JP5325105B2 - ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なベンゾオキサゾールおよびオキサゾロピリジン - Google Patents
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Description
XはNまたはCR5であり、ここでR5はハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;
R1は置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり;そして
R2は置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、これは環炭素原子を介して(式(I)のベンゾオキサゾール環の7位で炭素と、または(XがNであるとき)式(I)のオキサゾロピリジン環の4位で炭素と)結合しており;
R3はシアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;そして
R4R4はヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である〕
の化合物またはその塩に関する。
XがCR5またはNであり、ここでR5はハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;
R1が置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
とりわけR1がフェニル、ナフチル、インダニル、ピリジル、オキソ−1H−ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリルまたはオキソ−ジヒドロインドリルであり、これらは各々環炭素原子を介して結合しており、かつ非置換であるか、または下記群から独立して選択される1〜3個の基で置換されており:C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルもしくはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−もしくはS,S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルもしくはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−もしくはS,S−ジオキソチオモルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−もしくはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−もしくはS,S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ、
R3がシアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;そして
R4がヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
XがCR5またはNであり、ここでR5はハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;
R1が置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたは1H−ベンゾイミダゾリルであり、これらは各々環炭素原子を介して結合しており、かつ非置換であるか、または好ましくはメタ位で、(より好ましくは1回)メタ位(好ましくは1回まで)およびパラ位で、またはパラ位で、下記群から独立して選択される1〜3個の基で置換されており:C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ、
R3がシアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;そして
R4がヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
XがCR5またはNであり、ここでR5はハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;
R1が置換もしくは非置換アリールであるか、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、
R2がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニルまたは1H−ベンゾイミダゾリルであり、これらは各々環炭素原子を介して結合しており、かつ非置換であるか、または下記群から独立して選択される1〜3個の基で置換されており:C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ、
R3がシアノ、ヒドロキシル、C1−C7−アルキル、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルまたは好ましくは水素であり;そして
R4がヒドロキシル、アミノまたは好ましくは水素である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
XがCHまたはNであり;
R1がフェニル、(とりわけ3,4,5−)トリメトキシフェニル*、(とりわけ3,4−もしくは3,5−)ジメトキシフェニル*、(とりわけ4−)モルホリノフェニル、(とりわけ4−)N−(2−メトキシエチル)−カルバモイルフェニル*、または(とりわけ4−)N,N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイルフェニル*、(とりわけ4−)ジメチルアミノカルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、(とりわけ4−)−(好ましくは4−)−(2−メトキシ−エチル−ピペラジン−(とりわけ1−)イル−(とりわけ3−)−メチル−フェニル、(とりわけ4−)ピロリジン−1−カルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、(とりわけ3−)メチル−(とりわけ4−)−4−メチルピペラジン−1−カルボニル−フェニル、(とりわけ3−もしくは4−)4−メチル−ピペラジン−1−イル−フェニル*、(とりわけ4−)−4−エチル−ピペラジン−1−イル−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、(とりわけ4−)−4−メチル−ピペラジン−1−イル−(とりわけ3−)シアノ−フェニル、(とりわけ4−)−ピペラジン−1−イル−フェニル、(とりわけ4−)−4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル−フェニル、(とりわけ4−)−4−(2−ジメチルアミノエチル)−ピペラジン−1−イル−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、(とりわけ4−)4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、(とりわけ4−)N,N−ジエチルアミノカルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、(とりわけ4−)4−エチルピペラジン−1−カルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ4−)−(4−エチルピペラジン−1−イルメチル)−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ4−)N−メチルアミノカルボニル−(とりわけ3−)メチルフェニル、(とりわけ4−)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ピペラジン−1−イル−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ4−)−4−(2−(N’,N’−ジメチルアミノ)エチル−アミノカルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ4−)−メタンスルホニル−フェニル*、(とりわけ4−)[(とりわけ2−)−オキソ−ピロリジン−1−イル]−フェニル、(とりわけ4−)N,N−ジエチルアミノカルボニル−(とりわけ3−)メトキシフェニル、(とりわけ3−)−4−メチルピペラジン−1−イル−(とりわけ4−)メチル−フェニル、(とりわけ3−)−4−メチルピペラジン−1−イル−(とりわけ4−)メトキシ−フェニル*、(とりわけ3−もしくは4−)−モルホリノメチル−(とりわけ4−もしくは3−)メチル−フェニル、(とりわけ2−)アセチルアミノ−インダン−(とりわけ5−)イル、(とりわけ2−)オキソ−2,3−ジヒドロインドール−(とりわけ5−)イル、(とりわけ4−)メチルスルフィニルフェニル、(とりわけ4−)メトキシフェニル、(とりわけ4−)メチル−(とりわけ3−)メトキシフェニル、(とりわけ4−)−N−(2−メトキシエチル)−アミノカルボニル−フェニル、(とりわけ4−)N,N−ジメチルカルバモイル−フェニル、(とりわけ3−)メタンスルホニルアミノ−フェニル、(とりわけ4−)メトキシカルボニル−(とりわけ3−)メトキシ−フェニル、(とりわけ4−)N,N−ジメチルカルバモイル−(とりわけ3−)メトキシ−フェニル、(とりわけ4−)−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、(とりわけ4−)−N−(2−(N’,N’−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−カルバモイル−(とりわけ3−)メチル−フェニル*、1,3−ジメチル−オキソ−1H−ピリジン−5−イル、(とりわけ3−もしくは4−)モルホリノ−(とりわけ4−もしくは3−)メチル−フェニル*、(とりわけ4−)モルホリノメチル−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ4−)モルホリン−1−カルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ4−)−N−2−(メトキシエチル)アミノカルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ4−)−N−(3−N’.N’−ジメチルアミノプロピル)アミノ−カルボニル−(とりわけ3−)メチル−フェニル、(とりわけ5−)−メチル−(とりわけ6−)メトキシ−ピリジン−3−イル、(とりわけ4−)ジメチルカルバモイル−(とりわけ3,5−)ジメチル−フェニル、(とりわけ4−)ジメチルカルバモイル−(とりわけ3−)エチル−フェニル、(とりわけ4−(4−)N,N−ジメチルカルバモイル−(とりわけ3−)メチル−フェニルまたは(とりわけ4−)モルホリノ−(とりわけ3−)シアノ−フェニルであり;
(ここで、アスタリスク(*)で印を付けた基が、その基が「とりわけ」の後の位置にあるならば、とりわけ好ましい)であり、そして
R3およびR4が各々水素である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
XがCHまたはNであり;
R1が(とりわけ3,4,5−)トリメトキシフェニル、(とりわけ3,4−もしくは3,5−)ジメトキシフェニル、(とりわけ4−)モルホリノフェニル、(とりわけ4−)N−(2−メトキシエチル)−カルバモイルフェニルまたは(とりわけ4−)N,N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイルフェニルであり、
R2がフェニル、(とりわけ4−)メチルフェニル、(とりわけ3−)メチルフェニル、(とりわけ2−)メチルフェニル、(とりわけ4−)アミノメチル−フェニル、(とりわけ3−)アミノメチル−フェニル、(とりわけ4−)アセチルアミノメチル−フェニル*、(とりわけ4−)メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、(とりわけ3−)アセチルアミノメチル−フェニル、(とりわけ3−)メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、(とりわけ4−)メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、(とりわけ4−)(N−メチルカルバモイル)−メチルフェニル、(とりわけ4−)メタンスルフィニルメチルフェニル、(とりわけ4−)メタンスルホニルメチルフェニル、(とりわけ3−)クロロフェニル、(とりわけ3−)ヒドロキシフェニル、(とりわけ4−)メトキシフェニル、(とりわけ3−)メトキシフェニル*、(とりわけ2−)メトキシフェニル、(とりわけ4−)アミノフェニル、(とりわけ3−)アミノフェニル、(とりわけ2−)アミノフェニル、(とりわけ3−)N−メチルアミノ−フェニル、(とりわけ4−)N,N−ジメチルアミノ−フェニル、(とりわけ4−)アセチルアミノ−フェニル、(とりわけ3−)アセチルアミノ−フェニル、(とりわけ4−)メタンスルホニルアミノ−フェニル*、(とりわけ4−)メタンスルホニルアミノ−フェニル、(とりわけ3−)メタンスルホニルアミノ−フェニル*、(とりわけ4−)カルバモイルフェニル、(とりわけ3−)カルバモイルフェニル、(とりわけ4−)(N−メチル−カルバモイル)−フェニル、(とりわけ4−)(N,N−ジメチル−カルバモイル)−フェニル、(とりわけ4−)メタンスルホニルフェニル*、(とりわけ3−)メタンスルホニルフェニル、(とりわけ4−)スルファモイルフェニル*、(とりわけ4−)(N−メチルスルファモイル)−フェニル、(とりわけ4−)[N,N−(ジメチル)−スルファモイル]−フェニル、(とりわけ4−)モルホリノスルホニルフェニル、(とりわけ4−)シアノフェニル、(とりわけ3−)シアノフェニル、(とりわけ3−)ニトロフェニル、(とりわけ3−)アミノ−4−メチル−フェニル、(とりわけ3−)アミノ−4−メトキシフェニル、(とりわけ3−)アミノ−4−クロロフェニル、(とりわけ4−)メトキシ−3−ニトロフェニル、2H−ピラゾール−(とりわけ3−)イル、(とりわけ5−)N−メチルカルバモイル−チオフェニル、(とりわけ4−)ピリジル、(とりわけ3−)ピリジル、(とりわけ2−)ピリジル、(とりわけ6−)メトキシ−ピリジン−(とりわけ3−)イル、1H−ベンゾイミダゾール−(とりわけ5−)イル、キノリン−(とりわけ6−)イルまたはイソキノリン−(とりわけ4−)イル(ここで、アスタリスク(*)で印を付けた基が、その基が、「とりわけ」の後の位置にあるならば、とりわけ好ましい)であり、そして
R3およびR4が各々水素である;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
複数形(例えば複数の化合物、複数の塩)を用いるとき、これは単数(例えば1個の化合物、1個の塩)を含む。「化合物」は、1個以上の式(I)の化合物(またはその塩)が(例えば医薬組成物において)存在することを除外するものではない。
本発明はまた、互変異性型が可能であるとき、互変異性体に関する。
C1−C7−アルキルは、直鎖または分枝鎖である好ましくは1〜7個、好ましくは1〜4個を有するアルキルであり;好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、プロピル、例えばn−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
フェニル、ナフチルまたはインダニルであり、これらは各々非置換であるか、または下記群から独立して選択される1〜3個の基で置換されている:C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルもしくはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−もしくはS,S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルもしくはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−もしくはS,S−ジオキソチオモルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−もしくはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−もしくはS,S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ;
それらは様々なプロテインチロシンキナーゼ、とりわけとりわけJAK2および/またはJAK3受容体チロシンキナーゼを阻害する。
JAK2タンパク質のアミノ酸ドメインASP751−VAL1129を含むバキュロウイルスをProQinase, Freiburg, Germanyから得ることができる。このウイルスを下記の通りスケールアップする:ウイルス含有培地をトランスフェクト細胞培地から回収し、力価を増加させるための感染に用いる。感染の2ラウンド後に得られたウイルス含有培地を、大スケールタンパク質発現に用いる。大スケールタンパク質発現のために、100cm2丸底組織培養プレートに5×107細胞/プレートで播種し、ウイルス含有培地1mLで感染させる(約5MOI)。3日後、細胞をプレートから掻き出し、500rpmで5分間遠心分離する。10−20、100cm2プレート由来の細胞ペレットを氷冷溶解バッファー(25mMTris−HCl、pH7.5、2mMEDTA、1%NP−40、1mM DTT、1mMP MSF)50mLに再懸濁する。細胞を氷上で15分間撹拌し、次に5000rpmで20分間遠心分離する。遠心分離した細胞溶解物を2mLグルタチオン−セファロースカラムにロードし、タンパク質をT25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaClの10mLで3回洗浄する。GSTタグ化タンパク質を25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM 還元グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10%グリセロールの10回適用(各1mL)で溶出させて、−70℃で貯蔵する。
1.JAKキナーゼアッセイ(ランスアッセイ)
JAK−2またはJAK−3酵素活性を、時間分解蛍光エネルギー移動技術を用いて測定する。合成的にビオチニル化したペプチド基質(GGEEEEYFELVKKKK、配列番号3)の、ATP存在下、JAK−2またはJAK−3によるリン酸化を、ユーロピウム標識化抗ホスホチロシン抗体およびストレプトアビジン−アロフィコシアニンを用いて定量する。これらのアッセイに用いるJAK−2およびJAK−3酵素のいずれもが、全長タンパク質のキナーゼドメイン(JH−1ドメイン)を含み、グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合タンパク質として用いる。
酵素活性:3倍濃縮化合物溶液10μLと対応する基質混合物(ペプチド基質、ATPおよび[γ33P]ATP)10μLを混合して酵素活性を測定し、そしてアッセイバッファー中GST−JAK−2およびGST−JAK−3の3倍濃縮溶液10μLをそれぞれ加えて反応を開始する。125mM EDTA20μLを加えて酵素反応を停止する。基質への33Pの取り込みを、フィルター結合(FB)またはフラッシュプレート(FP)法によって定量する:
キナーゼ反応:該アッセイを、96ウェルプレート中、室温で10分間(FB)、最終体積30μL(JAK−2:200ng GST−JAK−2、20mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1.0mM MnCl2、1mM DTT、3μg/mL ポリ−EY、1% DMSOおよび1.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi);
JAK−3:15ng GST−JAK−3、20mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、1mM DTT、1% DMSO、3μg/mL ポリ−EYおよび3.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi)を含む)で行う:
好ましくは、実施例186に記載の試験系を用いる。
好ましくは、0.1nM〜10μM、例えば3nM未満〜5μM、最も好ましくは0.1nM〜1000nMのIC50値が、上記試験系において見出される。
JAK−2インビボ
該アッセイを、2006年2月14日にオンラインで公開されたG. Wernig, T. Mercher, R. Okabe, R.L. Levine, B. H. Lee, D.G. Gilliland, Blood First Edition paper;DOI 10, 1182/blood-2005-12-4824に記載の通りに行うことができる。
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
b)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばIGF−IRの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけIGF−I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばWO 02/092599に記載の化合物、またはIGF−I受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、またはエフリンB4阻害剤;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
f)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
h)C−kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
i)c−Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合生成物(例えばBCR−Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばc−AbIファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子生成物の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NSC680410;ParkeDavisのPD173955;またはダサチニブ(BMS−354825)
j)プロテインキナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/AktおよびRas/MAPKファミリーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけUS 5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;さらなる化合物の例には、例えばUCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物、例えばWO 00/09495に記載のもの;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が含まれる;
m)c−Met受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばc−Metの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけc−Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的とするか、またはHGFと結合する抗体。
「FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt−3R)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物”なる用語は、とりわけFlt−3R受容体キナーゼファミリーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
LTB4アンタゴニスト、例えばLY293111、CGS025019C、CP−195543、SC−53228、BIIL284、ONO4057、SB209247およびUS 5451700に記載のもの;LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト;PDE4阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)、GlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SelCID(商標)CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(Tanabe)、KW−4490(Kyowa Hakko Kogyo)、およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/ 018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 および WO 04/037805に記載のもの;A2aアゴニスト、例えばEP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、 WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/ 039762、WO 04/039766、WO 04/045618 および WO 04/046083に記載のもの;A2bアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のもの;
式(I)の化合物は、これまでは本発明の新規化合物には適用されておらず、したがって新規な方法を形成するが、自体公知である方法によって製造することができる:好ましくは、式(I)の化合物の製造方法は、
a)式(II)
の化合物を鈴木カップリング条件下で式(III)
R2−B(OH)2 (III)
〔式中、R2は式(I)の化合物について定義のとおりである〕
のボロン酸またはその反応性誘導体と反応させること、または
b)式(II)
の化合物をStilleカップリング条件下で式(III*)
R2−Sn(alk)3 (III*)
〔式中、R2は式(I)の化合物について定義のとおりであり、alkはアルキル、好ましくはC1−C7−アルキルである〕
の有機スズ化合物と反応させること、
および所望により、得られた式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換すること、得られた式(I)の化合物の塩を異なるその塩に変換すること、得られた遊離形の式(I)の化合物をその塩に変換すること、および/または得られた式(I)の化合物の1個の異性体を1個以上の異なる得られた式Iの異性体から分離すること;
を含む。
反応に参加するべきではないか、または反応を妨害するため、式(II)もしくは(III)の出発物質または他の前駆体において、1個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルホヒドリル等を保護するかまたは保護する必要があるとき、これらはペプチド化合物、あるいはセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に有用であるそのような基のとおりである。保護基は一旦除去されると最終化合物には存在しない基であるが、置換基として残る基は、出発物質または中間体段階で加えられ、最終化合物を得るために除去される基である本明細書で用いる意味においての保護基ではない。また、式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換する場合、有用または必要であれば、保護基を導入および除去することができる。
式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換することができる。
下記式(II)および(III)の出発物質、ならびに本明細書に記載の、例えば下記出発物質は、当該技術分野において既知の方法によって、またはそれと同様に製造することができ、当該技術分野において既知であり、そして/または商業的に入手可能である。新規出発物質およびその製造方法は、同様に本発明の態様である。好ましい態様において、好ましい化合物が得られるように当該出発物質を用い、そして選択的反応を選択する。
R1−N=C=S (VI)
のイソチオシアネートと、例えば適当な溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトロヒドロフラン中、例えば−20〜50℃、例えばおよそ室温で、反応させて製造することができる。
R1NH−− (IX)
のアミンと、例えば溶媒の非存在下(例えば融解物において、または式(VIII)の化合物を式(IX)のアミンに溶解させて)、高温、例えば50〜150℃、例えば約100℃で反応させて製造することができる。この反応は好ましくは、メタンスルファニルをオキサゾール環でメタンスルフィニルに酸化することができる薬剤の存在下、例えばペルオキシド、例えばm−クロロ過安息香酸と、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、好ましくは0〜50℃、例えばおよそ室温で行うことができる。
R2−Hal (XI)
〔式中、Halはハロ、とりわけブロモである〕
の化合物から、ヘキサ−アルキルスズ、とりわけヘキサ−C1−C7−アルキル−スズ、例えばヘキサメチルスズと、適切な溶媒、例えばトルエン中で、常套の貴金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと、好ましくは高温、例えば50〜150℃で反応させて製造することができる。
a)(7−ブロモ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン.
1−(3−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−チオウレア 0.798mg(1.93mmol)のTHF 8ml懸濁液に、NaOH(水5ml中)0.197g(4.8mmol)およびトルエン−4−スルホニルクロライド 0.419g(2.12mmol)を加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣にEtOAcおよび飽和NaCl溶液を加え、層を分離する。水層をEtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥させて表題化合物を得る。
2−アミノ−6−ブロモ−フェノール 0.376g(2.0mmol)および3,4,5−トリメトキシ−イソチオシアネート 0.46g(2.0mmol)のTHF 10ml混合物を、室温でおよそ20時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンを加え、濃縮する。トルエンの添加および蒸発を1回以上反復して、表題化合物を褐色固体として得る。
2−ニトロ−6−ブロモ−フェノール(Fluka 67211)5g(22.9mmol)をRa−Ni(B113W EtOH, Degussa)0.1gの存在下、THF:MeOH=1:1 100ml中で4時間水素化する。反応混合物を濾過し(2個のガラスファイバーフィルターを用いる)、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc=2:1)、表題化合物を赤色油状物として得て、これをゆっくりと固化する。
実施例2:(7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン.
Rt = 2.47 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS: 377 (M+1)+ ; m.p. 182-185℃.
Rt = 1.80 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS: 378 (M+1)+ ; m.p. 165-170℃.
Rt = 2.45 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :407 (M+1)+ ; m.p. 167-170℃.
Rt = 2.40 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :407 (M+1)+ ; m.p. 185-187℃.
Rt = 2.22 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :393 (M+1)+.
Rt = 2.44 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :407 (M+1)+ ; m.p. 179-182℃.
Rt = 1.90 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :428 (M+1)+ ; m.p. 201-203℃.
Rt = 2.60 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :411 (M+1, 35Cl)+ ; m.p. 199-201℃.
Rt = 1.88 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :392 (M+1)+ ; m.p. 145-170℃.
Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :392 (M+1)+ ; m.p. 192-196℃.
Rt = 2.31 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :408 (M+1)+ ; m.p. 192-193℃.
Rt = 1.94 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :406 (M+1)+ ; m.p. 188-190℃.
Rt = 2.06 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :392 (M+1)+
Rt = 1.91 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :428 (M+1)+ ; m.p. 187-190℃.
Rt = 2.08 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :420 (M+1)+ ; m.p. >280℃.
Rt = 2.26 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :455 (M+1)+ ; m.p. 205-207℃.
Rt = 2.16 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :456 (M+1)+ ; m.p. 247-252℃.
Rt = 2.42 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :402 (M+1)+ ; m.p. 222-223℃.
Rt = 2.00 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :367 (M+1)+ ; m.p. 185-189℃.
Rt = 2.26 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :470 (M+1)+ ; m.p. 260-262℃.
Rt = 2.39x min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :484 (M+1)+ ; m.p. 230-233℃.
Rt = 2.36 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :526 (M+1)+ ; m.p. 201-203℃.
Rt = 2.13 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :434 (M+1)+ ; m.p. 258-259℃.
Rt = 2.19 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+ ; m.p. >280℃.
[7−(4−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例11) 0.12g(0.307mmol)とメタンスルホニルクロライド 0.041g(0.36mmol)のピリジン 6ml混合物を1.5時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を0.1N NaOH溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテルから結晶化して精製して、表題化合物をオフホワイト結晶として得る。Rt = 2.22 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :470 (M+1)+ ; m.p. 222-225℃.
[7−(4−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例11)0.075g(0.1927mmol)、トリエチルアミン 0.027mlおよびアセチルクロライド 0.016g(0.199mmol)のジクロロメタン 4ml混合物を1時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、EtOAc)、表題化合物を橙色結晶として得る。Rt = 2.16 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :434 (M+1)+ ; m.p. 265-270℃.
実施例28:N−{3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−アセトアミド.
Rt = 2.21 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :434 (M+1)+ ; m.p. 170-172℃.
4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゾニトリル(実施例19)0.117g(0.291mmol)のMeOH(5% NH3含有MeOH)5ml溶液に、THF 5mlおよびRa−Ni(B113W EtOH, Degussa)30mgを加える。この混合物を、標準圧下で20時間、室温で水素化する。該反応混合物を濾過し(2個のガラスファイバーフィルターを用いる)、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテルから結晶化して精製して、表題化合物を明灰色固体として得る。Rt = 1.85 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :406 (M+1)+ ; m.p. 208-211℃.
[7−(4−アミノメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例29)0.070g(0.173mmol)、ピリジン 1mlおよびアセチルクロライド 0.016g(0.199mmol)の混合物を1.5時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。合併した有機層を水および0.1N NaOH溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、トルエンと2回共沸させる。残渣をジクロロメタン/ジエチルエーテルから結晶化して精製して、表題化合物を明褐色固体として得る。Rt = 2.12 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+ ; m.p. 237-239℃.
[7−(4−アミノメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例29)0.10g(0.247mmol)およびメタンスルホニルクロライド 0.037g(0.32mmol)のピリジン 4ml混合物を1.5時間室温で撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を0.1N NaOH溶液および水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、トルエンと2回共沸させる。残渣をジクロロメタンから結晶化して精製して、表題化合物をオフホワイト結晶として得る。Rt = 2.20 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :474 (M+1)+.
実施例32:[7−(3−アミノメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン.
Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :406 (M+1)+ ; m.p. 145-150℃.
Rt = 2.16 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :448 (M+1)+ ; m.p. 203-204℃.
4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−チオフェン−2−カルボン酸 0.04g(0.083mmol)、EDC−HCl 0.025g(0.127mmol)、DMAP 0.016g(0.128mmol)、メチルアミン 0.83ml(1.7mmol)のTHF溶液(2M)、HOBt 0.012g(0.088mmol)およびジクロロメタン 4mlの混合物を、室温で72時間撹拌する。EtOAcを反応混合物に加え、有機層を水で洗浄し(2x)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc=1:2)、次にジクロロメタン/ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物をオフホワイト結晶として得る。Rt = 2.15 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :440 (M+1)+ ; m.p. 260-262℃.
N−{2−アミノ−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−ホルムアミド 0.182g(0.243mmol)の酢酸 3ml溶液を、100℃で1時間撹拌する。EtOAcを該反応混合物に加え、有機層を4N NaOH溶液(2x)および水(2x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、EtOAc=>EtOAc:MeOH=95:5)、表題化合物を橙色固体として得る。Rt = 1.86 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :417 (M+1)+ ; m.p. 150-156℃.
4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゼン−1,2−ジアミン 0.16g(0.228mmol)、EDC−HCl 0.068g(0.346mmol)、DMAP 0.043g(0.345mmol)、ギ酸 0.012g(0.27mmol)、およびジクロロメタン 7mlの混合物を室温で20時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、EtOAc:MeOH=9:1)、略表題化合物を得る。
(4−ブロモ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン 0.082g(0.209mmol)と(4−アミノフェニル)ボロン酸 0.04g(0.22mmol)を、1,2−ジメトキシ−エタン 3mlに溶解させ、Na2CO3(水0.6ml中)0.044g(0.425mmol)を加え、アルゴン気流で混合物をバブリングして、酸素を反応混合物から除去する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.0259g、0.021mmol)を加え、反応混合物を100℃で83時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、ヘキサン=>EtOAc)、ジクロロメタン/ジエチルエーテルから再結晶化して、表題化合物を得る。Rt = 1.70 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :393 (M+1)+ ; m.p. 148-151℃.
a)(4−ブロモ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン.
4−ブロモ−2−メチルスルファニル−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン 0.6g(2.61mmol)を液化するまで100℃に加熱し、3,4,5−トリメトキシアニリン 0.977g(5.23mmol)を少量ずつ、撹拌下加える。撹拌を2時間続ける。反応混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、ヘキサン=>EtOAc)、表題化合物を得る。
4−ブロモ−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−チオール 1.21g(5.24mmol)、K2CO3 0.8g(5.76mmol)、MeI 0.9g(6.28mmol)のDMF 12ml混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を定量的収率で得る。
4−アミノ−2−ブロモ−ピリジン−3−オール 1.34g(7.09mmol)をEtOH 13mlに溶解させ、カリウムエチルキサントゲネート 1.86g(11.3mmol)を加える。この混合物を18時間、還流温度で撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、水5mlを加える。酢酸を加えて、pH5に調節する。生成物が結晶化を開始し、これを濾取し、水で2回洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
2−ブロモ−4−ニトロ−ピリジン−3−オール 5.3g(22.7mmol)のMeOH:THF=1:2 100ml溶液を、Pt/C(5%、Engelhard 4709)0.5gの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し(2個のガラスファイバーフィルターを用いる)、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を褐色固体として得る。
2−ブロモ−3−ピリジノール(Fluka 18292)13g(73.2mmol)の濃硫酸40ml溶液に、硝酸(65%)5.1ml(74mmol)を0℃で加える。反応混合物を0℃で12時間撹拌し、水に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、EtOAc)、2−ブロモ−4−ニトロ−ピリジン−3−オール 5.3gおよび2−ブロモ−6−ニトロ−ピリジン−3−オール 2gを得る。
実施例37:[4−(3−アミノ−フェニル)−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン.
Rt = 1.63 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :393 (M+1)+ ; m.p. 120-126℃.
Rt = 1.71 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :457 (M+1)+ ; m.p. >280℃.
実施例39:[7−(3−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン. (4−モルホリノフェニル−イソチオシアネートから)
Rt = 2.14 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :402 (M+1)+ ; m.p. 180-182℃.
Rt = 1.65 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :387 (M+1)+ ; m.p. 241-243℃.
Rt = 1.94 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :387 (M+1)+ ; m.p. 258-265℃.
Rt = 1.576 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :388 (M+1)+ ; m.p. 235-237℃.
実施例43:[7−(3−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン:
Rt = 2.53 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :391 (M+1)+.
実施例56:N−(2−メトキシ−エチル)−4−[7−(4−スルファモイル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド:
a)4−(7−ブロモ−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド:
7−ブロモ−2−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾール 0.49g(2.01mmol)のジクロロメタン 30ml溶液に、3−クロロ過安息香酸(0.494g、2.01mmol)を加える。この混合物を1時間室温で撹拌する。次に4−アミノ−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド 0.325g(1.82mmol)を加え、反応混合物を40℃で、撹拌を続けながら、20時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc=1:1=>1:4)、表題化合物をオフホワイト結晶固体として得る。
7−ブロモ−ベンゾオキサゾール−2−チオール 6g(26.1mmol)、K2CO3 7.28g(52.2mmol)、MeI 4.1g(28.7mmol)のDMF 80ml混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで2回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
2−アミノ−6−ブロモ−フェノール 5g(26.6mmol)をEtOH 20mlに溶解させ、カリウムエチルキサントゲネート 6.52g(39.9mmol)を加える。この混合物を6時間、還流温度で撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、水50mlを加える。酢酸を加えて、pHを5に調節する。該生成物が結晶化を開始し、これを濾取し、水で2回洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
2−ブロモ−6−ニトロ−フェノール 5.3g(22.7mmol)のMeOH:THF=1:1 100ml溶液を、Ra−Ni(EtOH中、Degussa B113W)0.2gの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し(2個のガラスファイバーフィルターを用いる)、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得る。
2,N,N−トリメチル−4−ニトロ−ベンズアミド 1.7g(8.16mmol)のMeOH:THF=1:1 45ml溶液を、10% Pd/C(Fluka 75990)0.2gの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し(2個のガラスファイバーフィルターを用いる)、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を得る。
2−メチル−4−ニトロ−安息香酸 2g(10.7mmol)、N−メチル−モルホリン 1.32ml(11.8mmol)、EDC−HCl 2.36g(12mmol)およびHOBt 2.36g(12mmol)のジクロロメタン 50ml溶液を、RTで45分間撹拌し、次にジメチルアミン溶液(5.9ml、EtOH中33%)を加え、反応混合物を40℃に加熱し、この温度で20時間撹拌する。さらにN−メチル−モルホリン 1.32ml(11.8mmol)、EDC−HCl 2.36g(12mmol)およびHOBt(ヒドロキシル−ベンゾトリアゾール) 2.36g(12mmol)を加え、45分間撹拌し、再度ジメチルアミン溶液(5.9ml、EtOH中33%)を加え、反応混合物を40℃で35時間撹拌する。その後反応混合物をRTに冷却し、EtOAc/水に注ぐ。有機層を飽和NAHCO3溶液と水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc=1:1=>EtOAc)、表題化合物を黄色油状物として得る。
4−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−モルホリン 1g(3.65mmol)およびヘキサメチルジスズ 0.95ml(4.56mmol)のトルエン 15ml溶液を製造し、アルゴン気流で混合物をバブリングして、酸素を反応混合物から除去する。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.221g、0.185mmol)を加え、反応混合物を110℃で5時間撹拌する。反応混合物をRTに冷却させ、Hyfloの層で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、さらに高真空下で20時間乾燥させて、表題化合物を黄色油状物として得る。
a)4−[2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−チオモルホリン1,1−ジオキシド:
4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−ベンジル)−チオモルホリン1,1−ジオキシド 1.02g(3.0mmol)のジメチルアセトアミド 4ml溶液(アルゴンで脱気した)を、ビス−(ピナコレート)−ジボロン 0.855g(3.3mmol)および無水KOAc 0.594g(6.0mmol)のジメチルアセトアミド 4ml溶液(アルゴンで脱気した)に加える。その後、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2 0.076g(0.092mmol)を加える。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で4時間撹拌する。次に、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物として得る。
注記:いくつかの場合、遊離ボロン酸誘導体への(部分的)加水分解が起こるが、遊離ボロン酸とテトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン誘導体が鈴木カップリング反応において等しく良好に働くため、これは問題ではない。
5−ブロモ−2−ブロモメチル−1,3−ジフルオロ−ベンゼン 3.8g(11.3mmol)、チオモルホリンジオキシド 1.83g(13.6mmol)およびトリエチルアミン 1.88ml(13.6mmol)のジクロロメタン 40ml溶液を、室温で20時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水と飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中に取り、激しく撹拌し、濾過した後に表題化合物を白色結晶固体として得る。
4−ブロモ−2,6−ジフルオロベンジルアルコール 4g(17.6mmol)のTHF 50ml溶液に、冷温(0℃)で、トリフェニルホスフィン 7g(26.4mmol)および四臭化炭素 8.83g(26.4mmol)を撹拌下で加える。10分間0℃で、そして1時間室温で撹拌を続ける。その後、反応混合物を濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、ヘキサン)、表題化合物を黄色油状物として得る。
a)(7−ブロモ−ベンゾオキサゾール−2−イル)−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニル}−アミン:
表題化合物を、実施例64の製造に記載の方法論を用いて、4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニルアミンと7−ブロモ−2−メチルスルファニル−ベンゾオキサゾールから製造する。
1−(2−メトキシ−エチル)−4−(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン 0.85g(3.04mmol)のMeOH:THF=1:1 20ml溶液を、10% Pd/C(Engelhard 4505)0.2gの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し(2個のガラスファイバーフィルターを用いる)、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を油状物として得る。
2−フルオロ−5−ニトロトルエン 0.95g(6.06mmol)および1−(2−メトキシエチル)ピペラジン 0.99g(6.67mmol)のジメチルアセトアミド 10ml溶液を120℃で20時間撹拌する。その後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、EtOAc)、表題化合物を油状物として得る。
塩化オキサリル 10.6 ml(47mmol)のジクロロメタン 30ml溶液を、4−ブロモ−2−メチル−安息香酸 5.21g(23.5mmol)およびDMF 0.0087mlのCH2Cl2 100ml氷冷溶液に滴下する。添加の完了後、冷却浴を取り外し、撹拌を2時間RTで続ける。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を真空下で乾燥させ、ジクロロメタン 100mlに溶解させ、そしてN−エチル−ジイソプロピルアミン 8.21mlを加える。この溶液にモルホリン 2.5ml(28mmol)をゆっくりと加える。撹拌を0.5時間続け、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン 3.0g(10.6mmol)のジメチルアセトアミド 15ml溶液(アルゴンで脱気した)を、ビス−(ピナコレート)−ジボロン 3.01g(11.6mmol)および無水KOAc 2.09g(21.1mmol)のジメチルアセトアミド 15ml溶液(アルゴンで脱気した)に加える。その後、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2 0.261g(0.317mmol)を加える。反応混合物を80℃に加熱し、この温度で4時間撹拌する。その後、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥させて、表題化合物を暗褐色油状物として得る。
実施例67:{4−[7−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン:
実施例118を4−{4−[2−(4−ジエチルカルバモイル−3−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンジル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、下記の通りに製造する:
4−{4−[2−(4−ジエチルカルバモイル−3−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンジル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル 0.146g(0.224mmol)、トリフルオロ酢酸 2mlおよびジクロロメタン 10mlを室温で2時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、100% EtOAc=>EtOAc:MeOH=1:1+1% トリエチルアミン)、表題化合物0.04gを白色固体として得る。
a)(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−メタノール:
2−メチル−4−ニトロ安息香酸 5.08g(27.2mmol)の無水THF 50ml溶液に、ボラン−THF複合体(THF中1M溶液)41ml(41mmol)を0℃で滴下する。ボラン添加の完了後、反応混合物を室温で20時間撹拌する。その後、K2CO3溶液(水49ml中1.33g)をゆっくりと、撹拌下で加える。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテル中に取り、激しく撹拌し、濾過して表題化合物を黄色結晶固体として得る。
(2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−メタノール 4.55g(27.2mmol)、トリフェニルホスフィン 10.8g(40.8mmol)および四臭化炭素 13.7g(40.8mmol)を0℃で加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、100% ヘキサン=>100% EtOAc)、表題化合物を油状物として得る。
1−ブロモメチル−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン 1g(3.78mmol)、1−エチルピペラジン 0.539ml(4.16mmol)およびトリエチルアミン 0.63ml(4.54mmol)のジクロロメタン 15ml溶液を、室温で0.5時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル、100% EtOAc=>EtOAc:MeOH=7:3)、表題化合物を固体として得る。
a)5−アミノ−1,3−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン:
1,3−ジメチル−5−ニトロ−1H−ピリジン−2−オン 1.0g(5.77mmol)のMeOH:THF=1:1 40ml溶液を、10% Pd/C(Engelhard 4505)0.18gの存在下で水素化する。反応混合物を濾過し(2個のガラスファイバーフィルターを用いる)、濾液を真空下で濃縮して、粗表題化合物を油状物として得る。
1−ヒドロキシ−3−メチル−5−ニトロピリジン 1g(6.49mmol)、NaH 0.197g(7.8mmol)およびMeI 0.61ml(9.73mmol)のDMF 20ml混合物を室温で20時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで3回抽出する。合併した有機層を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物をオフホワイト結晶として得る。
Rt = 2.03 min (Waters Symmetry C8, 2.1x50mm, 検出 210-250nM, 5%〜100% H2O中CH3CNで2分+0.05%TFA, 流速 1.0ml/min); MS :600 (M+1)+.
各々上記実施例に記載の式(I)の化合物の1個 0.05gを有効成分として含む、5000個の軟ゼラチンカプセル剤を下記の通りに製造する:
組成
有効成分 250g
Lauroglycol 2リットル
本発明の化合物のJAK/TYKキナーゼ活性阻害剤としての効果を、下記の通りに示すことができる:
JAK/TYK−キナーゼファミリーの全部で4つのキナーゼを、活性キナーゼドメインを含む精製組換えGST−融合タンパク質として用いる。GST−JAK1(866−1154)、GST−JAK3(811−1124)、およびGST−TYK2(888−1187)を発現させ、そしてアフィニティークロマトグラフィーによって精製する。GST−JAK2(808−1132)はInvitrogen(Carlsbad, USA, #4288)から購入する。
GGEEEYFELVKKKK
試験化合物をDMSO(10mM)に溶解させ、1.4mL平底または各化合物ハブによって固有の2Dマトリックスチップを担持するV型マトリックスチューブに移す。これらのチップの数は、それぞれの化合物同定数と示差的にリンクする。すぐに使用しないとき、原液を−20℃で保存する。試験進行のために、該バイアルを解凍しスキャナーによって同定して、続く作業工程を支配するワーキングシートを作成する。
Claims (8)
- 式(I)
XはNまたはCHであり;
R1はフェニル、トリメトキシフェニル、ジメトキシフェニル、モルホリノフェニル、N−(2−メトキシエチル)−カルバモイルフェニル、またはN,N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイルフェニル、ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、(2−メトキシ−エチル−ピペラジン−イル−メチル−フェニル、ピロリジン−1−カルボニルメチル−フェニル、メチル−−4−メチルピペラジン−1−カルボニル−フェニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−フェニル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−メチル−フェニル、4−メチル−ピペラジン−1−イルシアノ−フェニル、ピペラジン−1−イル−フェニル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル−フェニル、4−(2−ジメチルアミノエチル)−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メチル−フェニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル−メチル−フェニル、4−エチルピペラジン−1−カルボニル−メチル−フェニル、N−メチルアミノカルボニル−メチルフェニル、4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ピペラジン−1−イル−メチル−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、[オキソ−ピロリジン−1−イル]−フェニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル−メトキシフェニル、4−メチルピペラジン−1−イル−メチル−フェニル、4−メチルピペラジン−1−イル−メトキシ−フェニル、モルホリノメチル−メチル−フェニル、アセチルアミノ−インダン−イル、オキソ−2,3−ジヒドロインドール−イル、メチルスルフィニルフェニル、メトキシフェニル、メチル−メトキシフェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、メトキシカルボニル−メトキシ−フェニル、N,N−ジメチルカルバモイル−メトキシ−フェニル、(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−メチル−フェニル、N−(2−(N’,N’−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−カルバモイル−メチル−フェニル、1,3−ジメチル−オキソ−1H−ピリジン−5−イル、またはモルホリノメチル−メチル−フェニルであり;
R2はフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル、アセチルアミノメチル−フェニル、メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、(N−メチルカルバモイル)−メチルフェニル、メタンスルフィニルメチルフェニル、メタンスルホニルメチルフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、N,N−ジメチルアミノ−フェニル、アセチルアミノ−フェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、カルバモイルフェニル、(N−メチル−カルバモイル)−フェニル、(N,N−ジメチル−カルバモイル)−フェニル、メタンスルホニルフェニル、スルファモイルフェニル、(N−メチルスルファモイル)−フェニル、[N,N−(ジメチル)−スルファモイル]−フェニル、モルホリノスルホニルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノ−4−メチル−フェニル、アミノ−4−メトキシフェニル、アミノ−4−クロロフェニル、メトキシ−3−ニトロフェニル、モルホリン−4−イルメチル−フェニル、メチル−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、S,S−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル、3,5−ジフルオロ−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、トリフルオロメチル−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−[アセチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、[メチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、イミダゾール−1−イルメチル−フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル−フェニル、モルホリン−4−カルボニル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、メチル−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、3,5−ジフルオロ−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、[モルホリン−4−カルボニル−(1,1,ジメチル)−メチル]−フェニル、S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、2H−ピラゾール−イル、N−メチルカルバモイル−チオフェニル、ピリジル、メトキシ−ピリジン−イル、1H−ベンズイミダゾル−イル、キノリン−イルまたはイソキノリン−イルであり;
R3は水素であり;そして
R4は水素である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1がトリメトキシフェニル、4−モルホリノフェニル、ジメトキシフェニル、N−(2−メトキシエチル)−カルバモイルフェニル、またはN,N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイルフェニルであり;
R2がフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−アミノメチル−フェニル、3−アミノメチル−フェニル、4−アセチルアミノメチル−フェニル、4−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、3−アセチルアミノメチル−フェニル、3−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、4−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、4−(N−メチルカルバモイル)メチル−フェニル、4−メタンスルフィニルメチル−フェニル、4−メタンスルホニルメチル−フェニル、3−クロロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−アミノフェニル、3−アミノフェニル、2−アミノフェニル、3−N−メチルアミノ−フェニル、4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル、4−アセチルアミノ−フェニル、3−アセチルアミノ−フェニル、4−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−メタンスルホニルアミノ−フェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−カルバモイルフェニル、3−カルバモイルフェニル、4−(N−メチル−カルバモイル)−フェニル、4−(N,N−ジメチル−カルバモイル)−フェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−スルファモイルフェニル、4−(N−メチルスルファモイル)−フェニル、4−[N,N−(ジメチル)−スルファモイル]−フェニル、4−モルホリノスルホニルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、3−ニトロフェニル、3−アミノ−4−メチル−フェニル、3−アミノ−4−メトキシフェニル、3−アミノ−4−クロロフェニル、4−メトキシ−3−ニトロフェニル、2H−ピラゾール−3−イル、5−N−メチルカルバモイル−チオフェニル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、キノリン−6−イルまたはイソキノリン−4−イルである;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R 1がフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、3,4−または3,5−ジメトキシフェニル、4−モルホリノフェニル、N−(2−メトキシエチル)−カルバモイルフェニル、N,N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−カルバモイルフェニル、4−ジメチルアミノカルボニル−3−メチル−フェニル、4−(2−メトキシ−エチル−ピペラジン−1−イル−3−メチル−フェニル、4−ピロリジン−1−カルボニル−3−メチル−フェニル、3−メチル−4−4−メチルピペラジン−1−カルボニル−フェニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−フェニル、4−エチル−ピペラジン−1−イル−3−メチル−フェニル、4−メチル−ピペラジン−1−イル−3−シアノ−フェニル、4−ピペラジン−1−イル−フェニル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル−フェニル、4−(2−ジメチルアミノエチル)−ピペラジン−1−イル3−メチル−フェニル、4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル−3−メチル−フェニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル−3−メチル−フェニル、4−エチルピペラジン−1−カルボニル−3−メチル−フェニル、4−N−メチルアミノカルボニル−3−メチルフェニル、4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ピペラジン−1−イル−3−メチル−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、[2−オキソ−ピロリジン−1−イル]−フェニル、4−N,N−ジメチルアミノカルボニル−3−メトキシフェニル、4−メチルピペラジン−1−イル−4−メチル−フェニル、4−メチルピペラジン−1−イル−4−メトキシ−フェニル、(3−または4−)−モルホリノメチル−(4−または3−)メチル−フェニル、2−アセチルアミノ−インダン−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−5−イル、4−メチルスルフィニルフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチル−3−メトキシフェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−メトキシカルボニル−3−メトキシ−フェニル、4−N,N−ジメチルカルバモイル−3−メトキシ−フェニル、(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル、4−N−(2−(N’,N’−ジメチルアミノエチル)−N−メチル−カルバモイル−3−メチル−フェニル、1,3−ジメチル−オキソ−1H−ピリジン−5−イル、4−モルホリノメチル−3−メチル−フェニルであり;
R2がフェニル、4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−ヒドロキシメチル−フェニル、4−アミノメチル−フェニル、3−アミノメチル−フェニル、4−アセチルアミノメチル−フェニル、4−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、3−アセチルアミノメチル−フェニル、3−メタンスルホニルアミノ−メチル−フェニル、4−メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、4−(N−メチルカルバモイル)−メチルフェニル、4−メタンスルフィニルメチルフェニル、4−メタンスルホニルメチルフェニル、3−クロロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、4−アミノフェニル、3−アミノフェニル、2−アミノフェニル、4−N,N−ジメチルアミノ−フェニル、4−アセチルアミノ−フェニル、3−アセチルアミノ−フェニル、4−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−メタンスルホニルアミノ−フェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−カルバモイルフェニル、3−カルバモイルフェニル、4−(N−メチル−カルバモイル)−フェニル、4−(N,N−ジメチル−カルバモイル)−フェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、4−スルファモイルフェニル、4−(N−メチルスルファモイル)−フェニル、4−[N,N−(ジメチル)−スルファモイル]−フェニル、4−モルホリノスルホニルフェニル、4−シアノフェニル、3−シアノフェニル、3−ニトロフェニル、3−アミノ−4−メチル−フェニル、3−アミノ−4−メトキシフェニル、3−アミノ−4−クロロフェニル、4−メトキシ−3−ニトロフェニル、4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、3−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、4−S,S−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル、3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、3−フルオロ−4−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−4−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−4−[4−アセチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−4−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル、4−[4−メチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル−フェニル、4−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、(2−または3−)フルオロ−4−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、3−メチル−4−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、4−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、3−フルオロ−4−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、4−モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、3−フルオロ−4−モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、[4−モルホリン−4−カルボニル−(1,1,ジメチル)−メチル]−フェニル、4−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、3−フルオロ−4−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、2H−ピラゾール−3−イル、5−N−メチルカルバモイル−チオフェニル、4−ピリジル、3−ピリジル、2−ピリジル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、1H−ベンズイミダゾル−5−イル、キノリン−6−イルまたはイソキノリン−4−イルである;
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 下記化合物名:
(7−m−トリル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
(7−フェニル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
(7−ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(4−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
(7−イソキノリン−4−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−クロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(4−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(2−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
(7−キノリン−6−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンズアミド;
[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゾニトリル;
[7−(2H−ピラゾール−3−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
N−メチル−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N,N−ジメチル−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
{7−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
N−メチル−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンズアミド;
N,N−ジメチル−4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンズアミド;
N−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
N−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−アセトアミド;
N−{3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−アセトアミド;
[7−(4−アミノメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
N−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
N−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド;
[7−(3−アミノメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
N−{3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−チオフェン−2−カルボン酸メチルアミド;
[7−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[4−(4−アミノ−フェニル)−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[4−(3−アミノ−フェニル)−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
[7−(3−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
[7−(4−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
N−{4−[2−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−メタン−スルホンアミド;
[7−(3−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン;
N−(2−メトキシ−エチル)−4−[7−(4−スルファモイル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−[7−(4−スルファモイル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド;
4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
4−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−2−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−アセトアミド;
[7−(4−メタンスルフィニルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
(7−o−トリル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゾニトリル;
(7−ピリジン−2−イル−ベンゾオキサゾール−2−イル)−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンズアミド;
[7−(3−ニトロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
N−メチル−3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
[7−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
N−{3−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
の化合物群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 下記化合物名:
[7−(3−アミノ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
N−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド;
4−[7−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
4−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
[4−(2−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニルアミノ}−ベンゾオキサゾール−7−イル)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
{4−[7−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン;
4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
2,N,N−トリメチル−4−{7−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−ベンズアミド;
2,N,N−トリメチル−4−{7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−ベンズアミド;
4−[7−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−(4−{2−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
2−(2−フルオロ−4−{2−[3−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
2−(4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
(2−フルオロ−4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−{7−[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
4−(7−{4−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
4−{7−[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
4−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−(2−フルオロ−4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−メタノン;
4−[7−(4−メタンスルフィニルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
(2−メチル−4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(7−{4−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル]−3−フルオロ−フェニル}−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
4−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3−フルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド;
2,N,N−トリメチル−4−{7−[3−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−ベンズアミド;
2,N,N−トリメチル−4−[7−(4−モルホリン−4−イルメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド;
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−[7−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3−フルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−アミン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
5−{7−[3−フルオロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル;
{2−フルオロ−4−[2−(4−ピペラジン−1−イル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン;
4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
(4−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
(4−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン;
(4−{2−[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−アミン;
{4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン;
{4−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニル}−[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−アミン;
[4−(2−{4−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニルアミノ}−ベンゾオキサゾール−7−イル)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−N,N−ジエチル−2−メチル−ベンズアミド;
{4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2−メチル−フェニル}−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン;
(4−{2−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
{4−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニル}−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アミン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニル}−アミン;
(4−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2,6−ジフルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−メチル−4−[7−(3−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノン;
2−(4−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−2−メチル−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン;
4−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン;
[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アミン;
[7−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−3−メチル−フェニル}−アミン;
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−(4−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−メタノン;
4−{7−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−N,N−ジエチル−2−メチル−ベンズアミド;
4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−ピペラジン−1−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−N,N−ジエチル−2−メチル−ベンズアミド;
(4−{2−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2,N−ジメチル−ベンズアミド;
[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−{3−メチル−4−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−フェニル}−アミン;
4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−メチル−ベンズアミド;
4−(7−{4−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−N,N−ジエチル−2−メトキシ−ベンズアミド;
2−{4−[2−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
1−(4−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−ピロリジン−2−オン;
1−{4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−フェニル}−ピロリジン−2−オン;
(4−{2−[4−メトキシ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
(2−メチル−4−{2−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−[4−メトキシ−3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミン;
{2−フルオロ−4−[2−(3−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
N−{5−[7−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−インダン−2−イル}−アセトアミド;
N−(5−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−インダン−2−イル)−アセトアミド;
5−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
2−{4−[2−(4−メタンスルフィニル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
[7−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
{7−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
[7−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミン;
4−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−モルホリン−4−イル−2−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−エタノン;
モルホリン−4−イル−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−メタノン;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−メタノン;
{4−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−メタノール;
4−[2−(3−メトキシ−4−メチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−メトキシ−エチル)−4−{7−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−ベンズアミド;
N,N−ジメチル−4−[7−(4−スルファモイル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−ベンズアミド;
N−(2−メトキシ−エチル)−4−{7−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−ベンズアミド;
N−(3−{7−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
2−メトキシ−4−{7−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−安息香酸メチルエステル;
2−メトキシ−N,N−ジメチル−4−{7−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−ベンズアミド;
2−メチル−2−(4−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン;
[4−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−アミン;
{4−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−アミン;
[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−アミン;
(4−{2−[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
(4−{2−[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−(4−{2−[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−フェニル)−2−メチル−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン;
4−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2,N−ジメチル−ベンズアミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ}−2,N−ジメチル−ベンズアミド;
[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニル]−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−アミン;
5−[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−1,3−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン;
(4−{2−[4−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イル)−3−メチル−フェニルアミノ]−ベンゾオキサゾール−7−イル}−2−メチル−フェニル)−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−メタノン;
[7−(3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−2−イル]−(3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
{7−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−ベンゾオキサゾール−2−イル}−(3−メチル−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−{4−[2−(3−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−メタノン;
{2−メチル−4−[2−(3−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
2−メチル−2−{4−[2−(3−メチル−4−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ベンゾオキサゾール−7−イル]−フェニル}−1−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン;および
4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチル)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルアミノ}−2,N,N−トリメチル−ベンズアミド
の化合物群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - ヒトを含む動物の体の処置に使用するための、請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
a)式(II)
の化合物を鈴木カップリング条件下で式(III)
R2−B(OH)2 (III)
〔式中、R2はフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、(N−メチルカルバモイル)−メチルフェニル、メタンスルフィニルメチルフェニル、メタンスルホニルメチルフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、N,N−ジメチルアミノ−フェニル、アセチルアミノ−フェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、カルバモイルフェニル、(N−メチル−カルバモイル)−フェニル、(N,N−ジメチル−カルバモイル)−フェニル、メタンスルホニルフェニル、スルファモイルフェニル、(N−メチルスルファモイル)−フェニル、[N,N−(ジメチル)−スルファモイル]−フェニル、モルホリノスルホニルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノ−4−メチル−フェニル、アミノ−4−メトキシフェニル、アミノ−4−クロロフェニル、メトキシ−3−ニトロフェニル、モルホリン−4−イルメチル−フェニル、メチル−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、S,S−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル、3,5−ジフルオロ−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、トリフルオロメチル−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−[アセチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、[メチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、イミダゾール−1−イルメチル−フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル−フェニル、モルホリン−4−カルボニル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、メチル−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、3,5−ジフルオロ−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、[モルホリン−4−カルボニル−(1,1,ジメチル)−メチル]−フェニル、S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、2H−ピラゾール−イル、N−メチルカルバモイル−チオフェニル、ピリジル、メトキシ−ピリジン−イル、1H−ベンズイミダゾル−イル、キノリン−イルまたはイソキノリン−イルである〕
のボロン酸またはその反応性誘導体と反応させること、または
b)式(II)
の化合物をStilleカップリング条件下で式(III*)
R2−Sn(alk)3 (III*)
〔式中、R2はフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、アミノメチル−フェニル、アセチル−アミノメチル−フェニル、メタンスルホニルアミノメチル−フェニル、(N−メチルカルバモイル)−メチルフェニル、メタンスルフィニルメチルフェニル、メタンスルホニルメチルフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、N,N−ジメチルアミノ−フェニル、アセチルアミノ−フェニル、メタンスルホニルアミノ−フェニル、カルバモイルフェニル、(N−メチル−カルバモイル)−フェニル、(N,N−ジメチル−カルバモイル)−フェニル、メタンスルホニルフェニル、スルファモイルフェニル、(N−メチルスルファモイル)−フェニル、[N,N−(ジメチル)−スルファモイル]−フェニル、モルホリノスルホニルフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、アミノ−4−メチル−フェニル、アミノ−4−メトキシフェニル、アミノ−4−クロロフェニル、メトキシ−3−ニトロフェニル、モルホリン−4−イルメチル−フェニル、メチル−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、S,S−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルメチルフェニル、3,5−ジフルオロ−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−イルメチル−フェニル、トリフルオロメチル−モルホリン−4−イルメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−[アセチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、[メチル−ピペラジン−1−イル]メチル−フェニル、イミダゾール−1−イルメチル−フェニル、4−メチルピペラジン−1−カルボニル−フェニル、モルホリン−4−カルボニル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、メチル−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、3,5−ジフルオロ−モルホリン−4−カルボニル−フェニル、S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニル−フェニル、モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−モルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、[モルホリン−4−カルボニル−(1,1,ジメチル)−メチル]−フェニル、S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、フルオロ−S,S−ジオキソチオモルホリン−4−カルボニルメチル−フェニル、2H−ピラゾール−イル、N−メチルカルバモイル−チオフェニル、ピリジル、メトキシ−ピリジン−イル、1H−ベンズイミダゾル−イル、キノリン−イルまたはイソキノリン−イルであり、alkはC 1 −C 7 −アルキルである〕
の有機スズ化合物と反応させること、
および所望により、得られた式(I)の化合物を異なる式(I)の化合物に変換すること、得られた式(I)の化合物の塩を異なるその塩に変換すること、得られた遊離形の式(I)の化合物をその塩に変換すること、および/または得られた式(I)の化合物の1個の異性体を1個以上の異なる得られた式Iの異性体から分離すること;
を含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
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---|---|---|---|
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PCT/EP2007/007983 WO2008031594A1 (en) | 2006-09-15 | 2007-09-13 | Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as janus kinases inhibitors |
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