BRPI0308023B1 - Forma cristalina de composto, composto e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR A MESMA, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, COMPOSTO, PROCESSO PARA CRISTALIZAR O MESMO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A invenção refere-se a alguns solvatos cristalinos e hidratos do composto de fórmula (I) I que é conhecido inter alia por meio do número de código ZD1839. Particularmente, a invenção refere-se a um primeiro solvato que ocorre na presença de metanol que é designado como Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, um segundo solvato que ocorre na presença de dimetil sulfóxido que é designado como Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, e um triidrato que ocorre na presença de água que é designado como Forma 5 ZD1839 triidrato. A invenção ainda refere-se a processos para a preparação destes solvatos e o triidrato e para sua conversão de volta ao composto ZD1839, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso na fabricação de medicamentos para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em animal de sangue quente como o homem.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a formas cristalinasparticulares de um composto farmacêutico, a processos para sua preparação, ao seu uso na purificação deste composto farmacêutico, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e ao seu uso em terapia.

[0002] O pedido de patente internacional WO 96/33980 descreveno exemplo 1 o composto 4-(3'- cloro-4'- fluoroanilino)-7- metóxi-6-(3- morfolinopropóxi) quinazolina. Este composto é um inibidor da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) de enzimas tirosina cinase como erbB1 e possui atividade anti-proliferativa como atividade anti-câncer e, conseqüentemente, é utilizável nos métodos de tratamento de doença proliferativa, como câncer no corpo humano ou animal.

[0003] O composto tem a estrutura de fórmula I

e é agora conhecido como Iressa (marca registrada) e gefitinib (nome adotado nos Estados Unidos) e por meio do número de código ZD1839 e número de registro no Chemical Abstracts 18447535-2.

[0004] O assunto do exemplo 1 do pedido de patente internacionalWO 96/33980 descreve a preparação do composto de fórmula I que, após purificação por cromatografia de coluna em sílica usando uma mistura 4:1 de acetato de etila e metanol como eluente e re- cristalização de tolueno, é dito como tendo um p.f. 119-120°C. O assunto de exemplo 10 do pedido de patente descreve uma via sintética alternativa para o composto de fórmula I que envolve a purificação por cromatografia em coluna em sílica usando uma mistura 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente e re-cristalização de tolueno. Não se tem descrição específica nos exemplos 1 e 10 do pedido de patente internacional WO 96/ 33980 se o composto de fórmula I é cristalino ou amorfo. Assim, não se tem descrição específica nestes exemplos se o composto pode existir em uma forma solvatada.

[0005] Afirmou-se no pedido de patente internacional WO 96/33980 que os derivados de quinazolina descrito aqui podem existir em formas solvatada assim como não solvatada como, por exemplo, formas hidratadas e que a invenção engloba estas formas solvatadas que possuem atividade anti-proliferativa. No entanto, não são descritas formadas hidratadas nem solvatos particulares são descritos.

[0006] Os requerentes verificaram agora que algumas formas docomposto de fórmula I incluindo alguns solvatos do mesmo são materiais cristalinos que possuem propriedades vantajosas.

[0007] Uma forma cristalina particular de um composto pode terpropriedades físicas que diferem das de outra forma cristalina ou amorfa e estas propriedades podem influenciar de modo marcado o processamento químico e farmacêutico do composto, particularmente quando o composto é preparado ou usado em uma escala comercial. Por exemplo, cada forma de cristal de um composto pode mostrar diferenças em propriedades físicas como tamanho e forma cristalina, ponto de fusão, densidade, higroscopicidade e estabilidade. Estas diferenças podem alterar as propriedades de manipulação mecânica do composto (como as características de fluxo do material sólido) e as características de compressão do composto. Diferentes formas cristalinas de um composto podem ter diferentes estabilidade termodinâmicas. Geralmente, a forma mais estável, por exemplo a forma polimórfica mais estável, é a forma física mais apropriada para formulação e processamento em uma escala comercial.

[0008] Por exemplo, problemas podem surgir no processamentode uma forma menos estável, por exemplo um polimorfo menos estável. As forças de compressão como as usadas nos processos de formação de comprimidos podem converter algumas em uma forma menos estável em uma forma mais estável resultando no crescimento de cristais de forma mais estável no produto formulado. Isto pode ser indesejável porque este processo de cristalização pode romper a integridade do comprimido resultando em um comprimido friável de resistência diminuída. Além disso, se uma mistura variável de duas tais formas estiverem presentes, a taxa de dissolução e a biodisponibilidade do (s) composto (s) ativo(s) pode ser variável como, por exemplo, cada forma pode ter um tamanho de partícula diferente. Sabe-se bem que o tamanho de partículas pode afetar a taxa de dissolução e a biodisponibilidade de um composto farmaceuticamente ativo. A qualidade do produto pode assim ser afetada de modo indesejável.

[0009] Além disso, prefere-se que os compostos farmacêuticos naforma de cápsulas ou comprimidos sejam preparados usando a forma mais estável, por exemplo o polimorfo mais estável, e não uma fase metaestável ou mistura de formas como se tem uma exigência para demonstrar para as autoridades regulatórias apropriadas que a composição do composto é controlada e estável. Se uma forma termodinamicamente menos estável, por exemplo um polimorfo menos estável, estivesse presente sozinha ou em mistura com uma forma termodinamicamente mais estável em um comprimido, seria muito difícil controlar a composição do comprimido, por exemplo a composição polimórfica do comprimido, porque a quantidade de forma termodinamicamente mais estável poderia tender a aumentar no armazenamento.

[00010] Conseqüentemente, estes fatores podem ter um impacto nas formulações de comprimido ou cápsula em fase sólida do composto e nas formulações em suspensão do mesmo.

[00011] Um estudo das propriedades do composto de fórmula I foi realizado para descobrir se o polimorfismo e/ou formação de solvato é possível. Uma ampla faixa de solventes de re-cristalização de várias polaridades foi investigada. A partir da maior parte destes solventes, somente uma única forma cristalina não solvatada do composto de fórmula I foi obtida que é designada abaixo como Forma 1 ZD1839 polimorfo. Dois solvatos também foram identificados como de interesse. O primeiro solvato ocorreu na presença de metanol e este é designado abaixo como Forma 2 ZD1839 solvato MeOH e o segundo solvato ocorreu com dimetil sulfóxido e que é designado abaixo como Forma 3 ZD1839 solvato DMSO. Os requerentes também verificaram um triidrato, designado a seguir como Forma 5 ZD1839 triidrato.

[00012] Particularmente, verificou-se agora que a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO é cristalina e que, de modo surpreendente, esta forma tem propriedades vantajosas.

[00013] Além disso, os requerentes descobriram que a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO é incomum em que ela possui uma forma física cristalina que é facilmente isolada e também muito estável. Além disso, este solvato pode ser prontamente preparado em uma escala comercial em um alto nível de pureza e em alto rendimento. Além disso, este solvato pode ser prontamente convertido em composto de fórmula I, particularmente no composto de fórmula I na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo. No todo, a inclusão das etapas depreparação de solvato DMSO, purificação do mesmo e conversão de volta ao composto de fórmula I é benéfica em termos de rendimento e pureza do composto de fórmula I.

[00014] De acordo com um aspecto da presente invenção, provê-se uma forma cristalina de composto de fórmula substancialmente na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO.

[00015] De acordo com outro aspecto da presente invenção, provê uma forma cristalina de um composto de fórmula II substancialmente na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO e substancialmente isento de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo.

[00016] Quando se afirma que a presente invenção refere-se a uma forma cristalina de composto de fórmula, o grau de cristalinidade como determinado por dados de difração de pó de raio-X é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior do que cerca de 80%, preferivelmente maior que cerca de 90% e mais preferivelmente maior que cerca de 95%. Mais preferivelmente, o grau de cristalinidade como determinado por dados de difração de pó de raio-X é maior que cerca de 98%.

[00017] Quando se afirma que a presente invenção refere-se a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, a relação molar de ZD1839 para molécula de solvente dimetil sulfóxido está na faixa de 3:1 a 1:3, preferivelmente na faixa de 2:1 a 1:2, mais preferivelmente cerca de 1 equivalente de ZD1839 a cerca de 1 equivalente de DMSO.

[00018] Quando se afirma que a presente invenção refere-se a uma forma cristalina do composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, isto significa que pelo menos 80% do composto de fórmula I está na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO. Preferivelmente, pelo menos 90% e particularmente pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO. Mais preferivelmente, pelo menos 98% de composto de fórmula I está na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO.

[00019] Quando se afirma que a invenção refere-se a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO substancialmente isento de qualquer outro ZD1839 solvato ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo, isto significa que pelo menos 80% do composto de fórmula I está na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO e menos que 20% do composto de fórmula I está na forma de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo. Preferivelmente, pelo menos 90% eparticularmente pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO.

[00020] Além disso, os requerentes descobriram que a Forma 2 ZD1839 solvato MeOH também possui uma forma física cristalina que é facilmente isolada e é de suficiente estabilidade prontamente para ser preparada em uma escala comercial em um alto nível de pureza e alto rendimento. Além disso, este solvato pode ser convertido no composto de fórmula I.

[00021] De acordo com outro aspecto da presente invenção, provê- se uma forma cristalina do composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH.

[00022] De acordo com outro aspecto da presente invenção, provê- se uma forma cristalina do composto de fórmula II μ na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH e substancialmente isento de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo.

[00023] Quando se afirma que este aspecto da presente invenção refere-se a uma forma cristalina do composto de fórmula I, o grau de cristalinidade como determinado por dados de difração de pó de raio-X é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior do que cerca de 70%, preferivelmente maior que cerca de 80% e mais preferivelmente maior que cerca de 90%. Mais preferivelmente, o grau de cristalinidade como determinado por dados de difração de pó de raio-X é maior que cerca de 95%.

[00024] Quando se afirma que a presente invenção refere-se a Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, a relação molar de ZD1839 para molécula de solvente metanol está na faixa de 6:1 a 1:3, preferivelmente na faixa de 4:1 a 1:2, mais preferivelmente cerca de 2 equivalentes de ZD1839 para cerca de 1 equivalente de metanol, isto é o material pode ser aproximadamente um hemi-solvato.

[00025] Quando se afirma que a presente invenção refere-s a uma forma cristalina de composto de fórmula substancialmente na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, isto significa que pelo menos 80% do composto de fórmula I está na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH. Preferivelmente pelo menos 90% e particularmente pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH. Mais preferivelmente, pelo menos 98% do composto de fórmula I está na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH.

[00026] Quando se afirma que a invenção refere-se a Forma 2 ZD1839 solvato MeOH substancialmente isento de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo, isto significa que pelo menos 80% do composto de fórmula 1 está na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH e menos que 20% do composto de fórmula I está na forma de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo. Preferivelmente, pelo menos 90% eparticularmente pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH.

[00027] Alguns outros solvatos do composto de fórmula I podem ser obtidos mas estes não possuem formas físicas cristalinas que são tanto facilmente isoladas como estáveis. Por exemplo, quando o composto de fórmula foi deixado cristalizar pela evaporação lenta de um sistema solvente compreendendo uma mistura particular de isopropanol e água, o sólido cristalina obtido compreendia um solvato isopropanolato que também tem dois equivalentes de água. No entanto, por exemplo, quando o composto de fórmula I foi recristalizado em um sistema solvente compreendendo uma mistura de isopropanol e água, sob algumas condições, o sólido cristalina obtido compreendia não somente Forma 1 ZD1839 polimorfo mastambém um outro material que se acredita seja uma forma polimórfica ZD1839 anidrato metaestável.

[00028] Em contraste, de muitos solventes somente uma única forma cristalina não solvatada do composto de fórmula foi obtida que é designada como Forma 1 ZD1839 polimorfo. Os requerentes verificaram que a Forma 1 ZD1839 polimorfo possui uma forma física cristalina que é facilmente isolada e é também altamente estável de modo que este polimorfo pode ser prontamente preparado em uma escala comercial em um alto nível de pureza e em alto rendimento. Assim, é provida uma forma cristalina de composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo,preferivelmente substancialmente isento de qualquer outra forma polimórfica de ZD1839 ou qualquer ZD1839 solvato ou hidrato.

[00029] Forma 1 ZD1839 polimorfo tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 194°C a 198°C. Não foi descrito no pedido de patente internacional WO 96/ 33980 que o composto de fórmula pode existir em uma forma polimórfica de p.f. cerca de 195°C nem foi um processo descrito para preparar um polimorfo substancialmente isento de qualquer outra forma polimórfica de ZD1839 ou de qualquer ZD1839 solvato. Foi descrito no pedido de patente internacional WO 96/ 33980 que o composto 4- (3'- cloro-4'- fluoroanilino) -7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi) quinazolina, agora conhecido a título do número de código ZD1839, tinha p.f. 119-120°C. Acredita-se que o material obtido desta vez pode ter sido a forma polimórfica anidrato metaestável de ZD1839.

[00030] Quando se afirma que uma forma cristalina de composto de fórmula I na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo pode ser obtida, o grau de cristalinidade como determinado por dados de difração de pó de raio-X é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior que cerca de 70%, preferivelmente maior que cerca de 80% e mais preferivelmente maior que cerca de 90%. Mais preferivelmente, o grau de cristalinidade como determinado por dados de difração de pó de raio-X é maior do que cerca de 95%.

[00031] Quando se afirma que uma forma cristalina de composto de fórmula I pode ser obtida que está substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo, isto significa que pelo menos 80% docomposto de fórmula I está na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo. Preferivelmente, pelo menos 90% e particularmente pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo. Mais preferivelmente, pelo menos 98% do composto de fórmula I está na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo.

[00032] Quando se afirma que a Forma 1 ZD1839 polimorfo pode ser obtida substancialmente isenta de qualquer outra forma polimórfica de ZD1839 ou de qualquer ZD1839 solvato, isto significa que pelo menos 80% do composto de fórmula I está na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo. Preferivelmente pelo menos 90% e particularmente pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo.

[00033] Os requerentes verificaram que modo surpreendente que o composto de fórmula I pode existir como um triidrato (a seguir Forma 5 ZD1839 triidrato) e que a Forma 5 ZD1839 triidrato possui propriedades vantajosas.

[00034] A Forma 5 ZD1839 triidrato é uma forma estável de composto de fórmula I. particularmente, a Forma 5 ZD1839 triidrato é muito estável na presença de água. Por exemplo, quando Forma 5 ZD1839 triidrato é preparada como uma suspensão aquosa, a suspensão resultante é estável, enquanto as suspensões aquosas preparadas usando outras formas de composto de fórmula I são passíveis de converter em Forma 5 ZD1839 triidrato durante o armazenamento. No caso de suspensões aquosas do composto de fórmula I, isto pode ser problemático porque a conversão de uma forma termodinamicamente estável de Forma 5 ZD1839 triidrato pode resultar no crescimento de cristais grandes de Forma 5 ZD1839 triidrato, assim alternado a distribuição de tamanho de partícula na suspensão. Isto pode resultar na suspensão se tornar instável devido à sedimentação dos cristais que podem crescer como um resultado da conversão de uma forma menos estável para uma Forma 5 ZD1839 triidrato mais estável. Além disso, se uma mistura variável destas duas formas de composto de fórmula I estivessem presentes, a taxa de dissolução e a biodisponibilidade do(s) composto(s) ativo(s) poderiam ser variáveis como um resultado das características diferentes das duas formas.

[00035] A Forma 5 ZD1839 triidrato pode demonstrar outraspropriedades físicas como tamanho e forma cristalina, ponto de fusão, densidade e higroscopicidade que diferem quando comparadas com formas conhecidas do composto de fórmula I. Estas diferenças podem prover propriedades de manipulação vantajosas do composto como melhoradas características de fluxo do material sólido e/ou melhorada filtração durante a fabricação. Estas vantagens podem prover melhorada formulação e processamento do composto de fórmula I em uma escala comercial. Particularmente, o hábito do cristal semelhante a bastão ou agulha pequena da Forma 5 ZD1839 triidrato provê um material com vantajosas propriedades de filtração e características de secagem.

[00036] Além disso, Forma 5 ZD1839 triidrato pode ser prontamente preparada em uma escala comercial em um alto nível de pureza e alto rendimento. Além disso, Forma 5 ZD1839 triidrato pode ser prontamente convertido na Forma 1 ZD1839 polimorfo. A preparação de Forma 5 ZD1839 triidrato, purificação do mesmo e conversão de volta à Forma 1 ZD1839 polimorfo é benéfica em termos derendimento e pureza do composto de Forma 1 ZD1839 polimorfo, uma forma que é particularmente apropriada para uso em formulações sólidas como formulações de comprimido e cápsula contendo o composto de fórmula I.

[00037] De acordo com outro aspecto da invenção, provê-se 4-(3'- cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina triidrato (Forma 5 ZD1839 triidrato).

[00038] De acordo com outro aspecto da invenção, provê-se Forma 5 ZD1839 triidrato que é substancialmente isenta de qualquer outro ZD1839 solvato ou ZD1839 polimorfo como por exemplo Forma 1 ZD1839 polimorfo, Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, ou Forma 3 ZD1839 solvato DMSO.

[00039] A Forma 5 ZD1839 triidrato de acordo com a presente invenção é altamente cristalina. Por "altamente cristalina" significa-se que o grau de cristalinidade, como determinado por dados de difração de pó de raio-X, é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior que cerca de 80%, particularmente maior que cerca de 90% e mais particularmente maior que cerca de 95%.

[00040] Quando se afirma que a presente invenção refere-se a Forma 5 ZD1839 triidrato, a relação molar de ZD1839 para água está na faixa de 1:2,5 a 1:3,5, mais particularmente aproximadamente 1:3.

[00041] Quando se afirma que a invenção refere-se a Forma 5 ZD1839 triidrato substancialmente isento de qualquer outro ZD1839 solvato ou qualquer outro ZD1839 polimorfo, isto significa que pelo menos 80% do composto de fórmula I está na forma Forma 5 ZD1839 triidrato e menos que 20% do composto de fórmula I está na forma de qualquer outro ZD1839 solvato ou qualquer outro ZD1839 polimorfo. Particularmente pelo menos 90% e particularmente pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato.

[00042] As amostras de formas cristalinas particulares do composto de fórmula I foram analisadas usando uma combinação de análise de dados de difração de pó de raio-X (a seguir XRPD), calorimetria de varredura diferencial (a seguir DSC), análise gravimétrica térmica (a seguir TGA), espectroscopia de transformada de Fourier infravermelho de refletância difusa (DRIFT), espectroscopia próximo infravermelho (NIR), espectroscopia de ressonância magnética nuclear em estado sólido e/ou determinação do teor de água por análise Karl Fischer.

[00043] Os dados de difração de raio-X foram obtidos usando equipamento D500 da Siemens, cujo uso é descrito em maiores detalhes abaixo. Será notado que diferentes equipamentos e/ou condições podem resultar em dados levemente diferentes sendo gerados, por exemplo pode-se ter uma variação na localização e intensidades relativas dos picos. Particularmente, as intensidades dos picos medidas usando XRPD podem variar como um resultado do tamanho de partícula e forma devido aos efeitos da compactação de partículas cristalinas em montagens de XRPD. Estes efeitos de compactação são bem conhecidos na arte e com freqüência referidos como efeito de "orientação preferido". A orientação preferida na amostra influencia as intensidades de várias reflexões de modo que algumas são mais intensas e outras menos, comparado com o que seria esperado de uma amostra completamente aleatória. Assim, variações de intensidade podem ocorrer para a mesma amostra, que são dependentes, por exemplo do tamanho e forma de partícula. O efeito de orientação preferido é especialmente evidente para cristais semelhantes a placas ou agulhas quando a redução de tamanho dá agulhas ou plaquetas mais finas. Como um resultado, as formas polimórficas são mais confiavelmente caracterizadas primariamente por posições de pico no difractograma de raio X. Estes efeitos, assim como métodos para análise de dados de difração de pó de raio-X podem ser encontrados em, por exemplo, Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Claredon Press, Londres, ou Klug H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, NY. Assim, as Figuras das não devem ser tomadas como valores absolutos.

[00044] O composto de fórmula I na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo tem o padrão de difração de raios-x mostrado na Figura 1 a seguir tendo picos caracterizantes (na escala 2 theta (θ) a cerca de 7,0, 11,2, 15,8, 19,3, 24,0 (pico maior) e 26,3°.

[00045] Os pontos de fusão e TGA foram determinados usando equipamento Perkin Elmer Pyris 1 DSC/TGA, cujo uso é descrito em maiores detalhes abaixo. Será notado que leituras alternativas de ponto de fusão podem ser dadas por outros tipos de equipamento ou por uso de condições diferentes das descritas abaixo. Assim, as Figuras dadas não devem ser tomadas como valores absolutos. O termograma DSC e TGA para Forma 1 ZD1839 polimorfo é mostrado na Figura 2 abaixo. Este polimorfo tem um ponto de fusão na faixa de cerca de 194°C a 198°C. Mais particularmente, o ponto de fusão está na faixa de cerca de 194,5°C a 196,5°C. Mais particularmente, o ponto de fusão está na faixa de cerca de 195°C a 196°C.

[00046] Os dados de espectroscopia DRIFT foram obtidos em um espectrômetro Nicolet 20SXC, cujo uso é descrito em detalhes abaixo. Será notado que dados levemente diferentes podem ser gerados se diferente equipamento e/ou condições de preparação de amostra forem usados. Assim, as Figuras dadas não devem ser tomados como valores absolutos. O traço de espectroscopia DRIFT para Forma 1 ZD1839 polimorfo é mostrado na Figura 3 abaixo com picos distintos a cerca de 3400, 1630, 1525, 1245 e 840 cm-1.

[00047] Além disso, se tem o potencial para Forma 1 ZD1839polimorfo a ser caracterizado e/ou distinto de outras formas físicas por outras técnicas, por exemplo usando espectroscopia NIR ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear em estado sólido.

[00048] Além disso, a estrutura de cristal de Forma 1 ZD1839polimorfo foi caracterizada por análise de raios-X de cristal único como descrito em detalhes abaixo. Este polimorfo cristaliza no grupo espacial triclínico P(-1) com duas moléculas de ZD1839 na célula unidade e as dimensões de célula unidade são : a = 8,876 (1), b = 9,692 (1), c = 12,543 (1) A, α = 93,51 (1), β = 97,36, y = 101, 70 (1) 0, e V = 1043, 6 (2) A 3. Outros dados são mostrados nas tabelas A:1 e A:2 abaixo no exemplo 5.

[00049] O composto de fórmula I na forma de anidrato ZD1839 polimorfo metaestável quando caracterizado por um termograma DSC mostra um evento exotérmico inicial associado com conversão de forma metaestável para Forma 1 ZD1839 polimorfo que, como acima descrito, tem um evento endotérmico correspondendo a um ponto de fusão na faixa de cerca de 194°C a 198°C.

[00050] O composto de fórmula na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH tem um padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 4 abaixo tendo picos caracterizantes [na escala 2 theta (θ)] a cerca de 6,5 (pico maior) 10,0 e 13,2°.

[00051] O termograma DSC e TGA para Forma 2 ZD1839 solvato MeOH é mostrado na Figura 5 abaixo. O traço mostra uma endoterma inicial a aproximadamente 130°C e uma segunda endoterma a aproximadamente 196°C. A segunda endoterma corresponde à da termograma DSC de Forma 1 ZD1839 polimorfo e indica que adessolvatação e uma conversão para Forma 1 ZD1839 polimorfoocorreu no aquecimento. O TGA mostra uma perda de solvente de aproximadamente 3 % em peso em aproximadamente 130°C. Assim, Forma 2 ZD1839 solvato MeOH tem um ponto de dessolvatação na faixa de cerca de 110°C a 140°C. Mais particularmente, o ponto de dessolvatação está na faixa de cerca de 125°C a 138°C, ainda mais particularmente na faixa de cerca de 125°C a 130°C.

[00052] O traço de espectroscopia DRIFT para Forma 2 ZD1839 solvato MeOH é mostrado na Figura 6 abaixo com picos caracterizantes em cerca de 3380, 1650, 1530, 1450, 1235, 870 e 570 cm-1.

[00053] O composto de fórmula I na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO tem o padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 7 abaixo tendo picos caracterizantes [na escala 2 theta (θ)] em cerca de 8,9, 17,8, 22,6 (pico maior) e 23,2°.

[00054] O termograma DSC e TGA para Forma 3 ZD1839 solvato DMSO é mostrado na Figura 8 abaixo. O TGA mostra uma perda de solvente de aproximadamente 14 % em peso em uma faixa de temperatura de aproximadamente 80 a 105°C. O traço DSC mostra uma endoterma a aproximadamente 130°C. Assim Forma 3 ZD1839 solvato DMSO tem um ponto de dessolvatação na faixa de cerca de 125°C a 135°C. Mais particularmente, o ponto de dessolvatação está na faixa de cerca de 127 a 132°C. Mais particularmente o ponto de dessolvatação é cerca de 130°C.

[00055] O traço de espectroscopia DRIFT para Forma 3 ZD1839 solvato DMSO é mostrado na Figura 9 abaixo com picos caracterizantes a cerca de 1640, 1520, 1450, 880 e 560 cm-1.

[00056] A Forma 5 ZD1839 triidrato de acordo com a presente invenção tem um padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 10 abaixo tendo picos caracterizantes [na escala 2 theta (θ)] em cerca de das posições mostradas na tabela 1 abaixo:

[00057] Particularmente, o primeiro pico (a 6,1° na escala 2θ) na tabela 1 é singular para Forma 5 ZD1839 triidrato e não está presente em qualquer outra forma conhecida do composto de fórmula I. Outros picos caracterizantes grandes são também observados a 7,1 e 25,7° na escala 2 θ.

[00058] Como acima mencionado, as intensidades dos picos no difractograma XRPD podem demonstrar alguma variabilidade, dependendo das condições de medida usadas. conseqüentemente, na tabela 1 e como dado abaixo, intensidades relativas não são descritas numericamente. Ao contrário, as seguintes definições para intensidade são usadas:

[00059] As intensidades relativas são derivadas de padrão de difração de raios-X medidos com lâminas variáveis.

[00060] Como será evidente, alguns dos picos menores presentes no padrão de difração de raios-X na Figura 10 foram omitidos da tabela 1.

[00061] O ponto de fusão e perda de peso durante o aquecimento na Forma 5 ZD1839 triidrato foram determinados usando DSC e TGA respectivamente usando Mettler DSC820E e TG851 com sistemas robóticos TSO891R0, cujo uso é descrito em maiores detalhes abaixo nos exemplos. Será apreciado que leituras alternativas de ponto de fusão podem ser dadas por outros tipos de equipamento ou por uso de condições diferentes das descritas abaixo. Assim, as Figuras dadas não devem ser tomadas como valores absolutos. O termograma DSC e TGA para Forma 5 ZD1839 triidrato é mostrado na Figura 11 abaixo.

[00062] O traço DSC na Figura 11 mostra uma primeira endotermacom um valor de pico a aproximadamente 100°C (início deaproximadamente 89°C) e uma segunda endoterma é observada com um pico a cerca de 194°C a 198°C particularmente a cerca de 196°C. A segunda endoterma é uma endoterma de fusão (temperatura de início de aproximadamente 195°C). A segunda endoterma corresponde ao ponto de fusão de Forma 1 ZD1839 polimorfo e sugere adesidratação e uma conversão para Forma 1 ZD1839 polimorfoocorreu em aquecimento na Forma 5 ZD1839 triidrato. O termograma TGA na Figura 11 mostra um evento equivalente ao visto no traço de DSC refletindo perda de água de hidratação de cerca de 10,8%, que corresponde ao teor de água do triidrato do composto de fórmula I (perda de teor de água teórico para triidrato é 10,79%). Não foram observáveis outros eventos no traço DSC. Assim, a Forma 5 ZD1839 triidrato tem um ponto de desidratação na faixa de cerca de 70°C a 120°C. Mais particularmente, o ponto de desidratação está na faixa de cerca de 80 a 105°C, ainda mais particularmente na faixa de cerca de 88 a 100°C.

[00063] Além disso, a estrutura de cristal de Forma 5 ZD1839 triidrato pode ser caracterizada por dimensões de célula unitária, determinada por análise de raios-X de cristal único, como descrito em detalhes abaixo. A Forma 5 ZD1839 triidrato de acordo com a presente invenção é ainda caracterizada por uma célula unitária monoclínica com parâmetros= 14,41 Â, b = 24,89 Â, c = 6,81 Â, α = 90°, β = 92,2°, y = 90°, e V = 2440,4 Â3. Os dados de célula unitária foramdeterminados como descrito nos exemplos. Outros dados de cristal único são mostrados nas tabelas B1 e B2 no exemplo 9.

[00064] As seguintes formas cristalinas particulares de composto de fórmula I são descritas aqui:(i) Forma 3 ZD1839 solvato DMSO(ii) Forma 2 ZD1839 solvato MeOH(iii) Forma 1 ZD1839 polimorfo(iv) Forma 5 ZD1839 triidrato.

[00065] Cada uma destas entidades possui as mesmas propriedades farmacológicas como descrito no pedido de patente internacional WO 96 / 33980 para compostos como 4-(3'-cloro- 4'- fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina,particularmente atividade anti-proliferativa como atividade anti-câncer. Estes entidades de solvato, hidrato e polimorfo são descritas coletivamente abaixo como a "substância ativa da invenção".

[00066] A fim de usar a substância ativa da invenção para o tratamento de mamíferos incluindo humanos, é normalmente formulada de acordo com prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. Assim, de acordo com outro aspecto da invenção, provê-se uma composição farmacêutica que compreende a substância ativa da invenção e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[00067] Por exemplo, as composições da invenção podem estar em uma forma adaptada para administração oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersáveis, ou grânulos, xaropes ou elixires), para administração tópica (por exemplo cremes, ungüentos, géis, ou soluções aquosas ou oleosas, ou suspensões), para insuflação (por exemplo como uma suspensão aquosa), ou para administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).

[00068] Um método preferido de administração é administração oral. A substância ativa de invenção é convenientemente administrada oralmente na forma de comprimidos. Os exemplos específicos de formulações de comprimido são descritos abaixo.

[00069] As composições da invenção podem ser obtidas porprocedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais que são bem conhecidos na arte. Assim, composições para uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes colorantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.

[00070] Os excipientes padrões incluem, por exemplo, diluentes de comprimido, dispersantes, agentes de suspensão e ligação, formadores de estrutura, lubrificantes de comprimidos, crio-protetores e modificadores de pH, como manitol, sorbitol, lactose, glucose, cloreto de sódio, acácia, dextrano, sacarose, maltose, gelatina, albumina de soro bovino (BSA), glicina, mannose, ribose, polivinilpirrolidona, (PVP), derivados de celulose como celulose microcristalina, glutamina, inositol, glutamato de potássio, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco, eritritol, serina e outros aminoácidos, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, e outras bases fracas, e agentes de tampão, por exemplo hidrogeno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de cálcio e citrato de potássio.

[00071] Como acima mencionado, a Forma 5 ZD1839 triidrato é particularmente estável em presença de água. conseqüentemente, a Forma 5 ZD1839 triidrato é particularmente apropriada paraadministração como uma formulação em suspensão aquosa. As formulações de suspensão aquosa convencional são bem conhecidas dos versados na arte. Uma formulação em suspensão apropriada compreende, por exemplo, uma suspensão de Forma 5 ZD1839 triidrato em água, um tensoativo não iônico, um sal solúvel em água, e opcionalmente um tampão de pH. Os tensoativos não iônicos apropriados incluem, por exemplo, Polysorbates como Polysorbate 20. O sal solúvel em água pode ser um cloreto de sódio, em uma quantidade suficiente para tornar a suspensão isotônica. Quando um tampão está presente, ele será escolhido de modo apropriado para manter o pH da suspensão em cerca de 7, por exemplo um pH 7 tampão fosfato.

[00072] A quantidade de substância ativa da invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única irá variar necessariamente dependendo do tratamento do hospedeiro e a via de administração particular. Por exemplo, uma formulação destinada para administração oral a humanos irá convenientemente conter, por exemplo, de 1 mg a 1 g de substância ativa composta com uma quantidade apropriada e conveniente de excipiente que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98% em peso da composição total. Preferivelmente, a formulação irá compreender, por exemplo de 50 mg a 750 mg de substância ativa. Mais preferivelmente, a formulação irá compreender, por exemplo, de 100 mg a 500 mg de substância ativa, especialmente cerca de 250 mg de substância ativa.

[00073] Ao usar a substância ativa da invenção para fins terapêuticos ou profiláticos, ela será geralmente administrada de modo que uma dose diária na faixa de, por exemplo, 0,2 a 20 mg por kg de peso do corpo é recebida, dada se requerido em doses divididas. Preferivelmente, uma dose diária na faixa, por exemplo de 0,5 a 15 mg por kg de peso do corpo é recebida. Mais particularmente, uma dose diária na faixa de por exemplo 1 a 10 mg por kg de peso do corpo é recebida.

[00074] A substância ativa da invenção mostra um perfil detoxicidade aceitável.

[00075] Outros detalhes dos usos do composto de fórmula I ecombinações contendo o composto são descritos no pedido de patente internacional WO 96/33980. A substância ativa da invenção possui as mesmas propriedades farmacológicas como as descritas no pedido de patente internacional WO 96/33980 para o composto de fórmula I, particularmente a atividade anti-proliferativa como uma atividade anti- câncer. Por exemplo, a substância ativa da invenção é utilizável para o tratamento de muitos cânceres humanos comuns como pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena e câncer de pulmão de célula não pequena), mama, próstata, ovário, coloretal, gástrico, cérebro (incluindo glioma e adenoma pituitário), cabeça e pescoço, bexiga, pâncreas, esofágico, estômago, renal, pele (incluindo melanoma maligno), ginecológico (incluindo cervical, endometrial, vaginal, vulval e uterino), e câncer de tiróide, e no tratamento de uma faixa de leucemias, malignidades linfóides, e tumores sólidos como carcinomas e sarcomas. Espera-se ainda que a substância ativa da invenção seja utilizável para o tratamento de outras doenças envolvendo excessiva proliferação celular como hiperplasia de pele benigna por exemplo psoríase, e hipertrofia prostática benigna (BPH).

[00076] As propriedades farmacológicas da substância ativa da invenção podem ser avaliadas usando, por exemplo, um ou mais dos procedimentos de teste descritos no pedido de patente internacional WO 96/33980 ou equivalentes procedimentos de teste que são bem conhecidos dos versados na arte. Estes procedimentos de teste do pedido de patente são aqui incorporados por referência.

[00077] De acordo com outro aspecto da presente invenção, provê- se a substância ativa da invenção como acima definido para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

[00078] Os requerentes verificaram que a substância ativa da invenção possui propriedades anti-proliferativas como propriedades anti-câncer que se acredita surjam de sua atividade inibidora de EGF receptor tirosina cinase (erbB1). conseqüentemente, a substância ativa da invenção é esperada como sendo utilizável no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas apenas ou em parte por erbB1 receptor tirosina cinases, isto é, a substância ativa da invenção pode ser usada para produzir um efeito inibidor de EGF receptor tirosina cinase erbB1 em um animal de sangue quente em necessidade deste tratamento. Assim, a substância ativa da invenção provê um método para o tratamento de proliferação de células malignas caracterizadas por inibição de erbB1 receptor tirosina cinases, isto é a substância ativa da invenção pode ser usada para produzir um efeito anti-proliferativo mediado sozinho ou em parte pela inibição erbB1 receptor tirosina cinase. conseqüentemente, a substância ativa da invenção é esperada como sendo utilizável no tratamento de psoríase e/ou câncer ao prover um efeito anti- proliferativo, particularmente no tratamento de cânceres sensíveis a erbB1 receptor tirosina cinases como pulmão, mama, próstata, ovário, coloretal, gástrico, cérebro, cabeça e pescoço, bexiga, pâncreas, esofágico, estômago, renal, pele, ginecológico e câncer de tiróide.

[00079] Assim, de acordo com este aspecto da invenção, provê-se a substância ativa da invenção como acima definido para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente como um humano.

[00080] Assim, de acordo com este aspecto da invenção, provê-se o uso da substância ativa da invenção como acima definido para fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente como um humano

[00081] De acordo com outro aspecto deste aspecto da invenção, provê-se um método para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente como um humano em necessidade deste tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de uma substância ativa da invenção como acima definida.

[00082] Como descrito acima, o tamanho da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de uma doença proliferativa particular será necessariamente variado dependendo do hospedeiro tratado, a via de administração e a severidade da doença sendo tratada. Preferivelmente, uma dose diária na faixa de, por exemplo, 0,5 a 15 mg por kg de peso do corpo é recebida. Mais preferivelmente, uma dose diária na faixa de, por exemplo, 1 a 10 mg por kg de peso do corpo é recebida. Uma dose unitária na faixa de, por exemplo, 1 a 1000 mg, convenientemente 100 a 750 mg, mais convenientemente 200 a 600 mg preferivelmente cerca de 250 mg é visada.

[00083] A substância ativa da invenção definida acima pode ser aplicada como uma única terapia ou pode envolver, além da substância ativa da invenção, cirurgia, e/ou radioterapia e/ou quimioterapia convencionais. Esta quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes anti-câncer:(i) agentes anti-invasão (por exemplo inibidores de metaloproteinase como inibidores de MMP-2 (matriz - metaloproteinase -2) e MMP - 9 (matriz- metaloproteinase - 9), por exemplo marimastat, e inibidores de função de receptor de ativador de plasminogênio de urocinase.](ii) drogas antiproliferativas / antineoplásicas e combinações das mesmas, como usado em oncologia médica, como agentes alquilantes (por exemplo cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogênio mostarda, melfalan, clorambucil, busulfan e nitrosouréias), antimetabólitos (por exemplo antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo e hidroxiuréia, ou por exemplo um dos antimetabólitos preferidos descritos no pedido de patente européia no. 562734 como (ácido (2S)- 2- {o -fluoro- p-[N - {2,7-dimetil-4-oxo- 3,4- diidroquinazolin-6-ilmetil)- N-(prop-2-inil) amino] benzamido} 4- (tetrazol-5-il) butírico; antibióticos anti-tumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubiina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina), agentes antimitóticos (por exemplo vinca alcalóides como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotero), e inibidores de topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, amsacrina, topotecan e camptotecina).(iii) agentes citostáticos como antioestrogênios (por exemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e ciproterona acetato), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo megestrol acetato), inibidores de aromatase (por exemplo anastrozol, letrazol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5-α- reductase como finasterídeo;(iv) outros inibidores de função de fator de crescimento, por exemplo anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de receptor de fator de crescimento como C225, anticorpos para componentes da cascata de transdução de sinal, por exemplo anticorpos para erbB2 como trastuzumab, inibidores de tirosina cinase e inibidores de serina/ treonina cinase, por exemplo outros inibidores de família de fator de crescimento epidérmico como N - 93-etinil fenil)-6,7- bis (2- metoxietoxi) quinazolin- 4-amina (OSI- 774) e 6-acrilamido-N - (3-cloro- 4- fluorofenil)- 7-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4- amina (CI 1033), por exemplo inibidores de família de fator de crescimento derivado de plaquetas, por exemplo inibidores de produto de proteína do gene bcr- abl como imatinib (STI571), por exemplo inibidores de família de fator de crescimento de fibroblastos e por exemplo inibidores de família de fator de crescimento de hepatócitos.(v) agentes antiangiogênicos, como os que inibem o fator de crescimento endotelial vascular como os compostos descritos nos pedidos de patente internacional WO 97/ 22596, WO 97/ 30035, WO 97/ 32856, WO 98/ 13354, WO 00/ 47212 e WO 01/ 32651 e os que trabalham por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores de função αvβ3 integrina e angiostatina),(vi) inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2) como celecoxib e rofecoxib;(vii) agentes de dano vascular, como Combretastatina A4 e compostos descritos nos pedidos de patente internacional WO 99/ 02166, WO 00/ 40529, WO 00/ 41669, WO 01/ 92224, WO 02/ 04434 e WO 02/ 08213;(viii) terapias anti-sentido, por exemplo os que são dirigidos para as marcações dadas acima, como ISIS- 2503, um anti- sentido anti-ras. (ix) abordagens de terapia com genes, incluindo por exemplo as abordagens para substituir genes aberrantes como abordagens de p53 aberrante ou BRCA1 ou BRACA2, aberrantes, GDEPT (terapia de pró-droga de enzima dirigida para genes), como as usando citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitroreductase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente a quimioterapia ou radioterapia como uma terapia de genes de resistência a múltiplas drogas, e(x) abordagens de imunoterapia, incluindo por exemplo abordagens ex vivo e in vivo par aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, como transfecção com citocinas como interleucina 2, interleucina 4, ou fator estimulante de colônia de granulócitos - macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de célula T, abordagens usando células imunes transfectadas como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens usando linhagens de células de tumor transfectadas com citocina, e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos.

[00084] Este tratamento conjunto pode ser obtido por meio de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Estes produtos de combinação empregam os compostos desta invenção na faixa de dosagem descrita acima e os outros agentes farmaceuticamente ativos em suas faixas de dosagem aprovadas.

[00085] De acordo com este aspecto da invenção, provê-se um produto farmacêutico compreendendo a substância ativa da invenção como acima mencionado e um agente anti-câncer adicional como definido acima para o tratamento conjunto de câncer.

[00086] Os processos para a preparação de formas cristalinas particulares do composto de fórmula I são descritos aqui, ou seja processos: (i) para preparar Forma 3 ZD1839 solvato DMSO,(ii) para preparar Forma 2 ZD1839 solvato MeOH,(iii) para preparar Forma 1 ZD1839 polimorfo e(iv) para preparar Forma 5 ZD1839 triidrato.

[00087] Os requerentes descobriram um processo para preparar uma forma cristalina do composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, preferivelmente substancialmente isento de qualquer outro ZD1839 solvato ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo. Este processo provê um outro aspecto da invenção e compreende, por exemplo, as etapas de:(a) aquecer uma mistura do composto 4-(3'-cloro- 4'- fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina em dimetil sulfóxido ou uma mistura de solvente contendo dimetil sulfóxido e um co -solvente até a dissolução ocorrer;(b) reduzir a temperatura do sistema solvente para induzir nucleação,(c) manter a mistura a uma temperatura abaixo da em que a nucleação tinha começado, e(d) isolar o sólido cristalino assim depositado.

[00088] A mistura pode, por exemplo, ser aquecida em refluxo até a dissolução ocorrer. Alternativamente, a mistura pode, por exemplo, ser aquecida a uma temperatura menor do que a temperatura de refluxo do solvente desde que a dissolução de mais ou menos de todo o material sólido tenha ocorrido. Será notado que quantidades pequenas de material insolúvel podem ser removidas por filtração da mistura aquecida.

[00089] As misturas de solvente apropriadas incluem dimetil sulfóxido e um ou mais co-solventes como solvente prótico polar como etanol e isopropanol e/ou um solvente não prótico como tetraidrofurano, acetona, acetato de etila e N,N- dimetilformamida. Por exemplo um solvente apropriado é dimetil sulfóxido. Um outro solvente apropriado é uma mistura de dimetil sulfóxido e acetato de etila em que a relação em volume de acetato de etila para dimetil sulfóxido está na faixa de 50:1 a 0,05: 1, convenientemente na faixa de 20:1 a 0,5:1, por exemplo 1 parte de acetato de etila e 1 parte de dimetil sulfóxido, 6 partes de acetato de etila e 1 parte de dimetil sulfóxido ou 13 partes de acetato de etila e 1 parte de dimetil sulfóxido.

[00090] A solução do composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina em dimetil sulfóxido ou uma mistura de solvente contendo dimetil sulfóxido como um componente pode ser removida da fonte de calor e deixada resfriar em temperatura ambiente ou pode ser ainda resfriada, por exemplo a cerca de 0°C em um banho de gelo e água. Alternativamente, a solução pode ser resfriada em uma taxa controlada a cerca de 0°C. Uma taxa de resfriamento apropriada é, por exemplo cerca de 10°C por hora.

[00091] Será notado que a nucleação pode ocorrer ou de modoespontâneo ou por adição de um ou mais cristais de semente.

[00092] Foi notado que, em ocasiões, algum Forma 1 ZD1839polimorfo pode cristalizar da solução de 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina e que este material é transformado em Forma 3 ZD1839 solvato DMSO na presença de DMSO na mistura de solvente. A taxa de referida transformação é dependente da temperatura, transformação sendo notada em temperatura ambiente e uma transformação mais rápida tendo sido notada em maiores temperaturas, por exemplo na faixa de cerca de 30 a 50°C, convenientemente a cerca de 40°C. No entanto, também foi notado que em temperaturas acima de cerca de 50°C, a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO é transformada de volta a Forma 1 ZD1839 polimorfo. conseqüentemente, em uma versão melhorada do processo acima mencionado para preparar uma forma cristalina do composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, uma vez que a mistura foi mantida a uma temperatura abaixo da em que a nucleação começou, uma etapa é adicionada para reaquecer a mistura a uma temperatura na faixa de cerca de 30°C a 50°C, convenientemente a cerca de 40°C, por exemplo durante um período de cerca de 1 h, seguido por redução da temperatura da mistura a cerca de 0°C para completar a cristalização.

[00093] O sólido cristalino pode ser isolado por qualquer processo convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[00094] Será notado pelo versado na arte que procedimentos descritos acima podem ser variados usando experiência e conhecimento de rotina. Por exemplo, desde que uma forma cristalina do composto de fórmula substancialmente na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO é obtido, qualquer uma da quantidade de composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina que é tratada, o volume de solvente DMSO, a natureza e volume de qualquer co-solvente, a relação de solventes componentes se uma mistura de solvente é empregada e as temperaturas das fases de dissolução e resfriamento podem ser variados.

[00095] Será também notado que quando a nucleação é induzida durante qualquer um dos procedimentos do processo descrito aqui pela adição de um ou mais cristais de semente, uma quantidade de cristais de semente tendo um peso na faixa de cerca de 1 a 500 mg pode ser empregada. Preferivelmente, uma quantidade de cristais de semente tendo um peso na faixa de cerca de 1 a 100 mg pode ser empregado.

[00096] Além disso, a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO pode ser prontamente convertida no composto de fórmula, particularmente na Forma 1 ZD1839 polimorfo. No todo, a inclusão de etapas de preparação de solvato DMSO, purificação do mesmo e conversão em Forma 1 ZD1839 polimorfo, é benéfica em termos de rendimento e pureza da Forma 1 ZD1839 polimorfo assim obtida. Este processo para a preparação de composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo provê um outro aspecto da presente invenção e compreende, por exemplo, as etapas de:(a) lavar Forma 3 ZD1839 solvato DMSO com um solvente ou mistura de solventes substancialmente para remover dimetil sulfóxido, e(b) isolar a Forma 1 ZD1839 polimorfo assim formada.

[00097] Os solventes apropriados incluem, por exemplo, um solvente prótico polar como etanol ou isopropanol ou um solvente não prótico como tetraidrofurano, acetona, acetato de etila ou N,N- dimetilformamida. As misturas destes solventes também podem ser empregadas. O acetato de etila é um solvente preferido para este procedimento de lavagem. Convenientemente, o solvente de lavagem pode ser aquecido, por exemplo a uma temperatura de cerca de 30 a 50°C.

[00098] Deve-se entender que a etapa de "lavagem" requer um período de tempo apropriado. Por exemplo, se a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO é mantida em um aparelho de filtro e o solvente de lavagem é passado através deste sólido muito rapidamente, a conversão de Forma 1 ZD1839 polimorfo será incompleta. Um tempo de contato apropriado entre o sólido e solvente de lavagem está na faixa de cerca de 5 min a 1 ou mais horas. Mais convenientemente, o tempo de contato está na faixa de cerca de 30 min a cerca de 2 h, por exemplo cerca de 1 h. convenientemente, uma suspensão do sólido e o solvente de lavagem é preparada. Convenientemente, a suspensão é agitada para melhorar o contato entre o solvente de lavagem e os cristais de sólido. Como descrito acima, convenientemente o solvente de lavagem pode ser aquecido. Será notado que, durante a etapa de lavagem, porções de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO são dissolvidas no solvente de lavagem e da solução assim formada Forma 1 ZD1839 polimorfo cristaliza. No entanto, não é necessário para todos dentre a Forma 3 ZD1839 solvato DMSO estar em solução antes do começo da cristalização da Forma 1 ZD1839 polimorfo. Assim, a etapa delavagem descrita aqui refere-se a uma dissolução em porções e conversão da forma da Forma 3 ZD1839 solvato DMSO.

[00099] O sólido cristalino pode ser isolado por qualquer método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000100] Convenientemente, o composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo que é obtido da etapa de lavagem pode ser ainda purificado por re-cristalização. Por exemplo, o sólido lavado pode ser aquecido em um solvente apropriado como acima definido até ocorrer dissolução, a temperatura da solução pode ser reduzida para induzir nucleação ou espontaneamente ou por adição de um ou mais cristais de semente, a temperatura da solução pode ser mantida abaixo da em que a nucleação começou e o sólido cristalino assim depositado pode ser isolado.

[000101] Os requerentes também descobriram um processo para preparar uma forma cristalina de composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH,preferivelmente substancialmente isento de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo. Este processo provê o outro aspecto da presente invenção e compreende, por exemplo, as etapas de:(a) aquecer uma mistura de composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina em metanol ou uma mistura de solvente contendo metanol e um co-solvente até dissolução ter ocorrido, (b) reduzir a temperatura do sistema solvente para induzir nucleação.(c) manter a mistura a uma temperatura abaixo da em que a nucleação começou e(d) isolar o sólido cristalino assim depositado.

[000102] A mistura pode, por exemplo, ser aquecida em refluxo até dissolução ter ocorrido. A mistura pode então ser removida da fonte de calor e deixada resfriar em temperatura ambiente ou pode ser ainda resfriada, por exemplo a cerca de 0°C em um banho de gelo e água. Alternativamente, a solução pode ser resfriada em taxa controlada a cerca de 0°C. Uma taxa apropriada é por exemplo cerca de 10°C por hora.

[000103] Será notado que a nucleação pode ocorrer de modo espontâneo ou em adição de um ou mais cristais de semente.

[000104] As misturas de solvente apropriadas incluem metanol e um ou mais co-solventes como solventes fracamente polares, por exemplo hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, halogeno- alcanos (1-6C), como 1,2- dicloroetano e di-(1-6C) alquil ésteres alifáticos ou (4-7C) éteres cíclicos como tetraidrofurano, ou outro solvente prótico polar como etanol e isopropanol, solventes não próticos polares, como ésteres alifáticos como acetato de etila, (3-6C) cetonas alifáticas, como acetona e amidas alifáticas como N,N- dimetilformamida. Por exemplo um solvente apropriado é metanol. Outro solvente apropriado é uma mistura de metanol e um co-solvente selecionado dentre tolueno e acetato de etila onde, por exemplo, a relação em volume de co- solvente para metanol está na faixa de 50:1 a 0,05:1 convenientemente na faixa de 20:1 a 0,5:1.

[000105] A solução do composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina em metanol ou uma mistura de solvente contendo metanol como um componente pode ser removida da fonte de calor e resfriada como acima mencionado para a preparação de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO.

[000106] O sólido cristalino pode ser isolado por qualquer método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000107] Será notado pelo versado na arte que procedimentos descritos acima podem ser variados usando experiência e conhecimento de rotina. Por exemplo, desde que uma forma cristalina do composto de fórmula substancialmente na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH é obtido, qualquer uma da quantidade de composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina que é tratada, o volume de solvente metanol, a natureza e volume de qualquer co-solvente, a relação de solventes componentes se uma mistura de solvente é empregada e as temperaturas das fases de dissolução e resfriamento podem ser variadas.

[000108] Além disso, Forma 2 ZD1839 solvato MeOH pode ser convertida no composto de fórmula I, particularmente em Forma 1 ZD1839 polimorfo. Este processo para a preparação de composto de fórmula I na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo provê um outro aspecto da presente invenção e compreende, por exemplo, as etapas de:(a) lavar Forma 2 ZD1839 solvato MeOH com um solvente ou mistura de solvente substancialmente para remover metanol, e(b) isolar a Forma 1 ZD1839 polimorfo assim formada.

[000109] Os solventes apropriados incluem, por exemplo, um solvente prótico polar como etanol ou isopropanol ou um solvente não prótico como tetraidrofurano, acetona, acetato de etila ou N,N- dimetilformamida. As misturas dos solventes também podem ser empregadas. O acetato de etila é um solvente preferido para este procedimento de lavagem. Convenientemente, o solvente de lavagem pode ser aquecido, por exemplo a uma temperatura de cerca de 30°C a 50°C.

[000110] Será notado que a etapa de lavagem, como descrito aqui, refere-se a uma dissolução em porções e conversão de forma da Forma 2 ZD1839 solvato MeOH.

[000111] O sólido cristalino pode ser isolado por um método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000112] Convenientemente, o composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo que é obtido da etapa de lavagem pode ser ainda purificado por re-cristalização. Por exemplo, o sólido lavado pode ser aquecido em um solvente apropriado como acima definido até ocorrer dissolução, a temperatura da solução pode ser reduzida para induzir nucleação ou espontaneamente ou por adição de um ou mais cristais de semente, a temperatura da solução pode ser mantida abaixo da em que a nucleação começou e o sólido cristalino assim depositado pode ser isolado.

[000113] Além disso, a Forma 2 ZD1839 solvato MeOH pode ser convertida no composto de fórmula I na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo por aquecimento do composto, por exemplo por aquecimento do composto a uma temperatura de cerca de 125°C a 150°C, mais particularmente a uma temperatura de mais do que cerca de 135°C.

[000114] Um processo para preparar uma forma cristalina de um composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo foi obtido. Preferivelmente, a forma cristalina do composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo é obtida substancialmente isenta de qualquer outra forma polimórfica de ZD1839 ou de qualquer solvato ZD1839. Este processo compreende, por exemplo, as etapas de:(a) dissolver o composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina em um sistema solvente em que a formação do solvato é reprimida;(b) reduzir a temperatura do sistema solvente para induzir a nucleação;(c) manter a mistura a uma temperatura abaixa da em que a nucleação foi começada, e(d) isolar o sólido cristalino assim depositado.

[000115] Os sistemas de solvente apropriados em que a formação do solvato é reprimida incluem solventes fracamente polares, por exemplo hidrocarbonetos aromáticos como tolueno, halogeno- alcanos (1-6C), como 1,2- dicloroetano e di-(1-6C) alquil ésteres alifáticos ou (4-7C) éteres cíclicos como tetraidrofurano, ou outro solvente prótico polar, por exemplo álcoois (2-6C), como etanol e isopropanol, solventes não próticos polares, como ésteres alifáticos como acetato de etila, (3-6C) cetonas alifáticas, como acetona e amidas alifáticas como N,N- dimetilformamida. Misturas destes solventes também podem ser empregadas em uma mistura de tolueno e isopropanol onde, por exemplo a relação em volume de tolueno para isopropanol convenientemente está na faixa de 5:1 a 0,2:1, mais convenientemente na faixa de 2:1 a 0,5:1.

[000116] A solução do composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina pode ser removida da fonte de calor e resfriar em temperatura ambiente ou pode ser ainda resfriada, por exemplo a cerca de 0°C em um banho de gelo e água. Alternativamente, a solução pode ser resfriada a uma taxa controlada a cerca de 0°C. Uma taxa de resfriamento apropriada, por exemplo cerca de 10°C por hora. Será notado que a nucleação pode ocorrer ou espontaneamente ou em adição de um ou mais cristais de semente. O sólido cristalino assim obtido pode ser isolado por qualquer método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000117] Convenientemente, a solução de composto 4-(3'-cloro- 4'- fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina pode ser removida da fonte de calor e deixada resfriar a cerca de 30°C. A mistura pode ser re-aquecida a cerca de 50°C. A mistura pode então ser deixada resfriar em temperatura ambiente ou pode ser ainda resfriada, por exemplo a cerca de 0°C, em um banho de gelo e água. Alternativamente, a solução pode ser resfriada de cerca de 50°C a uma taxa controlada a cerca de 0°C. Uma taxa de resfriamento apropriada é, por exemplo, cerca de 10°C por hora. O sólido cristalino assim obtido pode ser isolado por qualquer método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000118] Será notado pelo versado na arte que os procedimentos descritos acima podem ser variados usando conhecimento e prática de rotina. Por exemplo, desde que a Forma 1 ZD1839 polimorfo sejaobtida substancialmente isenta de qualquer outro ZD1839 polimorfo ou qualquer solvato ZD1839, qualquer quantidade do composto 4-(3'- cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina que é tratado, a natureza e o volume do solvente e qualquer co-solvente, a relação de solventes componentes se uma mistura de solvente for empregada e as temperaturas das fases de dissolução e resfriamento podem ser variadas. Por exemplo, uma solução de composto de fórmula I em um solvente apropriado, por exemplo álcool (2-6C) como etanol pode ser deixado se tornar concentrado por evaporação de algum do solvente. Assim, uma solução super-saturada é obtida da qual a Forma 1 ZD1839 polimorfo cristaliza.

[000119] Em um outro aspecto da presente invenção , provê-se um processo para preparar um composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato (preferivelmentesubstancialmente isento de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer outra forma de ZD1839) que compreende: (a) contatar 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina com água durante um tempo suficiente para converter 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina na Forma 5 triidrato, e(b) isolar a Forma 5 ZD1839 triidrato.

[000120] 4-(3'-cloro-4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina usado como o material de partida na etapa (a) do processo pode ter qualquer forma do composto de fórmula I, por exemplo preparado como descrito na arte anterior ou preparado como uma das formas descritas aqui, particularmente Forma 1 ZD1839 polimorfo.

[000121] Convenientemente, a conversão da Forma 5 ZD1839triidrato é efetuada por preparação de uma suspensão de material de partida 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina em água, opcionalmente na presença de um ou mais solvente(s) orgânico(s) apropriado(s). geralmente, um excesso molar de água é usado para assegurar uma conversão substancialmente completa de material de partida 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6- (3-morfolinopropóxi)- quinazolina para a Forma 5 ZD1839 triidrato (isto é, a relação molar água: 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)- quinazolina é pelo menos 3:1). O limite superior de concentração de água não é crítico, no entanto, geralmente um grande excesso molar de água é usado. Por exemplo, a relação molar de água para 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina é apropriadamente de cerca de 3:1 a 1000: 1 ou mais, particularmente de cerca de 3:1 a cerca de 400:1.

[000122] Em uma forma de realização preferida, uma suspensão do material de partida 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina (como Forma 1 ZD1839 polimorfo) épreparada em uma mistura de água e um solvente orgânico, e opcionalmente um ou mais co-solventes. Os requerentes verificaram que o uso de um solvente orgânico reduz, de modo significante, o tempo requerido para converter o material de partida na Forma 5 ZD1839 triidrato. Os solventes orgânicos apropriados são solventes orgânicos polares miscíveis em água, como solventes próticos polares, por exemplo (1-4C) álcoois, particularmente etanol e isopropanol, solventes não próticos polares, como ésteres alifáticos, por exemplo um éster (1-4C) alquila (2-3 C) alcanoato, particularmente acetato de etila, cetonas (3-6C) alifáticas, como acetona ou amidas alifáticas, como N,N- dimetilformamida. Os solventes particulares incluem por exemplo isopropanol ou acetato de etila, ou uma mistura dos mesmos.

[000123] A quantidade de solvente orgânico usada é geralmente insuficiente para dissolver completamente o material de partida 4-(3'- cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina de modo que uma suspensão é retida em todo o processo. Os requerentes verificaram que ao reterem o composto de fórmula I em uma suspensão durante o processo permite que o ZD1839 triidrato seja formado sem a necessidade de induzir a cristalização, por exemplo, por resfriamento da mistura ou evaporando o solvente. conseqüentemente, o processo de suspensão pode ser operado em uma temperatura substancialmente constante.

[000124] Sem desejar se limitar por teoria, pensa-se que o processo de conversão prossegue via um mecanismo de dissolução localizada de material de partida 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)- quinazolina e subseqüente re-cristalização de Forma 5 ZD1839 triidrato. Assim, o processo de conversão desuspensão aqui descrito é uma dissolução em porções, como se pensa, e a conversão do material de partida na Forma 5 ZD1839 triidrato.

[000125] A quantidade específica de solvente orgânico usado será dependente do solvente orgânico selecionado e as condições sob as quais a suspensão é contatada com a água. No caso de solventes, como isopropanol ou acetato de etila, uma faixa de 0,1 a 20 ml/g, como 2 a 10 ml/g, e particularmente aproximadamente 5 ml/g é apropriada, em que "ml/g" refere-se ao volume de solvente orgânico por g de 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina.

[000126] Quando o solvente orgânico é um com o qual 4-(3'-cloro- 4'- fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina pode formar solvatos, por exemplo metanol ou isopropanol, o processo de suspensão descrito acima deve ser operado sob condições que reprimem a formação de solvatos com o solvente orgânico. No caso de isopropanol, verificou-se que um grande excesso de isopropanol pode resultar na formação de um diidrato isopropanolato metaestável. A formação destes solvatos indesejáveis é substancialmente reprimida em um processo em suspensão descrito acima por seleção de uma relação em volume de isopropanol para água de menos que 10:1, particularmente menos que 8:1 e especialmente menos que 5:1. Particularmente, os requerentes verificaram que uma relação em volume de isopropanol para água de cerca de 1:5 a 5:1, particularmente de 1:5 a 2:1, e mais particularmente cerca de 1:1 a 1:2, favorece a formação da Forma 5 ZD1839 triidrato sobre o isopropanolato metaestável.

[000127] Um solvente orgânico único pode ser usado ou dois ou mais solventes orgânicos, por exemplo uma mistura de acetato de etila e isopropanol (de modo apropriado em uma relação em volume de aproximadamente 1:1), pode ser usada junto com a água.

[000128] Opcionalmente um co-solvente pode ser usado. Os co- solventes apropriados incluem, por exemplo, solventes orgânicos fracamente polares, por exemplo hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo como tolueno), halogeno- alcanos (1-6C), (por exemplo como 1,2- dicloroetano) e di-(1-6C) alquil ésteres alifáticos ou (4-7C) éteres cíclicos (por exemplo como tetraidrofurano). Um co-solvente particular é tolueno. Uma relação apropriada em volume de co-solvente (como tolueno) para solvente orgânico (como isopropanol) está na faixa de 50:1 a 0,05:1, convenientemente na faixa de 10:1 a 0,5:1 e particularmente de cerca de 3:1 a 1:1.

[000129] Como será notado, a suspensão de 4-(3'-cloro- 4'- fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina, água e solvente orgânico opcional e co-solvente pode ser preparada em qualquer ordem. Por exemplo, o material de partida pode ser preparado como uma suspensão no solvente orgânico (e opcional co- solvente), seguido por adição da água. Alternativamente, o material de partida pode ser preparado como uma suspensão em água seguido por adição do solvente (e co-solvente se presente), ou o material de partida pode ser preparado como uma suspensão diretamente na água e solvente orgânico.

[000130] Opcionalmente, um ou mais cristal(ais) de semente de Forma 5 ZD1839 triidrato pode ser adicionado à suspensão para ainda melhorar a taxa de conversão da Forma 5 ZD1839 triidrato e/ou rendimento de Forma 5 ZD1839 triidrato. Os cristais de semente podem ser adicionados após ou preferivelmente antes do contato da Forma 1 ZD1839 polimorfo com a água. De modo apropriado, asuspensão é agitada durante o processo, por exemplo por agitação.

[000131] O processo é realizado de modo apropriado em cerca de temperatura ambiente, por exemplo de aproximadamente 15 a 30°C, particularmente aproximadamente 20 a 25°C.

[000132] O tempo requerido para conversão da Forma 5 triidrato é dependente das condições de reação particulares usadas, como temperatura, presença de solvente orgânico e se os cristais de semente são usados. Geralmente, um tempo de reação de, por exemplo, 5 min a 48 horas é apropriado.

[000133] O sólido cristalino Forma 5 ZD1839 triidrato pode serisolado por qualquer método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000134] Será notado pelo versado na arte que procedimentos descritos acima podem ser variados usando experiência e conhecimento de rotina. Por exemplo, desde que uma forma cristalina do composto de fórmula substancialmente na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato é obtido, qualquer uma da quantidade de composto 4- (3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina que é tratada, o volume de água, , a natureza e volume de qualquer co-solvente, a relação de solventes componentes se uma mistura de solvente é empregada e as temperaturas do processo podem ser variadas.

[000135] Em um outro aspecto da presente invenção, provê-se um processo para a cristalização (ou re-cristalização) de um composto de fórmula I, substancialmente na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato (preferivelmente substancialmente isento de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer outra forma de ZD1839) que compreende as etapas de:(a) dissolver o composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina em um sistema solvente compreendendo água e um solvente orgânico,(b) reduzir a temperatura do sistema solvente para induzir nucleação,(c) manter a mistura a uma temperatura abaixo da em que a nucleação começou, e(d) isolar a Forma 5 ZD1839 triidrato cristalina.

[000136] Os solventes orgânicos apropriados no sistema solvente incluem solventes orgânicos que são: (i) solúveis em água na temperatura em que o material de partida na etapa (a) do processo é dissolvido, e (ii) solventes orgânicos que, quando usados no sistema solvente, reprimem a formação de solvatos além do triidrato. Os solventes orgânicos apropriados incluem, por exemplo, solventes orgânicos fracamente polares, como di-(1-6C) alquil ésteres alifáticos ou (4-7C) éteres cíclicos como tetraidrofurano, solventes próticos mais polares, por exemplo (2-6C) álcoois como etanol e isopropanol, solventes não próticos polares, como ésteres de (1-4C) alquila (2-3C) alcanoato, como acetato de etila, (3-6C) cetonas alifáticas, como acetona e amidas alifáticas como N,N- dimetilformamida ou N- metilpirrolidin-2-ona e nitrilas como acetonitrila. Um solvente orgânico particular é, por exemplo, isopropanol. Um solvente orgânico único ou uma mistura de um ou mais dos solventes acima pode ser usada.

[000137] Geralmente, um excesso molar de água é usado no sistema solvente (isto é, a relação molar de água: 4-(3'-cloro- 4'- fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina é pelo menos 3:1). O limite superior de concentração d e água não é crítico, no entanto, geralmente um grande excesso molar de água é usado. Por exemplo, a relação molar de água para 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina é de modo apropriado de 3:1 a 1000:1, mais particularmente de cerca de 3:1 a cerca de 400:1.

[000138] Opcionalmente, um co-solvente pode ser usado no sistema solvente. Os co-solventes apropriados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos como tolueno e hidrocarbonetos halogenados alifáticos, como halogeno-(1-6C) alcanos, por exemplo 1,2-dicloroetano. Um solvente orgânico / co- solvente particular que pode ser usado no sistema solvente é, por exemplo, uma mistura de tolueno e isopropanol onde, por exemplo, a relação em volume de tolueno para isopropanol convenientemente está na faixa de 5:1 a 0,2:1, mais convenientemente na faixa de 2:1 a 0,5:1.

[000139] O composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)- quinazolina pode ser dissolvido na etapa (a) do processo por aquecimento do composto no sistema solvente até substancialmente todo o composto ter dissolvido. Convenientemente, o composto no sistema solvente na etapa (a) do processo é aquecido na temperatura de refluxo do sistema solvente durante um tempo suficiente para completamente dissolver o composto. A solução do composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina pode ser então removida da fonte de calor e deixada resfriar em temperatura ambiente ou pode ser resfriada ainda, por exemplo a cerca de 0°C em um banho de gelo e água. Alternativamente, a solução pode ser resfriada em um taxa controlada a cerca de 0°C. Uma taxa de resfriamento apropriada é, por, cerca de 10°C por hora. Será notado que a nucleação pode ocorrer ou espontaneamente ou em adição de um ou mais cristais de semente. A Forma 5 ZD1839 triidrato cristalina assim obtida pode ser isolada por qualquer método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000140] Como aqui mencionado, sob algumas condições, é possível formar uma forma isopropanolato diidrato metaestável do composto de fórmula I. Os requerentes verificaram que quando o composto de fórmula I é cristalizado ou re-cristalizado de um sistema solvente contendo isopropanol, o composto de fórmula I pode ser preparado em alta pureza substancialmente como a Forma 5 ZD1839 triidrato e substancialmente na ausÊncia de solvatos isopropanolato por seleção de relações em volume apropriadas de água para isopropanol e/ou um co-solvente apropriado e/ou uma taxa de resfriamento apropriada e/ou semeadura apropriada para induzir a nucleação e cristalização.

[000141] Em uma forma de realização deste processo, quando o sistema solvente compreende água e isopropanol e opcionalmente co- solvente tolueno, uma relação em volume de água para isopropanol de cerca de 1,5: 1 a 1:12 (particularmente de cerca de 1,3:1 a 1:10, mais particularmente cerca de 1,2: a 1:2, e ainda mais particularmente a cerca de 1:1), em conjunto com um resfriamento lento para induzir nucleação de Forma 5 ZD1839 triidrato dá a Forma 5 ZD1839 triidrato substancialmente na ausência de outras formas do composto de fórmula I, particularmente a ausência de isopropanolatos. Uma taxa de resfriamento lenta apropriada nesta forma de realização é, por exemplo, o resfriamento da temperatura de refluxo do sistema solvente a cerca de temperatura ambiente em uma taxa de resfriamento de cerca de 10°C por hora. Alternativamente, nesta forma de realização, a solução do composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)- quinazolina pode ser removida da fonte de calor e deixada resfriar a cerca de 30°C para encorajar a nucleação da Forma 5 ZD1839 triidrato. A mistura pode ser reaquecida a cerca de 50°C e então ser deixada resfriar em temperatura ambiente ou pode ser ainda resfriada, por exemplo a cerca de 0°C em um banho de gelo e água. Alternativamente, a solução pode ser resfriada de cerca de 50°C a uma taxa controlada a cerca de 0°C. Uma taxa de resfriamento apropriada, é, por exemplo, cerca de 10°C por hora. A nucleação da Forma 5 ZD1839 triidrato pode ser também induzida por adição de um ou mais cristais de semente.

[000142] A Forma 5 ZD1839 triidrato cristalina assim obtida pode ser isolada por qualquer método convencional, por exemplo por filtração ou centrifugação.

[000143] Quando um ou mais cristais de semente são usados para iniciar a nucleação nos processos de cristalização/ re-cristalização descritos acima, os cristais de semente são preferivelmente cristais da Forma 5 ZD1839 triidrato. O(s) cristal(ais) de semente podem ser preparados usando qualquer método apropriado para a preparação de Forma 5 ZD1839 triidrato, por exemplo por colocação em suspensão de uma amostra da Forma 1 ZD1839 polimorfo em água, como acima descrito.

[000144] Será notado pelo versado na arte que procedimentos descritos acima podem ser variados usando experiência e conhecimento de rotina. Por exemplo, desde que Forma 5 ZD1839 triidrato seja obtida substancialmente livre de qualquer outro ZD1839 polimorfo ou qualquer ZD1839 solvato, qualquer uma da quantidade de composto 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina que é tratada, a natureza e o volume de solvente e qualquer co-solvente, a relação de solventes componentes se uma mistura de solvente é empregada, o volume de água usado e a relação de água para solvente e as temperaturas de dissolução e fases de resfriamento podem ser variadas. Por exemplo, a nucleação da solução do composto de fórmula I em um solvente apropriado, por exemplo um álcool (2-6C) como etanol na etapa (b) do processo, pode ser induzido por exemplo, a evaporação de alguma parte do solvente etanol, Alternativamente, nucleação pode ser induzida pela adição de um anti-solvente apropriado para o composto de fórmula I, assim criando uma super-saturação e nucleação da solução da qual a Forma 5 ZD1839 triidrato cristaliza.

[000145] O processo de cristalização para a preparação de Forma 5 ZD1839 triidrato permite que o triidrato seja preparado em alta pureza, além disso a re-cristalização da Forma 5 ZD1839 triidrato assim obtida pode ser realizada usando o processo acima descrito. A re- cristalização oferece a possibilidade de outra purificação do material.

[000146] Os requerentes também verificaram que a Forma 5 ZD1839 triidrato pode ser prontamente convertida na Forma 1 ZD1839polimorfo. conseqüentemente, a cristalização da Forma 5 ZD1839 triidrato e subseqüente conversão da Forma 1 ZD1839 polimorfo provê um meio para preparar a Forma 1 ZD1839 polimorfo em alta pureza. Este processo para a preparação do composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo(preferivelmente substancialmente isento de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer outra forma de ZD1839) provê um outro aspecto da presente invenção e compreende, por exemplo:Processo de conversão 1(a) lavar o composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato com um solvente ou mistura de solvente substancialmente para remover água, e(b) isolar a Forma 1 ZD1839 polimorfo assim formada, ou Processo de conversão 2

[000147] Aquecer o composto de fórmula I substancialmente na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato durante um tempo suficiente e uma temperatura suficiente para remover água e efetuar a transformação em Forma 1 ZD1839 polimorfo.

[000148] No processo de conversão 1, um solvente apropriado inclui, por exemplo, solventes orgânicos miscíveis em água em que o composto de fórmula I é fracamente solúvel na temperatura de lavagem. Os exemplos de solventes apropriados incluem, solvente orgânicos fracamente polares como di-(1-6C) alquil ésteres alifáticos ou (4-7C) éteres cíclicos como tetraidrofurano, solventes próticos mais polares, por exemplo álcoois (2-6C), como etanol e isopropanol, solventes não próticos polares, como ésteres de alquila (1-4C) e alcanoato (2-3C), como acetato de etila, e nitrilas como acetonitrila. As misturas destes solventes também podem ser empregadas. Um solvente particular é isopropanol e/ou acetato de etila.

[000149] Como descrito acima com relação à conversão de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, deve-se entender que a etapa de "lavagem" requer um período de tempo apropriado para efetuar a conversão em Forma 1 ZD1839 polimorfo. Um tempo de contato apropriado entre o sólido e solvente de lavagem está na faixa de cerca de 5 min a 1 ou mais horas. Mais convenientemente, o tempo de contato está na faixa de cerca de 30 min a cerca de 2 h, por exemplo cerca de 1 h. Convenientemente, uma suspensão do sólido e o solvente de lavagem é preparada. Convenientemente, a suspensão é agitada para melhorar o contato entre o solvente de lavagem e os cristais do sólido. O solvente pode ser aquecido, por exemplo a uma temperatura de cerca de 30 a 50°C, no entanto, geralmente lavando em temperatura ambiente é suficiente para efetuar a conversão em Forma 1 ZD1839 polimorfo.

[000150] Em uma forma de realização particular do processo de conversão (a), a Forma 5 ZD1839 triidrato é lavada com isopropanol, de modo apropriado por agitação de uma suspensão da Forma 5 ZD1839 triidrato em isopropanol durante aproximadamente 5 min a 1 h ou mais, particularmente cerca de 30 min. Convenientemente, a lavagem com isopropanol é realizada em temperatura ambiente. O sólido resultante é então isolado, por exemplo como acima descrito, (como por filtração), e o sólido isolado é lavado durante uma segunda vez com um solvente orgânico adicional. De modo apropriado, o solvente orgânico adicional é um que é mais volátil do que o isopropanol, por exemplo acetato de etila. A segunda lavagem é, por exemplo, realizada por agitação do sólido como uma suspensão no solvente orgânico adicional. De modo apropriado, a segunda lavagem é realizada em temperatura ambiente aproximadamente, e durante um tempo para substancialmente remover qualquer água restante do material sólido, por exemplo de 5 min a 1 h ou mais, particularmente cerca de 30 min. A resultante Forma 1 ZD1839 polimorfo pode ser então isolada usando técnicas convencionais como acima descrito.

[000151] Opcionalmente, o material isolado após a etapa de lavagem com solvente (ou etapas) em processo de conversão 1 é secado para assegurar completa remoção de água e conversão na Forma 1 ZD1839 polimorfo desejada. Uma temperatura de secagem apropriada é, por exemplo, de 45 a 150°C, particularmente de 60 a 80°C. Como será reconhecido, o tempo de secagem será dependente de, entre outros aspectos, da quantidade de material a ser secado, e o processo de secagem particular usado. Geralmente, um tempo de secagem de 30 min a 100 h, por exemplo 1 a 30 h é suficiente. Convenientemente, a secagem é realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo por passagem de uma corrente de gás inerte quente como nitrogênio sobre ou através do material ou por secagem sob vácuo.

[000152] O processo de conversão 2 é realizado de modo apropriado por aquecimento da Forma 5 ZD1839 triidrato a uma temperatura de 50 a 150°C, particularmente de 80 a 140°C, mais particularmente de 120 a 130°C. O tempo de aquecimento requerido é dependente de, dentre outros, o tamanho da amostra e o tempo de aquecimento empregado. Geralmente, um tempo de aquecimento de 5 min a 100 h, de modo apropriado 1 a 30 h, é suficiente para converter a Forma 5 ZD1839 triidrato em Forma 1 ZD1839 polimorfo. A Forma 5 ZD1839 triidrato pode ser aquecida usando técnicas convencionais, por exemplo em um forno apropriado ou forno a vácuo ou em um sistema de secagem convencional como um secador de leito fluido.

[000153] Pensa-se que o aquecimento de Forma 5 ZD1839 triidrato pode resultar na formação transiente de uma ou mais formas metaestáveis do composto de fórmula I, incluindo uma polimorfo ZD1839 anidro metaestável. Qualquer uma destas formas metaestáveis é menos estável do que a Forma 1 ZD1839 polimorfo, e o aquecimento contínuo resulta na transformação das formas metaestáveis transientes para a Forma 1 ZD1839 polimorfo mais estável. Conseqüentemente, a etapa de aquecimento no processo de conversão 2 deve ser continuada durante uma tempo e temperatura suficientes para assegurar uma conversão substancialmente completa da Forma 1 ZD1839 polimorfo desejada. Por conversãosubstancialmente completa, significa-se que pelo menos 80% do composto de fórmula I está na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo e menos que 20% do composto de fórmula I está na forma de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer outro polimorfo ZD1839. Particularmente pelo menos 90% e, particularmente, pelo menos 95% do composto de fórmula I está na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo. O grau de conversão da Forma 1 ZD1839 polimorfo requerida pode ser avaliado por técnicas de rotina, por exemplo XRPD como descrito aqui e a temperatura de aquecimento e/ou tempo ajustados de modo conseqüente.

[000154] A invenção é ilustrada abaixo por meio dos seguintes exemplos, dados e Figuras em que:(i) os padrões de difração de raios-X foram obtidos usando uma máquina D5000 Siemens em configuração θ- θ em uma faixa de escâner de 2° 2 θ a 40° 2θ com 4 segundos de exposição por incremento de 0,02° 2 θ. Os raios X foram gerados por um tubo de foco fino longo de cobre operado a 40 kV e 40 mA. O comprimento de onda dos raios-X foi 1,5406 Â. Os exames foram realizados em uma configuração Bragg-Brentano pelo que o feixe de raios-X foi passado através de uma fenda de divergência variável automática a V20. A amostra foi preparada por ruptura suave dos agregados de cristal usando um almofariz e mão de ágata. A amostra foi cheia em um suporte padrão (tendo uma tampa plana) e comprimida rente à tampa com uma lâmina de microscópio de vidro. A amostra foi girada a 30 revoluções por minuto (rpm) para melhorar a estatística de contagem. As reflexões são dadas como seus valores centróides (calculados por um programa de computador como DIFRRAC/ AT). Deve-se notar que análises de amostras com grãos acima de 30 mícrons de tamanho e relações de aspecto não unitárias podem afetar a intensidade relativa dos picos. O versado também irá notar que a posição de reflexões é afetada pela altura precisa em que a amostra assenta no difractômetro e o calibre zero do difractômetro. A planaridade de superfície da amostra também pode ter um efeito pequeno. Assim, os dados de padrão de difração apresentados não são tomados como valores absolutos.(ii) Os pontos de fusão e TGA nos exemplos 1 a 5 foram determinados usando equipamento Perkin Elmer Pyris 1 DSC/ TGA. O tipo de panela foi de alumínio (tamanho de 50 μl) com uma tampa perfurada. O peso da amostra foi de aproximadamente 1 a 4 mg. O ponto de fusão e perda de peso durante o aquecimento na Forma 5 ZD1839 triidrato nos exemplos 6 a 8 foram determinados usando DSC e TGA respectivamente usando sistemas robóticos Mettler DSC820E e TG851 com TSO891RO. O tipo de panela foi de alumínio (tamanho de 40 μl) com uma tampa perfurada. Os procedimentos foram realizados sob um fluxo de gás nitrogênio (100ml/min) e a faixa de temperatura estudada foi de 40°C a 300°C a uma taxa constante de aumento de temperatura de 10°C por minuto. O versado irá notar que o valor preciso do ponto de fusão será influenciado pela pureza do composto, o peso da amostra, a taxa de aquecimento e o tamanho de partícula. Será assim notado que leituras alternativas de ponto de fusão podem ser dadas por outros tipos de equipamento ou por uso de condições diferentes das descritas. Para TGA, cada amostra (aproximadamente 2 mg) foi aquecida em um cadinho de cerâmica aberto de 15°C a 300°C a um taxa de 10°C por minuto.(iii) Espectroscopia DRIFT foi registrada em um espectrômetro Nicolet 20SXC usando uma dispersão peso/peso a 2% da amostra em brometo de potássio em pó sobre uma faixa de freqüência de 4000 a 400 cm-1.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[000155] A Figura 1 mostra o padrão de difração de pó de raios-X para Forma 1 ZD1839 polimorfo com os valores 2 θ traçados no eixo horizontal e a intensidade de linha relativa (contagem) traçada no eixo vertical.

[000156] A Figura 2 mostra o termograma DSC e traço TGA para Forma 1 ZD1839 polimorfo com temperatura (°C) traçada no eixohorizontal e fluxo de calor endotérmico (milliWatts (mW)) e peso de amostra (porcentagem de peso inicial) traçado nos dois eixos verticais.

[000157] A Figura 3 mostra o espectro DRIFT para Forma 1 ZD1839 polimorfo com a faixa de freqüência 4000 a 400 cm-1 traçada no eixo horizontal e absorbância traçada no eixo vertical.

[000158] A Figura 4 mostra o padrão de difração de pó de raios-X para Forma 2 ZD1839 solvato MeOH com valores 2 θ traçados no eixo horizontal contra uma escala expandida de valores de intensidade de linha relativos (contagem) traçados no eixo vertical.

[000159] Figura 5 mostra o termograma DSC e traço TGA para Forma 2 ZD1839 solvato MeOH com temperatura (°C) traçada no eixo horizontal e fluxo de calor endotérmico (mW) e peso de amostra (porcentagem de peso inicial) traçado nos dois eixos verticais.

[000160] Figura 6 mostra o espectro DRIFT para Forma 2 ZD1839 solvato MeOH.

[000161] Figura 7 mostra o padrão de difração de pó de raios-X para Forma 3 ZD1839 solvato DMSO com valores 2 θ traçados no eixo horizontal contra valores de intensidade de linha (contagem) traçados no eixo vertical.

[000162] Figura 8 mostra o termograma DSC e traço TGA para Forma 3 ZD1839 solvato DMSO com temperatura (°C) traçada no eixo horizontal e fluxo de calor endotérmico (mW) e peso de amostra (porcentagem de peso inicial) traçado nos dois eixos verticais.

[000163] Figura 9 mostra o espectro DRIFT para Forma 3 ZD1839solvato DMSO.

[000164] Figura 10 mostra o padrão de difração de pó de raios-X para Forma 5 ZD1839 triidrato com valores 2 θ traçados em gráfico no eixo horizontal e a intensidade de linha relativa (contagem) traçada no eixo vertical.

[000165] Figura 11 mostra o termograma de DSC (linha sólida) e traço TGA (linha tracejada) para Forma 5 ZD1839 triidrato comtemperatura (°C) traçada em gráfico no eixo horizontal e fluxo de calor endotérmico (miliwatts (mW)) e peso de amostra (mg) mostrados em duas barras da escala.Exemplo 1 Forma 3 ZD1839 solvato DMSO4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina mono-solvato com dimetil sulfóxido

[000166] Com aquecimento em cerca de 75°C, 4-(3’-cloro-4’- fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina (204 kg) foi dissolvida em uma mistura de acetato de etila (1021 litros) e dimetil sulfóxido (181 litros) contendo auxiliar de filtro de terra diatomácea (5 kg). A mistura resultante foi filtrada e acetato de etila (78 litros) foi usado para lavar o sólido do auxiliar de filtro. O filtrado e lavagens foram combinados e resfriados inicialmente em cerca de 10°C. A mistura foi então aquecida em cerca de 40°C durante 1 hora. A mistura quente foi resfriada a 0°C a uma taxa de cerca de 10°C por hora. O sólido resultante foi coletado por filtração. Assim, foi obtido Forma 3 ZD1839 solvato DMSO como mostrado por análises XRPD e DSC.

[000167] A 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina usada como um material de partida é descrita no pedido de patente internacional WO 96/33980 nos exemplos 1 e 10. O material também pode ser obtido como descrito no exemplo 4 abaixo.Exemplo 2 Forma 2 ZD1839 solvato MeOH4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina hemi-metanolato

[000168] Uma mistura de 4-(4’-cloro-4’-fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3- morfolinopropóxi) quinazolina (25 g) e metanol (250 ml) foi agitada e aquecida em refluxo durante 30 minutos para assegurar que o sólido estava totalmente em solução. A solução foi resfriada a uma taxa de cerca de 10°C por hora a partir da temperatura de refluxo até uma temperatura de 0°C e então mantida em 0°C durante 1 hora. O sólido cristalino resultante foi coletado por filtração por sucção e deixado secar no filtro. Análise ZRPD e o termograma DSC e traço de TGA mostraram que Forma 2 ZD1839 solvato MeOH assim obtida tinha cerca de 2 equivalentes de ZD1839 para cerca de 1 equivalente de metanol, isto é, o material era aproximadamente um hemi-solvato.Exemplo 3 Processo de conversão de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO em Forma 1 ZD1839 polimorfo

[000169] Forma 3 ZD1839 solvato DMSO (do exemplo 1) foi lavada com acetato de etila (581 litros). O sólido lavado foi misturado com acetato de etila (895 litros) e a suspensão resultante foi agitada e aquecida a 34°C durante cerca de 1 hora. A mistura foi então resfriada a 0°C e mantida nessa temperatura durante 2 horas para deixar a conversão prosseguir. O sólido resultante foi separado por filtração , lavado com acetato de etila (580 litros) e secado em um fluxo de gás nitrogênio quente (60°C). Assim, foi obtida Forma 1 ZD1839 polimorfo (161 kg) como mostrado por análises XRPD e DSC.Exemplo 4 Forma 1 ZD1839 polimorfo4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina

[000170] Enquanto mantendo a temperatura da mistura de reação em cerca de 50°C, oxicloreto de fósforo (365 kg) foi adicionado a uma suspensão agitada de 7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-3,4-diidroquinazolin-4-ona (pedido de patente internacional WO 01/04102, no exemplo 25; 220 kg), trietilamina (105 kg) e tolueno (1790 litros). A mistura resultante foi agitada em cerca de 50°C, durante 5 horas, para completar a formação de 4-cloro-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina.

[000171] A suspensão agitada resultante foi resfriada em cerca de 0°C e isopropanol (527 litros) foi adicionado enquanto a temperatura da mistura de reação foi mantida entre 0°C e 5°C. A massa reacional foi então aquecida em cerca de 20°C e mantida nessa temperatura durante cerca de 1 hora. Uma solução de 3-cloro-4- fluoroanilina (168 kg) em isopropanol (228 litros) foi adicionada e a mistura de reação resultante foi agitada e aquecida em cerca de 66°C e mantida nessa temperatura durante cerca de 1 hora. A mistura foi agitada e resfriada em cerca de 30°C e isopropanol (662 litros) e água 91486 litros) foram adicionados sucessivamente. Uma mistura de licor de hidróxido de sódio aquoso (47% p/p, 755 kg) e água (40 litros) foi adicionada em porções à mistura de reação agitada. A mistura resultante foi aquecida a cerca de 64°C e as duas fases líquidas separadas. A camada aquosa inferior foi escoada. A fase orgânica restante foi inicialmente resfriada em cerca de 30°C, aquecida em cerca de 50°C e finalmente resfriada em cerca de 20°C a uma taxa de cerca de 10°C por hora. O sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido assim obtido foi lavado com isopropanol preparando uma suspensão do material em isopropanol que foi agitado durante cerca de 30 minutos. O sólido resultante foi isolado por filtração. O sólido assim obtido foi lavado com acetato de etila preparando uma suspensão do material em acetato de etila que foi agitado durante cerca de 30 minutos. O sólido resultante foi isolado por filtração. O banho de acetato de etila foi repetido. O sólido resultante foi secado com gás nitrogênio quente (60°C). Assim, foi obtido 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina na forma de Forma 1 ZD1839 polimorfo (224 kg), como mostrado por análises XRPD e DSC.Exemplo 5 Dados de raios X de cristais únicos de Forma 1 ZD1839 polimorfo

[000172] Cristais únicos bem conformados de Forma 1 ZD1839 polimorfo foram obtidos por evaporação lenta, em temperatura ambiente, de uma solução do composto da fórmula I em etanol absoluto. A fim de não possibilitar a influência de ar durante a coleta de dados, o cristal único selecionado foi protegido com cola. As intensidades de difração de raios X foram coletadas a 200°K usando radiação de grafita monocromatizada MoK (a) e um método de passagem dupla em um difractômetro de raios X de cristais únicos Dispositivo Copulado Carregado Kappa (CCD) equipado com um goniômetro de eixo-K e um detector de área CCD de imagem (Nonius BV; software Kappa-CCD Server, Nonius, Delft, Países Baixos). Os dados sem tratamento de difração foram processados usando o pacote de programa de computador Denzo-SMN (Small Molecule Nonius), (Z Otwinowski & W Minor, Processing of X-ray Diffraction Data Collected in Oscillation Mode, Methods in Enzimology, 1997, 276, 302-326) convertendo a informação doquadro de imagem digital em um arquivo de computador contendo índices h, k e l, intensidades de fundo e Lp dos pontos de difração e estimativa de erros. A fim de cobrir os pontos de difração (reflexões) na esfera Ewald, 478 quadros de imagens foram registrados com uma distância cristal-câmera de 35 mm com um intervalo de etapas de 1°. Cada quadro foi irradiado duas vezes a fim de discriminar os pontos extras gerados por radiação cósmica. Dimensões de unidade-célula acuradas foram obtidas como um resultado da pesquisa de vetor de espaço real que indexou as reflexões. Três vetores linearmente independentes com determinante mínima (volume de unidade-célula) foram usados para definir os parâmetros de células no pacote Denzo-SMN. A estrutura foi revelada com métodos diretos usando o pacote de programa de computador SIR92 para a solução automática de estruturas de cristais de dados de difração de raios X (A Altomare et al., 1992) e refinada comtécnica de menos-quadrados de matriz total. Os refinamentos foram baseados em F, explorando os programas no pacote de software MaXus (S MacKay et al., 1997, via o Departamento de Química, Universidade de Glasgow, Escócia; um programa de computador para resolver, refinar e publicar estruturas de cristais de dados de difração de raios X; desenvolvido por Mac Science Co., Japão e Nonius, Países Baixos) e o pacote de software Platon (A Spek et al., 1992, um programa de computador desenvolvido para a geração e análise de dados de geometria estereoquímicos e moleculares). Na etapa final dos cálculos de refinamento, todos os átomos não hidrogênio foram distribuídos com fatores de deslocamentos térmicos anisotrópicos. As posições dos átomos de hidrogênio foram calculadas geometricamente e fixadas em posições relevantes, 0,96Â do átomo parental. Os fatores de deslocamentos isotrópicos de todos os átomos de hidrogênio foram fixados em 0,05 Â2. Nos refinamentos de menos-quadrados de matriz total, 281 variáveis foram refinadas contra 3184 reflexões (com F2Q>3GF2Q). Além disso, os valores de confiabilidade finais convergiram em R = 0,0404 e Rw = 0,0440. Dados de cristais relevantes juntos com detalhesexperimentais e parâmetros de refinamento estruturais são resumidos na tabela A:1 e coordenadas atômicas são dadas na tabela A:2.

Fator de temperatura da forma: T = exp[2-π2U], U = U (eqv), ondeU (eqv) = 1/3 ∑(i) ∑(j){U(ij)a(i)a(j)a(i)a(j)Exemplo 6 Forma 5 ZD1839 triidrato: Preparado pelo processo de suspensão em um sistema de solvente contendo água

[000173] Uma mistura de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7- metóxi -6- (3-morfolinopropóxi) quinazolina (1 g; Forma 1 ZD1839 polimorfo, preparada como descrito no exemplo 4), isopropanol (5 ml), tolueno (10 ml) e água (5 ml), foi agitada como uma suspensão, em temperatura ambiente, durante 18 horas. O sólido cristalino resultante foi coletado por filtração por sucção e deixados secar no filtro. Análise de XRPD, termograma DSC e traço de TGA no produto resultante confirmaram que o produto é Forma 5 ZD1839 triidrato, que continha 1 equivalente de ZD1839 para 3 equivalentes de água. A estequiometria do triidrato foi confirmada por estudos de cristais únicos e análise de água Karl Fischer, como aqui descrito.

[000174] Usando um procedimento análogo ao descrito acima, os sistemas de solvente orgânico/ co-solvente mostrados na tabela 2 foram usados para preparar Forma 5 ZD1839 triidrato:

“ml/g”, na abela 2, refere-se ao volume de água/ solvente por g de 4-(3’-cloro-4’-fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina

[000175] O material de partida 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi- 6-(3-morfolinopropóxi)- quinazolina usado no exemplo 6 também foi preparado usando os métodos descritos no pedido de patente internacional WO 96/33980, nos exemplos 1 e 10.Exemplo 7 Forma 5 ZD1839 triidrato: Preparado por cristalização de um sistema de solvente contendo água

[000176] Água (900 ml) e isopropanol (720 ml) foram adicionados a 4-(3'-cloro- 4'-fluoroanilino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-quinazolina (60 g). A mistura foi agitada e aquecida em refluxo(aproximadamente 82°C). Isopropanol adicional (90 ml) foi adicionado para obter dissolução completa do sólido. A solução foi mantida em refluxo durante mais 2 horas antes de resfriar em temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. O Forma 5 ZD1839 triidrato resultante foi formado como agulhas cristalinas e isolado por filtração.

[000177] Sólido coletado 65,2 g, 97% como triidrato, confirmado por XRPD, o teor de água foi medido como 10,98% por titulação Karl Fischer (10,78% teóricos para triidrato). Perda de peso por TGA foram 10,67% ocorrendo entre 25 e 105°C.Exemplo 8 Forma 5 ZD1839 triidrato: Síntese em grande escala

[000178] O processo no exemplo 4 foi repetido, exceto que após o resfriamento da fase orgânica em cerca de 30°C, aquecimento em cerca de 50°C e resfriamento em cerca de 20°C a uma taxa de cerca de 10°C por hora, o sólido resultante foi coletado por filtração. Análise XRPD do material coletado no filtro mostrou ser Forma 5 ZD1839 triidrato. Outra confirmação de que o material obtido foi o triidrato foi provida por DSC, TGA e titulação Karl Fischer.

[000179] Forma 5 ZD1839 triidrato isolado no filtro pode ser lavado com um solvente apropriado que não deslocará a água de cristalização, por exemplo, tolueno frio(apropriadamente em uma temperatura de 0 a 15°C). O Forma 5 ZD1839 triidrato lavado pode então ser secado em condições que não transportem a água de cristalização, por exemplo, secando em uma temperatura baixa, por exemplo, em temperatura ambiente.Exemplo 9 Forma 5 ZD1839 triidrato: Análise de cristais únicos

[000180] Cristais únicos bem conformados de Forma 5 ZD1839 triidrato foram obtidos por evaporação lenta, em temperatura ambiente, de uma solução de etanol e água de 4-(3’-cloro-4’- fluoroanilino)-7- metóxi -6-(3-morfolinopropóxi) quinazolina. A fim de impossibilitar a influência de ar durante a coleta de dados, o cristal único selecionado foi protegido com cola. As intensidades de difração de raios X foram coletadas a 298°K em um difractômetro de raios X de cristais únicos Dispositivo Copulado Carregado Kappa (CCD) equipado com radiação de grafita monocromatizada MoK (a) (Nonius BV; software Kappa-CCD Server, Nonius, Delft, Países Baixos). Os dados de cristais únicos foram gerados e analisados usando um método análogo ao descrito no exemplo 5, exceto que durante a coleta do dado de difração a fim de cobrir os pontos de difração (reflexões) na esfera Ewald, 251 quadros de imagens foram registrados com uma distância cristal-câmera de 40 mm com um intervalo de etapa de 1°. Cada quadro foi irradiado duas vezes, 20 s/ quadro, a fim de discriminar os pontos extras gerados pela radiação cósmica.

[000181] Adicionalmente, nos menos- quadrados de matriz total, variáveis de refinamento foram refinadas contra 1504 reflexões (com F2Q>3GF2Q). Além disso, os valores de confiabilidade finais convergiram para R = 0,0468 e Rw = 0,0526. Dados de cristais relevantes juntos com detalhes experimentais e parâmetros de refinamento estruturais são resumidos na tabela B:1 e coordenadas atômicas são dadas na tabela B:2.Tabela B:1 Dados de Cálculos de Refinamento e Experimentais para

Fator de temperatura da forma: T = exp[2-π2U], U = U (eqv), ondeU (eqv) = 1/3 ∑(i) ∑(j){U(ij)a(i)a(j)a(i)a(j)Exemplo 10 Comprimidos

[000182] Exemplos específicos de formulações de comprimidos de uma substância ativa da invenção compreendendo Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, ou Forma 1 ZD1839 polimorfo, são descritos a seguir. Comprimido de 100 mgNúcleo:Substância ativaLactoseCelulose microcristalinaCroscarmelose sódicoPolividonaLauril sulfato de sódioEstearato de magnésioRevestimento:Metil-hidroxipropilcelulosePolietileno glicol, PEG 300 Dióxido de titânioComprimido de 250 mgNúcleoSubstância ativaLactoseCelulose microcristalinaCroscarmelose sódico Polividona 10Lauril sulfato de sódio 1,5Estearato de magnésio 5Revestimento: mg/comprimidoMetil-hidroxipropilcelulose 7,6Polietileno glicol, PEG 300 1,5Dióxido de titânio 0,5Exemplo 11 Suspensão aquosa

[000183] As seguintes suspensões aquosas de Forma 5 ZD1839 triidrato podem ser preparadas como descrito abaixo:Suspensão aquosa A:Concentração de 20 mg/ml de Forma 5 ZD1839 triidrato em água;0,2% de Polysorbate 20;tampão fosfato pH 7; e0,9% de NaClSuspensão aquosa B:Concentração de 10 mg/ml de Forma 5 ZD1839 triidrato em água;0,2% de Polysorbate 20;tampão fosfato pH 7; e0,9% de NaCl;em que as % são expressas em peso

[000184] Forma 5 ZD1839 triidrato micronizado é adicionada a uma solução de Polysorbate na solução de tampão fosfato. A mistura resultante é misturada usando um homogeneizador para dar uma suspensão suave. A suspensão é adicionada a uma solução de cloreto de sódio no tampão fosfato e a suspensão é misturada por agitação. Mais tampão fosfato é adicionado para dar a concentração requerida de Forma 5 ZD1839 triidrato na suspensão. O tampão de fosfato de pH usado nas formulações das suspensões pode ser preparado dissolvendo fosfato de sódio monobásico (NaH2PO4; 17,3 mg/ml (1,73%, em peso) ) e fosfato de sódio dibásico (Na2HPO4; 9,36 mg/ml (0,94%, em peso)) em água purificada estéril.

[000185] Ambas as suspensões são estáveis durante armazenamento prolongado em temperatura ambiente.

Claims (16)

1. Forma cristalina de composto de Fórmula I

caracterizada por possuir pelo menos 80% do composto de Fórmula I na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO, em que o solvato tem um padrão de difração de raios-X tendo picos caracterizantes a 8,9, 17,8, 22,6 e 23,2° na escala 2 θ.

2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter um ponto de dessolvatação na faixa de 127°C a 132°C.

3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter um espectro de transformada de Fourier infra-vermelho de refletância difusa com picos distintos a 1640, 1520, 1450, 880 e 560 cm-1.

4. Forma cristalina do composto de Fórmula I, possuindo pelo menos 80% do composto de Fórmula I na forma de Forma 3 ZD1839 solvato DMSO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de possuir menos do que 20% do composto de Fórmula I na forma de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo.

5. Forma cristalina do composto de fórmula I

caracterizada pelo fato de possuir pelo menos 80% do composto de Fórmula I na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH, em que o solvato tem um padrão de difração de raios-X tendo picos caracterizantes a 6,5, 10,0 e 13,2° na escala de 2 θ.

6. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ter um ponto de dessolvatação na faixa de 125°C a 130°C.

7. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ter um espectro de transformada de Fourier infra-vermelho de refletância difusa com picos distintos a 3380, 1650, 1530, 1450, 1235, 870 e 570 cm-1.

8. Forma cristalina do composto de Fórmula I possuindo pelo menos 80% do composto de Fórmula I na forma de Forma 2 ZD1839 solvato MeOH de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de possuir menos que 20% do composto de Fórmula I na forma de qualquer outro ZD1839 solvato ou qualquer Forma 1 ZD1839 polimorfo.

9. Composto de fórmula I

caracterizado pelo fato de possuir pelo menos 80% do composto de Fórmula I na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato, em que a forma 5 ZD1839 triidrato tem um padrão de difração de raios-X tendo picos caracterizantes a 6,1, 7,1 e 25,7° na escala de 2 θ.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X tendo picos caracterizantes a 6,1, 7,1, 9,3, 14,2, 18,5, 18,8, 19,8, 22,3, 23,3, 24,7 e 25,7° na escala 2 θ.

11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ter um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo uma primeira endoterma com um pico de 100°C e uma segunda endoterma com um pico de 194°C a 198°C.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, possuindo pelo menos 80% do composto de Fórmula I na forma 5 ZD1839 triidrato, caracterizado pelo fato de possuir menos que 20% do composto de Fórmula I na forma de qualquer outro solvato ZD1839 ou qualquer outra forma cristalina de ZD1839.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que o grau de cristalinidade é de 60%.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender a forma cristalina do composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 5 ou 9, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser adaptada para administração oral.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de compreender uma suspensão em meio aquoso de um composto de fórmula I possuindo pelo menos 80% do composto de Fórmula I na forma de Forma 5 ZD1839 triidrato como definido na reivindicação 9.

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