JP2011510079A - ゲフィチニブ誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年1月22日出願の米国特許仮出願第61/022,806号、および2008年12月22日出願の米国特許仮出願第61/140,073号の利益を主張するものであり、これらの出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
(治療化合物)
R1は、H、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から選択され;
R2は、n−プロピレンであり、式中、1〜6個の水素原子は、必要に応じて、重水素原子で置換されていてもよく;
R3は、F、Cl、Br、H、OH、F、OCD3、またはOCH3から選択され;
各Y(即ち、Y1−Y8の各々)は、水素および重水素から独立に選択され;
R1がHまたはCH3であり、R2が−(CH2)3−である場合、少なくとも1個のYは重水素である。
R1は、H、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から選択され;
R2は、n−プロピレンであり、式中、1〜6個の水素原子は、必要に応じて、重水素原子で置換されていてもよく;
各Y(即ち、Y1−Y8の各々)は、水素および重水素から独立に選択され;
R1がHまたはCH3であり、R2が−(CH2)3−である場合、少なくとも1個のYは重水素である。
R1は、H、CH3、およびCD3から選択され;
R2は、−(CH2)3−、−CD2−CH2−CD2−、−CD2−CH2−CH2−、−CD2−CD2−CH2−、−CH2−CD2−CH2−、−CH2−CD2−CD2−、−CH2−CH2−CD2−、および−(CD2)3から選択され;
Y1、Y2、Y7、およびY8は同一であり;Y3、Y4、Y5、およびY6は同一である。
R1は、CH3およびCD3から選択され;
R2は、−(CH2)3−および−(CD2)3から選択され;
Y1−Y8は同一である。
a)R1は、H、CH3、およびCD3から選択され;
b)R2は、−(CH2)3−、−CD2−CH2−CD2−、−CD2−CH2−CH2−、−CD2−CD2−CH2−、−CH2−CD2−CH2−、−CH2−CD2−CD2−、−CH2−CH2−CD2−、および−(CD2)3から選択され;または、
c)Y1、Y2、Y7、およびY8は同一であり;Y3、Y4、Y5、およびY6は同一である。
a1)R1は、CH3およびCD3から選択され;
b1)R2は、−(CH2)3−および−(CD2)3から選択され;または、
c1)各Yは同一である。
PCT出願刊行物国際公開第96/33980号パンフレット、PCT出願刊行物国際公開第2005/023783号パンフレット、PCT出願刊行物国際公開第2005/070909号パンフレット、PCT出願刊行物国際公開第2005/013998号パンフレット;およびBruno,SMら、Molecules,2006,11:286−297に開示されている。
(合成例)
(組成物)
(治療方法)
(診断方法およびキット)
(実施例)
以下のスキーム3に概説されるように中間体43を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
トルエン(15mL)中の3−ブロモプロパノール−d6 40(1.5g、10.3mmol)の攪拌溶液にモルホリン−d8 41(1.96g、20.7mmol)を滴下した。混合物を80℃に加熱し、4時間(h)攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、生成物42(1.5g、93%)を得た。MS(M+H):160.2。
ジクロロメタン(20ml)中の42(1.6g、10.0mmol)の攪拌溶液にトリエチルアミン(2.7ml、19.8mmol)および塩化メタンスルホニル(1.6ml、19.8mmol)を滴下した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、生成物43(2.00g、86%)を得た。MS(M+H):238。
トルエン(25mL)中の3−ブロモプロパノール−d6 40(2.50g、17.2mmol)の攪拌溶液にモルホリン(3.00g、34.5mmol)を滴下した。混合物を80℃に加熱し、4時間(h)攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、生成物(1.50g、57%)を得た。MS(M+H):152。
ジクロロメタン(20ml)中の3−モルホリノ(プロパン−d6)−1−オール(2g、13.2mmol)の攪拌溶液にトリエチルアミン(2.7ml、19.8mmol)および塩化メタンスルホニル(1.6ml、19.8mmol)を滴下した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)に加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、生成物44(2.40g、80%)を得た。MS(M+H):230.1。
以下のスキーム4に概説されるように中間体45を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
トルエン(100mL)中の1−ブロモ−3−クロロプロパン(10.0g、63.5mmol)の溶液にモルホリン(11.0mL、127mmol)を加えた。混合物を還流条件下で2時間攪拌した後、濾過した。濾液を水で洗浄し、有機層を乾燥させ、in vacuoで濃縮した後、蒸留し、45(10.0g、96%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 3.70〜3.80(m、4H)、3.60(t、2H)、2.40〜2.60(m、6H)、1.90(m、2H)。MS(M+H):164。
下記のスキーム5に概説されるように化合物101を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
THF(250mL)中の3,4−ジメトキシ安息香酸メチル46(25.0g、137.2mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(43.1g、164.6mmol)およびメタノール−d4(11.2mL、274.4mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて攪拌後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(33mL、164.6mmol)を滴下し、反応混合物を2時間攪拌した。THFを蒸留により除去し、得られた混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層をNa2SO4により乾燥させ、in vacuoで濃縮し、生成物47(23.0g、91%)を得た。MS(M+H):200.1。
酢酸(102mL)中の47(30.0g、150.6mmol)の溶液に硝酸(32mL、70%)を0〜5℃で滴下した後、室温で12時間攪拌した。得られた黄色固体を氷水で洗浄し、濾過し、48(35.0g、95%)を得た。MS(M+H):245。
ジクロロメタン(400mL)およびメタノール(100mL)中の48(36.0g、147.4mmol)の溶液に塩化ニッケル(II)六水和物(10.3g、44.2mmol)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(18.3g、486.4mmol)を30分(min)間にわたり0〜5℃で部分的に加えた。混合物をさらに1時間攪拌した後、in vacuoで濃縮した。冷却2N HCl(500mL)を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄後し、乾燥(Na2SO4)した後、有機層をin vacuoで濃縮し、生成物49(25.0g、79%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.31(s、1H)、6.17(s、1H)、3.86(s、3H)、3.84(s、3H)。MS(M+H):215.1
ホルムアミド(170mL)中の49(17.0g、79.3mmol)の溶液を還流条件下で12時間攪拌した。得られた沈殿物を水で洗浄し、濾過し、50(13.5g、81%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:7.97(s、1H)、7.42(s、1H)、7.11(s、1H)、3.85(s、3H)。MS(M+H):210。
50(7.00g、33.4mmol)およびL−メチオニン(5.60g、35.4mmol)の混合物をメタンスルホン酸(50mL)に溶解させ、環流加熱し、4時間攪拌した。砕いた氷/水を混合物に加えた後、NaOH(40%水溶液)をゆっくりと加え(pH〜7)、白色沈殿物を得た。固体を焼結ガラス漏斗により濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた非晶質固体をMeOHから結晶化させ、51(2.10g、32%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:11.94(s、1H)、9.81(s、1H)、7.90(s、IH)、7.36(s、1H)、7.07(s、1H)。MS(M+H):196。
無水酢酸(16.8mL)中の51(2.10g、10.7mmol)、ピリジン(2.2mL)、およびDMAP(触媒量)の懸濁液を100℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で6時間攪拌した。砕いた氷/水を加え、得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物52(2.00g、80%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:12.0(s、1H)、8.07(s、1H)、7.63(s、1H)、7.26(s、1H)、2.28(s、3H)。
CHCl3(20mL)中の52(2.00g、8.4mmol)の溶液に触媒量のDMFを加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で0℃にて攪拌した。塩化オキサリル(2.1ml)を滴下し、混合物を60℃に加熱し、5時間攪拌した。反応物に飽和NaHCO3溶液を加えて急冷させた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、in vacuoで濃縮し、53(2.00g、95%)を得た。MS(M+H):256。
i−prOH(20mL)中の53(2.00g、7.8mmol)および3−クロロ−4−フルオロフェニルアミン(1.10g、7.8mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下で5時間攪拌し、90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を焼結ガラス漏斗により濾過し、真空下で乾燥させ、白色粉末(3.00g、96%)として54を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.7(bs、1H)、8.8(s、1H)、8.5(s、1H)、8.1(m、1H)、7.8(m、1H)、7.55(m、1H)、7.4(m、1H)、2.4(s、3H)。MS(M+H):365。
NH3/MeOH(3mL/50ml)中の54(3.00g、7.4mmol)の溶液を室温で24時間攪拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、50℃で乾燥させ、白色固体(2.00g、83%)として55を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.7(s、1H)、9.5(s、1H)、8.5(s、1H)、8.1(m、1H)、7.9(m、1H)、7.8(m、1H)、7.4(m、1H)、7.2(m、1H)。MS(M+H):323。
DMF(10mL)中の55(0.50g、1.54mmol)、炭酸カリウム(0.42g、3.08mmol)、およびKI(0.10g)の溶液を40℃で20分間攪拌した後、43(1.10g、4.64mmol)を加えた。この混合物を80℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で6時間攪拌した。DMFをin vacuoで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4:1のジクロロメタンとメタノール)により粗混合物を精製し、101(0.25g、35%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.51(s、1H)、8.48(s、1H)、8.08〜8.13(m、1H)、7.45〜7.82(m、2H)、7.35〜7.45(m、1H)、7.19(s、1H)。MS(M+H):464.2。
中間体43を中間体44に置き換えたことを除いては、上記のスキーム5に概説されるように化合物102を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
DMF(10mL)中の55(0.50g、1.55mmol)、炭酸カリウム(0.43g、3.1mmol)、およびKI(0.10g)の溶液を40℃で20分間攪拌した後、44(1.00g、4.65mmol)を加えた。得られた混合物を80℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で6時間攪拌した。DMFをin vacuoで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4:1の酢酸エチルとメタノール)により粗混合物を精製し、102(0.36g、51%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.60(s、1H)、8.60(s、1H)、8.10(m、1H)、7.86(s、1H)、7.76〜7.80(m、1H)、7.44(t、1H)、7.23(s、1H)、4.00〜4.20(m、2H)、3.50〜3.80(m、4H)、3.00〜3.45(m、2H)。MS(M+H):456。
中間体43を中間体45に置き換え、上記のスキーム5に概説されるように化合物104を調製した。合成の詳細は以下の通りである。
DMF(10mL)中の55(0.40g、1.24mmol)および炭酸カリウム(0.92g、6.6mmol)の溶液を40℃で20分間攪拌した後、45(0.20g、1.39 mmol)を加えた。得られた混合物を80℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で6時間攪拌した。DMFをin vacuoで除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(4:1の酢酸エチルとメタノール)により粗混合物を精製し、104(0.32g、58%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.60(s、1H)、8.60(s、1H)、8.20(m、1H)、7.80(m、2H)、7.40(t、1H)、7.30(s、1H)、4.20(t、2H)、3.50〜3.80(m、4H)、2.45(m、4H)、1.93〜2.00(m、2H)。MS(M+H):450。
(代謝的安定性の評価)
あるin vitroの肝臓代謝研究は、以下の参照文献:Obach,RS,Drug Metab Disp,1999,27:1350;Houston,JBら、Drug Metab Rev,1997,29:891;Houston,JB,Biochem Pharmacol,1994,47:1469;Iwatsubo,Tら、Pharmacol Ther,1997,73:147;およびLave,Tら、Pharm Res,1997,14:152に前述されており、それぞれを参照によりその全体を本明細書に組み込んだものとする。
表2.ヒト肝ミクロソーム研究用の反応混合組成物
in vitro t1/2=0.693/k、ここで、k=−[%親残存(ln)対インキュベーション時間の線形回帰の傾き]
データ分析は、マイクロソフトエクセルソフトウェアを用いて行った。
Claims (19)
- R1が、H、CH3、およびCD3から選択される請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が、CH3、およびCD3から選択される請求項3に記載の化合物。
- R2が、−(CH2)3−、−CD2−CH2−CD2−、−CD2−CH2−CH2−、−CD2−CD2−CH2−、−CH2−CD2−CH2−、−CH2−CD2−CD2−、−CH2−CH2−CD2−、および−(CD2)3から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、−(CH2)3−、および−(CD2)3から選択される請求項5に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y7、およびY8が同一であり;Y3、Y4、Y5、およびY6が同一である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 各Yが同一である請求項7に記載の化合物。
- 重水素として指定されない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物と;
医薬的に許容される担体と、
を含むピロゲンフリー医薬組成物。 - 癌に苦しんでいるあるいは癌に罹患しやすい患者の治療に有用な第2の治療薬をさらに含む請求項11に記載の組成物。
- 前記第2の治療薬が、アナストロゾール、アリミデックス、セディラニブ、ベキサロテン、カルシトリオール、カペシタビン、カルボプラチン、セフィキシム、セレコキシブ、カネルチニブ、シスプラチン、デキサメタゾン、ドセタキセル、エルビタックス、エトポシド、エベロリムス、エベロリムス、ファスロデックス、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、ロペラミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、PEG−インターフェロンα、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、シンバスタチン、シロリムス、スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロマイド、トポテカン、トラスツズマブ、およびビノレルビンから選択される請求項12に記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物に細胞を接触させる工程を含む、前記細胞における上皮成長因子受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する方法。
- 癌の治療に用いる請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、食道癌、転移性腎臓癌、転移性膵臓癌、前立腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、甲状腺癌、副腎皮質癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、急性骨髄性白血病、滑膜肉腫、転移性乳癌、および固形腫瘍癌から選択される請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、非小細胞肺癌である請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組成物を喫煙者に対して用いる請求項15〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物を非喫煙者に対して用いる請求項15〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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