CN115667261A

CN115667261A - 吉泊达星的结晶形式

Info

Publication number: CN115667261A
Application number: CN202180031970.6A
Authority: CN
Inventors: R·W·库克; 戴文宁; S·戴维森; I·彭德拉克; G·R·威廉姆斯
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date: 2020-04-29
Filing date: 2021-04-27
Publication date: 2023-01-31
Also published as: JP2023524427A; EP4143188A1; WO2021219637A1; US20230167113A1

Abstract

公开了吉泊达星的新结晶形式以及包含其的药物组合物。还公开了其制备方法及其使用方法。

Description

吉泊达星的结晶形式

关于联邦资助的研究的声明

本发明根据国防威胁减少局(Defense Threat Reduction Agency)授予的协议号HDTRA1-07-9-0002在美国政府支持下完成。美国政府在本发明中可以享有一定的权利。

发明背景

(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(下文称"吉泊达星(gepotidacin)")通过一种独特的机制选择性地抑制细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，目前没有任何批准的人类治疗剂利用这种机制。

国际专利申请公开号WO 2008/128942描述了一系列可用作抗细菌剂的化合物，包括吉泊达星。在WO 2008/128942的实施例39中制备了吉泊达星的单HCl盐，该文献通过引用整体并入本文。

发明内容

本申请涉及吉泊达星的新型结晶形式。吉泊达星具有式(I)的结构。

本公开提供了吉泊达星的结晶形式，如无水吉泊达星甲磺酸盐、吉泊达星甲磺酸盐一水合物、吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星或其组合。本公开还提供了制备吉泊达星的结晶形式的方法、包含吉泊达星的结晶形式的药物组合物和使用吉泊达星的结晶形式治疗细菌感染的方法。

附图说明

图1示出了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的X-射线粉末衍射图案。

图2示出了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的拉曼光谱。

图3示出了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的差示扫描量热法迹线。

图4示出了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的热重分析迹线。

图5示出了无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的X-射线粉末衍射图案。

图6示出了无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的拉曼光谱。

图7示出了无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的差示扫描量热法迹线。

图8示出了无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的热重分析迹线。

图9示出了吉泊达星甲磺酸盐一水合物(形式3)的X-射线粉末衍射图案。

图10示出了吉泊达星甲磺酸盐一水合物(形式3)的拉曼光谱。

图11示出了吉泊达星甲磺酸盐一水合物(形式3)的差示扫描量热法迹线。

图12示出了吉泊达星甲磺酸盐一水合物(形式3)的热重分析迹线。

图13示出了无水吉泊达星的X-射线粉末衍射图案。

图14示出了无水吉泊达星的拉曼光谱。

图15示出了无水吉泊达星的差示扫描量热法迹线。

图16示出了无水吉泊达星的热重分析迹线。

图17比较了吉泊达星甲磺酸盐二水合物的计算与实验XRPD图案(顶部，实验；底部，计算)。

图18比较了无水吉泊达星甲磺酸盐的计算与实验XRPD图案(顶部，实验；底部，计算)。

图19比较了无水吉泊达星的计算与实验XRPD图案(顶部，实验；底部，计算)。

图20示出了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的X-射线粉末衍射图案。

图21示出了无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的X-射线粉末衍射图案。

图22示出了吉泊达星甲磺酸盐一水合物(形式3)的X-射线粉末衍射图案。

图23示出了无水吉泊达星的X-射线粉末衍射图案。

图24A和24B分别示出了在20-25℃和61℃下吉泊达星的各种形式的水含量边界。

具体实施方式

本申请涉及吉泊达星的新型结晶形式。吉泊达星甲磺酸盐表现出形成各种水合物和溶剂化物的强烈倾向并且发现大多数是不稳定的。除了吉泊达星甲磺酸盐二水合物形式外，还表征了另外六种水合物。鉴定了四种非溶剂化形式和多种溶剂化物。已总共观察到吉泊达星甲磺酸盐的至少三十九种形式，包括溶剂化物(二甲基甲酰胺、三氟乙醇、氯苯、硝基甲烷)和溶剂化物/水合物(乙腈、二氯甲烷、氯仿、二噁烷、1-丁醇、异丙醇)。

结晶的吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)是从筛选中观察到的主要形式，表明它是在室温或室温附近最热力学稳定的形式。

吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)

在一些实施方案中，吉泊达星的结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐二水合物。吉泊达星甲磺酸盐二水合物可由以下结构代表。

在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，所述衍射角选自约9.0、11.5、13.4、14.3、14.9、15.5、17.6、18.6和20.7度2θ。如本文所用，当术语“约”在数字列表之前时，该术语适用于所列数字中的每一个。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个衍射角的XRPD图案，所述衍射角选自约13.4、15.5、17.6和18.6度2θ。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约13.4、15.5、17.6和18.6度2θ处包含四个衍射角的XRPD图案。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约13.4、17.6和18.6度2θ处包含三个衍射角的XRPD图案。

在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的XRPD图案。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图20基本上一致的XRPD图案。

在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于在选自约1154、1269、1306、1518、1584、1637和1676cm^-1处的峰的位置处包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个峰的拉曼光谱。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图2基本上一致的拉曼光谱。

在进一步的实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图3基本上一致的差示扫描量热法迹线和/或与图4基本上一致的热重分析迹线。

在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于导致以下晶胞参数的单晶XRD：

α＝β＝γ＝90°；

Z’＝1；

空间群P2₁2₁2₁；

分子/晶胞4；

密度(计算)1.398g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的分子数。

本申请还提供了一种制备吉泊达星甲磺酸盐二水合物的方法，其包括在水和有机溶剂的溶剂混合物中使吉泊达星甲磺酸盐结晶。在一个实施方案中，有机溶剂为丙酮。在一个实施方案中，有机溶剂为乙醇。在一个实施方案中，有机溶剂为C_1-3链烷醇。在一个实施方案中，有机溶剂为2-丙醇(即，异丙醇)。

在一个实施方案中，本申请提供了一种制备吉泊达星甲磺酸盐二水合物的方法，其包括使吉泊达星甲磺酸盐在含有约5％v/v水的2-丙醇(例如，5mL水和95mL 2-丙醇的混合物)或含有约5.5％v/v水的2-丙醇(例如，5.5mL水和94.5mL 2-丙醇的混合物)中结晶。在一些实施方案中，制备吉泊达星甲磺酸盐二水合物的方法以商业规模(例如，大于1kg、5kg或10kg)进行。

无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)

在一些实施方案中，吉泊达星的结晶形式为无水吉泊达星甲磺酸盐。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个衍射角的XRPD图案，所述衍射角选自约7.1、9.7、12.1、14.2、15.2、17.3和20.2。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于当使用CuK_α辐射测量时包含至少三个衍射角的XRPD图案，所述衍射角选自约7.1、9.7、15.2和17.3。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约7.1、9.7、15.2和17.3处包含四个衍射角的XRPD图案。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约9.7、15.2和17.3处包含三个衍射角的XRPD图案。

在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于与图5基本上一致的XRPD图案。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于与图21基本上一致的XRPD图案。

在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于在选自约1105、1260、1280、1297、1517和1642cm^-1处的峰的位置处包含至少三个、至少四个、至少五个或至少六个峰的拉曼光谱。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于与图6基本上一致的拉曼光谱。

在进一步的实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于与图7基本上一致的差示扫描量热法迹线和/或与图8基本上一致的热重分析迹线。

在另一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于导致以下晶胞参数的单晶XRD：

α＝γ＝90°；β＝95.0077(13)°；

Z’＝1；

空间群P2₁；

分子/晶胞2；

密度(计算)1.423g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的分子数。

吉泊达星甲磺酸盐一水合物(形式3)

在一些实施方案中，吉泊达星的结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐一水合物。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的XRPD图案，所述衍射角选自约5.6、7.1、8.8、11.2、13.0、13.7、20.1、21.6和23.3。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个衍射角的XRPD图案，所述衍射角选自约8.8、11.2、20.1和23.3。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约8.8、11.2、20.1和23.3处包含四个衍射角的XRPD图案。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约8.8、11.2和20.1处包含三个衍射角的XRPD图案。

在一个实施方案中，结晶的吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于与图9基本上一致的XRPD图案。在一个实施方案中，结晶的吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于与图22基本上一致的XRPD图案。

在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于在选自约1148、1272、1292、1516和1649cm^-1处的峰的位置处包含至少三个、至少四个或至少五个峰的拉曼光谱。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于与图10基本上一致的拉曼光谱。

在进一步的实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐一水合物的特征在于与图11基本上一致的差示扫描量热法迹线和/或与图12基本上一致的热重分析迹线。

无水吉泊达星

在一些实施方案中，吉泊达星的结晶形式为无水吉泊达星(即，游离碱)。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的XRPD图案，所述衍射角选自约8.8、10.8、11.7、12.8、13.2、14.4、16.3、19.9、20.8和25.0。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个衍射角的XRPD图案，所述衍射角选自约8.8、13.2、14.4和20.8。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约8.8、13.2、14.4和20.8处包含四个衍射角的XRPD图案。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时在约8.8、13.2和14.4处包含三个衍射角的XRPD图案。

在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图13基本上一致的XRPD图案。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图23基本上一致的XRPD图案。

在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于在选自约1099、1143、1289、1344、1476、1516、1612和1687cm^-1处的峰的位置处包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个峰的拉曼光谱。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图14基本上一致的拉曼光谱。

在进一步的实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图15基本上一致的差示扫描量热法迹线和/或与图16基本上一致的热重分析迹线。

在另一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于导致以下晶胞参数的单晶XRD：

α＝γ＝90°；β＝96.778(2)°；

Z’＝1；

空间群P2₁；

药物分子/晶胞2；

密度(计算)1.364g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的药物分子数。

在更进一步的实施方案中，如本领域普通技术人员将理解的，特定的吉泊达星多晶型物的特征在于表征前述实施方案的两组或更多组分析数据的任何组合。例如，在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1或图20基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案、与图2基本上一致的拉曼光谱、与图3基本上一致的差示扫描量热法迹线和与图4基本上一致的热重分析迹线。

在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案和与图2基本上一致的拉曼光谱。在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案和与图3基本上一致的差示扫描量热法迹线。在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案和与图4基本上一致的热重分析迹线。

在一个实施方案中，本申请提供了如本文所公开的吉泊达星的结晶形式，其具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的多晶型纯度。在一个实施方案中，本申请提供了具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的多晶型纯度的吉泊达星甲磺酸盐二水合物。在另一个实施方案中，本申请提供了具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的多晶型纯度的无水吉泊达星。如本文所用，术语“多晶型纯度”是指特定的形式在含有吉泊达星的该形式和其他一种或多种形式的样品中的重量百分数。多晶型纯度可通过本领域已知的方法测量，例如通过XRPD。

当XRPD图案包含在指定值的±0.2度2θ内的衍射角时，XRPD图案应理解为包含“约”本文指定的值的衍射角(以度2θ表示)。此外，本领域技术人员公知并理解，所采用的设备、湿度、温度、粉末晶体的取向以及与获得X-射线粉末衍射(XRPD)图案有关的其他参数可能会导致衍射图案中线条的外观、强度和位置的一些变化。术语“XRPD”在本文中与术语“PXRD”可互换地使用。

与本文提供的图1、5、9、13、20、21、22或23的X-射线粉末衍射图案“基本上一致”的X-射线粉末衍射图案为本领域技术人员认为代表与提供图1、5、9、13、20、21、22或23的XRPD图案的化合物具有相同晶体形式的化合物的XRPD图案。也就是说，XRPD图案可以与图1、5、9、13、20、21、22或23的相同，或者更可能的是它可以有些不同。这样的XRPD图案可以不一定显示出本文呈现的任何一种衍射图案的每一条线，和/或可以显示出由于与获得数据有关的条件的差异导致的所述线的外观、强度或位移的细微变化。本领域技术人员能够通过比较它们的XRPD图案确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同或不同的形式。例如，本领域技术人员可将含有吉泊达星的样品的XRPD图案与图1叠置并利用本领域的专业技术和知识容易地确定样品的XRPD图案是否与吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的XRPD图案基本上一致。如果XRPD图案与图1基本上一致，则该样品形式可容易且准确地鉴定为具有与形式1相同的形式。

当拉曼光谱包含在指定值的±5.0cm^-1内的峰时，拉曼光谱应理解为包含“约”本文指定的值的峰(以cm^-1表示)。此外，本领域技术人员还公知并理解，所采用的设备、湿度、温度、粉末晶体作为固体或在悬浮液中的取向以及与获得拉曼光谱有关的其他参数可能会导致光谱中峰的外观、强度和位置的一些变化。与本文提供的图2、6、10或14的拉曼光谱“基本上一致”的拉曼光谱为本领域技术人员认为代表与提供图2、6、10或14的拉曼光谱的化合物具有相同晶体形式的化合物的拉曼光谱。也就是说，拉曼光谱可以与图2、6、10或14的相同，或者更可能的是它可以有些不同。这样的拉曼光谱可以不一定显示出本文呈现的任何一种光谱的每一个峰，和/或可以显示出由于与获得数据有关的条件的差异导致的所述峰的外观、强度或位移的细微变化。本领域技术人员能够通过比较它们的拉曼光谱确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同或不同的形式。例如，本领域技术人员可将含有吉泊达星甲磺酸盐的样品的拉曼光谱与图2叠置并利用本领域的专业技术和知识容易地确定样品的拉曼光谱是否与吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的拉曼光谱基本上一致。如果拉曼光谱与图2基本上一致，则该样品形式可容易且准确地鉴定为具有与形式1相同的形式。

“本发明的化合物”指的是(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(即，吉泊达星)及其新型结晶形式，包括无水吉泊达星甲磺酸盐、吉泊达星甲磺酸盐一水合物、吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星及它们的组合。

用途、治疗方法和药物组合物

本发明包括治疗有此需要的人的细菌感染的方法，其包括向所述人施用有效量的本发明的化合物或包含有效量的本发明的化合物和任选的药学上可接受的载体的组合物。细菌感染可由包括革兰氏阴性和革兰氏阳性生物在内的广泛生物引起，并且感染包括但不限于上呼吸道和/或下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染和淋病。在一些实施方案中，感染为尿路感染。在一些实施方案中，感染为淋病。通过使用吉泊达星治疗细菌感染的方法在WO2008/128942和WO2016/027249中有公开，这两篇文献都通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，感染为由大肠杆菌(E.coli)、腐生性葡萄球菌、柯氏柠檬酸杆菌或肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)引起的尿路感染。在一些实施方案中，感染为由大肠杆菌引起的尿路感染。

在另一个实施方案中，感染为由淋病奈瑟菌引起的淋病。

如本文所用，术语“治疗”是指缓解指定的病患、消除或减轻病患的一个或多个症状、减缓或消除病患的进展和在先前患病或确诊的患者或受试者中预防或延迟病患的复发。

如本文所用，术语“有效量”指的是将引起例如研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。除非另有说明，否则药物或药剂的量是指游离碱化合物的量，而不是相应的药学上可接受的盐的量。

本发明还涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及制备药物组合物的方法，其包括将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合。

“药学上可接受的载体”指的是任何一种或多种化合物和/或组合物，其纯度和质量足以用于本发明的化合物的制剂中，当适当地施用于人时不会产生不良反应，并且用作药物物质(即，本发明的化合物)的媒介物。载体可以包括赋形剂、稀释剂、制粒剂和/或分散剂、表面活性剂和/或乳化剂、粘结剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和天然油。

本发明还包括制备药物组合物的方法，其包括将本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合；并包括由这样的方法产生的那些组合物，所述方法包括常规制药技术。例如，本发明的化合物可以在配制之前经纳米碾磨。本发明的化合物也可以通过研磨、微细化或本领域已知的其他减小尺寸的方法来制备。本发明的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。Remington's Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)中描述了本领域常用的一些方法，其全部教导通过引用并入本文。

特别地，本发明的化合物或本发明中使用的相应药物组合物或制剂可以与其他抗细菌剂/抗结核化合物类似地配制为以任何方便的方式施用以用于人类医学或兽医学中。

本发明中使用的药物组合物可以配制为通过任何途径施用并包括呈适合于口服、局部或肠胃外使用的形式的那些，并且可以用于哺乳动物中，包括人类。

组合物可以呈片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、乳膏剂或液体配制剂的形式，如口服或无菌肠胃外溶液剂或混悬剂。

在一个实施方案中，本发明的化合物呈片剂或胶囊剂形式。在一个实施方案中，其呈片剂形式。在一个实施方案中，片剂为750mg片剂。

制剂还可以含有相容的常规载体，如乳膏或软膏基质以及用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体可以以制剂的约1％一直到约98％存在。更常见的是，它们形成制剂的最高达约80％。

本发明中用于口服施用的片剂和胶囊剂可以呈单位剂量呈递形式，并且可以含有常规赋形剂如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄耆胶或聚乙烯基吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂如月桂基硫酸钠。可以根据常规药学实践中熟知的方法对片剂包衣。口服液体配制剂可以呈例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳液剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以干燥产品呈现以在使用前用水或其他合适的媒介物重构。这样的液体配制剂可以含有常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性媒介物(其可包括食用油)，例如杏仁油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及，如果需要，常规调味剂或着色剂。

栓剂将含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。

对于肠胃外施用，采用所述化合物和无菌媒介物(优选水)制备流体单位剂型。取决于所使用的媒介物和浓度，化合物可悬浮或溶解在媒介物中。在制备溶液剂时，可将化合物溶解在注射用水中并过滤灭菌，然后装入到合适的小瓶或安瓿中并密封。

有利地，试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶解在媒介物中。为了增强稳定性，组合物可在装入到小瓶中后冷冻并在真空下除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可以供给伴随的注射用水小瓶以在使用前重构液体。肠胃外混悬剂以基本上相同的方式制备，不同在于化合物悬浮在媒介物中而不是溶解并且不能通过过滤完成灭菌。化合物可在悬浮在无菌媒介物中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。有利地，在组合物中包含表面活性剂或湿润剂来促进化合物的均匀分布。

此外，本发明中使用的化合物或药物组合物的量将随患者和施用模式而异并且可以是任何有效的量。

取决于施用的方法，组合物可以含有0.1重量％、优选10-60重量％的活性物质。当组合物包含剂量单位时，每个单位将优选含有50-1000mg的活性成分。

本发明中用于成人治疗的剂量将优选在每天100至6000mg的范围内，例如每天1500mg，具体取决于施用途径和频率。这样的剂量对应于每天约1.5至约80mg/kg。合适地，剂量为每天5至80mg/kg。在一个实施方案中，剂量为每天两次，每次1500mg(即每天3000mg)。在一个实施方案中，剂量为每天两次，每次3000mg(即每天6000mg)。在一个实施方案中，一天中的两个剂量间隔6-12小时给予。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗尿路感染(UTI)的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用治疗有效量的吉泊达星或其药学上可接受的盐，其中吉泊达星或其药学上可接受的盐每天两次施用，每次1500mg，间隔6-12小时。

特别地，本发明的组合物以单位剂量呈现并优选每天服用1至5次，如每天一次或两次以达到所需效果。在一个实施方案中，连续3、4、5、6或7天中的任何一个施用吉泊达星或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在本发明的任何方面，连续5天施用吉泊达星或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗由淋病奈瑟菌引起的感染的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用治疗有效量的吉泊达星或其药学上可接受的盐，其中吉泊达星或其药学上可接受的盐施用两次，每次3000mg，间隔6-12小时。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗由淋病奈瑟菌引起的感染的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用治疗有效量的吉泊达星或其药学上可接受的盐，其中吉泊达星或其药学上可接受的盐施用两次，每次3000mg，间隔10-12小时。

常规施用方法可以适用于本发明中。

取决于所进行的治疗，本发明的化合物和/或组合物可口服、血管内、腹膜内、皮下、肌肉内或局部施用。优选地，组合物适于口服施用。

本发明中使用的吉泊达星或药学上可接受的盐可以是本发明的组合物中的唯一治疗剂或与其他抗细菌剂组合。如果另一种抗细菌剂为β-内酰胺，则也可以采用β-内酰胺酶抑制剂。

在某些实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含无水吉泊达星甲磺酸盐、吉泊达星甲磺酸盐一水合物、吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星或其组合。在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含吉泊达星的药物组合物，其中至少10重量％的吉泊达星以吉泊达星甲磺酸盐二水合物存在。在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含吉泊达星的药物组合物，其中至少20重量％、或至少30重量％、或至少40重量％、或至少50重量％、或至少60重量％、或至少70重量％、或至少80重量％、或至少90重量％的吉泊达星以吉泊达星甲磺酸盐二水合物存在。在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含吉泊达星的药物组合物，其中至少95重量％、或至少96重量％、或至少97重量％、或至少98重量％、或至少99重量％的吉泊达星以吉泊达星甲磺酸盐二水合物存在。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含吉泊达星的药物组合物，其中至少10重量％的吉泊达星以无水吉泊达星存在。在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含吉泊达星的药物组合物，其中至少20重量％、或至少30重量％、或至少40重量％、或至少50重量％、或至少60重量％、或至少70重量％、或至少80重量％、或至少90重量％的吉泊达星以无水吉泊达星存在。在另一个实施方案中，本发明涉及一种包含吉泊达星的药物组合物，其中至少95重量％、或至少96重量％、或至少97重量％、或至少98重量％、或至少99重量％的吉泊达星以无水吉泊达星存在。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含选自无水吉泊达星甲磺酸盐、吉泊达星甲磺酸盐一水合物、吉泊达星甲磺酸盐二水合物和无水吉泊达星的混合物。在一个实施方案中，药物组合物包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星甲磺酸盐和吉泊达星甲磺酸盐一水合物的混合物。在一个实施方案中，药物组合物包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物和无水吉泊达星甲磺酸盐的混合物。在一个实施方案中，药物组合物包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物和无水吉泊达星的混合物。

在一些实施方案中，本申请涉及一种药物组合物，其包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物而基本上不含无水吉泊达星甲磺酸盐。在一些实施方案中，本申请涉及一种药物组合物，其包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物而基本上不含无水吉泊达星甲磺酸盐和吉泊达星甲磺酸盐一水合物。如本文所用，术语“基本上不含”指的是如与吉泊达星形式的总重量相比小于约10重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％或小于约1重量％。

下面阐述的实施例是对本发明的示意而不旨在以任何方式限制本发明的范围。

实验

以下实施例将示意本发明。这些实施例并非旨在限制本发明的范围，而是为技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施方案，但本领域技术人员应理解，可作各种改变和修改而不偏离本发明的精神和范围。除非另有说明，否则试剂是可商购获得的或根据文献中的程序制备。

实施例1

吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)

实施例1a-制备方法1

向吉泊达星(294.14mg)中加入丙酮(5ml)。向淤浆中加入甲磺酸(3M水溶液，1当量)，60分钟加完。将淤浆加热至50℃保持3小时，缓慢冷却至20℃，留在20℃搅拌5小时，并进一步冷却至5℃。淤浆于5℃搅拌过夜。在真空下过滤结晶固体，用丙酮洗涤并在真空烘箱中于60℃干燥，得到结晶的吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)，收率为72.9％。

实施例1b-制备方法2

将吉泊达星(32.00kg)和甲磺酸(7.00kg，1.02当量)在304L 2-丙醇和16.1kg水中加热至74-80℃。将溶液过滤到结晶容器中并冷却至59-63℃。加入悬浮在5％v/v 2-丙醇水溶液(1.194kg 2-丙醇和0.080L水)中的形式1二水合物(0.318kg)并将混合物于58-64℃老化2小时。将混合物冷却至15-25℃并将所得淤浆湿碾磨。将淤浆加热至55-61℃并冷却至15-25℃。通过过滤分离出吉泊达星甲磺酸盐二水合物，用5％v/v 2-丙醇水溶液(2×106L2-丙醇和2×5.6kg水)洗涤两次，并在约40℃下真空干燥，得到呈结晶固体的吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)(38.505kg)。

实施例1c–XRPD

图1中示出了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的X-射线粉末衍射(XRPD)图案并且下表1中给出了衍射角和d-间距的汇总。XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu K_α辐射，发生器电压(generator tension)45kV，发生器电流：40mA，步长0.03°2θ。

表1.

吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的另一个样品的XRPD图案在图20中示出(参见表2)。XRPD分析在PANalytical Empyrean衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu K_α辐射，发生器电压45kV，发生器电流：40mA，步长0.03°2θ。

表2

实施例1d-拉曼光谱

在Nicolet NXR9650或Thermo Electron NXR 960光谱仪上以4cm^-1的分辨率用来自Nd:YVO4激光(λ＝1064nm)的激发记录吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的拉曼光谱。吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的拉曼光谱在图2中示出，在455、492、558、525、590、628、667、752、775、823、940、993、1037、1109、1154、1216、1269、1306、1346、1392、1424、1472、1518、1584、1637、1676、2929、3005和3046cm^-1处观察到主要的峰。

实施例1e–DSC

用配备有自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q2000差示扫描量热仪在40mL/min N₂吹扫下进行吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的DSC。在卷曲Al盘中以15℃/min获得样品的DSC热谱图。形式1的DSC热谱图表现出宽的吸热线，然后是起始温度为约129℃的急剧吸热线，然后是起始温度为约195℃的吸热线(图3)。本领域技术人员应认识到吸热线的起始温度可以随实验条件而异。

实施例1f–TGA

在TA Instruments Q50热重分析仪上在60mL/min的N₂流量和10℃/min的加热速率下记录吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的热重分析(TGA)热谱图。吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的TGA热谱图在30-130℃表现出约6％(2.0当量)的损失(图4)。

实施例1g-单晶结构

通过从吉泊达星甲磺酸盐在水/2-丙醇中的溶液缓慢冷却来制备吉泊达星甲磺酸盐二水合物的单晶。

使用Incoatec microfocus 3.0 CuKα源在Bruker D8 Venture系统上收集单晶数据。数据收集和晶胞指标化在APEX3 v2017.3-0套件(Bruker AXS Inc.,2017)中进行；测量的强度数据的处理用SAINT V8.38A软件包(Bruker AXS Inc.,2017)进行。使用SHELXT-2018/2软件包(Sheldrick,2018)通过直接方法解析结构。得出的原子参数(坐标和温度因子)在SHELXL-2018/3(Sheldrick,2018)中通过全矩阵最小二乘法精修。氢在理想化位置引入，除了杂原子上的那些外，对这些氢进行自由精修。

单晶X-射线数据在低温(-123℃)下测量。此单晶被确认为是甲磺酸盐二水合物结构，具有以下晶胞参数：

α＝β＝γ＝90°；

Z’＝1；

空间群P2₁2₁2₁；

分子/晶胞4；

密度(计算)1.398g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的分子数。

图17比较了吉泊达星甲磺酸盐二水合物的计算与实验XRPD图案并且其表明了峰2θ值的良好匹配。

实施例1h-溶解度

在模拟胃液pH 1.6(SGF)、禁食状态模拟肠液pH 6.5(FaSSIF)和进食状态模拟肠液pH 6.5(FeSSIF)中于环境室温(20-25C)下测定吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的溶解度。参见下表3。

表3.

实施例2

无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)

实施例2a-制备

将吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)(894mg)悬浮在异丙醇(IPA)(5.4ml)中并加热至61℃。所得固体通过拉曼原位分析并作为湿浆通过XRPD分析。

在另一制备中，将一刮刀(<20mg)的吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)悬浮在IPA(<1.5ml)中。用热风枪加热悬浮液以使大多数固体溶解，然后让缓慢冷却至室温。过滤所得晶体并通过DSC、TGA和XRPD进行分析。应指出，这种形式在环境条件下不稳定，因此所得分析可能不是对于纯相无水样品的。

实施例2b–XRPD

图5中示出了在为溶剂所湿时无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的X-射线粉末衍射(XRPD)图案并且下表4中给出了衍射角和d-间距的汇总。XRPD分析在PANalyticalEmpyrean衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu K_α辐射，发生器电压45kV，发生器电流：40mA，步长0.03°2θ。

表4.

无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的另一个样品的XRPD图案在图21中示出(参见表5)。XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu K_α辐射，发生器电压(generator tension)45kV，发生器电流：40mA，步长0.02°2θ。

表5.

实施例2c-拉曼光谱

使用装配有IO1/4英寸S-NIR探针的Kaiser Raman RXN-4以15秒的曝光时间和1次累积在IPA悬浮液中原位收集无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的拉曼光谱。激发来自λ＝785nm激光。这种悬浮在IPA中的材料的拉曼光谱在图6中示出，在418、463、587、631、670、753、819、953、1042、1105、1150、1260、1280、1297、1345、1453、1517、1578、1603、1642cm^-1处观察到主要的峰。

实施例2d–DSC

用配备有自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q200差示扫描量热仪在50mL/min N₂吹扫下进行无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的DSC。在卷曲Al盘中以10℃/min获得样品的DSC热谱图。形式2的DSC热谱图表现出起始温度为约201℃的吸热线(图7)。本领域技术人员应认识到吸热线的起始温度可以随实验条件而异。

实施例2e–TGA

在TA Instruments Q5000热重分析仪上在25mL/min的N₂流量和10℃/min的加热速率下记录无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)的热重分析(TGA)热谱图。无水物的TGA热谱图在25-200℃表现出约2％的重量损失(图8)。

无水吉泊达星甲磺酸盐(形式2)显示出在环境条件下一小时后转化为吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)。无水吉泊达星甲磺酸盐的DVS在60％RH下在第一个吸着循环上显示出临界RH台阶，吸水率为4.8％，表明向吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)的转化。

实施例2f-单晶结构

通过从2-丙醇溶液缓慢冷却来制备无水吉泊达星甲磺酸盐的单晶。

使用Incoatec microfocus 3.0 CuKα源在Bruker D8 Venture系统上收集单晶数据。数据收集和晶胞指标化在APEX3 v2017.3-0套件(Bruker AXS Inc.,2017)中进行；测量的强度数据的处理用SAINT V8.38A(Bruker AXS Inc.,2017)软件包进行。使用SHELXT-2018/2(Sheldrick,2018)软件包通过直接方法解析结构。得出的原子参数(坐标和温度因子)在SHELXL-2018/3(Sheldrick,2018)中通过全矩阵最小二乘法精修。氢在理想化位置引入，除了杂原子上的那些外，对这些氢进行自由精修。

单晶X-射线数据在低温(-123℃)下测量。此单晶被确认为是无水甲磺酸盐结构，具有以下晶胞参数：

α＝γ＝90°；β＝95.0077(13)°；

Z’＝1；

空间群P2₁；

药物分子/晶胞2；

密度(计算)1.423g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的药物分子数。

图18比较了无水吉泊达星甲磺酸盐的计算与实验XRPD图案并且其表明了峰2θ值的良好匹配。

实施例3

吉泊达星甲磺酸盐一水合物(形式3)

实施例3a-制备

将吉泊达星甲磺酸盐二水合物(形式1)(900mg)悬浮在IPA(5.4ml)中并加热至61℃。加入水(0.17ml)。将所得固体浆化过夜，然后通过拉曼原位分析。过滤悬浮液并通过XRPD、DSC和TGA分析结晶固体。

实施例3b–XRPD

图9中示出了吉泊达星甲磺酸盐一水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图案并且下表6中给出了衍射角和d-间距的汇总。XRPD分析在PANalytical Empyrean衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu Kα辐射，发生器电压45kV，发生器电流：40mA，步长0.03°2θ。

表6.

吉泊达星甲磺酸盐一水合物的另一个样品的XRPD图案在图22中示出(参见表7)。XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括CuK_α辐射，发生器电压(generator tension)45kV，发生器电流：40mA，步长0.02°2θ。

表7.

实施例3c-拉曼光谱

使用装配有IO1/4英寸S-NIR探针的Kaiser Raman RXN-4以15秒的曝光时间和1次累积在IPA/水悬浮液中原位记录吉泊达星甲磺酸盐一水合物的拉曼光谱。激发来自λ＝785nm激光。这种悬浮在IPA中的材料的拉曼光谱在图10中示出，在418、449、586、627、668、753、778、819、953、1044、1109、1148、1211、1272、1292、1346、1386、1453、1516、1576、1602、1649和1686cm^-1处观察到主要的峰。

实施例3d–DSC

用配备有自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q200差示扫描量热仪在50mL/min N₂吹扫下进行吉泊达星甲磺酸盐一水合物的DSC。在卷曲Al盘中以10℃/min获得样品的DSC热谱图。吉泊达星甲磺酸盐一水合物的DSC热谱图表现出约50-130℃的宽吸热线，然后是起始温度为约202℃的吸热线(图11)。本领域技术人员应认识到吸热线的起始温度可以随实验条件而异。

实施例3e–TGA

在TA Instruments Q5000热重分析仪上在25mL/min的N₂流量和10℃/min的加热速率下记录吉泊达星甲磺酸盐一水合物的热重分析(TGA)热谱图。吉泊达星甲磺酸盐一水合物的TGA热谱图在55-80℃表现出约3.1％(1.0当量)的损失(图12)。

实施例4

无水吉泊达星

实施例4a-制备方法1

将吉泊达星(52g)和1-丙醇(440mL)加热至90℃。向该澄清溶液中加入40mL 1-丙醇并将合并的内容物重新加热至90℃。将此澄清溶液冷却至76℃并保持搅拌1小时。将淤浆冷却至0℃并保持搅拌过夜。过滤淤浆，用冷的1-丙醇洗涤并于50℃真空干燥大约6小时，得到呈结晶固体的无水吉泊达星(47.8g)。

实施例4b-制备方法2

按照以下过程规模化进行无水吉泊达星的制备：

向吉泊达星(1.0当量)中加入正丙醇(12体积)并将混合物加热至95±3℃以达到完全溶解。于95±3℃过滤物质并用正丙醇(0.1体积)洗涤过滤器。取滤液并再次加热至95±3℃以确保完全溶解。将物质冷却至77±2℃。加入种子淤浆(1.0％w/w，悬浮在2.5体积正丙醇中)并于77±2℃搅拌至少1小时。将淤浆物质进一步冷却至0±2℃并搅拌1小时。过滤材料并用正丙醇(2体积)洗涤滤饼。于50±2℃真空干燥材料。

实施例4c–XRPD

图13中示出了无水吉泊达星的X-射线粉末衍射(XRPD)图案并且下表8中给出了衍射角和d-间距的汇总。XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu K_α辐射，发生器电压(generator tension)45kV，发生器电流：40mA，步长0.02°2θ。

表8.

无水吉泊达星的另一个样品的XRPD图案在图23中示出。XRPD分析在PANalyticalX’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu K_α辐射，发生器电压(generator tension)45kV，发生器电流：40mA，步长0.02°2θ。

表9.

实施例4d-拉曼光谱

在Nicolet NXR9650或Thermo Electron NXR 960光谱仪上以4cm^-1的分辨率用来自Nd:YVO4激光(λ＝1064nm)的激发记录无水吉泊达星的拉曼光谱。这种材料的拉曼光谱在图14中示出，在453、471、586、630、656、748、825、985、1099、1143、1289、1344、1391、1429、1476、1516、1572、1612、1647、1687、2927和3051cm^-1处观察到主要的峰。

实施例4e–DSC

用配备有自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q2000差示扫描量热仪在40mL/min N₂吹扫下进行无水吉泊达星的DSC。在卷曲Al盘中以10℃/min获得样品的DSC热谱图。无水吉泊达星的DSC热谱图表现出起始温度为约196℃的单一吸热线(图15)。本领域技术人员应认识到吸热线的起始温度可以随实验条件而异。

实施例4f–TGA

在TA Instruments Q50热重分析仪上在25mL/min的N₂流量和10℃/min的加热速率下记录无水吉泊达星的热重分析(TGA)热谱图。无水物的TGA热谱图在25-200℃表现出约0.25％的损失(图16)。

实施例4g-单晶结构

通过从1-丙醇溶液接种缓慢冷却来制备无水吉泊达星的单晶。

使用Nova X-射线CuKα源在Oxford Diffraction Xcalibur A Nova系统上收集单晶数据。数据收集和晶胞指标化在CrysAlisPro 1.171.37.34i套件(AgilentTechnologies,2014)中进行；还使用CrysAlisPro 1.171.37.34i(Agilent Technologies,2014)软件包进行测量的强度数据的处理。使用SHELXT-2018/2(Sheldrick,2018)软件包通过直接方法解析结构。得出的原子参数(坐标和温度因子)在SHELXL-2018/3(Sheldrick,2018)中通过全矩阵最小二乘法精修。氢在理想化位置引入，除了杂原子上的那些外，对这些氢进行自由精修。

单晶X-射线数据在低温(-123℃)下测量。此单晶被确认为是游离碱无水物结构，具有以下晶胞参数：

α＝γ＝90°；β＝96.778(2)°；

Z’＝1；

空间群P2₁；

药物分子/晶胞2；

密度(计算)1.364g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的药物分子数。

图19比较了无水吉泊达星的计算与实验XRPD图案并且其表明了峰2θ值的良好匹配。

无水吉泊达星在常见溶剂和水中表现出低至中等的溶解度(<20mg/mL)，在二氯甲烷和三氟乙醇中除外(>100mg/mL)。

吉泊达星游离碱的晶体形式筛选也产生了水合物和其他溶剂化物。研究了结晶的无水吉泊达星和其他形式的相对热力学稳定性。在40℃下，一直到至少a_w＝0.5，无水吉泊达星比水合物更稳定。在23℃下，无水吉泊达星在a_w 0-0.8下更稳定。

实施例5

吉泊达星甲磺酸盐单-IPA溶剂化物二水合物的制备

吉泊达星甲磺酸盐单-IPA溶剂化物二水合物可通过用热风枪将形式1溶解在3％v/v的IPA水溶液中、然后将饱和溶液直接放置到干冰(cardice)浴中来制备。吉泊达星甲磺酸盐单-IPA溶剂化物二水合物将在悬浮液中和分离后逐渐转化为形式1。吉泊达星甲磺酸盐单-IPA溶剂化物二水合物可以这种方式在5％ IPA水溶液中形成但将在20℃下于3小时内转化为形式1。

实施例6

其他

实施例6a-多晶型物和水活度

形式1、形式2、形式3和甲磺酸盐IPA溶剂化物二水合物可在水/IPA混合物中通过改变水性组合物和/或溶剂添加顺序来形成，例如通过向化合物/IPA中添加水或通过作为混合物添加。在使用溶解度和KF数据(引用的IPA中的w/w水含量)估计的以下水含量边界内观察到不同的形式(也参见图24A和24B)：

在20-25℃下：形式2<1.147％>IPA/水溶剂化物<2.169％>形式1；

在61℃下：形式2<2.694％>形式3<4.643％>形式1。

在室温下，形式1的溶解度在宽的水性含量范围内低于其他多晶型物，表明它是更稳定的形式。

在61℃下，观察到形式3在5.2％w/w的水性含量下转化为形式1，但在4.2％w/w的水性含量(未接种)下没有。基于从水含量对浓度数据(对数标度)生成的线性趋势线，估计的相界为4.6％w/w的水性含量。

制备形式1的结晶过程在5％v/v的IPA水溶液中进行，这相当于6.25％w/w的水。因此，该过程在有利于形式1的热力学稳定性的组合物中进行。

实施例6b-无定形固体

无定形吉泊达星甲磺酸盐可经由冻干法生成。将形式1(150mg)溶解在MeCN/水(80/20v/v；1mL)中。进行澄清过滤并将滤液加到20mL小瓶中。将溶液在液氮下冷冻并冻干4小时。通过PXRD确定该材料是无定形的，但除非储存在含干燥剂的密封小瓶中，否则该材料会开始向形式1转化。

无定形材料也通过t-BuOH水溶液的冻干制备，表现出63.9℃的玻璃化转变温度，并且在环境条件下物理稳定至少三天。

实施例6c-甲磺酸盐和HCl盐的比较

如WO 2008/128942的实施例39中所阐述制备吉泊达星HCl盐。吉泊达星甲磺酸盐二水合物展现出相对于吉泊达星HCl的处理优势。在5-90％的相对湿度范围内获得了吉泊达星甲磺酸盐二水合物和吉泊达星HCl的湿气吸着/解吸等温线。吉泊达星甲磺酸盐二水合物样品吸收少于2％的水，而吉泊达星HCl样品吸收大约10％的水。

应理解，本发明不限于上文示意的方面或实施方案并且保留权利给所示意的方面或实施方案以及在以下权利要求的范围内的所有修改。

对本文引用的期刊、专利和其他出版物的各种引用包含现有技术并通过引用并入本文，如同其被完全阐述。

Claims

1.吉泊达星的结晶形式，其选自无水吉泊达星甲磺酸盐、吉泊达星甲磺酸盐一水合物、吉泊达星甲磺酸盐二水合物和无水吉泊达星。

2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐二水合物。

3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐二水合物，其特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，所述衍射角选自约9.0、11.5、13.4、14.3、14.9、15.5、17.6、18.6和20.7度2θ。

4.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐二水合物，其特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

5.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐二水合物，其特征在于以下晶胞参数：

α＝β＝γ＝90°；

Z’＝1；

空间群P2₁2₁2₁；

分子/晶胞4；

密度(计算)1.398g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的分子数。

6.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星甲磺酸盐。

7.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星甲磺酸盐，其特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，所述衍射角选自约7.1、9.7、12.1、14.2、15.2、17.3和20.2度2θ。

8.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星甲磺酸盐，其特征在于与图2基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

9.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星甲磺酸盐，其特征在于以下晶胞参数：

α＝γ＝90°；β＝95.0077(13)°；

Z’＝1

空间群P2₁；

分子/晶胞2；

密度(计算)1.423g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的分子数。

10.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐一水合物。

11.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐一水合物，其特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，所述衍射角选自约5.6、7.1、8.8、11.2、13.0、13.7、20.1、21.6和23.3度2θ。

12.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为吉泊达星甲磺酸盐一水合物，其特征在于与图3基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

13.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星，其特征在于当使用Cu K_α辐射测量时包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图案，所述衍射角选自约8.8、10.8、11.7、12.8、13.2、14.4、16.3、19.9、20.8和25.0度2θ。

14.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星。

15.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星，其特征在于与图4基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

16.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式为无水吉泊达星，其特征在于以下晶胞参数：

α＝γ＝90°；

β＝96.778(2)°；

Z’＝1

空间群P2₁；

分子/晶胞2；

密度(计算)1.364g/cm³；

其中Z’为每个不对称单元的分子数。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的结晶形式，其具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的多晶型纯度。

18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的载体。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂或胶囊剂。

21.一种制备包含吉泊达星的药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1至17中任一项所述的结晶形式与药学上可接受的载体混合。

22.一种治疗有此需要的人中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述人施用有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的结晶形式。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述细菌感染为单纯性尿路感染或由淋病奈瑟菌引起的感染。

24.根据权利要求1至17中任一项所述的结晶形式，其用于疗法中。

25.根据权利要求1至17中任一项所述的结晶形式，其用于治疗单纯性尿路感染或由淋病奈瑟菌引起的感染。

26.一种制备吉泊达星甲磺酸盐二水合物的方法，所述方法包括在水和有机溶剂的溶剂混合物中使吉泊达星甲磺酸盐结晶。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂为2-丙醇。

28.根据权利要求1至17中任一项所述的结晶形式在制造用于治疗单纯性尿路感染或由淋病奈瑟菌引起的感染的药剂中的用途。