EA018817B1

EA018817B1 - Трициклические азотсодержащие соединения и их применение в качестве бактерицидных средств

Info

Publication number: EA018817B1
Application number: EA201071352A
Authority: EA
Inventors: Карлос Алемпарте-Галлардо; Кристофер Барфут; Давид Баррос-Агирре; Моника Качо-Искердо; Хосе Мария Фиандор Роман; Алан Джозеф Хеннесси; Нейл Дэвид Пирсон; Модесто Хесус Ремуинан-Бланко
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед
Priority date: 2008-05-23
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2013-10-30
Also published as: CN102105473A; CL2009001267A1; EP2300476B1; ES2455496T3; US20090306089A1; DOP2010000342A; JP2011520943A; CO6321284A2; PE20091927A1; CR11838A; BRPI0912995A2; CN102105473B; IL209270A0; UY31839A; KR20110016947A; AR071869A1; JP5474941B2; IL209270A; ZA201007945B; MA32406B1

Abstract

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды (показана относительная стереохимия), фармацевтические композиции, включающие указанные соединения, их применение в терапии, в частности для лечения туберкулеза, а также способы получения указанных соединений.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, композициям, содержащим указанные соединения, их применению в терапии, включая применение в качестве бактерицидных средств, например для лечения туберкулеза, и к способам получения таких соединений.

Уровень техники

В РСТ патентных публикациях АО 02/08224, АО 02/50061, АО 02/56882, АО 02/96907, АО 2003087098, АО 2003010138, АО 2003064421, АО 2003064431, АО 2004002992, АО 2004002490, АО

2004014361, АО 2004041210, АО 2004096982, АО 2002050036, АО 2004058144, АО 2004087145, АО

2006002047, АО 2006014580, АО 2006010040, АО 2006017326, АО 2006012396, АО 2006017468, АО

2006020561, АО 2006081179, АО 2006081264, АО 2006081289, АО 2006081178, АО 2006081182, АО

01/25227, АО 02/40474, АО 02/07572, АО 2004024712, АО 2004024713, АО 2004035569, АО 2004087647, АО 2004089947, АО 2005016916, АО 2005097781, АО 2006010831, АО 2006021448, АО

2006032466, АО 2006038172, АО 2006046552, АО 2006099884, АО 2006105289, АО 2006081178, АО

2006081182, АО 2006134378, АО 2006137485, АО 2007016610, АО 2007081597, АО 2007071936, АО

2007115947, АО 2007118130, АО 2007122258, АО 2007138974, АО 2008006648, АО 2008003690 и АО

2008009700 описываются производные хинолина, нафтиридина, морфолина, циклогексана, пиперидина и пиперазина, а также трициклические соединения с конденсированными циклами, которые обладают бактерицидной активностью. В публикации АО 2004104000 описываются трициклические соединения с конденсированными циклами, которые могут селективно воздействовать на каннабиноидные рецепторы.

Синтетические лекарственные средства для лечения туберкулеза (ТБ) доступны уже в течение полувека, но заболеваемость этой болезнью продолжает возрастать во всем мире.

В 2004 г. выявлено 24500 человек с этим развитым активным заболеванием, и около 5500 человек ежедневно умирают от ТБ (Аот1б Неайй Отдашхабои, С1оЬа1 ТиЬегси1об8 Соибо1: ЗшуеШаисе, Р1апп1пд, Ииаистд. АНО Керой 2006, Сеиема, 8\\йхег1аг1й Ι8ΒΝ 92-4 156314-1). Одновременное инфицирование ВИЧ стимулирует повышение заболеваемости (Аййатк, В.С.; Иуе, С. 8с1еисе, 2003, 301, 1535), и причина смерти 31% пациентов со СПИД на африканском континенте может быть отнесена к ТБ (СотЬей, Е.Ь.; Аай, С.1.; СаШебие, 1.; Аа1кег, Ν.; Майег И.; Аййатк, В.С.; Кау1д1юие, М.С.; Иуе, С. Агсй. 6111. Мей, 2003, 163, 1009, 8ер1коМ12, А.; КайаШ, 1.; Кйеу, Т.; Ктейи, Т.Е.; Аттйтоид, И. Сйи. МютоЬюй Кеу. 1995, 8, 180). С появлением полирезистентных штаммов МусоЬас1ебит 1иЬегси1об8 (МИК-ТВ) масштаб проблемы увеличился. Прошло уже более десяти лет с тех пор, как ВОЗ объявила ТБ глобальной угрозой здоровью (Аот1б Неайй Отдашхабои, С1оЬа1 ТиЬегси1об8 Сои1то1: ЗшуеШаисе, РИиитд, Етаистд. АНО Керой 2006, Сеиеуа, 8\\йхег1аг1й Ι8ΒΝ 92-4 156314-1).

Проблемы противотуберкулезной терапии и предупреждения заболевания туберкулезом хорошо известны. Доступная на сегодняшний день вакцина ВСС была внедрена в 1921 г. и уже не в состоянии защищать большинство взрослых людей. В настоящее время пациенты, которые становятся инфицированными активным заболеванием, получают в качестве комбинированного терапевтического лечения исониазид, рифампин, пиразинамид и этамбутол в течение двух месяцев, а затем в течение дополнительных четырех месяцев продолжают получать исониазид и рифампин. Необходимо ежедневное введение препаратов, и невысокая эффективность препаратов приводит к появлению и распространению полирезистентных штаммов, лечение которых требует повышения интенсивности лечения. В недавно опубликованном обзоре подробно обсуждаются многие аспекты ТБ, такие как патогенез, эпидемиология, а также лекарственные средства и разработанные вакцины, которые используются до настоящего времени (№11иге Мейсше, Уо1. 13(3), радей 263-312).

Таким образом, существует острая потребность в менее длительных курсах лечения с применением более активных лекарственных средств, которые можно принимать с меньшей частотой, то есть существует потребность в лекарственных средствах, эффективных в отношении полирезистентных штаммов ТБ (МИК-ТВ). Следовательно, существует потребность в открытии и разработке новых химических соединений для лечения ТБ (разработанные в последнее время основные химические структуры представлены в обзоре Ва11е11, Ь.; Ое1й К.А.; Ииисаи, К.; Уоиид, К.1. Аибт1стоЬ. Адеиб СйетоШет. 2005, 49, 2153).

Подробное описание изобретения

В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (Ι), его фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид

где один из Ζ¹ и Ζ² представляет собой СН или Ν, а другой представляет собой СН;

и представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, тиазолила и тиофе

- 1 018817 нила;

η равно 0 или 1;

К⁵ и К⁶ независимо выбраны из галогена, СР3, ОСР3, С1_3алкила, С1_3алкокси, нитро и циано; или К⁵может представлять собой группу -СтН_2т-А, где т принимает значения от 1 до 5, фрагмент -С_тН_2т- может представлять собой фрагмент с прямой или разветвленной цепью и А выбран из ОН, ОК⁷ и ОСОК⁷, где К⁷ представляет собой С_1-5алкил.

Изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.

Изобретение предоставляет также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии.

Изобретение предоставляет также соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении туберкулеза у млекопитающих.

Изобретение предоставляет также соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении бактериальных инфекций млекопитающих, в частности человека.

Изобретение предоставляет также применение соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для применения в лечении туберкулеза у млекопитающих.

Изобретение предоставляет также применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для применения в лечении бактериальных инфекций млекопитающих.

Изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, для применения в лечении туберкулеза у млекопитающих, в частности у человека.

Изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей, для применения в лечении бактериальных инфекций млекопитающих, в частности человека.

В одном варианте осуществления изобретения, когда η=0, К⁵ представляет собой СР₃, ОСР₃, С1, Вг или ИО₂.

В еще одном варианте осуществления изобретения η=1 и один из К⁵ и К⁶ представляет собой С1, а другой представляет собой С1, СН₃, С₂Н₅, СИ, СР₃ или ОСР₃.

В еще одном варианте осуществления изобретения η=1 и один из К⁵ и К⁶ представляет собой Р, а другой представляет собой С1, СР₃, СИ, СН₃ или С₂Н₅.

В еще одном варианте осуществления изобретения η=1 и один из К⁵ и К⁶ представляет собой СН3, а другой представляет собой Вг, СН₃, СР₃, СИ или ИО₂.

В еще одном варианте осуществления изобретения η равно 0 и К⁵ представляет собой СР₃.

В еще одном варианте осуществления изобретения η равно 1 и К⁵ и К⁶ представляют собой С1 и СН3.

В еще одном варианте осуществления изобретения η равно 1 и К⁵ и К⁶ представляют собой СН3 и ^СР3^. 5 6

В еще одном варианте осуществления изобретения η равно 1 и К⁵ и К⁶ представляют собой С1 и СИ.

В еще одном варианте осуществления изобретения т равно 1 и А представляет собой -ОН, так что К⁵ представляет собой -СН2-ОН, η равно 1 и К⁶ представляет собой С1.

В еще одном варианте осуществления изобретения, когда и представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила или пиридазинила и η=0, тогда К⁵ находится в пара-положении и относительно связи между и и группой СН₂, к которой он присоединен.

В еще одном варианте осуществления изобретения, когда и представляет собой группу, выбранную из фенила или пиридила, и η=1, один из К⁵ и К⁶ находится в пара-положении, а другой - в метаположении и относительно связи между и и группой СН₂, к которой он присоединен.

Один или несколько представленных выше структурных вариантов осуществления изобретения могут быть представлены в соединении формулы (I).

В варианте осуществления изобретения абсолютная стереохимия соединения формулы (I) или ЦА) представлена формулой (ГВ)

- 2 018817

Соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, сольватов, и формула (I) включает в себя эти формы.

В соответствии с одним аспектом соединения, применимые в настоящем изобретении, включают соединения, упомянутые в примерах, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты.

В соответствии с другим аспектом соединения, применимые в данном изобретении, включают следующие соединения:

(1К.)-1-[(4-{ [(5-хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(2К.)-2-[(4-{ [(5-хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(2К.)-2-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

(2К.)-2-{[4-({[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

5-{[(1-{[(2К.)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2-фторбензонитрил;

(2К.)-2-[(4-{ [(4-фтор-3 -метилфенил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К.)-1-[(4-{ [(5-хлор-4-метил-2-пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(1К.)-1-[(4-{ [(5-хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К.)-1-{[4-({ [6-(трифторметил)-3 -пиридинил]метил}амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(1К.)-1-{[4-({ [6-(трифторметил)-3 -пиридинил]метил}амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К.)-1-[(4-{ [(5-бром-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(1К.)-1-[(4-{[(5,6-диметил-3 -пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9-дион;

2-[(4-{[(5,6-диметил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5,6-дихлор-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридазинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К.)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридазинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3-хлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-метил-3-нитрофенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-бром-4-метил-2-тиенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3,4-диметилфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-({4-[({4-[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[4-(трифторметил)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

- 3 018817

2-[(4-{[(4-бромфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;

5-{[(1-{[(1Я)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-4пиперидинил)амино]метил}-3-метил-2-пиридинкарбонитрил;

2-[(4-{ [(6-фтор-5-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{ [(4-хлор-3 -метилфенил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-бром-2-тиенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-нитрофенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[3-хлор-4-(метилокси)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-бром-2-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-бром-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-хлор-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3-фтор-4-метилфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2- [(4-{[(3,4-дифторфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

(2К)-2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

гидрохлорид (2К)-2-{ [4-({ [6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-

1.2- дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;

(2§)-2-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

(2§)-2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

3- хлор-5-{[(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-

4-пиперидинил)амино]метил}-2-пиридинкарбонитрил;

дигидрохлорид 3-хлор-5-{[(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1 -ил] метил} -4 -пиперидинил)амино] метил}-2-пиридинкарбонитрила;

(2К)-2-[(4-{[(5-бром-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{ [(5-фтор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(2§)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-[(4-{ [(6-этил-5-фтор-3 -пиридинил)метил]амино }-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

гидрохлорид (1К)-1-[(4-{ [(5-бром-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;

(1К)-1-{[4-({[5-хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;

2-{[4-({[4-метил-3-(метилокси)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-[(4-{[(5-хлор-6-этил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

гидрохлорид (1К)-1-{ [4-({ [6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-

1.2- дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона;

- 4 018817 (1К)-1-{[4-({[5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у ]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1К)-1-{[4-({ [5-бром-6-(трифторметил)-3 -пиридинил]метил}амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у ]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1К)-1-{[4-({[5-хлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1К)-1-[(4-{[(5-фтор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(1К)-1-{[4-({[3 -хлор-4-(гидроксиметил)фенил]метил}амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

дигидрохлорид 3-хлор-5-{ [(1-{ [(2В)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2-пиридинкарбонитрила;

(2К)-2-[(4-{ [(5,6-дихлор-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(2К)-2-{[4-({[5-хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(2-хлор-4-{[(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}4-пиперидинил)амино]метил}фенил)метилацетат;

(1К)-1-{[4-({[5-хлор-6-(1-гидроксиэтил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у ]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1К)-1-[(4-{ [(6-хлор-5 -метил-3 -пиридазинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

(1К)-1-[(4-{ [(6-хлор-5 -метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион и гидрохлорид (2К)-2-{ [4-({ [5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил] метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона.

Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в форме оптических изомеров, например в форме смесей изомеров всех соотношений, в частности рацемических смесей. Изобретение включает все такие формы, в частности чистые изомерные формы. Например, изобретение включает энантиомеры. Различные изомерные формы могут выделяться или отделяться одна от другой стандартными методами, или любой заданный изомер может быть получен стандартными методами синтеза или методами стереоспецифического или асимметрического синтеза.

Термины и определения

Термин С1_-залкил, когда используется в данном описании, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Примеры С1_-3алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил.

Термин галоген, когда используется в данном описании, относится к атому фтора, хлора, брома и йода. В соответствии с одним аспектом термин галоген, когда используется в данном описании, относятся к атому фтора, хлора и брома.

Термин С1_-3алкокси, когда используется в данном описании, относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Примеры С1_-3алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Термин соединения согласно изобретению, когда используется в данном описании, означает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид. Термин соединение согласно изобретению означает любое одно из соединений согласно изобретению, как определено выше.

Кроме того, будет понятно, что такие фразы как соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид или соединения согласно изобретению, как это подразумевается, включают соединение формулы (I), фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид соединения формулы (I) или их любое фармацевтически приемлемое сочетание. Таким образом, в качестве примера, используемого в данном описании для иллюстративной цели, но без ограничения, фраза соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид включает фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), которая представлена как сольват, или данная фраза может включать смесь соединения формулы (I) и соли соединения формулы (I).

Будет дополнительно приниматься во внимание, что все кристаллические формы, полиморфы и энантиомеры соединений согласно изобретению или их смеси рассматриваются как относящиеся к области настоящего изобретения. За исключением особо оговоренных случаев (например, когда показана абсолютная стереохимия) для соединений согласно изобретению, которые содержат стереоцентры и, следовательно, которые могут образовывать энантиомеры, соединение содержит смесь энантиомеров в соотношении 1:1, т.е. представляет собой рацемическую смесь энантиомеров. Энантиомеры могут разделяться с использованием стандартных способов, таких как хиральная ВЭЖХ.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут подвергаться кристаллизации или перекристаллизации из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях

- 5 018817 могут образовываться сольваты. Данное изобретение включает в своем объеме стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие изменяемые количества воды, которые могут быть получены, например, лиофилизацией.

Поскольку соединения формулы (I) предназначены для применения в фармацевтических композициях, будет понятно, что в особых вариантах осуществления изобретения они могут быть получены, по существу, в чистой форме, например с чистотой по меньшей мере 60%, более приемлемо с чистотой по меньшей мере 75%, еще более приемлемо с чистотой по меньшей мере 85%, особенно приемлемо с чистотой по меньшей мере 98% (% из расчета на массу относительно общей массы). Неочищенные препараты соединений могут использоваться для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более приемлемо по меньшей мере 5%, еще более приемлемо от 10 до 59% соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные или четвертичные аммониевые соли, например их соли с минеральными кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная или фосфорная кислоты, или с органическими кислотами, такими как уксусная, фумаровая, янтарная, малеиновая, лимонная, бензойная, п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая или винная кислоты. В соответствии с одним аспектом изобретения соль соединения формулы (I) представляет собой дигидрохлоридную соль. В соответствии с другим аспектом соль соединения формулы (I) представляет собой дигидрохлоридную соль. Соединения формулы (I) также могут быть получены в виде Ν-оксида. Изобретение относится ко всем таким солям.

Получение соединений

В дополнительных аспектах изобретения предоставлены способы получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей или Ν-оксидов.

В соответствии с одним аспектом подходящий способ включает взаимодействие между аминным соединением формулы (НА) и соединением формулы (НВ)

где Ζ¹, Ζ², и, Я⁵ и Я⁶ и η принимают значения, определенные для формулы (I), и представляет собой альдегидный фрагмент -СН=О, причем данная реакция представляет собой реакцию восстановительного аминирования, которая обычно проводится в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия. Такие реакции могут проводиться в органическом растворителе, таком как ДХМ/МеОН, при температуре окружающей среды.

См., например, 8шйй, М.В.; Матей, ТМ. Абуапсеб Огдашс СНетМгу. \УПеу-[п1ег5С1епсе.

Соединения формулы (НА) в форме соли, например в форме гидрохлоридной соли, могут применяться в данном способе для получения соединений формулы (I) в форме соли.

Соединения формулы (НА) могут быть получены в соответствии с различными схемами получения. Одна такая схема, подходящая для получения соединений, в которых Ζ¹ представляет собой СН и Ζ² представляет собой Ν, представлена ниже как схема (1).

- 6 018817

Схема (1)

(а) 2-амино-1,3-пропандиол; (Ь) 2,2-диметоксипропан; п-толуолсульфоновая кислота; (с) водород, палладий/уголь; (б) этилбромацетат, К₂СО₃; (е) гидрид натрия; (ί) бензилхлорформиат; (д) водный раствор кислоты; (11) ангидрид метансульфоновой кислоты; (ί) водород, палладий/уголь; (|) МпО₂; (к) 4-(Νтрет-бутоксикарбониламино)пиперидин, пиридин; (1) НС1 в 1,4-диоксане.

Взаимодействие нитропиридина (1) с 2-амино-1,3-пропандиолом приводит к получению диола (2), в который затем вводится защитная группа с получением ацеталя (3). Восстановление нитрогруппы приводит к получению амина (4), который подвергается алкилированию с получением сложного эфира (5). Циклизация может проводиться с помощью гидрида натрия с получением (6). Данный продукт после введения защитной кароксибензильной (СВ/) группы (7) подвергается расщеплению с получением диола (8). Циклизация с помощью ангидрида метансульфоновой кислоты приводит к получению мезилата (9), последующий гидрогенолиз ΟΒζ группы в котором приводит к (10) и затем окисление данного продукта с помощью оксида марганца(П) приводит к получению ключевого промежуточного дионного мезилата (11). Порядок стадий может изменяться через получение (7а). Взаимодействие мезилата (11) с 4-(№третбутоксикарбониламино)пиперидином и дальнейшее снятие защиты удалением карбаматного фрагмента приводит к получению целевого соединения формулы (ΙΙΑ).

Взаимодействие альдегида формулы (ΙΙΒ) может осуществляться в присутствии №1ВН(ОАе)₃ с получением соединения формулы (Ι).

Альтернативно, энантиомерно чистые соединения формулы (ΙΙΑ), в которых Ζ¹ представляет собой СН и Ζ² представляет собой Ν, можно получать через хиральный мезилатный полупродукт в энантиомерно чистой форме, как показано на схеме (1а) ниже

- 7 018817

Схема (1а)

(6) (5)

ΌΒ

В=М®или ВЗ (10) (Формула НС) (а) Ε1ΘΗ, кипячение с обратным холодильником; (Ь) ТВ8-С1, (с) цинк, уксусная кислота; (б) этилбромацетат, К₂СО₃; е) ΝαΗ; (ί) водород, палладий/уголь; (д) МпО₂; (й) ангидрид метансульфоновой кислоты; (ί) ТФУК; (ί) ангидрид метансульфоновой кислоты или бензолсульфонилхлорид.

Взаимодействие 2-хлор-6-(метилокси)-3-нитропиридина с хиральным амином (2) приводит к получению промежуточного продукта (3). Введение защитной группы (3) с помощью трет-бутилдиметилсилилхлорида приводит к получению (4). Восстановление нитрогруппы приводит к получению амина (5), который подвергается алкилированию с получением сложного эфира (6).

Циклизация (6) может осуществляться с помощью гидрида натрия, и последующая обработка водородом над катализатором палладий/уголь приводит к получению промежуточного продукта (7). Окисление оксидом марганца(П) и обработка ангидридом метансульфоновой кислоты приводит к получению (8). Удаление защитной группы из этого промежуточного продукта может осуществляться с помощью ТФУК с получением (9), и взаимодействие полученного соединения с ангидридом метансульфоновой кислоты или бензолсульфонилхлоридом приводит к получению (10) в форме энантиомерно чистого соединения. Полученный мезилат или бензолсульфонат (10) может затем подвергаться превращению в амин формулы (11а) и, наконец, в целевое соединение формулы (I), как в общем описано здесь.

Другой схемой, подходящей для получения соединений, в которых Ζ¹ представляет собой N и Ζ²представляет собой СН, является схема (2), представленная ниже.

- 8 018817

Схема (2)

(а) ΝΗ₃/ΜβΟΗ; (Ь) водород; палладий/уголь; (с) этилбромацетат, К₂СО₃; (б) трет-бутоксид калия; (е) ΟΒζΟΙ; (Г) ΝαΗ, (З)-глицидилнозилат; (д) ДМФА, нагрев; (й) метансульфонилхлорид; (ί) 4-Щ-третбутоксикарбониламино)пиперидин, пиридин; (|) водород, палладий/уголь, затем МпО₂; (к) НС1 в 1,4 диоксане.

Взаимодействие нитропиридина (1) с аммиаком приводит к получению нитропиридина (2), который далее подвергается восстановлению до бис-анилина (3). Алкилирование с помощью этилбромацетата и последующая циклизация с использованием трет-бутоксида натрия приводит к получению (5). В данный продукт вводится защитная карбоксибензильная группа с получением (6), который затем подвергается взаимодействию с (коммерчески доступным) δ-глицидилнозилатом ((2§)-2-оксиранилметил-3нитробензолсульфонат) с получением (7). Циклизация при нагревании приводит к получению (8). Последующее мезилирование, замещение 4-Щ-трет-бутоксикарбониламино)пиперидином, гидрогенолиз ΟΒζ группы (10), затем окисление оксидом марганца(П) и удаление защитного карбаматного фрагмента приводит к получению целевого амина формулы (11а). Альтернативно, гидрогенолиз ΟΒζ группы (11), последующее окисление оксидом марганца(П) и далее мезилирование, замещение 4-Щ-третбутоксикарбониламино)пиперидином и удаление защитной группы также приводит к получению соединения формулы (11а). Данное соединение может подвергаться превращению в соединение формулы (I), как в целом описано в данном изобретении.

Другой схемой, подходящей для синтеза соединений, в которых Ζ¹ и Ζ² представляют собой СН, является схема (3), представленная ниже.

- 9 018817

Схема (3)

подвергаться взаимодействию с 2-хлор-6На стадии (а) триметилацетамид может (метилокси)пиридином. На стадии (Ь) продукт стадии (а) может подвергаться обработке н-бутиллитием и 1,2-дибромэтаном. Продукт данной стадии (Ь) может обрабатываться на стадии (с) н-бутилакрилатом. Гидрирование в присутствии палладия-на-угле на стадии (ά) может приводить к получению гидридрованного продукта. Продукт стадии (ά) может подвергаться циклизации на стадии (е) с получением 3,4дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она обработкой соляной кислотой. На стадии (Г) оксиран может быть получен взаимодействием с гидридом натрия и затем с (28)-2-оксиранилметил-3-нитробензолсульфонатом. Циклизацию с получением имидазонафтиридина можно осуществлять с помощью нагрева оксирана или с помощью микроволнового облучения. Стадия (И), в результате которой происходит присоединение 4(Ы-трет-бутоксикарбониламино)пиперидинового фрагмента, может проводиться посредством образования метансульфоната и затем взаимодействием с соответствующим амином. Ароматизация цикла настадии (ί) может проводиться обработкой ΩΩΟ с последующим нагревом. После этого защитная группа аминной группы может удаляться с использованием кислотного гидролиза на стадии (|) с получением амина (ΙΙΑ), который может затем подвергаться взаимодействию с соединением формулы (ΙΙΒ), например с альдегидом, с образованием соединения формулы (Ι).

В другом аспекте подходящий способ получения соединений формулы (Ι) включает взаимодействие между соединением формулы (ПС) и соединением формулы (ΙΙΟ)

где Ζ¹, Ζ², и, К⁵ и К⁶ и η принимают значения, определенные для формулы (I), и В представляет собой бензолсульфонильный фрагмент. Соединения формулы (ПЭ) могут быть получены, например, из соединений формулы (ΙΙΒ), как описано выше, взаимодействием с соединением формулы (ΙΙΕ)

с последующим удалением защитной ВОС-группы аминного фрагмента.

Примером такой схемы синтеза через соединения формулы (ПС) и (ΙΙΟ) является схема 4, представленная ниже, где соединение формулы (ПС) может быть получено, как показано на схеме (1а).

- 10 018817

Схема (4)

Солевые формы соединений формулы (I) и (ΙΑ), например гидрохлориды, могут быть получены обработкой соответствующих свободных оснований кислотой, такой как соляная кислота, или при получении соединений в присутствии такой кислоты.

Большое количество реагентов формулы (ΙΙΒ), содержащих необходимую группу В⁵ и необязательную группу В⁶, являются известными в данной области соединениями (см., например, коммерческие источники, указанные в табл. 1) или могут быть получены аналогично известным соединениям (см., например, +О 02/08224, +О 02/50061, +О 02/56882, +О 02/96907, +О 2003087098, +О 2003010138, +О 2003064421, +О 2003064431, +О 2004002992, +О 2004002490, +О 2004014361, +О 2004041210, +О 2004096982, +О 2002050036, +О 2004058144, +О 2004087145, +О 06002047, +О 06014580, +О 06010040, +О 06017326, +О 06012396, +О 06137485, +О 06017468, +О 06020561 и ЕР 0559285).

Использование указанных схем, альтернативных реагентов для получения альтернативных заместителей, таких как В², В⁵, В⁶ и т.д., будет понятно специалисту в данной области техники.

Дополнительные подробности получения соединений формулы (I) представлены в приведенных далее примерах.

Препараты и способы введения

Бактерицидные и/или противотуберкулезные соединения согласно данному изобретению могут быть введены в препараты для введения для применения в здравоохранении или ветеринарии любым удобным способом, аналогичным для других бактерицидных или противотуберкулезных соединений.

Фармацевтические композиции согласно изобретению включают фармацевтические композиции в форме, адаптированной для перорального, местного или парентерального применения, и могут применяться для лечения бактериальных инфекций или инфекций МусоЬайегшш 1иЬегси1о818 у млекопитающих, включая людей.

Соединения могут быть введены в препарат для введения любым способом, подходящим для противобактериального и/или противотуберкулезного терапевтического лечения. Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, кремов или жидких препаратов, таких как стерильные растворы или суспензии для перорального или парентерального введения.

Препараты для местного введения согласно настоящему изобретению могут быть представлены, например, в виде мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей или глазных или ушных капель, импрегнированных перевязочных материалов и аэрозолей и могут содержать подходящие стандартные добавки, такие как консерванты, растворители для способствования проникновению лекарственных средств и смягчители в мазях и кремах.

Препараты также могут содержать совместимые стандартные носители, такие как основы для кремов и мазей, и этанол или олеиновый спирт для лосьонов. Такие носители могут присутствовать в препарате в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 98% препарата. Чаще они будут составлять примерно 80% препарата.

Препараты для перорального введения могут представлять собой, например, таблетки или капсулы лекарственной формы стандартной дозы и могут содержать традиционные наполнители, такие как связующие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; заполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для производства таблеток, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как натрийлаурилсульфат. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии с методами, хорошо известными в традиционной фармацевтической практике.

Препараты для перорального введения также могут быть представлены в жидкой форме, например в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в форме сухого продукта для смешения с водой или другим подходящим разбавителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или способные подвергаться гидрированию пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик; неводные разбавители (которые могут включать пищевые масла), маслянистые сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль, или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, если нужно, традиционные добавки, улучшающие вкус, или красители.

Суппозитории будут содержать традиционные основы для суппозиториев, например масло какао

- 11 018817 или другой глицерид.

Лекарственные формы стандартной дозы для парентерального введения получают с использованием соединения и стерильного разбавителя, причем предпочтительным разбавителем является вода. Соединение, в зависимости от разбавителя и используемой концентрации, может суспендироваться либо растворяться в разбавителе. При приготовлении растворов соединение может растворяться в воде для инъекции и стерилизоваться фильтрованием перед заполнением полученным раствором подходящего пузырька или ампулы и герметизацией.

Преимущественно в разбавителе могут растворяться такие добавки, как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для повышения стабильности композиция может подвергаться замораживанию после ее внесения в пузырек и удалению воды в вакууме. Сухой лиофилизованный порошок после этого герметично закрывается в пузырьке и одновременно может поставляться пузырек воды для инъекции для восстановления жидкости перед применением. Суспензии для парентерального введения получают, по существу, таким же образом, но с тем отличием, что соединение не растворяется, а суспендируется в разбавителе и стерилизация может проводиться не во время фильтрации. Соединение может стерилизоваться посредством выдерживания в этиленоксиде перед суспендированием в стерильном разбавителе. Преимущественно для способствования однородному распределению соединения в препарате в композицию включается поверхностно-активное вещество или смачивающий агент.

В зависимости от способа введения композиции могут содержать 0,1 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% соединения согласно изобретению. Когда композиция включает лекарственные формы стандартных доз, каждая стандартная доза будет предпочтительно содержать от 25 до 1000 мг активного ингредиента. Дозировка при применении для лечения взрослых людей будет предпочтительно находиться в интервале от 100 до 3000 мг в день, например 1500 мг в день, в зависимости от способа и частоты введения. Подходящая дозировка составляет от 5 до 30 мг/кг в сутки.

Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид может быть единственным терапевтическим средством в композициях согласно изобретению, или оно может присутствовать в препарате в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Таким образом, изобретение предоставляет в дополнительном аспекте комбинацию, включающую соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид вместе с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.

Дополнительное терапевтическое средство, упомянутое выше, представляет собой, например, лекарственное средство, применимое для лечения туберкулеза у млекопитающего. Примеры таких терапевтических средств включают исониазид, этамбутол, рифампин, пиразинамид, стрептомицин, капреомицин, ципрофлоксацин и клофазимин.

Когда соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или Ν-оксид применяется в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, доза соединения или лекарственного средства может отличаться от той дозы, которая применяется при введении одного соединения или лекарственного средства. Подходящие дозы будут легко подбираться специалистом данной области техники. Следует представлять, что количество соединения согласно изобретению и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, необходимых для применения в лечении, будет изменяться в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, и возраста и состояния пациента и будет, в конечном итоге, определяться лечащим врачом или ветеринаром.

Комбинации могут быть удобно представлены для применения в форме фармацевтического препарата. В дополнительном аспекте настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая комбинация, включающая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или Ν-оксид вместе с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Отдельные компоненты таких комбинаций могут вводиться последовательно или одновременно в раздельных или объединенных фармацевтических препаратах посредством традиционного способа введения.

Когда введение является последовательным, соединение согласно настоящему изобретению либо одно или несколько дополнительных терапевтических средств может вводиться первым. Когда введение является одновременным, комбинация может вводиться либо в одной фармацевтической композиции, либо в разных фармацевтических композициях. Следует представлять, что при введении в одном препарате соединение и другие лекарственные средства должны быть стабильными и совместимыми с каждым другим и прочими компонентами препарата. При введении в раздельных препаратах соединения согласно изобретению и другие лекарственные средства могут быть предоставлены в любом удобном препарате, традиционно таком, которые известны для таких соединений в данной области техники.

Соединение формулы (I) может представлять собой единственное терапевтическое средство в композициях согласно изобретению или представлять одно соединение из комбинации с одним другим или несколькими бактерицидными и/или противотуберкулезными соединениями. Если другое бактерицидное средство представляет собой β-лактам, тогда может также применяться ингибитор β-лактамазы.

Соединения формулы (I) также могут применяться в лечении бактериальных инфекций, вызываемых широким спектром организмов, включая грамотрицательные и грамположительные организмы. Не

- 12 018817 которые соединения формулы (I) могут быть активными в отношении более чем одного организма. Это может определяться способами, описанными в данном изобретении.

Все публикации, включая, но без ограничения, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, введены в описание в виде ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана для введения в виде ссылки во всей ее полноте.

Приведенные далее примеры иллюстрируют получение некоторых соединений формулы (I) и активность некоторых соединений формулы (I) в отношении различных бактериальных организмов и организмов, которые известны как вызывающие туберкулез.

Примеры и экспериментальная часть

Используемые аббревиатуры.

АсОН - уксусная кислота,

Ас₂О - уксусный ангидрид,

Вп - бензил,

ВОС - Ν-трет-бутоксикарбонил,

ВОС - ди-трет-бутилдикарбонат ангидрид,

СΗзСN - ацетонитрил,

СВ/ - карбобензил,

С'еШе® - вспомогательная фильтрующая добавка, состоящая из диатомового диоксида кремния (торговая марка МапуШе Согр., Эспусг. Со1отабо),

СЕ₃ТМ8 - (трифторметил)триметилсилан,

ΌΜΕ - диметоксиэтан,

ДХМ - дихлорметан,

ЭЭО - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (реагент атомаризации),

ОГВАЬ-Н - гидрид диизобутилалюминия,

ДМФА - диметилформамид,

ДМСО-б₆ - дейтерированный диметилсульфоксид,

ДМСО - диметилсульфоксид,

Е8 МС - электрораспылительная масс-спектрометрия,

Е(ОАс - этилацетат,

ЕЮН - этанол,

Εΐ₃Ν - триэтиламин, ч - час, часы,

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,

ЖХМС - жидкостная хроматографическая масс-спектроскопия,

МеОН - метанол,

МР- макропористый карбонат триэтиламмонийметилполистиролкарбонат (Атдоиаи! Тесйио1од1е8),

Мз - метансульфонил (мезил),

NаВН(ОАс)₃ - триацетоксиборгидрид натрия,

ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон (растворитель),

ЯМР - спектроскопия ядерно-магнитного резонанса,

АсО - ацетокси,

Ρά/С - катализатор - палладий-на-угле,

Рб₂(бЬа)₃ - трис-(дибензилиденацетон)дипалладий, г! - комнатная температура,

8СХ - представляет собой ионообменную колонку Сайпбде, содержащую прочную катионообменную смолу (бензолсульфоновая кислота), доступна от Уапап, И8А,

ТВ8-С1 - трет-бутилдиметилсилилхлорид,

ТВМЕ - простой метил-трет-бутиловый эфир,

ТФУК - трифторуксусная кислота,

ТГФ - тетрагидрофуран,

УФ - ультрафиолетовое излучение.

Записывают спектры протонного ядерного магнитного резонанса и химические сдвиги в нижнюю область, фиксируют в частях на миллион (δ) относительно тетраметилсилана (ТМС), который используется в качестве внутреннего стандарта. Аббревиатуры, используемые для данных ЯМР, имеют следующие значения: с = синглет, д = дуплет, т = триплет, кв = квартет, м = мультиплет, дд = дуплет дуплетов, дт = дуплет триплетов, арр = мнимый, уш. = уширенный. Масс-спектры получают с использованием методов электрораспылительной (Е8) ионизации. Все температуры приводятся в градусах Цельсия.

Специалисту данной области техники понятно, что ссылки на синтез, проводимый аналогичным образом или в соответствии с общим способом, другие способы получения могут включать изменение обычных параметров, таких как продолжительность реакции, температура, условия обработки, незначительные изменения в количествах реагентов и т.д.

- 13 018817

Реакции, в которых задействованы гидриды металлов, включая гидрид лития, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, гидрид натрия, боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия, проводятся в атмосфере аргона.

Экспериментальные примеры, представленные ниже, получение соединений, обозначенных как соединения примеров 1, 2, 9, 11, 12, 17, 51, 59, 60, 71 и 75, представлены как типичные примеры соединений согласно настоящему изобретению и различных схем получения, описанных в данном изобретении. Другие соединения согласно настоящему изобретению, полученные аналогичными способами, представлены в табл. 1.

Пример соединения 1. Синтез гидрохлорида (1К)-1-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона в соответствии со схемой получения (3)

(a) 2,2 -Диметил-Ν - [6 -(метилокси) -2 -пиридинил] пропанамид.

Суспензию триметилацетамида (18,08 г, 178,744 ммоль), С§₂СО₃ (68,823 г, 211,242 ммоль), Рб₂(бЬа)₃(1,488 г, 1,625 ммоль) и Хап1р1ю5 (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (1,880 г, 3,249 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (800 мл) в атмосфере аргона обрабатывают ультразвуком в течение 0,25 ч и затем 2-хлор-6-(метилокси)пиридином (19,32 мл, 162,494 ммоль). После этого смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь упаривают, обрабатывают водой (1 л) и трижды экстрагируют ДХМ (1 л, затем 2x500 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд§О₄), упаривают и хроматографируют (элюирование: 50-100% ДХМ/40-60 петролейный эфир, затем 0-5% МеОН/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (25,191 г, 121,111 ммоль, 75%). Фракции, содержащие загрязняющие примеси, снова хроматографируют на колонке (элюирование, как описано выше), получая дополнительное количество продукта (4,990 г, 23,990 ммоль, 15%). Общий выход 90%.

[Е8 МС] т/ζ 209 (МН⁺, 100%).

(b) №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамид.

Раствор 2,2-диметил-№[6-(метилокси)-2-пиридинил]пропанамида (55,011 г, 264,467 ммоль) в ТГФ (450 мл) в трехгорлой колбе объемом 1 л, снабженной внешним термометром, в атмосфере аргона охлаждают до -78°С и в течение 15 мин обрабатывают н-бутиллитием (232 мл, 581,847 ммоль), затем раствору дают возможность нагреться до 0°С и перемешивают раствор при 0°С в течение 7 ч. После этого смесь снова охлаждают до -78°С, обрабатывают в течение 10 мин 1,2-дибромэтаном (27,3 мл, 317 ммоль), затем раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, в процессе чего весь твердый продукт, который образовался, снова растворяется. На данной стадии происходит выделение газа, поэтому к одному из трех горл колбы присоединяют барботер. Затем осторожно в течение 10 мин добавляют воду (100 мл). После этого добавляют дополнительное количество воды (500 мл) и смесь экстрагируют ЕьО (3x500 мл). После этого объединенные органические растворители сушат (Мд§О₄), фильтруют, выпаривают, получая сырой продукт. Полученный продукт растворяют в теплом ЕЮАс (100 мл) и оставляют на ночь в холодильнике. Полученный твердый продукт, который выпадает в виде кристаллов, отфильтровывают, промывают охлажденным на ледяной бане ЕьО (20 мл) и сушат в вакууме, получая продукт в виде твердого белого вещества (45,660 г, 159,011 ммоль, 60%). Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют (элюирование: 025% ЕЮАс/40-60 петролейный эфир), получая очищенное исходное вещество (7,264 г, 34,9 ммоль) и продукт в виде твердого белого вещества (8,038 г, 27,992 ммоль, 10%). Продукт перекристаллизации и хроматографии идентифицируют с помощью ЯМР и ЖХ-МС и объединяют.

[Е8 МС] т/ζ 287/289 (МН⁺, 100%).

(c) Бутил-(2Е)-3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-пропеноат.

Смесь №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамида (78,738 г, 274 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (1 г, 1,957 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,892 г, 0,974 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (600 мл) обрабатывают н-бутилакрилатом (47,1 мл, 329 ммоль) и дициклогексилметиламином (64,5 мл, 302 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 4 ч и затем до 120°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь упаривают, добавляют воду (1000 мл) и смесь экстрагируют ЕьО (3x500 мл). Объединенные органические растворители сушат (Мд8О₄), фильтруют, выпаривают, получая сырой продукт. Продукт растворяют в ДХМ (300 мл), хроматографируют (элюирование: 10-30% ЕЮАс:40-60 петролейный эфир) и затем сушат в вакууме, получая продукт в виде твердого белого вещества (87,412 г, 95%).

- 14 018817 [Е8 МС] т/ζ 335 (МН⁺, 100%).

(ά) Бутил-3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]пропаноат.

Раствор бутил-(2Е)-3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-пропеноата (43,706 г, 131 ммоль) в этаноле (450 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре обрабатывают палладием-на-угле (10% паста) (5,0 г, 47,0 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода с давлением 1 атм (101325 Па) в течение 90 ч. После этого реакционную смесь фильтруют через тонкий слой кизельгура, промывая продукт дополнительным количеством этанола (200 мл). Затем растворитель выпаривают, получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета (43,549 г, 99%).

[Е8 МС] т/ζ 337 (МН⁺, 100%).

(е) 7-(Метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.

Смесь бутил-3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]пропаноата (86,01 г, 256 ммоль) и соляной кислоты (500 мл, 3000 ммоль) (6М, водный раствор) нагревают до 80°С и выдерживают при данной температуре в течение 6 ч. Реакционный раствор охлаждают, обрабатывают водой (500 мл), переносят в коническую колбу объемом 5 л и осторожно нейтрализуют твердым К₂СО₃ (требуется примерно 250 г) (наблюдают энергичное вспенивание). После этого смесь экстрагируют 20% МеОН/ДХМ (3x500 мл). Затем объединенные органические слои сушат (Мд8О₄), фильтруют, упаривают, получая сырой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (35,84 г, 79%).

[Е8 МС] т/ζ 179 (МН⁺, 100%).

(ί) 7-(Метилокси)-1-[(2К)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.

Раствор 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4,974 г, 27,9 ммоль) в ДМФА (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывают гидридом натрия (60%, 1,340 г, 33,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь после этого обрабатывают (28)-2оксиранилметил-3-нитробензолсульфонатом (7,60 г, 29,3 ммоль), затем дают возможность смеси медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (5 мл). Реакционную смесь упаривают, добавляют насыщенный водный раствор №1НСО₃ (500 мл) и смесь экстрагируют ДХМ (3x500 мл). После этого объединенные органические слои сушат (Мд8О₄), фильтруют, упаривают, получая сырой продукт.

[Е8 МС] т/ζ 235 (МН⁺, 100%).

(д) (18)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион.

Раствор 7-(метилокси)-1-[(2К)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,167 г, 4,98 ммоль) в ДМФА (20 мл) в атмосфере аргона нагревают до 120°С и выдерживают при данной температуре в течение 6 ч. После этого реакционную смесь упаривают и хроматографируют (элюирование: 020% МеОН/ДХМ), получая продукт в виде твердого вещества оранжевого цвета (339 мг, 31%).

[Е8 МС] т/ζ 221 (МН⁺, 100%).

Альтернативно, реакционную смесь можно обрабатывать СВЧ при 160°С в течение 40 мин.

(11) 1,1-Диметилэтил-(1-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2 -ил] метил} -4 -пиперидинил) карбамат.

Раствор (18)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9диона (1,909 г, 8,67 ммоль) в ДХМ (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывают Е1₃Ы (1,450 мл, 10,40 ммоль) и затем метансульфонилхлоридом (0,743 мл, 9,54 ммоль), после этого дают возможность смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором №1НСО₃ (100 мл) и экстрагируют ДХМ (2x100 мл). После этого объединенные органические слои сушат (Мд8О₄), фильтруют, упаривают, получая сырой полупродукт [(28)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-

2-ил]метилметансульфонат. Полученный промежуточный продукт растворяют в сухом СН₃СЛ (100 мл), обрабатывают пиридином (1,402 мл, 17,34 ммоль) и 1,1-диметилэтил 4-пиперидинилкарбаматом (3,47 г, 17,34 ммоль), нагревают до 70°С и выдерживают при данной температуре в течение 20 ч. После этого добавляют дополнительное количество 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамата (3,47 г, 17,34 ммоль) и пиридина (1,402 мл, 17,34 ммоль), смесь нагревают до температуры образования флегмы (нагрев останавливают при 95°С) и реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь упаривают, обрабатывают насыщенным водным раствором №1НСО₃(200 мл) и полученную смесь экстрагируют ДХМ (3x200 мл). После этого объединенные органические слои сушат (Мд8О₄), фильтруют, упаривают, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета.

[Е8 МС] т/ζ 403 (МН⁺, 100%).

(ί) 1,1-Диметилэтил-(1-{[(1В)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1ил] метил}-4 -пиперидинил)карбамат.

Раствор 1,1-диметилэтил-(1-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-2-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (5,710 г, 14,19 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при комнатной температуре обрабатывают ΩΩΟ (4,83 г, 21,28 ммоль), затем нагревают до 120°С и выдержи

- 15 018817 вают при данной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором К₂СО₃ (5%, 1000 мл) и экстрагируют ДХМ (3x500 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд§О₄), фильтруют, упаривают, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета. Реакцию повторяют, используя дополнительную порцию карбамата (2,889 г, 7,18 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и ЭЭО (2,444 г, 10,77 ммоль). После завершения реакции полученную реакционную смесь обрабатывают, как описано выше, и объединенные остатки хроматографируют (элюирование: 0-100% ЕЮАс:40-60 петролейный эфир, затем 0-20% МеОН:ЕЮАс), получая продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (1,532 г, 18%).

[Е8 МС] т/ζ 401 (МН⁺, 100%).

(ί) (1Я)-1-[(4 -амино -1 -пиперидинил)метил] -1,2 -дигидро -4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин4,9-дион.

Раствор 1,1 -диметилэтил-( 1-{ [(1Я)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [ 1,2,3-у]-1,8-нафтиридин1-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (1,532 г, 3,83 ммоль) в хлороформе (20 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре обрабатывают 4М раствором НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 0,25 ч. После этого добавляют МеОН (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 0,25 ч. Затем реакционную смесь упаривают и растирают с Е!₂О (20 мл). Полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая сырой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (1,443 г, 101%).

[Е8 МС] т/ζ 301 (МН⁺, 100%).

Дигидрохлорид 1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ϊ] ]-1,8-нафтиридин-4,9-диона, полученный в соответствии с данной общей методикой (пример 5(а)-(])), анализируют с помощью хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак А8-Н (5 мкм)) и обнаруживают единственный энантиомер, который предположительно представляет собой Я-энантиомер.

Сырой дигидрохлорид растворяют в МеОН и воде (1 мл) и вносят в 8СХ колонку (20 г) (предварительно обработанную МеОН, объем которого равен двум объемам колонки). После этого колонку элюируют (под действием силы тяжести), используя (1) МеОН, (ίί) 0,5М раствор аммиака в МеОН. Подходящие фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении, получая 1,0 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.

(к) Целевое соединение: гидрохлорид (1Я)-1-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридин)метил]амино}-1пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона.

Раствор (1Я)-1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона (119 мг, 0,396 ммоль) и 5-хлор-6-метил-3-пиридинкарбальдегида (синтез см. в \УО 2006/137485 А1 - пример 256) (61,6 мг, 0,396 ммоль) в смеси ДХМ (1,5 мл) и МеОН (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют ЫаВН(ОАс)₃ (252 мг, 1,189 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью ЖХМС и, когда наблюдают полную конверсию, реакцию гасят 10% ЫаНСО₃ и смесь экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют.

Очистка флэш-хроматографией (Иакйтайег II; картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению 88 мг (0,2 ммоль, 51%) ожидаемого продукта в форме свободного основания.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 8,29 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,48 (дд, 2Н), 6,27 (дд, 2Н), 5,00-4,96 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1Н), 4,37 (дд, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,10 (дд, 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,67 (дд, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,30-2,17 (м, 2Н), 1,90-1,81 (м, 2Н), 1,47-1,31 (м, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 440 (МН⁺).

Полученное свободное основание растворяют в МеОН (9 мл). К раствору по каплям добавляют НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 0,050 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и растворитель выпаривают, используя МеОН и гексан в качестве вспомогательных растворителей для удаления диоксана.

Гидрохлорид (1Я)-1-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (92,5 мг, 0,194 ммоль, 49,0%) получают в виде твердого не совсем белого вещества.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СПС1з+СПзОП): 8,33 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 5,05-4,93 (м, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,07 (дд, 1Н), 3,03-2,78 (м, 2Н), 2,77-2,62 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,37-2,17 (м, 2Н), 2,12-1,97 (м, 2Н), 1,70-1,46 (м, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 440 (МН⁺).

- 16 018817

Пример 1А. Синтез соединения примера 1 - гидрохлорида (1К)-1-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин4,9-диона через солевую форму соединения формулы (ΙΙΑ).

(ί) Дигидрохлорид (1К)-1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]1,8 -нафтиридин-4,9 -диона.

Раствор 1,1 -диметилэтил-( 1-{ [(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [ 1,2,3-у]-1,8-нафтиридин1-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (см. пример 1(1) выше) (4,282 г, 10,69 ммоль) в СНС1₃ (20 мл) в атмосфере Аг при комнатной температуре обрабатывают НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 20 мл, 80 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после этого добавляют МеОН (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем упаривают и остаток растирают с Е1₂О (20 мл). Полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая дигидрохлорид (1К)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (4,55 г, 12,21 ммоль, 100%) в виде порошка желтого цвета.

[Е§ МС] т/ζ 301 (МН⁺).

(ίί) Целевое соединение: гидрохлорид (1К)-1-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ϊ]]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона.

Раствор дигидрохлорида (1К)-1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (63,3 мг, 0,170 ммоль) и Εΐ₃Ν (0,022 мл, 0,154 ммоль) в СНС1₃ (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после этого к смеси добавляют 5-хлор-6-метил-

3-пиридинкарбальдегид (синтез см. в \УО 2006/137485 А1, пример 256) (24 мг, 0,154 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют NаВΗ(ОΑс)з (98 мг, 0,463 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролируют с помощью ЖХМС, когда наблюдают полную конверсию, реакцию гасят 10% NаΗСОз и смесь несколько раз экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН), получая 9 мг (13%) ожидаемого продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в МеОН (2 мл). К полученному раствору по каплям добавляют НС1 (1М раствор в Е1₂О, 0,02 мл, 0,02 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, растворитель выпаривают. Гидрохлорид (1К)-1-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (92,5 мг, 0,194 ммоль, 49%) получают в виде порошка желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СПС1з+СП₃ОП): 8,33 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 5,05-4,93 (м, 1Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,35 (дд, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,07 (дд, 1Н), 3,03-2,78 (м, 2Н), 2,77-2,62 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,37-2,17 (м, 2Н), 2,12-1,97 (м, 2Н), 1,70-1,46 (м, 2Н).

[Е§ МС] т/ζ 440 (МН⁺).

Соединение примера 2. Синтез гидрохлорида (2К)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил] амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона в соответствии

(а) 2-{ [6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинил]амино}-1,3-пропандиол.

6-Метокси-2-хлор-3-нитропиридин (36,94 г, 195,9 ммоль) и 2-аминопропан-1,3-диол (35,65 г, 391,3 ммоль) в течение 3 ч перемешивают в этаноле (500 мл) при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и оставляют на ночь. Растворитель частично удаляют при пониженном давлении (до примерно 150 мл) и полученную взвесь ярко-желтого цвета выливают в ледяную воду (1,5 л) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем фильтруют с подсосом при охлаждении. Твердый продукт промывают ледяной водой (200 мл) и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (45,03 г, 94%). ЖХМС показывает наличие целевого продукта (93%) с примесью 7% исходного вещества. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

[Е§ МС] т/ζ 244 (МН⁺).

- 17 018817 (b) №(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин.

К 2-{[6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинил]амино}-1,3-пропандиолу (53,93 г, 228,7 ммоль) в 2,2диметоксипропане (900 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляют моногидрат птолуолсульфоновой кислоты (1,00 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, получая прозрачный раствор желтого цвета. Раствор разбавляют ДХМ (1 л) и полученный раствор обрабатывают насыщенным водным раствором ΝαΗΟ0₃ (20 мл) и твердым ΝαΗΟ0₃ (20 г) при энергичном перемешивании (наблюдается вспенивание). Смесь энергично перемешивают в течение 20 мин, после чего оставшуюся воду абсорбируют добавлением безводного Ыа₂8О₄. Смесь фильтруют с подсосом и твердые продукты промывают ДХМ (500 мл). Объединенные фильтрат и промывные растворы упаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета, в которое добавляют петролейный эфир (40-60°), и полученную смесь перемешивают в течение выходных дней. Твердый продукт выделяют фильтрацией с подсосом, промывают петролейным эфиром (40-60°) и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (57,83 г, 92%).

[Е8 МС] т/ζ 284 (МН⁺).

(c) Ы²-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамин.

М-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин (35,00 г, 123,6 ммоль) разделяют на 2 аликвоты, каждую из которых переносят в 1,4-диоксан (500 мл) и гидрируют над 10% Рбна-угле (паста, 1:1 мас./мас., с водой, 4,00 г) в атмосфере водорода с давлением 1 атм (101325 Па) при комнатной температуре в течение 18 ч. Смеси фильтруют через целит (С.'е1бе) с подсосом, используя атмосферу аргона и минимизируя контакт продукта с воздухом. Твердые продукты промывают 1,4диоксаном и объединенные фильтрат и промывные растворы упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла насыщенного пурпурного цвета. Полученный продукт сразу используют на следующей стадии.

[Е8 МС] т/ζ 254 (МН⁺).

(б) Этил-Ы-[2-[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат.

Сырой Ы²-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамин (123,6 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (500 мл) в атмосфере аргона, добавляют безводный К₂СО₃ (37,56 г), затем этилбромацетат (12,31 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученную взвесь красновато-коричневого цвета распределяют между ДХМ (1,2 л) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяют и промывают водой (300 мл), сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая масло темно-красного цвета, которое переносят в минимальное количество ДХМ и очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; элюирование: 5-60% ЕЮЛс в петролейном эфире (40-60°)). Подходящие фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде масла темно-оранжевого цвета (35,42 г, 84%).

[Е8 МС] т/ζ 340 (МН⁺).

(е) 4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он.

Этил-Ы-[2-[(2,2-диметил- 1,3-диоксан-5 -ил)амино] -6-(метилокси)-3 -пиридинил]глицинат (35,42 г, 104,4 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (500 мл) и полученный раствор по каплям в течение 2 ч добавляют к охлажденной суспензии (0°С) гидрида натрия (4,173 г, 60% мас./мас., дисперсия в масле) в сухом ТГФ (500 мл) в атмосфере аргона. В процессе добавления цвет суспензии изменяется от оранжевого до зеленого. Смесь перемешивают при 0°С в течение дополнительных 15 мин, затем дают возможность смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С и осторожно при энергичном перемешивании добавляют насыщенный раствор №Н₄С1 (15 мл) (наблюдается вспенивание). После прекращения вспенивания полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, смесь перемешивают в течение 4 ч, затем разбавляют ЕЮАс (500 мл) и фильтруют с подсосом. Твердые продукты промывают ЕЮАс (300 мл) и объединенные фильтрат и промывные растворы упаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. Продукт перемешивают с петролейным эфиром (40-60°) (500 мл) и ЕЮАс (20 мл) и фильтруют с подсосом, получая твердое вещество коричневого цвета более светлого оттенка, продукт промывают петролейным эфиром (40-60°) (100 мл) и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение (25,37 г, 82%).

[Е8 МС] т/ζ 316 (МЫа⁺).

(Г) 4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он.

4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он (25,37 г) и активированный диоксид марганца (120 г) перемешивают в ДХМ (500 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют с подсосом и твердые продукты промывают ДХМ (2x100 мл). Объединенные фильтрат и промывные растворы упаривают при пониженном давлении, получая пену коричневого цвета; продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния; элюирование: 0-100% ЕЮАс в петролейном эфире (40-60°)). Подходящие фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтоватокоричневого цвета (17,40 г, 69%).

- 18 018817 [Е8 МС] т/ζ 314 (МИа⁺).

(д) 4-[2-Г идрокси-1 -(гидроксиметил)этил] -6-(метилокси)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он.

4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он (17,40 г, 59,7 ммоль) растворяют в ТГФ (220 мл), получая раствор темно-желтого цвета. Добавляют 1М водную НС1 (200 мл) (в растворе появляются переходящие голубой и зеленый цвета) и затем раствор, который приобрел светло-желтую окраску, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют до примерно 300 мл на роторном испарителе, используя охлаждающую водную баню (в осадок выпадает некоторое количество твердого вещества), затем энергично перемешивают с добавлением небольшими порциями твердого гидрокарбоната натрия (осторожно: вспенивание) до достижения значения рН полученной смеси примерно 8. Полученное твердое вещество желтого цвета собирают фильтрацией с подсосом, промывают водой (2x20 мл) и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (13,805 г, 91%).

[Е8 МС] т/ζ 252 (МН⁺).

(11) (3,8-Диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метилметансульфонат.

В круглодонную колбу объемом 1 л загружают 4-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-6(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он (11,330 г, 45,1 ммоль). Добавляют безводный хлороформ (280 мл), затем Εΐ₃Ν (31,4 мл, 225 ммоль) и ангидрид метансульфоновой кислоты (31,4 г, 180 ммоль), получая раствор темного желтовато-коричневого цвета. В процессе добавления ангидрида метансульфоновой кислоты происходит экзотермическая реакция, теплоты которой достаточно для того, чтобы вызвать вскипание растворителя. Смесь кипятят с обратным холодильником при энергичном перемешивании в атмосфере аргона в течение 4,5 ч. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, разбавляют ДХМ до примерно 600 мл и промывают водой (200 мл). Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют ДХМ (2x200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным Иа₂8О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая сырой мезилат в виде масла темнокоричневого цвета. Продукт оставляют на ночь при 40-60° под смесью бензина (200 мл) и ДХМ (50 мл). Образующееся твердое вещество выделяют фильтрацией с подсосом, промывают смесью керосин:ДХМ (4:1, 2x50 мл) и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого аморфного вещества коричневого цвета (6,950 г, 52%).

[Е8 МС] т/ζ 298 (МН⁺).

(ί) 1,1-Диметилэтил-{1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил}карбамат.

Сырой (3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метилметансульфонат (6,950 г, 23,38 ммоль) растворяют в сухом СН₃СИ (200 мл), полученную смесь обрабатывают пиридином (7,55 мл, 94,0 ммоль) и затем 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбаматом (10,30 г, 51,4 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере аргона в течение 3 ч, затем при 50°С в течение выходных. После этого смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч, затем летучие соединения удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ДХМ (600 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют ДХМ (2x200 мл).

Объединенные органические экстракты промывают водой (2x100 мл), сушат над безводным Иа₂8О₄, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая твердое вещество темного желтовато-коричневого цвета; продукт переносят в минимальное количество 5% раствора МеОН в ДХМ и хроматографируют (элюирование: 0-10% МеОН в ДХМ). Подходящие фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого аморфного вещества бледного желтовато-коричневого цвета (5,444 г, 57%).

[Е8 МС] т/ζ 424 (МИа⁺), 402 (МН⁺).

(ί) 2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (рацемический и энантиомерный синтез 1 и 2).

Способ А (рацемический синтез).

1,1-Диметилэтил-{1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил)карбамат (1,630 г, 4,06 ммоль) суспендируют в ДХМ (30 мл) и к полученной суспензии добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (15 мл), получая суспензию ярко-желтого цвета (наблюдают выделение газа). Смесь ярко-желтого цвета выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХМС показывает отсутствие исходного вещества. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток сушат при пониженном давлении в течение ночи, получая дигидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде твердого аморфного вещества желтовато-коричневого цвета (1,760 г (> теоретического выхода для дигидрохлорида вследствие присутствия растворителя)).

Часть сырого дигидрохлорида (0,513 г) растворяют в смеси МеОН (4 мл) и воды (1 мл) и вносят в 8СХ колонку (10 г) (предварительно обработанную МеОН, взятым в количестве, равном 2 объемам колонки). После этого колонку элюируют под действием силы тяжести, используя (ί) МеОН (2x50 мл), (ίί) 0,5М аммиак в МеОН (фракции 3x50 мл). Подходящие фракции объединяют, упаривают при пониженном давлении, получая сырое соединение, указанное в заголовке, в виде твердого аморфного вещества

- 19 018817 желтовато-коричневого цвета (410 мг), которое содержит не растворимые в МеОН примеси, не выявляемые с помощью ЖХМС (возможно ΝΗ₄Ο).

Продукт встряхивают с МеОН (30 мл) и суспензию фильтруют. Твердый продукт промывают МеОН (20 мл), фильтрат и промывные растворы объединяют и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (360 мг, 87%).

[Ε8 МС] т/ζ 302 (МН⁺).

Способ В.

1,1-Диметилэтил-{1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил}карбамат (9,735 г, 24,25 ммоль) суспендируют в ДХМ (90 мл) и к полученной суспензии добавляют 4М раствор НС1 в 1,4-диоксане (45 мл), получая суспензию ярко-желтого цвета (наблюдают выделение газа). Смесь ярко-желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении, получая сырой дигидрохлорид в виде твердого аморфного вещества ярко-желтого цвета (10,420 г), который содержит остаточное количество растворителя.

Рацемический дигидрохлорид (10,42 г) разделяют на два энантиометра с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка СЫга1рак ΑΌ, 4 дюйма (20 мкм), подвижная фаза 50:50:0,1 СН₃С№МеОН:изопропиламин). Значение α равно 3,1 и основное разделение наблюдают в продолжении всех 3 циклов. Перекрывающая фракция отсутствует, и оба энантиомера (в виде свободных оснований) выделяют с выходом >99,8% ее каждый.

(2К)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (первый элюированный компонент): (3,30 г, твердое вещество ярко-бежевого цвета, хиральная ВЭЖХ: 100% ее).

[Ε8 МС] т/ζ 302 (МН⁺).

Оптическое вращение: α Ό = -120° (С=1,00, МеОН, 21,8°С).

(28)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (второй элюированный компонент): (3,30 г, твердое вещество ярко-бежевого цвета, хиральная ВЭЖХ: 99,8% ее).

[Ε8 МС] т/ζ 302 (МН⁺).

Оптическое вращение: α Ό = +122° (С=1,00, МеОН, 21,8°С).

(к) Целевое соединение: гидрохлорид (2К)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона.

Раствор (2К)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8диона (63,4 мг, 0,210 ммоль) и 5-хлор-6-метил-3-пиридинкарбальдегида (синтез см. в \УО 2006/137485 А1, пример 256) (32,7 мг, 0,210 ммоль) в смеси ДХМ (1,5 мл) и МеОН (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют NаΒН(ОΑс)₃ (312 мг, 1,473 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью ЖХМС и, когда наблюдают полную конверсию, реакцию гасят 10% NаНСО₃ и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют.

Очистка флэш-хроматографией (ТБМипаЧег ΙΙ; картридж: силикагель, 2 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению 34,6 мг (0,078 ммоль, 37%) ожидаемого продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в МеОН (6 мл). К раствору по каплям добавляют НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 0,019 мл, 0,078 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 35 мин. После этого растворитель выпаривают, используя МеОН и диоксан для способствования удалению диоксана. Гидрохлорид (2К)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (60,4 мг, 0,127 ммоль) получают в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-б₆): 9,07 (уш.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 5,07-4,99 (с, 1Н), 4,36-4,17 (с, 4Н), 3,04-2,96 (м, 3Н), 2,86-2,72 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,25-1,96 (м, 5Н), 1,53-1,46 (м, 2Н).

[Ε8 МС] т/ζ 441 (МН⁺).

Соединение примера 2. Синтез гидрохлорида (2К)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил] амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона с использовани-

(а) (2К)-2-{ [6-(Метилокси)-3 -нитро-2-пиридинил]амино}-3-[(фенилметил)окси] -1 -пропанол.

К раствору (К)-2-амино-3-бензилокси-1-пропанола (698,4 г, 3,931 моль) в ΕΐОН (3,6 л) небольшими

- 20 018817 порциями в течение 10 мин добавляют Εΐ₃Ν (1,27 л, 9,11 моль). Затем порциями в течение 10 мин добавляют раствор 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (672,7 г, 3,567 моль) в ЕЮН (0,6 л). Смесь нагревают до 78°С и выдерживают при данной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании к смеси лед/Н₂О (8,4 л). Смесь экстрагируют ЕЮАс (9 л+6 л+3 л). Экстракты промывают насыщенным раствором соли (6 л), сушат над Мд§О₄ (~900 г), фильтруют и упаривают, получая (2В)-2-{[6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинил]амино}-3[(фенилметил)окси]-1-пропанол (1373,1 г, 115%) в виде масла оранжевого цвета.

(b) Ν-(( 18)-2-{[(1,1 -Диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-{ [(фенилметил)окси]метил}этил)-6(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин.

К раствору (2В)-2-{ [6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинил]амино}-3-[(фенилметил)окси]-1пропанола (675,8 г) в ДМФА (2,37 л) небольшими порциями добавляют хлор(1,1диметилэтил)диметилсилан (382,0 г). Затем небольшими порциями добавляют имидазол (331,2 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривают и полученную смолу оранжевого цвета распределяют между ЕЮАс (3 л) и Н₂О (3 л). Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (2,5+2 л). Органические слои объединяют, сушат над Мд§О₄ (~500 г), фильтруют и упаривают, получая масло оранжевого цвета. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 10 кг; элюирование: гептан:ЕЮАс 9:1), получая Ν-((18)-2-{[(1,1диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридин (774,7 г, 100%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета.

(c) Ν²-(( 18)-2-{[(1,1 -Диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-{ [(фенилметил)окси]метил}этил)-6(метилокси)-2,3-пиридиндиамин.

К раствору Ν-((18)-2-{ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-{ [(фенилметил)окси]метил} этил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамина (642,6 г, 1,436 моль) в МеОН (12 л) добавляют суспензию порошкообразного цинка (938 г, 14,35 моль) в МеОН (4 л). К смеси по каплям в течение ~30 мин добавляют уксусную кислоту (411 мл, 7,18 моль), поддерживая температуру ниже 36°С. После завершения добавления полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и осадок на фильтре промывают ЕЮАс (8 л). Смесь промывают раствором соли (8 л) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (8+6 л), затем органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором NаНСО₃ (8 л), раствором соли (8 л), сушат над Мд§О₄ (1 кг) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, получая 478 г (80%) ^-((18)-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1{[(фенилметил)окси]метил}этил)-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамин в виде вязкого масла темнокрасного цвета.

(ά) Этил Ν-[2-[((18)-2-{ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-{ [(фенилметил)окси]метил} этил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат.

К раствору Ν²-((18)-2-{ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-{ [(фенилметил)окси]метил} этил)-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамина (673,1 г, 1,612 моль) в ДМФА (10 л) добавляют К₂СО₃ (490,1 г, 3,546 моль). К смеси в течение 15 мин добавляют бромацетат этила (196,6 мл, 1,77 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч реакцию гасят Н₂О (10 л) и смесь экстрагируют ЕЮАс (10 л). Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс (7 л). Органические слои объединяют, промывают Н₂О (7 л) и раствором соли (7 л), сушат над Мд§О₄ (1 кг), фильтруют и упаривают. Полученное темное масло (853 г) очищают колоночной хроматографией (диоксид кремния, 9 кг; элюирование: гептан и ЕЮАс). получая этил-Ы-[2-[((18)-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1{[(фенилметил)окси]метил}этил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат (672,0 г, 83%) в виде темного масла.

(е) 4-((18)-2-([(1,1-Диметилэтил)(диметил)силил]окси)-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-6(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он.

К раствору №Н (50,5 г, 57-63% дисперсия в минеральном масле, 1,26 моль) в ТГФ (8,5 л) добавляют этил-Ы-[2-[((18)-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил) амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат (577,8 г, 1,147 моль) при -5°С. После завершения добавления полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Реакцию гасят добавлением насыщенного водного раствора ИН₄С1 (610 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют №ь8О₄ (1 кг), полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем фильтруют через целит. Осадок на фильтре промывают ЕЮАс (5 л). Фильтрат выпаривают и полученное масло темно-пурпурного цвета очищают колоночной хроматографией (элюирование: смеси гептана и ЕЮАс), получая 477 г (91%) 4-((18)-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1{[(фенилметил)окси]метил}этил)-6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он в виде вязкого масла пурпурного цвета.

(ί) 4-[(18)-2-{[( 1,1 -Диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-(гидроксиметил)этил] -6-(метилокси)-1,4дигидропиридо [2,3-Ь] пиразин-3 (2Н)-он.

Смесь 4-((18)-2-{ [(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1 -{[(фенилметил)окси]метил}этил)-6(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она (250,4 г, 0,547 моль), катализатора Перлмана (25 г) и 10% Ρά/С (25 г, 50% влажн.) в ЕЮН (5 л) перемешивают при 50°С в атмосфере Н₂ с давлением 5

- 21 018817 бар (500000 Па) в течение 3,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают, получая 4-[(1З)-2-{ [(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1 -(гидроксиметил)этил] -6-(метилокси)-1,4дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он (191,2 г, 95%) в виде твердого вещества темно-голубого цвета.

(д) 4-[(1З)-2-([(1,1-Диметилэтил)(диметил)силил]окси)-1-(гидроксиметил)этил]-6-(метилокси)пиридо [2,3-Ь]пиразин-3 (4Н)-он.

Раствор 4-[(1З)-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-(гидроксиметил)этил]-6-(метилокси)-1,4дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он (494,1 г, 1,34 моль) и МиО₂ (584,4 г, 6,72 моль) в ДХМ (18 л) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают, получая твердое вещество пурпурного/белого цвета. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией (элюирование: смеси гептана и ЕЮАс), получая 451,6 г (66%) 4-[(1З)-2-{[(1,1диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-(гидроксиметил)этил]-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃): 8,15 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,00 (уш.с, 1Н), 4,30-4,20 (м, 4Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 0,66 (с, 9Н), -0,046 (с, 3Н), -0,166 (с, 3Н).

[ЕЗ МС] т/ζ 366 (МН⁺).

(й) (2З)-2-({ [(1,1-Диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион.

К раствору 4-[(1З)-2-{[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси}-1-(гидроксиметил)этил] -6(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-она (1 г, 2,74 ммоль) в СНС1₃ (50 мл) добавляют Εΐ₃Ν (0,953 мл, 6,84 ммоль) и затем раствор ангидрида метансульфоновой кислоты (0,953 г, 5,47 ммоль) в СНС1₃ (50 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Сырую реакционную смесь разбавляют водой, промывают раствором №С1, сушат (МдЗО₄), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (картридж: силикагель, 40 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН), получая (2З)-2-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (0,806 г, 88%) в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃): 7,84 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 5,13-5,07 (м, 1Н), 4,53-4,35 (м, 3Н), 3,82 (дд, 1Н), 0,66 (с, 9Н), 0,00 (с, 3Н), -0,13 (с, 3Н).

[ЕЗ МС] т/ζ 334 (МН⁺).

(ί) (2З)-2-(Гидроксиметил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5, 8а-триазааценафтилен-3,8-дион.

Суспензию (2З)-2-({ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-диона (42,6 г, 128 ммоль) и ионообменной смолы Ио\\'ех 50X2-200 (50 г, 128 ммоль) в МеОН (1000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют, получая (2З)-2-(гидроксиметил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (26,55 г, 121 ммоль, 95%).

[ЕЗ МС] т/ζ 220 (МН⁺).

(ί) [(2З)-3,8-Диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метилбензолсульфонат.

К суспензии (2З)-2-(гидроксиметил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (26,5 г, 121 ммоль) в ДХМ (320 мл) добавляют бензолсульфонилхлорид (23,38 мл, 181 ммоль) и затем Е^ (39,6 мл, 284 ммоль). Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником при 42°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 5°С и к смеси по каплям добавляют 2(диметиламино)этанол (7,30 мл, 72,5 ммоль). Неочищенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют ТВМЕ (600 мл). Полученный твердый продукт собирают фильтрацией. Твердый продукт суспендируют в 100 мл 1Ν НС1, промывают водой и ТВМЕ и сушат, получая [(2З)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метилбензолсульфонат (37,04 г, 85%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃): 7,79-7,69 (м, 5Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 5,19-5,12 (м, 1Н), 4,92 (дд, 1Н), 4,47-4,38 (м, 3Н).

[ЕЗ МС] т/ζ 360 (МН⁺).

К суспензии [(2З)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метилбензолсульфонат (14,5 г, 40,3 ммоль) в СН₃С№ (100 мл) при 0°С добавляют №[(5-хлор-6-метил-3пиридинил)метил]-4-пиперидинамин (синтез см. в примере получения 11) (11,61 г, 48,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (7,03 мл, 40,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 77°С в течение 6 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией в вакууме и промывают СН₃С^ получая первый фильтрат. Затем выделенное твердое вещество снова промывают Н₂О и ТВМЕ, получая второй фильтрат.

Полученный твердый продукт собирают, получая первую порцию (2К)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8диона (3,5 г, 20%), который представляет собой твердое вещество желтого цвета.

Первый фильтрат концентрируют в вакууме и растворяют в ДХМ. К полученному раствору добав

- 22 018817 ляют 2Ν НС1 до достижения значения рН в интервале 1-2 и органическую фазу экстрагируют и утилизируют. К водной фазе добавляют 10% раствор №1НС.’О₃ до достижения рН значения 9, органическую фазу экстрагируют ДХМ, промывают раствором №С1, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (картридж: силикагель, 50 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению второй порции (2К)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (2,09 г, 12%).

Второй фильтрат экстрагируют ДХМ и ДХМ/МеОН 95/5, сушат (№ь8О₄). фильтруют и концентрируют, получая третью порцию (2К)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона в форме свободного основания (7,75 г, 44%). Общий выход 76%.

Ή-ЯМР (δ, м.д., С1ЯТ): 8,30 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,06-4,98 (м, 1Н), 4,57-4,52 (м, 1Н), 4,41-4,33 (м, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,15 (дд, 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,73-2,63 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 2,36-2,20 (м, 2Н), 1,88-1,80 (м, 2Н), 1,35-1,31 (м, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 441 (МН⁺).

К раствору свободного основания (3,5 г, 7,94 ммоль) в ДХМ (80 мл) по каплям добавляют НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 2,0 мл, 8,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, растворитель выпаривают в вакууме и сырой продукт диспергируют в смеси гексан/ДХМ. Твердый продукт собирают фильтрацией, получая гидрохлорид (2Я)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил] амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (3,2 г, 84%) в виде твердого вещества желтого цвета.

[Е8 МС] т/ζ 441 (МН⁺).

Пример соединения 9. Синтез гидрохлорида (1Я)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил} амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2 ,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона.

Раствор (1К)-1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона (см. выше стадию (|) примера соединения 1; 400 мг, 1,33 ммоль) и 6-(трифторметил)-3пиридинкарбальдегида (233 мг, 1,33 ммоль, от Αροΐΐο) в смеси ДХМ (5 мл) и МеОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого добавляют NаΒН(ОΑс)₃ (1,7 г, 7,99 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью ЖХМС. Добавляют дополнительное количество альдегида (47 мг, 0,27 ммоль) и №1НВ(ОАе)₃ (421 мг, 1,98 ммоль) и, когда наблюдают полную конверсию, реакцию гасят 10% NаНСО₃ и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (картридж: силикагель, 70 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению 463 мг (75%) ожидаемого продукта в форме свободного основания. Продукт растворяют в МеОН (50 мл). К раствору по каплям добавляют НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 0,25 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, растворитель выпаривают. Получают гидрохлорид (1Я)-1-{[4-({[6(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (238 мг, 0,480 ммоль, 36%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., б-ДМСО): 10,21 (уш.с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (дд, 2Н), 6,22 (д, 2Н), 5,40 (уш.с, 1Н), 4,50-4,36 (м, 4Н), 3,80-3,66 (м, 5Н), 3,17 (уш.с, 2Н), 2,17 (уш.с, 4Н).

[Е8 МС] т/ζ 460 (МН⁺).

Пример соединения 11. Синтез (1Я)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион в соответствии со схемой получения (2)

- 23 018817

(a) 6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридин.

Раствор/суспензию 2-хлор-6-(метилокси)-3-нитропиридина (65,7 г, 348 ммоль) в 2М растворе аммиака в МеОН (500 мл, 1000 ммоль) и водном растворе аммиака (500 мл, 348 ммоль) перемешивают при 65°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждают, твердый продукт собирают фильтрацией, промывают водой (2x100 мл). Твердый продукт сушат в вакуумной печи при 40°С в течение ночи, получая продукт в виде твердого вещества ярко-желтого цвета (52,14 г, 84% чистота в соответствии с данными ЯМР, 74%).

[Е8 МС] т/ζ 170 (МН⁺).

(b) 6-(Метилокси)-2,3-пиридиндиамин.

6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин (26 г, 129 ммоль) суспендируют в ЕЮН (500 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и затем обрабатывают палладием-на-угле (15 г, 14,10 ммоль) (10% паста). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода с давлением 1 атм (101325 Па) в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через тонкий слой целита (Се11!е) и осадок на фильтре промывают ЕЮН (500 мл). ЕЮН выпаривают, получая продукт в виде масла пурпурного цвета (20,68 г, слабо загрязненное).

[Е8 МС] т/ζ 140 (МН⁺).

(c) Этил-Ы-[2-амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат.

6-(Метилокси)-2,3-пиридиндиамин (21,7 г, установлена 87% чистота, 136 ммоль) растворяют в Ο^ΟΝ (500 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и затем обрабатывают К₂СО₃ (24,38 г, 176 ммоль) и этилбромацетатом (18,13 мл, 163 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого €Ή₃ΌΝ удаляют в вакууме. Реакцию повторяют, используя дополнительное количество 6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамина (20,68 г, чистота 87%, 129 ммоль) в №^Ν (500 мл), К₂СО₃ (23,23 г) и этилбромацетата (17,27 г), реакционную смесь снова перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и после этого СН₃С№ удаляют в вакууме. Остатки распределяют между водой (1 л) и ЕЮАс (1 л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют еще раз ЕЮАс (1 л) и объединенные органические экстракты сушат над Мд§О₄, фильтруют и упаривают, получая масло пурпурного цвета (64 г). Масло обрабатывают ДХМ (300 мл) и нерастворимые примеси удаляют фильтрацией. Раствор в ДХМ загружают в колонку (диоксид кремния, 800 г; элюирование: 0-2% МеОН/ДХМ), получая 40,6 г указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества коричневого цвета (ЖХМС и ЯМР подтверждают 75% содержание указанного в заголовке соединения и 15% циклизованного продукта 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она) и 6,4 г циклизованного продукта 6(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она в виде твердого вещества пурпурного цвета.

[Е8 МС] т/ζ 226 (МН⁺).

(б) 6-(Метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он.

Этил-Ы-[2-амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат (40,6 г, 135 ммоль) растворяют в ТГФ (1 л) при комнатной температуре в атмосфере аргона и обрабатывают трет-бутоксидом калия (15,17 г, 135 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют насыщенный раствор ИН₄С1 (500 мл) и ТГФ выпаривают. К остатку добавляют воду (500 мл), затем 20% МеОН/ДХМ (1 л); нерастворимые вещества собирают фильтрацией, промывают ЕьО и сушат в вакуумной печи при 40°С в течение ночи, получая целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (15,3 г): ЖХМС и ЯМР подтверждают данный продукт (в соответствии с данными ЯМР присутствует 9% окисленного соединения).

Две фазы переносят в делительную воронку и разделяют. Водный слой дважды экстрагируют дополнительным количеством 20% МеОН/ДХМ (2x500 мл), объединенные органические экстракты сушат над Мд§О₄, фильтруют и упаривают, полученное твердое вещество коричневого цвета промывают избытком ЕьО, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета (7,7 г): ЖХМС и ЯМР подтверждают данный продукт (в соответствии с данными ЯМР присутствует 20% окисленного вещества).

[Е8 МС] т/ζ 180 (МН⁺).

Альтернативная методика.

Этил-Ы-[2-амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]глицинат (16,2 г, 72 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (500 мл) и охлаждают до 0°С (охлаждение на ледяной бане) в атмосфере аргона. После этого раствор обрабатывают трет-бутоксидом калия (1М в ТГФ, 80 мл, 80 ммоль). Спустя 1,5 ч реакционную

- 24 018817 смесь обрабатывают АсОН (80 ммоль) и упаривают, получая твердое вещество темной окраски. Продукт растирают с водой (200 мл), фильтруют и сушат в вакууме (~13 г, количественный выход), можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.

(е) Фенилметил-6-(метилокси)-3 -оксо-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-1(2Н)карбоксилат.

К раствору 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она (6,35 г, 35,4 ммоль) в ЕЮАс (600 мл)/ЫаНСО₃ (насыщенный раствор) (200 мл) при энергичном перемешивании при комнатной температуре добавляют бензилхлорформиат (5,31 мл, 37,2 ммоль). Спустя 45 мин реакцию завершают. Слои разделяют и органический слой сушат над Мд8О₄, фильтруют и упаривают, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого не совсем белого вещества (11 г, 99%).

[Е8 МС] т/ζ 314 (МН⁺).

(ί) Фенилметил-6-(метилокси)-4-[(2К)-2-оксиранилметил]-3-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин1(2Н)-карбоксилат.

Фенилметил-6-(метилокси)-3-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-карбоксилат (11 г, 35,1 ммоль) растворяют в ДМФА (300 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, получая раствор желтого цвета. Полученный раствор охлаждают на ледяной бане и обрабатывают гидридом натрия (1,685 г, 42,1 ммоль). Раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры. Спустя 20 мин к раствору добавляют (28)-2-оксиранилметил-3-нитробензолсульфонат (9,56 г, 36,9 ммоль). Спустя 1 ч все исходные вещества полностью расходуются, поэтому реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором ЫаНСО₃ (350 мл) и водный слой экстрагируют ДХМ (3x400 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О₄, фильтруют и упаривают, получая масло светло-коричневого цвета (16,93 г). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

[Е8 МС] т/ζ 370 (МН⁺).

(д) Фенилметил-(18)-1-(гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-карбоксилат.

Фенилметил-6-(метилокси)-4-[(2К)-2-оксиранилметил]-3-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин1(2Н)-карбоксилат (сырой продукт, 15,93 г, приблизительно 32,8 ммоль) растворяют в ДМФА (250 мл) при комнатной температуре, раствор нагревают до 130°С и выдерживают при данной температуре в течение 2 ночей и затем при 120°С в течение одной ночи. Реакция завершается, ДМФА выпаривают и остаток обрабатывают смесью вода/раствор соли (350/50 мл) и ДХМ (500 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют еще раз ДХМ (500 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О₄, фильтруют и упаривают до масла коричневого цвета, которое сушат в высоком вакууме в течение выходных. Сырой продукт очищают хроматографией (диоксид кремния; элюирование с градиентом: 0-10% МеОН/ДХМ), получая указанное в заголовке соединение в виде золотистой пены (3,6 г, 30,9%).

[Е8 МС] т/ζ 356 (МН⁺).

(11) (18)-1-(Гидроксиметил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион.

Фенилметил-(18)-1-(гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-карбоксилат (1,6 г, 4,50 ммоль) растворяют в этаноле (100 мл) при комнатной температуре и затем обрабатывают палладием-на-угле (10% паста) (1 г, 0,940 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода с давлением 1 атм (101325 Па) в течение 3 ч. После этого реакционную смесь фильтруют через тонкий слой целита и осадок на фильтре промывают дополнительным количеством этанола. Продукт элюируют ДМФА (400 мл) и ДМФА выпаривают, получая твердое вещество коричневого цвета (780 мг). Твердый продукт суспендируют в 30% МеОН/ДХМ (150 мл), перемешивают с диоксидом марганца (1,174 г, 13,51 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 ч и затем фильтруют через тонкий слой целита, который промывают 20% МеОН/ДХМ (100 мл). Растворители выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (750 мг, 76%).

[Е8 МС] т/ζ 220 (МН⁺).

(ί) [(18)-3,8-Диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метилметансульфонат.

(18)-1-(гидроксиметил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (750 мг, 3,42 ммоль) суспендируют в сухом ДХМ (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и затем обрабатывают Е1₃Ы (0,572 мл, 4,11 ммоль). После этого смесь охлаждают на бане со смесью воды со льдом. После этого добавляют метансульфонилхлорид (0,293 мл, 3,76 ммоль) и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Спустя 50 мин исходное вещество полностью расходуется, полученную смесь промывают насыщенным раствором ЫаНСО₃ (100 мл). Водный слой экстрагируют смесью 20% МеОН/ДХМ (2x100 мл); объединенные органические экстракты сушат над Мд8О₄, фильтруют и упаривают, получая продукт в виде пены коричневого цвета (1,05 г, 90% чистоты в соответствии с ЖХМС).

[Е8 МС] т/ζ 297,9 (МН⁴).

(ί) 1,1-Диметилэтил-(1-{[(1К)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамат.

Раствор [(18)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метилметансульфо

- 25 018817 ната (1,05 г, 3,53 ммоль) в сухом СНзСN (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона обрабатывают пиридином (0,343 мл, 4,24 ммоль), затем 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбаматом (0,884 г, 4,24 ммоль). Смесь нагревают до 70°С и выдерживают при данной температуре в течение 1,5 ч, затем при 90°С в течение 3 ч. ЖХМС показывает наличие ~25% продукта. Поэтому добавляют 0,5 экв. пиридина и 0,5 экв. 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамата, реакционную смесь нагревают до 90°С и выдерживают при данной температуре в течение ночи, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакцию завершают. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между насыщенным раствором №НСО₃, и 20% МеОН/ДХМ (100 мл/100 мл). Слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 20% МеОН/ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О₄, фильтруют и упаривают, получая 1,7 г сырого продукта, который очищают хроматографией (диоксид кремния; элюирование с градиентом: 0-5% МеОН/ДХМ), получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета (0,57 г, 40,2%).

[Е8 МС] т/ζ 402 (МН⁺).

(k) (1К)-1-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8дион.

Раствор 1,1 -диметилэтил-( 1 -{[(1К)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1 ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (0,57 г, 1,420 ммоль) в хлороформе (7 мл) при комнатной температуре обрабатывают НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 7 мл). Твердое вещество выпадает в осадок и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 0,5 ч добавляют некоторое количество МеОН для растворения большей части твердого продукта, затем толуол и все растворители удаляют, получая продукт в виде твердого вещества желтого цвета.

Сырой дигидрохлорид растворяют в смеси МеОН (4 мл) и воды (1 мл) и вносят в 8СХ колонку (10 г) (предварительно обработанную МеОН, взятым в количестве, равном 2 объемам колонки). После этого колонку элюируют (ί) МеОН (2x50 мл), (и) 0,5М аммиака в МеОН (3x50 мл). Подходящие фракции объединяют и упаривают при пониженном давлении, получая 385 мг (90%) указанного в заголовке соединения.

[Е8 МС] т/ζ 302 (МН⁺).

(l) Целевое соединение примера (1К)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион.

Раствор (1К)-1-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8диона (10,7 мг, 0,036 ммоль) и 6-(трифторметил)-3-пиридинкарбальдегида (6,22 мг, 0,036 ммоль) в смеси ДХМ (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого добавляют NаΒН(ОΑс)з (22,58 мг, 0,107 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, добавляют дополнительное количество NаΒН(ОΑс)з в виде нескольких порций до тех пор, пока исходное вещество не исчезнет в соответствии с ЖХМС. Реакцию гасят добавлением 10% NаНСОз и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют.

Сырую реакционную смесь очищают флэш-хроматографией (Р1абЬта81ег ΙΙ; картридж: силикагель, 500 мг; элюирование: смеси ДХМ и МеОН). Полученный твердый продукт растирают с гексаном и фильтруют с использованием вакуума, получая 4 мг (8,69 мкмоль, 24,47%) (1К)-1-{[4-({[6(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона в виде твердого вещества коричневого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭСР): 8,67 (с, 1Н), 7,93-7,84 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 5,094,96 (м, 1Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,41 (дд, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,13 (дд, 1Н), 2,99-2,86 (м, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), 2,692,58 (м, 1Н), 2,56-2,43 (м, 1Н), 2,39-2,19 (м, 2Н), 1,93-1,76 (м, 2Н), 1,42-1,20 (м, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 461 (МН⁺).

Соединение примера 12. Синтез гидрохлорида (1К)-1-[(4-{[(5-бром-6-метил-3-пиридинил)метил] амино}-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона в соответствии со схемой получения (3)

НС1

Раствор (1К)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона (синтез см. в примере 1(|). 66,1 мг, 0,220 ммоль) и 5-бром-6-метил-3пиридинкарбальдегида (синтез см. в примере получения 7 ниже) (44 мг, 0,172 ммоль) в смеси ДХМ (2,0 мл) и МеОН (0,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси добавляют NаΒН(ОΑс)з (140 мг, 0,661 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции

- 26 018817 контролируют с помощью ЖХМС и, когда наблюдают полную конверсию, реакцию гасят 10% NаΗСО₃ и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют.

Очистка флэш-хроматографией (Иакйтайет II; картридж: силикагель, 2 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс, затем смесь ДХМ и МеОН) приводит к получению 69,5 мг (0,14 ммоль, 83%) ожидаемого продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в МеОН (3 мл). К раствору по каплям добавляют НС1 (3М раствор в МеОН, 38 мкл, 0,114 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, растворитель выпаривают. Гидрохлорид (1К)-1-[(4-{[(5-бром-6-метил-3пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин4,9-диона (47 мг, 0,09 ммоль, 80%) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-б₆): 8,40 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 6,12 (т, 2Н), 5,01-4,89 (м, 1Н), 4,35-4,19 (м, 2Н), 3,80 (уш.с, 2Н), 2,89 (уш.д, 2Н), 2,76 (уш.т, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,52-2,41 (м, 2Н), 2,21-1,98 (м, 2Н), 1,78 (уш.т, 2Н), 1,35-1,09 (м, 2Н).

[Е§ МС] т/ζ 484 (МН⁺).

Соединение примера 17. Синтез 2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридазинил]метил}амино)-1пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион в соответствии со схемой получения (1)

Смесь 2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (синтез см. в примере 2(])) (56,3 мг, 0,187 ммоль), К₂СО₃ (34,4 мг, 0,249 ммоль) и 3-(бромметил)-6(трифторметил)пиридазина (синтез см. в примере получения 1 ниже, 30 мг, 0,124 ммоль) в СΗ₃СN (1 мл) и МеОН (0,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХМС показывает присутствие в смеси оставшегося аминпроизводного. Добавляют избыток 3-(бромметил)-6-(трифторметил)пиридазина (25 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердый продукт отфильтровывают и растворитель выпаривают.

Очистка флэш-хроматографией (Иакйтайет II; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению 2-{ [4-({ [6-(трифторметил)-3-пиридазинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (17 мг, 30%).

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 7,84-7,75 (м, 4Н), 6,39 (д, 1Н), 5,08-4,99 (м, 1Н), 4,56 (дд, 1Н), 4,39 (дд, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,16 (дд, 1Н), 2,97-2,91 (м, 1Н), 2,74-2,65 (м, 2Н), 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,39-2,22 (м, 2Н), 1,931,82 (м, 2Н), 1,43-1,33 (м, 2Н).

[Е§ МС] т/ζ 462 (МН⁺).

Соединение примера 51. Синтез гидрохлорида (2К)-2-[(4-{[(5-бром-6-метил-3-пиридинил)метил] амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона в соответствии со схемой получения (1).

Раствор (2К)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8диона (синтез см. в примере 2(|). 187 мг, 0,622 ммоль) и 5-бром-6-метил-3-пиридинкарбальдегида (синтез см. в примере получения 7 ниже) (97 мг, 0,485 ммоль) в смеси ДХМ (10 мл) и МеОН (0,1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем к смеси добавляют NаВΗ(ОΑс)₃ (396 мг, 1,867 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью ЖХМС и, когда наблюдают полную конверсию, реакцию гасят 10% NаΗСО₃ и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют.

Очистка флэш-хроматографией (Иакйтайет II; картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению 140 мг (0,288 ммоль, 60%) ожидаемого продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в МеОН (10 мл). К раствору по каплям добавляют НС1 (3М раствор в МеОН, 0,071 мл, 0,213 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, рас

- 27 018817 творитель выпаривают. Гидрохлорид (2К)-2-[(4-{[(5-бром-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (95 мг, 0,173 ммоль, 81%) получают в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., С1);О1)): 8,41 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 5,16-5,10 (м, 1Н), 4,45-4,42 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н), 2,78-2,73 (м, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,362,21 (м, 2Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,47-1,38 (м, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 485 (МН⁺).

Соединение примера 59. Синтез гидрохлорида (1К)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил} амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ϊ]]- 1,8-нафтиридин-4,9-диона в соответствии со схемой (3).

Раствор (1В)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона (синтез см. в примере 1(|). 400 мг, 1,33 ммоль) и 6-(трифторметил)-3пиридинкарбальдегида (233 мг, 1,33 ммоль) в смеси ДХМ (5 мл) и МеОН (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют №1ВН(ОЛе)₃ (1,7 г, 7,99 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью ЖХМС. Добавляют дополнительное количество альдегида (47 мг, 0,27 ммоль) и №1ВН(ОЛе)₃ (421 мг, 1,98 ммоль) и, когда наблюдают полную конверсию, реакцию гасят 10% №1НСО₃ и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (картридж: 70 г, силикагель; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению 463 мг (75%) предполагаемого продукта в виде свободного основания. Продукт растворяют в МеОН (50 мл). К раствору по каплям добавляют НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 0,25 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, растворитель выпаривают. Гидрохлорид (1В)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3пиридинил]метил}амино)-1-пиридинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9диона (238 мг, 0,480 ммоль, 36%) получают в виде твердого вещества бежевого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-6₆): 10,21 (уш.с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,79 (дд, 2Н), 6,22 (д, 2Н), 5,40 (уш.с, 1Н), 4,50-4,36 (м, 4Н), 3,80-3,66 (м, 5Н), 3,17 (уш.с, 2Н), 2,17 (уш.с, 4Н).

[Е8 МС] т/ζ 460 (МН⁺).

Соединение примера 60. Синтез (1В)-1-{[4-({[5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона.

Смесь (1В)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [ 1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (пример 1 стадия (|): 70,5 мг, 0,235 ммоль), 5-метил-6-(трифторметил)-3пиридинкарбальдегида (пример получения 12, 37 мг, 0,196 ммоль) и сульфата магния (безводный) (58,9 мг, 0,489 ммоль) в ДХМ (7 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. ЖХМС сырого продукта показывает наличие в нем имина и отсутствие исходного вещества. Время удерживания целевого соединения равно 2,59. [М+Н]⁺ 472,2. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (124 мг, 0,587 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч. ЖХМС показывает наличие имина, поэтому добавляют 1 экв. триацетоксиборгидрида натрия (41,5 мг, 0,196 ммоль). После этого в органическую фазу добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до достижения рН значения 9. Органическую фазу экстрагируют ДХМ и отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (Е1а8Й-Ма8(ег, картридж: силикагель, 2 г; элюирование: ДХМ/МеОН 5%), получая три порции продукта (9,3 мг). 'Н ЯМР подтверждает наличие указанного в заголовке соединения, и ЖХМС также согласуется с наличием указанного в заголовке соединения. [М+Н]⁺ 474, время удерживания = 1,81, чистота 95%.

Соединение примера 71. Синтез (2-хлор-4-{[(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3у ] - 1,8-нафтиридин-1 -ил] метил} -4-пиперидинил)амино] метил}фенил)метилацетата (последняя стадия).

Данный пример иллюстрирует применение соединения формулы (ΙΙΒ), в котором представляет собой бромметильный фрагмент.

(1В)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9дион (пример 1, стадия 1(|), 34 мг, 0,113 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл), к полученному раствору добавляют [4-(бромметил)-2-хлорфенил]метилацетат (34,6 мг, 0,125 ммоль), карбонат калия (31,3 мг, 0,226 ммоль) и иодид натрия (0,848 мг, 5,66 мкмоль) и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. На следующее утро ЖХМС показывает полную конверсию исходного вещества, растворитель удаляют в вакууме. Полученный сырой продукт растворяют в ДХМ и несколько раз промывают водой. Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и летучие растворители уда

- 28 018817 ляют в вакууме. Очистку проводят с помощью флэш-хроматографии (Пакй тайег II, δί II 2 г; элюирование: ДХМ-МеОН (0-20%)), получая 10 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

Соединение примера 75. Синтез гидрохлорида (2Я)-2-{[4-({[5-метил-6-(трифторметил)-3пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8диона.

К раствору (2Я)-2-{ [4-({ [5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона (соединение примера 60: 80 мг, 0,169 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляют НС1 (4М в 1,4-диоксане) (0,042 мл, 0,169 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем растворитель выпаривают в вакууме и сырой продукт диспергируют в смеси гексан/ДХМ. Твердый осадок выделяют фильтрацией в вакууме и промывают ДХМ и гексаном, получая 42 мг твердого вещества бежевого цвета. ¹Н ЯМР подтверждает указанный в заголовке продукт. ЖХМС подтверждает укзанный в заголовке продукт [М+Н]⁺ 475, время удерживания (ЯТ) = 2,58, чистота 95%.

В табл. 1 показан источник соединения формулы НВ, используемый при получении соединений примеров. В тех случаях, когда эти соединения являются неизвестными соединениями, их получение описано ниже. Другие соединения примеров, указанных выше, получают с использованием аналогичной методики с незначительными модификациями и выделяют либо в виде свободного основания, либо в виде гидрохлорида.

Далее представлены примеры получения различных соединений формулы НВ, используемых в примерах получения соединений выше.

Пример получения 1. 3-(Бромметил)-6-(трифторметил)пиридазин (используемый для получения соединений примеров 17 и 18).

(Ь)

целевое соединение (a) 3-Йод-6-метилпиридазин.

К раствору 3-хлор-6-метилпиридазина (500 мг) в Ш (3 мл) добавляют Ыа[ (782 мг). Реакционную смесь нагревают до 40°С и выдерживают при данной температуре в течение 4 ч, затем до 70°С и выдерживают при данной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество желтого цвета собирают фильтрацией. Маточную жидкость подщелачивают с помощью твердого ЫаОН, экстрагируют ДХМ, сушат над Мд8О₄, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (силикагель; элюирование: ЕЮАс/гексан), получая 171,7 мг (20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества, которое является почти чистым согласно ВЭЖХ. Осадок желтого цвета подщелачивают, используя эту же водную фазу, экстрагируют ДХМ, сушат над Мд8О₄, фильтруют и концентрируют, получая 579,1 мг (68%) чистого указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 7,74 (1Н, д), 7,02 (1Н, д), 2,66 (3Н, с).

[Е8 МС] т/ζ 221 (МН⁺).

(b) 3 -Метил-6-(трифторметил)пиридазин.

Смесь Си! (263 мг) и КБ (80 мг) нагревают в вакууме в течение 30 мин до появления зеленоватой окраски. Систему заполняют Ν₂ и последовательно добавляют раствор 3-йод-6-метилпиридазин (300 мг) в ДМФА (1,25 мл), Ν-метилпирролидинон (1,25 мл) и триметил(трифторметил)силан (185 мкл). Наблюдают проявление темно-коричневой окраски. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней, реакция проходит не полностью. Добавляют Си! (263 мг), КБ (80 мг) и СБ₃ТМ8 (185 мкл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют дополнительное количество Си[ (135 мг), КБ (40 мг) и СБ₃ТМ8 (90 мкл), смесь перемешивают в течение еще одного дня при комнатной температуре, после чего исходное вещество почти исчезает. Добавляют водный раствор аммиака и ТВМЕ и фазы разделяют. Водную фазу промывают ТВМЕ. Органические экстракты объединяют и последовательно промывают водным раствором аммиака, 1М НС1, насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ и раствором соли, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют, получая 70 мг (35%) указанного в заголовке соединения.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 7,72 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 2,85 (3Н, с).

[Е8 МС] т/ζ 163 (МН⁺).

- 29 018817 (с) Целевое соединение 3-(бромметил)-6-(трифторметил)пиридазин.

Смесь 3-метил-6-(трифторметил)пиридазина (70 мг), Ν-бромсукцинимида (84 мг), азобисизобутиронитрила (14,1 мг) и СС1₄ (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Растворитель выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, ΑΙΤ, Накатай ВР-8ИР, 20-40 мкм; элюирование: смесь ЕЮАс/гексан), получая 14 мг (14%) указанного в заголовке соединения и 15,3 мг (11%) дибромированного производного.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СПС1₃): 7,90 (1Н, д), 7,86 (1Н, д), 4,83 (2Н, с).

[ЕЗ МС] т/ζ 241 и 243 (МН⁺).

Пример получения 2. 5,6-Дихлор-3-пиридинкарбальдегид (используемый для получения соединения примера 15).

К раствору (5,6-дихлор-3-пиридинил)метанола (200 мг) в ДХМ добавляют молекулярные сита (3А) (55 мг) и 4-метилморфолин-Ы-оксида (198 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем к смеси добавляют перрутенат (VII) тетра-н-пропиламмония (38 мг) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и смесь упаривают в вакууме досуха. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; элюирование: смесь ЕЮАс/гексан), получая 44 мг (22%) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 10,09 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н).

Пример получения 3. 5-Формил-3-метил-2-пиридинкарбонитрил (используется для получения соединения примера 32).

О

О целевое соединение (a) (6-Хлор-5-метил-3-пиридинил)метанол.

К раствору метил 6-хлор-5-метил-3-пиридинкарбоксилата (84 мг, 0,453 ммоль) в ДХМ (2 мл) в атмосфере Ν₂ при -78°С по каплям добавляют ΌΙΒΑΕ-Н (1,5М раствор в толуоле, 0,905 мл, 1,358 ммоль). После этого реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение ночи. Спустя 18 ч ТСХ показывает отсутствие исходного вещества.

Реакцию гасят добавлением насыщенного раствора тартрата натрия-калия, экстрагируют ДХМ, сушат, фильтруют и концентрируют, получая (6-хлор-5-метил-3-пиридинил)метанол (63 мг, 0,400 ммоль, 88% выход), который является достаточно чистым для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,17 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н).

(b) 5-(Гидроксиметил)-3-метил-2-пиридинкарбонитрил.

СиСЫ (54,3 мг, 0,607 ммоль) добавляют к раствору (6-хлор-5-метил-3-пиридинил)метанола (47,8 мг, 0,303 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) и полученную смесь перемешивают с обработкой микроволновым излучением при 250°С в течение 35 мин. ВЭЖХ показывает полную конверсию исходных веществ. К смеси добавляют ТВМЕ и 28% ЫН₃. Экстракция, сушка (МдЗО₄), фильтрация и удаление растворителя приводят к получению 5-(гидроксиметил)-3-метил-2-пиридинкарбонитрила (28,2 мг, 0,190 ммоль, выход 62,8%), который является достаточно чистым для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,50 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 2,57 (с, 3Н).

(с) Целевое соединение 5-формил-3-метил-2-пиридинкарбонитрил.

МпО₂ (165 мг, 1,903 ммоль) добавляют к раствору 5-(гидроксиметил)-3-метил-2пиридинкарбонитрила (28,2 мг, 0,190 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивают при данной температуре в течение ночи. ЖХМС показывает, что исходное вещество израсходовано. Твердые продукты удаляют фильтрацией и растворитель выпаривают. Получают сырой 5-формил-3-метил-2-пиридинкарбонитрил (20,2 мг). Продукт используют на следующей стадии без

- 30 018817 дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 10,18 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 2,68 (с, 3Н).

Пример получения 4. 3-Хлор-5-формил-2-пиридинкарбонитрил (используется для получения соединения примера 49).

	ГТ	-О . ^{(a) (b) с,}%	ΓΥ	^0 ^СЧ
		(а) 4	и	(Ь) 4	о
сг	N	МС	N	N0^

целевое соединение (a) 3-Хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинкарбонитрил.

Ζη(ί.’Ν)_; (64,3 мг, 0,548 ммоль) и Рб(РРй₃)₄ (84 мг, 0,073 ммоль) добавляют к раствору 5,6-дихлор-3пиридинметанола (130 мг, 0,730 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл) в атмосфере Ν₂, полученную смесь нагревают до 95°С и выдерживают при данной температуре в течение ночи. ВЭЖХ показывает низкую конверсию исходных веществ. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, конверсия не повышается, поэтому добавляют дополнительное количество Рб(РРй₃)₄ (84 мг, 0,073 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 2 ч, после чего наблюдается полная конверсия исходного вещества. К смеси добавляют ТВМЕ и 10% Иа₂СО₃. Экстракция, сушка (Мд8О₄), фильтрация и удаление растворителя приводят к получению сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией (Р1а8Йта8!ег II, картридж: сферический силикагель, 5 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс) приводит к получению 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинкарбонитрила (34,6 мг, 0,205 ммоль, выход 28%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 8,57 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 4,87 (с, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 169 (МН⁺).

(b) Целевое соединение 3-хлор-5-формил-2-пиридинкарбонитрил.

СгО₂ (Мадйтеуе) (335 мг, 3,99 ммоль) добавляют к раствору 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2пиридинкарбонитрила (33,6 мг, 0,199 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) и полученную смесь перемешивают при 40°С. Через 3 ч ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показывает наличие некоторого количества исходного вещества. Смесь нагревают до 40°С и выдерживают при указанное температуре в течение ночи, после этого ТСХ показывает полную конверсию исходного вещества.

Твердые продукты удаляют фильтрацией и растворитель выпаривают, получая 3-хлор-5-формил-2пиридинкарбонитрил (19,7 мг, 0,118 ммоль, выход 59%) в виде твердого белого вещества.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 10,19 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н).

Пример получения 5. 5-Фтор-6-метил-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 52).

(a) (2,6-Дихлор-5-фтор-3-пиридинил)метанол.

К раствору метил-2,6-дихлор-5-фтор-3-пиридинкарбоксилата (3 г, 13,39 ммоль) в ДХМ (12 мл) при 0°С в атмосфере Ν₂ по каплям добавляют ЭШАТ-Н (1,5М раствор в толуоле, 19,20 мл, 28,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 ч. ТСХ (ДХМ) показывает наличие исходного вещества. После этого добавляют дополнительную порцию ЭШАТ-Н (1,5М раствор в толуоле, 10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 1Ν раствором НС1 и три раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором ИаС1, сушат над Иа₂8О₄ и концентрируют, получая 1,5 г (53%) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 7,77 (д, 1Н), 4,77 (уш.с, 2Н).

(b) (6-Хлор-5 -фтор-3 -пиридинил)метанол.

К раствору (2,6-дихлор-5-фтор-3-пиридинил)метанола (4,4 г, 22,45 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют Е!₃И (3,42 мл, 24,69 ммоль), муравьиную кислоту (0,947 мл, 24,69 ммоль) и Рб(РРй₃)₄ (1,297 г, 1,122 ммоль). После этого смесь нагревают до 110°С и выдерживают при данной температуре в течение 6 ч в пробирке под давлением. Сырой продукт разбавляют Н₂О и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают Н₂О и насыщенным раствором ИаС1, сушат над Иа₂8О₄ и концен- 31 018817 трируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (Е1а8Йта81ег ΙΙ, картридж: сферический силикагель, 70 г; элюирование: ДХМ/МеОН 98:2), получая 2,0 г (41%) указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОСБ): 8,18 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 4,78 (уш.с, 2Н), 1,93 (уш.с, 1Н).

[Ε8 МС] т/ζ 162 (МН⁺).

(с) (5-Фтор-6-метил-3 -пиридинил)метанол.

К раствору (6-хлор-5-фтор-3-пиридинил)метанола (1,3 г, 8,05 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют К₂СО₃ (3,34 г, 24,14 ммоль), триметилбороксин (1,125 мл, 8,05 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (0,465 г, 0,402 ммоль). После этого смесь нагревают до 110°С и выдерживают при данной температуре в течение 20 ч в пробирке под давлением. Полученную смесь гасят Н₂О, экстрагируют БЮАс, сушат над Мд§О₄ и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией (ТкМипаЧег ΙΙ, картридж: сферический силикагель, 25 г; элюирование: ДХМ/МеОН 98:2), получая 560 мг указанного в заголовке соединения в смеси с РИ₃РО. Продукт снова промывают водой и экстрагируют ΕΐОΑс для удаления РИ₃РО. Органический слой сушат над Мд§О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 468 мг (39%) указанного в заголовке соединения, которое является достаточно чистым для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., С1)С1_;): 8,27 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 4,74 (уш.с, 2Н), 2,49 (с, 3Н).

[Ε8 МС] т/ζ 142 (МН⁺).

(ά) Целевое соединение 5-фтор-6-метил-3-пиридинкарбальдегид.

К раствору (5-фтор-6-метил-3-пиридинил)метанола (468 мг, 3,32 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляют СгО₂ (МаЦпеге) (4,2 г, 49,7 ммоль). Смесь перемешивают при 35°С в течение 4 ч. ТСХ (5% МеОН в ДХМ) показывает наличие остаточного количества исходного вещества. К смеси добавляют избыток СгО₂ (МаЩпеге) (2,8 г, 33,3 ммоль). Смесь перемешивают при 35°С в течение 48 ч. Твердые продукты удаляют фильтрацией и растворитель выпаривают, получая 144 мг (28%) указанного в заголовке соединения.

Ή-ЯМР (δ, м.д., С1)С1_;): 10,32 (с, 1Н), 8,57 (д, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 2,87 (с, 3Н).

[Ε8 МС] т/ζ 140 (МН⁺).

Пример получения 6. 6-Этил-5-фтор-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 54).

целевое соединение (a) (6-Этил-5-фтор-3-пиридинил)метанол.

К раствору (6-хлор-5-фтор-3-пиридинил)метанола (300 мг, 1,857 ммоль) (см. выше пример получения 5(Ь)), К₂СО₃ (770 мг, 5,57 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (136 мг, 0,186 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют диэтилцинк (3,71 мл, 3,71 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч в пробирке под давлением. Полученную смесь гасят насыщенным раствором ΝΉ₄Ο и экстрагируют БЮАс. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат над Мд§О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией (ТкМипаЧег ΙΙ, картридж: сферический силикагель ВР-8ИР 20-40 мк, 10 г; элюирование: смесь ДХМ/МеОН 98:2), получая 116 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОСТ): 8,30 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 2,76 (кв, 2Н), 2,12 (уш.с, 1Н), 1,28 (т, 3Н).

[Ε8 МС] т/ζ 156 (МН⁺).

(b) Целевое соединение 6-этил-5-фтор-3-пиридинкарбальдегид.

СгО₂ (МаЩпеге) (796 мг, 9,48 ммоль) добавляют к раствору (6-этил-5-фтор-3-пиридинил)метанола (98 мг, 0,632 ммоль) в ДХМ (5 мл) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. ТСХ (10% ДХМ/МеОН) показывает наличие остаточного количества исходного вещества. К смеси добавляют избыток СгО₂ (МаЦпеге) (530 мг, 6,32 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12 ч, после чего ТСХ показывает полную конверсию исходного вещества. Полученную суспензию фильтруют и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая 57,4 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (δ, м.д., С1)С1_;): 10,35 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 1,35 (т, 3Н).

[Ε8 МС] т/ζ 154 (МН⁺).

Пример получения 7. 5-Бром-6-метил-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединений примеров 12, 51 и 55).

- 32 018817

(a) Метил 5-бром-6-йод-3-пиридинкарбоксилат.

К смеси метил 5-бром-6-хлор-3-пиридинкарбоксилата (1 г, 3,99 ммоль) и пропионитрила (30 мл) добавляют йодтриметилсилан (0,689 мл, 3,99 ммоль) и затем йодид натрия (1,795 г, 11,98 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривают и полученный твердый продукт растворяют в Н₂О. Значение рН доводят до щелочного значения с помощью 2М раствора ЫаОН и добавляют ДХМ. Органическую фазу экстрагируют, сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют, получая 1,2 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,84 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н).

(b) Метил 5-бром-6-метил-3-пиридинкарбоксилат.

Способ А.

К смеси метил 5-бром-6-йод-3-пиридинкарбоксилата (232 мг, 0,679 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (39,2 мг, 0,034 ммоль) и К₂СО₃ (281 мг, 2,036 ммоль) в диоксане (5 мл) в атмосфере Ν₂ добавляют триметилбороксин (0,095 мл, 0,679 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С, к смеси несколькими порциями добавляют дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) до тех пор, пока исходное вещество не исчезнет, в соответствии с ВЭЖХ. Реакционную смесь разбавляют водой и три раза экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают раствором соли, сушат над безводным №₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией (ЕЕМипаЧсг II, картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс), получая указанное в заголовке соединение (75 мг, 48%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 9,01 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 230 (МН⁺).

Способ В.

К смеси метил 5-бром-6-хлор-3-пиридинкарбоксилата (400 мг, 1,597 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (185 мг, 0,160 ммоль) и К₂СО₃ (331 мг, 2,395 ммоль) в диоксане (5 мл) в атмосфере аргона добавляют триметилбороксин (0,446 мл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С и выдерживают при данной температуре в течение 5 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться, фильтруют через тонкий слой диоксида кремния и концентрируют, получая 176 мг сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией (ЕЕМипаЧсг II; картридж: сферический силикагель, 5 г; элюирование: смеси гексана и ДХМ), получая 76 мг указанного в заголовке соединения и 84 мг метил 6-хлор5-метил-3-пиридинкарбоксилата в качестве побочного продукта.

[Е8 МС] т/ζ 230 (МН⁺).

(c) (5 -Бром-6-метил-3 -пиридинил)метанол.

К раствору метил 5-бром-6-метил-3-пиридинкарбоксилата (76 мг, 0,330 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) по каплям при -78°С добавляют О!ВАЕ-Н (1,5М раствор в толуоле, 0,661 мл, 0,991 ммоль) в атмосфере Ν₂. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивают в течение ночи. К полученному раствору добавляют насыщенный водный раствор №1К-тартрата. затем ДХМ. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют, получая 56 мг (5-бром-6-метил-3пиридинил)метанола (56 мг, 84%), который является достаточно чистым для его применения на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,45 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 2,70 (с, 3Н).

(й) Целевое соединение 5-бром-6-метил-3-пиридинкарбальдегид.

К раствору (5-бром-6-метил-3-пиридинил)метанола (56 мг, 0,277 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют МпО₂ (193 мг, 2,217 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи, после этого добавляют избыток МпО₂ (120 мг, 1,386 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают, получая 30 мг указанного в заголовке соединения, которое является достаточно чистым для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 10,05 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 2,75 (с, 3Н).

Пример получения 8. 5-Хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 56).

- 33 018817

(a) 3 -Хлор-5-( 1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпиридин.

п-Толуолсульфоновую кислоту (5,53 мг, 0,032 ммоль) добавляют к смеси 5-хлор-6-метил-3пиридинкарбальдегида (синтез см. в \УО 2006/137485 А1, пример 256) (250 мг, 1,607 ммоль), этиленгликоля (179 мкл, 3,21 ммоль) и толуола (8 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником, в процессе чего происходит азеотропное удаление воды (Эеап-81агк). Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (50% гексан:ЕЮАс) и ВЭЖХ. К смеси добавляют дополнительное количество этиленгликоля (180 мкл) и ТкОН (3 мг) и спустя 46 ч ВЭЖХ показывает полную конверсию исходного вещества. К смеси добавляют 10% Ыа₂СО₃ и ЕЮАс. Экстракция, сушка (Мд§О₄) и фильтрация приводят к получению 3хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпиридина (274,3 мг, 86%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,46 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,16-4,02 (с, 4Н), 2,65 (с, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 200 (МН⁺).

(b) 3 -Хлор-5-( 1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпиридин-1 -оксид.

т-СРВА (626 мг, 2,72 ммоль) добавляют к суспензии 3-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2метилпиридина (271,4 мг, 1,359 ммоль) и ЫаНСО₃ (343 мг, 4,08 ммоль) в ДХМ (3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 21 ч ВЭЖХ показывает полную конверсию исходного вещества. К смеси добавляют ДХМ и 1М ЫаОН. Смесь экстрагируют, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют, получая 3-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпиридин-1-оксид (228 мг, 78%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,33 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,05 (с, 4Н), 2,64 (с, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 216 (МН⁺).

(c) [3 -Хлор-5 -(1,3-диоксолан-2-ил) -2-пиридинил] метанол.

Трифторуксусный ангидрид (231 мкл, 1,635 ммоль) добавляют к раствору 3-хлор-5-(1,3-диоксолан2-ил)-2-метилпиридин-1-оксида (225 мг, 1,043 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. ВЭЖХ показывает полную конверсию исходного вещества. К смеси добавляют МеОН (0,5 мл, 12,36 ммоль), смесь перемешивают в течение 10 мин и к смеси добавляют ДХМ и 10% раствор Ыа₂СО₃.

Экстракция, сушка (Мд§О₄) и фильтрация приводят к получению 223,2 мг сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией (ЕЕМипаЧег II, картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс) приводит к получению [3-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-пиридинил]метанола (142,7 мг, 63%) в виде масла желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,57 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,18-4,04 (с, 4Н).

[Е8 МС] т/ζ 216 (МН⁺).

(б) Целевое соединение 5-хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинкарбальдегид.

Щавелевую кислоту (415 мг, 3,29 ммоль) добавляют к смеси [3-хлор-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-2пиридинил]метанола (142 мг, 0,659 ммоль), ацетона (7,5 мл) и воды (7,5 мл) при комнатной температуре и полученную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 2,5 ч ВЭЖХ показывает полную конверсию исходного вещества. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают 1М №ЮН. экстрагируют ТВМЕ, сушат (Мд§О₄), фильтруют и концентрируют, получая 139 мг сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией (ЕЕМипаЧег II, картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН) приводит к получению продукта, содержащего загрязняющие примеси. Продукт подвергают повторной очистке вручную флэш-хроматографией (картридж: силикагель, 1 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс), получая 5-хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинкарбальдегид (11,3 мг, 10%) в виде твердого белого вещества.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 10,12 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 172 (МН⁺).

Пример получения 9. 5,6-Диметил-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединений примеров 13 и 14).

- 34 018817

(a) Метил 5,6-диметил-3-пиридинкарбоксилат.

К смеси метил 5-бром-6-хлор-3-пиридинкарбоксилата (595 мг, 2,375 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (275 мг, 0,238 ммоль) и К2СО3 (4 92 мг, 3,56 ммоль) в диоксане (6,5 мл) в атмосфере аргона добавляют триметилбороксин (1,328 мл, 9,50 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С и выдерживают при данной температуре в течение 16 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться, затем смесь фильтруют через тонкий слой диоксида кремния и концентрируют, получая 857 мг сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией (НакЬтайег II, картридж: силикагель, 20 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮЛс), получая 276 мг указанного в заголовке соединения.

(b) (5,6-Диметил-3 -пиридинил)метанол.

К раствору метил 5,6-диметил-3-пиридинкарбоксилата (276 мг, 1,671 ммоль) в ДХМ (6 мл) при -78°С в атмосфере Ν₂ по каплям добавляют О1ВЛЬ-Н (1,5М раствор в толуоле, 3,34 мл, 5,01 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор ΝαΚ-тартрата. затем ДХМ. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют, получая 175 мг сырого продукта. Очистка флэшхроматографией (ИакЬтайег II, картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси ДХМ/МеОН) приводит к получению 105 мг указанного в заголовке соединения.

(c) Целевое соединение 5,6-диметил-3-пиридинкарбальдегид.

К раствору (5,6-диметил-3-пиридинил)метанола (105 мг, 0,765 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляют МпО₂ (532 мг, 6,12 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, после этого добавляют избыток МпО₂(333 мг, 3,83 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают, получая 51 мг целевого соединения.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СИСЬ): 10,05 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 2,60 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н).

Пример получения 10. 5-Хлор-6-этил-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 58).

целевое соединение (a) (5 -Хлор-6-этил-3 -пиридинил)метанол.

К раствору (5,6-дихлор-3-пиридинил)метанола (500 мг, 2,81 ммоль), К₂СО₃ (1165 мг, 8,43 ммоль) и [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (2 06 мг, 0,281 ммоль) в ТГФ (17 мл) добавляют диэтилцинк (5,67 мл, 5,67 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч в пробирке под давлением. Полученную смесь гасят добавлением водного раствора НС1 до достижения рН значения 7 и экстрагируют ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат над Мд8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией (НакЬтайег II, картридж: ВР-8ИР 20-40 мк, сферический силикагель; элюирование: смеси ЕЮЛс и гексана), получая 103 мг указанного в заголовке соединения.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СИСЬ): 8,34 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 2,94 (кв, 2Н), 2,49 (уш.с, 1Н), 1,27 (т, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 172 (МН⁺).

(b) Целевое соединение 5-хлор-6-этил-3-пиридинкарбальдегид.

МпО₂ (620 мг, 7,13 ммоль) добавляют к раствору (5-хлор-6-этил-3-пиридинил)метанола (103 мг, 0,600 ммоль) в ДХМ (4 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (10% ДХМ/МеОН) показывает наличие исходного вещества. К смеси добавляют избыток МпО2 (261 мг, 3,00 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего реакция завершается. Полученную суспензию фильтруют и промывают ДХМ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении,

- 35 018817 получая 52 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 10,10 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 3,15 (кв, 2Н), 1,35 (т, 3Н).

Пример получения 11. №[(5-Хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинамин (используется для получения соединения примера 2 в соответствии со схемой 4).

(a) 1,1 -Диметилэтил 4-{[(5 -хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил] амино }-1 -пиперидинкарбоксилат.

Раствор 1,1-диметилэтил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилата (11,19 г, 55,9 ммоль), 5-хлор-6-метил3-пиридинкарбальдегида (синтез см. в АО 2006/137485 А1, пример 256) (7,82 г, 50,3 ммоль) и №₂8О₄(8,73 г, 61,5 ммоль) в ДХЭ (200 мл) перемешивают при 90°С в течение 4,5 ч и при комнатной температуре в течение ночи. К смеси порциями в течение 7 ч добавляют NаВН(ОАс)₃ (35,5 г, 168 ммоль) до тех пор, пока имин не исчезнет из реакционной смеси в соответствии с ЖХМС. К смеси добавляют 10% NаНСО₃ и органическую фазу дважды экстрагируют ДХМ, промывают раствором соли, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,1-диметилэтил-4-{[(5-хлор-6-метил3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинкарбоксилат (18,7 г, 94%) в виде масла желтого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 8,30 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,01 (уш.с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,67-2,59 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 1,83 (уш.д, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,33-1,20 (м, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 340 (МН⁺).

(b) Целевое соединение №[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинамин.

Раствор 1,1 -диметилэтил 4-{[(5 -хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил] амино }-1 -пиперидинкарбоксилата (65,58 г, 193 ммоль) в ДХМ (800 мл) при 0°С обрабатывают НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 386 мл, 1544 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную белую суспензию фильтруют, промывают ДХМ и гексаном и сушат, получая дигидрохлорид №[(5-хлор-6-метил-3пиридинил)метил]-4-пиперидинамина (62,3 г) в виде твердого белого вещества. Сырой продукт растворяют в ДХМ/МеОН 5% (800 мл) и к раствору добавляют 2Ν раствор №1ОН (500 мл) до достижения рН значения 13,8. Органическую фазу экстрагируют и водную фазу снова экстрагируют ДХМ/МеОН 10% (650 мл х 2). Объединенные органические фазы промывают раствором соли, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая №[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинамин (44,82 г, 97%).

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 8,31 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 3,13 (дт, 2Н), 2,68-2,56 (м, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,02-1,83 (м, 2Н), 1,38-1,26 (м, 2Н).

[Е8 МС] т/ζ 240 (МН⁺).

Пример получения 12. 5-Метил-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединений примеров 60 и 75).

(О

целевое соединение (а) Метил 5-бром-6-йод-3-пиридинкарбоксилат.

К раствору метил 5-бром-6-хлор-3-пиридинкарбоксилата (4500 мг, 17,97 ммоль) в Н1 (30 мл) добавляют NаI (3501 мг, 23,36 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и промывают 15 мл МеОН. Полученный твердый продукт суспендируют в 25 мл воды и значение рН доводят до 9 с помощью 6Ν раствора №1ОН (1,5 мл). Водную фазу дважды экстрагируют ДХМ и один раз ДХМ/МеОН (5%). Органические слои сушат над №ь8О₄. Летучие растворители удаляют в вакууме, получая 2,505 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. Раствор Н1 и МеОН растворяют в воде и значение рН доводят до 9 с помощью №1ОН 6Ν. Органическую фазу дважды экстрагируют ДХМ и один раз ДХМ/МеОН (5%). Органические слои сушат над №ь8О₄. Летучие растворители удаляют в вакууме, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения (649 мг, 10%) в виде

- 36 018817 твердого вещества бежевого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,85 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 3,97 (3Н, с).

(b) Метил 5-бром-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилат.

К раствору метил 5-бром-6-йод-3-пиридинкарбоксилата (3140 мг, 9,18 ммоль) и Си! (2274 мг, 11,94 ммоль) в сухом ДМФА (25 мл) при перемешивании в атмосфере Аг добавляют метил 2,2-дифтор-2(фторсульфонил)ацетат (5,84 мл, 45,9 ммоль) и гексаметилфосфорамид (7,99 мл, 45,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в пробирке под давлением в течение ночи. ВЭЖХ показывают наличие исходного вещества, к смеси добавляют дополнительное количество Си[ до тех пор, пока ВЭЖХ не покажет отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в 1Ν растворе ИН₄С1 и ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают ИН₄С1 и насыщенным раствором №С1, сушат над безводным №ь8О₄. фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка флэшхроматографией (картридж: силикагель, 50 г, элюирование: смеси гексана и ЕЮАс) приводит к получению метил 5-бром-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилата (1,8 г, 40%).

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 9,18 (1Н, с), 8,66 (1Н, с), 4,02 (3Н, с).

(c) Метил 5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилат.

К раствору метил 5-бром-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилата (1173 мг, 4,13 ммоль) в 1,4диоксане (25 мл) при перемешивании в атмосфере Ν₂ добавляют К₂СО₃ (1712 мг, 12,39 ммоль), триметилбороксин (0,866 мл, 6,19 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (239 мг, 0,206 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. ВЭЖХ показывает наличие исходного вещества, поэтому к смеси добавляют дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) до тех пор, пока ВЭЖХ не покажет отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором №С1, сушат над безводным №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (картридж Мегск: 40 г силикагеля; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс), получая метил 5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилат (304 мг, 32%).

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 9,08 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 4,00 (3Н, с), 2,57 (3Н, с).

(б) [5 -Метил-6-(трифторметил) -3 -пиридинил] метанол.

К раствору метил 5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилата (552 мг, 2,52 ммоль) в ДХМ (30 мл) при перемешивании в атмосфере Ν₂ при 0°С по каплям добавляют раствор ОШАБ-Н (1,5М раствор в толуоле, 5,04 мл, 7,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 1Ν раствором НС1 и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушат над безводным №ь8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (картридж: силикагель, 10 г; элюирование: смесь ДХМ и МеОН), получая [5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метанол (297 мг, 54%).

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,48 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 4,81 (2Н, с), 2,53 (3Н, с).

(е) Целевое соединение 5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбальдегид.

К раствору [5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метанола (152 мг, 0,795 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют СгО₂ (МаЦпете) (1336 мг, 15,90 ммоль). Суспензию нагревают до 40°С в пробирке под давлением и выдерживают в указанных условиях в течение ночи.

Суспензию фильтруют через нейлоновую мембрану 0,45 мкм и осадок на фильтре промывают ДХМ. Фильтрат выпаривают, получая 120 мг (80%) целевого соединения, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 10,19 (1Н, с), 8,97 (1Н, с), 8,14 (1Н, с), 2,62 (3Н, с).

Пример получения 13. 5-Хлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 62).

О О (с)

целевое соединение (а) Метил 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинкарбоксилат.

НС1 (газообразный) барботируют через раствор 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинкарбонитрила (синтез см. в примере получения 4(а)) (400 мг, 2,373 ммоль) в МеОН (25 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Газообразный НС1 барботируют через раствор в течение нескольких минут. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. ВЭЖХ

- 37 018817 показывает наличие исходного вещества и указанного в заголовке соединения. Газообразный НС1 снова барботируют через раствор в течение нескольких минут. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух дней. Смесь концентрируют в вакууме и растворяют в ДХМ. Органический слой промывают насыщенным раствором NаΗСО₃ и раствором соли, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (332,6 мг, 66%) в виде масла коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

[Е8 МС] т/ζ 202 (МН⁺).

(b) Метил 3-хлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-пиридинкарбоксилат.

Раствор метил 3-хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинкарбоксилата (332,6 мг, 1,650 ммоль), Е1^ (0,345 мл, 2,475 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (261 мг, 1,732 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Сырой продукт разбавляют ТВМЕ (40 мл) и органическую фазу промывают водой и раствором соли. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором N^01, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (488 мг, выход 84%) в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

[Е8 МС] т/ζ 316 (МН⁺).

(c) 2-[3-Хлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-пиридинил]-2-пропанол.

К раствору метил 3-хлор-5-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-пиридинкарбоксилата (488 мг, 1,545 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -23°С по каплям добавляют метилмагнийбромид (4,12 мл, 12,36 ммоль). После завершения добавления реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают раствор в течение 5 ч. Раствор охлаждают до 0°С и к раствору добавляют насыщенный раствор N^0. Добавляют воду и ЕЮАс и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Раствор сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (Накйтайег, картридж: силикагель, 10 г; элюирование: гексан/ЕЮАс 95:5), получая 2-[3 -хлор-5-({ [(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-пиридинил] -2-пропанол (328 мг, выход 60%) в виде бесцветного масла.

[Е8 МС] т/ζ 316 (МН⁺).

(б) 2-[3-Хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинил]-2-пропанол.

К раствору 2-[3-хлор-5-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-пиридинил]-2пропанола (328 мг, 1,038 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют ТВАЕ (1,557 мл, 1,557 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (Иакйтайег, картридж Мегск: силикагель, 40 г; элюирование: ДХМ/МеОН 95:5), получая 2-[3-хлор-5-(гидроксиметил)-2-пиридинил]-2-пропанол (210 мг, 95%) в виде бесцветного масла.

[Е8 МС] т/ζ 202 (МН⁺).

(е) Целевое соединение 5-хлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-пиридинкарбальдегид.

Сго\\₂ (Аддпеуе) (1749 мг, 20,83 ммоль) добавляют к раствору 2-[3-хлор-5-(гидроксиметил)-2пиридинил]-2-пропанола (210 мг, 1,041 ммоль) в ДХМ (10 мл) и полученную смесь перемешивают при 40°С в течение ночи. Суспензию фильтруют через нейлоновую мембрану и осадок на фильтре промывают ДХМ. Эту последовательность действий повторяют несколько раз.

Объединенные фильтраты концентрируют, получая 5-хлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3пиридинкарбальдегид (179 мг, 82%) в виде твердого вещества желтого цвета. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 10,11 (1Н, с), 8,89 (1Н, с), 8,19 (1Н, с), 5,87 (1Н, с), 1,72 (6Н, с).

[Е8 МС] т/ζ 200 (МН⁺).

Пример получения 14 (используется для получения соединения примера 72).

о о целевое соединение (а) Этил 5-хлор-6-йод-3-пиридинкарбоксилат.

К раствору этил 5,6-дихлор-3-пиридинкарбоксилата (1,00 г, 4,54 ммоль) в пропионитриле (30 мл) при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют иодид натрия (2,044 г, 13,63 ммоль) и йодтриметилсилан (0,784 мл, 4,54 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем упаривают досуха. Полученное масло коричневого цвета растворяют в воде и значение рН доводят до

- 38 018817 щелочного добавлением 2Ν раствора ЫаОН. Водную фазу экстрагируют ДХМ, сушат над безводным МдЗО₄ и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (Иакктайег II, картридж: силикагель, 10 г; элюирование: смеси ДХМ/МеОН) приводит к получению смеси конечного продукта и этил 5-хлор-3-пиридинкарбоксилата. Смесь снова очищают флэш-хроматографией (Иакктайег II, картридж Мегск: силикагель, 50 г; элюирование: смеси ДХМ/МеОН), получая этил-5-хлор-6-йод-3пиридинкарбоксилат в виде твердого белого вещества.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,82 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 4,46-4,39 (кв, 2Н), 1,44-1,40 (т, 3Н).

[ЕЗ МС] т/ζ 174 (МН⁺).

(b) (5-Хлор-6-йод-3-пиридинил)метанол.

ПГВАЬ-Н (3,37 мл, 3,37 ммоль) медленно добавляют к раствору этил 5-хлор-6-йод-3пиридинкарбоксилата (500 мг, 1,605 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С. Раствор приобретает желтую окраску, после этого раствор перемешивают при данной температуре в течение 3 ч и после этого, не удаляя баню с сухим льдом, раствору дают возможность в течение ночи нагреться до комнатной температуры. На следующее утро ТСХ показывает присутствие в смеси исходного вещества. Раствор охлаждают до 78°С и к раствору добавляют ПГВАЬ-Н (3,37 мл, 3,37 ммоль). Спустя 3 ч смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, но спустя 2 ч исходное вещество все еще обнаруживается в смеси. Добавляют дополнительное количество ПГВАЬ-Н (6,74 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Наблюдают полную конверсию исходного вещества. Добавляют насыщенный водный раствор ЫаК-тартрата и ЕЮАс. Экстракция, сушка (МдЗО₄), фильтрация и концентрирование приводят к получению (5-хлор-6-йод-3-пиридинил)метанола (393 мг, 91%) в виде твердого вещества коричневого цвета, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,24 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 2,12 (уш.с, 1Н).

[ЕЗ МС] т/ζ 270 (МН⁺).

(c) 5 -Хлор-6-йод-3 -пиридинкарбальдегид.

Смесь (5-хлор-6-йод-3-пиридинил)метанола (392 мг, 1,455 ммоль), СгО₂ (МаЦпете) (2,444 г, 29,1 ммоль) и ДХМ (20 мл) перемешивают при 40°С в течение 24 ч. ТСХ показывает присутствие в реакционной смеси некоторого количества исходного вещества. Добавляют дополнительное количество СгО₂(0,61 г) и полученную суспензию перемешивают при 40°С в течение ночи. ТСХ показывает полную конверсию. Фильтрация и концентрирование смеси приводят к получению 5-хлор-6-йод-3пиридинкарбальдегида (261 мг, 67%) в виде твердого вещества коричневого цвета, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 10,08 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н).

[ЕЗ МС] т/ζ 267 (МН⁺).

(б) 5 - [Бис(метилокси)метил] -3 -хлор-2-йодпиридин.

Смесь 5-хлор-6-йод-3-пиридинкарбальдегида (260 мг, 0,972 ммоль), триметилортоформиата (1,064 мл, 9,72 ммоль), НС1 (3М в МеОН) (0,778 мл, 2,333 ммоль), ДХМ (1,5 мл) и МеОН (1,5 мл) перемешивают при 50°С в течение 3 ч. ТСХ показывает полную конверсию исходного вещества. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют насыщенным раствором ЫаНСО₃ и ЕЮАс. Экстракция, сушка (МдЗО₄), фильтрация и упаривание приводят к получению 271,5 мг сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией (Иакктайег II, картридж: силикагель, 5 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс) приводит к получению 5-[бис(метилокси)метил]-3-хлор-2-йодпиридина (239,9 мг, 7 9%) в виде масла желтого цвета. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 8,35 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 3,34 (с, 6Н).

[ЕЗ МС] т/ζ 314 (МН⁺).

(е) 1-{5-[Бис(метилокси)метил] -3 -хлор-2-пиридинил}этанол.

Раствор 5-[бис(метилокси)метил]-3-хлор-2-йодпиридина (239 мг, 0,762 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) медленно добавляют к раствору 1-РгМдС1 (400 мкл, 0,800 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при -20°С в атмосфере Ν₂ и полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После этого ЖХМС показывает присутствие небольшого количества исходного вещества. Смесь перемешивают еще 2 ч, после чего ЖХМС все еще показывает присутствие некоторого количества исходного вещества. В реакционную смесь добавляют дополнительное количество 1-РгМдС1 (60 мкл) и через 40 мин ЖХМС показывает полное исчезновение исходного вещества. Добавляют ацетальдегид (47 мкл, 0,841 ммоль) и полученную смесь перемешивают при -20°С в течение 10 мин. ЖХМС показывает частичную конверсию, и через час изменений не происходит. Добавляют избыток ацетальдегида, но при этом через 30 мин ЖХМС не показывает каких-либо изменений. Реакцию гасят насыщенным раствором ЫН₄С1, экстрагируют ЕЮАс. сушат (МдЗО₄), фильтруют и концентрируют, получая 177,4 мг сырого продукта в виде масла коричневого цвета.

Смесь очищают флэш-хроматографией (Иакктайег II, картридж Мегск: силикагель, 10 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс). 1-{5-[Бис(метилокси)метил]-3-хлор-2-пиридинил}этанол (67 мг, 38%) выделяют в виде масла желтого цвета.

- 39 018817 ^!Н-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 8,52 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,20-5,11 (м, 1Н), 4,40-4,37 (д, 1Н), 3,34 (с, 6Н), 1,47-1,45 (д, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 232 (МН⁺).

(ί) Целевое соединение 5-хлор-6-(1-гидроксиэтил)-3-пиридинкарбальдегид.

1-{5-[бис(Метилокси)метил]-3-хлор-2-пиридинил}этанол (66 мг, 0,285 ммоль) растворяют в ЕЮАс и промывают 1М НС1. Фазы разделяют и водный слой подщелачивают до получения основного значения рН с помощью 10% Ыа₂СО₃, экстрагируют ЕЮАс, сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют, получая 54,4 мг масла коричневого цвета. 'Н-ЯМР показывает частичный гидролиз ацеталя (-20%). Сырой продукт растворяют в ЕЮАс (5 мл) и перемешивают с 1М раствором НС1 (5 мл, 5,00 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. Подщелачивание с помощью 10% Ыа₂СО₃, экстракция ЕЮАс, сушка (Мд8О₄), фильтрация и концентрирование приводят к получению 5-хлор-6-(1-гидроксиэтил)-3пиридинкарбальдегида (49,5 мг, 94%) в виде масла коричневого цвета, которое содержит примерно 6% исходного вещества. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 10,12 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 5,35-5,15 (м, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 1,5 (д, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 185 (МН⁺).

Пример получения 15. (Используется для получения соединения примера 61).

целевое соединение (a) [5-Бром-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метанол.

К раствору метил 5-бром-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилата (синтез см. в примере получения 12(Ь)) (698 мг, 2,457 ммоль) в ДХМ (20 мл) при перемешивании в атмосфере Ν₂ при 0°С по каплям добавляют ОГВАЕ-Н (1,5М раствор в толуоле, 4,91 мл, 7,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют МеОН и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 1Ν раствором НС1 и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушат над безводным Ыа₂8О₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (Б1а8йта8!ег, картридж: силикагель, 10 г; элюирование: гексан/ЕЮАс 95:5), получая [5-бром-6-(трифторметил)-3пиридинил]метанол (297 мг, 54%), который не является достаточно чистым для использования его на следующей стадии. Указанное в заголовке соединение очищают препаративной ВЭЖХ (колонка: ХТегга 30 х 150 мм; элюирование с градиентом от 30 до 80% СН₃СЫ/Н₂О, УФ визуализация при 254 нм), получая указанное в заголовке соединение (157 мг, 24%).

[Е8 МС] т/ζ 256 (МН⁺).

(b) Целевое соединение 5-бром-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбальдегид.

К раствору [5-бром-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метанола (155 мг, 0,605 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют СгО₂ (МадДгеуе) (1017 мг, 12,11 ммоль). Суспензию нагревают до 40°С в пробирке под давлением и выдерживают в этих условиях в течение ночи. ТСХ показывает наличие остаточного количества исходного вещества, поэтому добавляют избыток СгО₂ (254 мг, 3,03 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40°С и выдерживают при данной температуре в течение 4 ч. Суспензию фильтруют через нейлоновую мембрану 0,45 мкм и осадок на фильтре промывают ДХМ. Фильтрат упаривают в вакууме, получая 120 мг (78%) целевого соединения, которое является достаточно чистым для применения на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

^!Н-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃): 10,18 (1Н, с), 9,07 (1Н, с), 8,53 (1Н, с).

Пример получения 16. 6-Хлор-5-метил-3-пиридазинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 73).

целевое соединение (а) 3-Хлор-6-этенил-4-метилпиридазин.

Раствор оранжевого цвета трибутил(винил)олова (0,359 мл, 1,227 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (43,1 мг, 0,061 ммоль) и 3,6-дихлор-4-метилпиридазина (200 мг, 1,227 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Некоторое количество исходного вещества еще присутствует в реакционной смеси, поэтому реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение выходных дней. После этого происходит изменение состава реакционной смеси. Добавляют КБ (80 мг, 1,377 ммоль), ТВМЕ (4 мл) и воду (4 мл) и полу

- 40 018817 ченную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Твердые продукты удаляют фильтрацией. Экстракция, сушка (Мд8О₄), фильтрация и концентрирование приводят к получению 437,7 мг сырого продукта. Очистка флэш-хроматографией (ИакЬтаЦег ΙΙ, картридж: силикагель Мегск, 20 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс (0-30%)), получая 3-хлор-6-этенил-4-метилпиридазин (34,8 мг, 18%) в виде твердого белого вещества.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃): 7,45 (с, 1Н); 7,05-6,95 (дд, 1Н); 6,26-6,20 (д, 1Н); 5,72-5,68 (д, 1Н); 2,43 (с, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 154 (МН⁺).

(Ь) Целевое соединение 6-хлор-5-метил-3-пиридазинкарбальдегид.

К белой суспензии 3-хлор-6-этенил-4-метилпиридазина (34,1 мг, 0,221 ммоль), №Ю₄ (189 мг, 0,882 ммоль), 4-метилморфолина Ν-оксида (28,4 мг, 0,243 ммоль) в СН₃С№ (3 мл) и воды (1,5 мл) добавляют ОЮ₄ (0,013 мл, 2,206 мкмоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Ход реакции контролируют с помощью ЖХМС, которая показывает присутствие в реакционной смеси исходного вещества. Реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при данной температуре в течение ночи, после чего исходное вещество в смеси не обнаруживают. Растворители выпаривают в вакууме и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над безводным Мд8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 31,1 мг указанного в заголовке соединение в виде твердого белого вещества. Продукт предназначен для применения на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃) : 10,33 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 2,52 (с, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 156 (МН⁺).

Пример получения 17. 6-Хлор-5-метил-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 74).

Смесь (6-хлор-5-метил-3-пиридинил)метанола (300 мг, 1,904 ммоль), СгО₂ (МадШеуе) (2,398 г, 28,5 ммоль) и ДХМ (15 мл) перемешивают при 40°С в закрытой пробирке в течение ночи. ТСХ показывает присутствие некоторого количества исходного вещества. Добавляют дополнительное количество СгО₂(0,8 г). Смесь выдерживают при указанной температуре в течение дополнительных 4 ч, после чего ТСХ показывает полную конверсию исходного вещества. Фильтрация и концентрирование приводят к получению 6-хлор-5-метил-3-пиридинкарбальдегида (204,8 мг, 69%) в виде твердого белого вещества.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃): 10,07 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 2,48 (с, 3Н).

[Е8 МС] т/ζ 156 (МН⁺).

Пример получения 18. (Используется для получения соединения примера 71).

целевое соединение θ θ (a) Метил 2-хлор-4-метилбензоат.

2-Хлор-4-метилбензойную кислоту (500 мг, 2,93 ммоль) растворяют в метаноле (7 мл), к полученному раствору медленно добавляют 8ОС1₂ (0,215 мл, 2,93 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро ВЭЖХ показывает полную конверсию исходного вещества. Летучие вещества удаляют в вакууме, получая 526 мг указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., ДМСО): 7,71 (д, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н).

(b) (2-Хлор-4-метилфенил)метанол.

Метил 2-хлор-4-метилбензоат (520 мг, 2,82 ммоль) растворяют в дихлорметане (ДХМ) (15 мл) и при 0°С к раствору медленно добавляют И1Ьа1-Н (4,694 мл, 7,04 ммоль). Смесь выдерживают в течение 2 ч при 0°С, затем при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро ВЭЖХ показывает отсутствие исходного вещества, реакцию гасят солью Рошеля (Восйе11е) и перемешивают смесь в течение 1 ч,

- 41 018817 после этого экстрагируют ДХМ, сушат и концентрируют, получая 365 мг указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 7,35-7,07 (м, 3Н), 4,74 (с, 2Н), 2,33 (с, 2Н).

(с) (2-Хлор-4-метилфенил)метилацетат.

К раствору (2-хлор-4-метилфенил)метанола (365 мг, 2,331 ммоль) и Е1₃Ы (0,390 мкл, 2,80 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (10 мл) при 0°С медленно добавляют АсОС1 (0,331 мл, 4,66 ммоль), полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро ВЭЖХ показывает отсутствие в смеси исходного вещества, оставшиеся летучие вещества удаляют в вакууме, полученный сырой продукт растворяют в ДХМ и несколько раз промывают водой. Органические слои сушат над Ыа₂8О₄ и летучие вещества удаляют, получая 453 мг целевого соединения в виде масла коричневого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 7,30 (д, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н).

(6) [4-(Бромметил)-2-хлорфенил]метилацетат.

(2-Хлор-4-метилфенил)метилацетат (453 мг, 2,280 ммоль) растворяют в хлороформе (20 мл) и к полученному раствору в атмосфере аргона добавляют ΑΕΝ (18,72 мг, 0,114 ммоль) и ΝΒ8 (406 мг, 2,280 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. ВЭЖХ показывает новый пик, который заявители относят к целевому продукту, и небольшое количество исходного вещества и реакцию останавливают. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, сукцинимид удаляют фильтрацией и летучие вещества удаляют в вакууме. Соответствующий сырой продукт очищают флэш-хроматографией (Е1акйтак1ег, δί II МЕКСК, 20 г; элюирование: гексан-ацетат 0-30%).

После очистки обнаруживают, что получено исходное вещество (210 мг) и лишь 35 мг целевого со единения.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС1₃): 7,44-7,20 (м, 3Н), 5,11 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 2,13 (с, 3Н).

Пример получения 19. 5-Хлор-6-[2-(метилокси)этил]-3-пиридинкарбальдегид (используется для получения соединения примера 65).

(О о *

целевое соединение (a) 2,3-Дихлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)пиридин.

Смесь (5,6-дихлор-3-пиридинил)метанола (2000 мг, 11,23 ммоль), Е1₃Ы (2,349 мл, 16,85 ммоль) и хлорида трет-бутилдиметилсилила (1778 мг, 11,80 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. ВЭЖХ показывает наличие исходного вещества, поэтому снова добавляют избыток хлорида трет-бутилдиметилсилила (847 мг, 5,62 ммоль) и Е1₃Ы (1,174 мл, 8,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Сырой продукт разбавляют ТВМЕ (175 мл) и водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором ЫаС1. Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором ЫН₄С1 и сушат над Ыа₂8О₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (Е1акйтак1ег II; картридж: силикагель, 50 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс), получая 2,5 г (72%) 2,3-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси} метил)пиридина в виде масла желтого цвета.

[Е8 МС] т/ζ 292 (МН⁺).

(b) 3-Хлор-5-({ [(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-этенилпиридин.

В герметичную пробирку с раствором 2,3-дихлор-5-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)пиридина (1500 мг, 5,13 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют К₂СО₃ (2128 мг, 15,40 ммоль). Смесь дегазируют с помощью Ν₂, затем добавляют комплекс винилборонового ангидрида и безводного пиридина (1235 мг, 5,13 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (178 мг, 0,154 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Сырой продукт разбавляют водой и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором ЫаС1, сушат над безводным Мд8О₄ и концентрируют в вакууме. Очистка флэшхроматографией (Е1акйтак1ег II, картридж Мегск: силикагель, 50 г; элюирование: смеси гексана и ЕЮАс,

- 42 018817 получая 3-хлор-5-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-этенилпиридин (754 мг, 49%).

[ЕЗ МС] т/ζ 284 (МН⁺).

(с) (5-Хлор-6-этенил-3-пиридинил)метанол.

Раствор 3-хлор-5-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-этенилпиридина (707 мг, 2,491 ммоль) и ТВАВ (3,74 мл, 3,74 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией (Накйтайег II, картридж Мегск: силикагель, 68 г; элюирование: смеси ДХМ и МеОН), получая (5-хлор-6-этенил-3-пиридинил)метанол (405 мг, 94%).

[ЕЗ МС] т/ζ 170 (МН⁺).

(б) 5 -Хлор-6-этенил-3 -пиридинкарбальдегид.

К раствору (5-хлор-6-этенил-3-пиридинил)метанола (394 мг, 2,323 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют СгО₂ (Мадбгеуе) (3902 мг, 46,5 ммоль). Суспензию при перемешивании нагревают до 40°С и выдерживают в пробирке под давлением в течение ночи. После этого ТСХ показывает наличие в смеси исходного вещества. Добавляют дополнительное количество СгО₂ (1951 мг, 23,23 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 5 ч. Суспензию фильтруют через нейлоновую мембрану 0,45 мкм и растворитель удаляют в вакууме, получая 5-хлор-6-этенил-3-пиридинкарбальдегид (222 мг, 55%).

[ЕЗ МС] т/ζ 168 (МН⁺).

(е) 5-[бис(Метилокси)метил]-3-хлор-2-[2-(метилокси)этил]пиридин.

В герметичную пробирку с раствором 5-хлор-6-этенил-3-пиридинкарбальдегида (114 мг, 0,680 ммоль) в МеОН (2,5 мл) и ДХМ (1 мл) добавляют триметилортоформиат (0,074 мл, 0,680 ммоль) и НС1 (4М раствор в диоксане) (0,408 мл, 1,633 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют насыщенным раствором NаНСОз и экстрагируют ДХМ и ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушат над безводным №1₂ЗО₄ и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэшхроматографией (картридж: силикагель, 2 г; элюирование: ЕЮАс/гексан 4:6), получая смесь 5[бис(метилокси)метил]-3-хлор-2-[2-(метилокси)этил]пиридина и 5-хлор-6-[2-(метилокси)этил]-3пиридинкарбальдегида (2,5:1) (46,2 мг).

(ί) 5-Хлор-6-[2-(метилокси)этил]-3-пиридинкарбальдегид.

Смесь 5-[бис(метилокси)метил]-3-хлор-2-[2-(метилокси)этил]пиридина и 5-хлор-6-[2-(метилокси) этил]-3-пиридинкарбальдегида (2,5:1) (46,2 мг, 0,104 ммоль) и 1М раствора НС1 (2 мл, 2,000 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К смеси добавляют ДХМ и 1М раствор №ЮН. Экстракция, сушка (МдЗО₄) и фильтрация приводят к получению 5-хлор-6-[2(метилокси)этил]-3-пиридинкарбальдегида (38 мг, 9%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃): 10,06 (1Н, с), 8,90 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 3,87 (2Н, т), 3,38 (3Н, с), 3,33 (2Н, т). [ЕЗ МС] т/ζ 200 (МН⁺).

Альтернативные способы окисления для получения 5-хлор-6-метил-3-пиридинкарбальдегида (формулы (11В)).

С1

Получение данного соединения описано в АО 2006/137485. Были исследованы два дополнительных способа получения.

Способ А.

Раствор (5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метанола (синтез см. в АО 2006/137485 А1, пример 255) (10 г, 63,5 ммоль) в ДХМ (500 мл) при комнатной температуре обрабатывают СгО₂ (Мадбгеуе) (107 г, 1269 ммоль) и перемешивают при 40°С в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая 5-хлор-6-метил-3-пиридинкарбальдегид (8,3 г, 85%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

Ή-ЯМР (δ, м.д., СИС1₃): 10,05 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 2,73 (с, 3Н). Способ В.

Комплекс триоксида серы и пиридина (1010 мг, 6,35 ммоль) суспендируют в сухом ДМСО (1,126 мл, 15,87 ммоль). Затем добавляют пиридин (0,513 мл, 6,35 ммоль), смесь перемешивают в течение 15 мин и полученный раствор медленно добавляют в смесь (5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метанола (синтез см. в АО 2006/137485 А1, пример 255) (500 мг, 3,17 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,939 мл, 11,10 ммоль) в ДМСО (1,12 мл) и ДХМ (4 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, ледяную баню удаляют и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. ДХМ выпаривают в вакууме, добавляют Н₂О и ЕьО (1:1) и водный слой экстрагируют несколько раз ЕьО. Объединенные органические слои промывают раствором соли, сушат (№ьЗО₄), фильтруют и концентрируют, получая 5-хлор-6-метил-3-пиридинкарбальдегид (435 мг, 88%) в виде твердого вещества желтого цвета.

- 43 018817 'Н-НМР (δ, м.д., СИС1₃): 10,05 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 2,73 (с, 3Н).

Биологическая активность

Биологическое испытание микробиоцидной активности.

Микробиоцидную активность на цельных клетках определяют посредством микроразбавления в соответствии с методикой, рекомендованной Институтом клинических и лабораторных стандартов (С11шса1 ЬаЬога1огу 81апйагйк [п5(11и(е - СБМ), документ М7-А7 Методы тестирования чувствительности при разбавлении аэробно произрастающих бактерий (Ме1йойк Гог ИПийоп 8иксерБЬййу Тек1к Гог Вас1епа 1Иа1 Сго\\- АегоЫса11у).

Соединения испытывают в отношении грамположительных организмов, включая 81арйу1ососсик аигеик, 81гер1ососсик рпеитошае и Ейегососсик Гаесайк.

Кроме того, соединения испытывают в отношении грамотрицательных организмов, включая НаеторШик тПиег^ае, Могахе11а са1аггйайк, ЕксйепсЫа сой.

Минимальную ингибиторную концентрацию (Не ш1шшиш нйпЬНогу сопсейгайоп - МК) определяют как минимальную концентрацию соединения, при которой соединение ингибирует различимый рост. Для определения конечной концентрации МК.' используют зеркальный планшет-ридер.

Значение МК' каждого из соединений указанных примеров 1-31 и 33-59, которые идентифицированы в табл. 1 согласно настоящему изобретению, составляет <2 мкг/мл в отношении по меньшей мере одного из организмов, указанных выше. По меньшей мере для одного штамма каждого из организмов, которые указаны выше, соединение по меньшей мере одного примера проявляет МК <2 мкг/мл. Наименьшее значение МЮ показанное соединением примера 32, составляет 4 мкг/мл в отношении организма Е.сой 120 АсгАВ-.

Испытание ингибиторной активности соединений примеров проводят в отношении МусоЬас1егшт Ц.1Ьегси1ок1К Н37Ку.

Определение ингибиторной активности в отношении МусоЬас1егшт 1нЬегсн1ок1К Н37К.У.

Количественное определение минимальной ингибиторной концентрации (МК) для каждого испытываемого соединения проводят в полистироловых плоскодонных 96-луночных титрационных микропланшетах. Проводят десять двукратных разбавлений лекарственного средства в чистом ДМСО, начиная с 400 мкМ. 5 мкл таких растворов лекарственных средств добавляют к 95 мкл среды М1йй1еЬгоок 7Н9. (Линии А-Н, ряды 1-10 разметки чашки). В качестве контроля используют исониазид (Iкоη^аζ^ά), приготавливают 8 двукратных разбавлений исониазида, начиная с 160 мкг/мл^-1, и 5 мкл каждого раствора из такой контрольной характеристической последовательности добавляют к 95 мкл среды М1йй1еЬгоок 7Н9 (каталог Ийсо, реф. 271310). (Ряд 11, линии А-Н). 5 мкл чистого ДМСО добавляют в ряд 12 (контроль роста и слепой опыт).

Инокулят стандартизуют до приблизительно 1х10⁷ колониеобразующих единиц/мл и разбавляют (1:100) в среде МИШеЬгоок АЭС, среда дегидратированной культуры, которая поддерживает рост микобактериальных видов, доступных от ВесЮп Июкшкоп (ссылка каталога 211887) для получения конечного инокулята штамма Н37Ку (АТСС25618). 100 мкл данного инокулята добавляют в микропланшет за исключением лунок С-12 и Н-12 (слепой опыт). Все микропланшеты помещают в герметичный бокс для предотвращения высыхания периферийных лунок и инкубируют при 37°С без встряхивания в течение шести дней. Раствор ресазурина приготавливают растворением одной таблетки ресазурина (Ке^игш ТаЬ1е1к Гог Мйк Текйпд; ВеГ 330884Υ У\УК. [п(егпа(1опа1 ЬМ.) в 30 мл стерильного фосфатно-буферного раствора (РВ8). 25 мкл полученного раствора добавляют в каждую лунку. Через 48 ч для вычисления значения МК определяют флуоресценцию (8рес!гашах М5 Мо1еси1аг Иеуюек, Ехсйайоп 530 пт, Ет1ккюп 590 пт).

Соединения всех примеров тестируют в опыте ингибирования МусоЬас1епшп 1нЬегсн1ок1К Н37Ку за исключением соединений примеров 45 (тестируют в форме НС1 соли), 58, 66, 67, 69. Все тестированные соединения примеров показывают значение МК 2,42 мг/мл или ниже. Все тестированные соединения примеров за исключением соединений примеров 13, 14, 22, 27, 35, 39, 40, 48, 52, 63, 64, 65 и 71 показывают значение МК 1,0 мкг/мл или ниже.

- 44 018817

Таблица 1

триазааценафтилен-З,8дихлорфенил)метил1

ЭМИНО1-1пиперидинил)метил11,2-дигидро-ЗН,8НГидрохлорид (1Ю -1“ (4-{[[5-хлор-бметил!-3пиридинил)метил1 амино 1-1“ пиперидинил)метил]1,2-ДИГИДРО-4Н,9Нимидазо[1,2,3-271-1,0нафтиридин-4,9~диона

Гидрохлорид (2/5) -2' (4-ίГ(5-хлор-б-метил3-пиридинил)метил амино}-1пиперидинил)метил 1_г2-дигидро-ЗН,8Ндиона

3,4-Дихлорбензальдегид

Пика 35270

5-Хлор-б-метил3-пиридинкарбальдегид

N020006/137485

5-Хлор-6-метил3-пиридинкарбальдегид

N020006/137485

Исходное соединение формулы (ΙΙΒ) μη источник триазааценафтилен-3,8-

*Н-ЯМ₽(5, м.д..
СЭС1_г+С0₃00) :	8,36
(д, 1Н); 8, 10	(д.
1Н); 7,79 (с,	1Н) ;
7,77 (д, 1Н);	6,35
(Л, 1Н); 5,07	-4, 97
(м, 1Н); 4,45	(ДД,
1Н); 4,39 (дд,	1Н> ;
4,04 (с, 2Н);	3,15
(дд, 1Н) ; 3,10-
3,00 (м, 1Н);
2,94-2,75 (м,	1Н) ;
2,68 (дд, 2Н)
2,59 (с, ЗН);
2,39-2,18 (м,	2Н);
2,15-2,01 (м,	2Н) ;
1,77-1,59 (м.	2Н) .
[ЕЗ МС) т/ζ 441
(МН*) .

‘Н-ЯМР (6,	м.	Д. г
СГС1₃) : 7,	, 83	(с,
1Н) ; 7,77	(Д,	1Н)
7,44-7,43	(м.	1н)
7,38 (д,	1Н) ;
7,17-7,14	(м,	1Н)
6,39 (д,	1Н) ;
5,06-4,99	(м,	1Н)
4,55 (дд,	1Н)
4,38 (дд,	1Н)
3,75 (с,	2Н);
3,14(дд,	1Н);
2,96-2,90	(м,	1Н)
2,72-2,64	(м.	2Н)
2,53-2,44	(м,	1Н)
2,36-2,30	(м.	1Н)
2,27-2,21	(м.	1Н>
1,89-1,78	(м,	2Н)
1,39-1,25	(м.	2Н)
[Е5 МС] т/ζ 460
(МН ⁺ ) .

- 45 018817

4	НС1	гидрохлорид (2Я1-2[(4-(([4-фтор-3(трифторметил)фенил] метил}амино)-1пиперидинил]метил}1,2-дигидро-ЗН,8Н2а, 5,8атриаэааиенафтилен-3,8диона	Ή-ЯМР (δ, м.д., СЭС10 : 7,82 (0, 1Н); 1,11 (д, 1Н) ; 7,57 (д, 1Н) ; 7,53-7,49 (м, 1Н); 7,16-7,11 (м, 1Н); 6.38 (д, 1Н); 5,06-5,00 (м, 1Н); 4,57-4,52 (и, 1Н); 4.38 (дд, 1Н); 3,80 (с, 2Н); 3,14 (дд, 1Н) ; 2,95- 2,92 (м, 1Н); 2,72-2,66 (м,2Н); 2,52-2,47 (м, 1Н); 2,37-2,30 (м, 1Н); 2,28-2,22 (м, 1Н); 1,88-1,81 (м, 2Н); 1,39-1,25 (м, 2Н). [ЕЗ МС) т/ζ 478 (МН⁴).	Схема 1 (3Ν-Γ)	4-Фтор-З- (трифторметил) бензальдегид А10г1сЪ 469335	0,04
5	НС1	Гидрохлорид 5-( [ (1- {[(2Я)-3,8-ДИОКСО-1,2дигидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-2ил]метил}-4пиперидинил)амино) метил}-2фторСензонитрил	Ή-ЯМР (δ, М.Д., СОС1₃) : 7,84 (с, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,64-7,55 (м, 2Н); 7,20-7,13 (м, 1Н); 6,40 (д, 1Н) ; 5,09-4,99 (м, 1Н); 4,57 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н); 3,80 (с, 2Н); 3,16 (дд, 1Н); 2,992,90 (м, 1Н) ; 2,75-2,64 (м, 2Н); 2,53-2,44 (м, 1Н) 2,39-2,20 (м, 2Н); 1,91-1,78 (м, 2Н); 1,41-1,25 (м, 2Н>. [Е5 МС] т/ζ 435 (МН*) .	Схема 1 (Зм-г)	2-Фтор-5формилбензонитрил ΑΙάτίοΑ 494089	0, 11

6	1—1^О-й-^тГу^сн’ ХЙ” НС1	Гидрохлорид (2Р}-2- [ (4-(((4-фтор-Зметилфенил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8диона	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1Ц : 7,80 (с, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,18-7,06 (м, 2Н); 6,98-6,89 (м, 1Н); 6.36 (д, 1Н), 5,07-4,96 (м, 1Н); 4,59-4,49 (м, 2Н) ; 4.37 (дд, 1Н); 3,72 (с, 2Н); 3,12 (дд, 1Н); 2, 962,91 (м, 1Н); 2,73-2,64 (м, 2Н); 2,58-2,47 (м, 1Н); 2,36-2,17 (м, 4Н); 1,90-1,81 (м, 2Н); 1,47-1,31 (м,2Н). (ЕЗ МС] т/ζ 424 (МН+).	Схема 1 (ЗЫ-г)	4-Фтор-Зметилбензальдегид А1Фг1сЬ 515132	0,29
7	ι—^СХй'у^чГ^сн‘ ХСГ НС1	Гидрохлорид (1К)-1- [ (4-{[(5-хлор-4-метил- 2-пиридинил)метил] амино\|—1 — пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо(1,2,3-2^)-1,8нафтиридин-4,9-диона	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОзОО): 8,38 (с, 1Н); 7,73-7,71 (м, 2Н); 7,33 (с, 1Н); 6,27-6,21 (м, 2Н); 5,08-5,02 (м, 1Н); 4,45-4,36 (м, 2Н); 3,87 (с, 2Н) ; 3,01-2,95 (м, 2Н) ; 2,86-2,81 (м, 1Н)7 2,62-2,50 (м, 2Н)7 2,37 (с, ЗН); 2,26-2,16 (м, 2Н)7 1,90-1,80 (м, 2Н)7 1,43-1,22 (м, 2Н). [Е5 МС] πί/ζ 440 (МН⁺).	Схема 3 (2Ν)	5-Хлор-4-ме тил- 2-лиридинкарбальдегид АгисЬет Р20471	0, 30

- 46 018817

8	СН, ХДо НС1	Гидрохлорид (1Л)-1- [(4—{[(5-хлор-6-метил3-пиридинил)метил] амино)-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СЕС1₃+СО₃ОО) : 8,32 (д, 1Н) ; 8,06 (д, 1Н) ; 7,80 (с, 1Н) ; 7,74 (л, 1Н); 6,29 (д, 1Н); 5,05-4,92 (Μ, 1Н); 4,47 (дд, 1Н); 4,40 (дд, 1Н); 4,01 (с, 2Н); 3,10 (дд, ΙΗ) ; 3, 08-2,97 (м, 1Н> ; 2, 97-2,84 (дд, 1Н); 2,80-2,60 (м, 2Н); 2,56 (с, ЗН); 2,38-2,16 (м, 2Н); 2,12-1,96 (м, 2Н) ; 1,74-1,53 (м, 2Н). [ЕЗ МС] л/ζ 441 (МН*) .	Схема 2 (ЗМ-1)	5-Хлор-6-метил- 3-пиридинкарбальдегид N020006/137485 А1	0, 08
9	кл_о ^{р г}	[4-([[6- (трифторметил)-3пиридинил]метил) амино)— 1 — пиперидинил]метил}1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-1.71-1,8нафтиридин-4,9-дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СЕС1₃) : 8,67 (уш.с, 1Н>; 7,89 (уш.д, 1Н);7,66 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н>; 6,32 (д, 1Н) ; 6,26 (д, 1Н); 5,07-4,96 (м, 1Н); 4,58 (дд, 1Н); 4,36 (дд, 1Н); 3,90 (с, 2Н); 3,11 (дд, 1Н) ; 3,01-2,90 (м, 1Н); 2,68 (дд, 1Н) ; 2,55-2,43 (м, 1Н>; 2,55-2,43 (м, 1Н); 2,37-2,16 (м, 2Н) ; 1,92-1,76 (м, 2Н); 1,39-1,18 (м, 2Н) . [ЕЗ МС] л/ζ 460 (МН*).	Схема 3 (2Ν)	6- (Трифторметил)3-пиридинкарбальдегид Р1иогосЬел 009397	0,14

10	А А *	(1Я)-1-[ (4-{ [ (3,4дихлорфенил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., ССС1₃) : 7,88 (с, 1Н); 7,76 (л, 1Н) ; 7,44 (д, 1Н) ; 7,39 (Д, 1Н); 7,16 (дд, 1Н> ; 6,35 (д, 1Н) ; 5,07-4,96 (м, 1Н) ; 4,60 (дд,1Н); 4,40 (дд, 1Н); 3,75 (с, 2Н); 3,12 (дд, 1Н); 2, 97-2,88 (м, 1Н); 2,72 (дд, 1Н); 2,67-2,58 (м, 1Н); 2,53-2,41 (м, 1Н) ; 2, 38-2,20 (м, 2Н); 1,90-1,74 (м, 2Н) ; 1,40-1,20 (м, 2Н) . [ЕЗ МС] Ш./2 461 (МН ⁺ ) .	Схема 2 (3Ν-1)	3,4-ДихлФрбензальдегид Пика 35270	<0,02
11	Ά	(1^)-1-((4-(( [6- (трифторметил) - 3 пиридинил]метил} амино)-1пиперидинил]метил\|- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааиенафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СВС10 : 8, 67 (с, 1Н); 7, 93-7, 84 (м, 2Н); 7,77 (д, 1Н); 7,66 (д, 1Н) ; 6,35 (д, 1Н); 5,09-4,96 (м, 1Н) ; 4, 60 (дд, 1Ю; 4,41 (дд, 1Н) ; 3,90 (с, 2Н> ; 3,13 (дд, 1Н) ; 2, 99-2, 86 (м, 1Н); 2,73 (дд, 1Н); 2,69-2, 58 (м, 1Н); 2,56-2,43 (м, 1Н); 2,39-2,19 (м, 2Н); 1,93-1,76 (м, 2Н) ; 1,42-1,20 (м, 2Н) . [ЕЗ МС] т/ζ 461 (МН*) .	Схема 2 (3Ν-1)	6(Трифторметил)3-пиридинкарбальдегид ПиогосНел 009397	0,14

- 47 018817

12	Η 1 ⁸⁰¹	Гидрохлорид (1Я)-1- [ (4-{[(5-бром-б-метил3-пиридинил)метил] амино}-1липеридинил)метил)1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2/3-1^)-1,8нафтиридин-4,9-диона	^ХН-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-д₆) : 8,40 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н) , 7,72 (д, 2Н) , 6,12 (т, 2Н), 5,01-4,89 (м, 1Н), 4,35-4,19 (Μ, 2Н), 3,80 (уш.с, 2Н) , 2,89 (уш.д, 2Н), 2,76 (уш.т, 1Н)_г 2,54 (с, ЗН), 2,52-2,41 (м, 2Н), 2,21-1,98 (м, 2Н), 1,78 (уш.т, 2Н)_г 1,351,09 (м, 2Н). [Е5 МС] т/ζ 484 (МН*) .	Схема 3 (2М)	5-Бром-6-метил- 3-пмридинкарбальдегид (пример получения 7, представленный выше)	<0,019
η	Ο	(1Р)-1-[ (4-( [ (5,6- диметил-3- пиридинил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н, 9Нимидазо[1,2,3-1]]-1,8нафтиридин-4,9-дион	'Н-ЯМР (δ, м.д., СГС1₃) : 8,23 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 7.48 (д, 1Н) 7,39 (д, 1Н); 6,31 (д, 1Н) ! 6,25 (д, 1Н); 5,05-4, 97 (м, 1Н) ; 4,58 (дд, 1Н) ; 4,36 (ДД, 1Н); 3,73 (с, 2н); 3,09 (дд, 1Н); 2,99- 2,92 (м, 1Н) ; 2,71-2,61 (м, 2Н); 2,52-2,44 (м, 1Н>; 2.48 (с, ЗН) ; 2,35-2,19 (м, 2Н); 2,28 (с, ЗН) ; 1,90-1,76 (м, 2Н) ί 1,41-1,28 (м, 2Н) . [Е$ МС] τη/ζ 420 (МН*) .	Схема 3 (2Ν)	5,6-Диметил-3— лиридинкарбальдегил (пример получения 9, представленный выше)	1,049

14	0-1	2- [<4—{[(5,6-Диметил- 3- пиридинил)метил] амино)-1пиперидинил)метил)1,2-дигидро-ЗН,8 Н2а,5,8атриазааиенафтилен-3,8дион	^ГН-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 8,23 (д, 1Н) ; 7,83 (с, 1Н) ; 7,77 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н) ; 6,39 (д, 1Н); 5,08-4,99 (м, 1Н); 4,56 (дд, 1Н); 4,38 (дд, 1Н); 3,74 (с, 2Н); 3,14 (дд, 1Н); 2,97-2,91 (м, 1Н); 2,74-2,64 (м, 2Н) ; 2,54-2,50 (м, 1Н); 2,48 (с, ЗН); 2,38-2,21 (м, 2Н); 2,28 (с, ЗН); 1,91-1,79 (м, 2Н); 1,41-1,30 (м, 2Н) . [ЕЗ МС] т/ζ 421 (МН*) .	Схема 1 (ЗН-г)	5,6-Диметил-Зпириди нкарбальдегид (пример получения 9, представленный выше)	2,103
15	ι А I ТД +У¹* ^νΑ	2-[(4-{[(5,6-Дихлор-Зпиридинил)метил] амино)-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	‘Н-ЯМР (δ, м.д., СБС1}) : 8,23 (я, 1Н); 7,82 (д, 1Н); 7,78 (Д, 1Н); 7,77 (д, 1Н); 6,40 (д, 1Н); 5,08-4,99 (м, 1Н) ; 4,56 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н); 3,80 (с, 2Н); 3,15 (дд, 1Н); 2,97-2,91 (м, 1Н) ; 2,74-2,66 (м, 2Н); 2,53-2,44 (м, 1Н); 2.38- 2,21 (м, 2Н); 1,90-1,79 (м, 2Н) ; 1.38- 1,24 (м, 2Н). ίЕЗ МС] т/ζ 461 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-ΓΙ	5,6-Дихлор-Зпиридинкарбальдегид (пример получения 2, представленный выше)	<0,018

- 48 018817

16	ί Λ” [Γι'Λ ^Η*Α	2-( [4- ({ [4-Хлор-З- (трифторметил)фенил) метил}амино)-1пиперидинил]метил}1,2-дигидро-ЗН,8Н2а, 5,8атриазааценафтилен-3,8дион	*Н-ЯМР (δ, м.д., СЕС1₃) : 7,84 (с, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,66 (уш. с, 1Н); 7,45 (д, 2Н); 6,40 (д, 1Н) ; 5,08-4,99 (м, 1Н); 4,56 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н) ; 3,82 (с, 2Н) ; 3,15 (дд, 1Н); 2,97-2,91 (м, 1Н) ; 2,74-2,65 (м, 2Н); 2,54-2,44 (м, 1Н) ; 2,39-2,21 (м, 2Н); 1,90-1,80 (м, 2Н) ; 1,37-1,26 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/ζ 494 (МН⁺) .	Схема 1 (ЗИ-г)	4-Хлор-3- (трифторметил) бензальдегид Άΐάτίοη 481785	0, 077
17	0] -- \ \ г~ъ /М-р Μ η ^Ν'^{Ν ρ}	2-{[4-({[6- (Трифторметил)-3пиридазинил]метил} амино)-1 — пиперидинил]метил}1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-З,8дион	‘Н-ЯМР (δ, М.д., ССС1}) : 7,84-7,75 (м, 4Н) ; 6,3 9 (д, 1Н); 5,08-4,99 (м, 1Н); 4,56 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н); 4,24 (с, 2Н); 3,16 (дд, 1Н); 2,97-2,91 (м, 1Н) ; 2,74-2,65 (м, 2Н); 2,61-2,51 (м, 1Н) ; 2,39-2,22 (м, 2Н); 1,93-1,82 (м, 2Н) ; 1,43-1,33 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/ζ 462 (ΜΉ) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	3 - (Бромметил)-6(трифторметил) пиридазин (см. пример получения 1, представленный выше)	0, 865

18	О ν_/^Ν_\| Е Ч ^ν Оф ^ν-^{ν р}	(1Я)-1-([4-(([6- (трифторметил)-3пиридазинил]метил} амино)-1пиперидинил)метил)- 1,2-дигидро-4Н, 9Нимидазо(1,2,3-171-1,8нафтиридин-4,9-дион	^ХН-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 7,83 (д, 1Н); 7,79 (д, 1Н) ; 7,51 (д, 1Н); 7,48 (д, 1Н); 6,31 (д, 1Н) ; 6,26 (д, 1Н) ; 5,06-4,97 (м, 1Н); 4,59 (дд, 1Н> ; 4,36 (дд, 1Н); 4,24 (с, 2Н); 3,12 (дд, 1Н>; 3,002,93 (м, 1Н) ; 2,71-2,63 (м, 2Н) ; 2,59-2,49 (м, ЗН); 2,36-2,20 (м, 2Н); 1,92-1,80 (м, 2Н); 1,43-1,26 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/ζ 461 (МН ⁺ ) .	Схема 3 (2Ы)	3-(Бромметил)-6- (трифторметил) пиридазин (см пример получения 1, представленный выше)	0,432
19	Свободное основание примера 20, ниже	2-[[4-({[6- (Трифторметил)-3пиридинмл]ме ти л} амино)-1пиперидинил]метил}- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Н-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-^δ) : 8,68 (с, 1Н); 8,02-7,99 (м, 1Н) ; 7,85 (м, 2Н); 7,72 (с, 1Н) ; 6,24 (д, 1Н) ; 5,05-4,96 (м, 1Н) ; 4,34-4,19 (ы, 2Н) ; 3,80 (с, 2Н) ; 2,96-2,85 (м, 2Н) ; 2, 80-2,73 (м, 1Н) ; 2, 60-2,53 (м, 1Н) ; 2,35-2,24 (м, 1Н>; 2,20-2,12 (м, 1Н); 2,07-1,99 (м, 1Н>; 1,78-1,69 (м, 2Н); 1,22-1,13 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/ζ 461 (МН) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	6(Трифторметил)3-пиридинкарбальдегид ПиогосЪет 009397

- 49 018817

20	Η ^ρ НС1	Гидрохлорид 2-{[4- ({ ( 6-(трифторметил)-3“ пиридинил]метил} амино)-1- пиперидинил]метил}- 1,2-дигидро-ЗН, 8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8диона	’Н-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-ф.) : 9,459,14 (м, 1Н>; 8,87 (с, 1Н>; 8,26-8,23 (м, 1Н); 8,00-7,97 (Д, 1Ю; 7,85 (д, 1Н) ; 7,73 (с, 1Н> ; 6,24 (д, 1Н) ; 5,08-4,99 (м, 1Н); 4,36-4,20 (м, 4Н); 3,04-2,96 (м, ЗН) ; 2,85-2,78 (м, 1Н); 2,74-2,69 (м, 1Н); 2,25-2,07 (м, 2Н>; 2,03-1,92 (м, 2Н); 1,54-1,42 (м, 2Н>. [ЕЗ МС] т/г 461 (МН*) .	Схема 1 (ЗМ-г)	6- (Трифторметил)- 3-пиридин карбальдегид Е1иогосЬегп 009397	0,311
21	Νί^'Ο ⁰¹	2-( (4-( [ (4- Хлорфенил)метил] амино}1пиперидиншт) метил] - 1,2-дигидро-ЗН, 8Н2а,5,8а- триазааценафтилен-3,8дион	’Н-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-с)₆) : 7,83 (д, 1Н); 7,71 (с, 1Н); 7,33 (с, 4Н); 6,24 (д, 1Н); 5,03-4,98 (м, 1Н); 4,34-4,20 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н); 2,96-2,87 (м, 2Н); 2,80-2,73 (м, 1Н); 2,60-2,53 (м, 1Н); 2,35-2,27 (м, 1Н); 2,18-2,10 (м, 1Н); 2,05-1,99 (м, 1Н); 1,76-1,66 (м, 2Н); 1,22-1,12 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/ζ 426 (МН*).	Схема 1 (3Ν-Γ)	4-Хлорбензальдегид Г1ика23491	0, 266

22	Н	2-((4-(((3- Хлорфенил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-ЗН,8Н- 2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	'Н-ЯМР (5, м.д., СОС1₃) : 7,83 (д, 1Н) ; 7,76 (д, 1Н); 7,31 (с, 1Н); 7,24-7,16 (М, ЗН); 6,34 (д, 1Н); 5,07-4, 98 {м, 1Н) , 4,57-4,51 (дд, 1Н> ; 4,41-4,33 (м, 1Н); 3,76 (с, 2Н); 3,16-3,10 {дд, 1Н); 2,95-2,91 (м, 1Н>; 2,73-2, 65 (м, 2Н); 2,53-2,45 (м, 1Н); 2,36-2, 20 (м, 2Н>; 1,68-1,79 (м, 2Н); 1,39-1,27 (м, 2Н). (Е5 МС] т/ζ 426 (МН*)	Схема 1 (ЗЫ-г)	З-Хлорбензальдегид ΑΙάτΐοΐΊ С2, 340- 3	1,065
23		2-[ (4-{[(4-Метил-Знитрофенил)метил] амино)-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н- 2 а,5,8а— триазааценафтилен-3,8дион	'Н-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 7, 93 (с, 1Н); 7,83 (с, 1Н); 7,76 (д, 1Н); 7,48-7,45 (м, 1Н) ; 7,30 (с, 1Н) ; 6,39 (д, 1Н); 5,07-4,98 (м, 1Н); 4,58-4,52 (м, 1Н); 4,41-4,34 (м, 1Н); 3,83 (с, 2Н); 3,16-3,11 (м, 1Н); 2,95-2,91 (м, 1Н> ; 2,73-2, 66 (м, 2Н}; 2,58 (с, ЗН); 2,54-2,45 (м, 1Н); 2.37- 2,21 (м, 2Н); 1,89-1,80 (м, 2Н); 1.37- 1,29 (и, 2Н). [Е5 МС] т/ζ 451 (МН⁺) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	4-Метил-Знитробензальдегид А1£ааезаг Ь13454	0, 036

- 50 018817

О, 077

2-1 (4-{[(5-Бром-4-	Ή-ΗΜΡίδ, м.д.,
метил-2-	СОС1	з)	7,82 (с,
тиенил)метил]амино)-1-	1Н) ;	7,	76 (Д, 1Н);
пигтеридинил) метил) -	6, 58	(с	, 1Н); 6,39
1,2-дигидро-ЗН, 8Н-	(Д,	1Н)	; 5,07-4,98
2а,5,8а-	(м,	1Н)	; 4,57-4,52
триазааценафтилен-3,8-	(м,	1Н)	; 4,41-4,34
дифн	(м,	1Н)	; 3,87 (с.
	2Н) ;	3,	16-3,10 (м,
	1Н) ;	2,	95-2,88 (м,
	1Н) ;	2,	72-2,63 (м,
	2Н) ;	2,	56-2,48 (м,
	1Н) ;	2,	37-2,20 (м,
	2Н) ;	2,	12 (с, ЗН);
	1,87	-1,	76 (м, 2Н);
	1,34	-1,	25 (м, 2Н) .
	[Е5 (МН*	МС]	т/ζ 490

2-Бром-З-метил5-формилтиофен ГгопМег В1644

3,4-Диметилбензальдегид

А1С1Г1СЬ 493856

Диметилфенил)метил] амино)-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН, 8Н0,262

7,	76	(Д,	1Н) ;
1-7,	02	(м,	ЗН) ;
1 (Л		1Н) ;
-4,	98	(м,	1Н) ;
'-4,	52	{м,	1Н) ;
-4,	34	(м.	1Н) ;
! (С	,	2Н) ;
>-3,	10	(м,	1Н) ;
;-2,	92	(м.	1Н) ;
:-2,	66	(м,	2Н) ;
'-2,	48	(м.	1Н>;
'-2,	28	(м,	2Н) ;
• (с		ЗН) ;	2,24
ЗН)		1,91	-1,81
2Н)		1,41	-1,34
2Н)		[Е8	МС]
420	(	МН*)

26	'ν^Λο <*=	2- [ (4-(((5-Хлор-бметил-3- пиридинил)метил] амино}-1- пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (5, м.д., СЭС1₃) : 8,30 (д, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 7,76 (д, 1Н) ; 7,65 (д, 1Н>; 6,38 (д, 1Н); 5,07-4,98 (М, 1Н); 4,58-4,52 (м, 1Н); 4,41-4,34 (м, 1Н) ; 3,76 (с, 2Н) ; 3,16-3,11 (м, 1Н); 2,95-2,91 (м, 1Н) ; 2,73-2,66 (м, 2Н) ; 2,60 (с, ЗН); 2,53-2,44 (м, 1Н); 2, 37-2,20 (м, 2Н); 1,89-1,80 (м, 2Н) ; 1,36-1,25 (м, 2Н) . [Е6 МС] т/ζ 441 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	5-Хлор-б-метил- 3-пиридинкарбальдегид И020006/137485 Ά1	0,069
27	Η Ν^λθ О’/ Ρ ρ	2-((4-(((4- [ (Трифторметил)окси] фенил)метил)амино]-1пиперидинил)метил)1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8Дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 8,30 (д, 1Н); 7,82 (с, 1Н); 7,76 (д, 1Н>; 7,65 (д, 1Н); 6,38 (д, 1Н); 5,07-4,98 (м, 1Н); 4,58-4,52 (м, 1Н) ; 4,41-4,34 (м, 1Н); 3,76 (с, 2Н) ; 3,16-3,11 (м, 1Н); 2,95-2,91 (м, 1Н); 2,73-2,66 (м, 2Н); 2,60 (с, ЗН}; 2,53-2,44 (м, 1Н); 2,37-2,20 (м, 2Н); 1,89-1,80 (м, 2Н); 1,36-1,25 (м, 2Н). [Е8 МС] т/ζ 441 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-Π	4- [(Трифторметил) окси] бензальдегид МаЪгьх 293500100	2,377

- 51 018817

2-{[4-({[4(Трифторметил)фенил] метил}амино)-1пиперидинил]метил)1,2-дигидро-ЗН,8н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион

4-(Трифторметил) бензальдегид ήΙςΙηςΚ 22,494-4

2-[(4-([(4Врсмфе нил >метил] амино}—1 — пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н-

5,07-	-4,98	(м,
4,58-	•4,52	(м,
4,41-	•4,34	(м.
3,85	(с,	2Н);
•3, 11	{м,	1Н) ;
•2, 91	(м,	1н> ;
•2, бб	{м,	2Н) ;
•2,45	(м,	1Н);
2,21	(м,	2Н) ;
•1,80	(М,	2Н> ;
1,30	(м,	2Н) .

Ή-ЯМР (δ, м.д.,
СОС1₃) г 7,82	(с,
1Н); 7,76 (д	г 1Н);
7,43 (д, 2Н).	! 7,19
(Д, 2Н); 6,38 (д,
1Н); 5,06-4,'	98 (м,
1Н) ; 4,57-4/	52 (м,
1Н); 4,41-4,.	33 (м.
1Н) ; 3,74 (С	, 2Н);
3,15-3,10 (м,	, 1Н);
2,94-2,90 (м,	, 1Н);
2, 73-2,65 (м.	, 2 Н);
2,51-2,45 (м,	, 1Н>;
2,35-2,20 (м	, 2Н> ;
1,87-1,80 (м.	, 2Н);
1,39-1,26 (м	1 2Н) .
[ЕВ МС] т/ζ	470
(МН⁴) .

30	Гидрохлорид примера 26, выше	Гидрохлорид 2-[(4- ( [ (5-хлор-6~метил-3пиридинил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8диона	Ή-ЯМР (δ, м.д., ДМСО-а₆) : 8,46 (с, 1Н) 7,99 (с, 1Н) ; 7,85 (д, 1Н) ; 7,73 (с, 1Н); 6,24 (д, 1Н) ,· 5,07-4, 99 (м, ΙΗ)ί 4,36-4,21 (м, 2Н); 4,03-3, 97 (м, 2Н) ; 3,00-2, 95 (м, 2Н); 2,84-2,66 (м, ЗН); 2,53 (с, ЗН); 2,25-2,06 (м, 2Н>; 1,95-1,87 (м, 2Н>; 1,43-1,34 (м, 2Н>. [ЕВ МС] т/ζ 441 {МН⁴) .	Схема 1 (ЗЫ-г)	5-Хлор-б-метил- 3-пиридинкарбальдегид ИО20006/137485 Ά1
31	С1 С1Н	Гидрохлрид <1К)-1-( (4([ (3,4- дихлорфенил)метил] амино}-1 - пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-2^1-1,8нафтиридин-4,9-диона	Ή-ЯМ? (δ, м.д., ДМСО-с!₆) : 9,12 (уш.с, 2Н) ; 7,89 {с, 1Н); 7,75-7,71 (М, ЗН); 7,55 (Д, 1Н); 6,18-6,11 (м, 2Н); 5,04-4,91 (м, 1Н); 4,37-4,20 (м, 2Н); 4,15 (с, 2Н); 3,09-2,87 (м, ЗН); 2,86-2,75 (м, 1Н); 2,74-2,61 (м, 1Н); 2,28-1,89 (м, 4Н); 1, 62-1,38 (м, 2Н). [ЕВ МС] т/г 459 (МН⁴) .	Схема 3 (2Ν)	3,4-Дихлорбензальдегид Р1ика 35270	0,019

0,538

5-(((1-{[(1Я)-4,9-	Ή-ямг (δ, м.д.,
диоксо-1,2-дигидро-	СЕС1₃) : 8,47
4Н,9Н-имидазо[1,2,3-	(уш.д, 1Н); 7,	69
ί7]-1,8-нафтиридин-1-	(уш.д, 1Н) 7,	51
ил]метил]-4-	(Д, 1Н) ; 7,50	{Д₍
пиперидинил)амино]	1Ю,- 6,31 (д,	1Н) ;
метил}-3-метил-2 -	6,27 (д, 1Н> ;
пиридинкарбонитрип	5, 06-4,95 (м, 4,59 (ДД, 1Н), 4,36 (дд, 1Н);	1Н) ;
	3,85 (с, 2Н) ;	3,12
	(дд, 1Н); 3,01 2,92 (м, 1Н) ;
	2,74-2,61 (м, 2,56 (с, ЗН);	2Н) ;
	2,53-2,42 (м,	1Н) ;
	2,38-2,17 (м,	2Н);
	1, 92-1,75 (м,	2Н) ;
	1,41-1,21 (м,	2Н) .
	(Е£ МС] т/ζ 431 (МН⁴) .

Схема 3 (2Ν)

5-Формил-Зметил-2пиридинкарбонитриЛ (См. пример получения 3, выше)

- 52 018817

Η ^ν<Α₀	2-[{4-{[(6-Φτορ-5метил-3- пиридинил)метил]амино} -1-пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН, 8Н2а,5,8а- триазааценафтилен-3,8дион
Γ-/Ό-Η α, ж°	2-С (4-{ [ (4-Хлор-Зметилфенил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3, 8дион

Ή-ЯМР (δ, м.д.,	Схема 1	б-Фтор-5-метил.-	0,531
СОС1Ц : 7,92	(3Ν-Γ)	3-п иридии к арб-
(уш.с, 1Н); 7,83		альдегид
(с, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,бо (ущ.д, 1Н); 6,40 (д, 1Н>; 5, 09-4, 98 (м, 1Н); 4,56 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н); 3,75 (с, 2Н); 3,15 (дд, 1Н) ; 2,992,90 (м, 1Н); 2,73-2, 63 (м, 1Н); 2,71 (дд, 1Н); 2,56-2,44 (м, 1Н); 2,40-2,19 (м, 2Н); 2,28 (с, ЗН); 1,93-1,77 (м, 2Н); 1,42-1,23 (м, 2Н). [Е5 МС] ш/ζ 425 (мн⁺).		АзутсЪет
Ή-ЯМР (δ, м.д.,	Схема 1	4-Хлор-З-	0,069
€0С1₃) : 7,82 (с,	(ЗМ-г)	метилбенз-
1Н); 7,76 (д, 1Н);		альдегид
7,04-7,33 (м, ЗН); 4,95-5,09 (м, 1Н> ; 4,50-4,56 (дд, 1Н) ; 4, 33-4,43 (м, 1Н) ; 3,74 (с, 2Н) ; 3,13 (дд, 1Н); 2,89-2,99 (м, 1Н); 2,62-2,75 (м, 2Н); 2, 58-2,46 (м, 1Н) ; 2,36 (с, ЗН); 2,34-2,17 (м, 2Н) ; 1,94-1,80 (м, ЗН); 1,48-1,31 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/ζ 440		ПиогосЬет 22358

(ΜΗΉ

35	ΐ—гСЧ . Ж” Ή ^Ν Вг	2-[ (4-([ (4-Бром-2тиенил)метил)амино}-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1Ц : 7,82 (с, 1Н); 2,76 (л, 1Н); 7,13-7,08 (м, 1Н); 6,85-6,81 (м, 1Н) ; 6,39 (д, 1Н); 4,97-5,08 (м, 1Н) ; 4,55 (дд, 1Н); 4,31-4,43 (м, 1Н); 3,95 (с, 2Н) ; 3,13 (дд, 1Н) ; 2,882,97 (м, 1Н); 2,61-2,75 (м, 2Н); 2,47-2,60 (м, 1Н); 2,16-2,39 (м, 2Н); 2,83 (τ, 2Н); 1,27-1,39 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/ζ 476 (МН⁴) .	Схема 1 (ЗИ-г)	4-Бром-2теофенкарбальдегид АШгхсЪ 28345225<3	1,191
36	°τχτ° _т	2-[ (4-{[(3,4Дихлорфенил)метил] амино]-1— пилеридинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтиден-3, 8ДИОН	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 7,83 (с, 1Н) ; 7,76 (д, 1Н); 7,43 (д, 1Н); 7,38 (д, 1Н) ; 7,17-7,13 (м, 1Н); 6,39 (д, 1Н); 5,07-4, 98 (м, 1Н); 4,58-4, 52 (м, 1Н); 4,41-4,34 (м, 1Н); 3,74 (с, 2Н); 3,16-3,11 (м, 1Н) ; 2,95-2,91 (м, 1Н); 2,73-2,66 (м, 2Н); 2,53-2,43 (м, 1Н); 2,37-2,20 (М, 2Н); 1,88-1,78 (м, 2Н) ; 1,35-1,25 (м, 2Н). [Е5 МС] т/ζ 460 (МН⁴) .	Схема 1 (3Ντ)	3,4-Дихлорбензальдегид Е1ика 35270	0, 015

- 53 018817

37	^ν^Α₀	2-( (4-{((2-Хлор-1,3тиазол-5- ил)метил]амино )-1- пиперидинил)метил)- 1,2-дигидро-ЗН,8Н- 2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	‘Н-ЯМР(δ, м.д., СПС1₃) : 7,83 (с, 1Н) ; 7,76 (д, 1Н) ; 7,34 (с, 1Н); 6,38 (д, 1Н); 5,07-4,98 (м, 1Н); 4,57-4,52 (м, 1Н); 4,41-4,34 (м, 1Н) ; 3,94 (с, 2Н); 3,17-3,11 (м, 1Н) ; 2,94-2,91 {м, 1Н); 2,73-2,65 (м, 2Н) ; 2,56-2,45 (м, 1Н); 2,38-2,20 (м, 2Н); 1,86-1,78 (м, 2Н) ; 1,33-1,25 (м, 2Н). (Е5 МС] т/г 433 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-τ)	2-Хлор-5~ (хлорметил)-1,3тиазол АК Зо1епС1£1С 765295	2,165
38	Τ'” _/(№_Ο ^мчА₀ ⁰	2-)(4-( [ (4- Нитрофенил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Н-ЯМР (δ, М.Д., СОС1_Э) ; 7,83 (с, 1Н) ; 7,76 (д, 1Н) ; 7,32 (с, 1Н); 7,21-7,12 (м, 1Н); 6,85 (д, 1Н) ; 6,37 (д, 1Н); 5,09-4,98 (м, 1Н); 4,55 (дд, 1Н) ; 4,39 (дд, 1Н) ; 3,87 (с, ЗН) ; 3,71 (с, 2Н); 3,12 (ДД, 1Н) ; 2,972,87 (м, 1Н); 2,75-2,64 (м, 2Н); 2,55-2,44 (м, 1Н) ; 2,39-2,21 (м, 2Н); 1,95-1,76 (м, 2Н) ; 1,41-1,24 (м, 2Н). [Е5 МС] л/г 456 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	4-Нитробензальдегид Пика 72802	0,273

39	φΑν	2-([4-({[З-Хлор-4(метилокси)фенил] метил}амино)-1пиперидинил]метил}- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а, 5, 8атриазааценафтилен-3,8дион	‘Н-ЯМР (δ, М.Л., СОС1₃) : 7,83 (с, 1Н) ; (д, 1Н> ; 7,32 (с, 1Н); 7,21-7,12 (м, 1Н); 6,85 (д, 1Н) ; 6,37 (д, 1Н) ; 5,09-4,98 (м, 1Н); 4,55 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н) ; 3,87 (с, ЗН); 3,71 (с, 2Н); 3,12 (дд, 1Н); 2,972,87 (м, ΙΗ)ΐ 2,75-2,64 (м, 2Н); 2,55-2,44 (м, 1Н); 2,39-2,21 (м, 2Н); 1,95-1,76 (м, 2Н); 1,41-1,24 (м, 2Н). [Е5 МС) т/ζ 456 (МН*) .	Схема 1 (ЗЫ-г)	З-Хлор-4метоксибензальдегид А1с1г1сП 565040	1,140
40	н Ν—Ч ι О М	2-[ (4-{[(5-Бром-2пиридинил)метил] амино)-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8а- триазааценафтилен-3,8дион	’Н-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) ; 8,57 (с, 1Н); 7,85 (с, 1Н); 7,80-7,70 (м, 2Н); 7,22 (д, 1Н); 6,37 (д, 1Н); 5,07-4,96 (м, 1Н); 4,55 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н) ; 3,82 (с, 2Н); 3,12 (дд, 1Н); 2,97-2,86 (м, 1Н); 2,75-2,64 (м, 2Н); 2,55-2,44 (м, 1Н); 2,38-2,22 (м, 2Н); 1,93-1,79 (м, 2Н); 1,44-1,27 (м, 2Н) . [Е5 МС] т/ζ 471 (МН*) .	Схема 1 (ЗЫ-г)	5-Бромпиридин-2карбальдегид А1£ааезаг Н50154	1,178

- 54 018817

41	Н К-	2-[ (4-(1(5-бром-Зпиридинил)метил] амино)— 1 пиперидинил)метил]1_г2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., С0С1₃) : 8,56 (с, 1Н); 8,45 (с, 1Н) ; 7,85 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н) ; 7,75 (д, 1Н> ; 6,37 (д,1Н); 5,06-4,96 (м, 1Н) ; 4,55 (дд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н) ; 3,74 (С, 2Н); 3,12 (дд, 1Н); 2,972,86 (м, 1Н); 2,75-2, 64 (м, 2Н); 2,52-2,42 (м, 1Н); 2,38-2,22 (м, 2Н); 1,91-1,77 (М, 2Ю ; 1,42-1,25 (м, 2Н). [Е$ МС] т/ζ 471 (мн*).	Схема 1 (ЗМ-г)	5-Бром-Зпиридинкарбоксальдегид ΑΐότίοΗ 644102	0,884
42	лЛ р 0	2— Е (4-{((5-хлор-Зпиридинил)метил] амино)-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а, 5, 8атриазааценафтилек-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃1 : 8,47 (д, 1Н); 8,43 (д, 1Н); 7,84 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н); 7,72 (уш.с, 1Н); 6,40 (Л, 1Н) ; 5,08-4,99 (м, 1Н); 4,56 (лд, 1Н); 4,39 (дд, 1Н), 3,82 (с, 2Н) ; 3,15 (дд, 1Н); 2,99-2,90 (м, 1Н); 2,76-2,65 (м, 2Н) ; 2,56-2,46 (м, 1Н>; 2,39-2,22 См, 2Н); 1,92-1,81 (м, 2Н) ; 1,41-1,27 (м,2Н). [Е5 МС] т/ζ 427 (МН*) .	Схема 1 (ЗИ-г)	5-Хлор-3пиридинкарбальдегид Ггоп-Ыег С10088	1,067
43	^кЧ-А_;	2-[(4-{[(З-Фтор-4метилфенил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигИДро-ЗН, 8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, М.Д., С0С1з) : 7,81 (с, 1Н) ; 7,76 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 6, 98-6,92 (м, 1Н); 6.36 (д, 1Н), 5,07-4,96 (м, 1Н) ; 4,54 (дд, 1Н1 ; 4.37 (дд, 1Н); 3,73 (с, 2Н) ; 3,12 (дд, 1Н); 2,962,91 (м, 1Н); 2,73-2,64 (М, 2Н); 2,58-2,47 (и, 1Н) ; 2,36-2,17 (м, 2Н>; 2,24 (с, ЗЮ; 1,90-1,81 (М, 2Н> ; 1,47-1,31 (м, 2Н>. (Е5 МС] т/ζ 424 (МН*) .	Схема 1 (ЗЬГ-г)	З-Фтор-4метилбензальдегид А1£ааезаг В23736	0,066
44	¹ ХХ.Г /У-	2-[(4-[[(3, 4- Дифторфенил)метил] амино)-1пил еридинил)не тил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 7,82 (с, 1Н); 7,76 (д, 1Н>; 6,94-7,21 (м, ЗН); 6,38 (д, 1Н); 5, 09-4, 97 (м, 1Н); 4,55 (дд, 2Н); 4,37 (дд, 1Н); 3,75 (с, 2Н); 3,13 (дд, 1Н); 2,982,88 (м, 1Н); 2,75-2, 65 (м, 2Н); 2,55-2,43 (м, 1Н>; 2,38-2,18 (м, 2Н); 1,91-1,76 (м, 2Н); 1,42-1,28 (м, 2Н). (Е8 МС ) т/ζ 428 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	3,4-Дифторбензальдегид А14г1ск 26, 516-0	0,267

- 55 018817

45	Д ό'Ή) со- Т	(2К)-2-{[4-({[6- (трифторметил)-3 пиридинил]метил) амино)-1пиперидинил]метил}1,2-дигидро-3Ηζ8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (6, м.д., СЭС1₃) : 8,69 (с, 1Н> ; 7,94-7,91 (м, 1Н>; 7,82 (с, 1Н); 7,77 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 6,38 (д, 1Н>; 5,07-4,99 (м, 1Н); 4,57 (м, 1Н); 4,42-4,35 (м, 1Н); 3,91 (с, 2Н) ; 3,18 (и, 1Н); 2,98-2,93 (м, 1Н); 2,73-2,66 (м, 2Н); 2,58-2,49 (м, 1Н); 2,38-2,21 (м, 2Н); 1,93-1,83 (м, 2Н> ; 1,45-1,34 (м, 2Н). [Е5 МС] т/ζ 461 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	6(Трифторметил)3-пиридинкарбальдегид Е1иогосЬет 009397	НС1 соль, испытанная ниже
46	АЛЛ у. ^Ν,4/^·_ο НС1	Гидрохлорид (2й)-2- { [4-(( [6- (трифторметил)-3- пиридинил]метил 1 амино)-1пиперидинил]метил}1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8диона	Ή-ЯМР (δ, м.д. , ДМСО-с1_б) : 9,309,17 (м, 1Н); 8,89 (с, 1Н) ; 8,27 (д_г1Н); 8,01 (д, 1Н); 7,85 (д_г 1Н); 7,73 (с, 1Н) ; 6,25 (д, 1Н) ; 5,07-5,01 (м, 1Н); 4,37-4,20 (и, 4Н); 3,06-2,96 (м, ЗН); 2,86-2,72 (м, 2Н); 2,26-1, 98 (м, 4Н); 1,57-1,47 (м, 2Н). [Е5 МС] т/ζ 461 (МН*> .	Как показано выше	Как показано выше	0,078

47	ΑΛ.	(25) -2-[ (4-{ [ (3,4дихлорфе нил)ме тил] амино\|-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 7,83 (с, 1Н>; 7,77 (Д, 1Н); 7,44 (д, 1Н) ; 7,38 (д, 1Н); 7,17-7,14 (м, 1Н); 6,39 (д, 1Н) ; 5,06-4, 99 (м, 1Н); 4,55 (дд, 1Н) ; 4,38 (дд, 1Н); 3,75 (о, 2Н); 3,14 (дд, 1Н); 2,96-2,90 (м, 1Н); 2,72-2,64 (м, 2Н); 2,53-2,44 (м, 1Н) ; 2,36-2,30 (м, 1Н); 2,27-2,21 (м, 1Н) ; 1,89-1,78 (м, 2Н) ; 1,39-1,25 (м, 2Н). [Е5 МС] ΓΠ/Ζ 460 (МН*) .	Схема 1 (ЗЫ-г)	3,4-Дихлорбензальдегид Пика 35270	0,072
48	Л-Ή	(25)-2-( [4-({ [6(трифторметил)-3пиридинил]метил} амино)-1пиперидинил]метил}1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, М.Д., СОС1₃) : 8,66 (с, 1Н); 7,87 (д, 1Н); 7,82 (о, 1Н) ; 7,77 (д, 1Н) ; 7,65 (д, 1Н); 6,37(д, 1Н); 5,09-4,96 (м, 1Н); 4,55 (дд, 1Н); 4,40 (дд, 1Н); 3,90 (с, 2Н); 3,13 (ДД, 1Н); 2,962,86 (м, 1Н); 2,73 (дд, 1Н); 2,572,48 (м, 1Н); 2,38-2,31 (м, 1Н) ; 2,31-2,20 (м, 2Н) ; 1,93-1,76 (м, 2Н) ; 1,42-1,20 (м, 2Н) . [Е5 МС] т/ζ 461 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	6-(Трифторметил) пиридин-3карбоксальдегид Αροΐΐο РС4333	2,302

49	СА	3-Хлор-5-{[(1-{[(1й)- 4,9-диоксо~1,2дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2, З-ιд]-1, 8нафтиридин-1- ил]метил)-4 пилеридинил)амино] метил}-2пиридинкарбонитрил	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃ + СО₃ОО) : 8,49 (с, 1Н); 7,94 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,51 (д, 1Н); 6,29 (д, 1Н) ; 6,24 (д, 1Н> ; 5,05-4, 93 (М, 1Н); 4,51 (дд, 1Н>; 4,34 (дд, 1Н) ; 3,86 (с, 2Н); 3,11-2,89 (м, 2Н); 2,73-2,56 (м, 2Н); 2,53-2,40 (м, 1Н); 2,35-2,14 (м, 2Н); 1,91-1,73 (м, 2Н) ; 1,41-1,18 (м, 2Н) . [Е5 МС] т/ζ 451 (МН⁺) .	Схема 3 (2Ν)	3-Хлор-5-формил- 2-пиридинкарбонитрил (пример получения 4, представленный выше)	0,07
50	ίΉ'Ί НС1	Дигидрохлорид 3-хлор5-{[(1-{1(1й)-4,9диоксо-1,2-дигидро4Н,9н-имидазо[1,2,3- -1,8-нафтиридин-1ил]метил)-4пиперидинил)амино] метил}-2пиридинкарбонитрила	[Е5 МС] ιυ/ζ 451 (МН⁺) .	Схема 3 (2Ν)	Как показано выше	0,082

- 56 018817

51	1 1 НС1	Гидрохлорид (2Я)-2- [ (4-][(5-бром-б-метил3-пиридинил)метил] амино}-1- пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриаэааценафтилен-3,8дион	Н-ЯМР (δ, М.Д., СС₃ОШ : 8,41 (с, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,88 (д, 1Н), 7,78 (С, 1Н) , 6,37 (д, 1Н), 5,16-5,10 (м, 1Н), 4,45-4,42 (м, 2Н), 3,93 (0, 2Н), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,86 (дд, 1Н), 2,78-2,73 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН) , 2,36-2,21 (Μ, 2Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,47-1,38 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/г 485 (МН') .	Схема 1 (3Ν-Γ)	5-Бром-б-метил3-пиридинкарбальдегид (пример получения 7, представленный выше)	0,015
52	X У	2-[ (4-] [(5-Фтср-б- метил-3- пиридинил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	²Н-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 8,27 (уш.с, 1Н); 7,837,55 (м, 2Н) ; 7,61 (уш.с, 1Н); 6,37 (д, 1Н); 5,08-5,00 (м, 1Н) ; 4,57-4,52 (м, 1Н}; 4,45-4,37 (м, 1Н); 3,84 (уш.с, 2Н); 3,213,15 (м, 1Н); 3,02-2,93 (м, 1Н); 2,74-2,67 (м, ЗН); 2,40-2,22 (м, 2Н); 1,94 (уш.с, 2Н) / 1,52 (м, 2Н). [ЕЗ МС] т/г 425 (МН*) .	Схема 1 (3Ν-Γ)	5-Фтор-б-метил3-пиридинкарбальдегид (пример получения 5, представленный выше)	>2,122

0,830 (25}-2-[(4-{((5-хлор6-метил-Зпиридинил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-

6-Этил-5-фтор-3пиридинкарбальдегид (пример получения б,

Соединение примера 26 в виде рацемиче с кой смеси, которая разделена на два энантиомера препаративной хиральной ВЭЖХ с получением соединения примера 53

2,188 пиридинил)метил] амино}—1 — пиперидинил)метил]1,2-дигидрс-4Н,9Нимидазо[1,2,3-2^1-1,8нафтиридин-4,9-дион

- 57 018817

55	Ха НС1	Гидрохлорид (11?) -1- ( (4-{[ (5-бром-6-метил3-пиридинил)метил] амино)—1— пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (5, м.д. , СО₃ОП) : 8,42 (д, 1Н) ; 8,09 (д, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 7,81 (с, 1Н) ; 6,34 (д, 1Н) ; 5,14-5,06 (м, 1Н); 4,48-4,46 (м, 2Н); 3,99 (с, 2Н) ; 3,13-3,06 (м, 2Н); 2,92-2,72 (м, ЗН) ; 2,64 (с, ЗН); 2,35-2,24 (м, 2Н) ; 2,05-1,93 (м, 2Н); 1,55-1,37 (м, 2Н). [ЕЗ МС] επ/ζ 485 (МН*) .	Схема 2 (3Ν-Ι)	5-Бром-6-метил- 3-пиридин кареальдегид (пример получения 7, выше)	0, 04
56		(1К)-1-{[4-({(5-хлор6-(гидроксиметил)-3пиридинил]метил) амино)— 1 — пмперидинил1 метил}1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-17)-1,8нафтиридин-4,9-дион	Ή-ЯМР (б, м.д., С0С1₃+С0₃0О) : 8,39 (с, 1Н); 7,72 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н) ; 7,50 (д, 1Н); 6,31(д, 1Н) ; 6,26 (д, 1Н) ; 5,07-4,95 (м, 1Н); 4,76 (с, 2Н); 4,56 {дд, 1Н); 4,36 (дд, 1Н) ; 3,81 (с, 2Н) ; 3,09 (дд, 1Н); 2,96 (уш.д, 1Н); 2,73-2, 59 (м, 2Н) ; 2,54-2,42 (м, 1Н); 2,36-2,16 См, 2Н); 1,92-1,75 (м, 2Н); 1,42-1,21 (м, 2Н) . [ЕЗ МС] т/ζ 456 (МН*) .	Схема 3 (2Ν)	5-Хлор-б- (гидроксиметил)- 3-пиридинкарбальдегид (пример получения 8, выше)	0,3

57		2-{ [4 - ({[4-Метил-3^_	Ή-ЯМР (б, М.д.,	Схема 1	4-Метил~3“	1,089
			(метилокси)фенил]	СОС1₃) : 7,83 (с,	(ЗЫ-г)	(метилокси)
		>	метил}	1Н); 7,78 (д, 1Н) г		бензальдегид
		амино)-1-	7,08 (д, 1Н); 6,85		Αροΐΐο ОК11329
	(ХУ-⁷	\ ^с*>	пиперидинил]метил}-	(с, 1Н); 6,79 (д.
		СИ,	1,2-дигидро-ЗН,8Н-	1Н) ; 6,39 (д, 1Н);
	11		2а,5,8а-	5,08-4,96 (м, 1Н) ;
			триазааценафтилен-3,8-	4,56 (дд, 1Н)
			ДИОН	4,38 (дд, 1Н) ; 3,85 (с, ЗН); 3,78 (с, 2Н); 3,14 (дд, 1Н); 2,95 (уш.д, 1Н); 2,74-2,65 (м, 2Н); 2,64-2,50 (м, 1Н); 2,31 (м, 2Н) ; 2,20 (с, ЗН); 1,99-1,76 (м, 2Н); 1,49-1,34 (м, 2Н) . [Е5 МС) т/ζ 436 (МН*) .

58	о. Ή	(1Я)-1-[ (4-( [ (5-хлорб-этил-Зпиридинил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидрО-4Н,9Нимидазо[1,2,3-1^]-1, 8нафтиридин-4,9-дион	Ή-ЯМР (б, м.д., С0С1₃) : 8,40 (с, 1Н); 7,87 (с, 1Н); 7,51-7,47 (дд, 2Н); 6,30-6,22 (дд, 2Н); 5,044,95 (м, 1Н) ; 4,57-4,51 (дд, 1Н); 4,41-4,33 (дд, 1Н); 3,87 (с, 2Н); 3,13-3,08 (дд, 1Н); 3,043,00 (уш.д, 1Н>; 2,96-2,89 (дд, 2Н); 2,73-2,64 (м, ЗН); 2,34-2,19 (м, 2Н) 1,99-1,90 (ущ.Т, 2Н); 1,591,50 (м, 2Н>; 1,29-1,24 (т, ЗН). [ЕЗ МС] т/Ζ 453 (МН*) .	Схема 3 (2Ν)	5-Хлор-б-этил-Зпиридинкарбальдегид (пример получения 10, представленный выше)
59	А л ОЪ ТЗ /Г^р 11 на Е р	Гидрохл орид (1К) -1 - { [4-1Ц6- (трифторметил)-3пиридинил]метил) амино)-1пиперидинил]метил)- 1,2-ДИГИДРО-4Н,9Нимидазо[1,2,3-17)-1,8нафтиридин-4, 9-диона (гидрохлоридная соль соединения примера 9)	Ή-ЯМР (б, м.д., ДМСО-сЦ) : 10,21 (уш.с, 1Н); 9,01 (с, 1Н); 8,43 <д, 1Н); 8,02 (д, 1Н) ; 7,79 (дд, 2Н); 6,22 (Д, 2Н>; 5,40 (уш.с, 1Н); 4,504,36 (м, 4Н); 3,80-3,66 (м, 5Н); 3.17 (уш.с, 2Н); 2.17 (уш.с, 4Н). (ЕЗ МС) т/ζ 460 (МН*) .	Схема 3 (2Ν)	6- (Трифторметил)3-пиридинкарбальдепид Αροΐΐο РС4333	0,154

- 58 018817

60	Сн, г	(1Я)-1-{[4--(([5-метил- 6- (трифторметил)-3пиридинил]метил} амино)— 1 — пиперидинил]метил}- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо(1,2,3-2^)-1,8нафтиридин-4,9-дион	⁴Н-ЯМР (δ, м.д., С0С1₃) :8,42 (с, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 7.50 (дд, 2Н); 6,34-6,22 (м, 2Н); 5,06-4,97 (м, 1Н); 4,59 (дд, 1Н); 4.40- 4,32 (м, 1Н); 3,85 (с, 2Н) ; 3,12 (дд, 1Н >; 2, 98- 2,94 (м, 1Н); 2,71-2,64 (м, 2Н); 2.50 (л, ЗН); 2,36-2,20 (м, 2Н) ; 1, 90-1,80 (м, 2Н) ; 1.41- 1,24 (м, ЗН). [ЕЗ МС] т/ζ 474 (МН*) .	Как соединение примера 1	5-Ме-гил-б(трифторметил)3-пиридинкарбальдегид (см пример получения 12, представленный выше)	Кратко описано выше
61	0X0	(1Е)-1-{[4-({[5-бром6- (трифторметил)-3пиридинил]метил} амино)-1— пиперидинил]метил}1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-Ϊ2]-1,8нафтиридин-4,9-дион	‘Η-ЯМР (δ, м.д., С0С1₃) : 8,54 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,50 (дд, 2Ю ; 6,32 (д, 1Н); 6,26 (д, 1Н) ; 5,06-4,97 (м, 1Н); 4,59 (дд, 1Н); 4,40-4,33 (м, 1Н); 3,88 (с, 2Н); 3,12 (дд, 1Н) ; 2, 99-2, 95 (м, 1Н) ; 2,71-2,64 (м, 2Н); 2,53-2,44 (м, 1Н); 2,37-2,20 (м, 2Н), 1,85 (уш.т, 2Н); 1,41-1,23 <м, ЗН). (ЕЗ МС] т/ζ 538 (МН*) .	Как. соединение примера 1 (2Ν)	5-Бром-б(трифторметил)3-пиридинкарбальдегид (см пример получения 15, представленный выше)	Кратко описано выше

62	ύχσ	(1^)-1-((4-({[5-хлор- 6- (Ι-ΓΉβροκΟΜ-Ιметилэтил)-3пиридинил]метил) амино)-1пиперидинил]метил[- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-1Л-1,8нафтиридин-4,9-дион	Ψ-ΉΜΡ (δ, м.д., СОС1_Э) : 8,34 (С, 1Н); 7,74 (с, 1Н); 7,49 (дд, 2Н) ; 6, 34-6, 22 (м, 2Н); 6, 15 (с, 1Н) ; 5, 07-4,94 (м, 1Н); 4,58 (дд, 1Н); 4,41-4,30 (м, 1Н); 3,81 (с, 2Н) ; 3,11 (дд, 1Н); 2, 96 (уш.д, 1Н); 2,732,60 (м, 2Н); 2,56-2,43 (м, 1Н); 2.39- 2,16 (м, 2Н) ; 1,85 (уш.т, 2Н) ; 1,67 (с, 6Н); 1.40- 1,20 (м, 2Н) . (ЕЗ МС] ш/ζ 484 (МН*) .	Как соединение примера 1 (2Ν)	5-Хлор-б-(1гидрокси-1метилэтил) -3пиридинкарбальдегид (см пример получения 13, представленный выше)	Кратко описано выше
63	. Д' хД^а	(1й)-1-[(4-{[(5-фтор- 6-метил-З- пиридинил)метил] амино)-1пиперидинил)метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-ίэ]-1,8нафтиридин-4,9-дион	¹Н-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 8,25 (д, 1Н); 7,53 (с, 1Н) ; 7, 50 (дд, 2Н); 6,31 (д, 1Н) ; 6,26 (д, 1Н), 5,06-4,98 (м, 1Н); 4,58 (дд, 1Н); 4,42-4,35 (м, 1Н) ; 3,81 (с, 2Н) ; 3,14 (дд, 1Н); 3,03-2, 99 (м, 1Н) ; 2,72-2,65 (м, 2Н) ; 2,53 (с, ЗН) ; 2, 38-2,23 (м, 2Н); 1, 96-1,88 (м, 2Н), 1,44 (уш.с, ЗН). (ЕЗ МС] т/ζ 424 (МН*) .	Как соединение примера 1	5-Фтор-б-метил- 3-пиридинкарбальдегид (пример получения 5)	Кратко описано выше

- 59 018817

64		(1й)-1-{[4-{][3-хлор- 4- (гидроксиметил)фенил)м етил)амино)-1пиперидинил]метил)- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-ίЛ -1, 8нафтиридин-4,9-дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1_Э) : 7,49 (ДД, 2Н); 7,41 (д, 1Н) ; 7,34 (с, 1Н); 7,24-7,18 (Μ, 1Н); 6,28 (дд, 2Н) ; 5,07-4, 94 (Μ, 1Н) ; 4,76 (с, 2Н) ; 4,57 (дд, 1Н) ,-4,34 (дд, 1Н); 3,76 (с, 2Н); 3,08 (дд, 1Н); 2, 99-2,90 (М, 1Н) ; 2,70-2, 58 (м, 2Н); 2,53-2,40 (м, 1Н); 2,36-2,15 (м, 2Н); 1, 92-1,75 (м, 2Н); 1,41-1,22 (м, 2Н). (Ё$ МС] т/ζ 455 (МН*)		Данное соединение получено гидролизом группы сложного эфира соединения примера 71	Кратко описано выше
65	«чА,_о	(27?) -2-((4-( ({5-хлор- 6-[2-(метилокси)этил]3-пиридинил}метил) амино]-1— пиперидинил)метил)- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааиенафтилен-3,8- ДИОН	Ή-ЯМР (δ, м.д., СГ>С1₃) : 8, 35 (с, 1Н); 7,81 (с, 1Н) ; 7,75 (д, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 6,36 (д, 1Н) ; 5,06-4,99 (м, 1Н) ; 4,56-4,50 (м, 1Н); 4,40-4,33 (м, 1Н); 3,80-3,76 (м, 4Н); 3,36 (с, ЗН) ; 3,20 (т, 2Н) ; 3,15-3,10 (м, 1Н); 2,93 (уш.д, 1Н); 2,72-2,65 (м, 2Н); 2,53-2,46 (м, 1Н); 2,23 (дт, 2Н); 1,84 (т, 2Н); 1,37-1,27 (м, 2Н). [Е5 МС] ш/ζ 485 (МН*) .	Как соединение примера 1	5-Хлор-6-[2(мегилокси) этил]-3пиридинкарбальдегид (см. пример получения 19)	Кратко описано выше

66	НС1	Гидрохлорид (1Д)-1- [ (4-{((5-бром-6-метил3-пиридинил)метил] амино)-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8диона	Ή-ЯМР (δ, М.Д., СО₃СЮ) : 8,43 {с, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 7,88 (д, 1Н); 7,81 (с, 1Н); 6,34 (д, 1Н) ; 5,14-5,06 (м, 1Н); 4,48-4,46 (м, 2Н); 3,99 (с, 2Н); 3,13-3,05 (м, 2Н); 2,92-2,72 (м, ЗН); 2,64 (с, ЗН); 2,35-2,24 (м, 2Н); 2,05-1,93 (м, 2Н); 1,55-1,41 (Μ, 2Н). [Е8 МС] ιη/ζ 485 (МН*) .	Как соединение примера 1	5-Бром-б-метил- 3-пиридин карбальдегид (см. пример получения 7)	Кратко описано выше
67	. & ¹¹фжг на	Дигидрохлорид 3-хлор5-{(¢1-([(2Щ-3,8диоксо-1,2-дигидроЗН, 8Н-2а, 5, 8атриазааценафтилен-2ил]метил)-4пиперидинил)амино] метил}-2пиридинкарбонитрила	Ή-ЯМР (δ, м.д., 0₂0) : 8,71 {с, 1Н1; 8,28 (с, 1Н); 8,02 (д, 2Н) , 6,56 (д, 1Н) ; 5,73 (уш.с, 1Н); 4,48 (с, 2Н); 4,35-4,29 (м, 1Н); 4,24-4,18 (м, 1Н) ; 3,95-3,87 (м, 1Н); 3,78-3,68 (м, ЗН); 3,38-3,21 (м, 2Н), 2,58 (уш.т, 2Н); 2,192,01 (м, 2Н). (Е$ МС] ιη/ζ 452 (МН*) .	Как соединение примера 1	Пример получения 4	Кратко описано выше

- 60 018817

68	^т	(1Я)-1-[ (4- { [ (5,6- дихлор-3- пиридинил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо(1,2,3-^)-1,8нафтиридин-4,9-дион	³Н-ЯМР (5, м.д., СЭС1₃) : 8,26 (с, 1Н); 8,17 (с, 1Н); 7,51 (дд, 2Н); 6,22 (дд, 2Н); 5,04-4,89 (м, 1Н); 4,49-4,26 (м, 2Н); 3,97 (с, 2Н); 3,11-2,97 (м, 2Н); 2,92-2,78 (м, 1Н); 2,76-2,59 (м, 2Н); 2,37-2,17 (м, 2Н) ; 2,08-1,93 (м, 2Н); 1,64-1,40 (м, 2Н), [Е8 МС] т/ζ 460 (МН⁴) .	Как соединение примера 1	5,б-Дихлор-3пиридинкарбальдегид (см. пример получения 2)	Кратко описано выше
69	а а	(2й) -2-[ (4-{ [ (5,6дихлор-3- пиридинил)метил] амино}-1пиперидинил)метил]1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СВС1₃) : 8,23-8,22 (д, 1Н); 7,83 (д, 1Н); 7,81 (с, 1Н>; 7,78-7,75 (д, 1Н); 6,40-6, 37 (д, 1Н); 5,07-4, 98 (м, 1Н) ; 4,58-4,52 (дд, 1Н); 4,41-4,34 (дд, 1Н); 3,79 (с, 2Н); 3,17-3,12 (дд, 1Н); 2,952, 91 (уш.д, 1Н) ; 2,73-2,66 (м, 2Н); 2,53-2,43 (м, 1Н); 2,38-2,20 (м, 2Н); 1,88-1,80 {уш.т, 2Н); 1,39-1,24 (м, 2Н). [Е5 МС1 т/ζ 461 (МН⁴) .	Как соединение примера 1	5,б-Дихлор-3пиридинкарбальдегид (см. пример получения 2)	Кратко описано выше

70	кА.	(2Я)-2-([4-Ц[5-хлор- 6-(гидроксиметил)-3лиридинил)метил} амино)-1пиперидинил]метил}- 1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазааценафтилен-3,8дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1_Э) : 8,40 (С, 1Н); 7,83-7,72 (м, ЗН); 6,39 (д, 1Н); 5, 07-4,99 (м, 1Н); 4,77 (с, 2Н); 4,58-4,52 (м, 1Н) ; 4,41-4,33 (м, 1Н) ; 3,82 (с, 2Н); 3,15 (ДД, 1Н); 2,962,92 (м, 1Н) ; 2,74-2,66 (м, 2Н>; 2,53-2,46 (м, 1Н); 2,38-2,21 (м, 2Н); 1,90-1,80 (м, 2Н) ; 1,36-1,28 (м, 2Н), [Е2 МС) т/ζ 457 (МН*) .	Как соединение примера 1	5-Хлор-б- (гидроксиметил)3-пиридинкарбальдегид (см. пример получения 8)	Кратко описано выше
71		(2-Хлор-4-{ [ (1-Ц (1Н)- 4,9-диоксо-1,2дигидро-4Н,9Нимидазо(1,2,3-171-1,8нафтиридин-1- ил]метил)-4пиперидинил)амино! метил)фенил) метилацетат	Ή-ЯМР (δ, м.д., СОС1₃) : 7,49 (дд, 2Н); 7,42-7,33 (м, 2Н); 7,30-7,22 (м, 1Н); 6,26 (дд, 2Н); 5,19 (с, 2Н); 5,08-4,92 (м, 1Н) ; 4,56 {дд, 1Н); 4,37 (дд, 1Н); 3,80 (с, 2Н); 3,10 (дд, 1Н); 3,022,91 (м, 1Н); 2,72-2,59 (м, 2Н) ; 2,61-2,45 (м, 1Н); 2, 37-2,17 (м, 2Н) 2,12 (с, ЗН); 1,95-1,77 (м, 2Н); 1,46-1,31 (м, 2Н) . [Е5 МС] т/ζ 497 (МН⁴) .		[4-(Бромметил)2-хлорфенил] метилацетат (см. пример получения 18)	Кратко описано выше

72	цДД 1 _<х^ ^Н0	(1Я)-1-( [4-(( ] 5-хлор- 6- (1-гидроксиэтил)-3пиридинил]метил} амино)-1- пиперидинил]метил}- 1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-171-1,8нафтиридин-4,9-дион	Ή-ЯМР (δ, м.д., С0С1₃) : 8,38 (с, 1Н); 7,70 (С, 1Н); 7,51-7,47 (дд, 2Н); 6,32-6,23 (дд, 2Н); 5,165,09 (дд, 1Н) ; 5, 05-4,96 (м, 1Н) ; 4, 60-4,55 (дд, 1Н); 4,39-4,32 (дд, 1Н); 3,80 (с, 2Н) ; 3,13-3,08 (дд, 1Н); 2,982, 94 (уш.д, 1Н) ; 2,70-2,63 (уш.дд, 2Н>; 2,50-2,47 (м, 1Н); 2,35-2,20 (м, 2Ю; 2,17 (с, 1Н); 1,89-1,79 (т, 2Н); 1,46-1,44 (л, ЗН); 1,35-1,27 (м, 2Н) . [Е$ МС] т/ζ 470 (МН*) .	Как соединение примера	5-Хлор-6-(1гидроксиэтил)-3пиридинкарбальдегид (см. пример получения 14}	Кратко описано выше

- 61 018817

73		а	(1Я)-1-[(4-{[(6-хлор- 5-метил-З- пиридазинил)метил] амино}-1- пилеридинил)метил]1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-17]-1,8нафтиридин-4,9-дион	Ή-ЯМР (δ, М.д., СОС1_Э) : 7,50-7,46 (дд, 2Н) ; 7,45 (с, 1Н) ; 6,31-6,23 (кв, 2Н); 5,03— 4,97 (м, 1Н); 4,60-4,54 (дд, 1Н); 4,38-4,34 (ДД, 1Н) ; 4,05 (с, 2Н); 3,12-3,07 (дд, 1Н) ,· 2,962,92 (уш.д, 1Н); 2,67-2,63 (м, 2Н); 2,56-2,46 (м, 1Н); 2,34-2,19 (м, 2Н); 1,89-1,73 (уш.т, 2Н); 1,41-1,25 (м, 2Н) . [Е5 МС] γπ/ζ 441 (МН') .	Как соединение примера 1	б-Хлор-5-метил3-пиридазинкарбальдегид (см. пример получения 16)	Кратко описано выше
74		5 о--	(1Я)-1-[(4-[[(6-хлор- 5-метил-З- пиридинИл)метил] амино}—1 — пилеридинил)метил]1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-17)-1,8нафтиридин-4,9-дион	Ή-ЯМР (δ,’м.д., СРС1₃) : 8,14 (с, 1Н); 7,56 (с, 1Н); 7,51-7,47 (дд, 2Н); 6,31-6,23 (дд, 2Н) ; 5,044,96 (м, 1Н); 4,60-4,54 (дд, 1Н); 4,39-4,31 (дд, 1Н) ,* 3,75 (с, 2Н) ; 3,12-3,07 (дд, 1Н); 2,972,93 (уш.д, 1Н); 2,70-2,63 (м, 2Н) ; 2,48-2,42 (м, 1Н); 2,37 (с, ЗН); 2,34-2,19 (м, 2Н); 1,88-1,77 (т, 2Н); 1,40-1,22 (м, 2Н). [Е5 МС] т/ζ 440 (МН*) .	Как соединение примера 1	6-Хлор-5-метил3-пиридинкарбальдегид (см. пример получения 17)	Кратко описано выше

Гидрохлорид (2К}-2{[4- (([5-метил-6(трифторметил)-3лиридинил]метил} амино)— 1 — пиперидинил]метил)1,2-дигидро-ЗН,8Н2а,5,8атриазаац.енафтилен-3,8диона

Ή-ЯМР (δ, м.д.,

ДМСО-сЦ) : 9,63 (уш.с, 1Н); 8,73 {с, 1Н); 8,20 (с,

1Н); 7,83 (д, 1Н);

7,74 (с, 1Н); 6,26 (д, 1Н); 5,22 (уш.с, 1Н); 4,484,32 (м, 2Н> ; 4,27 (с, 2Н); 2,18 (уш.с, 2Н); 1,83 (уш.с, 2Н). [ЕЗ

МС] т/ζ 475 (МН*).

Как соединение примера (3Ν)

5-Метид-б(трифторметил)3-пиридинкарбальдегид {см, пример получения 12)

Кратко описано выше

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль где один из Ζ¹ и Ζ² представляет собой СН или Ν, а другой представляет собой СН;

и представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, тиазолила и тиофенила;

и равно 0 или 1;

К⁵ и К⁶ независимо выбраны из галогена, СР3, ОСР3, С1-3алкила, С1-3алкокси, нитро и циано; или К⁵может представлять собой группу -СтН_2т-А, где т принимает значения от 1 до 5, фрагмент -С_тН_2т- может представлять собой фрагмент с прямой или разветвленной цепью и А выбран из ОН, ОК⁷ и ОСОК⁷, где К⁷ представляет собой С1_-5алкил.
2. Соединение по п.1, где в формуле (I) и представляет собой группу, выбранную из фенила, пиридила, пиридазинила, тиазолила и тиофенила.
3. Соединение по п.1, где когда и равно 0, К⁵ представляет собой СР₃, ОСР₃, С1, Вг или NО₂.
4. Соединение по п.1, где и=1, один из К⁵ и К⁶ представляет собой С1, а другой представляет собой С1, СН₃, С2Н5, СИ, СР₃ или ОСР₃.
5. Соединение по п.1, где и=1 и один из К⁵ и К⁶ представляет собой Р, а другой представляет собой С1, СР₃, СN или СН₃.
6. Соединение по п.1, где и=1 и один из К⁵ и К⁶ представляет собой СН₃, а другой представляет собой Вг, СН₃, СР₃, СN или NО₂.
7. Соединение по п.1, где К⁵ представляет собой -СН₂-ОН, и равно 1 и К⁶ представляет собой С1.
8. Соединение по п.1, где и выбран из группы, включающей фенил, пиридил и пиридазинил, и равно 0 и К⁵ находится в пара-положении и относительно связи между и и группой СН₂, к которой он при

- 62 018817 соединен.
9. Соединение по п.1, где и выбран из группы, включающей фенил и пиридил, п равно 1 и один из К⁵ и К⁶ находится в пара-положении, а другой находится в мета-положении и относительно связи между и и группой СН₂, к которой он присоединен.
10. Соединение по п.1, где абсолютная стереохимия соединения формулы (I) представлена формулой ЦБ)
11. Соединение, которое выбрано из следующих соединений:

(1К)-1-[(4-{ [(5-хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(2К)-2-[(4-{ [(5-хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро3Н, 8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

(2К)-2-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

(2К)-2-{[4-({[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

5-{[(1-{[(2К)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2-фторбензонитрил;

(2К)-2-[(4-{ [(4-фтор-3 -метилфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-[(4-{ [(5-хлор-4-метил-2-пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(1К)-1-[(4-{ [(5-хлор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-{[4-({ [6-(трифторметил)-3 -пиридинил]метил}амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-[(4-{ [(5-бром-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

(1К)-1-[(4-{[(5,6-диметил-3 -пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9-дион;

2-[(4-{[(5,6-диметил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5,6-дихлор-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридазинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридазинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9 -дион;

гидрохлорид 2-{ [4-({ [6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;

2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-хлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3-хлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-метил-3-нитрофенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-бром-4-метил-2-тиенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3,4-диметилфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а

- 63 018817 триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-({4-[({4-[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[4-(трифторметил)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-бромфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

гидрохлорид 2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;

(1К)-1-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3 -у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;

5-{[(1-{[(1Я)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-4пиперидинил)амино]метил}-3-метил-2-пиридинкарбонитрил;

2-[(4-{ [(6-фтор-5-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{ [(4-хлор-3 -метилфенил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-бром-2-тиенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(4-нитрофенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-{[4-({[3-хлор-4-(метилокси)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-бром-2-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-бром-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(5-хлор-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{[(3-фтор-4-метилфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

2- [(4-{[(3,4-дифторфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

(2К)-2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

гидрохлорид (2К)-2-{ [4-({ [6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;

(2§)-2-[(4-{[(3,4-дихлорфенил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-3,8-дион;

(2§)-2-{[4-({[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

3- хлор-5-{[(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-

4-пиперидинил)амино]метил}-2-пиридинкарбонитрил;

дигидрохлорид 3-хлор-5-{[(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2-пиридинкарбонитрила;

(2К)-2-[(4-{[(5-бром-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

2-[(4-{ [(5-фтор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(2§)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3-пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(1К)-1-[(4-{ [(6-этил-5-фтор-3 -пиридинил)метил]амино }-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

гидрохлорид (1К)-1-[(4-{ [(5-бром-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона;

(1К)-1-{[4-({[5-хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2

- 64 018817 дигидро -4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

2-{[4-({[4-метил-3-(метилокси)фенил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

гидрохлорид (1Я)-1-{ [4-({ [6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона;

(1Я)-1-{[4-({[5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1Я)-1-{[4-({ [5-бром-6-(трифторметил)-3 -пиридинил]метил}амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1Я)-1-{[4-({[5-хлор-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1Я)-1-[(4-{ [(5-фтор-6-метил-3 -пиридинил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

(1Я)-1-{[4-({[3 -хлор-4-(гидроксиметил)фенил]метил}амино)-1 -пиперидинил]метил}-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

дигидрохлорид 3-хлор-5-{ [(1-{ [(2Я)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2ил]метил}-4-пиперидинил)амино]метил}-2-пиридинкарбонитрила;

(2Я)-2-[(4-{ [(5,6-дихлор-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(2Я)-2-{[4-({[5-хлор-6-(гидроксиметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;

(2-хлор-4-{[(1-{[(1Я)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}4-пиперидинил)амино]метил}фенил)метилацетат;

(1Я)-1-{[4-({[5-хлор-6-(1-гидроксиэтил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;

(1Я)-1-[(4-{ [(6-хлор-5 -метил-3 -пиридазинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;

(1Я)-1-[(4-{ [(6-хлор-5 -метил-3 -пиридинил)метил]амино}-1 -пиперидинил)метил] -1,2-дигидро4Н, 9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион и гидрохлорид (2Я)-2-{ [4-({ [5-метил-6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диона.
12. Соединение по п.11, которое представляет собой (1Я)-1-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин4,9-дион.
13. Соединение по п.11, которое представляет собой (2Я)-2-[(4-{[(5-хлор-6-метил-3пиридинил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8дион.
14. Соединение по п.11, которое представляет собой (1Я)-1-{[4-({[6-(трифторметил)-3пиридинил]метил}амино)-1-пиперидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин4,9-дион.
15. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза у млекопитающих, включающая соединение по п.1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.
16. Применение соединения по п.1 для лечения туберкулеза у млекопитающих.
17. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения туберкулеза у млекопитающих.
18. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие амина формулы (ПА) и соединения формулы (ΠΒ) где Ζ¹, Ζ², и, Я⁵ и Я⁶ и п принимают значения, определенные для формулы (I), и представляет собой альдегидный фрагмент -СН=О, причем такое взаимодействие представляет собой реакцию восстановительного аминирования.
19. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие амина формулы (ПА) и соединения формулы (ΠΒ)

- 65 018817 (ΙΙΒ) (А) где Ζ¹, Ζ², и, Я⁵ и Я⁶ и п принимают значения, определенные для формулы (Ι), или представляет собой бромметильный фрагмент -СН₂Вг.