H), 2.41-2.80 (m, 3H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.31-4.42(m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.90-5.08 (m, 1H), 6.25-6.32 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H),
MS (ES+) m/z 498/500 (MH+)。
実施例３４ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸エチル（８．５８ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）の溶液を硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６．６７ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．８８ｇ、１７３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、粗標題化合物を、減圧下で発泡する黄色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 231.1 (MH+)。
（ｂ）［（２，４−ジクロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル
オキシ塩化リン（１００ｍｌ、１０７３ｍｍｏｌ）中、［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル（粗物質）（１８．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液をジメチルアニリン（２．５００ｍｌ、１９．７２ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、氷にゆっくり注いで過剰なオキシ塩化リンを急冷した。急冷したところで、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフィーに付した。生成物を暗黄色油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.22 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
（ｃ）［（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中、［（２，４−ジクロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル（２．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、耐圧試験管にて、イソプロパノール（７．４９ｍｌ、１４．９７ｍｍｏｌ）中、アンモニアで処理した。試験管に蓋をし、反応を周囲温度で撹拌した。完了時に溶液を減圧下で濃縮し、残留ＤＭＦをポンプで除去した。粗物質を、０〜１０％アセトン／クロロホルムの勾配を用いてクロマトグラフィーに付した。この生成物はいくらかの結晶化物質（次の工程の生成物である)を含有していた。生成物を淡黄色固体として単離した。
MS (ES+) m/z 248.0 (MH+)。
（ｄ）２−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン
エタノール（５０ｍｌ）中、［（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル（０．７８６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に加熱した。炭酸セシウム（１．０３４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液をさらに５分間加熱した。溶液からほぼ即座に白色固体が析出した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶かし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５とした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得た。
MS (ES+) m/z 202.0 (MH+)。
（ｅ）２−エテニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルにて、２−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン（０．６３９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）およびトルエン（４ｍＬ）中、トリブチルビニルスズ（１．３８８ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物をマイクロ波内で、１４０℃で２０分間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜６０％ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）（９０：１０：１）の勾配を用い、クロマトグラフィーに付した。生成物を目的生成物とトリフェニルホスフィンの混合物として単離した。ジエチルエーテルでの摩砕および洗浄により純粋な物質が得られた。生成物を橙色固体として単離した。
MS (ES+) m/z 194.0 (MH+)。
（ｆ）７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−カルバルデヒド
メタノール／ＤＣＭ中、２−エテニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン（０．２６２ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、溶液が青色に変わるまでオゾンで処理した。この溶液を−７８℃でさらに５分間撹拌した。硫化ジメチル（５．０ｍｌ、６７．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液をシリカゲル(silical gel)で濃縮し、粗物質を、０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）（９０：１０：１）の勾配を用いてクロマトグラフィーに付した。生成物を淡黄色固体として単離した。
MS (ES+) m/z 195.9 (MH+)。
（ｇ）標題化合物
１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（０．０６０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−カルバルデヒド（０．０３５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．１５１ｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）で処理した。過剰量のＮａ２ＳＯ４を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１４ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液をシリカゲルで濃縮し、粗物質を、０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）（９０：１０：１）の勾配を用いてクロマトグラフィーに付した。標題化合物の遊離塩基を黄色固体として単離した（０．０２７ｇ）。
MS (ES+) m/z 480.1 (MH+)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm 1.62 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 1.61 (br. s., 1 H) 1.90 - 2.09 (m, 3 H) 2.20 - 2.42 (m, 2 H) 2.59 - 2.78 (m, 2 H) 3.14 (dd, J=12.88, 3.03 Hz, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H) 4.41 (dd, J=12.38, 9.35 Hz, 1 H) 4.57 (dd, J=12.63, 4.04 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=7.96, 4.42 Hz, 1 H) 5.32 (s, 1 H) 6.28 (dd, J=16.29, 9.22 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H)。
標題ジ−ＨＣｌ塩は、遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０．１１３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ／エーテルを加えることによって形成した。
実施例３５ （１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。次に、この溶液を１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０２０８２２４実施例２０（ａ）を参照）（２３．７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。次に、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌し、４５分後のＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。次に、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィーに付し（０〜５％メタノール／ＤＣＭ ５％メタノール／ＤＣＭ）、標題化合物の遊離塩基（２６ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.30-1.49 (m, 2H),1.80-1.98 (m, 2H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.05-3.19 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.31-4.42(m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 1H), 6.20-6.31 (m, 2H), 7.45-7.53 (2H, m), 7.71 (d, 1H)。 8.11 (d, 1H), 8.56 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 449 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題化合物をモノ−ＨＣｌ塩として得た（１６．２ｍｇ、２０．８％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例３６ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。次に、この溶液を２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（市販）（０．０２０ｍｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。次に、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。次に、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５〜２５％メタノール／ＤＣＭ）に付し、標題化合物の遊離塩基（２４ｍｇ、３４．５％）を白色固体として得た。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.22-1.49 (m, 2H),1.79-2.10 (m, 2H), 2.21-2.40 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.32-4.42(m, 1H), 4.51-4.62 (m, 3H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.22-6.33 (m, 2H), 6.72(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.45-7.52 (2H, m),
MS (ES+) m/z 433 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題化合物モノ−ＨＣｌ塩として得た（２２．７ｍｇ、２８．６％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例３７ （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（１６．３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間後、いくらかの出発材料がなお存在していたので、３０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、飽和水溶液重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、次いで、２０％メタノール／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を抽出した後、有機層から分離した。水層を再び２０％メタノール／ＤＣＭで２回抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、６０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（３９ｍｇ、８７％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.25-1.45 (m, 2H), 1.78-2.08 (m, 4H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.67-2.80 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 449 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール／ＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中、１Ｍ塩酸で処理した。
溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５の存在下）内で週末にわたって乾燥させ、標題化合物を黄色固体としてのモノ−ＨＣｌ塩として得た（４０．６ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例３８ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２０ｍｌ）およびメタノール（０．８００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例４３（ｆ）を参照）（１４．９４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間後、いくらかの出発材料がなお存在していたので、３０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、次いで、２０％メタノール／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を抽出した後、有機層から分離した。水層を再び２０％メタノール／ＤＣＭで２回抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、５０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（３１ｍｇ、７１．２％）。
1H NMR δH CDCl3, (250MHz) 1.25-1.43 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2.22-2.35(m, 2H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.07-3.12 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 3H), 4.96-5.06 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 435 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール／ＤＣＭに溶かし、し１当量の、ジエチルエーテル中、１Ｍ塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５の存在下）内で週末にわたって乾燥させ、標題化合物を橙色固体としてのモノ−ＨＣｌ塩として得た（３３．５ｍｇ、６７．４％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例３９ （２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．０６１ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（２９．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製し、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.28-1.40 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.14-2.34 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H),
MS (ES+) m/z 449 (MH+)。
少量のＤＣＭ中、標題化合物の遊離塩基を、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０．１７ｍｌ）で処理した、蒸発させ、デシケーター内で一晩乾燥させ、標題化合物をモノ−ＨＣｌ塩として得た（５７．３ｍｇ、収率５６．４％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例４０ （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（市販）（２９．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌し、９０分後のＬＣ−ＭＳは反応の完了を示した。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）に付し、標題化合物の遊離塩基（４６．８ｍｇ、５８．４％）を黄色ガムとして得た。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.20-1.41 (m, 2H),1.73-1.91 (m, 2H), 2.09-2.38 (m, 2H), 2.42-2.55 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.32 (m, 4H)。 4.32-4.42 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 4.95-5.06 (m, 1H),
6.39 (d, 1H), 6.71-6.85 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.81 s, 1H)。
MS (ES+) m/z 450 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、標題化合物をモノ−ＨＣｌ塩として得た（４３．８ｍｇ、５３．４％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例４１ （２Ｒ）−２−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（５８．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例８（ｂ）を参照）（３１．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．５時間撹拌した。次に、これをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌した。次に、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製し、標題化合物の遊離塩基を黄色ガムとして得た（４４．９ｍｇ、４９．５％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.24-1.55 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 4.26-4.30 (m, 4H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.62-6.67 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (s, 1H),
MS (ES+) m/z 468 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、デシケーター内で一晩乾燥させ、標題化合物をモノ−ＨＣｌ塩として得た（３０．１ｍｇ、２９．２％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例４２ ７−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（合成に関しては、ＷＯ０６０１４５８０製法１３またはＷＯ２００７１２２２５８、実施例３１（ｄ）を参照）（３７．７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌した。次に、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製し、標題化合物の遊離塩基を黄色ガムとして得た（４０ｍｇ、４２．３％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.24-156 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.93 (d, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.29-4.41 (m, 5H), 4.53-4.57 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.83 (s, 1H),
MS (ES+) m/z 475 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した、蒸発させ、デシケーター内で一晩乾燥させ、モノ−ＨＣｌ塩としての標題化合物（４５ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例４３ （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２５０ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例４３（ｆ）を参照）（３４．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．５時間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間後、出発材料は残っていなかったので、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、次いで、２０％メタノール／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を抽出した後、有機層から分離した。水層を再び２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、９０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（７７ｍｇ、７６％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.28-1.48 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.93 (d, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 3H), 4.95-5.08 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 435 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール／ＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５の存在下）内で週末にわたって乾燥させ、標題化合物を灰白色固体としてのモノ−ＨＣｌ塩として得た（７８．９ｍｇ、６８．５％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例４４ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（市販）（１６．４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間後、さらに４０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、さらに３０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を有機層から分離した。水層を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出液を乾燥させ ＮａＳＯ４、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、２７ｍｇの標題化合物の遊離塩基を得た（総収率５９．９％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.21-1.42 (m, 2H), 1.70-1.92 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.25(s, 4H), 4.43-4.52 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.75-6.84 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.87 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 450 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、１当量の、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌの１Ｍ溶液で処理した。
溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５）内で一晩乾燥させ、モノ−ＨＣｌ塩としての標題化合物（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率５０．７％）を黄色固体として得た。
実施例４５ （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（３ｍｌ）、メタノール（０．３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した後、［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（製造に関しては、実施例４９（ｂ）を参照）（２５．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をさらに２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続けた。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨとで分配した。この水性液をさらにＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機抽出液を疎水性フリットに通し、濃縮し、赤みがかった褐色固体（約６５ｍｇ）を得た。これをＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基を淡黄褐色ガムとして得た（１８ｍｇ）。
1H NMR δH CD3OD 400MHz 1.30 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.88 (br d, 1H), 1.98 (br d, 1H), 2.28 (q, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 3.06 (br d, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.28 (dd, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.41 (br d, 1H), 9.08 (br d, 1H)
MS (ES+) m/z 450 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を２：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶かし、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ）（０．０４０ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、淡褐色固体を得た（２２ｍｇ、２８％）。
実施例４６ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３２０を参照）（４２．９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃、窒素下で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物の遊離塩基を得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは目的生成物と一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.35-1.55 (m, 2H),1.90-1.96 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.91-2.99 (m,1H), 3.05-3.15 (m, 2H),
4.20 (s, 2H), 4.41-4.50 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.25-6.36 (m, 2H), 6.91-7.05 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H),
MS (ES+) m/z 449 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭにトリ、１Ｎ ＨＣｌで処理し、標題化合物をジ−ＨＣｌ塩として形成させた（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率１３．７３％）。
実施例４７ （１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）［（（２Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（製造に関しては、実施例５Ａ（ｇ）を参照）（４５０ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４２ｍｌ、２．４５２ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液とした。塩化メタンスルホニル（０．１７４ｍｌ、２．２４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メタンスルホネートが形成していたことを示した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２×２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空濃縮し、アセトニトリル（２０．００ｍｌ）に取った。ピリジン（０．５００ｍｌ）、次いで、［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（合成に関しては、ＷＯ２００８００９７００実施例８９（ｅを参照））（８８４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃に加熱した。この反応物(reation)を５時間撹拌し、この時、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣をシリカ０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製し、標題化合物（８０５ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ、収率７５％）を赤色油状物として単離した。
MS (ES+) m/z 419 (MH+)。
（ｂ）［（（２Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、窒素下、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、［（（２Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８０５ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液を得た。ＤＤＱ（６５５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えたところ、反応物は極めて暗い色となった。この反応物を油浴上で９０℃に加熱し、３０分間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、２００ｍＬの５％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、反応物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させ、標題化合物（８３０ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ、収率９３％）を赤色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 417 (MH+)。
（ｃ）（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、［（（２Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（８３０ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液を得た。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２．４９１ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、溶液に曇りが出たので、２ｍＬのメタノールを加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ＨＣｌ塩としての目的生成物を（５２０ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
（ｄ）標題化合物：
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）（８５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（４０．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）、およびＮａＨＣＯ３（６０．７ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁液を得た。この反応物を一晩撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌した後、セライトで濾過し、パッドを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得、ＬＣＭＳ、１Ｈ ＮＭＲは一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 2.02-2.13 (m, 1H), 2.34-2.49 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.85-3.08 (m, 2H), 3.40-3.68 (m, 2H), 3.72-3.89 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.80-5.89 (m, 2H), 6.23-6.38 (m, 2H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H),
MS (ES+) m/z 468 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに取り、エーテル中１Ｎ ＨＣｌ ５００ｕＬで処理した。溶液を真空濃縮し、ジ−ＨＣｌ塩としての標題化合物を（４９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を黄褐色固体として得た。
実施例４８ （１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）（製造に関しては、実施例４７（ｃ）を参照）（８５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルバルデヒド（５１．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）、およびＮａＨＣＯ３（６０．７ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁液を得た。Ｎａ２ＳＯ４（１７１ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌し、セライトで濾過し、パッドを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、標題化合物の遊離塩基を得、ＬＣＭＳ、１Ｈ ＮＭＲは目的生成物と一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 2.05-2.13 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 2H), 2.59-2.80 (m, 2H), 2.88-3.07 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.72-3.96 (m, 3H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.10-5.18 (m, 1H), 6.22-6.35 (m, 2H), 7.39 (s, 1H) 7.72-7.80 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 513/515 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに取り、エーテル中１Ｎ ＨＣｌ ５００ｕＬで処理した。溶液を真空濃縮し、ジ−ＨＣｌ塩としての標題化合物（６１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を淡黄色固体として得た。
実施例４９ （２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
Figure 2017524029
（ａ）６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
６−ブロモ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（製造に関しては、Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1979), 17B(1), 13-16を参照）（１．９ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ボロン酸（１．５６１ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．５０８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３８ｍｌ）、次いで、水（１９ｍｌ）中、炭酸カリウム（１．２７６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を還流下で１．５時間撹拌した。冷却した反応物をクロロホルムと水とで分配した。疎水性フリットで相を分離し、有機抽出液を濃縮し、黒色固体／ガム（約２．４ｇ）を得た。この粗物質を、シクロヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色／褐色固体として得た（０．８８ｇ）。
1H NMR δH D6-DMSO 400MHz 7.36 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 240 (MH+)。
（ｂ）［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）に、アセトン（３０ｍｌ）、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、水中５０重量％（１．５２５ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）、次いで、水中、オスミウムｔｅｔｒオキシド（０．２２５ｍｌ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を２０時間撹拌した。この淡褐色溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．１５ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４５分間続けた。溶媒を回転蒸発により減量し、残りのものをクロロホルムと水とで分配した。この水性液をさらにクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出液を疎水性フリットに通し、濃縮し、褐色／黒色固体（０．６ｇ）を得た。この物質の一部（０．５７５ｇ）を、シクロヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体を得た（１６０ｍｇ）。
1H NMR δH D6-DMSO 400MHz 9.18 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.30 (s, 1H)
（ｃ）標題化合物
（２Ｒ）−２−［（４−アミノシクロヘキシル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（３ｍｌ）、メタノール（０．３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間撹拌した後、［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（５２．２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３とクロロホルム中２０％ＭｅＯＨとで分配した。この水性液をさらにクロロホルム中２０％ＭｅＯＨで抽出し、合わせた有機抽出液を疎水性フリットに通し、濃縮した。この粗物質（約１１０ｍｇ）を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィー(chromtaography)により精製し、生成物（４６ｍｇ、２７％）を得た。これを１，４−ジオキサンから凍結乾燥させ、標題化合物を淡褐色固体として得た（４５ｍｇ、２５％））。
1H NMR δH CDCl3 400MHz 1.38 (m, 2H), 1.91 (t, 2H), 2.25 (dt, 1H), 2.35 (dt, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.96 (br d, 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 451 (MH+)。
実施例５０ （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、クロロホルム（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（１８８ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７５ｍｌ、１．２５６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した後、クロロホルム（２ｍｌ）中、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７０６７５１１実施例１９（クロマン−７−カルバルデヒド）を参照）（６８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４４ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物の混合物、いくらかの残留アルデヒドを示した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍｌ）で急冷し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、標題化合物の遊離塩基を淡黄色透明油状物として得た（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２６％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.28-1.42 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.95 (d, 1H), 3.07 (dd, 1H) 3.71 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.23-6.31 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 447 (MH+)。
２ｍｌのＤＣＭ中の標題化合物の遊離塩基を、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した後、蒸発させ、モノ−ＨＣｌ塩としての標題化合物を淡橙色粉末として得た（５１ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。
実施例５１ （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド
−７８℃で、ＴＨＦ（４ｍｌ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１９０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３１３ｍｌ、２．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中、ＤＭＦの溶液（１．１０９ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、１４．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、室温まで温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の残留がないことを示した。この反応物を室温でさらに２．５時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注意深く注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）に付した。関連画分を合わせ、蒸発させ、生成物を無色透明の油状物として得た（４４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、３１％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 3.28 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 9.91 (s, 1H)。
（ｂ）標題化合物
室温で、クロロホルム（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（１３３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２４ｍｌ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した後、クロロホルム（２ｍｌ）中、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍｌ）で急冷し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付した。関連画分を合わせ、蒸発させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色透明油状物として得た（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２６％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.40-1.53 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 3H), 2.98 (d, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 3H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (d,1H), 7.13 (d, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 433 (MH+)。
２ｍｌ ＤＣＭ中、標題化合物の遊離塩基を、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌ（０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、モノ−ＨＣｌ塩としての標題化合物を橙色粉末として得た（２０ｍｇ、１４％）。
実施例５２ （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、ＤＣＭ（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間撹拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（市販）（４５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、アルデヒドが残留し、アミンの残留はないことを示した。さらなる（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１２０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびさらなるトリエチルアミン（０．１３８ｍｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈し、室温で１０分間撹拌し、メタノール：ＤＣＭ（２０％、３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜５０％メタノール：ＤＣＭ）に付した。カラム廃液を濃縮して褐色油状物を得、これを再びクロマトグラフィー（０〜５０％メタノール：ＤＣＭ）に付した。関連画分を合わせ、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２２％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.76-1.86 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.04-2.06 (mm, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.24 (t, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.75-2.81 (m, 4H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 6.22-6.29 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 447 (MH+)。
クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中、標題化合物の遊離塩基を、エーテル中の塩酸（１Ｍ、０．０６ｍｌ、０．０６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、モノ−ＨＣｌ塩としての標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、４％）。
実施例５３ （２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、３−フルオロ−１，２−ベンゼンジオール（５．２７８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１７．０８ｇ、１２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．９１ｍｌ、４５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７２時間撹拌した。この反応物を水（２００ｍｌ）で処理し、３×２００ｍｌ（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）に付し、生成物を透明油状物として得た（２．４３７ｇ、３８％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 4.22-4.39 (m, 4H), 6.60-6.82 (m, 3H)。
（ｂ）６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
０℃で、メタノール（１０ｍｌ）中、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．３３５ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を臭素（０．１３４ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理し、１０分かけて室温まで温め、室温で１８時間撹拌した。次に、この反応物を飽和メタ重硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌで処理し）、３×１００ｍｌ（ＤＣＭ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡＣ：シクロヘキサン）に付し、生成物を透明油状物として得、これは冷凍庫内で固化し、白色固体を得た（３５１ｍｇ、５９％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 4.20-4.39 (m, 4H), 6.52-6.65 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 1H)。
（ｃ）５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド
−７８℃で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１４６ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５５１ｍｌ、１．３７８ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．００ｍｌ）中、ＤＭＦ（０．２４３ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を１０分かけて室温まで温め、室温で０．５時間撹拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を蒸発させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡＣ：シクロヘキサン）に付し、生成物を白色固体として得た（２５ｍｇ、２２％）。
MS (ES+) m/z 183 (MH+)。
（ｄ）標題化合物
室温で、アルゴン下、クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中、（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照、キラルｈｐｌｃ精製の後にアミンを二塩酸塩に変換）（５１．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０５７ｍｌ、０．４１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次に、この溶液を５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（２４．９５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。次に、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌し、次に、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、クロマトグラフィー（０〜２０％メタノール：ＤＣＭ）に付し、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、４５％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.20-1.46 (m, 2H),1.73-1.95 (m, 2H), 2.15-2.39 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.22-4.42 (m, 5H)。 4.51-4.60 (m, 1H), 4.95-5.09 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.71-6.80 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (s, 1H)
MS (ES+) m/z 468 (MH+)。
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１（５ｍｌ）中、標題化合物の遊離塩基（２９ｍｇ）を、ジエチルエーテル中、１Ｍ ＨＣｌ（６２ｕｌ）で処理した後、蒸発させ、モノ−ＨＣｌ塩としての標題化合物（３１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
実施例５４ （１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）（８５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例４７（ｃ）を参照）、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（４８．３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２３（ａ）を参照）、およびＮａＨＣＯ３（６０．７ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（１７１ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩撹拌し、この時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、シリカに吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製、標題化合物の遊離塩基を得、ＬＣＭＳ、１Ｈ ＮＭＲは目的生成物と一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 2.03-2.10 (m, 1H), 2.33-2.49 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 3H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.22-6.32 (m, 2H), 6.58-6.62, (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 483 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に希釈し、エーテル中１Ｎ ＨＣｌ １００ｕＬで処理し、濃縮し、ジ−ＨＣｌ塩としての標題化合物（５５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を淡黄色固体として得た。
実施例５５ （１Ｒ）−１−［（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
Figure 2017524029
（ａ）（３Ｓ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、（ＤＣＭ）（２０ｍｌ）中、（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（市販）（７５０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、無色の溶液を得た。トリエチルアミン（１．０４４ｍｌ、７．４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．６３５ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら１４時間反応物を室温まで温めた。この溶液を１００ｍＬ ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーに付し、生成物（０．９９０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡黄色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 297 (MH+)。
（ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、２５℃で、ＣＭ（２５ｍｌ）中、（３Ｓ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８３０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、無色の溶液を得た。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３．５０ｍｌ、１４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。この反応物を真空濃縮し、所望の化合物を無色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミドを単離した（５５０ｍｇ、２．３６４ｍｍｏｌ、収率８４％）。
MS (ES+) m/z 197 (MH+)。
（ｃ）Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、０℃で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン ＨＣｌ（製造に関しては、実施例４７（ｃ）を参照）（３５０ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６６ｍｌ、１．９０７ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液を得た。塩化メタンスルホニル（０．１３５ｍｌ、１．７４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、メタンスルホネートが形成していたことを示した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２×２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空濃縮し、アセトニトリル（２０．００ｍｌ）で希釈し、ピリジン（０．５００ｍｌ）を加えた。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド（５５０ｍｇ、２．３６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に加熱し、２５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。この反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカで精製し、生成物（２４０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を淡黄色油状物として得た。
MS (ES+) m/z 399 (MH+)。
（ｄ）Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２５ｍＬの丸底フラスコに、室温で、窒素下、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中、Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液を得た。ＤＤＱ（２０５ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を加えたところ、反応物は極めて暗い色となった。この反応物を油浴上で８０℃に加熱し、１０時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却した。５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、反応物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに加え、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させ、生成物（８５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 397 (MH+)。
（ｅ）（１Ｒ）−１−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（９ｍｌ）および水（１．００ｍｌ）中、Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を得た。炭酸カリウム（５９．３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。この反応物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物（６０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率９３％）を橙色固体として得た。
MS (ES+) m/z 301 (MH+)。
（ｆ）標題化合物
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１．００ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（６０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（３３．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）、および硫酸ナトリウム（２５０ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）を加え、橙色懸濁液を得た。この反応物を一晩窒素下で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。この反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、シリカに吸着させた後、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離塩基黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ／ＮＭＲは、目的生成物と一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.34-1.43 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.04-3.17 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 6.26-6.32 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.94 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 452 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、１００ｕＬの、エーテル中１Ｎ ＨＣｌを加え、この混合物を真空濃縮し、二塩酸塩としての標題化合物（４７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を黄褐色固体として得た。
実施例５６ ７−｛［（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．１２１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．５８７ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（合成に関しては、ＷＯ０６０１４５８０製法１３またはＷＯ２００７１２２２５８、実施例３１（ｄ）を参照）（１８．９５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。１時間後のＬＣ−ＭＳは、いくらかのイミン中間体を示したので、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌した。この時点以降のＬＣＭＳもなおイミン中間体を示した。さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩（１６時間）撹拌し、この時点以降のＬＣＭＳは、出発材料の不在を示した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、水相を抽出した後に、有機層から分離した。水相を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカカラム（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題化合物の遊離塩基を得た（３３ｍｇ、６９．４％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.15-1.41 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 2.19-2.39 (m, 2H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.53-2.78 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 4.22-4.49 (m, 5H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 475 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶かし、１当量の、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理した。これにより、標題化合物をモノ−ＨＣｌ塩として得た（３３ｍｇ、６５％）。
実施例５７ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（３ｍｌ）およびメタノール（０．１５０ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１３（ｋ）を参照）または１５（ｄ）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２３（ａ）を参照）（１８．２５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間後、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次に、さらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間後、出発材料は残留していなかった。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、水相を抽出した後、有機層から分離した。水相を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出液を乾燥させＮａＳＯ４、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のより精製し、３５ｍｇの標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（７４．７％）。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.21-1.41 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 2.10-2.39 (m, 2H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.18-4.29 (m, 4H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.80 (1H, d), 7.77 (d, 1H), 7.86 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 468 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、１当量の、Ｅｔ２Ｏ中、ＨＣｌの１Ｍ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５）内で乾燥させ、 塩酸塩としての標題化合物を暗黄色固体として得た（３６ｍｇ）。
実施例５８ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
Figure 2017524029
室温で、窒素下、クロロホルム（２５ｍｌ）およびメタノール（１．２５０ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液となった）。次に、８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例８（ｂ）を参照）（１９．６２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間後、なお出発材料が存在したので、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。なお出発材料が存在したので、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、水相を抽出した後、有機層から分離した。水相を再び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出液を乾燥させＮａＳＯ４、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、２６ｍｇの標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た。
1H NMR δH CDCl3, (400MHz) 1.20-1.41 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 2H), 2.09-2.35 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.55-2.78 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.22-4.48 (m, 5H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.95-5.06 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.61-6.72 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (s, 1H)。
MS (ES+) m/z 468 (MH+)。
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、１当量の、Ｅｔ２Ｏ中ＨＣｌの１Ｍ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ２Ｏ５）内で一晩乾燥させ、塩酸塩としての標題化合物を黄色固体として得た（２６．６ｍｇ、生成物に一致）。
実施例５９ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（８０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００８００９７００実施例２２を参照４）（４６．４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃、窒素下で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、遊離塩基としての標題化合物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２４．０７％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは目的生成物と一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.20-1.39 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 2H), 1.90-2.09 (m, 1H), 2.13-2.31 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.32-4.58 (m, 2H), 4.98-5.18 (m, 1H), 6.20-6.39 (m, 3H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.62-7.71 (m, 1H)。
MS (ES+) m/z 459 (MH+)。
実施例６０ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（（１）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１実施例１５（ｃ）を参照）をＬｉＡｌＨ４で還元することによる（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メタノールの取得、次いで、（２）ＭｎＯ２による酸化により製造）（２９．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃、窒素下で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物を遊離塩基として得た（９．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１４．５７％）。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.49-1.70 (m, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.28-2.49 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 4.18 (s, 2H) 4.20-4.24 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.28-6.35 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 483/485 (MH+)。
実施例６１ （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
Figure 2017524029
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（７５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３０６（ｅ）を参照）をＬｉＡｌＨ４で還元することによる（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メタノールの取得、次いで、（２）ＭｎＯ２による酸化により製造）（４７．８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２５℃、窒素下で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物を遊離塩基として得た（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率４０．５％）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲは目的生成物と一致した。
1H NMR δH D-4 MeOH, (400MHz) 1.20-1.45 (m, 2H), 1.65-1.92 (m, 2H), 2.19-2.39 (m, 2H), 2.42-2.71 (m, 2H), 2.82-3.10 (m, 5H), 3.65-3.80 (m, 4H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.05-5.20 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H)。
MS (ES+) m/z 483/485 (MH+)。
実施例６２ （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
Figure 2017524029
室温で、アルゴン下、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（製造に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（０．０７５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（（１）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）をＬｉＡｌＨ４で還元することによる３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメタノールの取得、次いで、（２）ＭｎＯ２による酸化により製造）（０．０３６ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１５０ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．３００ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。次に、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２８ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、週末にわたって６５時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＣＨ３ＯＨに取り、シリカゲルに吸着させ、シリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＣＨ３ＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ含有））に付し、遊離塩基としての標題化合物（５９ｍｇ、６３％）をベージュ色の固体として得た。
1H NMR DMSO-D6, (400MHz) 1.02-1.27 (m, 2H),1.61-1.78 (m, 2H), 1.81-1.96 (s, 1H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.55-3.61(m, 2H), 4.21-4.34 (m, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 6.10-6.19 (m, 2H), 6.48-6.52 (d, 1H), 6.69-6.75 (s, 1H), 7.12-7.19 (d, 1H), 7.71-7.82 (d, 2H)
MS (ES+) m/z 465 (MH+)。
実施例６３ １−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
Figure 2017524029
標題化合物を、実施例１２の一般法に従い、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物、製造に関しては、実施例１１（ｄ）を参照）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳおよび一塩酸塩形成は実施例６Ａと同様。
実施例６４ １−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｓ：Ｒの２：１混合物
Figure 2017524029
標題化合物を、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（実施例１１（ａ〜ｄ）と同様にして製造されたＳ：Ｒの２：１混合物）から、７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（合成に関しては、実施例５（ｆ）を参照）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）を使用すること以外は実施例１２の一般法に従って製造した。
１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳおよび一塩酸塩形成は実施例６Ａと同様。
Figure 2017524029
Figure 2017524029
Figure 2017524029
Figure 2017524029
Figure 2017524029
Figure 2017524029
製法Ａ： ６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルバルデヒド
（ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
これは、Kasnar et al, Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1-3), 459-79の方法を若干変更して製造した。
ヒドラジン硫酸塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）に懸濁させ、加熱還流させ、無水ブロモマレイン酸（９０．３８ｇ）を滴下した。この混合物を還流下で４時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応を２９ｇのヒドラジン硫酸塩、５３ｇの無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌの水で繰り返した。沈澱を濾取し、水およびアセトンで洗浄し、合わせたバッチとして真空乾燥させ、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
２バッチの固体をオキシ塩化リン（２×２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。この混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分配し、ＤＣＭでさらに２回抽出した。これらの有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。この残渣を再びジクロロメタンに溶かし、シリカゲル（３００ｇ）でのクロマトグラフィー（溶出剤としてＤＣＭ）に付し、白色固体を得た（１０１．５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、およそ２０〜３０％の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １８４／１８５／１８６（ＭＨ＋）、トリクロロピリダジン。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋）、ブロモ−ジクロロピリダジン。
（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中、エチレングリコール（５５ｍｌ）の溶液を、
０℃前後で（氷浴冷却）水素化ナトリウム（油中６０％分散物、５．９ｇ）で４０分かけて処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を少量ずつ加え、さらなる乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、この混合物を０℃で１時間、次いで、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し（１／３容量まで）、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５回）および酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、固体を濾別し、ＣＨＣｌ３で洗浄し（３回）、真空炉にて一晩４０℃で乾燥させ、いくらかのブロモ誘導体（１０〜１５％）を含有する白色固体を得た（２５．５ｇ、８３％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０９／２１１（ＭＨ＋）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２５５／７（ＭＨ＋）、ブロモ誘導体。
（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
乾燥１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中、いくらかのブロモ誘導体を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）の溶液を水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で少量ずつ処理し、アルゴン下、室温で１時間撹拌した後、１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を含水１，４−ジオキサン、次いで、氷水で急冷した。溶液を半分の容量まで蒸発させ、５Ｍ塩酸でｐＨ８とし、蒸発乾固させた。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、白色固体を得た（１２．４ｇ、およそ７７％）（およそ１５％のブロモ種を含有）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７３／５（Ｃｌ ＭＨ＋）；２１７／９（Ｂｒ ＭＨ＋）
（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
ジメトキシエタン（４００ｍｌ）中、およそ１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。この混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発乾固させた。この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（５回）。抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、残渣を、０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５００ｇ）でのクロマトグラフィーに付し、生成物（６．４３ｇ、５０％）；［またいくらかの不純画分（１．８ｇ）］を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６５（ＭＨ＋）。
（ｅ）標題化合物
氷中で冷却した１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中、３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の溶液を四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温まで温め、撹拌下で７時間後、混合物を蒸発乾固させ、１，４−ジオキサンと共沸させた。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を一晩、蒸発乾固させた後、シリカカラム（４００ｇ）に加え、クロロホルム、次いで、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色固体を得た（７．５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １６７（ＭＨ＋）。
生物活性
抗菌活性アッセイ：
全細胞抗菌活性は、米国臨床検査標準委員会(Clinical and Laboratory Standards Institute) (CLSI)（ＣＬＳＩ）により推奨される手順である文書Ｍ７−Ａ７の「好気的増殖する細菌に関する希釈感受性検査法(Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)」を用いた培養液微量希釈により決定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍｌの範囲の連続２倍希釈で試験した。
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。ＭＩＣエンドポイントの決定を助けるためにミラーリーダーを用いた。
化合物は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、腸球菌(Enterococcus faecalis)およびフェシウム菌(Enterococcus faecium)から選択されるグラム陽性生物に対して評価した。
加えて、化合物は、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)、大腸菌(Escherichia coli)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)およびステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia)から選択されるグラム陰性生物に対しても評価した。
本出願において特定されるように、挙げられている実施例のそれぞれは、実施例７１〜７３および７６〜７９を除き、少なくとも１つの例示的塩または遊離塩基の形態で試験した。そうではないことが示されない限り、上記の生物の少なくとも１つの株に対して≦４μｇのＭＩＣを有していた実施例９を除き、試験した実施例は、上記の生物の少なくとも１つの株に対して≦２μｇのＭＩＣを有していた。上記の全生物の少なくとも１つの株について、少なくとも１つの実施例が≦２μｇのＭＩＣを有していた。
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
各供試化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定は、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで行った。４００μＭで始め、純粋ＤＭＳＯ中で１０点の２倍薬物希釈を行った。５μｌのこれら薬物溶液を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９培地に加えた（プレートレイアウトの行Ａ〜Ｈ、列１〜１０）。イソニアジドを陽性対照として使用し、６０μｇ／ｍｌで始め、イソニアジドの８点２倍希釈溶液を作製し、この対照曲線の５μｌを９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９（Ｄｉｆｃｏカタログ参照番号２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ参照番号２１１８８７）に加えた（列１１、行Ａ〜Ｈ）。５μｌの純粋ＤＭＳＯを列１２に加えた（増殖およびブランク対照）。
接種物はおよそ１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ ８０（Ｓｉｇｍａ Ｐ４７８０）で１：１００希釈して、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種物を調製した。この接種物１００μｌをＧ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）以外のプレート全体に加えた。周辺のウェルの乾燥を防ぐために総てのプレートを密閉ボックスに入れ、それらを３７℃、無振盪で６日間インキュベートした。レサズリン溶液は、１錠のレサズリン（牛乳検査用レサズリン錠(Resazurin Tablets for Milk Testing)；Ｒｅｆ ３３０８８４Ｙ ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ）を３０ｍｌの無菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に溶かすことにより調製した。この溶液２５μｌを各ウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定して（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）ＭＩＣ値を求めた。
実施例１〜４、５Ａ、６Ａ、７〜９、１２、１３Ａ、１４、１５、１６Ａ、１７Ａ、１９Ａ、２０、２３〜３２、３４、３７〜４４、４６〜５０、５３〜５７、５９および６３は、結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例２、４、５Ａ、６Ａ、７、８、１２、１３Ａ、１４、１６Ａ、１９Ａ、２０、２３〜２６、２８〜３２、３４、３７、３９、４０、４２、４４、４６、４９、５０、５６、５９および６３は、２．０μｇ／ｍｌより低いＭＩＣ値を示した。実施例４、５Ａ、７、８、１２、１３Ａ、１４、１６Ａ、１９Ａ、２５、２６、３０〜３２、３７、４０、４９、５０，および５６は、１．０μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣ値を示した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を評価するための試験を行った。
特に、本発明の実施例３９（すなわち、（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩と特定）を、２００３〜２００７年の間に採取された３０株の淋菌に対して試験した。
セフトリアキソンおよびシプロフロキサシンを比較対象として含んだ。実施例３９および比較対象の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、米国臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）により承認された方法およびガイドライン（すなわち、Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). Approved Standard M07-A9. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Ninth Edition. Wayne, PA, 2012参照）に従う寒天希釈法により決定した。
実施例３９（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩のＭＩＣ９０（供試した単離株の９０％を阻害するＭＩＣ）は、淋菌の３０の単離株に対して０．５μｇ／ｍＬであった。
このＭＩＣ９０値は、セフトリアキソン（≦０．０３μｇ／ｍｌ）の少なくとも１６倍、シプロフロキサシン（＞２μｇ／ｍＬ）の少なくとも８分の１であった。実施例３９（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩の最頻値は、供試した９つのシプロフロキサシン耐性淋菌に対して不変を維持した。
第２の試験では、大多数が２０１３年に採取された淋菌の１４５の単離株に対してＣＬＳＩ寒天希釈により実施例３９（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩を試験した。供試した総ての単離株に対する実施例３９（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩のＭＩＣ９０は０．５μｇ／ｍＬであった。３７のシプロフロキサシン非感受性単離株のサブセットに対して、実施例３９（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩のＭＩＣ９０は１μｇ／ｍＬであった。
これらの試験は、シプロフロキサシン耐性株を含む淋菌に対する実施例３９（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を証明する。
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイデータ
淋菌の膣定着のマウスモデルは、本発明の化合物の有効性を評価する機能を果たした。同じ研究室によって２回の独立した試験が実施された。
特に、実施例３９（すなわち、（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩）を、このモデルで、単回経口用量または同じ日に投与された合計２回の経口用量後に試験した。エストラジオールを用い、雌マウスに定着を促し、共生生物を抑制するために硫酸トリメトプリムおよびストレプトマイシンを投与した。０日目に、マウスの膣に淋菌ＭＳ１１（実施例３９−ＭＩＣ １μｇ／ｍｌ）を接種した。１日目および２日目に膣スワブ培養によって定着の成功が確認された。２日目に、実施例３９の１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの単回経口用量または各１００ｍｇ／ｋｇの合計２回の経口用量を投与した。定量培養のための膣スワブを１０日（処置後８日）にわたって毎日採取した。
１つの試験では、ＰＫパラメーターの評価を可能とするために、血液サンプルを実施例３９の投与後１、２、６および１２時間目に別のマウス群から定期的に採取した（各時間および各用量についてｎ＝３）。
１００もしくは２００ｍｇ／ｋｇの単回経口用量、または同じ日に投与する２回の１００ｍｇ／ｋｇ用量の実施例３９は、それぞれ７０〜８０％、９０〜１００％および１００％のマウスにおいて試験の終了までに淋菌ＭＳ１１の定着を排除し、一方、生理食塩水ビヒクル受容マウスで細菌排除を示したものは０〜１０％であった。これらの用量のｆＡＵＣ０−２４値はそれぞれ８、２２および１６μｇ．ｈ／ｍＬであると見積もられた。
最初の試験では、実施例３９投与群のそれぞれにおいて１個体のマウスが、連続７日間淋菌の初期排除を示し、その後、試験の終了までに高数の生物となる再増殖を示した。この再増殖は追跡調査では見られなかったが、ＧＳＫ２１４０９４４処置マウスから回収された淋菌ＭＳ１１のコロニーを評価したところ、この生物の保存培養に比べてＧＳＫ２１４０９４４に対する感受性に変化は見られなかった。
本発明は以上に示した実施形態に限定されず、権利は示された実施形態および以下の特許請求の範囲内にあるあらゆる改変に保持されると理解されるべきである。
本明細書に引用される定期刊行物、特許、および他の刊行物に対する様々な参照は、現況技術を含み、完全に示されているかのうように、引用することより本明細書の一部とされる。

Claims (18)

  1. 淋菌感染を治療するための方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017524029
     ［式中、
    Ｚ１およびＺ２は、ＣＨおよびＮから独立に選択され；
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキルで場合により置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基で場合によりＮ置換されていてもよいアミノ基；およびアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルで場合により置換されていてもよいアミノカルボニルから独立に選択され；
    ただし、Ｚ２またはＺ１がＮである場合にはＲ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれＨであり；
    Ｒ２は、水素、もしくは（Ｃ１−４）アルキルであるか、またはＲ６と一緒に以下に定義されるＹを形成し；
    Ａは、基（ｉ）：
    Figure 2017524029
     であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂに関して定義される通りであるか、またはオキソであり、かつ、ｎは１または２であり、
    あるいは、Ａは、基（ｉｉ）
    Figure 2017524029
     であり、
    Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか、
    またはＷ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８あり、かつ、Ｗ１はＷ３とＮの間の結合を表し、
    Ｘは、Ｏ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
    １個のＲ４は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂに関して定義される通りであり、かつ、残りのものとＲ８は水素であり、または１個のＲ４とＲ８は一緒にオキソであり、かつ、残りのものは水素であり；
    Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲ２と一緒にＹを形成し；
    Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルで場合により置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
    Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
    あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合には、Ｒ８およびＲ７は一緒に結合を表し；
    Ｕは、ＣＯ、およびＣＨ２から選択され、かつ、
    Ｒ５は、各環に４個までのヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよい二環式炭素環式または複素環式環系（Ｂ）：
    Figure 2017524029
     であり、ここで、
    環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
    Ｘ１は、芳香環の一部である場合にはＣもしくはＮであり、または非芳香環の一部である場合にはＣＲ１４であり；
    Ｘ２は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯもしくはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｘ３およびＸ５は独立に、ＮまたはＣであり；
    Ｙ１は、０〜４原子のリンカー基であり、それらの各原子は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から独立に選択され、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｙ２は、２〜６原子のリンカー基であり、Ｙ２の各原子は、芳香族もしくは非芳香環の一部である場合には、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から独立に選択され、または非芳香環の一部である場合には、加えてＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
    Ｒ１４およびＲ１５のそれぞれは、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルにより場合により一置換もしくは二置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニルから独立に選択され；あるいは
    Ｒ１４およびＲ１５は一緒にオキソを表し；
    各Ｒ１３は独立に、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで場合により置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより場合により一置換または二置換されていてもよいアミノカルボニルであり；かつ
    各ｘは独立に、０、１または２である］
    またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  2. 式Ｉの化合物において、
    （ｉｖ）Ｚ１およびＺ２が両方ともＣＨであるか；
    （ｖ）Ｚ１がＮであり、かつ、Ｚ２がＣＨであるか；または
    （ｖｉ）Ｚ１がＣＨであり、かつ、Ｚ２がＮである、
    請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１ａが水素であり、かつ、Ｒ１ｂが式Ｉの化合物で定義されるように水素である、請求項１に記載の方法。
  4. 式Ｉの化合物において、
    Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ３は３位がＨまたはヒドロキシであるか；
    Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８がＨであり、かつ、Ｒ４がＨまたはＯＨであるか；または
    Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＯであり、Ｒ７がＨであり、かつ、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がそれぞれＣＨ２である、
    請求項１に記載の方法。
  5. Ａが式Ｉの化合物で定義されるようにピペリジン−４−イルまたはピロリジン−４−イルメチルである、請求項１に記載の方法。
  6. Ｕが式Ｉの化合物で定義されるようにＣＨ２である、請求項１に記載の方法。
  7. 式Ｉの化合物において、
    Ｒ５が、２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有し、そのうち少なくとも１個がＮまたはＮＲ１３であり、Ｙ２が２〜３個のヘテロ原子を含み、そのうち１個がＳであり、かつ、１〜２個がＮであり、１個のＮがＸ３に結合されている芳香族複素環式環（Ｂ）であるか、あるいは
    複素環式環（Ｂ）が、場合により置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香族の環（ａ）、ならびに、非芳香族であり、かつ、Ｙ２が、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３がＸ５に結合されており（ここで、Ｒ１３は水素以外である）、かつ、ＮＨＣＯがＮを介してＸ３に結合されているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ２もしくはＮＨがＸ３に結合されている環（ｂ）を有する、
    請求項１に記載の方法。
  8. 式Ｉの化合物において、Ｒ５が
    ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；
    ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル；
    ２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
    ［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル；
    ６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル；
    ２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル；
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル；
    ５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル；
    ５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル；または
    ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  9. 式Ｉの化合物において、Ａが
    １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    １−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    １−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    ７−［（｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
    １−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    ２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    ２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｓ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    ２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−メチル−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−メチル−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    ７−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザａｃｅナフチルｅｎ−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾールｏ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    ７−｛［（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
    （１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；もしくは
    １−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
    または表１の化合物の遊離塩基；
    もしくはそれらの薬学上許容可能な塩
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  10. 淋菌感染を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017524029
     （式中、
    置換基Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ１およびＺ２は請求項１で定義される通りである）
    と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、方法。
  11. 淋菌感染を治療するための方法であって、
    式（ＩＩＩＡ）：
    Figure 2017524029
     式（ＩＩＩＢ）：
    Figure 2017524029
     式（８）：
    Figure 2017524029
     （式中、
    Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２’は、Ｒ２またはそれに変換可能な基であり、かつ、Ａ、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは請求項１で定義される通りである）
    の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、方法。
  12. 淋菌感染を治療するための方法であって、有効量の
    式（ＩＩＩＡ）：
    Figure 2017524029
     式（ＩＩＩＢ）：
    Figure 2017524029
     式（８）：
    Figure 2017524029
     （式中、
    Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’であり、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２’は、Ｒ２またはそれに変換可能な基であり、かつ、Ａ、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは請求項１で定義される通りである）
    の化合物と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、方法。
  13. 淋菌感染を治療するための方法であって、以下に示される化合物：
    Figure 2017524029
     またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、淋菌感染を治療するための方法。
  14. 淋菌感染を治療するための方法であって、以下に示される化合物：
    Figure 2017524029
     を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、淋菌感染を治療するための方法。
  15. 淋菌感染を治療するための方法であって、化合物：
    Figure 2017524029
     ；またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、淋菌感染を治療するための方法。
  16. 淋菌感染を治療するための方法であって、化合物（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン：
    Figure 2017524029
     ；またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、方法。
  17. 淋菌感染を治療するための方法であって、化合物（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン：
    Figure 2017524029
     を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、方法。
  18. 淋菌感染を治療するための方法であって、
    化合物（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン：
    Figure 2017524029
     ；またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、方法。
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