JP2023542041A - ヘテロ芳香族化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

ヘテロ芳香族化合物及びその使用が提供される。特に、式（Ｉ）のヘテロ芳香族化合物、それを含む医薬組成物、その製造方法と使用が提供され、ここで、変数は明細書で定義されるとおりである。JPEG2023542041000149.jpg40170

Description

本発明は、ヘテロ芳香族化合物、それを含む医薬組成物、その製造方法、及びその使用に関する。
III型チロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーには、ＣＳＦ－１Ｒ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＬＴ３、及びＣ－ＫＩＴが含まれる。このファミリーのメンバーはすべて、細胞外免疫グロブリン様ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメイン、及びプロテインキナーゼドメインで構成されており、ここでキナーゼドメインは高度に保存されている（Nat Rev Cancer. 2012, 12(11):753-66）。これによって媒介されるリン酸化シグナルは、多くの細胞の生物学的機能に関与し、疾患の発生に重要な役割を果たす。具体的には、ＰＤＧＦＲαやｃ－ＫＩＴのキナーゼドメインの変異が消化管腫瘍を引き起こすとの報告がある（J Pathol. 2011, 223(2): 251-261）。さらに、ＦＬＴ－３縦列重複（ＦＬＴ３－ＩＴＤ）は、急性リンパ芽球性白血病患者の約２０％で重要な病原因子であることがわかっている（Biomark Insights. 2015, 10(Suppl 3):1-14）。
ＣＳＦ－１Ｒ、すなわちＣＳＦ－１受容体（コロニー刺激因子１受容体）は、癌遺伝子ｃ－ｆｍｓによってコードされている。ヒトｃ－ｆｍｓ遺伝子は、第５染色体の５ｑ３３．３に位置し、β型血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ＿Ｒβ）遺伝子の下流に位置し、２つの遺伝子は端から端までつながっている。ヒトＣＳＦ－１Ｒは、単鎖の膜貫通受容体チロシンキナーゼであり、９７２つのアミノ酸から構成され、１５０Ｋｄの分子量を有する膜貫通糖タンパク質である、これは、５１２つのアミノ酸の膜外領域、２５つのアミノ酸の膜貫通領域、及び４３５つのアミノ酸の細胞内細胞質領域で構成されている。細胞外領域には、５つのジスルフィド結合と１１つの可能なグリコシル化部位があり、細胞内領域には、Ｇｌｙ－Ｘ－Ｇｌｙ－Ｘ－Ｘ－Ｇｌｙモチーフがある。６１６位のリジンはＡＴＰの結合部位であり、７２つのアミノ酸のキナーゼ挿入領域が隣接している。これは、特定の基質を認識する機能を有すると推測されている（Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014, 6(6)）。
Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）とも呼ばれるＣＳＦ－１は、ＣＳＦ－１遺伝子によってコードされる。ＣＳＦ－１は、その唯一の細胞表面受容体ＣＳＦ－１Ｒに結合することによってその生物学的作用を発揮する。ＣＳＦ－１に結合した後、ＣＳＦ－１Ｒはコンフォメーション変化を受け、二量体又はポリマーを形成する。二量体形成後、受容体のチロシンキナーゼ活性が活性化され、５４４、５５９、６９９、７０８、７２３、８０９、９２３位などのチロシンがリン酸化され、次にＲａｓ、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫなどの複数の細胞内シグナル伝達経路と相互作用して、細胞内で様々な生物学的作用を生成する（J Cell Biochem. 1988, 38(3):179-87）。
腫瘍の微小環境は複雑な生態系であり、腫瘍の発生、成長、転移をサポートする。マクロファージは、腫瘍部位に移動する免疫細胞中に特に豊富に存在し、腫瘍発生のすべての段階に存在する。研究により、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）が腫瘍の発生、成長、及び転移において重要な役割を果たすことが示されている。原発性腫瘍の場合、マクロファージは血管新生を刺激し、腫瘍細胞の血管外遊出、生存、及び継続的な成長を助け、こうして腫瘍細胞の転移を促進する。ＴＡＭはまた免疫抑制効果も発揮し、ナチュラルキラー細胞やＴ細胞が腫瘍細胞を攻撃するのを妨害する（Immunity. 2014, 41(1):49-61）。ＣＳＦ－１Ｒはマクロファージで発現し、マクロファージの生存と分化はＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達経路に依存する。ＣＳＦ－１／ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達経路は、ＴＡＭを調節して腫瘍の侵襲性と増殖を抑えることで腫瘍の進行を妨げ、その結果、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達経路は癌治療の潜在的な標的となる。
ＣＳＦ－１又はＣＳＦ－１Ｒの過剰発現は、腫瘍の悪性侵襲性及び予後不良に関連している。研究では、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の適用がＴＡＭと神経膠腫細胞の間の炎症性因子の交換に影響を与え、これが神経膠芽腫の体積を大幅に減少させ、腫瘍の侵襲性と増殖を減少させることが示されている（Nat Med. 2013, 19(10):1264 -72）。さらに、ＣＳＦ－１の異常な高発現は、腱滑膜巨細胞腫瘍（腱鞘の巨細胞腫瘍及び色素性絨毛結節性滑膜炎を伴うまれな非転移性腫瘍の一種）の主な病因である。腱滑膜巨細胞腫の患者は、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤を使用した後に明らかな臨床的利益を得る（N Engl J Med. 2015, 373(5):428-37）。
腫瘍に加えて、ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達経路は、全身性エリテマトーデス、関節炎、アテローム性動脈硬化症、肥満などの自己免疫疾患や炎症性疾患で重要な役割を果たす（Arthritis Res Ther. 2016, 18:75; Nat Rev Immunol. 2008, 8(7):533-44; J Immunother Cancer. 2017, 5(1):53）．従って、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤の開発は、そのような疾患の治療にも使用できる可能性がある。
さらに、神経系における炎症及び脳ミクログリア細胞の異常な活性化が、関連する神経変性疾患、特にアルツハイマー病の重要な病原因子であることを示す研究が増えている（Neurobiol Aging. 2000, 21:383-421）。特に、ＣＳＦ－１Ｒによって媒介されるシグナル伝達経路は、脳内のミクログリア細胞の活性化と増殖において主要な役割を果たしている。研究は、アルツハイマー病患者からの組織試料におけるＣＳＦ－１Ｒの発現が、ミクログリアの異常な活性化と増殖を伴って有意にアップレギュレートされることを示している（Brain Res., 1994, 639:171-4）。動物モデルの研究は、ＣＳＦ－１Ｒシグナル伝達をブロックするとミクログリアの増殖が効果的に抑制され、こうしてアルツハイマー病のマウスモデルにおける疾患の進行が効果的に緩和されることが示している（Brain. 2016, 139:891-907）。筋萎縮性側索硬化症などの他の神経変性疾患のモデルでは、この疾患に対してＣＳＦ－１Ｒを標的とする治療効果が、概念実証研究で予備的に証明されている （Sci Rep., 2016, 6:25663）。現在、多くのＣＳＦ－１Ｒ阻害剤候補が神経変性疾患の臨床試験に入っている。
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は神経変性疾患などの疾患の治療には、新規のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤が必要とされている。本発明は、これらの必要性に対処する。
発明の要約
式（Ｉ）：
の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体若しくは互変異性体が提供され、式中、
Ｒ１は、
及び
から選択され；
は、フェニル及び５～６員のヘテロアリールから選択され、その各々は、任意選択的に－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、及び－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ１'は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、及びＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、及び－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択されるか；又はＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成し；
Ｘは、Ｏ又はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、それぞ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり；Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ｎは ０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、フェニル又は５～１０員のヘテロアリールであり、その各々は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に選択され、ここで、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、又は５～６員のヘテロアリールは、Ｒ２の置換基として、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基でそれぞれ任意選択的に置換され；
又は、ＹがＣＲ３であり、かつｎが０でない場合、Ｒ３及び１つのＲａは、それらが結合している炭素原子及び炭素原子中の原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成する。
また、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る賦形剤（例えば、医薬的に許容し得る担体）とを任意選択的に含む、医薬組成物も提供される。
また、ＣＳＦ－１Ｒに、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、ＣＳＦ－１Ｒの活性をインビボ又はインビトロで阻害する方法も提供される。
また、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体におけるＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療する方法も提供される。
また、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体における自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満、又は肥満関連疾患を治療する方法も提供される。
また、被験体におけるＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによってに媒介される疾患の治療における、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩の使用も提供される。
また、被験体における自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満、又は肥満関連疾患の治療における、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩の使用も提供される。
また、被験体におけるＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによってに媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩の使用も提供される。
また、被験体における自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満、又は肥満関連疾患を治療するための医薬の製造における、本発明による式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩の使用も提供される。
発明の詳細な説明
定義
本出願で使用される以下の単語、語句、及び記号は、それらが使用される文脈がそうでないことを示す範囲を除いて、一般に、以下に示される意味を有することを意図している。
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）は、酸素原子を介するた分子の残りの部分へのＣ１－６アルキルの結合を指す。置換基の結合点が当業者（「ＰＯＳＩＴＡ」）によく知られている場合、「－」は省略できる（例えば、ハロゲン置換基）。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１～１８つの炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に好ましくは１～６つの炭素原子、さらに好ましくは１～４つ（１～３つ又は１～２つなど）の炭素原子を含む直鎖又は分枝飽和炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６つの炭素原子を含むアルキルを指す。アルキルの例は、特に限定されるものではないが、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）、ｉ－プロピル（「ｉ－Ｐｒ」）、ｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、ｉ－ブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、ｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、及びｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）を含む。
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、１～１８つの炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に好ましくは１～６つの炭素原子、さらに好ましくは１～４つ（１～３つ又は１～２つなど）の炭素原子を含む直鎖又は分枝飽和２価炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１－６アルキレン」は、１～６つの炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキレンを指し、例えば直鎖アルキレン－（ＣＨ２）ｎ－、ここでｎは１～６の整数であり、例えばＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－など、又は分岐アルキレン、例えば－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－などである。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、１つ又はそれ以上、例えば１、２、又は３つの炭素－炭素２重結合（Ｃ＝Ｃ）及び２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６つの炭素原子、より好ましくは２～４つの炭素原子を含む直鎖又は分枝不飽和炭化水素基を指す。例えば「Ｃ２－６アルケニル」は、１、２、又は３つ、好ましくは１又は２つの炭素－炭素２重結合と２～６つの炭素原子を含むアルケニルを指す。アルケニルの例には、特に限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、アリル、及び２－ブテニルが含まれる。アルケニルの結合点は、２重結合の上にあってもなくてもよい。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、１つ又はそれ以上、例えば１、２、又は３つの炭素－炭素３重結合（Ｃ≡Ｃ）と２～１０個の炭素原子（Ｃ２－１０）、好ましくは２～６つの炭素原子、より好ましくは２～４つの炭素原子とを含む直鎖又は分岐不飽和炭化水素基を指す。例えば「Ｃ２－６アルキニル」は、１、２、又は３つ、好ましくは１又は２つの炭素－炭素３重結合と２～６つの炭素原子とを含むアルキニルを指す。アルキニルの例には、特に限定されるものではないが、エチニル、２－プロピニル、及び２－ブチニルが含まれる。アルキニルの結合点は、３重結合の上にあってもなくてもよい。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくはフルオロ、クロロ、及びブロモ、より好ましくはフルオロ及びクロロを指す。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基であって、１つ以上、例えば１、２、３、４、５、又は６つの水素原子がハロゲン原子で置換されているものを指し、２つ以上のが水素原子ハロゲン原子で置換されている場合、そのハロゲン原子は互いに同じであっても異なっていてもよい。Ｃ１－６ハロアルキルは、１つ又はそれ以上の水素原子、例えば１、２、３、４、５又は６つの水素原子がハロゲン原子で置換されている１～６つの炭素原子を有するアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、特に限定されるものではないが、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２などが含まれる。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３～１２つの環炭素原子（例えば３～８つの環炭素原子、５～７つの環炭素原子、４～７つの環炭素原子、５～６つの環炭素原子、又は３～６つの炭素原子）を有する飽和又は部分不飽和環状炭化水素基を指し、これは、１つ又はそれ以上の環、例えば１、２、又は３つの環、好ましくは１又は２つの環を有し得る。例えば、「Ｃ３－８シクロアルキル」は、３～８つの環炭素原子を含むシクロアルキルを指す。シクロアルキルは、縮合環又は架橋環、又はスピロ環を含むことができる。シクロアルキルの環は、飽和していてもよく、又は１つ又はそれ以上、例えば１つ又は２つの２重結合（すなわち、部分的に不飽和）を有するが、完全には共役しておらず、本明細書で定義されるアリールではない。シクロアルキルの例には、特に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、及びビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エンが含まれる。本発明の実施態様において、シクロアルキルの環は飽和している。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、３～１２つの環原子（例えば３～８つの環原子、４～８つの環原子、５～７つの環原子、４～６つの環原子、３～６つの環原子、又は５～６つの環原子）を有し、環中に、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つ又はそれ以上（例えば１、２、又は３つ、好ましくは１又は２つ）の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、飽和又は部分不飽和の単環式、二環式、又は三環式基を指す。複素環にはまた、Ｎ又はＳヘテロ原子が任意選択的に酸化されて様々な酸化状態になっているものも含まれる。ヘテロシクリルの結合点は、Ｎヘテロ原子又は炭素上にあってもよい。例えば「３～１２員のヘテロシクリル」又は「３～１２員の複素環」は、３～１２つの環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むヘテロシクリルを指す。「４～８員のヘテロシクリル」又は「４～８員のヘテロ環」は、４～８つの環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むヘテロシクリルを指す。複素環又はヘテロシクリルはまた、縮合環又は架橋環、又はスピロ環を含み得る。複素環又はヘテロシクリルの環は、飽和していてもよく、又は１つ又はそれ以上、例えば１又は２つの２重結合（すなわち、部分的に不飽和）を有していてもよいが、完全には共役しておらず、本明細書で定義したヘテロアリールではない。本発明の実施態様において、複素環又はヘテロシクリルの環は飽和している。ヘテロシクリルの例には、特に限定されるものではないが、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、及びオキサスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。
本明細書で使用される用語「アリール」又は「芳香環」は、少なくとも１つの環が芳香環である１つ又はそれ以上の縮合環からなる６～１４つの炭素原子の炭素環式炭化水素基を指す。アリールの例には、特に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、好ましくはフェニル及びナフチル、最も好ましくはフェニルが含まれる。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香環」は、以下を指す：５～１４つの環原子（例えば、５～１２つの環原子、５～１０個の環原子、５～６つの環原子、又は６つの環原子）を有し、及び環中のＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１つ又はそれ以上（例えば、１、２、３、又は４つ、好ましくは１、２、又は３つ、より好ましくは１又は２つ）の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、芳香族ヒドロカルビル（すなわち、５～１４員のヘテロアリール、５～１２員のヘテロアリール、５～１０員のヘテロアリール、５～６員のヘテロアリール、又は６員のヘテロアリールであり；これは、１つ又はそれ以上、例えば１、２、又は３つの環、好ましくは１つ又は２つの環を有し得る。例えば、ヘテロアリールには以下が含まれる：
５、６又は７つの環原子（好ましくは５又は６つの環原子、すなわち５～６員のヘテロアリール）を有し、及び環中のＮ、Ｏ、及びＳ（好ましくはＮ及びＯ）から独立して選択される１つ又はそれ以上、例えば１、２、３、又は４つ、好ましくは１、２、又は３つ、より好ましくは１つ又は２つの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、単環式芳香族ヒドロカルビル；及び
８～１２つの環原子（好ましくは９又は１０個の環原子）を有する二環式芳香族ヒドロカルビル、及び環の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、及びＳ（好ましくはＮ）から独立して選択される１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、又は４つ、好ましくは１、２、又は３つの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、ここで、少なくとも１つの環は芳香環である。例えば、二環式ヘテロアリールには、５～６員シクロアルキル環と縮合した５～６員のヘテロアリール環が含まれる。
ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、前記Ｓ及びＯヘテロ原子は互いに隣接していない。
ヘテロアリールにはまた、Ｎ環原子がＮ－オキシドの形態であるもの、例えばＮ－オキシドピリジンも含まれる。
ヘテロアリールの例には、特に限定されるものではないが、５～６員のヘテロアリール、例えばピリジル、Ｎ－オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル（例えば１，３，５－トリアジニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、及び１，３，４－オキサジアゾリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば１，２，３－トリアゾリル及び１，２，４－トリアゾリル）、チエニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、及びピリダジニル；及び二環式ヘテロアリール、例えばベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル（例えばイミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例えばイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル）、ピロロピリジル（例えば１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、ピロロピリミジル（例えばピロロ［３，４－ｄ］ピリミジル）、ピラゾロピリジル（例えば１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリミジル（例えばピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジル）、トリアゾロピリジル（例えば［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジル及び［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、トリアゾロピリダジニル（例えば［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル）、テトラゾロピリジル（例えばテトラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルが含まれる。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
本明細書で使用される用語「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
本明細書で使用される用語「任意選択的」又は「任意選択的に」は、後に記述される事象又は状況が発生する場合と発生しない場合があることを意味し、この説明には、事象又は状況が発生する場合と、それが発生しない場合が含まれる。例えば、「任意選択的に置換されたアルキル」には、本明細書で定義される「非置換アルキル」と「置換アルキル」とが含まれる。ＰＯＳＩＴＡにより理解されるように、１つ又はそれ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的で、化学的に不正確で、合成的に実行不可能で、及び／又は本質的に不安定な置換又は置換パターンを導入することを意図していない。
本明細書で使用される用語「置換された」又は「・・・で置換された」は、指定された原子又は基上の１つ又はそれ以上の水素原子が、指定された置換基の群から選択された１つ又はそれ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な価数は超えてはならない。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、１つの原子上の２つの水素がオキソで置き換えられる。置換基や変数の組み合わせは、これらが化学的に正確で安定した化合物をもたらす場合にのみ許可される。化学的に正確で安定した化合物は、反応混合物から十分に分離されても生き残るのに十分堅牢であり、少なくとも実用的な有用性を有する製剤に調製できる化合物を包含することを意味する。
特に他に明記しない限り、置換基はコア構造に名前が付けられる。例えば（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙される場合、コア構造へのこの置換基の結合点はアルキル部分にあることが理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「１つ又はそれ以上の基で置換された」は、指定された原子又は基上の１つ又はそれ以上の水素が、指定された基から選択される１つ又はそれ以上の置換基で独立して置換されていることを意味する。いくつかの実施態様において、「１つ又はそれ以上の基で置換された」は、指定された原子又は基が、指定された基から独立して選択される１、２、３、又は４つの置換基で置換されていることを意味する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１つ又はそれ以上のキラル中心を含み、従って２つ又はそれ以上の立体異性形態で存在し得ることは、ＰＯＳＩＴＡによって理解されるであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体、及び１つの鏡像異性体が濃縮された混合物、並びに２つのキラル中心が存在するジアステレオ異性体、及び特定のジアステレオ異性体が部分的に濃縮された混合物は、本発明の範囲内である。本発明が、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体（例えば鏡像異性体、例えば（Ｒ）異性体又は（Ｓ）異性体）、ラセミ混合物、又は部分的に分割された混合物、及び適切な場合、それらの個々の互変異性形態を含むことは、ＰＯＳＩＴＡによってさらに理解されるであろう。
いくつかの実施態様において、本発明は、様々な立体異性純度、すなわち異なる「ｅｅ」又は「ｄｅ」値で表される鏡像異性体又はジアステレオ異性体純度の化合物を提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも６０％ｅｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％ｅｅ、又はこれらの列記した値の間の任意の値）の鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、９９．９％ｅｅより大きく１００％ｅｅまでの鏡像異性体純度を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも６０％ｄｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％ｄｅ、又はこれらの列記した値の間の任意の値）のジアステレオ異性体純度を有する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、９９．９％ｄｅを超えるジアステレオ異性体純度を有する。
用語「鏡像異性体過剰」又は「ｅｅ」は、一方の鏡像異性体の他方の異性体に対する量を指す。Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体の混合物の場合、鏡像異性体過剰は、｜Ｒ－Ｓ｜＊１００として定義され、ここで、ＲとＳは混合物中のそれぞれの鏡像異性体のモル分率又は重量分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１である。キラル物質の旋光度は既知であり、鏡像異性体過剰率は（［ａ］ｏｂｓ／［ａ］ｍａｘ）×１００として定義され、ここで、［ａ］ｏｂｓは鏡像異性体混合物の旋光度であり、［ａ］ｍａｘは純粋な鏡像異性体の旋光度である。
用語「ジアステレオ異性体過剰」又は「ｄｅ」は、一方のジアステレオ異性体の他方のジアステレオ異性体に対する量を指し、鏡像異性体過剰に基づく類推によって定義される。従って、ジアステレオ異性体Ｄ１とＤ２の混合物について、ジアステレオ異性体過剰率は、｜Ｄ１－Ｄ２｜＊１００として定義され、ここで、Ｄ１とＤ２は混合物中のそれぞれのジアステレオ異性体のモル分率又は重量分率であり、Ｄ１＋Ｄ２＝１である。
ジアステレオ異性体過剰及び鏡像異性体過剰は、当業者に周知の従来のプロトコルに従って、多くの分析技術（核磁気共鳴分光法、キラルカラムクロマトグラフィー、及び／又は光学偏光測定法を含む）によって測定することができる。
ラセミ体は、直接使用することも、個々の異性体に分割することもできる。分割により、立体化学的に純粋な化合物、又は１つ又はそれ以上の異性体が濃縮された混合物を得ることができる。異性体の分離方法はよく知られており（Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 を参照）、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーなどの物理的方法が含まれる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態で調製することができる。あるいは個々の異性体は、次の方法で混合物から化学的に分離することができる：キラル酸（１０－樟脳スルホン酸、樟脳酸、α－ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン－５－カルボン酸などの個々の鏡像異性体など）とのジアステレオ異性体塩を生成し、塩を分別結晶化し、次に分割された塩基の一方又は両方を遊離させ、任意選択的にこのプロセスを繰り返して、他方を実質的に含まない（すなわち、＞９５％の光学純度を有する形態）一方又は両方を得る工程。あるいは、ラセミ体をキラル化合物（助剤）に共有結合させてジアステレオ異性体を生成し、これをクロマトグラフィー又は分別結晶化によって分離することができ、その後、キラル助剤を化学的に除去して純粋な鏡像異性体を得ることができる。
本明細書で使用される用語「互変異性体」は、分子内の２つの位置で原子が急速に移動することによって生成される化合物の構造異性体を指す。互変異性体は互いに容易に相互変換し、例えばエノール型とケトン型は典型的な互変異性体である。
「医薬的に許容し得る塩」は、被験体への投与に非毒性、生物学的に許容可能、又は生物学的に適切である式（Ｉ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩を意味することを意図する。例えば、医薬的に許容し得る塩は、無機酸と有機酸から得られるエンなどを含む酸付加塩である。前記無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等が含まれる；前記有機酸には、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等が含まれる。例えば一般的には、S. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, 及び Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい。
さらに、本明細書中の本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に医薬的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩基を適切な溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより、塩基化合物からの酸付加塩を調製するための従来の手順に従って生成され得る。ＰＯＳＩＴＡは、無毒の医薬的に許容し得る酸付加塩又は塩基付加塩を調製するために、過度の実験なしで使用できるさまざまな合成方法論を認識しているであろう。
用語「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、固定モル比の溶媒分子を固体状態で捕捉する傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ又はそれ以上の水分子、又は１分子未満の水と、水がＨ２Ｏとして分子状態を保持する物質の１分子との組み合わせによって形成され、このような組み合わせは、１つ又はそれ以上の水和物、例えば半水和物、一水和物、及び二水和物を形成することができる。
本明細書で使用される用語「基（group）」及び「基（radical）」は同義であり、分子の他の断片に結合可能な官能基又は分子の断片を示すことを意図している。
用語「有効成分」は、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）及び／又はその医薬的に許容し得る塩を示すために使用される。いくつかの実施態様において「有効成分」は、医薬的有用性を有する化学物質であり、その医薬的活性は、適切なインビトロ又はインビボ試験（例えば、前臨床試験又は臨床試験）によって決定することができる。
疾患又は障害の用語「治療する」又は「治療」は、治療上の利益を達成するという文脈において、疾患又は障害、疾患又は障害の症状、又は疾患又は障害に対する素因を治す、治癒する、軽減する、緩和する、変更する、治療する、改善する、改良する、又は影響を与えることを目的として、疾患又は障害を有するか、又は疾患又は障害の症状を有するか、又は疾患又は障害に対する素因を有する被験体に、１つ又はそれ以上の医薬物質、特に本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を投与することを指す。いくつかの実施態様において、疾患又は障害は、自己免疫疾患又は炎症性疾患である。いくつかの実施態様において、疾患又は障害は神経変性疾患である。
用語「処理する」、「接触する」、及び「反応する」は、化学反応の文脈において、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。示された生成物及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わ振盪器ら直接生じるとは限らず、すなわち混合物中で１つ又はそれ以上の中間体が生成されて、それが最終的に、示されている及び／又は目的の生成物の形成につながることを理解すべきである。
本明細書で使用される用語「有効量」は、ＣＳＦ－１Ｒ活性によって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患又は障害の治療を必要とする患者に、一般に治療効果をもたらすのに十分な本発明の化合物の量を指す。本開示の有効成分の有効量は、例えばモデル化、用量増加研究、又は臨床試験などの方法によって、及び要因、例えば投与経路、薬剤の薬物動態、疾患又は障害の重症度、被験体の以前又は現在進行中の治療、被験体の健康状態及び薬物に対する反応、並びに主治医の判断を考慮することによって確認され得る。
例示的な用量は、１日に被験体の体重１ｋｇあたり約０．０００１～約２００ｍｇの活性薬剤の範囲、例えば単回又は分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で毎日、約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１～３５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１～１０ｍｇ／ｋｇである。７０ｋｇのヒトの場合、適切な投与量の例示的な範囲は、約０．０５～約７ｇ／日、又は約０．２～約５ｇ／日である。
用語「阻害」又は「阻害する」は、生物学的活性のベースライン活性の低下を指す。用語「ＣＳＦ－１Ｒ活性の阻害」は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の非存在下でのＣＳＦ－１Ｒの活性に対する、式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の存在に対する直接的又は間接的な応答としての、ＣＳＦ－１Ｒの活性の低下を指す。活性の低下は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩とＣＳＦ－１Ｒとの直接的な相互作用によるか、又は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩と、ＣＳＦ－１Ｒ活性に影響を与える１つ又はそれ以上の他の因子との相互作用による可能性がある。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩の存在は、ＣＳＦ－１Ｒに直接結合することによって、別の因子に直接又は間接的に影響を及ぼすことによって、又は細胞又は生物に存在するＣＳＦ－１Ｒの量を直接又は間接的に減少させることによって、ＣＳＦ－１Ｒ活性を低下させ得る。
本明細書で使用される用語「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類とは、哺乳類クラスの任意のメンバーを意味し、特に限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジーやその他の類人猿、サル種；家畜（farm animal）、例えば牛、馬、羊、山羊、及び豚；家畜（domestic animal）、例えばウサギ、イヌ、及びネコ；実験動物、例えばラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類などを含む。非哺乳類の例には、特に限定されるものではないが、鳥などが含まれる。用語「被験体」又は「患者」は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。いくつかの実施態様において、被験体はヒトである。
本明細書で使用される用語「約」は、おおよそ、その領域内、おおまかに、又はその前後を意味する。用語「約」が数値範囲と組み合わせて使用される場合、それは、指定された数値の上又は下に制限を拡張することによって範囲を調整する。一般に用語「約」は、本明細書では、記載された値より上又は下の数値を２０％の分散で修正するために使用される。
本明細書で使用され、具体的に定義されていない技術用語及び科学用語は、本開示が関係するＰＯＳＩＴＡによって一般的に理解される意味を有する。
実施態様の詳細な説明
実施態様１．
式（Ｉ）：
の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［式中、
Ｒ１は、
及び
から選択され、
は、フェニル及び５～６員のヘテロアリールから選択され、その各々は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；
Ｒ１'は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、及びＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、及び－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され；又はＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成し；
Ｘは、Ｏ又はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり；Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）からそれぞれ独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ２は、フェニル又は５～１０員のヘテロアリールであり、その各々は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、又は５～６員のヘテロアリールは、Ｒ２の置換基として、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基でそれぞれ任意選択的に置換され；
又は、ＹがＣＲ３であり、かつｎが０でない場合、Ｒ３及び１つのＲａは、それらが結合している炭素原子及び炭素原子中の原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成する］。
実施態様２．
Ｒ１が
から選択される、実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
実施態様３．
実施態様２に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
Ｒ１'は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４とＲ５は両方ともＨであり；又はＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員の複素環、好ましくは５又は６員の複素環を形成し、これは、Ｒ４とＲ５が結合しているＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される０、１、又は２つのヘテロ原子を含み、より好ましくはモルホリン環を形成する］。
実施態様４．
Ｒ１'がＨ及びＣ１－６アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ１'がＨ及びＣ１－３アルキルから選択され、そしてより好ましくは、Ｒ１'がＨ及びメチルから選択される、実施態様３に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、そのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体、
実施態様５．
実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
Ｒ１は
から選択され；及び
は、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換された５～６員のヘテロアリールであり；好ましくは、
は、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり；より好ましくは、
は、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり；さらに好ましくは、
は、１つのＣ１－３アルキルで置換されたピラゾリルであり；及び最も好ましくは、
は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルである］。
実施態様６．
ＸがＯ又はＣＨ２であり；及び好ましくは、ＸがＯである、実施態様１～５のいずれか１つに記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
実施態様７．
ＹがＮ又はＣＲ３であり；及びＲ３がＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択される、実施態様１～６のいずれか１つに記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、そのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
実施態様８．
ＹがＣＲ３であり、及びＲ３がＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；好ましくは、Ｒ３が－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；及びより好ましくは、Ｒ３が－Ｏ（Ｃ１－３アルキル）である、実施態様７に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
実施態様９．
ＲａとＲｂが両方ともＨであり、ｎが、０、１、又は２であり；及び好ましくは、ＲａとＲｂが両方ともＨであり、及びｎが１である、実施態様１～８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
実施態様１０．
Ｒ２がフェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、その各々が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、及び５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は５～６員のヘテロアリールは、Ｒ２の置換基として、それぞれ１つ又はそれ以上ハロゲンで任意選択的に置換されている、実施態様１～９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
実施態様１１．
Ｒ２がフェニル又はピリジルであり、その各々が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている、実施態様１０に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
実施態様１２．
実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、前記化合物は、式（Ｉ－１ａ）：
の構造を有し、
ここで
Ｒ１'は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４とＲ５は両方ともＨであり；又はＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成し、好ましくは５又は６員の複素環を形成し、これは、Ｒ４とＲ５が結合しているＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される０、１、又は２つのヘテロ原子を含み、及びより好ましくは、モルホリン環を形成し；
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり；Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは両方ともＨであり、
ｎは、０、１、又は２であり；及び
Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、及び５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は５～６員のヘテロアリールは、Ｒ２の置換基として、それぞれ１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
実施態様１３．
実施態様１２に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
Ｒ１'は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され；
ＸはＯであり；
ＹはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは両方ともＨであり、
ｎは１であり；及び
Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
実施態様１４．
実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
前記化合物は、式（Ｉ－１ｂ）：
の構造を有し、ここで
Ｒ１'はＨ及びＣ１－６アルキルから選択され；
ＸはＯであり；
ＹはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
ｎは１又は２であり；及び
Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
実施態様１５．
実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
前記化合物は、式（Ｉ－１ｃ）：
の構造を有し、ここで
ＸはＯであり；
ＹはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
ｎは１又は２であり；及び
Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
実施態様１６．
実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
前記化合物は、式（Ｉ－１ｄ）：
の構造を有し、ここで
ＸはＯであり；
ＹはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
ｎは１又は２であり；及び
Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
実施態様１７．
実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
前記化合物は、式（Ｉ－１ｅ）
の構造を有し、ここで
は、５～６員のヘテロアリールであり、これは、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；
ＸはＯ又はＣＨ２であり；
ＹはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
ｎは１又は２であり；及び
Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
実施態様１８．
実施態様１７に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
は、ピラゾリルであり、これは、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；好ましくは、
は、これは１つのＣ１－３アルキルで置換されたピラゾリルであり；及びより好ましくは、
は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルである］。
実施態様１９．
実施態様１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
ＹがＣＲ３であり、かつｎが０ではない場合、Ｒ３及び１つのＲａは、それらが結合している炭素原子及び炭素原子内の原子と一緒になって、５～６員の複素環を形成する］。
実施態様２０．
実施態様１９に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
前記化合物は、式（Ｉ－２）又は式（Ｉ－３）の構造を有し；及び好ましくは、前記化合物は式（Ｉ－２）：
の構造を有し：ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、実施態様１で定義したとおりである］。
実施態様２１．
実施態様２０に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、前記化合物は、式（Ｉ－２ａ）：
の構造を有し、ここで
Ｒ１'はＨ及びＣ１－６アルキルから選択され；
ＸはＯであり；及び
Ｒ２は、フェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換され；及び好ましくは、Ｒ２はフェニル又はピリジルであり、その各々は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されている］。
実施態様２２．
実施態様２０に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、前記化合物は、式（Ｉ－２ｂ）：
の構造を有し、ここで、
は、５～６員のヘテロアリールであり、これは、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；好ましくは、
は、ピラゾリルであり、これは、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；より好ましくは、
は、ピラゾリルであり、これは、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；さらに好ましくは、

は、１つのＣ１－３アルキルで置換されたピラゾリルであり；そして最も好ましくは、
は、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルであり；
ＸはＯであり；及び
Ｒ２は、フェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換され；好ましくは、Ｒ２はフェニル又はピリジルであり、その各々は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；及びより好ましくは、Ｒ２はピリジルであり、これは、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されている］。
実施態様２３．
以下の化合物又はその医薬的に許容し得る塩から選択される、実施態様１に記載の式（Ｉ）の化合物
実施態様２４．
実施態様１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含み、及び任意選択的に医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
実施態様２５．
ＣＳＦ－１Ｒに、実施態様１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、ＣＳＦ－１Ｒの活性をインビボ又はインビトロで阻害する方法。
実施態様２６．
実施態様１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体のＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療する方法。
実施態様２７．
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満、又は肥満関連疾患である、実施態様２６に記載の方法。
実施態様２８．
被験体において、ＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、実施態様１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
実施態様２９．
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満、又は肥満関連疾患である、態様２６に記載の使用。
実施態様３０．
実施態様２９に記載の使用であって、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、関節リウマチ、コラーゲン誘発性関節炎、変形性関節炎、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性強皮症、自己免疫性腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ベーチェット病、特発性血小板減少性紫斑病、脊椎関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、膵炎、実質臓器虚血再灌流障害、臓器－移植片拒絶、敗血症、全身性炎症反応症候群、及び化学療法薬に誘発される臓器損傷から選択され；前記変性疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭葉認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、皮質基底核変性症、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、及び遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）から選択され；及び前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性腫瘍、例えば卵巣癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、脳腫瘍（神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む）、腱滑膜巨細胞腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、中皮腫、中皮癌、腎癌、肝臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、絨毛癌、副腎癌、肉腫、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である、上記使用。
実施態様３１．
実施態様１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１つの追加の治療薬とを含む、医薬組成物。
実施態様３２．
実施態様３１に記載の医薬組合わせであって、前記追加の治療薬が、抗炎症剤又は抗腫瘍剤であり；及び好ましくは、前記抗新生物剤が、放射線治療剤、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアゴニスト、及び標的化治療剤から選択される、上記組合わせ。
いくつかの実施態様において、ＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満,又は肥満関連疾患である。
いくつかの実施態様において、ＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は神経変性疾患である。
いくつかの実施態様において、自己免疫疾患又は炎症性疾患は、関節リウマチ、コラーゲン誘発性関節炎、変形性関節炎、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性強皮症、自己免疫性腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ベーチェット病、特発性血小板減少性紫斑病、脊椎関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、膵炎、実質臓器虚血再灌流障害、臓器－移植片拒絶、敗血症、全身性炎症反応症候群、及び化学療法薬に誘発される臓器損傷から選択される。
いくつかの実施態様において、神経変性疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭葉認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、皮質基底核変性症、脊髄小脳性運動失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、及び遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）から選択される。
一般的な合成方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩は、市販の出発物質を使用して、当技術分野で知られている方法、又は本出願に開示されている方法によって合成することができる。経路１～３に示される合成経路は、本発明の化合物の一般的な合成方法を例示する。
経路１に示すように、アルカリ性条件下（例えば、特に限定されるものではないがＮａＨ）で、式（１－１）の化合物を式（１－２）の化合物との置換反応に供して、式（１－３）の化合物を得る。式（１－３）の化合物をパラジウム試薬（例えば、特に限定されるものではないがＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の触媒作用に供して、式（１－４）の化合物を生成し、次に、酸化反応（例えば、特に限定されるものではないが、Ｈ２Ｏ２を酸化剤として使用）に供して、式（１－５）の化合物に変換する。アルカリ性条件下（例えば、特に限定されるものではないが炭酸カリウム）で、式（１－５）の化合物を式（１－６）の化合物との置換反応に供して、式（Ｉ）の化合物を得る（ここで、Ｘ＝Ｏ）。あるいは、式（１－４）の化合物を、パラジウム試薬（例えば、特に限定されるものではないがＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の触媒下で式（１－７）の化合物との反応に供して、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ＝ＣＨ２）を得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｙ、及びｎは、本明細書で定義される通りである。
経路２に示すように、アルカリ性条件下（例えば、特に限定されるものではないが炭酸セシウム）で、式（２－１）の化合物を式（２－２）の化合物との置換反応に供して、式（２－３）の化合物を得る。式（２－３）の化合物を還元反応（例えば、特に限定されるものではないが還元剤として鉄を使用）に供して、式（２－４）の化合物を生成し、次に、これを硫酸と亜硝酸ナトリウムの作用下で式（２－５）の化合物に変換する。式（２－５）の化合物を式（２－６）の化合物と光延反応に供して、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｘ＝Ｏ）を得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｙ、及びｎは、本明細書で定義される通りである。
経路３に示すように、アルカリ性条件下（例えば、特に限定されるものではないが炭酸セシウム）で、式（３－１）の化合物を式（３－２）の化合物との置換反応に供して、式（３－３）の化合物を得る。式（３－３）の化合物を還元反応（例えば、特に限定されるものではないが還元剤として鉄を使用）に供して、式（３－４）の化合物を生成し、次にこれを環化反応（例えば、
との環化反応に供する）に供して、式（３－５）の化合物を生成する。アルカリ性条件下（例えば、特に限定されるものではないが炭酸セシウム）で、式（３－５）の化合物を式（３－６）の化合物との置換反応に供して、式（Ｉ－１ａ）の化合物を得る（ここで、Ｘ＝Ｏ）。Ｒ１'、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｙ、及びｎは、本明細書で定義される通りである。
このようにして得られた化合物の置換基をさらに修飾して、他の所望の化合物を得ることができる。合成化学変換は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 及び L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 、並びにこれらのその後の版に記載されている。
使用前に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、又は他の適切な方法によって精製することができる。
医薬組成物及び有用性
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）又はその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物は、様々な既知の方法、例えば経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、又は移植されたリザーバーを介して投与することができる。本明細書で使用される用語「非経口的」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
経口組成物は、特に限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末、エマルジョン、及び水性懸濁液、分散液、及び溶液を含む任意の経口的に許容される剤形であり得る。錠剤に一般的に使用される担体には、ラクトースとコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常、錠剤に添加される。カプセル形態で経口投与するために、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液又はエマルジョンを経口投与する場合、有効成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせた油相に懸濁又は溶解することができる。所望であれば、特定の甘味料、香味料、又は着色料を加えることができる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、錠剤中に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ｍｇの量で存在し得る。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、カプセル中に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ｍｇの量で存在し得る。
無菌注射用組成物（例えば、水性又は油性懸濁液）は、当技術分野で既知の技術に従って、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、ツイーン８０）及び懸濁剤を使用して調製することができる。無菌の注射可能な中間媒体はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用できる医薬的に許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の固定油が従来から使用されている（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸、及びオリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬的に許容し得る油は、特にポリオキシエチル化されたバージョンで、注射可能な中間媒体として使用できる。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、又はカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤も含むことができる。
吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができ、当技術分野で知られているベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
局所用組成物は、油、クリーム剤、ローション、軟膏などの形態で調製することができる。組成物に適した担体には、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖脂肪又は油、動物性脂肪、及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が含まれる。いくつかの実施態様において、医薬的に許容し得る担体は、有効成分が溶解する担体である。乳化剤、安定剤、保湿剤、及び酸化防止剤、並びに色又は芳香を付与する薬剤も含めることができる。さらに、経皮浸透促進剤をこれらの局所製剤に使用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号及び第４，４４４，７６２号に見出すことができる。
クリーム剤は、鉱物油、自己乳化性蜜蝋、及び水の混合物から調製することができ、この混合物には、アーモンド油などの少量の油に溶解した活性成分が混合されている。そのようなクリームの例は、重量で、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱油、及び約１部のアーモンド油を含むものである。軟膏は、アーモンド油などの植物油中の活性成分の溶液を温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷ますことによって処方することができる．そのような軟膏の例は、約３０重量％のアーモンド油及び約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。
医薬的に許容し得る担体とは、組成物の活性成分と適合性があり（そして、いくつかの実施態様において、有効成分を安定化することができる）、治療される被験体に有害でない担体を指す。例えば、シクロデキストリン（本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る塩と、特異的でより可溶性の複合体を形成する）などの可溶化剤は、有効成分の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びD&C Yellow #10などの顔料が含まれる。
適切なインビトロアッセイを使用して、ＣＳＦ－１Ｒの活性の阻害における本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の実用性を評価することができる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、インビボアッセイによって、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、又は癌などの治療における追加の実用性についてさらに調べることができる。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、自己免疫疾患又は炎症性疾患を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、そしてその治療効果にアクセスすることができる。前臨床結果が成功すれば、ヒトなどの動物に対する用量範囲と投与経路を予測することができる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、例えば、自己免疫疾患又は炎症性疾患を有する被験体において、有益な治療効果又は予防効果を達成するために使用することができる。
用語「自己免疫疾患」は、個体自身の組織若しくは臓器、又はそれらの共分離若しくは発現、又はそれら由来の状態から生じるか、及び／又はそれらに対する疾患又は障害を指す。自己免疫疾患の例には、特に限定されるものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、エリテマトーデス、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、コラーゲン誘発性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、自己免疫性腎炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、及び骨髄線維症、例えば真性多血症後／本態性血小板増加症骨髄線維症（ポストＰＶ／ＥＴ骨髄線維症）などの骨髄増殖性疾患が含まれる。
用語「炎症性疾患」又は「炎症性障害」は、特に好中球走化性による炎症を引き起こす病理学的状態を指す。炎症性疾患の非限定的な例には、全身性炎症及び局所炎症、免疫抑制に関連する炎症、臓器－移植片拒絶、アレルギー性疾患、炎症性皮膚疾患（乾癬及びアトピー性皮膚炎を含む）；全身性強皮症及び硬化症；炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎などのＩＢＤ）に関連する反応；手術、心筋梗塞などの心筋虚血、心停止、心臓手術後の再灌流、及び経皮経管冠動脈形成術後の冠状血管の異常な収縮反応、脳卒中及び腹部大動脈瘤の外科的組織再灌流損傷による組織の再灌流損傷を含む虚血再灌流損傷；脳卒中に続発する脳浮腫；頭蓋外傷、及び出血性ショック；窒息；成人呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；変形性関節炎；ループス腎炎；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、及び血管炎；白血球除去症を伴う疾患；敗血症又は外傷に続発する中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性疾患及び多臓器損傷症候群；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を含む抗原抗体複合体媒介性疾患；貧血症；サルコイドーシス；組織／臓器移植に対する免疫病理学的反応；胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症などを含む肺の炎症が含まれる。好ましくは、適応症には、特に限定されるものではないが、慢性炎症、自己免疫糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及びその他の関節疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルツハイマー病、及び発熱、並びに炎症及び関連する状態に関連するあらゆる疾患が含まれる。
いくつかの実施態様において、自己免疫疾患又は炎症性疾患は、関節リウマチ、コラーゲン誘発性関節炎、変形性関節炎、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性強皮症、自己免疫性腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ベーチェット病、特発性血小板減少性紫斑病、脊椎関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、膵炎、実質臓器虚血再灌流障害、臓器－移植片拒絶反応、敗血症、全身性炎症反応症候群、化学療法剤誘発性臓器損傷から選択される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、例えば神経変性疾患を有する被験体において有益な治療効果又は予防効果を達成するために使用することができる。
用語「神経変性疾患」は、神経変性及びアポトーシスによって引き起こされる神経系の変性疾患又は障害を指す。神経変性疾患の例には、特に限定されるものではないが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、大脳皮質基底核変性症、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）などが含まれる。
いくつかの実施態様において、神経変性疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）から選択される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩は、例えば癌を有する被験体において有益な治療効果又は予防効果を達成するために使用することができる。
本明細書で使用される用語「癌」は、無制御な又は制御異常の細胞増殖、細胞分化の減少、周囲の組織に侵入する不適切な能力、及び／又は異所性部位に新しい増殖を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。用語「癌」には、特に限定されるものではないが、固形腫瘍及び造血系腫瘍が含まれる。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、及び血管の疾患を包含する。用語「癌」は、原発性癌、及びさらに転移性癌を包含する。
固形腫瘍の非限定的な例には、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性及びアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む前立腺癌；精巣癌；例えば転移性腎細胞癌を含む腎臓癌；尿路上皮癌；肝臓癌；肝細胞癌；例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、及び肺の腺癌を含む肺癌；例えば進行性上皮癌又は原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胃癌；食道癌；頭頸部癌、例えば頭頸部の扁平上皮癌；皮膚癌、例えば黒色腫及び基底癌を含む；神経内分泌癌、転移性神経内分泌腫瘍を含む；脳腫瘍、例えば神経膠腫、未分化乏突起膠腫、多形性成人膠芽腫、及び成人未分化星状細胞腫を含む；骨癌；肉腫、例えばカポジ肉腫を含む；副腎癌；中皮腫；中皮癌；絨毛癌；筋癌；結合組織癌；腱滑膜巨細胞腫；及び甲状腺癌が含まれる。
血液悪性腫瘍の非限定的な例には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、加速期ＣＭＬ及びＣＭＬ芽球期（ＣＭＬ－ＢＰ）を含む；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；濾胞性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、例えば難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う難治性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰芽球を伴う難治性貧血（ＲＡＥＢ）、及び形質転換中の過剰芽球を伴う難治性貧血（ＲＡＥＢ－Ｔ）；及び骨髄増殖性症候群が含まれる。
いくつかの実施態様において、固形腫瘍には、卵巣癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、神経膠芽腫（ＧＢＭ）、腱滑膜巨細胞腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、中皮腫、中皮癌、腎癌、肝臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、絨毛癌、副腎癌、及び肉腫が含まれる。
いくつかの実施態様において、典型的な血液悪性腫瘍には、白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；多発性骨髄腫（ＭＭ）；及びリンパ腫、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が含まれる。
用語「代謝性疾患」は、代謝障害及び代謝亢進を含む、代謝の問題によって引き起こされる疾患又は障害を指す。代謝性疾患の例には、特に限定されるものではないが、骨粗鬆症、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖及び高浸透圧症候群、低血糖、痛風、タンパク質エネルギー栄養失調、ビタミンＡ欠乏症、壊血病、ビタミンＤ欠乏症などが含まれる。
用語「肥満関連疾患」は、肥満に関連する、肥満に起因する、又は肥満によって引き起こされる疾患又は障害を指す。肥満関連疾患の例には、特に限定されるものではないが、糖尿病、高血圧、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、心疾患、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、異常な心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、及び狭心症を含む）、脳梗塞、脳出血、変形性関節炎、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎などが含まれる。
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）又はその医薬的に許容し得る塩は、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は癌を治療するために、追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。追加の治療薬は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と別個に投与するか、又は固定用量の複合医薬品などの本開示による医薬組成物中にそのような成分を含めて投与することができる。いくつかの実施態様において、追加の治療薬は、ＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって、例えば、別のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤又は特定の疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物によって媒介される疾患の治療に有効であることが知られているか、又は発見されているものである。この組み合わせは、効力を増大させる（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の効力又は有効性を増強する化合物を組み合わせに含めることによって）、１つ又はそれ以上の副作用を減少させるか、又は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の必要用量を減少させるのに有用であり得る。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）又はその医薬的に許容し得る塩は、抗炎症剤と組み合わせて投与することができる。
抗炎症剤の例には、特に限定されるものではないが、副腎皮質ホルモン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメスタゾン、トリアムシノロンアセトニド、又はブデソニド）、疾患修飾剤（例えば、抗マラリア薬、メトトレキサート、スルファサラジン、マサラジン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、メトロニダゾール、Ｄ－ペニシラミン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、三サリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）、スリンダク、又はトルメチン）、ＣＯＸ－２阻害剤、サイトカイン合成／放出阻害剤（例えば、抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体）が含まれる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の例のいずれかの化合物）又はその医薬的に許容し得る塩は、抗新生物剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される用語「抗新生物剤」は、癌を治療する目的で癌に罹患している被験体に投与される任意の薬剤を指し、特に限定されるものではないが、放射線治療薬、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアゴニスト、標的化治療薬などを指す。
免疫チェックポイント阻害剤又はアゴニストの非限定的な例には、ＰＤ－１阻害剤、例えばペムブロリズマブ、ニボルマブ、及びＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）などの抗ＰＤ－１抗体；ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブ、及びアベルマブなどの抗ＰＤ－Ｌ１抗体；ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えばイピリムマブなどの抗ＣＴＬＡ－４抗体；及びＢＴＬＡ阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＯＸ－４０アゴニストなどが含まれる。
化学療法剤の非限定的な例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びその類似体又は代謝産物、並びにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、及びダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；ブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター及びフリーラジカルジェネレーター；ヌクレオシド模倣物（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、アザシチジン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）；パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連類似体；サリドマイド及び関連する類似体（例えば、ＣＣ－５０１３及びＣＣ－４０４７）が含まれる。
標的化治療薬の非限定的な例には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＩκＢキナーゼ阻害剤を含むＮＦ－κＢ阻害剤；ＩＤＯ阻害剤；Ａ２ＡＲ阻害剤；ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ）；ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）；抗ＣＤ４０抗体（例えば、ＡＰＸ００５Ｍ、ＲＯ７００９７８９）；細胞複製をダウンレギュレートする癌で過剰発現されるタンパク質に結合する抗体、例えば抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、及びトシツモマブ）、抗Ｈｅｒ２モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）、及び抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）；抗血管新生薬、例えばレナリドマイド；及び他のタンパク質又は酵素阻害剤が含まれ、これらのタンパク質又は酵素は、癌においてアップレギュレート、過剰発現、又は活性化されることが知られており、その阻害によって細胞複製がダウンレギュレートされる可能性がある。
以下の例は、純粋に例示を目的としたものであり、決して限定的であると見なすべきではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを確保するための努力がなされているが、当業者は、いくらかの実験誤差及び偏差を考慮すべきであることを理解するべきである。別段の指示がない限り、部は重量部、温度は摂氏度、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。すべてのＭＳデータは、Agilent 6120又はAgilent 1100によって決定された。すべてのＮＭＲデータは、Varian 400MHz NMR機を使用して生成された。中間体を除いて、本発明で使用されるすべての試薬及び出発物質は市販されている。試薬を除く全ての化合物名は、Chemdraw 16.0によって生成される。特に他に明記しない限り又は文脈と矛盾しない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、従来のシリカゲルカラムを使用して実施されている。
本明細書に開示された構造のいずれかに空の原子価を有する原子が存在する場合、空の残りは、便宜上省略された水素原子である。
本願において、もし化合物の名称と構造に矛盾があり、その２つが両方ともその化合物に対して与えられている場合は、文脈が、化合物の構造が間違っておりかつその名前が正しいことを示していない限り、それは化合物の構造に従う。
以下の例では、以下の略語が使用されている。
実施例１
中間体の調製
中間体１：５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルピリジン
（Ａ）６－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン
反応フラスコに、２－クロロ－３－メチル－５－ニトロピリジン（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（２．６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．１３ｇ、５８ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍｌ）、及び水（１０ｍｌ）を連続的に加え、混合物を１００℃に加温して３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、水を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、１．５ｇの標題生成物をカーキ色の固体として得た。143.1 [M+H]＋。
（Ｂ）５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルピリジン
反応フラスコに、６－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソペンチル（１．９７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（２．３４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍｌ）を連続的に加え、混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１で溶出）で精製して、６００ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS (m/z): 205.9 [M+Na]＋。
中間体２：７－ヒドロキシ－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
反応フラスコ中で、６－アミノピリジン－３－オール（３．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－３－エトキシ－２－メチルアクリル酸エチル（９．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、反応溶液を１５時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４．５６ｇの標題生成物を淡褐色固体として得た。MS (m/z): 177.0 [M+H]＋。
以下の中間体は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する出発物質及び試薬を使用して、中間体２の調製手順に従って調製された。
中間体３：（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）メタノール
反応フラスコに、４－ブロモ－３－フルオロベンジルアルコール（５８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７３０ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２００ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下で１５時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２６６ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS (m/z): 149.1 [M-OH]＋
中間体４：２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル
（Ａ）３－（シアノメチル）安息香酸メチル
反応フラスコに、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（２２９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（７３５ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、及び水（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を７５℃で５時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、次に水（５０ｍｌ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１４０１ｍｇの標題生成物を固体として得た。MS (m/z): 176.1 [M+H]＋。
（Ｂ）３－（２－シアノプロパン－２－イル）安息香酸メチル
反応フラスコ中で、３－（シアノメチル）安息香酸メチル（１４０１ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解した。氷浴中で、水素化ナトリウム（９６０ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で２０分間攪拌した。次にヨードメタン（３４０６ｍｇ、１．５ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加した。滴加が完了した後、反応溶液を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１２６０ｍｇの標題生成物を淡黄色油状物として得た。MS (m/z): 204.1 [M+H]＋。
（Ｃ）２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル
反応フラスコ中で、３－（２－シアノプロパン－２－イル）安息香酸メチル（６１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。氷浴中で、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ、４．５ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液をさらに１５時間攪拌した。反応が完了した後、氷浴中でメタノールを滴加して反応を停止させた。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、３７０ｍｇの標題生成物を淡黄色油状物として得た。MS (m/z): 158.1 [M-OH]＋
中間体５：（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）メタノール
（Ａ）４－シクロプロピル－２－フルオロ安息香酸メチル
反応フラスコに、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル（２３３０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２５７７ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍｌ）、及び水（１０ｍｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下で１５時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１７６０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS (m/z): 195.1 [M-OH]＋
（Ｂ）（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）メタノール
反応フラスコ中で、４－シクロプロピル－２－フルオロ安息香酸メチル（９７１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した。氷浴中で、ＬｉＡｌＨ４（４５５ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ反応溶液に加えた。添加が完了した後、反応溶液をさらに１５時間攪拌した。反応が完了した後、氷浴中でメタノールを滴加して反応を停止させた。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４３０ｍｇの標題生成物を淡黄色油状物として得た。MS (m/z): 149.1 [M-OH]＋
中間体６：２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－オール
窒素雰囲気下で、２－クロロピリジン－４－オール（３８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２４８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）を反応フラスコに加え、反応溶液を加熱還流し、１５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２５０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS (m/z): 176.1[M+H]＋。
中間体７：５－フルオロ－３－（フルオロメトキシ）－２－ニトロピリジン
反応フラスコに、５－フルオロ－２－ニトロピリジン－３－オール（４７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ブロモフルオロメタン（３７３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完了した後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、５２０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS (m/z): 191.1 [M+H]＋。
中間体８：５－ブロモ－２－クロロニコチノニトリル
反応フラスコ中で、２－アミノ－５－ブロモニコチノニトリル（１０００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍｌ）に溶解した。氷浴中で、亜硝酸ナトリウム水溶液（４１８ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、水３ｍｌに溶解）を反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液をさらに１５時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を０℃まで冷却し、反応溶液に１００ｍｌの水をゆっくり加えた。反応溶液を濾過後、固体を水洗、及び乾燥させて、９００ｍｇの標題生成物を得た。MS (m/z): 217.0, 219.0 [M+H]＋。
中間体９：２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル
（Ａ）４－（２－シアノプロパン－２－イル）安息香酸メチル
反応フラスコ中で、４－（シアノメチル）安息香酸メチル（１７５２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（８８０ｍｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で３０分間攪拌し、次にヨードメタン（１．３７ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液を室温でさらに４時間攪拌した。反応が完了した後、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、分液を行い、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１６００ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS (m/z): 204.1 [M+H]＋。
（Ｂ）２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルプロパンニトリル
窒素雰囲気下で、４－（２－シアノプロパン－２－イル）安息香酸メチル（１６００ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を反応フラスコ中の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した。氷浴中で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０．５ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液を氷浴中でさらに２時間攪拌した。反応が完了した後、反応を飽和塩化アンモニウムで停止させた。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１０５０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS (m/z+Na): 198.1 [M+H]＋。
以下の中間体は、中間体９の工程（Ｂ）の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を当業者に認識される適切な条件下で使用して調製した。
中間体１０：２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン－２－オール
（Ａ）４－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル
反応フラスコ中で、４－ホルミル安息香酸メチル（１６４２ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で水素化ホウ素ナトリウムを反応溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温でさらに１時間攪拌した。反応が完了した後、氷浴中で反応溶液に水（５ｍｌ）を滴加して反応を停止させた。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１６００ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):189.1 [M+Na] +
（Ｂ）２－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパン－２－オール
窒素雰囲気下で、４－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（１６００ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を反応フラスコ中の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した。氷浴中で、臭化メチルマグネシウム（１４．５ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液を氷浴中でさらに２時間攪拌した。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させた。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１４００ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z+Na):189.1 [M+H]＋。
中間体１１：（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタノール
（Ａ）４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
反応フラスコに、４－ヨード安息香酸メチル（１０４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（５４４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、酸化銅（３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン酸第二鉄（４２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加え、混合物を１５時間加熱還流した。反応が完了した後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、５５７ｍｇの標題生成物を固体として得た。MS(m/z):203.1 [M+H]＋。
（Ｂ）（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタノール
反応フラスコ中で、４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（５５７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解した。氷浴中で、水素化アルミニウムリチウム（３１４ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を反応溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液をさらに１５時間攪拌した。反応が完了した後、氷浴中でメタノールを滴加して反応を停止させた。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、３９０ｍｇの標題生成物を得た。MS(m/z):175.1 [M+H]＋。
中間体１２：（７－フルオロ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
反応フラスコに、３－ブロモ－７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下で、反応溶液を１５時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４９０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):280.1 [M+H]＋。
中間体１３：６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）２－アミノ－５－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル
反応フラスコに、５－フルオロ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（５１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（５０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、次に水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、９００ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):320.0 [M+H]＋。
（Ｂ）６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
反応フラスコ中で、２－アミノ－５－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）安息香酸メチル（９００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、蟻酸（５ｍｌ）とホルムアミド（５ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、反応溶液を１３５℃で５時間加熱した。反応が完了した後、反応溶液を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、分液を行い、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、７２０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):315.0 [M+H]＋。
（Ｃ）６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
反応フラスコに、６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、水（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、３００ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):329.0 [M+H]＋。
中間体１４：９－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
（Ａ）４－クロロ－６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）キナゾリン
反応フラスコ中で、６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）に懸濁し、反応溶液を２時間加熱還流した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して１６６ｍｇの標題生成物を得て、これを直接次の工程の反応に使用した。MS(m/z):333.0 [M+H]＋。
（Ｂ）２－（（６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エタン－１－オール
反応フラスコに、４－クロロ－６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）キナゾリン（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍｌ）を加えた。反応溶液を１５時間加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１２０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):358.0 [M+H]＋。
（Ｃ）９－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン
反応フラスコ中で、２－（（６－（（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）キナゾリン－４－イル）アミノ）エタン－１－オール（１２０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の塩化チオニル（０．２ｍｌ）の溶液を氷浴中で反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液を室温でさらに２時間攪拌した。反応を水で停止させ、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、９０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):340.1[M+H]＋。
中間体１５：７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
窒素雰囲気下で、５－フルオロ－２－アミノピリジン（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２．０５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２０ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を加熱還流し、一晩攪拌した。室温まで冷却した後、石油エーテル（６０ｍｌ）を混合物に加え、混合物を２時間攪拌し、濾過した。固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、次にジフェニルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、混合物を加熱還流し、３０分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に石油エーテル（６０ｍｌ）を加え、混合物を２時間攪拌後、濾過した。固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０の勾配で溶出）で精製して、８００ｍｇの標題生成物を褐色固体として得た。MS(m/z):165.0 [M+H]＋。
中間体１６：４－（ブロモメチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
（Ａ）（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メタノール
窒素雰囲気下で、（２－ブロモピリジン－４－イル）メタノール（１．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びジオキサン／水（３０ｍｌ／６ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を９０℃に加熱して６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０の勾配で溶出）で精製して、１．５ｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):190.1 [M+H]＋。
（Ｂ）４－（ブロモメチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
窒素雰囲気下で、（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メタノール（１．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３．９４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５０ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、次にトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１．０ｇの標題生成物を無色油状物として得た。MS(m/z):252.0 [M+H]＋。
中間体１７：７－フルオロ－３－モルホリノ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
窒素雰囲気下で、３－ブロモ－７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、モルホリン（７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（８ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を１１０℃に加熱し、３時間攪拌した。濃縮後、反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～２０：１の勾配で溶出）で精製して、８０ｍｇの標題生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):250.0 [M+H]＋。
中間体１８：３－シクロプロピル－７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
窒素雰囲気下で、３－ブロモ－７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２０８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トルエン（８ｍｌ）、及び水（１ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、１１０℃に加熱して２４時間攪拌した。濃縮後、反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）で精製して、４０ｍｇの標題生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):205.1 [M+H]＋。
中間体１９：７－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
（Ａ）２－ブロモ－５－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン
５－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－３－オール（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）を反応フラスコに加えた。混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、次に水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２．５ｇの標題生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):296.0, 298.0 [M+H]＋。
（Ｂ）５－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
２－ブロモ－５－（（６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．８８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．２５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、エタノール（８０ｍｌ）、及び水（２０ｍｌ）を反応フラスコに加え、反応溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。得られた濾液を濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２．２５ｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):266.0, 268.0 [M+H]＋。
（Ｃ）７－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
５－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（２．２５ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－エトキシ－２－メチルアクリル酸エチル（２．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２０ｍｌ）を反応フラスコに加え、反応溶液を１２０℃で１５時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２．５ｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):332.0, 334.0 [M+H]＋。
中間体２０：５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－３－オール
（Ａ）５－ブロモ－３－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
反応フラスコに５－ブロモ－２－クロロ－３－メトキシピリジン（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタノール（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を連続的に加えた後、ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、混合物をＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、６００ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):346.0 [M+Na] +
（Ｂ）３－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
窒素雰囲気下で、５－ブロモ－３－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（５８８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１５ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。濃縮後、反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、４５０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):372.2 [M+Na] +
（Ｃ）５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－３－オール
反応フラスコに、３－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、及び水（１ｍｌ）を連続的に加えた後、Ｈ２Ｏ２（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、２００ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):284.1 [M+Na] +
以下の中間体は、中間体２０の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
中間体２９：２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）ピリミジン－５－オール
（Ａ）５－ブロモ－２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）ピリミジン
反応フラスコに、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍｌ）を連続的に加えた後、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、３００ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):304.9[M+1]＋
（Ｂ）（２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸
窒素雰囲気下で、５－ブロモ－２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）ピリミジン（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（８ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を９０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、１８０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):271.1[M+1]＋
（Ｃ）２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）ピリミジン－５－オール
反応フラスコに、（２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）ピリミジン－５－イル）ボロン酸（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）を連続して加え、次にＨ２Ｏ２（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、混合物をＥＡで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、１２０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):243.1 [M+1]＋
以下の中間体は、中間体２９の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
中間体３２：７－（（５－エトキシ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
（Ａ）３－エトキシ－５－フルオロ－２－ニトロピリジン
窒素雰囲気下で、５－フルオロ－２－ニトロピリジン－３－オール（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ヨードエテン（０．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水（６０ｍｌ）を加え、１時間攪拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、８５０ｍｇの標題生成物を褐色固体として得た。MS(m/z):187.0 [M+H]＋。
（Ｂ）７－（（５－エトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
窒素雰囲気下で、３－エトキシ－５－フルオロ－２－ニトロピリジン（８５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、７－ヒドロキシ－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（８１０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水（６０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（８０ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０の勾配で溶出）で精製して、９００ｍｇの標題生成物を黒色固体として得た。MS(m/z):343.1 [M+H]＋。
（Ｃ）７－（（６－アミノ－５－エトキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
窒素雰囲気下で、７－（（５－エトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、鉄粉（５８２ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６９５ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、及びエタノール／水（１６ｍｌ／４ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。得られた濾液を濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（＋０．０５％蟻酸）：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、５５０ｍｇの標題生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):313.1 [M+H]＋。
（Ｄ）７－（（５－エトキシ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
窒素雰囲気下で、７－（（６－アミノ－５－エトキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（５５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、硫酸水溶液（１０ｍｌ、２０％（重量））、及び亜硝酸ナトリウム（２４２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、５００ｍｇの標題生成物を黄色固体として得た。MS(m/z):314.1 [M+H]＋。
以下の中間体は、中間体３２の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
＊：中間体４４及び４５は、中間体３２の工程（Ｃ）及び（Ｄ）の調製手順に従って、それぞれ中間体１３及び１４を出発物質として使用して調製した。
中間体４８：３－ブロモ－７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（９２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９９８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍｌ）を反応フラスコに加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、次に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１．１ｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):244.0 [M+H]＋。
中間体４９：（３－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
（Ａ）７－ブロモ－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
５－ブロモピリジン－２－アミン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、３－エトキシ－２－メチルアクリル酸エチル（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３０ｍｌ）を反応フラスコに加え、混合物を一晩加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１．２３ｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):239.1 [M+H]＋。
（Ｂ）（３－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸
７－ブロモ－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１．２３ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．９６ｇ、７．７１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５１ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（４０．０ｍｌ）を反応フラスコに加え、１００℃で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、７６６ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):205.1 [M+H]＋。
中間体５０：４－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
２－ブロモ－４－フルオロピリジン（５２８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（９３６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）を反応フラスコに加えた。窒素雰囲気下で、反応溶液を加熱還流し、１５時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４５０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):178.2[M+H]＋。
中間体５１：２－（４－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール
（Ａ）４－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
標題生成物を、中間体５０の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して調製した。MS(m/z):164.2 [M+H]＋。
（Ｂ）４－フルオロ－２－（１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン
反応フラスコ中で、４－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（４２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。反応溶液に水素化ナトリウム（１１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。続いて、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液を室温で１５時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、６３０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):292.2 [M+H]＋。
（Ｃ）２－（４－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール
反応フラスコ中で、４－フルオロ－２－（１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（６３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び塩酸（１ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。添加が完了した後、反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４００ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):208.2 [M+H]＋。
中間体５２：３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
（Ａ）２－（（５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン
２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン（３６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１５ｍｌ）を２０ｍｌマイクロ波管に加えた。混合物をマイクロ波反応器で反応させ、反応物を１６０℃で４時間加熱した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２１０ｍｇの白色固体混合物を得た。MS(m/z):348.0, 350.0 [M+H]＋。
（Ｂ）５－ブロモ－３－（２－（４－シクロプロピルフェニル）－２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－オール
反応フラスコ中で、２－（（５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、次に水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を氷浴中で少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液を希塩酸でｐＨ約５～６に調整した。反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１８０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/zH 2 O):332.2, 334.2 [M+H]＋。
（Ｃ）７－ブロモ－３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
反応フラスコに、５－ブロモ－３－（２－（４－シクロプロピルフェニル）－２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－オール（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を連続的に加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、水（２ｍｌ）を添加して反応を停止させた。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１３０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):332.2, 334.2 [M+H]＋。
（Ｄ）３－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下で、７－ブロモ－３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１９９ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（３０ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を加熱還流し、１５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を次の工程の反応に直接使用した。MS(m/z):380.0 [M+H]＋。
（Ｅ）３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
前工程で調製した粗生成物（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（３１ｍｇ、水２ｍｌに溶解）を反応フラスコに加え、次に過酸化水素（１ｍｌ、３０％ｗｔ）を氷浴中で滴加した。室温まで暖めた後、１時間攪拌した。氷浴で冷却後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴加した。混合物を５分間攪拌し、ヨウ化カリウム－デンプン試験紙で過酸化物が検出されなくなった後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、８６ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):270.0 [M+H]＋。
中間体５３：３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
（Ａ）１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）エタン－１－オン
反応フラスコに、１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エタン－１－オン（８．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１０．３ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍｌ）、及び水（３０ｍｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下で１５時間加熱還流した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４．８ｇの標題化合物を白色固体として得た。MS(m/z):162.2 [M+H]＋。
（Ｂ）２－ブロモ－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）エタン－１－オン
反応フラスコに、１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）エタン－１－オン（３．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸酢酸溶液（２０ｍｌ）を加えた。液体臭素（３．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で混合物に滴加した。反応溶液を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４．３ｇの生成物を淡黄色油状物として得た。MS(m/z):240.0, 242.0 [M+H]＋。
（Ｃ）２－（（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）エタン－１－オン
反応フラスコ中で、５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オール（３４３６ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。反応溶液に水素化ナトリウム（７１６ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で３０分間攪拌した。続いて、２－ブロモ－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）エタン－１－オン（４３００ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、次に反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４．６５ｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):367.0, 369.0 [M+H]＋。
（Ｄ）２－（（５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）エタン－１－オン
２－（（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）エタン－１－オン（４．６５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０．８２ｇ、１３２．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１００ｍｌ）を反応フラスコに加えた。混合物を１４０℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、３．１ｇの白色固体混合物を得た。MS(m/z):349.0、351.0 [M+H]＋。
（Ｅ）３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
標題生成物は、中間体５２の工程（Ｂ）～（Ｅ）の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して調製した。MS(m/z):271.2 [M+H]＋。
以下の中間体は、中間体５３の工程（Ｃ）～（Ｅ）の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して、当業者に認識される適切な条件下で調製した。
中間体５５：３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
（Ａ）１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オン
反応フラスコに、１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エタン－１－オン（３．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｌ）、及びナトリウムメトキシド（１．７０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、混合物を加熱還流し、３時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応溶液を濃縮し、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．４ｇの淡黄色固体を得た。MS(m/z):152.1 [M+H]＋。
（Ｂ）２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オン
標題生成物は、中間体５３の工程（Ｂ）及び（Ｃ）の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して調製した。MS(m/z):357.0 [M+H]＋。
（Ｃ）２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オール
２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オン（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）を反応フラスコに加えた。窒素雰囲気下で、混合物を－１０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－１０℃で２時間撹拌した。水５ｍｌを滴加して反応溶液を停止させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で、及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０の勾配で溶出）で精製して、１．８ｇの白色固体を得た。MS(m/z):359.0 [M+H]＋。
（Ｄ）７－ブロモ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１．８０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）を反応フラスコに加えた。窒素雰囲気下で、混合物を－７０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（７．５ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液中１Ｍ）を滴加した。得られた混合物をゆっくり－２０℃まで暖めた後、－２０℃～０℃の温度で３時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて停止させ、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。有機相を濃縮した後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１％蟻酸）：アセトニトリル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で、及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０の勾配で溶出）で精製して、８７０ｍｇの白色固体を得た。MS(m/z):323.0 [M+H]＋。
（Ｅ）３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
標題生成物は、中間体５２の工程（Ｄ）及び（Ｅ）の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して調製した。MS(m/z):261.2 [M+H]＋。
中間体５６：（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
（Ａ）（Ｓ）－２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オール
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を蟻酸（０．７５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に２５℃未満の温度で滴加した。２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１．５０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（３２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１９２１３９－９２－７）を反応フラスコに加え、次に上記のトリエチルアミンと蟻酸の混合物を滴加した。窒素雰囲気下で、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を、飽和塩化アンモニウム（６０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（６０ｍｌ）、及び飽和食塩水（６０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を濃縮後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１．２ｇの褐色固体を得た。MS(m/z):359.0 [M+H]＋。
（Ｂ）（Ｓ）－７－ブロモ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
（Ｓ）－２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１．２０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を、反応フラスコに加えた。窒素雰囲気下で、混合物を－７０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（５ｍｌ、テトラヒドロフラン溶液中１Ｍ）を滴加した。得られた混合物をゆっくり－２０℃まで暖めた後、－２０℃～０℃の温度で３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍｌ）を加えて停止させ、酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄及び濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１％蟻酸）：アセトニトリル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で、及びキラル分取ＨＰＬＣで精製して、２８０ｍｇの白色固体を得た。MS(m/z):323.0 [M+H]+。キラル分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＯＤＨ（２×２５ｃｍ）；移動相：アセトニトリル／エタノール＝１０：９０（０．１％アンモニア水）；流量：１５ｍｌ／分；検出器：ＵＶ２８０ｎｍ。
（Ｃ）（Ｓ）－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ボロン酸
（Ｓ）－７－ブロモ－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１２ｍｌ）を、反応フラスコに加えた。混合物を加熱還流し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１％蟻酸）：アセトニトリル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２５０ｍｇの生成物を褐色固体として。MS(m/z):289.2 [M+H]＋。
（Ｄ）（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
（Ｓ）－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）ボロン酸（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１２ｍｌ）を、反応フラスコに加えた。氷浴中で、水酸化ナトリウム（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ）を滴加した後、過酸化水素（０．４６ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温まで暖め、４時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を滴加して濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：アセトニトリル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２００ｍｇの灰色固体を得た。MS(m/z):261.1 [M+H]＋。 .
以下の中間体は、中間体５６の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して、当業者に認識される適切な条件下で調製した。
中間体５８：３－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
（Ａ）１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン
窒素雰囲気下で、１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オン（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．９４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６３３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍｌ）、及び水（６ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を１１０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、１．３ｇの生成物を得た。MS(m/z):162.1 [M+H]＋。
（Ｂ）２－ブロモ－１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン
反応フラスコ中で、１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を酢酸中の臭化水素酸の溶液（１５ｍｌ、３３％ｗｔ）に溶解し、次に液体臭素（１．７８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、抽出し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、１．３ｇの生成物を得た。MS(m/z):240.0 [M+H]＋。
（Ｃ）２－（（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン
反応フラスコ中で、２－ブロモ－１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．２４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－オール（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ））を１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に水素化ナトリウム（２０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、１．４ｇの生成物を得た。MS(m/z):351.0 [M+H]＋。
（Ｄ）２－（（５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン
２－（（５－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．２８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１０ｍｌ）を連続的に封管に加え、混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１．２ｇの生成物を得た。MS(m/z):349.0 [M+H]＋。
（Ｅ）５－ブロモ－３－（２－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－オール
２－（（５－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－１－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］（１０９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１９２１３９－９２－７）、及びメタノール（１５ｍｌ）を、反応フラスコに加えた。窒素雰囲気下で、１ｍｌのトリエチルアミン／蟻酸（モル比２：５）溶液を加えた。添加が完了した後、混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、８００ｍｇの生成物を得た。MS(m/z):351.0 [M+H]＋。 .
（Ｆ）７－ブロモ－３－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下で、５－ブロモ－３－（２－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－２－オール（８５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、ＰＰｈ３（１．２７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＡＤ（９８１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、連続して反応フラスコに加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、７００ｍｇの生成物を得た。MS(m/z):333.0 [M+H]＋。
（Ｇ）３－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下で、７－ブロモ－３－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（８０３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２０ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１０ｍｌ）を、連続的に反応フラスコに加え、混合物を９０℃に加熱し、１６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、６００ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):381.2[M+1]＋
（Ｈ）３－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
反応フラスコに、３－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）を連続的に加え、次にＨ２Ｏ２（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液にＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製して、４００ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):271.1 [M+1]＋。
以下の中間体は、中間体５８の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
実施例２
化合物１～８６の調製
化合物１
７－（（６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
７－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（３３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルアルコール（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍｌ）を反応フラスコに加え、反応溶液を２４時間加熱還流した。反応が完了した後、水（２ｍｌ）を添加することにより反応を停止させた。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で、及び分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、１３ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):390.0 [M+H]＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
以下の化合物は、化合物１の調製手順に従って、対応する中間体及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
化合物５
７－（（６－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－５－エトキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
窒素雰囲気下で、７－（（５－エトキシ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（４－シクロプロピルフェニル）メタノール（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、及びＤＩＡＤ（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を加えて反応を停止させた後、反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で分離した。次に、得られた生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、４５ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):444.1 [M+H]＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H)。
以下の化合物は、化合物５の調製手順に従って、対応する中間体及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
化合物１９
７－（（６－（（４－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシピリジン－３－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
７－フルオロ－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（１１２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、６－（（４－クロロベンジル）オキシ）－５－メトキシピリジン－３－オール（１６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍｌ）を反応フラスコに加えた。混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応溶液を冷却し、次に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、３８ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):424.1 [M+H]＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
以下の化合物は、化合物１９の調製手順に従って、対応する中間体及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
化合物４５
７－（（３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
（Ａ）１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン
１－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（１９９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２５７７ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４２４３ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）を反応フラスコに加えた。窒素雰囲気下で、反応溶液を１５時間加熱還流し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１．３ｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):161.1 [M+H]＋。
（Ｂ）２－ブロモ－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン
１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９３４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３０ｍｌ）を反応フラスコに加えた。反応溶液を５時間加熱還流後、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、８１０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):239.0, 241.0 [M+H]＋。
（Ｃ）２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン
反応フラスコ中で、５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－オール（５０５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（１０７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ反応溶液に加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。続いて、２－ブロモ－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、次に反応溶液に滴加した。添加が完了した後、反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、７８０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):366.0, 368.0 [M+H]＋。
（Ｄ）２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オール
反応フラスコ中で、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン（７８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、及び水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を、氷浴中の混合物に少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で２時間攪拌し、希塩酸でｐＨ値を約５～６に調整し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、６８０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):268.0, 270.0 [M+H]＋。
（Ｅ）７－ブロモ－３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
反応フラスコ中で、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オール（６２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、次に水素化ナトリウム（７４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を反応溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、反応溶液を室温で１０分間攪拌し、６０℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を室温まで冷却し、次に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、次に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２３０ｍｇの標題生成物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):332.0、334.0 [M+H]＋。
（Ｆ）３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
窒素雰囲気下で、７－ブロモ－３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（３５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）、及び水（４ｍｌ）を連続して反応フラスコに加えた。反応溶液を加熱還流し、６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＴＨＦ（２０ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（水２ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム５６ｍｇ）に溶解し、次に過酸化水素（１ｍｌ、３０％（重量））を氷浴中で滴加した。室温まで暖めた後、混合物を１時間攪拌した。氷浴で冷却後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴加した。混合物を５分間攪拌し、ヨウ化カリウム－デンプン試験紙で過酸化物が検出されなくなった後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、８０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):270.0 [M+H]＋。
（Ｇ）５－（（３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン
３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－ニトロピリジン（２７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍｌ）を反応フラスコに加えた。反応溶液を５０℃で２時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物を２０ｍｌの９５％エタノールに溶解し、鉄粉（４２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間加熱還流した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４３ｍｇの標題生成物を固体として得た。MS(m/z):362.1 [M+H]＋。
（Ｈ）７－（（３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
５－（（３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピリジン－２－アミン（４３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－３－エトキシ－２－メチルアクリル酸エチル（３８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３ｍｌ）をマイクロ波管に加えた。反応物を１１０℃で２時間加熱した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で、及び分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、１３ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):428.1 [M+H]＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.44-5.25 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.38-4.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)。
化合物４６
２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－３－メトキシ－５－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）メチル）ピリジン
窒素雰囲気下で、２－（（４－シクロプロピルベンジル）オキシ）－３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体２０の工程（Ｂ）の調製手順に従って、対応する出発物質及び試薬を使用して調製）（２５００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、４－（ブロモメチル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（１５１２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２７８０ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）を、反応フラスコに加えた。反応溶液を加熱還流し、１５時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で、及び分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、１８５ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):427.2 [M+H]＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H)。
化合物４７
７－（（５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
（Ａ）５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ニコチンアルデヒド
反応フラスコに、５－ブロモ－３－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加え、反応溶液を－７８℃に冷却した。窒素雰囲気下で、２．４Ｍのｎ－ＢｕＬｉ（１．１３ｍｌ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴加し、そして混合物を２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（３６０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次にゆっくり０℃まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。反応溶液をＥＡで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２８０ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):296.1 [M+Na]＋。
（Ｂ）（５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）メタノール
反応フラスコに、５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ニコチンアルデヒド（２８０ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、及びメタノール（１０ｍｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応溶液を濃縮し、水を加え、ＥＡで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、２６８ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):298.1 [M+Na]＋。
（Ｃ）５－（クロロメチル）－３－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
反応フラスコに、（５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（９０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、及びＴＥＡ（０．１３６ｍｌ、０．９８１ｍｍｏｌ）を加え、次にＭｓＣｌ（４５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で３０分間撹拌後、得られた混合物を水で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮して、１１０ｍｇの生成物を無色油状物として得た。
（Ｄ）７－（（５－メトキシ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－３－メチル－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
５－（クロロメチル）－３－メトキシ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１１０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、（３－メチル－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－７－イル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．０ｍｌ）、及び水（２．０ｍｌ）を、反応フラスコに加えた。窒素雰囲気下で、混合物を６０℃～８０℃に加熱し、３０分間攪拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４９ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):418.2 [M+H]＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
化合物４８～５１
（Ｒ／Ｓ）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、及び
（Ｒ／Ｓ）－２－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
（Ａ）７－ブロモ－３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、及び
７－ブロモ－２－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
反応フラスコ中で、２－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－１－（４－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オール（１．８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）とカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。添加が完了した後、反応溶液を６０℃で４時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、９００ｍｇの標題生成物の混合物を淡黄色固体として得た。MS(m/z):332.0, 334.0 [M+H]＋。
（Ｂ）３－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、及び
２－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
窒素雰囲気下で、７－ブロモ－３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンと７－ブロモ－２－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジンの混合物（９００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１３７６ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３２ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（３０ｍｌ）を連続的に反応フラスコに加え、混合物を加熱還流し、６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を直接次の工程の反応に使用した。MS(m/z):380.0 [M+H]＋。
（Ｃ）３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール、及び
２－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール
前工程で調製された粗生成物（１０６８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（２２６ｍｇ、水３ｍｌに溶解）を反応フラスコに加え、過酸化水素（３ｍｌ、３０％ｗｔ）を氷浴中で滴加した。室温まで暖めた後、混合物を１時間攪拌した。氷浴で冷却後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を滴加した。混合物を５分間攪拌し、ヨウ化カリウム－デンプン試験紙で過酸化物が検出されなくなった後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、４８０ｍｇの標題生成物の混合物を白色固体として得た。MS(m/z):270.0 [M+H]＋。
（Ｄ）（Ｒ／Ｓ）－３－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン、及び
（Ｒ／Ｓ）－２－（４－シクロプロピルフェニル）－７－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
反応フラスコ中で、前の工程で調製された３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オールと２－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オールの混合物（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（１９６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、９０℃で２時間加熱した。反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１１５ｍｇの白色固体混合物を得た。混合物をキラルＨＰＬＣで分割して、２対の鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＩＣ（２×２５ｃｍ）；移動相：アセトニトリル／エタノール＝１０：９０（０．１％アンモニア水）；流量：１５ｍｌ／分；検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ。
第１の溶離液（化合物４８、１０ｍｇ、ＲＴ＝８．６９３分）、ee% = 100%, [M+H]＋ 427.4. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。
第２の溶離液（化合物４９、１２ｍｇ、ＲＴ＝９．３１７分）、ee% = 90%, [M+H]＋ 427.4. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。
第３の溶離液（化合物５０、１８ｍｇ、ＲＴ＝１０．３９２分）、ee% = 95%, [M+H]＋ 427.4. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 0.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.89 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。
第４の溶離液（化合物５１、１８ｍｇ、ＲＴ＝１１．４１０分）、ee% = 90%, [M+H]＋ 427.4. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.5, 0.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H)。
化合物５２
２－（４－（４－（（３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール
反応フラスコ中で、３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２－（４－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（１１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、６ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):457.2 [M+H]＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 4.3, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 45.8, 7.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 45.8, 9.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H)。
化合物５３～５４
（Ｒ／Ｓ）－３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－７－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
（Ａ）７－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）－３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
反応フラスコ中で、３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール（２１０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－フルオロピリジン（２０５ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３７９ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、９０℃で１時間加熱した。反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１８０ｍｇの標題生成物を白色固体として得た。MS(m/z):426.2, 428.2 [M+H]＋。
（Ｂ）（Ｒ／Ｓ）－３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－７－（（２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン
７－（（２－ブロモピリジン－４－イル）オキシ）－３－（６－シクロプロピルピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１２７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍｌ）、及び水（４ｍｌ）を反応フラスコに加え、そして窒素雰囲気下で、反応溶液を加熱還流し、５時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１３０ｍｇの白色固体混合物を得た。混合物をキラルＨＰＬＣで分割して、一対の鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＩＣ（２×２５ｃｍ）；移動相：アセトニトリル／エタノール＝５：９５（０．１％アンモニア水）；流量：１８ｍｌ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
第１の溶離液（化合物５３、５２ｍｇ、ＲＴ＝１０．１９２分）、ee% = 95%, [M+H]＋ 428.2. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 4.2, 3.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 4H)。
第２の溶離液（化合物５４、５０ｍｇ、ＲＴ＝１１．１７０分）、ee% = 100%, [M+H]＋ 428.2. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 5.7, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 4H)。
化合物５５～５６
（Ｒ／Ｓ）－７－（（３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
反応フラスコ中で、３－（４－シクロプロピルフェニル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール（８０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、９０℃で２時間加熱した。反応溶液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水：メタノール＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で精製して、１２０ｍｇの白色固体混合物を得た。混合物をキラルＨＰＬＣで分割して、一対の鏡像異性体を得た。キラルＨＰＬＣ条件：カラム：ＩＣ（２×２５ｃｍ）；移動相：アセトニトリル／エタノール＝５：９５（０．１％アンモニア水）；流量：１８ｍｌ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ。
第１の溶離液（化合物５５、５２ｍｇ、ＲＴ＝１６．５１９分）、ee% = 100%, [M+H]＋ 414.2. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H)。
第２の溶離液（化合物５６、５０ｍｇ、ＲＴ＝１８．５６６分）、ee% = 90%, [M+H]＋ 414.2. １H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。
以下の化合物は、化合物５５及び５６の調製手順（対応する中間体及び試薬を使用して）と、それらのキラル分割条件とに従って、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
表中の鏡像異性体は、以下の条件下でキラルＨＰＬＣに供される（流速：１８ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）：
化合物８３
（Ｓ）－７－（（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イル）オキシ）－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン
（Ｓ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オール（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに加え、そして窒素雰囲気下で、混合物を９０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１％蟻酸）：アセトニトリル＝１００：０～０：１００の勾配で溶出）で、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０の勾配で溶出）で精製し、次にエタノール（３０ｍｌ）で再結晶化して、５０ｍｇの生成物を白色固体として得た。MS(m/z):405.1 [M+H]＋。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 8.63 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, J = 0.9 Hz, 3H)。
以下の化合物は、化合物８３の調製手順に従って、対応する中間体及び試薬を使用して、当業者によって認識される適切な条件下で調製された。
実施例３
分子レベルでのＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性の測定
１．試薬及び材料：
Z-LYTE（登録商標）Tyr1ペプチド基質：Invitrogen、ＰＶ３１９０；
Z-LYTE（登録商標）Tyr1リン酸化ペプチド基質：Invitrogen、ＰＶ３２５８；
５×キナーゼ緩衝液：Invitrogen、ＰＶ３１８９；
１０ｍＭ ＡＴＰ：インビトロジェン、ＰＶ３２２７；
発色試薬Ｂ：Invitrogen、ＰＶ３２９５；
発色緩衝液：Invitrogen、Ｐ３１２７；
停止液：Invitrogen、Ｐ３０９４；
組換えヒトＣＳＦ１Ｒキナーゼ：Invitrogen、ＰＲ４５９８Ａ；
３８４ウェルプレート、黒：Corning、３５７５；
Envision：Perkin Elmer。
２．反応溶液の調製
１）１．３３×キナーゼ緩衝液：５×キナーゼ緩衝液をｄｄＨ２Ｏで希釈して、１．３３×キナーゼ緩衝液とした。
２）４倍試験化合物の希釈：試験化合物を反応濃度の４倍に勾配希釈し、ＤＭＳＯ濃度を８％に維持した。反応中の化合物の最終濃度は、１、０．３３、０．１１、０．０３７、０．０１２、０．００４、０．００１４、０．０００４６μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。
３）キナーゼ／ペプチド基質の混合物：１．３３×キナーゼ緩衝液で、キナーゼ及びZ-LYTE（登録商標）Tyr1ペプチド基質を、それぞれ０．１２μｇ／ｍＬ及び４μＭに希釈して、キナーゼ／ペプチド基質の混合物を調製した。混合物をピペットで穏やかに混合した。
４）リン酸化ペプチド基質溶液（ＰＰ溶液）：０．４μＬのZ-LYTE（登録商標）Tyr1リン酸化ペプチド基質を９９．６μＬの１．３３×キナーゼ緩衝液に加えた。
５）ＡＴＰ溶液：１０ｍＭのＡＴＰを１．３３××キナーゼ緩衝液で７６０μＭに希釈して、ＡＴＰ溶液を調製した。
６）発色液：発色試薬Ｂを発色緩衝液で１：２００の比率で希釈した。
３．方法
１）キナーゼ反応（１０μＬ系）
２．５μＬの４×試験化合物を３８４プレートの各反応ウェルに加え、対応する量の８％ＤＭＳＯを対照ウェルに加えた。プレートを氷上に置いた。５μＬのキナーゼ／ペプチド基質の混合物、２．５μＬのキナーゼ緩衝液、及びＡＴＰ溶液を連続的に各ウェルに加えた。３つの対照群が設定された：群Ｃ１はキナーゼ緩衝液のみを含み、群Ｃ２はキナーゼ／ペプチド基質、キナーゼ緩衝液、及びＡＴＰの混合物を含み、群Ｃ３は５μＬのＰＰ溶液を含む。反応成分を加えた後、３８４ウェルプレートを密封し、暗所で２５～３０℃で１時間インキュベートした。
２）発色反応
５μＬの発色溶液を各ウェルに加え、密封し、暗所で２５～３０℃でさらに１時間インキュベートした。
３）反応停止とプレート読み取り
５μＬの停止液を各ウェルに加えた。それぞれクマリン値（４００ｎｍで励起、４４５ｎｍで発光）及びフルオレセイン値（４００ｎｍで励起、５２０ｎｍで発光）を測定した。
４．データ分析
％リン酸化率＝１００％－１００％×［ＥＲ×Ｃ３ ５２０ｎｍ－Ｃ３ ４４５ｎｍ］／［（Ｃ１ ４４５ｎｍ－Ｃ３ ４４５ｎｍ）＋ＥＲ×（Ｃ３ ５２０ｎｍ－Ｃ１ ５２０ｎｍ）］
ここで、
ＥＲ（発光比）：クマリン発光読み取り値（４４５ｎｍ）／フルオレセイン発光の読み取り値（５２０ｎｍ）；
Ｃ３ ４４５ｎｍ：１００％リン酸化クマリン発光の読み取り値；
Ｃ３ ５２０ｎｍ：１００％リン酸化フルオレセイン発光の読み取り値；
Ｃ１ ４４５ｎｍ：０％リン酸化クマリン発光の読み取り値；
Ｃ１ ５２０ｎｍ：０％リン酸化フルオレセイン発光の読み取り値。
阻害率％（ＩＲ）＝［１－％リン酸化率試験試料／１００％リン酸化率対照］×１００％
ここで、
％リン酸化率試験試料：試験化合物のリン酸化率；
１００％リン酸化率対照：Ｃ３対照群のリン酸化率。
５．ＩＣ５０値：ID Business Solutions (Guildford, UK) が提供するソフトウェアXL-Fit（商標）（バージョン５．３）を使用して計算され、これはMicrosoft Excelの追加ソフトウェアである。
６．試験結果
実施例４
細胞レベルでのＣＳＦ１Ｒリン酸化活性の検出
１．細胞株
ＴＨＰ－１（ＡＴＣＣ）、ヒト急性単球性白血病細胞。細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養。
２．試薬と器具
・ヒトリン酸化－ＣＳＦ１Ｒ ＥＬＩＳＡキット：R&D、＃ＤＹＣ３２６８－２；
・ＲＰＭＩ１６４０培養液：GIBCO、＃１０４９１；
・ヒトＭ－ＣＳＦ組換えサイトカイン：R&D、＃２１６－ＭＣ－５００；
・細胞溶解緩衝液：Cell Signal、＃９８０３Ｓ；
・１×ＰＢＳ緩衝液（１Ｌ）：８．０ｇのＮａＣｌ、０．２ｇのＫＣｌ、３．５８ｇのＮａ２ＨＰＯ４－１２Ｈ２Ｏ、０．２４ｇのＫＨ２ＰＯ４を１ＬのｄｄＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを７．４に調整；
・ブロッキング溶液：１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＰＢＳ緩衝液；
・ＰＢＳＴ洗浄液：０．０５％ツイーン２０を含むＰＢＳ緩衝液；
・発色基質：R&D、＃ＤＹ９９９；
・２Ｎ Ｈ２ＳＯ４；
・マイクロウェルプレートリーダー：Labsystems Multiskan K3：Thermo；Envision：Perkin Elmer；
・ＥＬＩＳＡプレート：Corning、＃９０１８；
・細胞培養プレート：Facol、＃３５３０２７。
３．細胞の処理と溶解緩衝液の調製
ＴＨＰ－１細胞を２％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液に再懸濁し、培養物を９６ウェルプレートに５×１０４／ウェル、５０μＬ／ウェルの密度で加え、細胞インキュベーターで５％ＣＯ２及び３７℃で一晩培養した。試験化合物を無血清ＲＰＭＩ－１６４０培地で、３、１．１、０．３７、０．１２、０．０４、０．０１４、０．００５、及び０．００２μＭに希釈し、ＤＭＳＯ濃度を５％とした。５μＬの希釈化合物を５０μＬの細胞培養系に加え、培養物を５％ＣＯ２、３７℃の細胞インキュベーター中で６０分間培養し、３００ｎｇ／ｍＬのＭ－ＣＳＦを細胞に加え、混合物を３７℃の細胞インキュベーターで１分間刺激し、５０μＬの細胞溶解緩衝液を加え、－８０℃の冷蔵庫に保存した。
４．ＥＬＩＳＡ検出工程
ＰＢＳで０．８μｇ／ｍＬに希釈した１００μＬ／ウェルのｐ－ＣＳＦ１Ｒ捕捉抗体をＥＬＩＳＡプレートに加え、プレートを振盪器上で室温で一晩コーティングした。培養物をＰＢＳＴで洗浄し、次にブロッキング溶液を加え、室温で２時間インキュベートした。培養物をＰＢＳＴで洗浄し、９０μＬの細胞溶解緩衝液を加え、振盪器上で２５℃で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、０．１％ＰＢＳ－ＢＳＡ希釈液で希釈した１００μＬの抗ｐ－チロシン－ＨＲＰ検出抗体を加え、振盪器上で２５℃で２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴ洗浄液で洗浄し、１００μＬの発色基質を加え、室温で１０～２０分間インキュベートした。５０μＬの２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を添加して、反応を停止させた。各ウェルの光学密度シグナル（４５０／５７０ｎｍ）を、Labsystems Multiskan K3又はEnvisionで検出した。
５．データ分析
ここで
・薬物処理されたウェルの読み取り値：試験化合物で処理された細胞ウェルの光学密度シグナルを示す。
・バックグラウンド読み取り値：細胞を含まないが細胞溶解緩衝液を含むウェルの光学密度シグナルを示す。
・細胞ウェルの読み取り値：化合物で処理されていない細胞ウェルの光学密度シグナルを示す。
６．ＩＣ５０の計算：XL-Fit 5.3ソフトウェアを使用して得られた。
７．試験結果
実施例５
マクロファージ細胞生存率アッセイ
１．試薬と器具
Ficoll-Paque PLUS：GE Healthcare、＃１７－１４４０－０２；
単球分離キットＩＩ、ヒト: Miltenyi, ＃１３０－０９１－１５３；
RoboSep緩衝液：Stemcell technologies, ＃２０１０４；
LSカラム：Miltenyi Biotec, ＃１３０－０４２－４０１；
ｒｈＭ－ＣＳＦ：R&D systems, ＃２１６－ＭＣ－０２５；
ｒｍＭ－ＣＳＦ：R&D systems, ＃４１６－ＭＬ－０５０；
０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ：GIBCO, ＃２５２００－０７２；
ペニシリン／ストレプトマイシン：GIBCO, ＃１５１４０１２２；
CellTiter-Glo（登録商標）2.0：promega, ＃Ｇ９２４３；
Biocoat Poly-D-Lysine ９６ウェルプレート：Corning, ＃３５６６９２；
Envision: PerkinElmer.
２．アッセイ手順
１）ヒト単球由来マクロファージ（ｈＭＤＭ）細胞分離
・健康なボランティアから末梢血を採取し、等量のＰＢＳで希釈した。
・１５ｍＬのフィコールを５０ｍＬの遠心管に加え、続いて２０ｍＬの希釈血液を加え、４００ｇで３０分間遠心分離した。
・界面の単核細胞を採取し、４倍量のＰＢＳで希釈し、４００ｇで１０分間遠心分離した。
・細胞を５０ｍＬのＰＢＳで洗浄し、２００ｇで１０分間、２回遠心分離して血小板を除去した。
・単球を、製造元の説明書に従って、Monocyte Isolation Kit II、ヒトを用いて分離した。
・単球をＰＢＳで１回洗浄（４００ｇで５分間遠心分離）し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ１６４０に再懸濁した。
・１００ｎｇ／ｍＬのｒｈＭ－ＣＳＦ（最終濃度）を細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ２で６日間インキュベートした。培地は２日ごとに交換した。
２）マウス骨髄由来マクロファージ（ｍＢＭＤＭ）細胞分離
・Ｃ５７ＢＬ／６ｊマウスを７５％エタノールを使用して洗浄した。
・大腿骨と脛骨を採取し、骨からすべての筋肉組織を取り除いた。
・１ｍＬ培地を含む１．５ｍＬチューブに、骨髄細胞を５ｍＬシリンジを使用して流し込んだ。
・新鮮な細胞を再懸濁し、ＰＢＳで洗浄した。
・１０ｎｇ／ｍＬのｒｍＭ－ＣＳＦ（最終濃度）を細胞に加え、３７℃、５％ＣＯ２で６日間インキュベートした。培地は２日ごとに交換した。
３）CellTiter-Glo
・ｈＭＤＭ又はｍＢＭＤＭ細胞を０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡを使用して採取した。
・１００μＬのｈＭＤＭ又はｍＢＭＤＭ細胞懸濁液を、ｒｈＭ－ＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）又はｒｍＭ－ＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）をそれぞれ補足した９６ウェルプレートに、５０００細胞／ウェルで接種した。ｒｈＭ－ＣＳＦを含まないか又はｒｍＭ－ＣＳＦを含まない細胞をバックグラウンド対照とした。
・１０μＬの連続希釈化合物又は０．１％ＤＭＳＯ培地（対照として）をプレートに加え、３７℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。
・細胞をオービタル振盪器上で１０分間、５０μＬのCellTiter-Glo試薬で処理した。
・Envisionでプレートの発光シグナルを読み取った。
３．データ分析
・化合物ｌｕｍ：化合物処理の発光シグナル；
・細胞ｌｕｍ：０．１％ＤＭＳＯ処理の発光シグナル。
・バックグラウンドｌｕｍ：ｒｈＭ－ＣＳＦ／ｒｍＭ－ＣＳＦを含まない０．１％ＤＭＳＯ処理の発光シグナル。
４．ＩＣ５０計算
ＩＣ５０値は、フィッティングモデル＃２０５を使用して、XL-Fit 5.3によって計算された。
５．結果
上記のアッセイによれば、本発明の化合物は、ヒト単球由来マクロファージ細胞又はマウス骨髄由来マクロファージ細胞の阻害において良好な効力を示した。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［式中、
    Ｒ１は、
    及び
    から選択され、
    は、フェニル及び５～６員のヘテロアリールから選択され、その各々は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；
    Ｒ１'は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、及びＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、及び－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）から選択され；又はＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成し；
    Ｘは、Ｏ又はＣＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり；Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６ハロアルキル、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
    Ｒ２は、フェニル又は５～１０員のヘテロアリールであり、その各々は、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、及び５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、Ｃ３－８シクロアルキル、４～８員のヘテロシクリル、又は５～６員のヘテロアリールは、Ｒ２の置換基として、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基でそれぞれ任意選択的に置換され；
    又は、ＹがＣＲ３であり、かつｎが０でない場合、Ｒ３及び１つのＲａは、それらが結合している炭素原子及び炭素原子中の原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成する］。
  2. Ｒ１が
    から選択される、請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
  3. 請求項２に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    Ｒ１'は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４とＲ５は両方ともＨであり；又はＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成し；好ましくはＲ１'はＨ及びＣ１－６アルキルから選択される］。
  4. 請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    Ｒ１は
    から選択され；
    は、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換された５～６員のヘテロアリールであり；好ましくは、
    は、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり；より好ましくは、
    は、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されたピラゾリルである］。
  5. ＸがＯ又はＣＨ２であり；及び好ましくは、ＸがＯである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
  6. ＹがＮ又はＣＲ３であり；及びＲ３がＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、そのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
  7. ＹがＣＲ３であり、及びＲ３がＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、又は－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；好ましくは、Ｒ３が－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）であり；及びより好ましくは、Ｒ３が－Ｏ（Ｃ１－３アルキル）である、請求項６に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
  8. ＲａとＲｂが両方ともＨであり、ｎが、０、１、又は２であり；及び好ましくは、ＲａとＲｂが両方ともＨであり、及びｎが１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
  9. Ｒ２がフェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、その各々が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、及び５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は５～６員のヘテロアリールは、Ｒ２の置換基として、それぞれ１つ又はそれ以上ハロゲンで任意選択的に置換されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
  10. Ｒ２がフェニル又はピリジルであり、その各々が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている、請求項９に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体。
  11. 請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、前記化合物は、式（Ｉ－１ａ）：
    の構造を有し、
    ここで
    Ｒ１'は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及びＮＲ４Ｒ５から選択され；Ｒ４とＲ５は両方ともＨであり；又はＲ４とＲ５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、４～８員の複素環を形成し、好ましくは５又は６員の複素環を形成し、これは、Ｒ４とＲ５が結合しているＮ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される０、１、又は２つのヘテロ原子を含み、及びより好ましくは、モルホリン環を形成し；
    Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であり；Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ＲａとＲｂは両方ともＨであり、
    ｎは、０、１、又は２であり；及び
    Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ１－６アルキレン－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、及び５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は５～６員のヘテロアリールは、Ｒ２の置換基として、それぞれ１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
  12. 請求項１１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    Ｒ１'は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから選択され；
    ＸはＯであり；
    ＹはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ＲａとＲｂは両方ともＨであり、
    ｎは１であり；及び
    Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
  13. 請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    前記化合物は、式（Ｉ－１ｂ）：
    の構造を有し、ここで
    Ｒ１'はＨ及びＣ１－６アルキルから選択され；
    ＸはＯであり；
    ＹはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
    ｎは１又は２であり；及び
    Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
  14. 請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    前記化合物は、式（Ｉ－１ｃ）：
    の構造を有し、ここで
    ＸはＯであり；
    ＹはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
    ｎは１又は２であり；及び
    Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
  15. 請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    前記化合物は、式（Ｉ－１ｄ）：
    の構造を有し、ここで
    ＸはＯであり；
    ＹはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
    ｎは１又は２であり；及び
    Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
  16. 請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    前記化合物は、式（Ｉ－１ｅ）
    の構造を有し、ここで
    は、５～６員のヘテロアリールであり、これは、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；
    好ましくは、
    は、ピラゾリルであり、これは、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；
    ＸはＯ又はＣＨ２であり；
    ＹはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及び－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）から選択され；
    ＲａとＲｂは両方ともＨであり；
    ｎは１又は２であり；及び
    Ｒ２はフェニルであり、これは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている］。
  17. 請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    ＹがＣＲ３であり、かつｎが０ではない場合、Ｒ３及び１つのＲａは、それらが結合している炭素原子及び炭素原子内の原子と一緒になって、５～６員の複素環を形成する］。
  18. 請求項１９に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、
    前記化合物は、式（Ｉ－２）又は式（Ｉ－３）の構造を有し；及び好ましくは、前記化合物は式（Ｉ－２）：
    の構造を有し：ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは、請求項１で定義したとおりである］。
  19. 請求項１８に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、前記化合物は、式（Ｉ－２）又は式（Ｉ－３）の構造を有し；及び好ましくは、前記化合物は式（Ｉ－２）：
    の構造を有し、ここで
    Ｒ１'はＨ及びＣ１－６アルキルから選択され；
    ＸはＯであり；及び
    Ｒ２は、フェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換され；及び好ましくは、Ｒ２はフェニル又はピリジルであり、その各々は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されている］。
  20. 請求項１８に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又はその溶媒和物、ラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、若しくは互変異性体［ここで、前記化合物は、式（Ｉ－２ｂ）：

    の構造を有し、ここで、
    は、５～６員のヘテロアリールであり、これは、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；好ましくは、
    は、ピラゾリルであり、これは、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルキレン－ＯＨから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；より好ましくは、
    は、ピラゾリルであり、これは、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；
    ＸはＯであり；
    Ｒ２は、フェニル又は５～６員のヘテロアリールであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され、ここで、前記Ｃ３－８シクロアルキルは、Ｒ２の置換基として、１つ又はそれ以上のハロゲンで任意選択的に置換され；好ましくは、Ｒ２はフェニル又はピリジルであり、その各々は、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換され；及びより好ましくは、Ｒ２はピリジルであり、これは、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）及びＣ３－８シクロアルキルから独立して選択される１つ又はそれ以上の基で任意選択的に置換されている］。
  21. 以下の化合物又はその医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含み、及び任意選択的に医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  23. ＣＳＦ－１Ｒに、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を接触させることを含む、ＣＳＦ－１Ｒの活性をインビボ又はインビトロで阻害する方法。
  24. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む、被験体のＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療する方法。
  25. 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満、又は肥満関連疾患である、請求項２４に記載の方法。
  26. 被験体において、ＣＳＦ－１Ｒによって又は少なくとも部分的にＣＳＦ－１Ｒによって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
  27. 前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、癌、代謝性疾患、肥満、又は肥満関連疾患である、請求項２６に記載の使用。
  28. 請求項２７に記載の使用であって、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、関節リウマチ、コラーゲン誘発性関節炎、変形性関節炎、色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性強皮症、自己免疫性腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ベーチェット病、特発性血小板減少性紫斑病、脊椎関節炎、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、膵炎、実質臓器虚血再灌流障害、臓器－移植片拒絶、敗血症、全身性炎症反応症候群、及び化学療法薬に誘発される臓器損傷から選択され；前記神経変性疾患が、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭葉認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、皮質基底核変性症、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、及び遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）から選択され；及び前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性腫瘍、例えば卵巣癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、脳腫瘍（神経膠芽腫（ＧＢＭ）を含む）、腱滑膜巨細胞腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃癌、食道癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、黒色腫、中皮腫、中皮癌、腎癌、肝臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、膀胱癌、子宮内膜癌、絨毛癌、副腎癌、肉腫、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である、上記使用。
  29. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１つの追加の治療薬とを含む、医薬組成物。
  30. 請求項２９に記載の医薬組合わせであって、前記追加の治療薬が、抗炎症剤又は抗腫瘍剤であり；及び好ましくは、前記抗新生物剤が、放射線治療剤、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアゴニスト、及び標的化治療剤から選択される、上記組合わせ。
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