CN116887818A - 口服固体剂量制剂 - Google Patents
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Abstract
公开了包含吉泊达星的新型药物组合物，例如吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星甲磺酸盐或无水吉泊达星。本公开还提供了用于制备包含吉泊达星的药物组合物的方法，以及使用此类药物组合物治疗细菌感染的方法。
Description
关于联邦赞助研究的声明
本发明利用国防威胁减少局(Defense Threat Reduction Agency)授予的协议号HDTRA1-07-9-0002的美国政府支持完成。美国政府在本发明中可以享有一定的权利。
发明背景
(2R)-2-({4-[(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊烯-3,8-二酮(下文称"吉泊达星(gepotidacin)")通过独特的机制选择性地抑制细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，目前没有任何批准的人类治疗剂利用这种机制。
国际专利申请公开号WO 2008/128942描述了一系列可用作抗细菌剂的化合物，包括吉泊达星。在WO 2008/128942的实施例39中制备了吉泊达星的单HCl盐，该文献通过引用整体并入本文。
发明内容
本申请涉及新型药物组合物，其包含结晶形式的吉泊达星。吉泊达星具有式(I)的结构。
本公开提供了新型药物组合物，其包含吉泊达星，例如吉泊达星的结晶形式，例如吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星甲磺酸盐和无水吉泊达星。本公开还提供了用于制备包含吉泊达星(例如吉泊达星的结晶形式)的药物组合物的方法，以及使用包含吉泊达星的药物组合物治疗细菌感染的方法。
附图说明
图1显示了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的X-射线粉末衍射图谱。
图2显示了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的拉曼光谱。
图3显示了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的差示扫描量热法迹线。
图4显示了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的热重分析迹线。
图5显示了无水吉泊达星的X-射线粉末衍射图谱。
图6显示了无水吉泊达星的拉曼光谱。
图7显示了无水吉泊达星的差示扫描量热法迹线。
图8显示了无水吉泊达星的热重分析迹线。
图9显示了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的X-射线粉末衍射图谱。
图10显示了无水吉泊达星的X-射线粉末衍射图谱。
图11显示了包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物的片剂的制备方法。
图12显示了制剂E(圆形)和制剂F(正方形)的可压片性曲线。
图13显示了制剂E(圆形)和制剂F(正方形)的随片剂抗张强度变化的崩解时间的比较。
图14显示了无水吉泊达星甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱。
图15显示了无水吉泊达星甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本申请涉及包含吉泊达星的药物组合物。在一些实施方案中，组合物中的吉泊达星为结晶吉泊达星，例如吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)、无水吉泊达星甲磺酸或无水吉泊达星(游离碱)。
国际专利申请公开号WO2021/219637描述了吉泊达星的某些结晶形式，包括吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星甲磺酸盐、吉泊达星甲磺酸盐一水合物和无水吉泊达星(游离碱)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含结晶吉泊达星。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了包含结晶形式的吉泊达星和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述结晶形式是吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星甲磺酸盐或无水吉泊达星，并且其中所述药物组合物包含约45重量％至75重量％的吉泊达星(以游离碱测量)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含结晶形式的吉泊达星和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述结晶形式是吉泊达星甲磺酸盐二水合物或无水吉泊达星，并且其中所述药物组合物包含约45重量％至75重量％的吉泊达星(以游离碱测量)。
1.吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)
在一些实施方案中，药物组合物中的结晶形式的吉泊达星是吉泊达星甲磺酸盐二水合物(即晶型1)。吉泊达星甲磺酸盐二水合物可由以下结构表示。
在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包括至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自约9.0、11.5、13.4、14.3、14.9、15.5、17.6、18.6和20.7度2θ。如本文所用，当术语“约”在数字列表之前时，该术语适用于所列数字中的每一个。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约13.4、15.5、17.6和18.6度2θ。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含在约13.4、15.5、17.6和18.6度2θ处的四个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含在约13.4、17.6和18.6度2θ处的三个衍射角的XRPD图谱。
在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的XRPD图谱。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图9基本上一致的XRPD图谱。
在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于包含在选自约1154、1269、1306、1518、1584、1637和1676cm-1的峰的位置处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个峰的拉曼光谱。在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图2基本上一致的拉曼光谱。
在进一步的实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图3基本上一致的差示扫描量热法迹线和/或与图4基本上一致的热重分析迹线。
在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于得到以下晶胞参数的单晶XRD：
α＝β＝γ＝90°；
Z’＝1；
空间群P212121；
分子/晶胞4；
密度(计算的)1.398g/cm3；
其中Z’为每个不对称单元的分子数。
2.无水吉泊达星
在一些实施方案中，药物组合物中结晶形式的吉泊达星型是无水吉泊达星(即游离碱)。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个或至少九个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约8.8、10.8、11.7、12.8、13.2、14.4、16.3、19.9、20.8和25.0。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约8.8、13.2、14.4和20.8。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含在约8.8、13.2、14.4和20.8处的四个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含三个在约8.8、13.2和14.4处的衍射角的XRPD图谱。
在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图5基本上一致的XRPD图谱。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图10基本上一致的XRPD图谱。
在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于包含在选自约1099、1143、1289、1344、1476、1516、1612和1687cm-1的峰的位置处的至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或至少八个峰的拉曼光谱。在一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图6基本上一致的拉曼光谱。
在进一步的实施方案中，无水吉泊达星的特征在于与图7基本上一致的差示扫描量热法迹线和/或与图8基本上一致的热重分析迹线。
在另一个实施方案中，无水吉泊达星的特征在于得到以下晶胞参数的单晶XRD：α＝γ＝90°；β＝96.778(2)°；/>Z’＝1；
空间群P21；
药物分子/晶胞2；
密度(计算的)1.364g/cm3；
其中Z’为每个不对称单元的药物分子数。
无水吉泊达星甲磺酸盐
在一些实施方案中，结晶形式的吉泊达星为无水吉泊达星甲磺酸。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或至少七个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约7.1、9.7、12.1、14.2、15.2、17.3和20.2。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于，当使用CuKα辐射测量时，包含至少三个衍射角的XRPD图谱，所述衍射角选自约7.1、9.7、15.2和17.3。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含在约7.1、9.7、15.2和17.3处的四个衍射角的XRPD图谱。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含在约9.7、15.2和17.3处的三个衍射角的XRPD图谱。
在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于与图14基本上一致的XRPD图谱。在一个实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐的特征在于与图15基本上一致的XRPD图谱。
在更进一步的实施方案中，如本领域普通技术人员将理解的，特定的吉泊达星多晶型物的特征在于表征前述实施方案的两组或更多组分析数据的任意组合。例如，在一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1或图9基本上一致的X射线粉末衍射(XRPD)图谱、与图2基本上一致的拉曼光谱、与图3基本上一致的差示扫描量热法迹线以及与图4基本上一致的热重分析迹线。
在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱以及与图2基本上一致的拉曼光谱。在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱以及与图3基本上一致的差示扫描量热法迹线。在另一个实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱以及与图4基本上一致的热重分析迹线。
当XRPD图谱包含在指定值的±0.2度2θ内的衍射角时，XRPD图谱应理解为包含“大约”本文指定的值的衍射角(以度2θ表示)。此外，本领域技术人员公知并理解，所采用的设备、湿度、温度、粉末晶体的取向以及与获得X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中涉及的其他参数可导致衍射图谱中线条的外观、强度和位置的一些变化。术语“XRPD”在本文中与术语“PXRD”可互换地使用。
与本文提供的图1、5、9或10的X-射线粉末衍射图谱“基本上一致”的X-射线粉末衍射图谱为本领域技术人员认为代表与提供图1、5、9或10的XRPD图谱的化合物具有相同晶型的化合物的XRPD图谱。也就是说，XRPD图谱可以与图1、5、9或10的图谱相同，或者更可能的是它可以有些不同。这样的XRPD图谱可以不一定显示出本文呈现的任何一种衍射图谱的每一条线，和/或可以显示出由于与获得数据涉及的条件的差异导致的所述线的外观、强度或位置偏移的细微变化。本领域技术人员能够通过比较它们的XRPD图谱来确定结晶化合物的样品是否具有与本文公开的形式相同或不同的形式。例如，本领域技术人员可将含有吉泊达星的样品的XRPD图谱与图1叠加并利用本领域的专业技术和知识容易地确定样品的XRPD图谱是否与吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的XRPD图谱基本上一致。如果XRPD图谱与图1基本上一致，则该样品形式可容易且准确地鉴定为具有与晶型1相同的形式。
本申请提供了包含吉泊达星的高载药量口服固体制剂。在一些实施方案中，本申请提供了包含结晶形式的吉泊达星的高载药量口服固体制剂。用于治疗尿路感染(UTI)的吉泊达星的临床建议口服剂量为1500mg每天两次，并且用于治疗由淋病奈瑟菌引起的感染(例如单纯性淋病或泌尿生殖器淋病)的临床建议口服剂量为3000mg每天两次。这种高日剂量需要高载药量口服固体制剂。高载药量意味着以合理片剂重量使用较少量的赋形剂，并且将导致药物产品对药物物质在整个生命周期中的变化更敏感，包括崩解/溶出行为、压缩特性、流动行为的变化，而很少有赋形剂补偿药物物质性质的变化。
在一些实施方案中，本申请的高载量制剂是片剂。在一些实施方案中，本申请的高载量制剂是胶囊。在一些实施方案中，在高载量片剂制剂中的吉泊达星以约45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％或75重量％(以游离碱测量)的量，或在任何两个前述值之间的范围内存在。在一些实施方案中，吉泊达星以约45重量％至75重量％、约45重量％至70重量％、约45重量％至65重量％、约45重量％至60重量％、约50重量％至75重量％、约50重量％至70重量％、约50重量％至65重量％、约50重量％至60重量％或约50重量％至55重量％的范围存在。如本文所用，当术语“约”在数字列表之前时，该术语适用于所列数字中的每一个。
除非另外指明，否则重量百分比是通过使用活性成分(即吉泊达星游离碱，无水吉泊达星甲磺酸或吉泊达星甲磺酸盐二水合物)的重量相对于组合物(即片剂)的重量计算的。例如，对于含有约971mg吉泊达星甲磺酸盐二水合物的1400mg的片剂，吉泊达星甲磺酸盐二水合物的重量百分比为约69.4％，且吉泊达星的重量百分比(以游离碱测量)为约53.6％。
在一个方面，高载量制剂包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物，并且吉泊达星甲磺酸盐二水合物以约60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％或90重量％的量，或在任何两个前述值之间的范围内存在。在一些实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物以约60重量％至90重量％、约60重量％至80重量％、约65重量％至85重量％、约65重量％至75重量％的范围存在。在一些实施方案中，吉泊达星甲磺酸盐二水合物以约70重量％的量存在。
在另一个方面，高载量制剂包含无水吉泊达星，并且无水吉泊达星以约50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％或85重量％的量，或在任何两个前述值之间的范围内存在。在一些实施方案中，无水吉泊达星以约50重量％至85重量％、约50重量％至80重量％、约50重量％至75重量％、约50重量％至70重量％、约50重量％至65重量％、约55重量％至70重量％、约55重量％至65重量％或约60重量％至65重量％的范围存在。在一些实施方案中，无水吉泊达星以约63重量％的量存在。
在一个方面，高载量制剂包含无水吉泊达星甲磺酸盐，并且吉泊达星甲磺酸盐二水合物的量为约60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％或90重量％，或在任何两个前述值之间的范围内。在一些实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐以约60重量％至90重量％、约60重量％至80重量％、约65重量％至85重量％、约65重量％至75重量％的范围存在。在一些实施方案中，无水吉泊达星甲磺酸盐以约70重量％的量存在。
在一个实施方案中，高载量制剂包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物、稀释剂、崩解剂和助流剂。在另一个实施方案中，高载量制剂包含吉泊达星甲磺酸盐二水合物、稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
在一个实施方案中，高载量制剂包含无水吉泊达星、稀释剂和崩解剂。在另一个实施方案中，高载量制剂包含无水吉泊达星、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
在一个实施方案中，高载量制剂包含无水吉泊达星甲磺酸盐、稀释剂和崩解剂。在另一个实施方案中，高载量制剂包含无水吉泊达星甲磺酸盐、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
合适的稀释剂(即填充剂)包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。在一个实施方案中，稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及其组合。在一个实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一个实施方案中，稀释剂以组合物重量的约20％至25％的量存在。
合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其组合。在一个实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，崩解剂以组合物重量的约4％至10％的量存在。
合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和滑石。在一个实施方案中，润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石及其组合。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一个实施方案中，润滑剂以组合物重量的约0.5％至5％或0.5％至2％的量存在。
助流剂包括胶体二氧化硅(即，二氧化硅)。某些润滑剂可用作助流剂，例如滑石，和硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。在一个实施方案中，助流剂选自胶体二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。在一个实施方案中，助流剂是胶体二氧化硅。在一个实施方案中，助流剂以组合物重量的约0.5％至2％的量存在。
1)吉泊达星甲磺酸盐二水合物的制剂
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含：
约65重量％至75重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约20重量％至25重量％的稀释剂，
约4重量％至10重量％的崩解剂，和
约0.5重量％至2重量％的助流剂。
在一个实施方案中，本文公开的药物组合物包含：
约65重量％至75重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约20重量％至25重量％的微晶纤维素，
约4重量％至10重量％的交联羧甲基纤维素钠，和
约0.5重量％至2重量％的胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含约0.5重量％至5重量％的润滑剂，或约0.5重量％至2重量％的润滑剂，例如硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的稀释剂，
约6重量％的崩解剂，和
约1重量％的助流剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的微晶纤维素，
约6重量％的交联羧甲基纤维素钠，和
约1重量％的胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的稀释剂，
约6重量％的崩解剂，和
约0.5重量％的助流剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的微晶纤维素，
约6重量％的交联羧甲基纤维素钠，和
约0.5重量％的胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的稀释剂，
约6重量％的崩解剂，
约1重量％的助流剂，和
约1.4重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的微晶纤维素，
约6重量％的交联羧甲基纤维素钠，
约1重量％的胶体二氧化硅，和
约1.4重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的稀释剂，
约6重量％的崩解剂，
约0.5重量％的助流剂，和
约1.9重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的微晶纤维素，
约6重量％的交联羧甲基纤维素钠，
约0.5重量％的胶体二氧化硅，和
约1.9重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约971mg的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约311mg的微晶纤维素，
约84mg的交联羧甲基纤维素钠，
约14mg的胶体二氧化硅，和
约19.5mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约971mg的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约311mg的微晶纤维素，
约84mg的交联羧甲基纤维素钠，
约7mg的胶体二氧化硅，和
约26.5mg的硬脂酸镁。
在另一个方面，所述药物组合物包含约60重量％至80重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物、颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，所述颗粒内赋形剂包含：
约4重量％至8重量％的稀释剂，
约1重量％至5重量％的崩解剂，和
约0.1重量％至1重量％的助流剂。
在一些实施方案中，所述颗粒内赋形剂包含：
约4重量％至8重量％的微晶纤维素，
约1重量％至5重量％的交联羧甲基纤维素钠，和
约0.1重量％至1重量％的胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，所述颗粒外赋形剂包含：
约10重量％至20重量％的稀释剂，
约1重量％至5重量％的崩解剂，和
约0.1重量％至1重量％的助流剂。
在一些实施方案中，所述颗粒外赋形剂包含：
约10重量％至20重量％的微晶纤维素，
约1重量％至5重量％的交联羧甲基纤维素钠，和
约0.1重量％至1重量％的胶体二氧化硅。
在一些实施方案中，所述颗粒外赋形剂包含：
约10重量％至20重量％的稀释剂，和
约1重量％至5重量％的崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒外赋形剂包含：
约10重量％至20重量％的微晶纤维素，和
约1重量％至5重量％的交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述颗粒内赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂，并且所述颗粒外赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂。可以独立地选择颗粒内和颗粒外赋形剂中的每种赋形剂。例如，颗粒内赋形剂中的稀释剂可以与颗粒外赋形剂中的稀释剂相同或不同。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约65重量％至75重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约5重量％至7重量％的稀释剂，
约2重量％至4重量％的崩解剂，
约0.4重量％至0.6重量％的助流剂，和
约0.2重量％至0.6重量％的润滑剂，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约14重量％至18重量％的稀释剂，
约2重量％至4重量％的崩解剂，
约0.4重量％至0.6重量％的助流剂，和
约0.5重量％至1.5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约65重量％至75重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约5重量％至7重量％的微晶纤维素，
约2重量％至4重量％的交联羧甲基纤维素钠，
约0.4重量％至0.6重量％的胶体二氧化硅，和
约0.2重量％至0.6重量％的硬脂酸镁，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约14重量％至18重量％的微晶纤维素，
约2重量％至4重量％的交联羧甲基纤维素钠，
约0.4重量％至0.6重量％的胶体二氧化硅，和
约0.5重量％至1.5重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约6重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，
约0.5重量％的助流剂，和
约0.4重量％的润滑剂，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约16重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，
约0.5重量％的助流剂，和
约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约6重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，
约0.5重量％的助流剂，和
约0.4重量％的润滑剂，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约16重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，和
约1.5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约6重量％的微晶纤维素，
约3重量％的交联羧甲基纤维素钠，
约0.5重量％的胶体二氧化硅，和
约0.4重量％的硬脂酸镁，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约16重量％的微晶纤维素，
约3重量％的交联羧甲基纤维素钠，
约0.5重量％的胶体二氧化硅，和
约1重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约6重量％的微晶纤维素，
约3重量％的交联羧甲基纤维素钠，
约0.5重量％的胶体二氧化硅，和
约0.4重量％的硬脂酸镁，以及颗粒外赋形剂，包含：
约16重量％的微晶纤维素，
约3重量％的交联羧甲基纤维素钠，和
约1.5重量％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约971mg的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约84.5mg的微晶纤维素，
约42mg的交联羧甲基纤维素钠，
约7mg的胶体二氧化硅，和
约5.5mg的硬脂酸镁，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约227mg的微晶纤维素，
约42mg的交联羧甲基纤维素钠，
约7mg的胶体二氧化硅，和
约14mg硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约971mg的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
颗粒内赋形剂，包含：
约84.5mg的微晶纤维素，
约42mg的交联羧甲基纤维素钠，
约7mg的胶体二氧化硅，和
约5.5mg的硬脂酸镁，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约227mg的微晶纤维素，
约42mg的交联羧甲基纤维素钠，和
约21mg的硬脂酸镁。
2)无水吉泊达星的制剂
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含：
约60重量％至65重量％的无水吉泊达星，
约25重量％至35重量％的稀释剂，和
约4重量％至8重量％的崩解剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含约0.5重量％至5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约63重量％的无水吉泊达星，
约31重量％的稀释剂，和
约5重量％的崩解剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约63重量％的无水吉泊达星，
约31重量％的稀释剂，
约5重量％的崩解剂，和
约1重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约750mg的无水吉泊达星，
约375mg的微晶纤维素，
约64mg的交联羧甲基纤维素钠，和
约11mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约55重量％至70重量％的无水吉泊达星、颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂。在一些实施方案中，所述颗粒内赋形剂包含：
约10重量％至15重量％的稀释剂，和
约1重量％至5重量％的崩解剂，
在一些实施方案中，所述颗粒外赋形剂包含：
约15重量％至20重量％的稀释剂，和
约1重量％至5重量％的崩解剂。
在一些实施方案中，所述颗粒内赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂，并且所述颗粒外赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约60重量％至65重量％的无水吉泊达星，
颗粒内赋形剂，包含：
约11重量％至15重量％的稀释剂，
约1重量％至4重量％的崩解剂，和
约0.2重量％至0.6重量％的润滑剂，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约16重量％至20重量％的稀释剂，
约2重量％至4重量％的崩解剂，和
约0.3重量％至0.7重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约63重量％的无水吉泊达星，
颗粒内赋形剂，包含：
约13重量％的稀释剂，
约2.3重量％的崩解剂，和
约0.4重量％的润滑剂，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约18重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，和
约0.5重量％的润滑剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含：
约750mg的无水吉泊达星，
颗粒内赋形剂，包含：
约155mg的微晶纤维素，
约28mg的交联羧甲基纤维素钠，和
约4.7mg的硬脂酸镁，以及
颗粒外赋形剂，包含：
约221mg的微晶纤维素，
约36mg的交联羧甲基纤维素钠，和
约6mg硬脂酸镁。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物是片剂。在一些实施方案中，所述片剂用薄膜包衣。
3)无水吉泊达星甲磺酸盐的制剂
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物包含：
约65重量％至75重量％的无水吉泊达星甲磺酸盐，
约20重量％至25重量％的稀释剂，
约4重量％至10重量％的崩解剂，和
约0.5重量％至2重量％的助流剂。
在一个实施方案中，本文公开的药物组合物包含：
约65重量％至75重量％的无水吉泊达星甲磺酸盐，
约20重量％至25重量％的微晶纤维素，
约4重量％至10重量％的交联羧甲基纤维素钠，和
约0.5重量％至2重量％的胶体二氧化硅。
3.用途和治疗方法
本申请提供了治疗有此需要的人的细菌感染的方法，所述方法包括向所述人施用包含有效量的吉泊达星的药物组合物。细菌感染可由包括革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体的广泛生物体引起，并且感染包括但不限于上呼吸道和/或下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染和淋病。在一些实施方案中，感染为尿路感染。在一些实施方案中，感染为淋病。通过使用吉泊达星治疗细菌感染的方法在WO2008/128942、WO2016/027249和WO2020/201833中公开，其全部通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，感染为由大肠杆菌(E.coli)、腐生葡萄球菌、克氏柠檬酸杆菌或肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)引起的尿路感染。在一些实施方案中，感染为由大肠杆菌引起的尿路感染。在另一个实施方案中，感染为由淋病奈瑟菌引起的淋病。
如本文所用，术语“治疗”是指在先前患病或确诊的患者或受试者中缓解指定的病症、消除或减轻病症的一个或多个症状、减缓或消除病症的进展和预防或延迟病症的复发。
如本文所用，术语“有效量”指的是将引起例如研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的量。除非另有说明，否则药物或药剂的量是指游离碱化合物的量，而不是相应的药学上可接受的盐的量。
在一个实施方案中，本申请提供了用于治疗尿路感染(UTI)的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物，其中吉泊达星以1500mg每天两次，间隔6-12小时施用。
特别地，本申请的药物组合物以单位剂量存在，并且优选每天服用1至5次，例如每天一次或两次，以实现期望的效果。在一个实施方案中，施用吉泊达星持续3、4、5、6或7天中的任一种。在一个实施方案中，在本申请的任何方面中，吉泊达星施用连续5天。
在另一个实施方案中，本申请提供了用于治疗由淋病奈瑟菌引起的感染的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物，其中吉泊达星施用两次，每次3000mg，间隔6-12小时。
在另一个实施方案中，本申请提供了用于治疗淋病的方法，其包括向有此需要的人类受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物，其中吉泊达星施用两次，每次3000mg，间隔6-12小时。
本发明通过以下条款说明：
1.一种药物组合物，其包含吉泊达星和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物包含约45重量％至75重量％的吉泊达星(以游离碱测量)。
1a.一种药物组合物，其包含结晶形式的吉泊达星和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述结晶形式是吉泊达星甲磺酸盐二水合物或无水吉泊达星，并且其中所述药物组合物包含约45重量％至75重量％的吉泊达星(以游离碱测量)。
2.根据条款1所述的药物组合物，其中所述吉泊达星为结晶形式。
3.根据条款2所述的药物组合物，其中所述结晶形式是吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星甲磺酸盐或无水吉泊达星。
4.根据条款1a或3所述的药物组合物，其中所述结晶形式是吉泊达星甲磺酸盐二水合物。
5.根据条款4所述的药物组合物，其中吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自约9.0、11.5、13.4、14.3、14.9、15.5、17.6、18.6和20.7度2θ。
6.根据条款4所述的药物组合物，其中所述吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
7.根据条款4至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约60重量％至90重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物。
8.根据条款4至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约60重量％至80重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，并且其中所述一种或多种赋形剂包括稀释剂、崩解剂和助流剂。
9.根据条款8所述的药物组合物，其包含：
约65重量％至75重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约20重量％至25重量％的稀释剂，
约4重量％至10重量％的崩解剂，和
约0.5重量％至2重量％的助流剂。
10.根据条款8或9所述的药物组合物，其中
所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及其组合；
所述崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其组合；和
所述助流剂选自胶体二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。
11.根据条款7至10中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂还包含润滑剂。
12.根据条款11所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石及其组合。
13.根据条款11或12所述的药物组合物，其中所述润滑剂占约0.5重量％至5重量％。
13.根据条款9所述的药物组合物，其包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的稀释剂，
约6重量％的崩解剂，和
约1重量％的助流剂。
14.根据条款9所述的药物组合物，其包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的稀释剂，
约6重量％的崩解剂，
约1重量％的助流剂，和
约1.4重量％的润滑剂。
15.根据条款9所述的药物组合物，其包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约22重量％的稀释剂，
约6重量％的崩解剂，
约0.5重量％的助流剂，和
约1.9重量％的润滑剂。
16.根据条款4至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约60重量％至80重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物、颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂。
其中所述颗粒内赋形剂包含
约4重量％至8重量％的稀释剂，
约1重量％至5重量％的崩解剂，和
约0.1重量％至1重量％的助流剂，以及
所述颗粒外赋形剂包含
约10重量％至20重量％的稀释剂，和
约1重量％至5重量％的崩解剂。
17.根据条款16所述的药物组合物，其中所述颗粒外赋形剂还包含约0.1重量％至1重量％的助流剂。
18.根据条款16或条款17的药物组合物，其中
各个所述稀释剂独立地选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及其组合；
各个所述崩解剂独立地选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其组合；并且
各个所述助流剂独立地选自胶体二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。
19.根据条款16至18中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒内赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂，并且所述颗粒外赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂。
20.根据条款19所述的药物组合物，其中各个所述润滑剂独立地选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石及其组合。
21.根据条款16至20中任一项所述的药物组合物，其包含：
约65重量％至75重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
所述颗粒内赋形剂包含：
约5重量％至7重量％的稀释剂，
约2重量％至4重量％的崩解剂，
约0.4重量％至0.6重量％的助流剂，和
约0.2重量％至0.6重量％的润滑剂，以及
所述颗粒外赋形剂包含：
约14重量％至18重量％的稀释剂，
约2重量％至4重量％的崩解剂，
约0.4重量％至0.6重量％的助流剂，和
约0.5重量％至1.5重量％的润滑剂。
22.根据条款21所述的药物组合物，其包含：
约70重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
所述颗粒内赋形剂包含：
约6重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，
约0.5重量％的助流剂，和
约0.4重量％的润滑剂，以及
所述颗粒外赋形剂包含：
约16重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，
约0.5重量％的助流剂，和
约1重量％的润滑剂。
23.根据条款1a或3所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水吉泊达星。
24.根据条款23所述的药物组合物，其中所述无水吉泊达星的特征在于，当使用CuKα辐射测量时，包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自约8.8、10.8、11.7、12.8、13.2、14.4、16.3、19.9、20.8和25.0度2θ。
25.根据条款23所述的药物组合物，其中所述无水吉泊达星的特征在于与图4基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
26.根据条款23至25中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约50重量％至75重量％的无水吉泊达星。
27.根据条款23至26中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约55重量％至70重量％的无水吉泊达星，并且其中所述一种或多种赋形剂包含稀释剂和崩解剂。
28.根据条款26所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂还包含润滑剂。
29.根据条款27所述的药物组合物，其中
所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及其组合；并且
所述崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其组合。
30.根据条款23至29所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂还包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石及其组合。
31.根据条款27至30中任一项所述的药物组合物，其包含：
约60重量％至65重量％的无水吉泊达星，
约25重量％至35重量％的稀释剂，和
约4重量％至8重量％的崩解剂。
32.根据条款27至31中任一项所述的药物组合物，所述一种或多种赋形剂还包含约0.5重量％至5重量％的润滑剂。
33.根据条款31所述的药物组合物，其包含：
约63重量％的无水吉泊达星，
约31重量％的稀释剂，和
约5重量％的崩解剂。
34.根据条款31所述的药物组合物，其包含：
约63重量％的无水吉泊达星，
约31重量％的稀释剂，
约5重量％的崩解剂，和
约1重量％的润滑剂。
35.根据条款27所述的药物组合物，其包含：
约750mg的无水吉泊达星，
约375mg的微晶纤维素，
约64mg的交联羧甲基纤维素钠，和
约11mg的硬脂酸镁。
36.根据条款26至30中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约55重量％至70重量％的无水吉泊达星、颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂，
其中所述颗粒内赋形剂包含
约10重量％至15重量％的稀释剂，和
约1重量％至5重量％的崩解剂，以及
所述颗粒外赋形剂包含
约15重量％至20重量％的稀释剂，和
约1重量％至5重量％的崩解剂。
37.根据条款36所述的药物组合物，其中
各个所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及其组合；并且
各个所述崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其组合。
38.根据条款36或37所述的药物组合物，其中所述颗粒内赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂，并且所述颗粒外赋形剂还包含约0.1重量％至3重量％的润滑剂。
39.根据条款38所述的药物组合物，其中各个所述润滑剂独立地选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石及其组合。
40.根据条款36至39中任一项所述的药物组合物，其包含：
约60重量％至65重量％的无水吉泊达星，
所述颗粒内赋形剂包含：
约11重量％至15重量％的稀释剂，
约1重量％至4重量％的崩解剂，和
约0.2重量％至0.6重量％的润滑剂，以及
所述颗粒外赋形剂包含：
约16重量％至20重量％的稀释剂，
约2重量％至4重量％的崩解剂，和
约0.3重量％至0.7重量％的润滑剂。
41.根据条款40所述的药物组合物，其包含：
约63重量％的无水吉泊达星，
所述颗粒内赋形剂包含：
约13重量％的稀释剂，
约2.3重量％的崩解剂，和
约0.4重量％的润滑剂，以及
所述颗粒外赋形剂包含：
约18重量％的稀释剂，
约3重量％的崩解剂，和
约0.5重量％的润滑剂。
42.根据条款36所述的药物组合物，其包含：
约750mg的无水吉泊达星，
所述颗粒内赋形剂包含：
约155mg的微晶纤维素，
约28mg的交联羧甲基纤维素钠，和
约4.7mg的硬脂酸镁，以及
所述颗粒外赋形剂包含：
约221mg的微晶纤维素，
约36mg的交联羧甲基纤维素钠，和
约6mg的硬脂酸镁。
43.根据条款1至42中任一项所述的药物组合物，其为片剂的形式。
44.根据条款43所述的药物组合物，其中所述片剂用薄膜包衣。
45.一种治疗有需要的人的细菌感染的方法，其包括向所述人施用根据条款1至44中任一项所述的药物组合物。
46.根据条款45所述的方法，其中所述细菌感染是单纯性尿路感染或由淋病奈瑟菌引起的感染。
47.根据条款45所述的方法，其中所述细菌感染是单纯性尿路感染，并且所述药物组合物以1500mg吉泊达星(以游离碱测量)的剂量每天两次施用5天。
48.根据条款45所述的方法，其中所述细菌感染是由淋病奈瑟菌引起的感染，并且所述药物组合物以3000mg的吉泊达星(以游离碱测量)的剂量施用，随后在10-12小时后施用3000mg的第二剂量。
49.根据条款1至42中任一项所述的药物组合物，其用于治疗。
50.根据条款1至42中任一项所述的药物组合物，其用于治疗单纯性尿路感染或由淋病奈瑟菌引起的感染。
下面阐述的实施例是对本发明的示例而不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实验
以下实施例将说明本发明。这些实施例并非旨在限制本发明的范围，而是为技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。尽管描述了本发明的特定实施方案，但本领域技术人员应理解，可作各种改变和修改而不偏离本发明的精神和范围。除非另有说明，否则试剂是可商购获得的或根据文献中的程序制备。
实施例1：吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)
实施例1a-制备方法1
向吉泊达星(294.14mg)中加入丙酮(5ml)。经60分钟的时间向浆液中加入甲磺酸(3M水溶液，1当量)。将浆液加热至50℃持续3小时，缓慢冷却至20℃，保持在20℃下搅拌5小时，并进一步冷却至5℃。浆液于5℃下搅拌过夜。在真空下过滤结晶固体，用丙酮洗涤并在真空烘箱中于60℃下干燥，以得到晶体吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)，收率为72.9％。
实施例1b-制备方法2
将吉泊达星(32.00kg)和甲磺酸(7.00kg，1.02当量)在304L 2-丙醇和16.1kg水中加热至74-80℃。将溶液过滤到结晶容器中并冷却至59-63℃。加入悬浮在5％v/v 2-丙醇水溶液(1.194kg 2-丙醇和0.080L水)中的晶型1二水合物(0.318kg)并将混合物于58-64℃下老化2小时。将混合物冷却至15-25℃并将所得浆液湿碾磨。将浆液加热至55-61℃并冷却至15-25℃。通过过滤分离吉泊达星甲磺酸盐二水合物，用5％v/v 2-丙醇水溶液(2×106L 2-丙醇和2×5.6kg水)洗涤两次，并在约40℃下真空干燥，以得到结晶固体的吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)(38.505kg)。
实施例1c–XRPD
图1中示出了吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱并且下表1中给出了衍射角和d-间距的总结。XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu Kα辐射，发生器电压(generator tension)45kV，发生器电流：40mA，步长0.03°2θ。
表1.
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吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的另一样品的XRPD图谱在图9中示出(参见表2)。XRPD分析在PANalytical Empyrean衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括CuKα辐射，发生器电压45kV，发生器电流：40mA，步长0.03°2θ。
表2
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实施例1d-拉曼光谱
在Nicolet NXR9650或Thermo Electron NXR 960光谱仪上以4cm-1的分辨率用来自Nd:YVO4激光器(λ＝1064nm)的激发记录吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的拉曼光谱。吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的拉曼光谱在图2中示出，在455、492、558、525、590、628、667、752、775、823、940、993、1037、1109、1154、1216、1269、1306、1346、1392、1424、1472、1518、1584、1637、1676、2929、3005和3046cm-1处观察到的主要峰。
实施例1e–DSC
用配备有自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q2000差示扫描量热仪在40mL/min N2吹扫下进行吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的DSC。在折边Al盘中以15℃/min获得样品的DSC热谱图。晶型1的DSC热谱图表现出宽的吸热，然后是起始温度约129℃的急剧吸热，然后是起始温度约195℃的吸热(图3)。本领域技术人员认识到吸热的起始温度可以随实验条件而变化。
实施例1f–TGA
在TA Instruments Q50热重分析仪上在60mL/min的N2流和10℃/min的加热速率下记录吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的热重分析(TGA)热谱图。吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的TGA热谱图表现出30-130℃的约6％(2.0当量)的损失(图4)。
实施例1g-单晶结构
通过从吉泊达星甲磺酸盐在水/2-丙醇中的溶液缓慢冷却来制备吉泊达星甲磺酸盐二水合物的单晶。
使用Incoatec microfocus 3.0 CuKα源在Bruker D8 Venture系统上收集单晶数据。数据收集和晶胞标引在APEX3 v2017.3-0套件(Bruker AXS Inc.,2017)中进行；测量的强度数据的处理用SAINT V8.38A软件包(Bruker AXS Inc.,2017)进行。使用SHELXT-2018/2软件包(Sheldrick,2018)通过直接方法解析结构。得出的原子参数(坐标和温度因子)在SHELXL-2018/3(Sheldrick,2018)中通过全矩阵最小二乘法优化。氢在理想化位置引入，除了杂原子上的那些外，其进行自由优化。
单晶X-射线数据在低温(-123℃)下测量。此单晶被确认为是甲磺酸盐二水合物结构，具有以下晶胞参数： α＝β＝γ＝90°；/>Z’＝1；/>
空间群P212121；
分子/晶胞4；
密度(计算的)1.398g/cm3；
其中Z’为每不对称单元的分子数。
实施例1h-溶解度
在模拟胃液pH 1.6(SGF)、禁食状态模拟肠液pH 6.5(FaSSIF)和进食状态模拟肠液pH 6.5(FeSSIF)中于环境室温(20-25℃)下测定吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)的溶解度。参见下表3。
表3
| 介质 | 溶解度(mg/mL游离碱，20-25℃) |
| 水 | >180 |
| SGF(pH 1.6) | 175 |
| FaSSIF(pH 6.5) | 113 |
| FeSSIF(pH 6.5) | 99 |
实施例2：无水吉泊达星
实施例2a-制备方法1
将吉泊达星(52g)和1-丙醇(440mL)加热至90℃。向该澄清溶液中加入40mL 1-丙醇并将合并的内容物重新加热至90℃。将此澄清溶液冷却至76℃并保持搅拌1小时。将浆液冷却至0℃并保持搅拌过夜。过滤浆液，用冷的1-丙醇洗涤并于50℃下真空干燥大约6小时，以得到结晶固体的无水吉泊达星(47.8g)。
实施例2b-制备方法2
按照以下过程规模化进行无水吉泊达星的制备：
向吉泊达星(1.0当量)中加入正丙醇(12体积)并将混合物加热至95±3℃以达到完全溶解。于95±3℃下过滤物料并用正丙醇(0.1体积)洗涤过滤器。取滤液并再次加热至95±3℃以确保完全溶解。将物料冷却至77±2℃。加入种子浆液(1.0％w/w，悬浮在2.5体积正丙醇中)并于77±2℃下搅拌至少1小时。将浆液物料进一步冷却至0±2℃并搅拌1小时。过滤材料并用正丙醇(2体积)洗涤滤饼。于50±2℃下真空干燥材料。
实施例2c–XRPD
图5中示出了无水吉泊达星的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱并且下表4中给出了衍射角和d-间距的总结。XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu Kα辐射，发生器电压45kV，发生器电流：40mA，步长0.02°2θ。
表4
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无水吉泊达星的另一样品的XRPD图谱在图10中示出(参加表5)。XRPD分析在PANalytical X’Pert Pro衍射仪上在Si零背景晶片上进行。采集条件包括Cu Kα辐射，发生器电压45kV，发生器电流：40mA，步长0.02°2θ。
表5
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实施例2d-拉曼光谱
在Nicolet NXR9650或Thermo Electron NXR 960光谱仪上以4cm-1的分辨率用来自Nd:YVO4激光器(λ＝1064nm)的激发记录无水吉泊达星的拉曼光谱。这种材料的拉曼光谱在图6中示出，具有在453、471、586、630、656、748、825、985、1099、1143、1289、1344、1391、1429、1476、1516、1572、1612、1647、1687、2927和3051cm-1处观察到的主要峰。
实施例2e–DSC
用配备有自动进样器和冷冻冷却系统的TA Instruments Q2000差示扫描量热仪在40mL/min N2吹扫下进行无水吉泊达星的DSC。在折边Al盘中以10℃/min获得样品的DSC热谱图。无水吉泊达星的DSC热谱图表现出起始温度为约196℃的单一吸热(图7)。本领域技术人员应认识到吸热的起始温度可以随实验条件而变化。
实施例2f–TGA
在TA Instruments Q50热重分析仪上在25mL/min的N2流和10℃/min的加热速率下记录无水吉泊达星的热重分析(TGA)热谱图。无水物的TGA热谱图表现出25-200℃的约0.25％的损失(图8)。
实施例2g-单晶结构
通过1-丙醇溶液的接种缓慢冷却来制备无水吉泊达星的单晶。
使用Nova X-射线CuKα源在Oxford Diffraction Xcalibur A Nova系统上收集单晶数据。数据收集和晶胞标引在CrysAlisPro 1.171.37.34i套件(Agilent Technologies,2014)中进行；还使用CrysAlisPro 1.171.37.34i(Agilent Technologies,2014)软件包进行测量的强度数据的处理。使用SHELXT-2018/2(Sheldrick,2018)软件包通过直接方法解析结构。得出的原子参数(坐标和温度因子)在SHELXL-2018/3(Sheldrick,2018)中通过全矩阵最小二乘法优化。氢在理想化位置引入，除了杂原子上的那些外，其进行自由优化。
单晶X-射线数据在低温(-123℃)下测量。此单晶被确认为是游离碱无水物结构，具有以下晶胞参数： α＝γ＝90°；β＝96.778(2)°；/>Z’＝1；
空间群P21；
药物分子/晶胞2；
密度(计算的)1.364g/cm3；
其中Z’为每不对称单元的药物分子数。
无水吉泊达星在常见溶剂和水中表现出低至中等的溶解度(<20mg/mL)，除了在二氯甲烷和三氟乙醇中(>100mg/mL)。
实施例3：吉泊达星甲磺酸盐的胶囊制剂
根据表6制备吉泊达星甲磺酸盐二水合物的胶囊(含有100mg和500mg的吉泊达星游离碱)，并用于首次人体(FTIH)临床试验和2期临床试验。
表6.吉泊达星甲磺酸盐的胶囊制剂
1.相当于递送100mg或500mg的吉泊达星游离碱的量。
通过辊压将混合的吉泊达星甲磺酸盐二水合物干法制粒，然后将颗粒包封在4号(100mg)和00号(500mg)胶囊中。尽管在1期单剂量口服研究中确认了GI刺激，但这通过伴随食物摄入减轻，而对药物暴露没有影响。胶囊在所有储存条件下稳定24个月。
实施例4：吉泊达星甲磺酸盐的片剂制剂
进行口服相对生物利用度研究(RBA研究1)以比较表7中呈现的含有750mg吉泊达星(以游离碱测量)的吉泊达星甲磺酸盐二水合物的片剂制剂(制剂B)与表6中呈现的参比制剂A(500mg胶囊)。参比胶囊制剂和测试片剂制剂均使用吉泊达星甲磺酸盐二水合物并使用辊压造粒方法制备。发现吉泊达星甲磺酸盐二水合物具有差的流动性能，并且最初开发制剂B的组成以提供具有合理流动性能的制剂方法。
在1500mg的单剂量下，发现制剂B(2×750mg)的生物利用度与制剂A(3×500mg)的生物利用度相当。并且片剂和参比胶囊均提供吉泊达星的快速吸收。
表7.在口服相对生物利用度研究1中使用的片剂制剂(制剂B)的组成
1.相当于递送750mg的吉泊达星游离碱的量。
2.在处理过程中移除。
实施例5：吉泊达星游离碱的片剂制剂
进行第二口服相对生物利用度研究(RBA研究2)以比较表8中呈现的两种吉泊达星片剂的制剂，750mg，与表6中呈现的参比制剂A。两种片剂制剂均使用吉泊达星游离碱(无水吉泊达星)。使用辊压(RC)方法制备制剂C，并且使用高剪切湿法制粒(HSWG)方法制备制剂D。
表8.吉泊达星游离碱片剂制剂的组成
1.在处理过程中移除。
制备吉泊达星游离碱与AVICEL PH101(微晶纤维素)、AVICEL PH105(微晶纤维素)或乳糖的共混物以比较压缩性。含有微晶纤维素的两种共混物比含有乳糖的共混物更好地压缩。
通过HSWG制备的片剂可以通过增加药物载量来减少药丸负荷或片剂尺寸。这些片剂满足可制造性标准。收集相对生物利用度数据以评价2种不同的片剂制剂(制剂C和制剂D)。针对参比甲磺酸盐胶囊(制剂A)评估游离碱RC和HSWG片剂。确定RC片剂的AUC和Cmax以及HSWG片剂的AUC与参比胶囊的相当；然而，确定HSWG片剂的Cmax高于参比胶囊的Cmax。
尽管无水吉泊达星的溶解度低于吉泊达星甲磺酸盐二水合物的溶解度，但从溶解度角度来看，无水吉泊达星对于开发是可接受的，也如RBA研究2的结果所示。然而，在制剂开发过程中，发现由某些批次的吉泊达星游离碱药物物质制备的制剂C的片剂具有崩解问题，这可归因于这些批次的合成途径。因此，为了提高制剂的稳定性，进一步研究了吉泊达星的新制剂。
实施例6：改进的吉泊达星甲磺酸盐的片剂制剂
如上所述，发现吉泊达星甲磺酸盐二水合物具有差的流动特性。进行研究以进一步改善吉泊达星甲磺酸盐二水合物的制片过程的流动性能。例如，发现将助流剂(例如胶体二氧化硅)添加到颗粒内共混物中有助于改善流动特性。通过图11所示的方法制备制剂E的片剂(参见表9)。
表9.吉泊达星甲磺酸盐的片剂制剂的组成
1.相当于递送750mg的吉泊达星游离碱的量。
2.在处理过程中移除。
制备在颗粒外共混物中具有另外的硬脂酸镁的另一片剂制剂(表9，制剂F)。观察到制剂F的制片过程与制剂E的制片过程相比具有类似的流动特性。
图12中的数据显示了制剂E(圆形)和制剂F(正方形)的可压片性特性。数据显示：(a)两种制剂都产生可接受的可压片性特性，和(b)另外的硬脂酸镁不影响可压片性特性。高达1.5％w/w水平的另外的硬脂酸镁对片剂崩解和溶出也没有影响。例如，图13显示了制剂E(圆形)和制剂F(正方形)的随片剂抗张强度变化的崩解时间的比较。
进行成人和青少年研究以评价吉泊达星的口服吉泊达星甲磺酸盐750mg片剂(制剂E)。单一1,500mg剂量和间隔6或12小时给予的两个3,000mg剂量的数据证实了正在进行的分别急性单纯性尿路感染(吉泊达星1,500mg，每日两次，持续5天；NCT04020341和NCT04187144)和泌尿生殖器淋病(吉泊达星，间隔10-12小时的两个3,000mg剂量；NCT04010539)的3期研究中的剂量选择。
收集并分析了吉泊达星甲磺酸盐胶囊和片剂(制剂A和制剂B)、两种吉泊达星游离碱片剂(制剂C和制剂D)和改进的吉泊达星甲磺酸盐片剂(制剂E)的血浆和尿液药代动力学数据。总体而言，在施用各种不同的吉泊达星片剂和胶囊制剂后，观察到类似的全身性血浆和尿液暴露。
实施例7：无水吉泊达星甲磺酸盐
实施例7a-制备
将吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)(894mg)悬浮在异丙醇(IPA)(5.4ml)中并加热至61℃。所得固体通过拉曼原位分析并作为湿浆通过XRPD分析。
在另一制备中，将一铲(<20mg)的吉泊达星甲磺酸盐二水合物(晶型1)悬浮在IPA(<1.5ml)中。用热风枪加热悬浮液以使大多数固体溶解，然后使其缓慢冷却至室温。过滤所得晶体并通过DSC、TGA和XRPD进行分析。应注意，这种形式在环境条件下不稳定，因此所得分析可能不是对于相纯的无水物样品。
实施例7b-单晶结构
通过从2-丙醇溶液缓慢冷却来制备无水吉泊达星甲磺酸盐的单晶。
使用Incoatec microfocus 3.0 CuKα源在Bruker D8 Venture系统上收集单晶数据。数据收集和晶胞标引在APEX3 v2017.3-0套件(Bruker AXS Inc.,2017)中进行；测量的强度数据的处理用SAINT V8.38A(Bruker AXS Inc.,2017)软件包进行。使用SHELXT-2018/2(Sheldrick,2018)软件包通过直接方法解析结构。得出的原子参数(坐标和温度因子)在SHELXL-2018/3(Sheldrick,2018)中通过全矩阵最小二乘法优化。氢在理想化位置引入，除了杂原子上的那些外，其进行自由优化。
单晶X-射线数据在低温(-123℃)下测量。此单晶被确认为是无水甲磺酸盐结构，具有以下晶胞参数： α＝γ＝90°；β＝95.0077(13)°；/>Z’＝1；
空间群P21；
药物分子/晶胞2；
密度(计算的)1.423g/cm3；
其中Z’为每不对称单元的药物分子数。
应理解，本发明不限于上文说明的方面或实施方案并且保留对于所说明的方面或实施方案以及在以下权利要求的范围内的所有修改的权利。
对本文引用的期刊、专利和其他公开出版物的各种引用包含现有技术状态并通过引用并入本文，如同其被完全阐述。
Claims (23)
1.一种药物组合物，其包含吉泊达星和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物包含约45重量％至75重量％的吉泊达星，其以游离碱测量。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述吉泊达星为结晶形式。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述结晶形式是吉泊达星甲磺酸盐二水合物、无水吉泊达星甲磺酸盐或无水吉泊达星。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述结晶形式是吉泊达星甲磺酸盐二水合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于，当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自约9.0、11.5、13.4、14.3、14.9、15.5、17.6、18.6和20.7度2θ。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述吉泊达星甲磺酸盐二水合物的特征在于与图1基本上一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约60重量％至90重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含约60重量％至80重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，并且其中所述一种或多种赋形剂包括稀释剂、崩解剂和助流剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其包含：
约65重量％至75重量％的吉泊达星甲磺酸盐二水合物，
约20重量％至25重量％的所述稀释剂，
约4重量％至10重量％的所述崩解剂，和
约0.5重量％至2重量％的所述助流剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中
所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙及其组合；
所述崩解剂选自交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其组合；且
所述助流剂选自胶体二氧化硅、硬脂酸镁及其组合。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂还包含润滑剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石及其组合。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述润滑剂占约0.5重量％至5重量％。
14.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水吉泊达星。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述无水吉泊达星的特征在于，当使用CuKα辐射测量时，包含至少三个或至少四个衍射角的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，所述衍射角选自约8.8、10.8、11.7、12.8、13.2、14.4、16.3、19.9、20.8和25.0度2θ。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述无水吉泊达星的特征在于与图4基本上一致的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其为片剂形式。
18.一种治疗有此需要的人中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述人施用根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述细菌感染为单纯性尿路感染或由淋病奈瑟菌引起的感染。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述细菌感染为单纯性尿路感染，并且所述药物组合物以1500mg的吉泊达星(以游离碱测量)的剂量每天两次施用5天。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述细菌感染是由淋病奈瑟菌引起的感染，并且所述药物组合物以3000mg的吉泊达星(以游离碱测量)的剂量施用，随后在10-12小时后施用3000mg的第二剂量。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其用于治疗。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其用于治疗单纯性尿路感染或由淋病奈瑟菌引起的感染。
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