KR102609813B1 - Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물 - Google Patents

Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102609813B1
KR102609813B1 KR1020197012725A KR20197012725A KR102609813B1 KR 102609813 B1 KR102609813 B1 KR 102609813B1 KR 1020197012725 A KR1020197012725 A KR 1020197012725A KR 20197012725 A KR20197012725 A KR 20197012725A KR 102609813 B1 KR102609813 B1 KR 102609813B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methoxy
carbonitrile
amino
morpholinoquinoxaline
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020197012725A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190059959A (ko
Inventor
샤오-젱 펭
츄-빈 랴오
헝-카이 첸
첸-쉬안 호
헝-쥔 후앙
시안-이 치우
Original Assignee
재단법인 생물기술개발중심
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인 생물기술개발중심 filed Critical 재단법인 생물기술개발중심
Publication of KR20190059959A publication Critical patent/KR20190059959A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102609813B1 publication Critical patent/KR102609813B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

키나아제를 억제할 수 있고, 이러한 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 것이며, 다음 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 (I).
화합물은 CSF-1R, c-KIT, FLT3, 또는 PDGFR 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질환 또는 병태는 암, 자가면역성 질환, 및 골 재흡수성 질환을 포함할 수도 있다.

Description

III형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물
본 발명은 치료에 사용을 위한 새로운 화합물 및 방법, 특히 특정한 치환된 퀴녹살린 화합물 및 III형 수용체 티로신 키나아제의 억제, 조절 및/또는 조정에서 그것들의 사용에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나아제 (RTK)는 단백질 키나아제의 서브-패밀리이다. PDGFRα, PDGFRβ, FLT3, c-KIT 및 CSF-1R을 포함한 III형 RTK는 다양한 증식성, 염증성, 및 자가면역성 질환과 관련이 있다. III형 RTK의 소분자 억제자는 이러한 질환의 치료에 대한 합리적인 접근법을 제공한다.
CSF-1R (M-CSFR)은 매크로파지 콜로니 자극 인자 (M-CSF 또는 CSF-1)에 대한 수용체이다. 수용체로의 CSF-1의 결합은 PI3K/Akt 및 MAPK 경로를 포함한 신호 변환 경로를 활성화시켜서, 단핵구/매크로파지 계통의 세포의 증식, 생존, 운동성, 및 분화를 유도한다. CSF-1R 및/또는 그것의 리간드의 높아진 발현 또는 활성화는 다양한 암에서 발견되었고 높아진 수준의 M-CSF는 특정 암에서의 불량한 예후와 관련이 있다. M-CSF는 종양 혈관 신생(angiogenesis) 및 전이로의 종양 진행에 기여하는 종양-관련 매크로파지 (TAM)의 모집에 관련된 여러 사이토카인 중 하나이다. CSF-1R의 활성화는 또한 용골 세포(osteoclast) 전구체의 증식 및 분화를 유도하여, 골 재흡수(bone resorption)의 과정을 매개한다. 그러므로 CSF-1R의 억제는 암, 특히 암 침습, 혈관 신생, 전이, 면역내성, 및 골 전이의 치료를 제공한다. 용골 세포 생물학에서의 그 역할 때문에, CSF-1R은 또한 골다공증(osteoporosis), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 및 다른 염증성 골 미란(inflammatory bone erosion)에 대한 중요한 치료적 표적이다.
혈소판 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나아제의 수용체 티로신 키나아제는 다양한 증식성 장애, 예컨대 신경교종(glioma), 육종(sarcoma), 만성 골수단핵구성 백혈병 (chronic myelomonocytic leukemia; CML), 및 위장성과 관련이 있으며, 그것들을 항-종양 요법에 대한 잠재적인 표적이 되게 한다.
FLT3은 조혈성 줄기 세포의 증식 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 십여 개 이상의 FLT3 억제자가 개발 중에 있으며, 이것들 중 일부는 AML에 대하여 유망한 임상 효과를 나타냈다. FLT3 수용체는 또한 수지상세포 전구세포에서 발현되고 FLT3의 억제는 DC-매개된 염증 및 자가면역 반응을 하향-조절한다.
c-KIT (또는 SCFR)는 PDGFR 패밀리의 또 다른 구성원이고, c-KIT 돌연변이는 위장관 간질성 종양 (gastrointestinal stromal tumor; GIST), 비만 세포/골수성 백혈병(myeloid leukemia), 정상피종(seminoma)/난소고환종(dysgerminoma), 및 흑색종(melanoma)과 관련이 있다. Gleevec이 2002년에 c-KIT-매개된 GIST에 대한 FDA-승인을 획득하였다.
다양한 티로신 키나아제 억제자가 유용한 치료제인 것으로 나타나 있지만, III형 키나아제 억제자는 여전히 필요하다.
본 발명은 CSF-1R, c-KIT, 및/또는 PDGFR 키나아제와 같은 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어, 암, 자가면역성 질환, 및 골 재흡수성 질환의 치료를 위한, 이러한 키나아제를 억제하는 새로운 억제자에 관한 것이다.
본 발명의 구체예는 특정 퀴녹살린 화합물이 III형 RTK (예를 들어, PDGFRα, PDGFRβ, FLT3, c-KIT 및 CSF-1R)의 활성을 억제할 수 있다는 예상치 못한 결과를 기반으로 한다. 화합물은
의학적 치료, 약학적 조성물 및 CSF-1R, FLT3, c-KIT, 및/또는 PDGFR 키나아제의 야생형 및/또는 돌연변이된 형태를 포함하여, CSF-1R, FLT3, c-KIT, 및/또는 PDGFR 키나아제의 활성을 조정하는 방법에 유용하다. 이러한 성질들은 이들 퀴녹살린 화합물이 단백질 티로신 키나아제-관련 질환 및/또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있게 한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 화합물은 일반식 I, 그것의 입체이성질체, 또는 그것의 프로드러그, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 가질 수도 있으며:
화학식 (I)
여기서 X, U, Z, G, R1, R2 및 R3는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물에서 III형 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 PDGFR, CSF-1R, FLT-3 및/또는 c-KIT를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체예에 따르는 방법은 필요로 하는 상기 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물에서 섬유증(fibrosis), 골-관련 질환, 암, 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 구체예에 따르는 방법은 필요로 하는 상기 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물에서 섬유증, 골-관련 질환, 암, 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 포유동물에서 섬유증, 골-관련 질환, 암, 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 사용을 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물, 입체이성질체, 호변체, 용매화합물, 프로드러그 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.
열거된 구체예들이 기술될 것이지만, 그것들은 본 발명을 상기 구체예들로 제한하려는 의도가 아니라는 것이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구 범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 동등물을 커버하도록 의도된다.
용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않으면, 1-20개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 1가 포화된 탄화수소를 말한다. 이 기술내용에서 수치 범위는 개개의 숫자가 별도로 개시된 것처럼 한정된 범위 내의 임의의 숫자(들)를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 1-20개 탄소의 알킬 기는 C1, C2,. C20, 뿐만 아니라 C1-C20, C1-C15, C1-C10, C1-C6, C1-C4, 등을 포함할 것이다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 2-20개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10) 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 1가 탄화수소를 말한다. 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 및 1,4-부타디에닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2-20개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10) 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 1가 탄화수소를 말한다. 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐, 및 1-메틸-2-부티닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 말하며, 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, 및 t-부톡시를 포함한다.
용어 "아실옥시"는 -O-C(O)-R 라디칼을 말하며 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다.
용어 "아미노"는 NH2를 말한다. 용어 "알킬아미노"는 -N(R)-알킬 라디칼을 말하며, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같고 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 30개 탄소 원자 (예를 들어, C3-C6 또는 C3-C12)를 가진 1가 포화된 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펩틸, 사이클로옥틸, 및 아다만타닐을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 30개 탄소 (예를 들어, C3-C6 또는 C3-C12) 및 하나 이상의 이중 결합을 가진 1가 비-방향족 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S, 또는 Se)를 가진 1가 비방향족 5-8원 단환식, 8-12원 이환식, 또는 11-14원 삼환식 고리 시스템을 말한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모폴리닐, 및 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S, 또는 Se) 및 하나 이상의 이중 결합을 가진 1가 비방향족 5-8원 단환식, 8-12원 이환식, 또는 11-14원 삼환식 고리 시스템을 말한다.
용어 "아릴"은 1가 6-탄소 단환식, 10-탄소 이환식, 또는 14-탄소 삼환식 방향족 고리 시스템을 말한다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함한다.
용어 "아릴옥실"은 -O-아릴을 말하며, "아릴"은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "아릴아미노"는 -N(R)-아릴을 말하며, "아릴"은 상기 정의된 바와 같고 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S, 또는 Se)를 가진 1가 방향족 5-8원 단환식, 8-12원 이환식, 또는 11-14원 삼환식 고리 시스템을 말한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 푸릴, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌일, 티아졸일, 피롤일, 아이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 옥사졸일, 피라졸일, 및 카르바졸일을 포함한다. 이러한 모든 용어에서, "아릴" 부분은 상기 정의된 바와 같다.
상기 기술된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 모이어티일 수도 있다. 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴에 대한 가능한 치환체는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알케닐, C1-C20 헤테로사이클로알킬, C1-C20 헤테로사이클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, 아릴아미노, 하이드록시, 할로, 옥소 (O=), 티옥소 (S=), 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 메르캅토, 아미도, 티오우레이도, 티오시아나토, 설폰아미도, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 나이트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르바미도, 카르바밀 (-C(O)NH2), 카르복실 (-COOH), 및 카르복실 에스터를 포함한다. 알킬, 알케닐, 또는 알키닐에 대한 가능한 치환체는 C1-C10 알킬을 제외한 상기-나열된 치환체 모두를 포함한다. 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 또한 서로 융합될 수 있다.
본원에서 단백질 티로신 키나아제, 예컨대 CSF-1R에 의해 조정/매개되는 (또는 이것과 관련이 있는) 질환, 병태 및/또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물, 및 그것의 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 구체예는 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로:
화학식 (I)
상기 식에서:
X는 CR4R5, NR6, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고;
Z는 -NR7- 및 -O-로 구성된 군으로부터 선택되고;
U는 N 또는 CR8이고;
G는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로환 및 알카인으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이것들 각각은 선택적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알크티올, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, 및 C3-C6 사이클로알킬로 치환된다.
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 다이알킬아미노 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알케닐, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알콕시, 아릴, 3-내지-6원 헤테로사이클일, 및 5-내지-6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬아미노, 사이클로알콕시, 헤테로사이클일, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노, 나이트로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 사이클로프로필로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시, 카르복시산, C1-C6 알킬 카르보닐, C2-C6 알케닐 카르보닐, C1-C6 알콕시 카르보닐, 아미노 카르보닐, C1-C6 알킬아미노 카르보닐, 및 C1-C6 다이알킬아미노 카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 및 C1-C6 다이알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, 및 C1-C6 다이알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 식 1의 화합물은 다음으로부터 선택된 G를 포함할 수도 있으며:
상기 식에서
R9는 수소, 중수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 다이알킬아미노C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알콕시C1-C6 알킬, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시, 카르복시산, 카르보닐 C1-C6 알콕시, 카르보닐 C1-C6 알킬아미노, 및 카르보닐 C1-C6 다이알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R10은 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 식 1의 화합물은 다음으로부터 선택된 G를 포함할 수도 있으며:
상기 식에서
R11은 수소, 중수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시, 카르복시산, 카르보닐 C1-C6 알콕시, 카르보닐 C1-C6 알킬아미노, 및 카르보닐 C1-C6 다이알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 식 1의 화합물은 다음으로부터 선택된 G를 포함할 수도 있으며:
상기 식에서
R13은 수소, 중수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시, 카르복시산, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, 및 C1-C6 다이알킬아미노카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 식 1의 화합물은 다음으로부터 선택된 G를 포함할 수도 있으며:
상기 식에서
R14는 수소, 중수소, 할로겐, 나이트로, 시아노, 트라이플루오로메틸, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시, 카르복시산, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, 및 C1-C6 다이알킬아미노카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 NR15, O, 및 S로부터 선택되고, R15는 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 식 1의 화합물은 다음으로부터 선택된 G를 포함할 수도 있으며:
상기 식에서
R16은 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 3-내지-6원 헤테로사이클일, 5-내지-6원 헤테로아릴, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아미노카르보닐, 및 C1-C6 다이알킬아미노카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
당업자는 상기 화학식 (I)에서, 상이한 치환체의 모든 가능한 조합 또는 치환이 본 발명의 범위 내에 있다는 것을 인정할 것이다. 이들 화합물은 쉽게 이용 가능한 물질/시약 및 공지된 화학 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 해당 분야의 일반적인 지식 및 이 개시물의 개시내용에 기초하여, 당업자들은 과도한 실험 없이 이들 화합물을 제조하고 사용할 수 있어야 한다.
다음의 반응 계획, 반응 계획 1 내지 반응 계획 15는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 예시적인 절차를 제공한다. 하지만, 당업자는 이러한 예는 단지 예시를 위한 것이고 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 변형 또는 변화가 이루어질 수 있다는 것을 인정할 것이다. 본 발명의 구체예에 따라 합성된 퀴녹살린 화합물은 임의의 공지된 기술로, 예컨대 플래시 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화, 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 정제될 수도 있다.
중간물 I
반응 계획 1.
테트라하이드로푸란 (0.2 M) 중의 화합물 1 (1.0 eq) 및 알콜 (G-CH2-OH, 1.0 eq)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.1 eq)을 추가하고 0℃에서 교반시켰다. 3.0시간 후, 반응에 이어 TLC를 수행하였고 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축하였다.
에탄올 및 물 중의 화합물 2 (1.0 eq)의 용액에 철분 (3.0 eq) 및 농축된 염산 한 방울을 추가하였다. 혼합물을 6.0시간 동안 환류시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3을 획득하였다.
중간물 II
반응 계획 2.
테트라하이드로푸란 (0.2 M) 중의 2-플루오로-5-나이트로피리딘 4 (1.0 eq) 및 아민 (G-CH2-HN-R7, 1.0 eq)의 용액에 트라이에틸아민 (1.1 eq)을 추가하고 25℃에서 교반시켰다. 3.0시간 후, 반응에 이어 TLC를 수행하고 소금물 용액을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축하였다.
에탄올 및 물 중의 화합물 5 (1.0 eq)의 용액에 철분 (3.0 eq) 및 농축된 염산 한 방울을 추가하였다. 혼합물을 6.0시간 동안 환류시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6을 획득하였다.
중간물 III
반응 계획 3.
테트라하이드로푸란 중의 화합물 7 (1.0 eq) 및 알킬클로라이드 (G-CH2-Cl, 1.1 eq)의 용액에 칼륨 카보네이트 (1.5 eq)를 추가하고 25℃에서 교반시켰다. 반응에 이어 TLC를 수행하였고 6.0시간 시간 후 1N 염산으로 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축하였다.
에탄올 및 물 중의 화합물 8 (1.0 eq)의 용액에 철분 (3.0 eq) 및 농축된 염산 한 방울을 추가하였다. 혼합물을 6.0시간 동안 환류시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 9를 획득하였다.
중간물 IV
반응 계획 4.
다이클로로메탄 (0.2 M) 중의 4-나이트로아닐린 10 (1.0 eq) 및 알데하이드 (G-CHO, 1.0 eq)의 용액을 N2 대기 하에 25℃에서 교반시켰다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.5 eq)를 소량 추가하고 반응 혼합물을 25℃에서 밤새도록 교반시켰다. 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축하였다.
에탄올 및 물 중의 화합물 11 (1.0 eq)의 용액에 철 (3.0 eq) 및 농축된 염산 한 방울을 추가하였다. 혼합물을 6.0시간 동안 환류시키고 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하고 정제하여 화합물 12를 획득하였다.
중간물 V
반응 계획 5.
아세토나이트릴 (0.2 M) 중의 화합물 13 (1.0 eq)의 용액에 분말 칼륨 카보네이트 (1.2 eq) 및 드롭 방식으로 알킬 클로라이드 (G-CH2-Cl, 1.1 eq)를 추가하였다. 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 여과 및 농축에 의해 생성물을 고체로 수득하였다.
다이클로로메탄 (2.0 M) 중의 화합물 14 (1.0 eq)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA, 80-85%, 1.3 eq)을 추가하였다. 혼합물을 25℃에서 3.0시간 동안 교반시키고 TLC로 관찰하였다. 용매를 부피의 절반으로 농축하고 여과하여 침전된 mCPBA를 제거하였다. 이어서 여과물을 5% aq. 나트륨 바이카보네이트, 물 및 소금물로 세척하였다. 그 이후 감소된 압력 하에서 용매를 제거하고 유성 잔기를 획득하였다. 이것을 메탄올에 재용해시키고 0℃에서 2.5M aq. 나트륨 하이드록사이드를 용액에 추가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 2M 염산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로의 추출에 의해 분리하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하고 정제하여 화합물 15를 획득하였다.
중간물 VI
반응 계획 6.
다이클로로메탄 (0.2 M) 중의 4-아세톡시아닐린 16 (1.0 eq) 및 알데하이드 (G-CHO, 1.0 eq)의 용액을 N2 대기 하에 25℃에서 교반시켰다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.5 eq)를 추가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 추가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축하였다.
메탄올 및 물 중의 화합물 17 및 리튬 하이드록사이드의 용액을 25℃에서 2.0시간 동안 교반시켰다. 반응물을 2M aq. 염산으로 산성화하고 생성물을 에틸 아세테이트로의 추출에 의해 분리하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하고 정제하여 화합물 18을 획득하였다.
중간물 VII
반응 계획 7.
브롬 (1.0 eq)을 아세트산 (0.1M) 중의 치환된-퀴녹살리논 (19)의 용액에 서서히 추가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 여과에 의해 결과로 생성된 고체를 수거하고 헥세인으로 세척하여 7-브로모-치환된-퀴녹살리논 20을 획득하였다.
포스포릴 클로라이드 (1.0 M) 중의 화합물 20 (1.0 eq)의 현탁액을 가열하여 6시간 동안 환류시켰다. 이어서 결과로 생성된 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 퀸칭하였다. 여과에 의해 결과로 생성된 고체를 수거하여 7-브로모-2-클로로-치환된-퀴녹살린 21을 획득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
중간물 VIII
반응 계획 8.
글리옥실산 또는 알킬 글리옥살레이트 및 3-치환된-4-클로로벤젠-1,2-다이아민 22를 유기 용매에서 교반시켰다. 결과로 생성된 생성물을 정제하여 7-클로로-치환된-퀴녹살리논 23을 획득하였다.
포스포릴 클로라이드 (1.0 M) 중의 7-클로로-치환된-퀴녹살리논 23 (1.0 eq)의 현탁액을 가열하여 6시간 동안 환류시켰다. 이어서 결과로 생성된 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고 물로 퀸칭하였다. 결과로 생성된 고체를 여과에 의해 수거하여 2, 7-다이클로로-치환된-퀴녹살린 24를 획득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
중간물 IX
반응 계획 9.
실온에서 알콜 (ROH, 0.5 M) 중의 2-클로로-치환된-퀴녹살린 25 (1.0 eq)의 용액에 칼륨 카보네이트 (1.1 eq)를 추가하고, 반응물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에(in vacuo) 농축하였다. 결과로 생성된 잔기를 에틸 아세테이트로 희석하고, 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 화합물 26을 획득하였다.
중간물 X
반응 계획 10.
실온에서 아민 (R'RNH, 0.5 M) 중의 2-클로로-치환된-퀴녹살린 27 (1.0 eq)의 용액에 트라이에틸아민 (1.1 eq)을 추가하고 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 결과로 생성된 잔기를 에틸 아세테이트로 희석하고, 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 화합물 28을 획득하였다.
중간물 XI
반응 계획 11.
황산 중의 7-브로모-치환된-퀴녹살린 29 (1.0 eq)의 용액에 질산을 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 7-브로모-8-나이트로-치환된-퀴녹살린 30을 획득하였다.
에틸 아세테이트/다이메틸포름아미드 (6:1) 중의 7-브로모-8-나이트로-치환된-퀴녹살린 30 (1.0 equiv)의 용액에 주석 (II) 클로라이드 (SnCl2; 10.0 equiv)를 추가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 결과로 생성된 잔기를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 aq. 나트륨 바이카보네이트 용액 및 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 6-브로모-치환된-퀴녹살린-5-아민 31을 획득하였다.
중간물 XII
반응 계획 12.
-10℃에서 수중 7-브로모-치환된-퀴녹살린-5-아민 32 (1.0 equiv), 수소 클로라이드 (1.5 equiv) 및 나트륨 나이트라이트 (1.1 equiv)에 칼륨 아이오다이드 (1.2 equiv)를 추가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 미가공 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 여과하였다. 감소된 압력 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 7-브로모-8-아이오도-치환된-퀴녹살린 33을 획득하였다.
다이메틸포름아미드 중의 7-브로모-8-아이오도-치환된-퀴녹살린 33 (1.0 equiv), 칼륨 시아나이드 (2.0 equiv), 구리 아이오다이드 (1.1 equiv) 및 1,10-펜안트롤린 모노하이드레이트 (0.2 equiv)를 밀봉된 튜브에서 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하고, 진공 하에 용매를 제거하였다. 미가공 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 포화된 aq. 나트륨 바이카보네이트 용액 및 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 여과하였다. 감소된 압력 하에서 에틸 아세테이트를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 7-브로모-8-시아노-치환된-퀴녹살린 34를 획득하였다.
최종 생성물 I
반응 계획 13.
1,4-다이옥세인 (0.3 M) 중의 치환된-퀴녹살린 35 (1.0 eq), 세슘 카보네이트 (3.0 eq), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.1 eq) 화합물 36 (1.0 eq) 및 잔트포스 (4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔탄) (0.02 eq)을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 여과하고, 메탄올로 세척하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종 화합물 37을 획득하였다.
최종 생성물 II
반응 계획 14.
테트라하이드로푸란 (0.2 M) 중의 화합물 37 (1.0 eq) 및 알킬 할라이드 (R6-X, 1.0 eq)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.1 eq)를 추가하고 0℃에서 교반시켰다. 3.0시간 후, 반응에 이어 TLC를 수행하였고 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종 화합물 38을 획득하였다.
최종 생성물 III
반응 계획 15.
다이메틸포름아미드 (0.3 M) 중의 치환된-퀴녹살린 39 (1.0 eq), 세슘 카보네이트 (3.0 eq), CuI (0.1 eq) 및 화합물 40 (1.0 eq)을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 여과하고, 메탄올로 세척하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종 화합물 41을 획득하였다.
최종 생성물 IV
반응 계획 16
톨루엔/에탄올 (0.2M) 중의 할라이드 43 (1.2 eq)의 용액에 퀴낙솔린 화합물 42 (1.0 eq), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.05 eq) 및 세슘 카보네이트 (1.2 eq)를 추가하고 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 화합물 44를 획득하였다.
최종 생성물 V
반응 계획 17
테트라하이드로푸란 (0.2 M) 중의 화합물 45 (1.0 eq) 및 알카인 할라이드 (1.0 eq)의 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.1 eq)를 추가하고 0℃에서 교반시켰다. 3.0시간 후, 반응에 이어 TLC를 수행하였고 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종 화합물 46을 획득하였다.
상기 반응 계획들은 본 발명의 퀴녹살린 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시한다. 당업자는 관련된 반응 및 이 반응에 사용된 시약은 업계에 공지되어 있다. 그러므로, 상기 교시내용 및 해당 분야의 일반적인 지식에 기초하여, 본원에서 정의된 바와 같이, 다양한 치환체를 가진 퀴녹살린 화합물은 창의적인 노력 없이 당업자에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 키나아제, 예컨대 PDGFR, CSF-1R, FLT3 및 c-KIT의 새로운 강력한 억제자를 나타내고 이러한 키나아제의 작용으로부터 발생한 장애의 예방 및 치료에 유용할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 섬유증, 골-관련 질환, 암, 자가면역성 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에서 치료적 가치가 있을 수도 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 섬유증 질환의 치료에 유용하다. 섬유증의 예는 특발성 폐 섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis; IPF), 신성 전신성 섬유증 (nephrogenic systemic fibrosis; NSF), 간경변증(cirrhosis of the liver), 당뇨병-유도된 신증, 심장 섬유증(cardiac fibrosis) (예를 들어, endomyocardial fibrosis), 종격 섬유증(mediastinal fibrosis), 골수 섬유증(myelofibrosis), 후복막 섬유증(retroperitoneal fibrosis), 크론 병(Crohn's disease), 켈로이드(keloid) 형성, 경피증(scleroderma) 및 전신성 경화증(systemic sclerosis)을 포함한다. 섬유증 질환의 추가적인 예는 초점성 분절성 사구체 경화증 (focal segmental glomerular sclerosis; FSGS), 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환 (interstitial lung disease in systemic sclerosis; SSc-ILD), 원발성 담관 간경화증(primary biliary cirrhosis), 에탄올 간경화증, 간질성 섬유증(interstitial fibrosis) 및 관형 위축(tubular atrophy) (CAD), 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy), 및 흉터 (비대성 및 켈로이드)를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 전이성 골 질환, 치료-유도된 골 손실, 골다공증, 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 파제트 병(Paget's disease), 및 치주질환(periodontal disease)을 포함하는 골-관련 질환의 치료에 유용하다. 골다공증은 (1) 여성의 폐경기(menopause), (2) 남성 또는 여성에서 노화, (3) 최대 골 질량으로의 도달의 실패를 초래하는, 아동기 및 청소년기 동안의 최적 미만의 (suboptical) 골 성장, 및/또는 (4) 다른 질환 상태, 섭식 장애, 약물 요법 및/또는 의학적 처치에 부차적인 (예를 들어, 글루코코르티코이드 처리, 아로마타아제 억제 요법, 또는 항-안드로겐 요법의 결과로서) 골 손실에 기인할 수도 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 다른 골 용해성 질환은 더 국소화된다. 특별한 예는 전이성 종양-유도된 골 용해(osteolysis)이다. 이 병태에서, 골암 또는 골 전이는 통증, 골 약화(bone weakness) 및 골절을 유발하는 국소화된 골 용해를 유도한다. 이러한 국소화된 골 용해는 또한 골에서 종양을 위한 공간을 더 많이 생성하고 골 기질로부터 성장 인자를 방출함으로써 종양을 더 크게 성장시킨다. 종양-유도된 골 용해를 유발하는 것으로 현재 알려져 있는 암은 혈액학적 악성 종양 (예를 들어, 골수종(myeloma) 및 림프종(lymphoma)) 및 고체 종양 (예를 들어, 유방, 전립선, 폐, 신장 및 갑상선)을 포함하며, 본 발명은 이것들 모두의 치료를 고려하고 있다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 암 및 증식성 장애의 치료에 유용하다. 예는 다발성 골수종(multiple myeloma), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 다형성 신경교아종(glioblastoma multiforme), 골 거대 세포 종양 (용골세포종(osteoclastoma)으로도 알려져 있음), 비-소세포 폐암, 건초 거대 세포 종양 (건활막 거대 세포 종양(tenosynovial giant cell tumor) 또는 TGCT로도 알려져 있음), 다른 조직으로의 종양의 전이, 다른 만성 골수 증식성 질환, 예컨대 골수 섬유증, 및 색소성 융모 결절성 활막염 (pigmented villonodular synovitis; PVNS)을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은, 제한되는 것은 아니지만, 류머티스성 관절염, 골관절염(osteoarthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 강직성 척추염, 성인 스틸 병(Adult Still's), 사구체 신염(glomerulonephritis), 골다공증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 크론 병, 랑게르한스 세포 조직구증(Langerhans cell histiocytosis), 혈구 탐식 증후군(hemophagocytic syndrome), 다중심 망내 조직구증(multicentric reticulohistiocytosis), 파제트 병, 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis) 및 이식 거부 반응 (간, 신장 및 심장/폐 이식 포함)을 포함하는 자가면역성 장애 및 염증성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 심혈관 질환의 치료에 유용하다. 심혈관 질환의 예는 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 말초 혈관 질환, 관상 동맥 질환, 허혈/재관류(ischemia/reperfusion), 고혈압(hypertension), 재발 협착증(restenosis), 폐 동맥 고혈압 고혈압 및 동맥 염증을 포함한다. 심혈관 질환의 추가적인 예는 급성 호흡 곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome; ARDA), 동정맥 (AV) 루 개방성(arteriovenous fistula patency) 및 정맥 폐색성 질환 (veno-occlusive disease; post-HSC/BMT)을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 통증의 치료에 유용하다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 신경 손상의 결과로서의 통증의 치료에 유용하다. 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 신경 손상의 부재 하에 신경 염증 (신경염(neuritis))과 관련된 신경병성 통증의 치료에 유용하다. 이러한 통증 증후군은 요통, 악관절 (TMJ) 장애, 및 류머티스성 관절염을 포함한다.
본원에서 언급된 퀴녹살린 화합물은, 예를 들어, 코어 방향족 고리에 부착된 치환체에서 비-방향족 이중 결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수도 있다. 그러므로, 이들 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상체, 개개의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 및 씨스(cis)- 또는 트랜스(trans)- 이성질체 형태로서 발생할 수도 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 퀴녹살린 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 산성 또는 염기성 산성 작용기를 (예를 들어, 치환기 상에서) 가질 수도 있다. 이러한 염의 형성은 약학 산업에서 일상적인 관행이다. 본 발명의 퀴녹살린 화합물과 함께 사용될 수 있는 염의 예는, 예를 들어, 염기성 작용기에 대해서는 하이드로클로라이드, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 말레이트, 숙시네이트, 등, 산성 작용기에 대해서는 하이드록사이드, 암모늄, 알킬암모늄, 등을 포함한다. 이러한 퀴녹살린 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 유사하게, 산성 또는 염기성 기는, 예를 들어, 에스터로 기능화될 수도 있다. 이러한 기능화된 유도체는 생체 내에서(in vivo) 가수분해될 것이다. 그러므로, 이러한 유도체는 본 발명의 퀴녹살린 화합물의 프로-드러그로서 기능할 수도 있다. 프로-드러그의 형성은 단지 일상적인 기술만을 수반하며 당업자는 과도한 실험 없이 이러한 프로-드러그를 제조하고 사용하는 방법을 알 것이다.
또한 (1) 본 발명의 퀴녹살린 화합물 중 적어도 하나의 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물, (2) 단백질 키나아제-관련된 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 이러한 퀴녹살린 화합물의 유효량을 투여함으로써 상기 단백질 키나아제-관련된 질환 (예를 들어, 암)을 치료하는 방법, 및 (3) 적어도 하나의 단백질 키나아제를 본 발명의 퀴녹살린 화합물 중 적어도 하나와 접촉시킴으로써 상기 적어도 하나의 단백질 키나아제의 활성을 감소시키는 방법이 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단백질 키나아제-관련된 질환/장애", 또는 "단백질 키나아제-관련된 질환/장애", 또는 "단백질 키나아제에 의해 조절되는 질환/장애"는 비정상적인 단백질 키나아제 (PK) 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태 또는 적어도 하나의 PK의 활성으로의 변화로 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 말한다. 비정상적인 PK 활성은 높아진 PK 발현 수준, 또는 정상적인 조건에서 일어나지 않는 PK 발현의 존재로부터 발생할 수 있다. 본원에서 기술된 PK-관련된 질환/장애는 암, 당뇨병, 과다-증식 장애, 신장의 과증식성 장애, 신장 질환,
폰 히펠-린다우 질환(von Hippel-Lindau disease), 재발협착증, 섬유증, 건선(psoriasis), 골관절염, 류머티스성 관절염, 염증성 장애, 면역학적 장애, 예컨대 자가면역성 질환 (예를 들어, AIDS, 낭창(lupus), 등), 심혈관 장애 (예를 들어 아테롬성 동맥 경화증), 및 혈관 증식성 장애, 예컨대 비정상적인 혈관 형성(vasculogenesis)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "~을 치료하는"은 장애를 치유하거나(cure), 치유하거나(heal), 경감시키거나(alleviate), 완화하거나(relieve), 변경시키거나(alter), 구제하거나(remedy), 개선하거나(ameliorate), 향상시키거나(improve), 장애의 위험, 장애의 증상 또는 장애에 대한 성향에 영향을 주거나 또는 이것들을 감소시킬 목적으로, 단백질 키나아제-관련된 질환/장애에 걸렸거나, 또는 그것의 증상 또는 그것에 대한 성향을 가지고 있는 대상체에게 퀴녹살린 화합물을 투여하는 것을 말한다. 예를 들어, 암을 치료하는 것은 암 성장 또는 암 세포 성장의 억제, 암 성장의 퇴보 (즉, 검출 가능한 암의 크기를 감소시킴), 또는 암의 소멸을 유도하는 치료 결과를 말한다.
용어 "유효량"은 대상체에서 의도된 치료 효과를 부여하는데 필요한 활성제의 양을 말한다. 유효량은, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 작용제와의 동시-사용 가능성에 따라 달라질 수도 있다. 유효량의 결정은 단지 일상적인 기술만을 필요로 하고, 당업자는 과도한 실험 없이 의도된 사용을 위한 이러한 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 치료를 필요로 하는 대상체는 포유동물일 수 있다. 용어 "포유동물"은 인간 또는 비인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 래트, 또는 마우스를 말한다.
본 발명의 방법을 실시하기 위해서, 상기 기술된 약학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국부적으로, 직장으로, 비강으로, 볼로, 질로 또는 이식된 레저버를 통해 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 본원에서 사용된 바와 같이 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병소내, 및 두개내 주사 또는 투입 기술을 포함한다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 퀴녹살린 화합물은 정맥내로 투여될 수도 있으며, 적합한 담체는 생리 식염수 또는 포스페이트 완충된 식염수 (PBS), 및 점증제 및 가용화제, 예컨대 글루코오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이것들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
멸균 주사 가능한 조성물, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예컨대 TWEEN 80) 및 현탁화제를 사용하는 해당 분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이, 비-독성 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용 가능한 비히클(vehicle) 및 이용될 수 있는 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 이에 더하여, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 배지로서 통상적으로 이용된다 (예를 들어, 합성 모노- 또는 다이글리세리드). 올레산 및 그것의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은, 특히 폴리옥시에틸화된 버젼에서 올리브 오일 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로-허용 가능한 오일이기 때문에, 주사액의 제조에 유용하다. 이들 유성 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유한다. 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tween 또는 Span 또는 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 다른 유사한 에멀젼화제 또는 생물학적 이용 가능성 인핸서(enhancer)가 또한 제제화의 목적으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 조성물은, 제한되는 것이 아니라, 캡슐, 타블렛, 에멀젼 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한 임의의 경구 허용 가능한 투약 형태일 수 있다. 경구 사용을 위한 타블렛의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 전형적으로 추가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 분말을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여될 때, 활성 성분은 에멀젼화제 또는 현탁화제와 조합된 유상에서 현탁화되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우, 특정한 감미제, 착향제, 또는 착색제가 추가될 수 있다. 비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 약학적 제제의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 퀴녹살린 화합물-함유 조성물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
약학적 조성물 중의 담체는 제제의 활성 성분과 호환 가능하다 (그리고 바람직하게는, 그것을 안정화시킬 수 있다)는 의미에서 "허용 가능"해야 하고 치료되는 대상체에게 해롭지 않아야 한다. 활성 퀴녹살린 화합물과 더 가용성인 복합체를 형성하는 하나 이상의 가용화제 (예를 들어, 사이클로덱스트린)는 활성 화합물의 전달을 위한 약학적 담체로서 활용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
추가의 노력 없이, 상기 설명이 본 발명을 충분히 가능하게 할 것으로 생각된다. 그러므로, 하기 실시예는 단지 예로서 해석되어야 하고, 어떠한 방법으로도 본 개시물의 나머지 부분을 제한하려는 것은 아니다.
실시예
예시의 퀴녹살린 화합물이 표 1에서 나열된다. 그것들의 계산된 질량 및 관찰된 ESI-MS 데이터는 표 2에서 제공된다.
생물학적 활성
화학식 I의 다양한 화합물을 다양한 단백질 키나아제를 억제할 수 있는 능력에 대하여 테스트하였다. 상이한 분석들의 간략한 설명이 하기 기술되어 있다.
1. 생화학적 활성
CSF-1R 키나아제 분석
본원에서 개시된 테스트 화합물에 의한 CSF-1R 키나아제 활성의 억제를 AlphaScreen (PerkinElmer)에 의해 추정하였다. 표준 분석 조건은 최종 부피 25 mL로 분석 버퍼 (10 mM ATP, 10 mM MOPs, pH7.0, 0.21 mM EDTA, 0.5% 글리세롤, 1 mg/ml BSA, 0.01% 2-메르캅토에탄올, 0.001% Brij35) 중의 10 ng 비오틴-컨쥬게이션된 Poly-(Glu 4: Tyr 1) (Cisbio)를 가진 재조합 CSF-1R 키나아제 (SignalChem) 1.25 ng이었다. 반응물을 30℃에서 45 min 동안 인큐베이션하고 50 mM EDTA 5 μL을 추가하여 반응을 중단시켰다. AlphaScreen 키트를 사용하여 결과로 생성된 생성물을 분석하였고, Enspire Alpha (PerkinElmer)로 계수하였다. 대조군 반응물 (완전한 반응 혼합물)의 판독값을 0% 억제로 지정하고 효소가 없는 반응에 대한 판독값을 100% 억제로 지정하였다. CSF-1R 키나아제에 대한 본 발명의 퀴녹살린 화합물의 IC50 값을 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
c-KIT 키나아제 분석
본원에서 개시된 테스트 화합물에 의한 c-KIT 키나아제 활성의 억제를 방사선 측정 분석에 의해 추정하였다. 표준 분석 조건은 테스트 화합물 (4% DMSO의 최종 농도로 희석됨) 또는 DMSO 대조군의 존재 하에 키나아제 반응 버퍼 (10 mM MOPS pH 7.0, 0.21 mM EDTA, 0.5% 글리세롤, 0.001% Brij-35, 0.01 2-메르캅토에탄올, 1 mg/ml BSA, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 10 μM ATP, 웰 [33P]-ATP 당 0.1 μCi)에서 분석 버퍼 중의 기질 Poly-(Glu 4: Tyr 1) (sigma) 2 μg을 가진 재조합 c-Kit (SignalChem) 20 ng이었으며, 30℃에서 60분 동안 최종 부피는 25 μl였다. 3 % 인산 용액 5 μl를 추가하여 반응을 중단시켰다. 이어서 총 반응 용액을 필터 플레이트 (UniFilter-96 GF/B, PerkinElmer)로 수거하고, 5 min 동안 dH2O로 20회 세척하였다. MicroScint™-20 Cocktail (PerkinElmer) 30 μl를 건조된 플레이트에 추가하였다. 플레이트를 밀봉하고 TopCount 신틸레이션 검출기 (PerkinElmer)를 사용하여 계수하였다. 대조군 반응물 (완전한 반응 혼합물)의 판독값을 0% 억제로 지정하였고 효소가 없는 반응에 대한 판독값을 100% 억제로 지정하였다. c-KIT 키나아제에 대한 본 발명의 퀴녹살린 화합물의 IC50 값을 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
FLT3 키나아제 분석
본원에서 개시된 테스트 화합물에 의한 FLT3 키나아제 활성의 억제를 방사선 측정 분석으로 추정하였다. 표준 분석 조건은 테스트 화합물 (4% DMSO의 최종 농도로 희석됨) 또는 DMSO 대조군의 존재 하에 키나아제 반응 버퍼 (10 mM MOPS pH 7.0, 0.21 mM EDTA, 0.5% 글리세롤, 0.001% Brij-35, 0.01 2-메르캅토에탄올, 1 mg/ml BSA, MgCl2 10 mM, 10 μM ATP, 웰 [33P]-ATP 당 0.1 μCi)에서 분석 버퍼 중의 기질 Poly-(Glu 4: Tyr 1) (sigma) 2 μg을 가진 재조합 FLT3 (Thermo Fisher) 5 ng이었으며, 30℃에서 60분 동안 최종 부피는 25 μl였다. 3 % 인산 용액 5 μl를 추가하여 반응을 중단시켰다. 이어서 총 반응 용액을 필터 플레이트 (UniFilter-96 GF/B, PerkinElmer)로 수거하고, 5 min 동안 dH2O로 20회 세척하였다. MicroScint™-20 Cocktail (PerkinElmer) 30 μl를 건조된 플레이트에 추가하였다. 플레이트를 밀봉하고 TopCount 신틸레이션 검출기 (PerkinElmer)를 사용하여 계수하였다. 대조군 반응물 (완전한 반응 혼합물)의 판독값을 0% 억제로 지정하였고 효소가 없는 반응에 대한 판독값을 100% 억제로 지정하였다. FLT3 키나아제에 대한 본 발명의 퀴녹살린 화합물의 IC50 값을 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
PDGFRb 키나아제 분석
본원에서 개시된 테스트 화합물에 의한 PDGFRb 키나아제 활성의 억제를 방사선 측정 분석으로 추정하였다. 표준 분석 조건은 테스트 화합물 (4% DMSO의 최종 농도로 희석됨) 또는 DMSO 대조군의 존재 하에 키나아제 반응 버퍼 (10 mM MOPS pH 7.0, 0.21 mM EDTA, 0.5% 글리세롤, 0.001% Brij-35, 0.01 2-메르캅토에탄올, 1 mg/ml BSA, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 10 μM ATP, 웰 [33P]-ATP 당 0.1 μCi)에서 분석 버퍼 중의 기질 Poly-(Glu 4: Tyr 1) (sigma) 2 μg을 가진 재조합 PDGFRb (SignalChem) 10 ng이었으며, 30℃에서 60분 동안 최종 부피는 25 μl였다. 3 % 인산 용액 5 μl를 추가하여 반응을 중단시켰다. 이어서 총 반응 용액을 필터 플레이트 (UniFilter-96 GF/B, PerkinElmer)로 수거하고, 5 min 동안 dH2O로 20회 세척하였다. MicroScint™-20 Cocktail (PerkinElmer) 30 μl를 건조된 플레이트에 추가하였다. 플레이트를 밀봉하고 TopCount 신틸레이션 검출기 (PerkinElmer)를 사용하여 계수하였다. 대조군 반응물 (완전한 반응 혼합물)의 판독값을 0% 억제로 지정하였고 효소가 없는 반응에 대한 판독값을 100% 억제로 지정하였다. PDGFRb 키나아제에 대한 본 발명의 퀴녹살린 화합물의 IC50 값을 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
CSF-1R, c-KIT, FLT3, 및 PDGFRb에 대하여 선택된 본 발명의 퀴녹살린 화합물에 대한 IC50 값을 표 3에서 요약한다. 표에서, 부호 "+++"는 100 nM 미만의 IC50을 의미하고, 부호 "++"는 IC50이 100 내지 300 nM이라는 것을 의미하고, 부호 "+"는 IC50이 300 내지 1000 nM이라는 것을 의미한다.
2. 항-증식 활성
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제-관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수도 있다. 단백질 키나아제-관련된 질환은 암, 자가면역성 질환, 또는 혈관 증식성 장애일 수도 있다. 암은 폐암, 결장암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 간암, 췌장암, 방광암, 위암, 신장암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 자궁경부암, 구강암, 피부암, 뇌암, 림프종, 또는 백혈병일 수도 있다.
화합물에 의한 세포 성장의 억제를 CellTiter™-96 분석을 사용하여 측정하였다. 화합물의 세포 독성을 CSF-1-의존적 M-NFS-60 마우스 골수성 백혈병 세포, FLT3-ITD 돌연변이를 가진 FLT3 신호 중독된(addicted) MV4-11 인간 급성 골수성 백혈병 세포, c-KIT N822K 활성화 돌연변이를 가진 c-KIT 신호 중독된 Kasumi-1 인간 급성 골수성 백혈병 세포, 및 NRAS G12D 돌연변이를 숨기고 있는 THP-1 인간 급성 단핵구성 백혈병 세포에서 평가하였다.
M-NFS-60 세포 배양
본원에서 개시된 화합물을 M-NFS-60 세포 증식 분석에서 테스트하여 CSF-1R에 대한 세포 효능을 결정하였다. 쥐 골수아구성 세포주인 M-NFS-60 세포의 증식 및 생존률은 리간드 M-CSF가 그것의 수용체, CSF-1R에 결합하여 증식하는 것에 의존한다. CSF-1R 키나아제 활성의 억제는 감소된 성장 및/또는 세포사를 유발할 것이다. M-NFS-60 세포 (카탈로그 #CRL-1838)를 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)으로부터 수득하였다. 간략히 말하면, 세포를 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 10% 특성화된 소 태아 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA), 0.05 mM 2-메르캅토에탄올, 및 20 ng/mL 마우스 재조합 매크로파지 콜로니 자극 인자 (M-CSF)로 보충된 RPMI 1640 배지 중의 현탁액에서 키웠다. 세포를 포화 상태에 도달할 때까지 확장시켰으며 이 시점에 세포를 계대배양하거나 분석 용도로 수확하였다.
MV4-11 세포 배양
본원에서 개시된 화합물을 MV4-11 세포 증식 분석에서 테스트하여 FLT3 키나아제에 대한 세포 효능을 결정하였다. MV4-11 인간 급성 골수성 백혈병 세포는 리간드-독립적 FLT3-ITD 활성화 돌연변이를 숨기고 있으며, 이것은 그 증식이 FLT3-ITD 의존적이게 한다. FLT3 키나아제 활성의 억제는 감소된 성장 및/또는 세포사를 유발할 것이다. MV4-11 세포 (카탈로그 #CRL-9591)를 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)으로부터 수득하였다. 간략히 말하면, 세포를 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 10% 특성화된 열 비활성화 소 태아 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 보충된 IMDM 배지 중의 현탁액에서 키웠다. 세포를 포화 상태에 도달할 때까지 확장시켰으며 이 시점에 세포를 계대배양하거나 분석 용도로 수확하였다.
Kasumi-1 세포 배양
본원에서 개시된 화합물을 Kasumi 세포 증식 분석에서 테스트하여 c-KIT 키나아제에 대한 세포 효능을 결정하였다. Kasumi 인간 급성 골수성 백혈병 세포는 리간드-독립적 N822K c-KIT 활성화 돌연변이를 숨기고 있으며, 따라서 세포 증식은 c-KIT 신호에 의존적이었다. c-KIT 키나아제 활성의 억제는 감소된 성장 및/또는 세포사를 유발할 것이다. Kasumi-1 세포 (카탈로그 #CRL-2724)를 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA)으로부터 수득하였다. 간략히 말하면, 세포를 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 10% 특성화된 소 태아 혈청 (Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 보충된 RPMI 1640 배지 중의 현탁액에서 키웠다. 세포를 포화 상태에 도달할 때까지 확장시켰으며 이 시점에 세포를 계대배양하거나 분석 용도로 수확하였다.
THP-1 세포 배양
본원에서 개시된 화합물을 카운터 스크리닝(counter screening)으로서 THP-1 세포 증식 분석에서 테스트하여 세포 성장에 대한 선택적 항-증식성 활성이 각각의 부류 III RTK 신호전달에 의존한다는 것을 입증한다. THP-1 인간 급성 단핵구성 백혈병 세포는 NRAS G12D 돌연변이를 숨기고 있으며, 이것은 세포가 부류 III RTK 신호에 독립적으로 증식할 수 있게 한다. THP-1 세포 (카탈로그 #TIB-202)를 ATCC로부터 수득하였다. 간략히 말하면, 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 10% 특성화된 소 태아 혈청, 및 0.05 mM 2-메르캅토에탄올로 보충된 RPMI 1640에서 키웠다. 세포를 포화 상태에 도달할 때까지 확장시켰으며 이 시점에 세포를 계대배양하거나 분석 용도로 수확하였다.
M-NFS-60, Kasumi-1, MV4-11 및 THP-1 세포를 각각 2000, 64000, 6500, 및 5000 세포/웰로 96-웰 플레이트로 분주하였고, 37℃, 5% CO2에서 밤새도록 인큐베이션하였다. 이어서, 이러한 분주된 세포들을 증가하는 농도의 테스트 화합물로 처리하였고 추가로 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 끝나면, CellTiter96® AQueous One Solution Reagent (Promega)을 추가하고 4시간 동안 인큐베이션하였다. EMax® 마이크로플레이트 판독기 (Molecular Devices)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정함으로써 세포 생존률을 결정하였다.
곡선 맞춤을 위해 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 화합물 농도에 대한 성장 억제 퍼센트를 플롯팅함으로써 50% 억제 농도 (IC50) 값을 계산하였다. 본 발명의 선택된 퀴녹살린 화합물의 항-증식성 활성을 표 4에 나열하였다. 표에서, 부호 "+++"는 0.3 mM 미만의 IC50을 나타내고, "++"는 IC50이 0.3 내지 1 mM인 것을 나타내고, "+"는 IC50이 1 내지 10 mM인 것을 나타낸다.
3. 용골 세포 트르트레이트-저항성 산 포스파타아제 분석
테스트 화합물의 단계 희석액을 96-웰 검정 투명 바닥 플레이트에 분배하였다. 10% 특성화된 소 태아 혈청으로 보충된 DMEM 배지를 추가하여 화합물을 희석하였다. 희석된 화합물을 96-웰 검정 투명 바닥 플레이트로 옮겼다. 핵 인자 카파-베타 리간드의 수용체 활성화제 (RANKL) 및 M-CSF를 함유하는 성장 배지에서 웰 당 3천 개의 용골 세포 전구체 (Lonza, Walkersville, MD)를 추가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2, 및 95% 습도에서 7일 동안 인큐베이션하여 용골 세포 전구체를 분화시켰다. 인큐베이션 기간이 끝나면, 각 웰의 상층액 50 μL를 투명한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 상층액 샘플에서 타르트레이트-저항성 산 포스파타아제 활성을 산 포스파타아제 분석 키트 (Sigma, St. Louis, MO)를 사용하여 결정하였다. 흡광도를 플레이트 판독기를 사용하여 550 nm에서 측정하였다. 대조군 반응물 (완전 성장 배지 혼합물에서 배양된 세포)의 판독값을 0% 억제로 지정하였고 RANKL이 없는 배지에서 배양된 세포에 대한 판독값을 100% 억제로 지정하였다. 1 μM 처리시 각각의 화합물에 대한 용골 세포 분화에 대한 억제 활성을 2배수로 측정하였다.
1 μM 처리시 용골 세포 분화에 대하여 50% 초과의 억제 활성을 나타낸 화학식 I의 화합물을 다음 표 5에 나열하였다.
본 발명의 일부 구체예는 단백질 키나아제-관련된 질환, 예컨대 CSF-1R, FLT3, c-KIT, 및/또는 PDGFR 키나아제에 의해 매개되거나, 또는 CSF-1R, FLT3, c-KIT, 또는 PDGFR의 돌연변이 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예에 따르는 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명이 제한된 수의 구체예에 관하여 기술되어 있지만, 이 개시물의 이점을 갖는 당업자들은 본원에서 개시된 바와 같이 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 다른 구체예가 고안될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 약학적으로 허용 가능한 염:

    화학식 (I)
    상기 식에서:
    X는 NR6 및 O로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 -NR7- 및 -O-로 구성된 군으로부터 선택되고;
    U는 N 또는 CR8이고;
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시, 4-내지-6원 헤테로사이클일, 및 5원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬 및 C2-C6 알케닐은 C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되고; C1-C6 알킬아미노는 C1-C4 알킬, 또는 6원 헤테로사이클일 또는 아릴로 선택적으로 치환되고; C1-C6 알콕시는 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 다이알킬아미노로 선택적으로 치환되고; 및 헤테로사이클일은 아실, 아실옥시, C1-C4 알킬, 하이드록실 C1-C4 알킬, 알콕시 C1-C4 알킬, 아실옥시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 다이알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3원 헤테로사이클일로 선택적으로 치환되고, 상기 헤테로옥시사이클일 및 헤테로아릴의 헤테로원자는 개별적으로 및 독립적으로 N 및 O에서 선택되고;
    R2는 수소, 시아노 및 아미노 카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소이고; 및
    R8은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    G는 다음으로부터 선택된다:
    , ,
    , , ,
    , , , , ,
    , , , ,
    , , , 및 ,
    상기 식에서
    R9는 수소, 할로겐, 시아노, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬 C1-C6 알킬, C1-C6 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R14는 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q는 NR15 및 O로 구성된 군으로부터 선택되며, R15는 수소 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
    R16은 수소이며,
    각각의 n은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1 항에 있어서, X는 NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1 항에 있어서, Z은 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1 항에 있어서, 화합물은 다음의 것임을 특징으로 하는 화합물:
    3-메톡시-6-((6-(((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    N5-(3-메톡시퀴녹살린-6-일)-N2-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2,5-다이아민;
    3-메톡시-6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-6-((6-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)피리딘-3-일)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)퀴녹살린-6-아민;
    3-메톡시-6-((6-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(다이메틸아미노)-6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-6-((3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-6-((6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-6-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페녹시)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-(메틸아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질아미노)페닐아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-6-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(아이소프로필아미노)-6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(2-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(다이메틸아미노)-6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페녹시)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-에톡시벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-메톡시-6-(3-메톡시-4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질옥시)페닐아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    N-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-모르폴리노퀴녹살린-6-아민;
    N7-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-N2-메틸퀴녹살린-2,7-다이아민;
    3-메톡시-6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페녹시)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페녹시)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페녹시)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-아이소프로필벤질아미노)-3-메톡시페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-에톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페녹시)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(4-(트라이플루오로메톡시)벤질옥시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-에틸벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-에톡시벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(5-메톡시-6-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-3-일아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(4-메톡시벤질아미노)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-플루오로벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-((3-메틸옥세탄-3-일)메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(사이클로펜틸메톡시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-((2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)메톡시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-에톡시-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(4-클로로벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(6-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-3-일아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(2-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(4-(3,4-다이메톡시벤질옥시)-3-메톡시페닐아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-(3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐아미노)-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)(메틸)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-3-(피롤리딘-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((4-시아노벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-시아노벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    1-(8-시아노-7-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일 아세테이트;
    6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(4-메틸피페리딘-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(1H-이미다졸-1-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    (1-(8-시아노-7-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)피페리딘-4-일)메틸 아세테이트;
    3-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    2-(4-(8-시아노-7-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)피페라진-1-일)에틸 아세테이트;
    3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-3-((2-모르폴리노에틸)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-시아노벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-(4-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(피롤리딘-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(아제티딘-1-일)-6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-시아노벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-((4-((3-플루오로-4-메톡시벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(아제티딘-1-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(아제티딘-1-일)-6-((4-((3-시아노벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-6-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-3-(피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-(프로프-2-인-1-일옥시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-플루오로-4-메톡시벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((2-플루오로-4-메톡시벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-시아노-4-메톡시벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-프로필피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3,4-다이플루오로벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-에틸피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-아이소프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    N-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3-(프로프-1-엔-2-일)퀴녹살린-6-아민;
    6-((3-메톡시-4-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-3-(프로프-1-엔-2-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-아이소프로필-6-((3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-(다이플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-에톡시피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((1-프로필-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-아이소프로폭시-6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-(푸란-3-일메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-(푸란-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((5-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((5-(메톡시메틸)피리딘-2-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-(티오펜-3-일메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((2-메틸피리미딘-5-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)(메틸)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((6-사이클로프로필피리딘-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)(메틸)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(다이메틸아미노)-6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르복스아미드;
    3-(3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(다이메틸아미노)-6-((3-메톡시-4-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-시아노-4-메톡시벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-(다이메틸아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((3-시아노-4-메톡시벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-메톡시퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((4-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)메톡시)-3-메톡시페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-모르폴리노-6-((6-((4-(트라이플루오로메틸)벤질)아미노)피리딘-3-일)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((5-메톡시-6-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    6-((5-메톡시-6-((6-메톡시피리딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴;
    3-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)-6-((3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)퀴녹살린-5-카르보나이트릴; 또는
    6-((3-메톡시-4-((6-메틸-1-(λ1-옥시데인일)-1λ4-피리딘-3-일)메톡시)페닐)아미노)-3-모르폴리노퀴녹살린-5-카르보나이트릴.
  5. 제1 항 내지 제4 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 그것의 입체이성질체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 질환 또는 장애 치료용 약학적 조성물로서; 상기 질환 또는 장애는 섬유증(fibrosis), 골-관련 질환, 암, 자가면역 장애, 염증성 질환, 심혈관 질환, 통증 및 화상으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  6. 제5 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 콜로니 자극 인자-1 수용체(colony-stimulating factor-1 Receptor; CSF-1R), FMS-유사 티로신 키나아제 3(FMS-like tyrosine kinase 3; FLT3), c-KIT, 및/또는 혈소판 성장 인자 수용체(Platelet-derived growth factor receptor; PDGFR) 키나아제에 의해 매개되거나, 또는 CSF-1R, FLT3, c-KIT, 또는 PDGFR의 돌연변이 키나아제에 의해 매개되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제5 항에 있어서, 질환 또는 장애는 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제7 항에 있어서, 암은 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 전립선암, 유방암, 난소암, 흑색종, 다형성 신경교아종, 골 거대 세포 종양, 비-소세포 폐암, 건초 거대 세포 종양, 다른 조직으로의 종양의 전이, 골수 섬유증, 색소성 융모 결절성 활막염, 및 위장관 간질성 종양으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020197012725A 2016-10-10 2017-10-09 Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물 KR102609813B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662406328P 2016-10-10 2016-10-10
US62/406,328 2016-10-10
PCT/US2017/055809 WO2018071348A1 (en) 2016-10-10 2017-10-09 Quinoxaline compounds as type iii receptor tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190059959A KR20190059959A (ko) 2019-05-31
KR102609813B1 true KR102609813B1 (ko) 2023-12-07

Family

ID=61905910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197012725A KR102609813B1 (ko) 2016-10-10 2017-10-09 Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10689362B2 (ko)
EP (1) EP3523285A4 (ko)
JP (1) JP7206188B2 (ko)
KR (1) KR102609813B1 (ko)
CN (1) CN110325515B (ko)
AU (1) AU2017342928B2 (ko)
BR (1) BR112019007271A2 (ko)
CA (1) CA3039919A1 (ko)
IL (1) IL265829B (ko)
RU (1) RU2019113764A (ko)
SG (1) SG11201903091VA (ko)
TW (1) TWI648266B (ko)
WO (1) WO2018071348A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112023004719A2 (pt) * 2020-09-21 2023-04-18 Hutchison Medipharma Ltd Compostos heteroaromáticos e usos dos mesmos
WO2022232116A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Biochemical activation of dysfunctional skeletal stem cells for skeletal regeneration
WO2023082145A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 4B Technologies (Suzhou) Limited Intermediate compound of quinoxaline and preparation process thereof
CN114605391B (zh) * 2022-02-21 2024-01-26 广州六顺生物科技股份有限公司 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用
CN115141177B (zh) * 2022-08-30 2022-12-09 福贝生物科技(苏州)有限公司 喹喔啉类化合物马来酸盐的新晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
WO2013112950A2 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000023444A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
US7304092B1 (en) * 2002-11-12 2007-12-04 Yale University Compounds and methods for treating tumors, cancer and hyperproliferative diseases
FR2856686A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Sod Conseils Rech Applic Benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
CN101432281B (zh) * 2006-04-19 2013-08-28 诺瓦提斯公司 6-0-取代的苯并*唑和苯并噻唑化合物以及抑制csf-1r信号传导的方法
WO2008063888A2 (en) * 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
UA103478C2 (ru) * 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы
EP2473498A1 (en) * 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201007286D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) * 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2840080B1 (en) * 2012-04-17 2017-12-06 FUJIFILM Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof
WO2016077632A2 (en) * 2014-11-13 2016-05-19 Buck Institute For Research On Aging Inhibition of proline catabolism for the treatment of cancer and other therapeutic applications

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
WO2013112950A2 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP3523285A1 (en) 2019-08-14
CN110325515A (zh) 2019-10-11
AU2017342928B2 (en) 2021-09-09
JP2019530708A (ja) 2019-10-24
SG11201903091VA (en) 2019-05-30
TWI648266B (zh) 2019-01-21
RU2019113764A (ru) 2020-11-13
CA3039919A1 (en) 2018-04-19
AU2017342928A1 (en) 2019-05-23
KR20190059959A (ko) 2019-05-31
WO2018071348A1 (en) 2018-04-19
EP3523285A4 (en) 2020-04-22
IL265829A (en) 2019-06-30
TW201817720A (zh) 2018-05-16
JP7206188B2 (ja) 2023-01-17
CN110325515B (zh) 2023-06-20
IL265829B (en) 2022-06-01
RU2019113764A3 (ko) 2021-01-29
BR112019007271A2 (pt) 2019-09-17
US10689362B2 (en) 2020-06-23
US20190308949A1 (en) 2019-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102609813B1 (ko) Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물
CN114269735B (zh) 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
AU2014231437B2 (en) Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage
KR20230010836A (ko) Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물
EA015751B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
KR102548229B1 (ko) 결정질 fgfr4 억제제 화합물 및 그의 용도
EA019966B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2014040549A1 (zh) 炔杂芳环化合物及其应用
WO2014003483A1 (en) Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
US9388165B2 (en) Isoquinoline-5-carboxamide derivative having inhibitory activity for protein kinase
CA3003554A1 (en) Pyrropyrimidine compounds as mnks inhibitors
JP2012529528A (ja) トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
US7399761B2 (en) Phthalazine derivatives with angiogenesis inhibiting activity
KR102433758B1 (ko) 퀴녹살린 화합물, 그것의 제조 방법 및 용도
TWI759829B (zh) 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物
KR20160040301A (ko) 증식성 질환의 치료를 위한 １ｈ― 피라졸로［3,4―ｂ］피리딘의 유도체 및 그의 약학 조성물
WO2024105363A1 (en) Pyridone and pyrimidinone inhibitors of hematopoietic progenitor kinase 1
CN116635390A (zh) 作为血清素1b受体调节剂的强效和选择性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)