TW202307005A - 以核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RSK2)之調節劑治療神經病症之方法 - Google Patents

以核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RSK2)之調節劑治療神經病症之方法 Download PDF

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Abstract

本揭示內容係關於用於治療神經病症諸如帕金森氏症(Parkinson’s Disease；PD)及阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease)之方法。該方法可包括對有需要個體投與有效量之調節RSK1及/或RSK2之藥劑。

Description

以核醣體蛋白質S6激酶α-1　(RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3　(RSK2)之調節劑治療神經病症之方法
本揭示內容提供用於治療神經病症，特別是神經退化性疾病之方法。可用於本文所述的方法中之組合物包括核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RSK1)及核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RSK2)之調節劑。
蛋白質之核醣體S6激酶(RSK)家族調節不同細胞過程，包括細胞生長、增殖、存活期及運動。RSK家族包括四種脊椎動物同功異型物RSK1、RSK2、RSK3及RSK4且單一家族成員直系同源物亦存在於果蠅(Drosophila)及秀麗隱桿線蟲(C. elegans)中。藉由RSK蛋白質調節的生物功能之多樣性突顯RSK蛋白質作為人類疾病之治療標靶之潛在用途。
核醣體蛋白質S6激酶α-1 (RPS6KA1；RSK1)為RSK家族之90-kDA絲胺酸/蘇胺酸激酶。RSK1在人類血球中高度表現，其與其在發炎過程中之角色一致(圖1B)。在腦內，細胞型特異性轉錄概況及單細胞轉錄體方法顯示在健康組織之小神經膠質細胞(CNS之先天性免疫細胞)中RSK1表現最高，但亦在神經元中以低水平表現(圖2A及圖2B)。
磷酸化RSK1及ERK細胞質聚集物已報告於帕金森氏症(Parkinson’s Disease) (PD)患者之黑質路易氏體(Lewy bodies)中(Zhu等人，Am J Pathol 161(6):2087-2098 (2002))。RSK1可將微管相關蛋白(MAPT) (一種已知在阿茲海默氏症(AD)中聚集之細胞支架蛋白)磷酸化(Virdee等人，FEBS Lett 581(14):2657-62 (2007))。亦稱作Tau，此基因中之突變與額顳葉癡呆(Greaves等人，J Neurol 266(8):2075-2086 (2019))且與PD (Davis等人，Neurobiol Aging (37:209.e1-209.e7 (2016))相關。
核醣體蛋白質S6激酶α-3 (RPS6KA3；RSK2)為RSK家族之90-kDA絲胺酸/蘇胺酸激酶。RSK2作用於Ras/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號傳導路徑。RSK2在認知功能及學習所必需的腦結構中顯著表現(Zeniou等人，Human Molecular Genetics 11(23):2929-2940 (2002))。RSK2中之功能喪失突變牽連科芬-勞里症候群(Coffin-Lowry Syndrome) (CLS)，一種與認知缺陷及行為障礙相關之X性聯智力遲鈍病症(Lim等人，PLoS One 8(9):e74334 (2013))。
本揭示內容部分地基於RSK1及RSK2為神經路徑(諸如PD-及ALS-特異性信號傳導路徑)之調節劑之發現。因此，本文所述的一個態樣提供一種治療神經病症(諸如神經退化性疾病)之方法，該方法包括對有需要之個體投與有效量之調節選自RSK1及RSK2之RSK蛋白質之藥劑。
提供以下實施例。
實施例1係一種治療神經病症之方法，該方法包括對有需要之個體投與有效量之調節RSK1及/或RSK2之藥劑。
實施例2係如實施例1之方法，其中該神經病症為其中在個體中偵測到的RSK1及/或RSK2之表現及/或活性水平高於正常對照之神經病症。
實施例3係如實施例1或2之方法，其中該藥劑調節RSK1。
實施例4係如實施例1或2之方法，其中該藥劑調節RSK2。
實施例5係如實施例1至4中任一項之方法，其中該調節RSK1及/或RSK2之藥劑為小分子、抗體、肽、PROTAC、反義寡核苷酸或RNAi。
實施例6係如實施例1至5中任一項之方法，其中該調節RSK1及/或RSK2之藥劑為小分子。
實施例7係如實施例1至3、5或6中任一項之方法，其中RSK1之調節導致RSK1之表現減少。
實施例8係如實施例7之方法，其中與適宜對照相比，RSK1之表現水平減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
實施例9係如實施例1至3、5或6中任一項之方法，其中RSK1之調節導致RSK1之活性減少。
實施例10係如實施例9之方法，其中與適宜對照相比，RSK1之活性減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
實施例11係如實施例1、2、4至6中任一項之方法，其中RSK2之調節導致RSK2之表現減少。
實施例12係如實施例11之方法，其中與適宜對照相比，RSK2之表現水平減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
實施例13係如實施例1、2、4至6中任一項之方法，其中RSK2之調節導致RSK2之活性減少。
實施例14係如實施例13之方法，其中與適宜對照相比，RSK2之活性減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
實施例15係如實施例1至14中任一項之方法，其中該神經病症為帕金森氏症(PD)、路易氏體型帕金森氏症(PD)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、額顳葉癡呆(FTD)、原發性側索硬化症(PLS)、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth) (CMT；包括4J型(CMT4J))、及尤尼斯-瓦龍症候群(Yunis-Varon syndrome)、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick’s disease)、路易氏體型癡呆、路易氏體疾病、多麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核包涵之疾病、馬理斯科及平野氏體(Marinesco and Hirano bodies)之疾病、Tau蛋白病變(tauopathy)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病變、運動神經病變、感覺神經病變、異常溶酶體貯積病症候群、肌微管性肌病變、肌無力、鎖骨顱骨發育不良(cleidocranial dysplasia)、路易氏體疾病、包涵體疾病、進行性核上神經麻痺症、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、吉蘭-巴雷症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病、法布里氏病(Fabry’s disorder)、戈謝氏病(Gaucher’s disorder)、C型尼曼匹克症(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)、及IV型黏脂貯積病、神經病變、科芬-勞里症候群(Coffin-Lowry Syndrome) (CLS)、X性聯智力遲鈍病症(XLMR)、智能障礙(intellectual disability)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、精神病症、ADHD、精神分裂症、情感病症、重度憂鬱症、憂鬱、I型躁鬱症或II型躁鬱症。
實施例16係如實施例1至14中任一項之方法，其中該神經病症為神經退化性疾病。
實施例17係如實施例16之方法，其中該神經退化性疾病為肌萎縮性側索硬化症(ALS)、額顳葉癡呆(FTD)、阿滋海默氏症、帕金森氏症(PD)、杭丁頓氏舞蹈症、普里昂疾病(prion disease)、路易氏體疾病、弗里德希氏運動失調症(Friedreich’s ataxia)或脊髓肌萎縮症。
實施例18係如實施例16或17中任一項之方法，其中該神經退化性疾病為肌萎縮性側索硬化症(ALS)。
實施例19係如實施例16或17中任一項之方法，其中該神經退化性疾病為帕金森氏症(PD)。
實施例20係如實施例1至3、5至10、或15至19之方法，其中RSK1之調節作用調節RSK1及/或細胞外信號調節激酶(ERK)之聚集或毒性。
實施例21係如實施例1至3、5至10、或15至19之方法，其中RSK1之調節作用調節哺乳動物雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)信號傳導。
實施例22係如實施例1至3、5至10、或15至19之方法，其中RSK1之調節作用調節對STAT1之磷酸化。
實施例23係如實施例1至3、5至10、或15至19中任一項之方法，其中RSK 1之調節作用調節包含CCL2/MCP-1、CCL7/MCP-3及/或CCL8/MCP-2之表現促發炎因子。
實施例24係如實施例1至3、5至10、或15至19中任一項之方法，其中RSK1之調節作用調節暴露於IL6之細胞中顆粒蛋白前體(PGRN)之表現。
實施例25係如實施例1至3、5至10、或15至19中任一項之方法，其中RSK1之調節作用調節微管相關蛋白(MAPT)之磷酸化。
實施例26係如實施例1、2、4至6、或11至19中任一項之方法，其中RSK2之調節作用調節CREN1、ETV1/ER8a及/或NR4A1/NUR77之活化。
實施例27係如實施例1至6、或11至19中任一項之方法，其中RSK1及/或RSK2之調節作用調節YB1、RPS6、EIF4B、BAD及/或DAPK1之磷酸化。
實施例28係如前述實施例中任一項之方法，其中該個體為人類。
實施例29係如實施例28之方法，其中該個體為患有或疑似患有神經病症的人類。
實施例30係如實施例28之方法，其中該個體為患有或疑似患有神經退化性疾病的人類。
實施例31係包含本文所述的RSK調節劑之組合物，其用於治療有需要個體中之神經病症。
實施例32係如實施例31之組合物，其中該RSK調節劑調節RSK1及/或RSK2。
實施例33係如實施例31之組合物，其中該RSK調節劑為RSK1調節劑。
實施例34係如實施例31之組合物，其中該RSK調節劑為RSK2調節劑。
實施例35係如實施例31之組合物，其中該RSK調節劑為RSK1/2雙重調節劑。
實施例36係如實施例31至35中任一項之組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
實施例37係一種本文所述的調節RSK1及/或RSK2之藥劑於製造用於治療有需要之個體中神經病症之藥物之用途。
實施例38係如實施例37之用途，其中該藥劑調節RSK1。
實施例39係如實施例37之用途，其中該藥劑調節RSK2。
實施例40係如實施例5或6之方法，其中該小分子為表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實施例41係如實施例37至39中任一項之用途，其中該藥劑為表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年5月28日申請之美國臨時申請案第63/194,609號之優先權，該案之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例繪示於附圖中。儘管將結合所例示實施例描述本發明，但應理解所例示實施例並非意欲將本發明限制於彼等實施例。相反地，本發明意欲涵蓋可包括在如隨附申請專利範圍所限定的發明內的所有替代例、修改及等效例。
本文使用的章節標題僅用於組織目的而不應解釋為以任何方式限制期望標的。如果以引用方式併入的任何參考文獻與本說明書中定義的任何術語相矛盾，則以本說明書為準。儘管結合各種實施例描述本教示，但無意將本教示限制於此類實施例。相反地，如熟習此項技術者所當明瞭，本教示涵蓋各種替代例、修改及等效例。 A.     定義
除非另有說明，否則用於本說明書及申請專利範圍中之以下術語係針對本揭示內容之目的經定義且具有以下含義。
如本文所用，「RSK」係指90-kDa核醣體S6激酶(RSK)家族，其為高度保守之絲胺酸/蘇胺酸激酶，該絲胺酸/蘇胺酸激酶為Ras-細胞外信號調節激酶(ERK)/絲裂原活化蛋白質激酶(MAPK)信號傳導級聯之下游效應子。RSK家族包括四種脊椎動物同功異型物RSK1至4、及兩種結構相關同源物 - 絲裂原-及應力活化激酶(MSKs)-1及2。
如本文所用，「RSK1」係指任何RSK1蛋白質，該RSK1蛋白質可容易地由熟練技術者在Genbank獲得。RSK1之實例包括(但不限於)具有GenBank寄存編號AL109743.4、AL627313.16 (65630..110901)、CH471059.2、EAX07799.1、EAX07800.1、AK092955.1、AK225672.1、AK292722.1、AK294818.1、AK299007.1、AK315730.1、BC014966.1、BC039069.1、BF982517.1、BM836865.1、DC428094.1、L07597.1、AL837508.21 (24057..64567)、CH466552.2、AF084468.1、AK132856.1、AK148208.1、AK160571.1、AK167790.1、AK179546.1、AK187369.1、AK187954.1、AK210375.1、AK213589.1、AK214145.1、BC049076.1、BC094470.1、BY226173.1、BY737295.1、CA547794.1或M28489.1之蛋白質。在一些實施例中，RSK1為與RSK1之上述GenBank寄存編號中任一者具有至少95%相似性之同源物。
如本文所用，「RSK2」係指任何RSK2蛋白質，該RSK2蛋白質可容易地由熟練技術者在Genbank獲得。RSK2之實例包括(但不限於)具有GenBank寄存編號AB102311.1、AB102312.1、AB102313.1、AB102314.1、AB102315.1、AB102316.1、AB102317.1、AB102318.1、AB102319.1、AB102320.1、AB102321.1、AB102322.1、AB102323.1、AB102324.1、AB102325.1、AB102326.1、AB102327.1、AB102328.1、AB102329.1、AB102330.1、AB102341.1、AB102342.1、AB102343.1、AB102344.1、AL808146.3 (10499..122961)、CH466571.2、AK041476.1、AK079102.1、AK081329.1、AK154778.1、AK163594.1、AY083469.1、BC008162.1、BC038683.1、BC150156.1、BC150478.1或CJ123041.1之蛋白質。在一些實施例中，RSK2為與RSK2之上述GenBank寄存編號中之任何者具有至少95%相似性之同源物。
如本文所用，「RSK3」係指任何RSK3蛋白質，該RSK3蛋白質可容易地由熟練技術者在Genbank獲得。RSK3之實例包括(但不限於)具有GenBank寄存編號AL022069.1、AL023775.1、AL159163.40 (2001..82456)、AX019387.1、CH471051.2、Z98049.1、AA588877.1、AB073884.1、AB209116.1、AF140710.1、AK027727.1、AK095751.1、AK295674.1、AK307470.1、AK310428.1、BC002363.2、BC011189.1、BF205134.1、BF339000.1、BI836819.1、BQ029058.1、BU160797.1、BU617697.1、DA320139.1、DA328327.1、AC117241.4 (88206..164436)、AC122413.4、AC126433.3、AF140707.1 (1296..9608)、AF551762.1、CH466693.1、AF141019.1、AJ131021.1、AK019881.1、AK044173.1、AK047061.1、AK050996.1、AK132079.1、AK182754.1、AK191325.1、BC038251.1、BC043064.1、BC051079.1、BC055331.1、BC056946.1或X57237.1之蛋白質。在一些實施例中，RSK3為與RSK3之上述GenBank寄存編號中之任何者具有至少95%相似性之同源物。
如本文所用，「RSK4」係指任何RSK4蛋白質，該RSK4蛋白質可容易地由熟練技術者在Genbank獲得。RSK4之實例包括(但不限於)具有GenBank寄存編號AC003001.1 (19770..46162)、AL022160.1、AL035552.9 (101..149731)、AL121867.13 (101..131238)、AL354653.26 (146320..173760)、AL389887.7 (2001..98724)、AL590228.7 (2001..36037)、AL593849.4 (2001..17716)、AL603626.6 (2001..7689)、CH471104.2、CS172421.1、AF184965.1、AK023104.1、AK026301.1、AK310346.1、AK313240.1、BC143647.1、BC143648.1、BQ448025.1、CR536566.1、BX649629.4 (2000..73503)、CH466564.2、CR392009.5 (27494..106097)、AK012150.2、AK014822.1、AK049349.1、BC054113.1、BY096109.1或CN694399.1之蛋白質。在一些實施例中，RSK4為與RSK4之上述GenBank寄存編號中之任何者具有至少95%相似性之同源物。
如本文所用，「調節(modulate)」 (及其語法變化諸如「調節劑」、「經調節(modulated)」、「調節(modulating)」或「調節(modulates)」)係指干擾、抑制、增強、減少、增加、活化、去活化、改變或影響。例如，RSK之調節劑可干擾RSK，使得RSK之活性及/或表現水平受到抑制、增強、減少、增加、活化、去活化、改變及/或影響。調節劑可直接與RSK相互作用，由此調節RSK。依此方式，RSK之調節劑亦可調節RSK下游之信號傳導路徑。在另一個實例中，調節劑可替代地與和RSK相互作用或影響RSK之蛋白質相互作用，由此間接調節RSK。
如本文所用，「治療(treatment)」(及其語法變化諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指在治療或改善疾病或病狀上之任何成功標誌。治療可包括，例如，減少、延遲或緩解疾病或病狀之一或多種症狀之嚴重度，或其可包括減少患者所經歷疾病症狀、缺陷、病症或不良病狀及類似者之頻率。治療在本文中可用於指一種導致疾病或病狀之一些水平之治療或改善之方法且可考慮針對於該目的之一系列結果，包括但不限於完全預防該病狀。
如本文所用，藥劑之「有效量」係指足以向經投與組合物的個體提供有益效應或以其他方式減少有害非有益事件所需的劑量及時間段之藥劑之量。一般技術者應理解，向有需要之個體投與本文所述的藥劑之量、持續時間及頻率取決於幾個因素，包括例如(但不限於)個體之健康、個體之特定疾病或病狀、個體之特定疾病或狀況之級別或程度、正在或已經投與個體之另外治療劑及類似者。
如本文所用，「個體」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，個體係指人類。在一些實施例中，個體係指非人類動物。在一些實施例中，個體包括(但不限於)哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲類動物、魚類、昆蟲及/或蟲類。在某些實施例中，該非人類個體為哺乳動物(例如嚙齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、羊、牛、馬、靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，個體可為轉基因動物、基因改造動物及/或純系。在某些實施例中，該個體為成人、青少年或嬰兒。在一些實施例中，使用術語「個體(individual)」或「患者」且意欲可與「個體(subject)」互換。
如本文所用，片語「醫藥上可接受」在本文中用於指彼等化合物、材料、組合物及/或劑型在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理的效益/風險比。
在詳細描述本教示之前，應理解，本揭示內容不限於特定組合物或方法步驟，因其可變化。
應注意，除非上下文清楚地另作指明，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「一結合物」包括複數個結合物及提及「一細胞」包括複數個細胞及類似者。
「可選」或「視需要」意指隨後描述的事件或情境可但不需要發生，且本描述包括發生該事件或情境之情況及不發生該事件或情境之情況。
數字範圍包括限定該範圍之數字。測量及可測量值應理解為近似值，考慮與測量相關之有效數字及誤差。此外，使用「包含(comprise)」、「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「含有(contain)」、「含有(contains)」、「含有(containing)」、「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(including)」並不意欲為限制性的。應理解，前述一般描述及詳細描述均僅係例示性及說明性的且不限制本教示。
除非在上述說明書中特別指出，否則本說明書中列舉「包含」各種組分之實施例亦經考慮為「由」或「基本上由」所列舉組分「組成」；本說明書中列舉「由」各種組分「組成」之實施例亦經考慮為「包含」所列舉組分或「基本上由」所列舉組分「組成」；且本說明書中列舉「基本上由」各種組分「組成」之實施例亦經考慮為「由」所列舉組分「組成」或「包含」所列舉組分(此種可互換性不適用於此等術語在申請專利範圍中之使用)。
術語「或其組合(or a combination thereof)」及「或其組合(or combinations thereof)」如本文所用係指列於該術語之前的項之任何及所有排列及組合。例如，「A、B、C或其組合」意欲包括以下中之至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定上下文中順序重要，則亦包括BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。繼續此實例，明確包括含有一或多個項或術語之重複之組合，諸如BB、AAA、AAB、BBC等等。熟練技術者應理解，除非由上下文另外明顯可見，否則通常對任何組合中之項目或項之數量沒有限制。
除非上下文另有要求，否則「或」係以包含性意義使用，亦即等效於「及/或」。 B.     治療方法
本文提供治療神經病症之方法，該方法包括對有需要之個體投與有效量之調節RSK之藥劑(或下文「RSK調節劑」)。本文所述的治療方法及組合物係用於患有或疑似患有神經病症的個體。在一些實施例中，治療方法及組合物係用於患有或疑似患有神經退化性疾病的個體。在一些實施例中，該個體為人類。
在一些實施例中，將RSK調節劑投與需要治療神經病症的個體且該RSK調節劑能夠結合至RSK或其同源物並調節RSK或其同源物。在一些實施例中，該調節劑抑制RSK或其同源物。在一些實施例中，該神經病症為其中在個體中偵測到的RSK之表現及/或活性水平高於健康個體(亦即正常對照)之神經病症。
在一些實施例中，RSK之調節可導致RSK之表現水平及/或活性水平之調節。在一些實施例中，RSK之調節可導致RSK之表現水平及/或活性水平之減少。在一些實施例中，RSK之調節可導致RSK之毒性聚集之調節。在一些實施例中，RSK之調節可導致RSK之毒性聚集之減少。
該RSK可選自RSK之同功異型物中之任何一者。在許多實施例中，該RSK為RSK1或RSK2。 C.     RSK
RSK蛋白質家族為參與信號轉導之核醣體S6激酶(RSK)。RSK家族之成員藉由絲裂原活化蛋白質激酶(MAPK)/Ras-細胞外信號調節激酶(ERK)信號傳導級聯活化。RSK之四種脊椎動物同功異型物為RSK1、RSK2、RSK3及RSK4。 i .   RSK1
在一些實施例中，該RSK為RSK1 (亦稱為RPS6KA1)。RSK1傳輸細胞外信號調節激酶(ERK1/2)信號傳導下游之磷酸化信號傳導，其本身回應於許多生長及有絲分裂因子而活化(Lavoie等人，Nat Rev Mol Cell Biol 21(10):607-632 (2020))。RSK1可易位至細胞核以磷酸化核受質，包括於隨後活化或抑制基因表現程序之轉錄因子。
MAPK/ERK及RSK信號傳導參與許多生物過程，包括傷口修復、細胞增殖及發育。RSK信號傳導係透過調節哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)信號傳導來控制自體吞噬有關。許多研究已顯示，自體吞噬及溶酶體功能之功能不全係PD、ALS及相關神經退化性疾病之基本機轉。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節mTOR。在一些實施例中，RSK1之調節降低或抑制mTOR。
RSK1之無序C端尾含有可磷酸化之基序或PBM，該基序或PBM與許多不同的含PDZ域蛋白質相互作用(Gogl等人，J Mol Biol 431(6):1234-1249，doi:10.1016/j.jmb.2019.01.038 (2019))。人類基因組具有超過266種不同的PDZ蛋白質。取決於細胞之活化狀態及RSK1之磷酸化狀態，該PBM域可切換不同PDZ蛋白質之間的相互作用，因此改變下游信號傳導路徑。在一些實施例中，RSK之調節作用調節在RSK1下游之信號傳導路徑。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節其PBM之磷酸化狀態。在一些實施例中，RSK1之調節改變了RSK與PDZ蛋白質相互作用之能力。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節含PDZ域蛋白質之活性及/或表現。
已顯示RSK1可磷酸化延長因子2激酶(eEF2K)及YB1 (Stratford等人，Breast Cancer Res 10: R99，doi: 10.1186/bcr2202 (2008))，由此抑制其活性(Hamdi等人，J Physiol 586 (Pt 14):3623-3640，doi: 10.1113/jphysiol.2011.207175 (2011)；Roberts等人，Br J Pharmacol 145(4):477-489，doi: 10.1038/sj.bjp.0706210 (2005)；Wang等人，EMBO K 20(16):4370-4379，doi: 10.1093/emboj/20.16.4370 (2001))。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節eEF2k活性及/或磷酸化。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制eEF2k或YB1活性及/或磷酸化。
RSK1參與人類初級巨噬細胞(一種類似於CNS-常駐小神經膠質細胞之細胞譜系)中STAT1所介導之促發炎信號傳導(參見Nihira等人，ATVB 38(Suppl_1:Abstract 663) (2018)之圖，其係單核細胞譜系細胞中RSK1介導之STAT1活化之示意圖)。
經顯示RSK1於干擾素-γ (IFN-ɣ)刺激後易位至核且直接磷酸化STAT1。經磷酸化之STAT1然後能夠開啟多個促發炎因子(包括趨化介素CCL2/MCP-1、CCL7/MCP-3及CCL8/MCP-2)之表現。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節STAT1之磷酸化。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制STAT1之磷酸化。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節促發炎因子諸如CCL2/MCP-1、CCL7/MCP-3及CCL8/MCP-2之表現。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制促發炎因子諸如CCL2/MCP-1、CCL7/MCP-3及CCL8/MCP-2之表現。
RSK1之增加表現與神經退化性疾病相關。例如，pERK及其受質RSK1之含量在PD患者之黑質神經元中係增加的(Zhu等人，Am J Pathol 161(6):2087-2098 (2002)) & ERK associates with Lewy bodies，(Ferrer等人，Journal of Neural Transmission 108:1383-1396 (2001)；Zhu等人，Am J Pathol 161(6):2087-2098 (2002))。在另一個實例中，RSK1蛋白質含量亦在ALS患者中上調(Hu等人，J Neurochem 85(2):432-420 (2003)。在又另一個實例中，在一項500名中國患者的研究中發現在rs17162257處的單核苷酸多型性(SNP)與偶發性ALS相關(Xie T等人，Neurobiology of Aging 35(7):1778.e9-1778.e23 (2014))。雖然最接近此SNP之基因為RSK1，但SNP與RSK1的轉錄起始位點(TSS)之間的距離為72,750個鹼基對，其大於用於將SNP結合至基因之習知臨限值(Brodie A等人，Nucleic Acids Res 44(13):6046-6054 (2016))。
PD相關激酶LRRK2(諸如G2019S)中之突變已與對促發炎IFN-ɣ信號傳導之多巴胺性神經元脆弱性之增加(Panagiotakopoulou等人，Nat Commun 11(1):5163 (2020))及磷酸化ERL1/2之增加水平(Reinhard等人，Cell Stem Cell 12(3):{354-367 (2013))相聯繫。RSK1之化學抑制減少暴露於促發炎細胞介素IL6之細胞中顆粒蛋白前體(PGRN)之表現(Frampton等人，Gut 61(2):268-77 (2012))。顆粒蛋白前體中之突變與ALS及額顳葉退化症(frontotemporal lobar degeneration)相關(FTLD；Greaves等人，J Neurol 266(8):2075-2086 (2019))。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節RSK1之下游標靶諸如PGRN及MAPT之表現。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制RSK1之下游標靶諸如PGRN及MAPT之表現。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節暴露於IL6之細胞中之PGRN。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制暴露於IL6之細胞中之PGRN。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節MAPT。在一些實施例中，RSK1減少或抑制MAPT。
類似地，在杭丁頓氏舞蹈症中，RSK1水平在體內在小鼠模型及該疾病之體外模型中上調，以及磷酸化狀態改變。
此外，幾項研究指示RSK1活性之降低具有保護性。支持性地，泛-RSK抑制劑經由減少TH1及TH17細胞浸潤至CNS中來保護小鼠免受EAE影響。(Takada等人，Immunobiology 221(2):188-192 (2016))。此外，體外缺血後ERK1/2-RPS6KA1路徑之活化磷酸化NHE1且增加其活性並導致神經元損傷(Luo等人，Journal of Biological Chemistry 282(38):28274-28284 (2007))。
其他研究表明，RSK1抑制可有害於細胞存活期。RSK1信號傳導之活化可與保護細胞免受氧化壓力影響有關，該氧化壓力涉及暴露於天然產物青蒿素之後Cu/ZN SOD之上調(Fang等人，Stem Cell Res Ther 10(1):312 (2019))。類似地，利用shRNA及化學品治療之RSK1及RSK2活性之功能喪失增強體外突變體亨丁頓氏蛋白(huntingtin)毒性模型中之毒性，表明RSK1功能之保護效應(Xifro等人，Molecular Neurodegeneration 6:74 (2011))。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節RSK1及/或ERK之聚集或毒性。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制RSK1及/或ERK之聚集或毒性。
在一些實施例中，RSK1之調節作用調節RSK1之表現水平及/或活性。在一些實施例中，RSK1之調節抑制或減少RSK1之表現水平及/或活性。 ii .     RSK2
在一些實施例中，該RSK為RSK2 (亦稱為RPS6KA3)。RSK2作用於ERK (MAPK1/ ERK2及MAPK3/ERK1)信號傳導的下游且介導轉錄因子CREB1、ETV1/ER81及NR4A1/NUR77之有絲分裂及應力誘導活化。RSK2亦透過RPS6及EIF4B磷酸化調節轉譯，及藉由調節mTOR信號傳導且藉由磷酸化BAD及DAPK1抑制BAD及DAPK1之促凋亡功能來介導細胞增殖、存活及分化。已顯示RSK2可磷酸化YB1。
異常RSK2與神經病狀相關。例如，RSK2中之突變與X性聯智力遲鈍-19 (OMIM)相聯繫及RSK2中之功能喪失突變與科芬-勞里症候群(CLS)中異常增加之軸突生長相關(OMIM；Fischer及Raabe，Front Behav Neuroxci 23:106 (2018)；Lim等人，PLOS One 8(9):e74334 (2013))。在另一個實例中，組成活性RSK2之過度表現亦可引起軸突生長減少(Fischer及Raabe，Front Behav Neuroxci 23:106 (2018))。如在RSK1中所觀測到，使用利用shRNA及化學品治療來減少RSK2活性之shRNA增強體外突變體亨丁頓氏蛋白毒性模型中之毒性，表明RSK1功能之保護效應(Xifro等人，Molecular Neurodegeneration 6:74 (2011))。
在一些實施例中，RSK2之調節作用調節RSK2之聚集或毒性。在一些實施例中，RSK2之調節減少或抑制RSK2之聚集或毒性。在一些實施例中，RSK2之調節作用調節RSK2之表現水平及/或活性。在一些實施例中，RSK2之調節抑制或減少RSK2之表現水平及/或活性。 D.     神經病症
在一些實施例中，該神經病症為帕金森氏症(PD)、路易氏體型帕金森氏症(PD)、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、額顳葉癡呆(FTD)、原發性側索硬化症(PLS)、恰克-馬利-杜斯氏症(CMT；包括4J型(CMT4J))、及尤尼斯-瓦龍症候群、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形、皮克氏病、路易氏體型癡呆、路易氏體疾病、多麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核包涵之疾病、馬理斯科及平野氏體之疾病、Tau蛋白病變、阿茲海默氏症、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病變、運動神經病變、感覺神經病變、異常溶酶體貯積病症候群、肌微管性肌病變、肌無力、鎖骨顱骨發育不良、路易氏體疾病、包涵體疾病、進行性核上神經麻痺症、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變、創傷性腦損傷(TBI)、大腦缺血、吉蘭-巴雷症候群、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病、法布里氏病、戈謝氏病、C型尼曼匹克症、泰-薩二氏病、及IV型黏脂貯積病、神經病變、科芬-勞里症候群(CLS)、X性聯智力遲鈍病症(XLMR)、智能障礙、杭丁頓氏舞蹈症、精神病症、ADHD、精神分裂症、情感病症、重度憂鬱症、憂鬱、I型躁鬱症或II型躁鬱症。
在一些實施例中，該神經病症為神經退化性疾病。在一些實施例中，該神經退化性疾病為中樞神經系統(CNS)神經退化性疾病。該神經退化性疾病之實例包括(但不限於)PD、ALS、FID、阿茲海默氏病、杭丁頓氏舞蹈症、普利昂疾病、路易氏體疾病、弗里德希氏運動失調症或脊髓肌萎縮症。在一些實施例中，該神經退化性疾病為PD。在一些實施例中，該神經退化性疾病為肌萎縮性側索硬化症(ALS)。
在一些實施例中，該神經病症或神經退化性疾病為PD。因此，在一些實施例中，提供一種治療PD之方法，其包括對有需要之個體投與有效量之調節RSK之藥劑。在一些實施例中，有效量之該藥劑抑制RSK。在一些實施例中，該RSK為RSK1及/或RSK2。
在一些實施例中，該神經病症或神經退化性疾病為ALS。因此，在一些實施例中，提供一種治療ALS之方法，其包括對有需要之個體投與有效量之調節RSK之藥劑。在一些實施例中，有效量之該藥劑抑制RSK。在一些實施例中，該RSK為RSK1及/或RSK2。 E.     組合物
可用於本文所述的方法中之組合物包括調節RSK之任何藥劑(亦即RSK調節劑)，其中該藥劑為RSK1調節劑及/或RSK2調節劑。在一些實施例中，該組合物包含RSK1調節劑。在一些實施例中，該組合物包含RSK2調節劑。
可用於本文所述的方法中之組合物包括抑制RSK之任何藥劑(亦即RSK調節劑)，其中該藥劑為RSK1抑制劑及/或RSK2抑制劑。在一些實施例中，該組合物包含RSK1抑制劑。在一些實施例中，該組合物包含RSK2抑制劑。
該等組合物可進一步包含醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，提供用於製造用於治療有需要之個體中之神經病症之藥物之調節RSK1及/或RSK2之藥劑，視需要，其中該神經病症為PD或ALS。在一些實施例中，該等調節RSK1及/或RSK2之藥劑抑制RSK1及/或RSK2。 iii .    RSK 調節劑
當在生理相關濃度之腺苷三磷酸(ATP)下測定時，本文所揭示的RSK調節劑可具有小於500 nM之IC 50、Ki或Kd。
已知可調節RSK之分子之實例揭示於A. Costales等人， Bioorg. Med. Chem. Lett.24 (2014) 1592–1596之期刊論文、及US 9,771,366、WO 2011/060440、US 9,073,926、WO 2011/071716A1、WO 2008/031594及WO 2013/071217中。已知可調節RSK之分子之一些實例包括表1之化合物。
表 1 ：調節RSK之化合物
名稱 結構 IC50
BRD 7389 (CAS # 376382-11-5)
Figure 02_image001
 核醣體S6激酶(RSK)抑制劑    RSK1之IC50： 1.5 μM RSK2之IC50： 2.4 μM RSK3之IC50： 1.2 μM
BI-D1870 (CAS # 501437-28-1)   
Figure 02_image003
 RSK同功異型物之ATP-競爭性、細胞可滲透抑制劑    RSK1之IC50： 31 nM RSK2之IC50： 24 nM RSK3之IC50： 18 nM RSK4之IC50：15 nM末端激酶域
SL 0101-1 (CAS # 77307-50-7)
Figure 02_image005
 核醣體S6激酶(RSK)之選擇性抑制劑    RSK2之IC50： 89 nM    不抑制上游激酶，諸如MEK、Raf及PKC
Fmk (CAS # 821794-92-7)
Figure 02_image007
 有效不可逆RSK1/2抑制劑    15 nM之IC50    C端激酶域抑制劑
RMM 46 (CAS # 1307896-46-3)
Figure 02_image009
 MSK/RSK家族激酶抑制劑    相對於NEK2及PLK1，對RSK2展現選擇性    RSK2之IC50： 12 nM NEK2之IC50： 530 nM PLK1之IC50：2200 nM   
LJI308 (CAS # 1627709-94-7)
Figure 02_image011
 有效泛-核醣體S6蛋白質激酶(RSK)抑制劑    4至13 nM之IC50值    與其他激酶相比，對RSK同功異型物展現選擇性    N端激酶域
LJH685 (CAS號1627710-50-2)
Figure 02_image013
 有效泛-核醣體S6蛋白質激酶(RSK)抑制劑    4至13 nM之IC50值    與其他激酶相比，對RSK同功異型物展現選擇性    N端激酶域    LJI308之類似物
BIX 02565 (CAS # 1311367-27-7)
Figure 02_image015
 核醣體S6激酶2 (RSK2)抑制劑    1.1 nM之IC50    N端激酶域
(R)-1-苄基-N-(9-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2':4,5]吡咯并-[1,2-a]吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
Figure 02_image017
 IC50s：    RSK1： 23.6 nM RSK2： 94 nM RSK3： 6.0 nM RSK4： 8.0 nM
(R)--N-(1-(3-胺基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image019
   
(R)--N-(1-(4-胺基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺
Figure 02_image021
 游離鹼IC 50s：    RSK1： 2.0 nM RSK2： 20 nM RSK3： 1.7 nM RSK4： 0.3 nM   
(R)--N-(1-(4-胺基苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image021
HCl 		  
(R)--N-(1-(4-(胺基甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-9-甲基-6-側氧基-6,7,8,9-四氫吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image023
   
N-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4-二甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲醯胺
Figure 02_image025
 RSK IC 50= 0.25 nM   
4,4-二甲基-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-側氧基-1,2,3,4-四氫吡嗪并[1,2-a]吲哚-7-甲醯胺
Figure 02_image027
 RSK IC 50= 0.2 nM
7-(1H-苯并[d]咪唑-7-基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-2-胺
Figure 02_image029
 RSK IC50： 4 nM
4-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丁-3-烯-2-酮
Figure 02_image031
 WT RSK2 IC50： 0.087 µM
4-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丁-3-烯-2-酮
Figure 02_image033
 WT RSK2 IC50： 0.75 µM
甲基-3-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)丙烯酸酯
Figure 02_image035
 WT RSK2 IC50： 0.25 µM
甲基-3-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氰基丙烯酸酯
Figure 02_image037
 WT RSK2 IC50： 0.013 µM
丁基-3-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氰基丙烯酸酯
Figure 02_image039
 WT RSK2 IC50： 0.007 µM
3-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氰基丙烯醯胺
Figure 02_image041
 WT RSK2 IC50： 0.003 µM
3-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氰基-N-異丙基丙烯醯胺
Figure 02_image043
 WT RSK2 IC50： 0.005 µM
3-(4-胺基-7-(3-羥基丙基)-5-(對-甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-苄基-2-氰基丙烯醯胺
Figure 02_image045
 WT RSK2 IC50： 0.040 µM
及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK1調節劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK1抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK2抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK2抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK1/RSK2雙重調節劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK1/RSK2雙重抑制劑。
在一些實施例中，該RSK調節劑為小分子、抗體、肽、反義寡核苷酸、蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)、短髮夾(hairpin) RNA及RNAi。在一些實施例中，該抗體為人源化抗體。在一些實施例中，該PROTAC包含所關注蛋白質(POI)配體及E3泛素配體(E3)募集配體，其中該POI配體及E3經連接。在一些實施例中，該RNAi為微小核糖核酸(microRNA)、siRNA或shRNA。在一些實施例中，該RSK調節劑為小分子。在一些實施例中，該RSK調節劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為表1之化合物中之任何一者。
在一些實施例中，該RSK調節劑結合至RSK1及/或RSK2。
在一些實施例中，該RSK調節劑為一種、更多種或所有RSK同功異型物之ATP競爭性、細胞可滲透調節劑。在一些實施例中，該ATP競爭性、細胞可滲透調節劑為一種、更多種或所有RSK同功異型物之抑制劑。
在一些實施例中，該RSK調節劑為該RSK蛋白質家族之選擇性調節劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為該RSK蛋白質家族之選擇性抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑不調節上游激酶，諸如MEK、Raf及PKC。在一些實施例中，該RSK調節劑不抑制上游激酶，諸如MEK、Raf及PKC。
在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK1、RSK2、RSK3、RSK4或其任何組合之不可逆調節劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為RSK1、RSK2、RSK3、RSK4或其任何組合之不可逆抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑結合至RSK1及/或RSK2。
在一些實施例中，該RSK調節劑為MSK/RSK家族激酶調節劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為MSK/RSK家族激酶抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑以對RSK2比對NEK2及PLK1更高之親和力結合。
在一些實施例中，該RSK調節劑為泛-RSK調節劑且結合至包括RSK1及/或RSK2之RSK蛋白質。在一些實施例中，該RSK調節劑為泛-RSK抑制劑且結合至包括RSK1及/或RSK2之RSK蛋白質。
在一些實施例中，該RSK調節劑為p70核醣體S6激酶(S6K1同功異型物)之細胞可滲透調節劑。在一些實施例中，該RSK調節劑為p70核醣體S6激酶(S6K1同功異型物)之細胞可滲透抑制劑。在一些實施例中，該RSK調節劑結合至S6K1及/或RSK蛋白質，包括RSK1及/或RSK2。
在一些實施例中，該RSK調節劑在pH 2至pH 9下係可溶的。
在一些實施例中，該RSK調節劑調節RSK1及/或RSK2之表現水平及/或活性。在一些實施例中，該RSK調節劑抑制RSK1及/或RSK2之表現水平及/或活性。
在一些實施例中，RSK1之調節導致RSK1之經調節表現。在一些實施例中，RSK1之調節導致RSK1之減少表現。在一些實施例中，RSK1之調節導致與適宜對照相比，RSK1之表現水平減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。在一些實施例中，RSK1之調節導致RSK1之經調節活性。在一些實施例中，RSK1之調節導致RSK1之減少活性。在一些實施例中，RSK1之調節導致與適宜對照相比，RSK1之活性減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
在一些實施例中，RSK1之調節作用調節RSK1及/或細胞外信號調節激酶(ERK)之聚集或毒性。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制RSK1及/或細胞外信號調節激酶(ERK)之聚集或毒性。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)信號傳導。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR)信號傳導。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節對STAT1之磷酸化。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制對STAT1之磷酸化。在一些實施例中，RSK 1之調節作用調節表現促發炎因子，包括CCL2/MCP-1、CCL7/MCP-3及/或CCL8/MCP-2。在一些實施例中，RSK 1之調節減少或抑制表現促發炎因子，包括CCL2/MCP-1、CCL7/MCP-3及/或CCL8/MCP-2。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節暴露於IL6之細胞中顆粒蛋白前體(PGRN)之表現。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制暴露於IL6之細胞中顆粒蛋白前體(PGRN)之表現。在一些實施例中，RSK1之調節作用調節微管相關蛋白(MAPT)之磷酸化。在一些實施例中，RSK1之調節減少或抑制微管相關蛋白(MAPT)之磷酸化。
在一些實施例中，RSK2之調節導致RSK2之經調節表現。在一些實施例中，RSK2之調節導致RSK2之減少表現。在一些實施例中，與適宜對照相比，RSK2之調節導致RSK2之表現水平減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。在一些實施例中，RSK2之調節導致RSK2之經調節活性。在一些實施例中，RSK2之調節導致RSK2之減少活性。在一些實施例中，與適宜對照相比，RSK2之調節導致RSK2之活性減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
在一些實施例中，RSK2之調節作用調節CREN1、ETV1/ER8a及/或NR4A1/NUR77之活化。在一些實施例中，RSK2之調節減少或抑制CREN1、ETV1/ER8a及/或NR4A1/NUR77之活化。在一些實施例中，RSK2之調節作用調節YB1、RPS6、EIF4B、BAD及/或DAPK1之磷酸化。在一些實施例中，RSK2之調節減少或抑制YB1、RPS6、EIF4B、BAD及/或DAPK1之磷酸化。
該對照可由熟習技術者確定為適用於特定情境。在一些情況下，該對照為由技術人員認可之在治療之前患有神經病症的個體典型的水平或水平範圍之行業標準。在一些情況下，該對照為相同個體在治療前之時間點採集的RSK1或RSK2之參考水平且個體在治療之後是否具有減少之RSK1或RSK2水平係基於來自該相同個體在治療之前採集的樣本來確定。在一些實施例中，RSK1或RSK2水平係在體外或體內系統中測定。在一些實施例中，RSK1或RSK2水平係在細胞(例如運動神經細胞)、血漿或細胞培養基中測定。在一些實施例中，RSK1或RSK2水平係從血漿樣本測定。在一些實施例中，RSK1或RSK2水平係從血清樣本測定。
在一些實施例中，本文所述的RSK調節劑可用於治療有需要之個體之神經病症。在一些實施例中，本文所述的RSK調節劑可用於治療有需要之個體之神經退化性疾病。神經病症及神經退化性疾病之實例揭示於上文章節D.神經病症中。
在一些實施例中，該神經病症為在個體中偵測到的RSK之表現及/或活性水平高於正常對照之神經病症。在一些實施例中，RSK之活性水平藉由蛋白質經RSK磷酸化之程度來測定或確定。在一些實施例中，在患有神經病症的個體中蛋白質經RSK磷酸化之程度不同於在正常對照中蛋白質經RSK磷酸化之程度。在一些實施例中，在患有神經病症的個體中蛋白質經RSK磷酸化之程度高於正常對照。該正常對照可由熟習技術者確定為適用於特定情境。在一些情況下，該正常對照為技術人員所認可的無RSK相關病狀的個體典型的水平或水平範圍之行業標準。在一些情況下，該正常對照為相同個體在一時間點採集的RSK之參考水平且該個體是否具有提高之RSK係基於來自該相同個體在不同(通常更晚)時間點採集的樣本來確定。
一般而言，本揭示內容之RSK調節劑(或本文所述的包含RSK調節劑之醫藥組合物)係藉由發揮類似效用之針對藥劑之經接受投與模式中任何者以有效量投與。有效量將取決於許多因素，諸如待治療疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康狀況、所使用化合物之效力、投與途徑及形式、及其他因素。本文所述的可用於治療中之RSK調節劑(或包含其之醫藥組合物)可以與良好醫學實務一致之方式，考慮待治療的病症、個別個體之病狀、遞送部位、投與方法及開業者已知的其他因素經調配及確定劑量。
通常，化合物或醫藥組合物之投與可包括投與途徑。投與途徑之非限制性實例包括靜脈內、動脈內、皮下、硬膜下、肌肉內、顱內、胸骨內、瘤內或腹膜內。另外，醫藥組合物或化合物可藉由另外的投與途徑，例如藉由吸入、口服、皮膚、鼻內或鞘內投與，投與至個體。可根據預期應用來選擇適宜調配物及投與途徑。
本揭示內容之醫藥組合物或藥劑可在第一次投與時及在一或多次另外投與時投與有需要之個體。該一或多次另外投與可在該第一次投與後的幾分鐘、幾時間、幾天、幾週或幾個月投與有需要之個體。該等另外投與中之任何一者可在該第一次投與後的少於21天、少於14天、少於10天、少於7天、少於4天或少於1天投與有需要之個體。該一或多次投與可每天多於一次、每週多於一次、或每月多於一次地進行。該等藥劑或醫藥組合物可以21天、14天、10天、7天、4天或每天之循環在一天至七天之時段內投與有需要之個體。 實例
提供以下實例以說明某些揭示實施例且不應將其解釋為以任何方式限制本揭示內容之範疇。 實例1：帕金森氏症(PD)之共表現模組之識別
使用共同特徵基因(consensus eigengene)網路，識別富含與PD相關之基因之共表現模組。使用揭示於Langfelder及Horvath，BMC Bioinformatics，9:559 (2008)中之方法來訓練來自PD患者之5個大塊腦數據集之基因表現數據(NIH GEO寄存編號GSE20163、GSE20292、GSE7621、GSE20164及GSE20168)。該網路(稱為網路#3901)具有20個基因模組，其分為四個群集，每個群集具有定型基因調節模式(圖3)。使用全基因組關聯研究(GWAS)、全總轉錄本關聯研究(TWAS)或相關研究，將模組#2 (又稱3901-2)識別為富含與PD相關之基因。 實例2：識別RSK1及RSK2作為PD中之候選標靶
使用基於實例1之網路3901之機器學習方法來識別RSK1。將19,797個蛋白質編碼基因根據1,269種屬性進行組織，使得可表徵基因。產生具有三種不同類型屬性之特徵矩陣。首先，包括基礎基因屬性，諸如生物類別(例如轉錄因子、激酶及RNA結合)、基因長度及腦組織特異性。其次，該矩陣包括於用來建構網路3901的五個數據集中測定的各基因之差異表現數據(log2倍變化及p-值)。第三，該矩陣包括來自3901之模組特異之特徵，諸如基因的模組成員(藉由加權基因共表現網路(Weighted Gene Coexpression Network)套裝軟體測定為kME，Langfelder及Horvath，BMC Bioinformatics，9:559 (2008))。使用此數據，於一正集基因(與PD基因相關之基因)上訓練神經網路且每個基因基於其與該正集之相似性產生排名。
使用此種方法，RSK1在19,797個總基因中排名為#13。此指示RSK1具有與PD相關基因驅動子相似的特徵且表明RSK1可提供潛在治療途徑。
亦針對可抑制RSK1及/或RSK2、或一般而言RSK的小分子候選者，審查RSK2 (亦稱為RPS6KA3)之計算證據。使用以上針對於RSK1分析所述的方法，RSK2在19,792個基因中排名為#1,695。回應於訓練數據變化測定基因排名之可靠性之敏感性分析顯示低於2,000的排名可係顯著的(未顯示)。RSK2在#1,695的排名指示其可為PD中的標靶候選者。此外，RSK2對基因富集模組3901-2之模組成員分數(kME)為0.62 (在17,422中排名為1,201)且其對另一個基因富集模組3901-6之kME為0.70 (在17,422中排名為615)。作為上下文，kME值在-1.0至+1.0之範圍內；其中正值指示與網路正關聯，及大於0.6的值被視為網路之強成員。 實例3：在PD及ALS中識別STAT1、PGRN及MAPT作為候選標靶
使用描述於以上實例1及2中之方法，基於與疾病基因共表現網路之關聯、疾病網路之功能調節之證據及人類基因證據，將STAT1識別為高度排名之基因(位於所有人類基因的前100)。RSK1直接磷酸化且活化STAT1以促進促發炎基因表現。以此方式，RSK1介導神經退化性疾病諸如PD及ALS中之神經發炎。RSK1信號傳導路徑之下游標靶 - PGRN (於促發炎狀況下表現降低；Frampton等人，2012)及MAPT (激酶之直接受質；Virdee等人，2007) - 亦列於ALS及PD發現平臺中的前100個候選者中。如以下(表1及2)所述，RSK1基因表現在PD及ALS患者組織中與經分析的對照組織相比升高。該觀測結果提供RSK1抑制可係PD及ALS中之治療策略之支持。
表2顯示在PD大塊組織黑質及皮質樣本中與相匹配的非神經對照相比觀測到RSK1之適度但一致之上調。「DEX分析」為獲取資料之組織及患者研究之名稱之描述。「基因」為合集基因名稱。「Avg Expr」係本研究之所有樣本中該基因規則化對數轉換之後的讀數之平均數目。「Log2FC」為將PD患者樣本中之表現與非神經對照進行比較之Log2倍數變化。正值指示PD病例中之上調，而負值指示下調。「P-值」係log2FC值之顯著性，如藉由DESeq2套裝軟體計算得。
表3顯示在ALS患者大塊組織脊髓、皮質及雷射切片樣本中與匹配的對照相比觀測到RSK1之適度但一致之上調。關於欄的描述，參見上表2定義。
表 2 ：來自帕金森氏症患者及非神經對照之黑質及皮質組織中RSK1 mRNA之差異表現。
DEX 分析 基因 Avg Expr Log2 FC P- 值(Log2 FC)
偶發性PD大塊SN (Simunovic等人，2009) ENSG00000117676 3.505 0.281 0.079
偶發性PD SN (Lesnick 2007) GSE7621 ENSG00000117676 6.507 0.229 0.073
偶發性PD SN (Zheng 2010) GSE20163 ENSG00000117676 11.349 0.134 0.054
偶發性PD SN (Zhang 2017) GSE20292 ENSG00000117676 7.909 0.311 0.009
偶發性PD SN (Hauser 2011) GSE20164 ENSG00000117676 6.540 0.097 0.352
偶發性PD皮質 (Zhang 2005) GSE20168 ENSG00000117676 6.839 0.362 0.000
PD大塊皮質 (Verge+Charney、死前) ENSG00000117676 250.496 1.037 0.001
PD大塊SN (Verge+Charney，死後) ENSG00000117676 285.752 0.347 0.111
PD大塊SN (Verge+OHSU) ENSG00000117676 520.491 0.154 0.393
PD大塊SN (Verge+PDUK、ICL) ENSG00000117676 1638.957 0.320 0.027
PD大塊SN (Verge+PDUK、UCL) ENSG00000117676 1183.844 0.391 0.022
表 3 ：來自ALS患者及非神經對照之脊髓及皮質中RSK1 mRNA之不同表現。
DEX 分析 基因 Avg Expr Log2 FC P- 值(Log2 FC)
Batra等人，2016。來自腰椎、人類死後sALS之LCM MNs ENSG00000117676 7.687 0.315 0.507
Rabin等人，2010。來自腰椎之LCM MNs。人類sALS ENSG00000117676 6.468 -0.048 0.591
Highley等人，2014。來自子宮頸脊髓人類死後C9及sALS之LCM MNs ENSG00000117676 6.182 0.198 0.057
Cooper-Knock等人，2015。來自頸椎、人類C9之LCM MNs ENSG00000117676 2.426 0.410 0.118
標靶ALS 2018，脊髓 ENSG00000117676 980.993 0.361 0.039
標靶ALS 2018，所有皮質 ENSG00000117676 234.609 -0.073 0.706
標靶ALS 2017，脊髓 ENSG00000117676 752.120 0.364 0.016
標靶ALS 2017，運動皮質 ENSG00000117676 300.766 -0.207 0.605
實例4：降低之RSK1或SNCA表現改良HEK293細胞活力
穩定表現α突觸核蛋白(SNCA，一種已知PD神經毒性蛋白)之HEK293細胞之活力可藉由RSK1表現之減少而改良。RSK1或SNCA之敲低(knockdown)拯救經DMSO或魚藤酮處理之HEK SNCA穩定細胞之活力(表4)。藉由RNA-seq資料(未顯示)確認特異性RSK1敲低。
表4顯示經對照shRNA (SNCA)或靶RSK1轉染且然後經非毒素(no-toxin) (1% DMSO)或粒線體毒素(魚藤酮；15 nM)處理48小時之細胞中之敲低效率及拯救百分比。來自6個獨立研究之統合分析(meta-analysis)之此等值顯示各個shRNA存在著可靠的敲低效率(大於50%)。雖然沒有觀測到100%敲低效率，但SNCA之敲低導致DMSO及魚藤酮狀況中之顯著拯救。此外，RSK1之敲低展現DMSO及魚藤酮狀況中之顯著拯救，類似於陽性對照，證實SNCA表現HEK細胞中之RSK1敲低拯救活力。S-值為預期誤差分數且用於估計具有更大絕對局部錯誤標誌率之所有效應之標誌，其類似於q-值 (p-值等效於正錯誤發現率) (Storey JD，Ann Statist 31(6):2013-2035，doi: 10.1214/aos/1074290335 (2003))。敲低(KD)效率報告係以藉由qPCR檢定的靶mRNA之減少%來呈現。在SNCA表現HEK293細胞中使用shRNA敲低SNCA或RSK1改良經魚藤酮處理之細胞中之細胞活力。 表 4 ：shRNA敲低質體針對於SNCA或RSK1之轉染拯救HEK SNCA穩定細胞之活力
1% DMSO 15 nM 魚藤酮
靶基因 證據 敲低效率 拯救% s- 值 拯救% s- 值
SNCA 陽性對照 87% 9.2% 3.8E-11 8.8% 2.1E-08
RSK1 可藥化基因 64% 4.2% 3.8E-02 6.5% 1.2E-06
實例5：RSK1活性減少改良SH-SY5Y細胞活力
用RSK抑制劑LJH685及LJI308 (圖4A至4B)處理改良經魚藤酮處理之SH-SY5Y細胞之活力。將SH-SY5Y細胞以30,000個細胞/孔接種於96孔板中且分化12天。SH-SY5Y細胞(其為神經母細胞瘤細胞)經分化為多巴胺性神經元樣細胞。九種濃度之RSK1抑制劑LJI308及LJH685與SH-SY5Y細胞一起預培養72小時，接著與200 µM MPP+及100 nM魚藤酮一起培養48小時。
用RSK抑制劑處理拯救經MPP+或魚藤酮處理48小時(RSK抑制劑總共處理5天)之經分化SH-SY5Y細胞之活力。MPP+對表現多巴胺轉運子之細胞具有特異性毒性。使用CellTiter-Glo ®細胞活力檢定(Promega Catalog #G9241)測定細胞活力。數據為三個技術複製的平均值 ± SEM。
在於絲胺酸102殘基上之Y-box蛋白質1磷酸化之西方墨點轉漬(western blot)實驗中確認RSK抑制劑處理之後RSK之標靶接合(參見Stratford等人，圖4(e) RSK1激酶活性導致其受質YB-1 (Y-box結合蛋白)之增加磷酸化)。將SH-SY5Y細胞以350,000個細胞/孔接種於12孔板中且分化12天。將20 µM RSK1抑制劑LJI308及LJH685與SH-SY5Y細胞一起預培養72小時接著48小時培養PBS (圖5，左側)或200µM MPP+ (圖5，右側)。藉由使用抗-pYB1 (Ser102) (C34A2)兔mAb (#2900，細胞信號傳導)之西方墨點轉漬偵測磷酸-YB1 (Ser102)水平。藉由抗-YB-1抗體(59-Q)小鼠mAb (sc-101198，Santa Cruz Biotechnology)測定總YB1水平。將西方墨點轉漬之量化針對DMSO/PBS對照標準化。用MPP+ 48小時處理SH-SY5Y多巴胺樣神經元證實pYB1-S102水平之增加。用20 µM RSK抑制劑LJH685及LJI308預處理SH-SY5Y多巴胺樣神經元72小時證實在對照及MPP誘導狀況下pYB1-S102水平減少。此等結果表明RSK路徑之活化及藉由RSK抑制來防止PD毒素誘導神經元死亡。
出於清楚及理解之目的，已藉由說明及實例略為詳細地描述前述揭示內容。因此，應理解，以上描述意欲係例示性而非限制性。因此，本揭示內容之範疇不應參照以上描述確定，而是應參照以下隨附申請專利範圍以及此種申請專利範圍所包含的等效例之全部範疇確定。
圖1A至圖1B顯示人類組織中RSK1之表現。RSK1在全血或免疫細胞中高度表現且富集但存在於各種中樞神經系統(CNS)組織中。
圖2A至圖2B顯示腦組織中RSK1之表現。RSK1富集於小鼠(圖2A)小神經膠質細胞及人類小神經膠質細胞(圖2B)中。
圖3顯示PD之使用轉錄體數據識別之模組之共表現。
圖4A至圖4B顯示利用RSK1抑制劑LJI308及LJH685處理拯救1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)及魚藤酮(rotenone)誘導之SH-SY5Y細胞死亡。
圖5確認在利用RSK1抑制劑LJI308及LJH685處理之後RSK1之標靶接合。與SH-SY5Y衍生之神經元中之DMSO對照相比，與MPP+一起培養48小時增加YB1 (pYB1(S102))之絲胺酸-102磷酸化。利用RSK1抑制劑LJI308及LJH685預處理72小時防止YB1 (pYB1(S102))之MPP誘導之絲胺酸-102磷酸化，表明化學抑制防止此PD模型中RSK路徑之活化。

Claims (41)

  1. 一種治療神經病症之方法，該方法包括對有需要之個體投與有效量之調節RSK1及/或RSK2之藥劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該神經病症為在個體中所偵測到的RSK1及/或RSK2之表現及/或活性水平高於正常對照之神經病症。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該藥劑調節RSK1。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該藥劑調節RSK2。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該調節RSK1及/或RSK2之藥劑為小分子、抗體、肽、PROTAC、反義寡核苷酸或RNAi。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該調節RSK1及/或RSK2之藥劑為小分子。
  7. 如請求項1至3、5或6中任一項之方法，其中RSK1之調節導致RSK1之表現減少。
  8. 如請求項7之方法，其中與適宜對照相比，RSK1之表現水平減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
  9. 如請求項1至3、5或6中任一項之方法，其中RSK1之調節導致RSK1之活性減少。
  10. 如請求項9之方法，其中與適宜對照相比，RSK1之活性減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
  11. 如請求項1、2、4至6中任一項之方法，其中RSK2之調節導致RSK2之表現減少。
  12. 如請求項11之方法，其中與適宜對照相比，RSK2之表現水平減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
  13. 如請求項1、2、4至6中任一項之方法，其中RSK2之調節導致RSK2之活性減少。
  14. 如請求項13之方法，其中與適宜對照相比，RSK2之活性減少至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或更多。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該神經病症為帕金森氏症(Parkinson’s Disease；PD)、路易氏體型帕金森氏症(Parkinson’s Disease (PD) with Lewy bodies)、肌萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis；ALS)、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia；FTD)、原發性側索硬化症(primary lateral sclerosis；PLS)、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth；CMT；包括4J型(CMT4J))、及尤尼斯-瓦龍症候群(Yunis-Varon syndrome)、自體吞噬、多小腦迴畸形(包括伴有癲癇發作之多小腦迴畸形)、顳枕多小腦迴畸形(temporo-occipital polymicrogyria)、皮克氏病(Pick’s disease)、路易氏體型癡呆、路易氏體疾病、多麩醯胺酸及核內包涵體之神經元核包涵之疾病、馬理斯科及平野氏體(Marinesco and Hirano bodies)之疾病、Tau蛋白病變、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、神經退化、海綿狀神經退化、周邊神經病變、腦白質病變、運動神經病變、感覺神經病變、異常溶酶體貯積病症候群、肌微管性肌病變、肌無力、鎖骨顱骨發育不良(cleidocranial dysplasia)、路易氏體疾病、包涵體疾病、進行性核上神經麻痺症、皮質基底核症候群、慢性創傷性腦病變、創傷性腦損傷(traumatic brain injury；TBI)、大腦缺血、吉蘭-巴雷症候群(Guillain-Barré Syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、多發性硬化症、溶酶體貯積病、法布里氏病(Fabry’s disorder)、戈謝氏病(Gaucher’s disorder)、C型尼曼匹克症(Niemann Pick C disease)、泰-薩二氏病(Tay-Sachs disease)、及IV型黏脂貯積病、神經病變、科芬-勞里症候群(Coffin-Lowry Syndrome；CLS)、X性聯智力遲鈍病症(X-linked mental retardation disorder；XLMR)、智能障礙(intellectual disability)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、精神病症、ADHD、精神分裂症、情感病症、重度憂鬱症、憂鬱、I型躁鬱症或II型躁鬱症。
  16. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該神經病症為神經退化性疾病。
  17. 如請求項16之方法，其中該神經退化性疾病為肌萎縮性側索硬化症(ALS)、額顳葉癡呆(FTD)、阿滋海默氏症、帕金森氏症(PD)、杭丁頓氏舞蹈症、普里昂疾病(prion disease)、路易氏體疾病、弗里德希氏運動失調症(Friedreich’s ataxia)或脊髓肌萎縮症。
  18. 如請求項16或17中任一項之方法，其中該神經退化性疾病為肌萎縮性側索硬化症(ALS)。
  19. 如請求項16或17中任一項之方法，其中該神經退化性疾病為帕金森氏症(PD)。
  20. 如請求項1至3、5至10、或15至19之方法，其中RSK1之調節作用調節RSK1及/或細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase；ERK)之聚集或毒性。
  21. 如請求項1至3、5至10、或15至19之方法，其中RSK1之調節作用調節哺乳動物雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)信號傳導。
  22. 如請求項1至3、5至10、或15至19之方法，其中RSK1之調節作用調節對STAT1之磷酸化。
  23. 如請求項1至3、5至10、或15至19中任一項之方法，其中RSK 1之調節作用調節包含CCL2/MCP-1、CCL7/MCP-3及/或CCL8/MCP-2之表現促發炎因子。
  24. 如請求項1至3、5至10、或15至19中任一項之方法，其中RSK1之調節作用調節暴露於IL6之細胞中顆粒蛋白前體(progranulin；PGRN)之表現。
  25. 如請求項1至3、5至10、或15至19中任一項之方法，其中RSK1之調節作用調節微管相關蛋白(microtubule associated protein；MAPT)之磷酸化。
  26. 如請求項1、2、4至6、或11至19中任一項之方法，其中RSK2之調節作用調節CREN1、ETV1/ER8a及/或NR4A1/NUR77之活化。
  27. 如請求項1、2、4至6、或11至19中任一項之方法，其中RSK1及/或RSK2之調節作用調節YB1、RPS6、EIF4B、BAD及/或DAPK1之磷酸化。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體為人類。
  29. 如請求項28之方法，其中該個體為患有或疑似患有神經病症的人類。
  30. 如請求項28之方法，其中該個體為患有或疑似患有神經退化性疾病的人類。
  31. 一種包含本文所述的RSK調節劑之組合物，其用於治療有需要之個體之神經病症。
  32. 如請求項31之組合物，其中該RSK調節劑調節RSK1及/或RSK2。
  33. 如請求項31之組合物，其中該RSK調節劑為RSK1調節劑。
  34. 如請求項31之組合物，其中該RSK調節劑為RSK2調節劑。
  35. 如請求項31之組合物，其中該RSK調節劑為RSK1/2雙重調節劑。
  36. 如請求項31至35中任一項之組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
  37. 一種本文所述的調節RSK1及/或RSK2之藥劑於製造用於治療有需要之個體之神經病症之藥物之用途。
  38. 如請求項37之用途，其中該藥劑調節RSK1。
  39. 如請求項37之用途，其中該藥劑調節RSK2。
  40. 如請求項5或6之方法，其中該小分子為表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  41. 如請求項37至39中任一項之用途，其中該藥劑為表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
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