CN110325515B - 作为ⅲ型受体酪氨酸激酶抑制剂的喹喔啉化合物 - Google Patents

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Abstract

一种能够抑制激酶、用于治疗由这些激酶介导的疾病或紊乱的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

Description

作为Ⅲ型受体酪氨酸激酶抑制剂的喹喔啉化合物
发明背景
技术领域
本发明涉及新化合物及在治疗中使用的方法，尤其涉及某些经取代的喹喔啉化合物和其在抑制、调节和/或调控Ⅲ型受体酪氨酸激酶中的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)是一蛋白激酶的亚家族。Ⅲ型受体酪氨酸激酶，包括PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、c-KIT和CSF-1R，涉及各种增殖性疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病。Ⅲ型受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂为治疗这些疾病提供了一种合理的方法。
CSF-1R(M-CSFR)是一巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)的受体。CSF-1与其受体的结合激活信号转导路径，包括PI3K/Akt和MAPK路径，导致单核细胞/巨噬细胞谱系的增殖、存活、活动和分化。CSF-1R和/或其配位体的表达升高或活化已在多种癌症中发现，且M-CSF水平升高与某些癌症的不良预后有关。M-CSF是与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)募集有关的几种细胞因子之一，其促成肿瘤血管生成和肿瘤进展至转移。CSF-1R的活化也导致破骨细胞前体的增殖和分化，进而介导骨吸收的过程。因此可通过抑制CSF-1R治疗癌症，尤其是癌症侵入、血管生成、转移、免疫耐受和骨转移的治疗。因为CSF-1R在破骨细胞生物学中的作用，CSF-1R也是骨质疏松、炎性关节炎和其他炎性骨侵蚀的重要治疗靶点。
血小板生长因子受体(Platelet growth factor receptor，PDGFR)的受体酪氨酸激酶与各种增生性紊乱有关，诸如神经胶质瘤、肉瘤、慢性粒单核细胞白血病(chronicmyelomonocytic leukemia，CML)和胃肠道紊乱，使其成为抗肿瘤治疗的潜在靶点。
FLT3在造血干细胞的增殖和分化中扮演重要的角色。目前有十几种FLT3抑制剂正在开发中，其中有一些已显示出令人信服的抗AML临床效果。FLT3受体也在树突细胞祖细胞中表达，抑制FLT3下调DC介导的炎症反应和自体免疫反应。
c-KIT(或SCFR)是PDGFR家族的另一成员，c-KIT突变与胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、肥大细胞/骨髓白血病、精原细胞瘤/无性细胞瘤和黑色素瘤相关。格列卫(Gleevec)在2002年获得FDA批准用于c-KIT介导的GIST。
尽管各种酪氨酸激酶抑制剂被证明是有用的治疗剂，仍然需要Ⅲ型激酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及抑制激酶，如CSF-1R、c-KIT和/或PDGFR激酶的新抑制剂，可用于治疗由这些激酶介导的疾病或紊乱，例如癌症、自身免疫性疾病和骨吸收性疾病。
本发明的实施例基于意外地发现某些喹喔啉化合物可抑制Ⅲ型RTKs(例如PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、c-KIT和CSF-1R)的活性。这些化合物可用于医学治疗、药物组合物和调控CSF-1R、FLT3、c-KIT和/或PDGFR激酶活性的方法，包括CSF-1R、FLT3、c-KIT和/或PDGFR激酶的野生型和/或突变形式。这些特性允许这些喹喔啉化合物应用于治疗蛋白酪氨酸激酶相关疾病和/或病状。
根据本发明的实施例，化合物具有通式Ⅰ：
Figure BDA0002084985570000021
其立体异构体，或其前药，或其药学上可接受的盐，其中X、U、Z、G、R1、R2和R3如本文所定义。
本发明的一个方面涉及药物组合物，包括式Ⅰ化合物和载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面涉及抑制哺乳动物的Ⅲ型受体酪氨酸激酶(诸如PDGFR、CSF-1R、FLT-3和/或c-KIT)的方法。根据本发明的实施例的一种方法包括：向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及一种治疗哺乳动物的疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫紊乱、炎症性疾病、心血管疾病、疼痛和烧伤。根据本发明的实施例的方法包括，向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及式Ⅰ化合物用于制备可治疗哺乳动物疾病或紊乱的药物的用途，所述疾病或紊乱选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫紊乱、炎症性疾病、心血管疾病、疼痛和烧伤。
本发明的另一方面涉及式Ⅰ化合物或其药物组合物，用于治疗哺乳动物的疾病或紊乱，所述疾病或紊乱选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫紊乱、炎症性疾病、心血管疾病、疼痛和烧伤。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，包括本发明的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
从以下内容和所附的权利要求书可以明显看出本发明的其他方面和优点。
详细说明
虽然将描述列举的实施例，但应理解其并非意欲将本发明限制于这些实施例。相反，本发明意欲涵盖所有替代方案、修改和等效物，其可包括在如由权利要求书所限定的范围内。
术语“烷基”指含有(除非另外说明)1至20个碳原子的直链或分支链单价饱和烃。此描述中的数值范围意欲包括所定义范围内的任何数值，如同个别数值已经分别揭示。举例而言，1至20个碳的烷基应包括C1、C2、……C20，以及C1-C20、C1-C15、C1-C10、C1-C6、C1-C4等。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“烯基”指含有2至20个碳原子(例如C2-C10)和一或多个双键的直链或分支链单价烃。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基和1,4-丁二烯基。
术语“炔基”指含有2至20个碳原子(例如C2-C10)和一或多个三键的直链或支链单价烃。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基，和1-甲基-2-丁炔基。
术语“烷氧基”指-O-烷基，其中该烷基部分如上文所定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所定义，术语“酰氧基”指-O-C(O)-R基团，其中R可为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。
术语“氨基”指NH2。术语“烷基氨基”指-N(R)-烷基，其中“烷基”如上文所定义且R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。
术语“环烷基”指具有3至30个碳原子(例如C3-C6或C3-C12)的单价饱和烃环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。
术语“环烯基”指具有3至30个碳(例如C3-C6或C3-C12)和一或多个双键的单价非芳香族烃环系。实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“杂环烷基”指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)的单价非芳香族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环环系。杂环烷基的实例包括哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、二氧环己烷基、吗啉基和四氢呋喃基。
术语“杂环烯基”指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)和一或多个双键的单价非芳香族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环环系。
术语“芳基”指单价6碳单环、10碳双环或14碳三环芳环系。芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。
术语“芳氧基”指-O-芳基，其中“芳基”如上文所定义。术语“芳基氨基”指-N(R)-芳基，其中“芳基”如上文所定义且R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。术语“杂芳基”指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)的单价芳香族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环环系。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基、吡咯基、异喹啉基、嘌呤基、噁唑基、吡唑基和咔唑基。在所有这些术语中，“芳基”部分如上文所定义。
上文所描述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、芳基和杂芳基可为经取代或未经取代的部分。氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基上的可能的取代基包括C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、芳基氨基、羟基、卤素、氧代(O＝)、硫代(S＝)、硫基、C1-C10烷硫基、芳基硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫酰基、脒基、巯基、酰氨基、硫脲基、硫氰基、磺酰氨基、胍、脲基、氰基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基、脲基、氨基甲酰(-C(O)NH2)、羧基(-COOH)和羧酸酯。烷基、烯基或炔基上的可能的取代基包括除C1-C10烷基外所有的上文所列举的取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可彼此稠合。
本文提供适用于治疗或预防由蛋白酪氨酸激酶如CSF-1R调控/介导(或与其相关)的疾病、病状和/或紊乱的化合物及其药物组合物。
本发明的实施例涉及式I化合物：
Figure BDA0002084985570000051
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中：
X选自由以下所组成的组：CR4R5、NR6、O和S；
Z选自由-NR7-和-O-所组成的组；
U为N或CR8；
G选自由以下所组成的组：芳基、杂芳基、环烷基、杂环、烯和炔，其中的每一者任选被氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基和C3-C6环烷基取代。
R1选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、3至6元杂环基和5至6元杂芳基，其中烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基氨基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基任选被卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和环丙基取代；
R2选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基；
R3选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；
R4选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基和芳基；
R5选自由以下所组成的组：氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；
R6选自由以下所组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；
R7选自由以下所组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；且
R8选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。
根据本发明的一些实施例，式1化合物可包含：
G选自：
Figure BDA0002084985570000061
其中：
R9选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、羰基C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基氨基和羰基C1-C6二烷基氨基；且
R10选自由以下所组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
根据本发明的一些实施例，式1化合物可包含：
G选自：
Figure BDA0002084985570000071
其中
R11选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、羰基C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基氨基和羰基C1-C6二烷基氨基；且
R12选自由以下所组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
根据本发明的一些实施例，式1化合物可包含：
G选自：
Figure BDA0002084985570000072
其中
R13选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基。
根据本发明的一些实施例，式1化合物可包含：
G选自：
Figure BDA0002084985570000073
其中
R14选自由以下所组成的组：氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基；且
Q选自NR15、O和S，其中R15选自由以下所组成的组：氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基。
根据本发明的一些实施例，式1化合物可包含：
G选自：
Figure BDA0002084985570000081
其中
R16选自由以下所组成的组：氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、3至6元杂环基、5至6元杂芳基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基。
本领域技术人员应理解，在上述式(Ⅰ)中，不同的取代基的所有可能的组合或排列均在本发明的范围内。可利用易于获得的材料/试剂和已知的化学反应制备这些化合物。基于公知常识和本公开中的教导，本领域技术人员应能够在无过度实验的情况下制备和使用这些化合物。
以下反应方案(反应方案1至反应方案15)提供可用于制备式(Ⅰ)化合物的示例性程序。然而，本领域技术人员应理解，这些实例仅用于说明且其修改或变化形式在不背离本发明范围的情况下为可能的。根据本发明的实施例合成的喹喔啉化合物可用任何已知的技术纯化，如通过快速柱色谱、高效液相色谱、结晶或任何其他合适的方法进行。
中间体Ⅰ
反应方案1
Figure BDA0002084985570000082
在化合物1(1.0当量)和醇(G-CH2-OH，1.0当量)的四氢呋喃(0.2M)溶液中加入氢化钠(1.1当量)，0℃下搅拌。3.0小时后，利用TLC追踪反应并以饱和氯化铵溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
在化合物2(1.0当量)的乙醇与水的溶液中加入铁粉(3.0当量)和一滴浓盐酸。混合物回流6.0小时后过滤。滤液以乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩并由柱色谱纯化，得到化合物3。
中间体Ⅱ
反应方案2
Figure BDA0002084985570000091
在2-氟-5-硝基吡啶4(1.0当量)和胺(G-CH2-HN-R7，1.0当量)的四氢呋喃(0.2M)溶液中加入三乙胺(1.1当量)并在25℃下搅拌。3.0小时后，利用TLC追踪反应并加入饱和食盐水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
在化合物5(1.0当量)的乙醇与水的溶液中加入铁粉(3.0当量)和一滴浓盐酸。将混合物回流6.0小时后过滤。滤液以乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩并由柱色谱纯化，得到化合物6。
中间体Ⅲ
反应方案3
Figure BDA0002084985570000092
在化合物7(1.0当量)和烷基氯化物(G-CH2-Cl，1.1当量)的四氢呋喃溶液中加入碳酸钾(1.5当量)并在25℃下搅拌。6.0小时后，利用TLC追踪反应并以1N盐酸淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
在化合物8(1.0当量)的乙醇与水的溶液中加入铁粉(3.0当量)和一滴浓盐酸。将混合物回流6.0小时后过滤。滤液以乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩并由柱色谱纯化，得到化合物9。
中间体Ⅳ
反应方案4
Figure BDA0002084985570000101
4-硝基苯胺10(1.0当量)和醛(G-CHO，1.0当量)的二氯甲烷(0.2M)溶液在25℃，氮气下搅拌。三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)以小份加入，反应混合物在25℃下搅拌过夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
在化合物11(1.0当量)的乙醇与水的溶液中加入铁(3.0当量)和一滴浓盐酸。将混合物回流6.0小时后过滤。滤液以乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后，浓缩并纯化，得到化合物12。
中间体Ⅴ
反应方案5
Figure BDA0002084985570000102
在化合物13(1.0当量)的乙腈(0.2M)溶液中加入粉末状碳酸钾(1.2当量)并逐滴加入烷基氯化物(G-CH2-Cl，1.1当量)。混合物在氮气下剧烈搅拌3小时。过滤并浓缩得到固体产物。
在化合物14(1.0当量)的二氯甲烷(2.0M)溶液中加入间-氯过氧苯甲酸(mCPBA，80-85％，1.3当量)。混合物在25℃下搅拌3.0小时并由TLC监测反应。浓缩溶剂至其一半体积并过滤以移除沉淀的mCPBA。用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤滤液。随后在减压下移除溶剂，得到油性残余物。在0℃下将此油性残余物重新溶于甲醇，并向溶液中加入2.5M氢氧化钠水溶液。1.5小时后，用2M盐酸酸化反应物并用乙酸乙酯萃取分离产物。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并纯化，得到化合物15。
中间体Ⅵ
反应方案6
Figure BDA0002084985570000111
4-乙酰氧基苯胺16(1.0当量)和醛(G-CHO，1.0当量)的二氯甲烷(0.2M)溶液在25℃氮气下搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)并在25℃搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取三次，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。
化合物17和氢氧化锂的甲醇与水的溶液在25℃下搅拌2.0小时。用2M盐酸水溶液酸化反应物并用乙酸乙酯萃取分离产物。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩并纯化，得到化合物18。
中间体Ⅶ
反应方案7
Figure BDA0002084985570000112
在经取代的喹喔啉酮(19)的乙酸(0.1M)溶液中缓慢加入溴(1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。过滤收集所得固体并用己烷洗涤，得到7-溴-取代的喹喔啉酮20。
将化合物20(1.0当量)的磷酰氯(1.0M)悬浮液加热至回流并持续6小时。然后将所得的澄清溶液冷却至室温并用水淬灭。过滤收集所得固体，得到7-溴-2-氯取代的喹喔啉21，不需纯化即用于下一步骤。
中间体Ⅷ
反应方案8
Figure BDA0002084985570000113
将乙醛酸或乙醛酸烷基酯与3-取代-4-氯苯-1,2-二胺22在有机溶剂中搅拌。纯化所得产物为7-氯-取代的喹喔啉酮23。
将7-氯-取代的喹喔啉酮23(1.0当量)的磷酰氯(1.0M)悬浮液加热至回流并持续6小时。然后将所得的澄清溶液冷却至室温并用水淬灭。过滤收集所得固体，得到2,7-二氯-取代的喹喔啉24，不需纯化即用于下一步骤。
中间体Ⅸ
反应方案9
Figure BDA0002084985570000121
室温下在2-氯-取代的喹喔啉25(1.0当量)的醇(ROH，0.5M)溶液中加入碳酸钾(1.1当量)并在40℃加热反应2小时。冷却后，过滤反应混合物并在真空中浓缩。所得残余物以乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到化合物26。
中间体Ⅹ
反应方案10
Figure BDA0002084985570000122
室温下在2-氯-取代的喹喔啉27(1.0当量)的胺(R'RNH，0.5M)溶液中加入三乙胺(1.1当量)并在60℃加热反应2小时。冷却后，过滤反应混合物并在真空中浓缩。所得残余物以乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空中浓缩，得到化合物28。
中间体Ⅺ
反应方案11
Figure BDA0002084985570000123
在7-溴-取代的喹喔啉29(1.0当量)的硫酸溶液中加入硝酸。在室温下搅拌反应混合物8小时。将混合物倒入冰水混合物中，并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体，得到7-溴-8-硝基-取代的喹喔啉30。
在7-溴-8-硝基-取代的喹喔啉30(1.0当量)的乙酸乙酯/二甲基甲酰胺(6:1)溶液中加入氯化锡(Ⅱ)(SnCl2；10.0当量)。在100℃下搅拌反应混合物16小时。冷却后，混合物在真空中浓缩，所得残余物用乙酸乙酯稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到6-溴-取代的喹喔啉-5-胺31。
中间体Ⅻ
反应方案12
Figure BDA0002084985570000131
-10℃下在7-溴-取代的喹喔啉-5-胺32(1.0当量)、氯化氢(1.5当量)和亚硝酸钠(1.1当量)的水溶液中加入碘化钾(1.2当量)。将反应在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释粗反应混合物，有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。在减压下移除溶剂，用硅胶柱色谱纯化残留物，得到7-溴-8-碘-取代的喹喔啉33。
在密封管中，使7-溴-8-碘-取代的喹喔啉33(1.0当量)、氰化钾(2.0当量)、碘化铜(1.1当量)和1,10-菲咯啉一水合物(0.2当量)在二甲基甲酰胺中于110℃下加热24小时。将反应混合物过滤并以甲醇洗涤，真空下移除溶剂。用乙酸乙酯稀释粗反应混合物，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压下移除乙酸乙酯，用硅胶柱色谱纯化残留物，得到7-溴-8-氰基-取代的喹喔啉34。
最终产物Ⅰ
反应方案13
Figure BDA0002084985570000132
将取代的喹喔啉35(1.0当量)、碳酸铯(3.0当量)、醋酸钯(II)(0.1当量)、化合物36(1.0当量)和xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨)(0.02当量)在1,4-二噁烷(0.3M)中于110℃下加热2小时。将溶液过滤，以甲醇洗涤并在真空中浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到最终化合物37。
最终产物Ⅱ
反应方案14
Figure BDA0002084985570000141
在化合物37(1.0当量)和烷基卤化物(R6-X，1.0当量)的四氢呋喃(0.2M)溶液中加入氢化钠(1.1当量)并在0℃搅拌。3.0小时后，反应利用TLC追踪并以饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到最终化合物38。
最终产物Ⅲ
反应方案15
Figure BDA0002084985570000142
将取代的喹喔啉39(1.0当量)、碳酸铯(3.0当量)、CuI(0.1当量)和化合物40(1.0当量)在二甲基甲酰胺(0.3M)中于110℃下加热2小时。将溶液过滤，用甲醇洗涤并在真空中浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到最终化合物41。
最终产物Ⅳ
反应方案16
Figure BDA0002084985570000143
在卤化物43(1.2当量)的甲苯/乙醇(0.2M)溶液中加入喹喔啉化合物42(1.0当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)和碳酸铯(1.2当量)，并将混合物在100℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并以硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩。用色谱法纯化残留物，得到最终化合物44。
最终产物Ⅴ
反应方案17
Figure BDA0002084985570000151
在化合物45(1.0当量)和炔卤化物(1.0当量)的四氢呋喃(0.2M)溶液中加入氢化钠(1.1当量)并在0℃下搅拌。3.0小时后，反应以TLC追踪并用饱和氯化铵溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残留物，得到最终化合物46。
上述反应方案说明如何制备本发明的喹喔啉化合物。本领域技术人员可理解其中包含的反应及反应所使用的试剂是公知的。因此，基于上述教示内容与本领域的常识，如本文中所定义的各种取代基喹喔啉化合物可由本领域技术人员在无需创造性努力的情况下制备。
式Ⅰ化合物代表了诸如PDGFR、CSF-1R、FLT3和c-KIT的蛋白酪氨酸激酶的新的有效抑制剂，并可用于预防和治疗由这些激酶所引起的紊乱。
式Ⅰ化合物对于治疗选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫紊乱、炎症性疾病、心血管疾病、疼痛和烧伤的疾病或紊乱可具治疗价值。
根据本发明的一些实施例，式Ⅰ化合物适用于纤维化疾病的治疗。纤维化的实例包括特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、肾源性基因统性纤维化(nephrogenic genic systemic fibrosis，NSF)、肝硬化、糖尿病诱发性肾病、心脏纤维化(例如，心内膜心肌纤维化)、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、瘢痕瘤形成、硬皮病和全身性硬化症。纤维化疾病的额外实例包括局部区段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis，FSGS)、全身性硬化症中的间质性肺病(interstitial lung disease in systemic sclerosis，SSc-ILD)、原发性胆汁性肝硬化、乙醇性肝硬化、间质纤维化和肾小管萎缩(interstitial fibrosis and tubularatrophy，CAD)、增生性玻璃体视网膜病变和疤痕(肥厚性和瘢痕瘤)。
根据本发明的一些实施例，式Ⅰ化合物适用于治疗骨相关疾病，包括转移性骨病、治疗诱发性骨质流失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、佩吉特氏病(Paget'sdisease)和牙周病。骨质疏松症可能归因于(1)女性的停经，(2)男性或女性的衰老，(3)在童年和青春期期间次优的骨生长，这导致未能达至骨质峰值，和/或(4)继发于其他疾病状况、饮食障碍、药物和/或医学治疗(例如，起因于用糖皮质激素、芳香酶抑制疗法或抗雄激素疗法的治疗)的骨质流失。
其他可根据本发明治疗的溶骨疾病为更局部的。具体实例为转移性肿瘤诱发性骨质溶解。在此情况下，骨癌或骨转移导致局部骨质溶解，其引起疼痛、骨无力和骨折。此类局部骨质溶解也允许肿瘤通过在骨中为其产生更多空间并自骨基质释放生长因子而长得更大。当前已知会导致肿瘤诱发性骨质溶解的癌症包括血液系统恶性肿瘤(例如，骨髓瘤和淋巴瘤)和实体肿瘤(例如乳腺、前列腺、肺、肾和甲状腺)。所有这些疾病都在本发明考虑的治疗内。
根据本发明的一些实施例，式Ⅰ化合物适用于治疗癌症和增生性紊乱。实例包括多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨的巨细胞瘤(也称为骨巨细胞瘤(osteoclastome))、腱鞘的巨细胞瘤(也称为腱鞘巨细胞瘤或TGCT)、肿瘤到其他组织的转移、其他慢性骨髓增殖性疾病(诸如骨髓纤维化和色素沉着绒毛结节性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS))。
根据本发明的一些实施例，式Ⅰ化合物适用于治疗自体免疫紊乱和炎症性疾病，包括但不限于，类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、成人斯蒂尔病(Adult Still's)、丝球体肾炎、骨质疏松症、休格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、噬血细胞症候群、多中心网状组织细胞增多病、佩吉特氏病(Paget's disease)、原发性硬化性胆管炎和移植(包括肝、肾和心/肺移植)排斥反应。
根据本发明的一些实施例，式Ⅰ化合物适用于治疗心血管疾病。心血管疾病的实例包括动脉粥样硬化、外周血管疾病、冠状动脉疾病、缺血/再灌注、高血压、再狭窄、肺动脉高血压和动脉发炎。心血管疾病的额外实例包括急性呼吸窘迫症候群(acute respiratorydistress syndrome，ARDA)、动静脉(arteriovenous，AV)瘘通畅和静脉闭塞性疾病(post-HSC/BMT)。
根据本发明的一些实施例，式Ⅰ化合物适用于治疗疼痛。在一个实施例中，式Ⅰ化合物适用于治疗因神经损伤所致的疼痛。在一个实施例中，式Ⅰ化合物适用于治疗与无神经损伤的神经发炎(神经炎)相关的神经痛。此类疼痛症候群包括背痛、颞下颌关节(temporomandibular joint，TMJ)紊乱和类风湿性关节炎。
本文所提和的喹喔啉化合物可含有一个非芳香族双键和一或多个不对称中心，例如，在与核心芳环连接的取代基中。因此，这些化合物可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体、非对映异构混合物形式和顺式或反式异构形式出现。所有此类异构形式都在本发明的范围内。本发明的喹喔啉化合物可具有酸性或碱性官能团(例如，在取代基上)可形成盐，尤其药学上可接受的盐。这种盐的形成是制药行业中的常规实践。可与本发明的喹喔啉化合物一起使用的盐的实例包括，例如用于碱性官能团的盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐等，和用于酸性官能团的氢氧化物、氨、烷基氨等。此类喹喔啉盐在本发明的范围内。类似地，酸性或碱性基团可以被官能化，例如成为酯。此类官能化的衍生物将在体内水解。因此，此类衍生物可充当本发明的喹喔啉化合物的前药。前药的形成仅涉及常规技能且本领域技术人员应知道在无过度实验的情况下怎样制备和使用此类前药。
也在本发明的范围内的是(1)一种药物组合物，其含有有效量的本发明的喹喔啉化合物中的至少一种和药学上可接受的载体，(2)一种治疗蛋白激酶相关疾病(例如，癌症)的方法，通过向需要治疗的对象施用有效量的此类喹喔啉化合物来进行，和(3)一种降低至少一种蛋白激酶活性的方法，通过使至少一种蛋白激酶与本发明的喹喔啉化合物中的至少一种接触来进行。
如本文中所用，术语“蛋白激酶相关疾病/紊乱”或“蛋白激酶相关联疾病/紊乱”或“由蛋白激酶调控的疾病/紊乱”指特征在于异常蛋白激酶(protein kinase，PK)活性的疾病或病况或可用改变至少一种PK的活性来治疗的疾病或病况。异常PK活性可起因于升高的PK表达量或存在正常情况下不会发生的PK表达。本文所述的PK相关疾病/紊乱包括但不限于，癌症、糖尿病、过度增殖紊乱、肾脏的过度增生性紊乱、肾病、冯希伯-林道疾病(vonHippel-Lindau disease)、再狭窄、纤维化、牛皮癣、骨关节炎、类风湿性关节炎、发炎性紊乱、诸如自身免疫性疾病(例如AIDS、狼疮等)的免疫紊乱、心血管紊乱(例如动脉粥样硬化)和诸如异常血小管生成的血管增生性紊乱。
术语“治疗”指向患有蛋白激酶相关疾病/紊乱或具有其症状或接近其的倾向的对象施用喹喔啉化合物，目的为治愈，愈合，减轻，缓解，改变，治疗，改善，改进，影响或减少该紊乱、该紊乱症状或接近该紊乱的倾向的风险。举例而言，治疗癌症指抑制癌或癌细胞生长、癌症生长的消退(即减少可检测癌症的大小)、或癌症消失的治疗结果。
术语“有效量”指赋予对象预期治疗效果所需的活性剂的量。如本领域技术人员所认识到的，有效量可能视给药途径、赋形剂使用情况和与其他药剂联合使用的可能性而变化。有效量的确定仅要求常规技能，且本领域技术人员应能在无过度实验的情况下确定用于预定用途的这些有效量。需要治疗的对象可为哺乳动物。术语“哺乳动物”指人类或非人类哺乳动物，例如狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马、大鼠或小鼠。
为实践本发明的方法，上文所描述的药物组合物可经口、非经肠、由吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊内、经阴道或经由植入式储集器施予。如本文所用的术语“非经肠”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、以及颅内注射或输注技术。根据本发明的一些实施例，本发明的喹喔啉化合物可静脉内给药，适合的载体可包括但不限于，生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)，和含增稠剂和助溶剂的溶液，如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇和其混合物。
一种无菌的可注射组合物，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可根据此项技术中已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂(诸如TWEEN 80)和悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可为在非经肠可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂当中，可采用的为甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的，固定油通常用作溶剂或悬浮介质(例如合成单甘油酯或二甘油酯)。如油酸和其甘油酯衍生物的脂肪酸适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式)。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似分散剂。出于调配的目的，也可使用其他常用的表面活性剂，如Tween或Span或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他类似乳化剂或生物可用性增强剂。
经口施用的组合物可为任何经口可接受的剂型，包括但不限于，胶囊、片剂、乳液和水性悬浮液、分散液和溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当水性悬浮液或乳剂经口给药时，活性成分可与乳化剂或悬浮剂组合悬浮或溶解于油相中。视需要可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。经鼻气雾剂或吸入组合物可根据制药技术中公知的技术制备。含有喹喔啉化合物的组合物也可以栓剂形式经直肠给药。
药物组合物中的载体在与制剂的活性成分兼容(且较佳能够使其稳定)且对治疗的对象无毒的意义上应为“可接受的”。与活性喹喔啉化合物形成可溶性更大的复合物的一或多种助溶剂(例如环糊精)可用作用于传递活性化合物的药物载体。其他载体的实例包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠。
在不进一步详细描述的情况下，以上描述已充分实现本发明。因此，以下实例应理解为仅为说明性的且无论如何不以任何方式限制本发明的其余部分。
实施例
表1列出了示例性喹喔啉化合物。表2提供了这些化合物的计算质量和观测到的ESI-MS数据。
表1.喹喔啉化合物
Figure BDA0002084985570000191
/>
Figure BDA0002084985570000201
/>
Figure BDA0002084985570000211
/>
Figure BDA0002084985570000221
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表2.计算质量和观测到的ESI-MS数据
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生物活性
测试了不同式Ⅰ化合物抑制多种蛋白激酶的能力。下文描述不同分析的简要描述。
1.生物化学活性
CSF-1R激酶分析
通过AlphaScreen(PerkinElmer)测量分析法评估本文所公开的测试化合物对CSF-1R激酶活性的抑制。标准分析条件为含1.25ng重组CSF-1R激酶(SignalChem)和10ng生物素结合的聚-(Glu 4:Tyr 1)(Cisbio)的分析缓冲液(10μM ATP，10mM MOPs，pH7.0，0.21mM EDTA，0.5％甘油，1mg/ml BSA，0.01％2-巯基乙醇，0.001％Brij35)，最终体积为25μL。反应在30℃下培育45分钟并通过加入5μL的50mM EDTA停止。使用AlphaScreen试剂盒分析所得产物并用Enspire Alpha(PerkinElmer)计数。将来自对照反应(完全反应混合物)的读出值指定为0％抑制，且将无酶反应的读出值指定为100％抑制。利用GraphPad Prism 5软件测定本发明的喹喔啉化合物抗CSF-1R激酶的IC50值。
c-KIT激酶分析
通过放射线测量分析法评估本文所公开的测试化合物对c-KIT激酶活性的抑制。标准分析条件为含20ng重组c-Kit(SignalChem)和2μg基质聚-(Glu 4:Tyr 1)(sigma)的分析缓冲液在激酶反应缓冲液(10mM MOPS pH 7.0，0.21mM EDTA，0.5％甘油，0.001％Brij-35，0.01 2-巯基乙醇，1mg/ml BSA，10mM MgCl2，10mM MnCl2，10μM ATP，0.1μCi/孔[33P]-ATP)中，在测试化合物(稀释于最终浓度4％DMSO中)或DMSO对照存在下，最终体积为25μl，在30℃下持续60分钟。通过加入5μl 3％磷酸溶液停止反应。随后在过滤盘(UniFilter-96GF/B，PerkinElmer)上收集总反应溶液，并用dH2O洗涤5分钟20次。将30μl MicroScintTM-20鸡尾酒(PerkinElmer)添加至干燥盘。将盘密封并利用TopCount闪烁检测器(PerkinElmer)计数。将来自对照反应(完全反应混合物)的读出值指定为0％抑制，且无酶反应的读出值指定为100％抑制。利用GraphPad Prism 5软件测定本发明的喹喔啉化合物抗c-KIT激酶的IC50值。
FLT3激酶分析
通过放射线测量分析法评估本文所公开的测试化合物对FLT3激酶活性的抑制。标准分析条件为含5ng重组FLT3(Thermo Fisher)与2μg基质聚-(Glu 4:Tyr 1)(sigma)的分析缓冲液在激酶反应缓冲液(10mM MOPS pH 7.0，0.21mM EDTA，0.5％甘油，0.001％Brij-35，0.01 2-巯基乙醇，1mg/ml BSA，MgCl2 10mM，10μM ATP，0.1μCi/孔[33P]-ATP)中，在测试化合物(稀释在最终浓度4％DMSO中)或DMSO对照存在下，最终体积为25μl，在30℃下持续60分钟。通过加入5μl 3％磷酸溶液停止反应。随后在过滤盘(UniFilter-96GF/B，PerkinElmer)上收集总反应溶液，并用dH2O洗涤5分钟20次。将30μl MicroScintTM-20混合物(PerkinElmer)添加至干燥盘。将盘密封并利用TopCount闪烁检测器(PerkinElmer)计数。将来自对照反应(完全反应混合物)的读出值指定为0％抑制，且将无酶反应的读出值指定为100％抑制。利用GraphPad Prism 5软件测定本发明的喹喔啉化合物抗FLT3激酶的IC50值。
PDGFRβ激酶分析
通过放射线测量分析法评估本文所公开的测试化合物对PDGFRβ激酶活性的抑制。标准分析条件为含10ng重组PDGFRβ(SignalChem)与2μg基质聚-(Glu 4:Tyr 1)(sigma)的分析缓冲液在激酶反应缓冲液(10mM MOPS pH 7.0，0.21mM EDTA，0.5％甘油，0.001％Brij-35，0.01 2-巯基乙醇，1mg/ml BSA，10mM MgCl2，10mM MnCl2，10μM ATP，0.1μCi/孔[33P]-ATP)中，在测试化合物(稀释在最终浓度4％DMSO中)或DMSO对照存在下，最终体积为25μl，在30℃下持续60分钟。通过加入5μl 3％磷酸溶液停止反应。随后在过滤盘(UniFilter-96GF/B，PerkinElmer)上收集总反应溶液，并用dH2O洗涤5分钟20次。将30μlMicroScintTM-20混合物(PerkinElmer)添加至干燥盘。将盘密封并利用TopCount闪烁检测器(PerkinElmer)计数。将来自对照反应(完全反应混合物)的读出值指定为0％抑制，且将无酶反应的读出值指定为100％抑制。利用GraphPad Prism 5软件测定本发明的喹喔啉化合物抗PDGFRβ激酶的IC50值。
所选本发明的喹喔啉化合物抗CSF-1R、c-KIT、FLT3和PDGFRβ的IC50值汇总在表3中。表中，符号“+++”意指IC50低于100nM，符号“++”意指IC50在100nM至300nM之间，且符号“+”意指IC50在300nM至1000nM之间。
表3.Ⅲ型RTK的IC50值
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Figure BDA0002084985570000531
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Figure BDA0002084985570000541
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Figure BDA0002084985570000551
2.抗增殖活性
如上所述，本发明化合物可用于治疗蛋白激酶相关疾病或紊乱。蛋白激酶相关疾病可为癌症、自身免疫性疾病、或血管增生性紊乱。癌症可为肺癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、胃癌、肾癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宫体癌、宫颈癌、口腔癌、皮肤癌、脑癌、淋巴瘤、或白血病。
使用CellTiterTM-96分析法测量化合物对细胞生长的抑制。在CSF-1-依赖性M-NFS-60小鼠骨髓白血病细胞、具有FLT3-ITD突变的FLT3信号依赖性MV4-11人类急性髓性白血病细胞、具有c-KIT N822K活化突变的c-KIT信号依赖性Kasumi-1人类急性髓性白血病细胞，和含有NRAS G12D突变的THP-1人类急性单核球性白血病细胞中评估化合物的细胞毒性。
M-NFS-60细胞培养
在M-NFS-60细胞增殖分析中测试本文所公开的化合物的细胞内抗CSF-1R活性。M-NFS-60细胞(鼠类骨髓母细胞株)的增殖和活力取决于配体M-CSF与其受体(CSF-1R)的结合以增殖。抑制CSF-1R激酶活性会导致生长减慢和/或细胞死亡。从美国菌种保存中心(ATCC,Manassas,VA)获得M-NFS-60细胞(目录号CRL-1838)。简言之，在37℃、5％CO2和95％湿度下，将细胞悬浮于补充有10％优等胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、0.05mM 2-巯基乙醇和20ng/mL小鼠重组巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的RPMI 1640培养基中。使细胞扩增直至达到饱和，此时将它们进行传代培养或收集以用于测试分析。
MV4-11细胞培养
在MV4-11细胞增殖分析中测试本文公开的化合物的细胞内抗FLT3激酶活性。MV4-11人类急性髓性白血病细胞具有非配体依赖性FLT3-ITD活化突变，该突变赋予FLT3-ITD依赖性细胞增殖。抑制FLT3激酶活性会导致生长减慢和/或细胞死亡。从美国菌种保存中心(ATCC,Manassas,VA)获得MV4-11细胞(目录号CRL-9591)。简言之，在37℃、5％CO2和95％湿度下，将细胞悬浮于含有10％优等热不活化胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)的IMDM培养基中。使细胞扩增直至达到饱和，此时将它们进行传代培养或收集以用于测试分析。
Kasumi-1细胞培养
在Kasumi细胞增殖分析中测试本文公开的化合物的细胞内抗c-KIT激酶活性。Kasumi人类急性髓性白血病细胞具有非配体依赖性N822K c-KIT活化突变，因此细胞增殖依赖于c-KIT信号。抑制c-KIT激酶活性会导致生长减慢和/或细胞死亡。从美国菌种保存中心(ATCC,Manassas,美国弗吉尼亚)获得Kasumi-1细胞(目录号CRL-2724)。简言之，在37℃、5％CO2和95％湿度下，将细胞悬浮于含有10％优等胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)的RPMI 1640培养基中。使细胞扩增直至达到饱和，此时将它们进行传代培养或收集以用于测试分析。
THP-1细胞培养
THP-1细胞增殖分析视为反向评估，评估本文公开的化合物对于抑制各Ⅲ型RTK信号依赖性细胞生长的选择性。THP-1人类急性单核球性白血病细胞具有NRAS G12D突变，其使得细胞增殖不依赖于Ⅲ型RTK信号。从ATCC获得THP-1细胞(目录号TIB-202)。简言之，在37℃、5％CO2、95％湿度下，使细胞在含有10％优等胎牛血清和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI1640中生长。使细胞扩增直至达到饱和，此时将它们进行传代培养或收集以用于测试分析。
将M-NFS-60、Kasumi-1、MV4-11和THP-1细胞分别以2000、64000、6500和5000个细胞/孔接种到96孔板中，并在37℃、5％CO2下培育隔夜。随后，用递增浓度的测试化合物处理这些接种的细胞并且再培育72小时。在培育结束时，添加
Figure BDA0002084985570000572
AQueous OneSolution试剂(Promega)并培育4小时。通过使用/>
Figure BDA0002084985570000573
酶标仪(Molecular Devices)测量490nm处的吸光度来确定细胞活力。
通过使用用于曲线拟合的GraphPad Prism 5软件绘制生长抑制百分比与化合物浓度的关系来计算50％抑制浓度(IC50)值。表4列出所选本发明的喹喔啉化合物的抗增殖活性。表中，符号“+++”表示IC50低于0.3μM，“++”表示IC50在0.3μM至1μM之间，且“+”表示IC50在1μm至10μm之间。
表4.细胞毒性
Figure BDA0002084985570000571
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Figure BDA0002084985570000581
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Figure BDA0002084985570000591
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Figure BDA0002084985570000601
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Figure BDA0002084985570000611
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Figure BDA0002084985570000621
3.破骨细胞抗酒石酸酸性磷酸酶分析
将测试化合物的连续稀释液分配到96孔黑色透明底板中。通过加入补充有10％优等胎牛血清的DMEM培养基稀释化合物。将稀释的化合物转移到96孔黑色透明底板中。在含有核因子κ-β受体活化因子配位体(RANKL)和M-CSF的生长培养基中每孔加入三千个破骨细胞前驱细胞(Lonza,Walkersville,MD)。在37℃、5％CO2和95％湿度下培育7天以使得破骨细胞前驱细胞分化。在培育期结束时，将来自各孔的50μL上清液转移至透明96孔板。使用酸性磷酸酶分析试剂盒(Sigma,美国密苏里州圣路易斯)测定上清液样品中的抗酒石酸酸性磷酸酶活性。使用读板器测量550nm处的吸光度。将来自对照反应(培养在完全生长培养基混合物中的细胞)的读出值指定为0％抑制，且将培养在无RANKL培养基中的细胞的读出值指定为100％抑制。重复两次评估1μM药物浓度处理下的各化合物对破骨细胞分化的抑制活性。
在下表5中列出在1μM处理下展现出对破骨细胞分化有超过50％抑制活性的式Ⅰ化合物。
表5.抑制破骨细胞分化
Figure BDA0002084985570000622
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Figure BDA0002084985570000631
本发明的一些实施例涉及蛋白激酶相关疾病的治疗方法，该蛋白激酶相关疾病诸如由CSF-1R、FLT3、c-KIT和/或PDGFR激酶介导的疾病或紊乱，或由CSF-1R、FLT3、c-KIT或PDGFR的突变激酶介导的疾病或紊乱。根据本发明的一个实施例的方法包含向有需要的对象施用有效量的本发明化合物。
虽然已经关于有限数量的实施例描述了本发明，但是受益于本公开的本领域技术人员将认识到可以设计出不脱离本文所公开的本发明的范围的其他实施例。因此，本发明的范围应仅由所附权利要求限制。

Claims (9)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0004105532970000011
或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
X选自NR6和O；
Z选自-NR7-和-O-；
U为N或CR8；
G选自：
Figure FDA0004105532970000012
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、3元至6元杂环基和5元至6元杂芳基，其中该烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基、烯基、杂环基和杂芳基任选被C1-C6酰氧基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、酰氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基氨基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环基取代；
R2选自氢、氰基和氨基羰基；
R3选自氢、卤素和C1-C6烷氧基；
R6选自氢和C1-C6烷基；
R7选自氢；
R8选自氢、卤素和C1-C6烷氧基；
R9选自氢、卤素、氰基、三氟甲氧基、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；
R11选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
R12选自氢和C1-C6烷基；
R13选自氢；
R14选自氢；
Q选自NR15和O，其中R15选自氢和C1-C6烷基；
R16选自氢；且
每个n各自且独立地为0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为NH。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为-O-。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，Z为-O-。
5.选自以下的化合物：
3-甲氧基-6-((6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-甲氧基-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-甲氧基-6-((6-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)喹喔啉-6-胺；
3-甲氧基-6-((6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈
3-(二甲氨基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-甲氧基-6-((3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-(甲氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氨基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(异丙氨基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(二甲基氨基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；
N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-3-吗啉代喹喔啉-6-胺；
N7-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-N2-甲基喹喔啉-2,7-二胺；
3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯氧基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-乙氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(4-乙基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(5-甲氧基-6-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氨基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(环戊基甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-乙氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(6-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(4-(3,4-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-(哌嗪-l-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)(甲基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)-3-(吡咯啶-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((4-氰基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氰基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
乙酸1-(8-氰基-7-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-2-基)哌啶-4-基酯；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(4-甲基哌啶-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(1H-咪唑-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
(1-(8-氰基-7-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯；
3-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
乙酸2-(4-(8-氰基-7-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙基酯；
3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)-3-((2-吗啉代乙基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-((1-苄基哌啶-4-基)氨基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氰基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(吡咯啶-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(4-异丙基哌嗪-l-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氰基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-((4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-6-((4-((3-氰基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-(苄氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-6-((4-((3-氟苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氟苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氟-4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((2-氟-4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氰基-4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-丙基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3,4-二氟苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-乙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(4-吗啉代哌啶-1-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-异丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3-(丙-1-烯-2-基)喹喔啉-6-胺；
6-((3-甲氧基-4-((6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)-3-(丙-1-烯-2-基)喹喔啉-5-甲腈；
3-异丙基-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-(氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-(二氟甲基)吡啶)-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((1-丙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-异丙氧基-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-(呋喃-3-基甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-(呋喃-2-基甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((5-甲基噻吩-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-(噻吩-3-基甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((2-甲基嘧啶-5-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)(甲基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)(甲基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(二甲基氨基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((1-环丙基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(二甲基氨基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
3-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氰基-4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-(二甲基氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((3-氰基-4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；
6-((4-((1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-吗啉代-6-((6-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；
6-((5-甲氧基-6-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
6-((5-甲氧基-6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；
3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；或
6-((3-甲氧基-4-((6-甲基-1-(λ1-氧基)-1λ4-吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈。
6.一种药物组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗由CSF-1R、FLT3、c-KIT和/或PDGFR激酶介导的疾病或紊乱，或由CSF-1R、FLT3、c-KIT或PDGFR的突变激酶介导的疾病或紊乱的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病或紊乱为癌症。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症选自多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨巨细胞瘤、非小细胞肺癌、腱鞘巨细胞瘤、肿瘤转移到其他组织、骨髓纤维化、色素沉着绒毛结节性滑膜炎和胃肠道间质瘤。
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