CN103896861A

CN103896861A - 抗癌化合物zd1839的无定形物及其制备方法

Info

Publication number: CN103896861A
Application number: CN201210570912.3A
Authority: CN
Inventors: 彭涛; 任武贤; 吕立天; 禹玉洪; 李琳
Original assignee: Shanxi Yabao Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Yabao Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2012-12-26
Filing date: 2012-12-26
Publication date: 2014-07-02

Abstract

本发明公开了一种式I抗癌化合物ZD1839的新晶型即Form8ZD1839无定形物，通过在有机溶剂中雾化干燥，分离所制得的无定形物固体得到，并且经X射线粉末衍射分析法、差示扫描量热法、热重分析法、漫反射红外傅里叶变换光谱法分析确定其结晶度、熔点等参数，本发明Form8 ZD1839无定形物可以单独或与其他药物配伍用于增生性疾病或癌症的治疗。

Description

抗癌化合物ZD1839的无定形物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种化合物的新晶型，特别涉及抗癌化合物ZD1839的无定形新晶型、新晶型的制备方法、新晶型在所述药用化合物中的用途、包含所述新晶型在药用组合物中以及所述新晶型在治疗中的用途。

背景技术

国际专利申请WO 96/33980的实施例1公开了一种化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，作为表皮生长因子受体(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbB1的抑制剂，该化合物具有抗增生活性(如抗癌活性)，已经用于人体或动物体增生性疾病如癌症的治疗方案中。

所述化合物结构式如下图的(I)所示：

其注册商标：Iressa，代码号：ZD1839，化学文摘登记号(CAS号)：184475-35-2。

化合物式I的制备方法已经在国际专利申请WO 96/33980的实施例1中公开。

另外，在国际专利申请WO 2003/072108的中国同族CN 1652790A中，公开了式I化合物的四种特定晶型：Form 1ZD1839多晶型物、Form 2ZD1839MeOH溶剂合物、Form 3ZD1839DMSO溶剂合物、Form 5ZD1839三水合物。公开了该化合物的以上四种特定晶型的制备和相互转换方法、在纯化所述药用化合物中的用途、在药用组合物以及在治疗中的用途。

在国际专利WO 2006/090413A1中，公开了该化合物Form 6ZD1839的一水合物，并在实施例1中公开了其制备方法。

我们现已发现式I化合物的某些形式，可在具体特定条件下形成不同与以上专利中公开的晶体物质。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗癌化合物ZD1839的无定形新晶型及其制备方法；本发明另一个目的是提供包括所述晶型物质和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明抗癌化合物ZD1839的新晶型为Form 8ZD1839无定形物。在对式I化合物的晶型的研究过程中，通过控制实验条件，发现所述Form 8ZD1839无定形不同于上述文献已经报道的晶型。

本发明涉及晶型式I化合物基本上为Form 8ZD1839无定形物时，由X射线粉末衍射数据确定的结晶度适宜大于约60％，更适宜大于约80％。

本发明涉及Form 8ZD1839无定形物且基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或多晶型物时，意思是至少80％的式I化合物为Form 8ZD1839无定形物，而少于20％的式I化合物为任何其它ZD1839溶剂合物或多晶型物。

可组合使用以下各种分析方法对式I化合物的特定晶型样品进行分析：X射线粉末衍射(下文称XRPD)分析法、差示扫描量热法(下文称DSC)、热重分析法(下文称TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、固态核磁共振光谱法和/或Karl Fischer分析水分测定法。

X射线衍射数据用PANalytical X′pert Powder仪获得，需要说明的是，不同仪器和/或条件可导致产生的数据会略有不同，例如各峰的位置和相对强度会有变化。具体而言，由于晶体颗粒敛集成XRPD制片的效应导致的颗粒大小和形状的变化，用XRPD测得的各峰的强度会发生改变。这样的敛集效应在本领域众所周知，通常称为“优选取向”效应。样本中的优选取向会影响各种反射线的强度，结果与预期从完全随机的样品得到的强度相比，有些强度更强一些，而有些强度会较弱一点。因此，同一样品会出现强度的改变，所述改变取决于例如颗粒大小和形状。这样的结果是，多晶型物最能可靠地主要用X射线衍射图的峰位置来表征。在例如Bunn，C.W.(1948)，chemical.Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.p.&Aiexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，John wiley and sons，New York中可以查到标准X射线衍射分析的这些效应和方法。因此，所引用的数值不应视为绝对的数值。

式I化合物为Form 8ZD1839无定形物时，其X射线衍射图形如图1中所示，其在[2theta(θ)度数]约10到30°之间，由于无周期性结构，不能对X射线产生衍射效应，呈馒头状的鼓包，为Form 8ZD1839无定形物。

熔点和TGA用美国TA公司Q600仪进行侧定，DSC用美国TA公司DSC Q2000仪进行侧定，该仪器的使用在下文中作更详细的介绍。可以理解的是，使用其它类型的仪器或使用不同于下文介绍的条件时，可能会得到另外的熔点读数。因此，所引用的数值不应视为绝对的数值。

Form 8ZD1839无定形物的DSC差示热分析图和TGA在下文的图2和图3中表示。该物的熔点在约190℃至198℃的范围内。更特别的是，熔点在约192℃至196.5℃的范围内。最特别的是，熔点在约193℃至194℃的范围内。

DRIFT光谱学数据用美国Perkin Elmer公司生产的Spectrum 400FT-IR/FT-NIRSpectrometer傅里叶变换红外光谱仪获得，该仪器的使用在下文中作更详细的介绍。可以理解的是，如果使用不同的仪器和/或样品制备条件，可能产生略为不同的数据。因此，所引用的数值不应视为绝对的数值。

Form 8ZD1839无定形物的DRIFT光谱学图在下文的图4中表示，在图中约1111、1068、1009和689cm^-1处有特征峰。

此外，有可能用其它技术将Form 8ZD1839无定形物从其它晶体外形中鉴定和/或辨别出来，例如用NIR光谱法或固态核磁共振光谱法。

可以理解，熔点和差热采用DSC和TGA仪来测定，所述仪器的使用在下文实施例中更详细的介绍。可以理解的是，使用其他类型的仪器或使用不同于下文介绍的条件时，可能会得到另外的熔点读数。因此，所引用的数值不视为绝对的数值。

图2的DSC描图显示吸热作用的峰值在约193.5℃(吸热作用在约190℃开始)，此吸热作用对应于Form 8ZD1839无定形物的熔点。

本发明Form 8ZD1839无定形物的制备方法为：

(a)加热置于有机溶剂中的化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，直到其溶解；

(b)把上述溶液引入到喷雾干燥器中，经雾化干燥，并形成无定形物；

(c)分离所制得的无定形物固体。

其中步骤(a)中所述有机溶剂选自较低沸点有机溶剂中的一种或多种，优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷和甲醇的混合物；其中二氯甲烷与甲醇的体积比为0.1∶1～100∶1，优选5∶1～15∶1；所述有机溶剂用量为化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的0.5～100倍，优选为1～30倍，最优选为5～20倍；

其中步骤(b)中喷雾压力在0.1～5bar，适宜在2.5～3.5bar；蠕动泵转速在0.1～100rpm，适宜在5～50rpm；进风温度在20～180℃，适宜在30～90℃；

其中步骤(c)中所得固体粉末可用常规方法收集，如滤网、滤袋收集。

本发明Form 8ZD1839无定形物的药理学性质与国际专利申请WO 96/33980公开的化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-甲氧基-6-(3-吗琳代丙氧基)喹唑啉的药理学性质相同，尤其是抗增生活性如抗癌活性方面的药理学性质相同。

本发明另一方面提供了包括本晶型物质Form 8ZD1839无定形物和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。

本发明组合物可以为以下给药方式的形式，例如：经口给药(例如为片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉末剂或颗粒剂、糖浆剂或酊剂)、局部给药(例如为霜剂、油膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吹入给药(例如为水性混悬剂)或胃肠外给药(例如为供静脉、皮下、腹膜内或肌内剂量给药的无菌水性或油性溶液剂、或为直肠剂量给药的栓剂)。

优选的给药方法是经口给药。本晶型物质可方便地以片剂形式经口给药。片剂制剂的具体实例在下文中介绍。

本发明组合物可使用本领域公知的常规药用赋形剂通过常规方法制得。因此，供口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

标准赋形剂包括例如片剂稀释剂、分散剂、悬浮和粘合剂、结构成形剂、片剂润滑剂、抗冻剂和pH调节剂，如甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、阿拉伯树胶、葡聚糖、蔗糖、麦芽糖、明胶、牛血清白蛋白(BSA)、甘氨酸、甘露糖、核糖、聚乙烯吡咯烷酮PVP)、纤维素衍生物如微晶纤维素、谷酞胺、肌醇、谷氨酸钾、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石、赤鲜糖醇、丝氨酸和其它氨基酸、碳酸钙、破酸镁和其它弱碱，以及缓冲剂如磷酸氢二钠、磷酸氢钙和柠檬酸钾。

与一种或多种赋形剂结合以生产单一剂型的本晶型物质的用量必须根据患者的治疗情况和具体的给药途径加以改变。例如，供人经口给药的剂型可方便地含有例如1mg～1g活性物质，所述活性物质与合适及方便量的赋形剂混合，而所述赋形剂占组合物总量的约5％～98％(重量)。优选所述剂型包含例如50mg～750mg活性物质。更优选所述剂型包含例如100mg～500mg活性物质，尤其约250mg活性物质。

当将本晶型物质用于治疗或预防目的时，通常其给药日剂量在例如每公斤体重0.2～20mg之间(如需要可以分开的剂量分次给药)。优选日剂量在例如每公斤体重0.5～15mg之间。更优选日剂量在例如每公斤体重1～10mg之间。本晶型物质的毒性是可以接受的。

有关式I化合物和包含该化合物的联合药物应用在国际专利申请WO 96/33980中公开。本晶型物质具有的药理学性质与国际专利申请WO 96/33980公开的化合物的药理学性质相同，尤其在抗增生活性如抗癌活性方面的性质相同。例如，本晶型物质可用于治疗许多常见人类癌症，如肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、脑部癌症(包括神经胶质瘤和垂体腺瘤)、头部和颈部癌症、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、肾癌、皮肤癌(包括恶性黑素瘤)、妇科癌症(包括子宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌和子宫癌)和甲状腺癌，还可治疗多种白血病、淋巴恶性肿瘤和实体肿瘤如癌瘤和肉瘤。还预期本晶型物质可用于治疗其它疾病，包括细胞过度增生，如良性皮肤增生(例如牛皮癣)和良性前列腺肥大(BPH)。

本晶型物质的药理学性质可用例如国际专利申请WO 96/33980公开的一种或多种试验方法或本领域技术人员熟练掌握的等效试验方法进行评估。上述专利申请的试验方法通过引用结合到本文中。

本发明另一方面提供了用于人体或动物体的治疗方法的如上文所定义的本晶型物质。

本发明在此方面提供了用于在温血动物(如人)体内产生抗增生效应的如上文所定义的本晶型物质。

此外，本发明在此方面提供了如上文所定义的本晶型物质在制备用于在温血动物(如人)体内产生抗增生效应的药物中的用途。

本发明在此方面的又一个特征是提供了在需要这样的治疗的温血动物(如人)体内产生抗增生效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的本晶型物质。

如上所述，治疗或预防特定增生性疾病所需的剂量大小必须根据受治患者的情况、给药途径和待治疾病的严重程度加以改变。优选日剂量在例如每公斤体重0.5～15mg之间。更优选日剂量在例如每公斤体重1～10mg之间。设想例如在1～1000mg之间、方便地在100～750mg之间、更方便地在200～600mg之间、优选约250mg的单位剂量。

如上文所定义的本晶型物质可以单一治疗法加以应用，或者在应用本晶型物质的同时采用常规手术和/或放射疗法和/或化学疗法。所述化学疗法可包括一种或多种以下种类的抗癌药物：

(i)抗侵袭剂[例如金属蛋白酶抑制剂如MMP-2(基质金属蛋白酶-2)和MMP-9(基质金属蛋白酶-9)抑制剂，例如马立马司他，以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂]；

(ii)用于医学肿瘤学的抗增生/抗肿瘤药物及其联合应用，如烷基化剂(例如顺铂、碳化铂、环磷酞胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂，如氟嘧啶，象-5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞普和羚基脲，或者例如欧洲专利申请第562734号公开的优选抗代谢剂中的一种，如(2s)-2(o-氟-p-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基}-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基)-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，象亚德里亚霉素、博来霉素、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-c、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，象长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫衫类象紫杉醇和泰素帝)；以及拓扑异构酶抑制剂例如表鬼臼毒，象表鬼臼毒吡喃葡糖苷和安丫啶、托泊替康和喜树碱；

(iii)细胞生长抑制剂，如抗雌激素(例如三苯氧胺、氟维司群、托诺米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟硝丁酰胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如果丝瑞宁、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、letrazole、vorazole和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；

(iv)其它生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体、生长因子受体抗体如C225、信号转导级联组分的抗体例如erbB2抗体如曲妥单抗，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨脚/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂如N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二)2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(OSI-774)和6-丙烯酰胺N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗琳代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)，例如衍生自血小板的生长因子家族的抑制剂，例如bcr-abl基因的蛋白质产物的抑制剂如伊马替尼(ST1571)，例如纤维原细胞生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮细胞生长因子的抗血管生成剂，如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、WO 98/13354、WO 00/47212和WO 01/32651公开的化合物以及以其它机制发挥作用的抗血管生成剂(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生成抑制素)；

(vi)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如塞米考昔和罗非考昔；

(vii)血管损伤剂，如Combretastatin A4和国际专利申请W099/02166、WO 00/40529、WO00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO02/08213公开的化合物；

(viii)反义疗法，例如导向以上所列靶标的反义疗法，如ISIS 2503(为抗-ras反义物)；

(ix)基因疗法，包括例如置换异常基因方法，如异常P53或异常BRCA1或BRCA2，GDEPT基因定向酶药物前体疗法)方法(如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)以及用以增强患者耐受化学疗法或放射疗法的方法(如多抗药性基因疗法)；

(x)免疫疗法，包括例如用以增强患者肿瘤细胞的免疫原性的在活体外和体内方法(例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、用以降低T细胞无反应性的方法、使用被转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

这样的联合治疗法可通过对各治疗组分进行同时、序贯或分开的剂量给药来实现。这样的组合产品使用了在上文所述的剂量范围内的本晶型物质以及在批准的剂量范围内的其它药学活性药物。

本发明此方面提供了药用产品，所述产品包含如上文所定义的本晶型物质及如上文所定义的其它抗癌药物，以对癌症进行联合治疗。

下述实验例和实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。

实验例1：工艺筛选试验

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和乙醇(400ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时20℃降至室温，后进一步冷却至0℃，将上述溶液过滤，收集所得固体，这样就得到经XRPD分析确证的Form 1ZD1839多晶型。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和乙醇(400ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时40℃降至室温，后进一步冷却至0℃，过滤收集所得固体，这样就得到经XRPD、TGA/DSC和红外漫反射分析确证的Form 1ZD1839多晶型。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和乙醇(400ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时60℃降至室温，后进一步冷却至0℃，过滤收集所得固体，这样就得到经XRPD分析确证的Form 1ZD1839多晶型。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和丙酮(300ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时60℃降至室温，后进一步冷却至0℃，过滤收集所得固体，这样就得到经XRPD分析确证的Form 1ZD1839多晶型。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和乙腈(400ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时60℃降至室温，后进一步冷却至0℃，过滤收集所得固体，这样就得到经XRPD分析确证的Form 1ZD1839多晶型。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和甲醇(300ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时60℃降至室温，后进一步冷却至0℃，过滤收集所得固体，这样就得到经XRPD分析确证的Form 2ZD1839MeOH溶剂合物和Form 1ZD1839多晶型的混合物。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和丙酮/乙醇(1∶1/300ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时60℃降至室温，后进一步冷却至0℃，过滤收集所得固体，这样就得到经XRPD分析确证的Form1ZD1839多晶型。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(10g)和乙腈/乙醇(V/V，1/1/，300ml)的混合物搅拌并加热至回流30分钟，以确保固体物质完全溶解于溶液中。在约每小时60℃降至室温，后进一步冷却至0℃，过滤收集所得固体，这样就得到经XRPD分析确证的Form 1ZD1839多晶型。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(30g)进行气流粉碎微粉化，收集所得固体，经XRPD分析发现具有无定形物的趋势。

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(50g)，加入二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12∶1的混合物(500ml)中搅拌1小时，以确保固体物质完全溶解于溶液中。将上述溶液经过喷雾干燥器，在进风温度50℃，雾化压力3bar，蠕动泵6.6rpm处理，收集所得固体，经XRPD、TGA/DSC和红外漫反射分析确证为Form 8ZD1839无定形物。

实验例2：分析方法

(i)如下获得X射线衍射图：使用PANalytical X′pert Powder仪，θ-θ测角仪，X射线由在40kV和40mA下操作的铜制细长聚焦管产生。X射线的波长为

其中X射线束通过固定的发散狭缝。探测器采用PANalytical超能探测器(X′celerator)收集衍射信息。步长为0.0167度，每步停留时间10秒。样品通过使用玛瑙研杆和研钵将晶体团拉轻轻破碎来制备。将所述样品装入玻璃样品架中进行测量。应当意识到，对颗粒大于30微米及纵横比不均一(non-unitary aspect ratios)的样品进行分析，会影响峰的相对强度。有关技术人员还应能意识到，反射位置受样品处于衍射仪的准确高度和衍射仪的校零情况的影响。样品的表面平坦程度也有较小的影响。因此，所给出的衍射图数据不应视为绝对的数值。

(ii)实施例1至3中熔点和加热时的重量损失用分别用DSC和TGA测定，使用的仪器是美国TA公司Q2000和美国TA公司Q600。盘的类型为铝盘(大小50μl)，带有穿孔盖，样品重量约为6mg所述程序在氮气流(100ml/min)下进行，所研究的温度范围在0℃-260℃，恒定升温速率为每分钟10℃。有关技术人员应能意识到，熔点的准确数值受化合物纯度、样品重量、加热速率和颗粒大小的影响。因此可以理解，使用其它类型的仪器或使用不同于所介绍的条件时，可能会得到另外的熔点读数。对于TGA，各样品(约11mg)在敞口陶瓷柑锅中以每分钟10℃的速率从室温加热到1000℃。

(iii)DRIFT光谱是用样品直接在4000～650cm^-1的频率范围内扫描，在Spectrum 400FT-IR/FT-NIR Spectrometer分光计上进行记录的。

附图说明：

图1：显示Form 8ZD1839无定形物的X射线粉末衍射图，2θ值绘在横轴上，相对谱线强度(计数)绘在纵轴上。

图2：显示Form 8ZD1839无定形物的差示热分析图。

图3：显示Form 8ZD1839无定形物的DSC差示热分析图和TGA图，温度(℃)绘在横轴上，吸热量(W/g)和样品重量(占初始重量的百分比)绘在两个纵轴上。

图4：显示Form 8ZD1839无定形物的漫反射红外傅里叶变换光谱图，频率范围650-4000cm-1绘在横轴上，吸光度绘在纵轴上。

具体实施方式

实施例1

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(50g)，加入二氯甲烷/甲醇(V/V)＝12∶1的混合物(500ml)中搅拌1小时，以确保固体物质完全溶解于溶液中。将上述溶液经过喷雾干燥器，在进风温度50℃，雾化压力2.5bar，蠕动泵5rpm处理，收集所得固体，经XRPD、TGA/DSC和红外漫反射分析确证为Form 8ZD1839无定形物。

实施例2

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(50g)，加入二氯甲烷/乙醇(V/V)＝8∶1的混合物(250ml)中搅拌1小时，以确保固体物质完全溶解于溶液中。将上述溶液经过喷雾干燥器，在进风温度70℃，雾化压力3bar，蠕动泵20rpm处理，收集所得固体，经XRPD、TGA/DSC和红外漫反射分析确证为Form 8ZD1839无定形物。

实施例3

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(50g)，加入二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝6∶1的混合物(1500ml)中搅拌1小时，以确保固体物质完全溶解于溶液中。将上述溶液经过喷雾干燥器，在进风温度90℃，雾化压力3.5bar，蠕动泵50rpm处理，收集所得固体，经XRPD、TGA/DSC和红外漫反射分析确证为Form 8ZD1839无定形物。

实施例4

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(50g)，加入二氯甲烷/乙醇(V/V)＝15∶1的混合物(1000ml)中搅拌1小时，以确保固体物质完全溶解于溶液中。将上述溶液经过喷雾干燥器，在进风温度30℃，雾化压力2.8bar，蠕动泵10rpm处理，收集所得固体，经XRPD、TGA/DSC和红外漫反射分析确证为Form 8ZD1839无定形物。

实施例5

将4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(50g)，加入乙醇(2000ml)中加热回流溶解搅拌1小时，以确保固体物质完全溶解于溶液中。后搅拌50℃保温。将上述溶液经过喷雾干燥器，在进风温度80℃，雾化压力3bar，蠕动泵6.6rpm处理，收集所得固体，经XRPD、TGA/DSC和红外漫反射分析确证为Form 8ZD1839无定形物。

实施例6片剂

以下介绍Form 8ZD1839无定形的本晶型物质的片剂制剂具体实例。

100mg片剂

250mg片剂

实施例7水性混悬剂

以下Form 8ZD1839无定形的水性混悬剂可按以下介绍的方法制备：

水性混悬剂A：

Form 8ZD1839无定形的水溶液，浓度20mg/ml；

0.2％聚山梨醇酯20；

pH 7磷酸盐缓冲液；

0.9％NaCl

水性混悬剂B：

Form 8ZD1839新晶型的水溶液，浓度20mg/ml；

0.2％聚山梨醇酯20；

pH 7磷酸盐缓冲液；

0.9％NaCl

其中％为重量百分比

将Form 8ZD1839无定形加入到聚山梨醇醋在磷酸盐缓冲液中的溶液。所得混合物用均质器混合，制成匀和混悬液。将所述混悬液加入到氯化钠在磷酸盐缓冲液中的溶液并搅拌混合。再加入另外的磷酸盐缓冲液，使达到所需的Form 8ZD1839在悬浮液中的浓度。用于混悬剂制剂的pH磷酸盐缓冲液可如下制备：将磷酸二氢钠(NaH₂PO₄；17.3mg/ml)和磷酸氢二钠(Na₂HPO₄；9.36mg/m)溶于无菌纯净水中。

上述两种混悬剂在环境温度下长时间储存能保持稳定。

Claims

1.一种基本上为Form 8ZD1839的式I化合物的无定形物

2.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于在粉末X-ray衍射图的2θ度数约10到30°之间，由于无周期性结构，不能对X射线产生衍射效应，呈馒头状的鼓包，为Form 8ZD1839无定形物。

3.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其粉末X-ray衍射图基本上如图1所示。

4.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其熔点范围为190℃～198℃。

5.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其差示扫描量热法差示热分析图和热重分析图之一或两者基本上如图2、图3所示。

6.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其漫反射红外傅里叶变换光谱在1111、1068、1009和689cm^-1处有特征峰。

7.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其漫反射红外傅里叶变换光谱基本上如图4所示。

8.如权利要求1～7任一所述的基本上为Form 8ZD1839的式I化合物无定形物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)在有机溶剂中加热化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，直到溶解；

(c)分离所制得的无定形物固体。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述有机溶剂选自较低沸点有机溶剂中的一种或多种，所述有机溶剂用量为化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的0.5～100倍，步骤(b)中喷雾压力在0.1～5bar，蠕动泵转速在0.1～100rpm，进风温度在20～180℃。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，所述有机溶剂用量为化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的1～30倍，步骤(b)中喷雾压力在2.5～3.5bar，蠕动泵转速在5～50rpm，进风温度在30～90℃。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，所述有机溶剂用量为化合物4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的5～20倍。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述二氯甲烷与甲醇的体积比为0.1∶1～100∶1。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述二氯甲烷与甲醇的体积比为5∶1～15∶1。

14.一种药物组合物，其特征在于所述组合物包括权利要求1～7任一所述的式I化合物无定形物及药学上可接受的稀释剂或载体。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述组合物适合经口给药。

16.如权利要求14所述的药用组合物，其特征在于所述组合物包括权利要求1所定义的基本上为Form 8ZD1839的式I化合物无定形物在水性介质中的混悬剂。