BR112017003705B1 - Compostos contendo nitrogênio tricíclicos para o tratamento de infecção por neisseria gonorrhoea - Google Patents

Compostos contendo nitrogênio tricíclicos para o tratamento de infecção por neisseria gonorrhoea Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS CONTENDO NITROGÊNIO TRICÍCLICOS PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÃO POR NEISSERIA GONORRHOEA. A presente invenção se refere aos métodos para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, os quais compreendem administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos novos compostos contendo nitrogênio tricíclicos e composições farmacêuticas correspondentes, conforme descrito neste relatório.

Description

DECLARAÇÃO COM RESPEITO À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADO
[001]Esta invenção foi feita com o apoio do Governo sob o Departamento de Saúde e Secretário Assistente de Serviços Humanos dos Estados Unidos da América para Preparação e Resposta, Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), no escritório do Secretário Assistente para Preparação e Resposta no U.S. Department of Health and Human Services, Acordo No: HHSO100201300011C. O governo tem certos direitos nesta invenção.
CAMPO DA PRESENTE INVENÇÃO
[002]A presente invenção se refere aos métodos para o tratamento de infecção por Neisseria gonorrhoeae, os quais compreendem administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos novos Compostos contendo nitrogênio tricíclico e composições farmacêuticas correspondentes, conforme descrito neste relatório.
FUNDAMENTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
[003]Gonorreia é a segunda infecção bacteriana sexualmente transmitida mais prevalente mundialmente e continua a ser um importante problema clínico e de saúde pública em todo o mundo. Infecções gonocócicas após transmissão sexual e perinatal são uma fonte principal de morbidez em todo o mundo [Barry, 2009]. As infecções podem envolver cervicite, proctite, uretrite, doença inflamatória pélvica, epididimite, orquite, prostatite, conjuntivite, faringite e outras doenças gonocócicas disseminadas.
[004]Neisseria gonorrhoeae, também conhecida como gonococci (plural), GC (uma abreviação) ou gonococcus (singular), é uma espécie de bactéria diplocócica Gram-negativa na forma de grão de café responsável pela infecção por gonorreia sexualmente transmitida.[1]
[005]Complicações incluem infertilidade, gestação ectópica, dor pélvica crônica, consequências adversas da gestação e suscetibilidade aumentada a, e transmissão do vírus da imunodeficiência humana [Workowski, 2008; Barry, 2009].
[006]Infecções devido a Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae podem causar cervicite, uretrite, proctite e doença inflamatória pélvica (PID), e suas complicações podem comprometer significantemente um funcionamento reprodutivo da mulher. Estas infecções são uma das principais causas evitáveis de infertilidade involuntária e gestação ectópica e podem influenciar consequências da gestação variando de baixo peso de nascimento, prematuridade, morte fetal e infecção congênita. Infecções clamidiais e gonocócicas também podem aumentar a suscetibilidade à, e facilitar a transmissão de HIV. Kimberly Workowski. 2013 American College of Physicians, Annals of Internal Medicine, In the Clinic.
[007]Uma variedade de agentes antimicrobianos foram usados durante anos para o tratamento de gonorreia; entretanto, opções de tratamento eficaz para gonorreia diminuíram rapidamente por causa da emergência e disseminação mundial da resistência antimicrobiana a muitos fármacos previamente usados ou considerados de primeira linha, isto é, penicilinas, cefalosporinas de espectro estreito, tetraciclinas, macrolídeos e fluoroquinolonas [Workowski, 2008; Barry, 2009].
[008]Os Centros atuais para Controle e Prevenção da Doença (CDC) recomendaram que o regime de tratamento para gonorreia não complicada é terapia de combinação com uma dose intramuscular única de ceftriaxona mais qualquer dose única de azitromicina ou um regime de 7 dias de doxiciclina [CDC, 2012]. Embora as diretrizes dos CDC possam ajudar a retardar a emergência da gonorreia resistente à cefalosporina, elas não são capazes de eliminar esta ameaça iminente.
[009]Portanto, os CDC tem estimulado cientistas e desenvolvedores de fármaco do setor privado a priorizar a identificação e estudo de novas opções de tratamento com antibiótico eficazes para gonorreia [CDC, 2013].
[010]WO 02/08224, WO 02/50061, WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421, WO 2003064431, WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361, WO 2004041210, WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 2006002047, WO 2006014580, WO 2006010040, WO 2006017326, WO 2006012396, WO 2006017468, WO 2006020561, WO 2006081179, WO 2006081264, WO 2006081289, WO 2006081178, WO 2006081182, WO 01/25227, WO 02/40474, WO 02/07572, WO 2004024712, WO 2004024713, WO 2004035569, WO 2004087647, WO 2004089947, WO 2005016916, WO 2005097781, WO 2006010831, WO 2006021448, WO 2006032466, WO 2006038172, WO 2006046552, WO 06099884, WO 06126171, WO 06137485, WO 06105289, WO 06125974, WO 06134378, WO 07016610, WO 07081597, WO 07071936, WO 07115947, WO 07118130, WO 07122258, WO 08006648, WO 08003690 e WO 08009700 divulgam derivados de quinolina, naftiridina, morfolina, ciclo-hexano, piperidina e piperazina que apresentam atividade antibacteriana. O WO 2004104000 divulga compostos de anel condensado tricíclicos capazes de agir seletivamente sobre os receptores canabinoides. WO 2003048081, WO 2003048158 e US 2003232804 divulgam glicinamidas como inibidores do Fator Xa.
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO
[011]Em geral, a presente invenção se refere aos métodos para o tratamento de infecção por Neisseria gonorrhoeae, os quais compreendem administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos novos compostos contendo nitrogênio tricíclicos e composições farmacêuticas correspondentes, conforme descrito neste relatório.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO COMPOSTOS
[012]Em geral, a presente invenção se refere aos métodos para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, os quais compreendem administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos novos compostos contendo nitrogênio tricíclicos e composições farmacêuticas correspondentes, conforme descrito neste relatório.
[013]Em particular, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou N-óxido do mesmo:
Figure img0001
em que:
[014]Z1 e Z2 são independentemente selecionados a partir de CH e N;
[015]R1a e R1b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; halogênio; ciano; alquila (C1-6); alquiltio (C1-6); trifluorometila; trifluorometóxi; carbóxi; hidróxi opcionalmente substituído com alquila (C1-6) ou alquila (C1-6) substituído com alcóxi (C1-6); alquila (C1-6) substituído com alcóxi (C1-6); hidróxi- alquila (C1-6); um grupo amino opcionalmente N-substituído por um ou dois grupos alquila (C1-6), formila, alquilcarbonila (C1-6) ou alquilsulfonila (C1-6); e aminocarbonila, em que o grupo amino é opcionalmente substituído por alquila (C1-4); contanto que R1a e R1b sejam H quando Z2 ou Z1 é N, respectivamente;
[016]R2 é hidrogênio, ou alquila (C1-4), ou junto com R6 forma Y, conforme definido abaixo;
[017]A é um grupo (i):
Figure img0002
em que: R3 é conforme definido para R1a e R1b ou é oxo e n é 1 ou 2: ou A é um grupo (ii)
Figure img0003
[018]W1, W2 e W3 são CR4R8 ou W2 e W3 são CR4R8 e W1 representa uma ligação entre W3 e N.
[019]X é O, CR4R8 ou NR6;
[020]um R4 é conforme definido para R1a e R1b e o restante e R8 são hidrogênio ou um R4 e R8 são juntos oxo e o restante são hidrogênio;
[021]R6 é hidrogênio ou alquila (C1-6); ou junto com R2 forma Y;
[022]R7 é hidrogênio; halogênio; hidróxi opcionalmente substituído com alquila (C1-6); ou alquila (C1-6);
[023]Y é CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); ou (C=O)CR4R8; ou quando X é CR4R8, R8 e R7 juntos representam uma ligação;
[024]U é selecionado a partir de CO e CH2 e
[025]R5 é um sistema de anel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído (B):
Figure img0004
contendo até quatro heteroátomos em cada anel, em que pelo menos um dos anéis (a) e (b) é aromático;
[026]X1 é C ou N quando parte de um anel aromático, ou CR14 quando parte de um anel não aromático;
[027]X2 é N, NR13, O, S(O)x, CO ou CR14 quando parte de um anel aromático ou não aromático ou podem, além disso, ser CR14R15 quando parte de um anel não aromático;
[028]X3 e X5 são independentemente N ou C;
[029]Y1 é um grupo ligador de 0 a 4 átomos, cada átomo do qual é independentemente selecionado a partir de N, NR13, O, S(O)x, CO e CR14 quando parte de um anel aromático ou não aromático ou pode ser, adicionalmente, CR14R15 quando parte de um anel não aromático;
[030]Y2 é um grupo ligador de 2 a 6 átomos, cada átomo de Y2 sendo independentemente selecionado a partir de N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 quando parte de um anel aromático ou não aromático ou pode ser, adicionalmente, CR14R15 quando parte de um anel não aromático;
[031]cada um entre R14 e R15 é independentemente selecionado a partir de: H; alquiltio (C1-4); halo; carboxialquila (C1-4); alquila (C1-4); alcoxicarbonila (C14); alquilcarbonila (C1-4); alcóxi (C1-4) alquila (C1-4); hidróxi; hidroxialquila (C1-4); alcóxi (C1-4); nitro; ciano; carbóxi; amino ou aminocarbonila opcionalmente monoou di-substituído por alquila (C1-4); ou
[032]R14 e R15 podem juntos representar oxo;
[033]cada R13 é independentemente H; trifluorometila; alquila (C1-4) opcionalmente substituído por hidróxi, alcóxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halo ou trifluorometila; alquenila (C2-4); alcoxicarbonila (C1-4); alquilcarbonila (C1-4); alquilsulfonila (C1-6); aminocarbonila, em que o grupo amino é opcionalmente mono ou dissubstituído por alquila (C1-4); e
[034]cada x é independentemente 0, 1 ou 2.
[035] A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou N-óxido do mesmo, e um portador farmaceuticamente aceitável.
[036]Em um aspecto, um entre Z1 e Z2 é CH ou N e o outro é CH.
[037]Em aspectos particulares: (i) Z1 e Z2 são CH; (ii) Z1 é N e Z2 é CH; (iii) Z1 é CH e Z2 é N.
[038]Em um aspecto particular, R1a e R1b são independentemente hidrogênio, alcóxi (C1-4), alquiltio (C1-4), alquila (C1-4), ciano, carbóxi, hidroximetila ou halogênio; mais particularmente hidrogênio, metóxi, metila, ciano ou halogênio.
[039]Em formas de realização particulares, R1a e R1b são hidrogênio.
[040]Em um aspecto particular, R2 é hidrogênio.
[041]Exemplos particulares de R3 incluem hidrogênio; hidróxi opcionalmente substituído; amino opcionalmente substituído; halogênio; alquila (C1-4); 1-hidróxi- alquila (C1-4); aminocarbonila opcionalmente substituído. Mais particularmente, grupos R3 são hidrogênio; CONH2; 1-hidroxialquila, por exemplo, CH2OH; hidróxi opcionalmente substituído, por exemplo, metóxi; amino opcionalmente substituído; e halogênio, em particular, flúor. Mais particularmente, R3 é hidrogênio, hidróxi ou flúor.
[042]Em um aspecto particular, quando A é (ia), n é 1. Em um outro aspecto, R3 está na posição 3 ou 4. Em um aspecto mais particular, A é (ia), n é 1 e R3 é na posição 3, e, mais particularmente, é cis ao grupo NR2. Em formas de realização particulares, A é um grupo (ia), em que n é 1 e R3 é hidrogênio ou hidróxi. Mais particularmente, onde A é 3-hidróxi-piperidin-4-ila, a configuração é (3R,4S) ou (3S,4R). Alternativamente e mais particularmente, onde A é piperidin-4-ila, a configuração é (3R,4S).
[043]Em um aspecto mais particular alternativo, quando A é (ia), n é 1, R3 está na posição 4 e é metila.
[044]Em um aspecto particular, quando A é (ii), X é CR4R8 e R8 é H e R4 é H ou OH e, mais particularmente, OH é trans a R7. Em um outro aspecto, W1 é uma ligação. Em um outro aspecto, R7 é H. Em um aspecto adicional, W1 é uma ligação, W2 e W3 são CH2 e R7 é H. Onde A é 4-hidroxipirrolidin-3-ilmetila, em um aspecto particular, a configuração é (3S,4S). Onde A é pirrolidin-3-ilmetila, em um aspecto particular, a configuração é 3S.
[045]Em um aspecto particular, quando A é (ii), X é O, R7 é H e W1, W2 e W3 são CH2.
[046]Em certas formas de realização, U é CH2.
[047]Em certas formas de realização, R5 é um anel heterocíclico aromático (B) que apresenta 8 a 11 átomos no anel, incluindo 2 a 4 heteroátomos, dos quais pelo menos um é N ou NR13, em que, em formas de realização particulares, Y2 contém 2 a 3 heteroátomos, um dos quais é S e 1 a 2 são N, com um N ligado a X3.
[048]Em formas de realização alternativas, o anel heterocíclico (B) apresenta anel (a) aromático selecionado a partir de benzo, pirido, piridazino e pirimidino opcionalmente substituídos e anel (b) não aromático e Y2 apresenta 3 a 5 átomos, mais particularmente, 4 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, com O, S, CH2 ou NR13 ligado a X5, onde R13 é exceto hidrogênio, e qualquer NHCO ligado por intermédio de N a X3, ou O, S, CH2 ou NH ligado a X3. Em um aspecto particular, o anel (a) contém nitrogênio aromático e, mais particularmente, anel (a) é piridina ou pirazina. Exemplos de anéis (B) incluem opcionalmente substituído: (a) e (b) aromáticos 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ila, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ila, 3H-imidazo[4,5-b]- pirid-2-ila, 3H-quinazolin-4-ona-2-ila, benzimidazol-2-ila, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ila, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ila, benzofur-2-ila, benzotiazol-2-ila, benzo[b]tiofen-2-ila, benzoxazol-2-ila, cromen-4-ona-3-ila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, imidazo-[1,2-a]- pirimidin-2-ila, indol-2-ila, indol-6-ila, isoquinolin-3-ila, [1,8]-naftiridino-3-ila, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinoxalin-2-ila, naftalen-2- ila, 1,3-dioxo-isoindol-2-ila, 1H-benzotriazol-5-ila, 1H-indol-5-ila, 3H-benzo-oxazol-2- ona-6-ila, 3H-benzo-oxazol-2-tiona-6-ila, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ila, 3H-quinazolin- 4-ona-6-ila, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ila, (4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-il), benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ila, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ila, benzotiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, cinolin-3-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ila, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ila, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ila, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ila, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ila, (4-oxo-4H- pirido[1,2-a]pirimidin-2-il), quinazolin-2-ila, quinoxalin-6-ila, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5- ona-7-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tieno[3,2-b]piridin-6-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ila, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ila, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ila, 2H-isoquinolin-1-ona-3- ila, (1-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-3-il), [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridino-6-ila
Figure img0005
→é o ponto de ligação (a) é não aromático (2S)-2,3-di-hidro-1H-indol-2-ila, (2S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxino-2-ila, 3- (R,S)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ila, 3-(R)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ila, 3-(S)-2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ila, 2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxan-2-ila, 3-substituído-3H-quinazolin-4-ona-2-ila,
Figure img0006
→é o ponto de ligação (b) é não aromático 1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetra-hidro1 l6-benzo[1,4] tiazin-6-ila, benzo[1,3]dioxol-5- ila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 3-substituído-3H-benzo-oxazol-2-ona-6-ila, 3- substituído-3H-benzo-oxazol-2-tiona-6-ila, 3-substituído-3H-benzotiazol-2-ona-6-ila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ila, (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il), 4H- benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ila, (3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il), 4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ila, 4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[b][1,4]tiazepino-7-ila, 5-oxo-2,3-di-hidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ila, 1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona-7- ila, (2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-il), 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- b][1,4]tiazin-7-ila, 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirido[3,4-b]tiazin-7-ila, 2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila, 2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]tiazin-6-ila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila, 3,4-di- hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6- ila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona-7-ila, 3,4-di-hidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ila, 6,7-di- hidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ila, 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,8]naftiridin-2-ila (1,2,3,4-tetra-hidro-[1,8]naftiridin-7-il), 2-oxo-3,4-di-hidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ila, 6- oxo-6,7-di-hidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ila, (6-oxo-6,7-di-hidro-5H-8-tia- 1,2,5-triaza-naftalen-3-il), 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ila, 2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ila, 6,7-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin- 2-ila, [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ila, 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ila, 2,3-di- hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ila, 6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-ila, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ila, 1,3-di- hidrofuro[3,4-c]piridin-6-ila, 3,4-di-hidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridin-8-ila, [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ila, 6,7-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridazin-3-ila, 6,7-di- hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ila, 5,6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ila, 2,3-di- hidrofuro[2,3-c]piridin-5-ila, 2-substituído 1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(6H)-ona, 5,6-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-substituída, 2H-cromen-2-ona 7- substituída, 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona 7-substituída, 6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3- d]pirimidina 2-substituída, 2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona 8-substituída, 2,3-di-hidro- 1-benzofuran-5-ila, 1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona-2-ila, 3,4-di-hidro-2H- cromen-7-ila, 2,3-di-hidro-1-benzofuran-6-ila, 3,4-di-hidro-2H-cromen-6-ila, 3,4-di- hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-ila, 3,4-di-hidro-2H-pirido [3,2-b][1,4]tiazino-6-ila, 6,7-di-hidro-5H-tieno[3,2-b]piran-2-ila, 2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepino-7-ila.
Figure img0007
onde R é um substituinte opcional ^ é o ponto de ligação
[049]Em algumas formas de realização, R13 é H se no anel (a) ou, além disso, alquila (C1-4), tal como metila ou isopropila, quando no anel (b). Mais particularmente, no anel (b), R13 é H quando NR13 é ligado a X3 e alquila (C1-4) quando NR13 é ligado a X5.
[050]Em formas de realização adicionais, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, hidróxi, alquila (C1-4), alcóxi (C1-4), nitro e ciano. Mais particularmente, R15 é hidrogênio.
[051]Mais particularmente, cada R14 é selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor, hidróxi, metila, metóxi, nitro e ciano. ainda mais particularmente, R14 é selecionado a partir de hidrogênio, flúor ou nitro.
[052]Mais particularmente, R14 e R15 são H.
[053]Grupos R5 particulares incluem: [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ila 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ila 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ila 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ila 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ila 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-6-ila 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il (4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-il) 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ila 6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ila 7-flúor-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-ila 8-hidróxi-1-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-3-ila 8-hidroxiquinolin-2-ila benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ila benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ila benzotiazol-5-ila tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ila 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila 7-flúor-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ila [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ila 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ila 5-carbonitro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ila 6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazin-3-ila 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-ila 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ila 1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridin-6-ila 6-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila 3,4-di-hidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridin-8-ila, [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridino-6-ila 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-ila 6,7-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridazin-3-ila 6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-c]piridazin-3-ila 5,6-di-hidrofuro[2,3-c]piridazin-3-ila 1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(6H)-ona 2-substituída 4-cloro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(6H)-ona 2-substituída 5,6-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-substituída 4-cloro-5,6-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-substituída 4-metil-5,6-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-substituída 4-metilóxi-5,6-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona 2-substituída 2H-cromen-2-ona 7-substituída 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona 7-substituída 4-cloro-6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-ila 2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ona 8-substituída 6,7-di-hidro-5H-pirano[2,3-d]pirimidin-2-il) 5-cloro-1-benzotiofen-2-ila 6-cloro-1-benzotiofen-2-ila 1-benzotiofen-5-ila 1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ila imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-ila 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ila 1-metil-1H-indol-2-ila 1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona-2-ila [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridino-6-ila 4-flúor-1H-benzimidazol-2-ila 3,4-di-hidro-2H-cromen-7-ila 2,3-di-hidro-1-benzofuran-6-ila 3,4-di-hidro-2H-cromen-6-ila 6-cloro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila 7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-ila 7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazino-6-ila 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila 5-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 7-ila 5-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ila 8-flúor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-6-ila 8-flúor-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila 7,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-ila 6,7-di-hidro-5H-tieno[3,2-b]piran-2-ila 5-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila 4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-7-ila 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzotiazino-6-ila 2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepino-7-ila 7-flúor-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6-ila
Figure img0008
Figure img0009
^ é o ponto de ligação especialmente, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ila 6-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ila 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ila 5-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila 5-carbonitro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila
Figure img0010
^ é o ponto de ligação
DEFINIÇÕES
[054]Quando usado neste relatório, o termo “alquila” inclui grupos que apresentam cadeias retas e ramificadas, por exemplo, e conforme apropriado, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, t-butila, pentila e hexila. O termo “alquenila” deve ser consequentemente interpretado.
[055] Halo ou halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
[056]Porções haloalquila incluem 1 a 3 átomos de halogênio.
[057]Os compostos na invenção contêm um grupo heterociclila e podem ocorrer em duas ou mais formas tautoméricas, dependendo da natureza do grupo heterociclila; todas as tais formas tautoméricas são incluídas no escopo da invenção.
[058] Alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados a partir dos solventes, tais como solventes aquosos e orgânicos. Em tais casos, os solvatos podem ser formados. Esta invenção inclui em seu escopo solvatos estequiométricos, incluindo hidratos, assim como compostos contendo quantidades variáveis de água que podem ser produzidos pelos processos, tais como liofilização.
[059]Além disso, será entendido que frases, tais como “um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido do mesmo” são intencionadas a abranger o composto da fórmula (I), um N-óxido da fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I), um solvato da fórmula (I), ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Assim, por via de exemplo não limitante usado neste relatório para propósito ilustrativo, “um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” pode incluir um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) que ainda está presente como um solvato.
[060] Visto que os compostos da fórmula (I) são intencionados para o uso em composições farmacêuticas, será facilmente entendido que em formas de realização particulares, eles são fornecidos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60 % pura, mais adequadamente, pelo menos 75 % pura, e, particularmente, pelo menos 85 %, especialmente, pelo menos 98 % pura (as %s estão em uma base peso para peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para a preparação das formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; estas preparações menos puras dos compostos devem conter pelo menos 1 %, mais adequadamente, pelo menos 5 %, e, mais particularmente, a partir de 10 % de um composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável e/ou N- óxido do mesmo.
[061]Compostos particulares, de acordo com a invenção, incluem aqueles mencionados nos exemplos e seus N-óxidos, sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[062] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados acima da fórmula (I) incluem a adição de ácido ou sais de amônio quaternário, por exemplo, seus sais com ácidos minerais, por exemplo, ácidos clorídricos, bromídricos, sulfúricos, nítricos ou fosfóricos, ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos acéticos, fumáricos, succínicos, maleicos, cítricos, benzoicos, p- toluenossulfônicos, metanossulfônicos, naftalenossulfônicos ou ácidos tartáricos. Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados como o N-óxido. A invenção se estendem a todos os tais derivados.
[063] Certos compostos da fórmula (I) podem existir na forma de isômeros ópticos, por exemplo, diastereoisômeros e misturas de isômeros em todas as razões, por exemplo, misturas racêmicas. A invenção inclui todas as tais formas, em particular, as formas isoméricas puras. Por exemplo, a invenção inclui enantiômeros e diastereoisômeros no ponto de ligação de NR2 e R3. As formas isoméricas diferentes podem ser separadas ou resolvidas um a partir da outra por métodos convencionais ou qualquer isômero fornecido pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecíficas ou assimétricas. Certos compostos da fórmula (I) também podem existir nas formas polimórficas e a invenção inclui tais formas polimórficas.
PROCESSOS PARA PREPARAR OS COMPOSTOS USADOS NA PRESENTE INVENÇÃO
[064]Os compostos, de acordo com a presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são preparados usando sínteses orgânicas convencionais.
[065]Vias sintéticas adequadas são representadas abaixo nos seguintes esquemas de reação gerais. O técnico habilitado avaliará que, se um substituinte descrito neste relatório não é compatível com os métodos sintéticos descritos neste relatório, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que é estável às condições de reação. O grupo de proteção pode ser removido em um ponto necessário ou adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário ou composto alvo desejado.
[066]Os grupos de proteção adequados e os métodos para proteger e desproteger substituintes diferentes usando tais grupos de proteção adequados são bem conhecidos àqueles habilitados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em alguns exemplos, um substituinte pode ser especificamente selecionado para ser reativo sob as condições de reação usadas. Sob estas circunstâncias, as condições de reação convertem o substituinte selecionado em um outro substituinte que é útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado em um composto alvo.
[067]Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), onde Z2 é nitrogênio, e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou N-óxidos dos mesmos, tal processo compreende reagir um composto da fórmula (IIA):
Figure img0011
em que L é um grupo de partida ou -A(Q1)(Q2), onde Q1 e Q2 são ligados ao mesmo átomo de carbono em A, Q1 é H e Q2 é N(R20)R2’ ou Q1 e Q2 juntos formam etilenodióxi ou oxo, R20 é UR5 ou um grupo conversível ao mesmo e R2’ é R2 ou um grupo conversível ao mesmo, A, R1b, R2, U e R5 são definidos na fórmula (I), com (i) bromoacetato de etila, seguido por ciclização e oxidação ou (ii) oxoacetato de etila, seguido por ciclização, para fornecer um composto da fórmula (IIIA):
Figure img0012
(e) em seguida, opcionalmente, ou, conforme necessário, conversão de L em -A-NR2-UR5, interconversão de quaisquer grupos variáveis e/ou formação de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou N-óxido do mesmo.
[068]A variante de reação (i) é uma alquilação seletiva com ’romoacetato de etila so’ condições ’ásicas (tais como car’onato de potássio) (veja Yoshizawa, H. et al., Heterocycles (2004), 63(8), 1757 a 1763, para um exemplo desta seletividade na alquilação de 2,3-diaminopiridinas), ciclização térmica so’ condições ’ásicas fortes (tais como t-’utóxido de potássio) e depois oxidação com dióxido de manganês so’ condições convencionais (veja, por exemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001).
[069]A variante de reação (ii) pode ser realizada em tolueno e a ciclização efetuada so’ condições fortemente ’ásicas (tais como t-’utóxido de potássio).
[070]L pode ser um grupo hidróxi que pode ser oxidado em aldeído por meios convencionais, tais como 1,1,1-tris-(acetilóxi)-1,1-di-hidro-1,2-’enziodo-oxol-3- (1H)-ona para alquilação redutiva com HA-N(R20)R2’ so’ condições convencionais (veja, por exemplo, Smith, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley- Interscience 2001).
[071]Alternativamente, L pode ser ’romo que pode ser alquilado com HA- N(R20)R2’ so’ condições convencionais.
[072]Onde Q1 e Q2 juntos formam etilenodióxi, o cetal pode ser convertido na cetona (Q1 e Q2 juntos formam oxo) por tratamento de hidrólise de ácido convencional com, por exemplo, HCl aquoso ou ácido trifluoroacético e a conversão em NR2UR5 por alquilação redutiva convencional com amina NHR2’R20 (veja, por exemplo, Nudelman, A., et al., Tetrahedron 60 (2004) 1731 a 1748) e conversão subsequente na amina substituída exigida ou, diretamente, com NHR2UR5, tal como com triacetóxi-boro-hidreto de sódio em diclorometano/metanol.
[073]Convenientemente, um entre R20 e R2’ é um grupo de proteção de N, tal como t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou 9-fluorenilmetiloxicarbonila. Isto pode ser removido por vários métodos bem conhecidos àqueles habilitados na técnica (por exemplos veja “Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999), por exemplo, hidrólise de ácido convencional, por exemplo, com ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. A invenção ainda fornece os compostos da fórmula (IIIA), em que L é -A-N(R20)R2’ e R20 é hidrogênio.
[074]A amina livre da fórmula (IIIA), em que R20 é hidrogênio, pode ser convertida em NR2UR5 por meios convencionais, tais como formação de amida com um derivado de acila R5COW, para compostos onde U é CO ou, onde U é CH2, por meio de alquilação com um haleto de alquila R5CH2-Haleto na presença de base, acilação/redução com um derivado de acila R5COW ou alquilação redutiva com um aldeído R5CHO sob condições convencionais (veja, por exemplo, SmitH, M.B.; March, J.M. Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience 2001). Os reagentes apropriados contendo o grupo R5 exigido são compostos conhecidos ou podem ser analogamente preparados aos compostos conhecidos, veja, por exemplo, WO 02/08224, WO 02/50061, WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421, WO 2003064431, WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361, WO 2004041210, WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 06002047, WO 06014580, WO 06010040, WO 06017326, WO 06012396, WO 06017468, WO 06020561, WO 2004/035569, WO 2004/089947, WO 2003082835, WO 06002047, WO 06014580, WO 06010040, WO 06017326, WO 06012396, WO 06017468, WO 06020561, WO 06132739, WO 06134378, WO 06137485, WO 06081179, WO 06081264, WO 06081289, WO 06081178, WO 06081182, WO 07016610, WO 07081597, WO 07071936, WO 07115947, WO 07118130, WO 07122258, WO 08006648, WO 08003690, WO 08009700, WO 2007067511 e EP 0559285.
[075]Onde R5 contém um grupo NH, este pode ser protegido com um grupo de proteção de N adequado, tal como t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila ou 9- fluorenilmetiloxicarbonila durante a ligação do derivado R5 com a amina livre da fórmula (IIB). O grupo de proteção pode ser removido por métodos convencionais, tais como por tratamento com ácido trifluoroacético.
[076]Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de compostos da fórmula (I), onde Z1 é nitrogênio, e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou N-óxidos dos mesmos, tal processo compreende reagir um composto da fórmula (IIB):
Figure img0013
em que L é um grupo de partida ou -A(Q1)(Q2), onde Q1 e Q2 são ligados ao mesmo átomo de carbono em A, Q1 é H e Q2 é N(R20)R2’ ou Q1 e Q2 juntos formam etilenodióxi ou oxo, R20 é UR5 ou um grupo conversível ao mesmo e R2’ é R2 ou um grupo conversível ao mesmo, A, R1a, R2, U e R5 são definidos na fórmula (I), com (i) bromoacetato de etila, seguido por ciclização e oxidação ou (ii) oxoacetato de etila, seguido por ciclização, para fornecer um composto da fórmula (IIIB):
Figure img0014
, em seguida, opcionalmente, ou conforme necessário, conversão de L em - A-NR2-UR5, interconversão de quaisquer grupos variáveis e/ou formação de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou N-óxido do mesmo.
[077]A reação e transformações subsequentes são realizadas para a preparação dos compostos da fórmula (IIIA).
[078]A invenção ainda fornece os compostos da fórmula (IIIB), em que L é - A-N(R20)R2’ e R20 é hidrogênio.
[079]Os compostos da fórmula (IIB) (L= -A(Q1)(Q2)) podem ser preparados pelo Esquema 1:
Figure img0015
[080]Cloropiridina (2) pode ser reagida com alilamina para fornecer (3) que depois pode ser ciclizado com bromo gerando piridona (4) depois de um processamento hidrolítico (veja, Schmid, S et al., Synthesis, 2005 (18), 3107). A substituição com H-A(Q1)(Q2) fornece (5) e a hidrogenação de (5) em Pd/C pode fornecer a amina (6).
[081]Os compostos da fórmula (IIIA) podem ser preparados pelo Esquema 2 utilizando os compostos da fórmula (IVA):
Figure img0016
[082]O material de partida pode ser preparado pela redução do composto (3) a partir do Esquema 1 com metóxido de sódio e depois redução com cloreto de estanho (II) ou ditionito de sódio. A ciclização de (IVA) com ésteres de propiolato fornece (19) (Esquema 2) (veja, Kalyanam, N. et al., Indian Journal of Chemistry, Seção B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1992), 31B(7), 415 a 420). A proteção padrão para fornecer (20), depois ciclização com bromo (veja, Schmid, S et al., Synthesis, 2005 (18), 3107), depois pode acessar o análogo de bromometila (21) que pode ser desprotegido com TFA em (22) e oxidado com peróxido de hidrogênio ou óxido de manganês (II) para fornecer (23) (veja, Sakata, G., Heterocycles (1985), 23(1), 143 a 51). Esquema 2:
Figure img0017
[083]Os compostos da fórmula (I), em que Z1 e Z2 são CH, podem ser preparados pelo Esquema 3: Esquema 3
Figure img0018
ser (a) n-butil lítio, dibromoetano (b) tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), N,N- diciclo-hexilmetilamina, bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0), acrilato de butila (c) hidrogênio, paládio/carvão, seguido por tratamento de ácido (HCl) (d) veja o texto (e) amina H-A(Q1)(Q2), calor (f) anidrido metanossulfônico, trietilamina, depois KI (g) 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (H) i) DMF, calor, ii) cloreto de metanossulfonila, trietilamina, iii) amina H-A(Q1)(Q2), calor.
[084]A metalação de (1) (comercialmente disponível) com n-butil lítio, seguido por bromação com dibromoetano, fornece o derivado de bromopiridina (2) (veja Zhichkin, P. et al., Synlett (2006), (3), 379 a 382 para exemplos deste tipo de metalação química). A reação de Heck de (2) usando catálise de paládio (veja, Sydorenko, N, et al., Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(11), 2140 a 2144 para um exemplo deste tipo de catálise em uma reação de Heck) fornece acrilato (3). A hidrogenação da ligação dupla de (3), seguido por tratamento de ácido para remover o resíduo de pivalato e efetuar a lactamização fornece a lactama bicíclica (4). A conversão em epóxido (5) pode ser efetuada em diversas formas - a reação com epicloridrina sob condições básicas fornece epóxido racêmico. A reação com R (comercialmente disponível) ou nosilato de S-glicidila 3-nitrobenzenossulfonato de ((2R)- ou (2S)-2-oxiranilmetila) ou 4-metilbenzenossulfonato de (2R)- ou (2S)-2- oxiranilmetila, com base, por exemplo, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio, fornece os epóxidos quirais correspondentes. Alternativamente, a alilação com brometo de alila sob condições básicas fornece o material de N-alila correspondente que pode ser epoxidado sob condições aquirais ou quirais padrão para fornecer os epóxidos aquirais ou quirais correspondentes. Os epóxidos (5) podem ser abertos com amina H-A(Q1)(Q2), tal como 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila por meio do aquecimento em DMF para fornecer (6), que depois pode ser ciclizado com anidrido metanossulfônico para fornecer (7). Alternativamente, o epóxido (5) pode ser aberto e ciclizado diretamente com aquecimento, para fornecer (7) (L=OH). A oxidação em (8) pode ser realizada por meio da oxidação com 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona (DDQ). A conversão subsequente em compostos da fórmula (I) pode ser realizada, conforme, em geral, descrito neste relatório. Em particular, a conversão de L em A(Q1)(Q2) pode ser realizada em (7) ou (8). Como uma outra variação ao Esquema 3, epóxido (5) pode ser preparado a partir de (2) primeiro por meio da introdução de um grupo precursor de epóxido adequado (-CH2- CHOH-CH2OH, protegido como um éster cíclico) antes de realizar as etapas (b) e (c).
[085]A invenção ainda fornece os compostos da fórmula (8) a partir do Esquema 3, em que L é -A-N(R20)R2’ e R20 é hidrogênio.
[086]Os compostos da fórmula (I), em alternativamente, preparados pelo Esquema 4: Esquema 4
Figure img0019
(a) 2-amino-1,3-propanodiol (b) dimetoxipropano, ácido p-toluenossulfônico (c) hidrogênio, paládio/carvão (d) bromoacetato de etila, carbonato de potássio (e) hidreto de sódio (f) cloroformiato de benzila (g) ácido aquoso (H) anidrido metanossulfônico (i) hidrogênio, paládio/carvão (j) MnO2
[087]A reação de nitropiridina (1) com 2-amino-1,3-propanodiol fornece diol (2) que é protegido como acetal (3). A redução do grupo nitro fornece amina (4) que é alquilada para produzir o éster (5). A ciclização pode ser efetuada com hidreto de sódio para fornecer (6). Este é protegido com um grupo carboxibenzila (CBz) (7), depois clivado para fornecer o diol (8). A ciclização com anidrido metanossulfônico fornece o mesilato (9), depois hidrogenólise do grupo CBz (10) e a oxidação subsequente com óxido de manganês(II) fornece o intermediário de diona principal mesilato (11). A ordem das etapas pode ser modificada por intermédio de (7a). O mesilato (11) pode ser convertido no composto da fórmula (I), conforme, em geral, descrito neste relatório.
[088]Os compostos quirais da fórmula (I), em que Z2 é N, podem ser, alternativamente, preparados pelo Esquema 4a:
Figure img0020
Bn = benzila (a) EtOH, refluxo, (b) TBS-Cl, (c) Zinco, ácido acético, (d) bromoacetato de etila, carbonato de potássio (e) NaH, (f) hidrogênio, paládio/carvão,(g) MnO2, (h) anidrido metanossulfônico (i) TFA, (j) anidrido metanossulfônico
[089]A reação de nitropiridina (1) com amina quiral (2) fornece o intermediário (3). A proteção de (3) com cloreto de terc-butil-dimetilsilila fornece (4). A redução do grupo nitro fornece a amina (5), que é alquilada para produzir o éster (6). A ciclização de (6) pode ser efetuada com hidreto de sódio e depois tratamento com hidrogênio em um catalisador de paládio/carvão fornece o intermediário (7). A oxidação com óxido de manganês(II) e tratamento com anidrido metanossulfônico fornece (8). Este intermediário pode ser desprotegido com TFA para fornecer (9) e reagido com anidrido metanossulfônico para fornecer (10). O mesilato (10) formado depois pode ser convertido no composto da fórmula (I), conforme,em geral, descrito neste relatório.
[090]Os compostos da fórmula (I), em que Z1 é N, podem ser alternativamente preparados pelo Esquema 5:
Figure img0021
L é -A(Q1)(Q2) (a) NH3/MeOH (b) hidrogênio, paládio/carvão (c)) bromoacetato de etila, carbonato de potássio (d) terc-butóxido de potássio (e) CBzCl (f) NaH, nosilato de (S)-glicidila (g) DMF, calor (H) cloreto de metanossulfonila (i) amina H-A(Q1)(Q2), calor (j) hidrogênio, paládio/carvão, depois MnO2
[091]A reação de nitropiridina (1) com amônia fornece nitro-piridina (2) que é reduzida em bis-anilina (3). A alquilação com bromoacetato de etila, seguido por ciclização com terc-butóxido de potássio fornece (5). Este é protegido com um grupo carboxibenzila para fornecer (6), que depois pode ser reagido com nosilato de Sglicidila (comercialmente disponível) (3-nitrobenzenossulfonato de (2S)-2- oxiranilmetila) para fornecer (7). A ciclização sob condições térmicas fornece (8). Mesilação, substituição com uma amina apropriada, hidrogenólise do grupo CBz (10) e oxidação subsequente com óxido de manganês(II) fornece (13). Alternativamente, a hidrogenólise do grupo CBz (10) e oxidação subsequente com óxido de manganês(II), seguido por mesilação e substituição com uma amina apropriada também fornece (13). Este pode ser convertido no composto da fórmula (I) conforme, em geral, descrito neste relatório.
[092]Os compostos da fórmula (I), em que Z1 e Z2 são N, podem ser preparados pelo Esquema 6:
Figure img0022
(a) cloreto de cloroacetila (b) amônia (c) Boc-glicina (d) HCl
[093]O composto (1) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), 15(24), 5446 a 5449) é convertido em (2) por meio da acilação com cloreto de cloroacetila, seguido por tratamento com amônia para fornecer (4). Alternativamente, (1) pode ser convertido em (3) por meio da ligação com Boc-glicina, seguido por desproteção ácida para fornecer (4). O composto (4) depois pode ser convertido em um composto da fórmula (I) por analogia com a conversão do composto (5) do Esquema 5.
[094]As interconversões de R1a, R1b, R2, A e R5 são convencionais. Nos compostos que contêm um grupo hidróxi opcionalmente protegido, grupos de proteção de hidróxi convencionais adequados que podem ser removidos sem romper o restante da molécula incluem grupos acila e alquilsilila. Grupos de proteção de N são removidos por métodos convencionais.
[095]A interconversão dos grupos R1a e R1b pode ser realizada convencionalmente em compostos da fórmula (I). Por exemplo, metóxi R1a ou R1b é conversível em hidróxi R1a ou R1b por tratamento com lítio e difenilfosfina (método geral descrito em Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) ou HBr. A alquilação do grupo hidróxi com um derivado de alquila adequado portador de um grupo de partida, tal como haleto, fornece alcóxi substituído com R1a ou R1b. Halo R1a ou R1b, tal como bromo, pode ser convertido em ciano por tratamento com cianeto de cobre (I) em N,N-dimetilformamida. Carbóxi R1a ou R1b pode ser obtido por hidrólise convencional de ciano R1a ou R1b e o carbóxi convertido em hidroximetila por redução convencional.
[096]Os compostos da fórmula HA-N(R20)R2’ são compostos conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos compostos conhecidos, veja, por exemplo, WO 2004/035569, WO 2004/089947, WO 02/08224, WO 02/50061, WO 02/56882, WO 02/96907, WO 2003087098, WO 2003010138, WO 2003064421, WO 2003064431, WO 2004002992, WO 2004002490, WO 2004014361, WO 2004041210, WO 2004096982, WO 2002050036, WO 2004058144, WO 2004087145, WO 2003082835, WO 2002026723, WO 06002047 e WO 06014580, WO 06134378, WO 06137485, WO 07016610, WO 07081597, WO 07071936, WO 07115947, WO 07118130, WO 07122258, WO 08006648, WO 08003690 e WO 08009700.
[097] Outros detalhes para a preparação dos compostos da fórmula (I) são encontrados nos exemplos.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMULAÇÕES
[098] Os compostos antibacterianos, de acordo com a invenção, podem ser formulados para a administração em qualquer forma conveniente para o uso na medicina humana ou veterinária, por analogia com outros compostos antibacterianos/antituberculosos.
[099] As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para a administração por qualquer via e incluem aquelas em uma forma adaptada para uso oral, tópico ou parenteral e podem ser usadas para o tratamento de infecção bacteriana, incluindo tuberculose, em mamíferos, incluindo seres humanos.
[0100] As composições podem estar na forma de tabletes, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas expectorantes, supositórios, cremes ou preparações líquidas, tais como soluções ou suspensões parenterais orais ou estéreis.
[0101] As formulações tópicas da presente invenção podem ser apresentadas como, por exemplo, unguentos, cremes ou loções, unguentos oculares e ou gotas para olhos ou ouvidos, curativos impregnados e aerossóis, e podem conter aditivos convencionais apropriados, tais como preservantes, solventes para ajudar na penetração do fármaco e emolientes em unguentos e cremes.
[0102] As formulações também podem conter portadores convencionais compatíveis, tais como bases de creme ou unguento e etanol ou álcool oleílico para loções. Tais portadores podem estar presentes a partir de cerca de 1 % até cerca de 98 % da formulação. Mais usualmente, eles formarão até cerca de 80 % da formulação.
[0103] Tabletes e cápsulas para administração oral podem estar na forma de apresentação de dose unitária e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; enchedores, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de tabletagem, por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata; ou agentes umectantes aceitáveis, tais como lauril sulfato de sódio. Os tabletes podem ser revestidos, de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. Preparações líquidas orais podem estar na forma, por exemplo, de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, metil celulose, xarope de glicose, gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, tais como glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou propila ou ácido sórbico, e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes convencionais.
[0104] Supositórios conterão bases de supositório convencionais, por exemplo, manteiga de cacau ou outro glicerídeo.
[0105] Para administração parenteral, formas de dosagem unitária fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, água sendo preferida. O composto, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser colocado em suspensão ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injeção e esterilizado com filtragem antes de encher em um frasco ou ampola e vedação adequado.
[0106] Vantajosamente, os agentes, tais como um anestésico local, preservante e agentes tamponantes, podem ser dissolvidos no veículo. Para acentuar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de encher no frasco e a água removida sob vácuo. O pó liofilizado seco depois é vedado no frasco e um frasco acompanhante de água para injeção pode ser fornecido para reconstituir o líquido antes do uso. Suspensões parenterais são preparadas, substancialmente, da mesma maneira, exceto que o composto é colocado em suspensão no veículo ao invés de ser dissolvido e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado pela exposição ao óxido de etileno antes de suspender no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
[0107]Além disso, a quantidade do composto ou composição da presente invenção administrado variará, dependendo do paciente e do modo de administração e pode ser qualquer quantidade eficaz.
[0108]O regime de tratamento para a administração dos compostos e/ou composições da presente invenção também pode ser facilmente determinado por aqueles com habilidade comum na técnica. A quantidade do composto e/ou composição da presente invenção administrado pode variar em uma ampla faixa para fornecer em uma dosagem unitária uma quantidade eficaz com base no peso corpóreo do paciente por dia para obter o efeito desejado.
[0109] As composições podem conter de 0,1 % em peso, preferivelmente, de 10 a 60 % em peso do material ativo, dependendo do método de administração. Onde as composições compreendem unidades de dosagem, cada unidade, preferivelmente, conterá de 50 a 1000 mg do ingrediente ativo.
[0110] A dosagem utilizada para o tratamento do ser humano adulto, preferivelmente, variará de 100 a 3000 mg por dia, por exemplo, 1500 mg por dia, dependendo da via e frequência de administração. Tal dosagem corresponde a cerca de 1,5 a cerca de 50 mg/kg por dia. Adequadamente, a dosagem é de 5 a 30 mg/kg por dia.
[0111]Em particular, uma composição da presente invenção é apresentada como uma dose unitária e tomada, preferivelmente, de 1 a 5 vezes ao dia, mais preferivelmente, uma vez ao dia para obter o efeito desejado.
[0112]Métodos de administração convencionais podem ser adequados para o uso na presente invenção.
[0113]Dependendo do tratamento que será efetuado, os compostos e/ou as composições da presente invenção podem ser administrados oralmente, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente ou topicamente. Preferivelmente, a composição é adaptada para administração oral.
[0114]Os compostos e/ou composições preparados de acordo com a presente invenção podem ser usados para tratar animais de sangue quente, tais como mamíferos, que incluem seres humanos.
[0115] O composto da fórmula (I) pode ser o agente terapêutico único nas composições da invenção ou uma combinação com outros antibacterianos, incluindo compostos antituberculares. Se o outro antibacteriano é uma β-lactama, então um inibidor de β-lactamase também pode ser utilizado.
[0116] Os compostos da fórmula (I) podem ser usados no tratamento de infecções bacterianas causadas por uma ampla faixa de organismos, incluindo organismos Gram-negativos e Gram-positivos, tais como infecções do trato respiratório superior e/ou inferior, infecções da pele e tecido mole e/ou infecções do trato urinário. Os compostos da fórmula (I) também podes ser usados no tratamento de tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis. Alguns compostos da fórmula (I) podem ser ativos contra mais do que um organismo. Isto pode ser determinado pelos métodos descritos neste relatório.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0117]A presente invenção se refere aos métodos para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, os quais compreendem administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos novos compostos contendo nitrogênio tricíclicos e composições farmacêuticas correspondentes, conforme descrito neste relatório.
[0118] Em um aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I):
Figure img0023
onde:
[0119]Z1 e Z2 são independentemente selecionados a partir de CH e N;
[0120]R1a e R1b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio; halogênio; ciano; alquila (C1-6); alquiltio (C1-6); trifluorometila; trifluorometóxi; carbóxi; hidróxi opcionalmente substituído com alquila (C1-6) ou alquila (C1-6) substituído com alcóxi (C1-6); alquila (C1-6) substituído com alcóxi (C1-6); hidróxi-alquila (C1-6); um grupo amino opcionalmente N-substituído por um ou dois alquilas (C1-6), formila, grupos alquilcarbonila (C1-6) ou alquilsulfonila (C1- 6); e aminocarbonila, em que o grupo amino é opcionalmente substituído por alquila (C1-4); contanto que R1a e R1b sejam H quando Z2 ou Z1 é N, respectivamente;
[0121]R2 é hidrogênio, ou alquila (C1-4) ou, junto com R6, forma Y, conforme definido abaixo;
[0122]A é um grupo (i): R3
Figure img0024
(ia) ou em que: R3 é conforme definido para R1a e R1b ou é oxo e n é 1 ou 2: ou A é um grupo (ii)
Figure img0025
[0123]W1, W2 e W3 são CR4R8
[0124]ou W2 e W3 são CR4R8 e W1 representa uma ligação entre W3 e N.
[0125]X é O, CR4R8 ou NR6;
[0126]um R4 é definido para R1a e R1b e o restante e R8 são hidrogênio ou um R4 e R8 são juntos oxo e o restante é hidrogênio;
[0127]R6 é hidrogênio ou alquila (C1-6); ou, junto com R2, forma Y;
[0128]R7 é hidrogênio; halogênio; hidróxi opcionalmente substituído com alquila (C1-6); ou alquila (C1-6);
[0129]Y é CR4R8CH2; CH2CR4R8; (C=O); CR4R8; CR4R8(C=O); ou (C=O)CR4R8;
[0130]ou quando X é CR4R8, R8 e R7 juntos representam uma ligação;
[0131]U é selecionado a partir de CO e CH2 e
[0132]R5 é um sistema de anel bicíclico carbocíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído (B):
Figure img0026
contendo até quatro heteroátomos em cada anel, em que pelo menos um entre os anéis (a) e (b) é aromático;
[0133]X1 é C ou N quando parte de um anel aromático, ou CR14 quando parte de um anel não aromático;
[0134]X2 é N, NR13, O, S(O)x, CO ou CR14 quando parte de um anel aromático ou não aromático ou pode, além disso, ser CR14R15 quando parte de um anel não aromático;
[0135]X3 e X5 são independentemente N ou C;
[0136]Y1 é um grupo ligador de 0 a 4 átomos, cada átomo do qual é independentemente selecionado a partir de N, NR13, O, S(O)x, CO e CR14 quando parte de um anel aromático ou não aromático ou pode, adicionalmente, ser CR14R15 quando parte de um anel não aromático;
[0137]Y2 é um grupo ligador de 2 a 6 átomos, cada átomo de Y2 sendo independentemente selecionado a partir de N, NR13, O, S(O)x, CO, CR14 quando parte de um anel aromático ou não aromático ou pode, adicionalmente, ser CR14R15 quando parte de um anel não aromático;
[0138]cada um entre R14 e R15 é independentemente selecionado a partir de: H; alquiltio (C1-4); halo; carboxialquila (C1-4); alquila (C1-4); alcoxicarbonila (C14); alquilcarbonila (C1-4); alcóxi (C1-4) alquila (C1-4); hidróxi; hidroxialquila (C1-4); alcóxi (C1-4); nitro; ciano; carbóxi; amino ou aminocarbonila opcionalmente monoou dissubstituído por alquila (C1-4); ou
[0139]R14 e R15 podem juntos representar oxo;
[0140]cada R13 é independentemente H; trifluorometila; alquila (C1-4) opcionalmente substituído por hidróxi, alcóxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halo ou trifluorometila; alquenila (C2-4); alcoxicarbonila (C1-4); alquilcarbonila (C1-4); alquilsulfonila (C1-6); aminocarbonila, em que o grupo amino é opcionalmente mono ou dissubstituído por alquila (C1-4); e
[0141]cada x é independentemente 0, 1 ou 2; ou
[0142]um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0143]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, onde no composto da fórmula I: (i) Z1 e Z2 são CH; (ii) Z1 é N e Z2 é CH; ou (iii) Z1 é CH e Z2 é N.
[0144]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, onde R1a é hidrogênio e R1b é hidrogênio, conforme definido para composto da fórmula I.
[0145]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, em que no composto da fórmula I:
[0146]A é (ia), n é 1 e R3 é H ou hidróxi na posição 3;
[0147]A é (ii), X é CR4R8 e R8 é H e R4 é H ou OH; ou
[0148]A é (ii), X é O, R7 é H e W1, W2 e W3 são CH2.
[0149]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, onde A é piperidin-4-ila ou pirrolidin-4-ilmetila, conforme definido para o composto da fórmula I.
[0150]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, em que U é CH2, conforme definido para composto da fórmula I.
[0151]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, onde no composto da fórmula I:
[0152]R5 é um anel heterocíclico aromático (B) que apresenta 8 a 11 átomos no anel, incluindo 2 a 4 heteroátomos, dos quais pelo menos um é N ou NR13, em que Y2 contém 2 a 3 heteroátomos, um dos quais é S e 1 a 2 são N, com um N ligado a X3, ou
[0153]o anel heterocíclico (B) apresenta o anel (a) aromático selecionado a partir de benzo, pirido, piridazino e pirimidino opcionalmente substituídos e o anel (b) não aromático e Y2 apresenta 3 a 5 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, com O, S, CH2 ou NR13 ligado a X5, onde R13 é exceto hidrogênio, e qualquer NHCO ligado por intermédio de N a X3, ou O, S, CH2 ou NH ligado a X3.
[0154]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, onde no composto da fórmula I:
[0155]R5 é selecionado a partir de: 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila; 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ila; 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ila; [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ila; 6-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila; 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ila; 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ila; 5-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila; 5-carbonitro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-7-ila; ou 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila.
[0156]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método, em que no composto da fórmula I: A é selecionado a partir de: 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; 1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; 1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-Tetra-hidro-3-isoquinolinilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(1,3-Di-hidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; 7-[({1-[(4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]- 4-piperidinil}amino)metil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrila; 1-[(4-{[(3-Oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2S)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; 2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di- hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; 2-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2S)-2-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; 2-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-4-metil-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-Metil-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (2R)-2-({4-[(2,1,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di- hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-[(4-{[(7-Flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridin-8-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-[(4-{[(3-Oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(8-Flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6- il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(4-Cloro-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-2- il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(7-Oxo-6,7-di-hidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-2-il)metil]amino}- 1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(1,2,3-Benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro-1-benzofuran-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-({4-[(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (2R)-2-[(4-{[(8-Flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; 7-{[(1-{[(2R)-3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-2- il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrila; (2R)-2-({4-[(2,3-Di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[([1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(4-Flúor-1H-benzimidazol-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2- di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-4- morfolinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6- il)metil]amino}metil)-4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona; (2R)-2-({4-[([1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-cromen-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro-1-benzofuran-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-cromen-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2- di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (2R)-2-[(4-{[(5-Flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}metil)- 4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]metil}-1- pirrolidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; 7-{[(1-{[(1R)-3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-1- il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrila; (1R)-1-[(4-{[(7-Flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-[(4-{[(8-Flúor-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona; (1R)-1-[(4-{[(2-Oxo-2H-cromen-7-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(2-oxo-2H-cromen-7-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-[(4-{[(2-oxo-2H-cromen-7-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; (1R)-1-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; ou 1-[(4-{[(3-Oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona; ou uma base livre de um composto da Tabela 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0157] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, os quais compreendem administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I):
Figure img0027
em que os substituintes A, R1a, R1b, R2, R5, Z1 e Z2 são definidos na reivindicação 1; e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0158]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da: Fórmula (IIIA):
Figure img0028
Fórmula (IIIB):
Figure img0029
Fórmula (8):
Figure img0030
em que L é -A-N(R20)R2’ e R20 é hidrogênio, R2’ é R2 ou um grupo conversível ao mesmo e A, R2, R1a e R1b são definidos na reivindicação 1.
[0159]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da: Fórmula (IIIA):
Figure img0031
Fórmula (IIIB): O N N O R1a L
Figure img0032
Fórmula (8):
Figure img0033
em que L é -A-N(R20)R2’ e R20 é hidrogênio, R2’ é R2 ou um grupo conversível ao mesmo e A, R2, R1a e R1b são definidos na reivindicação 1; e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0160]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto, conforme mostrado abaixo:
Figure img0034
; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0161]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto, conforme mostrado abaixo:
Figure img0035
[0162]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar Neisseria gonorrhoeae infecção que compreendem administrar a um sujeito em necessidade dos mesmos uma composição farmacêutica que compreende: um composto:
Figure img0036
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0163]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto (2R)-2- ({4-[(3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di- hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona:
Figure img0037
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0164]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto (2R)-2- ({4-[(3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di- hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona:
Figure img0038
[0165]Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae, o qual compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica que compreende: um composto (2R)-2-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona:
Figure img0039
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0166]Os Exemplos apresentados abaixo são ilustrativos da presente invenção e não são intencionados a limitar, de qualquer maneira, o escopo da presente invenção.
EXEMPLOS
[0167] Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Estes exemplos não são intencionados a limitar o escopo da presente invenção, mas fornecem orientação ao técnico habilitado para a preparação e uso dos compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora as formas de realização particulares da presente invenção sejam descritas, o técnico habilitado avaliará que várias modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção.
[0168] Os exemplos seguintes ilustram a preparação de certos compostos da fórmula (I) e a atividade de certos compostos da fórmula (I) contra vários organismos bacterianos, incluindo Neisseria gonorrhoeae.
EXEMPLOS E EXPERIMENTOS GERAL ABREVIAÇÕES EM THE EXEMPLOS
[0169]MS = espectro de massas
[0170]ES = espectroscopia de massas por eletrospray
[0171]LCMS/LC-MS = cromatografia líquida-espectroscopia de massas
[0172]HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho
[0173]rt = temperatura ambiente
[0174]Rf = fator de retenção
[0175]Certos reagentes também são abreviados neste relatório. TFA se refere ao ácido trifluoroacético, THF se refere a tetra-hidrofurano, Pd/C se refere ao catalisador de paládio em carbono, DCM se refere ao diclorometano, MeOH se refere ao metanol, DMF se refere à dimetilformamida, EtOAc se refere ao acetato de etila, DDQ se refere à 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, NaBH(OAc)3 se refere ao triacetóxi-boro-hidreto de sódio, Pd2(dba)3 se refere ao tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0).
[0176]Os espectros de ressonância magnética nuclear protônica (RMN de 1H) foram registrados em 400 ou 250 MHz e as substituições químicas são relatadas em partes por milhão (ppm) a partir do padrão interno tetrametilsilano (TMS). As abreviações para os dados de RMN são as seguintes: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = dubleto de dubletos, dt = dubleto de tripletos, td = tripleto de dubletos, app = aparente, br = amplo. J indica a constante de ligação de RMN medida em Hertz. CDCl3 é deuterioclorofórmio e CD3OD é tetradeuteriometanol. Os espectros de massas foram obtidos usando técnicas de ionização por eletrospray (ES). Todas as temperaturas são relatadas em graus Celsius.
[0177]MP-carbonato se refere ao carbonato de metilpoliestireno de trietilamônio macroporoso (Argonaut TecHnologies). Amberlyst®A21 é uma resina fracamente básica e macrorreticular com funcionalidade alquilamina, marca registrada da Rohm & Haas Co.
[0178]AD mistura alfa é preparada por meio da mistura de osmato de potássio (K2OsO4,2H2O) (0,52 g), (3a,9R,3’’’’a,4’’’b,9’’’R)-9,9’-[1,4-ftalazino-di- ilbis(óxi)]bis[6’-(metilóxi)-10,11-di-hidrocinconan] [(DHQ)2PHAL] (5,52 g), depois adição de ferricianeto de potássio [K3Fe(CN)6] (700 g) e carbonato de potássio em pó (294 g). Esta mistura é agitada em um misturador durante 30 minutos. Isto fornece aproximadamente 1k g de AD mistura alfa, que é comercialmente disponível a partir da Aldrich. Veja, K. Barry SHarpless et al., J. Org. Chem., 1992, 57 (10), 2771. AD mistura beta é a mistura correspondente preparada com (9S,9’’’S)-9,9’- [1,4-ftalazino-di-ilbis(óxi)]bis[6’-(metilóxi)-10,11-di-hidrocinconan] [(DHQD)2PHAL]. Onde a AD mistura alfa/beta é referida, esta é uma mistura 1:1 da mistura alfa e beta.
[0179]Celite® é um auxiliar de filtro composto de sílica diatomácea lavada com ácido e é uma marca registrada da Manville Corp., Denver, Colorado.
[0180]Cartucho SCX é uma coluna de troca iônica contendo resina de troca catiônica forte (ácido benzenossulfônico) fornecida pela Varian, USA.
[0181]Chiralpak IA e Chiralpak AS-H são colunas de HPLC quirais com base em polissacarídeos (Quiral TecHnologies Inc.). A coluna Chiralpak AS-H compreende amilose tris [(S)-alfa-metilbenzilcarbamato) revestida em sílica 5 μm. A coluna Chiralpak IA compreende sílica para coluna preparativa (tamanho de partícula 5 μm, ID 21 mm x L 250 mm) imobilizada com Amilose tris (3,5- dimetilfenilcarbamato). As colunas Chiralpak AD e AD-H compreendem sílica para colunas preparativas (AD-H tamanho de partícula 5 μm e AD tamanho de partícula 10 μm, ID 21 mm x L 250 mm; AD tamanho de partícula 20 μM, ID 101 mm x L 250 mm) revestidas com Amilose tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) (Quiral TecHnologies USA). Os tempos de retenção medidos são dependentes das condições precisas dos procedimentos cromatográficos. Onde citados abaixo nos Exemplos, eles são indicativos da ordem de eluição. A coluna C-18 Kromasil de 5 mícrons (21 mm x 250 mm) compreende octadecilsilano quimicamente ligado ao gel de sílica poroso de 5 mícrons.
[0182]Conforme será entendido pelo químico habilitado, referências às preparações realizadas em uma maneira similar a, ou pelo método geral de, outras preparações, podem abranger variações nos parâmetros de rotina, tais como tempo, temperatura, condições de processamento, mudanças menores nas quantidades de reagente, etc.
[0183]As reações que envolvem hidretos metálicos, incluindo hidreto de lítio, hidreto de lítio e alumínio, hidreto de di-isobutilalumínio, hidreto de sódio, boro- hidreto de sódio e triacetóxi-boro-hidreto de sódio são realizadas sob argônio ou outro gás inerte. ////Exemplo 1 Dicloridreto de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- Diona
Figure img0040
(a) 6-Cloro-3-nitro-N-2-propen-1-il-2-piridinamina
[0184]Isto foi preparado por uma modificação do método de Schmid, S., et al., Synthesis (2005), (18), 3107 a 3118. Uma solução de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (8,0 g, 41,45 mmols) em diclorometano anidro (180 mL) foi esfriada até -15 °C, sob argônio. Trietilamina (6,0 mL, 43 mmols) foi adicionada e depois alilamina (3,23 mL, 43 mmols) foi adicionada em pequenas porções durante 3 h, mantendo a temperatura a -15 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite, tempo no qual foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com ácido cítrico aquoso 0,2 M (100 mL), solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL), passada através de uma frita hidrofóbica e evaporada a um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia em sílica, eluindo com um acetato de etila em hexano 0 a 50 % fornecendo um sólido amarelo (7,49 g, 85 %). C8H8ClN3O2 exige 213, MS (ES+) m/z 214, 216 (MH+). (b) 3-(Bromometil)-8-nitro-2,3-di-hidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona Isto foi preparado por uma modificação do método de Schmid, S., et al., Synthesis (2005), (18), 3107 a 3118. Uma solução de 6-cloro-3-nitro-N-2-propen-1-il- 2-piridinamina (20 g, 93,6 mmols) em clorobenzeno (500 mL) foi tratada com uma solução contendo bromo (4,75 mL, 92,7 mmols) em clorobenzeno (100 mL), às gotas durante 4,5 h, mantendo T < 26 °C com esfriamento, quando exigido. A suspensão espessa foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h e diluída com hexano (200 mL) e depois, a mistura de reação foi vertida em hexano (1000 mL). Depois de 15 minutos, o precipitado laranja foi coletado por filtração e lavado com hexano (250 mL) para fornecer 26,6 g de um sólido laranja (brometo de 3- (bromometil)-5-cloro-8-nitro-2,3-di-hidroimidazo[1,2-a]piridín-1-io). Este intermediário foi adicionado, durante 45 minutos, a uma mistura agitada rapidamente de solução de NaHCO3 aquosa saturada (1000 mL) e acetato de etila (500 mL). A mistura vermelha brilhante foi agitada durante 1 hora, diluída com acetato de etila (200 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (200 mL) e os extratos orgânicos foram combinados, secos (sulfato de sódio anidro), filtrados e evaporados para fornecer o produto como um sólido marrom (18,3 g, contém 6-bromo-3-(bromometil)-8-nitro-2,3-di-hidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona 40 %). C8H8BrN3O3exige 273, MS (ES+) m/z 274, 276 (MH+). (c) {1-[(8-Nitro-5-oxo-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4- piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila Uma suspensão de uma mistura 3:2 de 3-(bromometil)-8-nitro-2,3-di- hidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona e 6-bromo-3-(bromometil)-8-nitro-2,3-di- hidroimidazo[1,2-a]piridin-5(1H)-ona (18,2 g) foi tratada com 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (26,6 g, 132,8 mmols) em acetonitrila (900 mL) depois, piridina (10,7 mL, 132 mmols). A mistura foi aquecida a 60 °C sob argônio durante 17 h e depois aquecida a 70 °C durante 2 h, esfriada e evaporada em cerca da metade do volume. O precipitado amarelo espesso foi removido por filtração e bem lavado com éter dietílico. O filtrado foi evaporado à secura e o resíduo particionado entre clorofórmio (500 mL) e água (200 mL). O material não dissolvido foi removido por filtração e lavado com clorofórmio (100 mL). As camadas no filtrado foram separadas e a camada aquosa foi lavada com clorofórmio (200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e evaporados em uma goma amarela escura que foi submetida à cromatografia eluindo com acetato de etila em hexano 0 a 100 % depois metanol em acetato de etila 0 a 30 % para fornecer um sólido amarelo (10,98 g). C18H27N5O5exige 393, MS (ES+) m/z 394 (MH+). (d) {1-[(3,8-Dioxo-1,2,5a,8b-tetra-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-1- il)metil]-4-piperidinil}carbonato de 1,1-dimetiletila Uma suspensão de {1-[(8-nitro-5-oxo-1,2,3,5-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (2,0 g, 5,08 mmols) e carbonato de potássio anidro (700 mg, 5,06 mmols) em álcool absoluto (150 mL) foi hidrogenada na pressão atmosférica na presença de Pd em C a 10 % (1 g) durante 4 h. A reação foi filtrada através de Keiselguhr, lavada através de etanol (100 mL) e a mistura violeta escura foi reagida imediatamente por meio do tratamento com carbonato de potássio anidro (1,4 g, 10 mmols) e bromoacetato de etila (550 μL, 4,95 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 20 h e depois aquecida a 60 °C durante 30 minutos. Depois de 45 minutos, um adicional de 0,25 mL de bromacetato de etila foi adicionado e aquecido a 60 °C durante 1,5 h. 0,25 mL de bromacetato de etila foi adicionado e a reação foi novamente aquecida a 60 °C durante 1 hora. A reação foi filtrada através de Keiselguhr e evaporada à secura. A mistura foi submetida à azeotropia com clorofórmio e depois submetida à cromatografia eluindo com acetato de etila em hexano 0 a 100 % e depois com metanol em acetato de etila 0 a 20 %. Uma segunda purificação eluindo com metanol em acetato de etila 0 a 50 % forneceu uma goma escura (37 mg, 1,6 %). C20H27N5O2exige 401, MS (ES+) m/z 402 (MH+). (e) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2,5a,8b-tetra-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona Uma solução de {1-[(3,8-dioxo-1,2,5a,8b-tetra-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftilen-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (37 mg, 0,092 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) foi tratada com TFA (1 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada à secura, misturada com diclorometano anidro e evaporada em uma goma escura. Esta goma foi dissolvida em diclorometano:metanol 1:1 (10 mL) e tratada com resina de MP-carbonato (600 mg) e agitada durante 1,5 h. A reação foi filtrada e a resina foi lavada com diclorometano:metanol 1:1 (30 mL) e o filtrado foi evaporado à secura. A purificação em uma coluna SCX 5 g eluindo com um gradiente de metanol para amônia metanólica 2 N forneceu o produto como uma goma. Além disso, a evaporação a partir de éter dietílico forneceu o produto como um sólido marrom (22,8 mg, 82 %). C15H19N5O2exige 301, MS (ES+) m/z 302 (MH+). (f) Composto do título Uma solução de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2,5a,8b-tetra-hidro-3H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (22,8 mg, 0,0757 mmol) em diclorometano anidro (3 mL) e metanol anidro (0,6 mL) foi tratada com 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3- c]piridino-7-carbaldeído (12,5 mg, 0,076 mmol) (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 2(c) ou WO 03/087098 Exemplo 19(d)) e agitada, sob argônio, durante 15 minutos e depois tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (48 mg, 0,226 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 17 h. A reação depois foi tratada com uma porção adicional de 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridino-7- carbaldeído (2 mg) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (10 mg) e a mistura foi agitada durante 4 h, tratada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (1 mL) e agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com diclorometano:metanol 9:1 (2 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e evaporados em uma goma marrom que foi submetida à cromatografia eluindo com metanol em diclorometano 0 a 30 % para fornecer a base livre do composto do título como uma goma amarela (20,6 mg, 60 %). C23H26N6O4 exige 450, MS (ES+) m/z 451 (MH+). RMN de 1H (250 MHz) δ (CDCl3) 1,38 - 1,54 (2H, m), 1,83 - 1,93 (2H, m), 2,19 - 2,36 (2H, m), 2,54 - 2,73 (3H, m), 2,93 - 2,98 (1H, m), 3,09 - 3,15 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,26 - 4,61 (6H, m), 4,96 - 5,05 (1H, m), 6,33 (1H, d), 6,82 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,87 (1H, s) e 8,10 (1H, s). A base livre do composto do título foi dissolvida em diclorometano anidro (2 mL) e metanol anidro (0,5 mL) e tratada com HCl 1 M em éter dietílico (0,5 mL). Éter dietílico foi adicionado (5 mL) e a suspensão foi esfriada. Depois da centrifugação, o solvente foi removido e o sólido foi seco para fornecer o composto do título como um sólido marrom (23,5 mg). C23H26N6O4 exige 450, MS (ES+) m/z 451 (MH+). Exemplo 2 Cloridreto de 1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0041
(a) N-(6-Cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida
[0185]Uma solução de 6-cloro-2-piridinamina (13,776 g, 107 mmols) em tolueno (100 mL) e trietilamina (16,28 mL, 118 mmols) a 50 °C sob argônio, foi tratada com cloreto de 2,2-dimetilpropanoila (13,81 mL, 112 mmols). A reação depois foi agitada a 50 °C durante 4 h e depois na temperatura ambiente durante 18 h. HCl 2 M (200 mL) depois foi adicionado e a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto como um sólido marrom (21,005 g, 92 %). MS (ES+) m/z 213/215 (MH+). (b) N-(3-Bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida
[0186]Uma solução de N-(6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (4,83 g, 22,7 mmols) em THF (40 mL) a -78 °C sob argônio, foi tratada com n-butil lítio (20 mL, 2,5 M em hexanos, 50 mmols) durante 10 min e depois aquecida até 0 °C, agitada a 0 °C durante 3 h e depois novamente esfriada até -78 °C. A reação depois foi tratada às gotas com dibromoetano (2,057 mL, 23,9 mmols) e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com água (5 mL), agitada na temperatura ambiente durante 5 min, tratada com mais água (500 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e o resíduo submetido à cromatografia (acetato de etila:hexano 0 a 25 %) para fornecer o produto como um sólido amarelo (3,489 g, 53 %). MS (ES+) m/z 291/293/295 (MH+). (c) N-(3-Bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetil-N-2-propen-1-ilpropanamida Uma solução de N-(3-bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetilpropanamida (2,305 g, 7,907 mmols) em DMF (40 mL) a 0 °C sob argônio, foi tratada com hidreto de sódio (0,696 g, 17,395 mmols) e depois aquecida até a temperatura ambiente durante 0,25 h, agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h e depois tratada com iodeto de alila (1,61 mL, 17,395 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A reação depois foi tratada com água (10 mL), concentrada a aproximadamente 5 mL, tratada com mais água (200 mL) e extraída com DCM (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e o resíduo submetido à cromatografia (acetato de etila:hexano 0 a 20 %) para fornecer o produto como um óleo amarelo que foi solidificado em um sólido amarelado (5,324 g, 67 %). MS (ES+) m/z 331/333/335 (MH+). (d) N-[3-Bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-2-propen-1- ilpropanamida
[0187]Uma solução de N-(3-bromo-6-cloro-2-piridinil)-2,2-dimetil-N-2-propen- 1-ilpropanamida (12,388 g, 37,370 mmols) em metanol (100 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com solução de metóxido de sódio (25 % p/v em metanol, 17,76 g, 82,212 mmols) e depois aquecida em refluxo durante 42 h. A reação depois foi esfriada, tratada com água (500 mL), e extraída com éter dietílico (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), e evaporados para fornecer o produto (10,918 g, 89 %). MS (ES+) m/z 327/329 (MH+). (e) N-[3-Bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-N-(2,3-di-hidroxipropil)-2,2- dimetilpropanamida
[0188]Uma solução de N-[3-bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-2- propen-1-ilpropanamida (1,246 g, 3,81 mmols) em terc-butanol (40 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com água (40 mL) e depois com AD- mistura α (2,86 g) e AD-mistura β (2,86 g) e agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A reação depois foi tratada com sulfito de sódio aquoso saturado (40 mL), agitada durante 10 min, extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), e evaporados para fornecer o produto bruto (1,728 g, 126 %) contendo terc-butanol residual. MS (ES+) m/z 361/363 (MH+). (f) N-[3-Bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-[(2-oxo-1,3-dioxolan-4- il)metil]propanamida
[0189]Uma solução de N-[3-bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-N-(2,3-di- hidroxipropil)-2,2-dimetilpropanamida (7,628 g, 21,130 mmols) em DCM (100 mL) e piridina (3,407 ml, 42,26 mmols) a -78 °C sob argônio foi tratada com uma solução de trifosgênio (6,27 g, 21,130 mmols) em DCM (20 mL) durante 5 min e a reação depois foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A reação depois foi cuidadosamente tratada com solução de bicarbonato de sódio saturada (200 mL), extraída com DCM (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), e evaporados e submetidos à cromatografia (acetato de etila:hexano 0 a 50 %) para fornecer o produto como um sólido branco (5,722 g, 70 %). MS (ES+) m/z 387/389 (MH+). (g) (2E)-3-[2-{(2,2-Dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil]amino}-6- (metilóxi)-3-piridinil]-2-propenoato de butila
[0190]Uma mistura de N-[3-bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-2,2-dimetil-N-[(2- oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil]propanamida (5,722 g, 14,722 mmols), Pd(PtBu3)2 (151 mg, 0,296 mmol), Pd2(dba)3 (135 mg, 0,149 mmol), em 1,4-dioxano (40 mL) foi tratada com N,N’-diciclo-hexilmetilamina (3,48 mL, 16,265 mmols) e acrilato de n- butila (2,54 mL, 17,743 mmols) e a mistura depois foi aquecida a 80 °C durante 1 h. A reação depois foi esfriada, tratada com água (200 mL), extraída com DCM (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), e evaporados e submetidos à cromatografia (acetato de etila:hexano 0 a 50 %) para fornecer o produto como um óleo amarelo (6,156 g, 96 %). MS (ES+) m/z 435 (MH+). (h) 3-[2-{(2,2-Dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil]amino}-6- (metilóxi)-3-piridinil]propanoato de butila
[0191]Uma solução de (2E)-3-[2-{(2,2-dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan- 4-il)metil]amino}-6-(metilóxi)-3-piridinil]-2-propenoato de butila (6,156 g, 14,184 mmols) em etanol (200 mL) foi tratada com paládio em carbono (pasta 10 %, 1,23 g) e a mistura depois foi agitada na temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 18 h. A mistura de reação depois foi filtrada através de um almofada delgada de Celite, eluindo com mais etanol (200 mL). O orgânico filtrado depois foi evaporado para fornecer o produto como um óleo amarelo (6,065 g, 98 %). MS (ES+) m/z 437 (MH+). (i) 1-(2,3-Di-hidroxipropil)-7-(metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
[0192]Uma solução de 3-[2-{(2,2-dimetilpropanoil)[(2-oxo-1,3-dioxolan-4- il)metil]amino}-6-(metilóxi)-3-piridinil]propanoato de butila (6,065 g, 13,911 mmols) em metanol (100 mL) foi tratada com HCl aquoso concentrado (12 M, 50 mL) e depois aquecida em refluxo durante 48 h. A mistura de reação depois foi concentrada a aproximadamente 50 mL, neutralizada com carbonato de potássio e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), e evaporados para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo (2,325 g, 66 %). MS (ES+) m/z 279 (MH+). (j) 7-(Metilóxi)-1-(2-oxiranilmetil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
[0193]Uma solução de 1-(2,3-di-hidroxipropil)-7-(metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (2,325 g, 9,226 mmols) em DCM (40 mL) e trietilamina (1,915 mL, 13,839 mmols) a 0 °C sob argônio, foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,714 mL, 9,226 mmols) e agitada a 0 °C durante 0,5 h. A mistura de reação depois foi tratada com água (100 mL), extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), e evaporados. O resíduo depois foi dissolvido em metanol (50 mL) e tratado com carbonato de potássio (6,366 g, 46,130 mmols) e agitado na temperatura ambiente durante 15 min. A mistura de reação depois foi tratada com água (100 mL), extraída com DCM (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), evaporados e submetidos à cromatografia (acetato de etila:hexano 0 a 100 %) para fornecer o produto como um óleo amarelo (428 mg, 20 %). MS (ES+) m/z 235 (MH+). (k) (1-{2-Hidróxi-3-[7-(metilóxi)-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)- il]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[0194]Uma solução de 7-(metilóxi)-1-(2-oxiranilmetil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (428 mg, 1,829 mmol) e 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (366 mg, 1,829 mmol) em DMF (2 mL) sob argônio, foi aquecida a 120 °C durante 1 h. A mistura depois foi evaporada e submetida à cromatografia (metanol/DCM 0 a 10 %) para fornecer o produto como um óleo amarelo (301 mg, 38 %). MS (ES+) m/z 435 (MH+). (l) {1-[(4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2- il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila
[0195]Uma solução de (1-{2-hidróxi-3-[7-(metilóxi)-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8- naftiridin-1(2H)-il]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (301 mg, 0,694 mmol) em clorofórmio (10 mL) e trietilamina (0,24 mL, 1,735 mmol) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com anidrido metanossulfônico (242 mg, 1,388 mmol) e aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura de reação depois foi evaporada e dissolvida em acetonitrila (10 mL), tratada com iodeto de sódio (520 mg, 3,47 mmols) e aquecida a 80 °C durante 0,25 h. A mistura depois foi esfriada, evaporada, depois foi tratada com água (200 mL), extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 10 %) para fornecer o produto como um óleo laranja (194 mg, 70 %). MS (ES+) m/z 403 (MH+). (m) {1-[(4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1- il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila
[0196]Uma solução de {1-[(4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (194 mg, 0,0,483 mmol) (301 mg, 0,694 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi tratada com DDQ (164 mg, 0,724 mmol) e agitada a 60 °C durante 24 h. DDQ adicional (164 mg, 0,724 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante um adicional de 2 h. A reação depois foi tratada com carbonato de potássio aquoso 5 % (100 mL), extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o produto como um óleo laranja (159 mg, 82 %). MS (ES+) m/z 401 (MH+). (n) Dicloridreto de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
[0197]Uma solução de {1-[(4,9-dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (159 mg, 0,398 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (2 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com HCl 4 M em 1,4-dioxano (2 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi seca e evaporada para fornecer o produto como um sólido amarelo (138 mg, 93 %). MS (ES+) m/z 301 (MH+). (o) Composto do título
[0198]Uma mistura de dicloridreto de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (49 mg, 0,131 mmol) em DCM (2 mL) e metanol (0,1 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com trietilamina (58 μL, 0,419 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h antes da adição de [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61) (22 mg, 0,131 mmol). A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h antes da adição de NaBH(OAc)3 (56 mg, 0,262 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 0,5 h antes da adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer o produto como um óleo claro (28 mg, 47 %). MS (ES+) m/z 452 (MH+). δH (CDCl3, 400 MHz) 1,38 - 1,48 (2H, m), 1,78 - 1,95 (2H, m), 2,15 - 2,37 (2H, m) 2,45 - 2,60 (1H, m), 2,61 - 2,72 (2H, m), 2,92 - 3,02 (1H, m), 3,05 - 3,12 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,32 - 4,42 (1H, m), 4,52 - 4,61 (1H, m), 4,96 - 5,05 (1H, m), 5,74 (2H, s), 6,22 - 6,32 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,45 - 7,52 (2H, m), 7,99 (1H, s).
[0199]A base livre do composto do título em metanol e clorofórmio foi convertida no sal de cloridreto por meio da adição de um equivalente de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano, seguido por evaporação à secura. Exemplo 3 Cloridreto de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0042
Método A
[0200]Uma mistura de dicloridreto de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (36 mg, 0,0965 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 2(n) em DCM (2 mL) e metanol (0,1 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com trietilamina (43 μL, 0,309 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h antes da adição de 2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridino-7-carboxaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 2(c) ou WO 03/087098 Exemplo 19(d))) (16 mg, 0,0965 mmol). A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h antes da adição de NaBH(OAc)3 (41 mg, 0,193 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 0,5 h antes da adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um óleo claro (24 mg, 55 %). MS (ES+) m/z 450 (MH+). δH (CDCl3, 400 MHz) 1,30 - 1,50 (2H, m), 1,80 - 1,92 (2H, m), 2,19 - 2,35 (2H, m) 2,49 - 2,72 (3H, m), 2,92 - 3,02 (1H, m), 3,07 - 3,13 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,22 - 4,51 (5H, m) 4,52 - 4,60 (1H, m), 4,96 - 5,04 (1H, m), 6,22 - 6,32 (2H, m), 6,81 (1H, s), 7,45 - 7,53 (2H, m), 8,04 (1H, s).
[0201]A base livre do composto do título em metanol e clorofórmio foi convertida no sal de cloridreto por meio da adição de um equivalente de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano, seguido por evaporação à secura.
Método B (a) Ácido 2-bromo-3-[(fenilmetil)óxi]propanoico
[0202]O-(Fenilmetil)serina racêmica (5 g, 25,6 mmols) e brometo de potássio (10,7 g, 89,6 mmols) foram dissolvidos em H2SO4 esfriado em gelo (2,5 N) e tratados com uma solução de nitrito de sódio (2,65 g) em água (30 mL) durante 50 minutos (mantendo a temperatura de reação < 4 °C). A reação depois foi agitada a 0 °C durante 45 minutos e depois na temperatura ambiente durante 1 h, extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto como um óleo amarelo (6 g, 90 %). MS (ES+) m/z 259/261 (MH+).
(b) 2-Bromo-3-[(fenilmetil)óxi]propanoato de metila
[0203]Uma solução de ácido 2-bromo-3-[(fenilmetil)óxi]propanoico (6 g, 23,2 mmols) em metanol (40 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com cloreto de tionila (1,7 mL, 23,2 mmols) e a reação depois foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h e depois evaporada para fornecer o produto como um óleo amarelo (6,3 g, 99 %). MS (ES+) m/z 273/275 (MH+).
(c) 2-[4-((2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){[(1,1- dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-3-[(fenilmetil)óxi]propanoato de metila
[0204]Uma mistura de (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)4- piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (1,087 g, 3,11 mmols) (para uma síntese, veja o WO 2004/058144 Exemplo 99(H)), 2-bromo-3-[(fenilmetil)óxi]propanoato de metila (1,0 g, 3,66 mmols) e carbonato de potássio (0,860 g, 6,22 mmols) em DMF (50 mL) foi aquecida até 80 °C e agitada sob argônio durante 2,5 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo tratado com bicarbonato de sódio aquoso saturado. O aquoso foi extraído com DCM (5 x 100 mL) seco em MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi submetido à cromatografia, eluindo com EtOAc 0 a 100 %/éter de petróleo 40 a 60 %. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo depois foi dissolvido em DCM (50 mL) e lavado com água (20 mL). A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o produto (618 mg, 35 % de rendimento). MS (ES+) m/z 542 (MH+).
(d) (2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-hidróxi-1- {[(fenilmetil)óxi]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[0205]A uma solução de 2-[4-((2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil){[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]-3-[(fenilmetil)óxi]propanoato de metila (618 mg, 1,141 mmol) em THF seco (8 mL) a -78 °C sob Ar foi adicionado LiAlH4 (1,312 mL, 1,312 mmol) às gotas. A mistura de reação foi aquecida até ~-10 °C durante 2 h. A mistura depois foi agitada a 0 °C durante 2 h antes da adição de água (0,1 mL), depois hidróxido de sódio (0,18 mL, 0,360 mmol) e depois água (0,2 mL). A mistura depois foi agitada durante um adicional de 2 h na temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e lavada com THF (100 mL). O filtrado e lavagens combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o produto (0,519 g, 89 % de rendimento). MS (ES+) m/z 514 (MH+).
(e) [1-(2-Cloro-1-{[(fenilmetil)óxi]metil}etil)-4-piperidinil](2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[0206]Uma solução de (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2- hidróxi-1-{[(fenilmetil)óxi]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletila (150 mg, 0,292 mmol) e trietilamina (0,049 mL, 0,350 mmol), em DCM (5 mL) a 0 °C, foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,025 mL, 0,321 mmol). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 1 h. Um adicional de 0,2 eq. de trietilamina e 0,4 eq. de cloreto de metanossulfonila foi adicionado e a reação agitada durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e tratada com água (2 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com DCM (50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas em MgSO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida ao produto bruto (101 mg, 65 %), que foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) m/z 532/534 (MH+). (f) (2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-[7-(metilóxi)-2-oxo-3,4- di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]-1-{[(fenilmetil)óxi]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletila Método 1: Uma solução de [1-(2-cloro-1-{[(fenilmetil)óxi]metil}etil)-4- piperidinil](2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (101 mg, 0,190 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do sal de sódio de 7-(metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (33,8 mg, 0,190 mmol) em DMF (10 mL) (preparada a partir da adição de hidreto de sódio (9,11 mg, 0,228 mmol) a 7-(metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (33,8 mg, 0,190 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 5(e)) em DMF(10 mL)). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob Ar. A reação depois foi aquecida até 60 °C e agitada nesta temperatura sob Ar durante 1 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e um eq. adicional de hidreto de sódio (9,11 mg, 0,228 mmol) foi adicionado com agitação sob argônio. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 72 h. Método 2: Uma solução de [1-(2-cloro-1-{[(fenilmetil)óxi]metil}etil)-4- piperidinil](2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (343 mg, 0,645 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada às gotas a uma solução do sal de sódio de 7-(metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (138 mg, 0,774 mmol) (preparada a partir da adição de hidreto de sódio (60 %, 38,7 mg, 0,967 mmol) a 7-(metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (138 mg, 0,774 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 5(e)) em DMF (10 mL)). A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob argônio.
[0207]As misturas de reação a partir do Método 1 e Método 2 foram combinadas e o DMF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL) e água (20 mL) e extraído com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e removidas sob pressão reduzida. O produto bruto foi submetido à cromatografia, eluindo com EtOAc/hexano 0 a 100 %. As frações apropriadas foram combinadas para fornecer duas bateladas de produto (batelada 1: 167 mg, 38 %) e (batelada 2: pureza inferior, 78 mg, 18 %). MS (ES+) m/z 674 (MH+).
(g) (2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-hidróxi-1-{[7-(metilóxi)- 2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}etil)-4-piperidinil]carbamato de 1,1- dimetiletila
[0208]Uma solução de (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2-[7- (metilóxi)-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]-1-{[(fenilmetil)óxi]metil}etil)-4- piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletila (167 mg, 0,248 mmol) em etanol (20 mL) foi hidrogenada em pressão de hidrogênio 1 atmosfera durante aproximadamente 9 dias. A reação foi filtrada através de Celite e lavada com etanol. O filtrado e lavagens combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o produto (162 mg, 91 %). MS (ES+) m/z 584 (MH+).
(h) (2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra- hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1- dimetiletila
[0209]Uma solução de (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)[1-(2- hidróxi-1-{[7-(metilóxi)-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metil}etil)-4- piperidinil]carbamato de 1,1-dimetiletila (162 mg, 0,278 mmol) em DCM (10 mL) sob argônio, foi esfriada até 0 °C e tratada com trietilamina (0,046 mL, 0,333 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,026 mL, 0,333 mmol). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 1 h. Um adicional de 1,2 eq. de trietilamina (0,046 mL, 0,333 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,026 mL, 0,333 mmol) foram adicionados e a solução agitada na temperatura ambiente durante a noite. Um adicional de 1,2 eq. de trietilamina (0,046 ml, 0,333 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,026 mL, 0,333 mmol) foram adicionados e a solução aquecida até 50 °C durante 6 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado e o aquoso extraído com MeOH/DCM 20 % (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto depois foi submetido à cromatografia, eluindo com MeOH/DCM 0 a 15 %. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto (80 mg, 48 %). MS (ES+) m/z 552 (MH+).
(i) (2,3-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9-dioxo-1,2-di-hidro- 4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1- dimetiletila
[0210]Uma solução de (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9- dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4- piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (80 mg, 0,145 mmol) e DDQ (49,4 mg, 0,218 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 120 °C durante 2 h. Um adicional de 0,5 eq. de DDQ (17 mg) foi adicionado e a solução agitada durante um adicional de 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e foi tratada com NaHCO3 sat (10 mL). A camada aquosa foi extraída com MeOH/DCM 20 % (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto (64 mg, 83 %). MS (ES+) m/z 550 (MH+).
(j) Composto do título
[0211]Uma solução de (2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil){1-[(4,9- dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4- piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (64 mg, 0,116 mmol) em DCM (2 mL) e HCl em 1,4-dioxano (0,291 mL, 1,164 mmol) foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de troca iônica e foi eluído com MeOH (20 mL) e depois NH3 2 M em MeOH (15 mL) para fornecer a base livre do composto do título (34 mg, 65 %). RMN de 1H e LC-MS idênticas ao produto do Exemplo 3A.
[0212]A base livre do produto do título depois foi convertida no sal de HCl por meio da dissolução de DCM (2 mL) e tratada com 1 eq. de HCl 1 M em éter. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o sal de cloridreto do título. Exemplo 4 Cloridreto de 1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona 1
Figure img0043
[0213]Uma mistura de dicloridreto de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (51 mg, 0,136 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 2(n)) em DCM (2 mL) e metanol (0,1 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com trietilamina (60 μL, 0,438 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h antes da adição de 7-bromo-3-oxo- 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazino-6-carboxaldeído (para uma síntese, veja o WO 2002056882 Exemplo 33(e)) (37 mg, 0,136 mmol). A mistura depois foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h antes da adição de NaBH(OAc)3 (86 mg, 0,408 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 0,5 h antes da adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A mistura foi extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um óleo claro (36 mg, 48 %). MS (ES+) m/z 558 (MH+). δH (CDCl3, 400 MHz) 1,32 - 1,51 (2H, m), 1,81 - 2,00 (2H, m), 2,20 - 2,41 (2H, m) 2,50 - 2,75 (3H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,04 - 3,15 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,98 (2H, s), 4,32 - 4,41 (1H, m) 4,52 - 4,61 (1H, m), 4,98 - 5,04 (1H, m), 6,22 - 6,32 (2H, m), 7,48 - 7,51 (2H, m), 7,75 (1H, s).
[0214]A base livre em metanol e clorofórmio foi convertida no sal de cloridreto do título por meio da adição de um equivalente de cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano, seguido por evaporação à secura. Exemplo 5A Cloridreto de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0044
(a) 2,2-Dimetil-N-[6-(metilóxi)-2-piridinil]propanamida
[0215]Uma suspensão de trimetilacetamida (18,08 g, 178,744 mmols), Cs2CO3 (68,823 g, 211,242 mmols), Pd2(dba)3 (1,488 g, 1,625 mmol) e Xantphos (4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) (1,880 g, 3,249 mmols) em 1,4-dioxano desgaseificado e seco (800 mL) sob argônio foi sonicada durante 0,25 h e depois tratada com 2-cloro-6-(metilóxi)piridina (19,32 mL, 162,494 mmols). A mistura depois foi aquecida em refluxo durante 24 h. A mistura foi evaporada, tratada com água (1 L) e extraída 3 x com DCM (1 L e depois 2 x 500 mL). Os extratos orgânicos foram secos (MgSO4), evaporados e submetidos à cromatografia (DCM 50 a 100 %/éter de petróleo 40 a 60 % depois metanol/DCM 0 a 5 %) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (25,191 g, 121,111 mmols, 75 %). As frações impuras foram recolocadas em coluna (eluindo conforme acima) para fornecer mais produto (4,990 g, 23,990 mmols, 15 %). Rendimento total de 90 %. MS (ES+) m/z 209 (MH+, 100 %).
(b) N-[3-Bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-2,2-dimetilpropanamida
[0216]Uma solução de 2,2-dimetil-N-[6-(metilóxi)-2-piridinil]propanamida (55,011 g, 264,467 mmols) em THF (450 mL) em um frasco de 1 L de três pescoços com um termômetro interno sob argônio, foi esfriada até -78 °C e tratada com n-butil lítio (232 mL, 581,847 mmols) durante 15 minutos e depois aquecida até 0 °C e agitada a 0 °C durante 7 h. A mistura depois foi novamente esfriada até -78 °C e tratada com 1,2-dibromoetano (27,3 mL, 317 mmols) durante 10 minutos e depois a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos, tempo no qual todo o sólido que foi formado, foi dissolvido novamente. Gás foi desenvolvido neste estágio, assim, um borbulhador de gás foi colocado em um dos pescoços dos frascos. Água (100 mL) depois foi cuidadosamente adicionada durante 10 minutos. Água adicional (500 mL) depois foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 500 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados para fornecer o produto bruto. Este, depois foi dissolvido em acetato de etila quente (100 mL) e deixado em repouso no congelador durante a noite. O sólido resultante que cristalizou foi separado por filtração, lavado com éter dietílico esfriado em gelo (20 mL) e seco a vácuo para fornecer o produto como um sólido branco (45,660 g, 159,011 mmols, 60 % de rendimento). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia (acetato de etila 0 a 25 %/éter de petróleo 40 a 60 %) para fornecer material de partida recuperado (7,264 g, 34,9 mmols), e o produto como um sólido branco (8,038 g, 27,992 mmols, 10 % de rendimento). Os produtos a partir da recristalização e cromatografia em gel de sílica foram idênticos por RMN e LC-MS e, assim, foram combinados. MS (ES+) m/z 287/289 (MH+, 100 %). (c) (2E)-3-[2-[(2,2-Dimetilpropanoil)amino]-6-(metilóxi)-3-piridinil]-2- propenoato de butila
[0217]Uma mistura de N-[3-bromo-6-(metilóxi)-2-piridinil]-2,2- dimetilpropanamida (78,783 g, 274 mmols), bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (1 g, 1,957 mmol) e tris(di-benzilidenacetona)dipaládio(0) (0,892 g, 0,974 mmol) em 1,4-dioxano seco e desgaseificado (600 mL) foi tratada com acrilato de n-butila (47,1 mL, 329 mmols) e di-ciclo-hexilmetilamina (64,5 mL, 302 mmols). A mistura de reação depois foi aquecida a 80 °C durante 4 h e depois a 120 °C durante 3 h. A reação depois foi evaporada e água (1000 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietílico (3 x 500 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados para fornecer o produto bruto. Este, depois foi dissolvido em DCM (300 mL) e submetido à cromatografia (acetato de etila 10 a 30 %:éter de petróleo 40 a 60 %) e depois seco a vácuo para fornecer o produto como um sólido branco (87,412 g, 95 %). MS (ES+) m/z 335 (MH+, 100 %). (d) 3-[2-[(2,2-Di-metilpropanoil)amino]-6-(metilóxi)-3-piridinil]propanoato de butila
[0218]Uma solução de (2E)-3-[2-[(2,2-di-metilpropanoil)amino]-6-(metilóxi)-3- piridinil]-2-propenoato de butila (43,706 g, 131 mmols) em etanol (450 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com paládio em carbono (5,0 g, 47,0 mmols) e depois agitada na temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 90 h. A mistura de reação depois foi filtrada através de uma almofada delgada de Diatomácea, lavando o produto com etanol adicional (200 mL). O solvente depois foi evaporado para fornecer o produto como um óleo amarelo (43,549, 99 %). MS (ES+) m/z 337 (MH+, 100 %). (e) 7-(Metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
[0219]Uma mistura de 3-[2-[(2,2-di-metilpropanoil)amino]-6-(metilóxi)-3- piridinil]propanoato de butila (86,01 g, 256 mmols) em ácido clorídrico (500 mL, 3000 mmols) (aquoso 6 M), foi aquecida a 80 °C durante 6 h. A reação foi esfriada, tratada com água (500 mL), transferida para um frasco cônico de 5 L e cuidadosamente neutralizada com carbonato de potássio sólido (exige em torno de 250 g) (muita efervescência foi observada). A mistura depois foi extraída com MeOH/DCM 20 % (3 x 500 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo (35,84 g, 79 %). MS (ES+) m/z 179 (MH+, 100 %). (f) 7-(Metilóxi)-1-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona
[0220]Uma solução de 7-(metilóxi)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (4,974 g, 27,9 mmols) em DMF (100 mL) a 0 °C sob argônio, foi tratada com hidreto de sódio (60 %, 1,340 g, 33,5 mmols) e agitada a 0 °C durante 20 min. A mistura de reação depois foi tratada com 3-nitrobenzenossulfonato de (2S)-2-oxiranilmetila (7,60 g, 29,3 mmols), agitada a 0 °C e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. Água (5 mL) depois foi adicionada. A reação foi evaporada, bicarbonato aquoso saturado (500 mL) depois foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (3 x 500 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto. MS (ES+) m/z 235 (MH+, 100 %). (g) (1S)-1-(Hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona
[0221]Uma solução de 7-(metilóxi)-1-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3,4-di-hidro-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (1,167 g, 4,98 mmols) em DMF (20 mL) sob argônio, foi aquecida até 120 °C durante 6 h. A reação depois foi evaporada e submetida à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer o produto como um sólido laranja (339 mg, 31 %). MS (ES+) m/z 221 (MH+, 100 %).
[0222]Alternativamente, a reação pode ser aquecida com potência de micro-ondas a 160 °C durante 40 min. (h) (1-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-2-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[0223]Uma solução de (1S)-1-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (1,909 g, 8,67 mmols) em DCM (100 mL) a 0 °C sob argônio, foi tratada com trietilamina (1,450 mL, 10,40 mmols) e depois cloreto de metanossulfonila (0,743 mL, 9,54 mmols) e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação depois foi tratada com bicarbonato aquoso saturado (100 mL) e a mistura foi extraída com DCM (2 x 100 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o intermediário bruto metanossulfonato de [(2S)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-2-il]metila. Isto foi dissolvido em acetonitrila seca (100 mL) e depois tratado com piridina (1,402 mL, 17,34 mmols) e 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (3,47 g, 17,34 mmols) e aquecido a 70 °C durante 20 h. Depois de 20 h, mais 4- piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (3,47 g, 17,34 mmols) e piridina (1,402 mL, 17,34 mmols) foram adicionados e a temperatura foi aumentada ao refluxo (bloco de aquecimento 95 °C) e a reação foi agitada nesta temperatura durante um adicional de 4 h. A mistura de reação depois foi evaporada, NaHCO3 aquoso saturado (200 mL) depois foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (3 x 200 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. MS (ES+) m/z 403 (MH+, 100 %). (i) (1-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1- il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[0224]Uma solução de (1-{[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (5,710 g, 14,19 mmols) em 1,4-dioxano (50 mL) na temperatura ambiente, foi tratada com DDQ (4,83 g, 21,28 mmols) e depois aquecida a 120 °C durante 1 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com K2CO3 aquoso saturado (5 %, 1000 mL) e extraída com DCM (3 x 500 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. A reação foi repetida usando uma porção adicional de carbamato (2,889 g, 7,18 mmols) em 1,4- dioxano (50 mL) com DDQ (2,444 g, 10,77 mmols). A reação foi realizada e processada conforme acima e os resíduos combinados foram submetidos à cromatografia (acetato de etila 0 a 100 %:éter de petróleo 40 a 60 % depois metanol:acetato de etila 0 a 20 %) para fornecer o produto como um sólido marrom (1,532 g). MS (ES+) m/z 401 (MH+, 100 %). (j) Dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
[0225]Uma solução de (1-{[(1R)-4,9-dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3- ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (1,532 g, 3,83 mmols) em clorofórmio (20 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 mL, 40,0 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h. Metanol (20 mL) depois foi adicionado e a reação foi agitada durante um adicional de 0,25 h. A reação depois foi evaporada e triturada com éter dietílico (20 ml). O sólido depois foi seco a vácuo para fornecer o produto impuro como um sólido marrom (1,443 g, 101 %). MS (ES+) m/z 301 (MH+, 100 %).
[0226]O dicloridreto de 1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona preparado por este método geral (Exemplo 5(a) a (j)) foi analisado por intermédio de HPLC quiral (CHiralpak AS-H (5 mícrons) e descoberto ser um enantiômero único, presumido ser R. (k) Composto do título
[0227]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (produto impuro) (575 mg, 1,540 mmol) em clorofórmio (20 mL) e metanol (1 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (0,644 mL, 4,62 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h. A solução depois foi tratada com [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61) (258 mg, 1,540 mmol) e agitada durante um adicional de 0,5 h. A solução depois foi tratada com NaBH(OAc)3 (979 mg, 4,62 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro (574 mg, 1,273 mmol, 83 %). δH (CDCl3, 250 MHz) 1,25 - 1,45 (2H, m), 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,20 - 2,45 (2H, m), 2,45 - 2,55 (1H, m), 2,60 - 2,75 (2H, m), 2,90 - 3,00 (1H, m), 3,05 - 3,15 (1H, dd), 3,85 (2H, s), 4,30 - 4,40 (1H, m), 4,55 - 4,65 (1H, m), 4,95 - 5,05 (1H, m), 5,75 (2H, s), 6,25 (1H, m), 6,30 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,45 - 7,52 (2H, m), 8,00 (1H, s) MS (ES+) m/z 452 (MH+).
[0228]A base livre em DCM/MeOH 2:1 (15 mL) foi tratada com HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de monocloridreto do título. Exemplo 5B Benzoato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
[0229](1R)-1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona foi dissolvido em metanol e tratada com ácido benzoico (1 equivalente). A Concentração, o tratamento com éter dietílico e a evaporação dos solventes sob pressão reduzida forneceu o produto como o sal de benzoato. Exemplo 5C Di-trifluoroacetato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
[0230]Cloridreto de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona em eluente [MeCN em água 10 % (contendo TFA 0,1 % )] foi aplicada a uma coluna de HPLC preparativa em fase reversa. As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas e o concentrado liofilizado. O produto foi isolado como uma espuma pegajosa branca após dessecação (fim de semana) em P2O5. Exemplo 6A Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin- 7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0045
[0231]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (511 mg, 1,369 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 5(j)) em clorofórmio (20 mL) e metanol (1 mL) na temperatura ambiente sob argônio foi tratada com trietilamina (0,572 mL, 4,11 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h. A solução depois foi tratada com 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60) (248 mg, 1,369 mmol) e agitada durante um adicional de 0,5 h. A solução depois foi tratada com NaBH(OAc)3 (870 mg, 4,11 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro (499 mg, 78 %). MS (ES+) m/z 466 (MH+). δH (CDCl3, 250 MHz) 1,21 - 1,48 (2H, m), 1,72 - 1,92 (2H, m), 2,12 - 2,39 (2H, m) 2,41 - 2,78 (3H, m), 2,89 - 3,22 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,28 - 4,48 (3H, m) 4,50 - 4,61 (1H, m), 4,96 - 5,04 (1H, m), 6,19 - 6,32 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,42 - 7,53 (2H, m), 8,00 (1H, s).
[0232]A base livre em DCM/MeOH 2:1 (15 mL) foi tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de monocloridreto do título. Exemplo 6B Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin- 7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
[0233](1R)-1-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-Hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona foi dissolvida em metanol e tratada com ácido benzoico (1 equivalente). A evaporação dos solventes sob pressão reduzida forneceu o produto como o sal de benzoato. Exemplo 6C Ditrifluoroacetato de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona
[0234]Cloridreto de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona foi aplicada a uma coluna de HPLC preparativa em fase reversa em uma mistura de MeCN 10 % em água contendo TFA 0,1 %. As frações contendo o produto foram combinadas, concentradas e o concentrado liofilizado. O produto (sal de bis-TFA) foi isolado como um sólido branco após dessecação em P2O5. Exemplo 7 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(5,6,7,8-tetra-hidro-3- isoquinolinilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-Hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona
Figure img0046
(a) 5,6,7,8-Tetra-hidro-3-isoquinolinocarboxilato de etila
[0235]Uma solução de 1,7-octadi-ina (4,00 mL, 30,1 mmols) e cianoformiato de etila (2,95 mL, 30,1 mmols) em 1,4-dioxano seco e desgaseificado (500 mL) sob argônio na temperatura ambiente foi tratada com ciclopentadienila-Cobalto(I)- dicarbonila (0,814 g, 4,52 mmols) e depois aquecida em refluxo durante 18 h. A reação depois foi evaporada, tratada com tolueno (100 mL), re-evaporada, dissolvida em DCM (100 mL), filtrada através de uma almofada curta de Diatomácea, eluindo com DCM, os extratos orgânicos evaporados, submetida à cromatografia (DCM 0 a 100 %:Éter de petróleo 40 a 60 % depois metanol/DCM 0 a 10 %) para fornecer o produto como um óleo marrom impuro (1,27 g, 21 %). MS (ES+) m/z 206 (MH+). (b) 5,6,7,8-Tetra-hidro-3-isoquinolinilmetanol
[0236]Uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-3-isoquinolinocarboxilato de etila (1,27 g, 6,19 mmols) em THF (50 mL) a -78 °C sob argônio foi tratada com LiAlH4 (solução 1 M em THF, 6,19 mL, 6,19 mmols) e aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 10 min na temperatura ambiente, água (1 mL), NaOH aq 2 M (1 mL) e água (1 mL) foram sequencialmente adicionados e a mistura agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura depois foi filtrada através de uma almofada curta de Diatomácea, eluindo com THF (50 mL), os extratos orgânicos depois foram evaporados, submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer o produto como um óleo laranja (0,572 g, 57 %). MS (ES+) m/z 164 (MH+). (c) 5,6,7,8-Tetra-hidro-3-isoquinolinocarbaldeído
[0237]Uma solução de 5,6,7,8-tetra-hidro-3-isoquinolinilmetanol (572 mg, 3,50 mmols) em (DCM) (10 mL) na temperatura ambiente sob argônio foi tratada com dióxido de manganês (3,047 g, 35,0 mmols) e depois agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação depois foi filtrada através de uma almofada delgada de Diatomácea, eluindo com DCM (50 mL), os extratos orgânicos foram evaporados para fornecer o produto bruto como um óleo marrom (435 mg, 77 %). MS (ES+) m/z 162 (MH+). (d) Composto do título
[0238]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (87 mg, 0,233 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 5(j)) em clorofórmio (5 mL) e metanol (0,2 mL) na temperatura ambiente sob argônio foi tratada com trietilamina (97 μL, 0,699 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h. A solução depois foi tratada com 5,6,7,8-tetra-hidro-3-isoquinolinocarbaldeído (37,6 mg, 0,233 mmol) e agitada durante um adicional de 0,5 h. A solução depois foi tratada com NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,699 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro (66 mg, 64 %). MS (ES+) m/z 446 (MH+). δH (CDCl3, 250 MHz) 1,22 - 1,51 (2H, m), 1,71 - 1,99 (7H, m), 2,15 - 2,38 (2H, m) 2,45 - 2,82 (4H, m), 2,61 - 3,22 (4H, m), 3,85 (2H, s), 4,29 - 4,42 (1H, m) 4,50 - 4,61 (1H, m), 4,96 - 5,04 (1H, m), 6,18 - 6,32 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,47 - 7,59 (2H, m), 8,21 (1H, s).
[0239]A base livre em DCM/MeOH 2:1 (15 mL) foi tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de monocloridreto do título. Exemplo 8 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0047
(a) 6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridino-3-carboxilato de etila
[0240]Uma solução de 1,6-heptadi-ina (1,242 mL, 10,85 mmols) e cianoformiato de etila (1,063 mL, 10,85 mmols) em 1,4-dioxano seco e desgaseificado (100 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com ciclopentadienila-Cobalto(I)-dicarbonila (0,293 g, 1,628 mmol) e depois aquecida em refluxo durante 18 h. A reação depois foi evaporada, tratada com tolueno (100 mL), re-evaporada, dissolvida em DCM (100 mL), filtrada através de uma almofada curta de Diatomácea, eluindo com DCM, os extratos orgânicos evaporados, submetidos à cromatografia (DCM 0 a 100 %:Éter de petróleo 40 a 60 % depois metanol/DCM 0 a 10 %) para fornecer o produto como um óleo marrom impuro (427 mg, 21 %). MS (ES+) m/z 192 (MH+). (b) 6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilmetanol
[0241]Uma solução de 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridino-3-carboxilato de etila (427 mg, 2,233 mmols) em (THF) (20 mL) a -78 °C sob argônio, foi tratada com LiAlH4 (1 M em THF)(2,233 mL, 2,233 mmols) e aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 10 min na temperatura ambiente, água (1 mL), NaOH aq 2 M (1 mL) e água (1 mL) foram sequencialmente adicionadas e a mistura agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura depois foi filtrada através de uma almofada curta de Diatomácea, eluindo com THF (50 mL), os extratos orgânicos depois foram evaporados, submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer o produto como um óleo laranja (189 mg, 57 %). MS (ES+) m/z 150 (MH+). (c) 6,7-Di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridino-3-carbaldeído
[0242]Uma solução de 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-3-ilmetanol (189 mg, 1,267 mmol) em DCM (10 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com dióxido de manganês (1,101 g, 12,67 mmols) e depois agitada na temperatura ambiente durante 2 h, filtrada através de uma almofada delgada de Diatomácea, eluindo com DCM (40 mL), os extratos orgânicos foram evaporados para fornecer o produto bruto como um óleo marrom (110 mg, 59 %). MS (ES+) m/z 148 (MH+). (d) Composto do título
[0243]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (82 mg, 0,220 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 5(j)) em clorofórmio (5 mL) e metanol (0,2 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (92 μL, 0,659 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h. A solução depois foi tratada com 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridino-3-carbaldeído (32,3 mg, 0,220 mmol) e agitada durante um adicional de 0,5 h. A solução depois foi tratada com NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,659 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro (39 mg, 41 %). MS (ES+) m/z 432 (MH+). δH (CDCl3, 250 MHz) 1,32 - 1,59 (2H, m), 1,82 - 2,40 (6H, m) 2,51 - 2,72 (3H, m), 2,82 - 3,18 (6H, m), 3,95 (2H, s), 4,31 - 4,42 (1H, m), 4,50 - 4,61 (1H, m), 4,92 - 5,08 (1H, m), 6,19 - 6,32 (2H, m), 7,23 (1H, s), 7,42 - 7,53 (2H, m), 8,38 (1H, s).
[0244]A base livre em DCM/MeOH 2:1 (15 mL) foi tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de monocloridreto do título. Exemplo 9 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0048
(a) 1,3-Di-hidrofuro[3,4-c]piridino-6-carboxilato de etila
[0245]Uma solução de éter di-2-propin-1-ílico (5,01 g, 53,2 mmols) e cianoformiato de etila (5,21 mL, 53,2 mmols) em 1,4-dioxano seco e desgaseificado (500 mL) sob argônio na temperatura ambiente foi tratada com ciclopentadienila- Cobalto(I)-dicarbonila (1,437 g, 7,98 mmols) e depois aquecida em refluxo (temp. do bloco de aquecimento 120 °C) durante 18 h. A reação foi evaporada, tratada com tolueno (100 mL), re-evaporada, dissolvida em DCM (100 mL), filtrada através de uma almofada curta de Diatomácea, eluindo com DCM, os extratos orgânicos evaporados, submetidos à cromatografia (DCM 0 a 100 %:Éter de petróleo 40 a 60 % depois metanol/DCM 0 a 10 %) para fornecer o produto como um sólido marrom impuro (0,871 g) e o produto impuro como um óleo preto (2,684 g) que foi re- submetido à cromatografia ( metanol 0 a 10/DCM 10 %,) para fornecer mais material como um sólido marrom (1,261 g). O produto total obtido foi (2,132 g, 21 %). MS (ES+) m/z 194 (MH+). (b) 1,3-Di-hidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilmetanol
[0246]Uma solução de 1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridino-6-carboxilato de etila (0,871 g, 4,51 mmols) em THF (20 mL) a -78 °C sob argônio foi tratada com LiAlH4 (1 M em THF) (4,51 mL, 4,51 mmols) e aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 10 min na temperatura ambiente, água (1 mL), NaOH aq 2 M (1 mL) e água (1 mL) foram sequencialmente adicionados e a mistura agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura depois foi filtrada através de uma almofada curta de Diatomácea, eluindo com THF (50 mL), os extratos orgânicos depois foram evaporados, submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer o produto como um óleo laranja (66 mg, 10 %). MS (ES+) m/z 152 (MH+). (c) 1,3-Di-hidrofuro[3,4-c]piridino-6-carbaldeído
[0247]Uma solução de 1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridin-6-ilmetanol (66 mg, 0,437 mmol) em DCM (5 mL) na temperatura ambiente sob argônio foi tratada com dióxido de manganês (380 mg, 4,37 mmols) e depois agitada na temperatura ambiente durante 2 h, filtrada através de uma almofada delgada de Diatomácea, eluindo com DCM (40 mL) e metanol (10 mL), os extratos orgânicos foram evaporados para fornecer o produto bruto como um óleo marrom (65 mg, 100 %). MS (ES+) m/z 150 (MH+). (d) Composto do título
[0248]Uma suspensão de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (121 mg, 0,324 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 5(j)) em clorofórmio (5 mL) e metanol (0,2 mL) na temperatura ambiente sob argônio foi tratada com trietilamina (0,136 ml, 0,972 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h. A solução depois foi tratada com 1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridino-6-carbaldeído (48,3 mg, 0,324 mmol) e agitada durante um adicional de 0,5 h. A solução depois foi tratada com NaBH(OAc)3 (206 mg, 0,972 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro (37 mg, 26 %). MS (ES+) m/z 434 (MH+). δH (CDCl3, 250 MHz) 1,21 - 1,52 (2H, m), 1,78 - 2,00 (2H, m), 2,15 - 2,40 (2H, m) 2,49 - 3,15 (5H, m), 3,95 (2H, s), 4,31 - 4,48 (1H, m) 4,50 - 4,62 (1H, m), 4,92 - 5,19 (5H, m), 6,19 - 6,32 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,41 - 7,54 (2H, m), 8,45 (1H, s).
[0249]A base livre em DCM/MeOH 2:1 (15 mL) foi tratada com um equivalente HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de mono do título. Exemplo 10 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-Hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0049
[0250]Uma suspensão de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5(j)) (51 mg, 0,14 mmol) em clorofórmio:metanol (9:1, 3 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (0,06 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 10 min. A solução depois foi tratada com 1,3-di- hidrofuro[3,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 126(e)) (21 mg, 0,133 mmol) e agitada durante um adicional de 2 h. A solução depois foi tratada com NaBH(OAc)3 (87 mg) e agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro (20 mg, 32 %). MS (ES+) m/z 448 (MH+). δH (CDCl3, 400 MHz) 1,15 - 1,49 (2H, m), 1,61 - 1,95 (2H, m), 1,99 - 2,09 (2H, m) 2,20 - 2,38 (1H, m), 2,45 - 2,85 (6H, m), 2,92 - 3,02 (1H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 3,78 (2H, s), 4,20 (2H, t), 4,30 - 4,42 (1H, m), 4,52 - 4,61 (1H, m), 4,95 - 5,05 (1H, m), 6,23 - 6,32 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,47 - 7,50 (2H, m), 8,07 (1H, s).
[0251]A base livre em DCM foi tratada com um equivalente HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de monocloridreto do título. Exemplo 11 Cloridreto de 7-[({1-[(4,9-dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3- ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]-4-piperidinil}amino)metil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5- carbonitrila (mistura 2:1 de R:S)
Figure img0050
(a) (1-{(2R)-2-Hidróxi-3-[7-(metilóxi)-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2H)- il]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[0252]Uma mistura de 7-(metilóxi)-1-[(2S)-2-oxiranilmetil]-3,4-di-hidro-1,8- naftiridin-2(1H)-ona (preparada, de acordo com o método geral do Exemplo 5(f), mas usando 3-nitrobenzenossulfonato de (2R)-2-oxiranilmetila) (3,1 g, 13,3 mmols) e 4- piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (2,7 g, 13,3 mmols) em DMF (3 ml) foi aquecida a 110 °C durante 1 h. DMF depois foi evaporado. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 10 % para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo claro, presumido enantiômero R (3,9 g; 89 %; 90 % de pureza). MS (ES+) m/z 435 (MH+). (b) {1-[(4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2- il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (mistura 2:1 de R:S)
[0253]Uma solução de (1-{(2R)-2-hidróxi-3-[7-(metilóxi)-2-oxo-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridin-1(2H)-il]propil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (3,9 g, 8,97 mmols) em clorofórmio (150 mL) e trietilamina (3,1 mL) sob argônio, foi tratada com anidrido metanossulfônico (3,1 g, 17,94 mmols) na temperatura ambiente e depois aquecida em refluxo durante 2,5 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo dissolvido em acetonitrila (150 mL) e tratados com iodeto de sódio (6,7 g, 44,85 mmols) e aquecidos a 80 °C. Depois de 45 minutos, acetonitrila foi evaporada e o resíduo foi particionado entre água (250 mL) e metanol/diclorometano 20 % (250 mL); as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com metanol/diclorometano 20 % (4 x 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 10 % para fornecer o composto desejado como uma espuma laranja brilhante (1,83 g; 57 %, impura com resíduos de trietilamina). A camada aquosa foi evaporada e depois tratada com clorofórmio; o sólido foi separado por filtração e o clorofórmio foi evaporado para fornecer 2,77 g de um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho de SCX que foi pré-umedecido com metanol. O cartucho foi lavado com metanol (50 mL) e depois com amônia 2 M em metanol (50 mL). A amônia 2 M em metanol foi evaporada para fornecer o produto puro como um sólido branco (220 mg), presumida mistura 2:1 de R:S). MS (ES+) m/z 403 (MH+). (c) {1-[(4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il)metil]- 4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (mistura 2:1 de R:S)
[0254]Uma mistura de {1-[(4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3- ij]-1,8-naftiridin-2-il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (mistura 2:1 de R:S) (1,83 g, 4,55 mmols) e DDQ (1,6 g, 6,83 mmols) em 1,4-dioxano (100 mL) foi agitada a 60 °C sob argônio durante a noite. Mais DDQ (1,6 g, 6,83 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 60 °C durante um adicional de 1 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, tratada com solução de carbonato de potássio aquosa 5 % (600 mL) e extraída com metanol/diclorometano 20 % (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o bruto como um óleo marrom. LCMS mostrou que ainda houve ~8 % de material de partida deixado, de modo que o óleo foi combinado com mais material de partida (220 mg) recuperado a partir do aquoso da etapa prévia e foi dissolvido em 1,4-dioxano (100 mL), tratado com 1 eq. de DDQ e aquecido a 60 °C durante 1 h. LCMS mostrou que a reação não foi concluída, assim, 0,5 g de DDQ foi adicionado e a reação foi agitada a 60 °C durante 0,5 h. Um pequeno processo mostrou que a reação foi concluída, de modo que a reação foi tratada com solução de carbonato de potássio aquosa 5 % (500 mL) e extraída com metanol/diclorometano 20 % (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o produto como uma espuma marrom clara (1 g, 50 %). MS (ES+) m/z 401 (MH+). (d) 1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona (mistura 2:1 de R:S)
[0255]{1-[(4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1- il)metil]-4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (mistura 2:1 de R:S) (1 g, 2,5 mmols) foi dissolvido em clorofórmio (10 mL) e tratado com HCl 4 M em solução de 1,4-dioxano (10 mL) na temperatura ambiente. Um sólido foi precipitado, assim, algum metanol foi adicionado para dissolver o mesmo. Depois de 1 h, LCMS mostrou que a reação foi concluída, assim, mais metanol foi adicionado para dissolver todos os sólidos, seguido por tolueno (~50 mL). Todos os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em 100 mL de metanol e agitado com resina Amberlyst A21 durante 1 h. A resina depois foi separada por filtração e o metanol removido para fornecer 0,7 g de uma goma marrom. A goma foi dissolvida em metanol e carregada em um cartucho de SCX que foi pré-umedecido com metanol. O cartucho foi lavado com metanol e depois com amônia 2 M em metanol. A amônia 2 M em metanol foi evaporada para fornecer o produto como uma goma marrom clara (0,6 g, 80 %). MS (ES+) m/z 301 (MH+).
[0256]O produto preparado por este método geral foi analisado por intermédio de HPLC quiral (Chiralpak AS-H (5 mícrons) com acetonitrila:metanol:isopropilamina 90:10:0,1 como a fase móvel). A razão de isômeros (presumida R:S) foi de aproximadamente 2:1. (e) Composto do título
[0257]1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona (mistura 2:1 de R:S) (60 mg, 0,2 mmol) e 7-formil-2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-5-carbonitrila (para uma síntese, veja o WO 06014580 Preparação 13 ou WO 2007122258 Exemplo 31(d)) (37,8 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano/metanol (2/0,1 mL) na temperatura ambiente sob argônio e agitados na temperatura ambiente durante 1 h. Isto depois foi tratado com NaBH(OAc)3 (85 mg, 0,4 mmol) e agitado durante 1 hora. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (15 mL) depois foi adicionada e o aquoso foi extraído com metanol/diclorometano 20 % (3 x 35 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 20 % para fornecer a base livre do composto do título como uma goma amarela clara (26 mg, 27 %). δH CDCl3, (250 MHz) 1,15 - 1,45 (m, 2H), 1,53 (bs, 1H),1,70 - 1,90 (m, 2H), 2,15 - 2,35 (m, 1H), 2,35 - 2,55 (m, 1H), 2,55 - 2,75 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,00 - 3,15 (m, 1H), 3,68 (s,2H), 4,25 - 4,45 (m, 5H), 4,50 - 4,65 (m, 1H), 4,90 - 5,10 (m, 1H), 6,20 - 6,35 (m, 2H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 7,40 - 7,55 (m, 2H). MS (ES+) m/z 474 (MH+).
[0258]O composto do título foi preparado por meio da dissolução da base livre em DCM e tratamento da mesma com 1 equivalente de HCl 1 M em éter dietílico. Este depois foi evaporado à secura e seco no dessecador a vácuo na presença de P2O5. Exemplo 12 Cloridreto de 1-[(4-{[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzotiazin-6- il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-Hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona (mistura 2:1 de R:S)
Figure img0051
[0259]1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona (mistura 2:1 de R:S, para uma preparação, veja o Exemplo 11(d)) (60 mg, 0,2 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzotiazino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2002056882, Exemplo 6(c) (38,6 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano/metanol (2/0,1 mL) na temperatura ambiente sob argônio e agitados na temperatura ambiente durante 1 h. Isto depois foi tratado com NaBH(OAc)3 (85 mg, 0,4 mmol) e agitado durante 1 hora. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (20 mL) depois foi adicionada e o aquoso foi extraído com metanol/diclorometano 20 % (3 x 35 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 20 % para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo (37 mg, 39 %). δH CDCl3, (250 MHz) 1,20 - 1,45 (m, 2H),1,70 - 2,15 (m, 4H), 2,15 - 2,40 (m, 2H), 2,40 - 2,75 (m, 3H), 2,95 (d, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,30 - 4,45(m, 1H), 4,50 - 4,65 (m, 1H), 4,90 - 5,10 (m, 1H), 6,20 - 6,35 (m, 2H), 6,85 - 7,00 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 2H), 8,53 (bs, 1H). MS (ES+) m/z 478 (MH+).
[0260]O composto do título foi preparado por dissolução da base livre em DCM/MeOH e o tratamento do mesmo com 1 equivalente de HCl 1 M em éter dietílico. Este, depois foi evaporado à secura e seco no dessecador a vácuo na presença de P2O5 durante 4 dias. Exemplo 13A Cloridreto de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0052
(a) 6-(Metilóxi)-3-nitro-2-piridinamina
[0261]Uma solução/suspensão de 2-cloro-6-(metilóxi)-3-nitropiridina (65,7 g, 348 mmols) em amônia 2 M em metanol (500 mL, 1000 mmols) e amônia aquosa (500 mL, 348 mmols) foi agitada a 65 °C durante 18 h. A reação foi resfriada e o sólido separado por filtração e lavado com água (2 x 100 mL). O sólido foi seco no forno a vácuo a 40 °C durante a noite para fornecer o produto como um sólido amarelo brilhante (52,14 g, 84 % de pureza por RMN, 74 %). MS (ES+) m/z 170 (MH+). (b) 6-(Metilóxi)-2,3-piridino-diamina
[0262]6-(Metilóxi)-3-nitro-2-piridinamina (26 g, 129 mmols) foi colocada em suspensão em etanol (500 mL) na temperatura ambiente sob argônio e depois tratada com paládio em carbono (15 g, 14,10 mmols) (pasta 10 %). A reação foi agitada sob 1 atm de hidrogênio durante a noite. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada lavada com etanol (500 mL). Etanol foi evaporado para fornecer o produto como um óleo roxo (20,68 g, levemente impuro). MS (ES+) m/z 140 (MH+). (c) N-[2-Amino-6-(metilóxi)-3-piridinil]glicinato de etila
[0263]6-(Metilóxi)-2,3-piridino-diamina (21,7 g, estimada 87 % de pureza, 136 mmols) foi dissolvida em acetonitrila (500 mL) na temperatura ambiente sob argônio e depois tratada com carbonato de potássio (24,38 g, 176 mmols) e bromoacetato de etila (18,13 mL, 163 mmols). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A acetonitrila depois foi removida a vácuo. A reação foi repetida usando mais 6-(metilóxi)-2,3-piridino-diamina (20,68 g, 87 % de pureza, 129 mmols), em acetonitrila (500 mL), carbonato de potássio (23,23 g) e bromoacetato de etila (17,27 g) e a reação foi novamente agitada na temperatura ambiente durante a noite e a acetonitrila depois foi removido a vácuo. Os resíduos foram particionados entre água (1 L) e acetato de etila (1 L) e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com acetato de etila (1 L) e os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer um óleo roxo (64 g). O óleo foi tratado com DCM (300 mL) e as impurezas insolúveis separadas por filtração. A solução de DCM foi carregada em uma coluna de sílica de 800 g e eluída com MeOH/DCM 0 a 2 % para fornecer 40,6 g de produto desejado como um sólido marrom (LCMS e RMN compatíveis com 75 % do produto desejado com 15 % do produto ciclizado 6-(metilóxi)-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona e 6,4 g do produto ciclizado 6-(metilóxi)-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona como um sólido roxo. MS (ES+) m/z 226 (MH+). (d) 6-(Metilóxi)-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona
[0264]N-[2-Amino-6-(metilóxi)-3-piridinil]glicinato de etila (40,6 g, 135 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF) (1 L) na temperatura ambiente sob argônio e tratado com terc-butóxido de potássio (15,17 g, 135 mmols). Depois de 2 h na temperatura ambiente NH4Cl saturado (500 mL) foi adicionado e o THF evaporado. Água (500 mL) foi adicionada seguido por MeOH/DCM 20 % (1 L); o material insolúvel foi separado por filtração, lavado com éter dietílico e seco no forno a vácuo a 40°C durante a noite para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (15,3 g): LCMS e RMN compatíveis com o produto (9 % de material oxidado apresentado por RMN).
[0265]As duas fases foram transferidas para um funil de separação e separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com MeOH/DCM 20 % (2 x 500 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos, MgSO4 filtrado e evaporados para fornecer um sólido marrom que foi lavado com abundância de éter dietílico para fornecer mais do produto desejado como um sólido verde claro (7,7 g): LCMS e RMN compatíveis com o produto (20 % de material oxidado apresentado por RMN). MS (ES+) m/z 180 (MH+).
Procedimento alternativo:
[0266]N-[2-Amino-6-(metilóxi)-3-piridinil]glicinato de etila (16,2 g, 72 mmols) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (500 mL) e esfriado até 0 °C (esfriamento com banho de gelo) sob argônio. Este, depois foi tratado com terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 80 mL, 80 mmols). Depois de 1,5 h, a reação foi tratada com ácido acético (80 mmols) e evaporada para fornecer um sólido escuro. Isto foi triturado com água (200 mL), filtrado e seco a vácuo (~13 g, quant.), que pode ser usado sem purificação adicional. (e) 6-(Metilóxi)-3-oxo-3,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazina-1(2H)-carboxilato de fenilmetila
[0267]À 6-(metilóxi)-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona (6,35 g, 35,4 mmols) em acetato de etila (600 mL)/bicarbonato de sódio (solução sat.) (200 mL) agitada vigorosamente foi adicionado na temperatura ambiente cloroformiato de benzila (5,31 mL, 37,2 mmols). Depois de 45 minutos, a reação foi concluída. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer o produto desejado como um sólido branco amarelado (11 g, 99 %). MS (ES+) m/z 314 (MH+). (f) 6-(Metilóxi)-4-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3-oxo-3,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazina- 1(2H)-carboxilato de fenilmetila
[0268]6-(Metilóxi)-3-oxo-3,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazina-1(2H)-carboxilato de fenilmetila (11 g, 35,1 mmols) foi dissolvido em DMF (300 mL) na temperatura ambiente sob argônio para fornecer uma solução amarela. A solução depois foi esfriada com um banho de gelo e tratada com hidreto de sódio (1,685 g, 42,1 mmols). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 20 minutos, 3-nitrobenzenossulfonato de (2S)-2-oxiranilmetila (9,56 g, 36,9 mmols) foi adicionado. Depois de 1 h, todo o material de partida foi consumido, de modo que a reação foi tratada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (350 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo marrom claro (16,93 g). O produto foi usado como bruto na etapa seguinte. MS (ES+) m/z 370 (MH+). (g) (1S)-1-(Hidroximetil)-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-5-carboxilato de fenilmetila
[0269]6-(Metilóxi)-4-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3-oxo-3,4-di-hidropirido[2,3- b]pirazina-1(2H)-carboxilato de fenilmetila (bruto, 15,93 g, estimado 32,8 mmols) foi dissolvido em DMF (250 mL) na temperatura ambiente e aquecido a 130 °C durante 2 noites e a 120 °C durante uma noite. A reação foi concluída, assim, DMF foi evaporado e o resíduo tratado com água/salmoura (350/50 mL) e DCM (500 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída mais uma vez com DCM (500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer um óleo marrom que foi seco sob alto vácuo durante o fim de semana. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 10 % para fornecer o produto desejado como uma espuma dourada (3,6 g, 30,9 %). MS (ES+) m/z 356 (MH+). (h) (1S)-1-(Hidroximetil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
[0270](1S)-1-(Hidroximetil)-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5H,8H-2a,5,8a- triaza-acenaftileno-5-carboxilato de fenilmetila (1,6 g, 4,50 mmols) foi dissolvido em etanol (100 mL) na temperatura ambiente e depois tratado com paládio em carbono (pasta 10 %) (1 g, 0,940 mmol). Tudo foi agitado na temperatura ambiente sob 1 atm de hidrogênio durante 3 h. A reação depois foi filtrada através de uma almofada de Celite e as impurezas lavadas com mais etanol. O produto depois foi eluído com DMF (400 mL) e o DMF evaporado para fornecer um sólido marrom (780 mg). O sólido depois foi colocado em suspensão em MeOH/DCM 30 % (150 mL) e agitado com dióxido de manganês (1,174 g, 13,51 mmols) na temperatura ambiente durante 5 h e depois filtrado através de um almofada de Celite que foi lavado com metanol/diclorometano 20 % (100 mL). Os solventes foram evaporados para fornecer o composto desejado como um sólido marrom (750 mg, 76 %). MS (ES+) m/z 220 (MH+). (i) Metanossulfonato de [(1S)-3,8-dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftilen-1-il]metila
[0271](1S)-1-(Hidroximetil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno- 3,8-diona (750 mg, 3,42 mmols) foi colocado em suspensão em DCM seco (100 mL) na temperatura ambiente sob argônio e depois tratado com trietilamina (0,572 mL, 4,11 mmols). A mistura depois foi esfriada usando um banho de água gelada. Cloreto de metanossulfonila (0,293 mL, 3,76 mmols) depois foi adicionado e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 50 minutos, não houve material de partida deixado, de modo que a mistura foi lavada com NaHCO3 saturado (100 mL). A camada aquosa foi extraída com MeOH/DCM 20 % (2 x 100 mL); os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer o produto como uma espuma marrom (1,05 g, 90 % de pureza por LCMS). MS (ES+) m/z 297,9 (MH+). (j) (1-{[(1R)-3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-1- il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[0272]Uma solução de metanossulfonato de [(1S)-3,8-dioxo-1,2-di-hidro- 3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-1-il]metila (1,05 g, 3,53 mmols) em acetonitrila seca (50 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com piridina (0,343 mL, 4,24 mmols), seguido por 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (0,884 g, 4,24 mmols). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1,5 h e depois a 90 °C durante 3 h. LCMS mostrou ~25 % de produto. Assim, 0,5 eq. de piridina e 0,5 eq. de 4- piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila foram adicionados e a reação foi aquecida a 90 °C durante a noite e depois agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi concluída. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre NaHCO3 sat. e metanol/diclorometano 20 % (100 mL/100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com metanol/diclorometano 20 % novamente (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer 1,7 g de bruto que foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 5 % para fornecer o produto como um sólido amarelo (0,57 g, 40,2 %). MS (ES+) m/z 402 (MH+). (k) Dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona
[0273]Uma solução de (1-{[(1R)-3,8-dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftilen-1-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (0,57 g, 1,420 mmol) em clorofórmio (7 mL) na temperatura ambiente foi tratada com HCl 4 M em 1,4- dioxano (7 mL). Um sólido foi separado por precipitação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 0,5 h, algum metanol foi adicionado para dissolver a maioria do sólido, seguido por tolueno e todos os solventes foram removidos para fornecer o produto como um sólido amarelo (0,53 g, 100 %). MS (ES+) m/z 302 (MH+).
(l) Composto do título
[0274]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (165 mg, 0,441 mmol) em clorofórmio (10 mL) e metanol (0,4 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (0,184 mL, 1,323 mmol) e agitada durante 0,25 h (a suspensão se tornou uma solução). [1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61) (73,7 mg, 0,441 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi- boro-hidreto de sódio (280 mg, 1,323 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, LCMS mostrou que ainda houve alguma imina presente na mistura, assim, 1 eq. de triacetóxi-boro-hidreto de sódio foi adicionado. Depois de 1 h, NaHCO3 saturado (50 mL) foi adicionado seguido por metanol/diclorometano 20 % (80 mL) e a camada aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com metanol/diclorometano 20 % (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer 215 mg de produto bruto que foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 20 % para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo (185 mg, 93 %). δH CDCl3, (250 MHz) 1,20 - 1,45 (m, 2H),1,75 - 2,75 (m, 8H), 2,94 (d, 1H), 3,00 - 3,15 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,30 - 4,45 (m, 1H), 4,50 - 4,65 (m, 1H), 4,90 - 5,10 (m, 1H), 5,74(s, 2H), 6,34 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
[0275]O composto do título foi preparado por dissolução da base livre em metanol/diclorometano e tratamento do mesmo com 1 equivalente de HCl 1 M em éter dietílico. Este depois foi evaporado à secura e seco no dessecador a vácuo na presença de P2O5. Exemplo 13B Benzoato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
[0276]Cloridreto de (1R)-1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (45 mg, 0,092 mmol) foi purificado usando uma coluna AD-H com CH3CN:CH3OH: isopropilamina ,1 %. O pico principal foi coletado e o solvente foi removido. O sal de benzoato foi preparado por meio da dissolução do composto em MeOH e a adição de um equivalente do ácido benzoico. A solução foi agitada durante 1 hora, o solvente foi removido para fornecer o produto. Exemplo 13C Fumarato de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
[0277]Cloridreto de (1R)-1-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (49 mg, 0,100 mmol) foi dissolvido em MeOH 10 mL e carregado em um cartucho de SCX 2 g (pré-umedecido com metanol). O bruto foi adsorvido no cartucho e depois o cartucho foi lavado com metanol (15 mL). O produto foi eluído usando NH3 2 M em metanol (15 mL); a fração contendo o produto foi evaporada para fornecer produto de amina livre (41,5 mg, 92 % de recuperação). LCMS e RMN compatíveis com o produto. A amina livre foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM/MeOH, tratada com 1 eq. de ácido fumárico (10,6 mg) e agitada durante 10 minutos. Os solventes foram removidos e o sólido seco no dessecador (P2O5) durante a noite para fornecer o produto como um sólido branco (51 mg, LCMS e RMN compatíveis com o produto). Exemplo 14 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin- 7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0053
[0278]Uma suspensão de Dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (160 mg, 0,428 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 13(k) ou 15(d)) em clorofórmio (10 mL) e metanol (0,400 ml) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com trietilamina (0,179 ml, 1,283 mmol) e agitada durante 0,25 h na temperatura ambiente (em solução). 2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60) (77 mg, 0,428 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi- boro-hidreto de sódio (272 mg, 1,283 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, ainda houve alguma imina presente por LCMS, assim, 1 equivalente de triacetóxi-boro-hidreto de sódio foi adicionado. Depois de 1 h, NaHCO3 sat. (50 mL) foi adicionado seguido por metanol/diclorometano 20 % (80 mL) e o aquoso foi extraído e depois separado a partir da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com metanol/diclorometano 20 % (2 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer 215 mg de produto bruto que foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 20 % para fornecer a base livre do composto do título como espuma amarela (179 mg, 90 %). δH CDCl3, (250 MHz) 1,20 - 1,50 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,95 - 2,40 (m, 3H), 2,45 - 2,75 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 3,05 - 3,20 (m, 3H), 3,69 (s, 2H), 4,30 - 4,50 (m, 3H), 4,50 - 4,65 (m, 1H), 4,90 - 5,10 (m, 1H), 6,33, (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (ES+) m/z 467 (MH+).
[0279]O composto do título foi preparado por dissolução da base livre em DCM/MeOH e tratamento da mesma com 1 equivalente de HCl 1 M em éter dietílico. Este depois foi evaporado à secura e seco no dessecador a vácuo na presença de P2O5. Exemplo 15 Dicloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin- 7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0054
(a) (1S)-1-{[(Metilsulfonil)óxi]metil}-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-5-carboxilato de fenilmetila
[0280](1S)-1-(Hidroximetil)-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5H,8H-2a,5,8a- triaza-acenaftileno-5-carboxilato de fenilmetila (242 mg, 0,681 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 13(g)) foi dissolvido em DCM (10 mL) na temperatura ambiente sob argônio e depois tratado com trietilamina (0,114 mL, 0,817 mmol). A mistura depois foi esfriada usando um banho de água gelada. Cloreto de metanossulfonila (0,058 mL, 0,749 mmol) depois foi adicionado e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 1 h, a mistura foi lavada com NaHCO3 sat. (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos combinados secos em MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer o produto como uma espuma amarela (232 mg, 95 % de pureza por LCMS, 74,7 %). MS (ES+) m/z 434 (MH+). (b) (1R)-1-{[4-({[(1,1-Dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-3,8- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-5-carboxilato de fenilmetila
[0281](1S)-1-{[(Metilsulfonil)óxi]metil}-3,8-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-5-carboxilato de fenilmetila (232 mg, 0,508 mmol) foi dissolvido em acetonitrila seca (10 mL) na temperatura ambiente sob argônio e tratado com piridina (0,049 mL, 0,610 mmol). 4-Piperidinilcarbamato de 1,1- dimetiletila (127 mg, 0,610 mmol) depois foi adicionado e a reação foi aquecida a 70 °C durante a noite. Depois, 0,049 mL de piridina e 127 mg de 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila foram adicionados à reação e a temperatura foi aumentada para 80 °C durante 8 h e depois a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo particionado entre NaHCO3 sat. e DCM (50/50 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM novamente (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer 280 mg de produto bruto que foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 5 % para fornecer o produto como uma goma amarela (130 mg, 47,6 %). MS (ES+) m/z 538 (MH+). (c) (1-{[(1R)-3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-1- il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[0282](1R)-1-{[4-({[(1,1-Dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil]metil}-3,8- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-5-carboxilato de fenilmetila (130 mg, 0,242 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) na temperatura ambiente e depois tratado com paládio em carbono (pasta 10 %) (100 mg, 0,094 mmol). Tudo foi agitado na temperatura ambiente sob 1 atm de hidrogênio durante 3 h. A reação depois foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com mais etanol (50 mL). O etanol foi evaporado para fornecer uma goma amarela (79 mg) que foi dissolvida em DCM (~10 mL) e agitada com dióxido de manganês (63,1 mg, 0,725 mmol) na temperatura ambiente durante a noite. Depois, mais 1,5 equivalente de dióxido de manganês foi adicionado (32 mg) e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Ainda houve material de partida presente por LCMS, assim, 2 equivalentes de dióxido de manganês foram adicionados. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, depois filtrada através de uma almofada de Celite. A almofada de Celite foi lavada com DCM e os solventes foram evaporados para fornecer o produto como um sólido marrom (76 mg, 78 %). MS (ES+) m/z 402 (MH+). (d) Dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona
[0283]Uma solução de (1-{[(1R)-3,8-dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftilen-1-il]metil}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (76 mg, 0,189 mmol) em clorofórmio (2 mL) na temperatura ambiente foi tratada com HCl 4 M em 1,4- dioxano (2 mL). Um sólido foi separado por precipitação e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 0,5 h, a reação foi concluída, assim, algum metanol foi adicionado para dissolver a maioria do sólido, seguido por tolueno e todos os solventes foram removidos para fornecer o produto como um sólido amarelo escuro (70,9 mg, 99 %). MS (ES+) m/z 302 (MH+). (e) Composto do título
[0284]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (70 mg, 0,187 mmol) em clorofórmio (5 mL) e metanol (0,2 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (0,078 mL, 0,561 mmol) e agitada durante 0,25 h. Em solução; 2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 2(c) ou WO 03/087098 Exemplo 19(d))) (30,9 mg, 0,187 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (119 mg, 0,561 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1,5 h, mais 1 eq. de triacetóxi-boro-hidreto de sódio foi adicionado. Depois de 1 h, NaHCO3 sat. (50 mL) foi adicionado seguido por MeOH/DCM 20 % (50 mL) e a camada aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com MeOH/DCM 20 % (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer 90 mg de produto bruto que foi purificado através de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de metanol/diclorometano 0 a 20 % para fornecer a base livre do composto do título como uma goma amarela clara (60 mg, 71 %). δH CDCl3, (250 MHz) 1,25 - 1,50 (m, 2H), 1,86 (t, 2H), 2,10 - 2,75 (m, 6H), 2,93 (d, 1H), 3,00 - 3,15 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 4,20 - 4,45 (m, 5H), 4,50 - 4,65 (m, 1H), 4,90 - 5,10 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). MS (ES+) m/z 451 (MH+).
[0285]O composto do título foi preparado por dissolução da base livre em DCM/MeOH e tratamento da mesma com 2 equivalentes de HCl 1 M em éter dietílico. Este depois foi evaporado à secura e seco no dessecador a vácuo na presença de P2O5. Exemplo 16A Cloridreto de (2R)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0055
(a) 2-{[6-(Metilóxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}-1,3-propanodiol
[0286]6-Metóxi-2-cloro-3-nitropiridina (36,94 g, 195,9 mmols) e 2- aminopropano-1,3-diol (35,65 g, 391,3 mmols, 2 eq.) foram agitados em etanol (500 mL) em refluxo sob argônio durante 3 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e deixada durante a noite. O solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida (para aproximadamente 150 mL) e a pasta fluida amarela brilhante resultante foi vertida em água gelada (1,5 L) com agitação vigorosa. A mistura foi agitada durante 1 hora, depois filtrada com sucção enquanto fria. O sólido foi lavado com água esfriada em gelo (200 mL) e seco ao ar para fornecer o composto do título como um sólido amarelo brilhante (45,03 g, 94 %). LCMS mostrou o produto desejado (93 %) mais 7 % de material de partida. O produto foi usado sem purificação adicional. MS (ES+) m/z 244 (MH+). (b) N-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)-3-nitro-2-piridinamina
[0287]2-{[6-(Metilóxi)-3-nitro-2-piridinil]amino}-1,3-propanodiol (53,93 g, 228,7 mmols) foi agitado em 2,2-dimetoxipropano (900 mL) sob argônio e ácido p- toluenossulfônico mono-hidratado (1,00 g) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Isto foi diluído com diclorometano (1 L) e a solução resultante foi tratada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e hidrogenocarbonato de sódio sólido (20 g) com agitação vigorosa (efervescência). A mistura foi vigorosamente agitada durante 20 minutos, depois a água remanescente foi absorvida através da adição de sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada com sucção e os sólidos foram lavados com DCM (500 mL). O filtrado mais as lavagens combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo que foi agitado com éter de petróleo (40 a 60 °) durante o fim de semana. O sólido foi isolado por filtração com sucção, lavado com éter de petróleo (40 a 60 °) e seco ao ar para fornecer o composto do título como um sólido amarelo brilhante (57,83 g, 92 %). MS (ES+) m/z 284 (MH+). (c) N2-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)-2,3-piridino-diamina
[0288]N-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)-3-nitro-2-piridinamina (35,00 g, 123,6 mmols) foi dividida em 2 alíquotas, cada uma das quais foi absorvida em 1,4-dioxano (500 mL) e hidrogenada em Pd em carbono a 10 % (pasta, 1:1 p:p com água, 4,00 g) sob pressão de hidrogênio 1 atm. na temperatura ambiente durante a noite. As misturas foram filtradas com sucção através de Celite, usando uma manta de argônio e tomando cuidado para minimizar o contato do produto com ar. A solução foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo vermelho escuro. Isto foi usado imediatamente na etapa seguinte. MS (ES+) m/z 254 (MH+). (d) N-[2-[(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)amino]-6-(metilóxi)-3-piridinil]glicinato de etila
[0289]N2-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)-2,3-piridino-diamina bruta preparada no exemplo 16A(c) (considerado 123,6 mmols) foi dissolvida em DMF anidro (500 mL) sob argônio e carbonato de potássio anidro (37,56 g, 2,2 eq.) foi adicionado, seguido por bromoacetato de etila (12,31 mL, 0,9 eq.). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a pasta fluida marrom avermelhada resultante foi particionada entre DCM (1,2 L) e água (300 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com água (300 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um óleo vermelho escuro, isto foi absorvido em um mínimo de DCM e purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluído com acetato de etila em éter de petróleo 5 % a 60 % (40 a 60 o)). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo laranja escuro (35,42 g, 84 %). MS (ES+) m/z 340 (MH+). (e) 4-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)-1,4-di-hidropirido[2,3-b]pirazin- 3(2H)-ona
[0290]N-[2-[(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)amino]-6-(metilóxi)-3-piridinil]glicinato de etila (35,42 g, 104,4 mmols) foi dissolvido em THF seco (500 mL) e a solução foi adicionada às gotas durante 2 h em uma suspensão esfriada (0 °C) de hidreto de sódio (4,173 g de dispersão em óleo 60 % p:p, 1,00 eq.) em THF seco (500 mL) sob argônio. Durante a adição, a cor da suspensão mudou de laranja para verde. A mistura foi agitada a 0 °C durante um adicional de 15 minutos, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi esfriada até 0 °C e cloreto de amônio saturado (15 mL) foi adicionado cuidadosamente com agitação vigorosa (efervescência observada). Depois que a efervescência foi interrompida, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 4 h, depois diluída com acetato de etila (500 mL) e filtrada com sucção. Os sólidos foram lavados com acetato de etila (300 mL) e o filtrado mais as lavagens combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom escuro. Isto foi agitado com éter de petróleo (40 a 60 °) (500 mL) mais acetato de etila (20 mL) durante 2 h e filtrado com sucção para fornecer um sólido marrom mais claro que foi lavado com éter de petróleo (40 a 60 °) (100 mL) e seco ao ar para fornecer o composto do título como um sólido amorfo castanho (25,37 g, 82,8 %). MS (ES+) m/z 316 (MNa+). (f) 4-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
[0291]4-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)-1,4-di-hidropirido[2,3- b]pirazin-3(2H)-ona (25,37 g) e dióxido de manganês ativado (120 g, ~15 eq.) foram agitados em DCM (500 mL) na temperatura ambiente durante 2 h, depois durante a noite. A mistura foi filtrada com sucção e os sólidos foram lavados com DCM (2 x 100 mL). O filtrado mais as lavagens combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer uma espuma marrom; isto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluindo com acetato de etila em éter de petróleo 0 % a 100 % (40 a 60 °)). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido castanho claro (17,40 g, 69 %). MS (ES+) m/z 314 (MNa+). (g) 4-[2-Hidróxi-1-(Hidroximetil)etil]-6-(metilóxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
[0292]4-(2,2-Dimetil-1,3-dioxan-5-il)-6-(metilóxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (17,40 g, 59,7 mmols) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (THF) (220 mL) para fornecer uma solução amarela clara. HCl aq.1 M (200 mL) foi adicionado (as cores azul e verde transitórias apareceram na solução) e a agora a solução amarela clara foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada a aproximadamente 300 mL em um evaporador rotatório usando um banho de água gelada (algum sólido foi precipitado durante este procedimento), depois foi agitada vigorosamente, enquanto hidrogenocarbonato de sódio sólido foi adicionado em porções (precaução: efervescência) até que a mistura apresentou aproximadamente o pH 8. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração com sucção, lavado com água (2 x 20 mL) e seco ao ar para fornecer o composto do título como um sólido amarelo amorfo (13,805 g, 91 %). MS (ES+) m/z 252 (MH+). (h) Metanossulfonato de (3,8-dioxo-1,2,5a,8b-tetra-hidro-3H,8H-2a,5,8a- triaza-acenaftilen-2-il)metila
[0293]Em um frasco de fundo redondo de 1 L foi colocado 4-[2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]-6-(metilóxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (11,330 g, 45,1 mmols). Clorofórmio anidro (280 mL) foi adicionado, seguido por trietilamina (31,4 mL, 225 mmols), e anidrido metanossulfônico (31,4 g, 180 mmols) para fornecer uma solução marrom amarelada escura. Durante a adição do anidrido metanossulfônico, um exoterma ocorreu, o qual foi suficiente para causar a ebulição do solvente. A mistura foi agitada vigorosamente em refluxo sob argônio durante 4,5 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM até aproximadamente 600 mL, e lavada com água (200 mL). A fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida para fornecer mesilato bruto como um óleo marrom escuro. Isto foi deixado durante a noite sob éter de petróleo 40 a 60 ° (200 mL) mais DCM (50 mL). O sólido resultante foi isolado por filtração com sucção, lavado com petrol:DCM 4:1 (2 x 50 mL) e seco ao ar para fornecer o composto do título como um sólido marrom amorfo (6,950 g, 52 %). MS (ES+) m/z 332 (MNa+), 298 (MH+). (i) {1-[(3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-2-il)metil]-4- piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila
[0294]Metanossulfonato de (3,8-dioxo-1,2,5a,8b-tetra-hidro-3H,8H-2a,5,8a- triaza-acenaftilen-2-il)metila bruto (6,950 g, 23,38 mmols) foi dissolvido em acetonitrila seca (200 mL) e a mistura foi tratada com piridina (7,55 mL, 94,0 mmols) seguido por 4-piperidinilcarbamato de 1,1-dimetiletila (10,30 g, 51,4 mmols). A mistura foi agitada em refluxo sob argônio durante 3 h, depois a 50 °C durante o fim de semana. A mistura depois foi agitada a 90 °C durante 2 h, depois os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre DCM (600 mL) e água (100 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 100 mL), secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para fornecer um sólido castanho escuro; isto foi absorvido em um mínimo de MeOH em DCM 5 % e submetido à cromatografia em sílica, eluindo com MeOH em DCM 0 a 10 %. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido castanho claro amorfo (5,444 g, 56,8 %). MS (ES+) m/z 424 (MNa+), 402 (MH+). (j) 2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (Racêmica e síntese do Enantiômero 1 e 2)
Método A (Síntese Racêmica):
[0295]{1-[(3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-2-il)metil]- 4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (1,630 g, 4,06 mmols) foi colocado em suspensão em DCM (30 mL) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado para fornecer uma suspensão amarela brilhante (e evolução do gás). A mistura amarela brilhante foi deixada em repouso na temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS não mostrou material de partida remanescente. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida durante a noite para fornecer o sal de dicloridreto do composto do título como um sólido castanho amorfo (1,760g (> de rendimento teórico para o dicloridreto, devido à presença de solvente residual).
[0296]Uma porção do dicloridreto bruto (0,513 g) foi dissolvida em metanol (4 mL) mais água (1 mL) e aplicada a uma coluna SCX (10 g) (pré-condicionada com 2 volumes de coluna de metanol). A coluna depois foi eluída, sob gravidade, usando (i) metanol (2 x 50 mL), (ii) amônia 0,5 M em metanol (frações de 3 x 50 mL). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto como um sólido castanho amorfo (410 mg), que continha material insolúvel em metanol não aparente por LCMS (possivelmente, cloreto de amônio). O produto foi agitado com metanol (30 mL) e a suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado com metanol (20 mL) e o filtrado e lavagens combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (360 mg, 87 %). MS (ES+) m/z 302 (MH+). Método B
[0297]{1-[(3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftilen-2-il)metil]- 4-piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila (9,735 g, 24,25 mmols) foi colocado em suspensão em DCM (90 mL) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (45 mL) foi adicionado para fornecer uma suspensão amarela brilhante (e evolução do gás). A mistura amarela brilhante foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o dicloridreto bruto como um sólido amarelo amorfo brilhante (10,420 g) contendo solvente residual).
[0298]O dicloridreto racêmico (10,4 g) foi resolvido em seus dois enantiômeros por HPLC quiral preparativa usando uma coluna preparativa CHiralpak AD (20 mícrons) com acetonitrila:metanol:isopropilamina 50:50:0,1 como a fase móvel em três bateladas. O valor alfa foi 3,1 e a resolução no valor de referência foi observada para todas as 3 rodadas. Não houve sobreposição da fração e os enantiômeros (como as bases livres) foram isolados em >99,8 ee cada.
[0299](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (primeiro componente eluído): (3,30 g, sólido bege claro, HPLC quiral: 100 % ee). MS (ES+) m/z 302 (MH+). Rotação óptica: alfa D = -120 ° (C=1,00, metanol, 21,8 °C).
[0300](2S)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (segundo componente eluído): (3,30 g, sólido bege claro, HPLC quiral: 99,8 % ee). MS (ES+) m/z 302 (MH+). Rotação óptica: alfa D = +122 ° (C=1,00, metanol, 21,8 °C). (k) Composto do título
[0301](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (100 mg, 0,332 mmol) foi agitado com [1,3]oxatiolo[5,4- c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61) (45 mg, 0,811 eq.) em clorofórmio:metanol (9:1, v:v, 5 mL) na temperatura ambiente durante 2 h; a mistura depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (211 mg, 3,0 eq.) com agitação vigorosa na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi interrompida através da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 mL). DCM (10 mL) foi adicionado e a agitação vigorosa foi continuada durante 10 min, seguido por separação das fases (frita hidrofóbica). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluindo com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida e secas na linha de vácuo durante o fim de semana para fornecer a base livre do composto do título como uma espuma amarela clara (70 mg, 44,3 %). MS (ES+) m/z 453 (MH+). RMN de 1H (CDCl3) 8,00 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,18 (1H, s); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,73 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5Hz, 9,2 Hz); 3,80 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 12,9Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,70 (1H, dd, J = 12,9Hz, 9,0 Hz); 2,67 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 1,85 (3H, m); 1,36 (2H, m).
[0302]O tratamento da base livre acima (70 mg) em DCM (1 mL) com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico forneceu, depois da remoção dos solventes sob pressão reduzida, o composto do título como um sólido castanho claro amorfo (75 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+). Exemplo 17A Cloridreto de (2S)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0056
[0303](2S)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j) (100 mg, 0,332 mmol) foi agitada com [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61) (45 mg, 0,811 eq.) em clorofórmio:metanol (9:1, v:v, 5 mL) na temperatura ambiente durante 2 h; a mistura depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (211 mg, 3,0 eq.) com agitação vigorosa na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi interrompida através da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (1 mL). DCM (10 mL) foi adicionado e a agitação vigorosa foi continuada durante 10 min, seguido por separação das fases (frita hidrofóbica). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (NH3 2 M em MeOH) em DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida e secas na linha de vácuo durante o fim de semana para fornecer a base livre do composto do título como uma espuma amarela claro (91 mg, 61 %). MS (ES+) m/z 453 (MH+). RMN de 1H (CDCl3) (idêntica àquela do enantiômero (2R), Exemplo 16A) 8,00 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,18 (1H, s); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,73 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5Hz, 9,2 Hz); 3,80 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 12,9Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,70 (1H, dd, J = 12,9Hz, 9,0 Hz); 2,67 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 1,85 (3H, m); 1,36 (2H, m).
[0304]O tratamento da base livre acima em DCM (1 mL) com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico forneceu, depois de remoção dos solventes sob pressão reduzida, o composto do título como um sólido amarelo amorfo (95 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+). Exemplo 18 Cloridreto de 2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona
Figure img0057
[0305]2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona racêmica (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (400 mg, 1,327 mmol) foi agitada com [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61) (200 mg, 0,9 eq.) em clorofórmio:metanol (9:1, v:v, 15 mL) na temperatura ambiente durante 30 min; a mistura depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (844 mg, 3,0 eq.) com agitação vigorosa na temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi interrompida através da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 min. A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluindo com 0 a 12 % (amônia 2 M em metanol) em DCM, as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a base livre do (racêmica) composto do título como uma espuma amarela clara (290 mg, 46,8 %). MS (ES+) m/z 453 (MH+). RMN de 1H (CDCl3) (idêntica àquela das amostras homoquirais (Exemplo 16A e 17A) exceto para a posição do NH) 8,00 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,18 (1H, s); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,73 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5Hz, 9,2 Hz); 3,80 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 12,9Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,70 (1H, dd, J = 12,9Hz, 9,0 Hz); 2,67 (1H, m); 2,50 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 1,85 (2H, m); (NH sob pico de HOD em 1,70); 1,36 (2H, m).
[0306]A base livre (290 mg) foi dissolvida em DCM (5 mL) e tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico. A evaporação dos solventes sob pressão reduzida forneceu o composto do título como um sólido amarelo claro amorfo (281 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+). Exemplo 16B Benzoato de (2R)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona e Exemplo 17B Benzoato de (2S)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
[0307]Cloridreto de 2-({4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona racêmico, 200 mg, foi resolvido em seus dois enantiômeros por HPLC quiral preparativa (usando uma coluna preparativa CHiralpak IA 21 x 250 mm (5 mícrons)) com acetonitrila (contendo isopropilamina 0,1 %) e acetonitrila (contendo TFA 0,1 % ) 1:1 como a fase móvel.
[0308](2R)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (primeiro componente eluído): (81 mg). Rotação óptica: {alfa}D a 23,9 °C = -85,58° (C = ,798 em MeOH). MS (ES+) m/z 302 (MH+).
[0309]A base livre foi dissolvida em metanol e tratada com ácido benzoico (1 equivalente). A evaporação dos solventes sob pressão reduzida forneceu o produto (Exemplo 16B) como o sal de benzoato.
[0310](2S)-2-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (segundo componente eluído): (76 mg). Rotação óptica: {alfa} D a 23,9 °C = +84,9° (C =,798 em MeOH). MS (ES+) m/z 302 (MH+).
[0311]A base livre foi dissolvida em metanol e tratada com ácido benzoico (1 equivalente). A evaporação dos solventes sob pressão reduzida forneceu o produto (Exemplo 17B) como o sal de benzoato. Exemplo 19A Cloridreto de (2R)-2-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin- 7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0058
[0312](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (600 mg,1,991 mmol), 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60) (325 mg, 0,900 eq.) e 20 μL de ácido acético foram agitados em clorofórmio:metanol (9:1, v:v, 30 mL) na temperatura ambiente durante 2 h; a mistura depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (1,266 g, 3,0 eq.) com agitação vigorosa na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi interrompida através da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (6 mL). DCM (60 mL) foi adicionado e a agitação vigorosa foi continuada durante 10 min, seguido por separação das fases (frita hidrofóbica). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluindo com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM).
[0313]As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida e secas sob vácuo durante a noite para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo claro amorfo (658 mg). MS (ES+) m/z 467 (MH+). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,80 - 1,90 (2H, m), 2,20 - 2,30 (1H, m),2,30 - 2,40 (1H, m), 2,45 - 2,55 (1H, m), 2,65 - 2,75 (2H, m), 2,90 - 2,95 (1H, m), 3,10 - 3,20 (3H, m), 3,75 (2H, s), 4,35 - 4,45 (3H, m), 4,50 - 4,60 (1H, dd), 5,00 - 5,10 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,00 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,85 (1H, s), 8,05 (1H, s).
[0314]A base livre (650 mg, 1,393 mmol) foi colocada em suspensão em DCM seco (10 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio 1 M em éter dietílico (1393 μL, 1,000 eq.) foi adicionada. O sistema foi mantido vedado e agitado durante 1 minuto, depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo amorfo (682 mg). Exemplo 20 Cloridreto de 2-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona Exemplo 19B Trifluoroacetato de (2R)-2-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3- c]piridin-7-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona e Exemplo 21 (2S)-2-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0059
[0315]2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-Hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona racêmica (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (360 mg, 1,195 mmol) foi agitada com 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridino-7- carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60) (195 mg, 0,9 eq.) em clorofórmio:metanol (9:1, v:v, 15 mL) na temperatura ambiente durante 30 min; a mistura depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (760 mg, 3,0 eq.) com agitação vigorosa na temperatura ambiente durante 30 min. A reação foi interrompida através da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (5 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 min. A fase orgânica foi separada, seca em Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluindo com 0 a 12 % (amônia 2 M em metanol) em DCM, as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a base livre do composto do título como uma espuma amarela clara (235 mg, 42 %).
[0316]RMN e LC-MS idênticas ao produto do Exemplo 19A.
[0317]A base livre (225 mg) foi dissolvida em DCM (5 mL) e tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico. A evaporação dos solventes sob pressão reduzida forneceu o composto do título (Exemplo 20) como um sólido amarelo claro amorfo (224 mg). MS (ES+) m/z 467 (MH+).
[0318]O cloridreto racêmico do título (Exemplo 20), 80 mg, foi resolvido em seus dois enantiômeros por HPLC quiral preparativa (usando uma coluna preparativa CHiralpak IA 21 x 250 mm (5 mícrons)) com metanol:acetonitrila:t- butanol 2:2:1 (contendo isopropilamina 0,1 %) como a fase móvel.
[0319](2R)-2-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (primeiro componente eluído): (31 mg) MS (ES+) m/z 467 (MH+).
[0320]O material 2R foi de 98,7 % de pureza; purificação adicional foi efetuada por HPLC em fase reversa em uma coluna C-18 de 5 mícrons Kromasil (21 mm x 250 mm) eluída com água (TFA 0,1 %) e acetonitrila (TFA 0,1 %) 9:1 (3 rodadas) para fornecer o sal de di-trifluoroacetato (Exemplo 19B).
[0321](2S)-2-({4-[(2,3-Di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (segundo componente eluído): (32 mg) (Exemplo 21). A estereoquímica deste composto foi determinada por cristalografia de raios X de pequena molécula. MS (ES+) m/z 467 (MH+). Exemplo 22 Cloridreto de 2-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0060
[0322]2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona racêmica (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (50 mg, 0,166 mmol) foi agitada em clorofórmio:metanol 9:1 v:v (2 mL) com 2,3-di- hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 2(c) ou WO 03/087098 Exemplo 19(d)) (28 mg, 1,0 equivalente) na temperatura ambiente durante 30 minutos, depois a mistura foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (105 mg, 3,0 equivalentes) com agitação vigorosa. Depois de um adicional de 25 minutos de agitação, a reação foi interrompida através da adição de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2 mL), diluída com diclorometano e agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 20 minutos. A fase orgânica foi separada (frita hidrofóbica) e evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma goma laranja; isto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluindo com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a base livre do composto do título como um sólido creme amorfo (30 mg, 40 %). MS (ES+) m/z 451 (MH+). RMN de 1H (CD3OD) δ 7,98 (1H, s); 7,88 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,77 (1H, s); 6,94 (1H, s); 6,37 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,12 (1H, m); 4,43 (2H, m); 4,35 (2H, m); 4,29 (2H, m); 3,73 (2H, s); 3,07 (1H, m); 3,03 (1H, m); 2,83 (1H, dd, J = 13,2Hz, 8,3 Hz); 2,70 (1H, m); 2,44 (1H, m); 2,26 (1H, dt, J = 11,6Hz, 2,4 Hz); 2,18 (1H, dt, J = 11,6Hz, 2,4 Hz); 1,85 (2H, m); 1,33 (2H, m).
[0323]A base livre foi dissolvida em DCM (1 mL) e tratada com uma solução de cloreto de hidrogênio em éter dietílico 1 M (67 μL, 1,0 equivalente); o vaso foi vedado e mantido na temperatura ambiente durante 5 minutos, depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (20 mg; algum produto perdido devido ao respingo na evaporação de solventes). MS (ES+) m/z 451 (MH+). Exemplo 23 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridin- 7-ilmetil)amino]-4-metil-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona
Figure img0061
(a) 4-Metil-4-({[(fenilmetil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinocarboxilato de 1,1- dimetiletila
[0324]Uma solução de ácido 1-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-4-metil-4- piperidinocarboxílico (12,092 g, 49,7 mmols) em tolueno (300 mL) foi tratada com trietilamina (13,85 mL, 99 mmols) e depois difenilfosforil azida (21,42 mL, 99 mmols), aquecida até 90 °C durante 2 h (borbulhagem observada) antes do tratamento com álcool benzílico (10,34 mL, 99 mmols). A reação depois foi aquecida a 90 °C durante um adicional de 18 h, depois esfriada, tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL), os extratos orgânicos foram separados e o aquoso extraído com éter dietílico (200 mL), os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados, colocados em coluna (acetato de etila 0 a 50 %:éter de petróleo 40 a 60, Rf = 0,4 em acetato de etila:éter de petróleo 40 a 60 4:1) para fornecer o produto como um óleo claro (15,473 g, 89 %). (b) (4-Metil-4-piperidinil)carbamato de fenilmetila
[0325]Uma solução de 4-metil-4-({[(fenilmetil)óxi]carbonil}amino)-1- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (15,473 g, 44,4 mmols) em DCM (50 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com ácido trifluoroacético (50 mL, 649 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura de reação depois foi evaporada, dissolvida em água (200 mL), lavada com éter dietílico (3 x 200 mL). A fase aquosa depois foi basificada com carbonato de potássio sólido, extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 200 mL), estes extratos orgânicos depois foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto como um óleo amarelo (6,327 g, 57 %). MS (ES+) m/z 249 (MH+). (c) (1-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-2-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)carbamato de fenilmetila
[0326]Uma solução de (1S)-1-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(g)) (1,494 g, 6,78 mmols) em DCM (50 mL) a 0 °C sob argônio, foi tratada com trietilamina (1,7 mL, 12,20 mmols) e depois cloreto de metanossulfonila (0,800 mL, 10,27 mmols) e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação depois foi tratada com bicarbonato aquoso saturado (200 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3 x 200 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados para fornecer o mesilato bruto (2,082 g, 6,987 mmols, 103 % de rendimento bruto). O mesilato foi dissolvido em acetonitrila seca (30 mL) e depois tratada com piridina (1,097 mL, 13,57 mmols) e uma solução de (4-metil-4- piperidinil)carbamato de fenilmetila (3,164 g, 12,74 mmols) em acetonitrila seca (20 mL) e aquecida em refluxo (bloco de aquecimento 95 °C) durante 6 h. A mistura de reação depois foi evaporada, tratada com NaHCO3 aquoso saturado (200 mL) e a mistura foi extraída com DCM (3 x 200 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados para fornecer o produto bruto como um sólido laranja que depois foi submetido à cromatografia (metanol/DCM 0 a 10 %, Rf = 0,5 em metanol/DCM 10 %) para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,848 g, 61 %). MS (ES+) m/z 451 (MH+). (d) (1R)-1-[(4-Amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
[0327]Uma solução de (1-{[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)carbamato de fenilmetila (1,848 g, 4,10 mmols) em etanol na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com paládio em carbono (pasta 10 %) (0,462 g, 4,34 mmols) (20 % p/p) e agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 2 h, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada delgada de Kielselguhr eluindo com etanol (100 mL). O filtrado foi tratado com paládio em carbono (pasta 10 %) (0,462 g, 4,34 mmols) e agitado sob 1 atm de hidrogênio durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada delgada de Kielselguhr eluindo com etanol (500 mL) e o filtrado depois foi evaporado para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,294 g, 100 %). MS (ES+) m/z 317 (MH+). (e) (1R)-1-[(4-Isocianato-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
[0328]Uma solução de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6- tetra-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (1,294 g, 4,09 mmols) em DCM (30 mL) sob argônio na temperatura ambiente, foi tratada com trietilamina (0,684 mL, 4,91 mmols), depois dicarbonato de di-terc-butila (1,045 mL, 4,50 mmols) e, finalmente, 4-dimetilaminopiridina (0,050 g, 0,409 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi tratada com bicarbonato de sódio aq. (100 mL) e extraída com DCM (3 x 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo que depois foi submetido à cromatografia (metanol/DCM 0 a 10 %, Rf = 0,5 em metanol/DCM 10 %) para fornecer o produto como um sólido branco (561 mg, 40 %). MS (ES+) m/z 343 (MH+). (f) (1R)-1-[(4-Amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
[0329]Uma solução de (1R)-1-[(4-isocianato-4-metil-1-piperidinil)metil]- 1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (561 mg, 1,638 mmol) em THF (10 mL) e água (10,00 mL) na temperatura ambiente, foi tratada com hidróxido de sódio (5 mL, 10,00 mmols), e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A reação depois foi tratada com HCl concentrado (5 mL, 12 M) e agitada na temperatura ambiente durante 18 h, depois evaporada. O sólido resultante foi tratado com metanol (20 mL) e depois o solvente foi decantado a partir do sólido e evaporado para fornecer o produto como um sólido verde impuro (687 mg, 108 %). MS (ES+) m/z 317 (MH+). (g) N-(1-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-2-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[0330]Uma solução de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2,5,6- tetra-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (687 mg, 1,765 mmol) em DCM (20 mL) e trietilamina (1,476 mL, 10,59 mmols) a 0 °C sob argônio, foi tratada com anidrido trifluoroacético (0,299 mL, 2,118 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi tratada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e extraída com DCM (3 x 100 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados para fornecer o produto bruto como um sólido laranja que depois foi submetido à cromatografia (metanol/DCM 0 a 10 %, Rf = 0,4 em metanol/DCM 10 %) para fornecer o produto como um sólido amarelo impuro (375 mg, 52 %). MS (ES+) m/z 413 (MH+). (h) N-(1-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1- il]metil}-4-metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida
[0331]Uma solução de N-(1-{[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (375 mg, 0,909 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) na temperatura ambiente, foi tratada com DDQ (248 mg, 1,091 mmol) e depois aquecida a 80 °C durante 1 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com K2CO3 aquoso saturado (5 %, 100 mL), depois com DCM (100 mL) e a mistura filtrada através de Diatomácea. A fração orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 100 mL). Os solventes orgânicos combinados depois foram secos (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo. A cromatografia em sílica (metanol:DCM 0 a 10 %, Rf = 0,4 em MeOH/DCM 10 %) forneceu o produto como um óleo claro (171 mg, 46 %). MS (ES+) m/z 411 (MH+). (i) (1R)-1-[(4-Amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
[0332]N-(1-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-1-il]metil}-4-metil-4-piperidinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (171 mg, 0,417 mmol) foi tratada com uma solução de carbonato de potássio 7 % (450 mg em 2 mL de água/5 mL de metanol) e agitada na temperatura ambiente durante 2 h, e depois a 70 °C durante 18 h, depois evaporada e dissolvida em MeOH/DCM 5 % (100 mL), filtrada e purificada através de SCX (5 g, eluindo com MeOH e depois NH3/MeOH 0,5 M e depois NH3/MeOH 2 M). As frações contendo produto depois foram evaporadas para fornecer o produto como um sólido rosa (60 mg, 46 %). MS (ES+) m/z 315 (MH+). (j) Composto do título
[0333]Uma suspensão de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (34 mg, 0,108 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,1 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (19,60 mg, 0,108 mmol) (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60) e agitada durante 2 h. A solução depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (68,8 mg, 0,324 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %, Rf = 0,4 em metanol/DCM 15 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro (32 mg, 0,067 mmol, 62 %). MS (ES+) m/z 517 (MH+). δH (CDCl3, 250 MHz) 1,14 (3H, s), 1,42 - 1,70 (4H, m), 2,30 - 2,45 (1H, m), 2,50 - 2,82 (4H, m), 3,05 - 3,22 (3H, m), 3,68 (2H, s), 4,28 - 4,48 (3H, m) 4,51 - 4,63 (1H, m), 4,96 - 5,11 (1H, m), 6,20 - 6,35 (2H, m), 7,04 (1H, s), 7,46 - 7,51 (2H, m), 8,00 (1H, s).
[0334]A base livre em DCM/MeOH 2:1 (10 mL) foi tratada com HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de mono-cloridreto do título como um sólido branco (34 mg). Exemplo 24 Cloridreto de (1R)-1-({4-metil-4-[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0062
[0335]Uma suspensão de (1R)-1-[(4-amino-4-metil-1-piperidinil)metil]-1,2-di- hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (26 mg, 0,083 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 23(i)) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,1 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6- carbaldeído (13,83 mg, 0,083 mmol) (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61) e agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A solução depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (52,6 mg, 0,248 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, evaporadas e submetidas à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %, Rf = 0,3 em metanol/DCM 15 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo (29 mg, 75 %). MS (ES+) m/z 466 (MH+). δH (CDCl3, 250 MHz) 1,14 (3H, s), 1,40 - 1,71 (4H, m), 2,30 - 2,46 (1H, m), 2,51 - 2,82 (4H, m), 3,08 - 3,22 (1H, m), 3,73 (2H, s), 4,28 - 4,42 (1H, m) 4,51 - 4,65 (1H, m), 4,92 - 5,09 (1H, m), 5,72 (2H, s), 6,20 - 6,34 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,50 - 7,51 (2H, m), 7,98 (1H, s).
[0336]A base livre em DCM/MeOH 2:1 (5 mL) foi tratada com HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o sal de mono-cloridreto do título. Exemplo 25 Cloridreto de (2R)-2-({4-[(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona
Figure img0063
[0337](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 16(j)) e 2,1,3-benzotiadiazol-5-carbaldeído (25 mg, 0,918 eq.) foram agitados em clorofórmio:metanol 9:1 v:v (1 mL) durante 2,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (105 mg, 3,000 eq.) depois foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 30 min. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (0,5 mL) depois foi adicionado, seguido por diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 10 min e as fases foram separadas (frita hidrofóbica). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluído com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo (41 mg). MS (ES+) m/z 450 (MH+). RMN de 1H (CDCl3): δ 7,95 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,90 (1H, s); 7,83 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,61 (1H, dd, J = 9,2Hz, 1,8 Hz); 6,39 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,03 (1H, m); 4,56 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,6 Hz); 4,39 (1H, dd, J = 12,5Hz, 9,2 Hz); 3,98 (2H, s); 3,14 (1H, dd, J = 13,2Hz, 3,5 Hz); 2,94 (1H, amplo m); 2,69 (2H, m); 2,56 (1H, m); 2,34 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 1,89 (2H, m); (NH sob pico de HOD em 1,48); 1,37 (2H, m).
[0338]A base livre (35 mg, 0,078 mmol) foi dissolvida em DCM (1 mL) e cloreto de hidrogênio (1,0 M) em éter dietílico (78 μL, 1,0 eq.) foi adicionado. O sistema foi vedado e agitado na temperatura ambiente durante 1 minuto, depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (38 mg). MS (ES+) m/z 450 (MH+). Exemplo 26 Cloridreto de (2R)-2-[(4-{[(7-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno- 3,8-diona
Figure img0064
[0339](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 16(j)) e 7-fluoro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxaldeído (28 mg, 0,926 eq.) (para uma síntese, veja o WO 2002056882, Exemplo 23(a)) foram agitados em clorofórmio:metanol 9:1 v:v (1 mL) durante 2,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (105 mg, 3,000 eq.) depois foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 30 min. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (0,5 mL) depois foi adicionado, seguido por diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 10 min e as fases foram separadas (frita hidrofóbica). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluído com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a base livre do composto do título como um sólido branco (48 mg). MS (ES+) m/z 468 (MH+). RMN de 1H (CDCl3): δ 7,82 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 9,7 Hz); 6,79 (1H, d, J = 7,2 Hz); 6,57 (1H, d, J = 10,5 Hz); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,03 (1H, m); 4,54 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,4 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5Hz, 9,4 Hz); 4,23 (4H, m); 3,71 (2H, s); 3,12 (1H, dd, J = 12,9Hz, 3,3 Hz); 2,92 (1H, m); 2,68 (2H, m); 2,68 (2H, m); 2,47 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 2,24 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 1,83 (2H, m); (NH sob pico de HOD em 1,50); 1,33 (2H, m).
[0340]A base livre (48 mg, 0,103 mmol) foi dissolvida em DCM (1 mL) e cloreto de hidrogênio (1,0 M) em éter dietílico (103 μL, 1,0 eq.) foi adicionado. O sistema foi vedado e agitado na temperatura ambiente durante 1 minuto, depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (55 mg). MS (ES+) m/z 468 (MH+). Exemplo 27 Cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3- c]piridin-8-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona
Figure img0065
[0341](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 16(j)) e 3,4-di-hidro-2H-[1,4]oxatiepino[2,3-c]piridino-8-carbaldeído (29 mg, 0,895 eq.) (pode ser preparado analogamente à síntese de 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3- c]piridino-7-carbaldeído (WO 2004058144, Exemplo 60), mas substituindo dibromoetano por dibromopropano) foram agitados em clorofórmio:metanol 9:1 v:v (1 mL) durante 2,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (105 mg, 3,000 eq.) depois foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 30 minutos. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (0,5 mL) depois foi adicionado, seguido por diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 10 min e as fases foram separadas (frita hidrofóbica). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluído com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo claro (65 mg). MS (ES+) m/z 481 (MH+). RMN de 1H (CDCl3): δ 8,12 (1H, s);7,82 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,17 (1H, s); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,5 Hz); 4,37 (3H, m); 3,79 (2H, s); 3,13 (3H, m); 2,94 (1H, m); 2,69 (2H, m); 2,52 (1H, m); 2,30 (4H, m); 1,86 (3H, m); 1,37 (2H, m).
[0342]A base livre (60 mg, 0,125 mmol) foi colocada em suspensão em DCM seco (1 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio 1 M em éter dietílico (125 μL, 1,000 eq.) foi adicionada. O sistema foi mantido vedado e agitado durante 1 minuto, depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi seco na linha de vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo amorfo (64 mg). MS (ES+) m/z 481 (MH+). Exemplo 28 Cloridreto de (2R)-2-({4-[([1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0066
(a) [1,3]Oxatiolo[4,5-c]piridino-6-carbaldeído
[0343]O composto do título foi preparado por: (i) tratamento de acetato de [5- ({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-4-oxo-1,4-di-hidro-2-piridinil]metila (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60(c)) com trifenilfosfina, di- isopropilazodicarboxilato e álcool benzílico para fornecer acetato de {5-({[4- (metilóxi)fenil]metil}óxi)-4-[(fenilmetil)óxi]-2-piridinil}metila; (ii) tratamento de acetato de {5-({[4-(metilóxi)fenil]metil}óxi)-4-[(fenilmetil)óxi]-2-piridinil}metila com ácido trifluoroacético e trietilsilano para fornecer trifluoroacetato de acetato de {5-hidróxi-4- [(fenilmetil)óxi]-2-piridinil}metila; (iii) tratamento de trifluoroacetato de acetato de {5- hidróxi-4-[(fenilmetil)óxi]-2-piridinil}metila com 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonamida e trietilamina para fornecer acetato de (4- [(fenilmetil)óxi]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-2-piridinil)metila; (iv) tratamento de acetato de (4-[(fenilmetil)óxi]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-2-piridinil)metila com (R)- (+)-2,2 bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil, acetato de paládio e 2-metil-2-propanotiolato de sódio para fornecer acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-[(fenilmetil)óxi]-2- piridinil}metila; (v) tratamento de acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-[(fenilmetil)óxi]-2- piridinil}metila com paládio em carbono sob 1 atmosfera de hidrogênio para fornecer acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-oxo-1,4-di-hidro-2-piridinil}metila; (vi) tratamento de acetato de {5-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-oxo-1,4-di-hidro-2-piridinil}metila com ácido clorídrico concentrado para fornecer 2-(hidroximetil)-5-mercapto-4(1H)-piridinona; (vii) tratamento de 2-(hidroximetil)-5-mercapto-4(1H)-piridinona com carbonato de potássio e dibromometano para fornecer [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ilmetanol e (viii) tratamento de [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridin-6-ilmetanol com dióxido de manganês para fornecer o composto do título.
(b) Composto do título
[0344](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 16(j)) e [1,3]oxatiolo[4,5-c]piridino-6-carbaldeído (25 mg, 0,901 eq.) foram agitados em clorofórmio:metanol 9:1 v:v (1 mL) durante 2,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (105 mg, 3,000 eq.) depois foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 30 min. Hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (0,5 mL) depois foi adicionado, seguido por diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente durante 10 min e as fases foram separadas (frita hidrofóbica). A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluído com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo claro amorfo (48 mg). RMN de 1H (CDCl3) δ 8,22 (1H, s); 7,82 (1H, s); 7,76 (1H, d, J = 9,7 Hz); 6,80 (1H, s); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,77 (2H, s); 5,03 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,6 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5Hz, 9,4 Hz); 3,81 (2H, s); 3,13 (1H, dd, J = 13,0Hz, 3,5 Hz); 2,93 (1H, m); 2,68 (2H, m); 2,49 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 2,24 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,6 Hz); 1,84 (3H, m); (NH sob pico de HOD em 1,66); 1,34 (2H, m). MS (ES+) m/z 453 (MH+).
[0345]A base livre do composto do título (48 mg, 0,106 mmol) foi colocada em suspensão em DCM seco (1 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio 1 M em éter dietílico (106 μL, 1,000 eq.) foi adicionada. O sistema foi mantido vedado e agitado durante 1 minuto, depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi seco na linha de vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo amorfo (48 mg). MS (ES+) m/z 453 (MH+). Exemplo 29 Cloridreto de (2R)-2-[(4-{[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]tiazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona
Figure img0067
[0346](2R)-2-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza- acenaftileno-3,8-diona (50 mg, 0,166 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 16(j)) e 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazino-6-carboxaldeído (29 mg, 0,90 eq.) (para uma síntese, veja o WO 2003087098, Exemplo 301(d)) foram agitados em clorofórmio:metanol 9:1 (1 mL) na temperatura ambiente durante 3 h, depois triacetóxi-boro-hidreto de sódio (105 mg, 3,00 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 30 minutos, depois hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (0,5 mL) foi adicionado, e a fase orgânica foi diluída com DCM (10 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 10 minutos, depois a fase orgânica foi separada (frita hidrofóbica) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em DCM (aproximadamente 3 mL) + 1 gota de MeOH e purificado através de cromatografia em coluna em sílica (eluído com 0 a 12 % (NH3 2 M em MeOH) em DCM). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo amorfo. RMN de 1H (CDCl3) δ 8,58 (1H, amplo s); 7,83 (1H, s); 7,77 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,97 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,38 (1H, d, J = 9,7 Hz); 5,04 (1H, m); 4,55 (1H, dd, J = 12,5Hz, 4,5 Hz); 4,38 (1H, dd, J = 12,5Hz, 9,3 Hz); 3,82 (2H, s); 3,47 (2H, s): 3,14 (1H, dd, J = 13,0Hz, 3,5 Hz); 2,94 (1H, m); 2,69 (2H, m); 2,51 (1H, m); 2,33 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,4 Hz); 2,25 (1H, dt, J = 11,4Hz, 2,4 Hz); (NH sob pico de HOD em 2,06); 1,85 (2H, m); 1,37 (2H, m). MS (ES+) m/z 480 (MH+).
[0347]A base livre do composto do título (43 mg, 0,090 mmol) foi dissolvida em DCM (2 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio 1 M em éter dietílico foi adicionada. O sistema foi mantido vedado e agitado durante 1 minuto, depois os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi seco na linha de vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo amorfo (38 mg). MS (ES+) m/z 480 (MH+).
[0348]Os solventes foram removidos e o sólido seco no dessecador (P2O5) durante a noite para fornecer o produto como um sólido branco (51 mg, LCMS e RMN compatíveis com o produto). Exemplo 30 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0068
[0349]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (60 mg, 0,161 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,100 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (0,067 mL, 0,482 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 15 h. A solução depois foi tratada com 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (comercialmente disponível) (23,75 mg, 0,145 mmol) e agitada durante um adicional de 30 min. A solução depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 30 min, LC-MS depois de 30 min mostrou algum material de partida presente, mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (19 mg) foi adicionado, a reação foi agitada durante 15 min. Esta, depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer o composto do título como a base livre (48 mg, 67 %) como uma goma amarela. RMN de 1H δH CDCl3, (250 MHz) 1,28 - 1,51 (m, 2H),1,75 - 1,99 (m, 2H), 2,13 - 2,38 (m, 2H), 2,41 - 2,80 (m, 3H), 2,90 - 3,15 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,31 - 4,42(m, 1H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 4,90 - 5,08 (m, 1H), 6,20 - 6,32 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 2H). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
[0350]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM, tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (44 mg, 53 %). LCMS foi compatível com o produto. Exemplo 31 Cloridreto de (1R)-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona
Figure img0069
[0351]Uma suspensão de di-cloridreto de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (50 mg, 0,134 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,100 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (0,056 mL, 0,402 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 15 min. A solução depois foi tratada com 8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2007122258, Exemplo 8(b)) (21,96 mg, 0,121 mmol) e agitada durante um adicional de 30 min. A solução foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (85 mg, 0,402 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 30 min, LCMS depois de 30 min mostrou que ainda houve material de partida e a imina do produto. Assim, mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (40 mg) foi adicionado, a reação foi agitada durante um adicional de 30 min. LCMS depois deste tempo mostrou que a reação foi concluída. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, evaporadas e submetidas à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título (6 mg, 9,6 %) como um sólido amarelo claro e algum produto bruto (15 mg, 24 %) como um sólido amarelo claro impuro que foi purificado usando uma coluna SCX para fornecer base livre mais idêntica do composto do título. RMN de 1H δH CDCl3, (250 MHz) 1,15 - 1,50 (m, 2H),1,70 - 2,10 (m, 2H), 2,15 - 2,39 (m, 2H), 2,41 - 2,58 (m, 1H), 2,60 - 2,74 (2H, m), 2,85 - 3,11 (m, 1H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,22 - 4,45(m, 5H), 4,50 - 4,62 (m, 1H), 4,90 - 5,09 (m, 1H), 6,20 - 6,35 (m, 2H), 6,60 - 6,72 (m, 2H), 7,41 - 7,52 (m, 2H). MS (ES+) m/z 467 (MH+).
[0352]A base livre do composto do título depois foi tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico para fornecer o composto do título como o sal de mono cloridreto (16,7 mg, 27,5 %). LCMS foi compatível com o produto. Exemplo 32 Dicloridreto de (1R)-1-[(4-{[(7-Cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0070
[0353]Em um frasco de fundo redondo de 10 mL de (1R)-1-[(4-amino-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j) (80 mg, 0,266 mmol), 7-cloro-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2003064421, Exemplo 15(c)) (62,3 mg, 0,293 mmol), e bicarbonato de sódio (100 mg, 1,190 mmol) em DCM (4 mL) e metanol (1 ml) foram combinados para fornecer uma solução marrom. Sulfato de sódio (200 mg, 1,408 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 15 h, triacetóxi-boro-hidreto de sódio (113 mg, 0,533 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 25 °C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada usando MeOH/DCM 0 a 10 % (NH4OH 1 %). O LCMS e RMN de 1H do produto foram compatíveis com o composto do título como a base livre. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 1,24 - 1,45 (m, 2H),1,79 - 1,96 (m, 2H), 2,22 - 2,31 (m, 2H), 2,46 - 2,53 (m, 1H), 2,59 - 2,68 (m,1H), 2,87 - 3,09 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 4,42 - 4,51 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,07 - 5,15(m, 1H), 6,26 - 6,35 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,75 - 7,81 (m, 2H), MS (ES+) m/z 497/499 (MH+).
[0354]A base livre do composto do título foi absorvida em MeOH/DCM 10 % e tratada com HCl 1 N para formar o composto do título como o sal de di-HCl (55 mg, 36,2 %). Exemplo 33 (1R)-1-[(4-{[(4-Cloro-7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirimido[5,4- b][1,4]oxazin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]- 1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0071
[0355]Em um frasco de fundo redondo de 10 mL foram combinados (1R)-1- [(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9- diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (60 mg, 0,178 mmol), 4-cloro-7- oxo-6,7-di-hidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazino-2-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2008009700, Exemplo 124(g)) (38 mg, 0,178 mmol), e bicarbonato de sódio (150 mg, 1,78 mmol) em DCM (5 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma solução marrom. Sulfato de sódio (200 mg, 1,408 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 15 h, triacetóxi-boro- hidreto de sódio (113 mg, 0,533 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 25 °C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada usando MeOH/DCM 0 a 20 % (NH4OH 1 %) para fornecer o composto do título (4 mg de sólido laranja, 4,51 %). RMN de 1H δH CDCl3, (250 MHz) 1,28 - 1,51 (m, 2H),1,75 - 1,99 (m, 2H), 2,13 - 2,38 (m, 2H), 2,41 - 2,80 (m, 3H), 2,90 - 3,15 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,31 - 4,42 (m, 1H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,90 - 5,08 (m, 1H), 6,25 - 6,32 (m, 2H), 7,51 - 7,53 (m, 2H). MS (ES+) m/z 498/500 (MH+). Exemplo 34 Dicloridreto de (1R)-1-[(4-{[(7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirimido[5,4- b][1,4]tiazin-2-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]- 1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0072
(a) [(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5-pirimidinil)tio]acetato de etila
[0356]Uma solução de 5-bromo-2,4(1H,3H)-pirimidino-diona (15 g, 79 mmols) e mercaptoacetato de etila (8,58 mL, 79 mmols) em DMF (200 mL) foi tratada com hidrogenossulfato de tetrabutilamônio (6,67 g, 19,64 mmols) e carbonato de potássio (23,88 g, 173 mmols) e agitada na ambiente temperatura durante a noite. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto como um óleo amarelo que espumou sob pressão reduzida. MS (ES+) m/z 231,1 (MH+).
(b) [(2,4-Dicloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etila
[0357]Uma suspensão de [(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro-5- pirimidinil)tio]acetato de etila (material bruto) (18,19 g, 79 mmols) em oxicloreto de fósforo (100 mL, 1073 mmols) foi tratada com anilina de dimetila (2,500 mL, 19,72 mmols), e a reação foi aquecida ao refluxo e agitada durante 2 h. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida lentamente em gelo para extinguir o excesso de oxicloreto de fósforo. Uma vez interrompida, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi submetido à cromatografia usando um gradiente de EtOAc/hexanos 0 a 50 %. O produto foi isolado como um óleo amarelo escuro. RMN de 1H (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 1,22 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 3,71 (s, 2 H) 4,15 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H).
(c) [(4-Amino-2-cloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etila
[0358]Uma solução de [(2,4-dicloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etila (2,0 g, 7,49 mmols) em DMF (75 mL) foi tratada com amônia em isopropanol (7,49 mL, 14,97 mmols) em um tubo de pressão. O tubo foi tampado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Após a conclusão, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e bombeada para remover qualquer DMF residual. O material bruto foi submetido à cromatografia usando um gradiente de acetona/clorofórmio 0 a 10 %. O produto continha uma pequena quantidade de material ciclizado (que é o produto da etapa seguinte). O produto foi isolado como um sólido amarelo claro. MS (ES+) m/z 248,0 (MH+).
(d) 2-Cloro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona
[0359]Uma suspensão de [(4-amino-2-cloro-5-pirimidinil)tio]acetato de etila (0,786 g, 3,17 mmols) em etanol (50 mL) foi aquecida até 70 °C. Carbonato de césio (1,034 g, 3,17 mmols) foi adicionado e a solução foi aquecida durante um adicional de 5 minutos. Um sólido branco foi separado por precipitação da solução quase que imediatamente. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e levado ao pH = 5 com HCl 1 N. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo claro. MS (ES+) m/z 202,0 (MH+). (e) 2-Etenil-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona
[0360]2-Cloro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona (0,639 g, 3,17 mmols) foi tratada com tributilvinil estanho (1,388 mL, 4,76 mmols), e tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,293 g, 0,254 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e tolueno (4 mL) em um frasco de micro-ondas. A reação foi aquecida no micro-ondas a 140 °C durante 20 minutos. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 saturada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x). A solução orgânica foi combinada, seca em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi submetido à cromatografia usando um gradiente de CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 0 a 60 % (90:10:1). O produto foi isolado como uma mistura do produto desejado e trifenilfosfina. O material puro foi obtido por meio de trituração e lavagem com éter dietílico. O produto foi isolado como um sólido laranja. MS (ES+) m/z 194,0 (MH+). (f) 7-Oxo-6,7-di-hidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazino-2-carbaldeído
[0361]Uma solução de 2-etenil-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazin-7(6H)-ona (0,262 g, 1,356 mmol) em metanol/DCM foi esfriada até -78 °C e tratada com ozônio até que a solução se tornou azul. A solução foi agitada a -78 °C durante um adicional de 5 minutos. Sulfeto de dimetila (5,0 mL, 67,6 mmols) foi adicionado e a solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi concentrada em gel de sílica e o material bruto foi submetido à cromatografia usando um gradiente de CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 0 a 100 % (90:10:1). O produto foi isolado como um sólido amarelo claro. MS (ES+) m/z 195,9 (MH+).
(g) Composto do título
[0362]Uma suspensão de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (0,060 g, 0,179 mmol) em CH2Cl2/MeOH 1:1 (10 mL) foi tratada com 7-oxo-6,7-di-hidro-1H-pirimido[5,4-b][1,4]tiazino-2-carbaldeído (0,035 g, 0,179 mmol) e bicarbonato de sódio (0,151 g, 1,793 mmol). O excesso de Na2SO4 foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante 18 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,114 g, 0,538 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi concentrada em gel de sílica e o material bruto foi submetido à cromatografia usando um gradiente de CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 0 a 100 % (90:10:1). A base livre do composto do título foi isolada como um sólido amarelo (0,027 g). MS (ES+) m/z 480,1 (MH+). RMN de 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ppm 1,62 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 1,61 (br. s., 1 H) 1,90 - 2,09 (m, 3 H) 2,20 - 2,42 (m, 2 H) 2,59 - 2,78 (m, 2 H) 3,14 (dd, J = 12,88, 3,03 Hz, 2 H) 3,53 (s, 2 H) 4,05 - 4,14 (m, 2 H) 4,41 (dd, J = 12,38, 9,35 Hz, 1 H) 4,57 (dd, J = 12,63, 4,04 Hz, 1 H) 5,04 (dd, J = 7,96, 4,42 Hz, 1 H) 5,32 (s, 1 H) 6,28 (dd, J = 16,29, 9,22 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 1 H).
[0363]O sal de di-HCl do título foi formado por meio da dissolução da base livre em CH2Cl2 e adição de HCl 1 N/éter 0,113 mL. Exemplo 35 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0073
[0364]Uma suspensão de di-cloridreto de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (60 mg, 0,161 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,100 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,067 mL, 0,482 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 15 h. A solução depois foi tratada com 1,2,3-benzotiadiazol-5-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 0208224 Exemplo 20(a)) (23,75 mg, 0,145 mmol) e agitada durante um adicional de 30 min. A solução depois foi tratada com triacetóxi- boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 45 min, LC-MS depois de 45 min mostrou que a reação foi concluída. Esta, depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 5 % metanol/DCM 5 %) para fornecer a base livre do composto do título (26 mg, 36 %) como um sólido amarelo claro. RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,30 - 1,49 (m, 2H),1,80 - 1,98 (m, 2H), 2,21 - 2,39 (m, 2H), 2,51 - 2,61 (m, 1H), 2,61 - 2,75 (m, 2H), 2,90 - 3,02 (m, 1H), 3,05 - 3,19 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,31 - 4,42 (m, 1H), 4,51 - 4,61 (m, 1H), 4,92 - 5,05 (m, 1H), 6,20 - 6,31 (m, 2H), 7,45 - 7,53 (2H, m), 7,71 (d, 1H). 8,11 (d, 1H), 8,56 (s, 1H). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
[0365]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM, tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (16,2 mg, 20,8 %). LCMS compatível com o produto. Exemplo 36 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0074
[0366]Uma suspensão de di-cloridreto de (1R)-1-({4-[(1,2,3-benzotiadiazol-5- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (60 mg, 0,161 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,100 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,067 mL, 0,482 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 15 min. A solução depois foi tratada com 2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- carbaldeído (comercialmente disponível) (0,020 mL, 0,161 mmol) e agitada durante um adicional de 30 min. A solução depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 45 min. Esta, depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (NaSO4), filtradas, evaporadas e submetidas à cromatografia (metanol/DCM 5 a 25 %) para fornecer a base livre do composto do título (24 mg, 34,5 %) como um sólido branco. RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,22 - 1,49 (m, 2H),1,79 - 2,10 (m, 2H), 2,21 - 2,40 (m, 2H), 2,45 - 2,58 (m, 1H), 2,61 - 2,72 (m, 2H), 2,90 - 3,01 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,21 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,32 - 4,42 (m, 1H), 4,51 - 4,62 (m, 3H), 4,95 - 5,05 (m, 1H), 6,22 - 6,33 (m, 2H), 6,72(d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,45 - 7,52 (2H, m). MS (ES+) m/z 433 (MH+).
[0367]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM, tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (22,7 mg, 28,6 %). LCMS compatível com o produto. Exemplo 37 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0075
[0368]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 13(k) ou 15(d)) (50 mg, 0,100 mmol) em clorofórmio (4 mL) e metanol (0,200 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,042 mL, 0,301 mmol) e agitada durante 0,25 h (a suspensão se tornou uma solução). 3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 126(e)) (16,35 mg, 0,100 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 3 h, ainda houve algum material de partida, assim, 30 mg de triacetóxi-boro-hidreto de sódio foram adicionados. Depois de 1 h, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 mL) foi adicionada seguido por metanol/DCM 20 % (25 mL) e a camada aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com metanol/DCM 20 % (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer 60 mg de produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (MeOH/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo (39 mg, 87 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,25 - 1,45 (m, 2H), 1,78 - 2,08 (m, 4H), 2,22 - 2,38 (m, 2H), 2,45 - 2,60 (m, 1H), 2,62 (d, 1H), 2,67 - 2,80 (m, 3H), 2,93 (d, 1H), 3,05 - 3,14 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,15 - 4,25 (m, 2H), 4,30 - 4,45 (m, 1H), 4,50 - 4,60 (m, 1H), 4,95 - 5,05 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
[0369]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de metanol/DCM e tratada com 1 eq. de ácido clorídrico 1 M em éter dietílico.
[0370]Os solventes foram removidos e o sólido foi seco no dessecador (na presença de P2O5) durante o fim de semana para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl como um sólido amarelo (40,6 mg, 79 %). LCMS foi compatível com o produto. Exemplo 38 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0076
[0371]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 13(k) ou 15(d)) (50 mg, 0,100 mmol) em clorofórmio (20 mL) e metanol (0,800 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,042 mL, 0,301 mmol) e agitada durante 0,25 h (a suspensão se tornou uma solução). 2,3-Di-hidrofuro[2,3-c]piridino-5-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2007122258, Exemplo 43(f) (14,94 mg, 0,100 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 3 h, ainda houve algum material de partida, assim, 30 mg de triacetóxi-boro-hidreto de sódio foram adicionados. Depois de 1 h, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 mL) foi adicionada seguido por metanol/DCM 20 % (25 mL) e a camada aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com metanol/DCM 20 % (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados para fornecer 50 mg de produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo (31 mg, 71,2 %). RMN de 1H δH CDCl3, (250 MHz) 1,25 - 1,43 (m, 2H), 1,81 - 2,00 (m, 2H), 2,22 - 2,35(m, 2H), 2,49 - 2,54 (m, 1H), 2,66 (d, 1H), 2,71 - 2,74 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,07 - 3,12 (m, 1H), 3,19 - 3,24 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,37 - 4,42 (m, 1H), 4,56 - 4,62 (m, 3H), 4,96 - 5,06 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). MS (ES+) m/z 435 (MH+).
[0372]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de metanol/DCM e tratada com 1 eq. de ácido clorídrico 1 M em éter dietílico. Os solventes foram removidos e o sólido foi seco no dessecador (na presença de P2O5) durante o fim de semana para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl como um sólido laranja (33,5 mg, 67,4 %). LCMS foi compatível com o produto. Exemplo 39 Cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0077
[0373]Uma suspensão de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (60 mg, 0,199 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 126(e)) (29,2 mg, 0,179 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,061 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (127 mg, 0,597 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e purificados usando cromatografia em gel de sílica (MeOH/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido marrom claro. RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,28 - 1,40 (m, 2H), 1,78 - 1,86 (m, 2H), 1,96 - 2,01 (m, 2H), 2,14 - 2,34 (m, 2H), 2,45 - 2,52 (m, 1H), 2,62 - 2,74 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 3,07 - 3,11 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,16 - 4,18 (m, 2H), 4,32 - 4,37 (m, 1H), 4,48 - 4,52 (m, 1H), 4,97 - 5,03 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
[0374]A base livre do composto do título em uma pequena quantidade de DCM foi tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico (0,17 mL), evaporada e seca em um dessecador durante a noite para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (57,3 mg, 56,4 % de rendimento). LCMS compatível com o produto. Exemplo 40 Cloridreto de (2R)-2-({4-[(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0078
[0375]Uma suspensão de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (60 mg, 0,199 mmol) e 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (comercialmente disponível) (29,4 mg, 0,179 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,100 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com triacetóxi-boro- hidreto de sódio (127 mg, 0,597 mmol) e agitada durante 90 min, LC-MS depois de 90 min mostrou a reação concluída. Isto foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título (46,8 mg, 58,4 %) como uma goma amarela. RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,20 - 1,41 (m, 2H),1,73 - 1,91 (m, 2H), 2,09 - 2,38 (m, 2H), 2,42 - 2,55 (m, 1H), 2,61 - 2,72 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 4,32 (m, 4H). 4,32 - 4,42 (m, 1H), 4,49 - 4,59 (m, 1H), 4,95 - 5,06 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,71 - 6,85 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (s, 1H). MS (ES+) m/z 450 (MH+).
[0376]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM, tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (43,8 mg, 53,4 %). LCMS compatível com o produto. Exemplo 41 Cloridreto de (2R)-2-[(4-{[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno- 3,8-diona
Figure img0079
[0377]Uma suspensão de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (58,5 mg, 0,194 mmol) e 8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2007122258, Exemplo 8(b)) (31,8 mg, 0,175 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,100 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi agitado durante 0,5 h. Esta, depois foi tratada com triacetóxi-boro- hidreto de sódio (123 mg, 0,582 mmol) e agitada durante 90 min. Esta, depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (NaSO4), filtrados, evaporados e purificados usando cromatografia em gel de sílica (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como uma goma amarela (44,9 mg, 49,5 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,24 - 1,55 (m, 2H), 1,78 - 1,85 (m, 2H), 2,21 - 2,36 (m, 2H), 2,44 - 2,51 (m, 1H), 2,64 - 2,73 (m, 2H), 2,92 (d, 1H), 3,10 - 3,14 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 4,26 - 4,30 (m, 4H), 4,35 - 4,40 (m, 1H), 4,52 - 4,56 (m, 1H), 4,99 - 5,05 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,62 - 6,67 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (s, 1H). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
[0378]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM, tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada e seca em um dessecador durante a noite para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (30,1 mg, 29,2 %). LCMS compatível com o produto. Exemplo 42 Cloridreto de 7-{[(1-{[(2R)-3,8-Dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a- triaza-acenaftilen-2-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5- carbonitrile
Figure img0080
[0379]Uma suspensão de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (60 mg, 0,199 mmol) e 7-formil-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrila (para uma síntese, veja o WO 06014580 Preparação 13 ou WO 2007122258, Exemplo 31(d)) (37,7 mg, 0,199 mmol) em clorofórmio (2 mL) e metanol (0,100 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (127 mg, 0,597 mmol) e agitada durante 90 min. Esta, depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (NaSO4), filtrados, evaporados e purificados usando cromatografia em gel de sílica (metanol/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como uma goma amarela (40 mg, 42,3 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,24 - 156 (m, 2H), 1,79 - 1,86 (m, 2H), 2,21 - 2,36 (m, 2H), 2,43 - 2,50 (m, 1H), 2,65 - 2,72 (m, 2H), 2,93 (d, 1H), 3,12 - 3,16 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 4,29 - 4,41 (m, 5H), 4,53 - 4,57 (m, 1H), 5,00 - 5,06 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,06 - 7,09 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,83 (s, 1H). MS (ES+) m/z 475 (MH+).
[0380]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM, tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico, evaporada e seca em um dessecador durante a noite para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (45 mg, 42 %) como um sólido amarelo claro. LCMS compatível com o produto. Exemplo 43 Cloridreto de (2R)-2-({4-[(2,3-di-hidrofuro[2,3-c]piridin-5- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0081
[0381]Uma suspensão de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro- 3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (70 mg, 0,232 mmol) e 2,3-di-hidrofuro[2,3-c]piridino-5-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2007122258, Exemplo 43(f) (34,6 mg, 0,232 mmol) em clorofórmio (5 mL) e metanol (0,250 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi agitada durante 0,5 h (a suspensão se tornou uma solução). Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (155 mg, 0,697 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 3 h, não houve material de partida deixado, assim, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (25 mL) foi adicionada seguido por metanol/DCM 20 % (25 mL) e a camada aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com metanol/DCM 20 % (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e evaporados para fornecer 90 mg de produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (MeOH/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido amarelo claro (77 mg, 76 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,28 - 1,48 (m, 2H), 1,81 - 1,89 (m, 2H), 2,21 - 2,36 (m, 2H), 2,43 - 2,55 (m, 1H), 2,64 - 2,72 (m, 2H), 2,93 (d, 1H), 3,10 - 3,14 (m, 1H), 3,19 - 3,23 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,34 - 4,40 (m, 1H), 4,52 - 4,61 (m, 3H), 4,95 - 5,08 (m, 1H), 6,37 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,06 (s, 1H). MS (ES+) m/z 435 (MH+).
[0382]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de metanol/DCM e tratada com 1 eq. de ácido clorídrico 1 M em éter dietílico. Os solventes foram removidos e o sólido foi seco no dessecador (na presença de P2O5) durante o fim de semana para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl como um sólido branco amarelado (78,9 mg, 68,5 %). LCMS foi compatível com o produto. Exemplo 44 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona
Figure img0082
[0383]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 13(k) ou 15(d)) (50 mg, 0,100 mmol) em clorofórmio (4 mL) e metanol (0,200 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,042 ml, 0,301 mmol) e agitada durante 0,25 h (a suspensão se tornou uma solução). 2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (comercialmente disponível) (16,45 mg, 0,100 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 3 h, mais 40 mg de triacetóxi-boro-hidreto de sódio foram adicionados. Depois de 1 h, mais 30 mg de triacetóxi-boro-hidreto de sódio foram adicionados. Depois de 1 h, NaHCO3 saturado (25 mL) foi adicionado seguido por MeOH/DCM 20 % (25 mL) e a camada aquosa foi separada a partir da camada orgânica. A camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com MeOH/DCM 20 % (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos NaSO4, filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica (MeOH/DCM 0 a 20 %) para fornecer 27 mg da base livre do composto do título (59,9 % de rendimento total). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,21 - 1,42 (m, 2H), 1,70 - 1,92 (m, 2H), 2,21 - 2,36 (m, 2H), 2,41 - 2,55 (m, 1H), 2,58 - 2,78 (m, 2H), 2,88 - 2,98 (m, 1H), 3,05 - 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 4,25(s, 4H), 4,43 - 4,52 (m, 1H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 4,98 - 5,06 (m, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,75 - 6,84 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (ES+) m/z 450 (MH+).
[0384]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de MeOH/DCM e tratada com 1 eq. de uma solução de HCl 1 M em Et2O.
[0385]Os solventes foram removidos e o sólido seco no dessecador (P2O5) durante a noite para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (26 mg, 0,051 mmol, 50,7 % de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 45 Cloridreto de (1R)-1-({4-[([1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0083
[0386]Ao di-cloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro- 4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j) (60 mg, 0,161 mmol) foi adicionado clorofórmio (3 mL), metanol (0,3 mL) e trietilamina (0,067 ml, 0,482 mmol). A reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 min, depois [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridino-6-carbaldeído (para uma preparação, veja o Exemplo 49(b)) (25,2 mg, 0,153 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante um adicional de 2 h, depois triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) foi adicionado e a agitação continuada durante 16 h. Mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) foi adicionado e agitado durante 30 min. Mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) foi adicionado e a agitação continuada durante 2 h. A reação foi particionada entre NaHCO3 sat. e MeOH em DCM 20 %. O aquoso foi ainda extraído com MeOH em DCM 20 % e os extratos orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados para fornecer um sólido marrom avermelhado (~65 mg). Isto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluindo com MeOH 0 a 20 % em DCM para fornecer a base livre do composto do título como uma goma castanha clara (18 mg). RMN de 1H δH CD3OD 400 MHz 1,30 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,88 (br d, 1H), 1,98 (br d, 1H), 2,28 (q, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,89 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,06 (br d, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 6,28 (dd, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,41 (br d, 1H), 9,08 (br d, 1H). MS (ES+) m/z 450 (MH+).
[0387]A base livre do composto do título foi dissolvida em DCM:MeOH 2:1 (1 mL) e HCl (1 M em éter dietílico) (0,040 mL, 0,04 mmol) foi adicionado. O solvente foi evaporado para fornecer um sólido marrom claro (22 mg, 28 %). Exemplo 46 Dicloridreto de (1R)-1-[(4-{[(4-fluoro-1H-benzimidazol-2- il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0084
[0388]A um frasco de fundo redondo de 10 mL foram adicionados (1R)-1-[(4- amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (80 mg, 0,238 mmol), 4-fluoro-1H- benzimidazol-2-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2003087098, Exemplo 320) (42,9 mg, 0,261 mmol), e bicarbonato de sódio (100 mg, 1,190 mmol) em DCM (4 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma suspensão marrom. Sulfato de sódio (200 mg, 1,408 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 15 h, triacetóxi-boro-hidreto de sódio (101 mg, 0,475 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 25 °C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada usando MeOH/DCM 0 a 10 % (NH4OH 1 %) para fornecer a base livre do composto do título. O LCMS e RMN de 1H foram compatíveis com o produto desejado. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 1,35 - 1,55 (m, 2H),1,90 - 1,96 (m, 2H), 2,30 - 2,41 (m, 2H), 2,71 - 2,81 (m, 2H), 2,91 - 2,99 (m,1H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,41 - 4,50 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,10 - 5,20 (m, 1H), 6,25 - 6,36 (m, 2H), 6,91 - 7,05 (m, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 1H), 7,31 - 7,39 (m, 1H), 7,75 - 7,81 (m, 2H). MS (ES+) m/z 449 (MH+).
[0389]A base livre do composto do título foi absorvida em MeOH/DCM 10 % e tratada com HCl 1 N para formar o composto do título como o sal de di-HCl (17 mg, 0,033 mmol, 13,73 % de rendimento). Exemplo 47 Dicloridreto de (1R)-1-[((2S)-2-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]metil}-4-morfolinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona
Figure img0085
(a) [((2S)-4-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-2-il]metil}-2-morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[0390]Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram adicionados (1S)-1- (hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(g)) (450 mg, 2,043 mmols) e trietilamina (0,342 mL, 2,452 mmols) em DCM (20 mL) a 0 °C para fornecer uma solução laranja. Cloreto de metanossulfonila (0,174 mL, 2,248 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. LCMS indicou que o metanossulfonato foi formado. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com 2 x 25 mL de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi separada e seca em Na2SO4. A solução foi concentrada sob vácuo, e absorvida em acetonitrila (20,00 mL). Piridina (0,500 mL) foi adicionada seguido por [(2R)-2-morfolinilmetil]carbamato de 1,1-dimetiletila (para uma síntese, veja o WO 2008009700 Exemplo 89(e)) (884 mg, 4,09 mmols), e a reação foi aquecida até 75 °C. A reação foi agitada durante 5 h, tempo no qual LCMS indicou uma reação concluída. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com 25 mL de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi separada e seca em Na2SO4. O resíduo resultante foi purificado em MeOH/DCM 0 a 10 % em sílica e o composto do título (805 mg, 1,539 mmol, 75 % de rendimento) foi isolado como um óleo vermelho. MS (ES+) m/z 419 (MH+). (b) [((2S)-4-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-1-il]metil}-2-morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[0391]A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado [((2S)-4-{[(2R)- 4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-2- morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletila (805 mg, 1,924 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio para fornecer uma solução laranja. DDQ (655 mg, 2,89 mmols) foi adicionado e a reação se tornou muito escura. A reação foi aquecida até 90 °C em um banho de óleo e agitada durante 30 min. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, 200 mL de uma solução de K2CO3 aquosa 5 % foram adicionados e a reação foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaCl aquosa saturada; a camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com MeOH/CHCl3 0 a 20 % para fornecer o composto do título (830 mg, 1,794 mmol, 93 % de rendimento) como um óleo vermelho. MS (ES+) m/z 417 (MH+). (c) (1R)-1-{[(2S)-2-(Aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (HCl)
[0392]A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado [((2S)-4-{[(1R)- 4,9-dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}-2- morfolinil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletila (830 mg, 1,993 mmol) em DCM (10 mL) para fornecer uma solução marrom. HCl 4 N em dioxano (2,491 mL, 9,96 mmols) foi adicionado e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente. Depois de 30 min, a solução se tornou turva, assim, 2 ml de metanol foram adicionados e a reação foi agitada durante um adicional de 30 min. A reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o produto desejado como um sal de HCl (520 mg, 1,474 mmol, 74,0 % de rendimento) como um sólido marrom que foi usado sem purificação adicional.
(d) Composto do título:
[0393]A um frasco de fundo redondo de 10 mL foram adicionados (1R)-1- {[(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona (HCl) (85 mg, 0,241 mmol), [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6- carbaldeído (40,3 mg, 0,241 mmol) (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61), e NaHCO3 (60,7 mg, 0,723 mmol) em DCM (4 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma suspensão amarela. A reação foi agitada durante a noite e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 h, depois filtrada através de celite e a almofada lavada com MeOH/DCM 10 %. A cromatografia em sílica eluindo com MeOH/CHCl3 0 a 10 % (NH4OH 1 %) forneceu a base livre do composto do título em que a LCMS, RMN de 1H foram compatíveis. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 2,02 - 2,13 (m, 1H), 2,34 - 2,49 (m, 2H), 2,60 - 2,78 (m, 2H), 2,85 - 3,08 (m, 2H), 3,40 - 3,68 (m, 2H), 3,72 - 3,89 (m, 1H), 4,40 - 4,51 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 5,10 - 5,20 (m, 1H), 5,80 - 5,89 (m, 2H), 6,23 - 6,38 (m, 2H), 7,72 - 7,82 (m, 2H), 7,90 - 7,96 (m, 2H), MS (ES+) m/z 468 (MH+).
[0394]A base livre do composto do título foi absorvida em MeOH/DCM 10 % e tratada com HCl 1 N em éter 500 uL. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título como o sal de di-HCl (49 mg, 0,091 mmol, 37,6 % de rendimento) como um sólido castanho. Exemplo 48 Dicloridreto de (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il)metil]amino}metil)-4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0086
[0395]A um frasco de fundo redondo de 10 mL foram adicionados (1R)-1- {[(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona (HCl) (para uma preparação, veja o Exemplo 47(c)) (85 mg, 0,241 mmol), 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6-carbaldeído (51,0 mg, 0,241 mmol) (para uma síntese, veja o WO 2003064421, Exemplo 15(c)), e NaHCO3 (60,7 mg, 0,723 mmol) em DCM (4 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma suspensão amarela. Na2SO4 (171 mg, 1,205 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada durante a noite, e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 h, filtrada através de celite, e a almofada lavada com MeOH/DCM 10 %. A cromatografia em sílica eluindo com MeOH/CHCl3 0 a 10 % (NH4OH 1 %) forneceu a base livre do composto do título em que a LCMS, RMN de 1H foram compatíveis com produto desejado. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 2,05 - 2,13 (m, 1H), 2,32 - 2,49 (m, 2H), 2,59 - 2,80 (m, 2H), 2,88 - 3,07 (m, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,40 - 3,49 (m, 1H), 3,58 - 3,67 (m, 1H), 3,72 - 3,96 (m, 3H), 4,42 - 4,51 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,10 - 5,18 (m, 1H), 6,22 - 6,35 (m, 2H), 7,39 (s, 1H) 7,72 - 7,80 (m, 2H). MS (ES+) m/z 513/515 (MH+).
[0396]A base livre do composto do título foi absorvida em MeOH/DCM 10 % e tratada com HCl 1 N em éter 500 uL. A solução foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título como o sal de di-HCl (61 mg, 0,104 mmol, 43,2 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 49 (2R)-2-({4-[([1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona
Figure img0087
(a) 6-[(E)-2-Feniletenil][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina
[0397]À 6-bromo[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina (para uma preparação, veja Indian Journal of Chemistry, Seção B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1979), 17B(1), 13 a 16) (1,9 g, 8,79 mmols), ácido [(E)-2- feniletenil]borônico (1,561 g, 10,55 mmols) e tetracistrifenilfosfina paládio(0) (0,508 g, 0,440 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (38 mL) e depois carbonato de potássio (1,276 g, 9,23 mmols) em água (19 mL). A reação depois foi agitada em refluxo durante 1,5 h. A reação esfriada foi particionada entre clorofórmio e água. As fases foram separadas com uma frita hidrofóbica e os extratos orgânicos concentrados para fornecer um sólido/goma preto (~2,4 g). Este material bruto foi purificado através de cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em ciclo-hexano 20 a 50 % para fornecer o produto como um sólido marrom amarelado (0,88 g). RMN de 1H δH D6-DMSO 400 MHz 7,36 (t, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,51 (s, 1H). MS (ES+) m/z 240 (MH+).
(b) [1,2,5]Tiadiazolo[3,4-b]piridino-6-carbaldeído
[0398]À 6-[(E)-2-feniletenil][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridina (0,88 g, 3,68 mmols) foi adicionado acetona (30 mL), N-metil-morfolino-N-óxido, 50 % em peso em água (1,525 mL, 7,35 mmols) e depois tetróxido de ósmio em água (0,225 mL, 0,037 mmol). A reação depois foi agitada durante 20 h. À solução marrom clara foi adicionado periodato de sódio (3,15 g, 14,71 mmols) e a agitação continuada durante 45 min. O solvente foi reduzido através de evaporação rotativa e o restante particionado entre clorofórmio e água. O aquoso foi ainda extraído com clorofórmio e os extratos orgânicos combinados passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados para fornecer sólido marrom/preto (0,6 g). Uma porção deste material (0,575 g) foi purificada através de cromatografia em sílica eluindo com EtOAc em ciclo-hexano 20 % a um sólido amarelo claro (160 mg). RMN de 1H δH D6-DMSO 400 MHz 9,18 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,30 (s, 1H).
(c) Composto do título
[0399]Ao dicloridreto de (2R)-2-[(4-aminociclo-hexil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j)) (100 mg, 0,333 mmol) foi adicionado clorofórmio (3 mL), metanol (0,300 mL) e trietilamina (0,139 mL, 0,999 mmol). A mistura foi agitada durante 20 min, depois [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]piridino-6-carbaldeído (52,2 mg, 0,316 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite, depois triacetóxi-boro-hidreto de sódio (212 mg, 0,999 mmol) foi adicionado e a agitação continuada durante 1 hora. Mais triacetóxi- boro-hidreto de sódio (212 mg, 0,999 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 1 hora. A reação foi particionada entre NaHCO3 sat. e MeOH em clorofórmio 20 %. O aquoso foi ainda extraído com MeOH em clorofórmio 20 % e os extratos orgânicos combinados foram passados através de uma frita hidrofóbica e concentrados. Este material bruto (~110 mg) foi purificado através de cromatografia eluindo com MeOH em DCM 0 a 20 % para fornecer o produto (46 mg, 27 %). Isto foi liofilizado a partir de 1,4-dioxano para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (45 mg, 25 %)). RMN de 1H δH CDCl3 400 MHz 1,38 (m, 2H), 1,91 (t, 2H), 2,25 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,96 (br d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). MS (ES+) m/z 451 (MH+). Exemplo 50 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(3,4-di-hidro-2H-cromen-7- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0088
[0400]Uma solução de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja exemplo 5A(j)) (188 mg, 0,503 mmol) e trietilamina (0,175 mL, 1,256 mmol) em clorofórmio (4,5 mL) e metanol (0,5 mL) na temperatura ambiente, foi agitada na temperatura ambiente durante 15 min, depois 3,4-di-hidro-2H-cromano-7- carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2007067511 Exemplo 19 (cromano-7- carbaldeído)) (68 mg, 0,419 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, depois triacetóxi-boro-hidreto de sódio (444 mg, 2,096 mmols) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou uma mistura de produto, algum aldeído residual. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio adicional (267 mg, 1,258 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante 6 h. A reação foi interrompida com NaHCO3 (aq) (20 mL) e extraída com MeOH/DCM 20 % (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas e submetidas à cromatografia (MeOH/DCM 0 a 50 %) para liberar a base livre do composto do título como um óleo amarelo claro (49 mg, 0,11 mmol, 26 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,28 - 1,42 (m, 2H), 1,78 - 1,87 (m, 2H), 1,97 - 2,01 (m, 2H), 2,17 - 2,31 (m, 2H), 2,47 - 2,55 (m, 1H), 2,62 - 2,68 (m, 2H), 2,74 - 2,77 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H) 3,71 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,35 (dd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,96 - 5,02 (m, 1H), 6,23 - 6,31 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 2H). MS (ES+) m/z 447 (MH+).
[0401]A base livre do composto do título em 2 mL de DCM foi tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico e depois evaporada para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl como um pó laranja claro (51 mg, 25 %). LCMS foi compatível com o produto. Exemplo 51 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(2,3-di-hidro-1-benzofuran-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0089
(a) 2,3-Di-hidro-1-benzofuran-6-carbaldeído
[0402]A uma solução de 6-bromo-2,3-di-hidro-1-benzofuran (190 mg, 0,955 mmol) em THF (4 mL) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (1,313 mL, 2,100 mmols). A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 45 min, depois uma solução de DMF (1,109 mL, 1,6 M em hexanos, 14,32 mmols) em THF (2 mL) foi adicionada às gotas e a reação foi agitada a -78 °C durante 10 min, depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. LCMS não mostrou material de partida remanescente. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante um adicional de 2,5 h. A mistura de reação foi vertida cuidadosamente em HCl 2 M (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos em MgSO4, filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (eluindo com EtOAc/hexano 0 a 100 %). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas para liberar o produto como um óleo incolor (44 mg, 0,297 mmol, 31 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 3,28 (t, 2H), 4,64 (t, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,33 - 7,39 (m, 2H), 9,91 (s, 1H).
(b) Composto do título
[0403]Uma solução de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (133 mg, 0,356 mmol) e trietilamina (0,124 mL, 0,891 mmol) em clorofórmio (4,5 mL) e metanol (0,5 mL) na temperatura ambiente foi agitada na temperatura ambiente durante 15 min, depois 2,3-di-hidro-1-benzofuran-6- carbaldeído (44 mg, 0,297 mmol) em clorofórmio (2 mL) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida com NaHCO3 (aq) (20 mL), extraída com MeOH/DCM 20 % (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, evaporadas e submetidas à cromatografia (MeOH/DCM 0 a 50 %). As frações relevantes foram combinadas e evaporadas para liberar a base livre do composto do título como um óleo amarelo claro (18 mg, 0,04 mmol, 26 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,40 - 1,53 (m, 2H), 1,85 - 1,92 (m, 2H), 2,16 - 2,30 (m, 2H), 2,54 - 2,68 (m, 3H), 2,98 (d, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,33 - 4,38 (m, 1H), 4,52 - 4,57 (m, 3H), 4,96 - 5,02 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (d,1H), 7,13 (d, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 2H). MS (ES+) m/z 433 (MH+).
[0404]A base livre do composto do título em 2 mL de DCM foi tratada às gotas com HCl 1 M em éter dietílico (0,04 mL, 0,04 mmol) para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl como um pó laranja (20 mg, 14 %). Exemplo 52 Cloridreto de (1R)-1-({4-[(3,4-di-hidro-2H-croman-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0090
[0405]Uma solução de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (12 mg, 0,032 mmol) e trietilamina (0,139 mL, 0,999 mmol) em DCM (4,5 mL) e metanol (0,5 mL) na temperatura ambiente foi agitada durante 5 min. 3,4-Di-hidro-2H-croman-6-carbaldeído (comercialmente disponível) (45 mg, 0,277 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite durante 18 h. LCMS mostrou que o aldeído permaneceu e nenhuma amina permaneceu. (1R)-1-[(4-Amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona adicional (120 mg, 0,321 mmol) e trietilamina adicional (0,138 mL, 0,999 mmol) foram adicionados e a mistura resultante agitada durante 1 h. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio adicional (294 mg, 1,387 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 60 h. A reação foi diluída com DCM (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio (10 mL) e agitada na temperatura ambiente durante 10 min e extraída com metanol:DCM (20 %, 3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados, evaporados e submetidos à cromatografia (metanol:DCM 0 a 50 %). A coluna residual foi concentrada para fornecer um óleo marrom que foi re-submetido à cromatografia (metanol:DCM 0 a 50 %). As frações relevantes foram combinadas para fornecer a base livre do composto do título como um sólido branco (27 mg, 0,06 mmol, 22 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,76 - 1,86 (m, 2H), 1,91 - 1,97 (m, 2H), 2,04 - 2,06 (mm, 2H), 2,15 (t, 1H), 2,24 (t, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,75 - 2,81 (m, 4H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,96 - 5,02 (m, 1H), 6,22 - 6,29 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,25 - 7,27 (m, 2H), 7,47 - 7,50 (m, 2H). MS (ES+) m/z 447 (MH+).
[0406]A base livre do composto do título em clorofórmio (5 mL) e metanol (3 mL) foi tratada às gotas com ácido clorídrico em éter (1 M, 0,06 mL, 0,06 mmol) para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl como um sólido branco (6 mg, 4 %). Exemplo 53 Cloridreto de (2R)-2-[(4-{[(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-
Figure img0091
3,8-diona (a) 5-Fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin
[0407]Uma solução de 3-fluoro-1,2-benzenodiol (5,278 g, 41,2 mmols) em DMF (50 mL) foi tratada com carbonato de potássio (17,08 g, 124 mmols) e 1,2- dibromoetano (3,91 mL, 45,3 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 72 h. A reação foi tratada com água (200 mL) e extraída 3 x 200 mL (EtOAc). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (200 mL), salmoura (200 mL), secos (MgSO4), evaporados e submetidos à cromatografia (EtOAc-Ciclo- Hexano 0 a 20 %) para fornecer produto como um óleo claro. (2,437 g, 38 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 4,22 - 4,39 (m, 4H), 6,60 - 6,82 (m, 3H). (b) Solução de 6-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina de 5-fluoro- 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina (0,335 g, 2,173 mmols) em metanol (10 mL) a 0 °C foi tratada com bromo (0,134 mL, 2,61 mmols) e aquecida até a temperatura ambiente durante 10 min e agitada na temperatura ambiente durante 18 h. A reação depois foi tratada com metabissulfato de sódio aquoso saturado (100 mL), extraída 3 x 100 mL (DCM), os extratos orgânicos combinados secos (MgSO4), filtrados, evaporados, submetidos à cromatografia (EtOAC:Ciclo-Hexano 0 a 50 %) para fornecer o produto como um óleo claro, que solidificou no congelador para fornecer um sólido branco (351 mg, 59 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 4,20 - 4,39 (m, 4H), 6,52 - 6,65 (m, 1H), 6,91 - 7,05 (m, 1H). (c) 5-Fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído
[0408]Uma solução de 6-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin (146 mg, 0,627 mmol) em THF (5 mL) a -78 °C foi tratada com n-BuLi (0,551 mL, 1,378 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada a -78 °C durante 15 min antes do tratamento com uma solução de DMF (0,243 mL, 3,13 mmols) em THF) (2,00 mL). A reação foi agitada durante 10 min a -78 °C e depois a reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante 10 min e agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. A reação foi tratada com HCl 2 M (20 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos foram evaporados, secos (MgSO4), filtrados, evaporados, submetidos à cromatografia (EtOAC:Ciclo-Hexano 0 a 100 %) para fornecer o produto como um sólido branco (25 mg, 22 %). MS (ES+) m/z 183 (MH+).
(d) Composto do título
[0409]Uma suspensão de dicloridreto de (2R)-2-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 16A(j), amina foi convertida em dicloridreto depois da purificação por HPLC quiral) (51,3 mg, 0,137 mmol) em clorofórmio (5 mL) e metanol (0,1 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com trietilamina (0,057 mL, 0,411 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 0,25 h. A solução depois foi tratada com 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (24,95 mg, 0,137 mmol) e agitada durante um adicional de 0,5 h. A solução depois foi tratada com triacetóxi-boro-hidreto de sódio (174 mg, 0,822 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante 2 h, mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (174 mg, 0,137 mmol) foi adicionado, a reação agitada durante um adicional de 1 h, a reação depois foi tratada com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída com metanol/DCM 20 % (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e submetidos à cromatografia (metanol:DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título como um sólido branco (29 mg, 0,062 mmol, 45 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,20 - 1,46 (m, 2H),1,73 - 1,95 (m, 2H), 2,15 - 2,39 (m, 2H), 2,41 - 2,55 (m, 1H), 2,61 - 2,75 (m, 2H), 2,88 - 3,00 (m, 1H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,22 - 4,42 (m, 5H). 4,51 - 4,60 (m, 1H), 4,95 - 5,09 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,71 - 6,80 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,81 (s, 1H). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
[0410]A base livre do composto do título (29 mg) em DCM/MeOH 2:1 (5 mL) foi tratada com HCl 1 M em éter dietílico (62 ul) e depois evaporada para fornecer o composto do título como o sal de mono-HCl (31 mg, 0,062 mmol) como um sólido amarelo. Exemplo 54 Dicloridreto de (1R)-1-{[(2S)-2-({[(7-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)metil]amino}metil)-4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0092
[0411]A um frasco de fundo redondo de 10 mL, foram adicionados (1R)-1- {[(2S)-2-(aminometil)-4-morfolinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona (HCl) (85 mg, 0,241 mmol) (para uma preparação, veja o Exemplo 47(c)), 7-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (48,3 mg, 0,265 mmol) (para uma síntese, veja o WO 2002056882, Exemplo 23(a)), e NaHCO3 (60,7 mg, 0,723 mmol) em DCM (4 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma suspensão amarela. Sulfato de sódio (171 mg, 1,205 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada durante a noite, ponto no qual triacetóxi-boro-hidreto de sódio (102 mg, 0,482 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 4 h, ponto no qual LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com MeOH em DCM 10 % (20 mL), filtrada, adsorvida em sílica e purificada através de cromatografia em sílica eluindo com MeOH/CHCl3 0 a 10 % (NH4OH 1 %) para fornecer a base livre do composto do título em que o LCMS, RMN de 1H foram compatíveis com o produto desejado. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 2,03 - 2,10 (m, 1H), 2,33 - 2,49 (m, 2H), 2,51 - 2,68 (m, 2H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 2,99 - 3,07 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 3,55 - 3,63 (m, 1H), 3,68 - 3,80 (m, 3H), 4,42 - 4,51 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,08 - 5,18 (m, 1H), 6,22 - 6,32 (m, 2H), 6,58 - 6,62, (m, 1H), 6,81 - 6,88 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 2H). MS (ES+) m/z 483 (MH+).
[0412]A base livre do composto do título foi diluída em MeOH/CHCl3 5 % e tratada com HCl 1 N em éter 100 μL e concentrada para fornecer o composto do título como o sal de di-HCl (55 mg, 0,099 mmol, 41,1 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 55 Dicloridreto de (1R)-1-[((3S)-3-{[([1,3]oxatiolo[5,4-c]piridin-6- ilmetil)amino]metil}-1-pirrolidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona
Figure img0093
(a) (3S)-3-{[(Trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1- dimetiletila
[0413]A um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi adicionado (3S)-3- (aminometil)-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (comercialmente disponível) (750 mg, 3,74 mmols) em (DCM) (20 mL) para fornecer uma solução incolor. Trietilamina (1,044 mL, 7,49 mmols) foi adicionada e a reação foi esfriada até 0 °C. Anidrido trifluoroacético (0,635 mL, 4,49 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente com agitação durante 14 h. A solução foi diluída com 100 mL de DCM e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, e uma solução de NaCl aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica para fornecer o produto (0,990 g, 3,34 mmols, 89 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ES+) m/z 297 (MH+).
(b) Cloridreto de 2,2,2-trifluoro-N-[(3R)-3-pirrolidinilmetil]acetamida
[0414]A um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado (3S)-3- {[(trifluoroacetil)amino]metil}-1-pirrolidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (830 mg, 2,80 mmols) em DCM (25 ml) a 25 °C para fornecer uma solução incolor. HCl 4 N (3,50 mL, 14,01 mmols) em dioxano foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto desejado como óleo incolor que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. 2,2,2-Trifluoro-N- [(3R)-3-pirrolidinilmetil]acetamida isolada (550 mg, 2,364 mmols, 84 % de rendimento). MS (ES+) m/z 197 (MH+). (c) N-[((3S)-1-{[(2R)-4,9-Dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-2-il]metil}-3-pirrolidinil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
[0415]A um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi adicionado HCl de (1S)- 1-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetra-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 47(c)) (350 mg, 1,589 mmol), trietilamina (0,266 mL, 1,907 mmol) em DCM (20 mL) 0 °C para fornecer uma solução laranja. Cloreto de metanossulfonila (0,135 mL, 1,748 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. LCMS indicou que o metanossulfonato foi formado. A reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com 2 x 25 mL de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. A fase orgânica foi separada e seca em Na2SO4. A solução foi concentrada sob vácuo, diluída com acetonitrila (20,00 mL) e piridina (0,500 mL) foi adicionada. 2,2,2-Trifluoro-N-[(3R)-3- pirrolidinilmetil]acetamida (550 mg, 2,364 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida até 80 °C e agitada durante 25 h. LCMS indicou uma reação concluída. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com 25 mL de uma solução de NaHCO3 saturada. A fase orgânica foi separada e seca em Na2SO4. O produto bruto foi purificado em sílica eluindo com MeOH/DCM 0 a 15 % para fornecer o produto (240 mg, 0,602 mmol, 37,9 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ES+) m/z 399 (MH+). (d) N-[((3S)-1-{[(1R)-4,9-Dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridin-1-il]metil}-3-pirrolidinil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
[0416]A um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi adicionado N-[((3S)-1- {[(2R)-4,9-dioxo-1,2,8,9-tetra-hidro-4H,7H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-2-il]metil}-3- pirrolidinil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida (240 mg, 0,602 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, para fornecer uma solução laranja. DDQ (205 mg, 0,904 mmol) foi adicionado e a reação se tornou muito escura. A reação foi aquecida até 80 °C em um banho de óleo e agitada durante 10 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente. K2CO3 aquoso 5 % (20 mL) foi adicionado e a reação foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaCl aquosa saturada e a fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com MeOH/CHCl3 0 a 20 % para fornecer o produto (85 mg, 0,214 mmol, 35,6 % de rendimento) como um sólido laranja. MS (ES+) m/z 397 (MH+). (e) (1R)-1-{[(3S)-3-(Aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H- imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
[0417]A um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi adicionado N-[((3S)-1- {[(1R)-4,9-dioxo-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridin-1-il]metil}-3- pirrolidinil)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida (85 mg, 0,214 mmol) em metanol (9 mL) e água (1,00 mL) para fornecer uma solução amarela. Carbonato de potássio (59,3 mg, 0,429 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. LCMS indicou uma reação concluída. A reação foi diluída com MeOH/DCM 20 % (100 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto (60 mg, 0,200 mmol, 93 % de rendimento) como um sólido laranja. MS (ES+) m/z 301 (MH+).
(f) Composto do título
[0418]A um frasco de fundo redondo de 10 mL. foram adicionados (1R)-1- {[(3S)-3-(aminometil)-1-pirrolidinil]metil}-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8- naftiridino-4,9-diona (60 mg, 0,200 mmol), [1,3]oxatiolo[5,4-c]piridino-6-carbaldeído (33,4 mg, 0,200 mmol) (para uma síntese, veja o WO 2004058144 Exemplo 61), e sulfato de sódio (250 mg, 1,760 mmol) em DCM (4 mL) e metanol (1,00 mL) para fornecer uma suspensão laranja. A reação foi agitada durante a noite sob nitrogênio. Triacetóxi-boro-hidreto de sódio (85 mg, 0,400 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH/DCM 10 % (20 mL), filtrada, adsorvida em sílica e depois purificada através de cromatografia em gel de sílica eluindo com MeOH/DCM 0 a 10 % (NH4OH 1 %) para fornecer a base livre do composto do título como um óleo amarelo. LCMS/RMN foram compatíveis com o produto desejado. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 1,34 - 1,43 (m, 1H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,15 - 2,30 (m, 2H), 2,38 - 2,51 (m, 3H), 2,68 - 2,75 (m, 1H), 2,04 - 3,17 (m, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,42 - 4,51 (m, 2H), 5,08 - 5,18 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 6,26 - 6,32 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,73 - 7,78 (m, 2H), 7,94 (s, 1H). MS (ES+) m/z 452 (MH+).
[0419]A base livre do composto do título foi diluída com MeOH/CHCl3 10 %, 100 μL de HCl 1 N em éter foi adicionado e a mistura concentrada sob vácuo para fornecer o composto do título como o sal de dicloridreto (47 mg, 0,090 mmol, 44,9 % de rendimento) como um sólido castanho. Exemplo 56 Cloridreto de 7-{[(1-{[(1R)-3,8-dioxo-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a- triaza-acenaftilen-1-il]metil}-4-piperidinil)amino]metil}-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5- carbonitrile
Figure img0094
[0420]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 13(k) ou 15(d)) (50 mg, 0,100 mmol) em clorofórmio (4 mL) e metanol (0,121 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,587 mL, 4,21 mmols) e agitada durante 15 min (a suspensão se tornou uma solução). 7-Formil-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-carbonitrila (para uma síntese, veja o WO 06014580 Preparação 13 ou WO 2007122258, Exemplo 31(d)) ((18,95 mg, 0,100 mmol) depois foi adicionada e a reação foi agitada durante 30 min. Triacetóxi- boro-hidreto de sódio (63,7 mg, 0,301 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h. LC-MS depois de 1 h mostrou algum intermediário de imina, assim, mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (63,7 mg, 0,301 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 2 h. LCMS depois deste tempo ainda mostrou intermediário de imina, mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (63,7 mg, 0,301 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite (16 h), LCMS depois deste tempo não mostrou material de partida. NaHCO3 saturado (10 mL) foi adicionado seguido por MeOH/DCM 20 % (20 mL) e a fase aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A fase aquosa foi extraída novamente com MeOH/DCM 20 % (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (NaSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica (MeOH/DCM 0 a 20 %) para fornecer a base livre do composto do título (33 mg, 69,4 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,15 - 1,41 (m, 2H), 1,72 - 1,91 (m, 2H), 2,19 - 2,39 (m, 2H), 2,40 - 2,52 (m, 1H), 2,53 - 2,78 (m, 2H), 2,89 - 2,98 (m, 1H), 3,02 - 3,14 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 4,22 - 4,49 (m, 5H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 4,98 - 5,08 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,88 (s, 1H). MS (ES+) m/z 475 (MH+).
[0421]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM e tratada com um equivalente de HCl 1 M em éter dietílico. Este forneceu o composto do título como o sal de mono HCl (33 mg, 65 %). Exemplo 57 Cloridreto de (1R)-1-[(4-{[(7-Fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno- 3,8-diona
Figure img0095
[0422]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 13(k)) ou 15(d) (50 mg, 0,100 mmol) em clorofórmio (3 mL) e metanol (0,150 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,042 mL, 0,301 mmol) e agitada durante 0,25 h (a suspensão se tornou uma solução). 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2002056882, Exemplo 23(a)) (18,25 mg, 0,100 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi- boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1 h, mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. Mais triacetóxi-boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) depois foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente. Depois de 1 h, no material de partida permaneceu. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado seguido por MeOH/DCM 20 % (30 mL) e a fase aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A fase aquosa foi extraída novamente duas vezes com MeOH/DCM 20 % (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos NaSO4, filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica (MeOH/DCM 0 a 20 %) para fornecer 35 mg da base livre do composto do título como um sólido amarelo (74,7 %). RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,21 - 1,41 (m, 2H), 1,76 - 1,92 (m, 2H), 2,10 - 2,39 (m, 2H), 2,41 - 2,52 (m, 1H), 2,61 - 2,79 (m, 2H), 2,86 - 2,98 (m, 1H), 3,05 - 3,14 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,18 - 4,29 (m, 4H), 4,38 - 4,43 (m, 1H), 4,51 - 4,62 (m, 1H), 4,94 - 5,05 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,80 (1H, d), 7,77 (d, 1H), 7,86 (s, 1H). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
[0423]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM/MeOH e tratada com 1 eq. de uma solução de HCl 1 M em Et2O. Os solventes foram removidos e o sólido seco no dessecador (P2O5) para fornecer o composto do título como o sal de cloridreto como um sólido amarelo escuro (36 mg). Exemplo 58 Cloridreto de (1R)-1-[(4-{[(8-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno- 3,8-diona N
Figure img0096
[0424]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 13(k) ou 15(d)) (50 mg, 0,100 mmol) em clorofórmio (25 mL) e metanol (1,250 mL) na temperatura ambiente sob nitrogênio, foi tratada com trietilamina (0,042 mL, 0,301 mmol) e agitada durante 0,25 h (a suspensão se tornou uma solução). 8-Fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2007122258, Exemplo 8(b))(19,62 mg, 0,100 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 h. Triacetóxi-boro- hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) depois foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 1 h, mais material de partida, assim, triacetóxi- boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. Ainda material de partida, assim, triacetóxi- boro-hidreto de sódio (67,1 mg, 0,301 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante 1 h. NaHCO3 saturado (30 mL) foi adicionado seguido por MeOH/DCM 20 % (30 mL) e a fase aquosa foi extraída e depois separada a partir da camada orgânica. A fase aquosa foi extraída novamente duas vezes com MeOH/DCM 20 % (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos NaSO4, filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica (MeOH/DCM 0 a 20 %) para fornecer 26 mg da base livre do composto do título como um sólido amarelo. RMN de 1H δH CDCl3, (400 MHz) 1,20 - 1,41 (m, 2H), 1,72 - 1,89 (m, 2H), 2,09 - 2,35 (m, 2H), 2,42 - 2,52 (m, 1H), 2,55 - 2,78 (m, 2H), 2,85 - 2,99 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 4,22 - 4,48 (m, 5H), 4,51 - 4,63 (m, 1H), 4,95 - 5,06 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,61 - 6,72 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,89 (s, 1H). MS (ES+) m/z 468 (MH+).
[0425]A base livre do composto do título foi dissolvida em uma pequena quantidade de DCM/MeOH e tratada com 1 eq. de uma solução de HCl 1 M em Et2O. Os solventes foram removidos e o sólido seco no dessecador (P2O5) durante a noite para fornecer o composto do título como o sal de cloridreto como um sólido amarelo (26,6 mg, compatível com o produto). Exemplo 59 (1R)-1-[(4-{[(2-Oxo-2H-croman-7-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0097
[0426]A um frasco de fundo redondo de 10 mL, foram adicionados dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3- ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (80 mg, 0,266 mmol), 2-oxo-2H-croman-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2008009700 Exemplo 224) (46,4 mg, 0,266 mmol), e NaHCO3 (100 mg, 1,190 mmol) em diclorometano (DCM) (4 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma solução marrom. Sulfato de sódio (200 mg, 1,408 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 15 h, triacetóxi-boro-hidreto de sódio (113 mg, 0,533 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 25 °C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada usando MeOH/DCM 0 a 10 % (NH4OH 1 %) para fornecer o composto do título como uma base livre (30 mg, 0,064 mmol, 24,07 % de rendimento) como um sólido castanho. LCMS e RMN de 1H compatíveis com o produto desejado. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 1,20 - 1,39 (m, 2H), 1,72 - 1,89 (m, 2H), 1,90 - 2,09 (m, 1H), 2,13 - 2,31 (m, 2H), 2,39 - 2,50 (m, 1H), 2,56 - 2,70 (m, 2H), 2,90 - 3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,32 - 4,58 (m, 2H), 4,98 - 5,18 (m, 1H), 6,20 - 6,39 (m, 3H), 7,19 - 7,28 (m, 2H), 7,39 - 7,51 (m, 3H), 7,62 - 7,71 (m, 1H). MS (ES+) m/z 459 (MH+). Exemplo 60 (1R)-1-[(4-{[(2-Oxo-2H-croman-7-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0098
[0427]A um frasco de fundo redondo de 10 mL, foram adicionados dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3- ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (45 mg, 0,134 mmol), 7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-6-carbaldeído (preparado por (1) redução de 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]oxazino-6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2003064421 Exemplo 15(c)) com LiAlH4 para fornecer (7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6- il)metanol e depois (2) oxidação com MnO2) (29,2 mg, 0,147 mmol), e NaHCO3 (100 mg, 1,190 mmol) em diclorometano (DCM) (4 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma suspensão marrom. Sulfato de sódio (200 mg, 1,408 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 15 h, triacetóxi-boro-hidreto de sódio (56,6 mg, 0,267 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 25 °C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purifiicada usando MeOH/DCM 0 a 10 % (NH4OH 1 %) para fornecer o composto do título como uma base livre (9,4 mg, 0,019 mmol, 14,57 % de rendimento). RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 1,49 - 1,70 (m, 2H), 2,00 - 2,17 (m, 2H), 2,28 - 2,49 (m, 2H), 2,72 - 2,81 (m, 1H), 2,89 - 2,94 (m, 1H), 3,05 - 3,20 (m, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,50 - 3,58 (m, 1H), 4,18 (s, 2H) 4,20 - 4,24 (m, 2H), 4,43 - 4,50 (m, 2H), 5,08 - 5,18 (m, 1H), 6,28 - 6,35 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 2H). MS (ES+) m/z 483/485 (MH+). Exemplo 61 (1R)-1-[(4-{[(2-Oxo-2H-croman-7-il)metil]amino}-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona
Figure img0099
[0428]A um frasco de fundo redondo de 10 mL, foram adicionados dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3- ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (75 mg, 0,223 mmol), 7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazino-6-carbaldeído (preparado por (1) redução de 7-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazino- 6-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2003087098 Exemplo 306(e)) com LiAlH4 para fornecer (7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-il)metanol e depois (2) oxidação com MnO2)) (47,8 mg, 0,223 mmol), e NaHCO3 (100 mg, 1,190 mmol) em DCM (4 mL) e metanol (1 mL) para fornecer uma suspensão marrom. Sulfato de sódio (200 mg, 1,408 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois de 15 h, triacetóxi-boro-hidreto de sódio (94 mg, 0,445 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 25 °C sob nitrogênio durante 4 h. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada usando MeOH/DCM 0 a 10 % (NH4OH 1 %) para fornecer o composto do título como uma base livre (45 mg, 0,090 mmol, 40,5 % de rendimento). LCMS e RMN de 1H foram compatíveis com o produto desejado. RMN de 1H δH D-4 MeOH, (400 MHz) 1,20 - 1,45 (m, 2H), 1,65 - 1,92 (m, 2H), 2,19 - 2,39 (m, 2H), 2,42 - 2,71 (m, 2H), 2,82 - 3,10 (m, 5H), 3,65 - 3,80 (m, 4H), 4,40 - 4,50 (m, 2H), 5,05 - 5,20 (m, 1H), 6,25 - 6,35 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,72 - 7,83 (m, 2H). MS (ES+) m/z 483/485 (MH+). Exemplo 62 (1R)-1-({4-[(3,4-Di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona
Figure img0100
[0429]Uma suspensão de dicloridreto de (1R)-1-[(4-amino-1-piperidinil)metil]- 1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (para uma preparação, veja o Exemplo 5A(j)) (0,075 g, 0,201 mmol) em diclorometano (5 mL) e metanol (1 mL) na temperatura ambiente sob argônio, foi tratada com 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2- b][1,4]tiazino-6-carbaldeído (preparado por (1) redução de 3-oxo-3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]tiazino-6-carboxaldeído (para uma síntese, veja o WO 2003087098, Exemplo 301(d)) com LiAlH4 para fornecer 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6- ilmetanol e depois (2) oxidação com MnO2)) (0,036 g, 0,201 mmol), bicarbonato de sódio (0,150 g, 1,786 mmol) e sulfato de sódio (0,300 g, 2,112 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A solução depois foi tratada com triacetóxi-boro- hidreto de sódio (0,128 g, 0,603 mmol) e agitada durante o fim de semana durante 65 h. A solução foi evaporada, absorvida em CH3OH, adsorvida em gel de sílica e submetida à cromatografia em sílica (CH3OH em DCM 0 a 15 % (com NH4OH 1 %)) para fornecer o composto do título como a base livre (59 mg, 63 %) como um sólido bege. RMN de 1H DMSO-D6, (400 MHz) 1,02 - 1,27 (m, 2H),1,61 - 1,78 (m, 2H), 1,81 - 1,96 (s, 1H), 2,01 - 2,19 (m, 2H), 2,28 - 2,38 (m, 1H), 2,67 - 2,79 (m, 1H), 2,82 - 2,98 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,55 - 3,61(m, 2H), 4,21 - 4,34 (m, 2H), 4,91 - 4,99 (m, 1H), 6,10 - 6,19 (m, 2H), 6,48 - 6,52 (d, 1H), 6,69 - 6,75 (s, 1H), 7,12 - 7,19 (d, 1H), 7,71 - 7,82 (d, 2H). MS (ES+) m/z 465 (MH+). Exemplo 63 Cloridreto de 1-[(4-{[(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzotiazin-6- il)metil]amino}-1-piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino- 4,9-diona (mistura 2:1 de R:S)
Figure img0101
[0430]O composto do título foi preparado a partir de piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (mistura 2:1 de R:S, para uma preparação, veja o Exemplo 11(d)) e 2,3-di-hidro[1,4]oxati- ino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60), de acordo com o método geral do Exemplo 12. RMN de 1H, LC-MS e formação de sal de mono-cloridreto como para o Exemplo 6A. Exemplo 64 1-({4-[([1,3]Oxatiolo[5,4-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (mistura 2:1 de S:R)
Figure img0102
[0431]O composto do título foi preparado a partir de 1-[(4-amino-1- piperidinil)metil]-1,2-di-hidro-4H,9H-imidazo[1,2,3-ij]-1,8-naftiridino-4,9-diona (mistura 2:1 de S:R preparada analogamente ao Exemplo 11 (a a d)), mas usando 7- (metilóxi)-1-[(2R)-2-oxiranilmetil]-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)-ona (para uma síntese veja o exemplo 5(f)) e 2,3-di-hidro[1,4]oxati-ino[2,3-c]piridino-7-carbaldeído (para uma síntese, veja o WO 2004058144, Exemplo 60) de acordo com o método geral do Exemplo 12.
[0432]RMN de 1H, LC-MS e formação de sal de mono-cloridreto como para o Exemplo 6A. Tabela 1: Preparados usando os materiais de partida especificados, de acordo com o método do Exemplo 5(k).
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Preparação A: 6,7-Di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazino-3-carbaldeído
(a) 3,4,6-Tricloropiridazina
[0433]Isto foi preparado por uma variação leve no método de Kasnar et al., Nucleosides & Nucleotides (1994), 13(1 a 3), 459 a 79.
[0434]Sal de sulfato de hidrazina (51 g) foi colocado em suspensão em água (250 mL), aquecido ao refluxo e anidrido bromomaleico (90,38 g) foi adicionado às gotas. A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 h, depois esfriada até a temperatura ambiente. A reação foi repetida com 29 g de sulfato de hidrazina, 53 g de anidrido bromomaleico e 130 mL de água. Os precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e acetona e secos como uma batelada combinada a vácuo para fornecer 4-bromo-1,2-di-hidro-3,6-piridazinodiona como um sólido branco (113 g).
[0435]O sólido em duas bateladas foi tratado com oxicloreto de fósforo (2 x 200 mL) e aquecido ao refluxo durante 3,5 h. A mistura foi esfriada, evaporada e submetida à azeotropia com tolueno. O resíduo foi particionado entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraído com DCM duas vezes mais. Os extratos orgânicos foram secos e evaporados. Este resíduo foi re- dissolvido em diclorometano, e submetido à cromatografia em gel de sílica (300 g) (DCM como eluente) para fornecer um sólido branco (101,5 g, 87 %).
[0436](A análise de mostrou aproximadamente 20 a 30 % de impureza, isômeros de bromo-dicloropiridazina).
[0437]MS (+ve ionização por eletrospray) m/z 184/185/186 (MH+), tricloropiridazina.
[0438]MS (+ve ionização por eletrospray) m/z 228/229/231 (MH+), bromo- dicloropiridazina.
(b) 2-[(3,6-Dicloro-4-piridazinil)óxi]etanol
[0439]Uma solução de etileno glicol (55 mL) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi tratada em torno de 0 °C (esfriamento com banho de gelo) com hidreto de sódio (dispersão em óleo 60 %, 5,9 g) durante 40 minutos. Depois que a adição foi concluída, 3,4,6-tricloropiridazina (27 g) contendo isômeros de bromo- dicloropiridazina como impureza, foi adicionada às porções e lavada com mais THF seco (50 mL) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada (ao volume 1/3) depois diluída com solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída com clorofórmio (5 x) e acetato de etila (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos em sulfato de sódio e evaporados e os sólidos separados por filtração e lavados com CHCl3 (3 x) e secos em um forno a vácuo durante a noite a 40 °C fornecendo um sólido branco (25,5 g, 83 %), contendo algum derivado de bromo (10 a 15 %).
[0440]MS (+ve ionização por eletrospray) m/z 209/211 (MH+).
[0441]MS (+ve ionização por eletrospray) m/z 255/7 (MH+), derivado de bromo.
(c) 3-Cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
[0442]Uma solução de 2-[(3,6-dicloro-4-piridazinil)óxi]etanol contendo algum derivado de bromo (15,46 g; 0,0703 mol) em 1,4-dioxano seco (1,2 L) foi tratada com hidreto de lítio (2,3 g; 0,28 mmol) em porções e agitada na temperatura ambiente durante 1 hora sob argônio, depois aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura de reação foi interrompida com 1,4-dioxano úmido, depois água gelada. A solução foi evaporada à metade do volume, levada ao pH 8 com ácido clorídrico 5 M e evaporada à secura. Água foi adicionada e o resíduo foi extraído 5 x com clorofórmio, seco (sulfato de sódio) e evaporado para fornecer um sólido branco (12,4 g, aproximadamente 77 %) (contendo aproximadamente 15 % de uma espécie de bromo).
[0443]MS (+ve ionização por eletrospray) m/z 173/5 (Cl MH+); 217/9 (Br MH+).
(d) 3-Etenil-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina
[0444]Uma solução de 3-cloro-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (13,6 g, 0,079 mmol) contendo aproximadamente 15 % de uma espécie de bromo em dimetoxietano (400 mL) foi desgaseificada sob argônio durante 10 min, depois tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (2 g), carbonato de potássio (10,33 g), complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (11,32 g) e água (55 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 95 °C durante 48 h e esfriada e evaporada à secura. A mistura foi tratada com solução de bicarbonato de sódio aquosa e extraída (5 x) com DCM. Os extratos foram secos (sulfato de sódio), evaporados e o resíduo submetido à cromatografia em gel de sílica (500 g), eluindo com acetato de etila - hexano 0 a 100 %, fornecendo o produto (6,43 g, 50 %); [também algumas frações impuras (1,8 g)].
[0445]MS (+ve ionização por eletrospray) m/z 165 (MH+).
(e) Composto do título
[0446]Uma solução de 3-etenil-6,7-di-hidro[1,4]dioxino[2,3-c]piridazina (11,58 g) em 1,4-dioxano/água (600 mL/180 mL), esfriada em gelo, foi tratada com uma solução de tetróxido de ósmio aquosa (4 % p/v, 25 mL) e periodato de sódio (43 g). Esta mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e depois de 7 h sob agitação, a mistura foi evaporada à secura e submetida à azeotropia com 1,4-dioxano. Gel de sílica, 1,4-dioxano e clorofórmio foram adicionados e a mistura foi evaporada à secura durante a noite, depois adicionada a uma coluna de sílica (400 g) e submetida à cromatografia, eluindo com clorofórmio depois acetato de etila em hexano 0 a 100 %, para fornecer um sólido branco (7,55 g, 64 %).
[0447]MS (+ve ionização por eletrospray) m/z 167 (MH+).
ATIVIDADE BIOLÓGICA ENSAIO DA ATIVIDADE ANTIMICROBIANA
[0448]A atividade antimicrobiana de células totais foi determinada pela microdiluição do caldo usando o procedimento recomendado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Documento M7-A7, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”. Os compostos foram testados em diluições em série duas vezes variando de 0,016 a 16 mcg/ml.
[0449]A concentração inibitória mínima (MIC) foi determinada como a concentração mais baixa do composto que inibiu o crescimento visível. Um leitor de espelho foi usado para auxiliar na determinação do critério de avaliação da MIC.
[0450]Os compostos foram avaliados contra organismos Gram-positivos, selecionados a partir de Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.
[0451]Além disso, os compostos foram avaliados contra organismos Gram- negativos selecionados a partir de Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae e Stenotrophomonas maltophilia.
[0452]Cada um dos Exemplos listados, conforme identificado no presente pedido, exceto os Exemplos 71 a 73 e 76 a 79, foi testado em pelo menos uma forma de sal ou base livre exemplificada. A menos que de outro modo observado, os Exemplos testados apresentaram uma MIC < 2 μg/ ml contra uma cepa de pelo menos um entre os organismos listados acima, com a exceção do Exemplo 9, que apresentou uma MIC < 2 μg/ ml contra uma cepa de pelo menos um entre os organismos listados acima. Para pelo menos uma cepa de cada organismo listado acima, pelo menos um Exemplo apresentou uma MIC < 2μg/ml.
ENSAIO DE INIBIÇÃO DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS H37RV
[0453]A medição da concentração inibitória mínima (MIC) para cada composto testado foi realizada em placas microtituladoras de 96 poços de fundo plano de poliestireno. Dez diluições de fármaco duas vezes em DMSO puro iniciando em 400 μM foram realizadas. 5 μl destas soluções de fármaco foram adicionados a 95 μl de meio Middlebrook 7H9. (Linhas A a H, fileiras 1 a 10 da disposição da placa). Isoniazida foi usada como um controle positivo, 8 diluições duas vezes de Isoniazida iniciando em 160 μgml-1 foram preparadas e 5 μl desta curva controle foram adicionados a 95 μl de Middlebrook 7H9 (catálogo Difco Ref. 271310) + meio ADC (Catálogo Becton Dickinson Ref. 211887). (Fileira 11, linhas A a H). Cinco μl de DMSO puro foram adicionados à fileira 12 (controles de crescimento e brancos).
[0454]O inóculo foi padronizado em aproximadamente 1 x 107 cfu/ ml e diluído 1 em 100 em Middlebrook 7H9 + meio ADC e Tween 80 a 0,025 % (Sigma P4780), para produzir o inóculo final da cepa H37Rv (ATCC25618). 100 μl deste inóculo foram adicionados à placa total, mas poços G-12 e H-12 (controles brancos). Todas as placas foram colocadas em uma caixa vedada para prevenir secagem dos poços periféricos e foram incubadas a 37 °C sem agitação durante seis dias. Uma solução de resazurina foi preparada por meio da dissolução de um tablete de resazurina (Tabletes de Resazurina para Teste do Leite; Ref 330884Y VWR International Ltd) em PBS estéril 30 ml (solução salina tamponada com fosfato). 25 μl desta solução foram adicionados a cada poço. A fluorescência foi medida (Spectramax M5 Molecular Devices, Excitação 530 nm, Emissão 590 nm) depois de 48 h para determinar o valor da MIC.
[0455]Os Exemplos 1 a 4, 5A, 6A, 7 a 9, 12, 13A, 14, 15, 16A, 17A, 19A, 20, 23 a 32, 34, 37 a 44, 46 a 50, 53 a 57, 59 e 63 foram testados no ensaio de inibição de Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Os Exemplos 2, 4, 5A, 6A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 20, 23 a 26, 28 a 32, 34, 37, 39, 40, 42, 44, 46, 49, 50, 56, 59 e 63 mostraram um valor de MIC menor do que 2,0 μg/ml. Os Exemplos 4, 5A, 7, 8, 12, 13A, 14, 16A, 19A, 25, 26, 30 a 32, 37, 40, 49, 50 e 56 mostraram um valor de MIC de 1,0 μg/ ml ou menor.
ENSAIO IN VITRO
[0456]Estudos foram conduzidos para avaliar a atividade in vitro dos compostos da presente invenção.
[0457]Em particular, o Exemplo 39 na presente invenção (isto é, identificado como cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona) foi testado contra 30 cepas de Neisseria gonorrhoeae coletadas entre 2003 a 2007.
[0458]Ceftriaxona e ciprofloxacino foram incluídos como comparadores. Concentrações inibitórias mínimas (MICs) para o Exemplo 39 e comparadores foram determinados por diluição com ágar, de acordo com metodologia e diretrizes aprovadas pelo Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) (isto é, veja Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI). Padrão Aprovado M07-A9. Methods for Diluition Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Nona Edição. Wayne, PA, 2012).
[0459]A MIC90 (MIC que inibe 90 % dos isolados testados) para o Exemplo 39 cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona foi 0,5 μg/ ml contra 30 isolados de N. gonorrhoeae.
[0460]Este valor de MIC90 foi pelo menos 16 vezes maior do que aquele da ceftriaxona (<0,03 μg/ ml) e pelo menos 8 vezes menor do que ciprofloxacino (>2 μg/ ml). O valor modal do Exemplo 39 cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H- pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a- triaza-acenaftileno-3,8-diona permaneceu não modificado contra as 9 N.gonorrhoeae resistentes a ciprofloxacino testadas.
[0461]Um segundo estudo testou o Exemplo 39 cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4- di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona por diluição com ágar CLSI contra 145 isolados de N. gonorrhoeae, a maioria dos quais foi coletada em 2013. A MIC90 para o Exemplo 39 cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona contra todos os isolados testados foi de 0,5 μg/mL. Contra um subconjunto de 37 isolados não suscetíveis a ciprofloxacino, a MIC90 para o Exemplo 39 cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)- 1,2-di-hidro-3 H,8 H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona foi de 1 μg/mL.
[0462]Estes estudos demonstram a atividade in vitro do Exemplo 39 cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona contra N. gonorrhoeae, incluindo cepas resistentes a ciprofloxacino.
DADOS DO ENSAIO IN VIVO
[0463]Um modelo de camundongo da colonização vaginal de N. gonorrhoeae foi realizado para avaliar a eficácia dos compostos da presente invenção. Dois estudos independentes foram realizados pelo mesmo laboratório.
[0464]Em particular, o Exemplo 39 (isto é, cloridreto de (2R)-2-({4-[(3,4-di- hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H- 2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona) foi testado neste modelo após uma dose oral única ou um total de duas doses orais administradas no mesmo dia. Camundongos fêmeas foram preparados para colonização usando estradiol; sulfato de trimetoprima e estreptomicina foram administrados aos comensais controle. No dia 0, os camundongos foram intravaginalmente inoculados com N. gonorrhoeae MS11 (Exemplo 39 - MIC 1 μg/ ml). A colonização bem sucedida foi confirmada por intermédio de cultura de cotonete vaginal nos dias 1 e 2. Doses orais únicas em 100 mg/kg e 200 mg/kg ou um total de duas doses orais em 100 mg/kg cada uma do Exemplo 39 foram administradas no dia 2. Cotonetes vaginais para cultura quantitativa foram coletados diariamente até o dia 10 (8 dias pós-tratamento).
[0465]Em um estudo, amostras de sangue foram coletadas terminalmente a partir de um grupo separado de camundongos em 1, 2, 6 e 12 h após a administração do Exemplo 39 (n = 3 por ponto no tempo e dose) para levar em consideração a avaliação de parâmetros PK.
[0466]O Exemplo 39 em uma dose oral única de 100 ou 200 mg/kg ou duas doses de 100 mg/kg administradas no mesmo dia eliminou a colonização com N. gonorrhoeae MS11 em 70 a 80 %, 90 a 100 % e 100 % dos camundongos, respectivamente, pelo fim do estudo, enquanto 0 a 10 % de camundongos que receberam o veículo solução salina demonstraram depuração bacteriana. Os valores fAUC0-24 para estas doses foram avaliados em 8, 22 e 16 μg.h/ml, respectivamente.
[0467]No primeiro estudo, um camundongo em cada um dos grupos de dose do Exemplo 39 demonstrou depuração inicial de N. gonorrhoeae durante vários dias consecutivos, seguido por novo crescimento em um alto número de organismos pelo fim do estudo. Embora este novo crescimento não tenha sido observado no estudo de acompanhamento, as colônias de N. gonorrhoeae MS11 recuperadas a partir dos camundongos tratados com GSK2140944 foram avaliados e não demonstraram qualquer mudança na suscetibilidade a GSK2140944 em comparação com as culturas estoque do organismo.
[0468]Deve ser entendido que a invenção não é limitada às formas de realização ilustradas neste relatório acima e o direito é reservado às formas de realização ilustradas e a todas as modificações no escopo das reivindicações anexas.
[0469]As várias referências aos jornais, patentes e outras publicações que são citadas neste relatório compreendem o estado da técnica e são integralmente incorporadas como referência.

Claims (8)

1. Uso do composto (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona, conforme mostrado abaixo:
Figure img0112
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae em um indivíduo.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um composto (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-ilmetil)amino]-1- piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8-diona, conforme mostrado abaixo:
Figure img0113
é formulado para ser administrado ao paciente.
3. Uso do composto (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6- ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona:
Figure img0114
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae em um indivíduo.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é formado a partir de sal de adição de ácido selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico e ácido tartárico.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido formado a partir de ácido metanosulfônico.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido formado pelo uso de um ácido selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico e ácido tartárico.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido formado por ácido metanosulfônico.
8. Uso do sal de mesilato de (2R)-2-({4-[(3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin- 6-ilmetil)amino]-1-piperidinil}metil)-1,2-di-hidro-3H,8H-2a,5,8a-triaza-acenaftileno-3,8- diona:
Figure img0115
CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica para tratar infecção por Neisseria gonorrhoeae em um indivíduo.
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