TW200819444A - Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as janus kinases inhibitors - Google Patents

Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as janus kinases inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200819444A
TW200819444A TW096134606A TW96134606A TW200819444A TW 200819444 A TW200819444 A TW 200819444A TW 096134606 A TW096134606 A TW 096134606A TW 96134606 A TW96134606 A TW 96134606A TW 200819444 A TW200819444 A TW 200819444A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
alkyl
methyl
amine
group
Prior art date
Application number
TW096134606A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Gerspacher
Pascal Furet
Eric Vangrevelinghe
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37717673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200819444(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200819444A publication Critical patent/TW200819444A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200819444 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有以下給出之式I之2,7-二取代苯并^。坐 及2,4-二取代吟嗤并[5,4-c]11比唆化合物，以及其鹽、其黎』 備方法、其於治療人類或動物體之方法中之應用、用於户 療（包括預防）動物體（尤其人體）（尤其關於增殖性疾病）之該 等化合物、其單獨或與一或多種其他醫藥活性化合物組合 用於治療尤其蛋白質酪胺酸激酶介導之疾病（諸如腫瘤疾 (% 病）或其用於製造供治療此種疾病之醫藥製劑之用途、用 於治療此種疾病之方法及用於治療所提及之疾病之醫藥製 劑。 【先前技術】 傑納斯激酶（Janus kinase)形成具有四個成員jaki、 JAK2、JAK3及TYK2之細胞内蛋白質酪胺酸激酶家族。該 等激酶在介導誘導包括細胞增殖、分化及凋亡在内之各種 ^ 生物反應之細胞激素受體信號傳導方面起重要作用。小鼠 v 敲除實驗已表明JAK在造血作用中尤其重要。此外，jAK2 已顯示與骨髓增殖性疾病及癌症有關。已在血液科惡性疾 病以及某些實體腫瘤中觀察到由染色體重排及/或陰性 JAK/STAT(STAT=信號轉導及活化因子）途徑調節因子之損 失引起的JAK2活化。 現已發現’具有下文所述之^之^.二取代苯并十坐及 2’二取代十坐并[5,4_c]处咬化合物具有有利的藥理學特 性且抑制例如傑納斯激酶（諸如，jak2激酶及/4Jak3_(而 124020.doc 200819444 且JAK- 1)激酶）之路胺酸激酶活性。因此，舉例而言，式i 化合物適用於治療依賴於JAK2(及/或jAK3)激酶之酪胺酸 激酶活性之疾病，尤其增殖性疾病，諸如腫瘤疾病、白血 病、真性紅血球增多症、原發性血小板增多症及骨髓纖維 化伴骨髓化生。藉由抑制JAK-3激酶，本發明化合物亦具 有作為免疫抑制劑（例如）以供治療諸如器官移植排斥、紅 斑狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癖、皮 火、克羅恩氏病（Crohn’s disease)、1型糖尿病及1型糖尿病 併發症之疾病之效用。 【發明内容】 本發明係關於式I化合物， R4
其中 為N或CR ’其中R5為鹵基、氰基、羥基、Cl·。?烷氧 基Cl_C7烷基、胺基、N-單_或队氺二_Ci_C7烷基，或較 佳為氫； 為未I玉取代或經取代之芳&或為未經取代或經取代之雜 環基；且 班為未、、：取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之雜 土⑴忒雜％基經由環碳原子結合（至式^中苯并哼唑環7位 处之碳或（若X為N)至式坐并吼咬環4位處之碳）； 124020.doc 200819444
R為氰基、规基、Cl_C7烷基、胺基、N-單-或Ν,Ν-二-CV C7烧基或較佳為氫；且 R為羥基、胺基或較佳為氫； 或其鹽。 較佳地’本發明係關於式I化合物，其中 為 或N其中R為鹵基、氰基、經基、（:烧氧 基、Ci-C7烷基、胺基、冰單·或N，N-二_Ci_c7烷基或較佳 為氫； f R1為未經取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之雜 環基， 尤其R1為苯基、萘基、二氫茚基、σ比啶基、氧代_1H_吼啶 基、叫丨嗓基、二氫吲哚基或氧代-二氳吲哚基，其各自經 由壤碳原子結合且係未經取代或經1至3個獨立地選自由以 下各基團組成之群之部分基團取代·· Cl_c7烷基、胺基_Cl-c7烧基、_基_Cl_C7烷基、n_Ci_c7烷醯基胺基·(^•心烷 (基、N-Cl-C7烷磺醯基·胺基-Ci-Cv烷基、（N_吡咯啶基）-Cr C?烧基、氧代_(]^_吡咯啶基）-Cl-C7烷基、（N-哌啶基）_c「 C?烧基、σ辰嗪-1_基-Ci-Cy烷基、‘（CVC?烷基、CVCV烷氧 基-C「C7燒基、鹵基_Ci_c7烷基或c3_Ci〇環烷基）_哌嗪-卜 基-CVC7燒基、4兴胺基_Ci_c7烷基）-哌嗪小基_Ci_c7烷 基、4_[N_單-或N，N_:_(Cl_C7烷胺基）_Cl_c7烷基]-哌嗪小 基-cvc?燒基、（N-嗎啉基）_Ci_c7烷基、（N_硫代嗎啉基卜 Cl_C7烧基、s·單-或S，S-二氧代-(N-硫代嗎啉基VCkG烷 基、胺甲醜基-CVC?烷基、[N-單·或N，N-二-(CVC7烷基）- 124020.doc 200819444 胺甲醯基卜CVC7烷基、Cl_c7烷亞磺醯基_Ci_c7烷基、Ci_ C7烧石黃醯基-Ci-C：7烷基、鹵基、羥基、Cl-C7烷氧基、胺 基、N-單-或N，N-二(CrC?烷基）-胺基、Ci-C?烷醯基胺 基、N-吡咯啶基、氧代-N-吡咯啶基、哌啶基、哌嗪 基、（(cvq烧基、Cl_C7_垸氧基-Ci_C7烧基、齒基心心 烷基或C3_C1()環烷基）_哌嗪_丨_基、4气胺基_Ci_C7烷基）_哌 嗓小基、4-[Ν·單-或N，N-二-(Cl-C7烧胺基HVC?烧基]-派 嗪-1_基、N-嗎啉基、N•硫代嗎啉基、s_氧代_或8，§_二氧 代-(N-硫代嗎啉基）、Ci_C7烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N_ 單-或N，N-二-(CVC?燒基、Cl_C7-炫氧基-Ci_C7燒基、胺 基-CVC7烧基及/4(N，nN，，N，_ 二-(Ci_C7燒基胺基-& C7烷基）-胺甲醯基、吡咯啶_丨·羰基、哌啶_丨_羰基、哌嗪_ 1-‘基、4-(CVC7烷基）哌嗪-丨_羰基、嗎啉-丨-羰基、硫代 嗎啉-1-羰基、S-氧代-或S，S_二氧代_硫代嗎啉-；1_羰基、磺 基、CrC7烷磺醯基、Ci_C7烷亞磺醯基、胺磺醯基、…單一 或N，N-二-(Ci-C7烷基）-胺磺醯基、（N-嗎啉基）磺醯基、（N-硫代嗎啉基）磺醯基、氰基及硝基； R2為苯基、萘基、二氫茚基、β比啶基、氧代-1H-吼啶基、 吼嗤基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、氧代·二氫吲哚 基、喹琳基、異喹啉基或1Η-苯并咪唑基，其各自經由環 碳原子結合且係未經取代或經1至3個獨立地選自由以下各 基團組成之群之部分基團取代：Cl_c7烷基、羥基-Ci_c7烷 基胺基-C1-C7烧基、鹵素-C1-C7烧基、N-C1-C7烧醯基胺 基-CVC7烧基、n_Ci_c7烷磺醯基·胺基_Ci-c7烷基、Cl_c7 124020.doc -10 - 200819444 烧磺醯基-C r1 pi ^ C”c7虎基、Cl_c7烧亞磺醯基 咯啶基）-cvc其、_ L (N、吡 C7烷基虱代-(N-吡咯啶基hcVQ烷基 哌啶基；M r p苴〆 （N_ 1-C7烷基、哌嗪小基-Ci-C7烷基、 基、CVCpf氧I Γ ρ 〜卜匕烷 疋乳基-CVC7烷基、鹵基-Cl_C7烷基或c^c 烷基）-旅嗓、nCl_C7燒基、心(胺基烧基卜0广 基戍基、4-[N-單-或n»(Ci_C7燒胺基 基]-旅嗪七基·Ci_c7院基、4_(Ci_C7烧醯基卜辰嗪小基·^ c?烷基 '氧代-哌嗪―1·基-C广C7烷基、吡咯啶_丨_羰基·2 烷基、哌啶-1_羰基-CrC7烷基、哌嗪 羰基_Ci_^烷基 WCVC7燒基）旅嗪]-羰基-Ci_C7烧基、嗎啉小幾基义^ 烧基、硫代嗎琳·1_羰基-CVC7烷基、S-氧代_或8,8_二氧 代-硫代嗎啉-1·羰基-CVC：7烷基、cvcv烷氧基_Ci_C7 = 基、鹵基-CVC7烷基、CVC7烷醯基或C3_C10環烷基）-氣代 哌嗪-1-基-CVC7烷基、（N-嗎啉基）-Cl-C7烷基、（ίνμ硫代嗎 啉基hCVC7烷基、S-單-或S，S-二氧代-(Ν_硫代嗎啉基） c7烧基、咪嗤-1-基-CVC7烷基、胺甲醯基_Ci_c7烷基、 單-或N，N-二-(CK7烧基）-胺甲酿基]_Ci_C7燒基、Ci_c戍 亞石黃醯基-C1-C7烧基、C1-C7烧石黃酿基-Crq燒基、齒義 經基、C1-C7烧氧基、胺基、N-單·或n，]s[-二-((^-〔7垸烏） 胺基、CVC7烧醯基胺基、N-啦咯啶基、氧代善吡哈咬 基、N-哌啶基、哌嗪-1-基、4-(CVC7烷基、Ci_C7-烷氣烏 CVC7烧基、鹵基-CVC：7烧基或(Vc10環燒基）_α底嗓小基、 4-(胺基-Ci-C7 烧基）-略嗓-1-基、4-[Ν·單-或 νν-二-(C ς 烧胺基）-c「C7烧基]-略嘹-1·基、Ν•嗎啉基、Ν•硫代嗎琳 124020.doc -11 · 200819444 基、S-氧代-或§[，S -二氧代-(N-硫代嗎琳基）、C!-C7烧石黃醯 基胺基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-(CVC7烷基、CVC7-烷 氧基-CVC7烷基、胺基-CVC7烷基及/或（N丨-單_或>^丨，N丨-二_ (CVC7烷基）·胺基_Cl_C7烷基）_胺甲醯基、吡咯咬-丨·幾基、 哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、烷基）哌嗪-羰基、 嗎啉-1-羰基、硫代嗎啉·1_羰基、S-氧代-或S，S_二氧代_硫 代嗎啉_ι-羰基、磺基、Cl_C7烷磺醯基、〇1_(：7烷亞磺醯 基、胺％醯基、二气Ci_C7烷基）_胺磺醯基、 (N-嗎啉基）磺醯基、（N-硫代嗎啉基）磺醯基、s_氧代兴冰硫 代嗎啉基）磺醯基、S，S_二氧代_(N_硫代嗎啉基）磺醯基、 氰基及硝基，
佳至多一次）及對位或位於對位；
C7烧基或較佳為氫；且 R4為羥基、胺某成鉍佔 、胺基或較佳為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 ’其中 、經基、CVC7烷氧 C1-C7烧基或較佳 亦較佳地，本發明係關於式I化合物， X為CR5或N，其中R5為鹵基、氰基、 基、cvc7烷基、胺基、N•單^n，n_二 為氫； R1為未經取代或經取代之芳基或為未經 環基； R為苯基、萘基、吼咬基、 取代或經取代之雜 °比唑基、噻吩基、喹啉基、異 124020.doc •12- 200819444 噎琳基或1H-苯并咪唑基，其各自經由環碳原子結合且係 未經取代或經1至3個獨立地選自由以下各基團組成之群之 部分基團取代：CVC7烧基、胺基-(VC7烧基、N-CVC7娱: 酿基胺基-C1-C7烧基、烧績醯基-胺基-Ci-C?烧基、 胺甲醯基-C1-C7烧基、[N-單-或N，N-二-(CrC^烧基）-胺甲 酸基]-CrCy炫基、C1-C7燒亞石黃醯基-Ci-C?烧基、Ci-Cy烧 磺醯基-CVC7烷基、鹵基、羥基、CVC?烷氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Ci-C?烷基）-胺基、（ν(：7烷醯基胺基、CrCv 烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-(CrC?烷基）-胺 甲醯基、磺基、（^-(：7烷磺醯基、胺磺醯基、N·單-或N，N-一-(C1-C7烧基）-胺磺醯基、（N-嗎琳基）續醯基、（N-硫代嗎 琳基）磺醯基、氰基及硝基，該或該等部分基團較佳位於 間位，（更佳一次）位於間位（較佳至多一次）及對位或位於 對位； R3為氰基、羥基、CVC7烷基、胺基、N-單-或 C7烷基或較佳為氫；且 R4為羥基、胺基或較佳為氳； 或其醫藥學上可接受之鹽。 更佳地，本發明係關於式I化合物，其中 X為CR5或N，其中R5為鹵基、氰基、羥基、Cl-C7烷氧 基、C「C7烷基、胺基、N-單-或n，N-二-CVC?烷基或較佳 為鼠； R1為未經取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之雜 環基； 124020.doc -13- 200819444 R2為苯基、萘基、π比咬基、吼ϋ坐基、嗟吩基、喧琳基、異 喹啉基或1Η-苯并咪唑基，其各自經由環碳原子結合且係 未經取代或經1至3個獨立地選自由以下各基團組成之群之 部分基團取代：（VC7烧基、胺基-CrC?烧基、N-CVC7烧 醯基胺基-CVC7烷基、N-CrC7烷磺醯基-胺基_Cl_C7烷基、 胺甲醯基-CVC7烷基、[N-單-或N，N-二-(CVC7烷基）-胺甲 醯基]-CrC?烷基、CVC7烷亞磺醯基-CVC7烷基、匕-仏烷 磺酸基-CVC7烷基、鹵基、羥基、Cl_c7烷氧基、胺基、N_ 單-或N，N-二-(CVC7烧基）-胺基、CrC?烧醯基胺基、 烷磺醯基胺基、胺曱醯基、Ν·單-或N，N-二-(CrCv烷基）-胺 甲醯基、％基、CrC7烧績醢基、胺續醯基、N-單-或 n，N_ 二-(CrC7烷基）-胺磺醯基、（N_嗎啉基）磺醯基、（N_硫代嗎 啉基）績醯基、氰基及硝基； R3為氰基、羥基、CrC?烷基、胺基、N-單·或N，N-二-CV C7烧基或較佳為氫；且 R為·基、胺基或較佳為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明尤其係關於式I化合物，其中 X為CH或N ; R1為苯基、（尤其3,4,5·)三甲氧基苯基*、（尤其3,4-或3,5_) 二甲氧基苯基*、（尤其4_)(N_嗎啉基）苯基、（尤其4_)n_(2_ 甲氧基乙基）-胺甲醯基苯基*或（尤其4_)N，N_(2_二甲胺基_ 乙基胺甲_基苯基*、（尤其4_)二甲胺基羰基(尤其㈠甲 基-苯基*、（尤其4-)-(較佳4-)-(2_甲氧基_乙基-哌嗪_(尤其 124020.doc -14- 200819444 1 )基（尤” 3 )-甲基-苯基、（尤其4十比洛nn(尤其 3- )甲基-本基*、（尤其3_)甲基_(尤其4+4-甲基哌嗅小幾 基苯基（尤其3-或4-)4-甲基“辰嗓]备苯基*、（尤其叫 4- 乙基-哌嗪]基_(尤其3_)甲基-苯基*、(尤其叫"基· 旅秦1基（尤其3-)氰基-苯基、（尤其4·)“辰嘻小基-苯基、 (尤其4-)-4-環丙基派σ秦小基苯基、（尤其4_)-4_(2•二甲胺 基乙基(尤其3〇甲基.苯基*、（尤其心)4_異丙 基-旅嗓-1-基）-(尤其3_)甲基-苯基*、（尤其㈠N，N-二乙基 胺基幾基-(尤其3-)甲基-苯基*、（尤其4-)4-乙基㈣炭 基-(尤其3-)甲基-苯基、（尤其4_)·(4_乙基旅嘻]·基甲基）_ (尤其3-)甲基苯基、（尤其4供甲基胺基羰基尤其3_)甲 基苯基（尤其4_)_4_(3,3,3_三氟丙基）派嗪卜基_(尤其 甲基-本基、（尤二甲基胺基）乙基-胺基羰 基-(尤其3-)甲基-苯基、（尤其4_)·甲烷磺醯基·苯基*、（尤 其4-)[(尤其2-)氧代-㈣咬小基]-苯基、（尤其4_)Ν，Ν-二 乙基胺基㈣·（尤其3·)甲氧基苯基、（尤其3+4-甲基派嗪_ 卜基_(尤其4_)甲基噙基、（尤其3 +心甲基旅嗓小基·（尤其 4-)甲氧基-苯基*、（尤其或4·)_(Ν_嗎啉基）甲基·（尤其4_ 或3-)甲基-苯基、（尤其2-)乙醯胺基_二氫茚_(尤其5_)基、 (尤其2-)氧代-2,3-二氫吲哚_(尤其5_)基、（尤其4_)甲基亞磺 醯基苯基、（尤其4_)甲氧基苯基、（尤其4·)甲基(尤其3_)甲 氧基苯基、（尤其4-)-Ν-(2-甲氧基乙基）_胺基羰基-苯基、 (尤其4·)Ν，Ν-二Τ基胺甲醯基-苯基、（尤其3-)甲烷磺醯基 胺基-苯基、（尤其4-)甲氧基羰基-(尤其3_)甲氧基_苯基、 124020.doc -15- 200819444 (尤其4·)Ν，Ν-二甲基胺甲醯基-(尤其3-)甲氧基-苯基、（尤 其4-)-(4-環丙基-哌嗪-丨-基）·（尤其3_)甲基_苯基*、（尤其4_)_ N-(2-(NW-二甲基胺基乙基）_N-甲基_胺甲醯基_(尤其3_)甲 基-苯基*、1，3-二甲基_氧代_1H•吡啶_5_基、（尤其3_或4·) (N-嗎啉基）_(尤其4_或3·)甲基·苯基*、（尤其4·)(Ν_嗎啉基） 甲基-(尤其3-)甲基-苯基、（尤其4_)嗎啉_丨_羰基_(尤其3_)甲 基-苯基、（尤其4-)-Ν-2-(甲氧基乙基）胺基羰基_(尤其^甲 基-苯基、（尤其4-)-Ν-(3-Ν，，Ν，-二甲基胺基丙基）胺基_羰基_ (尤其3-)甲基-苯基、（尤其5-)_甲基_(尤其㈠甲氧基“比咬-3-基、（尤其4-)二甲基胺甲醯基_(尤其3,5_)二甲基_苯基、 (尤其4-)二甲基胺甲醯基_(尤其3_)乙基_苯基、（尤其4_(4_) Ν，Ν_二甲基胺甲醯基_(尤其3_)甲基_苯基或（尤其4_^Ν_嗎 啉基Η尤其3-)氰基-苯基； R2為苯基、（尤其4-)甲基苯基、（尤其3_)甲基苯基、（尤其 2-)甲基苯基、（尤其4_)_羥甲基_苯基、（尤其仁）胺甲基_苯 基（尤其3胺甲基-苯基、（尤其4-)乙醯基胺甲基_苯基*、 (尤其心）甲烧石黃酿基胺甲基-苯基、（尤其3-)乙醯基胺甲基· 苯基、（尤其30甲烷磺醯基胺甲基·苯基*、（尤其4-)甲烷磺 醯基胺甲基-苯基、（尤其4_)(ν•甲基胺甲醯基）_甲基苯基*、 (尤其4-)甲烧亞確醯基甲基苯基、（尤其㈠甲烧績醯基甲基 苯基、（尤其3_)氣苯基、（尤其3_)經苯基、（尤其㈠甲氧基 苯基、（尤其3-)甲氧基苯基*、（尤其㈠甲氧基苯基、（尤其 Μ胺基苯基、（尤其3_)胺基苯基、（尤其2·)胺基苯基、（尤 其3餐甲基胺基·苯基、（尤其4讽N_二甲基胺基_苯基*、 124020.doc •16- 200819444 (尤其4-)乙醯胺基-苯基、（尤其3-)乙醯胺基-苯基、（尤其4-) 曱烷磺醯基胺基-苯基*、（尤其4-)曱烷磺醯基胺基-苯基、 (尤其3-)甲烧石黃醯基胺基-苯基*、（尤其4-)胺甲醯基苯基、 (尤其3-)胺甲醯基苯基、（尤其4-)(N-甲基-胺甲醯基）·苯 基、（尤其4·)(Ν，Ν-二甲基-胺甲醯基苯基、（尤其4_)曱烧 磺醯基苯基*、（尤其3-)甲烷磺醯基苯基、（尤其4-)胺磺醯 基苯基*、（尤其4-)(Ν-曱基胺磺醯基）_苯基*、（尤其4_) [Ν，Ν-(二甲基）-胺磺醯基]_苯基、（尤其4_)(仏嗎啉基）磺醯
基苯基、（尤其4-)氰基苯基、（尤其3_)氰基苯基、（尤其％) 硝基苯基、（尤其3-)胺基-4-甲基-苯基、（尤其3_)胺基•甲 氧基苯基、（尤其3-)胺基-4-氣苯基、（尤其4-)甲氧基_3_硝 基苯基、（尤其4-)嗎啉_4_基甲基_苯基、（尤其3_)甲基气尤 其4〇嗎琳I基甲基-苯基*、（尤其3-)氟-(尤其4-)嗎琳|基 甲基-苯基*、（尤其4-)s，S_ 氧代-硫代嗎啉-4-基甲基苯基 ， ，一I <±> Λ (尤其3,5-)二氟尤其4_)嗎啉_4_基曱基-苯基、（尤其夂）氟_ (尤其4-)S，S-二氧代_硫代嗎啉_4·基曱基-苯基*、（尤其 一 K尤其4-)S，s•二氧代_硫代嗎琳·心基甲基_苯基*、（尤 #)三氟甲基尤其4-)嗎琳I基甲基苯基、（尤其3,㈠二 氣-(尤其心)[(較佳4_)乙醯基-旅嗓小基]甲基-苯基、（尤其 3,5-)二氟-(尤其4他佳4.)旅嗓小基]甲基_苯基 - A、am丄 （尤其3_)氧代-〇底嗪小基]f基-苯 " …^坐·1·基甲基·苯基、（尤其Mi甲基㈣_ 124020.doc -17· 200819444 、’土本基（尤其4-)嗎琳-4-幾基-苯基*、（尤其2_或3-) 敗_(尤其4_)嗎琳_4·幾基-苯基*、（尤其3-)甲基-(尤其4_)嗎 啉-4-羰基-苯基*、（尤其3,5_)二氟_(尤其4_)嗎啉_4_羰基_ 本基、（尤其4-)S，S-二氧代-硫代嗎啉_4_羰基_苯基、（尤 3 )氟（尤其4-)s，S-二氧代_硫代嗎啉_4_羰基-苯基*、 (尤其4·)嗎K縣甲基-苯基*、（尤其3·)氟·(尤其4-)嗎 琳_4-幾基甲基-苯基*、[(尤其4_)嗎琳冰幾基-⑹，二甲 基）-甲基]•苯基、（尤其4_)8，§_二氧代-硫代嗎琳_4_幾基甲 土苯基（尤其3·)氟-(尤其4-)S，S-二氧代·硫代嗎啉_4_ 羰基甲基-苯基*、2H_吡唑_(尤其3-)基、（尤其5-)n_甲基 胺甲醯基_嗟吩基、（尤其4十比咬基、（尤其3十比咬基、 (尤其2-)°比唆基、（尤其6_)甲氧基-η比咬_(尤其3-)基、1H-苯 开咪唑·(尤其5_)基、喹啉_(尤其6-)基或異喹啉-(尤其4_) 基， (其中標有星號"“之部分基團係尤其較㈣，如同在"尤其" 之後給出位置之部分基團）且 R3及R4各自為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明尤其係關於式I化合物，其中 X為CH或Ν ; —為（尤，、3’4,5-)二甲氧基苯基、（尤其），或3,5·)二甲氧基 苯基（尤其4-)(Ν-嗎琳基）苯基、（尤其心)甲氧基乙 基胺甲醢基苯基或（尤其4_)n，n_(h胺基_乙基胺甲 酿基苯基； 124020.doc -18 - 200819444 R2為苯基、（尤其4-)甲基苯基、（尤其3_)甲基苯基、（尤其 2- )甲基苯基、（尤其4_)胺甲基_苯基、（尤其3_)胺甲基_笨 基、（尤其4-)乙醯胺基甲基-苯基*、（尤其‘）甲烷磺醯胺基 甲基-苯基、（尤其3-)乙醯胺基甲基_苯基、（尤其3_)甲烷磺 醯胺基甲基-苯基、（尤其4-)甲烷磺醯胺基甲基_苯基、（尤 其4-)(Ν·甲基胺甲酿基卜甲基苯基、（尤其心）甲院亞石黃酸基 甲基苯基、（尤其4_)甲烷磺醯基甲基苯基、（尤其3_)氯苯 基、（尤其3-)羥苯基、（尤其4_)甲氧基苯基、（尤其曱氧 Γ 基苯基*、（尤其2-)甲氧基苯基、（尤其心）胺基苯基、（尤其 3- )胺基苯基、（尤其2_)胺基苯基、（尤其％)^甲基胺基_苯 基、（尤其4_)Ν，ν_二甲基胺基-苯基、（尤其4_)乙醯胺基-苯 基、（尤其3-)乙醯胺基_苯基、（尤其4_)甲烷磺醯基胺基-苯 基、（尤其4-)甲烷磺醯基胺基_苯基、（尤其3_)甲烷磺醯基 胺基-苯基*、（尤其4-)胺甲醯基苯基、（尤其％)胺甲醯基苯 基、（尤其4-)(Ν-曱基·胺甲醯基）_苯基、（尤其4_)(1^^•二甲 ( 基-胺甲醯基）_苯基、（尤其4-)甲烷磺醯基苯基*、（尤其3_) 甲烷磺醯基苯基、（尤其4_)胺磺醯基苯基*、（尤其4_)(义甲 基胺磺醯基）-苯基、（尤其4_)[Ν，Ν_(二甲基）_胺磺醯基]_苯 基、（尤其4-)(Ν_嗎啉基）績醯基苯基、（尤其4_)氰基苯基、 (尤其3-)氰基苯基、（尤其3_)硝基苯基、（尤其3_)胺基甲 基-苯基、（尤其3-)胺基-4-甲氧基苯基、（尤其3_)胺基-4_氣 苯基、（尤其4-)甲氧基_3_硝基苯基、2Η·吼唑-(尤其3-) 基、（尤其5-)Ν-甲基胺甲醯基_噻吩基、（尤其4-)吼啶基、 (尤其3-”比啶基、（尤其2_)σ比啶基、（尤其6_)甲氧基·σ比啶_ 124020.doc •19- 200819444 (異尤苯并㈣·(尤其5-)基、噎琳_(尤其6·)基或 較佳：4)基’（其中標有星號之部分基團係尤其 :3:R4:同在”尤其"之後給出位置之部分基團)且 R及R各自為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明尤其係關於實例中所給出之式“匕合物，以及其 中所述之製造方法。 ★非另有說明，否則卜# 0
舍貝j上文及下文中所用之通用術語較佳 …兒明書上下文中具有以下含義(其中上文或下文中經 為較佳之實施例中的一或多個直至全部更通用之表述 可分別帛1具體之定義^換，由此形成本發明之一更佳 實施例）。 #吏用複數形式（例如，多種化合物、多種鹽辦，& & # 單數形式(例如’單一化合物、單一鹽)。"一化合物”不排 ’、（ϊ!如於一醫藥調配物中）存在一種以上式j化合物（或 其鹽）。 /何不對稱碳原子（例％，在帶有具不對稱碳原子之取 代基的式I化合物中）可以（R)·、⑻或（r，s)_構型、較佳 ()或（s)_構型存在。因此化合物可以異構體混合物或純 /、構體較佳對映異構體純的非對映異構體形式存在。 可此存在互變異構形式時，本發明亦係關於互變異構 體。 刖綴’’低碳"戎” r r i ^ ^ A Ll_C?表不具有至多且包括最大值7、尤 八至夕且包括最大值4個碳原子之基團，所討論之基團為 124020.doc • 20 - 200819444 直鏈或具有單個或多個分枝之支鏈。
CrC7烷基較佳為具有自i起且包括}、至多7且包括 較佳自1起且包括1至4且包括4個碳原子之烷基，且為直鏈 或支鏈；較佳地，低碳烷基為：丁基，諸如正丁基、第二 丁基異丁基、第二丁基；丙基，諸如正丙基或異丙基； 乙基；或較佳為甲基。 齒素（hal〇gen/halo)尤其為氟、氯、溴或碘，尤其為氟、 氯或演。 雜锿基經由環碳原子結合意謂其不經由氮原子結合至式 I中分子之其餘部分（亦即，結合至中心苯并嘮唑之7位或若 X為N則結合至中心4嗤并吼σ定環之4位）。 在未經取代或經取代之芳基中，芳基較佳為具有6至14 個環碳原子、更佳具有6至1〇個環碳原子之芳族部分基 團，諸如苯基或萘基，其係未經取代或經一或多個、較佳 至多3個、更佳至多2個取代基取代，該等取代基係獨立地 選自由以下各基團組成之群：如下文所述之未經取代或經 取代之雜芳基，尤其ϋ比洛咬基（諸如π比Τ7各咬基）、氧代〇比 咯啶基（諸如氧代（Ν·吡咯啶基））、Cl_C7_烷基-吡咯啶基、 2,5-二-(CkCt烧基）吼咯啶基（諸如2,5_:_(Ci_C7烷基）·(Ν_ 吡咯啶基））、四氳呋喃基、噻吩基、Ci_c?_烷基吡唑啶 基、吡啶基、Ci-Cr烷基哌啶基、N-哌啶基、經胺基或N_ 單-或N，N-二-[低碳烷基、苯基、Ci-c7烷醯基及/或苯基-低 石反烷基）-胺基取代之N-哌啶基、經由環碳原子結合之未經 取代或經N-低碳烷基取代之哌啶基、沭哌嗪基、低碳烷基 124020.doc •21 · 200819444 (N-哌嗪基）、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、s_氧代-(N-硫代 嗎啉基）或S，S-二氧代（N-硫代嗎啉基）；Ci_C7烷基、胺基_ CVC?烷基、N-CrC?烷醯基胺基_Ci-c7烷基、N-Ci_C7烷磺 醯基-胺基-cvc：7烷基、胺甲醯基·Ci_C7烷基、[N_單-或 N，N-二-(CVC?烷基）_胺甲醯基]_Ci_C7烷基、Ci-c7烷亞磺 醯基-eve：7烷基、q-C7烷磺醯基_Cl_C7烷基、苯基、萘 基、單-至三-[C^C：7烷基、鹵基及/或氰基卜苯基或單_至三_ [C「C7烷基、鹵素及/或氰基]_萘基；c3_c8環烷基、單-至 三-[Ci-C7烷基及/或羥基]-C3_c8環烷基；鹵基、羥基、低 碳烧氧基、低碳烷氧基-低碳烷氧基、（低碳烷氧基>低碳 烷氧基-低碳烷氧基、鹵素烷氧基、苯氧基、萘氧 基、苯基-或萘基-低碳烷氧基；胺基-Ci-C^烷氧基、低碳 烷醯氧基、苯甲醯氧基、萘醯氧基、曱醯基（CHO)、胺 基、N-單·或队斗二气匕·。？烷基）-胺基、CVC7烷醯基胺 基、CrC?烷磺醯基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基，例 如，苯基-或萘基-低碳烷氧基羰基，諸如苯甲氧基羰基； Ci-C?烷醯基，諸如乙醯基、苯甲醯基、萘甲醯基、胺曱 醯基、N-單-或N，N-二取代胺甲醯基，諸如取代基係選自 低碳烧基、（低碳烧氧基）-低碳烧基及經基-低碳烧基之N -單-或N，N-二取代胺甲醯基；脒基、胍基、脲基、巯基、 低碳烷硫基、苯硫基或萘硫基、苯基-或萘基-低碳烷硫 基、低碳烧基-苯硫基、低碳炫基-萘硫基、函基"低碳烧基 巯基、磺基（-so3h)、低碳烷磺醯基、苯基-或萘基-磺醯 基、苯基-或萘基-低碳烷基磺醯基、烷基苯基磺醯基、鹵 124020.doc -22- 200819444 基-低碳烷基磺醯基，諸如三氟甲磺醯基；磺醯胺基、笨 磺醯胺基、疊氮基、疊氮基_C「C7烷基（尤其疊氮基甲 基）、CVC7院磺醯基、胺磺醯基、NnN，N二-(Ci_c成 基）-胺磺醯基、（N-嗎啉基）磺醯基、（N-硫代嗎啉基）磺醯 基、氰基及硝基；其中上文作為經取代烷基（亦或本文所 提及之經取代芳基、雜環基等）之取代基或取代基之一部 分提及的各苯基或萘基（亦於苯氧基或萘氧基中）本身係未 經取代或經一或多個（例如，至多3個，較佳丨或2個）獨立地 選自由以下各基團組成之群之取代基取代：_基（尤其 氟、氣、溴或埃）、鹵基-低碳烧基（諸如三氟甲基）、經 基、低碳烷氧基、疊氮基、胺基、N_單-或队斗二_(低碳烷 基及/或匚广仏烷醯基）-胺基、硝基、羧基、低碳烷氧基羰 基、胺甲醯基、氰基及/或胺績醯基。 在一較佳實施例中，經取代芳基之取代基為至多3個獨 立地選自由以下各基團組成群之之取代基：Ci_C7烷基、 羥基-CVC7烷基、CVC7·烷氧基_Cl_C7烷基、胺基_Ci_c7烷 基、-基-CVC7烧基、N-CVC7烧醯基胺基-CrC?烧基、N-Ci-C7烧石頁醯基_胺基-CrCv烧基、（N-。比洛咬基）烧 基、氧代_(N-吡咯啶基）_Cl_C7烷基、（冰哌啶基烷 基、哌嗪·1_基-CVC7燒基、‘(CVC?烧基、（VCV烧氧基-CVC7烷基、鹵基_Cl_C7烷基或C3_Ci〇環烷基哌嗪-卜基_ Ci-Cy燒基、4-(胺基-CVC?烧基）“辰嗪_；[•基_Cl_c7烧基、4-[N_ 單或 n，N-二-(CVC?燒胺基烧基]m_基-c「 c7烷基、（CVC7烷氧基-CVC7烷基、C!-C7烷醯基或c3-C10 124020.doc -23- 200819444 環烷基）氧代·哌嗪基-Cl_C7烷基、（N-嗎啉基烷 基（N &代嗎琳基）-Ci-C?烧基、S-單_或s，S-二氧代_(n_ 硫代嗎啉基）_Ci_C7烷基、4_(Cl_C7烷醯基）_哌嗪-丨-基名厂 C?烧基、氣代-旅嗓-1-基-C1-C7烧基、咪唾-卜基_Ci_C7烧 基、ϋ比洛17定小羰基-C「C7烧基、哌啶小羰基-eve?烧基、 哌嗪-1-羰基-Cl_C7烷基、4_(Cl-C7烷基）哌嗪I羰基_Ci-C7 院基、嗎啉+羰基_Cl-C7烷基、硫代嗎啉+羰基_Ci_C7烷 基、S-氧代HS_二氧代_硫代嗎啉_丨_幾基_Ci_C7烷基、 胺曱酿基_^7烷基、[N-單-或N，N-二-(Cl_c7烷基）-胺甲 醯基]-CrC7烷基、d-C?烷亞磺醯基-(VC7烷基、CVC7烷 石黃醯基-CVc7烷基、鹵基、羥基、CVC7烷氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(Cl-C7烷基）-胺基、Ci-C?烷醯基胺基、N-吡 咯淀基、氣代_N_吡咯啶基、N-哌啶基、哌嗪_1_基、4_ (eve?垸基、Ci-C7_烷氧基_Cl_C7烷基、_*_Ci_C7烷基或 C3-C1G環烷基 > 哌嗪-丨_基、4-(胺基-CVC7烷基）-哌嗪-1_ 基、4-[N_單-或N，N二—（CrC?烷胺基烷基]-哌嗪-1-基、N-嗎啉基、N_硫代嗎啉基、s_氧代_或8，^二氧代兴N-硫代嗎啉基）、Ci-C?烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或 N，N-二-(CVC7烷基、Ci-CV烷氧基-CVC7烷基、胺基-CVC? 烧基及/或（N，-單-或N，，N，-二-(CVC?烷基）-胺基-(VC7烷基）-胺曱醢基、咕洛σ定-1-魏基、旅咬-1-魏基、旅u秦-1-魏基、 ‘（CrC?烷基）哌嗪_；[_羰基、嗎啉_；[_羰基、硫代嗎啉_；μ羰 基、s-氧代-或S，S-二氧代-硫代嗎啉-1-羰基、磺基、CrCy 烷磺醯基、Cl-C7烷亞磺醯基、胺磺醯基、N-單-或N，N-二- 124020.doc -24- 200819444 (Cl-c7烷基)-胺磺醯基、(N嗎啉基)磺醯基、(n_硫代嗎啉 基）磺醯基、S-氧代-(N_硫代嗎啉基）磺醯基、s，s•二氧代-(N-硫代嗎琳基）續醯基、氰基及硝基。 在R1之情況下，未經取代或經取代之芳基較佳為：
苯基、萘基或二氫節基’其各自未經取代或經⑴個獨 立地選自由以下各基團組成之群之部分基團取代：ci_c7 烧基、胺基々C7炫基、幽基«戍基、Ν«7烧醯基 胺基-CVC7烧基、N-Cl-C7烧續醯基，基ΤΑ烧基、（ν· 吼洛咬基HVC7烧基、氧代_(Ν·^各唆基）-Ci-C7院基、 (N-略咬基）-Cl-C7烧基"底嘹+基义心烧基、4_(ci-c7烧 基、Cl-C7-烧氧基-Cl-C7烧基、_基_^7烧基或GAO環 烧基）-旅唤-1-基-Cl_C7烧基、4_(胺基_Ci_C7烧基）_旅嗪小 基-Cl-C7 烧基、4-[N-單-或 N，N<_((Vc7 烧胺基）_Ci_c7 烧 基]-哌嗪-1-基-Cl-c7烷基、（N_嗎啉基）_Ci_C7烷基、（^硫 代嗎啉基PCVC7烷基、S·單-或S，s_二氧代_(斗硫代嗎啉 基）-(ν〇:7烷基、胺甲酿基-Cl-c7烷基、[N_單·或N,N_:_ (CrG烧基）-胺甲酿基]-cvc^烧基、Ci_C7烷亞磺醯基_Ci_ c7烧基、Cl-C7烧續醢基-Cl-C7烷基、鹵基、羥基、Ci_c7 烷氧基、胺基、N-單-或N，N-二-(C卜c7烷基）_胺基、Ci_c7 烷醯基胺基、N-吡咯啶基、氧代吡咯啶基、N•哌啶 基、哌嗪小基、乒⑹々烷基、Cl、C7烷氧基-Ci_C7烧基、 鹵基-C1-C7烧基或C3-Ci〇環烧基）_呢嘻_卜基、4_(胺基 C7 烧基）-旅喚-1-基、4-[Ν-單-或 ν，Ν-二·（Ci-Cv 烧胺基）-(^-C7烷基]-哌嗪-1-基、N-嗎啉基、K碳代嗎啉基、s-氧代- 124020.doc -25- 200819444 或S，S-二氧代-(N-硫代嗎啉基）、CrC7烧磺醯基胺基、胺曱 酿基、N_單或N，N-二-((VC7燒基、Cl_C7_燒氧基_Ci-C成 基、胺基- Ci-C?烧基及/或（N’_早-或N’，N’-二-(Ci-C?烧芙） 胺基-CrC：7烷基）-胺甲醯基、吡咯啶-^羰基、哌咬-卜幾 基、哌嗪-1-羰基、4-((ν(：7烷基）哌嗪羰基、嗎啉―丨―羰 基、硫代嗎啉-1-羰基、S-氧代-或s，S-二氧代-硫代嗎啉 羰基、磺基、Ci-C：7烷磺醯基、CrC7烷亞磺醯基、胺磺醯 基、N-單-或N，N-二-(C「C7烷基）-胺磺醯基、（N_嗎啉基）磺 P 醯基、（N-硫代嗎啉基）磺醯基、氰基及硝基；例如，其可 較佳為經一或多個（尤其1至4個）獨立地選自由以下各基團 組成之群之取代基取代的苯基或萘基：Cl_c7烷氧基、胺 甲醯基、N_單-或N，N-二_(Cl_C7烷基及/或^·。烷氧基{广 烷基）-胺甲醯基、N_單-或N，N•二气[未經取代，^_單_或 N’N —（CieC7烧基）取代]-胺甲醯基、胺續醯基、^單_或 N，N-二-(CVC7烷基）·胺磺醯基、N_哌啶基、冰哌嗪基、n_ 《 CVC7烷基（N-哌嗪基）、N_嗎啉基、斗硫代嗎啉基、s_氧代 (N-硫代嗎啉基）及s，s_二氧代_(小硫代嗎啉基”在r2之情 況下，未經取代或經取代芳基較佳為未經取代或經一或多 個（尤其至多3個，更尤其至多2個）取代基取代之苯基或萘 基，較佳該或該等取代基不在鄰位上，更佳間位上具有不 多於個取代基，最佳間位一個取代基及/或對位一個取代 基，最佳間位一個取代基或尤其對位一個取代基，其中該 等取代基係獨立地選自由以下各基團組成之群·· 烷 胺土 C1 C7燒基、N-C丨-C7烧醯基胺基燒基、ν· 124020.doc -26- 200819444 C1-C7烧石黃醯基-胺基- C1-C7烧基、胺甲醯基—CfC?烧基、 [N-單-或 N，N-二-(Ci-C7 烧基）·胺甲醯基]院基、C1-C7 烧亞石黃醯基-C1-C7烧基、C1-C7烧石黃酿基烧基、鹵 基、羥基、Ci-C7烧氧基、胺基、N_單-或n，N-二 基）-胺基、C1-C7烧醯基胺基、CVC7燒續醯基胺基、胺甲 醯基、N-單-或N，N-二-(Ci-C7烧基）_胺甲醯基、Cl-c7炫石黃 醯基、胺磺醯基、N-單·或N，N-:_(CVC7烷基）-胺磺醯基、 (N-嗎琳基）橫醯基、（N-硫代嗎琳基）_績醯基、氰基及石肖 基。 在未經取代或經取代芳基R2之情況下，R2較佳為未經取 代或經1至3個獨立地選自由以下各基團組成之群之部分基 團取代的苯基：CVC7烷基、羥基_Cl_c7烷基、胺基_Ci_C7 烷基、鹵基-CVC7烷基、N_Cl-c7烷醯基胺基_Ci-c7烷基、 N-CVC7烷磺醯基-胺基·Ci_C7烷基、Ci-C7烷磺醯基彳广匕 烷基、CVC7烧亞續醯基·Ci-C：7烧基、（Nl定基 烷基、氧代-(N-吼咯啶基）_Ci_C7烷基、（N_哌啶基 烷基、哌嗪-1-基-CVC7烷基、4-(CVC7烷基、eve”烷氧 基-eve：7烷基、鹵基_Ci_C7烷基或C3_Ci〇環烷基）_哌嗪 基-CVC7烷基、4-(胺基_Cl-C7烷基）_哌嗪基-Ci_C7烷 基、4_[N-單-或 N，N-二（Cl_c7 烧胺基）_Cl_C7^s]4嗪 + 基-CVC7烧基、4_(CVC7烧醯基）_π辰嘻小基·eve?烧基、氧 代-哌嗪-ι_基-CrC7烷基、吡咯啶_丨·羰基_Ci_C7烷基、哌 啶-1-羰基-CVC7烷基、哌嗪·丨_羰基-Ci_C7烷基、4_(Ci_C7 烷基）哌嗪-1-羰基-C^C：7烷基、嗎啉-1-羰基烷基、 124020.doc •27· 200819444
硫代嗎琳-丨-幾基-Cl-C?烧基、s_氧代二氧代-硫代 嗎啉-li基-c「c7烧基、Cl-C7_燒氧基_Ci_c7燒基、函基_ CVC7烷基、Cl_C7烷醯基或C3_CiG環烷基）_氧代_哌嗪_1_基· CrC7烷基、（N_嗎啉基）_Ci-C7烷基、（N_硫代嗎啉基）_q_ C7烧基、S-單-或s，s-二氧代供硫代嗎琳基）；c成基、 咪唑-1-基-(VC7烷基、胺甲醯基_Ci_C7烷基、[N_單-或 N，N-二-(Cl_C7烷基）_胺甲醯基]·Ci_C7烷基、C1_C7烷亞磺 醯基-CVC7烷基、Cl-C7烷磺醯基_Cl_C7烷基、鹵基、羥 基、cvc?烧氧基、胺基、N單_3tN，N_二（Ci_c7烧基）胺 基、CrC7烷醯基胺基、N-吡咯啶基、氧代·Ν·咄咯啶基、
Cl-C7-烧氧基-Ci_ Ν-旅啶基、哌嗪-；μ基、4_(Ci_C7烷基 c?烧基、鹵基-Ci-C：7烷基或C3_C10環烷基）_哌嗪小基、4-(胺基-C「C7烷基）-哌嗪-1-基、4-[N-單-或N算二_(Ci-C7^ fe：基）-C「C7院基]•旅嗪-1-基、N-嗎琳基、N-硫代嗎淋基、 S-氧代-或S，S-二氧代-(N-硫代嗎啉基）、（^-(：7烷磺醯基胺 基、胺甲醯基、N-單·或N，N-二-(CrC?烷基、Cl_C7_烷氧 基-C1-C7烧基、胺基·ίΙι·〇7烧基及/或（1^’-單_或]^[’，^^’ -二_ (C1-C7烧基）-胺基- C1-C7院基）-胺甲酿基、υ比0各咬_1_魏基、 哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-(CrC7烷基）哌嗪_丨·羰基、 嗎啉-1-羰基、硫代嗎啉-1-羰基、S-氧代-或8，、二氧代_硫 代嗎琳-1-幾基、續基、Ci-C7烧確醯基、Ci-C?烧亞續醯 基、胺績醯基、N-單-或N，N-二-(Ci-Cy燒基）_胺績醯基、 (N-嗎琳基）績醯基、（N-硫代嗎琳基）續醯基、s-氧代-(N-硫 代嗎琳基）確醯基、S，S-二氧代-(N-硫代嗎琳基）績醯基、 124020.doc -28- 200819444 氣基及破基， 該或該等部分基團較佳位於間位，（更佳一次）位於間位 (較佳至多一次）及對位或位於對位。 在未經取代或經取代之雜環基中，雜環基較佳為不飽和 (=環中具有最高可能數目之共輛雙鍵）、飽和或部分飽和 之雜環狀基團’ 佳為單環或在本發明之更廣泛態樣中 為雙裱或二環，·且具有3至24個、更佳4至16個、最佳4至 10個且最it 6個環原子；其中一或多個、較佳1至4個、尤 其1或2個碳環原子經選自由氮、氧及硫之雜原子置換，該 鍵結^(bonding ring)較佳具有4至12個、尤其$至7個環原 子，該雜環狀基團（雜環基）係未經取代或經一或多個、尤 其1至3個獨立地選自由以上對於經取代烷基所定義之取代 基組成之群的取代基取代；且其中雜環基尤其為選自由以 下各基團組成之群的雜環基：環氧乙基（〇xiranyl)、氮雜環 丙烯（azinnyl)、吖丙啶基、丨，2_氧雜硫味基、噻吩基 (thienyl/thiophenyl)、呋喃基、四氫呋喃基、哌喃基、噻 喃基、嗟嗯基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、咣烯基 (chromenyl)、2沁吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶 基 米°坐基、味嗤σ定基、苯并喃嗤基、吼σ坐基、吼唤基、 "比唆唆基、嘆嗤基、異噻唑基、二噻唑基、嘮唑基、異吟 吐基、疋基、吼嗪基、哺σ定基、娘咬基、旅喚基、塔嗓 基、嗎琳基、硫代嗎啉基、（s_氧代或s，s_二氧代_)_硫代嗎 琳基、吲嗪基、氮雜環庚烷基（azepanyl)、二氮雜環庚烷 基（尤其1，4-一氮雜環庚燒基）、異,η朵基、3H-叫卜朵基、叫| 124020.doc -29- 200819444 口木基、苯并咪唑基、香豆基（cumaryl)、吲唑基、三唑基、 四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、=氫 喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯 并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、 酞嗪基、嗉啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、啐啉 基、喋啶基、咔唑基、β_咔啉基、啡啶基、吖啶基、σ回啶 基（peHmidinyl)、啡啉基、呋咕基、啡嗪基、啡噻嗪基、 啡哼嗪基、咣烯基、異咣基（is〇chr〇manyl)、咣基、苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯-5_基及2,3_二氳_苯并[丨⑷二氧雜環 己烯-6-基，該等基團各自係未經取代或經一或多個（較佳 至多3個）選自以上對於經取代芳基所述之取代基及/或選自 側氧基的取代基取代。 在R之情況下，未經取代或經取代之雜環基較佳為吡咯 基、氧代吡咯基、2,3_二氫吲哚基、2-氧代-2,3-二氫吲哚 基或1Η-吡啶_2_酮基，其各自係未經取代或經丨至3個獨立 地選自上文對於未經取代或經取代之芳基Rl所述之取代基 的取代基取代。 在R2之情況下，未經取代或經取代之雜環基較佳為吡啶 基、吼唑基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基或1H_苯并咪唑 基，其各自係未經取代或經丨至3個獨立地選自由上述作為 芳基R2取代基提及之基團組成之群或尤其選自由以下各基 團組成之群的部分基團取代：Cl_C7烷基、胺基-Ci_C7燒 基、N-cvc：7烷醯基胺基_Cl_C7烷基、N-Ci_C7烷磺醯基-胺 基-CVC7烷基、胺甲醯基_Ci-C7烷基、[N_單或N，N_:_ 124020.doc -30- 200819444 (C1-C7烷基）_胺甲醯基卜Cl-C7烷基、CVC7烷亞磺醯基_Ci_ c7燒基、CrQ烷磺醯基-CVC7烷基、鹵基、羥基、（Vc7 烧氧基、胺基、N-單-或N，N-:_(CVC7烷基）_胺基、CVC7 烧酸基胺基、Ci-C7烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或 N，N-二-(CVC7烷基）-胺甲醯基、CVC7烷磺醯基、胺續酿 基、N-單-或N，N-:_(Cl-C7烷基胺磺醯基、（N_嗎啉基）石黃 酿基、（N-硫代嗎啉基）磺醯基、氰基及硝基。
X較佳為CH(尤其對於式I之JAK2抑制劑而言）或較佳為 N(尤其對於式〗之jAK3抑制劑而言）。 在R2中，較佳在鄰位及間位上存在不多於1個取代基（若 根本上存在取代基）。亦即，該或該等取代基較佳存在於 對位上且於鄰位及間位上存在不多於1個。 至於R3及R4，尤其較佳分別為氫。 冶療包括預防性及治療性治療。 蛋白質酪胺酸激酶（尤其JAK2及/或JAK3激酶）介導之疾 病尤其為以有益方式（例如，一或多種症狀之改善’疾病 毛作延遲，直至疾病暫時或完全治癒）回應於對蛋白質酪 胺1激酶之抑制、尤其^Ακ(較佳〗AK2及/或】AK3)激酶 或TYK2之抑制、更尤其對MK2激酶（其中在待治療之疾病 中尤其可提及諸如腫瘤疾病、白血病、真性紅血球增多 症、原發性血小板增多症及骨韻維化伴骨髓化生之增殖 性疾病之情形下）及/或MK3激酶（其中較佳地治賴如， 藉由免疫抑制作用)諸如器官移植排斥、紅斑狼瘡、多發 性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癖、皮炎、克羅恩氏 124020.doc 200819444 病、1型糖尿病及丨型糖尿病併發症之疾病欲提及為較佳者 之情形下）之抑制的此類病症。 藉由或其鹽”表示時可單獨存在或以與式I游離化合 物之混合形式存在）較佳為醫藥學上可接受之鹽。 舉例而a，該等鹽可較佳地由具有鹼性氮原子之式I化 ，物與有機酸或無機酸形成為酸加成鹽，尤其為醫藥學上 可接受之鹽。合適無機酸例如為氫i酸（諸如鹽酸）、硫酸
或磷酸。合適有機酸例如為賴或石黃酸，諸如反丁稀二酸 或甲燒續酸。 為達成分離或純化之目的，有可能使用醫藥學上不可接 =鹽’例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療用途而言， rt!醫藥學上可接受之鹽或游離化合物(適當時採用醫 式）’且因此醫藥學上可接受之鹽或游離化合物 季父佳。 鐾於呈游離形式之新穎化合物與呈其鹽形式之新穎化合 ^括可在例如新穎化合物之純化或鑑別中用作中間物 :鹽:之間的密切關係，上文及下文中對於游離化合物之 及應理解為亦提及相應鹽（若適當且方便時）。 特性。 下文所述，其式1化合物具有有價值的藥理學 =化合物抑制各種蛋白質酪胺酸激酶，且尤其觀及， 或MK3欠體酪胺酸激酶。 可如下證明本發明化合 槌如w w 卜局jAK2文體酪胺酸激酶活 陡抑制劑之功效(”實例中所給方法之替代性方法")： 124020.doc * 32 - 200819444 可由 ProQinase(Freiburg，Germany)得到包括 JAK2蛋白之 胺基酸域ASP751-VAL1129的桿狀病毒。如下擴增病毒： 自已轉染細胞培養物收集含病毒培養基且用於感染以增加 其效價。將兩輪感染後獲得之含病毒培養基用於大規模 (large-scale)蛋白質表現。對於大規模蛋白質表現，將100 cm2圓形組織培養盤以5x1 07個細胞/盤接種，且用1 ml含 病毒培養基（大約5 MOI)感染。3天後，自盤刮下細胞，且 於5 00 rpm下離心5 min。將來自10-20個100 cm2盤之細胞 塊重新懸浮於50 mL冰冷溶解緩衝液（25 mM Tris-HCl、pH 7.5, 2 mM EDTA，1% NP-40，1 mM DTT，1 mM PMSF)中。 將細胞於冰上攪拌15分鐘且接著於5000 rpm下離心20 min 〇 藉由將經離心細胞溶胞物加載至2 mL麩胱甘肽-竣脂糖 管柱上來純化蛋白質且用10 mL之25 mM Tris-HCl(pH 7·5)、2 mM EDTA、1 mM DTT、200 mM NaCl洗滌三次。 接著藉由 10次應用（每次 1 ml)25 mM THs-HCl(pH 7.5)、10 mM還原型麩胱甘肽、100 mM NaCl、1 mM DTT、10%甘 油來溶離經GST標記之蛋白質且於-70°C下儲存。
在有或無抑制劑存在下檢定JAK2活性，量測在適當受 質中來自[γ33Ρ]ΑΤΡ中之33P之 併入。(Garcia-Echeverria C， Pearson MA，Marti A 等人（2004) In vivo antitumor activity of NVP-AEW541 - A novel，potent，and selective inhibitor of the IGF-IR kinase. Cancer Cell ; 5: 231-239)。將測試化 合物溶解於DMSO(10 mM)中且於-20°C下儲存。於DMSO 124020.doc -33- 200819444 中新鮮製備連續稀釋液且與測試溶液相比預稀釋盤（predilution plate)")而 言濃縮 1000倍 。將 其進一 步用純 水稀釋 以產生於3% DMS0中含有3倍濃縮測試溶液之”母盤 (master plate)’’。最終檢定體積為30 pL，其中含有10 pL測 試溶液（1% DMSO)、10 pL檢定混合物（包括由〇&1^&-Echeverria(2004)及於以下部分中所述之檢定組分）以及1〇 μΐ^酶。移液步驟可經程式化以於MultiPROBE Iix、 MultiPROBE IILx或HamiltonSTAR機器人上以96孑L格式執 行。 如Garcia-Echeverria(參見上文）所詳細描述執行蛋白質 激酶檢定。以包括300 ng之GST-JAK2、20 mM Tris-HCl(pH 7.5)、1·0 mM MnCl2、10 mM MgCl2、1 mM DTT、3 pg/mL poly(Glu，Tyr) 4:1、1% DMSO 及 1 ·0 μΜ ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0·1 μ(：ί)作為組分之30 pL最終體積，於 室溫下於96孔盤中歷時10 min(濾膜結合法）或30 min(快速 平盤分析法（flash plate))執行對JAK2之檢定；藉由添加20 μΐ之125 mM EDTA終止檢定。如下執行藉由濾膜結合法達 成之磷酸化肽捕獲：將40 μί反應混合物轉移至先前以甲 醇浸泡5 min、以水沖洗、接著以0.5% Η3Ρ04浸泡5 min且 安置於具有斷開真空源之真空歧管上之Immobilon-PVDF 膜上。將所有樣品點樣之後，連通真空且用2〇〇 μΐ 0.5% η3ρο4沖洗各孔。移除游離膜且用1·〇% Η3Ρ〇4於震盪器上 洗滌4次，用乙醇洗條一次。於室溫下乾燥之後將膜計 數，安置於Packard TopCount 96孔框架（frame)中且添加10 124020.doc -34- 200819444 微升/孔之Microscint。最後將盤密封且於微量盤閃爍計數 器（TopCount NXT，TopCount NXT HTS，PerkinElmer， Brussels, Belgium)中計數。 於習知96孔快速盤中於室溫下以30 pL之總體積執行快 速盤法之檢定。30分鐘後藉由添加20 pL之125 mM EDTA 終止反應。接著用PBS洗滌檢定盤三次且於室溫下乾燥。 將盤密封且於微量盤閃爍計數器（TopCount NXT， TopCount NXT HTS)中計數。以一式兩份、於四種濃度下 (通常0.01、0.1、1及10 μΜ)或以10 μΜ起始接著1:3稀釋之 8單點IC5G形式藉由線性回歸分析化合物之抑制百分比計算 IC5〇值。就根據本發明之化合物而言，利用式I化合物可發 現介於5 nM至5 μΜ範圍内之IC5〇值。 或者，執行以下檢定： 1· JAK激酶檢定”柳葉刀檢定（lance assay)’’ 使用時差式勞光能量轉移技術測定JAK-2或JAK-3酶活 性。使用銪標記抗磷酸化酪胺酸抗體及抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白（Streptavidin-Allophycocyanin)，量化於 ATP存 在下由JAK-2或JAK-3引起之合成生物素化肽受質 (GGEEEEYFELVKKKK，SEQ ID NO: 3)之填酸化作用。該 等檢定中所用之JAK-2及JAK_3酶皆含有全長蛋白質之激 酶域（JH-1域）且用作麩胱甘肽S-轉移酶（GST)融合蛋白。 將抑制劑溶解於二甲亞砜（DMSO)中。於90% DMSO中 製備稀釋液，接著需要時進行額外稀釋步驟以執行8點濃 度-反應法。 124020.doc -35- 200819444 反應混合物係由5 μΐ^經稀釋之化合物、10 μΐ^檢定緩衝 液及5 pL酶稀釋液組成。室溫下培養60分鐘後，藉由添加 EDTA終止反應。為偵測產物，添加抗磷酸化酪胺酸抗體 及抗生蛋白鏈菌素-APC，且在60分鐘後，利用320 nm之激 發波長及665 nm之發射波長於EnVision 2102 Multilabel Reader(Perkin Elmer，Inc.，Wellesley，MA，USA，下文中稱 為nPerkinElmern)中量測樣品。 或者，以包括 GST-JAK-2 4GST-JAK-3、20mMTris_ HCl(pH 7·5)、0-1.0 mM MnCl2、1-10 mM MgCl2、1 mM二 硫蘇糖醇（DTT)、3 pg/mL poly(Glu，Tyr) 4:1、1% DMSO 及 1.0 μΜ ATP (γ_[33Ρ]-ΑΤΡ 0·1 pCi)作為組分之 30 pL 最終體 積，於室溫下於96孔盤中，如由Garcia-Echeverria等人 ((2004)，Cancer Cell; 5: 23 1-239)所詳細描述執行激酶檢 定；藉由添加20 μΐ之125 mM乙二胺四乙酸（EDTA)終止檢 定。如下執行藉由濾膜結合法達成之磷酸化肽捕獲··將40 μί反應混合物轉移至先前以甲醇浸泡5 min、以水沖洗、 接著以0.5% H3P04浸泡5 min且安置於具有斷開真空源之 真空歧管上之Immobilon-PVDF膜上。將所有樣品點樣之 後，連通真空且用200 μΐ 0.5% H3P〇4沖洗各孔。移除游離 膜且用1.0% H3P04於震盪器上洗滌4次，用乙醇洗滌一 次。於室溫下乾燥之後將膜計數，安置於Packard Top Count 96孔框架（現在的PerkinElmer)中且添加10微升/ 孔之Microscint(PerkinElmer)。最後將盤密封且於微量盤 閃燦計數器（TopCount NXT， TopCount NXT HTS， 124020.doc •36- 200819444
PerkinElmer，Brussels，Belgium)中計數。 在該等檢定中，本發明化合物具有大約0·卜1000 nM之 IC50 值。 2. JAK-2及JAK-3檢定（濾膜結合法/快速盤法激酶檢定）： 酶活性：藉由將10 pL之3倍濃縮化合物溶液與10 pL相 應受質混合物（肽受質，ATP及[γ33Ρ]ΑΤΡ)混合來量測酶活 性，且藉由添加GST-JAK-2及GST-JAK-3各自於檢定緩衝 液中之10 μι 3倍濃縮溶液引發反應。藉由添加20 μί之125 ί mM EDTA終止酶反應。藉由濾膜結合（FB)或快速盤（FP)法 量化受質中33P之併入： 激酶反應：以包括以下組分之30 μΐ^最終體積於室溫下 於96孔盤中歷時10 min執行檢定（FB): JAK-2 : 200 ng GST-JAK-2、20 mM Tris-HCl(pH 7.5)、 10 mM MgCl2、1·〇 mM MnCh、1 mM DTT、3 pg/mL poly-EY、1% DMSO及 1.0 μΜ ATP (γ-[33Ρ]·ΑΤΡ 0.1 pCi); JAK-3 : 15 ng GST-JAK-3、20 mM Tris-HCl(pH 7·5)、 i 10 mM MgCl2、1 mM DTT、1% DMSO、3 pg/mL poly-EY 及 3.0 μΜ ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0.1 pCi); 濾膜結合法：如下執行藉由FB法達成之磷酸化肽捕獲： 將40 μί已終止之反應混合物轉移至先前以甲醇浸泡5 min、以水沖洗、以0.5% Η3Ρ〇4浸泡5 min且安置於具有斷 開真空源之真空歧管上之Immobilon-PVDF膜（Millipore， Eschborn，Germany)上。點樣之後，連通真空且用200 pL 0.5% H3P04沖洗各孔。移除游離膜且用1.0% H3P04於震盪 124020.doc -37- 200819444 器上洗務4次，且用乙醇洗務一次。乾燥之後將膜計數， 安置於Packard TopCoimt 96孔框架中且添加1〇微升/孔之 Micr〇SCintTM。最後將盤密封且於微量盤閃爍計數器 (TopCount NXT，TopCount NXT HTS)中計數。 快速盤法：為捕獲磷酸化受質（60 min，室溫（RT))，使 用96孔標準FP(亦即，各孔内部永久塗佈有一薄層聚苯乙 烯基閃爍體之聚苯乙烯微量盤）。接著用PB S洗滌檢定盤三 次且於室溫下乾燥。將盤密封且於微量盤閃爍計數器 (TopCount NXT，TopCount NXT HTS)中計數。 IC50值计异·使用4參數邏輯斯缔方程（l〇gistic equation) 計算 8種濃度下（通常 10、3.0、1·〇、〇·3、〇·1、0.030、 0.010及0·003 μΜ)各化合物抑制百分比之ic5G值（IDBS XLfit)。 較佳地，使用如實例1 86中所述之測試系統。 較佳地，於上述測試系統中可發現介於〇. 1 nM至1〇 μΜ(例如小於3 nM至5 μΜ，最佳0·1 nM至1000 nM)範圍内 之IC5G值。 亦可活體内測定式I化合物之活性： 活體内JAK-2 可如 G. Wernig，T· Mercher，R. Okabe，R.L. Levine，B. H. Lee，D.G. Gilliland，Blood First Edition paper，2006年 2 月 14 日在線公開；DOI 10，1182/blood-2005-12-4824—文 中所述執行檢定。 基於該等研究，本發明之式I化合物展示尤其針對依賴 124020.doc -38- 200819444 於蛋白質激酶之、忘、命、士、# ’丙症尤其由JAK2激酶活性介導之增殖 性疾病的治療功效。 此外本魚明化合物可抑制其他蛋白質激酶，諸如丁忭 2、㈣、Flt-3、KDR等’對於其每一者之測試系統在此 項技術中係已知的。 4加用於/皿血動物之活性成分之劑量取決於多種因素， L括患者之類型、物種、年齡、重量、性別及醫療狀況； :’口療病況之嚴重程度；投藥途徑；患者腎臟及肝臟功 月b ’及所採用之特定化合物。具有一般技術的醫師、臨床 醫生或獸醫可容易地確定及規定為預防、阻遏或阻止病況 進展所而之藥物有效量。達成在產生功效而無毒性之範圍 内的藥物濃度之最佳精確度需要基於藥物乾向部位之可用 14之動力子的方法。此包括對藥物分布、平衡及排除之考 慮待彳又予酿血動物（例如，大約70 kg體重之人類）之式j 化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量較佳為每天每人大 勺3 mg至大、、、勺5 g、更佳大約1〇 mg至大約15㊁，較佳地分 成可例如具有相同大小之i至3個單一劑量。通常，兒童接 雙成人劑量之一半。 式I化口物可單獨投予或與一或多種其他治療劑組合投 ^ ’可能的組合療法採用时組合之形式或本發明化合物 與-或多種其他治療劑之投予交錯進行或彼此獨立地進 行或者固疋組合與_或多種其他治療劑組合投予。此 卜式I化a物可尤其與化學療法、放射療法、免疫療 法、手術干預或該等療法之組合結合投予用於腫瘤治療。 124020.doc •39- 200819444 如上所述，如其他治療策略之内容中的輔助療法一般，長 期療法同樣係可能的。其他可能治療為在腫瘤退化後維持 患者之狀況的療法或甚至化學預防療法（例如，對處於風 險中之患者）。 因此，式I化合物可有利地與其他抗增殖性化合物組合 使用。該等抗增殖性化合物包括（但不限於）芳香酶抑制 劑；抗雌激素藥；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制 劑；微管活性化合物；烧基化化合物；組蛋白去乙酸酶抑 制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑； MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合 物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗 血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶 活性之化合物；性腺釋素促效劑；抗雄激素藥；甲硫胺酸 胺肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖性抗 體；肝素酶（heparanase)抑制劑；Ras致癌同功異型物抑制 劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡 性疾病之化合物；輕向、降低或抑制Flt-3活性之化合物； Hsp90抑制劑，諸如，17-AAG(烯丙胺基格爾德黴素（17-allylaminogeldanamycin)，NSC330507)，17-DMAG(17-二 甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德徽素’ NSC707545)，IPI-504，CNF1010，CNF2024，CNF1010 (Conforma Therapeutics); 替莫 σ坐胺(temozolomide) (TEMODAL®);驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，諸如， SB715992 或 SB743921(GlaxoSmithKline)，或戊烷脒 / 氯丙 124020.doc -40- 200819444 喚（pentamidine/chlorpromazine)(CombinatoRx) ; MEK抑制 劑，諸如 ARRY142886(Array PioPharma)，AZD6244 (AstraZeneca) ， PD 181461 (Pfizer)，甲醯四氫葉酸 (leucovorin)，EDG結合劑，抗白血病化合物，核糖核酸還 原酶抑制劑，S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑，抗增殖性抗 體或其他化學治療化合物。而且，或者或另外，其可與包 括手術、離子化輻射、光動力療法、植入物在内之其他腫 瘤治療方法組合使用，例如與皮質類固醇、激素組合使 用，或者其可用作放射增敏劑。而且，在抗發炎及/或抗 增殖治療中，包括與消炎藥之組合。亦可能與抗組織胺藥 物物質、支氣管擴張（bronchodilatory)藥、NSAID或趨化 激素受體拮抗劑組合。 如本文所用之術語’’芳香酶抑制劑”係關於一種抑制雌激 素產生（亦即受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化成雌酮及雌 二醇）之化合物。該術語包括（但不限於）類固醇，尤其阿他 美坦（atamestane)、依西美坦（exemestane)及福美司坦 (formestane);及特別為非類固醇，尤其胺魯米特 (aminoglutethimide)、羅穀亞胺（r〇glethimide)、吡魯米特 (pyridoglutethimide)、曲洛司坦（trilostane)、睾内酯 (testolactone)、酮康嗤（ketokonazole)、伏羅峻（vorozole)、 法屈唆（fadrozole)、阿那曲嗤（anastrozole)及來曲口坐 (letrozole)。依西美坦可以例如以商標AROMASIN市售之 形式投予。福美司坦可以例如以商標LENTARON市售之形 式投予。法屈唑可以例如以商標AFEMA市售之形式投 124020.doc -41 - 200819444 予。阿那曲唑可以例如以商標ARIMIDEX市售之形式投 予。來曲唑可以例如以商標FEMARA或FEMAR市售之形式 投予。胺魯米特可以例如以商標ORIMETEN市售之形式投 予。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明組合尤 其適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。 如本文所用之術語”抗雌激素藥’’係關於一種在雌激素受 體水平上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括（但不限 於）他莫昔芬（tamoxifen)、氟維司群（fulvestrant)、雷諾昔 盼（raloxifene)及鹽酸雷諾昔紛。他莫昔芬可以例如以商標 NOLVADEX市售之形式投予。鹽酸雷諾昔酚可以例如以 商標EVISTA市售之形式投予。氟維司群可如US 4,659,5 16 中所揭示加以調配或其可以例如以商標FASLODEX市售之 形式投予。包含作為抗雌激素藥之化學治療劑之本發明組 合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如，乳房腫 瘤。 如本文所用之術語’’抗雄激素藥’’係關於能夠抑制雄性激 素生物效應之任何物質且包括（但不限於）比卡魯胺 (bicalutamide)(CASODEX)，其可例如按 US 4,636,505 中所 揭示加以調配。 如本文所用之術語π性腺釋素促效劑”包括（但不限於）阿 倍瑞克（abarelix)、戈舍瑞林（goserelin)及乙酸戈舍瑞林。 戈舍瑞林係揭示於US 4，100,274中且可以例如以商標 ZOLADEX市售之形式投予。阿倍瑞克可例如按US 5,843,901中所揭示加以調配。 124020.doc -42- 200819444 如本文所用之術語"拓撲異構酶i抑制劑"包括（但不限於） 拓朴替康（topotecan)、吉馬替康（gimatecan)、伊立替康 (irinotecan)、喜樹驗（camptothecin)及其類似物，9-硝基喜 樹鹼及大分子喜樹鹼接合物PNU_ 166148(W099/17804中之 化合物A1)。伊立替康可以例如以商標CAMPTOSAR市售 之形式投予。拓朴替康可以例如以商標HYCAMTIN市售之 形式投予。 如本文所用之術語π拓撲異構酶II抑制劑”包括（但不限 於）：蒽環黴素（anthracycline)，諸如阿黴素（doxorubicin) (包括脂質體調配物，例如CAELYX)、道諾黴素 (daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)、黃膽素（idarubicin) 及奈莫柔比星（nemorubicin);蒽 S昆（anthraquinone)，米托 蒽醌* (mitoxantrone)及洛索蒽酿（losoxantrone);及鬼臼毒 素（podophillotoxine)，依託泊甙（etoposide)及替尼泊甙 (teniposide)。依託泊甙可以例如以商標ETOPOPHOS市售 之形式投予。替尼泊甙可以例如以商標VM 26-BRISTOL市 售之形式投予。阿黴素可以例如以商標ADRIBLASTIN或 ADRIAMYCIN市售之形式投予。表柔比星可以例如以商標 FARMORUBICIN市售之形式投予。黃膽素可以例如以商 標ZAVEDOS市售之形式投予。米托蒽醌可以例如以商標 NOVANTRON市售之形式投予。 術語”微管活性化合物”係關於微管穩定化合物、微管去 穩定化合物及微管聚合抑制劑，其包括（但不限於）：紫杉 烧（taxane)，例如，太平洋紫杉醇（paclitaxel)及多烯紫杉 124020.doc -43- 200819444 醇（docetaxel);長春花生物驗（vinca alkaloid)，例如，長 春驗（vinblastine)(尤其硫酸長春驗）、長春新驗（vincristine) 尤其（硫酸長春新驗）及長春瑞賓（vinorelbine);迪斯德莫來 (discodermolide);秋水仙素（cochicine);及埃博黴素 (epothilone)及其衍生物，例如，埃博黴素B或D或其衍生 物。太平洋紫杉醇可以例如以商標TAXOL市售之形式投 予。多烯紫杉醇可以例如以商標TAXOTERE市售之形式投 予。硫酸長春鹼可以例如以商標VINBLASTIN R.P.市售之 形式投予。硫酸長春新鹼可以例如以商標FARMISTIN市售 之形式投予。迪斯德莫來可例如按US 5,010,099中所揭示 得到。亦包括 WO 98/10121、US 6，194，181、WO 98/25929、 WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 及WO 00/31247 中揭示之埃博黴素衍生物。尤其較佳者為埃博黴素A及/或 B。 如本文所用之術語”烷基化化合物”包括（但不限於）環磷 醢胺（cyclophosphamide)、異環填醯胺（ifosfamide)、美法 命（melphalan)或亞硝基腺（nitrosourea)(BCNU 或 Gliadel)。 環磷醯胺可以例如以商標CYCLOSTIN市售之形式投予。 異環磷醯胺可以例如以商標HOLOXAN市售之形式投予。 術語π組蛋白去乙醯酶抑制劑”或nHDAC抑制劑’’係關於 抑制組蛋白去乙醯酶且具有抗增殖活性之化合物。其包括 WO 02/22577中揭示之化合物，尤其N-羥基-3-[4·[[(2-羥乙 基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]曱基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯 胺、Ν-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1//-吲哚-3-基）-乙基]-胺基] 124020.doc -44- 200819444 甲基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺及其醫藥學上可接受之鹽。其 另外尤其包括辛二醯苯胺異羥將酸（Suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA) 〇 術語n抗贅生性抗代謝物”包括（但不限於）5-氟尿嘧啶或 5-FU、卡西他賓（capecitabine)、吉西他濱（gemcitabine)、 DNA去甲基化合物（諸如5-氮雜胞苦（5-azacytidine)及地西 他濱（decitabine))、曱胺嗓呤（methotrexate)及依達曲沙 (edatrexate)以及葉酸拮抗劑（諸如培美曲吐（pemetrexed))。 卡西他賓可以例如以商標XELODA市售之形式投予。吉西 他濱可以例如以商標GEMZAR·市售之形式投予。 如本文所用之術語’’鉑化合物"包括（但不限於）卡鉑 (carboplatin)、順始（cis-platin)、順鈾（cisplatinum)及奥賽 力翻（oxaliplatin)。卡始可以例如以商標CARBOPLAT市售 之形式投予。奥賽力鉑可以例如以商標ELOXATIN市售之 形式投予。 如本文所用之術語π乾向/降低蛋白質或脂質激酶活性之 化合物”或π靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之 化合物’’或”其他抗血管生成化合物’’包括（但不限於）蛋白質 酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激 酶抑制劑，例如： a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR) 活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化 合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧 唆-胺衍生物，例如，伊馬替尼（imatinib)、SU101、 124020.doc -45- 200819444 SU6668 及 GFB-lll ; b) 乾向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體（fgFR)活 性之化合物； c) 乾向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體j(igf-IR)活 性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF_IR活性之化合 物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，諸如w〇 02/092599中揭示之彼等化合物，或乾向igF-I受體或其 生長因子之胞外域之抗體； d) 靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化 合物，或ephrinB4抑制劑； e) 靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化 合物； f) 靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物； g) 靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化 合物，例如伊馬替尼； h) 靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激__(pDGFR家族 之部分）活性之化合物，諸如乾向、降低或抑制C-Kit受 體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其抑制C-Kit受體之 化合物，例如伊馬替尼； i) 靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物 (例如，BCR-Abl激酶）及突變體活性之化合物，諸如靶 向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物活性 之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替 尼或尼羅替尼（nilotinib)(AMN107) ; PD180970 ; AG957 ; 124020.doc -46 - 200819444 NSC 680410 ; PD173955(ParkeDavis);或達沙替尼 (dasatinib)(BMS-354825)； j) 靶向、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員及絲胺酸/ 蘇胺酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、 PDK1、PKB/Akt成員及Ras/MAPK家族成員及/或週期素 依賴性激酶家族（CDK)成員之活性的化合物，且尤其為 118 5,093,330中所揭示之彼等星孢菌素（3{&111*〇5卩〇14116)衍 生物，例如米°朵妥林（midostaurin);其他化合物之實例 包括例如 UCN-01、沙芬戈（safingol)、BAY 43-9006、苔 蘚蟲素l(Bryostatin 1)、旅立福新（Perifosine);伊莫福 新（Ilmofosine) ; RO 318220及 RO 320432 ; GO 6976 ; Isis 3521 ; LY33353 1/LY379196 ;異喹啉化合物 (isochinoline compound)，諸如 WO 00/09495 中戶斤揭示 者；FTIs; PD184352 或 QAN697(P13K 抑制劑）或 AT7519 (CDK抑制劑）。 k) 靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之化 合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑 活性之化合物包括甲磺酸伊馬替尼（GLEEVEC)或酪胺酸 構酸化抑制劑（tyrphostin)。酪胺酸構酸化抑制劑較佳為 低分子量（Mr < 1500)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 尤其為選自亞苄基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈類或雙受 質喹啉類化合物之化合物，更尤其為選自由以下各化合 物組成之群之任何化合物：Tyrphostin A23/RG-50810 ; AG 99 ; Tyrphostin AG 213 ; Tyrphostin AG 1748 ; 124020.doc -47- 200819444
Tyrphostin AG 490 ； Tyrphostin B44 ； Tyrphostin B44 (+)對映異構體；Tyrphostin AG 555 ; AG 494 ; Tyrphostin AG 556、AG957及 adaphostin(4-{[(2,5-二經 基苯基）甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、 adaphostin)；
1)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶表皮生長因子家族 (呈均二聚體或異二聚體形式之EGFR、ErbB2、ErbB3、 ErbB4)及其突變體活性之化合物，諸如靶向、降低或抑 制表皮生長因子受體家族活性之化合物尤其為抑制EGF 受體酪胺酸激酶家族成員（例如，EGF受體、ErbB2、 ErbB3及ErbB4)或與EGF或EGF相關配位體結合之化合 物、蛋白質或抗體，且特別為WO 97/02266(例如，實例 39 化合物）或 EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、 EP 0 566 226 > EP 0 787 722 、 EP 0 837 063 、 US 5,747,498 、WO 98/10767 、WO 97/30034 、WO 97/49688、W0 97/38983及尤其 WO 96/30347(例如，稱 作CP 358774之化合物）、WO 96/33 980(例如，化合物ZD 1 839)及WO 95/03283(例如，化合物ZM105 180)中一般且 具體地揭示之化合物、蛋白質或單株抗體；例如，曲妥 珠單抗（trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗（cetuximab) (ErbituxTM)、艾瑞莎（Iressa)、特羅凱（丁&^6¥&)、081-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、 E2.5、Ε6·2、E6.4、E2.ll、Ε6·3 或 E7.6.3，及 WO 03/013541中揭示之7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；及 124020.doc -48· 200819444 m)把向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，諸如乾 向、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其抑制c-Met受 體之激酶活性之化合物，或輕向c-Met之胞外域或與 HGF結合之抗體。 其他抗血管生成化合物包括具有另外的活性機制（例如 與蛋白質或脂質激酶抑制無關）之化合物，例如，沙利竇 邁（thalidomide)(THALOMID)及 TNP-470。 靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物例 如為磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑， 例如岡田井酸（okadaic acid)或其衍生物。 誘導細胞分化過程之化合物例如為視黃酸（retinoic acid)、α-、γ-或δ-生育盼或α-、γ-或δ-生育三稀齡 (tocotrienol) 〇 如本文所用之術語環氧合酶抑制劑包括（但不限於）例 如，Cox-2抑制劑，5-烷基取代2-芳基胺基苯基乙酸及衍生 物，諸如賽利克西（celecoxib)(CELEBREX)、羅非考昔 (rofecoxib)(VIOXX)、依託考昔（etoricoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)或5-烧基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如，5-甲 基-2-(2’-氣-6’-氟苯胺基）苯基乙酸，盧米羅可 (lumiracoxib) 〇 如本文所用之術語”雙膦酸鹽’’包括（但不限於）依替酮酸 (etridonic acid)、氯膦酸（clodronic acid)、替魯羅酸 (tiludronic acid)、帕米膦酸（pamidronic acid)、阿命膦酸 (alendronic acid)、伊班膦酸（ibandronic acid)、利塞膦酸 124020.doc •49- 200819444 (risedronic acid)及 °圭來膦酸（zoledronic acid)。π依替酮酸 π 可以例如以商標DIDRONEL市售之形式投予。’’氣膦酸”可 以例如以商標BONEFOS市售之形式投予。”替魯羅酸”可以 例如以商標SKELID市售之形式投予。’’帕米膦酸’’可以例 如以商標AREDIA™市售之形式投予。”阿侖膦酸”可以例 如以商標FOSAMAX市售之形式投予。’’伊班膦酸”可以例 如以商標BONDRANAT市售之形式投予。’’利塞膦酸’’可以 例如以商標ACTONEL市售之形式投予。M唑來膦酸”可以 例如以商標ZOMETA市售之形式投予。 術語nmTOR抑制劑π係關於抑制雷帕黴素（rapamycin)之 哺乳動物標靶（mTOR)且具有抗增殖活性之化合物，諸如 西羅莫司（sirolimus)(Rapamune®)、依維莫司（everolimus) (CerticanTM)、CCI-779及 ABT578。 如本文所用之術語’’肝素酶抑制劑’’係指靶向、降低或抑 制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括（但不限於）PI-88。 如本文所用之術語”生物反應調節劑’’係指淋巴因子 (lymphokine)或干擾素，例如干擾素γ。 如本文所用之術語nRas致癌同功異型物抑制劑π(例如， H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌 活性之化合物，例如，”法尼基（farnesyl)轉移酶抑制劑π， 例如 L-744832、DK8G557 或 R1 15777(Zarnestra)。 如本文所用之術語’’端粒酶抑制劑ff係指輕向、降低或抑 制端粒酶活性之化合物。乾向、降低或抑制端粒酶活性之 化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑素 124020.doc -50- 200819444 (telomestatin) 〇 如本文所用之術語n甲硫胺酸胺肽酶抑制劑”係指靶向、 降低或抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物。靶向、降低或 抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物例如為苯胍麥 (bengamide)或其衍生物。 如本文所用之術語"蛋白酶體抑制劑”係指靶向、降低或 抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體 活性之化合物包括例如Bortezomid(Velcade™)及MLN 341 〇 如本文所用之術語”基質金屬蛋白酶抑制劑’’或（”ΜΜΡΠ 抑制劑）包括（但不限於）膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制 劑、四環素衍生物，例如，氫草醯胺酸醋（hydroxamate)肽 模擬抑制劑巴馬司他（batimastat)及其可經口生物利用之類 似物馬立馬司他（marimastat)(BB-2516)、普淋司他 (prinomastat)(AG3340)、美他司他（metastat)(NSC 683551)、 BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B 或 AAJ996。 如本文所用之術語π用於治療血液科惡性疾病之化合物” 包括（但不限於）FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降 低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物； 干擾素；Ι-b-D-阿糖吱喃胞癌。定（ara-c)及白消安 (bisulfan);及ALK抑制劑，例如，乾向、降低或抑制多形 性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase)之化合物。 靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性 124020.doc -51 - 200819444 之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、 蛋白或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生 物、SU1 1248及 MLN518 ° 如本文所用之術語1Ή8Ρ90抑制劑n包括（但不限於）靶 向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶（ATPase)活性之化合 物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制 HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固 有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之 化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙胺基、17-去甲氧基 格爾德黴素（17AAG)(—種格爾德黴素衍生物）；其他格爾 德黴素相關化合物；根赤殼菌素（radicicol);及HDAC抑制 劑。 如本文所用之術語π抗增殖性抗體’’包括（但不限於）曲妥 珠單抗（Herxeptin™)、曲妥珠單抗-DM1、爾必得舒 (erbitux)、貝伐單抗（bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔單 抗（rituximabXRituxan®)、PR064553(抗-CD40)及 2C4 抗 體。抗體意謂例如完整單株抗體、多株抗體、由至少2種 完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所要生物活性 之抗體片段。 為治療急性骨髓性白血病（AML)，可將式（I)化合物與標 準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合 使用。詳言之，式（I)化合物可與例如法尼基轉移酶抑制劑 及/或適用於治療AML之其他藥物（諸如道諾黴素、阿德力 黴素（Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽 124020.doc -52- 200819444 酉昆、黃膽素、卡翻（Carboplatinum)及PKC412)組合使用。 術語”抗白血病化合物’’包括例如Ara_C，亦即一種嘧啶 類似物，其為脫氧胞苷之2'-α-羥基核糖（阿拉伯糖苷）衍生 物。亦包括次黃嘌呤、6-Μ基嘌呤（6-ΜΡ)及磷酸氟達拉賓 (fludarabine phosphate)之嗓呤類似物。 靶向、降低或抑制組蛋白去乙醯酶（HDAC)抑制劑（諸 如，丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸（SAHA))活性之化合物 抑制稱作組蛋白去乙醯酶之酶的活性。具體HDAC抑制劑 包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古黴素 A(Trichostatin A)及 US 6,552,065 中揭示之化合物’尤其TV-經基- 3·[4-[[[2_(2 -曱基-1 叫丨°朵-3-基）-乙基]-胺基]曱基]苯 基]-2五-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及沁羥基-3-[4-[(2-經乙基）{2-(1//-°引σ朵-3-基）乙基]-胺基]甲基]苯基]-2五-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。 如本文所用之生長抑素（somatostatin)受體拮抗劑係指把 向、處理或抑制生長抑素受體之化合物，諸如奥克許 (octreotide)及 SOM230 〇 腫瘤細胞破壞方法係指諸如離子化輻射之方法。上文及 下文中提及之術語π離子化輻射”意謂以電磁射線（諸如χ射 線及γ射線）或粒子（諸如α及β粒子）形式發生之離子化輻 射。離子化輻射係提供於（但不限於）輻射療法中且為此項 技射ί 中戶斤已知 ° 參見 ’ Heilman，Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology， Devita等人編，第4版，第1卷，第248-275頁（1993)。 124020.doc -53- 200819444 如本文所用之術語’’EDG結合劑”係指一類調節淋巴球再 循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。 術語’’核糖核酸還原酶抑制劑’’係指嘧啶或嘌呤核苷類似 物，其包括（但不限於）氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糠苷 (ara-C)、6·硫代鳥嗓呤、5-氟尿癌咬、克拉屈濱 (cladribine)、6-魏基嗓吟（尤其與針對ALL之ara-C組合）及/ 或喷司他丁（pentostatin)。核糠核酸還原酶抑制劑尤其為 羥基脲或2·羥基-1//-異吲哚-1，3-二酮衍生物，諸如Nandy 等人，，第 33 卷，第 8期，第 953-961 頁 (1994)一文中提及之 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 或 PL-8。 如本文所用之術語nS-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑”包括 (但不限於）US 5,461，076中揭示之化合物。 亦包括特別為W0 9 8/3 5 95 8中（例如1-(4-氣苯胺基）-4-(4-吡啶基甲基）酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸 鹽）或 W0 00/09495、W0 00/27820、W0 00/59509、W0 98/1 1223、W0 00/27819 及 EP 0 769 947 中揭示之 VEGF 之 彼等化合物、蛋白質或單株抗體；Prewett等人，Cancer ，第59卷，第5209-5218頁（1999)中所述者；Yuan等 k·，Proc Natl Acad Sci U S A，卷、％ 頁（1996)中所述者；Zhu等人·，Cawcrer 第58卷，第 3209-3214 頁（1998)中所述者；及Mordenti等人·，Γοχ/α/ 尸“/^/，第27卷，第1期，第14·21頁（1999)中所述者；WO 00/37502 及 WO 94/10202 中所述者；ANGIOSTATIN，由 124020.doc -54- 200819444 CTReilly 等人·，〇//，第 79 卷，第 315-328 頁（1994)中所 述；ENDOSTATIN，由 O’Reilly 等人·，CW/，第 88 卷，第 277-285頁（1997)中所述；鄰胺基苯曱酸醯胺；ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝伐單抗；或抗VEGF抗體或 抗VEGF受體抗體（例如rhuMAb及RHUFab)、VEGF適體（例 如 Macugon) ; FLT-4 抑制劑、FLT-3 抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、血管酶（Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗 (Avastin™) 〇
如本文所用之光動力療法係指使用某些被稱作光敏感化 合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實 例包括用諸如VISUDYNE及卟非姆鈉（porfimer sodium)之 化合物進行治療。 如本文所用之血管抑制性類固醇（angiostatic steroid)係 指阻斷或抑制血管生成之化合物，例如，阿奈可他^ (anecortave)、曲安西龍（triamcinolone)、氫化可體争、 (hydrocortisone)、11-α_表氫化皮質醇（1 l-a-epihydroc〇tiSQl) 、脫氧皮質醇（cortexolone)、17a-經基孕_ (17以 hydroxyprogesterone)、皮質酉同（corticosterone)、去氧皮， 酮（desoxycorticosterone)、睾酮（testosterone)、雌 ig 及地 塞米松（dexamethasone) 〇 含皮質類固醇之植入物係指諸如氟欣諾^ (fluocinolone)、地塞米松之化合物。 ’’其他化學治療化合物”包括（但不限於）植物生物驗、& 素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子_ 124020.doc -55- 200819444 干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或 siRNA ;或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合 物。 本發明化合物亦適用作與諸如消炎、支氣管擴張或抗組 織胺藥物物質之其他藥物物質組合使用之輔助治療化合 物，尤其在治療諸如前文所提及之疾病之發炎疾病中，例 如用作該等藥物治療活性之增效劑或用作降低該等藥物之 所需劑量或潛在副作用之手段。本發明化合物可與其他藥 物物質以固定醫藥組合物形式混合或其可單獨、於其他藥 物物質之前、同時或之後投予。因此，本發明包括如前文 所述之本發明化合物與消炎或抗組織胺藥物物質之組合， 該本發明化合物及該藥物物質處於同一或不同醫藥組合物 中0
合適消炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地 奈德（budesonide)、二填酸倍氯米松（beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、環 索奈德（ciclesonide)或糠酸莫米松（mometasone furoate); 或 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實例 3、11、14、17、19、26、34、37、 39、51、60、67、72、73、90、99及 101 中所述者）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述之類固醇；非類固醇糖 皮質激素受體促效劑，諸如WO 00/00531、WO 02/10143、 WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 124020.doc -56- 200819444 04/005229中所述者； LTB4 拮抗劑，諸如 LY2931 1 1、CGS025019C ^ CP-195543 -SC-53228 - BIIL 284、ΟΝΟ 4057、SB 209247及 US 5451700中所述者；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特 (montelukast)及紮魯司特（zafirlukast) ; PDE4 抑制劑，諸 如西洛司特（cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅 IL 司特（Roflumilast)(Byk Gulden) 、V-1 1294A(Napp)、 BAY19-8004(Bayer)、SCH-35 1591(Schering_Plough)、阿 羅茶驗（Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD 189659/ PD168787(Parke-Davis) 、AWD-12-281 (Asia Medica)、 CDC-801(Celgene) 、 SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、 VM5 54/UM5 65(Vernalis) 、 T_440(Tanabe) 、 KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，及 WO 92/19594、WO 93/19749、 WO 93/19750、 WO 93/19751 、WO 丨 98/18796 WO 99/16766 、 WO 01/13953 、 WO 03/104204 wo 03/104205 、 WO 03/39544 > WO 04/000814 > wo 04/000839 > WO 04/005258 、 WO 04/018450 wo 04/018451 、 WO 04/018457 、 wo 04/018465 wo 04/018431 、 WO 04/018449 、 wo 04/018450 wo 04/018451 、 WO 04/018457 、 wo 04/018465 wo 04/019944 、 WO 04/019945 、 wo 04/045607 及 wo
04/037805中所述者；A2a促效劑，諸如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241 176、WO 94/17090、WO 96/02543、 WO 96/02553 、 WO 98/283 19 、 WO 99/24449 、 WO 124020.doc -57- 200819444 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、 WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457 ' WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、 WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618 及 WO 04/046083 中所述者； A2b拮抗劑，諸如WO 02/42298中所述者；及β-2腎上腺素 受體促效劑，諸如沙丁胺醇（albuterol)(salbutamol)、奥西 那林（metaproterenol)、特布他林（terbutaline)、沙美特羅 (salmeterol)、非諾特羅（fenoterol)、丙卡特羅（procaterol)， 且尤其為福莫特羅（formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽， 及WO 00751 14(該文獻以引用之方式併入本文中）之式I化 合物（呈游離或鹽或溶劑合物形式），較佳為該文獻中之實 例化合物，尤其為下式之化合物
及其醫藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物 (呈游離或鹽或溶劑合物形式），以及冒0 04/033412之化合 物。 合適的支氣管擴張藥包括抗膽鹼或抗蕈毒鹼化合物，尤 其異丙托演銨（ipratropium bromide)、氧托漠銨（oxitropium 124020.doc -58 - 200819444
bromide)、σ塞托銨（tiotropium)鹽及 CHF 4226(Chiesi)，及 格隆漠、銨（glycopyrrolate)以及 WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、
WO 04/05285 、 WO 02/00652 、 WO 03/53966 、 EP 424021、US 5171744 > US 3714357、WO 03/33495及 WO 04/018422中所述者。 合適的抗組織胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪（cetirizine hydrochloride)、乙醯胺苯紛（acetaminophen)、反丁 烯二酸 克雷滿汀（clemastine fumarate)、普敏太定（promethazine)、 氯雷他定（loratidine)、地氣雷他定（desloratidine)、苯海拉 明（diphenhydramine)及鹽酸非索非那定（fexofenadine hydrochloride)、阿替伐斯汀（activastine)、阿司咪口坐 (astemizole)、氮拉斯汀（azelastine)、依巴斯汀（ebastine)、 依匹斯汀（epinastine)、咪唑斯汀（mizolastine)及特芬那定 (tefenadine)以及 WO 03/099807、WO 04/026841 及 JP 2004107299中所述者。
本發明化合物與消炎藥之其他適用組合為與趨化激素受 Μ # i/L· #J (^'J ^ ^ CCR-1 - CCR-2 > CCR-3 - CCR-4 > CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及 CCR10、CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)之組合，尤其與 CCR· 5拮抗劑（諸如，Schering-Plough拮抗劑 SC-35 1 125、SCH-5 5 700 及 SCH-D)、Takeda拮抗劑（諸如氣化 ν·[[4-[[[6,7·二 氫·2-(4-甲基苯基）-5Η-苯并-環庚烯基]魏基]胺基]苯基]-甲基]四氫-Ν，Ν-二甲基-2Η-哌喃-4·銨（ΤΑΚ-770))及US 124020.doc -59- 200819444 61 66037(尤其請求項18及19)、WO 00/66558(尤其請求項 8)、WO 00/6655 9(尤其請求項 9)、WO 04/018425 及 WO 04/026873中所述之CCR-5拮抗劑之組合。 用於可能之組合之治療劑尤其為一或多種抗增殖性、細 胞抑制性或細胞毒性化合物，例如一或數種選自包括（但 不限於）以下各化合物之群之藥劑：多胺生物合成抑制 劑；蛋白質激酶抑制劑，尤其絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶 (諸如蛋白質激酶C)抑制劑或酪胺酸蛋白質激酶（諸如EGF 受體赂胺酸激酶，例如，Iressa® ; VEGF受體駱胺酸激 酶，例如PTK787或Avastin® ;或PDGF受體酪胺酸激酶， 例如STI5 71(Glivec⑧））抑制劑；細胞激素；負性生長調節 劑，諸如TGF-β或IFN-β ;芳香酶抑制劑，例如來曲唑 (Femara®)或阿那曲唑；SH2域與磷酸化蛋白質相互作用之 抑制劑；抗雌激素藥；拓撲異構酶I抑制劑，諸如伊立替 康；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物，例如太平洋 紫杉醇或埃博黴素；烷基化劑；抗增殖性抗代謝物，諸如 吉西他濱或卡西他賓；銘化合物，諸如卡銘或順銘；雙膦 酸鹽，例如AREDIA®或ZOMETA® ;及單株抗體，例如針 對HER2之單株抗體，諸如曲妥珠單抗。 可自標準概要π默克索引（The Merck Index)”之現行版本 或例如 Patents International(例如 ’ IMS World Publications) 之資料庫取得由編號、通用名或商品名鑑別之活性劑之結 構。其相應内容以引用之方式併入本文中。 可如此項技術中（諸如上文引用之文獻中）所述製備及投 124020.doc -60 - 200819444 予可與式I化合物組合使用之上述化合物。 "組合”意謂呈-劑量單位形式之固\組合；或在式⑴化 合物與組合搭配物可同時單獨投予或於時間間隔内分開投 予、尤其該等時間間隔允許組合搭配物表現出合作（例 如’協同）效應之情況下，音讀田 ⑽—S)。 一用於組合投藥之部件套組 本發明亦提供一種醫藥製劑，其包含如本文定義之式工 =或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或其水合物或溶 Μ合物及至少一種醫藥學上可接受之载劑。 可藉：任何習知途徑投予本發明化合物，尤其非 Ρ例如以可注射溶液或懸浮液形式 口，例如以錠劑或膠囊形式； 彳〗如，，工 膠、軟膏或乳膏形式，或以經鼻二’例如以洗劑、凝 如為向皮膚投藥。局部投藥之投藥例 由與醫藥學上可接受之载劑 "又樂了猎 包含本菸明β人 /釋y把合以習知方式製造 L3本發明化合物以及至少一種 稀釋劑之醫藥組合物。 …、予° %之載劑或 本發明亦係關於醫藥組合物， 治療上述疾病（=病症）中之—者之其θ包含有效量、尤其有效 學上可接受之鹽，以里的式1化合物或其醫藥 -乂夕種醫藥學上 該等載劑適於局部、經腸（例如經 Ύ接又之載劑’ 藥且可為無機或有機、固一腸)或非經腸投 之醫筚細入I * 液體載劑。可用於經口投藥 釋；5物(尤其錠劑或明膠膠幻包含活性成分以及稀 釋劑，例如乳糖、右旋糖 h及稀 路％及/或甘油，及/或潤滑 124020.doc
-6K 200819444
背1，及/或聚乙二醇。錠劑亦可包含黏合劑，例如矽酸鋁 鎮、澱粉(諸如玉米、小麥或稻米澱粉)、明膠、甲基纖維 素、幾甲基纖維素鈉及/或聚乙烯料咬剩；及需^時、 崩解劑’例如殿粉、瓊脂、褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸 納）；及/或起泡混合物或吸附劑、染料、調味劑及甜味 亦可旎使用呈可非經腸投予之組合物形式或呈輸注 '容 液形式的本發明之藥理學活性化合物。醫藥組合物可婉滅 菌且/或可包含賦形劑’例如防腐劑、穩定劑、渴潤化人 物及/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝 劑。可以本身已知之方式，例如藉助於習知混合、製粒、 調製、溶解或絲製程製備可視需要包含其他藥理學活性 物質之本發明醫藥組合物，且其大約包含1%至99%、尤其 大約1%至大約20%之活性成分。
另外，本發明提供一種式ϊ化合物或其1^氧化物或互變異 構體或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療I 類或動物體、尤其用於治療最特別為需要此治療之患者中 本文所提及之疾病的方法中。 此外，本發明係關於一種治療對抑制jak_2&/或“]^_3激 酶/、有反應之疾病的方法’丨包含向需要此治療之溫血動 物技予尤其有效抵禦该疾病之量的式I化合物或其醫藥學 上可接文之鹽，其中基團及符號具有上文定義之含義。 此外，本發明係關於用於治療溫血動物（包括人類）中之 疾病（例如實體或液體腫瘤）之醫藥組合物，其包含有效治 療該疾病之劑量的如上所述之式合物或該化合物的醫 124020.doc -62- 200819444 藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑(=載劑物 質）。 製造方法 可藉由本身已知之方法（只是迄今為止未用於本發明之 新化合物’因而形成新方法）製備式工化合物，較佳地，用 於製造式I化合物之方法包含： a)於Suzuki偶合條件下，使式〗〗化合物， f R\ R4 Η
(其中X、R、R3及R4係如對式！化合物所定義且㈣為齒 基，尤其溴）與式III之蝴酸 R2-B(OH)2 (III) (其中R係如對式I化合物所定義） 或其反應性衍生物反應； 或， b)於Stille偶合條件下，使化合物 R4 R> N Η
(〃中X R、R及R係如對式1化合物所定義且Hal為鹵 基，尤其溴）與式III*之有機錫化合物反應， 124020.doc -63- 200819444 (III*) R2-Sn(alk)3 (其中R2係如對式I化合物所定義且alk為烷基，較佳為Ci_ C7烧基）； 及視需要，將可獲得之式I化合物轉化成不同的式I化合 物’將可獲得之式I化合物之鹽轉化成其不同鹽，將可獲 得之游離式I化合物轉化成其鹽，及/或將一種可獲得之式工 化合物異構體自一或多種可獲得之不同式I異構體中分離 出來。 該反應a)較佳在Suzuki(-Miyaura)條件下發生，亦即，藉 由有機爛烷之鈀催化交叉偶合，藉由使式π之含_基化合 物與式111之_酸或其反應性衍生物反應。 式ΠΙ_酸之反應性衍生物較佳為在硼原子處替代羥基而 存在芳基、烯基或尤其烷基部分基團之衍生物，或其中 ΟΗ基團（例如）連同硼原子一起以橋接形式存在從而形成式 (Α)基團之衍生物
(Α)。 該反應較佳係於60°C至130°C範圍内 之較佳溫度下（例
124020.doc -64- 200819444 法，於6〇m5(rc(較佳7吖至11〇。〇範圍内之較佳溫度 下:視需要於適當配位體（諸如，2·二環己基鱗基_2,，6,_二 甲氧基聯苯（SPhGS))存在下、於驗（諸如氫氧化納、碳酸卸 或碳酸鈉)存在下、於交又偶合催化劑(尤其貴金屬催化 劑’較佳把（〇)錯合物，例如參（二亞节基丙綱）_二麵⑼或 肆(三苯基膦)鈀(0))存在下、於醚溶劑(例如，四氫呋喃或 1，2-二甲氧基乙燒）中發生；需要時，若超過反應混合物之 彿點且尤其若藉由微波激發實施加熱，則於密封容器（例 如」密封反應器）中執行反應。較佳地，例如藉由存在諸 如氮氣或尤其氬氣之惰性氣體來排出氧。 上文給出之反應b)(其中式ΙΠ*中alk為烷基，較佳Ci_c7 、元基更佳為甲基）較佳於Stille偶合條件或其類似條件 下，較佳於80°C至160°C範圍内之溫度下、於鈀催化劑（尤 其鈀（〇)錯合物，例如肆（三苯基）鈀）存在下、於適當極性 溶劑（諸如N，N-二甲基乙醯胺或N，N•二甲基甲醯胺、醚（諸 如四鼠π夫喃或一甲氧基乙烧）及/或兩種或兩種以上該等溶 劑之混合物）中執行；需要時，若超過反應混合物之沸點 且尤其若（作為一較佳實施例）藉由微波激發實施加熱，則 於密封容器（例如，密封反應器或微波容器）中執行反應。 當前文及後文中給出溫度時，應添加”約”，因為可容許 車乂小程度地偏離所給數值，例如±10%之變化。 保護基 若在式II或式ΙΠ之起始物質或任何其他前驅物中一或多 個其他官能基（例如，羧基、羥基、胺基、巯基或類似基 124020.doc •65- 200819444 團）因為不應參與反應或干擾反應而加以保護或需要加以 保護，則該等官能基為諸如通常用於合成肽化合物以及頭 孢菌素（cephalosporin)及青黴素（penicilHn)以及核酸衍生 物及糖之基團。保護基為一旦移除就不再存在於最終化合 物中之基團，而作為取代基保留之基團並非為此處所用意 義上之保護基’該等保護基為在起始物質或中間物階段添 加且經移除後得到最終化合物之基團。同樣，在將式I化 合物轉化成不同式I化合物之情形下，若有用或若需要， 則可引入及移除保護基。 保護基可早已存在於前驅物中且應保護相關官能基以抵 抗不期望之二次反應，諸如醢化、醚化、酯化、氧化、溶 劑分解及類似反應。保護基之特徵在於其自身可通常藉由 乙醯分解、質子分解、溶劑分解、還原、光解抑或酶活性 (例如，於類似於生理條件之條件下）容易地（亦即，不引發 不期望之二次反應）得到移除，且其不存在於終產物中。 專業人員知道或可容易地確定哪些保護基適用於上下文中 所提及之反應。 舉例而言，標準文獻著作中描述有該等保護基對該等官 能基之保護、保護基自身及其移除反應，該等標準文獻著 作诸如 J· F· W. McOmie，’’Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London and New York 1973 ; 丁· W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis，，，第 3 版，Wiley，New York 1999 ; "The Peptides” ；第 3 卷（E. Gross及 J. Meienhofer編），Academic Press，London and New -66- 124020.doc 200819444
York 1981 ； ffMethoden der organischen ChQm\Q]\Methods 〇/ ⑴c Houben Weyl ’ 第 4版’第 15/1 卷，
Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 ; H.-D. Jakubke及 Η· Jescheit， ” Aminosauren，Peptide，VrotQin^ {Amino acids， peptides，proteins), Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982 ;及 Jochen Lehmann，"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und OerivatQ^(Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。 可選反應及轉化 可將一種式I化合物轉化成一種不同的式I化合物。 舉例而言，在R1或尤其R2具有胺基或胺基-C「C7烷基取 代基之式I化合物中，可藉由例如於-20°C至50°C範圍内之 溫度下（例如，約室溫下）、於有或無適當溶劑（諸如二氯甲 烷）存在下、於三級氮鹼（諸如，三乙胺或吡啶）存在下，與 相應C「C7烷醯基鹵化物或C「C7烷磺醯基鹵化物（例如，相 應氣化物）反應，將胺基轉化成醯胺基，例如CrC?烷醯胺 基或Ci-Cy烷磺醯胺基。 在R1或尤其R2具有氰基取代基之式I化合物中，可藉由 例如於-20°C至5 0°C範圍内之溫度下（例如，約室溫下）、於 適當溶劑（例如低碳烷醇，諸如甲醇及/或乙醇）中，例如於 適當金屬催化劑（諸如阮尼鎳（Raney Nickel)或阮尼鈷 (Raney Cobalt))存在下進行氫化反應，將氰基轉化成胺甲 基0 124020.doc -67- 200819444 在汉1或尤其r2具有羧基（COOH)取代基之式I化合物中， 可藉由例如於原位形成羧基之較佳反應性衍生物之偶合劑 (例如’二環己基碳化二醯亞胺/：μ羥基苯并三唑 (DCC/HOBT);雙（2-氧代噚唑啶基）次膦醯氯（B〇pci); 四氟硼酸0-(1,2-二氫_2_氧代-1-吡啶基）_#，#，#，，7\^-四甲基 錁（tptu);四氟硼酸苯并三唑小基）-N，N，N，，N，_w甲基 錁（TBTU);六氟磷酸（苯并三唑_丨_基氧基^三吼咯啶鱗 (PyBOP)，六氟磷酸〇-(1H_6_氯苯并三唑-丨—基^丄^弘四 甲基錁1-(3- 一甲基胺丙基）-3 -乙基碳化二酸亞胺鹽酸鹽/ 羥基苯并三唑或1 -(3-二甲基胺丙基）_3_乙基碳化二醯亞胺 鹽酸鹽/1 -羥基-7-氮雜苯并三唑（EDC/H〇BT或EDC/H〇At) 或單獨H〇At或與（1_氯甲基-丙烯基）_二曱胺一起）存在 下，與相應胺反應，將羧基轉化成醯胺基，例如n_Ci_C7 烧基胺甲醯基。某些其他可能偶合劑之回顧參見例如 Klauser; Bodansky，Synthesis (1972)，453 463。反應混合 物較佳係於約-20及5(TC間之溫度攪拌，尤其*〇<t&3(rc 之間，例如室溫。 在R1或尤其R2具有兩個相鄰胺基之式丨化合物中，可將 兩個胺基之兩個氮原子經韻=基團橋接（由此與結合原始 胺基之兩個碳原子及其間之鍵合—起形成㈣或以成增環 —eUted)之1H-味嗤并環）；例如，可根據此方法將（相鄰 二胺基）_苯基轉化成苯并巫其 个开木查基。邊反應較地首先藉由例 如於-20GC至50°C範圍内之、;w厣丁仏丨^ < /皿度下（例如約室溫下），例如於 如前-段所提及之偶合劑(諸如EDC鹽酸鹽）、驗(諸如ν，ν· 124020.doc -68- 200819444 二甲基胺基吡啶（DMAP))及較佳地適當溶劑（諸如二氯甲 烷）存在下，使具有兩個相鄰胺基之式I化合物與甲酸反應 而發生，由此將相鄰胺基中的一個（尤其對位那個）轉化成 曱醯胺基。在第二步中，接著例如於5〇°C至110°C範圍内 之溫度下（例如約100。(：下）、於酸（尤其乙酸）存在下、藉由 加熱使胺基與甲醯胺基反應，形成_N=C-N-。 應注意，前一段中藉由第一反應所獲得的具有曱醯胺基 之中間物亦為式I化合物，因而該第一反應亦為根據本發 明之轉化反應。 可以本身已知之方式製備具有成鹽基團之式以匕合物之 鹽。因此可藉由用酸或用合適的陰離子交換試劑處理而獲 得式I化合物之酸加成鹽。亦可將具有兩個酸分子之鹽（例 如式I化合物之二鹵化物）轉化成每個化合物具有一個酸分 子之鹽（例如單鹵化物）；此可藉由加熱至熔融或例如藉由 於高溫下（例如130。〇至17CTC )、於高真空下以固體形式加 熱以使得每一式1化合物分子中消除一個酸分子來實現。 通⑦例如可藉由用合適的驗性化合物處理來將鹽轉化成 游離化合物，該等鹼性化合物例如為鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬 碳酸氫鹽或驗金屬氫氧化物，通常為碳酸卸或氫氧化納。 之方式將立體異構
在起始化合物水平上或於式j化合物自身中發生 可藉助於合適的分離方法以本身已知 體混合物（例如，非對映異構體混合物） 體。例如，可益日士你么奴沾B ， 124020.doc -69- 200819444 可經由形成非對映異構鹽以彳^益 傅意（例如猎由與對映異構體純對掌 性酸形成鹽），或藉助於使用且右 從用具有對旱性配位體之層析基 質之層析法（例如HPLC)來分離對映異構體。 必需強調，類似於本章中所提及之轉化的反應亦可於適 當中間物之水平上發生（且因此適用於製備相應起始物質）。 起始物質： 式II及式III之起始物質以及文中（例如下文）所提及之其 f % 4 \ 他起始物質可根據或類似於此項技術中所已知之方法製 備、在此項技術中係已知的，且/或可購得。新穎起始物 貝以及其製備方法同樣為本發明t實施 <列。在較佳實施例 中使用此類起始物質且對所選反應加以挑選以便能夠獲 得較佳化合物。 在適當且方便時亦可以鹽形式使用且/或獲得之起始物 ^ (包括中間物）中，R1、R2、R3、R4及χ較佳如對式J化合 物所定義。Hal為鹵素，尤其為氯或溴。 例如可藉由於-20 C至50°C範圍内之溫度下（例如約室 溫下）、於水及鹼（諸如氫氧化鈉）存在下、於適當溶劑（例 如環醚，諸如四氫呋喃）中、於有機磺醯氯（諸如甲苯_4_磺 酿氯）存在下，使式IV之硫脲化合物於環化作用下反應而 獲得式II化合物。
可藉由例如於_20°c至50°c範圍内之溫度下（例如約室溫 124020.doc 200819444 咖㈣軸，諸叫叫中，使式 Η0Ν
(V) 與式VI之異硫氰酸酯反應， ί
Rl 养 C=s (VI) 來由式V之胺基苯㈣備㈣之硫脲化合物▽ 二下)可藉由例如於-2rc至Μ範圍内之溫度下(例如 鍵，：乙，例如於適當溶劑(諸如醇，例如甲醇；及/或環 四虱呋喃）中、於催化劑（諸如阮尼鎳（Ra_Ni)或阮 & 士或八頦似物）存在下，例如用氫還原式νπ之硝基化合 物來製備式V化合物。
或者’可藉由使式VIII之 H3Cn
(VIII) 與式IX之胺， 124020.doc -71 - 200819444
RlNH- (IX) 於高温下（例如5(TC至15(TC之範圍内，例如約ι〇(Γ(：)，例 如在不存在溶劑之情況下（例如，以熔融狀態或藉由將式 Vm化合物溶解於式^之胺中）反應來製備式〗〗化合物。^ 佳地，該反應可較佳於（TC至5(rc範圍内溫度下（例如約= 溫下），例如於過氧化物（諸如間氣過苯甲酸）及適當溶劑 (諸如二氯甲烧）存在下、於能夠將^環處之甲硫基氧化 成甲院亞績醢基之試劑存在下執行。 可猎由於-20°C至50°C範圍内之溫度下（例如約室溫下）、 於鹼（例如鹼金屬（諸如鉀）碳酸鹽）存在下、於適當溶劑（例 如，二烧基缓酸酿胺，諸如二甲基甲醯胺）中，使式χ之硫 醇化合物，
. (X) η甲基幽化物（例如’甲基破）反應來製備式VIII化合物。 J 可藉由較佳於高溫下（例如於5(TC至反應混合物 t回流溫度範圍内’例如於回流下）、於適當溶劑（諸如 醇，例如乙醇）φ .. ’使上述（或可如上獲得的）式V化合物與 驗金屬乙基黃酸gj r 孤（kali metal ethyl xanthogenate)(諸如乙 基黃酸納)反應，來製傷式X化合物。 例如，可_ ώ 9季父佳於高溫下（例如50 °c至150 °C範圍 内）、於適當溶劑1 m + (请如甲本）中及於慣用貴金屬催化劑（諸 124020.doc •72- 200819444 如肆（二苯基膦）鈀）存在下，使式幻化合物 R'Hal (XI) (其中Hal為鹵素，尤其溴）與六烷基錫（尤其六烷基_ 錫，例如，六甲基錫）反應，來製備式III*化合物。 其他起始物質（例如，式VI、VII、IX、X及XI之彼等起 、）在此項技術中係已知的、可根據或類似於此項技 術中已知夕Htr, 之方法或類似於實例中所述之方法製備，且/或 其可購得。 f' i 【實施方式】 以下實例用於說明本發明，而非限制其範疇。 若未另
Ac Ahx Brij 35 BSA DMap dmf DTT 〇Ms〇 EDc EDTa Et3^ Et〇Ac 外說明，則反應於室溫下發生。所用縮寫為： 乙酸根基 胺基己酸 聚氧乙稀（23)-月桂基醚（ICI Americas，Im 之商標） 牛血清白蛋白 N，N-二甲基胺基吡啶 二甲基甲醯胺 二硫蘇糖醇 二甲亞礙 醯亞胺 —甲基胺基丙基）-3 -乙基碳化 乙二胺四乙酸 三乙胺 乙酸乙酯 124020.doc -73- 200819444 FITC h 經螢光素-異疏氣酸I旨衍生之螢光素立 小時 方
Hepes 4·(2-羥乙基）-1 _哌嗪乙烧續酸 ΗΟΒΤ 1-羥基苯并三唑
MeOH 甲醇 min 分鐘 MS 質譜法
Ra-N 阮尼錄
Rt 滯留時間 RT 室溫 sat. 飽和（RT) TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃
Tween 20聚氧乙烯（20)_脫水山梨糖醇-單月桂酸酯 (ICI Americas, Inc.) (：實例1 · (7-間甲苯基-苯并$嗤基）-(3,4,5-三甲氧基-苯 基）-胺
將 0.12 g(0.316 mmol)(7-溴-苯并呤唑 _2_ 基）_(3,4,5_ 三甲 氧基-苯基）-胺及0.048 g(0.353 mmol)3-甲苯基關酸溶解於4 ml 1，2-二甲氧基_乙烷中，添加〇1 g(〇 % mm〇1)Na2C〇3(於 〇·5 ml水中）之溶液，且使氬氣氣流鼓泡通過混合物以便排 124020.doc -74- 200819444 除反應混合物中之氧氣。添加肆（三苯基膦）鈀（76 mg， 0.064 mmol)且於100°C下攪拌反應混合物3 h。之後將反應 混合物傾倒至水上且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層 用水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。藉 由層析法（矽膠’己烷：EtOAc=3:l => 1:1)純化殘餘物， 付到呈灰白色固體狀之標題化合物，m. ρ · 15 3 -1 5 5 °C。 R尸2.54 min(Waters Symmetry C8, 2.1 X 50 mm，偵測波長 210-250 nM，於 H20 中之 5%至 1〇〇〇/0 CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min)。MS: 391 (M+l)+ ; m.p. 155-158〇C。 可如下製備起始物質： a) (7_溪-苯并嘮唑-2_基）-(3,4,5·三甲氧基-苯基）-胺 向 0.798 mg(1.93 mmol)l-(3-溴-2-羥基-苯基）_3-(3,4,5-三 曱氧基苯基）-硫腺於8 ml THF中之懸浮液中添加0.197 g(4.8 mmol)NaOH(於 5 ml水中）及 0.419 g(2.12 mmol)甲苯_ 4-磺醯氣。於室溫下攪拌反應混合物ι·5 h。接著於真空中 濃縮反應混合物。向殘餘物中添加EtO Ac及飽和NaCl溶液 且分離各層。將水層用EtOAc萃取三次。將合併之有機層 用水洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。將 殘餘物於乙醚中攪拌，過濾且乾燥，得到標題化合物。 b) 1-(3_溴_2-羥基_苯基）-3-(3,4,5-三甲氧基_苯基）-硫脲 於室溫下攪拌0.376 g(2.0 mmol)2-胺基-6-溴-苯酚及0.46 g(2.0 mmol)3,4,5-三甲氧基·異硫氰酸酯於10 ml THF中之 混合物大約20 h。於真空中濃縮反應混合物，接著添加甲 124020.doc -75- 200819444 苯且濃縮。再一次重複甲苯添加及蒸發，得到呈棕色固體 狀之標題化合物。 C) 2_胺基-6-溴-苯酚
於 100 ml THF:MeOH=l:l 中、於 〇·ΐ g Ra-Ni(B113W
EtOH，Degussa)存在下，將5 g(22.9 mm〇l)2-硝基-6-漠_苯 酚（Fluka 672 1 1)氫化4 h。過濾反應混合物（使用2個玻璃纖 維過滤器）且於真空中濃縮滤液。精由層析法（碎膠，己 烷：EtOAc=2:l)純化殘餘物，得到緩慢凝固的呈微紅色油 狀之標題化合物。 使用如實例1中所述之相同合成方法，使（7-溴-苯并嘮 唑-2-基H3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺與適當蝴酸衍生物反應 產生以下實例： 實例2 : (7-苯基-苯并〃号嗤-2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺
Rt=2.47 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，憤測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 377 (M+l)+ ; m.p. 182-185°C。 實例3 : (7·吡啶_3·基·苯并嘮唑·2-基）-(3,4,5-三曱氧基-苯 基）-胺
Rt=1.80 min(Waters Symmetry C8，2·1><50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 378 (M+l)+ ; m.p· 165-170〇C。 實例4 : [7-(3-甲氧基-苯基苯并噚唑基】-(3,4,5-三曱氧 124020.doc -76- 200819444 基-苯基）-胺
Rt=2.45 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 407 (M+l)+ ; m.p. 167-170〇C 0 實例5 ·· [7-(2-甲氧基-苯基）-苯并呤唑-2-基】-(3,4,5-三甲氧 基-苯基）-胺
Rt=2.40 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 407 (M+l)+ ; m.p· 1 85-187〇C 0 實例6 : [7-(3-羥基-苯基）-苯并哼唑-2-基】-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺
Rt=2.22 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 393 (M+1)+。 實例7 ·· [7-(4-甲氧基-苯基）-苯并嘮唑-2-基卜(3,4,5-三甲氧 基-苯基）_胺
Rt=2.44 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 407 (M+1)+ ; m.p· 179-182〇C 0 實例8 : (7-異喹啉-4-基-苯并啐唑-2-基）-(3,4,5·三甲氧基· 苯基）-胺 124020.doc -77- 200819444
Rt=1.90 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 428 (M+l)+ ; m.p. 201-203°C。 實例9 : [7-(3-氣-苯基）-苯并噚唑-2·基]-(3,4,5-三甲氧基-苯 基）-胺
Rt=2.60 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 411 (M+l， 35C1)+ ; m.p· 199-201〇C。 實例10 : [7-(3•胺基·苯基）-苯并哼唑-2-基】-(3,4,5-三甲氧 基-苯基）-胺
Rt=1.88 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 392 (M+l)+ ; m.p. 145-170〇C 0 實例11 : [7-(4-胺基-苯基）苯并噚唑-2-基]-(3,4,5-三曱氧 基-苯基）-胺
Rt=1.86 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210·250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 392 (M+1)+ ; m.p. 192-196〇C。 實例12 : [7-(6-曱氧基-吡啶-3-基）苯并噚唑-2_基】-(3,4,5_ 三甲氧基-苯基）-胺 124020.doc •78- 200819444
Rt=2.31 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·0 ml/min) ; MS: 408 (M+l)+ ; m.p. 192-193〇C 0 實例13 : [7-(3-胺基-4-曱基-苯基）-苯并哼唑-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺
Rt=1.94 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·0 ml/min) ; MS: 406 (M+1)+ ; m.p· 188-190〇C 0 實例14 : [7-(2-胺基-苯基）-苯并崎唑-2-基】-(3,4,5-三甲氧 基-苯基）-胺
Rt=2.06 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 392 (M+l)+。 實例15 : (7·喹啉-6-基-苯并崎唑-2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯 基）-胺
Rt=1.91 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 428 (M+1)+ ; m.p. 187-190〇C。 實例16 : 4-[2-(3,4,5_三甲氧基-苯基胺基）-苯并噚唑-7-基]-苯甲醯胺
Rt=2.08 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 124020.doc -79- 200819444 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 420 (M+l)+ ; m.p. >280〇C 0 實例17 : [7-(4-甲烷磺醯基·苯基）-苯并嘮唑-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺
Rt=2.26 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，積測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 455 (M+l)+ ; m.p. ^ 205-2071。 實例18 ·· 4-[2-(3,4,5-三甲氧基_苯基胺基）-苯并噚唑-7-基]-苯磺醯胺
Rt=2.16 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 456 (M+l)+ ; m.p· 247-252〇C。 實例19 : 4_[2-(3,4,5-三甲氧基_苯基胺基）-苯并哼唑_7_基】- / V 苯甲腈
Rt=2.42 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 402 (M+l)+ ; m.p· 222-223〇C 0 實例20 : [7-(2H_吡唑_3_基）-苯并噚唑-2-基]-(3,4,5-三甲氧 基-苯基）_胺
Rt=2.00 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 124020.doc -80 - 200819444 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 367 (M+l)+ ; m.p. 185-189〇C 0 實例21 : N-甲基-4-[2-(3,4,5·三甲氧基-苯基胺基）-苯并咩 嗤-7-基】-苯續酿胺
Rt=2.26 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 470 (M+1)+ ; m.p. 260-262〇C 0 實例22 : N，N-二甲基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基·苯基胺基）-苯 并噚唑-7-基卜苯磺醯胺
Rt=2.39x min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA 9 流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 484 (M+1)+ ; m.p· 230-233〇C。 實例23 : {7-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-苯并噚唑-2-基卜 (3,4,5-三甲氧基苯基）-胺
Rt=2.36 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 526 (M+1)+ ; m.p. 201-203°C。 實例24 : N-甲基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并嘮 唑-7-基卜苯甲醯胺
Rt=2.13 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 124020.doc -81 · 200819444 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 434 (M+l)+ ; m.p. 258-259°C。 實例25 : N，N_二甲基-4-[2-(3,4,5_三甲氧基-苯基胺基）_苯 并噚唑-7-基】-苯甲醯胺
Rt=2.19 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 ·0 ml/min) ; MS: 448 (M+l)+ ; m.p. >280〇C 0 實例26 ·· N-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并哼唑-7-基]-苯基卜甲烷磺醯胺 於室溫下將〇·12 g(0.307 mmol)[7-(4-胺基-苯基）-苯并嘮 唑-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺（實例11)及0.041 g(0.36 mmol)甲烧石黃醯氣於6 m卜比唆中之混合物擾拌1.5 h。接著 將反應混合物傾倒至水上，且用EtOAc萃取三次。將合併 之有機層用0.1 N NaOH溶液及水洗滌，經MgS04乾燥，過 濾且於真空中濃縮濾液。藉由自二氣甲烷/乙醚中結晶來 純化殘餘物，得到呈灰白色晶體狀之標題化合物。Rt=2.22 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波長210-250 nM，於 H20 中之 5%至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 470 (M+1)+ ; m.p. 222-225°C。 實例27 : Ν-{4·[2-(3,4,5-三甲氧基·苯基胺基）-苯并噚唑-7-基卜苯基}-乙醯胺 於室溫下攪拌0.075 g(0.1927 mmol)[7-(4-胺基-苯基）-苯 124020.doc -82- 200819444 并哼唑·2_基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_胺（實例n)、ο』〕？ ml 二乙胺及0·016 g(〇.i99 mmol)乙醯氯於4 ml二氣甲烷中之 混合物1 h °接著將反應混合物傾倒至水上且用Et〇Ac萃取 二次。將合併之有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌，經 MgSCU乾燥’過濾且於真空中濃縮濾液。藉由層析法（矽 膠’ EtOAc)純化殘餘物，得到呈橙色晶體狀之標題化合 物。R「2.16 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測 波長 210-250 nM，於 h20 中之 5%至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 〇 ml/min) ; MS: 434 (M+l)+ ; m.p· 265-270〇C。 使用相同反應條件，由[7_(3_胺基-苯基苯并嘮唑_2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺（實例1〇)製備以下實例： 實例28 : N-{3-[2-(3,4,5-三甲氧基·苯基胺基）-苯并噚唑-7-基】-苯基}_乙醯胺
Rt=2.21 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，憤測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 434 (M+l)+ ; m.p. 170-172〇C。 實例29 : [7-(4-胺基甲基-苯基）-苯并噚唑-2_基卜(3,4,5-三 甲氧基-苯基）-胺
向 0·117 g(0.291 mmol)4_[2_(3,4,5-三曱氧基-苯基胺基）_ 苯并嘮唑-7-基]·苯曱腈（實例19)於5 ml MeOH(MeOH含有 5% NH3)中之溶液中添加 5 ml THF 及 30 mg Ra-Ni(B113W
EtOH，Degussa)。接著於室溫下、於正常壓力下將此混合 124020.doc -83· 200819444 物氫化20 h。過濾（使用2個玻璃纖維過濾器）反應混合物， 且於真空中濃縮濾液。藉由自二氯甲烷/乙醚中結晶來純 化殘餘物，得到呈淺灰色固體狀之標題化合物。Rt=1.85 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波長210-250 nM，於 H20 中之 5%至 100% CH3CN(2 min)+ 〇·〇5% TFA， 流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 406 (Μ+1)+ ; m.p· 208-211 °C。 實例30 : N-{4-[2_(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_苯并呤唑_7_ 基]-苯甲基卜乙醯胺 * 於室溫下攪拌〇.〇7〇8(0.173 111111〇1)[7-(4-胺基甲基-苯 基）-苯并坐-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺（實例29)、1 ml吡啶及0.016 g(0.199 mmol)乙醯氯之混合物。接著將反 應混合物傾倒至水上且用EtO Ac萃取兩次。將合併之有機 層用水及0.1 N NaOH溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於 真空中》辰縮渡液且與甲苯共蒸發兩次。藉由自二氣甲烧/ 乙醚中結晶來純化殘餘物，得到呈淺棕色固體狀之標題化 ( 合物。Rt-2.12 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵 測波長 210-250 nM，於 h2〇 中之 5%至 1〇〇〇/0 CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率！ 〇 ml/min) ; ms: 448 (M+l)+ ; m.p. 237-239〇C。 實例31 : N-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_苯并哼唑-7-基]-苯甲基}_甲烷磺醯胺 於室溫下攪拌0·10 g(〇.247 mmol)[7-(4-胺基甲基·苯基）-苯并5唑-2-基卜（3,4,5-三甲氧基-苯基胺（實例29)及〇 〇37 g(0.32 mmol)甲烷磺醯氣於4 ml咄啶中之混合物15 h。接 124020.doc -84- 200819444 著將反應混合物傾倒至水上且用EtOAc萃取三次。將合併 之有機層用0.1 N NaOH溶液及水洗滌，經MgS04乾燥，過 濾且於真空中濃縮濾液且與曱苯共蒸發兩次。藉由自二氯 甲烷中結晶來純化殘餘物，得到呈灰白色晶體狀之標題化 合物。1=2.20 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债 測波長210-25〇11]^，於1120中之5%至100%(31130^(2 111111)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 474 (M+l)+。 使用實例29及30中所述之合成方法，製備以下實例： 實例32 : [7-(3-胺基甲基-苯基）·苯并哼唑-2-基]-(3,4,5-三 甲氧基-苯基）-胺
Rt=1.86 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 406 (M+l)+ ; m.p· 145-150〇C 0 實例33 ·· N-{3-[2-(3,4,5·三甲氧基·苯基胺基）·苯并哼唑-7· 基]•苯甲基卜乙醯胺
Rt=2.16 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 448 (M+l)+ ; m.p· 203-204〇C 0 實例34 : 4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并噚唑-7-基]-噻吩-2_曱酸曱醯胺 於室溫下擾拌0.04 g(0.083 mmol)4_[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并噚唑-7-基]-噻吩-2-甲酸、0.025g(0.127 124020.doc -85- 200819444 mmol)EDC-HC卜 0.016 g(〇.l28 mmol)DMAP、0.83 ml(1.7 mmol)甲胺 THF 溶液（2 M)、0.012 g(0.088 mmol)HOBt 及 4 ml二氯甲烷之混合物72 h。接著將EtOAc添加’至反應混合 物中且將有機層用水洗滌（兩次），經MgS04乾燥，過濾且 於真空中濃縮濾液。藉由層析法（矽膠，己烷：Et〇Ac=l:2) 純化殘餘物，接著自二氣甲烷/乙醚中結晶，得到呈灰白 色晶體狀之標題化合物。Rt=2.15 min(Waters Symmetry 08，2.1\5〇1!1111，偵測波長21〇-25〇11]^，於1120中之5%至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min); MS: 440 (M+l)+ ; m.p. 260-262°C。 如實例1所述由2-羧基噻吩-4-1朋酸頻哪醇酯製備起始物 質4_[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_苯并哼唑_7-基卜噻吩_2_ 曱酸。 實例35 : [7-(1Η-苯并咪唑-5-基）-苯并噚唑-2-基】-(3,4,5_三 甲氧基-苯基）-胺 於 100C 下擾拌 0.182 g(0.243 mmol)N-{2·胺基-4-[2- (3，4,5 -二甲乳基-本基胺基）-苯并坐-7-基]-苯基}-甲醯胺 於3 ml乙酸中之溶液1 h。接著將EtOAc添加至反應混合物 中，且將有機層用4 N NaOH溶液（兩次）及水（兩次）洗滌， 經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。藉由層析法 (石夕膠，EtOAc => EtOAc:MeOH=95:5)純化殘餘物，得到呈 橙色固體狀之標題化合物。Rt=l .86 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波長 210-25 0 nM，於 H20 中之 5%至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率！』ml/min); 124020.doc -86 - 200819444 MS: 417 (M+l). ; m.p. 150-156〇C。 如下製備起始物質N-{2-胺基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基 胺基）-笨并嘮唑-7-基]-苯基}-曱醯胺： 於室溫下攪拌0.16 g(〇.228 mmol)4-[2_(3,4,5-三甲氧基_ 苯基胺基）-苯并吟唑-7-基]-苯-1，2-二胺、0.068 g (0.346 mmol)EDC-HCl、0.043 g(0.345 mmol)DMAP、0.012 g(〇.27 mmol)甲酸及7 ml二氣甲烷之混合物20 h。接著於真空中 濃縮反應混合物。藉由層析法（矽膠，EtOAc: MeOH=9:l) 純化殘餘物，得到標題化合物。 如實例1所述由4-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）_ 苯-1，2-二胺製備4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并巧 °坐-7-基]•苯-1，2-二胺。 使用實例1(步驟c)中所述之Ra-Ni催化硝基還原方法，由 可購得之2·硝基-4-(4,4,5,5-四曱基·[l，3,2]二氧爛咮-2-基）-苯基胺製備4-(4,4,5,5-四甲基-[l，3,2]二氧硼味-2-基）-苯-l，2-二胺。 實例36: [4-(4-胺基-苯基卜噚唑并[5,4-c]吡啶_2_基卜(3,4，S-二甲氧基-苯基）-胺 將 0.082 g(0.209 mmol)(4_ 漠-p号唾并[5,4-c]。比 π定-2 -基）-(3,4,5-三曱氧基-苯基）_胺及0.04 g(〇.22 mmol)(4-胺基苯 基）_酸溶解於3 ml 1，2·二甲氧基-乙炫中，添加0.044 g(0.425 mmol)Na2C03(溶於〇·6 ml水中）之溶液且使氬氣氣 流鼓泡通過混合物以排除反應混合物中之氧氣。添加肆 (三苯基膦）鈀（0.0259 g，0.021 mmol)且於100°C下攪拌反 124020.doc -87- 200819444 應混合物83 h。之後將反應混合物傾倒至水上且用EtOAc 卒取三次。將合併之有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌，經 MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。藉由層析法（矽 膠’己烧=> EtOAc)且自二氯甲烷/乙醚中再結晶來純化殘 餘物’得到標題化合物。Rt=1.70 min(Waters Symmetry 匸8，2.1\5〇111111，偵測波長210-25〇11]\1，於1120中之5%至 100% CH3CN(2 min)+ 〇·〇5% TFA，流動速率 ΐ·〇 mi/min); MS: 393 (M+l)+ ; m.p· 148-15TC。 如下製備起始物質： a) (4-溴-V唾并[5,4-c】e比咬-2-基）_(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺 將〇.6 g(2.61 mmol)4-溴·2-甲硫基_呤唑并[5,4_c]吡啶加 熱至1〇〇°C直至其液化，接著伴隨攪拌以小份添加0.977 g (5·23 mm〇l)3,4,5-三甲氧基苯胺。繼續攪拌2 h。將反應混 口物冷卻至室溫，且藉由層析法（矽膠，己烷=> Et〇Ac)純 化，得到標題化合物。 b) 4_溴_2_甲硫基^号唑并[5,4_c】吡啶 於至溫下攪拌丨.21 g(5·24 mm〇l)4-溴-嘮唑并[5,4-c]吡啶- 2_硫醇、0.8 g(5.76 mm〇l)K2C03、〇·9 g(6.28 匪〇1)漏於 12 ml DMF中之混合物！ h。#著將反應混合物傾倒至水上 且用⑽心萃取兩次。將合併之有機層用水及飽和NaCl溶 液洗Χτ、經M§S〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液，得到 定量產量之標題化合物。 e) 4_/臭峻并比咬J-硫醇 將1.34 g(7.〇9 mm〇i)4_胺基_2_漠比啶冬醇溶解於13 ml 124020.doc •88· 200819444
Et〇H中且添加1·86 g(11.3 mmol)乙基黃酸鉀。於回流溫度 下攪拌此混合物1 8 h。冷卻至室溫後，於真空中濃縮反應 混合物且添加5 ml水。藉由添加乙酸將pH值調節至5。產 物開始結晶且將其濾、出，用水洗滌兩次且乾燥，得到標題 化合物。 d) 4-胺基-2-溴-吡啶-3·醇 於 〇·5 g Pt/C(5%，Engelhard 4709)存在下，將 5.3 g(22.7 111111〇1)2_溴-4_硝基-吡啶-3-醇於 100 ml MeOH:THF=l:2 中之 溶液氫化。過濾（使用2個玻璃纖維過濾器）反應混合物且於 真空中濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之粗標題化合物。 e) 2-溴-4-硝基-吼啶-3_醇 於 0 C 下’向 13 g(73.2 mmol)2-漠-3- °比唆醇（Fiuka 18292)於40 ml濃硫酸中之溶液中添加5.1 ml(74 mmol)硝酸 (65%)。於〇°C下攪拌反應混合物12 h，接著將其傾倒至水 上且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及飽和NaC1 溶液洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。藉 由層析法（矽膠，EtOAc)純化殘餘物，得到5·3 g之2-溴-4-硝基-吼。定-3-醇及2 g之2-溴-6-硝基-吼咬-3-醇。 使用實例36中所述之相同合成方法，使（‘溴-崎唑并 [5,4-cp比啶-2-基）-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-胺與適當_酸衍 生物反應產生以下實例： 實例37 : [4_(3·胺基-苯基）-吟嗤并[5,4-c]”比咬_2_基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺
Rt=1.63 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 124020.doc -89 - 200819444 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0·0 5% TFA，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 393 (M+l)+ ; m.p. 120-126〇C 0 實例38 : 4-[2-(3,4,5_三甲氧基-苯基胺基）_噚唑并[5,4_c】吡 咬-4-基]-苯績酿胺
Rt=l ·71 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min); MS: 457 (M+l)+ ; m.p. >280〇C 0 使用實例1 (步驟b)中所述之合成方法中經適當取代之異 硫氰酸酯衍生物，得到以下衍生物： 實例39 : [7-(3_甲氧基-苯基）-苯并呤唑-2-基]-(4-嗎啉-4-基_苯基）-胺（自4-(N-嗎琳基）苯基-異硫氰酸g旨）
Rt=2.14 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 402 (M+l)+ ; m.p· 180-182〇C 0 實例40 : [7-(4-胺基-苯基）_苯并呤唑-2-基】_(4-嗎啉-4_基-苯基）-胺（自4-(N-嗎啉基）苯基-異硫氰酸酯）
Rt=l.65 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，伯測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 387 (M+l)+ ; ηι·ρ· 241-243°C。 實例41 : N-{4-[2-(4-嗎啉-4·基-苯基胺基）_苯并哼唑基卜 124020.doc -90- 200819444 苯基卜甲烧磺醯胺（自4-(N-嗎啉基）苯基-異硫氰酸酯）
Rt=1.94 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 h2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 mi/min) ; ms: 387 (M+l)+ ; m_p. 258-265〇C 0 實例42 : [7-(3-胺基·苯基）_苯并噚唑基】_(6-嗎啉基_ 啦咬-3-基）-胺（自4_(5-異硫氱酸根基-吡啶_2_基兴嗎啉）
Rt=1.576 min(Waters Symmetry C8, 2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM’ 於 h2〇 中之 5〇/〇至100〇/〇 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 10 ml/min) ; ms: 3 88 (M+l)+ ; m.p· 235-237〇C。 類似於本文所述之方法製備以下化合物： 實例43 : [7-(3-胺基·苯基 >苯并噚唑-2-基】-(‘嗎啉-4_基_ 苯基）-胺：
Rt=1.66 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM’ 於 h2〇 中之 5〇/〇 至 i〇〇0/〇 ch3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率！ 〇 ml/min) ; MS: 387 (M+1)+。 實例44 · (7-鄰甲苯基_苯并噚唑_2_基）_(3,4,5_三曱氧基-苯 基）-胺： 124020.doc -91- 200819444
Rt=2.53 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 391 (M+l)+。 實例45 : 3-[2-(3,4,5·三甲氧基-苯基胺基）-苯并哼唑-7-基]-苯甲腈：
^=2.43 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA’ 流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 402 (M+1)+。 實例46 : (7-吡啶_2_基-苯并噚唑_2_基）-(3,4,5-三甲氧基-苯 基）-胺：
Rt—1.87 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，積測波 長 210-250 nM，於 h2〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/。CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 1〇 ml/min) ; ms: 3 78 (M+l)+。 實例47 : 3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_苯并噚唑_7^基卜 苯甲醯胺： 124020.doc -92- 200819444
CONH
Rt=2.12 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 1〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 420 (M+l)+。 實例48 : [7-(3-硝基-苯基）-苯并噚唑_2·基】-(3,4,5-三曱氧 基-苯基）-胺·
Rt=2.49 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 422 (M+l)+。 實例49 : [7-(3-甲烷磺醯基苯基）-苯并噚唑-2-基】-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_胺：
Rt=2.28 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 455 (M+1)+。 實例50 : N-甲基-3-[2-(3,4,5·三甲氧基-苯基胺基）-苯并哼 124020.doc -93- 200819444 唑-7-基]-苯磺醯胺：
Rt=2.29 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 470 (M+l)+。 實例51 : [7-(4-甲氧基_3-硝基-苯基）-苯并噚唑-2-基]-(3,4,5-三曱氧基-苯基）·胺：
Rt=2.45 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，憤測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 452 (M+l)+。 實例52 : [7-(3-胺基-4-氣-苯基）苯并噚唑_2·基]-(3,4,5_三 甲氧基-苯基）-胺：
CI
Rt=2.4 min(Waters Symmetry C8，2· 1 x50 mm，偵測波長 210-250 nM，於 H20 中之 5%至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% 124020.doc -94- 200819444 TFA，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 426 (Μ+l)十。 實例53 : [7-(3_胺基-4-甲氧基-苯基）-苯并，号峻_2_基】_(3,4,5_ 三甲氧基_苯基胺：
Rt=1.91 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 〇 長 210-250 ηΜ，於 Η20 中之 5% 至 1〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 l_〇 ml/min) ; MS: 422 (M+l)+。 實例54 : [7-(4•二甲胺基-苯基）·苯并噚唑-2_基】-(3,4,5-三 甲氧基-苯基）-胺：
Rt=1.98 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 420 (M+1)+。 實例55 ·· N-{3-P-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并噚唑_7_ 基]-苯基卜甲烷磺醯胺：
124020.doc -95· 200819444
Rt=2.24 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 470 (M+l)+ 。 類似於上文所述之程序製備以下實例： 實例56 : N_(2-甲氧基-乙基）-4-[7-(4-胺磺醯基-苯基）-苯并 哼唑-2-基胺基】-苯甲醯胺：
Rt=2.00 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 467 (M+l)+。 實例57 : N-(2-二甲胺基-乙基）-4-[7-(4-胺磺醯基-苯基）-苯 并呤唑-2-基胺基卜苯曱醯胺：
/ N —
Rt=1.77 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 480 (M+l)+。 實例58 : 4-[2-(3,4-二甲氧基-苯胺基）-苯并噚唑-7-基卜苯磺 醯胺： 124020.doc -96- 200819444
Rt=2.07 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 426 (M+l)+。 實例59 : 4-[2-(3,4-二甲氧基-苯基胺基）-苯并哼唑-7-基】-N-甲基-苯磺醯胺：
Rt=2.19 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，福測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 440 (M+l)+。 實例60 : 4-[2-(3,5-二甲氧基-苯基胺基）-苯并哼唑-7_基]-苯 磺醯胺：
Rt=2.26 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 124020.doc -97- 200819444 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 426 (M+l)+。 實例61 : N-甲基-2-{4·[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并 噚唑-7·基]-苯基卜乙醯胺：
Rt=2.11 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 448 (M+l)+。 實例62 : N-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-噚唑并[5,4-c] 吡啶-4-基]-苯甲基卜甲烷磺醯胺：
Rt=1.73 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，该測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 1·0 ml/min) ; MS: 485332 (M+1)+。 實例63 : [7-(4-甲烷亞磺醯基甲基-苯基）_苯并噚唑-2-基]-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺： 124020.doc -98 - 200819444
Rt=2.08 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 453 (M+l)+。 實例64 : 4-[7-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并噚唑-2-基 胺基】-2，N，N-三甲基-苯甲醯胺：
Ο 將 〇· 1 g(0.267 mmol)4-(7-溴-苯并吟嗤-2-基胺基）·2，Ν，Ν_ 三甲基-苯甲醯胺及〇·17 g(0.305 mmol)4-(2-氟·4-三曱基錫 烧基-苯甲基）-嗎啉溶解於2 ml 1，2-二甲氧基-乙烷中且使 氬氣氣流鼓泡通過混合物以排除反應混合物中之氧氣。添 加肆（三苯基膦）把（0.020 g，0.016 mmol)且於15〇。〇下擾掉 反應混合物1 h。之後將反應混合物傾倒至水上且用Et〇Ac 萃取三次。將合併之有機層用水及飽和NaCl溶液洗務，經 MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。藉由層析法（石夕 膠，EtOAc ·· MeOH=95:5 ;管柱層析法接著厚層層析法）純 化殘餘物，得到標題化合物。Rt= 1.67 min( Waters Symmetry 124020.doc •99- 200819444 C8，2.1x50 mm，偵測波長210_250 nM，於 h2〇 中之5%至 100% CH3CN(2 min)+ 〇·〇5〇/0 TFA，流動速率 1〇 ml/min); MS: 375 (M+l)+ 〇 起始物質之製備： a) 4-(7-溴-苯并嘮唑-2·基胺基）-2，N，N-三甲基_苯甲醯胺： 向0.49 g(2.01 mmol)7-溴-2-甲硫基_苯并啰唑於3()…二 氯甲烷中之溶液中添加3_氣過苯甲酸（〇 494 g，2 〇ι mmol)。於室溫下攪拌此混合物丨h。接著添加〇.325 mmol)4-胺基-2，N，N-三曱基-苯甲醯胺且將反應混合物加熱 至40°C，繼續攪拌20 h。於真空中濃縮濾液且藉由層析法 (矽膠，己烷· EtOAc=l:l => 1:4)純化殘餘物，得到呈灰 白色結晶固體狀之標題化合物。 b) 7-澳-2 -甲硫基·苯并ν号嗤： 於室溫下攪拌6 g(26.1 mmol)7·溴·苯并啰唑硫醇、 7.28 g(52.2 mmol)K2C03、4.1 g(28.7 mm〇l)MeI於 80 ml DMF中之混合物1 h。接著將反應混合物傾倒至水上且用 EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用水及飽*NaC1溶液洗 滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液，得到標題 化合物。 c) 7_溴-苯并哼唑-2-硫醇： 將5 g(26.6 mmol)2_胺基-6-溴-苯盼溶解於2〇 mi EtOH中 且添加6.52 g(39.9 mmol)乙基黃酸鉀。於回流溫度下攪拌 此混合物6 h。冷卻至室溫後，於真空中濃縮反應混合物 且添加50 ml水。藉由添加乙酸將{)11值調節至5。產物開始 124020.doc -100- 200819444 結晶且將其濾出，用水洗滌兩次且乾燥，得到標題化合 物。 d) 2 _胺基-6 -漢-苯盼： 於 〇·2 g Ra-Ni(於 EtOH 中，Degussa B113W)存在下，將 5.3 g(22.7 mmol)2-漠-6-石肖基-苯紛於 1〇〇 ml MeOH:THF= 1:1中之溶液氫化。過濾（使用2個玻璃纖維過濾器）反應混 合物且於真空中濃縮濾液，得到粗標題化合物。 f) 4-胺基-2，N，N_三甲基·苯甲醯胺： 於 0.2 g 10% Pd/C(Fluka 75990)存在下，將 1.7 g(8.16 mmol)2，N，N·三甲基-4-硝’基-苯甲醯胺於45 ml MeOH:THF = 1:1中之溶液氫化。過濾（使用2個玻璃纖維過濾器）反應混 合物且於真空中濃縮濾液，得到粗標題化合物。 g) 2，N，N-三甲基-4-硝基·苯甲醯胺： 於室溫下擾拌2 g( 10.7 mmo 1)2·甲基-4-石肖基-苯甲酸、 1·32 ml(11.8 mmol)N-甲基·嗎啉、2.36 g(12 mmol)EDC-HC1及2.36 g(12 mmol)HOBt於50 ml二氯甲烷中之溶液45 min，接著添加二甲胺溶液（5·9 ，33%，於EtOH中），且 將反應混合物加熱至40°C且於此溫度下攪拌20 h。再添加 1·32 ηι1(11·8 mmol)N-甲基·嗎啉、2_36 g(12 mmol)EDC· HC1及2.36 g(12 mmol)HOBt(羥基-苯并三唑）且攪拌45 min，再添加二甲胺溶液（5 9 ^1，33%，於EtOH中）且於40 °C下攪拌反應混合物35 h。之後將反應混合物冷卻至室溫 且傾倒至EtOAc/水上。將有機層用飽和NaHC03溶液及水 洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。藉由層 124020.doc -101 - 200819444 析法（矽膠，己烷：EtOAc=l:l => EtOAc)純化，得到呈微 黃色油狀之標題化合物。 h) 4-(2-氟_4_三甲基錫烷基-苯甲基）_嗎啉： 製備1 g(3.65 mmol)4-(4-溴_2·氟-苯甲基）-嗎啉及0.95 ml (4.56 mmol)六曱基二錫於15 ml甲苯中之溶液且使氬氣氣 流鼓泡通過混合物以排除反應混合物中之氧氣。添加肆 (三苯基膦）鈀（0.221 g，0.185 mmol)且於ll〇°C下攪拌反應 混合物5 h。將反應混合物冷卻至室溫且經由一 Hyfi〇層過 濾。於真空中濃縮濾液且進一步於高真空下乾燥20 h，得 到呈微黃色油狀之標題化合物。 實例65 : 4_{7-[4-(1，1-二氧代·硫代嗎啉_4_基甲基）_3,5-二 氟_苯基卜苯并噚唑_2_基胺基}-2，N，N-三甲基-苯甲醯胺：
將 0.1 g(0.267 mmol)4-(7-溴-苯并嘮唑-2-基胺基）·2，Ν，Ν-三甲基-苯曱醯胺、0.114 g(〇.294 mmol)4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯曱基]-硫代嗎啉 1，1·二氧化物及174 mg Κ3Ρ04之溶液溶解於5 ml 1，2-二甲 氧基-乙烷中，添加水（0· 1 ml)，且使氬氣氣流鼓泡通過混 合物以排除反應混合物中之氧氣。添加肆（三苯基膦）鈀 (0.0095 g，0.0082 mmol)且於100°C下攪拌反應混合物8 h。 124020.doc -102- 200819444 之後將反應混合物傾倒至水上且用EtO Ac萃取三次。將合 併之有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌，經MgS04乾燥，過 濾且於真空中濃縮濾液。藉由層析法（矽膠，EtOAc)，接 著自乙醚/甲醇中再結晶來純化殘餘物，得到呈白色晶體 狀之標題化合物。Rt=2.13 min(Waters Symmetry C8, 2.1><5〇111111，偵測波長210-25〇11]^1，於％0中之5%至100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min); MS: 555 (M+l)+。 起始物質之製備： a) 4-[2,6-二氟-4_(4,4,5,5_四甲基 _[1，3,2】二氧硼咮·2_ 基）-苯 甲基]-硫代嗎啉1，1-二氧化物： 向 0.855 g(3.3 mmol)雙-(頻哪醇根基）-二硼及 0.594 g(6.0 mmol)經乾燥KOAc於4 ml二甲基乙醯胺中之溶液（用氬氣 脫氣）中添加1·〇2 g(3.0 mmol)4-(4-溴-2,6-二氟-苯甲基）-硫 代嗎啉1，1-二氧化物於4 ml二甲基乙醯胺中之溶液（用氬氣 脫氣）。之後添加 〇·〇76 g(0.092 mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。 將反應混合物加熱至80°C且於此溫度下攪拌4 h。接著將 反應混合物冷卻至室溫，且傾倒至水上且用EtO Ac萃取三 次。將合併之有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌，經MgS04 乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液，得到呈暗棕色油狀之標 題化合物。 1 :在一些情形下，發生（部分）水解而生成游離酬酸衍 生物，然而該水解不會是一個問題，因為在Suzuki偶合反 應中游離蝴酸（或游離ί朋酸混合物）與四甲基[1，3,2]二氧雜 124020.doc -103 - 200819444 環戊硼烷衍生物充分起相同作用。 b) 4-(4-溴-2,6·二氟-苯甲基）-硫代嗎啉1，1-二氧化物·· 於室溫下攪拌3.8 g(11.3 mmol)5-溴-2·溴甲基_ι，3-二氟_ 苯、1.83 g(13.6 mmol)硫代嗎啉二氧化物及 1.88 ml(13.6 mmol)三乙胺於40 ml二氯甲烧中之溶液20 h。接著將反應 混合物傾倒至水上且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層 用水及飽和NaCl溶液洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾、且於真空 中濃縮濾液。將殘餘物溶於乙醚中，劇烈攪拌，且於過減 之後得到呈白色結晶固體狀之標題化合物。 c) 5-溴-2-溴甲基-:^^二氟-苯： 伴P現授拌，向4 g(17.6 mmol)4-溴_2,6_二氟苯甲醇於5〇 ml THF中之冷卻（〇。〇溶液中添加7 g(26.4 mm〇1)三苯基膦 及8.83 g(26.4 mm〇i)四溴化碳。繼續於〇<t下攪拌ι〇 且 於室溫下授拌1 h。之後過渡反應混合物且於真空中濃縮 渡液。藉由層析法㈣膠，己烧）純化殘餘物，得到呈微黃 色油狀之標題化合物。 ；、 乙基哌嗪-1-基]_3-甲基· 苯基]-嗎琳-4-基-甲嗣： 實例 66 : [4-(2-{4.[4♦甲氧基 ^ 苯基胺基卜苯并呤唑·7-基)·2·甲基
使用實例6 5製備中 所述之方法學，由（7_溴-苯并噚唑_2_ 124020.doc -104 - 200819444 基）{4-[4-(2-甲氧基_乙基哌嗪基卜3_甲基-苯基卜胺及 [2_甲基_4_(4,4,5,5-四甲基_Π，3,2]二氧硼咮-2-基）_苯基]嗎 啉4基-甲酮製備標題化合物。得到呈灰白色泡沫狀之標 題化合物。Rt==2·00 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm備/則波長210·250 nM，於H20中之5%至100% CH3CN(2 mm)+ 〇·〇5% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min); MS: 570 (M+l)+ 〇 起始物質之製備： a) (7-溴-苯并噚唑基>{4_[4_(2_甲氧基_乙基）_哌嗪·^ 基Μ-甲基-苯基卜胺： 使用實例64製備中所述之方法學，由4-[4气入曱氧基-乙 基）-旅嗪-1-基]-3-甲基-苯基胺及7_溴_2-甲硫基-苯并嘮唑 製備標題化合物。 b) 4-[4-(2-甲氧基_乙基）_哌嗪基】_3_甲基-苯基胺： 於 0.2 g 10% pd/C(Engelhard 4505)存在下，將85 g(3.04 111111〇1)1-(2-甲氧基-乙基）_4-(2-甲基_4-硝基_苯基）-哌嗪於 20 ml MeOH:THF=l:l中之溶液氫化。過濾（使用2個玻璃纖 維過濾器）反應混合物且於真空中濃縮濾液，得到呈油狀 之標題化合物。 0 1-(2-甲氧基·乙基）-4-(2-甲基_4_頌基_苯基）_哌嗪： 於120°C下攪拌0.95 g(6.06 mmol)2-氟-5-硝基甲苯及〇·99 g(6.67 mmol) 1-(2 -曱氧基乙基）旅嗓於10 ml二甲基乙醯胺 中之溶液20 h。之後將反應混合物傾倒至水上且用EtOAc 萃取三次。將合併之有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌，經 124020.doc -105- 200819444
MgS〇4乾燥，過濾且於真空中 辰縮滅液。藉由層析法（矽 膠，EtOAc)純化殘餘物，得到 丁判里油狀之標題化合物。 d) (4-溴-2-甲基-苯基）-嗎啉_4_基_甲鲷 向 5·21 g(23.5 mm〇l)4_^_2_ 甲美 τ & -本甲酸及0.0087 ml DMF於100 ml CHWh中之冰冷溶 合，夜中逐滴添加1 0.6 ml (47 mmol)乙二醯氯於30 ml二氣甲栌由+ w > 軋T烷中之溶液。添加完成後， 移除冷卻浴且於室溫下維持播技？ 诗攪拌2 h。將溶劑蒸乾，且將
殘餘物於真空中乾燥且將其溶觫 备解於100如二氣甲烷中並添 加8.21 ml N·乙基二異丙胺。A u ^ 向此溶液中緩慢添加2.5 m1(28 mmol)嗎淋。繼續授掉〇5 h，接著將反應混合物傾 倒至水上且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用水及飽 和NaCl溶液洗務，經MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮滤 液，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟 中。 e) [2_甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-ny二氧硼咪-2-基）_苯基卜 嗎淋-4-基-曱酮： 向 3_01 g(11.6 mmol)雙·（頻哪醇根基 > 二硼及 2〇9g (2ΐ·ι mmol)經乾燥KOAc於15 ml二甲基乙醯胺中之溶液（用氬氣 脫氣）中添加3.0 g(10.6 mmol)(4-溴-2-甲基-苯基）-嗎啉-4- 基-曱酮於15 ml二曱基乙醯胺中之溶液（用氬氣脫氣）。之 後添加 0.261 g(0.317 mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2。將反應混 合物加熱至80°C且於此溫度下攪拌4 h。之後將反應混合 物冷卻至室溫且傾倒至水上並用EtOAc萃取三次。將合併 之有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌，經MgSQ4乾燥，過濾 124020.doc -106- 200819444 且於真空中濃縮濾液，且進〆步於高真空下乾燥，得到呈 暗棕色油狀之標題化合物。 使用對前述實例之製備所述之反應條件，尤其如實例 64、65及66中所述，可製備以下實例。起始物質可購得或 可使用實例64、65及66之”起始物質之製備，，中所述之合成 方法、由可購得之試劑製備。 實例67 : {4-[7-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-苯并噚唑-2_ 基胺基卜2-甲基-苯基卜„比咯啶基-甲酮··
Rt-1.96 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 515 (M+l)+。 ( 實例08 : 4-[7-(3,5-二氟-4_嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并噚唑_ 2-基胺基]_2，N，N-三甲基·苯甲醯胺：
Ο
Rt=1.90 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，彳貞測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ -107- 124020.doc 200819444 0.05% TFA，流動速率 1 .〇 ml/min) ; MS: 507 (M+l)+。 實例69 : 2，N，N-三甲基-4-{7-[4_(嗎啉-4_羰基）·苯基】-苯并 噚唑-2-基胺基卜苯甲醯胺：
0
Rt=1.87 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，伯測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 485 (M+l)+。 實例70 : 2，N，N_三甲基-4-{7-[4_(2-嗎啉_4_基-2-氧代乙 基）-苯基】-苯并〃号嗤·2 -基胺基}-苯甲酿胺：
Rt=1.896 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 499 (M+l)+。 實例71 : 4-[7-(4_甲烷磺醯基甲基-苯基）-苯并噚唑-2-基胺 基]·Ν，Ν·二甲基·苯甲醯胺： 124020.doc -108- 200819444
Rt=1.89 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 450 (M+l)+。 實例72 : 2-(4·{2-[3-曱基-4·(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-苯基胺 基卜苯并〃号嗤_7-基}-苯基）_1·嗎琳-4-基-乙酮：
Rt=1.855 min(Watefs Symmetry C8, 2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 h2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 i 〇 ml/min) ; ms: 5 54 (M+l)+。 實例73 : 2_(2-氟·4-{2-[3-曱基-4-(4-甲基-哌嗪-1_羰基）-苯 基胺基]-苯并喝唑-7-基}•苯基）-1_嗎啉-4-基-乙酮：
0 124020.doc 200819444
Rt=1.697 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 572 (M+l)+。 實例74· 2-(4-{2-[4-(4·曱基-旅嗓-1-基）·苯基胺基]-苯并〃号 嗅_7-基}•苯基）-1-嗎琳·4_基-乙酮：
0
Rt=1.65 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 512 (M+l)+。 實例75 : (2-氟-4_{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基胺基]_苯 并吟嗅-7-基}-苯基）-嗎琳_4_基·甲嗣：
〇
Rt=1.90 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 516 (M+l)+。 實例76 : 4-{7-[2_氟-4-(嗎啉_4_羰基苯基卜苯并崎唑_2_基 124020.doc -110- 200819444 胺基}-2，N，N-三甲基-苯甲醯胺：
0
Rt=1.892 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 503 (M+l)+。 實例 77 : 4-(7-{4-[2_(l，l-二氧代_lW-硫代嗎淋-4-基）-2- 氧代-乙基卜苯基}-苯并噚唑-2_基胺基）·2，N，N-三甲基·苯甲 醯胺：
R「1.88 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM’ 於 H2〇 中之 5。/〇至100〇/〇 ch3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1〇 ml/min) ; ms: 547 (M+l)+。 實例78 : 4-{7·[3-氟-4-(嗎啉羰基）_苯基卜苯并噚唑-2_基 胺基}·2，Ν，Ν-三甲基_笨甲醯胺： 124020.doc • 111 - 200819444
Ο
Rt—1.935 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 503 (M+l)+。 實例79 : 4-{7-[4-(l，l_二氧代_1λ*6*-硫代嗎啉_4_基甲基 苯基]-苯并嘮唑_2_基胺基卜2，N，N-三甲基-苯甲醯胺：
Rt—1.71 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，積測波 長 210-250 nM，於 h2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 ; ms: 5 19 (M+l)+。 實例80 ·· (1，1-二氧代硫代嗎啉· (4-甲基_旅嗪-1-基）_苯基胺基卜苯并噚唑_7·基卜苯基）_甲酮：
124020.doc -112- 200819444
Rt=1.64 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於112〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/〇 ch3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 ·〇 ; ms: 564 (M+l)+。 實例81 ·· 4_[7-(4-甲烷亞磺醯基甲基_苯基卜苯并嘮唑_2_基 胺基】·2，Ν，Ν-三甲基_苯甲醯胺：
Rt=1.79 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 448 (M+l)+。 實例82 : (2-甲基-4-{2· [4-(4-甲基-哌嗪-1-基）·苯基胺基]-苯并〃号峻-7 -基}-苯基）-嗎琳-4-基-甲嗣：
Rt=1.88 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 5 12 (M+l)+。 實例 83 ·· 4-(7_{4-[2_(l，l-二氧代-UW-硫代嗎啉-4-基）-2-氧代-乙基]-3-氟·苯基}-苯并嘮唑-2-基胺基）-2，N，N-三甲基- 124020.doc -113 - 200819444 苯甲醯胺：
：<
Rt=1.924 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 565 (M+l)+。 實例84 : 4-{7-[4-(l，l_二氧代·ΐλ*6*_硫代嗎啉-4-基甲基）-3-氟-苯基卜苯并噚唑·2_基胺基}-2，N，N-三甲基苯甲醯胺：
Rt—1.786 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，伯測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 〇·〇5% TFA，流動速率 u ml/min) ; MS: 53 7 (M+1)+。 實例85 : 2，N，N-三甲基-4_{7_[3_甲基-4-(嗎啉-4_羰基）_苯 基卜苯并呤唑_2_基胺基}_苯甲醯胺： 124020.doc -114- 200819444
Ο
Rt=1.914 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 499 (M+l)+。 實例86 : 2，N，N-三甲基-4-[7-(4-嗎啉-4-基甲基_3·三氟曱 基-本基）-本并ν可嗤-2-基胺基]•苯甲酿胺：
0
Rt=1.75 min(Watei*s Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 ( 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 l.o mi/min) ; MS: 539 (M+l)+。 實例87 : [4_(4_乙基一哌嗪+基卜3-甲基-苯基Η7_(3·氟_4· 嗎琳-4-基甲基_苯基）-苯并ρ号嗤_2·基]-胺：
124020.doc -115- 200819444
Rt=1.57 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 530 (M+l)+。 實例88 : {7-[4-(l，l-二氧代硫代嗎啉-4-基甲基）_3· 氟-苯基卜苯并噚唑-2-基卜[4-(4-乙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-苯 基]-胺·
1^=1.64 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 578 (M+l)+。 實例89 : {7-[4-(l，l-二氧代硫代嗎啉-4-基甲基）-苯 基卜苯并呤唑-2-基卜[4_(4_曱基-哌嗪-1_基）-苯基】-胺：
Rt=1.52 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 532 (M+1)+。 124020.doc -116- 200819444 實例90 : 5-{7-[3-氟-4-(嗎啉_4_蒈酮基卜苯基卜苯并喝唑_2_ 基胺基卜2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_苯甲腈：
Rt=l’76 min(Water*s Symmetry C8，2.1x50 mm，镇測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5〇/〇至100% CH3CN(2 min) + 0·05% TFA，流動速率 l.o ml/min) ; ms: 1.76 (M+l)+。 實例91 : {2-氟-4-[2-(4-哌嗪-；1-基_苯基胺基分苯并哼唑-7_ 基】-苯基}-嗎琳-4-基-甲_ :
Rt 1·89 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於4〇 中之 5%至1〇〇% CH3cN(2 min) + 0·05/。TFA，流動速率 i 〇 ml/min) ; MS: 5〇2 (M+1)+。 實例92 · [4_(4_乙基_旅噪小基）士甲基-苯基卜「⑷甲烧項 醯基-苯基）_苯并吟唾基卜胺：
124020.doc -117- 200819444
Rt=2.00 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 491 (M+l)+。 實例93 : 4-{2-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-苯基胺基]-苯并噚唑-7-基卜苯磺醯胺：
nh2 、 c
Rt=1.81 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 464 (M+l)+。 實例94 : (4-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-苯基胺基】-苯并崎峻_7-基}-2-氟-苯基）-嗎琳-4-基-甲酮：
Rt=2.00 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5〇/〇 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 544 (M+l)+。 實例95:{7-[4-(1，1_二氧代_13^6、硫代嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-苯并噚唑-2_基卜[4-(4-曱基-哌嗪^基卜苯 124020.doc -118- 200819444 基】-胺： s〇
ο
Rt—1.50 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，積測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 i00〇/o CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 568 (M+l)+。 實例96 : (4-{7· [4-(1，1-二氧代4 w•硫代嗎啉I基甲基> 3,5-二氟_苯基]-苯并噚唑-2-基胺基}-2-甲基-苯基）-吼咯啶_ 1 -基-甲綱.
Rt=2.20 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，横測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 581 (M+l)+。 實例97 : (4-{2-[4-(4_環丙基-哌嗪-1-基）-苯基胺基】-苯并噚 嗤-7-基}-2-甲基-苯基）-嗎琳-4-基-甲嗣： 124020.doc -119- 200819444
Rt=2.00 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 538 (M+l)+。 ( 實例98 : [7-(3,5_二氟-4-嗎啉_4_基甲基·苯基）_苯并噚唑_2_ 基]-[4-(4-乙基-哌嗪-1·基•甲基-苯基卜胺：
Rt=1.58 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 i.o ml/min) ; MS: 548 (M+l)+。 實例99 · {4-[7-(3,5_ 一氣·4 -嗎淋-4-基甲基-苯基）·苯并p号 峻-2-基胺基]-2-曱基-苯基卜。比洛咬基-甲酮：
0
Rt=1.96 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 124020.doc -120- 200819444 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 533 (M+l)+。 實例100 : {4·[4-(2-二甲胺基-乙基）-哌嗪-1-基】-3-甲基-苯 基}-[7-(4-甲烷磺醯基_苯基）_苯并噚唑-2-基]-胺：
Rt=1.86 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 534 (M+1)+。 實例101 : {7-[4-(l，l-二氧代-ΐλ*6、硫代嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基卜苯并噚唑-2-基卜[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-3-曱基-苯基】-胺：
Rt=2.02 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 610 (M+1)+。 實例102 : [4-(2_{4_[4-(2-二甲胺基-乙基）-哌嗪-1_基]_3·甲 基-苯基胺基}-苯并唠唑-7-基）-2-甲基-苯基】-嗎啉-4-基·甲 124020.doc -121 - 200819444
% Ο
Rt=1.86 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 583 (M+l)+。 實例103 : 4_[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_苯并嘮 唑-2·基胺基]-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲醯胺：
0
Rt=2.04 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偏測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 535 (M+l)+。 實例104 : {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并噚 嗤-2-基胺基】-2-甲基-苯基}-(4-乙基-旅唤-1_基）-曱嗣：
124020.doc -122- 200819444
Rt=1.71 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 576 (M+l)+。 實例105 : [4-(4-異丙基·哌嗪-1-基）-3-甲基-苯基]-[7-(4-曱 烷磺醯基-苯基）-苯并噚唑-2-基]-胺：
Rt=2.04 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 505 (M+1)+。 實例106 : (4-{2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1·基）-3-甲基-苯基胺 基]-苯并噚唑-7-基}-2-甲基-苯基）-嗎啉-4-基-甲酮：
Rt—2.01 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於1^2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 i 〇 ml/min) ; ms: 554 (M+l)+。 實例107 : {4-[4·(2-二甲胺基-乙基）_哌嗪“―基卜^甲基_苯 基}-{7-[4-(1，1·二氧代硫代嗎啉+基甲基）-3,5-二 124020.doc • 123 - 200819444 氟·苯基]_苯并噚唑-2·基卜胺：
R「1’87 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，横測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 639 (M+l)+。 實例108 : {7_[4-(l，l-二氧代硫代嗎啉-4-基甲基） 3,5·二氟-苯基】·苯并哼唑-2_基}-{4-[4_(2-甲氧基-乙基）-哌 嗓-1-基】-3-甲基-苯基}-胺··
Rt=2.01 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 626 (M+l)+。 實例109 : (4_{2-[4_(4_乙基-哌嗪-1-基）_3_甲基-苯基胺基]-苯并号嗤-7-基}-2,6-二氟-苯基）-嗎琳基-甲酮：
124020.doc -124- 200819444
Rt=2.04 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5%至100〇/〇 CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 562 (M+l)+。 實例110 : {2-甲基-4_[7_(3_甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯 并崎嗤-2-基胺基卜苯基卜ϋ比哈咬_ι_基-甲酮：
0
Rt=1.98 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 511 (M+l)+。 實例111 : 2-(4-{2-[4-(4•乙基·哌嗪-1-基）·3-甲基-苯基胺 基】-苯并噚唑-7-基}•苯基）_2_甲基-1-嗎啉-4-基·丙-1-酮：
Rt=2.08 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於仏〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 568 (M+l)+。 實例112 : 4-{2-[4-(4-乙基_旅嗪-1-基）-3_甲基-苯基胺基】-苯并噚唑-7-基}_苯磺醯胺： 124020.doc •125- 200819444
Rt=1.92 min(Waters Symmetry C8，2·1><50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 492 (M+l)+。 實例113 : [4-(4-環丙基-哌嗪-l-基）-苯基】-[7-(4-甲烷磺醯 基-苯基）-苯并4嗤-2-基]-胺：
Rt=1.95 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 489 (M+l)+。 實例ii4 : [4_(4_環丙基·哌嗪_；[•基苯基】二氧 代硫代嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-苯并喝唑-2_ 基}-胺： 〇
124020.doc -126- 200819444
Rt=1.95 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 594 (M+l)+。 實例115 : [7-(4-曱烷磺醯基-苯基）·苯并噚唑_2_基]_{4_【4_ (2 -甲氧基-乙基）-旅唤-1-基]-3 -甲基-苯基}•胺：
0
Rt=2.02 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 52 1 (M+l)+。 實例 116 : (1，1-二氧代硫代嗎啉-4_ 基）_(4-{2-[4-(4-乙基_哌嗪-1-基）-3_甲基-苯基胺基]-苯并噚唑-7_基卜苯基）一 甲酮：
Rt=1.94 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 mi/min) ; MS: 574 (M+l)+。 實例117 : 4_{7-[4_(4_乙醯基-旅唤-1_基甲基）-3,5_二氟-苯 124020.doc -127- 200819444 基卜苯并噚唑-2-基胺基卜N，N-二乙基_2_甲基-苯甲醯胺：
Rt=2.014 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 〇·〇5% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 576 (M+l)+。 實例118 : 4·[7·(3,5-二氟-4-哌嗪-1-基甲基-苯基）-苯并噚 唑-2·基胺基]·Ν，Ν·二乙基-2-甲基-苯甲醯胺：
Rt=1.96 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 534 (M+l)+。 如下文由4-{4-[2-(4-二乙基胺甲醯基-3-甲基-苯基胺基）-苯并呤唑-7-基]-2,6·二氟-苯甲基}-哌嗪-1-甲酸第三丁酯製 備實例11 8 : 於室溫下授拌 〇·146 g(0·224 mm〇l)4_{4-[2-(4-二乙基胺 124020.doc -128 - 200819444 甲醯基-3 -甲基-苯基胺基）-苯并3 11 坐-7-基]-2,6 -二氟-苯甲 基}•哌嗪-1-甲酸第三丁酯、2 ml三氟乙酸及10 ml二氯甲 烧之混合物2 h。接著將反應混合物傾倒至水上且用EtOAc 萃取三次。將合併之有機層用水及飽和NaCl溶液洗滌，經 MgS〇4乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。藉由層析法（矽 膠，100% EtOAc => EtOAc : MeOH=l:l + 1%三乙胺）純化 殘餘物，得到0.04 g呈白色固體狀之標題化合物。 實例119 : (4-{2-[4_(4-乙基-哌嗪-1-基甲基）_3_甲基-苯基胺 基]-苯并呤唑-7-基}-2-氟-苯基）_嗎啉-4-基-甲酮：
Rt=l’85 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + ( 0.05¾ TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; ms: 558 (M+l)+。 如下製備用於實例119製備之i-乙基_4_(2_曱基-4_硝基_ 苯甲基）-旅嗓： a) (2_甲基-4-硝基-苯基）_甲醇： 於〇°C下，向5.08g(27.2mm〇l)2-甲基-4·硝基苯甲酸於50 ml無水THF中之 >谷液中添加41 mi(41 mm〇i)棚烧丁hf錯合 物（於THF中之1 μ溶液）。删烧添加完成後，於室溫下擾摔 反應混合物20 h。之後於攪拌下緩慢添mk2C03溶液（1·33 8 /合於49如水中）。接著將反應混合物傾倒至水上且用 124020.doc •129- 200819444
EtOAc萃取三次。將合併之有機層用水及飽和NaC1溶液洗 務’經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液。將殘餘物 置於乙鱗中’劇烈攪拌，且於過濾之後得到呈黃色結晶固 體狀之標題化合物。 b) 1-溴甲基-2-甲基_4_硝基-苯： 於〇°C下向4.55 g(27.2 mmol)(2-甲基-4-硝基-苯基）-甲醇 之溶液中添加1〇·8 g(4(K8 mmol)三苯基膦及13.7 g(40.8 mmol)四漠化碳。於室溫下攪拌反應混合物1 h。之後過濾 反應混合物且於真空中濃縮濾液。藉由層析法（矽膠， 100°/◦己烷=> 1〇〇% Et〇Ac)純化殘餘物，得到呈油狀之標 題化合物。 4 c) 1-乙基-4-(2-甲基-4·硝基·苯曱基）-哌嗪： 於室溫下擾拌1 g(3.78 mmol)l-溴甲基-2-甲基-4-硝基- 苯、0.539 ml(4.16 mmol)l-乙基哌嗪及 〇·63 ml(4.54 mmol) 三乙胺於15 ml二氣曱烷中之溶液〇·5 h。接著將反應混合 物傾倒至水上且用EtOAc萃取三次。將合併之有機層用水 及飽和NaCl溶液洗滌，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃 縮濾液。藉由層析法（矽膠，1〇〇〇/。EtOAc => EtOAc : MeOH=7:3)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。 實例120 : 4_[7-(3,5_二氟-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-苯并噚 唑-2-基胺基]-2，N-二甲基_苯甲醯胺： 124020.doc -130- 200819444
Ο
Rt=1.83 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 mi/min) ; MS: 493 (M+l)+。 實例121 : [7-(3,5-二氟_4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并哼 唑-2-基]_{3_甲基_4-[4-(3,3,3-三氟-丙基）-哌嗪-1-基]-苯 基卜胺：
Rt=1.90 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 616 (M+l)+。 實例122 : 4-[7-(3,5_二氟_4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-苯并噚 唑-2-基胺基]-N-(2-二曱胺基·乙基）_2_甲基-苯曱醯胺：
124020.doc • 131 - 0 200819444
Rt=1.71 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210胃250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 550 (M+l)+。 實例 123 : 4-(7_{4-[2-(l，l-二氧代 _1λ*6*·硫代嗎啉 _4_ 基）_2-氧代-乙基]-本基}-苯并崎嗤-2-基胺基）-N，N-二乙基·2-甲氧 基-苯甲醯胺：
Rt=2.02 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，福測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 591 (M+1)+。 實例124 : 2-{4-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基胺基）-苯并噚唑-7-基]-苯基} -1 -嗎琳-4 _基-乙嗣·
Rt=1.97 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 492 (M+l)+。 124020.doc -132- 200819444 實例 125 : 1-(4-{7-[4-(1，1_二氧代 _ιχ*6*·硫代嗎淋-4-基曱 基）-3,5-二氟-笨基】·苯并吟嗤基胺基}-苯基）-βΛ洛症-2-
f
Rt=2.144 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，4貞測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 553 (M+l)+。 實例126 : l-{4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并 噚唑-2-基胺基】-苯基}•吡咯啶-2-酮：
Rt=1.93 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，債測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 〇·〇5% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 505 (M+l)+。 實例127 · (4-{2-[4-曱氧基-3-(4-甲基-旅唤-1-基）-苯基胺 基卜苯并噚唑-7-基}-2-甲基_苯基）-嗎啉-4-基·甲酮： 124020.doc -133 - 200819444
〇0
Rt=1.92 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 542 (M+l)+。 實例128 : {7-[4·(1，1·二氧代-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氣-苯基]-苯并〃亏嗤-2-基}-[3-(4-甲基-旅唤-1-基）-苯 基]-胺：
Rt=1.94 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，福測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 568 (M+l)+。 實例129: (2-甲基-4·{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1_基）-苯基胺基】-苯并亏峻-7 -基}-苯基）-嗎淋-4 -基-甲網·
〇0
Rt=1.94 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，積測波 124020.doc -134- 200819444 長 210-250 nM’ 於 H2〇 中之 5〇/〇 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 512 (M+l)+。 實例130 : 二氧代硫代嗎啉-4-基甲基）- 3,5-二氟-苯基l·苯并，号唑-2·基卜[4-甲氧基-3-(4·甲基-哌嗪· 1-基）-苯基】-胺：
Rt-1.92 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，谓測波 長 210-250 nM，於 h2〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·0 ml/min) ; MS: 598 (M+1)+。 實例131 · {2-氟-4-[2-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺基卜 苯并吟嗤-7-基卜苯基卜嗎琳-4_基-甲酮：
〇0 °」
Rt—1.95 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，*h2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 i 〇 ml/min) ; ms: 531 (M+l)+。 藉由使用嗎啉替代1_乙基-哌嗪，如實例119中所述製備 實例131製備中所用之4_(2-甲基硝基·苯甲基）·嗎啉。 實例132 : Ν-{5-[7_(3ϋ嗎啉基甲基-苯基）_笨并咩唑· 124020.doc -135- 200819444 2_基胺基】-一氮節-2 -基}•乙酿胺：
〇
Rt=1.64 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0·05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 501 (M+l)+。 實例 133 : Ν-(5·{7-[4_(1，1_二氧代 _ΐλ*6*·硫代嗎啉-4_基甲 基）-苯基]-苯并噚唑_2_基胺基卜二氩茚-2-基）-乙醯胺：
Rt=1.67 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 h20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ml/min) ; MS: 53 0 (M+1)+。 實例134· 5-[7_(3,5 -二氣-4 -嗎淋-4-基甲基-苯基）-苯并π号 嗤基胺基]-I，3-二氫-吲哚·2-酮：
124020.doc -136- 0 200819444
Rt=1.78 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 477 (M+l)+。 實例135 : 2·{4-[2-(4-甲烷亞磺醯基-苯胺基）-苯并噚唑-7_ 基】-苯基}· 1 -嗎嚇· - 4 _基-乙嗣· s ό
Rt=1.82 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 476 (M+l)+。 如由 C. Almansa 等人（Journal of Medicinal Chemistry (2003)，46(16)，3463_3475)所述製備實例135製備所需之4-甲烷亞磺醯基-苯基胺。 實例136 : [7-(4-咪唑-1-基曱基-苯基）-苯并哼唑-2-基]-(3,4,5·三甲氧基·苯基）_胺：
Rt=1.93 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 457 (M+1)+。 124020.doc -137- 200819444 實例137 : {7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基】_苯并喝唑_ 2-基}_(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺：
〇
Rt=l.80 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 1〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 489 (M+l)+。 實例138 : [7-(4_嗎啉-4-基甲基-苯基苯并噚唑_2_基】一 (3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺：
0〇
Rt=L904 min(Waters Symmetry C8, 2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM ’ 於 H20 中之 5% 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA ’ 流動速率 1 ·〇 ml/min) ; MS: 476 (M+l)+。 實例139 · 4-[2-(4-曱氧基-苯基胺基）_苯并，号嗤_7_基卜甲 基-苯磺醯胺：
124020.doc -138- 200819444
Rt=2.28 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 410 (M+l)+。 實例140 : 1-嗎啉-4-基-2-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺 基）-苯并嘮唑-7-基]-苯基卜乙酮：
Rt=2.186 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·0 ml/min) ; MS: 504 (M+l)+。 實例141 :嗎啉-4-基-{4·[2-(3,4,5_三甲氧基-苯基胺基）·苯 并噚唑-7-基卜苯基}-甲酮：
0
Rt=2.176 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，積測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 490 (M+l)+。 實例142 : (4-甲基-哌嗪-1·基）_{4_[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基 124020.doc -139- 200819444 胺基）_苯并噚唑-7-基]-苯基卜甲酮：
0
Rt-1.87 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測波 f 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 mi/min) ; MS: 503 (M+l)+。 實例143 : {4-[2-(3,4,5-三甲氧基·苯基胺基苯并噚唑 基卜苯基}-甲醇：
Rt=2.16 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，镇測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 407 (M+l)+。 實例144 : 4-[2-(3-甲氧基_4-曱基-苯基胺基）-苯并噚唑·7-基】-Ν-甲基-苯磺醯胺：
°；Νί 124020.doc -140- 200819444
Rt=2.44 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5〇/0 至 i〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 424 (M+l)+。 實例145 : N_(2·曱氧基-乙基）-4-{7-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯 基卜苯并吟唾-2-基胺基}•苯甲醯胺：
Rt=2.035 min(Waters Symmetry C8, 2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 501 (M+l)+。 實例146 : N，N-二甲基-447-(4-胺磺醯基-苯基）-苯并噚唑· 2-基胺基卜苯甲醯胺：
Rt=2.02 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，侦測波 長 210-250 nM，於 h20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0·05% TFA，流動速率 ml/min) ; MS: 437 (M+l)+。 實例147 : N-(2·甲氧基-乙基）-4-{7-μ·(2-嗎啉-4-基-2-氧 代-乙基）-苯基】-苯并，号唑-2-基胺基卜苯甲醯胺： 124020.doc -141 - 200819444
Rt=2.04 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 515 (M+l)+。 實例148 : N-(3-{7-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]•苯并噚唑-2-基 胺基}-苯基）-甲烷磺醯胺：
〇0
Rt=2.07 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05% TFA，流動速率 1_〇 ml/min) ; MS: 493 (M+l)+。 實例149 : 2-甲氧基-4-{7-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-苯并哼 唑-2-基胺基}-苯甲酸甲酯：
Rt=2.04 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 124020.doc •142- 200819444 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 488 (M+l)+。 實例150 . 2_曱氧基- N，N-二甲基- 4- {7-[4-(嗎淋_4 -幾基）-苯 基卜苯并噚唑-2-基胺基}-苯甲醯胺：
〇
Rt=1.87 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 501 (M+l)+。 實例151 : 2•甲基-2-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基胺 基】-苯并噚唑-7-基卜苯基）-1-嗎啉-4·基-丙-1-酮：
Rt=2.06 min(Waters Symmetry C8，2·1χ50 mm，偵測波 長 210-250 πΜ，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.0 5% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 540 (M+l)+。 實例152 : [4-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-噚唑并 [5,4-c] 12比嗓-2基】-[4-(4-乙基-旅唤-1 -基）-3-甲基-苯基]_ 胺： 124020.doc -143 - 200819444
Ο ；
Rt-1·58 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，谓測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; MS: 549 (M+l)+。 實例153 : {4-[4-(l，l-二氧代硫代嗎啉基曱基）_ 3,5-二氟·苯基】·，号唑并[5,4-c]吡啶基卜μ·(4-乙基-哌嗪· 1-基）-3_甲基-苯基]-胺：
Rt=1.71 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 597 (M+l)+。 實例154 : [4-(4-環丙基-旅唤-1-基）-3-甲基-苯基]-{7_[4_ (1，1-二氧代-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基]-苯 并崎唾-2-基}-胺：
124020.doc -144 - 200819444
Rt=2.02 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 608 (M+l)+。 實例155 : (4_{2-[4_(4_環丙基-哌嗪-i-基）-3-甲基-苯基胺 基]-本并号嗤-7-基}-2·甲基-苯基）·嗎琳-4-基-曱酮：
Rt=2.01 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 1〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05。/。TFA，流動速率 1·〇 mi/min) ; MS: 552 (M+l)+。 實例156 : (4-{2-[4-(4,環丙基·哌嗪·甲基-苯基胺 基]-苯并噚唑-7-基卜2·氟-苯基）_嗎啉_4_基-甲酮：
Rt=2.01 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5〇/〇至100〇/〇 ch3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 ml/min) ; ms: 556 (M+l)+。 實例157 : 2-(4-{2·[4·(4_環丙基_哌嗪_le基卜3-甲基_苯基胺 基l·苯并噚唑-7·基卜苯基）_2_甲基嗎啉基-丙酮： 124020.doc -145- 200819444
Rt=2.11 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，谓測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 580 (M+l)+。 實例158 : 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并噚唑_ 2-基胺基】-Ν-(2-二甲胺基-乙基）·2，Ν-二甲基-苯曱醯胺：
0
Rt=1.72 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，摘測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ ( 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 564 (M+1)+。 實例 159 : N-(2_ 二甲胺基-乙基）-4-{7-[4-(l，l_ 二氧代-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟-苯基】-苯并嘮唑-2-基 胺基}-2，N-—甲基-苯甲酿胺：
124020.doc -146- 200819444
Rt=1.91 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 1〇〇〇/0 CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 612 (M+l)+。 實例160 ·· [4-(4-環丙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-苯基】-[7-(3,5-二敗-4-嗎淋-4-基甲基-苯基）-苯并〃号嗤-2-基]-胺：
Rt=1.82 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ΐ·〇 mi/min) ; ms: 560 (M+l)+。 實例161 : 5-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4_基甲基·苯基）-苯并嘮 唾_2-基胺基】-1，3-二甲基-11^-〇比咬-2-酮：
〇
Rt=1.72 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM’ 於 H2〇 中之 5〇/〇 至 i〇〇〇/o CH3CN(2 min) + 〇·〇5/。TFA，流動速率 10 ml/min) ; MS: 467 (M+l)+。 如下製備標題化合物製備所需之5-胺基二甲基_1H_ 124020.doc -147- 200819444 a) 5_胺基-1，3-二甲基_ih-吡啶-2_酮： 於 〇·18 g 10% Pd/C(Engeihard 4505)存在下將！ 〇 g(5 77 mm〇l)l，3-二曱基-5-硝基-1H-吡啶酮於4〇 ml MeOH:THF=l:l中之溶液氫化。過濾（使用2個玻璃纖維過 濾器）反應混合物且於真空中濃縮濾液，得到呈油狀之粗 標題化合物。 b) 1，3-二曱基-5_硝基-1H-吡啶-2_酮： 於室溫下攪拌1 g(6.49 mmol)l-羥基-3-甲基-5-硝基吡 咬、0.197 g(7.8 mmol)NaH及 0.61 ml(9.73 mmol)MeI於 20 ml DMF中之混合物20 h。接著將反應混合物傾倒至水上且 用EtOAc萃取二次。將合併之有機層用水及飽和Naci溶液 洗務，經MgSCU乾燥，過濾且於真空中濃縮濾液，得到呈 灰白色晶體狀之標題化合物。 實例162 : (4-{2-[4-(4-環丙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-苯基胺 基卜苯并噚唑-7-基}-2·甲基·苯基）-(1,1-二氧代硫代 嗎琳-4-基）-甲酮：
Rt=2.03 min(Waters Symmetry C8, 2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5。/〇至1〇〇〇/0 CH3CN(2 min) + 0.05。/。TFA，流動速率 ι·0 ml/min) ; ms: 600 (M+l)+。 實例163 : [7-(3,5_二氟_4_嗎啉-心基甲基·苯基）_苯并噚唑一 124020.doc -148- 200819444 2-基】-(3-甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-胺：
〇〇N
Rt=1.92 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 521 (M+l)+。 實例164 : {7_[4-(l，l-二氧代-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基曱基）-3,5·二氟-苯基卜苯并噚唑-2-基}-(3·甲基-4-嗎啉-4-基-苯 基）-胺：
Rt=2.02 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，横測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 569 (M+1)+。 實例165 : (1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基）-{4-[2-(3-甲基-4-嗎啉-4_基甲基_笨基胺基）-苯并噚唑-7-基]-苯基}-甲酮：
124020.doc -149- 200819444
Rt=1.89 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，债測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1.0 ml/min) ; MS: 561 (M+l)+。 實例166 : {2-曱基·4-[2-(3·曱基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺 基）-苯并噚唑-7-基]-苯基}_嗎啉-4-基-甲酮：
Rt=1.92 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 1·〇 ml/min) ; MS: 527 (M+l)+。 實例167 : 2-曱基-2-{4·[2-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基_苯基胺 基）·苯并号嗤-7-基】-苯基卜ι_嗎琳-4-基-丙-1-酮：
Rt=2_06 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H2〇 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min)+ 0.05% TFA，流動速率 ι·〇 ml/min) ; MS: 555 (M+l)+。 實例168 : 4_{4_[4_(1，1_二氧代硫代嗎啉-4-基甲基）-3,5-二氟·苯基]-噚唑并[5,4_c]吡啶-2_基胺基卜2，n，N-三甲 124020.doc -150- 200819444 基-苯甲醯胺：
Rt=1.80 min(Waters Symmetry C8，2.1x50 mm，偵測波 長 210-250 nM，於 H20 中之 5% 至 100% CH3CN(2 min) + 0.05。/。TFA ’ 流動速率 1〇 ml/min) ; ms: 5 56 (M+l)+。 實例169 :心{7-[3，^二氟-4-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基）-苯基】-苯并吟嗤-2-基胺基}_2，n，N-三甲基_苯甲醯胺：
實例170 : 4-{2,6_二氟-4-[2-(3-曱基-4-嗎啉-4-基-苯基胺 基）-苯并噚唑-7-基卜笨甲基卜哌嗪酮：
〇 實例171 : 4-(4-{2-[4-(4_環丙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-苯基胺 基卜苯并"号唾_7-基M，6-二氟-苯甲基）_哌嗪-2-酮： 124020.doc -151 - 200819444
實例172 : 4-{7·[3,5·二氟-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基曱 基）-苯基卜苯并噚唑_2_基胺基}-2，N，N-三甲基-苯甲醯胺：
〇 r 1,. 實例173 · 4-{2,6 -二氣- 4- [2-(3-甲基-4-嗎琳-4-基-苯基胺 基）-苯并噚唑-7-基]-苯甲基}-1-曱基·哌嗪-2-酮：
實例174 : 4-(4-{2-[4-(4-環丙基-哌嗪-1-基）-3-曱基-苯基胺 基】·苯并〃号嗤-7-基卜2,6-二氣-苯甲基）-1-甲基-旅嗓-2-嗣：
124020.doc -152- 200819444 實例175 : 4-[7-(4-甲烷亞磺醯基甲基-3-曱基-苯基）-苯并嘮 唑-2-基胺基]-2，N，N-三甲基-苯甲醯胺：
實例176 · [4-(4-環丙基-旅唤-1·基）-3 -甲基·苯基]-[7·(4·甲 烧績酿基甲基-3-甲基-苯基）-苯并崎嗅-2-基]_胺：
實例177 : [7-(4-甲烷亞磺醯基甲基-3-甲基-苯基）-苯并噚 嗤-2 -基]·( 4 -甲基· 3 -嗎淋-4 -基-苯基）·胺·
實例178 : {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并噚 唆-2 -基胺基]-2 _甲基-苯基}-嗎淋-4 -基-曱嗣：
124020.doc -153 - 200819444 實例179 : 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-苯并嘮 唑-2-基胺基]-Ν·(2-甲氧基-乙基）·2-甲基-苯甲醯胺：
實例180 : 4-[7_(3,5 -二氣-4-嗎淋-4-基甲基·苯基）-苯并〃亏 / 唑-2-基胺基]-Ν-(3-二甲胺基-丙基）-2-甲基-苯甲醯胺：
實例181 : [7-(3,5·二氟-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-苯并噚唑-2 -基】-(6 -甲氧基-5 -甲基-11比唆-3 _基）-胺·
實例182 · 4-[7-(3,5 -二氣-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-苯并〃号 唑-2_基胺基]-2,6，Ν，Ν·四曱基-苯甲醯胺： 124020.doc -154- 200819444
實例183 : 4-[7_(3,5 -二氣_4_嗎琳-4-基甲基-苯基）-苯并〃亏 唑-2-基胺基]-2-乙基-N，N-二甲基-苯甲醯胺：
實例184 : 4-[7 -(3,5 -二氣-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-苯并〃亏 唑-2-基胺基】-N-(2-甲氧基-乙基）-2，N-二甲基-苯甲醯胺：
實例185 : 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基·苯基）-苯并哼 嗤-2 -基胺基]-2 -嗎琳-4 -基-苯曱猜·
實例186 :軟膠囊 124020.doc -155- 200819444 如下製備5000個軟明膠膠囊，每一膠囊包含0.05 g於前 述實例中所提及之式I化合物中之一者作為活性成分： 組成 活性成分 250 g
Lauroglycol 2公升 製備方法：將磨碎之活性成分懸浮於Lauroglykol®(丙二 醇月桂酸醋，Gattefoss6 S.A·，Saint Priest，France)中且於 一濕磨機中研磨，產生約1 μιη至3 μπι之粒徑。接著使用膠 囊填充機將0.419 g份混合物引入軟明膠膠囊中。 實例187 : EPK JAK/TYK激酶家族概況檢定 可如下證明本發明化合物作為JAK/TYK激酶活性抑制劑 之功效： 將JAK/TYK激酶家族之所有四種激酶以含有活性激酶域 之經純化重組GST融合蛋白形式使用。表現GST-JAK1(866-1 154)、GST-JAK3(811-1124)及 GST-TYK2(888-1187)且藉由親和層析法將其純化。GST-JAK2(808-1 132) 係自 Invitrogen(Carlsbad，USA，#4288)購得。 激酶檢定係使用LabChip 3 000系統基於Caliper遷移率變 動檢定進行。此技術類似於毛細管電泳法且利用微流體晶 片中受質與產物之間的電荷驅動分離。 激酶反應皆係以18 μΐ之總反應體積於384孔微量滴定盤 中進行。檢定盤係經製備以每孔具有0.1 μΐ適當測試濃度 之測試化合物，如π化合物稀釋液之製備"一節所述。藉由 將9 μΐ受質混合物（由肽及ΑΤΡ組成）與9 μΐ激酶稀釋液組合 124020.doc -156- 200819444 起始反應。於30°C下培養反應60分鐘且藉由添加70 μΐ終止 緩衝液（100 mM Hepes、5% DMSO、0.1% 塗佈試劑 (Coating reagent)、10 mM EDTA、0.015% Brij 35)來終止 反應。 在全部反應中將經螢光標記之合成肽用作受質。將自IRS· 1序列衍生出之肽（IRS-1肽，FITC-Ahx-KKSRGDYMTMQIG-NHJSEQ ID NO: 1);參見，J. Biol· Chem· 268(33), 25146-51 (1993))用於 JAK1 及 TYK2，且將稱作 JAK3tide 之 肽（FITC-GGEEEEYFELVKKKK-NH2(SEQ ID NO: 2); Upstate (Millipore)，Temecula，California，USA))用於 JAK2 及JAK3。具體檢定條件係如表1中所述。 GGEEEYFELVKKKK 表1 :個別激酶檢定之檢定條件 激酶 JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 緩衝液 50 mM Hepes 50 mM Hepes 50 mM Hepes 50 mM Hepes pH 7·5， pH 7.5， pH 7.5, pH 7.5， 0.02% Tween 0.02% Tween 0.02% Tween 0.02% Tween 20, 1 mM DTT， 20，lmMDTT， 20，lmMDTT， 20, 1 mM DTT， 0.02% BSA, 0.02% BSA, 0.02% BSA5 0.02% BSA， 12 mM MgCl2 9 mM MgCb 1.5 mM MgCl2 9 mM MgCb DMSO 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 激酶濃度 50 nM 1.8 nM 6nM 40 nM 受質肽濃度 5 μΜ 2μΜ 2 μΜ 5μΜ ATP濃度 40 μΜ 20 μΜ 80 μΜ 30 μΜ 將已終止之反應轉移至Caliper LabChip 3000讀取器 (Caliper Life Siciences, Mountain View，California，USA) 且藉由測定受質/產物比率量測各反應之轉變率（turnover)。 124020.doc -157- 200819444 化合物稀釋液之製備 將測試化合物溶解於DMSO(10 mM)中且藉由個別化合 物套筒轉移至帶有獨特2〇矩陣晶片之14 平底或v形矩 陣&中。该等晶片之編號係與個別化合物之鑑別編號具獨 一相關性。若不立即使用則將儲備溶液儲存於-20 °C下。 進打測試程序時，將小瓶除霜且利用掃描器鑑別，藉此產 生指導隨後工作步驟之工作表。 f ' 於96孔盤中製備化合物稀釋液。此格式能分析最多40種 個別測試化合物之8個濃度（單一點）（包括4種參照化合 物）。稀釋方法包括產生預稀釋盤、母盤及檢定盤： 預稀釋盤：將96孔聚丙烯盤用作預稀釋盤。總共製備* 個預稀釋盤，在各盤中，Α1-Α1〇盤位置處包括1〇種測試化 合物’ All處為一標準化合物，且αι2處為一DMSO對照。 所有稀釋步驟皆於Hamilton STAR機器人（Hamilton，Co..， Reno, NV，USA)上完成。 ( 母盤：將4個"預稀釋盤"之100 μί個別化合物稀釋液（包 括標準化合物及對照組）轉移至一 384”母盤，，中，其包括分 別於 90% DMSO中之以下濃度："20、564、182、54.6、 18.2、5·46、1.82及 0.546 μΜ。 檢定盤：接著藉由將100 nL於母盤中的每一種化合物稀 釋液用滴管移至384孔”檢定盤，，來製備相同的檢定盤。隨 後’將化合物與9 μι檢定組分加上9 酶混合，對應於 1··181稀釋步驟，可分別達成1〇、3 〇、1 〇、〇 ,3、、 〇·〇3、〇·〇1及0.003 μΜ之最終濃度。母盤之製備係由 124020.doc -158- 200819444
Matrix PlateMate Plus 機器人（Thermo Fisher Scientific， Handforth，Cheshire，United Kingdom)操作且檢定盤之複製 係由 HummingBird 機器人（Genomic Solutions, Inc.，Ann Arbor，Michigan，USA)操作。 基於該等研究，本發明化合物展示出尤其針對依賴於蛋 白質激酶之病症、尤其由JAK/TYK激酶活性介導之增殖性 疾病的治療功效。 例示化合物展示出ICS。值為0.1至1〇〇〇 nM之JAK2酶抑制活 性，如下表所示：
實例 本發明" 之ic%值(微莫耳/公 升） 所給方法之替代性方法，，） 測試之ic%值(微莫耳/公升) Γ快速盤
124020.doc -159- 200819444 15 0.57 16 0.035 0.093 17 0.012 0.04 18 0.01 0.01 19 0.17 20 1 21 0.019 0.016 22 0.14 23 0.19 24 0.019 0.079 25 0.14 26 0.052 27 0.2 28 0.31 29 0.066 0.25 30 0.021 0.041 31 0.0162333 0.0605 32 0.27 33 0.29 34 0.54 35 0.12 36 0.12 37 0.24 38 0.31 0.45 39 1.2 40 1.1 41 0.41 42 1.2 124020.doc -160- 200819444 43 1.9 44 0.93 45 0.95 46 0.35 47 0.5933333 48 0.7 49 0.52 50 0.61 51 0.45 52 0.15 53 0.5566667 54 0.35 55 0.42 56 0.051 0.11 57 0.037 0.15 58 0.037 0.0415 59 0.041 60 0.17 0.16 61 0.087 62 0.016 0.23 63 64 0.0042 65 0.00825 66 0.00645 67 0.014 68 0.019 69 0.0079 70 0.0062 124020.doc -161 - 200819444 71 0.015 72 0.017 73 0.00515 74 0.005 75 0.0065 76 0.013 77 0.0033 78 0.0045 79 < 0.003 80 0.0062 81 0.017 82 0.0048 83 < 0.003 84 < 0.003 85 0.0093 86 0.079 87 0.0048 88 < 0.003 89 0.06 90 0.0565 91 0.064 92 0.0101 93 0.052 94 0.0069 95 0.00685 96 0.00435 97 0.0215 98 0.0052 124020.doc -162- 200819444 99 0.0192 100 0.0165 101 0.0036 102 0.00565 103 0.014 104 0.015 105 0.02 106 0.00615 107 0.0043 108 0.0103 109 0.011 110 0.088 111 0.0165 112 0.0175 113 0.27 114 0.01415 115 0.039 116 0.015 117 0.0295 118 0.043 119 0.0195 120 0.039 121 0.21 122 0.01115 123 0.0054 124 0.0052 125 0.0705 126 0.165 124020.doc -163 - 200819444 127 0.03 128 0.019 129 0.045 130 0.00655 131 0.0195 132 0.021 133 0.014 134 0.098 135 0.018 136 0.018 137 0.16 138 0.014 139 0.12 0.4 140 0.0037 0.14 141 0.0081 0.22 142 0.0585 0.7 143 0.0165 144 0.725 145 0.055 146 0.0195 147 0.028 148 0.05 149 0.062 150 0.025 151 0.0275 152 0.18 153 0.026 154 0.0033 124020.doc -164- 200819444 155 0.0135 156 0.0205 157 0.01175 158 0.021 159 0.0062 160 0.018 161 0.08 162 0.0089 163 0.01155 164 0.00725 165 0.011 166 0.01115 167 0.014 168 0.13 124020.doc -165- 200819444 序列表 <110>瑞士商諾華公司 <120〉作為傑納斯激酶(JANUS KINASE)抑制劑之苯并噚唑及哼唑并吡啶 <130> 50422A <140> 096134606 <141> 2007-09-14 <150> 06120733.8 <151> 2006-09-15 <160〉 3 <170> Patentln version 3.3
<210> 1 <211> 14 <212> PRT <213>人工 <223>經FITC標記之胰島素受體激酶受質IRS-1衍生物（哺乳動物）， 參見J. Biol· Chem. 268 (33)，125146-51 (1993) <220〉 <221> M0D.RES <222〉 （1)..(1) <223> C末端之X為經FITC標記之胺基己酸 <220〉 <221〉MOD RES <222> (14)..(14) <223> N末端之X為甘胺醯胺（Gly-NH2) <400〉 1
Xaa Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gin lie Xaa 1 5 10
<210〉 2 <211> 15 <212> PRT <213>人工 <220>
<223〉JAK2及JAK3之經FITC標記肽受質，Caliper Sciences, Mountain View, California, USA <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223〉C末端之X為經FITC標記之甘胺酸 <220> <221〉 MOD-RES <222> (15)..(15) <223> n末端之X為離胺醯胺（Lys-NH2) <400> 2
Xaa Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Xaa 15 10 15 124020.doc 200819444 <210〉 3 <2ll> 15 <212> PRT <213〉人工 <220> <223〉JAK2及JAK3之肽受質 <400〉 3
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Giu Leu Val Lys Lys Lys Lys 15 10 15 -2- 124020.doc

Claims (1)

  1. 200819444 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物， 其中
    (I) X為N或CR5，其中r5氧# # ^ ^ Γ 為鹵基、氰基、羥基、cvc7烷氧 基G C7烧基、胺基、Nhn，n_:々C7烧基，或 較佳為氫； R1為未經取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之 雜壤基；且 為未、，二取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之 雜蜋基，該雜環基係經由環碳原子結合； R3為氰基、羥基、cvc：7烷基、胺基、义單_或_二· C1-C7烧基或較佳為氫；且 R4為羥基、胺基或較佳為氫； 或其鹽。 2·如請求項I之式I化合物，其中，若提及， 則未經取代或經取代之芳基為具有6至丨4個環碳原 子、更佳具有6至10個環碳原子之芳族部分基團，諸如 苯基或萘基，其係未經取代或經一或多個、較佳至多3 個、更佳至多2個取代基取代，該等取代基係獨立地選 自由以下各基團組成之群：如下文所述之未經取代或經 124020.doc 200819444 取代雜環基，尤其諸如N_吡咯啶基之吡咯啶基、諸如氧 代（N-吡咯啶基）之氧代吡咯啶基、C1_C7_烷基_吡咯啶 基、諸如2,5-二-(Ci-Cv烷基）-(N-吡咯啶基）之2,5-二-(Cl- C7烧基）u比u各啶基、四氫呋喃基、噻吩基、Ci_C7烷基吡 嗤唆基、吼啶基、Ci-C7烷基哌啶基、N-哌啶基、經胺基 或-二-[低碳烷基、苯基、Ci_C7烷醯基及/或 笨基_低碳烷基）_胺基取代之N_哌啶基、經由環碳原子結 合之未經取代或經N-低碳烷基取代之哌啶基、N-哌嗪 基、低碳烷基（N-哌嗪基）、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、 S-氧代-(N-硫代嗎啉基）或S，S_二氧代（N_硫代嗎啉基）； CVC7烧基、胺基-Cl_C7烷基、n-CVC?烷醯基胺基-CKC7 烧基、N-CVC7烷磺醯基-胺基烷基、胺甲醯基·(：「 C7烧基、[N-單-或N，N-二-(CVC?烷基）-胺甲醯基] 烷基、CVC7烷亞磺醯基-CVCy烷基、CVC7烷磺醯基-CV C7烷基、笨基、萘基、單-至三4Cl_C7烧基、鹵基及/或 氰基]_苯基或單-至三-[C^Cy烷基、鹵基及/或氰基]-萘 基；CyC：8環烷基、單·至三-[Ci-C?烷基及/或羥基]_C3-C8 環烧基；齒基、羥基、低碳燒氧基、低碳烷氧基_低碳燒 氧基、（低碳烷氧基）-低碳烷氧基-低碳烷氧基、鹵基_Ci_ C7烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基·低碳烷氧 基；胺基-Ci-C?烷氧基、低碳烷醯氧基、苯曱醯氧基、 萘甲醯氧基、甲醯基（CHO)、胺基、…單-或队…二·…” C7烷基）-胺基、CrC7烷醯基胺基、C^c?烷磺醯基胺基、 叛基、低礙烧氧基幾基’例如，苯基·或萘基-低破燒氧 124020.doc 200819444 基羰基，諸如苯甲氧基羰基；CrC?烷醯基，諸如乙醯 基、苯甲醯基、萘甲醯基、胺甲醯基、N-單或N，N-二取 代胺甲醯基，諸如取代基係選自低碳烷基、（低碳烷氧 基）-低碳烷基及羥基-低碳烷基之N-單·或N，N-二取代胺 甲醯基；脒基、胍基、脲基、巯基、低碳烷硫基、苯硫 基或萘硫基、苯基-或萘基-低碳烷硫基、低碳烷基-苯硫 基、低碳烧基-茶硫基、鹵素-低破烧基疏基、績基、低 碳烧續酿基、苯基-或奈基-績酿基、苯基-或奈基-低碳 烧基績醢基、烧基苯基績醯基、函素-低碳烧基磺醯基， 諸如三氟甲烷磺醯基；磺醯胺基、苯磺醯胺基、疊氮 基、尤其疊氮基曱基之疊氮基-Ci-Cy烷基、Ci-Cv烷磺醯 基、胺磺醯基、N-單·或N，N-二-(CrC?烷基）-胺磺醯基、 (N-嗎啉基）磺醯基、（N-硫代嗎啉基）磺醯基、氰基及硝 基；其中上文作為經取代烷基（抑或本文所提及之經取代 芳基、雜環基等）之取代基或取代基之一部分提及的各苯 基或萘基（亦於苯氧基或萘氧基中）本身係未經取代或經 一或多個（例如，至多3個，較佳1或2個）獨立地選自由以 下各基團組成之群之取代基取代：尤其氟、氯、溴或碘 之鹵基、諸如三氟甲基之齒基-低碳烷基、羥基、低碳烷 氧基、疊氮基、胺基、N-單或N，N-二-(低碳烷基及/或 CkCt烷醯基）-胺基、硝基、羧基、低碳烷氧基羰基、胺 甲醯基、氰基及/或胺磺醯基； 未經取代或經取代之雜環基為不飽和（=環中具有最高 可能數目之共軛雙鍵）、飽和或部分飽和之雜環基團，且 124020.doc 200819444 較佳為單環或在本發明之更廣泛態樣中為雙環或三環； 且具有3至24個、更佳4至16個、最佳4至10個且最佳6個 %原子；其中一或多個、較佳丨至4個、尤其丨或2個碳環 原子經選自由氮、氧及硫之雜原子置換，鍵結環較佳具 有4至12個、尤其5至7個環原子；該雜環基團（雜環基）係 未經取代或經一或多個、尤其1至3個獨立地選自由以上 對於經取代烷基所定義之取代基組成之群的取代基取 代；且其中雜環基尤其為選自由以下各基團組成之群的 雜壤基：環氧乙基（oxiranyl)、氮雜環丙烯（azirinyl)、吖 丙咬基、1，2-氧雜硫咪基、噻吩基（thienyl/thi〇phenyl)、 呋喃基、四氫呋喃基、哌喃基、噻喃基、噻嗯基、異苯 并σ夫喃基、苯并吱喃基、咬烯基（chr〇lnenyi)、2H-吼口各 基、π比洛基、吡咯琳基、吡洛啶基、咪唑基、咪唑啶 基、笨并咪唑基、α比唑基、啦嗪基、^比嗤唆基、嗟峻 基、異噻唑基、二噻唑基、噚唑基、異崎唑基、吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、嗒嗪基、嗎啉 基、硫代嗎啉基、（S-氧代或S，S-二氧代）_硫代嗎啉基、 吲嗪基、氮雜環庚烷基、尤其丨，4_二氮雜環庚烷基之二 氮雜環庚烷基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并 咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、 4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異 喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二 苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、峰 啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、碎啉基、喋啶 124020.doc 200819444 基' μ基' β_料基、啡絲"丫録、㈣基、啡 :基、呋咕基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡呤嗪基、咣烯 土 克f、咬基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯·5_基及 ，氫苯并[1，4]一氧雜環己稀_6_基，該等基團各自係 未經取代或經-或多個、較佳至多3個選自以上對於經 取代芳基所述之取代基的取代基取代；
    且X、R及R4係如請求項i中所定義； 或其（較佳醫樂學上可接受之）鹽。 3_如明求項1之式1化合物，其中，若提及， 則未經取代或經取代之芳基為苯基、萘基或二氫茚 基，其係未經取代或經丨至3個獨立地選自由以下各基團 組成之群之取代基取代：Ci_C7烷基、羥基_Ci_C7烷^、 Ci_c7烷氧基_Cl_c7烷基、胺基_Ci-c7烷基、 一土 N-C1-C7烧酿基胺基，C1-C7烧基、N-Ci-C?：)^石黃酿 基-胺基-CVC7烷基、（N-吼咯啶基hCVCy烷基、氧代_(N_ 17比洛咬基）-Cl_C7烷基、（N-哌啶基hCVC7烷基、呢嗓+ 基-Ci'C7烷基、4-(C!-C7烷基、CVCV烷氧基-Ci、C7烧 基、烷基或c3-c10環烷基）-哌嗪-1-基-Ci_e7燒 基 4_(私基-C1-C7烧基）·旅σ秦·1-基-Ci_C7烧基、4-[κ單 或n，n-:_(Ci_c7烷胺基）_Cl-C7烷基]_哌嗪-丨-基^^^ 基、（C1-C7-烷氧基-CVC7烷基、CrC?烷醯基或c3_Ci〇環 烧基）_氧代-哌嗪-1-基-CVC7烷基、（N-嗎啉基）-Cl-C7；^ 基、（N-硫代嗎啉基）_Cl-C7烷基、S-單或S，S-二氧代_(N_ 硫代嗎啉基）-Cl-C7烷基、（（CrC7烷醯基）-哌嗪4_基_€ _ 124020.doc 200819444 C7烧基、氧代-旅嗪小基_Ci-C7燒基、卜基_Ci_c7烧 基、吡咯啶-1-羰基_Ci_C7烷基、哌啶_丨-羰基_Ci-C7烷 基、哌嗪_1-羰基-CrC：7烷基、4_(Cl_c7烷基）哌嗪-i-羰 基-Ci-C7烷基、嗎啉羰基π”。烷基、硫代嗎啉_丨_羰 基-Cl_C7烷基、S-氧代-或S，s-二氧代-硫代嗎啉-1-羰基― CVC7烷基、胺甲醯基烧基、[Ν·單或N，N_:_(Ci_ c7烧基）-月女甲醢基]-CrC?烧基、烧亞石黃醯基-Ci-C? 烷基、〇^〇:7烷磺醯基-Cl_c7烷基、鹵基、羥基、^-匕烷 氧基、胺基、N-單或N，N_二-(CVC7烧基）_胺基、CVC7 烷醯基胺基、N-吡咯啶基、氧代_N_吡咯啶基、N_哌啶 基、哌嗪小基、4-(CVC7烧基、Cl-C7-烧氧基-Cl-C7烧 基、鹵基-C「C7烧基或C3_C10環院基）旅唤小基、4·(胺 基-CVC7烧基）-旅嗓-1-基、4·[Ν-單-或N，N-二-(CrCv烧胺 基hCVC?烧基]-旅嗪-1-基、N-嗎啉基、N-硫代嗎琳基、 S-氧代-或S，S-二氧代-(N-硫代嗎啉基）、C「C7烷績醯基 胺基、胺曱醯基、N-單-或N，N_二-(CrCW烷基、（^_(：7-烧 氧基_Ci-C7烧基、胺基- C1-C7烧基及/或（Ν’ -單_或n，N，-一 -(C1-C7烧基）-胺基-C1-C7烧基）·胺甲醢基、υ比略0定_ι_ 羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、‘（CrC7烷基）哌嗪_ i-罗厌基、嗎琳-1-幾基、硫代嗎琳-1-魏基、S-氧代·或$ $ 一^氣代-硫代嗎琳-1-魏基、績基、C1-C7烧續酿基、ciec7 烧亞續酿基、胺績酿基、N-早-或N，N-二-(Ci_c7燒美）_胺 磺醯基、（N-嗎啉基）磺醯基、（N-硫代嗎啉基）續醯基、 s-氧代_(N-硫代嗎啉基）磺醯基、S，S-二氧代•硫代嗎 124020.doc 200819444 啉基）磺醯基、氰基及硝基； 且未經取代或經取狀”基較佳為料基、氧代“比 〇各基、2,3·二氫°引°朵基、2-氧代-2,3-二氫^朵基或心比 咬酮基，其各自未經取代或經i至3個獨立地選自上文剛 為經取代芳基所提及之取代基的部分基團取代； 或其鹽。 4·如請求項1之式I化合物，其中 X為CR5或N，其中r5為鹵基、氰基、經基、be?院氧 基、cvc：7烷基、胺基、沁單_或队沁二_Ci_C7烷基或較 佳為氫； R1為未經取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之 雜環基， 尤其R1為苯基、萘基、二氫茚基、吡啶基 '氧代_lH吡 啶基、吲哚基、二氫吲哚基或氧代_二氫吲哚基，其各自 係經由環碳原子結合且係未經取代或經丨至3個獨立地選 自由以下各基團組成之群之部分基團取代：Ci_c7烷基、 胺基-CrC：7烷基、鹵基-Cl_c7烷基、N-Ci-c7烷醯基胺基_ Ci_C7烧基、N-CVC7燒續醯基-胺基_Ci-c7烧基、⑺-吼咯 咬基HVC7烧基、氧代-(Ν_σ比咯啶基）-〇：1-(：7燒基、（N4 啶基烧基、旅嗪_丨_基_Ci_c7炫基、MCi-c7烷 基、CVCV烧氧基-Cl_c7燒基、_基-(：1-(：7烧基或c3_Ci〇 裱烷基）-哌嗪-1-基-Cl_C7烷基、4_(胺基-Ci_C7烷基）_哌 嘻-H-CVC7 烧基、4-[N_單 ”tN，N^-(CVC7 烧胺基）_ Ci-C7 燒基]nij_Ci_c7 燒基、（N_ 嗎淋基）_C1_C7^ 124020.doc 200819444 基、（N-硫代嗎啉基）-Cl-c7烷基、S_單ns_二氧代_(N_ 硫代嗎琳基）-C1-C7烧基、胺甲醯基-CVC7燒基、[N-單_ 或N，N-二-(CVC7烷基）-胺甲醯基]-CVC7烷基、Cl-C7烷亞 績醯基-CVC7烧基、Ci_C7烧石黃醢基-CVCv烧基、函基、 美里基、C1-C7烧氧基、胺基、N-單-或，N〕lSi_ - -(Ci-Cy烧 基）-胺基 C1 - C7烧酿基胺基、N - ntb洛σ定基、氧代_ n - σ比 咯啶基、Ν-哌啶基、哌嗪·：[-基、4-((^〇：7烷基' Cl_c7-烧氧基-C^c：7烧基、鹵基-C^C7烷基或C3-C10環烧基）-旅 嗓-1-基、4-(胺基-C^-Cv烧基）-派唤-1_基、4-[N-單-或 N，N-二-(C”C7院胺基VCi-C?烧基]旅嗪-1-基、N-嗎琳 基、N-硫代嗎琳基、S-氧代·或S，S-二氧代-(N-硫代嗎琳 基）、C1-C7燒石黃醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或n，n_二_ (CrC?烧基、q-CV烷氧基-Ci-C?烷基、胺基-CrC?烷基 及/或（Ν’-單-或n’，N’-二-(CVC7烷基）-胺基-Ci-Cy烷基）-胺 甲醯基、吡咯啶_丨_羰基、哌啶·]μ羰基、哌嗪羰基、 WCVC7燒基）派嗪小魏基、嗎啉_丨_羰基、硫代嗎啉小 羰基、S-氧代-或s，s_二氧代-硫代嗎啉-^羰基、磺基、 Ci C7燒〜酿基、c^c：7烧亞續醯基、胺績醯基、N-單-或 N’N (C1-C7烧基）-胺績醯基、（N-嗎琳基）績醯基、（N-硫代嗎琳基）磺醯基、氰基及硝基； R為笨基、萘基、二氫茚基、u比咬基、氧代-1 Η- σ比淀 基 ％ °坐基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、氧代_二氫 口引口朵其 各 土、喹啉基、異喹啉基或1Η_苯并咪唑基，其各自 系―设 工避 山 展碳原子結合且係未經取代或經1至3個獨立地選 124020.doc 200819444
    自由以下各基團組成之群之部分基團取代：Cl_C7烷基、 羥基-Ci-C7烷基、胺基_Ci_C7烷基、鹵基烷基、N_ Ci-C7烷醯基胺基-cvq烷基、N_Ci_C7烷磺醯基-胺基_ CVC7烷基、Cl-C7烷磺醯基_〇1_匕烷基、〇1_^烷亞磺醯 基-CVC7烷基、（N-吡咯啶基烷基、氧代_(N_吡咯 啶基hCi-c?烧基、（Νϋ基）-Ci_c7烧基、旅嗪小基_ CVC7烧基、烧基、Cl-C7-烧氧基_C”C7烧基、鹵 基-C「c7烷基或C3-C1G環烷基）-哌嗪-1-基_Ci_c?烷某、4_ (胺基-CVC7烧基）_哌嗪基、 一-(CVC7 烧胺基 yCi-C?烧基]-旅嗓某、4 (CrC7烷醯基）-哌嗪-丨-基-匕^7烷基、氧代_哌嗪_1_基_ CVC7烷基、吡咯啶」·羰基_Ci_C7烷基、哌啶羰基广 C7烧基、口辰嗪小幾基·Cl_C7烧基、4_(Ci_C7燒基= 秦二 幾基-CVC7烷基、嗎啉-丨·羰基_Cl_C7烷基、 V代嗎淋-1 - 幾基·ί^7烧基、s_氧代-或s，s_二氧代，代嗎m 基-CVC7烷基、Cl_C7·烷氧基-CrC?烷基、南f ^ ^ α 基、CVC7烷醯基或C3-C10環烷基）-氧代-哌唆 帶· 1 -基-C1-C7 烧基、（N-嗎啉基）-Cl_C7烷基、（N_硫代嗎琳基）c c产 基、S-單-或S，S_二氧代-(N-硫代嗎啉基）-Γ p ^ y 烷基、咪 峻-1-基-CrC7烷基、胺甲醯基-(^-(^烷A r 〇 几暴、[N-單-或 N，N- (Ci-C7烧基）-胺甲醯基]_C「C7燒基、 Li-C7烧亞石黃 醯基-CVC7烷基、CVC7烷磺醯基-(^-(^燒其 丞、鹵基、經 基、CrC7烷氧基、胺基、N-單-或N，N-- 一 H-C7 烷基）- 胺基、CVC7烷醯基胺基、Ν_吡咯啶基、4 & 乳代-Ν-吡咯啶 124020.doc -9- 200819444 基、N-哌啶基、哌嗪-卜基、烷基、CVCV烷氧 基- Ci-C7烷基、鹵基-C1-C7烧基或C3-C10環烧基）-旅嗪-1-基、4-(胺基-CVC7烷基）-哌嗪-1-基、4-[N-單或N，N-二-(CVC7烷胺基）-CKC7烷基]_哌嗪-1-基、N-嗎啉基、N-硫 代嗎琳基、S_氧代·或S,S -二氧代-(N-硫代嗎琳基）、C1 -C7烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-(CrCv烷 基、Ci-CV烷氧基-CVC7烷基、胺基-Ci-C?烷基及/或（N，-單-或N’，N’-二烷基）-胺基-CVC7烷基）·胺曱醯基、 吼咯啶-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、々-((^-(^烷 基）哌嗪-1-羰基、嗎啉-1-羰基、硫代嗎啉-1_羰基、S-氧 代-或S，S-二氧代-硫代嗎啉-1-羰基、磺基、Cl-C7烷磺醯 基、CVC7烷亞磺醯基、胺磺醯基、N-單-或N，N-二-(CV C7烷基）-胺磺醯基、（N-嗎啉基）磺醯基、（N-硫代嗎啉基） 績醯基、S-氧代-(N-硫代嗎啉基）磺醯基、S，S_二氧代一 (N-硫代嗎啉基）磺醯基、氰基及硝基， 邊或該等部分基團較佳係位於間位，（更佳一次）位於間 位（較佳至多一次）及對位或位於對位； R為氰基、羥基、CVC7烷基、胺基、N_單-或N，N-二-烷基或較佳為氫；且 R為經基、胺基或較佳為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 5.如清求項1之式I化合物，其中 X為CR或N，其中R5為鹵基、氰基、羥基、C「C7烷氧 基、CVC7烷基、胺基、N-單jN，N-二心心烷基或較 124020.doc -10 - 200819444 佳為氫； R1為未經取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之 雜環基； R為苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、 異喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自係經由環碳原子結 合且係未經取代或經1至3個獨立地選自由以下各基團組 成之群之部分基團取代：Cl-C7烷基、胺基_Ci_C7烷基、 N-CVC7烷醯基胺基_Cl_C7烷基、N—CrC?烷磺醯基-胺基_ Ci-c7烷基、胺曱醯基-Ci_C7烷基、單-或N，N_:_(Ci_ C7烧基）-胺甲醢基]_C!-C7烧基、C1-C7烧亞石黃醯基-烧基、匕-匕烷磺醯基-(VC7烷基、鹵基、羥基、心-^烷 氧基、胺基、N·單-或N，N-二-(CVC7烷基）-胺基、CrC7 院醯基胺基、C「C7烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或 N，N-二- (Ci-C7烧基）-胺甲醯基、石黃基、Ci-C?烧石黃醯基、 胺磺醯基、N-單·或N，N-二-(CVC7烷基）-胺磺醯基、（N-嗎啉基）磺醯基、（N-硫代嗎啉基）磺醯基、氰基及硝基； R3為氰基、羥基、CVC?烷基、胺基、N-單-或N，N-二-烷基或較佳為氫；且 R4為羥基、胺基或較佳為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 6.如請求項1之式I化合物，其中 X為CR5或N，其中R5為_基、氰基、羥基、CVC7烷氧 基、CVC7烷基、胺基、N-單-或N，N-二-Ci-C?烷基或較 佳為氫； 124020.doc -11 - 200819444 R為未經取代或經取代之芳基或為未經取代或經取代之 雜環基； R為笨基、奈基 '吡啶基、吡唑基、噻吩基、喹啉基、 =喹啉基或1H-苯并咪唑基，其各自係經由環碳原子結 口且係未經取代或經1至3個獨立地選自由以下各基團組 成之群之部分基團取代：Cl_C7烷基、胺基_Ci_C7烷基、 N q C7烷醯基胺基-Ci_C7烷基、n_Ci_C7烷磺醯基_胺基_ Ci C7烷基、胺曱醯基_Ci_C7烷基、[…單-或队…二—⑴广 C7烷基）-胺甲醯基]_Ci_C7烷基、烷亞磺醯基-Ci_C7 烷基、Ci_C7烷磺醯基·Cl_C7烷基、鹵基、羥基、匕-匕烷 氧基、胺基、NHN，N-二（Ci_C7烧基）-胺基、CVC7 烷醯基胺基、Cl_C7烷磺醯基胺基、胺甲醯基、N-單-或 N’N·—-(CVC7烧基）-胺甲醯基、磺基、C「C7烧磺醯基、 胺铋^基、N-單·或ν，Ν·二-(C^Cv烷基）-胺磺醯基、（N- 嗎啉基）磺醯基、（N_硫代嗎啉基）磺醯基、氰基及硝基； 該或該等部分基團較佳係位於間位、間位及對位或位於 對位； R3為氰基、羥基、eve?烷基、胺基、N_單-或队冰二· Ci-C7燒基或較佳為氫；且 R為魏基、胺基或較佳為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項1之式I化合物，其中 X為CH或N ; R為（尤其3,4,5-)三甲氧基苯基或為4_(N-嗎啉基）苯基、 124020.doc -12- 200819444 (尤其3,4-或3,5-)二甲氧基苯基、（尤其4-)N-(2-甲氧基乙 基胺甲醯基苯基或（尤其4-)N，N-(2-二甲胺基-乙基）-胺 甲醯基苯基； r2為苯基、4-甲基苯基、3_甲基苯基、2-甲基苯基、4-胺甲基-苯基、3-胺甲基-苯基、4-乙醯基胺甲基_苯基、 心甲燒磺醯基胺甲基-苯基、3_乙醯基胺甲基_苯基、3_曱 烧續酿基胺甲基-苯基、4_曱烷磺醯基胺甲基-苯基、4_ (N-甲基胺甲醯基）甲基-苯基、4-甲烷亞磺醯基甲基-苯 基、4-甲烷磺醯基甲基-苯基、3-氯苯基、3_羥基苯基、 4_甲氧基笨基、3-曱氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-胺基 苯基、3_胺基苯基、2-胺基苯基、3-N-甲基胺基-苯基、 4_N，N-二甲基胺基-苯基、4-乙醯胺基_苯基、3 -乙醯胺 基-苯基、4-甲烷磺醯基胺基—苯基、4_甲烷磺醯基胺基_ 苯基、3-甲烷磺醯基胺基-苯基、4_胺甲醯基苯基、3_胺 甲酿基苯基、4-(N-甲基-胺甲醯基）_苯基、4_(N，N-二甲 基-胺甲醯基）-苯基、4-曱烷磺醯基苯基、3_甲烷磺醯基 苯基、4-胺磺醯基苯基*、4_(N_甲基胺磺醯基）_苯基、4-[N，N-(二曱基）_胺磺醯基]_苯基、4_(N_嗎啉基）磺醯基苯 基、4_氰基苯基、3-氰基苯基、3-硝基苯基、3-胺基-4-曱基-苯基、3-胺基_4_甲氧基苯基、3_胺基_4-氣苯基、4_ 甲氧基-3·確基苯基、2H-吡唑-3-基、5-N-甲基胺甲醯基-噻吩基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基、6-甲氧基-吡 啶-3·基、1H-苯并咪唑-5-基、喹啉-6-基或異喹啉-4- 基，且 124020.doc -13· 200819444 R3及R4各自為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 8·如請求項1之式I化合物，其中 X為CH或N ;
    R為苯基、（尤其3,4,5-)三甲氧基苯基*、（尤其3,4_或3,5_) 二甲氧基苯基*、（尤其4·)(Ν-嗎啉基）苯基、（尤其4·)ν_ (2-甲氧基乙基）-胺甲醯基苯基*或（尤其4_)Ν，Ν·(2_二甲胺 基-乙基）-胺甲醯基苯基*、（尤其4_)二甲胺基羰基_(尤其 3-)甲基-苯基*、（尤其4_)_(較佳4 + (2_甲氧基乙基_派噪_ (尤其1-)基-(尤其3-)·甲基-苯基、（尤其4小比洛咬小美炭 基-(尤其3-)甲基-苯基*、（尤其弘）甲基_(尤其4_)_4_甲基 哌嗪-1-羰基-苯基、（尤其3_或4_)4甲基“辰嗪<•基-苯基*、 (尤其4-)-4-乙基·哌嗪_丨-基_(尤其3_)甲基_苯基*、（尤其 4·)·4_甲基“辰嗪_;ι-基尤其3_)氰基_苯基、（尤其㈠旅 嗪-1-基-苯基、（尤其〇4-環丙基-哌嗪_丨_基_苯基、（尤 其4-)-4-(2-二甲胺基乙基）“辰嗪小基_(尤其3_)甲基-苯基*、 (尤其4_)4_異丙基-哌嗪-1-基Μ尤其3-)甲基_苯基*、（尤 其4-)Ν，Ν-二乙基胺基羰基_(尤其3_)甲基_苯基*、1尤其4_) 4-乙基哌嗪·幾基·(尤其3_)甲基_苯基、（尤其外⑷乙 基派嗪小基甲基Η尤其3-)甲基-苯基、（尤其4多甲基 胺基幾基尤其3-)甲基苯基、（尤其4从(3,3,3_三氣丙 基）-哌嗪-1-基-(尤其3-)甲基-苯基、（尤其4_)·4_(2_(ν，，Ν，_ 二甲基胺基）乙基-胺基羰基-(尤其3_)甲基·苯基、（尤其4_ 甲烧磧醯基-苯基*、（尤其4韻尤其2〇•氧代^比口各咬小 124020.doc -14- 200819444 f]-苯基、（尤其4_)N，N_二乙基胺基幾基·（尤其㈠甲氧基 本基、（尤其3_)·4·甲基哌嗪小基_(尤其4_)甲基-苯基、 (尤其3-)-4-甲基旅嗓]_基_(尤其4_)甲氧基-苯基*、（尤其 3- 或4·ΗΝ_嗎啉基）甲基_(尤其4_或㈠甲基-苯基、（尤其 2_)乙醯胺基-二氫節_(尤其㈠基、（尤其2_)氧代-w•二氯 。引哮-(尤其5_)基、（尤其4_)曱基亞續醯基苯基、（尤其心) 甲氧基笨基、（尤其4-)甲基·（尤其3_)甲氧基苯基、（'尤其 4- )-Ν-(2-甲氧基乙基）-胺基羰基_苯基、（尤其4_州，冰二 甲基胺甲醯基·苯基、（尤其3_)甲炫續醯基胺基-苯基、 (尤其4-)甲氧基羰基_(尤其3_)甲氧基_苯基、（尤其4_) Ν，Ν-二甲基胺甲醯基_(尤其3_)甲氧基_苯基、（尤其4 + (4-環丙基-哌嗪-丨·基）_(尤其3_)甲基_苯基*、（尤其4_)-Ν_ (2-(NW-二甲基胺基乙基）_Ν_甲基_胺甲醯基_(尤其3_)甲 基-苯基*、1，3-二甲基-氧代_1Η-吡啶_5_基、（尤其弘或乒） (Ν-嗎咐基）-(尤其4_或3_)甲基苯基*、（尤其4·)(ν·嗎啉 基）甲基-(尤其3-)甲基-苯基、（尤其4-)嗎琳_ι_幾基_(尤其 3-)甲基-苯基、（尤其4-)-Ν-2-(甲氧基乙基）胺基羰基_(尤 其3-)甲基-苯基、（尤其4-)_Ν_(3_νι，Νι_二甲基胺基丙基） 胺基-羰基-(尤其3-)甲基-苯基、（尤其5_>甲基_(尤其6_) 甲氧基·吡啶-3-基、（尤其4-)二甲基胺甲醯基_(尤其3,5_) 二曱基-苯基、（尤其4-)二甲基胺甲醯基_(尤其乙基-苯 基、（尤其4_(4-)Ν，Ν-二甲基胺甲醯基_(尤其3·)甲基-苯基 或（尤其4-)(Ν-嗎琳基）-(尤其3-)氰基-苯基； R2為苯基、（尤其4-)甲基苯基、（尤其3_)甲基苯基、（尤 124020.doc •15- 200819444 其2-)甲基苯基、（尤其4-)_羥甲基_苯基、（尤其胺甲 基-笨基、（尤其3-)胺甲基-苯基、（尤其4 _)乙醯胺基甲基_ 苯基*、（尤其4-)甲烷磺醯胺基甲基_苯基、（尤其3_)乙醯 胺基甲基_苯基、（尤其3-)甲烷磺醯胺基甲基_苯基*、（尤 其4-)甲烷磺醯胺基甲基_苯基、（尤其4_)(冰甲基胺甲醯 基）-甲基苯基*、（尤其4-)甲烷亞磺醯基甲基苯基、（尤其 4-)甲烷磺醯基甲基苯基、（尤其3_)氣苯基、（尤其3_)羥基 p 苯基、（尤其心）甲氧基苯基、（尤其3-)甲氧基苯基*、（尤 其2_)甲氧基苯基、（尤其4-)胺基苯基、（尤其3_)胺基苯 基、（尤其2-)胺基苯基、（尤其3_)N-甲基胺基_苯基、（尤 其4-)N，N-二甲基胺基-苯基*、（尤其4_)乙醯胺基-苯基、 (尤其3-)乙醯胺基-苯基、（尤其‘）甲烷磺醯基胺基-苯基*、 (尤其4-)甲烷磺醯基胺基—苯基、（尤其3_)甲烷磺醯基胺 基-苯基*、（尤其4-)胺甲醯基苯基、（尤其3_)胺甲醯基苯 基、（尤其4-)(N_甲基-胺甲醯基）_苯基、（尤其肛穴队…二 ( 甲基-胺甲醯基苯基、（尤其4-)甲烷磺醯基苯基*、（尤 其甲烷磺醯基苯基、（尤其4_)胺磺醯基苯基*、（尤其 4-KN-曱基胺磺醯基）_苯基*、（尤其4〇[n，n_(二甲基胺 石頁醯基]_苯基、（尤其心)(N-嗎啉基）磺醯基笨基、（尤其4_) 氰基苯基、（尤其3-)氰基苯基、（尤其3_)硝基苯基、（尤 其3-)胺基-4-曱基_苯基、（尤其3_)胺基曱氧基苯基、 (尤其3-)胺基-4-氣苯基、（尤其4〇甲氧基_3_硝基苯基、 (尤其4-)嗎啉_4_基甲基-苯基、（尤其3_)甲基_(尤其4_)嗎 啉-4-基甲基-苯基*、（尤其3_)氟_(尤其4_)嗎啉_4_基曱基_ 124020.doc -16- 200819444
    苯基*、（尤其4_)S，S_二氧代-硫代嗎琳_4_基甲基苯基*、 (尤其3,5-)二氟_(尤其4_)嗎啉_4·基甲基_苯基、（尤其3_) 氟(尤其4-)S，S-二氧代-硫代嗎琳+基甲基-苯基尤 其3,5〇二氟尤其4_)s，s.二氧代_硫代嗎琳冰基甲基-苯 基*、（尤其3-)三氟甲基_(尤其4_)嗎琳冰基甲基·苯基、 (尤其3,5-)二氣_(尤其4-)[(較佳句乙酿基_派唤小基]甲 基苯基（尤其3,5-) 一氟_(尤其4_)(較佳4_)派嘻^·基]甲 基-苯基、（尤其4_)[(較佳4_)f基^-基]甲基-苯基、 (―尤其3,5·)二氟_(尤其4·)[(尤其3)氧代_派唤小基]甲基_ 苯基（尤其3,5-)二說·（尤其4_)[(較佳4_)甲基尤其㈠氧 代-旅嗪小基]甲基_苯基、（尤其心）咪唑小基甲基-苯 基、（尤其4-)-4_甲基派嗪-1·幾基-苯基、（尤其4·)嗎啉-4_ 叛基苯基*、（尤其2m(尤其4_)嗎琳_4_幾基-苯基*、 (尤八3 )甲基-(尤其4_)嗎琳羰基_苯基*、（尤其3 5__) 一 氟-(尤其4-)嗎琳_4_幾基苯基、（尤其4_瓜8_二氧代-硫代 嗎琳-4-幾基-苯基、（尤其3_)_氣_(尤其4_)s，s•二氧代·碗 代嗎琳-4-幾基苯基*、（尤其4·)嗎琳-4·幾基甲基-苯基^ (尤其3-)氟-(尤其4_)嗎啉_4_羰基甲基-苯基*、[(尤其4_) 嗎琳-4-幾基-(U，二甲基）^基]_苯基、（尤其4_)s，s_二氧 代-硫代嗎琳I幾基甲基-苯基*、（尤其3-)氟·（尤其4_) s，s-二氧代-硫代嗎啉_4_羰基甲基_苯基*、2h•吡唑_(尤 其3_)基、（尤其5-)N-甲基胺甲醯基_噻吩基、（尤其4_)吡 啶基、（尤其3十比咬基、（尤其2十比咬基、（尤其6_)甲氧 基·吡啶-(尤其3-)基、1H-苯并咪唑_(尤其5_)基、喹啉_ 124020.doc -17- 200819444 (尤其6-)基或異喹啉_(尤其4_)基， (其中仏有星號”"之部分基團係尤其較佳的，如同在"尤 其之後給出之位置上之部分基團）且 R3及R4各自為氫； 或其醫藥學上可接受之鹽。 9.如請求項1至8中任一項之式J化合物，其係選自具有以下 名稱之化合物之群： c (7_間甲苯基-苯并气哇·2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_胺； (7-苯基-苯并噚唑_2_基）_(3,4,5_三甲氧基-笨基）_胺； (7-吼咬·3_基-苯并十坐·2基）_(3,4,5_三甲氧基-苯基 胺； [7-(3-曱氧基-苯基）_笨并喝唑-2_基]_(3,4,5_三甲氧基_苯 基）-胺； [7-(2-曱氧基-苯基）_苯并吟唑基卜（3,4,5_三甲氧基-苯 基）-胺， C [7_(3_經基·•苯基）·苯并号嗤_2_基]-(3,4,5-三曱氧基苯基）_ 胺； [7-(4-甲氧基-苯基）_苯并吟唑|基]_(3,4,5_三甲氧基-苯 基）-胺， (7-異喹啉-4-基-苯并唠唑-2-基）_(354,5•三甲氧基-苯基> 胺； [7-(3-氣苯基）-苯并今哇_2•基H3,4,5_三甲氧基_苯基）_ 胺； [7-(3-胺基-苯基）-苯并唠唑_2-基]-(3,4,5-三甲氧基_苯基）_ 124020.doc -18- 200819444 胺； 4,5-三甲氧基-苯基）_ [7_(4_胺基-苯基）·苯并唠唾_2_基]_(3, 胺； C、 [7·(6_甲氧基-σ比口定·3_其〗贫# 疋3基）_本开、唑_2_基]_(3,4,5_三 基-苯基）-胺； [7_(3_胺基-4_甲基-苯基 >苯并呤唑_2_基卜(3 * ^三 基-苯基）-胺； ’ ’ 一 [7-(2_胺基-苯基）-苯并p号唾基]_(3〆= 胺； 甲氧 甲氧 甲氧基-苯基 胺； (7-啥琳-6-基-笨并十圭_2•基）_(3,4,5_三甲氧基·苯幻_ 甲醯 4-[2-(3,4,5-三甲氧基_苯基胺基）_笨并啰唑_7_基]_苯 胺； 7-(4 -甲烧石頁醯基-苯基）-苯并π号嗤_2_基]-(3,4 5_二甲氧某 苯基）-胺；
    4-[2-(3,4,5-二甲氧基-苯基胺基）-苯并吟唑·7_基]-苯磺醯 胺； 4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_苯并p号唑-7_基]-苯甲 腈； [7-(2H-吡唑-3-基）-苯并嘮唑-2-基]-(3,4,5-三甲氧基_苯 基）-胺； N-甲基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-笨并p号唾_7_基]_ 苯磺醯胺； N，N-二曱基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并$唾· 124020.doc -19- 200819444 7-基]-苯磺醯胺； {7-[4-(嗎啉-4-磺醯基）_苯基]-苯并噚唑_2_基卜（3 4 $二 曱氧基-苯基）-胺； N-甲基-4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_苯并唠唑_7_基]_ 苯甲醯胺； N，N-二甲基-4-[2_(3,4,5_三甲氧基-苯基胺基）_苯并噚唑_ 7-基]-苯甲醯胺； N-{4-[2-(3,4,5 -二甲氣基-苯基胺基）_苯并坐_7_基]_苯 基卜甲烷磺醯胺； Ν-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_笨并吟唑_7_基]_苯 基}-乙酿胺， Ν-{3-[2-(3,4,5-二甲氧基-苯基胺基）_苯并ρ号嗤_7_基]_苯 基卜乙醯胺； [7-(4-胺甲基-本基）-本弁ρ亏峻-2 -基]-(3,4,5 -三甲氧笑·苯 基）-胺， Ν-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并呤唑-7•基]-苯甲 基}-乙醯胺； Ν-{4-[2-(3,4,5 -二甲氧基-苯基胺基）-苯并ρ号唾_7_基]_苯甲 基卜曱烷磺醯胺； [7-(3-胺甲基-苯基）-苯并吟唑-2-基]-(3,4,5-三甲氧基_苯 基）-胺； N-{3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并吟唑-7_基]_苯甲 基}-乙醯胺； 2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并嘮唑-7_基]_嗟吩-2_甲 124020.doc -20- 200819444 酸甲基醯胺； [7-(111-苯并咪唑-5-基）_苯并嘮唑-2-基]_(3,4,5_三甲氧基_ 苯基）-胺； [4-(4-胺基-苯基）-唠唑并[5,4_c]n比啶_2_基]-(3,4,5_三甲氧 基-苯基）-胺； [4-(3-胺基-苯基）-呤唑并[5,4_(：]11比啶_2_基]_(3,4,5_三甲氧 基-苯基）-胺； 4-[2·(3,4,5 -二甲氧基_苯基胺基）_吟唑并[5,4_c]吡啶_心 基]-苯磺醯胺； [7-(3 -甲氧基-本基）_笨并$峻_2-基]-(4-嗎琳-4-基·«苯基）_ 胺； [7-(4-胺基-苯基）-笨并呤唑_2_基卜(4_嗎啉基-苯基）_ 胺； N-{4-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基胺基）_苯并哼唑_7_基]_苯基}_ 甲烷-磺醯胺； [7-(3-胺基-苯基）-笨并呤唑_2_基卜（6_嗎啉_4_基_吡啶 基）-胺； N-(2-曱氧基-乙基）-4-[7-(4-胺磺醯基-苯基）·苯并啰唑_2_ 基胺基]-苯甲醯胺； N-(2-二甲胺基-乙基）-4-[7-(4-胺磺醯基_苯基）_苯并呤唑_ 2-基胺基]-苯甲醯胺； 4-[2-(3,4-一甲氧基-苯基胺基）_苯并呤唑_7_基]_苯磺醯 胺； 4-[2-(3,4-二甲氧基-苯基胺基）_笨并啰唑_7_基]_n_甲基· 124020.doc -21 - 200819444 苯磺醯胺； 4-[2-(3,5-二甲氧基-苯基胺基）-苯并吟唑-7-基]-苯石黃酿 胺； N-曱基-2-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并p号唾_7_ 基]-苯基}-乙醯胺； N-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并号唾基]-苯甲 基}-甲烧石黃酿胺；及 [7-(4-甲烷亞磺醯基甲基-苯基苯并嘮唑_2_基]_(3,4,5_三 甲氧基-苯基）-胺； [4-(4-胺基_苯基）-吟唑并[5,4_c]吡啶-2-基]-(3,4,5-三甲氧 基-苯基）-胺； (7-鄰甲苯基-苯并唠唑-2-基）-(3,4,5-三甲氧基-苯基）_胺； 3-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）_苯并嘮唑-7_基]_苯甲 腈； (7-吼啶-2-基-苯并嘮唑-2_基）·（3,4,5_三甲氧基·苯基）_ 胺； 3-[2-(3,4,5-三曱氧基_苯基胺基）_苯并噚唑_7_基]_苯甲醯 胺； [7-(3-硝基-苯基）_笨并嘮唑_2_基]·(3,4,5_三甲氧基-苯基）_ 胺； [7-(3-甲烷磺醯基_苯基）·苯并呤唑_2_基]_(3,4,5_三曱氧 基-苯基）-胺； 甲土 3 [2 (3,4,5-二甲氧基-苯基胺基）-笨并号唆_7_基]_ 苯石黃酿胺； 124020.doc -22- 200819444 口号σ坐-2-基]-(3,4,5-三甲 口号°坐-2-基]-(3,4,5-三甲 [7-(4-甲氧基_3_硝基_苯基）_苯并 氧基-苯基）-胺； -2-基]-(3,4,5-三甲氧基 [7-(3-胺基-4-氯-苯基）_苯并呤唑 本基）-胺； [7-(3-胺基甲氧基_苯基）_苯并 氧基-苯基）-胺； -2-基：K3,4,5_三甲氧基_ [7-(4-二甲胺基-苯基）_苯并噚唑 苯基）_胺；
    叫3-[2-(3,4,5_三甲氧基_苯基胺基）苯和m 基卜甲烷磺醯胺； 土 或其醫藥學上可接受之鹽。 10·如請求項1至8中任一頊彳 1項之式1化合物，其係選自具有以下 名稱之化合物之群： ㈣-胺基-苯基)_苯并十坐_2_基]_(4_嗎啉_4_基-苯基)_ 版， Ν-{4-[2·(3,4,5•三甲氧基_苯基胺基）·㈣并μ寸比咬 4-基]-苯甲基}_甲烷磺醯胺； (氟4馬琳基甲基-苯基）-苯并号唾_2-基胺基] 2，Ν，Ν-三甲基苯甲醯胺； 土 4 {7-[4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉_4_基甲基二氟_苯 基]-苯并十坐-2-基胺基}_2，Ν，Ν·三甲基·苯甲醯胺； [4 (2-{4.[4-(2-甲氧基_乙基）基]_3_甲基_苯基胺 土 }_苯并呤唑基）-2_甲基-苯基]-嗎啉-4-基·甲酮； •氟_4_嗎琳_4_基甲基·苯基）苯并料_2基胺基卜 124020.doc -23- 200819444 2 -甲基-苯基卜吼洛。定-i_基-甲酮，· 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4_基甲基_苯基 > 苯并吟唑基胺 基]-2，N，N-三甲基-苯甲醯胺； 2，N，N-三甲基_4_{7_[4-(嗎啉_4_羰基）_苯基]-苯并崎唑-2_ 基胺基卜苯甲醯胺； 2，N，N_三甲基_4_{7_[4_(2_嗎啉·4_基氧代-乙基）苯基卜 苯并呤唑-2-基胺基卜苯甲醯胺； 〇 4_[7-(4-甲烷磺醯基甲基-苯基）-苯并崎唑-2-基胺基卜Ν，Ν- 一甲基-苯甲醯胺； 2-(4-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪4_羰基）_苯基胺基]_苯并 口号嗤基卜苯基）-1-嗎琳-4·基-乙酮； 2-(2-氟_4气2_[3_甲基-4_(4_甲基_哌嗪羰基苯基胺基卜 苯并π唑-7-基卜苯基兴^嗎啉_4_基-乙酮； 2 (4-{2-[4-(4-甲基_哌嗪基）·苯基胺基卜苯并呤唑_7_ 基卜苯基）-1-嗎啉-4_基_乙酮； V (2_氟-4-{2β[4_(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基胺基]-苯并嘢唑_ 7-基卜苯基）_嗎啉_4_基_甲酮； 4_{7_[2-氟-4-(嗎啉_4_羰基）_苯基]_苯并嘮唑_2_基胺基卜 2，N，N-三甲基-苯甲醯胺； 4-(7_{4-[2-(1，1_二氧代_u*6*_硫代嗎啉_4·基>2·氧代-乙 基]_苯基卜苯并啰唑-2-基胺基）-2，Ν，Ν_三甲基-苯甲醯 胺； 4_{7_[3-氟-4-(嗎啉-4_羰基）_苯基卜苯并呤唑_2_基胺基卜 2，N，N-三甲基·苯甲醯胺； 124020.doc -24- 200819444 Mr[4'(u·二氧代·1λ*6*-硫代嗎啉基甲基）_苯基]·-并坐·2-基胺基卜2，N，N-三甲基-苯甲醯胺； 本 d，1·二氧代-1λ*6*-硫代嗎啉_4·基）你氟_4_(2_[4_( 基Hi-基）-苯基胺基]-苯并十坐·7_基}_苯基）_甲_ . ([Ή·甲燒亞續醯基甲基·苯基）_苯#十坐_2_基胺基 2，Ν，Ν_三甲基_苯甲醯胺； 土 (2-甲基·4_{2_[4_(心甲基-派嗪_卜基）_苯基胺基]-笨并号 吐-7-基卜苯基）-嗎琳基-甲_ ; (Η [2-(1，1-一氧代_1λ*6*_硫代嗎啉_4·基）·2_氧代_乙 基]-3-氟-苯基卜苯并呤唑_2_基胺基）_2，Ν，Ν_三甲基_苯甲 醯胺； 4-{7-[4-(1，1-二氧代-1?1*6*_硫代嗎啉·4_基甲基>3_氟_苯 基]-笨并呤唑-2-基胺基卜2，Ν，Ν-三甲基-苯甲醯胺； 2，Ν，Ν-二甲基_4]7_[3-甲基-4_(嗎啉_4_羰基）_苯基]_苯并 噚唑-2-基胺基卜苯甲醯胺； 2，Ν，Ν-三甲基_4-[7-(4-嗎啉-4-基甲基_3_三氟曱基_苯基）_ 苯并嘮唑-2-基胺基]-苯甲醯胺； [4-(4-乙基-哌嗪基）_3_甲基_苯基]_[7-(3_氟_4_嗎啉_4· 基甲基-苯基）-苯并号嗤-2-基]-胺； {7-[4-(1，1-二氧代·1λ*6*·硫代嗎啉_4_基甲基）_3_氟-苯 基l·苯并％唑-2-基}-[4-(4-乙基_哌嗪―卜基-甲基_苯 基]-胺； {7-[4-(1，1-二氧代_1λ*6ι硫代嗎啉_4_基甲基）_苯基]-苯 并5唑-2-基卜[4-(4-甲基-哌嗪-；[•基）_苯基卜胺； 124020.doc -25- 200819444 5_{7-[3_氟·4-(嗎啉_4_蒈酮基苯基]-苯并 基}-2-(4-曱基-派嗪小基）_苯甲腈； 基胺 {2-氟-4-[2-(4-哌嗪_丨_基_苯基胺基）_笨并呤唑 基}-嗎啉-4-基·甲酮； -基l·苯 垸續醯基_ [4·(4·乙基-娘嗪-1-基）-3-甲基-苯基]·|>(4-甲 苯基）-苯并呤唑_2_基]_胺； 4-{2-[4-(4_甲基_旅嗪小基）_苯基胺基]_笨并啰唑_ 苯磺醯胺； ~ 土}
    (4-{2-[4-(4-乙基_哌嗪_丨_基）_>甲基_苯基胺基]_笨并唠 唑-7-基}-2_氟-笨基）_嗎啉基-甲酮； Ύ {7-[4-(1，1-二氧代-u*6*_硫代嗎啉_4_基甲基二氟 苯基]-苯并吟唑_2_基}_[4_(4_甲基-哌嗪_丨_基）_苯基卜胺· (4·{7-[4-(1，ΐ-二氧代 _u*6*•硫代嗎啉 _4_基甲基）_3 $ 一 氟-苯基]-苯并唠唑_2_基胺基卜2_甲基_苯基）_ σ比咯啶_ 1 基-曱綱； (4-{2_[4-(4-環丙基-哌嗪-1-基）-苯基胺基]-苯并，号唑 基}-2-甲基-苯基）_嗎啉基-甲酮； [7-(3,5_二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并呤唑_2_基]_[4_ (4_乙基-旅嗪-1-基）-3-甲基-苯基]-胺； {4 [7 (3,5 一氣-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-苯并p号嗤_2_基胺 基]-2—甲基-苯基}-吡咯啶_1-基-甲酮； {4-[4-(2-二甲胺基-乙基）“底嗪-1-基]_3-甲基-苯基}·[7_(心 甲烧績醯基_苯基）_苯并嘮唑-2-基]-胺； {7-[4-(1，1-二氧代_u*6*-硫代嗎啉_4_基甲基）_3,5_二氟_ 124020.doc -26- 200819444 ]本并号唾_2-基}-[4-(4-異丙基_派唤基）·3_甲美_ 苯基l·胺； " [({々[^(之-二甲胺基-乙基卜旅嗓-^基卜^^甲基-苯基 胺基}苯并3唑_7_基）_2_甲基-苯基]-嗎啉; [(乃一氟-4-嗎淋-4-基甲基-苯基）_苯并，:嗤基胺 基]_Ν，Ν-二乙基·2·甲基·苯甲醯胺； { [7(3,5 - 一氟-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-苯并p号嗤_2_基胺 基]_2_甲基-苯基}-(4-乙基-哌嗪-ΐ_基）-甲酮； [4-(4-異丙基-π辰嗪小基）_3_曱基-苯基]_[7-(4·甲烷磺醯 基-苯基）-苯并吟唑_2_基]-胺； (4_{2_[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-苯基胺基]-苯并^ 峻-7-基}-2-甲基-苯基）_嗎啉_4_基-甲酮； {4 [4 (2 一甲胺基-乙基）-旅嗓-1-基]-3 -甲基-苯基}_{?_ [4-(1，1·二氧代_1λ*6*硫代嗎啉_4-基甲基）_3,5_二氟·苯 基]-苯并唠唑-2-基}-胺； {7-[4-(1，1-二氧代<^*6*-硫代嗎琳-4·基甲基）_3,5-二氟· 苯基]-苯并唠唑_2-基}-{4-[4_(2-甲氧基-乙基）-哌嗪 基]-3-曱基-苯基}_胺； (4-{2-[4·(4-乙基-哌嗪-^基）」-甲基-苯基胺基]_笨并吟 唑-7-基}-2,6-二氟-苯基嗎啉_4_基-曱酮； {2-甲基-4-[7-(3-甲基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并气哇_ 2-基胺基]-苯基卜π比洛咬_ι_基-甲酮； 2-(4-{2-[4-(4-乙基·哌嗪4_基）-3-甲基-苯基胺基]_苯并呤 峻-7_基}-苯基）-2-甲基-1-嗎啉-4-基-丙-1-酮； 124020.doc -27- 200819444 { [4 (4-乙基-旅π秦_ι_基）·3_甲基·苯基胺基]-苯并p号嗤_ 7-基卜苯續酿胺； [4_(4_%兩基-哌嗪-1-基）-苯基]-[7-(4-甲烷磺醯基-苯基）_ 苯并’唑基]胺； [4_(4-環内基-哌嗪-1-基）-苯基]-{7-[4-(1,1-二氧代·1λ*6*- 石瓜代嗎琳·4_基甲基）_3,5_二氟-苯基]-苯并噚唑_2_基卜 胺； [7β(4-甲燒磺醯基-苯基）_苯并啰唑-2_基]_{4_[4_(2_甲氧 基-乙基哌嗪-1-基]_3_甲基-苯基卜胺； (1,1 一氧代硫代嗎啉-4-基）-(4-{2-[4-(4-乙基-哌 〃 基甲基-苯基胺基]-苯并^号唾-7-基}-苯基）_甲 酮； 《[4-(4-乙醢基-派α秦-i_基甲基）_3,5_二就-苯基]-苯并 坐_2_基胺基}-Ν，Ν-二乙基·2-甲基-苯甲醯胺； [7 (3’5-二敗-4-旅唤-1-基甲基-苯基）-笨并喝*。坐_2-基胺 基]_Ν，Ν-二乙基_2-曱基-苯甲醯胺； C4_{2_[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基）_3_甲基-苯基胺基卜苯并 崎唾-7-基卜2-氟-苯基）-嗎啉-4·基-甲酮； 4_[7-(3,5-二氟-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-笨并吟唆_2-基胺 基]·2，Ν-二曱基-苯甲醯胺； [7_(3,5-二敗-4-嗎琳-4-基甲基-本基）-苯并11号11坐_2-基]_{3-甲基-4-[4·(3,3,3-三氟-丙基）-旅嗓-1-基]•笨基卜胺； 4·[7-(3,5-二氟-4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-笨并ρ号吐_2_基胺 基]-Ν-(2-二曱胺基-乙基）-2·甲基-苯甲醯胺； 124020.doc -28 - 200819444 n _|/L 1，i_二氧代-ΐλ*6*·硫代嗎啉_心基）_2-氧代乙 基]苯基}苯并％唑_2_基胺基）_Ν，Ν_二乙基_2_甲氧基_苯 甲醯胺； 2-{4-[2-(4-甲燒磺醯基-苯基胺基）_苯并喝唑基]-苯 基}-1-嗎琳_4-基-乙g同； 1-(4_{7-[4·(1’1-二氧代_u*6*_硫代嗎啉基甲基）_3,5_ 氣本土]本并$唾基胺基}_苯基）_σ比洛咬酮；
    1-{4-[7-(3,5-二氟|嗎#_4_基甲基·苯基 >苯并十坐·2_基 胺基]-苯基卜吡咯啶_2_酮； (4-{2*甲氧基心甲基-旅嗓-1-基）-苯基胺基>苯并吟 唑-7-基}_2_甲基_笨基)_嗎啉冰基·甲酮； {7-[4-(1，1-二氧代 代嗎啉 _4_基曱基二氟 _ 苯基]苯并^坐-2-基卜[3-(4-甲基-旅嗪_1_基）_苯基卜胺； (甲土 4 {2 [3-(4-甲基_旅嗓_卜基）_苯基胺基]-苯并号 唑-7-基卜苯基）_嗎啉_4_基-甲酮； {7 [4 (1，1_ 一氧代_1λ*6*·硫代嗎啉_4_基甲基二氟- 苯基]•苯并十坐々_基}•卜甲氧基_3_(4_甲基_旅嗪+基）_ 苯基]-胺； {2-氟-4_[2-(3_甲基_4_嗎啉基曱基_苯基胺基）_笨并呤 唑-7-基]-苯基}•嗎琳_4•基_甲酮； Ν-{5-[7-(3-氟-4-嗎啉_4_基曱基_苯基 >苯并嘮唑基胺 基]-二氫茚_2_基}-乙醯胺； Μ_(5_{7_[4-(1，1-二氧代_u*6*_硫代嗎啉基甲基苯 基]笨并Ρ号唾基胺基}_二氫節-2·基）-乙醯胺； 124020.doc -29- 200819444 5-[7-(3，5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基）_苯并嘮唑-2-基胺 基]-1，3 -二鼠-ϋ引ϋ朵-2 -酉同， 2-{4-[2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基胺基）-苯并崎唑-7_基]-苯 基} -1 -嗎嚇^ - 4 -基-乙明， [7-(4-咪唑-1-基甲基-苯基）-苯并噚唑-2-基]-(3,4,5-三甲 氧基-苯基）-胺， {7-[4_(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-苯并嘮唑-2-基}-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-胺； [7-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-苯并呤唑-2-基]-(3,4,5-三甲 氧基-苯基）-胺； 4-[2-(4-甲氧基-苯基胺基）-苯并嘮唑-7_*]-N-甲基-苯磺 醯胺； 1-嗎啉-4-基-2-{4-[2-(3,4,5-三甲氧基-苯基胺基）-苯并噚 σ坐-7 -基]-苯基}-乙嗣， 嗎啉-4-基-{4-[2-(3,4,5-三曱氧基-苯基胺基）-苯并噚唑-7-基]-苯基}-甲嗣， (4-甲基-哌嗪-1-基）-{4-[2-(3,4,5·三甲氧基-苯基胺基）-苯 并吟唑-7-基]-苯基}_甲酮； {4-[2-(3,4,5-三曱氧基-苯基胺基）-苯并崎唾-7-基]-苯基}_ 甲醇； 4-[2-(3-甲氧基-4-甲基-苯基胺基）-苯并噚唑-7-基]_Ν-甲 基-苯磺醯胺； Ν - (2 -甲乳基-乙基）-4-{7-[4-(嗎琳-4 -援基）-本基]本并口号 唑-2-基胺基卜苯甲醯胺； 124020.doc -30- 200819444 N，N-二甲基_4_[7_(4_胺磺醯基_苯基）_苯并噚唑_2-基胺 基l·苯曱醯胺； N-(2-甲氧基-乙基）-4-{7_『4_(2 土 J — W P V馬啉-4·基-2-氧代-乙基）- 苯基]-苯并啰唑-2_基胺基}_苯甲醯胺； Ν-(3·{7-[4·(嗎琳_4，基）苯基]_笨并十基胺基卜苯 基）-甲烷磺醯胺； 2_甲氧基-4-{7-[4_(嗎琳_4·幾基）_笨基]_苯并十坐_2_基胺 基卜苯甲酸甲酯；
    2-甲氧基-Ν，Ν-二甲基-4-{7_[4_(嗎啉_4_羰基）_苯基]•苯并 哼唑-2-基胺基}-苯甲醯胺； 2-甲基-2-(4-{2·[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）_苯基胺基]_苯并唠 唑-7-基}-苯基）-1_嗎啉·4_基-丙-^酮； [4-(3,5-二氟-4-嗎琳-4-基甲基_苯基）^号唑并[5,4-cp比啶_ 2-基]-[4-(4_乙基·派嗪小基）_3_甲基-苯基]•胺； {4-[4-(1，1-二氧代_1λ*6*_硫代嗎啉基甲基）_3,5_二氟· 苯基]-嘮嗤并[5,4-cp比啶-2·基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1·基）_3-甲基-苯基]-胺； [4-(4-ί衣丙基-旅嘻_1_基）_3_曱基-苯基]_{7-[4-(1，1-二氧 代-1λ*6*-硫代嗎啉-4-基曱基）-3,5-二氟-苯基]-苯并唠唑_ 2 -基卜胺； (4-{2-[4-(4-環丙基- π辰嗪_1_基）-3 -甲基-苯基胺基]-笨并口号 唑-7-基}-2-甲基-苯基）_嗎啉-4-基-甲酮； (4-{2-[4-(4-環丙基-哌嗪-1-基）-3-曱基-苯基胺基]-笨并1 唑-7-基卜2-氟-苯基）_嗎啉-4-基-甲酮； 124020.doc -31 - 200819444 2_(4_{2_[4_(4_環丙基“底。秦小基）1甲基-苯基胺基]-苯 十坐-7-基}-苯基）-2_甲基·卜嗎淋+基,]-酮，· 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉_4_基甲基_苯基）_苯并噚嗤·2_ 基]善（2-二甲胺基·乙基）_2鼻二甲基_苯甲醯胺；土 Ν-(2-二甲胺基-乙基二氧代*_硫代嗎 基甲基>3’5_二1苯基]•苯并㈣_2_基胺基卜冰 二甲基-苯甲醯胺；
    [4-(4-環丙基士秦+基）_3_甲基_苯基Η7_(3,5_二氣冰嗎 啉-4-基甲基-苯基）_苯并哼唑_2_基]•胺； 5-[7-(3,5-二敗斗嗎啉_4_基甲基_苯基)·苯并十坐_2·基胺 基]-1，3-二甲基— 1Η-。比咬_2_酮； (4-{2-[4_(4_環丙基-派嗪+基）_3_甲基苯基胺基]_苯并唠 唑-7-基卜2_甲基-苯基Hu_二氧代〒-硫代嗎啉 基）_甲酮； [7_(3,5_二氣冰嗎啉I基甲基-笨基）-苯并十坐-2-基]-(3 一 甲基-4-嗎啉_4_基-苯基）_胺； •二氧代-1λ*6*_硫代嗎啉_4_基甲基）_3,5_二敗_ 苯基]苯并气„坐_2_基卜(3_甲基_4_嗎琳冬基.苯基）胺； d，1·二氧代-1λ*6*-硫代嗎啉_4_基）·{4_[2·(3_甲基_4_嗎 琳-4-基甲基-苯基胺基）_苯并十坐_7_基]_苯基}_甲酮； {2曱基-4-[2-(3-曱基-4-嗎Κ基甲基_苯基胺基）-苯并 吟嗤·7-基]_苯基卜嗎琳基·甲_ ; 2, I基1{4·[2-(3""甲基冰嗎琳I基甲基-苯基胺基>笨 并号坐-7-基]-苯基卜1-嗎κ基丙小酮； 124020.doc • 32 - 200819444 4-{4·[4-(1，1-二氧代 _1?^*6*_硫代嗎啉 _4_基甲基）_3,5_二 氟-苯基]-号嗤并[5,4-c]吨啶_2_基胺基}_2，Ν，Ν-三曱基-苯 甲醯胺； 4-{7-[3,5-二氤-4-(3-氧代-哌嗪-1-基曱基）-苯基]-苯并唠 嗤·2·基胺基}-2，Ν，Ν-三甲基-苯甲醯胺； 4_{2,6-二氟-4-[2-(3_甲基-4-嗎啉_4_基-苯基胺基）-苯并噚 峻-7-基]-苯甲基}_旅嗓; 4-(4-{2-[4-(4-環丙基-哌嗪-1-基）-3-甲基-苯基胺基卜苯并 嘮唑-7·基卜2,6_二氟-苯甲基）-哌嗪-2-酮； 4-{7-[3,5-二氟-4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1_基甲基）_苯基]_ 苯并嘮唑-2-基胺基}-2，N，n_三甲基_苯甲醯胺； 4-{2,6-二氟-4-[2-(3_甲基-4-嗎啉-4-基-苯基胺基）-苯并吟 σ坐_7_基]-本曱基}-1-甲基-旅嗪酮； 4-(4-{2-[4-(4-環丙基-哌嗪-丨-基兴％甲基-苯基胺基]_苯并 吟唾-7-基}-2,6-二氟-苯甲基曱基-旅嗪_2_酉同； (J 4-[7_(4-甲烷亞磺醯基甲基-3-甲基-苯基）-苯并唠唑_2_基 胺基]_2，N，N-三甲基-苯甲醯胺； [4-(4-環丙基-哌嗪-1-基）_3_甲基-苯基]_[7气甲烷磺醯基 甲基-3-曱基-苯基）-苯并号嗤j-基]-胺； [7-(4-曱烷亞磺醯基甲基_3_甲基_苯基）_苯并唠唑_2_基]_ (4-曱基-3-嗎琳-4-基-苯基）_胺·， {4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基）_苯并啰唑_2_基胺 基]-2 -甲基-苯基}•嗎琳-4-基-甲酮； 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉-4-基曱基-苯基）_笨并唠唑_2_基胺 124020.doc -33- 200819444 基]-N-(2-曱氧基-乙基）_2_甲基_苯甲醯胺； 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉基甲基·苯基）_苯并气唑_2_基胺 基]-N-(3-二甲胺基-丙基）·2_甲基_苯甲醯胺，· [7-(3,5-二氟-4-嗎啉_4_基甲基_苯基）_苯并呤唑基] 甲氧基-5-甲基-°比咬_3_基）_胺； 4-[7-(3,5·二氟-4-嗎啉_4_基甲基-苯基）_苯并呤唑_2_基胺 基卜2,6，>1，>1_四甲基-苯甲醯胺； 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉_4_基甲基_苯基）_苯并呤唑_2_基胺 基]-2-乙基-Ν，Ν-二甲基_苯甲醯胺； 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉_4_基甲基_苯基 >苯并咩唑_2_基胺 基]-Ν-(2-甲氧基-乙基）_2，义二甲基_苯甲醯胺； 4-[7-(3,5-二氟-4-嗎啉_4_基甲基_苯基）_苯并唠唑_2_基胺 基]-2-嗎啉-4-基-苯曱腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。 11 ·如睛求項1至8中任一項之式〗化合物，其係用於治療動物 體，尤其人體。 12·如請求項11之式j化合物，其中該用途係用於治療jak2 及/或Jak3激酶介導之疾病。 13· —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至ι〇中任一項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑物質。 14·如明求項13之醫藥組合物，其係用於治療了八^^及/或 JAK3激酶介導之疾病。 15.種如凊求項1至10中任一項之式j化合物之用途，其係 用於製造用於治療JAK2及/或JAK3激酶介導之病病的醫 124020.doc -34- 200819444 藥製劑。 16. 一種製造如請求項1至10中任一項之式〗化合物之方法， 其包含 a)於Suzuki偶合條件下，使式lnt合物，
    (Π) 其中X、R、R3及R4係如請求項1或請求項2至7中任一項 或多項中對式I化合物所定義，且Hal為鹵基，尤其為 溴，與式III之關酸， (III) R2-B(OH)2 其中R2係如對式I化合物所定義， 或其反應性衍生物反應； 或
    b)於Stille偶合條件下，使式π化合物
    R、Sn(alk)3 (m*) 其中R係如對式i化合物所定義且alk為烷基，較佳為c】 124020.doc -35- 200819444 c7烷基； 及視需要，將一可獲得之式1化合物轉化成一不同式1 化合物，將一可獲得之式I化合物之鹽轉化成其一不同 鹽，將可獲得之游離式I化合物轉化成其鹽，及/或自一 I化合物異構趙 % 124020.doc -36- 200819444 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    124020.doc
TW096134606A 2006-09-15 2007-09-14 Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as janus kinases inhibitors TW200819444A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06120733A EP1900729A1 (en) 2006-09-15 2006-09-15 Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200819444A true TW200819444A (en) 2008-05-01

Family

ID=37717673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096134606A TW200819444A (en) 2006-09-15 2007-09-14 Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as janus kinases inhibitors

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8629168B2 (zh)
EP (2) EP1900729A1 (zh)
JP (1) JP5325105B2 (zh)
KR (1) KR20090064389A (zh)
CN (1) CN101516860B (zh)
AR (1) AR062786A1 (zh)
AT (1) ATE532774T1 (zh)
AU (1) AU2007296916B2 (zh)
BR (1) BRPI0716841A2 (zh)
CA (1) CA2660987A1 (zh)
CL (1) CL2007002669A1 (zh)
CO (1) CO6150142A2 (zh)
CR (1) CR10639A (zh)
EA (1) EA200900388A1 (zh)
ES (1) ES2377148T3 (zh)
GT (1) GT200900056A (zh)
IL (1) IL196860A0 (zh)
MA (1) MA30723B1 (zh)
MX (1) MX2009002812A (zh)
NO (1) NO20091469L (zh)
PA (1) PA8748101A1 (zh)
PE (1) PE20080842A1 (zh)
PL (1) PL2066647T3 (zh)
PT (1) PT2066647E (zh)
SM (1) SMP200900023B (zh)
TN (1) TN2009000070A1 (zh)
TW (1) TW200819444A (zh)
UY (1) UY30587A1 (zh)
WO (1) WO2008031594A1 (zh)
ZA (1) ZA200900477B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5788316B2 (ja) 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
EP2318415B1 (en) * 2008-07-15 2013-02-20 Sanofi Oxazolopyrimidines as edg-1 receptor agonists
US20100041891A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010061971A1 (ja) 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ピリジン－３－カルボキシアミド誘導体
EP2518054A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
AR079980A1 (es) * 2010-01-13 2012-03-07 Sanofi Aventis Derivados de oxazolopirimidina sustituida en 2,5,7
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
US8580816B2 (en) * 2011-07-07 2013-11-12 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[5,4-b]pyridine ring
US8907093B2 (en) * 2011-07-07 2014-12-09 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[4,5-c]pyridine ring
CN103102359B (zh) * 2011-11-15 2016-11-09 江苏先声药业有限公司 嘧啶类化合物及其应用
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
WO2014075318A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏先声药业有限公司 嘧啶类化合物及其应用
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
CN103664759A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 常熟市联创化学有限公司 一种3-羟基-2-硝基吡啶的制备方法
WO2015117146A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
EP3102195B1 (en) 2014-02-03 2021-10-06 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
WO2016047678A1 (ja) * 2014-09-25 2016-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP6615983B2 (ja) 2015-08-03 2019-12-04 クワドリガ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化学療法剤としてのβ置換βアミノ酸および類似体ならびにそれらの使用
TW202307005A (zh) 2021-05-28 2023-02-16 美商邊際分析公司 以核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RSK2)之調節劑治療神經病症之方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1382339E (pt) * 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
SE0301373D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10344223A1 (de) * 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
GB0402140D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
ATE497959T1 (de) * 2005-09-02 2011-02-15 Hoffmann La Roche Benzoxazol-, oxazolopyridin-, benzothiazol- und thiazolopyridinderivate
CN101506177A (zh) * 2006-07-21 2009-08-12 诺瓦提斯公司 作为jak激酶抑制剂的2,4-二(芳基氨基)-嘧啶-5-酰胺化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008031594A1 (en) 2008-03-20
CA2660987A1 (en) 2008-03-20
UY30587A1 (es) 2008-05-02
EA200900388A1 (ru) 2009-08-28
SMAP200900023A (it) 2009-05-11
ES2377148T3 (es) 2012-03-22
MX2009002812A (es) 2009-03-31
CN101516860A (zh) 2009-08-26
ATE532774T1 (de) 2011-11-15
PL2066647T3 (pl) 2012-04-30
ZA200900477B (en) 2010-01-27
PA8748101A1 (es) 2009-08-26
IL196860A0 (en) 2009-11-18
KR20090064389A (ko) 2009-06-18
AU2007296916A1 (en) 2008-03-20
JP2010503629A (ja) 2010-02-04
CR10639A (es) 2009-07-03
PT2066647E (pt) 2012-01-17
JP5325105B2 (ja) 2013-10-23
BRPI0716841A2 (pt) 2013-10-01
GT200900056A (es) 2011-11-08
PE20080842A1 (es) 2008-08-11
EP2066647A1 (en) 2009-06-10
AR062786A1 (es) 2008-12-03
CO6150142A2 (es) 2010-04-20
NO20091469L (no) 2009-04-15
US8629168B2 (en) 2014-01-14
CL2007002669A1 (es) 2008-05-09
MA30723B1 (fr) 2009-09-01
SMP200900023B (it) 2009-07-14
AU2007296916B2 (en) 2011-10-06
EP2066647B1 (en) 2011-11-09
EP1900729A1 (en) 2008-03-19
CN101516860B (zh) 2012-06-27
US20100009978A1 (en) 2010-01-14
TN2009000070A1 (en) 2010-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200819444A (en) Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as janus kinases inhibitors
JP5351254B2 (ja) キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
EP3024827B1 (en) Substituted quinazolin-4-one derivatives
AU2012225382B2 (en) PI3 kinase inhibitors and uses thereof
TW200911810A (en) Substituted imidazopyridazines and pyrrolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
BRPI0613870A2 (pt) derivados da pirazol[1,5-a]pirimidinil-7-il amina como inibidores da proteìna quinase
MXPA06005702A (es) Derivados de 1h-imidazoquinolina como inhibidores de quinasa de proteina.
JP2010504933A (ja) Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
EA025322B1 (ru) Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
CN111655261A (zh) 非环状cxcr4抑制剂和其用途
EP4028385A1 (en) Usp30 inhibitors and uses thereof
BRPI0709740A2 (pt) n-(aril- ou heteroaril)-pirazol[1,5-a]pirimidinas nço-substituÍdas na posiÇço 3 como inibidoras de cinase
CN104870451B (zh) 二氢‑吡啶并噁嗪衍生物的固体形式
CA3091202A1 (en) Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
KR20230169977A (ko) Usp30 억제제 및 이의 용도
JP6310474B2 (ja) ジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体の固体形態
WO2013093850A1 (en) Quinoline derivatives