KR20220087461A - Gabaa 포지티브 알로스테릭 조정제 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Gabaa 포지티브 알로스테릭 조정제 화합물, 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20220087461A
KR20220087461A KR1020227014893A KR20227014893A KR20220087461A KR 20220087461 A KR20220087461 A KR 20220087461A KR 1020227014893 A KR1020227014893 A KR 1020227014893A KR 20227014893 A KR20227014893 A KR 20227014893A KR 20220087461 A KR20220087461 A KR 20220087461A
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매튜 톡즈코
제드 허브스
유시 닝
젱 제인 리
윤리앙 헤
시앙레이 리우
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뉴로사이클 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에는 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(TPA023B) 또는 그의 염을 포함하는 다형체가 기재되어 있다. 한 측면에서, 본원에는 인산을 사용한 TPA023B의 결정질 다형체 염 또는 공결정이 개시되어 있다. 또 다른 측면에서, 본원에는 황산을 사용한 TPA023B의 결정질 다형체 염 또는 공결정이 개시되어 있다. 또한, 그의 제조 방법 및 사용 방법이 기재되어 있다.

Description

GABAA 포지티브 알로스테릭 조정제 화합물, 그의 제조 방법 및 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2019년 10월 22일자로 출원된 미국 가출원 제62/924,276호를 우선권주장으로 하며, 상기 출원은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 개시내용은 황산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(본원에서 TPA023B로 지정함)의 염의 안정한 다형체를 포함하나 이에 제한되지 않는 TPA023B의 염 및 다형체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 유리 염기 화합물의 다형체도 또한 기재되어 있다. 그러한 다형체는 포유동물, 사람 또는 동물에서 치료적 사용을 위한 제품의 활성 약학적 성분으로서 및 또한 활성 약학 성분의 합성에서의 화학적 중간체로서 사용하기에 적절하다.
한 측면에서, 본원에는 황산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형이 기재되어 있으며, 여기서 결정형은 하기 성질 중 적어도 하나를 갖는다: (a) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 61에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9 및 39.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴; (c) 도 53C에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도; (d) 약 192℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도; (e) 약 40℃에서 적어도 3 일 동안 안정함; 및 (f) 적어도 3 일 동안 약 60℃에서 안정함. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 61에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9 및 39.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9 및 39.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 6개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 12.2, 16.1, 16.8, 21.4, 21.8, 25.4 및 27.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 12.2, 16.1, 21.8, 24.4 및 25.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 12.2 및 21.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 도 53C에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 192℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 40℃에서 적어도 1 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 60℃에서 적어도 1 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 결정형은 40℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 40℃ 및 75% RH에서 적어도 7 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 60℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 60℃ 및 75% RH에서 적어도 7 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 염이다. 일부 실시양태에서, 결정형은 공결정이다.
한 측면에서, 본원에는 염산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형이 기재되어 있으며, 여기서 결정형은 하기 성질 중 적어도 하나를 갖는다: (a) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 63에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 11.7, 12.8, 14.1, 15.1, 16.5, 17.6, 18.8, 19.3, 20.6, 21.8, 23.2, 24.3, 25.7, 26.5, 26.9, 28.5, 30.3, 32.2, 32.7 및 33.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 9개, 적어도 6개 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴; (c) 도 52F에서 1개의 표지된 클로라이드 C형과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도; (d) 약 179℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도; (e) 40℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; 및 (f) 60℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 63에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 11.7, 12.8, 14.1, 15.1, 16.5, 17.6, 18.8, 19.3, 20.6, 21.8, 23.2, 24.3, 25.7, 26.5, 26.9, 28.5, 30.3, 32.2, 32.7 및 33.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 9개, 적어도 6개 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 11.7, 12.8, 16.5, 17.6 및 21.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 11.7, 12.8 및 21.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 도 52F에서 1개의 표지된 클로라이드 C형과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 179℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정형은 40℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 60℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.6, 7.5, 9.6, 10.3, 13.3, 13.8, 14.5, 15.4, 15.9, 16.5, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, 22.3, 23.2, 23.7, 26.1, 26.9, 27.9, 29.0, 31.1 및 35.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, E형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 도 36A에서 E형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.6, 7.5, 9.6, 10.3, 13.3, 13.8, 14.5, 15.4, 15.9, 16.5, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, 22.3, 23.2, 23.7, 26.1, 26.9, 27.9, 29.0, 31.1 및 35.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.5, 9.6, 10.3, 13.3, 19.5 및 20.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.5, 9.6 및 10.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.7, 8.1, 9.2, 10.9, 12.3, 13.1, 14.0, 14.2, 15.2, 15.4, 15.7, 16.3, 17.2, 17.8, 19.4, 19.9, 21.0, 22.9, 26.7 및 27.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, F형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 도 36A에서의 F형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.7, 8.1, 9.2, 10.9, 12.3, 13.1, 14.0, 14.2, 15.2, 15.4, 15.7, 16.3, 17.2, 17.8, 19.4, 19.9, 21.0, 22.9, 26.7 및 27.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.7, 8.1, 12.3, 13.1 및 15.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.7, 8.1 및 13.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.5, 8.0, 11.7, 12.0, 12.8, 13.3, 14.1, 14.8, 15.3, 17.2, 18.0, 19.2, 19.6, 21.5, 23.2, 23.8, 25.9, 26.6, 27.7 및 32.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, G형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 도 36A에서 G형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.5, 8.0, 11.7, 12.0, 12.8, 13.3, 14.1, 14.8, 15.3, 17.2, 18.0, 19.2, 19.6, 21.5, 23.2, 23.8, 25.9, 26.6, 27.7 및 32.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 8.0, 12.0, 12.8 및 13.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 8.0 및 13.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7, 13.4, 14.0, 14.3, 14.6, 16.0, 16.3, 18.0, 19.2, 19.7, 20.1, 21.2, 24.1, 25.7, 26.9 및 28.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, H형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체는 도 36A에서의 H형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7, 13.4, 14.0, 14.3, 14.6, 16.0, 16.3, 18.0, 19.2, 19.7, 20.1, 21.2, 24.1, 25.7, 26.9 및 28.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7 및 14.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.9, 12.7 및 14.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다.
한 측면에서, 본원에는 (a) 도 62에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 클로라이드 염; 및 (b) 도 57A에 도시된 베실레이트 A형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 베실레이트 염으로 이루어진 군에서 선택되는 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형이 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형이 기재되어 있으며, 여기서 결정형은 하기 성질 중 적어도 하나를 갖는다: (a) 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 67에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴; (b) 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.4, 10.1, 12.6, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7, 26.4, 27.2 및 27.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴; (c) 도 69에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도; (d) 약 200℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도; 및 (e) 약 197℃에서 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 67에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.4, 10.1, 12.6, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7, 26.4, 27.2 및 27.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개 또는 적어도 9개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7 및 26.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개 또는 적어도 9개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 20.2, 20.7 및 26.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개 또는 적어도 9개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7 및 26.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개 또는 적어도 9개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0 및 26.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개 또는 적어도 9개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0 및 26.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 적어도 3개, 적어도 6개 또는 적어도 9개의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 17.0 및 19.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 도 69에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 200℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 197℃에서 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 가진 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 염이다. 일부 실시양태에서, 결정형은 공결정이다. 일부 실시양태에서, 본원에는 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형의 제조 방법이 기재되어 있다.
한 측면에서, 본원에는 기재된 화합물을 포함하는 치료 또는 예방 조성물이 개시되어 있다. 또 다른 측면에서, 본원에는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 병태 또는 질환의 치료 방법이 개시되어 있다. 한 측면에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 병태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물이 개시되어 있다. 한 측면에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에서 병태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 α2/α3 GABAA 수용체와 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 통증, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 불안증, 간질, 경련, 근육 연축, 소양증, 가려움, 인지 장애, 알콜 의존증, 약물 중독, 조현병, 우울증, 자폐증, 공황 장애, 소음 공포증 및 범 두려움 및 불안 장애로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환는 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 섬유근육통, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 말초 당뇨병성 신경병증, 화학요법으로 유발된 통증, HIV 관련 신경병증, 대상포진후 신경통, 근골격 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 수술후 통증, 화상 통증, 일광화상 통증 또는 환상 사지 통증이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 가려움이다. 일부 실시양태에서, 가려움은 만성 가려움, 신경성 가려움, 접촉성 피부염 가려움, 요독성 소양증, 신경피부염, 아토피 피부염, 아토피 습진, 결절성 양진, 감각이상성 등가려움증, 건선, 심인성 가려움 또는 수인성 가려움이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 간질이다. 일부 실시양태에서, 간질은 초점성 간질, 전신 간질, 드라베 증후군, 소아기 결신 간질(CEA), 청소년기 소발작 간질, 청소년기 근간대성 간질(JME), 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군(LGS), 해바라기 증후군, 간질 지속증, 신경작용제 유발된 발작, 알콜 금단으로부터의 떨림, 외상성 뇌 손상, 복합 결절성 경화증, 두즈 증후군, 라스무센 증후군, 조기 근간대 뇌병증, 영아기 악성 이주 부분 발작, 서파 수면중 연속 극파 및 파동이 있는 간질, 란다우-클레프너 증후군, 중심관 극파를 동반한 양성 간질, 양성 가족성 신생아 영아 발작, 피질 형성이상 초점성 간질 증후군, 열성 경련 플러스를 갖는 전신 간질(GEFS+), 근간대 무긴장 간질, 영아기 악성 이주 부분 발작, 오타하라 증후군(조기 영아 뇌전증 뇌병증으로도 알려짐) 또는 부분성 간질 및 열성 간질 플러스이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 자폐증이다. 일부 실시양태에서, 자폐증은 SCN2a 변이로부터 발생한 자폐증, 취약 X 증후군 또는 이온 채널 기능이상과 관련된 자폐증이다.
한 측면에서, 본원에는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 부타논, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세톤, 물, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸-THF, 이소프로필 아세테이트(IPAC), 아세토니트릴 및 디클로로메탄 중 1종 이상을 포함하는 용액으로부터 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴 포스페이트를 결정화시키는 것을 포함하는, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형의 제조 방법이 개시되어 있으며, 여기서 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 64에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 7.6, 10.2, 13.4, 14.0, 14.4, 15.4, 16.0, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.6, 19.2, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6, 23.5, 26.2, 26.6, 27.4, 28.3, 29.0, 30.2 및 32.7±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 13.4, 14.0, 15.4, 17.2, 17.5 및 26.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 14.4, 16.0, 18.6, 19.2, 21.6 및 26.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적어도 500 그램의 결정형이 생성된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1,000 그램의 결정형이 생성된다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 THF를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 2-Me THF를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 IPAC를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 헵탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 메틸 tert-부틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세톤 및 물의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 공비 건조, 활성체, 황산마그네슘, 황산나트륨 또는 기타 건조제와 같은 임의의 수단에 의하여 물을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 물을 제거하는 공비 건조 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 물 또는 알콜을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회 이상 동안 아세톤을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회 내지 3회 동안 아세톤을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회 이상 동안 에틸 아세테이트를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회 내지 3회 동안 에틸 아세테이트를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 물보다 더 낮은 비점을 갖는 용매의 증류에 의하여 물을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 부타논, 아세톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸-THF, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄이다.
도 1은 TPA023B 포스페이트 A형에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2A-도 2C는 TPA023B 포스페이트 A형에 대한 DSC/TGA 열분석도(도 2A); TPA023B 포스페이트 A형의 NMR 스펙트럼(도 2B); 및 TPA023B 포스페이트 A형에 대한 추가적인 DSC/TGA 열분석도(도 2C)를 도시한다.
도 3은 TPA023B 포스페이트 패턴 B에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 4는 TPA023B 포스페이트 패턴 B에 대한 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 5는 TPA023B 유리 염기 C형에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 6은 TPA023B 유리 염기 C형에 대한 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 7은 TPA023B 포스페이트 A형을 포함하는 TPA023B 포스페이트 혼합에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 8은 TPA023B 포스페이트 A형을 포함하는 TPA023B 포스페이트 혼합에 대한 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 9는 TPA023B 유리 염기 A형에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 10A 및 도 10B는 TPA023B 유리 염기 A형에 대한 DSC/TGA 열분석도(도 10A); 및 TPA023B 유리 염기 A형에 대한 NMR 스펙트럼(도 10B)을 도시한다.
도 11은 TPA023B 유리 염기 B형에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 12는 TPA023B 유리 염기 C형에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 13은 TPA023B 유리 염기 C형에 대한 DSC 열분석도를 도시한다.
도 14는 유리 염기 A형을 포함하는 TPA023B 유리 염기 혼합에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 15는 TPA023B 클로라이드 패턴 A에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 16은 TPA023B 클로라이드 패턴 A에 대한 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 17A 및 도 17B는 TPA023B 토실레이트 A형에 대한 XRPD 패턴(도 17A); 및 TPA023B 토실레이트 A형의 NMR 스펙트럼(도 17B)를 도시한다.
도 18은 TPA023B 토실레이트 A형에 대한 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 19는 DVS 후 TPA023B 포스페이트 A형에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 20은 TPA023B HCl 염 스크리닝의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 21은 TPA023B 술페이트 스크리닝의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 22는 TPA023B 인산 염 스크리닝의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 23은 TPA023B 토실레이트 스크리닝의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 24는 TPA023B 메탄 술폰산 염 스크리닝의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 25는 아세톤 계 중의 TPA023B HCl 염(TPA023B 유리 염기 C형 및 TPA023B 클로라이드 패턴 A를 포함하는 혼합)의 TGA 및 DSC 결과를 도시한다.
도 26은 ACN 계 중의 TPA023B 인산 염(TPA023B 포스페이트 A형)의 TGA 및 DSC 결과를 도시한다.
도 27은 용매 (I) 중의 TPA023B 슬러리의 XRPD 프로파일 오버레이를 도시한다.
도 28은 용매 (II) 중의 TPA023B 슬러리의 XRPD 프로파일 오버레이를 도시한다.
도 29는 슬러리 방법을 사용하여 다형체 스크리닝에 의하여 얻은 TPA023B 포스페이트 고체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 30은 가열-냉각 방법을 사용한 다형체 스크리닝에 의하여 얻은 TPA023B 포스페이트 고체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 31은 TPA023B 포스페이트 패턴 D에 대한 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 32는 반용매 방법을 사용하여 다형체 스크리닝에 의하여 얻은 TPA023B 포스페이트 고체의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 33은 가열-냉각 방법에 의하여 TPA023B 다형체 스크리닝의 추가적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 34는 가열-냉각 방법에 의하여 IPA 중의 TPA023B 다형체 스크리닝의 추가적인 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 35A 및 도 35B는 TPA023B 유리 염기의 2개의 배취의 XRPD 패턴(도 35A) 및 DSC 다이아그램(도 35B)을 도시한다.
도 36A-도 36H는 7종의 TPA023B 유리 염기 형태의 XRPD 패턴(도 36A); TPA023B 유리 염기 A형의 DSC 및 TGA 프로파일(도 36B); TPA023B 유리 염기 C형의 DSC 및 TGA 프로파일(도 36D); TPA023B 유리 염기 E형의 DSC 및 TGA 프로파일(도 36C); TPA023B 유리 염기 F형의 DSC 및 TGA 프로파일(도 36E); TPA023B 유리 염기 G형의 DSC 및 TGA 프로파일(도 36F); TPA023B 유리 염기 H형의 DSC 및 TGA 프로파일(도 36G); TPA023B 유리 염기 패턴 I의 DSC 및 TGA 프로파일(도 36H)을 도시한다.
도 37A 및 37B는 TPA023B 포스페이트 A형 및 수개의 포스페이트 패턴의 XRPD 패턴(도 37A) 및 P-NMR 스펙트럼(도 37B)을 도시한다.
도 38A-도 38D는 TPA023B 포스페이트 A형에 대한 XRPD 패턴(도 38A), DSC/TGA 열분석도(도 38B), DVS 결과(도 38C) 및 DVS 전 및 후의 XRPD 패턴(도 38D)을 도시한다.
도 39는 TPA023B 포스페이트 패턴 F의 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 40은 TPA023B 포스페이트 패턴 G의 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 41은 TPA023B 포스페이트 패턴 H의 DSC/TGA 열분석도를 도시한다.
도 42는 각종 용매 중의 TPA023B 포스페이트 A형의 용해도 추정치를 도시한다.
도 43은 단일 용매 중에 슬러리화된 TPA023B 포스페이트 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 44는 유리 염기 C형으로 전환되는 TPA023B 포스페이트 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 45는 유리 염기 F형 및 G형으로 전환되는 TPA023B 포스페이트 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 46A 및 도 46B는 TPA023B 포스페이트의 해리에 의하여 얻은 TPA023B 유리 염기의 XRPD 패턴(도 46A); 및 TPA023B 유리 염기 E형, H형 및 패턴 I의 XRPD 패턴(도 46B)을 도시한다.
도 47은 기계적 처리 전 및 후 TPA023B 포스페이트 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 48은 열적 및 습도 처리 전 및 후 포스페이트 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 49는 TPA023B 유리 염기 출발 물질의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 50은 TPA023B 유리 염기 출발 물질의 DSC/TGA 다이아그램을 도시한다.
도 51은 96웰 평판 내에서 산과의 반응으로 생성된 고체 샘플의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 52A-도 52I는 TPA023B 클로라이드의 XRPD 패턴(도 52A), DVS 테스트의 수행 후 TPA023B 클로라이드의 XRPD 패턴(도 52B), THF/EtOH-아세톤 중에서 생성된 TPA023B 클로라이드의 NMR 스펙트럼(도 52C), THF/EtOH-1,4-디옥산 중에서 생성된 TPA023B 클로라이드 샘플의 NMR 스펙트럼(도 52D), TPA023B 클로라이드 B형의 DSC/TGA 열분석도(도 52E), TPA023B 클로라이드 C형의 DSC/TGA 열분석도(도 52F), EA 중에서 슬러리화된 후 TPA023B 클로라이드 C형의 DSC/TGA 열분석도(도 52G), 헵탄 중에 슬러리화된 후 TPA023B 클로라이드 C형의 DSC/TGA 열분석도(도 52H) 및 TPA023B 클로라이드의 DVS 프로파일을 도시한다.
도 53A-도 53D는 XRPD 패턴(도 53A), DVS 테스트의 수행 후 TPA023B 술페이트의 XRPD 패턴(도 53B), DSC/TGA 열분석도(도 53C) 및 TPA023B 술페이트의 DVS 프로파일(도 53D)을 도시한다.
도 54는 참고 유리 염기를 사용한 TPA023B 브로마이드의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 55는 참고 유리 염기를 사용한 TPA023B 토실레이트의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 56은 참고 유리 염기를 사용한 TPA023B 메실레이트의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 57A-도 57G는 XRPD 패턴(도 57A), DVS 테스트의 수행 후 TPA023B 베실레이트의 XRPD 패턴(도 57B), NMR 스펙트럼(도 57C), DSC/TGA 열분석도(도 57D-도 F) 및 TPA023B 베실레이트의 DVS 프로파일(도 57G)을 도시한다.
도 58은 TPA023B 포스페이트의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 59A-도 59D는 TPA023B 유리 염기(도 59A), TPA023B 클로라이드(도 59B), TPA023B 술페이트(도 59C) 및 TPA023B 베실레이트(도 59D)의 안정성 샘플의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 60은 TPA023B 베실레이트 A형의 주석이 있는 XRPD 패턴을 도시한다.
도 61은 TPA023B 술페이트 A형의 주석이 있는 XRPD 패턴을 도시한다.
도 62는 TPA023B 클로라이드 B형의 주석이 있는 XRPD 패턴을 도시한다.
도 63은 TPA023B 클로라이드 C형의 주석이 있는 XRPD 패턴을 도시한다.
도 64는 킬로그램 규모의 제조 절차에 의하여 생성된 TPA023B 포스페이트 A형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 65A 및 도 65B는 킬로그램 규모의 제조 절차에 의하여 생성된 TPA023B 포스페이트 A형의 DSC(도 65A) 및 TGA(도 65B) 열분석도를 도시한다.
도 66은 포스페이트 A형 및 포스페이트 J형 무수화물에 대한 비정질 형태 사이의 고체 형태 전환 맵을 도시한다.
도 67은 포스페이트 J형의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 68은 포스페이트 A형 및 포스페이트 J형의 오버레이 XRPD 패턴을 도시한다.
도 69는 포스페이트 J형의 TGA 및 DSC 열분석도를 도시한다.
도 70은 슬러리로부터 포스페이트 A형으로 전환되는 포스페이트 J형의 오버레이 XRPD를 도시한다.
도 71은 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 고체-증기 확산에 의하여 포스페이트 J형 및 포스페이트 A형으로 전환시키는 오버레이 XRPD를 도시한다.
도 72는 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 기계적 분쇄 및 용매의 신속 증발에 의하여 포스페이트 J형으로 전환시키는 XRPD를 도시한다.
도 73은 TPA023B 유리 염기 패턴 K의 XRPD 패턴을 도시한다.
본원에는 개선된 용해도, 개선된 경구 생체이용률, 보다 일관적인 경구 생체이용률, 개선된 안정성, 개선된 제조 가능성 및 해당 개선된 제제화를 포함한 이로운 성질을 갖는 신규한 유리 염기 다형체, 약학적 염 및 염 다형체 및 약학적 공결정 및 공결정 다형체가 기재되어 있다. TPA023B의 염, 공결정, 다형체, 염 다형체 및 공결정 다형체는 본원에 기재되어 있으며, 가려움 이외에 수개의 질환의 치료에 유용하다. 해당 기술분야의 기술자는 상기 화합물이 α2/α3 GABAA 포지티브 알로스테릭 조정제에 의하여 치료 가능한 것으로 보고된 임의의 질환뿐 아니라, 비선택성 GABAA 포지티브 알로스테릭 조정제로 치료 가능한 질환의 치료에서의 용도를 발견할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이는 통증, 불안증, 간질, 근육 연축, 소양증, 가려움, 인지 장애, 알콜 의존증, 조현병, 우울증, 자폐증 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
포스페이트 형태
포스페이트 A형
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 안정한 다형체를 개시한다. 하나 이상의 실시양태에서, 양성자화된 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴은 실시예 23에서 측정시 2.19의 pKa를 갖는다. 인산은 2.16의 pKa를 갖는 것으로 보고된다. pKa는 유사하므로, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴은 인산을 사용하여 안정한 결정 다형체를 형성할 수 있다는 것을 예상밖으로 발견하였다. 하나 이상의 실시양태에서, 상기 결정형은 염이다. 하나 이상의 실시양태에서, 상기 결정형은 공결정이다. 상기 결정질 다형체는 "포스페이트 다형체 A형"으로 지정되며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.4, 7.5, 12.7, 13.3, 17.1, 17.4, 18.5, 19.1, 19.7, 26.7, 30.2 및 32.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 도 1에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, "포스페이트 다형체 A형"(즉, 포스페이트 A형)는 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 7.6, 10.2, 13.4, 14.0, 14.4, 15.4, 16.0, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.6, 19.2, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6, 23.5, 26.2, 26.6, 27.4, 28.3, 29.0, 30.2 및 32.7±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 도 38A에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 6.5±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 7.6±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 13.4±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 17.2±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 17.8±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 26.2±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 30.2±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A는 도 48A 및 도 48B에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 포스페이트 A형으로서 본원에 기재된 임의의 XRPD 패턴와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다.
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 안정한 형태이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 다양한 온도 및 상대 습도에서 저장될 수 있다. 예를 들면, 포스페이트 다형체 A형은 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 15℃, 약 25℃, 약 40℃ 및 약 60℃에서 저장될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 포스페이트 다형체 A형은 10% RH, 20% RH, 30% RH, 40% RH, 50% RH, 60% RH, 75% RH 또는 90% RH에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 25℃에서 적어도 7 일 동안, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 25℃에서 적어도 36 개월, 적어도 48 개월 또는 적어도 60 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 40℃에서 적어도 3 일 동안, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 60℃에서 적어도 3 일 동안, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 6 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 안정한 포스페이트 다형체 A형은 주어진 저장 기간의 종반에 초기 포스페이트 염 양의 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% w/w 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안정한 포스페이트 다형체 A형은 주어진 저장 기간의 종반에 약 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1% w/w 이하의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 적어도 1 주 동안 약 40℃ 및 75% RH에서 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 2 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 3 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 6개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 25℃ 및 92.5% RH에서 적어도 1 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 25℃ 및 92.5% RH에서 적어도 2 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 25℃ 및 92.5% RH에서 적어도 1 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 25℃ 및 92.5% RH에서 적어도 3 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 25℃ 및 92.5% RH에서 적어도 6 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 199℃ 내지 약 209℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 205℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 약 206℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 203℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 204℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 도 2A에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 도 38B에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 도 2C에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 제공한다. 상기 융점은 10℃/min의 가열 속도를 갖는 DSC를 사용하여 얻는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 포스페이트 다형체 A형은 실시예 5, 실시예 33 또는 실시예 50의 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형을 포함하는 약학 조성물이 기재된다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 포스페이트 다형체 A형의 정제된 형태를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 포스페이트 다형체 A형은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 포스페이트 다형체 A형은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형 중의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다.
일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 3 시간, 적어도 4 시간, 적어도 5 시간, 적어도 6 시간, 적어도 7 시간, 적어도 8 시간, 적어도 9 시간, 적어도 10 시간, 적어도 11 시간, 적어도 12 시간, 적어도 13 시간, 적어도 14 시간 또는 적어도 15 시간인 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 5 시간 이하, 6 시간 이하, 7 시간 이하, 8 시간 이하, 9 시간 이하, 10 시간 이하, 11 시간 이하, 12 시간 이하, 13 시간 이하, 14 시간 이하, 15 시간 이하, 20 시간 이하 또는 40 시간 이하인 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 약 8 시간 내지 약 15 시간인 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 약 10 시간 내지 약 13 시간인 혈장 반감기를 갖는다.
포스페이트 다형체 A형은 TPA023B의 유리 염기 형태보다 더 높은 용해도를 가질 수 있다. 예를 들면, 용해도는 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형의 용해도는 모의 위액(SGF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형의 용해도는 금식 상태의 모의 장액(FaSSIF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형의 용해도는 유리 염기 다형체 A형보다 급식된 상태의 모의 장액(FeSSIF) 중의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다.
한 측면에서, 본원에는 포스페이트 다형체 A형의 결정형(예, 염 또는 공결정)을 용액으로부터 제조하는 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 A형의 결정질 염 또는 공결정은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 64에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정질 염 또는 공결정은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 7.6, 10.2, 13.4, 14.0, 14.4, 15.4, 16.0, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.6, 19.2, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6, 23.5, 26.2, 26.6, 27.4, 28.3, 29.0, 30.2 및 32.7±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개 또는 적어도 9개 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 7.6, 10.2, 13.4, 14.0, 14.4, 15.4, 16.0, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.6, 19.2, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6, 23.5, 26.2, 26.6, 27.4, 28.3, 29.0, 30.2 및 32.7±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 적어도 12개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결정형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 7.6, 10.2, 13.4, 14.0, 14.4, 15.4, 16.0, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.6, 19.2, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6, 23.5, 26.2, 26.6, 27.4, 28.3, 29.0, 30.2 및 32.7±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 적어도 12개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 포스페이트 다형체 A형을 용액으로부터 결정화시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 부타논, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세톤, 물, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸-THF, 이소프로필 아세테이트(IPAC), 아세토니트릴 및 디클로로메탄 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 500 그램의 결정질 염 또는 공결정이 생성된다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 THF를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 2-Me THF를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 IPAC를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 헵탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 메틸 tert-부틸 에테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 낮은 수준의 물 및/또는 알콜을 포함한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 용액 중의 물 함유량은 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하 또는 0.01 중량% 이하이다. 일부 실시양태에서, 용액 중에서 조합시 물 및 알콜 함유량은 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하 또는 0.01 중량% 이하이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1,000 그램, 적어도 2,000 그램, 적어도 2,500 그램 또는 적어도 5,000 그램의 결정질 염 또는 공결정이 생성된다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세톤, 물 및 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세톤 및 물의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 공비 건조, 활성체, 황산마그네슘, 황산나트륨 또는 기타 건조제와 같은 임의의 수단에 의하여 물을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 물을 제거하는 공비 건조 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 물 또는 알콜을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회 이상 동안 아세톤을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회, 2회 또는 3회 동안 아세톤을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회 이상 동안 에틸 아세테이트를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 증류에 의하여 1회, 2회 또는 3회 이상 동안 에틸 아세테이트를 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 물보다 더 낮은 지점을 갖는 용매의 증류에 의하여 물을 제거하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 부타논, 아세톤, 테트라히드로푸란, 2-메틸-THF, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄이다.
포스페이트 J형
한 측면에서, 본원에는 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 새로운 결정형("포스페이트 다형체 J형")이 개시되어 있다. 포스페이트 다형체 J형은 증기 확산 하에서 단리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 무수화물이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 물 및/또는 기타 용매를 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 상기 결정형은 염이다. 하나 이상의 실시양태에서, 상기 결정형은 공결정이다. 일부 실시양태에서, 공형성제는 인산이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 도 66에서 알 수 있는 바와 같이 에틸 아세테이트 및/또는 이소프로필 아세테이트 중에서의 증기 확산 하에서 단리된다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형(즉, 포스페이트 J형)는 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 20.2, 20.7 및 26.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 J형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.4, 10.1, 12.6, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7, 26.4, 27.2 및 27.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 도 67에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 68에서, 오버레이 XRPD는 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 포스페이트 A형 및 J형 둘다를 도시한다. 도 68에 도시한 바와 같이, 포스페이트 A형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 6.5, 13.4, 16.0, 17.2, 17.5, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6 및 26.6±0.2° 2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 도 68에 도시한 바와 같이, 포스페이트 J형은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 20.2, 20.7 및 26.4±0.2° 2θ의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 6.3±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 7.4±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 13.2±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 14.0±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 15.7±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 17.0±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 17.3±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 18.0±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 19.0±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 20.2±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 20.7±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 26.4±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 XRPD 패턴은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정한다.
일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 21.6±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크가 결여된 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 17.8±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크가 결여된 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 18.6±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크가 결여된 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 14.4±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크가 결여된 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 XRPD 패턴은 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정한다.
일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 준안정 형태이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 포스페이트 다형체 A형으로 쉽게 전환된다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 다양한 온도 및 상대 습도에서 저장될 수 있다. 예를 들면, 포스페이트 다형체 J형은 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 15℃, 약 25℃, 약 40℃ 및 약 60℃에서 저장될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 포스페이트 다형체 J형은 10% RH, 20% RH, 30% RH, 40% RH, 50% RH, 60% RH, 75% RH 또는 90% RH에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 10% RH, 20% RH, 30% RH 또는 40% RH 이하에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 25℃에서 적어도 7 일 동안, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월 또는 적어도 12 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 25℃에서 적어도 1 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 40℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월 또는 적어도 12 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 60℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 6 개월 또는 적어도 12 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 안정한 포스페이트 다형체 J형은 주어진 저장 기간의 종반에 초기 포스페이트 염 양의 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% w/w 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 샘플은 주어진 저장 기간의 종반에 초기 포스페이트 염 양의 약 95% w/w 이하를 갖는다. 일부 실시양태에서, 샘플 포스페이트 다형체 J형은 주어진 저장 기간의 종반에 약 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1% w/w 이하의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 25℃ 및 40% RH에서 적어도 1 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 25℃ 및 40% RH에서 적어도 2 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 25℃ 및 40% RH에서 적어도 1 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 도 69에서 알 수 있는 바와 같이 약 197℃ 내지 200℃의 용융 범위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 195℃ 내지 202℃의 용융 범위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 192℃ 내지 205℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 197℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 198℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 199℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 200℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 201℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 202℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 198℃ 내지 202℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 약 195℃ 내지 205℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 195℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 196℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 197℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 198℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 199℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 195℃ 내지 199℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 192℃ 내지 202℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 197℃의 개시 온도 및 200℃의 피크 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형은 도 69에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 상기 온도는 10℃/min의 가열 속도로 DSC를 사용하여 얻는다.
포스페이트 다형체 J형은 실시예 62 및 실시예 69에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 포스페이트 다형체 J형의 정제된 형태를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 포스페이트 다형체 J형은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 포스페이트 다형체 J형은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 95% 순수하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 포스페이트 다형체 J형은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형 중의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형 중의 불순물은 5% 이하의 불순물이다.
포스페이트 다형체 J형은 TPA023B의 유리 염기 형태보다 더 높은 용해도를 가질 수 있다. 예를 들면, 용해도는 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 용해도는 모의 위액(SGF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 높다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 용해도는 금식 상태의 모의 장액(FaSSIF) 중에서 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 높다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 용해도는 유리 염기 다형체 A형보다 급식 상태의 모의 장액(FeSSIF) 중의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 높다.
한 측면에서, 본원에는 포스페이트 다형체 J형의 결정질 염 또는 공결정의 제조 방법이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 결정질 염 또는 공결정의 제조 방법은 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 J형으로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 전환은 실온에서 건조에 의하여 발생된다. 일부 실시양태에서, 상기 전환은 고체-증기 확산에 의하여 발생된다. 일부 실시양태에서, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염의 형성 방법은 용매, 예컨대 THF 중의 다형체 포스페이트 A형을 회전 증발시킨다. 일부 실시양태에서, 다형체 J형의 결정화 방법은 인산 용액을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 건조시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인산 용액을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염은 인산 및 용매를 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 용해시키는데 사용된 용매는 THF이다.
일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 결정질 염 또는 공결정의 제조 방법은 포스페이트 다형체 J형을 용액으로부터 결정화시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 물, 테트라히드로푸란(THF), 이소프로필 아세테이트(IPAC) 및 아세토니트릴 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 에틸 아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 메틸 에틸 케톤를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 THF를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 IPAC를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 아세토니트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 낮은 수준의 물 및/또는 알콜을 포함한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 용액 중의 물 함유량은 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하 또는 0.01 중량% 이하이다. 일부 실시양태에서, 용액 중에 조합된 상태의 물 및 알콜 함유량은 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.2 중량% 이하, 0.1 중량% 이하 또는 0.01 중량% 이하이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1,000 그램, 적어도 2,000 그램, 적어도 2,500 그램 또는 적어도 5,000 그램의 결정질 염 또는 공결정이 생성된다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 테트라히드로푸란, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 결정화 방법은 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 고체-증기 확산으로 처리하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 실온에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 20℃ 내지 25℃에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 약 10℃, 15℃, 20℃, 25℃ 또는 30℃에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 2 시간 내지 2 주 또는 그들 사이의 임의의 범위 내의 기간 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 12 시간 내지 3 일 또는 12 시간 내지 2 일의 기간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일 또는 5 일의 기간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 1 일의 기간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 1 내지 3 일의 기간 동안 수행한다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산은 실시예 62의 절차에 따라 수행한다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산에 사용된 용매는 IPAC 또는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산에 사용된 용매는 메틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 고체-증기 확산에 사용된 용매는 MEK이다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 결정화 방법은 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 데시케이터 내에서 실온에서 저장하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 J형의 결정화 방법은 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 용매 중에서 기계적 분쇄시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 분쇄에 사용된 용매는 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 분쇄에 사용된 용매는 아세토니트릴이다. 일부 실시양태에서, 분쇄에 사용된 용매는 에틸 아세테이트이다.
포스페이트 패턴
일부 실시양태에서, 본원에는 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 결정질 다형체를 포함하는 혼합이 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체 혼합은 "포스페이트 다형체 패턴 B"(즉, 포스페이트 패턴 B)로 지정하며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.0, 8.0, 9.4, 10.9, 12.7, 13.2, 14.0, 14.7, 16.1, 17.3, 19.4, 19.7, 22.1, 24.1, 24.3, 26.6, 27.0 및 28.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 B는 TPA023B 포스페이트 A형을 포함할 수 있다. 포스페이트 다형체 패턴 B는 또한 포스페이트 패턴 G를 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 B는 도 3에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 B는 약 80℃ 내지 약 205℃의 용융/탈수/탈용매 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 B는 약 193 및 203℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 B는 도 4A에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 B는 실시예 6의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 B를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에는 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 결정질 다형체를 포함하는 또 다른 혼합이 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체 혼합은 "포스페이트 다형체 패턴 D"(즉, 포스페이트 패턴 D)로 지정하며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.3, 6.3, 7.4, 10.8, 12.2, 12.6, 13.1, 13.3, 14.6, 15.8, 16.0, 16.9, 17.1, 18.9, 19.0, 19.4, 20.1, 22.5, 23.1, 24.3, 24.9, 26.0, 26.5, 27.2, 29.5 및 30.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 D는 TPA023B 포스페이트 A형을 포함할 수 있다. TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 D는 또한 TPA023B 유리 염기 C형을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 D는 도 30에 도시된 바와 같은 포스페이트 패턴 D로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 D는 약 30℃ 내지 약 150℃의 용융/탈수/탈용매화 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 D는 약 202℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 D는 도 31에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 D는 실시예 27에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 D를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 결정질 다형체를 포함하는 혼합이 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체 혼합은 "포스페이트 다형체 패턴 E"로 지정되며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.4, 7.6, 13.0, 13.3, 15.5, 15.8, 17.0, 17.4, 19.1, 19.5, 20.3, 20.7, 26.8 및 30.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 E는 TPA023B 포스페이트 A형을 포함하는 혼합일 것이다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 E는 도 7에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 E는 약 60℃ 내지 약 95℃의 용융/탈수/탈용매화 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 E는 약 191℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 E는 약 199℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 E는 도 8에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 상기 융점은 10℃/min의 가열 속도로 DSC를 사용하여 얻는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 E는 실시예 8의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 E를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 유리 염기, 염 또는 공결정의 결정질 다형체를 포함하는 혼합을 확인하며, "포스페이트 다형체 패턴 F"(즉, 포스페이트 패턴 F)로 지정한다. 포스페이트 다형체 패턴 F는 주로 TPA023B 유리 염기를 포함할 것이다. 포스페이트 다형체 패턴 F는 도 37A에서의 패턴 F로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 F는 도 39와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 F는 약 75℃ 내지 약 115℃의 용융/탈용매화/탈수 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 F는 약 104℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 F는 약 194℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 F는 약 205℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 F는 약 104℃, 194℃ 및 205℃에서 3개의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 포스페이트 다형체 패턴 F는 실시예 33에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 F를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 포스페이트 다형체 패턴 F의 정제된 형태를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 유리 염기, 염 또는 공결정의 결정질 다형체를 포함하는 혼합을 확인하며, "포스페이트 다형체 패턴 G"(즉, 포스페이트 패턴 G)로 지칭한다. 포스페이트 다형체 패턴 G는 주로 TPA023B 유리 염기를 포함할 것이다. 포스페이트 다형체 패턴 G는 도 37A에서 패턴 G로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 G는 도 40과 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 G는 약 95℃ 내지 약 115℃의 용융/탈용매화/탈수 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 G는 약 108℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 G는 약 194℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 G는 약 205℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 G는 약 108℃, 194℃ 및 205℃에서 3개의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 포스페이트 다형체 패턴 G는 실시예 33에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 G를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 포스페이트 다형체 패턴 G의 정제된 형태를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 유리 염기, 염 또는 공결정의 결정질 다형체를 포함하는 혼합을 확인하며, "포스페이트 다형체 패턴 H"(즉, 포스페이트 패턴 H)로 지칭한다. 포스페이트 다형체 패턴 H는 주로 TPA023B 유리 염기를 포함할 것이다. 포스페이트 다형체 패턴 H는 도 37A에서 패턴 H로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H는 도 41와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H는 약 185℃ 내지 약 210℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H는 약 185℃ 내지 약 195℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H는 약 194℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H는 약 205℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H는 약 194℃ 및 205℃에서 2개의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H는 실시예 33에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 포스페이트 다형체 패턴 H를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 포스페이트 다형체 패턴 H의 정제된 형태를 제공한다.
토실레이트
하나 이상의 실시양태에서, p-톨루엔술폰산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염의 결정질 다형체도 또한 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "토실레이트 다형체 A형"(즉, 토실레이트 A형)로 지칭하며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 12.4, 12.6, 13.0, 14.1, 15.4, 15.7, 16.3, 17.5, 18.3, 19.0, 21.0, 22.3, 23.0, 24.9 및 ±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 토실레이트 다형체 A는 도 17A에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 토실레이트 다형체 A는 도 55에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 토실레이트 다형체 A형은 약 155℃ 내지 약 175℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 토실레이트 다형체 A형은 약 170℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 토실레이트 다형체 A형은 도 18에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 상기 융점은 10℃/min의 가열 속도로 DSC를 사용하여 얻는다. 일부 실시양태에서, 토실레이트 다형체 A형은 실시예 9의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 토실레이트 다형체 A형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 토실레이트 다형체 A형의 정제된 형태를 제공한다.
유리 염기
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체도 또한 확인하였다. 상기 결정질 다형체는 "유리 염기 다형체 A형"으로 지정하며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.5, 11.0, 12.0, 12.5, 14.7, 16.5, 17.1, 18.1, 18.4, 19.3, 20.6, 22.1, 23.5, 24.6, 25.3, 26.8, 27.7, 28.1, 29.3 및 30.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A는 도 9에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A는 "A형"으로 표지된 도 36A에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형은 약 195℃ 내지 약 210℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형은 약 206℃에서의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형은 도 10A에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형은 도 36B에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 상기 융점은 10℃/min의 가열 속도에서 DSC를 사용하여 얻는다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형은 무수화물이다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형은 실시예 10의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 A형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 A형의 정제된 형태를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체를 추가로 제공한다. 상기 결정질 다형체는 "유리 염기 다형체 B형"으로 지정하며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.4, 7.7, 10.0, 13.2, 15.6, 15.8, 16.7, 17.2, 19.1, 19.4, 20.0, 20.4, 26.0, 26.7, 27.9 및 29.9±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 B형은 도 11에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 B형은 약 40℃ 내지 약 150℃의 용융/탈용매화 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 B형은 실시예 11의 방법을 사용하여 합성된다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 B형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 에탄올 용매화물을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 B형의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 추가의 결정질 다형체가 본원에 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "유리 염기 다형체 C형"(즉, 유리 염기 C형)로 지정되며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.4, 10.8, 12.3, 12.6, 13.5, 14.8, 16.2, 17.3, 19.3, 20.4, 21.7, 22.7, 23.4, 24.4, 25.0, 27.2, 29.6 및 32.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.4, 10.8, 12.3, 12.6, 13.5, 14.8, 15.9, 16.3, 16.4, 17.3, 17.8, 19.3, 20.4, 21.5, 21.7, 22.7, 23.4, 24.4, 24.7, 25.0, 26.1, 26.6, 27.0, 27.2, 27.5, 28.4, 28.7, 29.0, 29.6, 30.2 및 32.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.3, 7.9, 10.7, 12.3, 12.6, 13.4, 14.1, 14.7, 15.8, 16.2, 16.4, 17.2, 17.8, 18.6, 19.2, 20.4, 21.4, 21.6, 22.6, 23.3, 23.8, 24.3, 24.7, 24.9, 25.3, 26.0, 26.6, 26.9, 27.2, 27.5, 28.4, 28.7, 28.9, 29.6, 30.1, 31.7, 32.2, 33.5, 35.1 및 39.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.3, 10.7, 12.3, 12.5, 13.4 및 14.7±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, TPA023B 유리 염기 다형체 C형은 도 5에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 도 12에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 C형으로 표지된 도 36A에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 C형으로 표지된 도 46A에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다.
하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 205℃ 내지 약 215℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 195℃ 내지 약 215℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 209, 210 또는 211℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 도 13와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 도 36D와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 도 6에 도시된 DSC 열분석도와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 상기 융점은 10℃/min의 가열 속도로 DSC를 사용하여 얻는다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 실시예 12 또는 실시예 35의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 무수화물이다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 C형의 정제된 형태를 제공한다.
일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 안정한 형태이다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 다양한 온도 및 상대 습도에서 저장될 수 있다. 예를 들면, 유리 염기 다형체 C형은 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 15℃, 약 25℃, 약 40℃ 및 약 60℃에서 저장될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 유리 염기 다형체 C형은 10% RH, 20% RH, 30% RH, 40% RH, 50% RH, 60% RH, 75% RH 또는 90% RH에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 25℃에서 적어도 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 24 개월, 적어도 36 개월, 적어도 48 개월 또는 적어도 60 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 40℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 60℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 안정한 TPA023B 유리 염기 다형체 형태, 예컨대 유리 염기 C형은 주어진 저장 기간의 종반에 초기 유리 염기의 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% w/w 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안정한 TPA023B 유리 염기 다형체 형태, 예컨대 유리 염기 C형은 주어진 저장 기간의 종반에 약 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1% w/w 이하의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 2 주, 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 C형은 약 25℃ 및 92.5% RH에서 적어도 1 주, 적어도 2 주, 적어도 1 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 유리 염기 다형체 형태, 예컨대 유리 염기 C형은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 형태, 예컨대 유리 염기 C형은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 형태, 예컨대 유리 염기 C형 중의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체 혼합이 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체 혼합은 "유리 염기 다형체 패턴 D"로 지정되며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.4, 10.8, 11.0, 12.0, 12.4, 13.5, 14.7, 15.8, 16.2, 16.5, 17.2, 18.0, 19.3, 20.6, 21.6, 22.6, 23.3, 24.5, 26.8, 27.1, 28.4, 29.5 및 30.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, TPA023B 유리 염기 다형체 패턴 D는 유리 염기 A형을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, TPA023B 유리 염기 다형체 패턴 D는 유리 염기 C형을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 D는 디옥산 용매화물을 포함한다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 D는 도 14에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 D는 약 50℃ 내지 약 225℃의 용융/탈용매화 범위를 갖는다. 유리 염기 다형체 패턴 D는 실시예 13의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 D를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 패턴 D의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "유리 염기 다형체 E형"(즉, 유리 염기 E형)로 지정되며, 도 36A에서 E형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 E형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.6, 7.5, 9.6, 10.3, 13.3, 13.8, 14.5, 15.4, 15.9, 16.5, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, 22.3, 23.2, 23.7, 26.1, 26.9, 27.9, 29.0, 31.1 및 35.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 E형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.6, 7.5, 9.6, 10.3, 13.3 및 19.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 E형은 도 36C와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 E형은 약 90℃ 내지 약 110℃의 용융/탈용매화/탈수 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 E형은 약 104℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 E형은 실시예 35에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 E형은 용매화물이다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 E를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 패턴 E의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체를 추가로 제공한다. 상기 결정질 다형체는 "유리 염기 다형체 F형"(즉, 유리 염기 F형)로 지정되며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.7, 8.1, 9.2, 10.9, 12.3, 13.1, 14.0, 14.2, 15.2, 15.4, 15.7, 16.3, 17.2, 17.8, 19.4, 19.9, 21.0, 22.9, 26.7 및 27.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.7, 8.1, 9.2, 10.9 및 13.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 F형은 도 36A에서 F형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 도 36E와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 약 90℃ 내지 약 110℃의 용융/탈용매화/탈수 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 약 104℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 약 195℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 약 205℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 104℃, 195℃ 및 205℃에서의 피크로부터 선택된 하나 이상의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 무수화물이다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형은 용매화물이다. 유리 염기 다형체 F형은 실시예 35에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 F형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 F형의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "유리 염기 다형체 G형"(즉, 유리 염기 G형)로 지정되며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.5, 8.0, 11.7, 12.0, 12.8, 13.3, 14.1, 14.8, 15.3, 17.2, 18.0, 19.2, 19.6, 21.5, 23.2, 23.8, 25.9, 26.6, 27.7 및 32.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.5, 11.7, 12.8 및 13.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 G형은 도 36A에서 G형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형은 도 36F와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형은 약 205℃ 내지 약 215℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형은 약 210℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형은 무수화물이다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형은 용매화물이다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형은 실시예 35에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 G형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 G형의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "유리 염기 다형체 H형"으로 지정되며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7, 13.4, 14.0, 14.3, 14.6, 16.0, 16.3, 18.0, 19.2, 19.7, 20.1, 21.2, 24.1, 25.7, 26.9 및 28.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7 및 14.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 H형은 도 36A에서 H형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 도 36G와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 약 100℃ 내지 약 120℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 약 108℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 약 194℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 약 205℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 108℃, 194℃ 및 205℃에서의 피크로부터 선택된 하나 이상의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형은 수화물이다. 유리 염기 다형체 H형은 실시예 32에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 H형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 H형의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체를 포함하는 혼합이 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체 혼합은 "유리 염기 다형체 패턴 I"로 지정되며, 도 36A에서 패턴 I로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 패턴 I는 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.7, 6.3, 11.0, 11.9, 12.4, 16.0, 16.5, 17.1, 18.1, 18.9, 19.3, 19.9, 20.3, 20.5, 23.5, 24.5, 24.9 및 29.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 유리 염기 다형체 패턴 I는 유리 염기 A형을 포함할 수 있다. 유리 염기 다형체 패턴 I는 또한 새로운 유리 염기 형태, 유리 염기 J형을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 I는 도 36H와 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 I는 약 189℃ 내지 약 210℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 I는 약 189℃ 내지 약 199℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 I는 약 200℃ 내지 약 210℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 I는 약 194℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 I는 약 205℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 패턴 I는 약 194℃ 및 약 205℃에서의 2개의 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 유리 염기 다형체 패턴 I는 실시예 35에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 J형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 유리 염기 다형체 J형의 정제된 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 J형은 약 194℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 다형체 J형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 11.9, 16.0, 18.9, 20.0, 20.3 및 23.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 유리 염기 다형체 J형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체 혼합은 "유리 염기 다형체 패턴 K"로 지칭하며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 73에서 패턴 K로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 유리 염기 다형체 패턴 K는 실시예 63에 의하여 생성될 수 있다.
술페이트
한 측면에서, 황산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형(예, 염 또는 공결정)이 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "술페이트 다형체 A형"(즉, 술페이트 A형)로 지정되며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9 및 39.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 16.1, 16.8, 21.4, 21.8, 25.4 및 27.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 53A에서 술페이트 A형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 61에서 술페이트 A형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 59C에서 술페이트 A형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 6.1±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 12.2±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 16.1±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 21.4±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 21.8±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 25.4±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 175℃ 내지 약 205℃의 용융/탈용매화 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 160℃ 내지 약 210℃의 용융 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 도 53C에서 DSC 곡선과 실질적으로 동일한 DSC 온도기록계를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 184℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 피크를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 182℃ 내지 186℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 피크를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 179℃ 내지 189℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 피크를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 192℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 190℃ 내지 194℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 187℃ 내지 197℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 안정한 형태이다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 다양한 온도 및 상대 습도에서 저장될 수 있다. 예를 들면, 술페이트 다형체 A형은 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 15℃, 약 25℃, 약 40℃ 및 약 60℃에서 저장될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 술페이트 다형체 A형은 10% RH, 20% RH, 30% RH, 40% RH, 50% RH, 60% RH, 75% RH 또는 90% RH에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 25℃에서 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 25℃에서 적어도 1 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 25℃에서 적어도 36 개월, 적어도 48 개월 또는 적어도 60 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 안정한 술페이트 다형체 A형은 주어진 저장 기간의 종반에 초기 술페이트 염 양의 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% w/w 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안정한 술페이트 다형체 A형은 주어진 저장 기간의 종반에 초기 술페이트 염 양의 약 95% w/w 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안정한 술페이트 다형체 A형은 주어진 저장 기간의 종반에 약 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1% w/w 이하의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 40℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 60℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 7 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 2 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 2 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 60℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 60℃ 및 75% RH에서 적어도 7 일 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 60℃ 및 75% RH에서 적어도 2 주 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 60℃ 및 75% RH에서 적어도 1 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 약 60℃ 및 75% RH에서 적어도 2 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공한다.
술페이트 다형체 A형은 실시예 42의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 술페이트 다형체 A형의 정제된 형태를 제공한다. 하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 술페이트 다형체 A형은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 술페이트 다형체 A형은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 95% 순수하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 술페이트 다형체 A형은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형 중의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다. 하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 술페이트 다형체 A형은 HPLC에 의하여 측정시 5% 이하의 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 적어도 1 시간, 적어도 2 시간, 적어도 3 시간, 적어도 4 시간, 적어도 5 시간, 적어도 6 시간, 적어도 7 시간, 적어도 8 시간, 적어도 9 시간, 적어도 10 시간, 적어도 11 시간, 적어도 12 시간, 적어도 13 시간, 적어도 14 시간 또는 적어도 15 시간인 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 5 시간 이하, 6 시간 이하, 7 시간 이하, 8 시간 이하, 9 시간 이하, 10 시간 이하, 11 시간 이하, 12 시간 이하, 13 시간 이하, 14 시간 이하, 15 시간 이하, 20 시간 이하 또는 40 시간 이하인 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 약 8 시간 내지 약 15 시간인 혈장 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형은 래트의 혈장 중에서 약 10 시간 내지 약 13 시간인 혈장 반감기를 갖는다.
술페이트 다형체 A형은 TPA023B의 유리 염기 형태보다 더 큰 용해도를 가질 수 있다. 예를 들면, 용해도는 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 모의 위액(SGF) 중에서 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 모의 위액 중에서 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 모의 위액 중에서 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 2 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 금식 상태의 모의 장액(FaSSIF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 금식 상태의 모의 장액 중에서의 유리 염기 A형의 용해도의 적어도 1.1 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 금식 상태의 모의 장액 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 2 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 유리 염기 다형체 A형보다 급식 상태의 모의 장액(FeSSIF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 유리 염기 다형체 A형보다 급식 상태의 모의 장액 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 술페이트 다형체 A형의 용해도는 유리 염기 다형체 A형보다 급식 상태의 모의 장액 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 2 배 더 크다.
클로라이드
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체를 포함하는 혼합이 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체 혼합은 "클로라이드 다형체 패턴 A"(즉, 클로라이드 패턴 A)로 지정하며, 표 1에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.7, 8.2, 14.0 및 14.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 클로라이드 패턴 A는 유리 염기 C형을 포함할 수 있다. 클로라이드 패턴 A는 유리 염기 F형을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 패턴 A는 도 15에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 패턴 A는 약 150℃ 내지 약 210℃의 용융/탈용매화 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 패턴 A는 도 16과 실질적으로 동일한 DSC 온도기록계를 갖는다. 클로라이드 다형체 패턴 A는 실시예 1의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 패턴 A를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 클로라이드 다형체 패턴 A의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 염산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "클로라이드 다형체 B형"(즉, 클로라이드 B형)로 지정되며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 62에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 B형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 5.5, 7.7, 9.4, 12.2, 15.4, 16.6, 17.3, 19.5, 20.7, 23.4, 23.7 및 24.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 B형은 도 52A에서의 B형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 B형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 B형은 도 52E에서의 클로라이드 B형으로 표지된 곡선과 실질적으로 동일한 DSC 온도기록계를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 B형은 약 193℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 B형은 약 162℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다.
하나 이상의 실시양태에서, 염산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염의 추가의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "클로라이드 다형체 C형"(즉, 클로라이드 C형)로 지정되며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 11.7, 12.8, 14.1, 15.1, 16.5, 17.6, 18.8, 19.3, 20.6, 21.8, 23.2, 24.3, 25.7, 26.5, 26.9, 28.5, 30.3, 32.2, 32.7 및 33.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 11.7, 12.8, 15.1, 16.5, 18.8, 19.3, 21.8, 24.3, 25.7, 26.5, 26.9, 28.5 및 30.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 6.3±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 11.7±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 12.8±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 17.6±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 21.8±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 25.7±0.2° 2θ에 위치하는 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 52A에서의 클로라이드 C형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 63에서의 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 150℃ 내지 약 210℃의 용융/탈용매화 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 도 52H에서의 C형으로 표지된 곡선과 실질적으로 동일한 DSC 온도기록계를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 도 52G 및 도 52F에서의 곡선 중 하나와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록계를 갖는다.
일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 안정한 형태이다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 다양한 온도 및 상대 습도에서 저장될 수 있다. 예를 들면, 클로라이드 다형체 C형은 약 -20℃, 약 -10℃, 약 0℃, 약 5℃, 약 15℃, 약 25℃, 약 40℃ 및 약 60℃에서 저장될 수 있다. 또 다른 예를 들면, 클로라이드 다형체 C형은 10% RH, 20% RH, 30% RH, 40% RH, 50% RH, 60% RH, 75% RH 또는 90% RH에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 25℃에서 적어도 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 24 개월, 적어도 36 개월, 적어도 48 개월 또는 적어도 60 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 40℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 60℃에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월 또는 적어도 24 개월 동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 안정한 클로라이드 다형체 C형은 주어진 저장 기간의 종반에 초기 클로라이드 염 양의 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% w/w 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, 안정한 클로라이드 다형체 C형은 주어진 저장 기간의 종반에 약 20%, 15%, 10%, 5%, 2%, 1% w/w 이하의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 40℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일, 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 24 개월, 적어도 36 개월, 적어도 48 개월 또는 적어도 60 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 60℃ 및 75% RH에서 적어도 3 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 1 개월, 적어도 2 개월, 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 12 개월, 적어도 24 개월, 적어도 36 개월, 적어도 48 개월 또는 적어도 60 개월 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는다.
하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형은 약 179℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 클로라이드 다형체 C형은 실시예 41의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 클로라이드 다형체 C형의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 클로라이드 다형체 C형은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 클로라이드 다형체 C형은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 C형 중의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다.
클로라이드 다형체 형태, 예컨대 C형은 TPA023B의 유리 염기 형태보다 더 큰 용해도를 가질 수 있다. 예를 들면, 용해도는 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 형태, 예컨대 C형의 용해도는 모의 위액(SGF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 형태, 예컨대 C형의 용해도는 금식 상태의 모의 장액(FaSSIF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 클로라이드 다형체 형태, 예컨대 C형의 용해도는 유리 염기 다형체 A형보다 급식 상태의 모의 장액(FeSSIF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다.
베실레이트
하나 이상의 실시양태에서, 벤젠술폰산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염의 추가의 결정질 다형체가 기재되어 있다. 상기 결정질 다형체는 "베실레이트 다형체 A형"(즉, 베실레이트 A형)로 지정되며, 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 4.9, 9.7, 10.3, 10.6, 11.5, 13.4, 14.6, 15.0, 16.5, 16.8, 18.6, 18.9, 19.5, 20.0, 21.3, 21.9, 22.5, 23.2, 23.6, 23.9, 24.3, 25.1, 25.5, 26.0, 26.7, 27.0, 27.7, 28.4, 29.4, 30.2, 30.7, 31.3, 32.2, 33.0, 33.7, 34.4 및 37.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개, 적어도 12개, 적어도 15개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 4.9, 10.3, 10.6, 11.5, 13.4, 14.6, 15.0, 16.5, 16.8, 19.5, 21.3, 21.9, 23.2, 23.6, 23.9, 27.0 및 28.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개, 적어도 6개, 적어도 9개 또는 모두의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 57A에서의 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 60에서의 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 편광 하에서 복굴절을 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 약 140℃ 내지 약 160℃의 용융/탈용매화 범위를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 도 57D-도 57F에서의 곡선 중 임의의 하나와 실질적으로 동일한 DSC 온도기록계를 갖는다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 약 157℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형은 약 148℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 열분석도를 나타낸다. 베실레이트 다형체 A형은 실시예 46의 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 베실레이트 다형체 A형을 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 베실레이트 다형체 A형의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 아세트산, 벤조산, 벤젠 술폰산, 카르본산, 캄포르술폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, 라우릴 술폰산, 말산, 말레산, 말론산, 메탄 술폰산, 1-나프틸렌술폰산, 2-나프틸렌술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 인산, 숙신산, 황산, 스테아르산, 타르타르산 또는 파라-톨루엔 술폰산을 포함하나 이에 제한되지 않는 약학적으로 허용되는 산을 임의의 비로 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 추가의 무수, 수화된 또는 용매화된 결정질 다형체가 기재되어 있다. 추가의 결정질 다형체 형태는 실시예 19의 방법 또는 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 기타 방법을 사용하여 합성된다. 하나 이상의 실시양태에서, 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 다형체 형태의 정제된 형태를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 추가의 무수, 수화된 또는 용매화된 결정질 다형체가 기재되어 있다. 추가의 결정질 다형체 형태는 실시예 20의 방법을 사용하여 합성된다. 하나 이상의 실시양태에서, 다형체 형태를 포함하는 약학 조성물이 기재되어 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 결정질 다형체 형태의 정제된 형태를 제공한다.
염
한 측면에서, 본원에는 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 염은 TPA023B 및 산으로 형성된다. 산은 유기 또는 무기 산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 산은 아세트산, 벤조산, 벤젠 술폰산, 카르본산, 캄포르술폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, 라우릴 술폰산, 말산, 말레산, 말론산, 메탄 술폰산, 1-나프틸렌술폰산, 2-나프틸렌술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 인산, 숙신산, 황산, 스테아르산, 타르타르산, 파라-톨루엔 술폰산 등 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 산은 약학적으로 허용되는 산이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 유리 염기 및 산을 특정 비로, 예를 들면 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1의 TPA023B 유리 염기 대 산의 몰비로 포함한다. 일부 실시양태에서, TPA023B 유리 염기 및 산 사이의 비는 예를 들면 1:10 내지 10:1의 임의의 몰비일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 무수화물 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 수화물 형태로 존재한다 일부 실시양태에서, 상기 염은 용매화물 형태, 예를 들면, 에탄올, 디옥산, THF, 메탄올 또는 아세톤 용매화물로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 임의의 용매가 없다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 결정형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 부분적으로 결정질이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 비정질 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에는 비정질 형태로 황산을 사용한 TPA023B의 염이 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에는 비정질 형태로 인산을 사용한 TPA023B의 염이 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 술페이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 베실레이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 메실레이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 토실레이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 카르복실레이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 글루코네이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023B 말레에이트이다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 TPA023 벤조에이트이다.
한 측면에서, 본원에는 TPA023B 또는 그의 염을 포함하는 혼합이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 혼합은 TPA023B 유리 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 하나 이상의 TPA023B 유리 염기 형태, 예를 들면 유리 염기 E형, 유리 염기 F형 또는, E형과 F형의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 TPA023B의 염, 예를 들면 TPA023B 포스페이트 또는 TPA023B 술페이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 하나 이상의 TPA023 염 형태, 예를 들면 TPA023B 포스페이트 G형 및 TPA023B 포스페이트 F형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 TPA023B 유리 염기 및 TPA023B 염, 예를 들면 유리 염기 E형 및 포스페이트 F형을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 TPA023B 염은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 TPA023B 염은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, TPA023B 염 중의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다.
공결정
한 측면에서, 본원에는 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 공결정이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 공결정은 TPA023B 및 산으로 형성된다. 상기 산은 유기 또는 무기 산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 아세트산, 벤조산, 벤젠 술폰산, 카르본산, 캄포르술폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, 라우릴 술폰산, 말산, 말레산, 말론산, 메탄 술폰산, 1-나프틸렌술폰산, 2-나프틸렌술폰산, 올레산, 옥살산, 파모산, 인산, 숙신산, 황산, 스테아르산, 타르타르산, 파라-톨루엔 술폰산 등 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 약학적으로 허용되는 산이다. 일부 실시양태에서, 공결정은 TPA023B 유리 염기 및 산을 특정 비로, 예를 들면 TPA023B 유리 염기를 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1 몰비로 포함한다. 일부 실시양태에서, TPA023B 유리 염기 및 산 사이의 비는 임의의 비, 예를 들면 1:10 내지 10:1의 몰비일 수 있다. 일부 실시양태에서, 공결정은 무수화물 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 공결정은 수화물 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 공결정은 용매화물 형태, 예를 들면 에탄올, 디옥산, THF, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세톤 용매화물로 존재한다. 일부 실시양태에서, 공결정은 임의의 용매가 없다. 일부 실시양태에서, 공결정은 결정형으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 공결정은 부분적으로 결정질이다.
일부 실시양태에서, 공결정은 TPA023B 포스페이트이다. 일부 실시양태에서, 공결정은 TPA023B 글루코네이트이다. 일부 실시양태에서, 공결정은 TPA023B 말레에이트이다. 일부 실시양태에서, 공결정은 TPA023 벤조에이트이다.
한 측면에서, 본원에는 TPA023B 또는 그의 공결정을 포함하는 혼합이 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 혼합은 TPA023B 유리 염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 하나 이상의 TPA023B 유리 염기 형태, 예를 들면 유리 염기 E형, 유리 염기 F형 또는, E형과 F형의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 TPA023B의 공결정, 예를 들면 TPA023B 포스페이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 하나 이상의 TPA023 공결정형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혼합은 TPA023B 유리 염기 및 TPA023B 공결정, 예를 들면 유리 염기 C형 및, 포스페이트 A형의 공결정을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 TPA023B 공결정은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 TPA023B 공결정은 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, TPA023B 공결정에서의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다.
일부 실시양태에서, 산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 상기 염 또는 공결정은 TPA023B의 유리 염기 형태보다 더 큰 용해도를 가질 수 있다. 예를 들면, 용해도는 실시예 15에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 염 또는 공결정의 용해도는 모의 위액(SGF) 중에서 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 염 또는 공결정의 용해도는 금식 상태의 모의 장액(FaSSIF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다. 일부 실시양태에서, 염 또는 공결정의 용해도는 유리 염기 다형체 A형보다 급식 상태의 모의 장액(FeSSIF) 중에서의 유리 염기 A형의 용해도보다 적어도 1.1 배, 1.5 배, 2 배, 3 배, 4 배, 5 배, 6 배, 7 배 또는 8 배 더 크다.
본원의 맥락에서, "다형체"는 고체 상태로 화학적 화합물의 특정한 결정질 배열 또는 결정 "형태"이다. 화학적 화합물의 결정형 또는 다형체는 규칙적으로 반복되는 입체 패턴으로 배열된 성분 분자를 함유한다. 일부 화학적 화합물은 그의 결정 구조에서 원자 및 또는 분자의 상이한 배열을 각각 갖는 복수의 다형체를 형성할 수 있다. 화합물이 생물학적 활성 화합물, 예컨대 활성 약학적 성분인 경우, 결정 구조에서의 차이는 상이한 화학적, 물리적 및 생물학적 성질을 갖는 각각의 다형체를 초래할 수 있다. 영향받을 수 있는 성질은 결정 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해율 및 생물학적 이용 가능성을 포함한다. 그래서, 특정한 다형체는 동일한 모화합물의 또 다른 다형체에 대한 특정한 적용예에서 예상밖으로 이롭게 하는 성질을 가질 수 있다. 특히, 상기 제시된 물리적, 화학적 및 생물학적 성질은 활성 약학적 성분의 제조 방법 및 제제화의 개발 및 품질 및 효능에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 일부 화학적 화합물 및 분자 복합체(예컨대 용매화물, 공결정, 배위 화합물)는 상이한 물리적 특징을 각각 나타내는 복수의 다형체로 존재할 수 있다. 더욱이, 덜 안정한 다형체는 적절한 조건 하에서 더 안정한 다형체로 전환될 수 있거나 또는 부분적으로 전환될 수 있다. 상기 이유로, 사람 또는 동물에서 치료적 이득을 위하여 사용될 제품의 개발시 활성 약학적 성분의 특정한 결정형을 제어하여야 한다. 화합물의 고체 상태가 하나 이상의 다형체를 형성하는지의 여부를 예상하는 것은 가능하지 않으며, 임의의 상기 결정형의 성질을 예측하는 것도 가능하지 않다는 점에 유의한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본원에 기재된 결정질 다형체는 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9% 순수하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 결정질 다형체는 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결정질 다형체에서의 불순물은 본원에 기재된 바와 같은 HPLC에 의하여 측정시 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 6% 이하, 7% 이하, 8% 이하, 9% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 40% 이하 또는 50% 이하이다.
결정의 존재에 대하여 고체 상을 검정하는 것은 해당 기술분야에 공지된 통상의 방법에 의하여 실시될 수 있다. 예를 들면, 분말 X선 회절 기술을 사용하는 것이 간편하며, 통상적이다. 사용 가능한 기타 기술은 시차 주사 열량법(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 라만 또는 적외선 분광학, NMR, 기체 크로마토그래피 또는 HPLC를 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 약학적으로 허용되는 담체 중에 분산된 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 예방적 및/또는 치료적 조성물을 제공한다. 용어 "담체"는 본원에서 투여를 위하여 화합물이 분산될 수 있는 희석제, 부형제, 비히클 등을 지칭하는데 사용된다. 적절한 담체는 약학적으로 허용될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 달리 바람직할 수 있으며, 대상체에게 과도한 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 투여될 수 있으며, 허용 불가한 생물학적 효과를 유발하거나 또는 함유되는 조성물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않는다는 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는 해당 기술분야의 기술자 중 하나에게 널리 공지된 바와 같이 화합물 또는 기타 약제의 임의의 분해를 최소화하고, 대상체에서 임의의 불리한 부작용을 최소화하기 위하여 자연적으로 선택될 것이다. 약학적으로 허용되는 성분은 사람의 약학적 사용뿐 아니라 수의학적 사용에 적절한 것을 포함하며, 투여의 경로에 의존할 것이다. 예를 들면, 주사에 의한 투여에 적절한 조성물은 통상적으로 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 담체의 예는 수용액, 예컨대 생리(n.) 염수(∼0.9% NaCl), 포스페이트 완충 염수(PBS), 멸균 물/증류된 오토클레이브 처리된 물(DAW), 기타 허용되는 비히클 등을 포함한다. 기타 성분, 예컨대 아주번트, 기타 활성제, 방부제, 완충제, 염, 기타 약학적으로 허용되는 성분이 조성물 중에 포함될 수 있다. 조성물은 담체 중에 분산된 화합물의 치료적 유효량을 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 개시내용은 일반적으로 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료적 유효"량은 연구원 또는 임상의가 추구하는 조직, 계 또는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 규명하며, 특히 표적화된 질환 또는 병태에 대한 일부 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 규명하는 양을 지칭한다. 해당 기술분야의 기술자 중 하나는 병태가 완전하게 근절되거나 또는 예방되지는 않지만 그의 증상 및/또는 효과가 대상체에서 부분적으로 개선되거나 또는 완화되더라도 치료적으로 "유효한" 것으로 간주될 수 있다는 것을 인지한다. 특정한 염 또는 공결정의 사례에서, 제제는 활성 화합물의 충분한 수준을 제공하기 위한 양으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다.
일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 α2/α3 GABAA 수용체와 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 통증, 불안증, 간질, 근육 연축, 소양증, 가려움, 인지 장애, 알콜 의존증, 약물 중독, 조현병, 우울증, 자폐증, 공황 장애 또는 범불안 장애이다.
일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 섬유근육통, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 말초 당뇨병성 신경병증으로부터 발생하는 통증, 화학요법으로 유발된 통증, HIV-관련 신경병증으로부터 발생하는 통증, 대상포진후 신경통으로부터 발생하는 통증, 근골격 통증, 류마티스 관절염으로부터 발생하는 통증, 골관절염으로부터 발생하는 통증, 수술후 통증, 화상 통증, 일광화상 통증 또는 환상 사지 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각(염증성 포함) 통증, 체성 통증, 내장 통증 또는 기능장애 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증의 기저에는 뇌 또는 척수 병태가 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 신경병증성, 통각 및/또는 염증성 성질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 통증은 체성 또는 내장계에 영향을 미칠 수 있거나 또는 복수의 계에 영향을 미칠 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 생리학적 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 급성 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 정의된 손상, 예를 들면 수술, 치과 작업, 좌상 또는 염좌와 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 만성 통증이다. 일부 실시양태에서, 만성 통증은 신경병증성 통증(예, 통증 당뇨병성 신경병증 또는 대상포진후 신경통), 손목 굴 증후군, 등 통증, 골관절염, 두통, 암 통증, 관절염 통증 또는 만성 수술후 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 임의의 계에 영향을 미치는 만성 통증성 병태이다. 일부 실시양태에서, 신경병증성 통증은 질환 또는 외상, 예컨대 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 삼차 신경통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환상 사지 통증, 등 통증, 손목 굴 증후군, 중추성 뇌졸중후 통증 및 만성 알콜중독과 관련된 통증, 갑상선저하증, 요독증, 척수 손상, 다발성 경화증, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍증과 관련된다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 섬유근육통 또는 만성 부위 통증 증후군이다. 일부 실시양태에서, 통증은 수술후 통증, 외상후 통증, 암 통증, 등 통증, 골관절염, 통풍과 관련된 통증 또는 좌상, 염좌, 화상, 심근 경색증 또는 급성 췌장염으로부터의 통증이 관련될 수 있는 중등도 내지 중증 급성 통각 통증이다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 만성 통증, 예를 들면 종양 관련 뼈 통증, 두통, 안면 통증 또는 내장 통증이다. 일부 실시양태에서, 암 통증은 암 요법과 관련된 통증, 예를 들면 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법 또는 방사선요법에 반응하는 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 등 통증이다. 일부 실시양태에서, 통증은 관절염, 예컨대 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련되어 있다.
일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 약물 중독 또는 알콜 의존증이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 공황 장애, 범불안 장애, 불안증 또는 조현병이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 스트레스 장애, 예를 들면 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애 또는 물질 유도성 스트레스 장애이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 공포증, 예컨대 광장공포증, 사회 공포증, 소음 공포증 또는 동물 공포증이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 강박 장애이다. 일부 실시양태에서, 불안증은 분리 불안증 또는 소아 불안 장애이다.
일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 가려움, 예를 들면 만성 또는 급성 가려움이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 만성 가려움, 신경성 가려움, 염증성 가려움, 요독성 소양증, 신경피부염, 아토피 피부염, 감각이상성 등통증, 결절성 양진, 건선, 심인성 가려움 또는 수인성 가려움이다. 일부 실시양태에서, 가려움은 고유자극 가려움이다. 고유자극 가려움은 알러지 반응, 염증, 건조증 또는 기타 피부 손상에 의하여 유발될 수 있다. 고유자극 가려움은 아토피 피부염(습진), 두드러기(발진), 건선, 약물 반응, 좀진드기 또는 건조한 피부와 관련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 가려움은 신경병증성 가려움이다. 신경병증성 가려움은 신경계에 대한 손상에 의하여 유발될 수 있으며, 종종 무감각 및 저림의 감각을 동반한다. 신경병증성 가려움은 대상포진 후, 뇌졸중 또는 화상 손상 후 및 감각이상성 등가려움증(가려운 피부, 일반적으로 등 부위)에서 볼 수 있다. 신경성 가려움은 아편유사제 신경펩티드에 반응하는 만성 간 및 신장 질환과 관련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 가려움은 심인성 가려움이다. 심인성 가려움은 스트레스, 우울증 및 기생충 망상증(기생충 감염의 거짓 믿음)에 영향을 미치는 화학물질인 세로토닌 또는 노르에피네프린에 반응하여 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 담즙정체 가려움증, 요독성 소양증, 신경피부염, 아토피 피부염, 아토피 습진, 접촉성 피부염, 결절성 양진, 건선, 벌레 물림, 기생충, 진균 감염, 수인성 가려움, 두드러기, 알러지성 가려움 또는 기생충 망상증이다.
일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 만성 기침 또는 과민성 대장 증후군이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 간질이다. 일부 실시양태에서, 간질은 상염색체 우성 유전성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 초점성 간질, 전신 간질, 드라베 증후군, 소아기 결신 간질(CEA), 청소년기 소발작 간질, 청소년기 근간대성 간질(JME), 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군(LGS), 해바라기 증후군, 간질 지속증, 신경작용제 유발된 발작, 알콜 금단으로부터의 떨림, 외상성 뇌 손상, 복합 결절성 경화증, 두즈 증후군, 라스무센 증후군, 조기 근간대 뇌병증, 영아기 악성 이주 부분 발작, 서파 수면중 연속 극파 및 파동이 있는 간질, 란다우-클레프너 증후군, 중심관 자극파를 동반한 양성 간질, 양성 가족성 신생아 영아 발작, 아동기의 양성 중앙관자엽 간질, 아동기의 양성 후두엽 간질(BOEC), 피질 형성이상 초점성 간질 증후군, 열성 경련 플러스를 갖는 전신 간질(GEFS+), 근간대 무긴장 간질, 영아기 악성 이주 부분 발작, 오타하라 증후군(조기 영아 뇌전증 뇌병증으로도 알려짐), 일차성 읽기 간질, 증후성 국소 관련 간질, 측두엽 간질(TLE), 라스무센 뇌염, 간대성 근경련 간질 또는 부분성 간질 및 열성 간질 플러스이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 경직(예컨대 뇌졸중후 경직 또는 전신 및 초점성 경직), 근육 연축, 경련, 본태성 떨림, 근육긴장이상 또는 조기 사정이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 자폐증이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 SCN2a 변이로부터 발생하는 자폐증, 취약 X 증후군 또는 이온 채널의 기능이상과 관련된 임의의 형태의 자폐증이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 우울 장애(예컨대 우울증), 양극성 장애 또는 순환기분장애이다. 일부 실시양태에서, 병태 또는 질환은 조현병, 예컨대 편집형, 무질서형, 긴장형, 미분화형, 잔류형의 조현병, 조현병후 우울증 및 단순형 조현병이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 예를 들면 화학요법 또는 방사선 유발된 구토, 수술후 구역 및 구토 또는 멀미를 위한 항구토제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 인지 향상제로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 화합물 투여 전 병태(예, 감염, 질환 또는 질병)로 고통받거나 또는 고통받고 있으며, 여기서 본원에 기재된 방법은 병태를 치료하거나 및/또는 병태의 효과를 향상시키기에 유용하다. 하나 이상의 실시양태에서, 상기 방법은 질환 또는 병태의 진행을 역전시키기에 유용하다. 기타 실시양태에서, 대상체는 화합물의 투여 전 주어진 병태가 없으며, 여기서 본원에 기재된 방법은 병태의 발생 또는 발생정도를 방지하기에 및/또는 병태의 관찰 가능한 효과의 예방에 유용하다. 개시된 실시양태는 사용된 특정한 담체 및 기타 성분에 의존하여 다양한 투여 경로를 위하여 제제화될 수 있다. 예를 들면, 예방적 및/또는 치료적 화합물 또는 조성물은 근육내, 피하, 피내 또는 정맥내 주사될 수 있다. 이들은 또한 점막에 의하여, 예컨대 비내, 질내, 직장내 또는 경구 투여될 수 있다. 상기 화합물 및 조성물은 또한 피부를 통하여 경피 패치, 스팟온, 푸어온 또는 마이크로니들에 의하여 국소 투여될 수 있다. 현탁액, 액제, 분말, 정제, 겔 캡 등도 본원에서 고려된다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은 적절한 용기 내에서 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 사람 또는 동물 사용을 위한 단일 투여로서 적절한 물리적으로 불연속 단위로 지칭된다. 각각의 단위 투여 형태는 원하는 효과를 생성하기 위하여 계산된 담체 중의 본 발명의 화합물(및/또는 기타 활성제)의 사전결정된 양을 함유할 수 있다. 기타 실시양태에서, 화합물은 대상체에게 투여전 현장에서의 혼합을 위하여 담체로부터 별도로(예, 그 자체의 바이알, 앰풀, 사셰 또는 기타 적절한 용기 내에서) 제공될 수 있다. 화합물(들)을 포함하는 키트도 또한 개시되어 있다. 키트는 화합물을 대상체에게 투여하기 위한 지시사항을 추가로 포함한다. 화합물(들)은 약학적으로 허용되는 담체 중에 이미 분산된 투여 단위의 일부로서 제공될 수 있거나 또는 담체와는 별도로 제공될 수 있다. 키트는 예를 들면 화합물을 적절한 담체 중에 분산시키기 위한 지시사항을 포함한, 대상체에게 투여를 위한 화합물의 제조에 대한 지시사항을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 치료적 및 예방적 방법은 사람뿐 아니라, 개, 고양이 및 기타 반려동물뿐 아니라, 설치류, 영장류, 말, 소, 돼지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 동물에게 적용 가능한 것으로 인지될 것이다. 상기 방법은 또한 임상 연구 및/또는 실험에 적용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 본원에 기재된 화합물의 결정형의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 일반적으로 하기 기술 중 하나 이상을 포함한다: 화합물을 일정 시간 동안 하나 이상의 용매 중에서 가열하거나 또는 가열하지 않고 슬러리 형성하고; 화합물을 하나 이상의 용매 중에 가열하거나 또는 가열하지 않고 용해시킨 후, 용매(들)의 일부 또는 모두를 증발 또는 증류와 같은 방법에 의하여 제거하고; 화합물을 하나 이상의 용매 중에 용해시키고, 반용매, 반용매의 조합 또는 용매와 반용매의 혼합물을 첨가하고; 화합물을 하나 이상의 용매 중에 가열하거나 또는 가열하지 않고 용해시킨 후, 용액을 냉각되도록 하거나 또는 임의의 용액을 능동적으로 냉각시키고; 용매의 부재하에서 화합물을 가열하고; 화합물을 대기압 또는 감압 하에서 승화될 때까지 가열하고, 이를 냉각된 표면 상에서 수집하고; 고체를 용융시키고, 냉각되도록 하고; 화합물을 수증기 또는 용매의 증기에 노출시키고; 소량의 씨드 물질을 첨가하고; 해당 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 기타 방법; 및 상기 방법 중 임의의 또는 모두의 조합.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물, 동물 및 사람에서 α2/α3 GABAA 포지티브 알로스테릭 조정제에 의하여 치료 가능한 질환 또는 병태뿐 아니라, 비선택성 GABAA 포지티브 알로스테릭 조정제로 치료 가능한 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료적 또는 예방적 약제를 생성하기 위하여 본원에 기재된 다양한 실시양태에 의한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용의 다양한 실시양태의 추가적인 잇점은 본원의 개시내용 및 하기의 작업 실시예의 검토시 해당 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 본원에 기재된 다양한 실시양태는 본원에 달리 나타내지 않는다면 상호 배타적일 필요는 없는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 한 실시양태에서 기재 또는 도시되는 특징도 또한 기타 실시양태에 포함될 수 있으나, 반드시 포함될 필요는 없다. 그래서, 본 개시내용은 본원에 기재 및 청구된 구체적인 실시양태의 다양한 조합 및/또는 통합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "및/또는"은 2개 이상의 항목의 리스트에 사용시 제시된 항목 중 임의의 하나는 그 자체로 사용될 수 있거나 또는 제시된 항목 중 2개 이상의 임의의 조합을 사용할 수 있다. 예를 들면, 조성물이 성분 A, B 및/또는 C를 함유 또는 배제하는 것으로 기재될 경우, 조성물은 A 단독; B 단독; C 단독; A 및 B의 조합; A 및 C의 조합; B 및 C의 조합; 또는 A, B 및 C의 조합을 단독으로 함유 또는 배제할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"이 측정과 관련하여 사용되거나 또는 값, 단위, 상수 또는 값의 범위를 수식하는데 사용될 경우, +/-3% 이하의 변동을 지칭한다.
본원에서 도면을 정의하는데 사용되는 바와 같이 용어 "실질적으로 동일한"은 도면이 해당 기술분야에서 허용되는 편차와 관련하여 기술자에 의한 참고 도면과 동일한 것으로 고려되는 것을 의미하고자 한다. 상기 편차는 해당 기술분야에 공지된 기기, 작업 조건 및 사람 요인 등과 관련한 요인에 의하여 야기될 수 있다. 예를 들면, 해당 기술분야에서의 기술자는 시차 주사 열량법(DSC)에 의하여 측정시 흡열 개시 및 피크 온도가 실험에 따라 크게 변동될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 도면의 특징적인 피크의 위치가 +/-5%, +/-4%, +/-3%, +/-2% 또는 +/-1% 초과로 변동되지 않을 경우, 2개의 도면은 실질적으로 동일한 것으로 여긴다. 예를 들면, 해당 기술분야의 기술자는 2개의 X선 회절 패턴 또는 2개의 DSC 열분석도가 실질적으로 동일한지의 여부를 쉽게 확인할 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 X선 회절 패턴의 특징적인 피크가 ±0.3° 2θ, ±0.2° 2θ 또는 ±0.1° 2θ 초과로 변동되지 않을 경우, X선 회절 패턴은 실질적으로 동일한 것으로 여긴다.
본 기재내용은 또한 본 개시내용의 다양한 실시양태와 관련한 특정한 파라미터를 정량화하는 수치 범위를 사용한다. 수치 범위가 제공될 경우, 그러한 범위는 범위의 하한 값만을 언급하는 청구 제한뿐 아니라, 범위의 상한 값만을 언급하는 범위를 청구 제한을 위한 자구적인 뒷받침을 제공하는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 약 10 내지 약 100의 개시된 수치 범위는 "약 10 초과"(상한 없음)를 인용하는 청구 및 "약 100 미만"(하한 없음)을 인용하는 청구에 대한 자구적인 뒷받침을 제공한다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용에 의한 방법을 명시한다. 그러나, 상기 실시예는 예시를 위하여 제공되며, 본 개시내용의 전체 범주에 대한 제한으로서 간주하여서는 안되는 것으로 이해하여야 한다.
실시예 1
염 스크리닝
반응 결정화에 의한 염 스크리닝은 4종의 용매 또는 용매 혼합물 중의 5종의 산을 사용하여 미리 실시하였다. 염산, 황산, 인산 및 메탄술폰산의 경우, 약 20 ㎎의 TPA023B를 약 0.5 ㎖의 용매 중에서 교반하고, 약 1.1 몰 당량의 해당 산 용액을 첨가하였다. p-톨루엔술폰산의 경우, 약 20 ㎎의 TPA023B 및 약 1.1 몰 당량의 해당 산을 약 0.5 ㎖의 각각의 용매 중에서 교반하였다. 대조예의 경우, 약 20 ㎎의 TPA023B를 약 0.5 ㎖의 해당 용매 중에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 약 50℃로 연속적으로 교반하면서 약 4 시간 동안 가열하고, 약 20-25℃로 밤새 서서히 냉각시켰다.
TPA023B는 또한 방향족 고리에 대하여 알파인 3급 알콜을 지니므로, 산성 조건 하에서 제거에 의하여 분해되기 쉬울 수 있다. HPLC 분석은 필요하다면 분해의 정도를 결정하기 위하여 아세톤 샘플 상에서 수행하였다. 결과는 아세톤 중의 H3PO4를 사용한 TPA023B가 기타 산보다 더 낮은 분해를 나타냈다.
Figure pct00003
관찰 가능한 고체를 생성하는 임의의 실험의 경우, 고체를 원심분리(약 5 분 동안 약 14,000 rpm)에 의하여 단리시키고, XRPD에 의하여 분석하였다. 맑은 용액의 경우, 고체를 증발에 의하여 35℃에서 진공 하에서의 건조에 의하여 생성하고, XRPD에 의하여 체크하였다. TGA 및 DSC 특징 데이타는 XRPD에 의한 새로운 결정화도를 입증하는 임의의 고체에 대하여 수집하였다. 결과를 하기 표 3에 제시하며, XRPD 패턴을 도 20 내지 24에 도시한다. "아세톤 중의 염산" 실험으로부터 고체를 생성하는 DSC/TGA는 도 25에 제공한다. "아세토니트릴 중의 인산" 실험으로부터 고체를 생성하는 DSC/TGA는 도 26에 제공한다.
Figure pct00004
포스페이트 염은 안정한 새로운 결정형을 ?蹈? 형성하는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 미량의 새로운 결정형이 관찰되었으며, 이는 히드로클로라이드 염 또는 유리 염기의 새로운 다형체일 수 있다. 이는 클로라이드 다형체 패턴 A로 표지하였다. TPA023B의 pKa(약 2.19) 및 TPA023B의 높은 평면 방향족 구조를 고려하면, 조건 하에서 테스트한 강산 중에서 특히 TPA023B 및 인산의 pKa가 유사한 것을 고려하면, 인산만이 제조에 적절한 성질 및 약학적 제제에서의 용도를 갖는 고 결정질 고체를 형성한다는 것은 예상 밖이다. 기타 더 강한 산에 비하여 인산을 사용한 TPA023B의 상대적 안정성은 미리 예측될 수 없는 포스페이트 염 또는 공결정의 제조 가능성에 상당한 이득을 제공한다. 염 또는 공결정 형성은 최종 입자 형성 단계가 되는 것이 매우 이로운데, 이는 상기 단계 후 임의의 추가적인 정제 단계가 상품의 비용을 크게 증가시키기 때문이다. 그러므로, 포스페이트 염 또는 공결정에 의하여 제공되는 감소된 불순물 형성은 추가적인 정제를 필요로 할 위험성을 감소시키며, 기타 반대이온에 비하여 잇점을 제공한다.
실시예 2
TPA023B의 비정질 염에 대한 결정화 스크리닝
TPA023B의 결정질 염 형태를 찾고자 하는 추가적인 시도를 하였다. 실시예 1에서 형성된 비정질 TPA023B 염 및 제시된 약 0.5 ㎖의 해당 용매(표 4)를 연속적으로 교반하면서 약 2 일 동안 약 50℃로 가열하였다. 톨루엔 중의 p-톨루엔 술포네이트의 경우에서만 결정질 고체를 얻었다. 기타 모든 사례에서, 비정질 고체를 얻었다. 상기 염을 토실레이트 다형체 A형으로 표지하였다.
Figure pct00005
실시예 3
포스페이트 다형체 A형 및 유리 염기 다형체 A형의 가속된 안정성 테스트
포스페이트 다형체 A형 및 유리 염기 다형체 A형의 안정성은 가속된 조건 하에서 평가하였다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 4
포스페이트 다형체 A형의 흡습성은 동적 증기 흡착(DVS)에 의하여 측정하였다. 약 1.08%의 가역적 질량 증가가 관찰되었다. DVS 후, XRPD는 결정형이 유지되었다는 것을 확인하였다(도 19).
실시예 5
인산을 사용한 2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )- 이미다 조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 다형체 A형(포스페이트 다형체 A형)의 제조
아세토니트릴 중의 인산의 0.5 M 용액(44 ㎖, 22 mmol, 1.1 eq)을 아세토니트릴(200 ㎖) 중의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(8.0 g, 20 mmol, 1.0 eq)에 첨가하고, 약 50℃에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 냉각시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 포스페이트 다형체 A형(9.2 g, 92% 수율)을 얻었다. TPA023B 포스페이트 다형체 A형의 XRPD 패턴은 도 1에 도시한다. TPA023B 포스페이트 다형체 A형의 DSC/TGA 열분석도 및 NMR 스펙트럼은 도 2A 및 도 2B에 각각 도시한다. TPA023B 포스페이트 다형체 A형의 추가적인 DSC/TGA 열분석도는 도 2C에 도시한다. 도 1, 2A 및 2B에 대한 포스페이트 다형체 형태 샘플은 동일한 배취로부터 얻었으며, 도 2C에 대한 샘플은 상이한 배취로부터 얻었다.
실시예 6
인산을 사용한 2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )- 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 -7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 다형체 패턴 B( 포스페이트 다형체 패턴 B)의 제조
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정(20.9 ㎎, 0.041 mmol)을 약 3 일 동안 메탄올(0.2 ㎖) 중에서 약 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 생성된 고체를 원심분리(14,000 rpm에서 5 min)에 의하여 분리하고, 약 30℃로 가열한 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 포스페이트 다형체 패턴 B를 얻었다. TPA023B 포스페이트 패턴 B는 포스페이트 A형 및 포스페이트 G형의 혼합물을 포함할 것이다.
TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 B의 XRPD 패턴은 도 3에 도시된다. TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 B의 DSC/TGA 열분석도는 도 4에 도시된다. 도 4에 도시된 바와 같이, DSC 트레이스는 189℃(10.49 J/g) 및 201℃(76.46 J/g)의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 피크를 나타냈다. TGA 결과는 초기 형태가 30℃ 내지 120℃에서 3.428%의 3 단계 중량 손실을 나타내며, 이는 잔류 용매의 제거에 기인할 수 있는 것을 나타냈다.
실시예 7
다형체 유리 염기 C형의 제조
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정(100 ㎎, 0.204 mmol)을 메탄올(약 1.0 ㎖)을 함유하는 바이알에 옮겼다. 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 약 4 시간 동안 교반한 후, 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 가열 및 냉각 사이클을 2회 더 반복하였다. 생성된 고체를 원심분리에 의하여 수집하고, 약 30℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 유리 염기 C형을 제공하였다.
TPA023B 유리 염기 다형체 C형의 XRPD 패턴은 도 5에 도시한다. TPA023B 유리 염기 다형체 C형의 DSC/TGA 열분석도는 도 6에 도시한다. 도 6에 도시한 바와 같이, DSC 트레이스는 195℃(96.04 J/g)의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 피크를 나타냈다. 그의 TGA 트레이스는 30℃ 내지 120℃에서 0.7862%의 3 단계 중량 손실을 나타내며, 이는 잔류 용매의 제거에 기인할 수 있다.
실시예 8
인산을 사용한 2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )- 이미다 조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염 또는 공결정의 다형체 패턴 E(포스페이트 다형체 패턴 E)의 제조
물(약 1.0 ㎖)을 디메틸 술폭시드 중의 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(150 ㎎, 0.307 mmol)의 염의 100 ㎎/㎖ 스톡 용액 0.2 ㎖를 함유하는 바이알에 침전물이 형성될 때까지 적가하였다. 침전물을 원심분리에 의하여 수집하고, ∼30℃ 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 포스페이트 다형체 패턴 E를 제공하였다. TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 E의 XRPD 패턴은 도 7에 도시한다. TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 E의 DSC/TGA 열분석도는 도 8에 도시한다. 도 8에 도시한 바와 같이, DSC 패턴은 185℃(63.40 J/g) 및 196℃(19.60 J/g)의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 피크를 나타냈다. TPA023B 포스페이트 패턴 E는 포스페이트 A형 및 또 다른 형태를 포함하는 혼합을 포함할 것으로 여겨진다.
실시예 9
4-메틸벤젠 술폰산을 사용한 2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에 틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염의 다형체 A형( 토실레이트 다형체 A형)의 제조
2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(100 ㎎, 0.256 mmol) 및 톨루엔(1.5 ㎖)을 110℃로 가열하고, 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 95℃로 냉각시키고, 1,4-디옥산(0.8 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 1,4-디옥산 중의 4-메틸벤젠 술폰산의 0.5 M 용액(0.05 ㎖, 0.1 eq)을 첨가한 후, ∼1 ㎎의 씨드 물질을 첨가하였다. 1,4-디옥산 중의 추가적인 0.5 M 4-메틸벤젠 술폰산 용액(0.49 ㎖, 0.95 eq)을 30 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 95℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 고체를 원심분리(5 분 동안 1,000 rpm)에 의하여 수집하였다. 단리된 고체를 n-헵탄으로 세정하고, ∼30℃ 진공 오븐 내에서 4 시간 동안 건조시켜 토실레이트 다형체 A형을 제공하였다. TPA023B 토실레이트 A형의 XRPD 패턴은 도 17A에 제공하며, TPA023B 토실레이트의 NMR 스펙트럼은 도 17B에 제공한다. TPA023B 토실레이트는 편광 하에서 복굴절을 나타낸다.
실시예 10
2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )- 이미다조[1,2-b][1,2,4]트 리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 다형체 A형(유리 염기 다형체 A형)의 제조
2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(25 ㎎, 0.064 mmol)을 아세토니트릴(0.5 ㎖)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃ 내지 25℃에서 약 4 시간 동안 혼합하고, 약 50℃로 밤새 가열하였다. 슬러리를 상온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 고체를 원심분리에 의하여 약 14,000 rpm에서 5 분 동안 단리시키고, 진공 오븐 내에서 ∼35℃에서 건조시켜 유리 염기 다형체 A형을 제공하였다. TPA023B 유리 염기 다형체 A형의 XRPD 패턴은 도 9에 제공하였다. TPA023B 유리 염기 다형체 A형의 DSC/TGA 열분석도 및 NMR 스펙트럼은 도 10A 및 도 10B에 각각 제공하였다.
실시예 11
2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )- 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 -7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 다형체 B형(유리 염기 다형체 B형)의 제조
2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(25 ㎎, 0.064 mmol)을 에탄올(0.5 ㎖)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃ 내지 25℃에서 약 4 시간 동안 혼합한 후, ∼50℃로 밤새 가열하였다. 최종 혼합물이 맑은 용액인 경우, 용액을 진공 건조 오븐에 의하여 ∼35℃에서 증발시키고, 생성된 고체를 XRPD에 의하여 체크하였다. 생성된 고체를 원심분리에 의하여 약 14,000 rpm에서 ∼5 분 동안 단리시키고, ∼35℃ 진공 오븐 내에서 건조시켜 유리 염기 다형체 B형을 제공하였다. 예비 분석은 상기가 에탄올 용매화물 다형체이며, 이는 Pd를 제거하였으며, 핵심 중간체이라는 것을 시사한다.
실시예 12
2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )- 이미다조[1,2-b][1,2,4]트 리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 다형체 C형(유리 염기 다형체 C형)의 제조
2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(25 ㎎, 0.064 mmol)을 디클로로메탄(0.5 ㎖)을 함유하는 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀봉시켰다. 혼합물을 약 20℃내지 ∼25℃에서 약 4 시간 동안 교반한 후, ∼50℃로 밤새 가열하였다. 생성된 슬러리를 상온으로 냉각되게 하고, 생성된 고체를 원심분리에 의하여 ∼14,000 rpm에서 ∼5 분 동안 단리시키고, ∼35℃ 진공 오븐 내에서 건조시켜 유리 염기 다형체 C형을 제공하였다.
실시예 13
2',6- 디플루오로 -5'-[3-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )- 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진 -7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 다형체 패턴 D(유리 염기 다형체 패턴 D)의 제조
2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(25 ㎎, 0.064 mmol)을 1,4-디옥산(0.5 ㎖)을 함유하는 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀봉시켰다. 혼합물을 약 20℃ 내지 25℃에서 ∼4 시간 동안 교반한 후, ∼50℃로 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 약 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고, ∼35℃ 진공 오븐 내에서 증발 건조시켜 유리 염기 다형체 패턴 D를 제공하였다. 유리 염기 패턴 D는 유리 염기 A형 및 디옥산 용매화물일 수 있는 새로운 형태를 포함하는 혼합을 포함할 것이다.
실시예 14
경쟁적 슬러리 실험
다형체 형태가 열역학적으로 더 안정한지를 결정하는 것은 해당 기술분야에 공지된 통상의 방법에 의하여 실험에 의하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 다형체 형태의 1:1 혼합을 소정 시간 동안 두 다형체 형태가 부분적으로 가용성인 용매 중에서 교반하는 경쟁적 슬러리 실험을 수행할 수 있다. 1:1 혼합이 1종의 다형체 형태로 완전하게 전환될 경우 생성되는 형태가 2종 중 열역학적으로 더 안정한 한편, 다른 1종은 준안정하다는 것은 해당 기술분야의 기술자에 의하여 인정된다.
실시예 15
유리 염기 다형체 A형 및 포스페이트 다형체 A형의 용해도
약 2 ㎎의 테스트 물품을 표 7 및 표 8에 제시된 ∼1.0 ㎖의 1종의 매체를 함유하는 1.5 ㎖ 바이알에 첨가한 후, 이를 밀봉시켰다. 혼합물을 ∼20-25℃에서 ∼24 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 0.45 ㎛ 여과 멤브레인에 의하여 여과한 후, 상청액을 HPLC에 의하여 분석하였다. 결과를 표 7 및 표 8에 제시하였다. 결과는 포스페이트 다형체 A형이 유리 염기 다형체 A형보다 모의 위액(SGF), 금식 상태의 모의 장액(FaSSIF) 및 급식 상태의 모의 장액(FeSSIF) 증에서 더 높은 용해도를 갖는 것으로 나타났다.
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 16
유리 염기 다형체 A형 및 포스페이트 다형체 A형의 고유 용해 속도
약 100 ㎎의 유리 염기 다형체 A형 또는 포스페이트 다형체 A형을 고유 용해 장치에 계량하고, 샘플을 1 분 동안 ∼4 MPa의 압축력으로 압축시켜 스테인레스 스틸 다이 내의 압착 펠릿을 형성하였다. 모든 느슨한 분말을 다이의 표면으로부터 제거하였다. 고유 용해 샤프트를 스테인레스 스틸 다이에 연결하고, 펠릿의 1면만이 노출되도록 조였다(표면적=0.496 ㎠). 스핀들 내의 샤프트는 내렸을 때 압착된 정제의 노출면이 용기의 바닥으로부터 ∼3.8 cm가 되는 것을 보장하도록 조절하였다. 챔버 물의 온도는 37℃±0.5℃, 샤프트 회전은 100 rpm, 샘플링 시점은 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 min에서 설정하였다. SGF는 용해 매체(900 ㎖)로서 사용하였다. 각각의 시점에서 용해 샘플을 여과하고, 상청액을 HPLC-UV에 의하여 분석하였다.
SGF 중의 유리 염기 다형체 A형의 고유 용해 속도는 5×10-5 ㎎·㎠·min-1(2 내지 120 min 이내의 선형 범위)이었다. SGF 중의 포스페이트 다형체 A형의 고유 용해 속도는 0.184 ㎎·cm-2·min-1(2 내지 120 min 이내의 선형 범위)이었다.
실시예 17
래트에서 포스페이트 다형체 A형을 사용한 약물동태학적 실험
포스페이트 다형체 A형의 약물동태학(PK)을 평가하기 위하여, 현탁액 또는 용액을 정상의 건강한 스프라그 돌리 래트 수컷에서 경구 위관영양(0.5% 메틸 셀룰로스) 또는 IV(60% PEG400/40% 염수)에 의하여 투여하고, 연속 혈액 수집은 노출의 최초 48 시간에 집중하였다. 래트에게 비히클 또는 테스트 화합물을 1 ㎎/㎏(IV) 또는 2 ㎎/㎏(PO)로 투여하였다. 약 0.2 ㎖ 혈액을 각각의 시점에서 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 경정맥 천자에 의하여 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 항응고제로서 5 ㎕의 EDTA-K2를 함유하는 플라스틱 마이크로원심분리관 또는 예냉된 시판 EDTA-K2 시험관에 전달하고, 원심분리할 때가지 젖은 얼음 상에 두었다. 수거한 혈액 샘플을 30 분의 수집 이내에 7,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 추출물을 LC/MS/MS에 의한 화합물 농도에 대하여 분석하였다. 데이타는 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin) 6.3으로 IV-비구획 모델 201(IV 볼루스 입력) 및 PO-비구획 모델 200(혈관외 입력) 방법을 사용하여 분석하였다.
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 18
포스페이트 다형체 A형을 사용한 개 약물동태학적 실험
약물동태학적(PK) 포스페이트 다형체 A형을 평가하기 위하여, 현탁액 또는 용액을 경구 위관영양(0.5% 메틸 셀룰로스) 또는 IV(60%PEG400/40% 염수)에 의하여 정상의 건강한 비글 개 수컷에게 투여하고, 연속 혈액 수집은 노출의 최초 48 시간에 집중하였다. 개에게 비히클 또는 테스트 화합물을 1 ㎎/㎏(IV) 또는 2 ㎎/㎏(PO)로 투여하였다. 약 0.5 ㎖ 혈액을 각각의 시점에서 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 말초 정맥으로부터 수집하였다. 혈액을 포타슘(K2) EDTA*2H2O을 함유하는 시판 중인 시험관(지앙수 캉지안 메디칼 서플라이즈 컴파니, 리미티드(Jiangsu Kangjian Medical Supplies Co., LTD))에 수집하고, 혈장에 대하여 처리할 때까지 젖은 얼음 상에 두었다. 샘플을 수집 1 시간 이내에 원심분리하였다(3,000×g, 10 분 동안 2 내지 8℃에서). 추출물을 LC/MS/MS에 의하여 화합물 농도에 대하여 분석하였다. 데이타를 피닉스 윈논린 6.3으로 IV-비구획 모델 201(IV 볼루스 입력) 및 PO-비구획 모델 200(혈관외 입력) 방법을 사용하여 분석하였다.
Figure pct00012
Figure pct00013
포스페이트 다형체 A형의 생체이용률은 개에서 TPA023B의 이미 보고된 생체이용률보다 3배 이상 더 높다. 이는 개를 치료하기 위한 치료제에 대하여 매우 우발적이며, GLP 독성학 실험의 완료를 위하여 생성하여야 하는 활성 약학적 성분의 양을 크게 감소시킨다.
실시예 19
TPA023B 염 또는 공결정의 다형체 형태의 제조
TPA023B 및 약학적으로 허용되는 산 및/또는 미리 생성된 TPA023B 염 또는 공결정을 합하고, 일정 시간 동안 하나 이상의 용매 중에서 가열 및/또는 냉각 단계의 존재 또는 부재하에서 교반하고; 및/또는 하나 이상의 용매 중에서 가열의 존재 또는 부재하에서 용해시킨 후, 용매(들)의 일부 또는 모두를 제거하고; 및/또는 하나 이상의 용매, 반용매 또는 반용매의 조합 또는 용매와 반용매의 혼합물 중에 용해시키며; 해당 기술분야에서의 기술자에게 공지된 임의의 기타 방법; 상기 공정 중 임의의 또는 모두의 조합을 사용한다.
실시예 20
TPA023B 유리 염기의 다형체 형태의 제조
TPA023B를 일정 시간 동안 하나 이상의 용매 중에서 가열의 존재 또는 부재 하에서 슬러리 형성하고; 및/또는 하나 이상의 용매 중에서 가열의 존재 또는 부재 하에서 용해시킨 후, 용매(들)의 일부 또는 모두를 증발 또는 증류와 같은 방법에 의하여 제거하고; 및/또는 하나 이상의 용매 및 반용매, 반용매의 조합 또는 용매와 반용매의 혼합물 중에 용해시키고; 및/또는 하나 이상의 용매 중에 가열의 존재 또는 부재 하에서 용해시킨 후, 용액을 냉각 또는 능동적으로 냉각시키고; 및/또는 용매의 부재하에서 가열하고; 및/또는 대기압 또는 감압 하에서 승화될 때까지 가열하고, 냉각된 표면 상에서 수집하고; 및/또는 용융시키고, 냉각되도록 하고; 및/또는 가열의 존재 또는 부재 하에서 수증기 또는 용매의 증기에 노출시키고; 및/또는 해당 기술분야에서의 기술자에게 공지된 임의의 기타 방법; 상기 공정 중 임의의 또는 모두의 조합을 사용한다.
실시예 21
HPLC 프로토콜
하기 표 13은 HPLC에 사용된 파라미터 및 조건의 예시의 세트를 제공한다.
Figure pct00014
실시예 22
순도 테스트
적절하게 2 ㎎의 화합물을 유리 바이알에 정확하게 계량한 후, 희석제(ACN/물, 50/50)를 첨가하고, 2 분 동안 음파처리하여 0.2 ㎎/㎖의 목표 농도로 희석하였다. 용액을 실온으로 평형화시킨 후, 화합물의 순도를 HPLC에 의하여 구하였다.
실시예 23
pKa 측정
10 ㎎의 TPA023B를 pKa 측정에 사용하였다.
용액 제조:
ISA 물(이온 강도 조절된 물, 0.15 M KCl): 5.591 g KCl을 500 ㎖ 메스 플라스크에 정확하게 계량하고, 샘플을 물로 용해시키고, 메스 플라스크에 가하고, 잘 혼합한다.
60% (v/v) DMSO의 공용매: 2.795 g 염화칼륨을 100 ㎖ 증류수 또는 탈이온수 중에 용해시키고, 분석 등급의 DMSO(이온 강도 조절된 DMSO 용액)로 250 ㎖로 만들었다.
80% (v/v) MeOH의 공용매: 2.795 g 염화칼륨을 50 ㎖ 증류수 또는 탈이온수 중에 용해시키고, 분석 등급의 MeOH(이온 강도 조절된 MeOH 용액)로 250 ㎖로 만들었다.
pH 계측 방법에 의한 pKa 측정( 공용매의 존재 또는 부재하 ):
약 1 ㎎의 샘플을 샘플 바이알에 계량하고, 약 1.5 ㎖의 ISA 물 또는 1.5 ㎖의 공용매(80% MeOH 또는 60% DMSO)를 바이알에 자동으로 첨가하였다. 샘플 용액을 0.5 M HCl로 기기에 의하여 자동으로 pH 2.0으로 사전산성화시킨 후, pKa 값이 pH 2로부터 pH 12가 되도록 염기로 3회 적정한 후, 수성 pKa 값을 얻기 위하여 외삽하였다. 상기 방법을 사용하여 TPA023B의 pKa는 2.19인 것으로 측정되었다.
실시예 24
유기 용매 중에서 TPA023B의 대략적인 용해도 실험
약 25 ㎎의 화합물(TPA023B)을 표 14에서의 0.5 ㎖의 각각의 유기 용매를 함유하는 2.0 ㎖ 바이알에 첨가한 후, 이를 밀봉시켰다. 혼합물을 800 rpm, 실온(25℃)에서 4 시간 동안 교반-혼합하였다. 그 후, 화합물이 용매 중에 완전하게 용해되지 않는다면, 혼합물을 800 rpm, 50℃에서 밤새 교반-혼합하였다. 최종 혼합물이 맑은 용액인 경우, 용액을 진공 건조에 의하여 35℃에서 증발시키고, 생성된 고체를 XRPD에 의하여 체크하였다. 최종 혼합물이 슬러리인 경우, 슬러리를 14,000 rpm에서 5 분 동안 원심분리한 후, 잔류물을 진공 건조 오븐에 의하여 35℃에서 건조시키고, XRPD에 의하여 체크하였다.
TPA023B 원재료의 형태는 "유리 염기 A형"으로 지칭하며, 그의 해당 XRPD 패턴은 "패턴 A"로 지칭한다. TPA023B의 용해도-테스트 샘플의 특징은 하기 표 15에 제공한다. 용매 중의 TPA023B 슬러리의 해당 XRPD 프로파일 오버레이는 도 27 및 도 28에 제공한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 25
TPA023B 포스페이트의 대략적인 용해도 실험
약 2 ㎎의 TPA023B 포스페이트 A형을 각각의 1.5 ㎖ 바이알에 계량한 후, 용매를 교반하에서 입자가 시각적으로 관찰되지 않을 때까지 단계별로 첨가하였다. 용매의 총량을 기록하여 상기 용매 중의 대략적인 용해도를 계산하였다. 용해도 결과를 하기 표 16에 제시한다. TPA023B 포스페이트는 DMF 및 DMSO 중에서 비교적 높은 용해도를 나타냈다.
Figure pct00017
실시예 26
슬러리 방법에 의한 TPA023B 포스페이트의 다형체 스크리닝
TPA023B 포스페이트(약 20 ㎎)를 적절한 각종 용매 중에 각각 첨가하였다. 현탁액을 500 rpm에서 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 화합물(TPA023B 포스페이트)의 잔류물을 원심분리(14,000rpm에서 5 min)에 의하여 분리하고, 밤새 진공 오븐 내에서 30℃에서 추가로 건조시켰다. 건조된 고체를 XRPD에 의하여 분석하였다. XRPD가 변경될 경우, 건조된 고체를 PLM, DSC 및 TGA에 의하여 분석하였다. 하기 표 17은 선택된 용매를 사용한 슬러리 스크리닝 방법의 결과를 예시한다. 예를 들면, TPA023B 포스페이트의 형태가 "A형"으로 지칭될 경우, 그의 해당 XRPD 패턴을 "패턴 A"로 지정한다.
Figure pct00018
실시예 27
가열-냉각 방법에 의한 TPA023B 포스페이트의 다형체 스크리닝
TPA023B 포스페이트(약 20 ㎎)를 계량하고, 200 ㎕의 각각의 선택된 용매를 함유하는 바이알에 옮겼다. 현탁액을 700 rpm에서 4 시간 동안 60℃에서 교반하고, 현탁액을 실온으로 냉각되도록 하였다. 상기 사이클을 2회 반복하였다. 임의의 생성된 고체를 원심분리에 의하여 수집하고, 30℃ 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 샘플을 XRPD에 의하여 분석하였다. XRPD 패턴이 상이할 경우, 샘플을 PLM, DSC 및 TGA에 의하여 분석하였다. TPA023B 포스페이트 패턴 A 이외에, 표 18 및 도 30에 제시한 바와 같이 유리 염기 패턴 C 및 포스페이트 패턴 D를 관찰하였다.
TPA023B 포스페이트 다형체 패턴 D의 DSC/TGA 열분석도는 도 31에 도시한다. 도 31에 제시한 바와 같이, DSC 트레이스는 199℃(95.92 J/g)의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 피크를 나타냈으며, TGA 결과는 초기 형태가 30℃ 내지 150℃에서 1.489%의 3 단계 중량 손실을 나타내며, 이는 잔류 용매의 제거에 기인할 수 있다는 것을 나타냈다.
Figure pct00019
실시예 28
반용매 방법에 의한 TPA023B 포스페이트의 다형체 스크리닝
TPA023B 포스페이트(약 150 ㎎)를 1.5 ㎖의 DMSO 또는 DMF 중에 용해시켜 스톡 용액(100 ㎎/㎖)을 생성하였다. 침전이 발생하거나 또는 첨가된 반용매의 양이 용매의 양의 5 배가 될 때까지 반용매를 첨가하였다. 침전물을 원심분리에 의하여 수집하고, 밤새 30℃ 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 얻은 샘플을 XRPD에 의하여 분석하였다. XRPD 패턴이 변경된 경우, 건조된 고체를 PLM, DSC 및 TGA에 의하여 분석하였다. 표 19 및 도 32에 제시된 바와 같이, TPA023B 유리 염기 C형 및 TPA023B 포스페이트 패턴 E(포스페이트 A형을 포함하는 혼합)가 관찰되었다.
Figure pct00020
실시예 29
가열-냉각 방법에 의한 TPA023B 포스페이트의 다형체 스크리닝의 규모확대
TPA023B 포스페이트(약 100 ㎎)를 용매 메탄올 및 이소프로판올 각각을 사용하여 실시예 27에서의 실험의 규모확대된 반복에 사용하였다. 메탄올을 사용하여 얻은 고체는 실시예 27에 제시된 바와 동일한 패턴인 유리 염기 C형의 XRPD 패턴을 나타냈다. 이소프로판올(IPA)을 사용하여 얻은 고체는 또한 규모확대된 유리 염기 C형의 XRPD 패턴을 나타냈다. 얻은 고체의 XRPD 패턴은 도 33에 도시한다. 규모확대 실험의 수율은 하기 표 20에 제시한다.
도 34에 도시한 바와 같이, 가열-냉각 방법에 의하여 IPA 중에 생성된 TPA023B 포스페이트의 DSC/TGA 열분석도는 DSC에 의하여 188℃(112.9 J/g)의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 피크를 나타냈다. 그의 TGA 트레이스는 30℃로부터 120℃까지 0.32%의 3 단계 중량 손실을 나타냈으며, 이는 잔류 용매의 제거에 기인할 수 있다.
Figure pct00021
실시예 30
TPA023B 포스페이트의 제조 및 특징화를 위한 추가적인 실험
추가적인 실험은 TPA023B 포스페이트를 제조 및 특징화시키기 위하여 실시하였으며, 그 결과를 실시예 31-37에 제공한다.
TPA023B 포스페이트는 유리 염기 TPA023B를 인산과 반응시켜 생성하였다. 총 4종의 결정형 및 패턴(포스페이트 A형, 패턴 F, 패턴 G 및 패턴 H)을 다형체 스크리닝 중에 확인하였다. TPA023B 포스페이트 A형 및 H형은 무수화물이었으며, 패턴 F는 용매화물(에탄올 용매화물)이었으며, 패턴 G는 수화물이었다. 용매 THF, 2-Me-THF, IPAC, EA, 아세톤, MTBE 또는 ACN은 TPA023B 포스페이트 A형을 생성하는데 사용할 수 있으며, 이는 상기 용매 중에서 안정하다. 포스페이트 패턴 F 및 패턴 G는 포스페이트 A형을 EtOH 및 EtOH-물 각각 중에서 슬러리 형성하여 얻었다. 패턴 F의 탈용매화는 패턴 H를 산출하였다.
형태 및 패턴의 성질은 하기 표 21에 요약한다. 포스페이트 A형만이 DSC 테스트에서 1개의 단일 흡열 피크를 나타냈다. 경쟁적 슬러리는 포스페이트 A형이 열역학적으로 가장 안정한 형태라는 것을 나타냈다. A형은 약간 흡습성을 나타내며, DVS 테스트 및 분쇄 후 변화가 없었다.
4종의 결정형 및 패턴의 XRPD 패턴은 도 37A에 도시한다. 도 37B는 A형, 패턴 F 및 패턴 G의 P-NMR을 도시한다. 도 38B에 도시한 바와 같이, 3개의 NMR 스펙트럼과 비교시 포스페이트 A형은 최고 강도를 갖는 인 피크를 제공하며, 패턴 F 및 G에 대한 인 피크의 강도는 크게 감소되었다. 포스페이트 A형은 EtOH 또는 EtOH-물에서 해리될 수 있으며, 포스페이트 패턴 F 및 G는 주로 TPA023B 유리 염기를 포함하는 것으로 여겨진다. A형 및 패턴 H는 니들형 결정이며, 패턴 F 및 패턴 G는 불규칙 결정이다.
Figure pct00022
추가적인 실험
30.1 유리 염기 다형체 스크리닝
약 100 ㎎의 TPA023B 유리 염기를 특정량의 특정한 용매 또는 혼합 용매에 계량하고, 실온 또는 50℃에서 3 일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, XRPD에 의하여 특징화하였다.
30.2 포스페이트 형태의 제조
TPA023B 유리 염기(1,000 ㎎)를 16 ㎖ THF 중에 용해시켰다. H3PO4(0.25 ㎖)를 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 35℃에서 교반하였다. 약 10 ㎖ 용매를 회전 증발기에 의하여 제거하고, 고체가 증발 중에 결정화되었다. 현탁액을 증발 후 추가로 교반하고, 더 많은 고체가 나타났다. MTBE(10 ㎖)를 1 시간 후 첨가하고, 현탁액을 또 다른 3 시간 동안 교반을 유지한 후, 여과하였다. 얻은 생성물(1.1g, 88% 수율)은 TPA023B 포스페이트 A형이었다.
30.3 예비 용해도 실험
Figure pct00023
TPA023B 포스페이트 A형의 예비 용해도 실험을 실시하였다. TPA023B 포스페이트 A형 고체(공지의 양)를 바이알에 첨가하고, 특정한 용매를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 진탕기 블록 내에서 적어도 30 분 동안 진탕시켰다. 추가적인 용매를 단계적 방식으로 모든 고체가 용해될 때까지 첨가하였다. 용해는 시각적 관찰에 의하여 체크하였으며, 모든 고체를 용해시키는데 필요한 용매의 양을 기록하였다. 사용된 용매를 표 22에 제시하며, 결과를 도 42에 도시한다.
30.4. 포스페이트의 슬러리 및 안정성 실험
약 50 ㎎의 TPA023B 포스페이트 A형을 사전결정된 양의 특정한 용매에 계량하고, 실온 또는 50℃에서 3 일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, XRPD에 의하여 특징화하였다. 새로운 형태를 얻을 경우, 불균화되지 않는 것은 DSC 및 TGA에 의하여 추가로 분석하였다.
30.5 경쟁적 슬러리 실험
혼합 형태의 TPA023B 포스페이트를 특정한 용매에 첨가하고, 실온 또는 50℃에서 1 일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, XRPD에 의하여 특징화하였다.
30.6 기계적 처리
적절한 양의 TPA023B 포스페이트 A형을 약 3 분 동안 막자 사발을 사용하여 분쇄한 후, XRPD에 의하여 분석하였다.
분석 방법 및 조건
30.7 X선 분말 회절( XRPD )
고체 샘플을 D8 어드밴스(ADVANCE) X선 회절계(브루커(Bruker)) 및 D2 페이저(phaser) X선 분말 회절계(브루커)를 사용하여 조사하였다. 회절계에 링스아이(LynxEye) 검출기를 장착하였다. XRPD 분석에서, 샘플을 3 내지 40° 2θ로 0.02° 2θ의 스텝으로 스캐닝하였다. 시험관 전압 및 전류는 각각 40 KV 및 40 mA이었다. XRPD 파라미터를 하기 표 26-4에 제공하였다. 샘플의 D2 페이저 X선 분말 회절계(브루커)를 3 내지 40° 2θ로 0.02° 2θ의 스텝으로 스캐닝하였다. 시험관 전압 및 전류는 각각 30 KV 및 10 mA이었다.
30.8 편광 현미경( PLM )
PLM 분석은 편광 현미경 이클립스(ECLIPSE) LV100POL(니콘(Nikon), 일본)로 수행하였다.
30. 9 열중량 분석( TGA )
TGA는 TGA Q500 또는 디스커버리(Discovery) TGA 55(티에이 인스트루먼츠(TA Instruments), 미국) 상에서 실시하였다. 샘플을 무게를 아는 개방형 알루미늄 팬에 놓고, 자동 계량하고, TGA 퍼니스에 삽입하였다. 샘플을 10℃/min에서 최종 온도로 가열하였다.
30.10 시차 주사 열량측정법( DSC )
DSC 분석은 DSC Q200 또는 디스커버리 DSC 250(티에이 인스트루먼츠, 미국)으로 수행하였다. 계량한 샘플을 DSC 핀홀 팬에 놓고, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플을 10℃/min에서 최종 온도로 가열하였다.
실시예 31
TPA023B 유리 염기의 특징화
하기 제시한 바와 같이, TPA023B 유리 염기의 2개의 배취를 사용하였다. 배취 # AH-025-9-4는 유리 염기-패턴 A로서 정의된 무수 형태이며, 배취 AH-025-9-10은 혼합으로서 발견되었다:
배취 1: AH-025-9-4, 유리 염기-패턴 A, 98.6% 순도
배취 2: AH-025-9-10, 혼합 패턴, 97.8% 순도
유리 염기의 2개의 배취의 XRPD 패턴 및 DSC 다이아그램을 각각 도 35A 및 도 35B에 도시하였다, PLM 화상은 불규칙 결정으로서 AH-025-9-4 및 AH-025-9-10을 나타낸다. AH-025-9-4의 DSC 다이아그램은 1개의 분할된 피크를 나타내며, AH-025-9-10의 DSC 다이아그램은 단일 피크를 나타낸다. XRPD 및 DSC 결과에 의하면, AH-025-9-4는 TPA023B 유리 염기의 순수한 형태(A형)이며, AH-025-9-10은 유리 염기 A형 및 C형의 혼합이다.
실시예 32
추가적인 TPA023B 유리 염기 형태의 확인
다형체 스크리닝은 포스페이트 A형 상에 수행하였으나, TPA023B는 약염기이며, 형성된 포스페이트는 특정한 용매 중에서 유리 염기로 쉽게 해리된다. TPA023B 유리 염기의 총 6종의 형태를 XRPD로 확인하였으며, 이는 도 36A-36H 및 표 23에 도시한다. TPA023B 유리 염기 형태의 XRPD 패턴은 도 36A에 도시하며, 유리 염기 형태의 DSC/TGA 프로파일을 도 36B-36H에 도시한다.
상이한 유리 염기 XRPD 패턴은 포스페이트가 해리되었는지의 여부를 결정하기 위한 표준으로서 사용할 수 있다. 유리 염기 E형은 TPA023B 유리 염기 또는 포스페이트를 EtOH 중에서 슬러리 형성하여 얻었다. 유리 염기 C형 및 F-H형은 포스페이트의 해리에 의하여 얻었으며, 새로운 패턴(패턴 I)은 DSC에 의하여 C형 또는 H형을 150℃로 10℃/min으로 가열하여 얻었다. A형, C 및 E-I의 DSC 및 TGA 데이타는 하기 표 23에 요약한다. 프로파일은 도 36B-36H에 제시한다. 유리 염기 A형 및 E형은 무수화물로서 확인되었으며, C형은 209℃에서 최고 융점을 나타내며, E형, F형, G형 및 H형은 수화물 또는 용매화물이다.
Figure pct00024
실시예 33
TPA023B 포스페이트 형태
TPA023B 포스페이트 A형은 하기 절차에 의하여 생성한다: 1,000 ㎎ 유리 염기를 16 ㎖ THF에 이어서 0.25 ㎖ H3PO4 중에 용해시켰다. 용액을 1 시간 동안 35℃에서 교반하였다. ∼10 ㎖ 용매를 회전 증발기에 의하여 제거하고, 고체가 증발 중에 결정화되었다. 현탁액을 증발 후 추가로 교반하고, 더 많은 고체가 나타났다. 10 ㎖ MTBE를 1 시간 후 첨가하였으며, 현탁액을 또 다른 3 시간 동안 교반을 유지한 후, 여과하였다. TPA023B 포스페이트 A형(1.1 g)을 88%의 수율로 얻었다. TPA023B 포스페이트 A형의 결정은 니들형 결정이다.
TPA023B 포스페이트 A형의 XRPD 패턴은 도 38A에 도시한다. TPA023B 포스페이트 A형의 열적 성질은 도 38B에 도시한다. TGA에 의하여 175℃ 이전에 상당한 중량 손실이 관찰되지 않았으며, 이는 포스페이트 A형이 무수 형태라는 것을 시사한다. DSC 열분석도는 206℃에서 1개의 예리한 흡열 피크를 나타내며, 이는 포스페이트 A형의 용융으로 인한 것이다. 발열 피크는 TGA 프로파일에서의 중량 손실을 동반하는 용융 직후 관찰되었으며, 이는 포스페이트의 분해로 인한 것이다. DVS는 A형이 0 내지 80% RH로 물의 0.68%를 흡수한다는 것을 나타내며, 이는 포스페이트 A형이 약간 흡습성일 수 있다는 것을 시사한다. 결정형은 DVS 테스트 후 불변하였다(도 38C 및 도 38D 참조). TPA023B 포스페이트 A형(및 기타 형태)의 P-NMR 스펙트럼은 도 37B에 도시한다. 인의 신호는 P-NMR에 의하여 검출하였으며, 유리 염기 대 PO4 3-의 비는 IC 결과에 따라 1:1로서 분석하였다.
TPA023B 포스페이트 패턴 F는 A형을 에탄올 중에서 교반하여 얻었다. 패턴 F의 열적 성질을 도 39에 도시한다. 패턴 F는 115℃ 이전에 ∼5.57% 중량 손실을 가지며, 이는 에탄올 용매화물에 의하여 유발될 수 있다. DSC 열분석도는 3개의 흡열 피크 및 1개의 발열 피크를 나타낸다.
TPA023B 포스페이트 패턴 G는 A형을 EtOH-물 중에서 교반하여 얻었다. TPA023B 포스페이트 패턴 G의 열적 성질은 도 40에 도시하였다. DSC에서 3개의 흡열 피크와 함께 약 3.6%의 중량 손실은 TGA에서 120℃ 이전에 패턴 G에 대하여 관찰되었다(도 40). 그러므로, 패턴 G는 수화물일 것이다.
TPA023B 포스페이트 패턴 H는 TGA에 의하여 포스페이트 패턴 F를 150℃로 가열하여 패턴 F를 패턴 H로 전환시켜 얻었다. TPA023B 포스페이트 패턴 H의 열적 성질은 도 41에 도시한다. 도 41에 도시한 바와 같이, 패턴 H는 175℃ 이전에 약 0.047% 중량 손실을 가지며, 이는 용매 잔류물로 인한 것일 수 있다. 194.2℃ 및 205.0℃에서 피크 온도를 갖는 2개의 흡열 피크가 DSC 열분석도에서 관찰되었다.
실시예 34
TPA023B 포스페이트 예비 용해도 실험
TPA023B 포스페이트 A형의 용해도는 16종의 용매에서 시각적 관찰에 의하여 측정하였으며, 결과를 하기 표 24 및 도 42에 요약한다. A형의 용해도는 DMF(96 ㎎/㎖), DMSO(93 ㎎/㎖), THF(28 ㎎/㎖), 2-Me-THF(20 ㎎/㎖) 및 1,4-디옥산(25 ㎎/㎖)에서 높다. MTBE, EA, 물 및 n-헵탄은 상기 용매 중에서 TPA023B 포스페이트 A형의 낮은 용해도(< 2 ㎎/㎖)로 인하여 반용매로서 사용할 수 있다.
Figure pct00025
실시예 35
TPA023B 포스페이트의 슬러리 및 안정성 실험
TPA023B 포스페이트 A형(100 ㎎)을 2 ㎖의 다양한 용매 중에서 슬러리 형성하였다(도 43-45 참조). THF, 2-Me THF, IPAC, EA, 아세톤 및 ACN에서, 포스페이트 A형은 도 43에 도시한 바와 같이 실온에서 불변하였으며, 이는 상기 용매 중에서 물리적으로 안정하다는 것을 시사한다.
기타 용매 중의 포스페이트 A형의 슬러리는 염보다는 유리 염기인 것으로 밝혀진 새로운 XRPD 패턴을 산출하였다. 5종의 형태는 포스페이트의 해리에 의하여 얻었으며, 이는 표 25에 제시한 바와 같이 TPA023B 유리 염기 C형 및 E-H형이다. P 신호 또는 PO4 3-은 E-H형에 대하여 P-NMR 또는 IC에 의하여 검출되지 않았다. EtOH 중의 포스페이트의 슬러리는 EtOH 중의 유리 염기와 동일한 XRPD 패턴(유리 염기 C형)을 산출하므로, 포스페이트는 EtOH 중에서 유리 염기로 해리되는 것으로 확인하였다. 새로운 패턴(패턴 I)은 유리 염기 C형을 150℃로 가열하여 얻었으며, H형에도 동일하게 적용된다. 이는 A형 및 새로운 형태(J형)의 혼합으로서 분석되었다. 유리 염기의 XRPD 패턴은 도 46A-46B에 도시하였다. 이는 물 또는 알콜의 존재가 유리 염기로의 포스페이트의 해리를 초래할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00026
실시예 36
TPA023B 포스페이트 A형의 안정성 실험
TPA023B 포스페이트 A형을 분쇄하고, 도 47에 도시한 바와 같이 XRPD에 의하여 분석하였다. 분쇄 후, 결정형은 불변하였으나, 결정화도는 감소되었다. 포스페이트 A형의 고체상 안정성은 40℃/75% RH 및 25℃/95% RH에서 2 주 이하 동안 실험하였다. 결정형은 불변이었다(도 48 참조).
제트-밀링 실험은 포스페이트 A형에 대하여 수행하였다. 미분화는 미니 제트 밀에서 하기 조건으로 수행하였다:
기기: 제트 밀(기기 번호: PPD-OAJ-1)
공급 속도: 실제 결과에 따른 수동 첨가.
공급 압력: 0.3∼0.5 MPa
밀링 1 압력: 0.4∼0.6 MPa
밀링 2 압력: 0.4∼0.6 MPa
포스페이트 A형의 입자 크기는 미분화 후 감소되었다. 제트 밀링 전 포스페이트 A형의 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9)는 각각 1.40 ㎛, 8.05 ㎛ 및 27.90 ㎛이었다. 제트 밀링 후 포스페이트 A형의 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9)는 각각 1.18 ㎛, 4.77 ㎛ 및 10.80 ㎛이었다. TGA/DSC 열분석도는 제트 밀링 후 상당한 변화를 나타내지 않았으며, 예를 들면 제트 밀링 후 TGA/DSC 열분석도는 밀링 전 열분석도보다 더 많은 피크를 함유하지 않았다. 포스페이트 A형의 순도는 제트 밀링 후 변하지 않았으나, 잔류 용매 및 물 함유량은 감소되었다.
실시예 37
TPA023B 유리 염기의 추가적인 염 스크리닝에 사용된 물질
추가적인 염 스크리닝은 TPA023B 유리 염기에 대하여 수행하였으며, 그의 세부사항 및 결과는 실시예 37-48에 제공한다. 표 26-1에 제시된 바와 같이, TPA023B 유리 염기의 1개의 배취를 스크리닝에 사용하였다. 염 스크리닝에 사용된 산 및 용매는 각각 하기 표 26-2 및 26-3에 제공한다.
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
실시예 38
TPA023B 유리 염기의 추가적인 염 스크리닝
추가적인 염 스크리닝은 TPA023B 유리 염기에 대하여 수행하였으며, 그의 세부사항 및 결과는 실시예 37-48에 제공한다.
TPA023B 유리 염기의 염 스크리닝은 96웰 평판에서 8종의 공통의 산으로 실시하였다. 결정질 샘플을 3종의 산인 HCl, H2SO4 및 벤젠술폰산에 대하여 얻었다. TPA023B 술페이트는 우수한 결정화도, 낮은 용매 잔류물 및 약한 흡습성을 나타냈다. TPA023B 유리 염기, TPA023B 클로라이드, TPA023B 술페이트 및 TPA023B 베실레이트의 물리적 및 화학적 안정성을 평가하였다. 결과는 모든 샘플이 60℃ 및 40℃/75% RH에서 7 일 동안 화학적으로 안정하였다는 것을 나타냈다. TPA023B 유리 염기, TPA023B 클로라이드 및 TPA023B 술페이트는 안정성 테스트 전체에서 물리적으로 안정하였으며(즉, 그의 각각의 결정형은 변하지 않았음), 한편, TPA023B 베실레이트는 40℃/75% RH에서 7 일 동안 유지된 후 3개의 추가의 피크를 나타냈다.
염 스크리닝 실험
38.1 96웰 평판에서의 염 제조
산(적절한 양)을 용해시키고, MeOH(10 ㎖)로 희석하여 0.1 M 용액을 생성하였다. TPA023B 유리 염기(약 362 ㎎)를 용해시키고, THF(12 ㎖)로 희석하여 30 ㎎/㎖ 용액(0.08 M)을 생성하였다.
THF 중의 TPA023B 유리 염기 용액을 96웰 평판에 분포시켰다. TPA023B 유리 염기 용액(100 ㎕) 및 단일 산 용액(H2SO4 용액의 경우 80 ㎕ 또는 40 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하였다. 각각의 웰 내의 생성된 용액을 증발 건조시키고, 용매(200 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 개구 상에서 1개의 핀홀을 함유하는 파라필름으로 웰을 덮었다. 용매가 주위 조건 하에서 증발되도록 하였다. 각 열의 1개의 샘플을 1H NMR에 의하여 특징화하여 염의 형성을 확인하였다. 평판에서 얻은 고체 샘플을 XRPD에 의하여 특징화하여 이들이 결정질인지의 여부를 결정하였다. 실험에 사용된 산 및 용매를 표 26-2 및 26-3에 제시한다.
38.2 염 제조
38.1에서 상기 기재된 96웰 평판 스크리닝의 결과에 기초하여 고체 샘플에 대하여 약 30 ∼ 40 ㎎ 규모로 상기 절차에 따라 염 형성을 반복하였다.
적절한 양의 TPA023B 유리 염기를 각각의 용매 중에 용해시키고, 산 용액(1 eq.)을 첨가하여 염을 형성하였다. 침전이 발생하지 않을 경우 반응 용액을 농축시키거나 또는 반용매를 첨가하여 침전을 유도하였다.
38.3 유리 염기 및 염의 고체 안정성
TPA023B 유리 염기, TPA023B 클로라이드, TPA023B 베실레이트 및 TPA023B 술페이트의 샘플을 안정성에 대하여 60℃ 및 40℃/75% RH에서 7 일 이하 동안 장착하였다. 0일차, 3일차 및 7일차에 샘플을 희석제 중에 용해시켜 HPLC 분석을 위하여 0.5 ㎎/㎖에서 용액을 생성하였다. 고체 샘플을 XRPD에 의하여 분석하여 결정형을 결정하였다.
분석 방법 및 조건
38.4 1 H NMR
1H NMR은 자동화 샘플러가 구비된 브루커 어드밴스 300(B-ACS 120)을 사용하여 수행하였다.
38.5 X선 분말 회절( XRPD )
고체 샘플을 D8 어드밴스 X선 회절계(브루커)를 사용하여 조사하였다. 회절계에 링스아이 검출기를 장착하였다. XRPD 분석에서, 샘플을 3 내지 40° 2θ로 0.02° 2θ의 스텝으로 스캐닝하였다. 시험관 압력 및 전류는 각각 40 KV 및 40 mA이었다. XRPD 파라미터를 하기 표 26-4에 제공한다.
[표 26-4]
Figure pct00030
38.6 편광 현미경( PLM )
PLM 분석은 편광 현미경 이클립스 LV100POL(니콘, 일본)로 수행하였다.
38. 7 열중량 분석( TGA )
TGA는 디스커버리 TGA 55(티에이 인스트루먼츠, 미국) 상에서 실시하였다. 샘플을 무게를 아는 개방형 알루미늄 팬에 놓고, 자동 계량하고, TGA 퍼니스에 삽입하였다. 샘플을 10℃/min에서 최종 온도로 가열하였다.
38.8 시차 주사 열량측정법( DSC )
DSC 분석은 디스커버리 DSC 250(티에이 인스트루먼츠, 미국)으로 실시하였다. 계량한 샘플을 DSC 핀홀 팬에 놓고, 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플을 10℃/min에서 최종 온도로 가열하였다.
38.9 동적 증기 흡착( DVS )
DVS는 아이지에이 소르프(IGA Sorp)(히든 이소케마(Hiden Isochema), 영국)를 사용하여 측정하였다. 샘플을 0 내지 90% 완전 사이클의 목표 RH에서 스텝 모드로 테스트하였다. 분석은 10% RH 증분으로 수행하였다.
38.10 HPLC 방법
용해도 및 안정성 테스트에 대한 HPLC 방법은 하기 표 26-5에 제시하였다.
[표 26-5]
Figure pct00031
실시예 39
출발 물질( TPA023B 유리 염기)의 특징화
TPA023B 유리 염기의 1개의 배취를 실시예 38-48에 사용하였다. 특징화 결과를 도 49 및 도 50에 제시한다. XRPD 패턴은 도 49에 도시하며; PLM 화상은 불규칙 결정을 나타내며; TGA 프로파일은 200℃까지 1.06% 중량 손실을 나타내며; DSC 열분석도는 200-210℃에서 2개의 중첩 흡열 피크를 나타내며; 유리 염기의 순도는 97.8%이다. TPA023B의 상기 배취는 유리 염기 A형 및 유리 염기 C형의 혼합일 것이다.
실시예 40
96웰 평판에서 염 스크리닝의 결과
실시예 38.1에 기재된 절차에 따라, 유리 염기 용액과 함께 1 eq. 또는 0.5 eq.(H2SO4 산의 경우)의 0.1 M 산을 96웰 평판 상의 웰에 첨가하였다. 사용된 용매는 표 26-3에 제시한다. 건조 후, 일부 고체가 96웰 평판에 나타났다. 96웰 평판의 각각의 열에서의 1개의 샘플을 1H NMR에 의하여 분석하고, 일부 고체 샘플을 PLM 및 XRPD에 의하여 테스트하였다.
1H NMR 스펙트럼은 TPA023B 유리 염기에 비하여 HCl, H2SO4, HBr, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 벤젠술폰산과의 반응으로부터 생성된 고체 샘플에서 방향족 고리 상의 양성자의 화학적 이동이 존재하였다는 것을 나타냈다. 술페이트 염 샘플은 결정형으로 존재하였다. 클로라이드 및 메실레이트 염 샘플은 거의 비정질이었다. 말레에이트 및 아세테이트 염 샘플의 결정형은 TPA023B 유리 염기 출발 물질과 일치하였다. 기타 샘플은 비정질이었다. XRPD 결과는 도 51에 도시한다.
실시예 41
TPA023B 클로라이드의 제조
하기 표 27에 제시한 바와 같이, 7종의 실험을 실시하여 TPA023B 클로라이드를 생성하였다. 7종의 실험 모두에 사용된 HCl 산의 양은 TPA023B 유리 염기에 대하여 1 eq.이었다. 샘플의 XRPD 패턴, NMR 스펙트럼, DSC/TGA 열분석도 및 DVS 프로파일은 도 52A 내지 52F에 도시한다.
Figure pct00032
도 52A의 XRPD 패턴에 도시한 바와 같이, THF/EtOH-1,4-디옥산 중에서 생성된 TPA023B 클로라이드 샘플은 XRPD 패턴 B를 나타내며(즉, 샘플은 TPA023B 클로라이드 B형으로 지정함), THF/EtOH-아세톤 중에서 생성한 TPA023B 클로라이드 샘플은 XRPD 패턴 C를 나타냈다(즉, 샘플은 TPA023B 클로라이드 C형으로 지정함).
NMR 결과(도 52C-도 52D)는 TPA023B 클로라이드 B형 및 C형이 용매 잔류물을 가졌다는 것을 나타냈다. TGA(도 52E-도 52F) 결과는 TPA023B 클로라이드 B형 및 클로라이드 C형이 각각 150℃ 이전에 약 8.6% 및 4.6% 중량 손실을 가졌다(DSC: 융점 이전)는 것을 나타냈다. 융점 미만에서의 중량 손실은 TPA023B 클로라이드의 2개의 결정형이 용매화물일 수 있다는 것을 나타냈다. EA 또는 헵탄 중에서 슬러리 형성 후, TPA023B 클로라이드 C형은 불변하였다(도 52G 및 도 52H 참조).
실시예 42
TPA023B 술페이트의 제조
하기 표 28에 제시한 바와 같이, 5종의 실험을 실시하여 TPA023B 술페이트를 생성하였다. 술페이트 염은 H2SO4 및 TPA023B 유리 염기(1:1 몰비)로 생성하였다. 샘플의 XRPD 패턴, DSC/TGS 열분석도 및 DVS 프로파일은 도 53A 내지 53D에 도시한다.
Figure pct00033
XRPD 결과(도 53A)는 TPA023B 술페이트 A형이 THF-아세톤, THF-EA 및 THF/EtOH-EA 중에서 생성되었다는 것을 나타낸다. NMR 결과는 THF-EA 중에서 생성된 TPA023B 술페이트 A형이 THF 및 EA 잔류물을 가졌으며, THF/EtOH-EA 중에서 생성된 A형은 잔류물을 갖지 않았다는 것을 나타냈다. THF/EtOH는 결정화에 대한 우수한 용매이었다는 것을 나타냈다. TGA 결과(도 53C)는 A형이 150℃ 이전에 중량 손실이 적었다는 것을 나타냈다. DSC 결과(도 53C)는 A형이 192.27℃에서 1개의 흡열 피크를 가졌다는 것을 나타냈다. 이는 A형이 무수화물일 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 43
TPA023B 브로마이드의 제조
하기 표 29에 제시한 바와 같이, TPA023B 브로마이드를 생성하기 위하여 3종의 실험을 실시하였다. 염은 TPA023B 유리 염기에 대하여 1 eq. HBr을 사용하여 생성하였다. 샘플의 XRPD 패턴은 도 54에 도시한다. 결정형의 TPA023B 브로마이드 염은 관찰되지 않았다.
Figure pct00034
실시예 44
TPA023B 토실레이트의 제조
하기 표 30에 제시한 바와 같이, TPA023B 토실레이트를 생성하기 위하여 5종의 실험을 실시하였다. 토실레이트 염은 TPA023B 유리 염기에 대하여 1 eq. p-톨루엔술폰산으로 생성하였다. 샘플의 XRPD 패턴을 도 55에 도시한다. 결정형의 TPA023B 토실레이트 염은 관찰되지 않았다.
Figure pct00035
실시예 45
TPA023B 메실레이트의 제조
하기 표 31에 제시한 바와 같이, TPA023B 메실레이트를 생성하기 위하여 2종의 실험을 실시하였다. 메실레이트 염은 TPA023B 유리 염기에 대하여 1 eq. 메틸술폰산으로 생성하였다. 샘플의 XRPD 패턴은 도 56에 도시하였다. 결정형의 TPA023B 메실레이트 염은 관찰되지 않았다.
Figure pct00036
실시예 46
TPA023B 베실레이트의 제조
하기 표 32에 제시한 바와 같이, TPA023B 베실레이트를 생성하기 위하여 5종의 실험을 실시하였다. 베실레이트 염은 TPA023B 유리 염기에 대하여 1 eq. 벤젠술폰산으로 생성하였다. The XRPD 패턴, 샘플의 NMR 스펙트럼, DSC/TGS 열분석도 및 DVS 프로파일은 도 57A 내지 57G에 도시한다.
Figure pct00037
XRPD 결과(도 57A)는 모든 샘플의 결정형이 동일하며, TPA023B 베실레이트 A형으로 지정되었다는 것을 나타낸다. EA 또는 헵탄 중에서 슬러리 형성한 후, A형은 불변하였다. NMR 결과(도 57C)는 A형이 용매 잔류물을 갖는다는 것을 나타냈다. TGA 결과(도 57D)는 A형이 150℃ 이전에 약 5.15% 중량 손실을 가졌다는 것을 나타냈다. DSC 결과(도 57D)는 A형의 2개의 흡열 피크가 함께 중첩되어 있다는 것을 나타냈다. 이는 TPA023B 베실레이트의 1종의 결정형이 생성되었으며, 이는 용매화물일 수 있다는 것을 나타냈다.
실시예 47
TPA023B 포스페이트의 제조
하기 표 33에 제시된 바와 같이, TPA023B 포스페이트를 생성하기 위하여 5종의 실험을 실시하였다. 생성된 포스페이트 염 모두는 결정형으로 존재하며, 포스페이트 염의 결정형은 TPA023B에 대한 인산의 몰비를 증가시켜도 영향받지 않았다(도 58 참조).
Figure pct00038
실시예 48
고체상 안정성 테스트
하기 표 34에 도시한 바와 같이, TPA-23B 유리 염기(A형), TPA-23B 술페이트(A형), TPA-23B 클로라이드(C형) 및 TPA-23B 베실레이트(A형)는 테스트 조건에서 화학적으로 안정하였다. TPA-23B 클로라이드의 순도는 테스트 조건 하에서 개선되었으며; 클로라이드 염 중의 일부 불순물은 휘발성이며, 테스트 중에 비-UV 흡수 또는 휘발성 불순물로 분해되거나 또는 균질하게 분포되지 않을 수 있다. XRPD 결과(도 59A-59D)는 TPA-23B 유리 염기, TPA-23B 클로라이드 및 TPA-23B 술페이트의 결정형은 테스트 중에 불변하였다는 것을 나타냈다. TPA-23B 베실레이트에 대하여 15.8°, 17.4° 및 17.8° (2θ)에서 40℃-75% RH에서 7 일 후 3 개의 추가의 피크가 존재하였으며, 이는 불순물에 의하여 유발될 수 있다. 추가의 피크를 갖는 TPA-23B 베실레이트의 XRPD 패턴은 TPA-23B 베실레이트 A-I형으로서 지정하였다(도 59D 참조).
Figure pct00039
실시예 49
주석이 달린(annotated) XRPD 패턴
실시예 38에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 추가적인 주석이 달린 XRPD 패턴은 도 60-63에 도시한다.
실시예 50
포스페이트 A형에 대한 킬로그램 규모의 제조 절차
2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴(2.1 ㎏, 5.4 몰, 1.0 eq), 아세톤(42 ℓ, 20 vol.) 및 물(672 ㎖, 0.32 vol.)을 교반하면서 50±5℃로 가열하였다. 진한 인산(85 중량%, 310 g, 2.7 몰, 0.50 eq.)을 ∼10 분에 걸쳐 첨가하였다. 추가적인 진한 인산(85 중량%, 495 g, 4.3 몰, 0.80 eq.)을 ∼1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 ∼1 시간 동안 50±5℃에서 교반하여 짙은색의 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 규조토 패드(700 g)에 여과한 후, 인라인, 0.2 미크론 필터에 의하여 여과하였다. 아세톤(8.5 ℓ, 4.0 vol.)을 증류에 의하여 제거하고, 무수 아세톤(8.5 ℓ, 4.0 vol.)을 첨가하였다. 상기 공정을 추가로 2 회 반복하여 황색 고체의 슬러리를 형성하였다. 아세톤(8.5 ℓ, 4.0 vol.)을 증류에 의하여 제거하고, 에틸 아세테이트(8.5 ℓ, 4.0 vol.)를 첨가하였다. 상기 공정을 추가로 2회 반복하여 약 20 vol의 슬러리를 생성하였으며, 이를 50±5℃로 가열하였다. 생성된 슬러리를 20-25℃로 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 슬러리를 0∼5℃로 1 시간에 걸쳐 냉각하고, 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(6.5 ℓ, 3.0 vol.)로 세정하였다. 필터 케이크를 진공 하에서 25℃에서 N2 흐름 하에 5 시간 동안 및 70℃에서 진공 하에서 N2 흐름 하에 21 시간 동안 건조시켜 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 염의 다형체 A형(2.49 ㎏, 94.7% 수율)을 제공하였다. 생성물 중의 인산의 함유량은 이온 크로마토그래피에 의하여 약 19.2%인 것으로 측정되었다. 실시예 38에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, XRPD 패턴 및 DSC/TGA 곡선은 도 64, 도 65A 및 도 65B에 각각 도시한다.
실시예 51
51.0 포스페이트 다형체 스크리닝
다형체 스크리닝에 사용된 예시의 용매 및 물질은 에탄올(EtOH), 이소프로필 알콜(IPA), 메틸 아세테이트(MAC), 부틸 아세테이트(BAC), 트리플루오로에탄올, 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴(ACN), tert-부틸 메틸 에테르(MTBE), 디에틸 에테르(DEE), 아세톤, 부타논(MEK), 물, 1,4-디옥산(Diox), 디클로로메탄(DCM), 에틸 아세테이트(EA), 이소프로필 아세테이트(IPAC), 헵탄(Hept), 시클로헥산(CYH), 디메틸 술폭시드(DMSO), 톨루엔, tert-아밀 알콜, 1-메틸-2-피롤리돈(NMP), 4-메틸-2-펜타논(MIBK), 시클로헥산, 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG200), 폴리프로필렌 글리콜(PPG2000), 폴리소르베이트 80(예, 상표명 트윈(Tween)™ 80 하에 시판됨), 프로필 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-펜탄, 에틸 포르메이트, 아니솔, 크실렌(혼합 이성질체), 석유 에테르, 디메틸아세트아미드(DMAC), 2-메틸 테트라히드로푸란, 메틸 시클로헥산, 부탄올, 이소아밀 알콜 및 클로로포름을 포함한다.
51.1 실온에서 느린 용매 증발
포스페이트 A형은 선택된 용매 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 작동 중인 실험실 배출 후드 내에서 실온(RT)에서 증발 건조시켰다.
51.2 실온에서 신속 용매 증발
포스페이트 A형은 용매 중에 용해시키고, 증발 결정화를 N2 퍼지에 의하여 실온에서 수행하거나 또는 회전 증발기에 의하여 제거하였다. 고체를 수집하고, 분석하였다.
51.3 실온에서 단일 용매 중의 슬러리
포스페이트 A형을 단일 용매 중에 첨가하여 현탁액을 생성한 후, 이를 실온에서 4-9 일 동안 교반을 유지하였다. 고체 샘플을 여과에 의하여 수집하고, 분석하였다.
51.4 실온에서 혼합 용매 중의 슬러리
포스페이트 A형을 혼합 용매에 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 실온에서 4-7 일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의하여 수집하고, 분석하였다.
51. 5 60℃에서 단일 용매 중의 슬러리
포스페이트 A형을 상이한 용매에 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 60℃에서 3-4 일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의하여 수집하고, 교반 후 분석하였다.
51. 6 60℃에서 혼합 용매 중의 슬러리
포스페이트 A형을 혼합 용액에 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 60℃에서 4-6 일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의하여 수집하고, 교반 후 분석하였다.
51.7 신속 냉각 결정화
포스페이트 A형을 바이알에 계량한 후, 선택한 용매를 가열하면서 첨가하여 거의 맑은 용액을 생성하였다. 현탁액을 여과하여 포화 용액을 얻고, 이를 최종 온도(4℃ 또는 -20℃)로 즉시 냉각시키고, 특징화하였다.
51.8 느린 냉각 결정화
포스페이트 A형을 바이알에 계량한 후, 선택된 용매를 가열하면서 첨가하여 거의 맑은 용액을 생성하였다. 현탁액을 여과하여 포화 용액을 얻고, 이를 오일 배쓰 내에서 유지하여 실온으로 냉각시켰다. 얻은 고체를 특징화하였다.
51.9 반용매 침전
포스페이트 A형을 바이알에 계량하고, 선택된 용매를 첨가하여 포화 용액을 생성하였다. 여과 후, 여과액을 반용매에 서서히 실온에서 또는 50℃에서(또는 반대로) 첨가하였다. 침전이 발생할 경우 생성물을 특징화하였다.
51. 10 열 처리
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염은 포스페이트 A형의 포화된 THF 용액의 신속 증발에 의하여 생성하였다. 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염의 열 처리는 DSC를 사용하여 10℃/min의 램프 속도로 25℃로부터 160℃까지 수행하였다.
51.11 액체 증기 확산
포스페이트 A형을 용매 중에 용해시켰다. 여과 후, 작은 바이알 내의 여과액을 반용매를 함유하는 더 큰 바이알에 넣었다. 더 큰 바이알을 실온에서 수일 동안 방치하였다. 침전이 발생할 경우 고체를 수집하고, 특징화하였다.
51.12 고체 증기 확산
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염은 신속 증발에 의하여 생성한 후, 선택된 용매를 함유하는 더 큰 바이알에 넣은 작은 바이알에 첨가하였다. 더 큰 바이알을 밀봉시키고, 실온에서 1 일 동안 두었다. 샘플을 분석하였다.
51.13 인산을 사용한 반응성 결정화
약 25 ㎎의 유리 염기 H형을 ∼1 ㎖의 선택된 용매 중에 용해 또는 현탁시켰다. 그 후, 1.1 eq.의 인산을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 고체를 단리 및 특징화하였다.
51.14 과잉의 인산을 사용한 반응성 결정화
약 30 ㎎의 유리 염기 H형을 ∼1 ㎖의 아세톤 중에 현탁시켰다. 그 후, 과잉의 인산(2 eq., 3 eq. 및 4 eq. 각각)을 첨가하고, 현탁액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 따라서, 생성물을 특징화하였다.
51.15 중합체 유도된 결정화
약 15 ㎎의 포스페이트 A형을 선택된 용매 중에 용해시켰다. 그 후, ∼10%의 중합체를 맑은 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 증발 건조시켰다. 고체를 단리 및 특징화하였다.
51.16 기계적 처리
포스페이트 A형을 막자 사발에 가하고, 실온에서 분쇄하여 더 많은 결정형을 얻었다.
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 수동으로 소량의 용매와 함께 수분 동안 분쇄한 후, 샘플을 분석하였다.
분석 방법 및 조건
51.17 동적 증기 흡착( DVS )
수분 흡착/탈착 데이타는 Vsorp 동적 수분 흡착 분석기(프로우미트 게엠베하 운트 캄파니 카게(ProUmid GmbH & Co. KG), 독일) 상에서 수집하였다. 샘플을 무게를 아는 샘플 챔버에 넣고, 자동 계량하였다.
51.18 시차 주사 열량측정법( DSC )
DSC는 디스커버리 DSC 250(티에이 인스트루먼츠, 미국)을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 핀홀 밀봉 팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록하였다. 그 후, 샘플을 10℃/min의 속도로 25℃로부터 최종 온도까지 가열하였다.
51. 19 열중량 분석( TGA )
TGA는 디스커버리 TGA 55(티에이 인스트루먼츠, 미국) 상에서 실시하였다. 샘플을 무게를 아는 개방형 알루미늄 팬에 넣고, 자동 계량하고, TGA 퍼니스에 삽입하였다. 샘플을 10℃/min의 속도로 상온으로부터 최종 온도까지 가열하였다.
51.20 X선 분말 회절( XRPD )
고체 샘플을 PIXcel1D 검출기가 장착된 X선 회절계(패널리틱(PANalytic)의 엠피리언(Empyrean))를 사용하여 조사하였다. 시험관 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA이었으며, 샘플을 3으로부터 40° 2θ까지 0.013°의 스텝 크기로 스캐닝하였다.
Figure pct00040
실시예 52
실온에서 느린 용매 증발
포스페이트 A형을 선택된 용매 중에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 작동 중인 실험실 배출 후드 내에서 실온에서 증발 건조시켰다. 느린 단일 용매 증발 결정화 결과를 하기 표 36에 요약한다.
Figure pct00041
실시예 53
혼합 용매 중에서의 느린 증발 결정화
느린 증발 결정화는 또한 혼합 용매를 사용하여 수행하였다. 새로운 포스페이트 형태는 상기 방법에 의하여 생성된 고체 중에서 발견되지 않았다. 포스페이트 A형은 아세톤-BAC 중에서 유리 염기 G형으로, 아세톤-이소프로필 에테르 및 아세톤-DCM 중에서 유리 염기 A형으로 및 ACN-MAC 중에서 부분적으로 유리 염기 F형으로 해리되었다. 결과를 하기 표 37에 제시한다.
Figure pct00042
실시예 54
실온에서 신속 용매 증발
포스페이트 A형을 용매 중에 용해시키고, 증발 결정화를 N2 퍼지에 의하여 실온에서 수행하거나 또는 회전 증발기에 의하여 제거하고, 고체를 수집하였다. 새로운 포스페이트 형태는 신속 증발로 얻지 못하였다. 포스페이트는 DMAC, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 DMAC-ACN 중에서 신속 용매 증발로 유리 염기로 부분적으로 해리되었다. 결과를 하기 표 38에 요약한다.
Figure pct00043
실시예 55
실온에서 단일 용매 중의 슬러리
포스페이트 A형을 단일 용매에 첨가하여 현탁액을 얻고, 이를 실온에서 4-9 일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 수집하였다. 새로운 포스페이트 형태는 상기 방법 하에서 생성된 고체 중에서 얻지 못하였다. 포스페이트 A형은 DMSO 중에서 유리 염기 E형으로 및 tert-아밀 알콜 중에서 부분적으로 유리 염기 A형으로 해리되었다. 포스페이트 A형 + 유리 염기 E형은 단일 용매 슬러리 중에서 부탄올 및 이소아밀 알콜 중에서 실온에서 얻었다. 결과를 하기 표 39에 요약한다.
Figure pct00044
실시예 56
실온에서 혼합 용매 중에서 슬러리 형성
포스페이트 A형을 혼합 용매에 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 실온에서 4-7 일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의하여 수집하였다. 새로운 포스페이트 형태는 상기 방법 하에서 얻지 못하였다. 포스페이트 A형은 NMP-에틸 포르메이트 및 DMAC-아니솔 중에서 유리 염기 E형으로 실온에서 해리되었다. 유리 염기 A형은 DMAC-메틸 시클로헥산 중에서 실온에서 얻었다. 결과를 하기 표 40에 요약한다.
Figure pct00045
실시예 57
60℃에서 단일 용매 중에서 슬러리 형성
포스페이트 A형은 상이한 용매에 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 60℃에서 3-4 일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의하여 수집하였다. 새로운 포스페이트 형태를 얻지 못하였다. 포스페이트 A형은 tert-아밀 알콜, 부탄올, 이소아밀올, IPA 및 PEG 200 중의 유리 염기 E형으로 및 EtOH 중의 유리 염기 C형으로 해리시켰다. 결과를 하기 표 41에 요약한다.
Figure pct00046
실시예 58
60℃에서 혼합 용매 중에서 슬러리 형성
포스페이트 A형을 혼합 용액에 첨가하여 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 60℃에서 4-6 일 동안 교반하였다. 고체 샘플을 여과에 의하여 수집하고, 분석하였다. 새로운 포스페이트 형태를 얻지 못하였다. 포스페이트 A형은 DMAC-아니솔 및 DMAC-메틸 시클로헥산 혼합물 중에서 유리 염기 E형으로 해리되었다. 결과를 하기 표 42에 요약한다.
Figure pct00047
실시예 59
실온에서 반용매 침전
포스페이트 A형을 바이알에 계량하고, 선택된 용매를 첨가하여 포화 용액을 생성하였다. 여과 후, 여과액을 그의 각각의 반용매에 서서히 실온에서 첨가한 후, 반용매를 용액에 첨가하여 절차를 역전시켰다. 침전이 발생할 경우, 생성물을 특징화하였다. 용매 및 반용매는 용해도 테스트 결과에 따라 선택하였다. 새로운 포스페이트 형태는 반용매 침전으로 얻지 못하였다. 포스페이트 A형은 DMF 중에서 유리 염기 E형으로 및 NMP-MTBE 중에서 유리 염기 A형으로 해리시켰다(반용매 첨가). 추가적인 작은 피크를 갖는 포스페이트 A형은 Diox/CYH 중에서 얻었으며, 이는 포스페이트의 해리로 인한 것일 수 있다. 결과를 하기 표 43에 제시한다.
Figure pct00048
실시예 60
50℃에서의 반용매 침전
포스페이트 A형을 바이알에 계량하고, 선택된 용매를 첨가하여 포화 용액을 생성하였다. 여과 후, 여과액을 반용매에 서서히 50℃에서 첨가한 후, 반용매를 용액에 첨가하여 절차를 역전시켰다. 침전이 발생할 경우 생성물을 특징화하였다. 새로운 포스페이트 형태는 반용매 침전으로 50℃에서 상기 조건 하에서 얻지 못하였다. 포스페이트 A형은 유리 염기 A형, 유리 염기 E형 및/또는 유리 염기 G형으로 NMP-Hept, NMP/석유 에테르; THF-석유 에테르 및 THF-메틸 시클로헥산 용매계 중에서 하기 표 44에 제시된 바와 같은 작업 순서에 의존하여 해리되거나 또는 부분적으로 해리된다.
Figure pct00049
실시예 61
액체 증기 확산
포스페이트 A형을 용매 중에 용해시켰다. 여과 후, 여과액을 작은 바이알에 옮긴 후, 반용매를 함유하는 더 큰 바이알 내에 넣었다. 더 큰 바이알을 실온에서 6 일 동안 방치하였다. 침전이 발생할 경우 고체를 수집하고, 특징화하였다. 새로운 포스페이트 형태를 얻지 못하였다. 결과를 하기 표 45에 요약한다.
Figure pct00050
실시예 62
고체-증기 확산
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 신속 증발에 의하여 생성한 후, 선택된 용매를 함유하는 더 큰 바이알 내에 넣은 작은 바이알에 넣었다. 더 큰 바이알을 밀봉시키고, 방해하지 않고 실온에서 1 일 동안 방치하였다. 샘플을 분석하였다. 도 71에서 알 수 있는 바와 같이 용매 IPAC 또는 EA를 고체-증기 확산에 사용할 때 포스페이트 J형이 확인되었다. 결과를 하기 표 46에 제시하였다.
Figure pct00051
실시예 63
신속 냉각 결정화
포스페이트 A형을 바이알에 첨가하고, 거의 용해될 때까지 가열하였다. 현탁액을 여과하여 포화 용액을 얻고, 이를 즉시 최종 온도(4℃ 또는 -20℃)로 냉각시켰다. 얻은 임의의 고체를 특징화하였다. 포스페이트 A형 또는 맑은 용액은 신속 냉각 결정화로부터 얻었다. 포스페이트 A형은 부탄올 및 이소아밀 알콜 중에서 냉각 결정화로 해리되었다. 새로운 유리 염기 패턴 K는 신속 냉각 결정화로 이소아밀 알콜 중에서 발견되었다. 결과를 하기 표 47에 요약한다.
Figure pct00052
실시예 64
느린 냉각 결정화
포스페이트 A형을 바이알에 계량하고, 선택된 용매를 가열하면서 첨가하여 거의 맑은 용액을 생성하였다. 현탁액을 여과하여 포화 용액을 얻고, 이를 오일 배쓰 내에서 유지하여 실온으로 자연적으로 냉각되도록 하였다. 얻은 임의의 고체를 특징화하였다. 포스페이트 A형은 부탄올 및 이소아밀 알콜 중에서 느린 냉각 결정화로 해리되었다. 새로운 포스페이트 형태를 얻지 못하였다. 결과를 하기 표 48에 요약하였다.
Figure pct00053
실시예 65
1.1 eq. 인산을 사용한 반응성 결정화
유리 염기 H형을 ∼1 ㎖ 선택된 용매 중에 용해 또는 현탁시켰다. 그 후, 1.1 eq.의 인산을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 고체를 단리시키고, 특징화하였다. 새로운 포스페이트 형태는 반응성 결정화로 상기 방법 하에서 얻지 못하였다. 유리 염기 H형 및 포스페이트 A형의 혼합물은 CYH 및 Hept로부터 얻었으며, 이는 CYH 및 Hept 중의 유리 염기 H형 및 인산의 매우 낮은 용해도 때문일 것이다. 결과를 하기 표 49에 요약한다.
Figure pct00054
실시예 66
과잉의 인산을 사용한 반응성 결정화
유리 염기 H형을 ∼1 ㎖의 아세톤 중에 현탁시켰다. 과잉의 양의 인산을 첨가하고, 현탁액을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 특징화하였다. 포스페이트 A형만을 얻었다. 결과를 하기 표 50에 제시한다.
Figure pct00055
실시예 67
중합체 유도된 결정화
포스페이트 A형을 선택된 용매 중에 용해시키고, ∼10% 중합체를 첨가한 후, 증발 결정화를 실온에서 수행하였다. 새로운 포스페이트 형태를 얻지 못하였다. 포스페이트 A형은 MEK 중에서 해리하고, 이는 증발 중에 수분의 흡착에 의하여 유발될 수 있다. 결과를 하기 표 51에 제시한다.
Figure pct00056
실시예 68
상이한 물 함유량 중의 포스페이트 A형의 슬러리
포스페이트 A형을 상이한 물 함유량을 갖는 아세톤 중에서 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 고체를 단리시키고, 분석하였다. 물 함유량이 ≤3.5 중량%인 경우 포스페이트 A형은 불변하였다. 물 함유량이 ≥4 중량%인 경우 포스페이트가 아세톤 중에서 실온에서 해리되었다. 결과를 하기 표 52에 요약한다.
Figure pct00057
실시예 69
기계적 처리
포스페이트 A형을 5 분 동안 수동으로 분쇄하고, 샘플을 XRPD에 의하여 테스트하였다. 결정형은 분쇄후 불변하였다.
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 신속 증발에 의하여 생성하고, 수동으로 수 분 동안 소량의 용매와 함께 분쇄하고, 생성된 XPRD는 도 72에서 알 수 있다. 포스페이트 J형(낮은 결정화도)는 비정질 샘플을 소량의 ACN 및 EA와 함께 별도로 분쇄하여 얻었다.
실시예 70
열 처리
인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 열 처리를 위하여 신속 증발에 의하여 생성하였다. 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염의 샘플을 160℃로 DSC에 의하여 가열하였다. 뚜렷한 유리 전이는 관찰되지 않았으며, 재결정화 피크는 ∼120℃에서 관찰되었다. 샘플을 분석하고, 포스페이트 A형을 얻은 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 비정질 염을 열 처리 후 포스페이트 A형으로 결정화되었다.
실시예 71
TPA023B의 포스페이트 염을 THF 중에 용해시킨 후, 회전 증발기에 의하여 증발시켜 인산을 사용한 TPA023B의 비정질 염을 생성하였다. 비정질 염은 실온에서 데시케이터 내에서 재결정화시켜 포스페이트 J형을 생성하였다.

Claims (41)

  1. 황산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형으로서, 결정형이 하기 성질 중 하나 이상을 갖는 결정형:
    (a) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 61에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9 및 39.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴;
    (c) 도 53c에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도;
    (d) 약 192℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도;
    (e) 약 40℃에서 3 일 이상 동안 안정함;
    (f) 약 60℃에서 3 일 이상 동안 안정함.
  2. 제1항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 61에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9 및 39.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상, 6개 이상, 9개 이상 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  4. 제1항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 11.3, 11.8, 12.2, 13.8, 14.8, 16.1, 16.8, 17.3, 17.9, 18.3, 19.2, 19.6, 21.4, 21.8, 22.8, 23.6, 24.4, 25.4, 27.2, 29.9, 30.5, 31.5, 32.6, 33.9 및 39.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 6개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  5. 제1항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 10.9, 12.2, 16.1, 16.8, 21.4, 21.8, 25.4 및 27.2±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  6. 제1항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 12.2, 16.1, 21.8, 24.4 및 25.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  7. 제1항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.1, 12.2 및 21.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  8. 제1항에 있어서, 결정형이 도 53c에 도시된 것과 실질적으로 동일한 DSC 열분석도를 제공하는 결정형.
  9. 제1항에 있어서, 결정형이 약 192℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도를 제공하는 결정형.
  10. 제1항에 있어서, 결정형이 약 40℃에서 1 개월 이상 동안 안정한 결정형.
  11. 제1항에 있어서, 결정형이 40℃ 및 75% RH에서 3 일 이상 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  12. 제1항에 있어서, 결정형이 염인 결정형.
  13. 제1항에 있어서, 결정형이 공결정인 결정형.
  14. 염산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형으로서, 결정형이 하기 성질 중 하나 이상을 갖는 결정형:
    (a) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 63에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 11.7, 12.8, 14.1, 15.1, 16.5, 17.6, 18.8, 19.3, 20.6, 21.8, 23.2, 24.3, 25.7, 26.5, 26.9, 28.5, 30.3, 32.2, 32.7 및 33.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상, 9개 이상, 6개 이상 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴;
    (c) 도 52f에서 1개의 표지된 클로라이드 C형과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도;
    (d) 약 179℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도;
    (e) 40℃ 및 75% RH에서 3 일 이상 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴;
    (f) 60℃ 및 75% RH에서 3 일 이상 동안 저장후 실질적으로 동일한 XRPD 패턴.
  15. 제14항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 11.7, 12.8, 16.5, 17.6 및 21.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  16. 제14항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 11.7, 12.8 및 21.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  17. 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.6, 7.5, 9.6, 10.3, 13.3, 13.8, 14.5, 15.4, 15.9, 16.5, 17.3, 17.8, 19.5, 20.3, 22.3, 23.2, 23.7, 26.1, 26.9, 27.9, 29.0, 31.1 및 35.8±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 3개 이상의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, E형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체.
  18. 제17항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.5, 9.6 및 10.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  19. 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.7, 8.1, 9.2, 10.9, 12.3, 13.1, 14.0, 14.2, 15.2, 15.4, 15.7, 16.3, 17.2, 17.8, 19.4, 19.9, 21.0, 22.9, 26.7 및 27.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 3개 이상의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, F형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체.
  20. 제19항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.7, 8.1 및 13.1±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  21. 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.5, 8.0, 11.7, 12.0, 12.8, 13.3, 14.1, 14.8, 15.3, 17.2, 18.0, 19.2, 19.6, 21.5, 23.2, 23.8, 25.9, 26.6, 27.7 및 32.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 3개 이상의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, G형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체.
  22. 제21항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 8.0 및 13.3±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  23. 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.0, 7.9, 9.4, 10.9, 12.7, 13.4, 14.0, 14.3, 14.6, 16.0, 16.3, 18.0, 19.2, 19.7, 20.1, 21.2, 24.1, 25.7, 26.9 및 28.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 3개 이상의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는, H형의 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정질 다형체.
  24. 제23항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 7.9, 12.7 및 14.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상, 6개 이상, 9개 이상 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  25. (a) 도 62에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 클로라이드 염; 및
    (b) 도 57a에 도시된 베실레이트 A형으로 표지된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 베실레이트 염
    으로 이루어진 군에서 선택되는 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형.
  26. 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형으로서, 결정형이 하기 성질 중 하나 이상을 갖는 결정형:
    (a) 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 67에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 7.4, 10.1, 12.6, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7, 26.4, 27.2 및 27.5±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴;
    (c) 도 69에 도시된 것과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법(DSC) 열분석도;
    (d) 약 200℃에서 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도; 및
    (e) 약 197℃에서 개시 온도를 갖는 흡열 피크를 갖는 DSC 열분석도.
  27. 제26항에 있어서, 결정형이 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 13.2, 14.0, 15.7, 17.0, 17.3, 18.0, 19.0, 20.2, 20.7 및 26.4±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상, 6개 이상 또는 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  28. 제26항에 있어서, 결정형이 표 35에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.3, 17.0 및 19.0±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 중 3개 이상의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 결정형.
  29. 제26항에 있어서, 결정형이 염 또는 공결정인 결정형.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 치료 또는 예방 조성물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제30항에 따른 조성물의 치료적 유효량을 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 병태 또는 질환의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 병태 또는 질환이 α2/α3 GABAA 수용체와 관련되어 있는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 병태 또는 질환이 통증, 불안증, 간질, 근육 연축, 소양증, 가려움, 인지 장애, 알콜 의존증, 약물 중독, 조현병, 우울증, 자폐증, 공황 장애 및 범불안 장애에서 선택되는 방법.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물인, 병태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 병태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  35. 인산을 사용한 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴의 결정형의 제조 방법으로서,
    에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 2-메틸 부타논, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세톤, 물, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸-THF, 이소프로필 아세테이트(IPAC), 아세토니트릴 및 디클로로메탄 중 1종 이상을 포함하는 용액으로부터 2',6-디플루오로-5'-[3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카르보니트릴 포스페이트를 결정화시키는 단계를 포함하며,
    결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 도 64에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 제조 방법.
  36. 제35항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 7.6, 10.2, 13.4, 14.0, 14.4, 15.4, 16.0, 16.2, 17.2, 17.5, 17.8, 18.6, 19.2, 19.8, 20.4, 20.9, 21.6, 23.5, 26.2, 26.6, 27.4, 28.3, 29.0, 30.2 및 32.7±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 3개 이상의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 제조 방법.
  37. 제35항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 13.4, 14.0, 15.4, 17.2, 17.5 및 26.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 3개 이상의 값의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 제조 방법.
  38. 제35항에 있어서, 결정형이 표 26-4에 기재된 파라미터를 사용하여 측정시, 약 6.5, 14.4, 16.0, 18.6, 19.2, 21.6 및 26.6±0.2° 2θ로 이루어진 군에서 선택되는 값 모두의 특징적인 피크 위치를 갖는 XRPD 패턴을 제공하는 제조 방법.
  39. 제35항 또는 제36항에 있어서, 500 그램 이상의 결정형이 생성되는 제조 방법.
  40. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 용액이 에틸 아세테이트, 아세톤, 물 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하는 제조 방법.
  41. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 방법이 물을 제거하는 단계를 포함하는 제조 방법.
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