TW202128697A - Gabaa正向別構調節劑化合物、其製備方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(TPA023B)或其鹽之多晶型物。在一態樣中，本文揭示TPA023B與磷酸形成之結晶多晶型鹽或共晶體。在另一態樣中，本文揭示TPA023B與硫酸形成之結晶多晶型鹽或共晶體。本文亦描述其製備及使用方法。

Description

GABAA正向別構調節劑化合物、其製備方法及用途
在一態樣中，本發明係關於2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(本文中稱作TPA023B)之鹽及多晶型物，包括但不限於TPA023B與硫酸形成之鹽的穩定多晶型物：
Figure 02_image003
MW：489.45 g•mol-1 MF：C21 H15 F2 N5 O • H2 SO4
亦描述該游離鹼化合物之多晶型物。此等多晶型物適合用作意欲用於哺乳動物、人類或動物中之治療性用途之產品的活性醫藥成分，且亦適合用作活性醫藥成分合成中之化學中間物。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與硫酸形成之結晶形式，其中該結晶形式具有以下特性中之至少一種：(a)當使用表26-4中所述之參數量測時，X射線粉末繞射(XRPD)圖譜與圖61中所示實質上相同；(b)當使用表26-4中所述之參數量測時，XRPD圖譜具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、13.8、14.8、16.1、16.8、17.3、17.9、18.3、19.2、19.6、21.4、21.8、22.8、23.6、24.4、25.4、27.2、29.9、30.5、31.5、32.6、33.9及39.1 ± 0.2度，2-θ；(c)差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖與圖53C中所示實質上相同；(d) DSC熱譜圖在約192℃處具有吸熱峰；(e)在約40°下穩定至少3天；及(f)在約60℃下穩定至少3天。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供與圖61中所示實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、13.8、14.8、16.1、16.8、17.3、17.9、18.3、19.2、19.6、21.4、21.8、22.8、23.6、24.4、25.4、27.2、29.9、30.5、31.5、32.6、33.9及39.1 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少六個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、13.8、14.8、16.1、16.8、17.3、17.9、18.3、19.2、19.6、21.4、21.8、22.8、23.6、24.4、25.4、27.2、29.9、30.5、31.5、32.6、33.9及39.1 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、12.2、16.1、16.8、21.4、21.8、25.4及27.2 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、12.2、16.1、21.8、24.4及25.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、12.2及21.8 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該結晶形式提供與圖53C中所示實質上相同之DSC熱譜圖。在一些實施例中，該結晶形式提供在約192℃處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，該結晶形式在約40℃下穩定至少1個月。在一些實施例中，該結晶形式在約60℃下穩定至少1個月。在一些實施例中，該結晶形式在40℃及75% RH下儲存至少3天後，提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，該結晶形式在40℃及75% RH下儲存至少7天後，提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，該結晶形式在60℃及75% RH下儲存至少3天後，提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，該結晶形式在60℃及75% RH下儲存至少7天後，提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，該結晶形式為鹽。在一些實施例中，該結晶形式為共晶體。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與鹽酸形成之結晶形式，其中該結晶形式具有以下特性中之至少一種：(a)當使用表26-4中所述之參數量測時，X射線粉末繞射(XRPD)圖譜與圖63中所示實質上相同；(b)當使用表26-4中所述之參數量測時，XRPD圖譜具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少九個、至少六個或全部之特徵峰位置：約6.3、11.7、12.8、14.1、15.1、16.5、17.6、18.8、19.3、20.6、21.8、23.2、24.3、25.7、26.5、26.9、28.5、30.3、32.2、32.7及33.5 ± 0.2度，2-θ；(c)差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖與圖52F中標記氯化物形式C之DSC熱譜圖實質上相同；(d) DSC熱譜圖在約179℃處具有吸熱峰；(e)在40℃及75% RH下儲存至少3天後，實質上相同之XRPD圖譜；及(f)在60℃及75% RH下儲存至少3天後，實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供與圖63中所示實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少九個、至少六個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、11.7、12.8、14.1、15.1、16.5、17.6、18.8、19.3、20.6、21.8、23.2、24.3、25.7、26.5、26.9、28.5、30.3、32.2、32.7及33.5 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、11.7、12.8、16.5、17.6及21.8 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約11.7、12.8及21.8 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該結晶形式提供與圖52F中標記氯化物形式C之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。在一些實施例中，該結晶形式提供在約179℃處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，該結晶形式在40℃及75% RH下儲存至少3天後，提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，該結晶形式在60℃及75% RH下儲存至少3天後，提供實質上相同之XRPD圖譜。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式E，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式E提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約6.6、7.5、9.6、10.3、13.3、13.8、14.5、15.4、15.9、16.5、17.3、17.8、19.5、20.3、22.3、23.2、23.7、26.1、26.9、27.9、29.0、31.1及35.8 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該結晶多晶型物提供與圖36A中標記形式E之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個、至少九個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.6、7.5、9.6、10.3、13.3、13.8、14.5、15.4、15.9、16.5、17.3、17.8、19.5、20.3、22.3、23.2、23.7、26.1、26.9、27.9、29.0、31.1及35.8 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.5、9.6、10.3、13.3、19.5及20.3 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.5、9.6及10.3 ± 0.2度，2-θ。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式F，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式F提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約7.0、7.7、8.1、9.2、10.9、12.3、13.1、14.0、14.2、15.2、15.4、15.7、16.3、17.2、17.8、19.4、19.9、21.0、22.9、26.7及27.6 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該結晶多晶型物提供與圖36A中標記形式F之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個、至少九個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.7、8.1、9.2、10.9、12.3、13.1、14.0、14.2、15.2、15.4、15.7、16.3、17.2、17.8、19.4、19.9、21.0、22.9、26.7及27.6 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.7、8.1、12.3、13.1及15.2 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.7、8.1及13.1 ± 0.2度，2-θ。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式G，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式G提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約6.3、7.5、8.0、11.7、12.0、12.8、13.3、14.1、14.8、15.3、17.2、18.0、19.2、19.6、21.5、23.2、23.8、25.9、26.6、27.7及32.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該結晶多晶型物提供與圖36A中標記形式G之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個、至少九個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、7.5、8.0、11.7、12.0、12.8、13.3、14.1、14.8、15.3、17.2、18.0、19.2、19.6、21.5、23.2、23.8、25.9、26.6、27.7及32.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、8.0、12.0、12.8及13.3 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、8.0及13.3 ± 0.2度，2-θ。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式H，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式H提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約7.0、7.9、9.4、10.9、12.7、13.4、14.0、14.3、14.6、16.0、16.3、18.0、19.2、19.7、20.1、21.2、24.1、25.7、26.9及28.0 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該結晶多晶型物提供與圖36A中標記形式H之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個、至少九個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.9、9.4、10.9、12.7、13.4、14.0、14.3、14.6、16.0、16.3、18.0、19.2、19.7、20.1、21.2、24.1、25.7、26.9及28.0 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.9、9.4、10.9、12.7及14.0 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個、至少九個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.9、12.7及14.0 ± 0.2度，2-θ。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶形式，該結晶形式選自由以下組成之群：(a)氯化物鹽，其提供與圖62中所示實質上相同之XRPD圖譜；及(b)苯磺酸鹽，其提供與圖57A中所示的標記苯磺酸鹽形式A之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。
在一態樣中，本文描述一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之結晶形式，其中該結晶形式具有以下特性中之至少一種：(a)當使用表35中所述之參數量測時，X射線粉末繞射(XRPD)圖譜與圖67中所示實質上相同；(b)當使用表35中所述之參數量測時，XRPD圖譜具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置：約6.3、7.4、10.1、12.6、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0、20.2、20.7、26.4、27.2及27.5 ± 0.2度，2-θ；(c)差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖與圖69中所示實質上相同；(d) DSC熱譜圖在約200℃處具有吸熱峰；及(e) DSC熱譜圖具有起始溫度為約197℃之吸熱峰。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供與圖67中所示實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個或至少九個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、7.4、10.1、12.6、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0、20.2、20.7、26.4、27.2及27.5 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個或至少九個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0、20.2、20.7及26.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個或至少九個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、20.2、20.7及26.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個或至少九個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0、20.2、20.7及26.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個或至少九個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0及26.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個或至少九個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0及26.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、17.0及19.0 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該結晶形式提供與圖69中所示實質上相同之DSC熱譜圖。在一些實施例中，該結晶形式提供在約200℃處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，該結晶形式提供具有起始溫度為約197℃之吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，該結晶形式為鹽。在一些實施例中，該結晶形式為共晶體。在一些實施例中，本文描述一種製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之結晶形式之方法。
在一態樣中，本文揭示一種包含所述化合物之治療性或預防性組合物。在另一態樣中，本文揭示一種治療有需要之個體的疾患或病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之本文所述之化合物或組合物。在一態樣中，本文揭示一種用於治療有需要之個體的疾患或病症之化合物。在一態樣中，本文揭示一種用於治療有需要之個體的疾患或病症之組合物。在一些實施例中，該疾患或病症與α2/α3 GABAA受體相關。在一些實施例中，該疾患或病症係選自：疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、焦慮、癲癇、抽搐、肌肉痙攣、搔癢症、搔癢、認知障礙、酒精依賴、藥物成癮、精神分裂症、抑鬱症、自閉症、恐慌症、噪音恐懼症以及廣泛性恐懼與焦慮症。在一些實施例中，該疾患或病症為疼痛。在一些實施例中，該疼痛為纖維肌痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、周圍糖尿病神經病變、化學療法誘導性疼痛、HIV相關神經病變、疱疹後神經痛、肌肉骨骼疼痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、手術後疼痛、燒傷疼痛、曬傷疼痛或幻肢痛。在一些實施例中，該疾患或病症為搔癢。在一些實施例中，該搔癢為慢性搔癢、神經源性搔癢、接觸性皮炎搔癢、尿毒症性搔癢症、神經性皮炎、異位性皮炎、異位性濕疹、結節性癢疹、感覺異常性背痛、牛皮癬、心因性搔癢或水源性搔癢。在一些實施例中，該疾患或病症為癲癇。在一些實施例中，該癲癇為局部性癲癇、全身性癲癇、德拉韋特症候群(Dravet Syndrome)、兒童失神性癲癇(CEA)、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇(JME)、韋斯特症候群(West Syndrome)、利-加二氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)、向日葵症候群、癲癇持續狀態、神經毒劑誘導性癲癇發作、由酒精戒斷引起之震顫、創傷性腦損傷、結節性硬化複合症、杜斯症候群(Doose Syndrome)、拉斯穆森氏症候群(Rasmussen’s Syndrome)、早期肌陣攣性腦病、嬰兒惡性遊走性部分性癲癇發作、伴有慢波睡眠期持續棘慢波之癲癇、蘭-克二氏症候群(Landau-Kleffner syndrome)、伴有中央顳區棘波之良性癲癇、良性家族性新生兒嬰兒癲癇發作、皮質發育不良局部性癲癇症候群、伴有熱性驚厥附加症之全身性癲癇(GEFS+)、肌陣攣-失張力癲癇、嬰兒惡性遊走性部分性癲癇發作、大田原症候群(亦稱早期嬰兒癲癇性腦病)，或部分性癲癇及熱性驚厥附加症。在一些實施例中，該疾患或病症為自閉症。在一些實施例中，該自閉症為由SCN2a突變引起之自閉症、脆性X症候群或與離子通道功能障礙相關之自閉症。
在一態樣中，本文揭示一種用於製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之結晶形式之方法，該方法包括使2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈磷酸鹽自包含以下一或多者之溶液中結晶出來：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙酮、水、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸異丙酯(IPAC)、乙腈及二氯甲烷，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供與圖64中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、7.6、10.2、13.4、14.0、14.4、15.4、16.0、16.2、17.2、17.5、17.8、18.6、19.2、19.8、20.4、20.9、21.6、23.5、26.2、26.6、27.4、28.3、29.0、30.2及32.7 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、13.4、14.0、15.4、17.2、17.5及26.6 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、14.4、16.0、18.6、19.2、21.6及26.6 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，製備至少500公克之該結晶形式。在一些實施例中，製備至少1000公克之該結晶形式。在一些實施例中，該溶液包含THF。在一些實施例中，該溶液包含2-Me THF。在一些實施例中，該溶液包含IPAC。在一些實施例中，該溶液包含庚烷。在一些實施例中，該溶液包含乙腈。在一些實施例中，該溶液包含甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶液包含乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶液包含丙酮。在一些實施例中，該溶液包含丙酮及水之混合物。在一些實施例中，該方法包括經由諸如共沸乾燥、活化篩、硫酸鎂、硫酸鈉或其他乾燥劑之任何手段來移除水。在一些實施例中，該方法包括共沸乾燥步驟以移除水。在一些實施例中，該溶液不包含水或醇。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一或多次來移除丙酮。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一次至三次來移除丙酮。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一或多次來移除乙酸乙酯。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一次至三次來移除乙酸乙酯。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾沸點低於水之溶劑來移除水。在一些實施例中，該溶劑為乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、丙酮、四氫呋喃、2-甲基-THF、乙酸異丙酯、乙腈或二氯甲烷。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年10月22日申請之美國臨時申請案第62/924,276號之權益，該臨時申請案由此以引用之方式整體併入。
本文描述新穎游離鹼多晶型物、醫藥鹽及鹽多晶型物以及醫藥共晶體及共晶體多晶型物，其具有有益特性，包括經改良溶解度、經改良口服生物可用性、更一致之口服生物可用性、經改良穩定性、經改良可製造性及相應的經改良調配物。TPA023B之鹽、共晶體、多晶型物、鹽多晶型物及共晶體多晶型物描述於本文中，且除搔癢以外亦適用於治療數種病症。熟習此項技術者將理解，該等化合物可用於治療據報告可藉由α2/α3 GABAA正向別構調節劑治療之任何病症，以及可用非選擇性GABAA正向別構調節劑治療之病症。此等病症包括但不限於疼痛、焦慮、癲癇、肌肉痙攣、搔癢症、搔癢、認知障礙、酒精依賴、精神分裂症、抑鬱症、自閉症及其類似病症。 磷酸鹽形式 磷酸鹽形式 A
在一或多個實施例中，本發明揭示2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體之穩定多晶型物。在一或多個實施例中，如實例23中所量測，質子化2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之pKa為2.19。據報告，磷酸之pKa為2.16。由於該等pKa為相似的，出乎意料地發現2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈可與磷酸形成穩定的晶體多晶型物。在一或多個實施例中，此晶體形式為鹽。在一或多個實施例中，此晶體形式為共晶體。此結晶多晶型物稱作「磷酸鹽多晶型形式A」且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個或全部值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約6.4、7.5、12.7、13.3、17.1、17.4、18.5、19.1、19.7、26.7、30.2及32.1 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現與圖1中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，「磷酸鹽多晶型形式A」 (亦即，磷酸鹽形式A)展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、7.6、10.2、13.4、14.0、14.4、15.4、16.0、16.2、17.2、17.5、17.8、18.6、19.2、19.8、20.4、20.9、21.6、23.5、26.2、26.6、27.4、28.3、29.0、30.2及32.7 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現與圖38A中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現具有位於約6.5 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現具有位於約7.6 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現具有位於約13.4 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現具有位於約17.2 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現具有位於約17.8 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現具有位於約26.2 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現具有位於約30.2 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現與圖48A及圖48B中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現與本文中描述為磷酸鹽形式A之任何XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。 表1. XRPD參數
參數 設定/值
X射線波長 Cu：K- α (λ=1.54179Ǻ)
X射線管設定 電壓：40 kV；電流：40 mA
掃描範圍 3至40度
樣品轉速 15 rpm
掃描速率 10度/分鐘
在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A為穩定形式。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A可儲存於多種溫度及相對濕度下。例如，磷酸鹽多晶型形式A可儲存於約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃及約60℃下。再例如，磷酸鹽多晶型形式A可儲存於10% RH、20% RH、30% RH、40% RH、50% RH、60% RH、75% RH或90% RH下。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約25℃下穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約25℃下穩定至少36個月、至少48個月或至少60個月。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約40℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約60℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少6個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，穩定磷酸鹽多晶型形式A在既定儲存期結束時具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% w/w或更大之初始磷酸鹽量。在一些實施例中，穩定磷酸鹽多晶型形式A在既定儲存期結束時具有約20%、15%、10%、5%、2%、1% w/w或更少之總雜質或相關物質。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少一週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少兩週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少一個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少三個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少六個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約25℃及92.5% RH下儲存至少一週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約25℃及92.5% RH下儲存至少兩週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約25℃及92.5% RH下儲存至少一個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約25℃及92.5% RH下儲存至少三個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在約25℃及92.5% RH下儲存至少六個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。
在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A具有約199℃至約209℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現在約205℃處包含吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A提供在約206℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A提供包含起始溫度為203℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A提供包含起始溫度為204℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現與圖2A中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式A展現與圖38B中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A提供與圖2C中所示實質上相同之DSC熱譜圖。此熔點使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在偏振光下顯示雙折射。磷酸鹽多晶型形式A可使用實例5、實例33或實例50之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明包括結晶磷酸鹽多晶型形式A之經純化形式。
在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之磷酸鹽多晶型形式A係至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一些實施例中，本文所述之磷酸鹽多晶型形式A包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，磷酸鹽多晶型形式A中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。
在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少9小時、至少10小時、至少11小時、至少12小時、至少13小時、至少14小時或至少15小時。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為至多5小時、至多6小時、至多7小時、至多8小時、至多9小時、至多10小時、至多11小時、至多12小時、至多13小時、至多14小時、至多15小時、至多20小時或至多40小時。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為約8小時至約15小時。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為約10小時至約13小時。
磷酸鹽多晶型形式A可具有高於TPA023B之游離鹼形式的溶解度。例如，該溶解度可如實例15中所述經測定。在一些實施例中，在模擬胃液(SGF)中，磷酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中，磷酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中，相比游離鹼多晶型形式A，磷酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
在一態樣中，本文揭示一種用於自溶液中製備磷酸鹽多晶型形式A之結晶形式(例如鹽或共晶體)之方法。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，磷酸鹽多晶型形式A之結晶鹽或共晶體提供與圖64中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶鹽或共晶體提供具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個或至少九個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、7.6、10.2、13.4、14.0、14.4、15.4、16.0、16.2、17.2、17.5、17.8、18.6、19.2、19.8、20.4、20.9、21.6、23.5、26.2、26.6、27.4、28.3、29.0、30.2及32.7 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個或至少12個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、7.6、10.2、13.4、14.0、14.4、15.4、16.0、16.2、17.2、17.5、17.8、18.6、19.2、19.8、20.4、20.9、21.6、23.5、26.2、26.6、27.4、28.3、29.0、30.2及32.7 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之至少三個值、至少六個、至少九個或至少12個的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、7.6、10.2、13.4、14.0、14.4、15.4、16.0、16.2、17.2、17.5、17.8、18.6、19.2、19.8、20.4、20.9、21.6、23.5、26.2、26.6、27.4、28.3、29.0、30.2及32.7 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，該方法包括使磷酸鹽多晶型形式A自溶液中結晶出來。在一些實施例中，該溶液包含以下一或多者：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙酮、水、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸異丙酯(IPAC)、乙腈及二氯甲烷。在一些實施例中，製備至少500公克之該結晶鹽或共晶體。在一些實施例中，該溶液包含THF。在一些實施例中，該溶液包含2-Me THF。在一些實施例中，該溶液包含IPAC。在一些實施例中，該溶液包含庚烷。在一些實施例中，該溶液包含乙腈。在一些實施例中，該溶液包含甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶液包含低水平之水及/或醇。例如，在一些實施例中，該溶液中之水含量為至多10 wt%、至多5 wt%、至多4 wt%、至多3 wt%、至多2 wt%、至多1 wt%、至多0.5 wt%、至多0.2 wt%、至多0.1 wt%或至多0.01 wt%。在一些實施例中，在溶液中組合之水及醇含量為至多10 wt%、至多5 wt%、至多4 wt%、至多3 wt%、至多2 wt%、至多1 wt%、至多0.5 wt%、至多0.2 wt%、至多0.1 wt%或至多0.01 wt%。在一些實施例中，製備至少1000公克、至少2000公克、至少2500公克或至少5000公克之該結晶鹽或共晶體。在一些實施例中，該溶液包含乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶液包含丙酮。在一些實施例中，該溶液包含丙酮、水及乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶液包含丙酮及水之混合物。在一些實施例中，該方法包括經由諸如共沸乾燥、活化篩、硫酸鎂、硫酸鈉或其他乾燥劑之任何手段來移除水。在一些實施例中，該方法包括共沸乾燥步驟以移除水。在一些實施例中，該溶液不包含水或醇。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一或多次來移除丙酮。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一次、兩次、三次或更多次來移除丙酮。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一或多次來移除乙酸乙酯。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾一次、兩次、三次或更多次來移除乙酸乙酯。在一些實施例中，該方法包括藉由蒸餾沸點低於水之溶劑來移除水。在一些實施例中，該溶劑包含乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、丙酮、四氫呋喃、2-甲基-THF、乙酸異丙酯、乙腈或二氯甲烷。 磷酸鹽形式 J
在一態樣中，本文揭示2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體之新結晶形式(「磷酸鹽多晶型形式J」)。磷酸鹽多晶型形式J可在蒸氣擴散下分離。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J為無水物。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J包含水及/或其他溶劑。在一或多個實施例中，此晶體形式為鹽。在一或多個實施例中，此晶體形式為共晶體。在一些實施例中，共形成劑為磷酸。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在偏振光下顯示雙折射。在一些實施例中，如圖66中可見，磷酸鹽多晶型形式J係在蒸氣擴散下在乙酸乙酯及/或乙酸異丙酯中經分離。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，磷酸鹽多晶型形式J (亦即，磷酸鹽形式J)展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個或全部的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、20.2、20.7及26.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表35中所述之參數量測時，磷酸鹽形式J展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、7.4、10.1、12.6、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0、20.2、20.7、26.4、27.2及27.5 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現與圖67中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。
在圖68中，當使用表35中所述之參數量測時，疊加之XRPD說明磷酸鹽形式A及J兩者。如圖68所說明，當使用表35中所述之參數量測時，磷酸鹽形式A展現具有以下特徵峰位置之XRPD圖譜：6.5、13.4、16.0、17.2、17.5、19.8、20.4、20.9、21.6及26.6 ± 0.2度，2-θ。如圖68所說明，當使用表35中所述之參數量測時，磷酸鹽形式J展現具有以下特徵峰位置之XRPD圖譜：6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、20.2、20.7及26.4 ± 0.2度，2-θ。
在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約6.3 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約7.4 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約13.2 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約14.0 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約15.7 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約17.0 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約17.3 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約18.0 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約19.0 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約20.2 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約20.7 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現具有位於約26.4 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J之XRPD圖譜使用表35中所述之參數來量測。
在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現缺乏位於約21.6 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現缺乏位於約17.8 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現缺乏位於約18.6 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現缺乏位於約14.4 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J之XRPD圖譜使用表35中所述之參數來量測。
在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J為亞穩定形式。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J容易地轉化為磷酸鹽多晶型形式A。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J可儲存於多種溫度及相對濕度下。例如，磷酸鹽多晶型形式J可儲存於約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃及約60℃下。再例如，磷酸鹽多晶型形式J可儲存於10% RH、20% RH、30% RH、40% RH、50% RH、60% RH、75% RH或90% RH下。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J可儲存於不高於10% RH、20% RH、30% RH或40% RH下。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在約25℃下穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月或至少12個月。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在約25℃下穩定至少1個月。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在約40℃下至少3天、穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月或至少12個月。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在約60℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少6個月或至少12個月。在一些實施例中，穩定磷酸鹽多晶型形式J在既定儲存期結束時具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% w/w或更大之初始磷酸鹽量。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J之樣品在既定儲存期結束時具有約95% w/w或更大之初始磷酸鹽量。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J之樣品在既定儲存期結束時具有約20%、15%、10%、5%、2%、1% w/w或更少之總雜質或相關物質。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在約25℃及40% RH下儲存至少一週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在約25℃及40% RH下儲存至少兩週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J在約25℃及40% RH下儲存至少一個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。
在一或多個實施例中，如圖69中可見，磷酸鹽多晶型形式J具有約197℃至200℃之熔化範圍。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J具有約195℃至202℃之熔化範圍。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J具有約192℃至205℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現在約197℃處包含吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供在約198℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供在約199℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供在約200℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供在約201℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供在約202℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供在約198℃至202℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供在約195℃至205℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為195℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為196℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為197℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為198℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為199℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為195℃至199℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為192℃至202℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J提供包含起始溫度為197℃且峰值溫度為200℃之單個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型形式J展現與圖69中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。此熔點使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。
磷酸鹽多晶型形式J可使用實例62及實例69中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型形式J之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明包括結晶磷酸鹽多晶型形式J之經純化形式。
在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之磷酸鹽多晶型形式J為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之磷酸鹽多晶型形式J為至少95%純。在一些實施例中，本文所述之磷酸鹽多晶型形式J包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，磷酸鹽多晶型形式J中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型形式J中之雜質為至多5%之雜質。
磷酸鹽多晶型形式J可具有高於TPA023B之游離鹼形式的溶解度。例如，該溶解度可如實例15中所述經測定。在一些實施例中，在模擬胃液(SGF)中，磷酸鹽多晶型形式J之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中，磷酸鹽多晶型形式J之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中，相比游離鹼多晶型形式A，磷酸鹽多晶型形式J之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
在一態樣中，本文揭示一種用於製備磷酸鹽多晶型形式J之結晶鹽或共晶體之方法。在一些實施例中，該用於製備磷酸鹽多晶型形式J之結晶鹽或共晶體之方法包括將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽轉化為形式J。在一些實施例中，該轉化經由在室溫下乾燥而發生。在一些實施例中，該轉化經由固體-蒸氣擴散而發生。在一些實施例中，形成2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸之非晶鹽之方法係在諸如THF之溶劑中旋轉蒸發多晶型磷酸鹽形式A。在一些實施例中，使多晶型形式J結晶之方法包括乾燥2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸溶液形成之非晶鹽。在一些實施例中，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸溶液形成之非晶鹽包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸及溶劑形成之非晶鹽。在一些實施例中，用於溶解2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽之溶劑為THF。
在一些實施例中，製備磷酸鹽多晶型形式J之結晶鹽或共晶體之方法包括使磷酸鹽多晶型形式J自溶液中結晶出來。在一些實施例中，該溶液包含以下一或多者：乙酸乙酯、甲基乙基酮、水、四氫呋喃(THF)、乙酸異丙酯(IPAC)及乙腈。在一些實施例中，該溶液包含乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶液包含甲基乙基酮。在一些實施例中，該溶液包含THF。在一些實施例中，該溶液包含IPAC。在一些實施例中，該溶液包含乙腈。在一些實施例中，該溶液包含低水平之水及/或醇。例如，在一些實施例中，溶液中之水含量為至多10 wt%、至多5 wt%、至多4 wt%、至多3 wt%、至多2 wt%、至多1 wt%、至多0.5 wt%、至多0.2 wt%、至多0.1 wt%或至多0.01 wt%。在一些實施例中，在溶液中組合之水及醇含量為至多10 wt%、至多5 wt%、至多4 wt%、至多3 wt%、至多2 wt%、至多1 wt%、至多0.5 wt%、至多0.2 wt%、至多0.1 wt%或至多0.01 wt%。在一些實施例中，製備至少1000公克、至少2000公克、至少2500公克或至少5000公克之結晶鹽或共晶體。在一些實施例中，該溶劑包含乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙酮、四氫呋喃、乙酸異丙酯、乙腈或其組合。
在一些實施例中，使磷酸鹽多晶型形式J結晶之方法包括使2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽經受固體-蒸氣擴散。在一些實施例中，固體-蒸氣擴散在RT下執行。在一些實施例中，固體-蒸氣擴散在20℃至25℃下執行。在一些實施例中，固體-蒸氣擴散在約10℃、15℃、20℃、25℃或30℃下執行。在一些實施例中，執行固體-蒸氣擴散持續2小時至2週之時期，或其間任何範圍。在一些實施例中，執行固體-蒸氣擴散持續12小時至3天或12小時至2天之時期。在一些實施例中，執行固體-蒸氣擴散持續1天、2天、3天、4天或5天之時期。在一些實施例中，執行固體-蒸氣擴散持續1天之時期。在一些實施例中，執行固體-蒸氣擴散持續1至3天之時期。在一些實施例中，根據實例62之程序執行固體-蒸氣擴散。在一些實施例中，用於固體-蒸氣擴散之溶劑為IPAC或乙酸乙酯。在一些實施例中，用於固體-蒸氣擴散之溶劑為乙酸甲酯。在一些實施例中，用於固體-蒸氣擴散之溶劑為MEK。在一些實施例中，使磷酸鹽多晶型形式J結晶之方法包括在室溫下將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽儲存於乾燥器中。在一些實施例中，使磷酸鹽多晶型形式J結晶之方法包括在溶劑中機械研磨2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽。在一些實施例中，用於研磨之溶劑為乙腈或乙酸乙酯。在一些實施例中，用於研磨之溶劑為乙腈。在一些實施例中，用於研磨之溶劑為乙酸乙酯。 磷酸鹽型式
在一些實施例中，本文描述包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體的結晶多晶型物之混合物。此結晶多晶型物混合物稱作「磷酸鹽多晶型型式B」 (亦即，磷酸鹽型式B)且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、7.0、8.0、9.4、10.9、12.7、13.2、14.0、14.7、16.1、17.3、19.4、19.7、22.1、24.1、24.3、26.6、27.0及28.2 ± 0.2度，2-θ。TPA023B磷酸鹽多晶型型式B可包含TPA023B磷酸鹽形式A。磷酸鹽多晶型型式B亦可包含磷酸鹽型式G。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式B展現與圖3中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式B具有約80℃至約205℃之熔化/脫水/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式B展現在約193℃及203℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實例中，磷酸鹽多晶型型式B展現與圖4A中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式B可使用實例6之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型型式B之醫藥組合物。
在一些實施例中，本文描述包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體的結晶多晶型物之另一混合物。此結晶多晶型物混合物稱作「磷酸鹽多晶型型式D」 (亦即，磷酸鹽型式D)且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.3、6.3、7.4、10.8、12.2、12.6、13.1、13.3、14.6、15.8、16.0、16.9、17.1、18.9、19.0、19.4、20.1、22.5、23.1、24.3、24.9、26.0、26.5、27.2、29.5及30.0 ± 0.2度，2-θ。TPA023B磷酸鹽多晶型型式D可包含TPA023B磷酸鹽形式A。TPA023B磷酸鹽多晶型型式D亦可包含TPA023B游離鹼形式C。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式D展現與如圖30中所示的標記磷酸鹽型式D之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式D具有約30℃至約150℃之熔化/脫水/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式D展現在約202℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實例中，磷酸鹽多晶型型式D展現與圖31中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式D可使用實例27中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型型式D之醫藥組合物。
在一或多個實施例中，描述包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體的結晶多晶型物之混合物。此結晶多晶型物混合物稱作「磷酸鹽多晶型型式E」且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.4、7.6、13.0、13.3、15.5、15.8、17.0、17.4、19.1、19.5、20.3、20.7、26.8及30.1 ± 0.2度，2-θ。TPA023B磷酸鹽多晶型型式E可能為包含TPA023B磷酸鹽形式A之混合物。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式E展現與圖7中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式E具有約60℃至約95℃之熔化/脫水/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式E展現在約191℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式E展現在約199℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式E展現與圖8中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。此熔點使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式E可使用實例8之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型型式E之醫藥組合物。
在一或多個實施例中，包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之游離鹼、其與磷酸形成之鹽或共晶體的結晶多晶型物之混合物經鑑別且稱作「磷酸鹽多晶型型式F」 (亦即，磷酸鹽型式F)。磷酸鹽多晶型型式F可能主要包含TPA023B游離鹼。磷酸鹽多晶型型式F展現與圖37A中標記型式F之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式F展現與圖39實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式F具有約75℃至約115℃之熔化/去溶劑化/脫水範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式F展現在約104℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式F展現在約194℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式F提供在約205℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式F展現在約104℃、194℃及205℃處包含三個吸熱峰之DSC熱譜圖。磷酸鹽多晶型型式F可使用實例33中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型型式F之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明包括結晶磷酸鹽多晶型型式F之經純化形式。
在一或多個實施例中，包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之游離鹼、其與磷酸形成之鹽或共晶體的結晶多晶型物之混合物經鑑別且稱作「磷酸鹽多晶型型式G」 (亦即，磷酸鹽型式G)。磷酸鹽多晶型型式G可能主要包含TPA023B游離鹼。磷酸鹽多晶型型式G展現與圖37A中標記型式G之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式G展現與圖40實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式G具有約95℃至約115℃之熔化/去溶劑化/脫水範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式G展現在約108℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式G展現在約194℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式G展現在約205℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式G展現在約108℃、194℃及205℃處包含三個吸熱峰之DSC熱譜圖。磷酸鹽多晶型型式G可使用實例33中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型型式G之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明包括結晶磷酸鹽多晶型型式G之經純化形式。
在一或多個實施例中，包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之游離鹼、其與磷酸形成之鹽或共晶體的結晶多晶型物之混合物經鑑別且稱作「磷酸鹽多晶型型式H」 (亦即，磷酸鹽型式H)。磷酸鹽多晶型型式H可能主要包含TPA023B游離鹼。磷酸鹽多晶型型式H展現與圖37A中標記型式H之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式H展現與圖41實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式H具有約185℃至約210℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式H具有約185℃至約195℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式H展現在約194℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式H展現在約205℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，磷酸鹽多晶型型式H展現在約194℃及205℃處包含兩個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，磷酸鹽多晶型型式H可使用實例33中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含磷酸鹽多晶型型式H之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶磷酸鹽多晶型型式H之經純化形式。 甲苯磺酸鹽
在一或多個實施例中，亦描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與對甲苯磺酸形成之鹽之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「甲苯磺酸鹽多晶型形式A」 (亦即，甲苯磺酸鹽形式A)且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、12.4、12.6、13.0、14.1、15.4、15.7、16.3、17.5、18.3、19.0、21.0、22.3、23.0、24.9及± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽多晶型形式A展現與圖17A中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽多晶型形式A展現與圖55中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽多晶型形式A具有約155℃至約175℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽多晶型形式A展現在約170℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，甲苯磺酸鹽多晶型形式A展現與圖18中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。此熔點使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，甲苯磺酸鹽多晶型形式A可使用實例9之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含甲苯磺酸鹽多晶型形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶甲苯磺酸鹽多晶型形式A之經純化形式。 游離鹼
在一或多個實施例中，亦已鑑別2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型形式A」且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.5、11.0、12.0、12.5、14.7、16.5、17.1、18.1、18.4、19.3、20.6、22.1、23.5、24.6、25.3、26.8、27.7、28.1、29.3及30.5 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式A展現與圖9中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式A展現與圖36A中所示的標記「形式A」之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式A具有約195℃至約210℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式A展現在約206℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式A展現與圖10A中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式A展現與圖36B中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。此熔點使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式A在偏振光下顯示雙折射。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式A為無水物。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式A可使用實例10之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明包括結晶游離鹼多晶型形式A之經純化形式。
在一或多個實施例中，本發明進一步提供2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型形式B」且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、7.4、7.7、10.0、13.2、15.6、15.8、16.7、17.2、19.1、19.4、20.0、20.4、26.0、26.7、27.9及29.9 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式B展現與圖11中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式B具有約40℃至約150℃之熔化/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式B使用實例11之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式B之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供乙醇溶劑合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型形式B之經純化形式。
在一或多個實施例中，本文描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之另一結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型形式C」 (亦即，游離鹼形式C)且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、16.2、17.3、19.3、20.4、21.7、22.7、23.4、24.4、25.0、27.2、29.6及32.2 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表1中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式C提供具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.4、10.8、12.3、12.6、13.5、14.8、15.9、16.3、16.4、17.3、17.8、19.3、20.4、21.5、21.7、22.7、23.4、24.4、24.7、25.0、26.1、26.6、27.0、27.2、27.5、28.4、28.7、29.0、29.6、30.2及32.3 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式C提供具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.3、7.9、10.7、12.3、12.6、13.4、14.1、14.7、15.8、16.2、16.4、17.2、17.8、18.6、19.2、20.4、21.4、21.6、22.6、23.3、23.8、24.3、24.7、24.9、25.3、26.0、26.6、26.9、27.2、27.5、28.4、28.7、28.9、29.6、30.1、31.7、32.2、33.5、35.1及39.6 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式C提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.3、10.7、12.3、12.5、13.4及14.7 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，TPA023B游離鹼多晶型形式C展現與圖5中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C展現與圖12中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C展現與圖36A中所示的標記形式C之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C展現與圖46A中所示的標記形式C之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。
在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C具有約205℃至約215℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C具有約195℃至約215℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C展現在約209℃、210℃或211℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C展現與圖13實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C展現與圖36D實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C展現與圖6中所示之DSC熱譜圖實質上相同之DSC熱譜圖。此熔點使用DSC以10℃/min之加熱速率獲得。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C在偏振光下顯示雙折射。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式C可使用實例12或實例35之方法合成。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C為無水物。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式C之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型形式C之經純化形式。
在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C為穩定形式。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C可儲存於多種溫度及相對濕度下。例如，游離鹼多晶型形式C可儲存於約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃及約60℃下。再例如，游離鹼多晶型形式C可儲存於10% RH、20% RH、30% RH、40% RH、50% RH、60% RH、75% RH或90% RH下。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C在約25℃下穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少24個月、至少36個月、至少48個月或至少60個月。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C在約40℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C在約60℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，諸如游離鹼形式C之穩定TPA023B游離鹼多晶型形式在既定儲存期結束時具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% w/w或更大之初始游離鹼量。在一些實施例中，諸如游離鹼形式C之穩定TPA023B游離鹼多晶型形式在既定儲存期結束時具有約20%、15%、10%、5%、2%、1% w/w或更少之總雜質或相關物質。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C在約40℃及75% RH下儲存至少一週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C在約40℃及75% RH下儲存至少兩週、至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式C在約25℃及92.5% RH下儲存至少一週、至少兩週、至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。
在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之游離鹼多晶型形式(諸如游離鹼形式C)為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一些實施例中，諸如游離鹼形式C之游離鹼多晶型形式包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，游離鹼形式中(諸如游離鹼形式C中)之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物混合物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型型式D」且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.4、10.8、11.0、12.0、12.4、13.5、14.7、15.8、16.2、16.5、17.2、18.0、19.3、20.6、21.6、22.6、23.3、24.5、26.8、27.1、28.4、29.5及30.2 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，TPA023B游離鹼多晶型型式D可包含游離鹼形式A。在一或多個實施例中，TPA023B游離鹼多晶型型式D可包含游離鹼形式C。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式D包含二噁烷溶劑合物。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式D展現與圖14中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式D具有約50℃至約225℃之熔化/去溶劑化範圍。游離鹼多晶型型式D可使用實例13之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型型式D之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型型式D之經純化形式。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型形式E」 (亦即，游離鹼形式E)且展現與圖36A中標記形式E之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式E展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.6、7.5、9.6、10.3、13.3、13.8、14.5、15.4、15.9、16.5、17.3、17.8、19.5、20.3、22.3、23.2、23.7、26.1、26.9、27.9、29.0、31.1及35.8 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式E展現具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.6、7.5、9.6、10.3、13.3及19.5 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式E展現與圖36C實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式E具有約90℃至約110℃之熔化/去溶劑化/脫水範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式E展現在約104℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式E可使用實例35中所述之方法合成。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式E為溶劑合物。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型型式E之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型型式E之經純化形式。
在一或多個實施例中，本發明進一步提供2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型形式F」 (亦即，游離鹼形式F)且當使用表26-4中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.7、8.1、9.2、10.9、12.3、13.1、14.0、14.2、15.2、15.4、15.7、16.3、17.2、17.8、19.4、19.9、21.0、22.9、26.7及27.6 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式F提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.7、8.1、9.2、10.9及13.1 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，游離鹼形式F提供與圖36A中標記形式F之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式F展現與圖36E實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式F具有約90℃至約110℃之熔化/去溶劑化/脫水範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式F展現在約104℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式F展現在約195℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式F展現在約205℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式F展現包含選自在104℃、195℃及205℃處之峰之一或多個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式F為無水物。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式F為溶劑合物。游離鹼多晶型形式F可使用實例35中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式F之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型形式F之經純化形式。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型形式G」 (亦即，游離鹼形式G)且當使用表26-4中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、7.5、8.0、11.7、12.0、12.8、13.3、14.1、14.8、15.3、17.2、18.0、19.2、19.6、21.5、23.2、23.8、25.9、26.6、27.7及32.4 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式G提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、7.5、11.7、12.8及13.3 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，游離鹼形式G提供與圖36A中標記形式G之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式G展現與圖36F實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式G具有約205℃至約215℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式G展現在約210℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式G為無水物。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式G為溶劑合物。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式G可使用實例35中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式G之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型形式G之經純化形式。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「游離鹼多晶型形式H」且當使用表26-4中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.9、9.4、10.9、12.7、13.4、14.0、14.3、14.6、16.0、16.3、18.0、19.2、19.7、20.1、21.2、24.1、25.7、26.9及28.0 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式H提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.9、9.4、10.9、12.7及14.0 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，游離鹼形式H提供與圖36A中標記形式H之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式H展現與圖36G實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式H具有約100℃至約120℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式H展現在約108℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式H展現在約194℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式H展現在約205℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型形式H展現包含選自在108℃、194℃及205℃處之峰之一或多個吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式H為水合物。游離鹼多晶型形式H可使用實例32中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式H之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型形式H之經純化形式。
在一或多個實施例中，描述包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物之混合物。此結晶多晶型物混合物稱作「游離鹼多晶型型式I」且提供與圖36A中標記型式I之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼型式I提供具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.7、6.3、11.0、11.9、12.4、16.0、16.5、17.1、18.1、18.9、19.3、19.9、20.3、20.5、23.5、24.5、24.9及29.3 ± 0.2度，2-θ。游離鹼多晶型型式I可包含游離鹼形式A。游離鹼多晶型型式I亦可包含新的游離鹼形式，即游離鹼形式J。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式I展現與圖36H實質上相同之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式I具有約189℃至約210℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式I具有約189℃至約199℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式I具有約200℃至約210℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式I展現在約194℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式I展現在約205℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，游離鹼多晶型型式I展現在約194℃及約205℃處包含兩個吸熱峰之DSC熱譜圖。游離鹼多晶型型式I可使用實例35中所述之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式J之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶游離鹼多晶型形式J之經純化形式。在一些實施例中，游離鹼多晶型形式J提供在約194℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，游離鹼多晶型形式J提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約11.9、16.0、18.9、20.0、20.3及23.5 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，描述包含游離鹼多晶型形式J之醫藥組合物。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物。此結晶多晶型物混合物稱作「游離鹼多晶型型式K」且當使用表26-4中所述之參數量測時，提供與圖73中標記型式K之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。游離鹼多晶型型式K可根據實例63製備。 硫酸鹽
在一態樣中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與硫酸形成之結晶形式(例如鹽或共晶體)。此結晶多晶型物稱作「硫酸鹽多晶型形式A」 (亦即，硫酸鹽形式A)且當使用表26-4中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、13.8、14.8、16.1、16.8、17.3、17.9、18.3、19.2、19.6、21.4、21.8、22.8、23.6、24.4、25.4、27.2、29.9、30.5、31.5、32.6、33.9及39.1 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，硫酸鹽多晶型形式A展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、16.1、16.8、21.4、21.8、25.4及27.2 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，硫酸鹽多晶型形式A展現與圖53A中標記硫酸鹽形式A之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，硫酸鹽多晶型形式A展現與圖61中標記硫酸鹽形式A之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，硫酸鹽多晶型形式A展現與圖59C中標記硫酸鹽形式A之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現具有位於約6.1 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現具有位於約12.2 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現具有位於約16.1 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現具有位於約21.4 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現具有位於約21.8 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現具有位於約25.4 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在偏振光下顯示雙折射。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A具有約175℃至約205℃之熔化/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A具有約160℃至約210℃之熔化範圍。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A具有與圖53C中之DSC曲線實質上相同之DSC熱圖形。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A具有一個吸熱峰，其起始溫度為約184℃。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A具有一個吸熱峰，其起始溫度為約182℃至186℃。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A具有一個吸熱峰，其起始溫度為約179℃至189℃。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現在約192℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現在約190℃至194℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，硫酸鹽多晶型形式A展現在約187℃至197℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。
在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A為穩定形式。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A可儲存於多種溫度及相對濕度下。例如，硫酸鹽多晶型形式A可儲存於約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃及約60℃下。再例如，硫酸鹽多晶型形式A可儲存於10% RH、20% RH、30% RH、40% RH、50% RH、60% RH、75% RH或90% RH下。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約25℃下穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約25℃下穩定至少一個月。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約25℃下穩定至少36個月、至少48個月或至少60個月。在一些實施例中，穩定硫酸鹽多晶型形式A在既定儲存期結束時具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% w/w或更大之初始硫酸鹽量。在一些實施例中，穩定硫酸鹽多晶型形式A在既定儲存期結束時具有約95% w/w或更大之初始硫酸鹽量。在一些實施例中，穩定硫酸鹽多晶型形式A在既定儲存期結束時具有約20%、15%、10%、5%、2%、1% w/w或更少之總雜質或相關物質。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約40℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約60℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少3天後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少7天後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少兩週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少一個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約40℃及75% RH下儲存至少兩個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約60℃及75% RH下儲存至少3天後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約60℃及75% RH下儲存至少7天後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約60℃及75% RH下儲存至少兩週後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約60℃及75% RH下儲存至少一個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在約60℃及75% RH下儲存至少兩個月後提供實質上相同之XRPD圖譜。
硫酸鹽多晶型形式A可使用實例42之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含硫酸鹽多晶型形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶硫酸鹽多晶型形式A之經純化形式。在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之硫酸鹽多晶型形式A為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之硫酸鹽多晶型形式A為至少95%純。在一些實施例中，本文所述之硫酸鹽多晶型形式A包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，硫酸鹽多晶型形式A中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。在一些實施例中，如藉由HPLC所量測，本文所述之硫酸鹽多晶型形式A包含至多5%之雜質。
在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少9小時、至少10小時、至少11小時、至少12小時、至少13小時、至少14小時或至少15小時。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為至多5小時、至多6小時、至多7小時、至多8小時、至多9小時、至多10小時、至多11小時、至多12小時、至多13小時、至多14小時、至多15小時、至多20小時或至多40小時。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為約8小時至約15小時。在一些實施例中，硫酸鹽多晶型形式A在大鼠血漿中之血漿半衰期為約10小時至約13小時。
硫酸鹽多晶型形式A可具有高於TPA023B之游離鹼形式的溶解度。例如，該溶解度可如實例15中所述經測定。在一些實施例中，在模擬胃液(SGF)中，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在模擬胃液中，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍。在一些實施例中，在模擬胃液中，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少2倍。在一些實施例中，在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在禁食狀態模擬腸液中，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍。在一些實施例中，在禁食狀態模擬腸液中，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少2倍。在一些實施例中，在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中，相比游離鹼多晶型形式A，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在進食狀態模擬腸液中，相比游離鹼多晶型形式A，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍。在一些實施例中，在進食狀態模擬腸液中，相比游離鹼多晶型形式A，硫酸鹽多晶型形式A之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少2倍。 氯化物
在一或多個實施例中，描述包含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物之混合物。此結晶多晶型物混合物稱作「氯化物多晶型型式A」 (亦即，氯化物型式A)且當使用表1中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.0、7.7、8.2、14.0及14.3 ± 0.2度，2-θ。氯化物型式A可包含游離鹼形式C。氯化物型式A可包含游離鹼形式F。在一或多個實施例中，氯化物多晶型型式A展現與圖15中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，氯化物多晶型型式A具有約150℃至約210℃之熔化/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，氯化物多晶型型式A具有與圖16實質上相同之DSC熱圖形。氯化物多晶型型式A可使用實例1之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含氯化物多晶型型式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶氯化物多晶型型式A之經純化形式。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與鹽酸形成之鹽之結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「氯化物多晶型形式B」 (亦即，氯化物形式B)且當使用表26-4中所述之參數量測時，展現與圖62中所示之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，氯化物多晶型形式B展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約5.5、7.7、9.4、12.2、15.4、16.6、17.3、19.5、20.7、23.4、23.7及24.8 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式B展現與圖52A中標記形式B之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式B在偏振光下顯示雙折射。在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式B具有與圖52E中標記氯化物形式B之曲線實質上相同之DSC熱圖形。在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式B展現在約193℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式B展現在約162℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與鹽酸形成之鹽之另一結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「氯化物多晶型形式C」 (亦即，氯化物形式C)且當使用表26-4中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、11.7、12.8、14.1、15.1、16.5、17.6、18.8、19.3、20.6、21.8、23.2、24.3、25.7、26.5、26.9、28.5、30.3、32.2、32.7及33.5 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，氯化物多晶型形式C展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、11.7、12.8、15.1、16.5、18.8、19.3、21.8、24.3、25.7、26.5、26.9、28.5及30.3 ± 0.2度，2-θ。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C展現具有位於6.3 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C展現具有位於約11.7 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C展現具有位於約12.8 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C展現具有位於約17.6 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C展現具有位於約21.8 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C展現具有位於約25.7 ± 0.2度2-θ處之特徵峰之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，氯化物多晶型形式C展現與圖52A中標記氯化物形式C之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，氯化物多晶型形式C展現與圖63中之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C在偏振光下顯示雙折射。在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式C具有約150℃至約210℃之熔化/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式C具有與圖52H中標記形式C之曲線實質上相同之DSC熱圖形。在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式C具有與圖52G及圖52F中之曲線之一實質上相同之DSC熱圖形。
在一些實施例中，氯化物多晶型形式C為穩定形式。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C可儲存於多種溫度及相對濕度下。例如，氯化物多晶型形式C可儲存於約-20℃、約-10℃、約0℃、約5℃、約15℃、約25℃、約40℃及約60℃下。再例如，氯化物多晶型形式C可儲存於10% RH、20% RH、30% RH、40% RH、50% RH、60% RH、75% RH或90% RH下。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C在約25℃下穩定至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少24個月、至少36個月、至少48個月或至少60個月。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C在約40℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少兩個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C在約60℃下穩定至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少兩個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少24個月。在一些實施例中，穩定氯化物多晶型形式C在既定儲存期結束時具有約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% w/w或更大之初始氯化物鹽量。在一些實施例中，穩定氯化物多晶型形式C在既定儲存期結束時具有約20%、15%、10%、5%、2%、1% w/w或更少之總雜質或相關物質。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C在約40℃及75% RH下儲存至少3天、至少7天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少24個月、至少36個月、至少48個月或至少60個月後具有實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，氯化物多晶型形式C在約60℃及75% RH下儲存至少3天、至少14天、至少21天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少24個月、至少36個月、至少48個月或至少60個月後具有實質上相同之XRPD圖譜。
在一或多個實施例中，氯化物多晶型形式C展現在約179℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。氯化物多晶型形式C可使用實例41之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含氯化物多晶型形式C之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶氯化物多晶型形式C之經純化形式。
在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之氯化物多晶型形式C為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一些實施例中，本文所述之氯化物多晶型形式C包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，氯化物多晶型形式C中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。
氯化物多晶型形式(諸如形式C)可具有高於TPA023B之游離鹼形式的溶解度。例如，該溶解度可如實例15中所述經測定。在一些實施例中，在模擬胃液(SGF)中，氯化物多晶型形式(諸如形式C)之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中，氯化物多晶型形式(諸如形式C)之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中，相比游離鹼多晶型形式A，氯化物多晶型形式(諸如形式C)之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。 苯磺酸鹽
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與苯磺酸形成之鹽之另一結晶多晶型物。此結晶多晶型物稱作「苯磺酸鹽多晶型形式A」 (亦即，苯磺酸鹽形式A)且當使用表26-4中所述之參數量測時，展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個、至少十二個、至少十五個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約4.9、9.7、10.3、10.6、11.5、13.4、14.6、15.0、16.5、16.8、18.6、18.9、19.5、20.0、21.3、21.9、22.5、23.2、23.6、23.9、24.3、25.1、25.5、26.0、26.7、27.0、27.7、28.4、29.4、30.2、30.7、31.3、32.2、33.0、33.7、34.4及37.2 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，苯磺酸鹽多晶型形式A展現具有選自由以下組成之群之至少三個、至少六個、至少九個或全部值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約4.9、10.3、10.6、11.5、13.4、14.6、15.0、16.5、16.8、19.5、21.3、21.9、23.2、23.6、23.9、27.0及28.4 ± 0.2度，2-θ。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，苯磺酸鹽多晶型形式A展現與圖57A中之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一或多個實施例中，當使用表26-4中所述之參數量測時，苯磺酸鹽多晶型形式A展現與圖60中之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。在一些實施例中，苯磺酸鹽多晶型形式A在偏振光下顯示雙折射。在一或多個實施例中，苯磺酸鹽多晶型形式A具有約140℃至約160℃之熔化/去溶劑化範圍。在一或多個實施例中，苯磺酸鹽多晶型形式A具有與圖57D-圖57F中之任一曲線實質上相同之DSC熱圖形。在一或多個實施例中，苯磺酸鹽多晶型形式A展現在約157℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。在一或多個實施例中，苯磺酸鹽多晶型形式A展現在約148℃處包含吸熱峰之DSC熱譜圖。苯磺酸鹽多晶型形式A可使用實例46之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含苯磺酸鹽多晶型形式A之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供結晶苯磺酸鹽多晶型形式A之經純化形式。
在一或多個實施例中，描述由任何比率之2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與醫藥學上可接受之酸(包括但不限於乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、甲烷磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸或對甲苯磺酸)形成之鹽或共晶體之另一無水、水合或溶劑化結晶多晶型物。其他結晶多晶型形式使用實例19之方法或熟習此項技術者已知之任何其他方法合成。在一或多個實施例中，描述包含該多晶型形式之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供該結晶多晶型形式之經純化形式。
在一或多個實施例中，描述2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之另一無水、水合或溶劑化結晶多晶型物。其他結晶多晶型形式使用實例20之方法合成。在一或多個實施例中，描述包含該多晶型形式之醫藥組合物。在一或多個實施例中，本發明提供該結晶多晶型形式之經純化形式。 鹽
一方面，本文揭示2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之鹽。在一些實施例中，所揭示之鹽由TPA023B及酸形成。該酸可為有機酸或無機酸。在一些實施例中，該酸包括以下一或多者：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、甲烷磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。在一些實施例中，該酸為醫藥學上可接受之酸。在一些實施例中，該鹽包含呈一定比率之TPA023B游離鹼及酸，例如呈5:1、4:1、3:1、2:1或1:1莫耳比之TPA023B游離鹼及酸。在一些實施例中，TPA023B游離鹼與酸之間之比率可為任何比率，例如按莫耳計1:10至10:1。在一些實施例中，該鹽呈無水物形式。在一些實施例中，該鹽呈水合物形式。在一些實施例中，該鹽呈溶劑合物形式，例如乙醇、二噁烷、THF、甲醇或丙酮溶劑合物。在一些實施例中，該鹽不含任何溶劑。在一些實施例中，該鹽呈結晶形式。在一些實施例中，該鹽為部分結晶的。在一些實施例中，該鹽呈非晶形式。在一些實施例中，本文描述TPA023B與硫酸形成之鹽，呈非晶形式。在一些實施例中，本文描述TPA023B與磷酸形成之鹽，呈非晶形式。
在一些實施例中，該鹽為TPA023B磷酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023B氯化物。在一些實施例中，該鹽為TPA023B硫酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023B苯磺酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023B甲磺酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023B甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023B羧酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023B葡糖酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023B馬來酸鹽。在一些實施例中，該鹽為TPA023苯甲酸鹽。
在一態樣中，本文揭示包含TPA023B或其鹽之混合物。在一些實施例中，所揭示之混合物包含TPA023B游離鹼。在一些實施例中，該混合物包含一或多種TPA023B游離鹼形式，例如游離鹼形式E、游離鹼形式F或形式E及形式F之組合。在一些實施例中，該混合物包含TPA023B之鹽，例如TPA023B磷酸鹽或TPA023B硫酸鹽。在一些實施例中，該混合物包含一或多種TPA023鹽形式，例如TPA023B磷酸鹽形式G及TPA023B磷酸鹽形式F。在一些實施例中，該混合物包含TPA023B游離鹼及TPA023B鹽，例如游離鹼形式E及磷酸鹽形式F。
在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之TPA023B鹽為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一些實施例中，本文所述之TPA023B鹽包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，TPA023B鹽中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。 共晶體
一方面，本文揭示2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之共晶體。在一些實施例中，所揭示之共晶體由TPA023B及酸形成。該酸可為有機酸或無機酸。在一些實施例中，該酸包括以下一或多者：乙酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、月桂基磺酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、甲烷磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、硬脂酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。在一些實施例中，該酸為醫藥學上可接受之酸。在一些實施例中，該共晶體包含呈一定比率之TPA023B游離鹼及酸，例如呈5:1、4:1、3:1、2:1或1:1莫耳比之TPA023B游離鹼及酸。在一些實施例中，TPA023B游離鹼與酸之間之比率可為任何比率，例如按莫耳計1:10至10:1。在一些實施例中，該共晶體呈無水物形式。在一些實施例中，該共晶體呈水合物形式。在一些實施例中，該共晶體呈溶劑合物形式，例如乙醇、二噁烷、THF、甲醇、乙酸乙酯或丙酮溶劑合物。在一些實施例中，該共晶體不含任何溶劑。在一些實施例中，該共晶體呈結晶形式。在一些實施例中，該共晶體為部分結晶的。
在一些實施例中，該共晶體為TPA023B磷酸鹽。在一些實施例中，該共晶體為TPA023B葡糖酸鹽。在一些實施例中，該共晶體為TPA023B馬來酸鹽。在一些實施例中，該共晶體為TPA023苯甲酸鹽。
在一態樣中，本文揭示包含TPA023B或其共晶體之混合物。在一些實施例中，所揭示之混合物包含TPA023B游離鹼。在一些實施例中，該混合物包含一或多種TPA023B游離鹼形式，例如游離鹼形式E、游離鹼形式F或形式E及形式F之組合。在一些實施例中，該混合物包含TPA023B之共晶體，例如TPA023B磷酸鹽。在一些實施例中，該混合物包含一或多種TPA023共晶體形式。在一些實施例中，該混合物包含TPA023B游離鹼及TPA023B共晶體，例如游離鹼形式C及磷酸鹽形式A之共晶體。
在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之TPA023B共晶體為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一些實施例中，本文所述之TPA023B共晶體包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，TPA023B共晶體中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。
在一些實施例中，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與酸形成之鹽或共晶體可具有高於TPA023B之游離鹼形式的溶解度。例如，該溶解度可如實例15中所述經測定。在一些實施例中，在模擬胃液(SGF)中，鹽或共晶體之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)中，鹽或共晶體之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。在一些實施例中，在進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中，相比游離鹼多晶型形式A，鹽或共晶體之溶解度比游離鹼形式A之溶解度高至少1.1倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍或8倍。
在本申請案之上下文中，「多晶型物」為固態化合物之特定結晶排列或晶體「形式」。化合物之晶體形式或多晶型物含有以有序、重複、三維圖譜排列之組成分子。一些化合物能夠形成多種多晶型物，每種多晶型物在其晶體結構中具有不同的原子及或分子排列。當該化合物為生物學活性化合物(諸如活性醫藥成分)時，晶體結構之差異可導致每種多晶型物具有不同的化學、物理及生物學特性。可受影響之特性包括晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮性、溶解速率及生物可用性。因此，相對於同一親本化合物之另一多晶型物，特定多晶型物可具有使其出乎意料地有利於特定應用之特性。詳言之，上文列出之物理、化學及生物學特性可對製造方法及調配物之開發及活性醫藥成分之品質及功效產生顯著影響。一些化合物及分子複合物(諸如溶劑、共晶體、配位化合物)可呈多種多晶型物存在，每種多晶型物均顯現不同物理特徵。此外，較不穩定多晶型物可在合適條件下轉化或部分轉化為更穩定多晶型物。由於此等原因，在開發將用於人類或動物之治療性益處之產品時，有必要控制活性醫藥成分之特定結晶形式。應注意，預測化合物之固態是否可形成一或多種多晶型物係不可能的，預測此等晶體形式中之任一種之特性亦為不可能的。
在一或多個實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，本文所述之結晶多晶型物為至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.9%純。在一些實施例中，本文所述之結晶多晶型物包含雜質。在一些實施例中，如藉由如本文所述之HPLC所量測，結晶多晶型物中之雜質為至多0.1%、至多0.5%、至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%或至多50%。
可藉由此項技術中已知之習知方法分析固相中之晶體存在。例如，方便且常規的是使用粉末X射線繞射技術。可使用之其他技術包括差示掃描熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及拉曼或紅外光譜、NMR、氣相層析或HPLC。
在一或多個實施例中，本發明提供預防性及/或治療性組合物，該等組合物包含分散於醫藥學上可接受之載劑中之一或多種本文所述之化合物。術語「載劑」在本文中用於指稀釋劑、賦形劑、媒劑及其類似物，其中可分散該化合物以供投與。合適載劑將為醫藥學上可接受的。如本文所用，術語「醫藥學上可接受」意謂在生物學上或其他方面均合乎需要，因為其可投與至個體而不產生過度毒性、刺激或過敏性反應，且不會引起不可接受之生物學效應或以有害方式與含其之組合物之任何其他組分相互作用。如熟習此項技術者所熟知，將自然地選擇醫藥學上可接受之載劑以使該化合物或其他劑之任何降解降至最低且使個體中之任何不良副作用降至最低。醫藥學上可接受之成分包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途而言可接受之彼等成分，且將取決於投與途徑。例如，適於經由注射投與之組合物通常為無菌等張水性緩衝液中之溶液。例示性載劑包括水溶液，諸如生理(n.)食鹽水(約0.9% NaCl)、磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)、無菌水/蒸餾高壓滅菌水(DAW)、其他可接受之媒劑及其類似物。其他成分亦可包括於該組合物中，諸如佐劑、其他活性劑、防腐劑、緩衝劑、鹽、其他醫藥學上可接受之成分。該組合物可包含分散於載劑中之治療有效量之該化合物。
在一或多個實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體的疾患或病症之方法，其中該方法一般包括投與治療有效量之一或多種本文所述之化合物。如本文所用，「治療有效」量係指將引發研究人員或臨床醫生正在尋求之組織、系統或個體之生物學或醫學反應，且詳言之引發針對所靶向疾病或疾患之一些所需治療性或預防性效果之量。熟習此項技術者認識到，即使在個體中疾患未得到完全根除或預防，但疾患或疾患之症狀及/或效應部分地經改良或緩解，亦可認為該量為治療上「有效的」。就某些鹽或共晶體而言，應理解調配物可以提供足夠水平之活性化合物之量經投與。
在一些實施例中，該疾患或病症與α2/α3 GABAA受體相關。在一些實施例中，該疾患或病症為疼痛、焦慮、癲癇、肌肉痙攣、搔癢症、搔癢、認知障礙、酒精依賴、藥物成癮、精神分裂症、抑鬱症、自閉症、恐慌症或廣泛性焦慮症。
在一些實施例中，該疾患或病症為疼痛。在一些實施例中，該疼痛為纖維肌痛、發炎性疼痛、神經性疼痛、由周圍糖尿病神經病變引起之疼痛、化學療法誘導性疼痛、由HIV相關神經病變引起之疼痛、由疱疹後神經痛引起之疼痛、肌肉骨骼疼痛、由類風濕性關節炎引起之疼痛、由骨關節炎引起之疼痛、手術後疼痛、燒傷疼痛、曬傷疼痛或幻肢痛。在一些實施例中，該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、傷害感受(包括發炎性)疼痛、軀體疼痛、內臟疼痛或功能障礙疼痛。在一些實施例中，在疼痛之下存在腦或脊髓疾患。在一些實施例中，該疼痛具有神經性、傷害感受及/或發炎性特質。在一些實施例中，該疼痛可影響軀體或內臟系統，或者其可影響多個系統。在一些實施例中，該疼痛為生理疼痛。在一些實施例中，該疼痛為急性疼痛。在一些實施例中，該疼痛與確定之損傷，例如手術、牙科工作、勞損或扭傷相關。在一些實施例中，該疼痛為慢性疼痛。在一些實施例中，該慢性疼痛為神經性疼痛(例如疼痛性糖尿病神經病變或疱疹後神經痛)、腕管症候群、背部疼痛、骨關節炎、頭痛、癌症疼痛、關節炎疼痛或慢性手術後疼痛。在一些實施例中，該疼痛為影響任何系統之慢性疼痛疾患。在一些實施例中，該神經性疼痛與疾病或創傷，諸如周圍神經病變、疱疹後神經痛、糖尿病神經病變、三叉神經痛、癌症神經病變、HIV神經病變、幻肢痛、背部疼痛、腕管症候群、中樞性中風後疼痛以及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能減退症、尿毒症、脊髓損傷、多發性硬化症、帕金森氏病、癲癇及維生素缺乏症相關之疼痛相關。在一些實施例中，該疾患或病症為纖維肌痛或慢性區域性疼痛症候群。在一些實施例中，該疼痛為中度至重度急性傷害感受性疼痛，其可與手術後疼痛、創傷後疼痛、癌症疼痛、背部疼痛、骨關節炎、與痛風相關之疼痛或由勞損、扭傷、燒傷、心肌梗塞或急性胰腺炎引起之疼痛相關。在一些實施例中，癌症疼痛為慢性疼痛，例如腫瘤相關之骨痛、頭痛、面部疼痛或內臟疼痛。在一些實施例中，癌症疼痛係與癌症療法相關之疼痛，例如回應於化學療法、免疫療法、激素療法或輻射療法之疼痛。在一些實施例中，該疼痛為背部疼痛。在一些實施例中，該疼痛與關節炎，諸如類風濕性關節炎或骨關節炎相關。
在一些實施例中，該疾患或病症為藥物成癮或酒精依賴。在一些實施例中，該疾患或病症為恐慌症、廣泛性焦慮症、焦慮或精神分裂症。在一些實施例中，該疾患或病症為應激障礙，例如創傷後應激障礙、急性應激障礙或物質誘導性應激障礙。在一些實施例中，該疾患或病症為恐懼症，諸如開放空間恐懼症、社交恐懼症、噪音恐懼症或動物恐懼症。在一些實施例中，該疾患或病症為強迫性神經症。在一些實施例中，焦慮為分離焦慮或兒童焦慮症。
在一些實施例中，該疾患或病症為搔癢，例如慢性或急性搔癢。在一些實施例中，該疾患或病症為慢性搔癢、神經源性搔癢、炎性搔癢、尿毒症性搔癢症、神經性皮炎、異位性皮炎、感覺異常性背痛、結節性癢疹、牛皮癬、心因性搔癢或水源性搔癢。在一些實施例中，該搔癢為外周性搔癢(Pruriceptive itch)。外周性搔癢可由過敏性反應、發炎、乾燥或其他皮膚損害引起。外周性搔癢可與異位性皮炎(濕疹)、蕁麻疹(麻疹)、牛皮癬、藥物反應、蟎蟲或皮膚乾燥相關。在一些實施例中，搔癢為神經性搔癢。神經性搔癢可由對神經系統之損害引起，且通常伴有麻木及刺痛感。在帶狀疱疹後，在中風或燒傷後，且在感覺異常性背痛(皮膚搔癢之區域，通常在背部上)中可見神經性搔癢。神經源性搔癢可回應於類鴉片神經肽而與慢性肝臟及腎臟疾病相關。在一些實施例中，搔癢為心因性搔癢。心因性搔癢可回應於化學物質血清素或去甲腎上腺素而誘發，這會影響應激、抑鬱症及妄想寄生蟲症(寄生蟲侵染之錯誤信念)。在一些實施例中，該疾患或病症為膽汁鬱積性搔癢症、尿毒症性搔癢症、神經性皮炎、異位性皮炎、異位性濕疹、接觸性皮炎、結節性癢疹、牛皮癬、蟲叮咬、寄生蟲、真菌感染、水源性搔癢、蕁麻疹、過敏性搔癢或妄想寄生蟲症。
在一些實施例中，該疾患或病症為慢性咳嗽或腸易激症候群。在一些實施例中，該疾患或病症為癲癇。在一些實施例中，該癲癇為常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(ADNFLE)、局部性癲癇、全身性癲癇、德拉韋特症候群、兒童失神性癲癇(CEA)、青少年失神性癲癇、青少年肌陣攣性癲癇(JME)、韋斯特症候群、利-加二氏症候群(LGS)、向日葵症候群、癲癇持續狀態、神經毒劑誘導性癲癇發作、由酒精戒斷引起之震顫、創傷性腦損傷、結節性硬化複合症、杜斯症候群、拉斯穆森氏症候群、早期肌陣攣性腦病、嬰兒惡性遊走性部分性癲癇發作、伴有慢波睡眠期持續棘慢波之癲癇、蘭-克二氏症候群、伴有中央顳區棘波之良性癲癇、良性家族性新生兒嬰兒癲癇發作、兒童良性中央顳葉癲癇、兒童良性枕葉癲癇(BOEC)、皮質發育不良局部性癲癇症候群、伴有熱性驚厥附加症之全身性癲癇(GEFS+)、肌陣攣-失張力癲癇、嬰兒惡性遊走性部分性癲癇發作、大田原症候群(亦稱早期嬰兒癲癇性腦病)、原發性閱讀性癲癇、症狀性定位相關性癲癇、顳葉癲癇(TLE)、拉斯穆森氏腦炎(Rasmussen's encephalitis)、進行性肌陣攣性癲癇，或部分性癲癇及熱性驚厥附加症。在一些實施例中，該疾患或病症為痙攣狀態(諸如後中風痙攣狀態，或全身性及局部性痙攣狀態)、肌肉痙攣、抽搐、特發性震顫、肌張力障礙或早洩。在一些實施例中，該疾患或病症為自閉症。在一些實施例中，該疾患或病症為由SCN2a突變引起之自閉症、脆性X症候群或與離子通道功能障礙相關之任何形式之自閉症。在一些實施例中，該疾患或病症為抑鬱障礙(諸如抑鬱症)、雙相性精神障礙或循環性心境障礙(cyclothymia)。在一些實施例中，該疾患或病症為精神分裂症，諸如偏執型精神分裂症、紊亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分化型精神分裂症、殘餘型精神分裂症、精神分裂後抑鬱症及單純型精神分裂症。
在一些實施例中，本文所述之化合物及組合物可用作止吐劑，例如用於化學療法或輻射誘導性嘔吐、手術後噁心及嘔吐或暈動病。在一些實施例中，本文所述之化合物及組合物可用作認知增強劑。
在一些實施例中，個體在投與化合物之前罹患或患有疾患(例如感染、疾病或病症)，其中本文所述之方法可用於治療疾患及/或改善疾患之影響。在一或多個實施例中，該等方法可用於逆轉疾病或疾患之進展。在其他實施例中，個體在投與化合物之前未患既定疾患，其中本文所述之方法可用於預防疾患之出現或發生及/或預防疾患之可觀測影響。所揭示之實施例可經調配用於多種投與途徑，取決於特定載劑及所用之其他成分。例如，預防性及/或治療性化合物或組合物可經肌肉內、皮下、皮內或靜脈內注射。其亦可經由黏膜，諸如經鼻內、陰道內、直腸內或經口投與。該等化合物或組合物亦可經由經皮貼片、點塗、傾注或微針通過皮膚經表面投與。本文涵蓋懸浮液、溶液、散劑、錠劑、凝膠帽(gel cap)等。
在一些實施例中，該等化合物或組合物可在合適容器中以單位劑型提供。術語「單位劑型」係指適合作為供人類或動物使用之單位劑量的物理個別單位。每種單位劑型可在載劑中含有經計算產生所需效果之預定量之本發明化合物(及/或其他活性劑)。在其他實施例中，該化合物可與載劑分開提供(例如在其自身小瓶、安瓿、小袋或其他合適容器中)，用於在投與至個體之前當場混合。本文亦揭示包含該(等)化合物之套組。該套組進一步包含關於將該化合物投與至個體之說明書。該(等)化合物可作為劑量單位之一部分提供(已經分散於醫藥學上可接受之載劑中)，或者其可與載劑分開提供。該套組可進一步包含關於製備該等化合物以便投與至個體之說明書，包括例如關於將該等化合物分散於合適載劑中之說明書。
應理解，本文所述之治療性及預防性方法適用於人類以及任何合適動物，包括但不限於犬、貓及其他寵物，以及囓齒動物、靈長類動物、馬、牛、豬等。該等方法亦可用於臨床調研及/或研究。
在另一實施例中，本文描述製備本文所述之化合物之結晶形式之方法。該等方法通常包括以下技術中之一或多種：在加熱或不加熱之情況下，使該化合物在一或多種溶劑中漿化持續一段時間；在加熱或不加熱之情況下，將該化合物溶解於一或多種溶劑中且接著經由諸如蒸發或蒸餾之方法移除該(等)溶劑中之一些或全部；將該化合物溶解於一或多種溶劑中，且添加反溶劑、反溶劑之組合，或溶劑及反溶劑之混合物；在加熱或不加熱之情況下，將化合物溶解於一或多種溶劑中且接著使溶液冷卻，或者主動冷卻任何溶液；在不存在溶劑之情況下加熱化合物；在大氣壓或減壓下加熱化合物直至化合物昇華，且將化合物收集於冷卻表面上；熔化固體且使其冷卻；使該化合物暴露於水蒸氣或溶劑蒸氣；添加少量晶種材料；熟習此項技術者已知之任何其他方法；及上述製程中之任何或全部之組合。
在另一實施例中，本發明係有關根據本文所述之多種實施例之化合物用以製備用於治療或預防哺乳動物、動物及人類的可藉由α2/α3 GABAA正向別構調節劑治療之疾病或疾患以及可用非選擇性GABAA正向別構調節劑治療之病症之治療性或預防性藥劑之用途。
在審核本文揭示內容及以下工作實例後，本發明之多種實施例之額外優點對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。應理解，除非本文另外指明，否則本文所描述之多種實施例不一定為相互排斥的。例如，在一實施例中描述或描繪之特徵亦可包括於其他實施例中，但不一定包括在內。因此，本發明涵蓋本文所描述及主張之特定實施例之多種組合及/或整合。
如本文所用，當在兩個或兩個以上項目之清單中使用時，措辭「及/或」意謂可單獨使用所列項目中之任一個，或者可使用所列項目中之兩個或兩個以上之任何組合。例如，若組合物被描述為含有或不包含組分A、B及/或C，則該組合物可含有或不包含單獨A；單獨B；單獨C；A及B之組合；A及C之組合；B及C之組合；或A、B及C之組合。
如本文所用，當與量測值結合使用或用於修飾值、單位、常數或值之範圍時，術語「約」係指不超過+/-3%之變化。
如本文用於定義圖之術語「實質上相同」意欲意謂鑒於此項技術中可接受之偏差，熟練技術人員認為該圖與參考圖相同。該等偏差可由此項技術中已知與儀器、操作條件及人為因素等相關之因素引起。例如，熟習此項技術者可理解，如藉由差示掃描熱量測定(DSC)量測之吸熱起始溫度及峰值溫度可在實驗之間顯著變化。在一些實施例中，當兩個圖之特徵峰之位置未變化超過+/-5%、+/-4%、+/-3%、+/-2%或+/-1%時，認為該兩個圖為實質上相同的。例如，熟習此項技術者可容易地鑑別兩個X射線繞射圖譜或兩個DSC熱譜圖是否為實質上相同的。在一些實施例中，當兩個X射線繞射圖譜之特徵峰未變化超過±0.3度2-θ、±0.2度2-θ或±0.1度2-θ時，認為該等X射線繞射圖譜為實質上相同的。
本說明書亦使用數值範圍來量化與本發明之多個實施例相關的某些參數。應理解，當提供數值範圍時，該等範圍應解釋為向僅陳述該範圍之下限值的申請專利範圍限制以及僅陳述該範圍之上限值的申請專利範圍限制提供文字支持。例如，所揭示之約10至約100之數值範圍向陳述「大於約10」 (無上界)之申請專利範圍及陳述「小於約100」 (無下界)之申請專利範圍提供文字支持。 實例
以下實例闡述根據本發明之方法。然而，應理解，此等實例以舉例說明之方式提供，而不應將其中任何內容視為對本發明總體範圍之限制。 實例1 鹽篩選
最初使用五種酸在四種溶劑或溶劑混合物中經由反應結晶來進行鹽篩選。關於鹽酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸，約20 mg TPA023B在約0.5 mL溶劑中攪拌，且添加約1.1莫耳當量之相應酸溶液。關於對甲苯磺酸，約20 mg TPA023B及約1.1莫耳當量之相應酸在約0.5 mL各溶劑中攪拌。關於對照物，約20 mg TPA023B在約0.5 mL相應溶劑中攪拌。將所得混合物加熱至約50℃，同時連續攪拌持續約4小時，且緩慢冷卻至約20-25℃隔夜。
由於TPA023B具有同樣處於芳環α位之第三醇，其可易於在酸性條件下藉由消除而降解。對丙酮樣品進行HPLC分析以測定降解發生之程度(若存在)。結果顯示，TPA023B在丙酮中在H3 PO4 存在下之降解低於其他酸。 表2. HPLC分析
樣品 純度(%)
丙酮中之TPA023B對照物 99.33
丙酮中在H3 PO4 存在下之TPA023B 98.88
丙酮中在甲烷磺酸存在下之TPA023B 98.71
丙酮中在對甲苯磺酸存在下之TPA023B 98.65
丙酮中在HCl存在下之TPA023B 98.61
丙酮中在H2 SO4 存在下之TPA023B 98.33
關於產生可觀測固體之任何實驗，該固體藉由離心(約14,000 rpm，持續約5分鐘)分離且藉由XRPD進行分析。關於澄清溶液，經由在35℃下蒸發藉由真空乾燥來產生固體且藉由XRPD進行檢查。針對藉由XRPD證明新穎結晶度之任何固體，收集其TGA及DSC表徵數據。結果顯示於表3中，且XRPD圖譜顯示於圖20-24中。圖25提供來自「丙酮中之鹽酸」實驗之所得固體之DSC/TGA。圖26提供來自「乙腈中之磷酸」實驗之所得固體之DSC/TGA。 表3. 實例1之結果。
   溶劑系統
酸 丙酮 乙酸乙酯 乙腈 95% IPA/H20
鹽酸 混合物： 游離鹼多晶型形式C及氯化物多晶型型式A 游離鹼多晶型形式A 游離鹼多晶型形式A 游離鹼多晶型形式A
硫酸 非晶 非晶 非晶 游離鹼多晶型形式A
磷酸 磷酸鹽多晶型形式A 磷酸鹽多晶型形式A 磷酸鹽多晶型形式A 游離鹼多晶型形式A
對甲苯磺酸 非晶 非晶 非晶 游離鹼多晶型形式A
甲烷磺酸 非晶 非晶 非晶 游離鹼多晶型形式A
API對照物 游離鹼多晶型形式C 游離鹼多晶型形式A 游離鹼多晶型形式A 游離鹼多晶型形式A
發現磷酸鹽容易形成穩定新結晶形式。此外，觀測到痕量之新結晶形式，其可為游離鹼之鹽酸鹽或新多晶型物。其經標記為氯化物多晶型型式A。鑒於TPA023B之pKa (約2.19)及TPA023B之高度平面芳族結構，出乎意料的是，在於此等條件下測試之強酸中，僅磷酸形成具有適於製造及在醫藥製劑中使用之特性的高度結晶固體，尤其考慮到TPA023B及磷酸之pKa非常相似。如與其他更強之酸相比，TPA023B在磷酸存在下之相對穩定性為磷酸鹽或共晶體之可製造性提供顯著益處，這可能無法事先預測到。非常有益的是，鹽或共晶體形成為最終粒子形成步驟，因為在此階段之後的任何額外純化步驟均顯著增加商品成本。因此，由於磷酸鹽或共晶體使得雜質形成減少降低了需要額外純化之風險且提供了優於其他平衡離子之優點。 實例2 針對TPA023B非晶鹽之結晶篩選
進行旨在發現TPA023B之結晶鹽形式之額外嘗試。將實例1中形成之非晶TPA023B鹽及約0.5 ml所示之相應溶劑(表4)加熱至約50℃，同時連續攪拌持續約2天。僅在甲苯中之對甲苯磺酸鹽之情況下，獲得結晶固體。在所有其他情況下，獲得非晶固體。此鹽經標記為甲苯磺酸鹽多晶型形式A。 表4. 實例2之結果
   溶劑系統
酸 甲苯 MTBE 庚烷
硫酸 非晶 非晶 非晶
對甲苯磺酸 甲苯磺酸鹽多晶型形式A 非晶 非晶
甲烷磺酸 非晶 非晶 非晶
實例3 磷酸鹽多晶型形式A及游離鹼多晶型形式A之加速穩定性測試
在加速條件下評估磷酸鹽多晶型形式A及游離鹼多晶型形式A之穩定性。 表5. 一(1)週加速穩定性測試
材料 儲存條件 時間點 分析* (%) 純度(%)
磷酸鹽多晶型形式A — 初始 104.60 98.91
80℃(開放) 1週 95.99 98.94
40℃/75%RH (開放) 1週 97.12 99.02
光 約50小時 95.25 97.55
游離鹼多晶型形式A — 初始 105.51 98.72
80℃(開放) 1週 101.60 98.62
40℃/75%RH (開放) 1週 102.35 98.64
光 約50小時 104.28 98.60
*分析準則：95%-105% 表6. 光穩定性腔室之詳情
   條件 時間
VIS (光) 30千勒克司 43小時
VIS (UV) 200瓦特 7.92小時
實例4
藉由動態蒸氣吸附(DVS)量測磷酸鹽多晶型形式A之吸濕性。觀測到約1.08%之可逆質量增加。在DVS之後，XRPD證實結晶形式經保留(圖19)。 實例5 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體之多晶型形式A的製備。 (磷酸鹽多晶型形式A)
將磷酸於乙腈中之0.5 M溶液(44 mL，22 mmol，1.1當量)添加至含2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(8.0 g，20 mmol，1.0當量)之乙腈(200 mL)中且在約50℃下攪拌約4小時。將所得混合物緩慢冷卻至室溫隔夜。收集所得固體且乾燥以提供磷酸鹽多晶型形式A (9.2 g，92%產率)。TPA023B磷酸鹽多晶型形式A之XRPD圖譜說明於圖1中。TPA023B磷酸鹽多晶型形式A之DSC/TGA熱譜圖及NMR光譜分別說明於圖2A及圖2B中。TPA023B磷酸鹽多晶型形式A之額外DSC/TGA熱譜圖說明於圖2C中。圖1、圖2A及圖2B之磷酸鹽多晶型形式A樣品取自同一批次；圖2C之樣品取自不同批次。 實例6 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體之多晶型型式B的製備。 (磷酸鹽多晶型型式B)
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體(20.9 mg，0.041 mmol)在約20℃至25℃下在甲醇(0.2 mL)中攪拌約3天。藉由離心(5分鐘，14000 rpm)分離所得固體，且在加熱至約30℃之真空烘箱中乾燥隔夜以提供磷酸鹽多晶型型式B。TPA023B磷酸鹽型式B可能包含磷酸鹽形式A及磷酸鹽形式G之混合物。
TPA023B磷酸鹽多晶型型式B之XRPD圖譜說明於圖3中。TPA023B磷酸鹽多晶型型式B之DSC/TGA熱譜圖說明於圖4中。如圖4所示，DSC跡線顯示兩個吸熱峰，其起始溫度為189℃ (10.49 J/g)及201℃ (76.46 J/g)。TGA結果顯示，自30℃至120℃初始形式展現3.428%之三步重量損失，這可歸因於殘餘溶劑之移除。 實例7 多晶型游離鹼形式C之製備。
將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體(100 mg，0.204 mmol)轉移至含有甲醇(約1.0 mL)之小瓶中。將混合物加熱至約60℃，攪拌約4小時，且接著冷卻至20℃至25℃。再將此加熱及冷卻循環重複兩次。藉由離心收集所得固體，且在真空烘箱中在約30℃下乾燥以提供游離鹼形式C。
TPA023B游離鹼多晶型形式C之XRPD圖譜說明於圖5中。TPA023B游離鹼多晶型形式C之DSC/TGA熱譜圖說明於圖6中。如圖6所示，DSC跡線顯示一個吸熱峰，其起始溫度為195℃ (96.04 J/g)。其TGA跡線顯示，自30℃至120℃發生0.7862%之三步重量損失，這可歸因於殘餘溶劑之移除。 實例8 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽或共晶體之多晶型型式E的製備。 (磷酸鹽多晶型型式E)
將水(約1.0 mL)逐滴添加至含有0.2 ml 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽(150 mg，0.307 mmol)於二甲亞碸中之100 mg/ml儲備溶液的小瓶中，直至形成沈澱物。藉由離心收集沈澱物且在約30℃真空烘箱中乾燥隔夜以提供磷酸鹽多晶型型式E。TPA023B磷酸鹽多晶型型式E之XRPD圖譜說明於圖7中。TPA023B磷酸鹽多晶型型式E之DSC/TGA熱譜圖說明於圖8中。如圖8所示，DSC圖譜顯示兩個吸熱峰，其起始溫度為185℃ (63.40 J/g)及196℃ (19.60 J/g)。據信，TPA023B磷酸鹽型式E可能包含含有磷酸鹽形式A及另一形式之混合物。 實例9 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與4-甲基苯磺酸形成之鹽之多晶型形式A的製備。 (甲苯磺酸鹽多晶型形式A)
將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(100 mg，0.256 mmol)及甲苯(1.5 ml)加熱至110℃且劇烈攪拌15分鐘。將混合物冷卻至95℃且緩慢添加1,4-二噁烷(0.8 mL)。添加4-甲基苯磺酸於1,4-二噁烷中之0.5 M溶液(0.05 mL，0.1當量)，接著添加約1 mg晶種材料。再經30分鐘添加4-甲基苯磺酸於1,4-二噁烷中之0.5 M溶液(0.49 mL，0.95當量)，且所得混合物在95℃下攪拌30分鐘。接著使混合物冷卻至室溫，且藉由離心(1000 rpm，持續5分鐘)收集固體。經分離之固體用正庚烷洗滌且在約30℃真空烘箱中乾燥4小時以提供甲苯磺酸鹽多晶型形式A。TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之XRPD圖譜提供於圖17A中，且TPA023B甲苯磺酸鹽之NMR光譜提供於圖17B中。TPA023B甲苯磺酸鹽在偏振光下顯示雙折射。 實例10 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之多晶型形式A之製備。 (游離鹼多晶型形式A)
將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有乙腈(0.5 ml)之小瓶中。該混合物在約20℃至25℃下混合約4小時，接著加熱至約50℃隔夜。使漿液冷卻至環境溫度。藉由在約14000 rpm下離心5分鐘分離所得固體，且在約35℃之真空烘箱中乾燥以提供游離鹼多晶型形式A。TPA023B游離鹼多晶型形式A之XRPD圖譜提供於圖9中。TPA023B游離鹼多晶型形式A之DSC/TGA熱譜圖及NMR光譜分別提供於圖10A及圖10B中。 實例11 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之多晶型形式B之製備。 (游離鹼多晶型形式B)
將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有乙醇(0.5 ml)之小瓶中。該混合物在約20℃至25℃下混合約4小時，接著加熱至約50℃隔夜。若最終混合物為澄清溶液，則該溶液將藉由真空乾燥烘箱在約35℃下蒸發，且藉由XRPD檢查所得固體。所得固體藉由在約14,000 rpm下離心持續約5分鐘來分離，且在約35℃真空烘箱中乾燥以提供游離鹼多晶型形式B。初步分析表明這為一種除去了Pd之乙醇溶劑合物多晶型物，且為關鍵中間物。 實例12 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之多晶型形式C之製備。 (游離鹼多晶型形式C)
將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有二氯甲烷(0.5 ml)之小瓶中，且將該小瓶密封。該混合物在約20℃至約25℃下攪拌約4小時，接著加熱至約50℃隔夜。使所得漿液冷卻至環境，且所得固體藉由在約14000 rpm下離心持續約5分鐘來分離，且在約35℃真空烘箱中乾燥以提供游離鹼多晶型形式C。 實例13 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之多晶型型式D之製備。 (游離鹼多晶型型式D)
將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(25 mg，0.064 mmol)添加至含有1,4-二噁烷(0.5 ml)之小瓶中，且將該小瓶密封。該混合物在約20℃至25℃攪拌約4小時，接著加熱至約50℃隔夜。將所得溶液冷卻至約20℃至25℃，且在約35℃真空烘箱中蒸發至乾以提供游離鹼多晶型型式D。游離鹼型式D可能包含含有游離鹼形式A及一種可為二噁烷溶劑合物之新形式之混合物。 實例14 競爭性漿液實驗。
可藉由此項技術中已知之習知方法憑實驗確定哪種多晶型形式更具熱力學穩定性。例如，可進行競爭性漿液實驗，其中多晶型形式之1:1混合物在該兩種多晶型形式均部分可溶之溶劑中攪拌一段時期。熟習此項技術者認為，若該1:1混合物完全轉化為一種多晶型形式，則所形成之彼形式在兩者中更具熱力學穩定性，而另一形式為亞穩定。 實例15 游離鹼多晶型形式A及磷酸鹽多晶型形式A之溶解度
將約2 mg測試物件添加至含有約1.0 mL在表7及表8中列出之一種介質之1.5 mL小瓶中，接著將該小瓶密封。該混合物在約20℃-25℃下攪拌約24小時。之後，該混合物藉由0.45 μm濾膜過濾，且接著藉由HPLC分析上清液。結果顯示於表7及表8中。結果指示，在模擬胃液(SGF)、禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)及進食狀態模擬腸液(FeSSIF)中，磷酸鹽多晶型形式A具有高於游離鹼多晶型形式A之溶解度。 表7 游離鹼多晶型形式A之溶解度測試結果
介質 標靶濃度(mg/mL) 量測濃度 (µg/mL) 初始pH 上清液之pH值
純化水 2 0.14 7.02 8.73
pH 1.2 鹽酸緩衝液(50 mM) 9.77 1.17 1.12
pH 3.0檸檬酸鹽 緩衝液(100 mM) ＜LOQ 3.05 3.00
pH 4.5檸檬酸鹽 緩衝液(100 mM) ＜LOQ 4.44 4.45
pH 7.4 PBS (50 mM) ＜LOQ 7.40 7.42
pH 9.0 USP 緩衝液(50 mM)    ＜LOQ 8.94 8.98
SGF 1.38 1.80 1.86
FaSSIF 2.11 6.51 6.50
FeSSIF 9.63 5.00 5.02
表8 磷酸鹽多晶型形式A之溶解度測試結果
介質 標靶濃度(mg/mL) 量測濃度 (µg/mL) 初始pH 上清液之pH值
純化水 2 0.40 7.02 2.62
pH 1.2鹽酸 緩衝液(50 mM) 22.88 1.17 0.99
pH 3.0檸檬酸鹽緩衝液 (100 mM) 0.16 3.05 2.96
pH 4.5檸檬酸鹽緩衝液 (100 mM) ＜LOQ 4.44 4.41
pH 7.4 PBS (50 mM) ＜LOQ 7.40 7.09
pH 9.0 USP緩衝液 (50 mM) ＜LOQ 8.94 8.46
SGF 3.85 1.80 1.67
FaSSIF 7.14 6.51 6.09
FeSSIF 50.68 5.00 4.94
LOQ：0.1 µg/mL 實例16 游離鹼多晶型形式A及磷酸鹽多晶型形式A之固有溶解速率
稱取約100 mg游離鹼多晶型形式A或磷酸鹽多晶型形式A至固有溶解裝置中，且以約4 MPa之壓縮力將樣品壓縮1分鐘，以在不鏽鋼模具內形成經壓實之集結粒。自模具表面移除所有鬆散粉末。使固有溶解軸與不鏽鋼模具連接且擰緊，從而僅暴露出集結粒之一表面(表面積= 0.496 cm2 )。調節心軸中之軸以確保經壓實錠劑之暴露表面在降低時距離容器底部約3.8 cm。將腔室水之溫度設定於37℃±0.5℃下，軸旋轉速度設定於100 rpm下且採樣時間點設定為2、5、10、15、30、45、60、120分鐘。使用SGF作為溶解介質(900 mL)。在每個時間點，過濾溶液樣品，且藉由HPLC-UV分析上清液。
游離鹼多晶型形式A在SGF中之固有溶解速率為5×10-5 mg. cm2. min-1 (2至120分鐘內之線性範圍)。磷酸鹽多晶型形式A在SGF中之固有溶解速率為0.184 mg. cm-2 min-1 。(2至120分鐘內之線性範圍)。 實例17 磷酸鹽多晶型形式A在大鼠中之藥物動力學實驗
為了評估磷酸鹽多晶型形式A之藥物動力學(PK)，藉由管飼法(0.5%甲基纖維素)或IV (60%PEG400/40%生理食鹽水)對正常、健康、雄性Sprague-dawley大鼠給予懸浮液或溶液，該等大鼠集中在暴露之前48小時進行連續血液收集。對大鼠給予1 mg/kg (IV)或2 mg/kg (PO)之媒劑或測試化合物。在每個時間點收集大約0.2 mL血液。所有血液樣品均藉由頸靜脈穿刺收集。將所有血液樣品轉移至含有5 μL EDTA-K2 作為抗凝血劑之塑膠微量離心管或經預冷凍之商業EDTA-K2 管中，且置於濕冰上直至離心。所收穫之血液樣品在收集後30分鐘內在7,000 rpm下離心持續10分鐘。藉由LC/MS/MS分析提取物之化合物濃度。使用IV-非房室模型201 (IV推注輸入)及PO-非房室模型200 (血管外輸入)方法，利用Phoenix WinNonlin 6.3分析數據。 表9 靜脈內投與之磷酸鹽多晶型形式A之結果
PK參數 平均IV
T1/2 (h) 12.4
Vdss (L/kg) 1.49
Cl (mL/min/kg) 1.41
AUC0- 最後 (ng.h/mL) 11260
AUC0-inf (ng.h/mL) 12097
表10 經口投與之磷酸鹽多晶型形式A之結果
PK參數 平均PO
Cmax (ng/mL) 794
Tmax (h) 7.00
T1/2 (h) 11.1
AUC0- 最後 (ng·h/mL) 14981
AUC0-inf (ng.h/mL) 15995
AUCExtra (%) 6.25
生物可用性(%)a 66.1
實例18 使用磷酸鹽多晶型形式A之犬科動物藥物動力學實驗
為了評估磷酸鹽多晶型形式A之藥物動力學(PK)，藉由管飼法(0.5%甲基纖維素)或IV (60%PEG400/40%鹽水)對正常、健康、雄性Beagle犬給予懸浮液或溶液，該等犬集中在暴露之前48小時進行連續血液收集。對犬給予1 mg/kg (IV)或2 mg/kg (PO)之媒劑或測試化合物。在每個時間點收集大約0.5 mL血液。自周圍靜脈收集所有血液樣品。將血液收集至含有鉀(K2 ) EDTA*2H2 O之市售管(Jiangsu Kangjian medical supplies co., LTD)中且置於濕冰上直至進行處理以獲得血漿。在收集後1小時內使樣品離心(3,000 x g，持續10分鐘，在2℃至8℃下)。藉由LC/MS/MS分析提取物之化合物濃度。使用IV-非房室模型201 (IV推注輸入)及PO-非房室模型200 (血管外輸入)方法，利用Phoenix WinNonlin 6.3分析數據。 表11 靜脈內投與之磷酸鹽多晶型形式A之結果
PK參數 平均IV
T1/2 (h) 12.8
Vdss (L/kg) 1.93
Cl (mL/min/kg) 2.52
AUC0- 最後 (ng.h/mL) 7846
AUC0-inf (ng.h/mL) 9167
表12 經口投與之磷酸鹽多晶型形式A之結果
PK參數 平均PO
Cmax (ng/mL) 649
Tmax (h) 3.33
T1/2 (h) 12.2
AUC0- 最後 (ng·h/mL) 11725
AUC0-inf (ng.h/mL) 13943
生物可用性(%) 74.7
在犬科動物中磷酸鹽多晶型形式A之生物可用性比先前報告之TPA023B之生物可用性高3倍以上。這關於旨在治療犬之治療劑為高度偶然的，且顯著減少了為完成GLP毒理學研究而需要準備之活性醫藥成分之量。 實例19 TPA023B鹽或共晶體之多晶型形式之製備
TPA023B及醫藥學上可接受之酸及/或預製備之TPA023B鹽或共晶體在進行或不進行加熱或/或冷卻步驟之情況下，在一或多種溶劑中組合且攪拌一段時期；及/或在加熱或不加熱之情況下，溶解於一或多種溶劑中，且接著移除該(等)溶劑中的一些或全部；及/或溶解於一或多種溶劑中，添加反溶劑或反溶劑之組合，或溶劑及反溶劑之混合物；經受熟習此項技術者已知之任何其他方法；及上述製程中之任何或全部的組合。 實例20 TPA023B游離鹼之多晶型形式之製備
TPA023B在加熱或不加熱之情況下，在一或多種溶劑中漿化一段時期；及/或在加熱或不加熱之情況下，溶解於一或多種溶劑中，且接著經由諸如蒸發或蒸餾之方法移除該(等)溶劑中的一些或全部；及/或溶解於一或多種溶劑中，且添加反溶劑、反溶劑之組合，或溶劑及反溶劑之混合物；及/或在加熱或不加熱之情況下，溶解於一或多種溶劑中，且接著使該溶液冷卻或者主動冷卻；及/或在不存在溶劑之情況下加熱；及/或在大氣壓或減壓下加熱直至其昇華，且收集於冷卻表面上；及/或熔化且使其冷卻；及/或在加熱或不加熱之情況下，使其暴露於水蒸氣或溶劑蒸氣；及/或經受熟習此項技術者已知之任何其他方法；及使用上述製程中之任何或全部的組合。 實例21 HPLC方案 表13提供用於HPLC中之一組例示性參數及條件。 表13. HPLC條件及參數
管柱： Waters，Symmetry C18，4.6*150 mm，3.5微米
管柱溫度： 40℃
流動速率： 1 mL/min
偵測： 266 nm
注射體積： 10.0 μL
運行時間： 20分鐘
稀釋劑 50/50 ACN/H2 O
移動相A ： 含0.1% TFA之水
移動相B ： ACN
梯度程序 時間(min) 移動相A% 移動相B%
0.0 80 20
15 10 90
15.1 80 20
20 10 20
實例22 純度測試
精確地稱取大約2 mg化合物至玻璃小瓶中，接著添加稀釋劑(ACN/水，50/50)且進行音波處理持續2分鐘以稀釋達到0.2 mg/mL之標靶濃度。該溶液平衡至室溫且接著藉由HPLC測定化合物之純度。 實例23 pKa量測
使用10 mg TPA023B進行pKa量測。溶液製備 ：
ISA水(離子強度經調節之水，0.15 M KCl)：精確地稱取5.591 g KCl至500 mL容量瓶中，用水溶解樣品，添加至規定體積且充分混合。
60% (v/v) DMSO之共溶劑：將2.795 g氯化鉀溶解於100 mL蒸餾水或去離子水中，且用分析級DMSO (離子強度經調節之DMSO溶液)補足至250 mL。
80% (v/v) MeOH之共溶劑：將2.795 g氯化鉀溶解於50 mL蒸餾水或去離子水中，且用分析級MeOH (離子強度經調節之MeOH溶液)補足至250 mL。藉由 pH 計量法 ( 有或無共溶劑 ) 測定 pKa ：
稱取約1 mg樣品至樣品小瓶中，將約1.5 mL ISA水或1.5 mL共溶劑(80% MeOH或60% DMSO)自動地添加至小瓶中。樣品溶液自動地藉由儀器用0.5 M HCl預酸化至pH 2.0，接著用鹼滴定三次以得到自pH 2至pH 12之pKa值，且接著加以外推以得到水溶液pKa值。使用此方法，測定TPA023B之pKa為2.19。 實例24 TPA023B在有機溶劑中之近似溶解度研究
將約25 mg化合物(TPA023B)添加至含有0.5 mL在表14中之各有機溶劑之2.0 mL小瓶中，接著將該小瓶密封。該混合物在800 rpm、RT (25℃)下經攪拌混合4小時。之後，若該化合物未完全溶解於溶劑中，則該混合物接著在800 rpm、50℃下經攪拌混合隔夜。若最終混合物為澄清溶液，則該溶液將藉由真空乾燥烘箱在35℃下蒸發，且將藉由XRPD檢查所得固體。若最終混合物為漿液，則該漿液將在14000 rpm下離心持續5分鐘，且接著殘餘物將藉由真空乾燥烘箱在35℃下乾燥且藉由XRPD進行檢查。
TPA023B原材料之形式經命名為「游離鹼形式A」，且其相應XRPD圖譜經命名為「型式A」。TPA023B之溶解度測試樣品之表徵結果提供於表15中。TPA023B漿液在溶劑中之相應XRPD型態疊加圖提供於圖27及圖28中。 表14. TPA023B在溶劑中之近似溶解度結果
溶劑 溶解度(mg/mL) 溶劑 溶解度(mg/mL)
RT 50℃ RT 50℃
甲醇 N/A ＜50 DMF ＞ 50 N/A
乙醇 N/A ＜50 DMSO ＞ 50 N/A
異丙醇 N/A ＜50 DCM N/A ＜50
乙腈(ACN) N/A ＜50 甲苯 N/A ＜50
丙酮 N/A ＜50 庚烷 N/A ＜50
MEK N/A ＜50 H2 O N/A ＜50
MTBE N/A ＜50 1,4-二噁烷 ＜ 50 ＞ 50
EtOAc N/A ＜50 EtOH/H2 O (1/1，v/v) N/A ＜50
THF ＜ 50 ＞50 丙酮/H2 O (1/1，v/v) N/A ＜50
表15. TPA023B之溶解度測試樣品之表徵結果
溶劑 標靶濃度 (mg/ml) 目視觀測 乾燥方法及外觀 XRPD 結果
RT 50℃
甲醇 50 N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
乙醇 N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式b
異丙醇 N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
乙腈 N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
丙酮 N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
MEK N/A 漿液 離心/黃色粉末 類似於型式a
MTBE N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
EtOAc N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
THF N/A 澄清 蒸發/黃色粉末 型式a
DCM N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式c
DMSO 澄清 N/A 蒸發/黃色粉末 N/A
DMF 澄清 N/A 蒸發/黃色粉末 N/A
甲苯 N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
庚烷 N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
H2 O N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
1,4-二噁烷 N/A 澄清 蒸發/黃色粉末 型式d
EtOH/H2 O (1/1，v/v) N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
丙酮/H2 O (1/1，v/v) N/A 漿液 離心/黃色粉末 型式a
實例25 TPA023B磷酸鹽之近似溶解度研究
稱取大約2 mg TPA023B磷酸鹽形式A至各1.5 mL小瓶中，且接著在攪拌下逐步添加溶劑直至不能目視觀測到粒子為止。記錄溶劑之總量以計算在此等溶劑中之近似溶解度。溶解度結果顯示於表16中。TPA023B磷酸鹽顯示出在DMF及DMSO中相對較高之溶解度。 表16. TPA023B磷酸鹽在溶劑中之近似溶解度結果
溶劑 溶解度(mg/mL) 溶劑 溶解度(mg/mL)
RT 50℃ RT 50℃
甲醇 8-10 10-50 DMF ＞100 N/A
乙醇 ＜8 10-50 DMSO ＞100 N/A
異丙醇 ＜8 10-50 DCM 8-10 10-50
乙腈(ACN) ＜2 2-10 甲苯 ＜2 ＜2
丙酮 6-10 ＜10 庚烷 ＜2 ＜2
MEK 2-4 ＜10 H2 O ＜2 ＜2
MTBE ＜2 ＜2 1,4-二噁烷 20-25 20-25
EtOAc ＜2 ＜2 EtOH/H2 O (1/1，v/v) ＜2 ＜2
THF 20-50 ＜50 丙酮/H2 O (1/1，v/v) ＜2 2-10
實例26 藉由漿液法對TPA023B磷酸鹽進行之多晶型物篩選
TPA023B磷酸鹽(約20 mg)分別添加於適當之多種溶劑中。該懸浮液在RT下以500 rpm攪拌3天。藉由離心(在14000 rpm下，5分鐘)分離化合物(TPA023B磷酸鹽)之殘餘物，且在真空烘箱中在30℃下進一步乾燥隔夜。藉由XRPD分析乾燥之固體。若XRPD發生改變，則乾燥之固體接著藉由PLM、DSC及TGA分析。表17說明使用所選溶劑進行漿液篩選方法所得之結果。例如，當TPA023B磷酸鹽之形式經命名為「形式A」時，則其相應XRPD圖譜係稱作「型式A」。 表17. 藉由漿液法對TPA023B磷酸鹽進行之多晶型物篩選
溶劑 TPA023B_磷酸鹽重量(mg) 溶劑體積(μL) 外觀 XRPD圖譜
甲醇 20.88 200 黃色粉末 型式B
乙醇 20.25 200 黃色粉末 型式A
異丙醇 20.49 200 黃色粉末 型式A
丙酮 20.10 200 黃色粉末 型式A
EtOAc 19.98 200 黃色粉末 型式A
MEK 20.40 200 黃色粉末 型式A
ACN 20.70 200 黃色粉末 型式A
甲基第三丁基醚(MTBE) 19.95 200 黃色粉末 型式A
EtOH/H2 O (1/1，v/v) 20.57 200 黃色粉末 型式B
丙酮/H2 O (1/1，v/v) 20.45 200 黃色粉末 型式A
實例27 藉由熱-冷卻法對TPA023B磷酸鹽進行之多晶型物篩選
稱取TPA023B磷酸鹽(約20 mg)且轉移至含有200 μL各所選溶劑之小瓶中。該懸浮液在60℃下以700 rpm攪拌4小時，且使該懸浮液冷卻至室溫。此循環重複兩次。藉由離心收集任何所得固體且在30℃真空烘箱中乾燥。藉由XRPD分析樣品。若XRPD圖譜不同，則樣品藉由PLM、DSC及TGA分析。除了TPA023B磷酸鹽型式A之外，亦觀測到游離鹼型式C及磷酸鹽型式D，如表18及圖30所示。
TPA023B磷酸鹽多晶型型式D之DSC/TGA熱譜圖說明於圖31中。如圖31所示，DSC跡線顯示出單個吸熱峰，其起始溫度為199℃ (95.92 J/g)且TGA結果顯示，自30℃至150℃初始形式展現1.489%之三步重量損失，這可歸因於殘餘溶劑之移除。 表18. 藉由熱-冷卻法對TPA023B磷酸鹽進行之多晶型物篩選
溶劑 TPA023B_磷酸鹽重量(mg) 溶劑體積(μL) 外觀 XRPD圖譜
甲醇 20.08 200 黃色粉末 游離鹼形式C
乙醇 20.03 200 黃色粉末 磷酸鹽型式A
異丙醇 20.71 200 黃色粉末 型式D *(包含游離鹼形式C及磷酸鹽形式A之混合物)
THF 20.77 200 黃色粉末 磷酸鹽型式A
1,4-二噁烷 20.00 200 黃色粉末 磷酸鹽型式A
DCM 20.00 200 黃色粉末 磷酸鹽型式A
ACN 20.20 200 黃色粉末 磷酸鹽型式A
丙酮/H2 O (1/1，v/v) 20.40 200 黃色粉末 磷酸鹽型式D (包含游離鹼形式C及磷酸鹽形式A之混合物)
*游離鹼形式C以按比例增加方法獲得，參見實例29。 實例28 藉由反溶劑法對TPA023B磷酸鹽進行之多晶型物篩選
將TPA023B磷酸鹽(約150 mg)溶解於1.5 mL DMSO或DMF中以製備儲備溶液(100 mg/mL)。添加反溶劑直至發生沈澱為止，或直至所添加之反溶劑之量達到溶劑之量的5倍為止。藉由離心收集沈澱物且在30℃真空烘箱中乾燥隔夜。藉由XRPD分析所獲得的樣品。若XRPD圖譜發生改變，則乾燥之固體藉由PLM、DSC及TGA分析。如表19及圖32所示，觀測到TPA023B游離鹼形式C及TPA023B磷酸鹽型式E (包含磷酸鹽形式A之混合物)。 表19. 藉由反溶劑法對TPA023B磷酸鹽進行之多晶型物篩選
儲備溶液 反溶劑 反溶劑體積(mL) 觀測 XRPD圖譜
TPA023B磷酸鹽在DMF中之100 mg/mL溶液(每種反溶劑200 μL儲備溶液) ACN 1.0 澄清溶液 N/A
乙醇 1.0 在5℃冷凍機中儲存隔夜之後沈澱 游離鹼形式C
異丙醇 1.0 立即沈澱 游離鹼形式C
丙酮 1.0 澄清溶液 N/A
水 1.0 立即沈澱 型式E (包含磷酸鹽形式A之混合物)
EtOAc 1.0 澄清溶液 N/A
TPA023B磷酸鹽在DMSO中之100 mg/mL溶液 (每種反溶劑300 μL儲備溶液) ACN 1.5 澄清溶液 N/A
乙醇 1.5 在5℃冷凍機中儲存隔夜之後沈澱 型式D (包含游離鹼形式C及磷酸鹽形式A之混合物)
異丙醇 1.5 澄清溶液 N/A
丙酮 1.5 澄清溶液 N/A
水 1.5 立即沈澱 型式E (包含磷酸鹽形式A之混合物)
EtOAc 1.5 澄清溶液 N/A
實例29 藉由熱-冷卻法對TPA023B磷酸鹽進行之多晶型物篩選之按比例增加
分別用溶劑甲醇及異丙醇將TPA023B磷酸鹽(約100 mg)用於實例27中之實驗之按比例增加重複。使用甲醇獲得的固體展現游離鹼形式C之XRPD圖譜，該圖譜與實例27中所示相同。在按比例增加中使用異丙醇(IPA)獲得的固體亦展現游離鹼形式C之XRPD圖譜。所獲得的固體之XRPD圖譜說明於圖33中。按比例增加實驗之產率顯示於表20中。
如圖34所示，經DSC測定，藉由熱-冷卻法在IPA中產生之TPA023B磷酸鹽的DSC/TGA熱譜圖顯示出一個吸熱峰，其起始溫度為188℃ (112.9 J/g)。其TGA跡線顯示自30℃至120℃ 0.32%之三步重量損失，這可歸因於殘餘溶劑之移除。 表20. 用熱-冷卻法對TPA023B磷酸鹽進行之按比例增加之產率
TPA023B_磷酸鹽重量(mg) 溶劑 溶劑體積(mL) 產物量(mg) 產率(%)
100.39 MeOH 1.0 62.07 61.83
100.53 IPA 1.0 73.32 72.93
實例30 製備及表徵TPA023B磷酸鹽之額外實驗
進行額外實驗以製備及表徵TPA023B磷酸鹽，其結果提供於實例31-37中。
TPA023B磷酸鹽藉由使游離鹼TPA023B與磷酸反應來製備。在多晶型物篩選期間總計鑑別了四種晶體形式及型式(磷酸鹽形式A、型式F、型式G及型式H)。TPA023B磷酸鹽形式A及H為無水物，型式F為溶劑合物(乙醇溶劑合物)，且型式G為水合物。可使用溶劑THF、2-Me-THF、IPAC、EA、丙酮、MTBE或ACN來製備TPA023B磷酸鹽形式A，該形式A在此等溶劑中穩定。磷酸鹽型式F及型式G藉由使磷酸鹽形式A分別在EtOH及EtOH-水中漿化而獲得。型式F之去溶劑化得到型式H。
該等形式及型式之特性概述於下表21中。在DSC測試中僅磷酸鹽形式A顯示出一個單個吸熱峰。競爭性漿液顯示磷酸鹽形式A為最具熱力學穩定性之形式。形式A顯示出輕微吸濕性，且在DVS測試及研磨之後無改變。
四種晶體形式及型式之XRPD圖譜說明於圖37A中。圖37B說明形式A、型式F及型式G之P-NMR。如圖38B所示，比較三個NMR光譜，磷酸鹽形式A提供具有最高強度之磷峰且型式F及G之磷峰之強度顯著下降。據信，磷酸鹽形式A可在EtOH或EtOH-水中解離，且磷酸鹽型式F及G主要包含TPA023B游離鹼。形式A及型式H為針狀晶體，且型式F及型式G為不規則晶體。 表21. TPA023B磷酸鹽形式之所選特性
樣品 XRPD DSC (起始/峰值；ΔH) TGA 備註
35006-011-2 磷酸鹽形式A 204/206℃；109.7 J/g 0.027% 175℃ 無水物
35006-013-2 磷酸鹽型式F 多峰 5.57%/120℃ EtOH 溶劑合物
35006-013-3 磷酸鹽型式G 多峰 3.62%/115℃ 水合物
35006-016-1 磷酸鹽型式H 191.3/194.2℃；27.8 J/g 201.2/205.0℃；81.9 J/g 0.046%/175℃ 無水物
額外實驗 30.1      游離鹼多晶型物篩選
稱取約100 mg TPA023B游離鹼至一定量之特定溶劑或混合溶劑中，且在RT或50℃下攪拌3天。過濾該等懸浮液且藉由XRPD表徵。 30.2      磷酸鹽形式之製備
將TPA023B游離鹼(1000 mg)溶解於16 ml THF中。H3 PO4 (0.25 mL)添加至該溶液中且在35℃下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發器移出約10 mL溶劑，且在蒸發期間固體結晶出來。該懸浮液在蒸發之後進一步經攪拌且出現更多固體。1小時之後添加MTBE (10 mL)，且該懸浮液保持再攪拌3小時且接著過濾。所獲得的產物(1.1 g，88%產率)為TPA023B磷酸鹽形式A。 30.3      初步溶解度研究 表22. 溶劑清單
編號 溶劑 編號 溶劑
1 甲醇(MeOH) 9 2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)
2 乙醇(EtOH) 10 水(W)
3 異丙醇(IPA) 11 庚烷
4 乙酸乙酯(EA) 12 二甲基甲醯胺(DMF)
5 二氯甲烷(DCM) 13 二甲亞碸(DMSO)
6 四氫呋喃(THF) 14 1,4-二噁烷
7 乙腈(ACN) 15 丙酮
8 甲基第三丁基醚(MTBE)
對TPA023B磷酸鹽形式A進行初步溶解度研究。將TPA023B磷酸鹽形式A固體(已知量)添加至小瓶中且添加特定溶劑。接著該混合物在震盪器塊中攪動至少30分鐘。以逐步方式添加額外溶劑直至所有固體溶解為止。藉由目視觀測檢查溶解，且記錄溶解所有固體所需之溶劑量。所用之溶劑列於表22中，且結果顯示於圖42中。 30.4.     磷酸鹽之漿液及穩定性研究
稱取約50 mg TPA023B磷酸鹽形式A至預定量之特定溶劑中，且在RT或50℃下攪拌3天。過濾該等懸浮液且藉由XRPD進行表徵。當獲得新形式時，藉由DSC及TGA進一步分析相稱之彼等形式。 30.5      競爭性漿液研究
將混合形式之TPA023B磷酸鹽添加至特定溶劑中，且在RT或50℃下攪拌1天。過濾該等懸浮液且藉由XRPD進行表徵。 30.6      機械處理
使用研缽及研杵將適量TPA023B磷酸鹽形式A研磨約3分鐘，且接著藉由XRPD進行分析。分析方法及條件 30.7      X射線粉末繞射(XRPD)
使用D8 ADVANCE X射線繞射儀(Bruker)及D2 phaser X射線粉末繞射儀(Bruker)檢查固體樣品。繞射儀配備有LynxEye偵測器。在XRPD分析中，以0.02o 2θ之步進自3至40o 2θ掃描樣品。管電壓及電流分別為40 KV及40 mA。XRPD參數提供於表26-4中。用D2 phaser X射線粉末繞射儀(Bruker)以0.02o 2θ之步進自3至40o 2θ掃描樣品。管電壓及電流分別為30 KV及10 mA。 30.8      偏振光顯微鏡(PLM)
用偏振光顯微鏡ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN)進行PLM分析。 30.9      熱重量分析(TGA)
在TGA Q500或Discovery TGA 55 (TA Instruments, US)上進行TGA。將樣品置於敞開的塗焦油之鋁盤中，自動地稱重，且插入至TGA爐中。樣品以10℃/min加熱至最終溫度。 30.10    差示掃描量熱儀(DSC)
用DSC Q200或Discovery DSC 250 (TA Instruments, US)進行DSC分析。將稱重之樣品置於DSC針孔盤中，且精確地記錄重量。樣品以10℃/min加熱至最終溫度。 實例31 TPA023B游離鹼之表徵
如下文所示，使用兩批TPA023B游離鹼。批號AH-025-9-4係定義為游離鹼-型式A之無水形式，且發現批次AH-025-9-10為混合物：
批次1： AH-025-9-4， 游離鹼-型式A， 純度98.6%
批次2： AH-025-9-10， 混合型式， 純度97.8%
兩批游離鹼之XRPD圖譜及DSC圖分別說明於圖35A及圖35B中。PLM圖像顯示AH-025-9-4及AH-025-9-10為不規則晶體。AH-025-9-4之DSC圖顯示出一個分裂峰，而AH-025-9-10之DSC圖顯示出單個峰。根據XRPD及DSC結果，AH-025-9-4為TPA023B游離鹼之純形式(形式A)且AH-025-9-10為游離鹼形式A及形式C之混合物。 實例32 額外TPA023B游離鹼形式之鑑別
對磷酸鹽形式A進行多晶型物篩選，然而TPA023B為弱鹼，且所形成之磷酸鹽在某些溶劑中容易地解離成游離鹼。用XRPD鑑別TPA023B游離鹼之總計六種形式，該等形式說明於圖36A-36H及表23中。TPA023B游離鹼形式之XRPD圖譜顯示於圖36A中，且該等游離鹼形式之DSC/TGA圖顯示於圖36B-36H中。
可使用不同游離鹼XRPD圖譜作為標準來確定磷酸鹽是否解離。藉由使TPA023B游離鹼或磷酸鹽在EtOH中漿化來獲得游離鹼形式E。藉由磷酸鹽之解離來獲得游離鹼形式C及F-H，且藉由DSC藉由以10℃/min將形式C或形式H加熱至150℃來獲得新型式(型式I)。形式A、C及E-I之DSC及TGA數據概述於表23中。該等型態呈遞於圖36B-36H中。游離鹼形式A及E經鑑別為無水物，形式C顯示出在209℃下之最高熔點，且形式E、F、G及H為水合物或溶劑合物。 表23. TPA023B游離鹼形式
游離鹼 DSC (起始/峰值；ΔH) TGA 觀測
形式A 無水物 204/206℃；110 J/g 約0/RT-185℃ N/A
形式E 溶劑合物 94/104℃；67 J/g 放熱：121/125℃；44 J/g 191/194℃；34 J/g 200/205℃；58 J/g 約5.6%/RT-115℃ 半EtOH溶劑合物
形式C 無水物 209/210℃；122 J/g 約0/RT-150℃ 最高熔點
形式F 溶劑合物/水合物 96/104℃；81 J/g 放熱：126/131℃；60 J/g 192/195℃；67 J/g 203/205℃；21 J/g 約4.9%/RT-150℃ N/A
形式G 溶劑合物/水合物 42/54℃；14 J/g 209/210℃；108 J/g 約1%/RT-100℃ 加熱後轉化為形式E
形式H 水合物 99/108℃；61 J/g 放熱：133/137℃；57 J/g 191/194℃；44 J/g 201/205℃；54 J/g 約3.6%/RT-120℃ N/A
型式I ( 形式A+ 形式J) 191/194℃；28 J/g 201/205℃；82 J/g 約0/RT-150℃ 藉由將游離鹼形式C或形式H加熱至150℃而獲得
實例33 TPA023B磷酸鹽形式
藉由以下程序製備TPA023B磷酸鹽形式A：將1000 mg游離鹼溶解於16 mL THF中，接著溶解於0.25 mL H3 PO4 中。該溶液在35℃下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發器移出約10 mL溶劑，且在蒸發期間固體結晶出來。在蒸發之後進一步攪拌該懸浮液且出現更多固體。1小時後添加10 mL MTBE，且該懸浮液保持再攪拌3小時且接著過濾。獲得TPA023B磷酸鹽形式A (1.1 g)，其中產率為88%。TPA023B磷酸鹽形式A之晶體為針狀晶體。
TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜顯示於圖38A中。TPA023B磷酸鹽形式A之熱特性說明於圖38B中。藉由TGA未在175℃之前觀測到顯著重量損失，表明磷酸鹽形式A為無水形式。DSC熱譜圖在206℃處顯示出一個尖銳吸熱峰，其歸因於磷酸鹽形式A之熔化。在熔化之後立即觀測到放熱峰，伴以TGA型態中之重量損失，這是由於磷酸鹽之分解。DVS顯示，自0至80% RH形式A吸收0.68%水，表明磷酸鹽形式A可具有輕微吸濕性。在DVS測試之後晶體形式保持不變(參見圖38C及圖38D)。TPA023B磷酸鹽形式A (及其他形式)之P-NMR光譜說明於圖37B中。藉由P-NMR偵測磷信號，且根據IC結果游離鹼與PO4 3- 之比率經分析為1:1。
藉由在乙醇中攪拌形式A來獲得TPA023B磷酸鹽型式F。型式F之熱特性說明於圖39中。在115℃之前型式F具有約5.57%重量損失，這可能由乙醇溶劑合物引起。DSC熱譜圖顯示出三個吸熱峰及一個放熱峰。
藉由在EtOH-水中攪拌形式A來獲得TPA023B磷酸鹽型式G。TPA023B磷酸鹽型式G之熱特性說明於圖40中。在TGA中觀測到在120℃之前型式G有約3.6%重量損失，且在DSC中觀測到三個吸熱峰(圖40)。因此，型式G可能為水合物。
藉由TGA藉由將磷酸鹽型式F加熱至150℃，由此將型式F轉化為型式H，而獲得TPA023B磷酸鹽型式H。TPA023B磷酸鹽型式H之熱特性說明於圖41中。如圖41所示，型式H在175℃之前具有約0.047%重量損失，這可能歸因於溶劑殘餘物。在DSC熱譜圖中觀測到兩個吸熱峰，其峰值溫度為194.2℃及205.0℃。 實例34 TPA023B磷酸鹽初步溶解度研究
藉由目視觀測量測TPA023B磷酸鹽形式A在16種溶劑中之溶解度，且結果概述於表24及圖42中。形式A在DMF (96 mg/mL)、DMSO (93 mg/mL)、THF (28 mg/mL)、2-Me-THF (20 mg/mL)及1,4-二噁烷(25 mg/mL)中之溶解度很高。由於TPA023B磷酸鹽形式A在MTBE、EA、水及正庚烷中之溶解度低(＜2 mg/mL)，可使用此等溶劑作為反溶劑。 表24. 估計之溶解度結果
編號 溶劑 溶解度(mg/mL) 編號 溶劑 溶解度(mg/mL)
1 甲醇 9.5 9 丙酮 7
2 乙醇 3 10 水 ＜2
3 IPA 2.5 11 庚烷 ＜1
4 EA ＜2 12 DMF 96
5 DCM 2 13 DMSO 93
6 THF 28 14 1,4-二噁烷 25
7 ACN ＜2 15 2-Me THF 20
8 MTBE ＜1.5 16      
實例35 TPA023B磷酸鹽之漿液及穩定性研究
使TPA023B磷酸鹽形式A (100 mg)在2 mL多種溶劑中漿化(參見圖43-45)。如圖43所示，在THF、2-Me THF、IPAC、EA、丙酮及ACN中，磷酸鹽形式A在RT下保持不變，表明其在此等溶劑中為物理穩定的。
磷酸鹽形式A在其他溶劑中之漿液生成新的XRPD圖譜，據發現其為游離鹼而非鹽。藉由磷酸鹽之解離獲得五種形式，其為TPA023B游離鹼形式C及形式E-H，如表25中所呈遞。針對形式E-H，藉由P-NMR或IC未偵測到P信號或PO4 3- 。由於磷酸鹽在EtOH中之漿液生成與EtOH中之游離鹼相同的XRPD圖譜(游離鹼形式C)，確認磷酸鹽在EtOH中解離成游離鹼。藉由將游離鹼形式C加熱至150℃獲得新型式(型式I)，且同樣適用於形式H。經分析該新型式為形式A及新形式(形式J)之混合物。游離鹼之XRPD圖譜顯示於圖46A-46B中。發現水或醇之存在可導致磷酸鹽解離成游離鹼。 表25. 藉由磷酸鹽之解離獲得的游離鹼
TPA023B游離鹼形式 實驗詳情
游離鹼形式E 使100 mg磷酸鹽在2 mL EtOH中在50℃下漿化3天。接著過濾懸浮液且在50℃下乾燥隔夜。
游離鹼形式C 使100 mg磷酸鹽在2 mL MeOH、IPA、丙酮-W (1:1，v/v)或DMSO-W (1:1，v/v)中在RT下漿化3天。接著過濾懸浮液且在50℃下乾燥隔夜。
游離鹼形式F 35 mg磷酸鹽在50℃下溶解於1 mL THF中，接著溶解於0.5 mL水中。接著藉由旋轉蒸發器移出0.5 mL溶劑，且該懸浮液接著攪拌隔夜且過濾。所獲得的固體在50℃下乾燥隔夜。
游離鹼形式G 將100 mg磷酸鹽添加至1 mL DMF中，接著添加1 mL水，該懸浮液在50℃下攪拌隔夜且過濾。
游離鹼形式H 使100 mg磷酸鹽在EtOH-W (2 mL，1/1，v/v)中在50℃下漿化3天。接著過濾懸浮液，且所獲得的固體在50℃下乾燥隔夜。
型式I (形式A+形式J) 藉由DSC以10℃/min將游離鹼形式C或形式H加熱至150℃
實例36 TPA023B磷酸鹽形式A之穩定性研究
如圖47所示，研磨TPA023B磷酸鹽形式A且藉由XRPD進行分析。在研磨之後，晶體形式保持不變，但結晶度降低。持續長達兩週在40℃/75% RH及25℃/95% RH下研究磷酸鹽形式A之固態穩定性。晶體形式保持不變(參見圖48)。
對磷酸鹽形式A進行噴射研磨研究。在小型噴射研磨機中執行微粉化，條件如下： 儀器：噴射研磨機(設備號：PPD-OAJ-1) 進料速度：根據實際結果手動添加。 進料壓力：0.3~0.5 MPa 研磨一次壓力(Milling One Pressure)：0.4~0.6 MPa 研磨兩次壓力(Milling Two Pressure)：0.4~0.6 MPa
在微粉化之後，磷酸鹽形式A之粒徑降低。在噴射研磨之前，磷酸鹽形式A之D(0.1)、D(0.5)及D(0.9)分別為1.40 μm、8.05 μm及27.90 μm。在噴射研磨之後，磷酸鹽形式A之D(0.1)、D(0.5)及D(0.9)分別為1.18 μm、4.77 μm及10.80 μm。在噴射研磨之後TGA/DSC熱譜圖未顯示出顯著變化，例如相比研磨之前的熱譜圖，噴射研磨之後的TGA/DSC熱譜圖未含更多峰。在噴射研磨之後，磷酸鹽形式A之純度未改變，但殘餘溶劑及水含量已降低。 實例37 在TPA023B游離鹼之額外鹽篩選中使用之材料
對TPA023B游離鹼執行額外鹽篩選，其詳情及結果提供於實例37-48中。如表26-1所示，一批TPA023B游離鹼用於篩選。用於鹽篩選中之酸及溶劑分別提供於表26-2及26-3中。 表26-1. TPA023B游離鹼之資訊
化合物 經標記純度(HPLC) XRD
TPA023B游離鹼 97.8% 結晶
表26-2. 用於篩選之酸
HCl 甲烷磺酸
HBr 苯磺酸
H2 SO4 馬來酸
對甲苯磺酸 乙酸
H3 PO4 N/A
表26-3. 用於篩選之溶劑
1,4-二噁烷 EtOH (乙醇)
IPA (異丙醇) 異丙醚
W (水) ACN (乙腈)
丙酮 2-丁酮
甲苯 EA/EtOAc (乙酸乙酯)
MTBE (甲基第三丁基醚) THF (四氫呋喃)
MeOH (甲醇) IPAc (乙酸異丙酯)
實例38 TPA023B游離鹼之額外鹽篩選
對TPA023B游離鹼執行額外鹽篩選，其詳情及結果提供於實例37-48中。
在96孔板中用8種常見的酸對TPA023B游離鹼進行鹽篩選。獲得三種酸，即HCl、H2 SO4 及苯磺酸之結晶樣品。TPA023B硫酸鹽顯示出良好結晶度、低溶劑殘餘及輕微吸濕性。評估了TPA023B游離鹼、TPA023B氯化物、TPA023B硫酸鹽及TPA023B苯磺酸鹽之物理及化學穩定性。結果顯示，所有樣品均在60℃及40℃/75% RH下在化學上穩定7天。TPA023B游離鹼、TPA023B氯化物及TPA023B硫酸鹽在整個穩定性測試中保持物理穩定(亦即，其各別結晶形式未發生改變)，而TPA023B苯磺酸鹽在40o C/75% RH下保持7天之後在XPRD圖譜上顯示出三個額外峰。鹽篩選實驗 38.1      在96孔板中進行之鹽製備
酸(適量)用MeOH (10 mL)溶解且稀釋以製備0.1 M溶液。TPA023B游離鹼(約362 mg)用THF (12 mL)溶解且稀釋以製備30 mg/mL溶液(0.08 M)。
將THF中之TPA023B游離鹼溶液分佈於96孔板中。TPA023B游離鹼溶液(100 μL)及單一酸溶液(80 μL，或關於H2 SO4 溶液為40 μL)添加至每個孔中。每個孔中之所得溶液蒸發至乾，且向每個孔中添加溶劑(200 μL)。用開口上方含有一個針孔之石蠟膜覆蓋該等孔。使溶劑在環境條件下蒸發。藉由1 H NMR表徵每列之一樣品以確認鹽形成。藉由XRPD表徵在板中獲得的固體樣品以確定其是否為結晶的。用於該實驗中之酸及溶劑列於表26-2及26-3中。 38.2      鹽製備
基於上文38.1中描述之96孔板篩選之結果，根據上述程序，對約30~40 mg級固體樣品重複進行鹽形成。
將適量TPA023B游離鹼溶解於各溶劑中，且添加酸溶液(1當量)以形成鹽。若未發生沈澱，則濃縮反應溶液或添加反溶劑以誘導沈澱。 38.3      游離鹼及鹽之固體穩定性
針對穩定性，在60℃及40℃/75% RH下將TPA023B游離鹼、TPA023B氯化物、TPA023B苯磺酸鹽及TPA023B硫酸鹽之樣品固定，持續長達7天。在第0天、第3天及第7天，將樣品溶解於稀釋劑中以製備0.5 mg/mL溶液用於HPLC分析。藉由XRPD分析固體樣品以確定晶體形式。分析方法及條件 38.41 H NMR
使用配備有自動取樣器(B-ACS 120)之Bruker Advance 300執行1 H NMR。 38.5      X射線粉末繞射(XRPD)
使用D8 ADVANCE X射線繞射儀(Bruker)檢查固體樣品。該繞射儀配備有LynxEye偵測器。在XRPD分析中，以0.02o 2θ之步進自3至40o 2θ掃描樣品。管電壓及電流分別為40 KV及40 mA。XRPD參數提供於表26-4中。 表26-4. XRPD參數
參數 設定/值
X射線波長 Cu：K- α (λ=1.54179Ǻ)
X射線管設定 電壓：40 kV；電流：40 mA
掃描範圍 3至40度
樣品轉速 30 rpm
掃描速率 4度/分鐘
38.6      偏振光顯微鏡(PLM)
用偏振光顯微鏡ECLIPSE LV100POL (Nikon, JPN)進行PLM分析。 38.7      熱重量分析(TGA)
在Discovery TGA 55 (TA Instruments, US)上進行TGA。將樣品置於敞開的塗焦油之鋁盤中，自動地稱重，且插入至TGA爐中。樣品以10℃/min加熱至最終溫度。 38.8      差示掃描量熱儀(DSC)
用Discovery DSC 250 (TA Instruments, US)進行DSC分析。將稱重之樣品置於DSC針孔盤中，且精確地記錄重量。樣品以10℃/min加熱至最終溫度。 38.9      動態蒸氣吸附(DVS)
使用IGA Sorp (Hiden Isochema, UK)測定DVS。以步進模式在0至90%完整循環之標靶RH下測試樣品。以10% RH增量執行分析。 38.10    HPLC方法
用於溶解度及穩定性測試之HPLC方法列於表26-5中。 表26-5. HPLC方法
儀器 Agilent 1260系列
管柱 XBrideg C18，3.5 μm，4.6*150 mm
注射體積 3 μL
波長 266 nm
注射濃度 0.5 mg/mL
移動相 A：含0.1% TFA之H2 O；B：ACN
T/B% 0/20，15/90，15.1/20，20/20
後運行時間(Post time) 3分鐘
溫度 40℃
稀釋劑 ACN: H2 O = 1:1
實例39 起始材料(TPA023B游離鹼)之表徵
在實例38-48中使用一批TPA023B游離鹼。表徵結果顯示於圖49及圖50中。XRPD圖譜顯示於圖49上；PLM圖像顯示出不規則晶體；TGA型態顯示至200℃存在1.06%重量損失；DSC熱譜圖在200℃-210℃處顯示出兩個重疊之吸熱峰；且游離鹼之純度為97.8%。這批TPA023B可能為游離鹼形式A及游離鹼形式C之混合物。 實例40 96孔板中之鹽篩選之結果
根據實例38.1中所述之程序，將1當量或0.5當量(關於H2 SO4 酸) 0.1 M酸與游離鹼溶液一起添加至96孔板上之孔中。所用溶劑顯示於表26-3中。在乾燥之後，96孔板中出現一些固體。藉由1 H NMR分析96孔板之每列中之一樣品，且藉由PLM及XRPD測試一些固體樣品。
1 H NMR光譜顯示，與TPA023B游離鹼相比，由於與HCl、H2 SO4 、HBr、甲烷磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸反應而產生之固體樣品中之芳環上的質子發生化學位移。硫酸鹽樣品呈結晶形式。氯化物及甲磺酸鹽樣品幾乎為非晶的。馬來酸鹽及乙酸鹽樣品之晶體形式與TPA023B游離鹼起始材料一致。其他樣品為非晶的。XRPD結果顯示於圖51中。 實例41 TPA023B氯化物之製備
如表27所示，進行七個實驗以製備TPA023B氯化物。與TPA023B游離鹼相比，在所有七個實驗中使用之HCl酸之量為1當量。樣品之XRPD圖譜、NMR光譜、DSC/TGA熱譜圖及DVS型態說明於圖52A-52F中。 表27. TPA023B氯化物之製備
批次 實驗詳情 結果
1 使TPA023B游離鹼(約30 mg溶解於THF中)與1當量HCl在50℃下反應。添加丙酮作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。 (THF/丙酮1/1.5) 無固體
2 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量HCl在50℃下反應。在RT下保持攪拌隔夜。 幾乎為非晶的
3 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量HCl在50℃下反應。添加1,4-二噁烷作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。 (THF/二噁烷2/1) 無固體
4 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量用200 μL EtOH稀釋之HCl酸(6.39 μL)在50℃下反應。添加1.6 ml 1,4-二噁烷作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：20℃；濕度：10% RH)。 XRPD：氯化物形式B。 NMR：1,4-二噁烷殘餘物。 TGA：8.6%/150℃。 DSC：Tendo ：143.62℃、161.66℃、193.38℃。 DVS：在0%至90% RH之間，0-1.4691%吸收。 在DVS之後無XRPD改變。
5 TPA023B游離鹼(200 mg)溶解於3.5 mL THF中且與1當量用100 μL EtOH稀釋之HCl酸(42.4 μL)在50℃下反應。添加3.6 mL丙酮作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：19℃；濕度：12% RH)。 XRPD：氯化物形式C。 NMR：THF及丙酮殘餘物。 TGA：4.6%/150℃。 DSC：Tendo ：178.8℃。
6 使30 mg鹽酸鹽(批號5)在EA中在50℃下漿化隔夜。 XRPD：氯化物形式C TGA：6.0%/160℃。 DSC：Tendo ：182.7℃及190.1℃。
7 使30 mg鹽酸鹽(批號5)在庚烷中在50℃下漿化隔夜。 XRPD：氯化物形式C TGA：7.5%/160℃。 DSC：Tendo ：185.0℃及199.8℃。
如圖52A之XRPD圖譜所說明，在THF/EtOH-1,4-二噁烷中製備之TPA023B氯化物樣品展現XRPD型式B (亦即，該樣品稱作TPA023B氯化物形式B)，且在THF/EtOH-丙酮中製備之TPA023B氯化物樣品展現XRPD型式C (亦即，該樣品稱作TPA023B氯化物形式C)。
NMR結果(圖52C-圖52D)顯示，TPA023B氯化物形式B及形式C具有溶劑殘餘物。TGA (圖52E-圖52F)結果顯示，TPA023B氯化物形式B及氯化物形式C在150℃之前分別具有約8.6%及4.6%重量損失(DSC：在熔點之前)。低於熔點之重量損失指示TPA023B氯化物之該兩種晶體形式可為溶劑合物。在EA或庚烷中漿化之後，TPA023B氯化物形式C保持不變(參見圖52G及圖52H)。 實例42 TPA023B硫酸鹽之製備
如表28所示，進行五個實驗以製備TPA023B硫酸鹽。該硫酸鹽用H2 SO4 及TPA023B游離鹼(1:1莫耳比)製備。樣品之XRPD圖譜、DSC/TGS熱譜圖及DVS型態說明於圖53A-53D中。 表28. TPA023B硫酸鹽之製備
批次 實驗詳情 結果
1 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量經稀釋之H2 SO4 酸(2.08 μL)在50℃下反應。添加1.8 mL丙酮作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌48小時。(RT：19℃；濕度：12% RH)。(THF/丙酮，1/3，v/v) XRPD：形式A
2 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量經稀釋之H2 SO4 酸(2.08 μL)在50℃下反應。添加300 μL EA作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(RT：19℃；濕度：12% RH)。(THF/EA，2/1，v/v) XRPD：形式A NMR：THF及EA殘餘物。 TGA：0.18%/160℃。 DSC：在192℃處具有一個吸熱峰
3 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量H2 SO4 在50℃下反應。添加ACN作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/ACN，1/3，v/v) 無固體
4 TPA023B游離鹼(200 mg)溶解於3.5 mL THF中且與1當量經100 µL EtOH稀釋之H2 SO4 酸(13.87 μL)在50℃下反應。添加3.6 ml EA作為反溶劑。在RT下保持攪拌2小時。(RT：19℃；濕度：12% RH)。[(THF/EtOH)/EA，1/1，v/v] XRPD：形式A NMR：無殘餘物。 DVS：在0%至90% RH之間，0-1.206%水分。 在DVS測試之後無XRPD改變。
XRPD結果(圖53A)顯示，在THF-丙酮、THF-EA及THF/EtOH-EA中產生TPA023B硫酸鹽形式A。NMR結果顯示，在THF-EA中製備之TPA023B硫酸鹽形式A具有THF及EA殘餘物，且在THF/EtOH-EA中製備之形式A不具有殘餘物。這指示THF/EtOH為用於結晶之良好溶劑。TGA結果(圖53C)顯示，形式A在150℃之前具有很小重量損失。DSC結果(圖53C)顯示，形式A在192.27℃處具有一個吸熱峰。這指示形式A可為無水物。 實例43 TPA023B溴化物之製備
如表29所示，進行三個實驗以製備TPA023B溴化物。鹽用相對於TPA023B游離鹼呈1當量之HBr製備。樣品之XRPD圖譜說明於圖54中。未觀測到呈結晶形式之TPA023B溴化物鹽。 表29. TPA023B溴化物之製備
批次 實驗詳情 結果
1 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量HBr在50℃下反應。添加丙酮作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/丙酮，1/3，v/v) 無固體
2 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量HBr酸(11.2 μL)在50℃下反應。添加600 μL MTBE作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：20℃；濕度：10% RH)。(THF/MTBE，1/1，v/v) 幾乎為非晶的
3 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量HBr酸(11.2 μL)在50℃下反應。添加1.8 mL EA作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：20℃；濕度：10% RH)。(THF/EA，1/3，v/v) 幾乎為非晶的
實例44 TPA023B甲苯磺酸鹽之製備
如表30所示，進行五個實驗以製備TPA023B甲苯磺酸鹽。該甲苯磺酸鹽用相對於TPA023B游離鹼呈1當量之對甲苯磺酸製備。樣品之XRPD圖譜說明於圖55中。未觀測到呈結晶形式之TPA023B甲苯磺酸鹽。 表30. TPA023B甲苯磺酸鹽之製備
批次 實驗詳情 結果
1 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量甲苯磺酸在50℃下反應。添加丙酮作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/丙酮，1/3，v/v) 無固體
2 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量甲苯磺酸(13.2 mg)在50℃下反應。添加900 μL甲苯作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：20℃；濕度：10% RH)。(THF/甲苯，1/1.5，v/v) 幾乎為非晶的
3 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量甲苯磺酸(13.2 mg)在50℃下反應。添加1.8 mL IPAc作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：20℃；濕度：10% RH)。(THF/IPAc，1/3，v/v) 無雙折射
4 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量甲苯磺酸(13.2 mg)在50℃下反應。添加1.8 mL MTBE作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：20℃；濕度：10% RH)。(THF/MTBE，1/3，v/v) 無雙折射
5 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於THF中且與1當量甲苯磺酸在50℃下反應。添加ACN作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。 (THF/ACN，1/3，v/v) 無固體
實例45 TPA023B甲磺酸鹽之製備
如表31所示，進行兩個實驗以製備TPA023B甲磺酸鹽。該甲磺酸鹽用相對於TPA023B游離鹼呈1當量之甲基磺酸製備。樣品之XRPD圖譜說明於圖56中。未觀測到呈結晶形式之TPA023B甲磺酸鹽。 表31. TPA023B甲磺酸鹽之製備
批次 實驗詳情 結果
1 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量甲基磺酸在50℃下反應。添加丙酮作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/丙酮，1/3，v/v) 無固體
2 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量甲基磺酸(7.37 mg)在50℃下反應。添加300 μL甲苯作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(THF/甲苯，2/1，v/v) 幾乎為非晶的
實例46 TPA023B苯磺酸鹽之製備
如表32所示，進行五個實驗以製備TPA023B苯磺酸鹽。該苯磺酸鹽用相對於TPA023B游離鹼呈1當量之苯磺酸製備。樣品之XRPD圖譜、NMR光譜、DSC/TGS熱譜圖及DVS型態說明於圖57A-57G中。 表32. TPA023B苯磺酸鹽之製備
批 實驗詳情 結果
1 TPA023B游離鹼(30 mg)溶解於600 μL THF中且與1當量苯磺酸(12.12 mg)在50℃下反應。添加1.8 mL丙酮作為反溶劑。所得混合物在RT下攪拌隔夜。(RT：20℃；濕度：10% RH)。 (THF/丙酮，1/3，v/v) XRPD：苯磺酸鹽形式A NMR：THF及丙酮殘餘物。 TGA：5.15%/150℃。 DVS：在0%至90% RH之間，0-1.047%水分。 在DVS測試之後無XRPD改變。
2 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量苯磺酸在50℃下反應。添加甲苯作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/甲苯，2/1，v/v) 幾乎為非晶的
3 約200 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量苯磺酸在50℃下反應。添加丙酮作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/丙酮，1/3，v/v) XRPD：苯磺酸鹽形式A
4 使30 mg苯磺酸鹽(批號3)在EA中在50℃下漿化隔夜。 XRPD：苯磺酸鹽形式A TGA：5.2%/160℃。 DSC：Tendo ：148.24℃、156.66℃、188.15℃。
5 使30 mg苯磺酸鹽(批號3)在庚烷中在50℃下漿化隔夜。 XRPD：苯磺酸鹽形式A TGA：5.0%/160℃。 DSC：Tendo ：144.40℃、156.56℃、188.25℃。
XRPD結果(圖57A)顯示，所有樣品之晶體形式均相同，且其係稱作TPA023B苯磺酸鹽形式A。在EA或庚烷中漿化之後，形式A保持不變。NMR結果(圖57C)顯示，形式A具有溶劑殘餘物。TGA結果(圖57D)顯示，形式A在150℃之前具有約5.15%重量損失。DSC結果(圖57D)顯示，形式A之兩個吸熱峰堆疊在一起。這指示產生了TPA023B苯磺酸鹽之一種晶體形式，且其可為溶劑合物。 實例47 TPA023B磷酸鹽之製備
如表33所示，進行五個實驗以製備TPA023B磷酸鹽。所產生之所有磷酸鹽均呈結晶形式，且磷酸鹽之結晶形式不因磷酸與TPA023B之莫耳比增加而受影響(參見圖58)。 表33. TPA023B磷酸鹽之製備
批號 實驗詳情 結果
1 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與1當量H3 PO4 在RT下反應。添加MTBE作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/MTBE，1/2，v/v) XRPD：磷酸鹽形式A
2 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與2當量H3 PO4 在RT下反應。添加MTBE作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/MTBE，1/2，v/v) XRPD 磷酸鹽：形式A
3 約30 mg游離鹼溶解於THF中且與4當量H3 PO4 在RT下反應。添加MTBE作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/MTBE，1/2，v/v) XRPD：磷酸鹽形式A
4 約30 mg游離鹼溶解於THF中，且在RT下添加MTBE作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/MTBE，1/2，v/v) XRPD：游離鹼形式C
5 約50 mg游離鹼溶解於THF中，且在RT下添加MTBE作為反溶劑。在RT下保持攪拌隔夜。(THF/MTBE，1/2，v/v) XRPD：游離鹼形式C
實例48 固態穩定性測試
如表34所說明，TPA-23B游離鹼(形式A)、TPA-23B硫酸鹽(形式A)、TPA-23B氯化物(形式C)及TPA-23B苯磺酸鹽(形式A)在測試條件下均為化學穩定的。TPA-23B氯化物之純度在測試條件下經改良；氯化物鹽中之一些雜質可能為揮發性的，在測試過程中降解成非UV吸收或揮發性雜質，或者為不均勻分佈的。XRPD結果(圖59A-59D)指示，TPA-23B游離鹼、TPA-23B氯化物及TPA-23B硫酸鹽之晶體形式在測試期間保持不變。在40℃-75% RH下7天之後，TPA-23B苯磺酸鹽在15.8o 、17.4o 及17.8o (2θ)處存在三個額外峰，這可由雜質引起。具有額外峰之TPA-23B苯磺酸鹽之XRPD圖譜係稱作TPA-23B苯磺酸鹽形式A-I (參見圖59D)。 表34. 在測試條件下之穩定性結果
樣品 條件 HPLC純度(%) 第0天 HPLC純度(%) 第3天 晶體形式 第3天 HPLC純度(%) 第7天 晶體形式 第7天
游離鹼 (形式A) 40℃/75% RH 98.1% 98.2% 游離鹼形式A 98.2% 游離鹼形式A
60℃ 98.1% 游離鹼 形式A 98.3% 游離鹼形式A
TPA023B氯化物 (形式C) 40℃/75% RH 97.6% 98.8% 氯化物 形式C 98.7% 氯化物形式C
60℃ 98.4% 氯化物形式C 98.4% 氯化物形式C
TPA023B硫酸鹽 (形式A) 40℃/75% RH 98.8% 98.8% 硫酸鹽 形式A 98.8% 硫酸鹽 形式A
60℃ 98.8% 硫酸鹽形式A 98.8% 硫酸鹽形式A
TPA023B苯磺酸鹽 (形式A) 40℃/75% RH 98.8% 98.8% 苯磺酸鹽形式A-I 98.8% 苯磺酸鹽形式A-I
60℃ 98.8% 苯磺酸鹽形式A 98.8% 苯磺酸鹽形式A
實例49 帶註釋之XRPD圖譜
當使用實例38中所述之參數量測時，額外帶註釋之XRPD圖譜說明於圖60-63中。 實例50 關於磷酸鹽形式A之公斤級製備程序
2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈(2.1 Kg，5.4莫耳，1.0當量)、丙酮(42 L，20體積)及水(672 mL，0.32體積)在攪拌下加熱至50±5℃。經約10分鐘添加濃磷酸(85 wt%，310 g，2.7莫耳，0.50當量)。經約1小時添加額外濃磷酸(85 wt%，495 g，4.3莫耳，0.80當量)。所得混合物在50±5℃下攪拌約1小時以提供深色澄清溶液。該溶液經由矽藻土墊(700 g)過濾，隨後藉由在線0.2微米過濾器過濾。藉由蒸餾移除丙酮(8.5 L，4.0體積)，且添加無水丙酮(8.5 L，4.0體積)。再將此過程重複2次，形成黃色固體之漿液。藉由蒸餾移除丙酮(8.5 L，4.0體積)，且添加乙酸乙酯(8.5 L，4.0體積)。再將此過程重複2次，生成約20體積之漿液，將該漿液加熱至50±5℃。所得漿液緩慢冷卻至20-25℃，且攪拌隔夜。該漿液經1小時冷卻至0~5℃，且攪拌1小時。藉由過濾收集固體，且用乙酸乙酯(6.5 L，3.0體積)洗滌濾餅。該濾餅在N2 流下在25℃下真空乾燥5小時，且在N2 流下在70℃下真空乾燥21小時以提供2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之鹽之多晶型形式A (2.49 Kg，94.7%產率)。藉由離子層析法測定產物中磷酸之含量為約19.2%。當使用實例38中所述之參數量測時，XRPD圖譜及DSC/TGA曲線分別說明於圖64、圖65A及圖65B中。 實例51 51.0        磷酸鹽多晶型物篩選
用於多晶型物篩選之例示性溶劑及材料包括：乙醇(EtOH)、異丙醇(IPA)、乙酸甲酯(MAC)、乙酸丁酯(BAC)、三氟乙醇、四氫呋喃(THF)、乙腈(ACN)、第三丁基甲基醚(MTBE)、二乙醚(DEE)、丙酮、丁酮(MEK)、水、1,4-二噁烷(Diox)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、乙酸異丙酯(IPAC)、庚烷(Hept)、環己烷(CYH)、二甲亞碸(DMSO)、甲苯、第三戊醇、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、4-甲基-2-戊酮(MIBK)、環己烷、聚乙二醇200 (PEG200)、聚丙二醇(PPG2000)、聚山梨醇酯80 (例如、以商品名Tweentm 80出售)、乙酸丙酯、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-戊烷、甲酸乙酯、苯甲醚、二甲苯(混合異構體)、石油醚、二甲基乙醯胺(DMAC)、2-甲基四氫呋喃、甲基環己烷、丁醇、異戊醇及氯仿。 51.1        在RT下之緩慢溶劑蒸發
磷酸鹽形式A溶解於所選溶劑中。過濾該溶液，且濾液在操作之實驗室通風櫥中在室溫(RT)下蒸發至乾。 51.2        在RT下之快速溶劑蒸發
磷酸鹽形式A溶解於溶劑中，且藉由在RT下N2 吹掃來執行蒸發結晶，或者藉由旋轉蒸發器移出。收集固體且進行分析。 51.3        在RT下於單一溶劑中之漿液
將磷酸鹽形式A添加至單一溶劑中以製備懸浮液，該懸浮液接著在RT下保持攪拌持續4-9天。藉由過濾收集固體樣品且進行分析。 51.4        在RT下於混合溶劑中之漿液
將磷酸鹽形式A添加至混合溶劑中以製備懸浮液。該懸浮液在RT下保持攪拌持續4-7天。藉由過濾收集固體樣品且進行分析。 51.5        在60℃下於單一溶劑中之漿液
將磷酸鹽形式A添加至不同溶劑中以製備懸浮液。該懸浮液在60℃下保持攪拌持續3-4天。藉由過濾收集固體樣品，且在攪拌之後進行分析。 51.6        在60℃下於混合溶劑中之漿液
將磷酸鹽形式A添加至混合溶劑中以製備懸浮液。該懸浮液在60℃下保持攪拌持續4-6天。藉由過濾收集固體樣品，且在攪拌之後進行分析。 51.7        快速冷卻結晶
稱取磷酸鹽形式A至小瓶中且接著在加熱下添加所選溶劑以製備幾乎澄清之溶液。過濾該懸浮液以獲得飽和溶液，將該飽和溶液立即冷卻至最終溫度(4℃或-20℃)且進行表徵。 51.8        緩慢冷卻結晶
稱取磷酸鹽形式A至小瓶中且接著在加熱下添加所選溶劑以製備幾乎澄清之溶液。過濾該懸浮液以獲得飽和溶液，且使該飽和溶液保持於油浴中以冷卻至RT。對所獲得的固體進行表徵。 51.9        反溶劑沈澱
稱取磷酸鹽形式A至小瓶中，且添加所選溶劑以製備飽和溶液。在過濾之後，濾液在RT或50℃下逐漸添加至反溶劑中(或相反)。若發生沈澱，則對產物進行表徵。 51.10      熱處理
藉由快速蒸發磷酸鹽形式A之飽和THF溶液來製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽。藉由使用DSC，以10℃/min之升溫速率自25℃升至160℃對2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽執行熱處理。 51.11      液體蒸氣擴散
磷酸鹽形式A溶解於溶劑中。在過濾之後，將小瓶中之濾液置於含有反溶劑之較大的小瓶中。使該較大的小瓶在RT下置放數天。若發生沈澱，則收集固體且進行表徵。 51.12      固體蒸氣擴散
藉由快速蒸發製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽且接著添加至小瓶中，將該小瓶置於含有所選溶劑之較大的小瓶中。將該較大的小瓶密封且在RT下置放1天。分析樣品。 51.13      用磷酸進行之反應結晶
約25 mg游離鹼形式H溶解或懸浮於約1 mL所選溶劑中。接著添加1.1當量磷酸，且該懸浮液在RT下攪拌7小時。分離固體且進行表徵。 51.14      用過量磷酸進行之反應結晶
約30 mg游離鹼形式H懸浮於約1 mL丙酮中。接著添加過量磷酸(分別為2當量、3當量及4當量)，且該懸浮液在RT下攪拌4小時。相應地對產物進行表徵。 51.15      聚合物誘導之結晶
約15 mg磷酸鹽形式A溶解於所選溶劑中。接著將約10%聚合物添加至澄清溶液中。該混合物在RT下蒸發至乾。分離固體且進行表徵。 51.16      機械處理
將磷酸鹽形式A添加至研缽中且在RT下研磨以發現更多晶體形式。
手動地將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽與少量溶劑一起研磨數分鐘，且接著對樣品進行分析。分析方法及條件 51.17      動態蒸氣吸附(DVS)
在Vsorp動態水分吸附分析儀(Vsorp Dynamic Moisture Sorption Analyzer；ProUmid GmbH & Co. KG, Germany)上收集水分吸附/解吸數據。將樣品置於塗焦油之樣品腔室中且自動地稱重。 51.18      差示掃描量熱儀(DSC)
使用Discovery DSC 250 (TA Instruments, US)執行DSC。將樣品置於鋁針孔密閉盤中，且精確地記錄重量。接著將樣品以10℃/min之速率自25℃加熱至最終溫度。 51.19      熱重量分析(TGA)
在Discovery TGA 55 (TA Instruments, US)上進行TGA。將樣品置於敞開的塗焦油之鋁盤中，自動地稱重，且插入至TGA爐中。將樣品以10℃/min之速率自環境溫度加熱至最終溫度。 51.20      X射線粉末繞射(XRPD)
使用配備有PIXcel1D 偵測器之X射線繞射儀(PANalytic Empyrean)檢查固體樣品。管電壓及電流分別為45 kV及40 mA，且以0.013o 之步長自3至40o 2θ掃描樣品。 表35. XRPD參數
參數 設定/值
X射線波長 Cu：K- α (λ=1.54179Ǻ)
X射線管設定 電壓：45 kV；電流：40 mA
掃描範圍 3至40度
樣品轉速 60 rpm
掃描速率 9.84度/分鐘
實例52 在RT下之緩慢溶劑蒸發
磷酸鹽形式A溶解於所選溶劑中。過濾該溶液，且濾液在操作之實驗室通風櫥中在室溫下蒸發至乾。緩慢單一溶劑蒸發結晶結果概述於表36中。 表36. 緩慢單一溶劑蒸發結晶之結果
溶劑 結果
DCM 無固體
MEK 磷酸鹽形式A
丙酮 游離鹼形式G
BAC (乙酸丁酯) 無固體
MAC (乙酸甲酯) 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
EA 磷酸鹽形式A
ACN 磷酸鹽形式A
DMAC 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
2-甲基四氫呋喃 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
二甲苯 無固體
實例53 在混合溶劑中之緩慢蒸發結晶
亦藉由使用混合溶劑來執行緩慢蒸發結晶。在藉由此方法產生之固體中未發現新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在丙酮-BAC中解離為游離鹼形式G，在丙酮-異丙醚及丙酮-DCM中解離為游離鹼形式A，且在ACN-MAC中部分地解離為游離鹼形式F。結果呈遞於表37中。 表37. 混合溶劑蒸發結晶之結果
溶劑1 溶劑2 結果
CYH THF 磷酸鹽形式A
MEK MAC 磷酸鹽形式A
丙酮 BAC 游離鹼形式G
丙酮 EA 磷酸鹽形式A
丙酮 ACN 磷酸鹽形式A
ACN MAC 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
ACN THF 磷酸鹽形式A
THF 三氯甲烷 磷酸鹽形式A
THF 甲苯 磷酸鹽形式A
THF MAC 磷酸鹽形式A
THF EA 磷酸鹽形式A
THF MTBE 磷酸鹽形式A
THF 異丙醚 磷酸鹽形式A
丙酮 異丙醚 游離鹼形式A
丙酮 DCM 游離鹼形式A
丙酮 Diox 磷酸鹽形式A
DMAC MAC 無固體
DMAC ACN 無固體
2-甲基四氫呋喃 MEK 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 MTBE 磷酸鹽形式A
實例54 在RT下之快速溶劑蒸發
磷酸鹽形式A溶解於溶劑中，且藉由在RT下N2 吹掃來執行蒸發結晶，或者藉由旋轉蒸發器移出，且收集固體。在快速蒸發中未獲得新的磷酸鹽形式。在快速溶劑蒸發中，磷酸鹽在DMAC、2-甲基四氫呋喃及DMAC-ACN中部分地解離為游離鹼。結果概述於表38中。 表38. 快速溶劑蒸發結晶之結果
溶劑1 溶劑2 結果
DMAC N/A 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
2-甲基四氫呋喃 N/A 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
二甲苯 N/A 無固體
DMAC MAC 無固體
DMAC ACN 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
2-甲基四氫呋喃 MEK 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 MTBE 磷酸鹽形式A
實例55 在RT下於單一溶劑中之漿液
將磷酸鹽形式A添加至單一溶劑中以製備懸浮液，該懸浮液在RT下攪拌持續4-9天。收集固體樣品。在根據此方法製備之固體中未獲得新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在DMSO中解離為游離鹼形式E，且在第三戊醇中部分地解離為游離鹼形式A。在RT下，在含丁醇及異戊醇之單一溶劑漿液中獲得磷酸鹽形式A+游離鹼形式E。結果概述於表39中。 表39. 在RT下於單一溶劑中之漿液之結果
溶劑 結果
第三戊醇 磷酸鹽形式A+游離鹼形式A
MEK 磷酸鹽形式A
CYH 磷酸鹽形式A
DCM 磷酸鹽形式A
MAC 磷酸鹽形式A
BAC 磷酸鹽形式A
三氯甲烷 磷酸鹽形式A
二乙醚 磷酸鹽形式A
異丙醚 磷酸鹽形式A
MTBE 磷酸鹽形式A
Hept 磷酸鹽形式A
CYH 磷酸鹽形式A
Diox 磷酸鹽形式A
甲苯 磷酸鹽形式A
DMSO 游離鹼形式E
苯甲醚 磷酸鹽形式A
二甲苯 磷酸鹽形式A
石油醚 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 磷酸鹽形式A
甲基環己烷 磷酸鹽形式A
丁醇 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
異戊醇 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
氯仿 磷酸鹽形式A
實例56 在RT下於混合溶劑中之漿化
將磷酸鹽形式A添加至混合溶劑中以製備懸浮液。該等懸浮液在RT下攪拌持續4-7天。藉由過濾收集固體樣品。根據此方法未獲得新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在RT下在NMP-甲酸乙酯及DMAC-苯甲醚中解離為游離鹼形式E。在RT下在DMAC-甲基環己烷中獲得游離鹼形式A。結果概述於表40中。 表40. 在RT下於混合溶劑中之漿化之結果
溶劑1 溶劑2 結果
MEK BAC 磷酸鹽形式A
MEK EA 磷酸鹽形式A
MEK ACN 磷酸鹽形式A
MEK THF 磷酸鹽形式A
MEK 正戊烷 磷酸鹽形式A
MEK CHY 磷酸鹽形式A
NMP MAC 無固體
NMP 甲酸乙酯 游離鹼形式E
MIBK MAC 磷酸鹽形式A
MIBK EA 磷酸鹽形式A
MIBK ACN 磷酸鹽形式A
MIBK MTBE 磷酸鹽形式A
MIBK 正戊烷 磷酸鹽形式A
MIBK Hept 磷酸鹽形式A
苯甲醚 2-甲基四氫呋喃 磷酸鹽形式A
苯甲醚 甲基環己烷 磷酸鹽形式A
苯甲醚 氯仿 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 二甲苯 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 甲基環己烷 磷酸鹽形式A
DMAC 苯甲醚 游離鹼形式E
DMAC 甲基環己烷 游離鹼形式A
實例57 60℃下於單一溶劑中之漿化
將磷酸鹽形式A添加至不同溶劑中以製備懸浮液。該等懸浮液在60℃下攪拌持續3-4天。藉由過濾收集固體樣品。未獲得新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在第三戊醇、丁醇、異戊醇、IPA及PEG 200中解離為游離鹼形式E，且在EtOH中解離為游離鹼形式C。結果概述於表41中。 表41. 在60℃下於單一溶劑中之漿液之結果
溶劑 結果
Diox 無固體
MEK 磷酸鹽形式A
BAC 磷酸鹽形式A
環己烷 磷酸鹽形式A
CYH 磷酸鹽形式A
Hept 磷酸鹽形式A
異丙醚 磷酸鹽形式A
MAC 磷酸鹽形式A
MTBE 磷酸鹽形式A
第三戊醇 游離鹼形式E
甲苯 磷酸鹽形式A
三氯甲烷 磷酸鹽形式A
EA 磷酸鹽形式A
丙酮 磷酸鹽形式A
EtOH 游離鹼形式C
IPA 游離鹼形式E
ACN 磷酸鹽形式A
PEG 200 游離鹼形式E
PPG 2000 磷酸鹽形式A
聚山梨醇酯80 磷酸鹽形式A
苯甲醚 磷酸鹽形式A
二甲苯 磷酸鹽形式A
石油醚 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 磷酸鹽形式A
甲基環己烷 磷酸鹽形式A
丁醇 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
異戊醇 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
氯仿 磷酸鹽形式A
實例58 在60℃下於混合溶劑中之漿化
將磷酸鹽形式A添加至混合溶劑中以製備懸浮液。該等懸浮液在60℃下攪拌持續4-6天。藉由過濾收集固體樣品且進行分析。未獲得新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在DMAC-苯甲醚及DMAC-甲基環己烷混合物中解離為游離鹼形式E。結果概述於表42中。 表42. 在60℃下於混合溶劑中之漿化之結果
溶劑1 溶劑2 結果
MEK BAC 磷酸鹽形式A
MEK EA 磷酸鹽形式A
MEK ACN 磷酸鹽形式A
MEK THF 磷酸鹽形式A
MEK 正戊烷 磷酸鹽形式A
MEK CYH 磷酸鹽形式A
NMP MAC 無固體
NMP 甲酸乙酯 無固體
MIBK MAC 磷酸鹽形式A
MIBK EA 磷酸鹽形式A
MIBK ACN 磷酸鹽形式A
MIBK MTBE 磷酸鹽形式A
MIBK 正戊烷 磷酸鹽形式A
MIBK Hept 磷酸鹽形式A
苯甲醚 2-甲基四氫呋喃 磷酸鹽形式A
苯甲醚 甲基環己烷 磷酸鹽形式A
苯甲醚 氯仿 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 二甲苯 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 甲基環己烷 磷酸鹽形式A
DMAC 苯甲醚 游離鹼形式E
DMAC 甲基環己烷 游離鹼形式E
實例59 在RT下之反溶劑沈澱
稱取磷酸鹽形式A至小瓶中，且添加所選溶劑以製備飽和溶液。在過濾之後，濾液在RT下逐漸添加至其各別反溶劑中，接著顛倒程序，將反溶劑添加至溶液中。若發生沈澱，則對產物進行表徵。根據溶解度測試結果選擇溶劑及反溶劑。在反溶劑沈澱中未獲得新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在DMF中解離為游離鹼形式E，且在NMP-MTBE中解離為游離鹼形式A (反溶劑添加)。在Diox/CYH中獲得具有額外小峰之磷酸鹽形式A，其可能歸因於磷酸鹽之解離。結果顯示於表43中。 表43. 在RT下之反溶劑沈澱之結果
溶劑 反溶劑 反溶劑添加結果 1 顛倒反溶劑添加結果 2
丙酮 DCM 無固體 無固體
異丙醚 磷酸鹽形式A 磷酸鹽形式A
DMF N/A 游離鹼形式E
NMP EA 無固體 無固體
DCM 磷酸鹽形式A 磷酸鹽形式A
CYH 磷酸鹽形式A NA
MTBE 游離鹼形式A 磷酸鹽形式A
Hept 磷酸鹽形式A NA
THF CYH 磷酸鹽形式A 磷酸鹽形式A
Diox DCM 磷酸鹽形式A 磷酸鹽形式A
CYH 磷酸鹽形式A+小峰 磷酸鹽形式A+小峰
實例60 在50℃下之反溶劑沈澱
稱取磷酸鹽形式A至小瓶中，且添加所選溶劑以製備飽和溶液。在過濾之後，濾液在50℃下逐漸添加至反溶劑中，接著顛倒程序，將反溶劑添加至溶液中。若發生沈澱，則對產物進行表徵。在此等條件下，在50℃下之反溶劑沈澱中未獲得新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在NMP-Hept、NMP/石油醚中解離或部分地解離為游離鹼形式A、游離鹼形式E及/或游離鹼形式G；THF-石油醚及THF-甲基環己烷溶劑系統取決於操作順序，如表44所示。 表44.在 50℃下之反溶劑沈澱之結果
溶劑 反溶劑 反溶劑添加結果1 顛倒反溶劑添加結果2
DMAC DCM 無固體 無固體
苯甲醚 無固體 無固體
二甲苯 無固體 無固體
2-甲基四氫呋喃 DCM 無固體 無固體
二甲苯 磷酸鹽形式A 磷酸鹽形式A
甲基環己烷 磷酸鹽形式A 磷酸鹽形式A
NMP Hept 游離鹼形式A 游離鹼形式A+E
氯仿 磷酸鹽形式A 不足
石油醚 游離鹼形式A 游離鹼形式A
THF 苯甲醚 無固體 無固體
石油醚 磷酸鹽形式A+游離鹼形式G 磷酸鹽形式A+游離鹼形式A
甲基環己烷 磷酸鹽形式A+游離鹼形式G 磷酸鹽形式A+游離鹼形式A
實例61 液體蒸氣擴散
磷酸鹽形式A溶解於溶劑中。在過濾之後，將濾液轉移至小瓶中，接著將該小瓶置於含有反溶劑之較大的小瓶中。使該較大的小瓶在RT下置放6天。若發生沈澱，則收集固體且進行表徵。未獲得新的磷酸鹽形式。結果概述於表45中。 表45. 液體蒸氣擴散之結果
溶劑 反溶劑 結果
MEK 環己酮 磷酸鹽形式A
MAC 無固體
MTBE 無固體
DCM 磷酸鹽形式A
三氯甲烷 磷酸鹽形式A
Diox ACN 無固體
庚烷 磷酸鹽形式A
BAC 磷酸鹽形式A
異丙醚 磷酸鹽形式A
DCM 磷酸鹽形式A
THF EA 磷酸鹽形式A
ACN 無固體
三氯甲烷 無固體
甲苯 磷酸鹽形式A
正戊烷 磷酸鹽形式A
2-甲基四氫呋喃 二甲苯 磷酸鹽形式A
甲基環己烷 磷酸鹽形式A
氯仿 磷酸鹽形式A
NMP MEK 無固體
氯仿 無固體
異丙醚 無固體
DMAC DCM 無固體
異丙醚 無固體
EA 無固體
實例62 固體-蒸氣擴散
藉由快速蒸發製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽，且接著置於小瓶中，將該小瓶置於含有所選溶劑之較大的小瓶中。將該較大的小瓶密封且在RT下靜置1天。分析樣品。如圖71中可見，當在固體-蒸氣擴散中使用溶劑IPAC或EA時，鑑別出磷酸鹽形式J。結果呈遞於表46中。 表46. 2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽之蒸氣擴散
溶劑 結果
IPAC 磷酸鹽形式J
EA 磷酸鹽形式J
水 磷酸鹽形式J+A
丙酮 磷酸鹽形式A
實例63 快速冷卻結晶
將磷酸鹽形式A添加至小瓶中且加熱直至幾乎呈溶解狀態。過濾懸浮液以獲得飽和溶液，立即將該等飽和溶液冷卻至最終溫度(4℃或-20℃)。對所獲得的任何固體進行表徵。自快速冷卻結晶獲得磷酸鹽形式A或澄清溶液。在冷卻結晶中，磷酸鹽形式A在丁醇及異戊醇中解離。在快速冷卻結晶中在異戊醇中發現了新的游離鹼型式K。結果概述於表47中。 表47. 快速冷卻結晶之結果
溶劑 結果
4-甲基-2-戊酮 磷酸鹽形式A
乙酸丙酯 磷酸鹽形式A
DMSO 無固體
1,4-二噁烷 無固體
BAC 磷酸鹽形式A
EA 磷酸鹽形式A
ACN 磷酸鹽形式A
MEK 磷酸鹽形式A
MAC 磷酸鹽形式A
丙酮 磷酸鹽形式A
THF 無固體
DMF 無固體
1-甲基-2-吡咯啶酮 無固體
甲酸乙酯 磷酸鹽形式A
苯甲醚 無固體
2-甲基四氫呋喃 無固體
丁醇 游離鹼形式A
異戊醇 新的游離鹼型式K
2-丁酮 磷酸鹽形式A
實例64 緩慢冷卻結晶
稱取磷酸鹽形式A至小瓶中且在加熱下添加所選溶劑以製備幾乎澄清之溶液。過濾懸浮液以獲得飽和溶液，且使該飽和溶液保持於油浴中，使該油浴自然地冷卻至RT。對所獲得的任何固體進行表徵。在緩慢冷卻結晶中，磷酸鹽形式A在丁醇及異戊醇中解離。未獲得新的磷酸鹽形式。結果概述於表48中。 表48. 緩慢冷卻結晶之結果
溶劑 結果
苯甲醚 無固體
2-甲基四氫呋喃 無固體
丁醇 游離鹼形式E
異戊醇 游離鹼形式E
EA 無固體
ACN 磷酸鹽形式A
2-丁酮 磷酸鹽形式A
BAC 磷酸鹽形式A
MAC 無固體
THF 無固體
實例65 使用1.1當量磷酸之反應結晶
游離鹼形式H溶解或懸浮於約1 mL所選溶劑中。接著添加1.1當量磷酸，且該懸浮液在RT下攪拌7小時。分離固體且進行表徵。根據此方法在反應結晶中未獲得新的磷酸鹽形式。自CYH及Hept獲得游離鹼形式H及磷酸鹽形式A之混合物，這可能歸因於游離鹼形式H及磷酸在CYH及Hept中之極低溶解度。結果概述於表49中。 表49. 使用1當量磷酸之反應結晶之結果
溶劑 結果
1,4-二噁烷 磷酸鹽形式A
MEK 磷酸鹽形式A
丙酮 磷酸鹽形式A
環己酮 磷酸鹽形式A
CYH 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
Hept 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
正戊烷 磷酸鹽形式A
DEE 磷酸鹽形式A
MTBE 磷酸鹽形式A
DCM 磷酸鹽形式A
三氯甲烷 磷酸鹽形式A
IPAC 磷酸鹽形式A
EA 磷酸鹽形式A
BAC 磷酸鹽形式A
ACN 磷酸鹽形式A
聚山梨醇酯80 磷酸鹽形式A
PPG 2000 磷酸鹽形式A
實例66 使用過量磷酸之反應結晶
游離鹼形式H懸浮於約1 mL丙酮中。接著添加過量磷酸，且該懸浮液在RT下攪拌4小時。對產物進行表徵。僅獲得磷酸鹽形式A。結果呈遞於表50中。 表50. 使用過量磷酸之反應結晶之結果
酸之量 結果
2當量 磷酸鹽形式A
3當量 磷酸鹽形式A
4當量 磷酸鹽形式A
實例67 聚合物誘導之結晶
磷酸鹽形式A溶解於所選溶劑中，且添加約10%聚合物，且接著在RT下執行蒸發結晶。未獲得新的磷酸鹽形式。磷酸鹽形式A在MEK中解離，這可能由於蒸發期間水分之吸附所致。結果呈遞於表51中。 表51. 聚合物誘導之結晶之結果
溶劑 聚合物 結果
MEK EC (乙基纖維素) 磷酸鹽形式A
PAA聚(丙烯酸) 磷酸鹽形式A
PEG4000 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
PVP-K30 (聚乙烯吡咯啶酮) 磷酸鹽形式A+游離鹼形式F
THF EC 磷酸鹽形式A
PAA Poly 磷酸鹽形式A
PEG4000 磷酸鹽形式A
PVP-K30 磷酸鹽形式1A
實例68 在不同水含量下之磷酸鹽形式A之漿液
磷酸鹽形式A懸浮於具有不同水含量之丙酮中。該懸浮液在RT下攪拌數小時。分離固體且進行分析。當水含量≤3.5% wt時，磷酸鹽形式A保持不變。當水含量≥4% wt時，磷酸鹽在RT下在丙酮中解離。結果概述於表52中。 表52. 在不同水含量下之磷酸鹽形式A之漿液的結果
水含量(wt.%) 結果
3 磷酸鹽形式A
3.5 磷酸鹽形式A
4 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
4.5 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
5 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
5.5 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
6 磷酸鹽形式A+游離鹼形式E
實例69 機械處理
手動將磷酸鹽形式A研磨5分鐘，且接著藉由XRPD測試樣品。在研磨之後，晶體形式不變。
藉由快速蒸發製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽，且與少量溶劑一起手動研磨數分鐘，所得XPRD可見於圖72中。藉由分別與少量ACN及EA一起研磨非晶樣品獲得磷酸鹽形式J (低結晶度)。 實例70 熱處理
藉由快速蒸發製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽以進行熱處理。藉由DSC將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸樣品形成之非晶鹽加熱至160℃。未觀察到明顯玻璃化轉變，且在約120℃下觀測到再結晶峰。分析樣品，且揭示出獲得磷酸鹽形式A。因此，2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽在熱處理之後結晶成磷酸鹽形式A。 實例71
TPA023B之磷酸鹽溶解於THF中，且隨後藉由旋轉蒸發器蒸發，生成TPA023B與磷酸形成之非晶鹽。該非晶鹽在室溫下在乾燥器中再結晶，生成磷酸鹽形式J。
圖1說明TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖2A-圖2C說明TPA023B磷酸鹽形式A之DSC/TGA熱譜圖(圖2A)；TPA023B磷酸鹽形式A之NMR光譜(圖2B)；及TPA023B磷酸鹽形式A之額外DSC/TGA熱譜圖(圖2C)。 圖3說明TPA023B磷酸鹽型式B之XRPD圖譜。 圖4說明TPA023B磷酸鹽型式B之DSC/TGA熱譜圖。 圖5說明TPA023B游離鹼形式C之XRPD圖譜。 圖6說明TPA023B游離鹼形式C之DSC/TGA熱譜圖。 圖7說明包含TPA023B磷酸鹽形式A之TPA023B磷酸鹽混合物之XRPD圖譜。 圖8說明包含TPA023B磷酸鹽形式A之TPA023B磷酸鹽混合物之DSC/TGA熱譜圖。 圖9說明TPA023B游離鹼形式A之XRPD圖譜。 圖10A及圖10B說明TPA023B游離鹼形式A之DSC/TGA熱譜圖(圖10A)；及TPA023B游離鹼形式A之NMR光譜(圖10B)。 圖11說明TPA023B游離鹼形式B之XRPD圖譜。 圖12說明TPA023B游離鹼形式C之XRPD圖譜。 圖13說明TPA023B游離鹼形式C之DSC熱譜圖。 圖14說明包含游離鹼形式A之TPA023B游離鹼混合物之XRPD圖譜。 圖15說明TPA023B氯化物型式A之XRPD圖譜。 圖16說明TPA023B氯化物型式A之DSC/TGA熱譜圖。 圖17A及圖17B說明TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之XRPD圖譜(圖17A)；及TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之NMR光譜(圖17B)。 圖18說明TPA023B甲苯磺酸鹽形式A之DSC/TGA熱譜圖。 圖19說明DVS之後TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖20說明TPA023B HCl鹽篩選之XRPD圖譜。 圖21說明TPA023B硫酸鹽篩選之XRPD圖譜。 圖22說明TPA023B磷酸鹽篩選之XRPD圖譜。 圖23說明TPA023B甲苯磺酸鹽篩選之XRPD圖譜。 圖24說明TPA023B甲烷磺酸鹽篩選之XRPD圖譜。 圖25說明丙酮系統中之TPA023B HCl鹽 (包含TPA023B游離鹼形式C及TPA023B氯化物型式A之混合物)的TGA及DSC結果。 圖26說明ACN系統中之TPA023B磷酸鹽 (TPA023B磷酸鹽形式A)的TGA及DSC結果。 圖27說明溶劑中之TPA023B漿液之XRPD型態疊加圖(I)。 圖28說明溶劑中之TPA023B漿液之XRPD型態疊加圖(II)。 圖29說明藉由使用漿液法進行之多晶型物篩選獲得的TPA023B磷酸鹽固體之XRPD圖譜。 圖30說明藉由使用熱-冷卻法進行之多晶型物篩選獲得的TPA023B磷酸鹽固體之XRPD圖譜。 圖31說明TPA023B磷酸鹽型式D之DSC/TGA熱譜圖。 圖32說明藉由使用反溶劑法進行之多晶型物篩選獲得的TPA023B磷酸鹽固體之XRPD圖譜。 圖33說明藉由熱-冷卻法進行之TPA023B多晶型物篩選之額外XRPD圖譜。 圖34說明藉由熱-冷卻法在IPA中進行之TPA023B多晶型物篩選之額外DSC/TGA熱譜圖。 圖35A及圖35B說明兩批TPA023B游離鹼之XRPD圖譜(圖35A)及DSC圖(圖35B)。 圖36A-圖36H說明七種TPA023B游離鹼形式之XRPD圖譜(圖36A)；TPA023B游離鹼形式A之DSC及TGA型態(圖36B)；TPA023B游離鹼形式C之DSC及TGA型態(圖36D)；TPA023B游離鹼形式E之DSC及TGA型態(圖36C)；TPA023B游離鹼形式F之DSC及TGA型態(圖36E)；TPA023B游離鹼形式G之DSC及TGA型態(圖36F)；TPA023B游離鹼形式H之DSC及TGA型態(圖36G)；TPA023B游離鹼型式I之DSC及TGA型態(圖36H)。 圖37A及37B說明TPA023B磷酸鹽形式A及數種磷酸鹽型式之XRPD圖譜(圖37A)及P-NMR光譜(圖37B)。 圖38A-圖38D說明TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜(圖38A)、DSC/TGA熱譜圖(圖38B)、DVS結果(圖38C)及DVS之前及之後之XRPD圖譜(圖38D)。 圖39說明TPA023B磷酸鹽型式F之DSC/TGA熱譜圖。 圖40說明TPA023B磷酸鹽型式G之DSC/TGA熱譜圖。 圖41說明TPA023B磷酸鹽型式H之DSC/TGA熱譜圖。 圖42說明TPA023B磷酸鹽形式A在多種溶劑中之估計溶解度。 圖43說明在單一溶劑中漿化之TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖44說明轉化為游離鹼形式C之TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖45說明轉化為游離鹼形式F及G之TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖46A及圖46B說明藉由TPA023B磷酸鹽之解離獲得的TPA023B游離鹼之XRPD圖譜(圖46A)；及TPA023B游離鹼形式E、形式H及型式I之XRPD圖譜(圖46B)。 圖47說明機械處理之前及之後TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖48說明熱及濕度處理之前及之後磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖49說明TPA023B游離鹼起始材料之XRPD圖譜。 圖50說明TPA023B游離鹼起始材料之DSC/TGA圖。 圖51說明在96孔板中與酸反應所產生之固體樣品之XRPD圖譜。 圖52A-圖52I說明TPA023B氯化物之XRPD圖譜(圖52A)；執行DVS測試之後TPA023B氯化物之XRPD圖譜(圖52B)；在THF/EtOH-丙酮中製備之TPA023B氯化物之NMR光譜(圖52C)；在THF/EtOH-1, 4-二噁烷中製備的TPA023B氯化物樣品之NMR光譜(圖52D)；TPA023B氯化物形式B之DSC/TGA熱譜圖(圖52E)；TPA023B氯化物形式C之DSC/TGA熱譜圖(圖52F)；在EA中漿化之後TPA023B氯化物形式C之DSC/TGA熱譜圖(圖52G)；在庚烷中漿化之後TPA023B氯化物形式C之DSC/TGA熱譜圖(圖52H)；及TPA023B氯化物之DVS型態。 圖53A-圖53D說明TPA023B硫酸鹽之XRPD圖譜(圖53A)；執行DVS測試之後TPA023B硫酸鹽之XRPD圖譜(圖53B)；DSC/TGA熱譜圖(圖53C)；及DVS型態(圖53D)。 圖54說明TPA023B溴化物與游離鹼參考物之XRPD圖譜。 圖55說明TPA023B甲苯磺酸鹽與游離鹼參考物之XRPD圖譜。 圖56說明TPA023B甲磺酸鹽與游離鹼參考物之XRPD圖譜。 圖57A-圖57G說明TPA023B苯磺酸鹽之XRPD圖譜(圖57A)；執行DVS測試之後TPA023B苯磺酸鹽之XRPD圖譜(圖57B)；NMR光譜(圖57C)；DSC/TGA熱譜圖(圖57D-圖57F)；及DVS型態(圖57G)。 圖58說明TPA023B磷酸鹽之XRPD圖譜。 圖59A-圖59D說明以下各物之穩定性樣品之XRPD圖譜：TPA023B游離鹼(圖59A)、TPA023B氯化物(圖59B)、TPA023B硫酸鹽(圖59C)及TPA023B苯磺酸鹽(圖59D)。 圖60說明TPA023B苯磺酸鹽形式A之帶註釋之XRPD圖譜。 圖61說明TPA023B硫酸鹽形式A之帶註釋之XRPD圖譜。 圖62說明TPA023B氯化物形式B之帶註釋之XRPD圖譜。 圖63說明TPA023B氯化物形式C之帶註釋之XRPD圖譜。 圖64說明藉由公斤級製備程序產生的TPA023B磷酸鹽形式A之XRPD圖譜。 圖65A及圖65B說明藉由公斤級製備程序產生的TPA023B磷酸鹽形式A之DSC (圖65A)及TGA (圖65B)熱譜圖。 圖66說明非晶形式至磷酸鹽形式A及磷酸鹽形式J無水物之間之固體形式轉化圖。 圖67說明磷酸鹽形式J之XRPD圖譜。 圖68說明磷酸鹽形式A及磷酸鹽形式J之疊加XRPD圖譜。 圖69說明磷酸鹽形式J之TGA及DSC熱譜圖。 圖70說明漿液中轉化為磷酸鹽形式A之磷酸鹽形式J之疊加XRPD。 圖71說明經由固體-蒸氣擴散將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽轉化為磷酸鹽形式J及磷酸鹽形式A之疊加XRPD。 圖72說明經由機械研磨及溶劑快速蒸發將2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之非晶鹽轉化為磷酸鹽形式J之XRPD。 圖73說明TPA023B游離鹼型式K之XRPD圖譜。
Figure 109136703-A0101-11-0002-1

Claims (41)

  1. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與硫酸形成之結晶形式，其中該結晶形式具有以下特性中之至少一種： (a) 當使用表26-4中所述之參數量測時，X射線粉末繞射(XRPD)圖譜與圖61中所示實質上相同； (b) 當使用表26-4中所述之參數量測時，XRPD圖譜具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、13.8、14.8、16.1、16.8、17.3、17.9、18.3、19.2、19.6、21.4、21.8、22.8、23.6、24.4、25.4、27.2、29.9、30.5、31.5、32.6、33.9及39.1 ± 0.2度，2-θ； (c) 差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖與圖53C中所示實質上相同； (d) DSC熱譜圖在約192℃處具有吸熱峰； (e) 在約40℃下穩定至少3天；及 (f) 在約60℃下穩定至少3天。
  2. 如請求項1之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供與圖61中所示實質上相同之XRPD圖譜。
  3. 如請求項1之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個、至少九個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、13.8、14.8、16.1、16.8、17.3、17.9、18.3、19.2、19.6、21.4、21.8、22.8、23.6、24.4、25.4、27.2、29.9、30.5、31.5、32.6、33.9及39.1 ± 0.2度，2-θ。
  4. 如請求項1之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少六個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、11.3、11.8、12.2、13.8、14.8、16.1、16.8、17.3、17.9、18.3、19.2、19.6、21.4、21.8、22.8、23.6、24.4、25.4、27.2、29.9、30.5、31.5、32.6、33.9及39.1 ± 0.2度，2-θ。
  5. 如請求項1之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、10.9、12.2、16.1、16.8、21.4、21.8、25.4及27.2 ± 0.2度，2-θ。
  6. 如請求項1之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、12.2、16.1、21.8、24.4及25.4 ± 0.2度，2-θ。
  7. 如請求項1之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.1、12.2及21.8 ± 0.2度，2-θ。
  8. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式提供與圖53C中所示實質上相同之DSC熱譜圖。
  9. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式提供在約192℃處具有吸熱峰之DSC熱譜圖。
  10. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式在約40℃下穩定至少1個月。
  11. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式在40℃及75% RH下儲存至少3天後，提供實質上相同之XRPD圖譜。
  12. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為鹽。
  13. 如請求項1之結晶形式，其中該結晶形式為共晶體。
  14. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與鹽酸形成之結晶形式，其中該結晶形式具有以下特性中之至少一種： (a) 當使用表26-4中所述之參數量測時，X射線粉末繞射(XRPD)圖譜與圖63中所示實質上相同； (b) 當使用表26-4中所述之參數量測時，XRPD圖譜具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少九個、至少六個或全部之特徵峰位置：約6.3、11.7、12.8、14.1、15.1、16.5、17.6、18.8、19.3、20.6、21.8、23.2、24.3、25.7、26.5、26.9、28.5、30.3、32.2、32.7及33.5 ± 0.2度，2-θ； (c) 差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖與圖52F中標記氯化物形式C之DSC熱譜圖實質上相同； (d) DSC熱譜圖在約179℃處具有吸熱峰； (e) 在40℃及75% RH下儲存至少3天後，實質上相同之XRPD圖譜；及 (f) 在60℃及75% RH下儲存至少3天後，實質上相同之XRPD圖譜。
  15. 如請求項14之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、11.7、12.8、16.5、17.6及21.8 ± 0.2度，2-θ。
  16. 如請求項14之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約11.7、12.8及21.8 ± 0.2度，2-θ。
  17. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式E，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式E提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約6.6、7.5、9.6、10.3、13.3、13.8、14.5、15.4、15.9、16.5、17.3、17.8、19.5、20.3、22.3、23.2、23.7、26.1、26.9、27.9、29.0、31.1及35.8 ± 0.2度，2-θ。
  18. 如請求項17之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.5、9.6及10.3 ± 0.2度，2-θ。
  19. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式F，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式F提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約7.0、7.7、8.1、9.2、10.9、12.3、13.1、14.0、14.2、15.2、15.4、15.7、16.3、17.2、17.8、19.4、19.9、21.0、22.9、26.7及27.6 ± 0.2度，2-θ。
  20. 如請求項19之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.7、8.1及13.1 ± 0.2度，2-θ。
  21. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式G，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式G提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約6.3、7.5、8.0、11.7、12.0、12.8、13.3、14.1、14.8、15.3、17.2、18.0、19.2、19.6、21.5、23.2、23.8、25.9、26.6、27.7及32.4 ± 0.2度，2-θ。
  22. 如請求項21之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、8.0及13.3 ± 0.2度，2-θ。
  23. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶多晶型物形式H，當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶多晶型物形式H提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜：約7.0、7.9、9.4、10.9、12.7、13.4、14.0、14.3、14.6、16.0、16.3、18.0、19.2、19.7、20.1、21.2、24.1、25.7、26.9及28.0 ± 0.2度，2-θ。
  24. 如請求項23之結晶形式，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個、至少九個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約7.9、12.7及14.0 ± 0.2度，2-θ。
  25. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈之結晶形式，該結晶形式選自由以下組成之群： (a) 氯化物鹽，其提供與圖62中所示實質上相同之XRPD圖譜；及 (b) 苯磺酸鹽，其提供與圖57A中所示的標記苯磺酸鹽形式A之XRPD圖譜實質上相同之XRPD圖譜。
  26. 一種2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之結晶形式，其中該結晶形式具有以下特性中之至少一種： (a) 當使用表35中所述之參數量測時，X射線粉末繞射(XRPD)圖譜與圖67中所示實質上相同； (b) 當使用表35中所述之參數量測時，XRPD圖譜具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置：約6.3、7.4、10.1、12.6、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0、20.2、20.7、26.4、27.2及27.5± 0.2度，2-θ； (c) 差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖與圖69中所示實質上相同； (d) DSC熱譜圖在約200℃處具有吸熱峰；及 (e) DSC熱譜圖具有起始溫度為約197℃之吸熱峰。
  27. 如請求項26之結晶形式，其中當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個、至少六個或全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、13.2、14.0、15.7、17.0、17.3、18.0、19.0、20.2、20.7及26.4 ± 0.2度，2-θ。
  28. 如請求項26之結晶形式，其中當使用表35中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的至少三個之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.3、17.0及19.0 ± 0.2度，2-θ。
  29. 如請求項26之結晶形式，其中該結晶形式為鹽或共晶體。
  30. 一種治療性或預防性組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物。
  31. 一種治療有需要之個體的疾患或病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至29中任一項之化合物或如請求項30之組合物。
  32. 如請求項31之方法，其中該疾患或病症與α2/α3 GABAA受體相關。
  33. 如請求項31之方法，其中該疾患或病症係選自：疼痛、焦慮、癲癇、肌肉痙攣、搔癢症、搔癢、認知障礙、酒精依賴、藥物成癮、精神分裂症、抑鬱症、自閉症、恐慌症及廣泛性焦慮症。
  34. 一種用於治療有需要之個體的疾患或病症之化合物，其中該化合物為如請求項1至29中任一項之化合物。
  35. 一種用於製備2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈與磷酸形成之結晶形式之方法，該方法包括 使2’,6-二氟-5’-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]聯苯基-2-甲腈磷酸鹽自包含以下一或多者之溶液中結晶出來：乙酸乙酯、甲基乙基酮、2-甲基丁酮、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、丙酮、水、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、乙酸異丙酯(IPAC)、乙腈及二氯甲烷， 其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供與圖64中所示實質上相同之X射線粉末繞射(XRPD)圖譜。
  36. 如請求項35之方法，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、7.6、10.2、13.4、14.0、14.4、15.4、16.0、16.2、17.2、17.5、17.8、18.6、19.2、19.8、20.4、20.9、21.6、23.5、26.2、26.6、27.4、28.3、29.0、30.2及32.7 ± 0.2度，2-θ。
  37. 如請求項35之方法，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之至少三個值的特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、13.4、14.0、15.4、17.2、17.5及26.6 ± 0.2度，2-θ。
  38. 如請求項35之方法，其中當使用表26-4中所述之參數量測時，該結晶形式提供具有選自由以下組成之群之值中的全部之特徵峰位置之XRPD圖譜：約6.5、14.4、16.0、18.6、19.2、21.6及26.6 ± 0.2度，2-θ。
  39. 如請求項35或36之方法，其中製備至少500公克之該結晶形式。
  40. 如請求項35或36之方法，其中該溶液包含乙酸乙酯、丙酮、水或其任何混合物。
  41. 如請求項35或36之方法，其中該方法包括移除水。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6936608B2 (en) * 2000-11-10 2005-08-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Imidazo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors
GB0117277D0 (en) * 2001-07-16 2001-09-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP6491679B2 (ja) * 2014-06-12 2019-03-27 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｇａｂａａ受容体活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリダジン誘導体
BR112020021104A2 (pt) * 2018-04-18 2021-02-23 Neurocycle Therapeutics, Inc compostos moduladores alostéricos positivos gabaa, métodos de produção e usos dos mesmos
JP2022554159A (ja) * 2019-10-23 2022-12-28 ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｇａｂａａ受容体モジュレーターによるてんかん状態の治療

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