ES2292461T3 - Derivados de quinazolina. - Google Patents

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Jeffrey Philip Poyser
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Abstract

Derivado de quinazolina de la **Fórmula**, en la que: m es 1 ó 2, y los grupos R1, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: Q3-X1- en la que X1 es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R4), CO, CH(OR4), CON(R4), N(R4)CO, SO2N(R4), N(R4)SO2, OC(R4)2, SC(R4)2 y N(R4)C(R4)2, en los que R4 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q3 es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R1)m es alquilen (C1-3)-dioxi, y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R1, están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, CH=CH y C=C, en los que R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo CH2=CH- o HC=C-, en un sustituyente R1, tiene opcionalmente, en la posición CH2= o HC= terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N, N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6).

Description

Derivados de quinazolina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinazolina que poseen propiedades farmacológicas de uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o afecciones médicas, por ejemplo una enfermedad mediada por células T, tal como rechazo de transplante o artritis reumatoide. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de los derivados de quinazolina de la invención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por células T.
Un requisito crítico del sistema inmunitario es la capacidad para diferenciar entre antígenos "propios" y "no propios" (es decir, extraños). Esta discriminación es necesaria para permitir que el sistema inmunitario monte una respuesta frente a proteínas extrañas tales como aquellas sobre la superficie de patógenos, a la vez que mantiene una tolerancia a proteínas endógenas y previene de ese modo el daño a tejidos normales. Una enfermedad autoinmunitaria resulta cuando la propia tolerancia se rompe, y el sistema inmunitario reacciona contra tejidos tales como las articulaciones en la artritis reumatoide o las fibras nerviosas en la fibrosis múltiple. La estimulación de la respuesta inmunitaria humana depende del reconocimiento de las proteínas antigénicas por las células T. Sin embargo, las células T no se activan ni responden al antígeno solo, sino que sólo se ponen en marcha cuando el antígeno está complejado con moléculas de complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) sobre la superficie de una célula que presenta antígenos, tal como una célula B, un macrófago o una célula dendrítica. De este modo, la activación de las células T requiere el acoplamiento en el receptor de la célula T del complejo péptido/MHC expresado en una célula que presenta antígenos. Esta interacción, que confiere la especificidad antigénica a la respuesta de la célula T, es esencial para la activación completa de los linfocitos T. Posterior a este acoplamiento, algunos de los sucesos de transducción de señales más tempranos, que conducen a la activación completa de las células T, están mediados por la acción de múltiples proteína quinasas específicas de tirosinas (E. Hsi et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 10836), incluyendo p56^{lck} y ZAP-70. La tirosina quinasa p56^{lck} es un miembro específico de los linfocitos de la familia src de tirosina quinasas proteínicas no receptoras (J.D. Marth et al., Cell, 1985, 43, 393). La enzima está asociada con la superficie interna de la membrana plasmática, en la que se une a las glicoproteínas CD4 (en las células T auxiliares) y CD8 (en las células T citotóxicas o asesinas), asociadas al receptor de células T (C.E. Rudd et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 5190 y M.A. Campbell et al., EMBO J, 1990, 9, 2125).
Se cree que la tirosina quinasa p56^{lck} desempeña un papel esencial en la activación de las células T, ya que, por ejemplo, la pérdida de la expresión de p56^{lck} en una estirpe de células T Jurkat humana evita la respuesta normal de las células T a la estimulación del receptor de células T (D. B. Straus et al., Cell, 1992, 70, 585), y una deficiencia en la expresión de p56^{lck} provoca una grave deficiencia inmunitaria en seres humanos (F.D. Goldman et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 421).
Se cree que ciertas afecciones o enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar), esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, aterosclerosis, restenosis, asma alérgica, y diabetes insulinodependiente, están asociadas con la activación inapropiada de las células T (véase, por ejemplo, J. H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357). Además, el rechazo agudo de órganos transplantados también se puede interpretar como una consecuencia de la activación inapropiada de células T. Por lo tanto, se espera que los compuestos que modulan la activación de las células T, mediante la inhibición de una o más de las múltiples proteína quinasas específicas de tirosina, que están implicadas en las primeras etapas de transducción de señales que conducen a la activación total de las células T, por ejemplo mediante la inhibición de la tirosina quinasa p56^{lck}, proporcionen agentes terapéuticos para tales afecciones patológicas.
Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo debido a un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos modulan la activación de las células T por medio de la inhibición de una o más de las múltiples proteína quinasas específicas de tirosina que están implicadas en las primeras etapas de transducción de señales que conducen a la activación total de las células T, por ejemplo mediante la inhibición de la tirosina quinasa p56^{lck}.
En particular, se espera que los derivados de quinazolina de la invención sean útiles como agentes inmunorreguladores o inmunosupresores para la prevención por tratamiento del rechazo de órganos tras cirugía de transplante.
Los agentes de este tipo ofrecerían una terapia para el rechazo de transplantes y para enfermedades autoinmunitarias, a la vez que evitan toxicidades asociadas con los inmunosupresores menos selectivos, actualmente usados. El agente principal para la prevención o tratamiento del rechazo de transplantes es la ciclosporina A, que, aunque eficaz, a menudo está asociada con efectos secundarios tales como daño renal e hipertensión, lo que da como resultado insuficiencia renal en un número importante de pacientes. Es una práctica contemporánea tratar inicialmente la artritis reumatoide con agentes para aliviar los síntomas, tales como los NSAID, que no tienen ningún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, y a menudo están asociados con efectos secundarios indeseados. Por lo tanto, un agente que modifique la enfermedad, racionalmente fundado, sin tales efectos secundarios nocivos, ofrecería beneficios significativos en la prevención o tratamiento del rechazo de transplantes o de afecciones autoinmunitarias tales como artritis reumatoide.
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Como se ha explicado anteriormente, la presente invención se basa, en particular, en el descubrimiento de que los derivados de quinazolina de la invención modulan la activación de células T mediante la inhibición de una o más de las múltiples proteína quinasas específicas de tirosina que están implicadas en las primeras etapas de transducción de señales que conducen a la activación total de las células T. En consecuencia, los compuestos de la presente invención poseen una potencia inhibidora frente a tirosina quinasas no receptoras particulares, tales como la tirosina quinasa p56^{lck}, mayor que frente a otras tirosina quinasas no receptoras, o frente a tirosina quinasas receptoras (RTK), tales como la RTK del factor de crecimiento epidérmico (EGF). En general, los derivados de quinazolina de la invención poseen una potencia suficiente inhibiendo tirosina quinasas no receptoras, tales como la tirosina quinasa p56^{lck}, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir, por ejemplo, la tirosina quinasa p56^{lck}, a la vez que demuestran una potencia reducida, preferiblemente a la vez que no demuestran ninguna actividad significativa, frente a las RTK, tales como la RTK del EGF. De este modo, los derivados de quinazolina de la invención se pueden usar en el manejo clínico de aquellas enfermedades particulares que son sensibles a la inhibición de tales tirosina quinasas no receptoras, por ejemplo enfermedades autoinmunitarias o afecciones médicas, por ejemplo la enfermedad mediada por células T, tales como rechazo de transplantes o artritis reumatoide.
K. H. Gibson et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 2723-2728 describen que ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina poseen propiedades inhibidoras de RTK de EGF útiles. También se describe que la 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea es inactiva como un inhibidor de RTK de EGF.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 98/50370 se describe que ciertos derivados de quinazolina sustituidos en 5 pueden ser útiles como inhibidores de serina/treonina proteína quinasas. Aunque la mayoría de los ejemplos son 4-amino-5-fenoxiquinazolinas, se describen tres 4-ureido-5-fenoxiquinazolinas, a saber:
1-[5-(4-metoxifenoxi)quinazolin-4-il]-3-fenilurea,
1-[5-(4-metoxifenoxi)quinazolin-4-il]-3-(3-bromofenil)urea y
1-[5-(4-metoxifenoxi)quinazolin-4-il]-3-(3-metoxifenil)urea.
C. I. Hong et al., J. Med. Chem., 1976, 19, 555-558 describen que ciertos derivados de 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidina poseen una actividad inhibidora del crecimiento frente a células de leucemia L1210 cultivadas. Los compuestos descritos incluyen:
1-fenil-3-(pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea,
1-(2-clorofenil)-3-(pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea,
1-(3-clorofenil)-3-(pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea,
1-(4-clorofenil)-3-(pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea,
1-(2-fluorofenil)-3-(pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-urea,
1-bencil-3-(pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)urea, y
1-(3-fenilpropil)-3-(pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-urea.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 97/03069 se describe que ciertos derivados de quinolina y de quinazolina pueden ser útiles como inhibidores de proteína tirosina quinasas. Todos los ejemplos descritos son derivados de 4-heteroarilaminoquinazolina, y ninguno de ellos son derivados de 1-heteroaril-3-(quinazolin-4-il)urea.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 98/43960 se describe que ciertos derivados de 3-cianoquinolina pueden ser útiles como inhibidores de proteína tirosina quinasas. Casi todos los 398 ejemplos descritos fueron derivados de 3-ciano-4-anilinoquinolina o de 3-ciano-4-bencilaminoquinolina. No existe ninguna descripción de derivados de (3-cianoquinolin-4-il)urea.
En la Solicitud de Patente Internacional WO 99/09024 se describe que ciertos derivados de 1-fenil-3-(quinolin-4-il)urea pueden ser útiles como antagonistas del receptor HFGAN72 humano, un receptor neuropeptídico acoplado a las proteínas G, y por tanto pueden ser de uso potencial en el tratamiento de la obesidad. No hay ninguna descripción, como ejemplos, de ningún compuesto de 1-fenil-3-(quinazolin-4-il)urea o de 1-fenil-3-(3-cianoquinolin-4-il) urea.
Según un aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula II
1
en la que:
m es 1 ó 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)-dioxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC-, en un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, en un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{10}), en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y cualquier grupo Q^{6} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{3} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo CH_{2},
(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
Z es O, S, N(C\equivN) o N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{2} es arilo, aril-alquilo (C1-3), aril-cicloalquilo (C3-7), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-3) o heteroaril-cicloalquilo (C3-7), en el que cada grupo arilo es fenilo o naftilo, y cada grupo heteroarilo es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, y que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
Q^{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{12}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{13}), en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{12} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la
fórmula:
-X^{7}-Q^{7}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y C(R^{14})_{2}N(R^{14}),
en los que cada R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o Q^{2} está opcionalmente sustituido con un grupo alquilen (C1-3)-dioxi,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{16}), en el que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y en la que uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{2} a Q^{7}) cuando es arilo, o el grupo arilo en un grupo "Q", es fenilo o naftilo, uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heterociclilo, o el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es un anillo monocíclico o bicíclico no aromático, de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un grupo "Q", es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición de que se excluya el compuesto 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea.
En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente; y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Lo mismo se aplica a otros términos genéricos.
Se entenderá que, en tanto que ciertos compuestos de Fórmula II definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad mencionada anteriormente se puede evaluar usando las técnicas estándares de laboratorio citadas en lo sucesivo.
Se entiende que el átomo de hidrógeno que se muestra en la posición 2 en la Fórmula II indica que esa posición permanece sin sustituir por grupo R^{1} alguno.
Los valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen aquellos expuestos más abajo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{2} a Q^{7}) cuando es arilo, o para el grupo arilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para un grupo cicloalquilo (C3-7) en Q^{2}, o para Q^{3} o Q^{4} cuando es cicloalquilo (C3-7), es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para Q^{3} o Q^{4} cuando es cicloalquenilo (C3-7) es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
Un valor adecuado para Q^{2} cuando es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, y que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, es, por ejemplo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, indolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo, preferiblemente isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridilo, benzotiazolilo, quinolilo o quinazolinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q", Q^{3} a Q^{7}, cuando es heteroarilo, o para el grupo heteroarilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo o naftiridinilo, preferiblemente tienilo, 1,2,3-triazolilo, piridilo, quinolilo, quinazolinilo o quinoxalinilo.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q", Q^{3} a Q^{7}, cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico, no aromático, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, preferiblemente pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, más preferiblemente piperidin-4-ilo. Un valor adecuado para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando es heteroaril-alquilo (C1-6) es, por ejemplo, heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo y 3-heteroarilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para grupos "Q" cuando, por ejemplo, está presente en lugar de un grupo heteroaril-alquilo (C1-6), un grupo aril-alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6) o heterociclil-alquilo (C1-6).
Valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{16}), o para diversos grupos en un sustituyente R^{1}, o en un sustituyente en Q^{2}, incluyen:
101
102
103
Un valor adecuado para (R^{1})_{m}, o para un sustituyente en Q^{2} cuando es alquilen (C1-3)dioxi, es, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi, y los átomos de oxígeno del mismo ocupan posiciones anulares adyacentes.
Cuando, como se define aquí anteriormente, un grupo R^{1} forma un grupo de la fórmula Q^{3}-X^{1}-, y, por ejemplo, X^{1} es un grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno del grupo enlazante OC(R^{4})_{2}, es el que está unido al anillo similar a quinazolina, tal como el anillo de fórmula Ia, y el átomo de oxígeno está unido al grupo Q^{3}. De forma similar, cuando, por ejemplo, un grupo CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene un grupo de la fórmula -X^{3}-Q^{5}, y, por ejemplo, X^{3} es un grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno del grupo enlazante C(R^{7})_{2}O, es el que está unido al grupo CH_{3}, y el átomo de oxígeno está enlazado al grupo Q^{5}. Se aplica una convención similar a la unión de los grupos de las fórmulas Q^{4}-X^{2}- y -X^{7}-Q^{7}.
Como se define aquí anteriormente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R^{1}, pueden estar separados opcionalmente mediante la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R^{5}) o C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena etilénica en un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi, y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etilénica en un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente, tal como un grupo de la fórmula Q^{4}-X^{2}-, en la que X^{2} es, por ejemplo, NHCO, y Q^{4} es un grupo heterociclil-alquilo (C1-6), los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]-carbamoilvinílicos, tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo, o grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]carbamoiletinílicos, tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno, hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno presentes en cada uno de dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 sustituyentes halógeno presentes en cada uno de dicho grupo CH_{3}.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente como se define aquí anteriormente, los sustituyentes R^{1} adecuados así formados, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil (C1-6)-amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C2-6) hidroxisustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquil (C1-6)amino hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquil (C2-6)-amino hidroxisustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquil (C1-6)amino-alquil (C2-6)-amino hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di-[alquil (C1-6)]amino-alquil (C2-6)-amino hidroxisustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, grupos alcoxi (C1-6) hidroxisustituidos, tales como 2-hidroxietoxi, grupos alcoxi (C1-6) alcoxi (C1-6)-sustituidos, tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos alcoxi (C1-6) alquil (C1-6)-sulfonilsustituidos, tales como 2-metilsulfoniletoxi, y grupos alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) heterociclilsustituido, tales como 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula II es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la Fórmula II, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula II que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula II
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
m es 1 ó 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)dioxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6) en de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halogeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{10}), en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{3} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo CH_{2},
(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
Z es O, S, N(C\equivN) o N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{2} es arilo, aril-alquilo (C1-3), aril-cicloalquilo (C3-7), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-3) o heteroaril-cicloalquilo (C3-7), en el que cada grupo arilo es fenilo o naftilo, y cada grupo heteroarilo es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros, o bicíclico de 9 ó 10 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, y que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
Q^{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{12}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{13}), en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{12} es halogeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{7}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y C(R^{14})_{2}N(R^{14}), en los que cada R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o Q^{2} está opcionalmente sustituido con un grupo alquilen (C1-3)dioxi,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{16}), en el que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halogeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en Q^{2} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y en la que uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{2} a Q^{7}) cuando es arilo, o el grupo arilo en un grupo "Q", es fenilo o naftilo, uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heterociclilo, o el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es un anillo monocíclico o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un grupo "Q", es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que se excluya el compuesto 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea.
Sujetos a las condiciones descritas aquí anteriormente, otros nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en los párrafos (a) a (k) en lo sucesivo:
(a)
m es 1 ó 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-il-metoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC;
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
-Q^{4}-X^{5}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{4} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo, piridilo o heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, aminometilo, acetamidometilo y terc-butoxicarbonilaminometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(b)
m es 1 ó 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC;
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoil o N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo, o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es NHCO o N(Me)CO, y Q^{4} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, 2-piperazin-1-iletilo o 3-piperazin-1-ilpropilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo, piridilo o heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo y metoxi,
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
(c)
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno o metilo;
(d)
cada uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno;
(e)
Z es O, S o N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6);
(f)
Z es O, S, N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo;
(g)
Z es O;
(h)
Q^{2} es fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo, fenetilo, naftilo, 1-(1-naftil)etilo o 2-fenilciclopropilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoil (C2-6)-amino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{12}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{13}), en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{12} es hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)] amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{7}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{14}), CO, CON(R^{14}), N(R^{14})CO y C(R^{14})_{2}O, en los que cada R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es fenilo, bencilo, heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo fenilo o heteroarilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6);
(i)
Q^{2} es fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo o fenetilo, el cual está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, vinilo, etinilo y metoxi, o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{7}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O y CO, y Q^{7} es fenilo, bencilo, piridilo o piridilmetilo, y en la que cualquier grupo fenilo o piridilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo y metoxi;
(j)
Q^{2} es fenilo, bencilo o fenetilo, que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, vinilo, etinilo y metoxi, con la condición de que al menos un sustituyente esté situado en una posición orto (por ejemplo, la posición 2 sobre un grupo fenilo); y
(k)
Q^{2} es fenilo, bencilo o fenetilo, que está sustituido con 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, metilo, etilo, propilo, terc-butilo, vinilo, etinilo y metoxi, con la condición de que dos sustituyentes estén situados en posiciones orto (por ejemplo, las posiciones 2 y 6 en un grupo fenilo).
Un compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula II, en la que:
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 6 o 7, y se selecciona de metoxi, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, N-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 3-(N-metilpirrolidin-2-il)propoxi, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(4-aminometilpiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-1-iloxi, 2-(2-morfolinoetoxi)etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi, 3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]propoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 3-metilamino-1-propinilo, 3-dimetilamino-1-propinilo, 3-dietilamino-1-propinilo, 6-metilamino-1-hexinilo, 6-dimetilamino-1-hexinilo, 3-(pirrolidin-1-il)-1-propinilo, 3-(piperidino)-1-propinilo, 3-(morfolino)-1-propinilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-propinilo, 6-(pirrolidin-1-il)-1-hexinilo, 6-(piperidino)-1-hexinilo, 6-(morfolino)-1-hexinilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-hexinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-imidazol-1-ilpropilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 3-morfolinopropilamino, 3-piperidinopropilamino y 3-piperazin-1-ilpropilamino,
\newpage
o m es 2, y los grupos R^{1} están situados en las posiciones 6 y 7, un grupo R^{1} está situado en la posición 6 o 7, y se selecciona de los grupos definidos aquí inmediatamente antes, y el otro grupo R^{1} es un grupo metoxi;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
Z es O, S, NH o N(Et); y
Q^{2} es fenilo, bencilo o fenetilo, que tienen opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, metilo, etilo y metoxi, con la condición de que al menos un sustituyente este situado en una posición orto;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo;
y con la condición de que se excluya la 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea.
Otro compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula II, en la que:
m es 1 ó 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de metoxi, benciloxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(1-metilpiperidin-3-il)etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-1-iloxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi y 3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]propoxi;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
Z es O; y
Q^{2} es fenilo, bencilo o fenetilo, que tienen opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo y metilo;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que se excluya la 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea.
Otro compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula II, en la que:
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-pirrolidin-1-ilbut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-1-iloxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi;
o m es 2, y un grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de los grupos definidos aquí inmediatamente antes, y el otro grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
Z es O, S, NH o N(Et); y
Q^{2} es fenilo que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, metilo, etilo y metoxi, con la condición de que al menos un sustituyente esté situado en una posición orto; o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Otro compuesto preferido de la invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula II, en la que:
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-1-iloxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi;
o m es 2, y un grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de los grupos definidos aquí inmediatamente antes, y el otro grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
Z es O; y
Q^{2} es fenilo que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo y trifluorometilo, con la condición de que al menos un sustituyente esté situado en una posición orto; o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula II, seleccionado de: 1-(2,6-diclorofenil)-3-[7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il]urea y 1-(2,6-diclorofenil)-3-{7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi]quinazolin-4-il}urea;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula II, seleccionado de: 1-bencil-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea y 1-fenetil-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea; o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula II, seleccionado de: 1-(2,6-diclorofenil)-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea y 1-(2,6-difluorofenil)-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula II, seleccionado de:
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea;
1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea;
1-(2,6-difluorofenil)-3-[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il]urea;
1-(2,6-difluorofenil)-3-[6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il]urea;
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il]urea;
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolin-4-il]urea;
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-1(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]tiourea y
1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]guanidina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un derivado de quinazolina de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido y que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula II, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del procedimiento, en las que, excepto que se establezca de otro modo, Q^{1}, R^{2}, Z, R^{3} y Q^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe conjuntamente con las siguientes variantes representativas del procedimiento y con los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la pericia normal de un químico orgánico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(a)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II, en la que R^{3} es hidrógeno, y Z es oxígeno, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una amina de la Fórmula VI
VIQ^{1}-NHR^{2}
en la que Q^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula VII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo,
VIIO=C=N-Q^{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquiera grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trimetilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato, alcóxido o hidróxido de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, etóxido sódico, terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamiduro de litio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o un disolvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 75ºC.
Un equivalente químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula VII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula VIII
VIIIL-CO-NH-Q^{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo sustituible o saliente adecuado. Al tratarlo con una base adecuada como se define aquí anteriormente, el compuesto de la Fórmula VIII reacciona para formar el isocianato deseado de la Fórmula VII.
Un grupo sustituible o saliente adecuado L es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
Un precursor químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula VII es, por ejemplo, una azida de acilo de la Fórmula IX
IXN_{3}-CO-Q^{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. Al tratarla térmica o fotolíticamente, la azida de acilo de la Fórmula IX se descompone y se transpone para formar el isocianato deseado de la Fórmula VII.
Los grupos protectores se pueden escoger en general a partir de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto, según sean apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es sabido por el químico experto, según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con una perturbación mínima de los grupos en cualquier otra parte en la molécula.
Los ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación en aras de la conveniencia, en los que "inferior", como por ejemplo en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando se den a continuación ejemplos específicos de métodos para la eliminación de los grupos protectores, estos no son similarmente exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del ámbito de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxi inferior-carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo, alilo). Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la ruptura catalizada mediante ácidos, bases, metales o enzimáticamente.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo, metilideno) y bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la hidrólisis, catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente, para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, la hidrogenación para grupos tales como bencilo, y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo.
Para una guía general sobre condiciones de reacción y reactivos, refiérase el lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons, 1992, y para una guía general sobre grupos protectores, a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Sons.
Cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula VIII se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se ha definido aquí anteriormente, un fosgeno con una amina de la Fórmula X.
XH_{2}N-Q^{2}
El compuesto de la Fórmula IX se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar una azida metálica, tal como azida sódica, con un compuesto de la Fórmula XI.
XIL-CO-Q^{2}
(b)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II, en la que R^{3} es hidrógeno y Z es azufre, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se ha definido aquí anteriormente, una amina de la Fórmula VI
VIQ^{1}-NHR^{2}
en la que Q^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isotiocianato de la Fórmula XII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo,
XIIS=C=N-Q^{2}
\newpage
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Un equivalente químico convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XIII
XIIIL-CS-NH-Q^{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo sustituible adecuado, como se define aquí anteriormente. Al tratarlo con una base adecuada como se define aquí anteriormente, el compuesto de la Fórmula XIII reacciona para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XII.
Un precursor químico convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XII es, por ejemplo, una azida de acilo de la Fórmula XIV
XIVN_{3}-CS-Q^{2}
en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. Al tratarla térmica o fotolíticamente, la azida de tioacilo de la Fórmula XIV se descompone y se transpone para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XII.
Cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula XIII se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, un tiofosgeno con una amina de la Fórmula X.
XH_{2}N-Q^{2}
El compuesto de la Fórmula XIV se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar una azida metálica, tal como azida sódica, con un compuesto de la Fórmula XV.
XVL-CS-Q^{2}
(c)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II en la que R^{2} es hidrógeno y Z es oxígeno, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una amina de la Fórmula XVI
XVIR^{3}NH-Q^{2}
en la que Q^{2} Y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula XVII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo,
XVIIQ^{1}-N=C=O
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Un equivalente químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula XVII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XVIII
XVIIIQ^{1}-NH-CO-L
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo sustituible adecuado como se define aquí anteriormente. Al tratarlo con una base adecuada como se define aquí anteriormente, el compuesto de la Fórmula XVIII reacciona para formar el isocianato deseado de la Fórmula XVII.
Un precursor químico convencional adecuado de un isocianato de la Fórmula XVII es, por ejemplo, una azida de acilo de la Fórmula XIX
XIXQ^{1}-CO-N_{3}
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. Al tratarla térmica o fotolíticamente, la azida de tioacilo de la Fórmula XIX se descompone y se transpone para formar el isocianato deseado de la Fórmula XVII.
Cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula XVIII se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, un fosgeno con una amina de la Fórmula XX.
XXQ^{1}-NH_{2}
El compuesto de la Fórmula XIX se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar una azida metálica, tal como azida sódica, con un compuesto de la Fórmula XXI.
XXIQ^{1}-CO-L
(d)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II en la que R^{2} es hidrógeno y Z es azufre, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una amina de la Fórmula XVI
XVIR^{3}NH-Q^{2}
en la que Q^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con un isocianato de la Fórmula XXII, o un equivalente químico convencional del mismo o un precursor químico convencional del mismo,
XXIIQ^{1}-N=C=S
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Un equivalente químico convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XXII es, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XXIII
XXIIIQ^{1}-NH-CS-L
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y L es un grupo sustituible adecuado, como se define aquí anteriormente. Al tratarlo con una base adecuada como se define aquí anteriormente, el compuesto de la Fórmula XXIII reacciona para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XXII.
Un precursor químico convencional adecuado de un isotiocianato de la Fórmula XXII es, por ejemplo, una azida de acilo de la Fórmula XXIV
XXIVQ^{1}-CS-N_{3}
en la que Q^{1} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario. Al tratarla térmica o fotolíticamente, la azida de tioacilo de la Fórmula XXIV se descompone y se transpone para formar el isotiocianato deseado de la Fórmula XXII.
Cuando L es, por ejemplo, un grupo cloro, el compuesto de la Fórmula XXIII se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, un tiofosgeno con una amina de la Fórmula XX.
XXQ^{1}-NH_{2}
El compuesto de la Fórmula XXIV se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar una azida metálica, tal como azida de sodio, con un compuesto de la Fórmula XXV.
XXVQ^{1}-CS-L
(e)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo alquilcarbamoílo o un grupo alquilcarbamoílo sustituido, hacer reaccionar el compuesto correspondiente de Fórmula II, en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} es un grupo carboxi, o un derivado reactivo del mismo, con una amina o con una amina sustituida, según sea apropiado. Un derivado reactivo adecuado de un compuesto de Fórmula II en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} es un grupo carboxi es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado haciendo reaccionar el ácido con un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado haciendo reaccionar el ácido y un cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado haciendo reaccionar el ácido con un fenol, tal como pentafluorofenol, un éster formado haciendo reaccionar el ácido con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo, o un éster formado haciendo reaccionar el ácido con un alcohol, tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada haciendo reaccionar el ácido con una azida, tal como azida difenilfosforílica; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado haciendo reaccionar un ácido con un cianuro, tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido con una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, y en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anterior- mente.
Típicamente se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región de -10 hasta 40ºC, típicamente a la temperatura ambiente de alrededor de 20ºC.
Un compuesto de Fórmula II, en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} es un grupo carboxi, se puede preparar convenientemente mediante la escisión del éster correspondiente, tal como un éster alquílico (C1-12), por ejemplo mediante escisión catalizada por ácidos, bases, metales, o enzimáticamente.
(f)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino-alquilo (C1-6), escindir el compuesto correspondiente de Fórmula II, en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} es un grupo amino-alquilo (C1-6).
Los grupos protectores adecuados para un grupo amino-alquilo (C1-6) son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos aquí anteriormente para un grupo amino. Los métodos adecuados para la escisión de tales grupos protectores de amino también se describen aquí anteriormente. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, que se puede escindir en condiciones de reacción convencionales tales como con hidrólisis catalizada por ácidos.
(g)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II en la que Z es un grupo N(R^{11}), y en la que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6), hacer reaccionar, convenientemente en presencia de un catalizador de una sal metálica adecuado, una tiourea de la Fórmula II, en la que Q^{1}, Q^{2}, R^{2} y R^{3} tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y Z es azufre, con una amina de fórmula R^{11}NH_{2}, con lo que después cualquier grupo protector que esté presente se elimina por medios convencionales.
Un catalizador de sal metálica adecuado es, por ejemplo, una sal mercúrica tal como óxido mercúrico (II), y la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, como se define aquí anteriormente.
(h)
Para aquellos compuestos de la Fórmula II en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo amino, reducir un compuesto correspondiente de Fórmula II, en la que un sustituyente en Q^{1} o Q^{2} contiene un grupo nitro.
Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón. Como alternativa, se puede llevar a cabo una reducción disolviendo un metal, por ejemplo usando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente prótico polar) y preferiblemente calentando, por ejemplo hasta alrededor de 60ºC. Cualquiera de los grupos funcionales se protege y desprotege según sea necesario.
Cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula II, por ejemplo una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado, usando un procedimiento convencional.
Ensayos Biológicos
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de p56^{lck}, como inhibidores de la activación de células T, como inhibidores de la producción de citoquinas en ratones, y como inhibidores del rechazo de transplantes.
(a) Ensayo enzimático in vitro
La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la fosforilación mediante la enzima p56^{lck} de un sustrato peptídico que contiene tirosina se evaluó usando un ensayo Elisa convencional.
Se usó el siguiente procedimiento convencional para obtener la enzima p56^{lck}. Se generó un fragmento EcoR1/Not1, que contiene toda la secuencia codificante de p56^{lck}, mediante la técnica de una reacción en cadena de polimerasa (PCR) a partir del clon Incyte nº 2829606. Se añadió una etiqueta de 6-His a la secuencia, en el término N, durante la etapa de PCR. El análisis de secuencia convencional identificó un número de cambios en comparación con la secuencia publicada, y se encontró que estos también estaban presentes en el molde de Incyte original. Para lograr la expresión de la enzima, el fragmento de la PCR se insertó en dirección 3' del promotor de polihedrina de pFASTBAC 1 (Life Technologies Limited, Paisley, UK, nº de Catálogo 10360-014). Se construyó un Baculovirus recombinante, usando el sistema Bac-to-Bac (Life Technologies Limited). Se infectaron células de insecto High Five (Invitrogen BV, PO Box 2312, 9704 CH Groningen, Países Bajos, nº de Catálogo B855-02) con el Baculovirus recombinante, a una multiplicidad de infección de 1, y se incubaron durante 48 horas. Las células se cosecharon. Se lisaron grupos de 1,6 x 10^{9} células mediante incubación en tampón de Hepes 20 mM pH 7,5 que contiene 10% de glicerol, 1% de Triton-X-100, cloruro de magnesio (1,5 mM), ácido etilenglicol-bis(b-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA, 1 mM), vanadato de sodio (1 mM), fluoruro de sodio (10 mM), imidazol (5 mM), cloruro de sodio (150 mM), fluoruro de fenilmetanosulfonilo (0,1 mM), pepstatina (1 mg/ml) y leupeptina (1 mg/ml). Se obtuvo una fracción soluble mediante centrifugación, y la 6-His-p56^{lck} se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de Ni-NTA agarosa de 1 ml (Qiagen Limited, Crawley, West Sussex, UK). La proteína se eluyó usando el tampón mencionado anterior-
mente, excepto que también estaba presente imidazol (100 mM). La enzima p56^{lck} así obtenida se almacenó a -80ºC.
Se añadió disolución de sustrato [100 \mul de una disolución 2 \mug/ml del poliaminoácido Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (nº de Catálogo de Sigma P3899) en disolución salina tamponada con fosfato (PBS)] a cada pocillo de una inmunoplaca de 96 pocillos Nunc (nº de Catálogo 439454), y la placa se cerró herméticamente y se almacenó a 4ºC durante 16 horas. El exceso de disolución de sustrato se desechó, los pocillos revestidos con sustrato se lavaron con tampón de Hepes pH 7,4 (50 mM, 300 \mul), y se secaron. Cada compuesto de ensayo se disolvió en DMSO, y se diluyó para dar una serie de diluciones (desde 100 \muM hasta 0,001 \muM) del compuesto en una mezcla 10:1 de agua y DMSO. Se transfirieron porciones (25 \mul) de cada dilución de compuesto de ensayo a la placa de ensayo de 96 pocillos. Se añadieron alícuotas (25 \mul) de una mezcla 10:1 de agua y DMSO, seguido de alícuotas (25 \mul) de una mezcla de trifosfato de adenosina (ATP; 24 \mul de una disolución acuosa 1 mM) y cloruro de manganeso (3 ml de una disolución acuosa 40 mM).
La enzima p56^{lck} (0,3 \mul de una disolución madre de 0,5 mg/ml) se diluyó en una mezcla de tampón de Hepes pH 7,4 (200 mM, 3 ml), ortovanadato de sodio (2 mM, 0,6 ml), 1% de Triton X-100 (0,6 ml), ditiotreitol (25 mM, 48 \mul) y agua destilada (1,8 ml). Se transfirieron alícuotas (50 \mul) de la disolución resultante a cada pocillo en la placa de ensayo, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 8 minutos. Los pocillos se lavaron secuencialmente con dos alícuotas (300 \mul) de disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contiene 0,1% de Tween 20 (en lo sucesivo PBS/T).
Se añadieron alícuotas (100 \mul) a cada pocillo de una mezcla de anticuerpo monoclonal IgG2bk antifosfotirosina de 4G10 (nº de Catálogo de UBI 05-321; 30 \mul de una disolución 50 \mug/ml del anticuerpo en PBS/T), PBS/T (11 ml) y seroalbúmina bovina (BSA; nº de Catálogo de Sigma A6793; 55 mg), y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las células se lavaron secuencialmente con dos alícuotas (300 \mul) de PBS/T, y se secaron. Se añadieron alícuotas (100 \mul) a cada pocillo de una mezcla de anticuerpo anti-IgG de ratón de oveja-peroxidasa (nº de Catálogo de Amersham NXA931; 20 \mul), PBS/T (11 ml) y BSA (55 mg), y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los pocillos se lavaron secuencialmente con dos alícuotas (300 \mul) de PBS/T, y se secaron.
Se añadieron alícuotas (100 \mul) a cada pocillo de una disolución de ABTS (preparada añadiendo un comprimido de ácido 2,2'-azinobis(3-etilbenzotiazolinsulfónico) (ABTS) (50 mg; nº de Catálogo de Boehringer 1204521) a una mezcla (50 mM) de tampón de fosfato-citrato, pH 5,0, y perborato de sodio al 0,03% (obtenido añadiendo una cápsula de PCSB (nº de Catálogo de Sigma P-4922) a agua destilada (100 ml))]. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y se determinó la absorbancia a 405 nm.
Se determinó el grado de inhibición de la reacción de fosforilación a un intervalo de concentraciones de cada compuesto de ensayo, y se calculó un valor de IC_{50}.
(b) Ensayos de proliferación de células T in vitro
La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la proliferación de células T se evaluó usando células mononucleares de sangre periférica humana y mediante la estimulación de las células T por medio del receptor de células T o de otra forma distinta de por medio del receptor de células T.
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina), mediante centrifugación por densidad (Lymphoprep^{TM}; Nycomed), haciendo girar inicialmente a 2000 rpm a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las células en la interfase se transfirieron a tubos limpios, se diluyeron 1:1 con medio RPMI 1640 (Gibco), y se hicieron girar a 2000 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. El pelete celular se resuspendió en medio RPMI 1640, y se hizo girar a 1400 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos. El pelete celular se resuspendió en medio RPMI 1640, y se hizo girar a 900 rpm a temperatura ambiente durante 10 minutos, para eliminar las plaquetas. Las células mononucleares preparadas se resuspendieron en un medio de ensayo que comprende medio de cultivo RPMI 1640 enriquecido con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, 1 mM de glutamina y 10% de suero AB humano inactivado por calor.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO, a una concentración de 10 mM, y se diluyeron 1:83,3 en medio de ensayo. Se añadieron alícuotas (75 \mul) a cada pocillo de una placa de cultivo de tejidos de fondo redondo, de 96 pocillos, y se realizaron subsiguientemente diluciones en serie 1 a 3 en medio de ensayo, dando concentraciones de ensayo finales en el intervalo de 0,1 hasta 30 \muM. Los pocillos del control contenían medio de ensayo (50 \mul) que contiene 1,2% de DMSO. Las PBMC (100 \mul de una suspensión de 2 x 10^{6} células/ml en medio de ensayo) se añadieron a cada pocillo, y se incubaron durante 1 hora a 37ºC en una incubadora humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire).
Se determinó el grado de inhibición de la proliferación de células T, a un intervalo de concentraciones de cada compuesto de ensayo, y se calculó un valor de IC_{50}.
(b)(i) Estimulación del receptor de células T
Se añadieron alícuotas (50 \mul) del anticuerpo anti-CD3 estimulador del receptor de células T (nº de Catálogo de Pharmingen 30100D; 40 ng/ml en medio de ensayo) a cada pocillo, y las células se incubaron durante 24 horas a 37ºC en una incubadora humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire). Se añadió timidina tritiada (1 \muCi por pocillo), y las células se incubaron durante un tiempo de hasta 24 horas adicionales, a 37ºC. Las células se cosecharon en un fieltro de filtro, y la radioactividad se contó usando un contador de centelleo de líquidos Wallac 1450 Microbeta Plus.
(b)(ii) Estimulación de receptor distinto del receptor de células T
Se añadieron alícuotas (50 \mul) de una mezcla de PMA estimulante de células (12-miristato-13-acetato de forbol, nº de Catálogo de Sigma P8139; 40 ng/ml) e ionomicina (nº de Catálogo de Sigma I0684; 1,2 \muM) a cada pocillo, y las células se incubaron y se analizaron como se describió en el párrafo (b)(i).
(c) Ensayo de rechazo de injerto de piel in vivo
La capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el rechazo de aloinjerto de piel de roedor se evaluó usando procedimientos análogos a los descritos por J. Magae et al., Cellular Immunology, 1996, 173, 276-281 y R. Tsuji et al., J. Antibiot., 1992, 45, 1295, para evaluar el efecto de la ciclosporina A in vivo sobre las propiedades de las células T.
(d) Ensayo como agente antiartrítico
La actividad de un compuesto de ensayo como agente antiartrítico se evaluó según lo siguiente. Se ha demostrado que el colágeno de tipo II nativo, soluble en ácido, es artritogénico en ratas, provocando poliartritis cuando se administra en adyuvante incompleto de Freund (D. E. Trentham et al., J. Exp. Med., 1977, 146, 857). Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CIA), y se pueden inducir estados similares en ratones y primates. La CIA en ratones DBA/1, como se describe por R.O. Williams et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 9784 e Immunology, 1995, 84, 433, es un modelo terciario que se puede usar para demostrar la actividad antiartrítica de un compuesto de ensayo.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula II varían con el cambio estructural como era de esperar, en general la actividad que poseen los compuestos de la Fórmula II, incluyendo aquellos compuestos excluidos mediante algunas de las condiciones en la definición dada aquí anteriormente, se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis, en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:
Ensayo (a): IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,0001-5 \muM;
Ensayo (b)(i): IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-10 \muM;
Ensayo (b)(ii): IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,5\rightarrow30 \muM;
Ensayo (c): actividad en el intervalo de, por ejemplo, 0,1-100 mg/kg;
Ensayo (d): actividad en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg.
\newpage
No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención. En consecuencia, no son de esperar efectos toxicológicos adversos cuando se administra un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente y que incluye el compuesto 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea, a los intervalos de dosificación definidos aquí en lo sucesivo.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente con el hospedante tratado y con la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (de forma más adecuada, desde 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo desde 1 hasta 30 mg) mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula II variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o paciente, y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
Al usar un compuesto de la Fórmula II con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, cuando se emplee una vía parenteral, se administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimido. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 0,5 mg hasta 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son de utilidad en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones médicas autoinmunitarias, por ejemplo una enfermedad mediada por células T, tal como rechazo de transplantes, artritis reumatoide o esclerosis múltiple. Se ha encontrado además que se cree que estos efectos surgen en virtud de la inhibición de una o más de las múltiples proteína quinasas específicas de tirosina, que están implicadas en las primeras etapas de transducción de señales que conducen a la activación total de las células T, por ejemplo mediante la inhibición de la enzima p56^{lck}. En consecuencia, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por las células T. En particular, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellas patologías que sean sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples proteína quinasas específicas de tirosina, que están implicadas en las primeras etapas de transducción de señales que conducen a la activación de las células T, por ejemplo mediante la inhibición de la tirosina quinasa p56^{lck}. Además, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellas enfermedades o afecciones médicas que están mediadas, solo o en parte, por la inhibición de la enzima p56^{lck}, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de la enzima p56^{lck} en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. Específicamente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de afecciones o enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar), esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, aterosclerosis, restenosis, asma alérgica, y diabetes insulinodependiente. En particular, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento del rechazo agudo de tejido u órganos transplantados.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, y que incluye el compuesto 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por las células T, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí inmediatamente antes, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de aquellas patologías que sean sensibles a la inhibición de una o más de las múltiples proteína quinasas específicas de tirosina, que están implicadas en las primeras etapas de transducción de señales que conducen a la activación de las células T.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un enfermedad mediada por las células T variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad tratada. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 75 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis divididas.
Los compuestos de esta invención se pueden usar en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de una enfermedad mediada por células T. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula II se podrían usar en combinación con fármacos y terapias usados en el tratamiento de afecciones o enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, glomerulonefritis y fibrosis pulmonar), esclerosis múltiple, psoriasis, reacciones de hipersensibilidad de la piel, aterosclerosis, restenosis, asma alérgica, y diabetes insulinodependiente. En particular, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento del rechazo agudo de tejido u órganos transplantados. En particular, los compuestos de la Fórmula II se podrían usar en combinación con fármacos y terapias, tales como ciclosporina A, usada en la prevención o tratamiento del rechazo agudo de órganos transplantados.
Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula II son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como indometacina, quetorolaco, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindaco, tolmetina y piroxicam. La coadministración de un compuesto de la Fórmula II con un NSAID puede dar como resultado una reducción de la cantidad de este último agente necesaria para producir un efecto terapéutico. De ese modo, se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos procedentes del NSAID, tales como los efectos gastrointestinales. De este modo, según una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación o mezcla con un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden usar con agentes antiinflamatorios, tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa. Los compuestos de la invención también se pueden usar con agentes antiinflamatorios, tales como un inhibidor de la enzima COX-2, tales como celecoxib o rofecoxib.
Los compuestos de la Fórmula II también se pueden usar en el tratamiento de afecciones tales como artritis reumatoide, en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en afecciones tales como osteoartritis, en combinación con esteroides.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en enfermedades degradativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores, tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon, y sales de glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de la Fórmula II se pueden usar en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos, tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrienos.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito aquí, y el otro agente farmacéuticamente activo en su intervalo de dosificación aprobado. Cuando una formulación de combinación es inapropiada, se contempla el uso secuencial.
Aunque los compuestos de la Fórmula II son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de la activación de las células T. De este modo, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 hasta 25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
(ii)
las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo tras eliminar los sólidos residuales por filtración;
(iii)
la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) se realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A} Dynamax C-18;
(iv)
los rendimientos, cuando están presentes, se dan sólo con fines ilustrativos, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v)
en general, los productos finales de la Fórmula II tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) y/o de espectros de masas; los datos de espectros de masas con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform, y, cuando fue apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de los desplazamientos químicos de RMN se midieron en la escala de delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que funciona a una potencia de campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz, o en un espectrómetro Bruker AM300 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz]; y se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho;
(vi)
los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, HPLC, infrarrojos (IR) y/o RMN;
(vii)
los puntos de fusión estaban sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático para puntos de fusión Mettler SP62, o un aparato de baño en aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula II se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y
(viii)
se usaron las siguientes abreviaturas:
DMF
\underbar{N,N}-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
THF
tetrahidrofurano.
Algunos de los compuestos descritos en los Ejemplos que se acompañan no están abarcados dentro del alcance de las reivindicaciones de los compuestos. Tales compuestos se mantienen como "ejemplos de referencia". Tales "ejemplos de referencia" pertinentes son los Ejemplos 7 a 10, y 18.
Ejemplo 1 1-(2,6-diclorofenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea
Se añadió isocianato de 2,6-diclorofenilo (0,075 g) a una disolución de 4-amino-6-metioxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (0,093 g) en una mezcla de cloruro de metileno (2 ml) y DMF (0,1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido resultante se aisló, se redisolvió en una mezcla 20:1 de cloruro de metileno y metanol, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 1%. De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0,029 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,0 (br s, 1H), 8,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 490, 492 y 494.
La 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g) en acetato de etilo (75 ml) a una disolución agitada de piperidin-4-carboxilato de etilo (30 g) en acetato de etilo (150 ml), que se había enfriado hasta una temperatura de 0 hasta 5ºC en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó a su vez con agua (200 ml), con una disolución acuosa 0,1 N de ácido clorhídrico (200 ml), con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml), y con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó. De este modo se obtuvo N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de etilo (48 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (d, 2H), 2,35-2,5 (m, 1H), 2,7-2,95 (t, 2H), 3,9-4,1 (br s, 2H), 4,15 (q, 2H).
Se enfrió a 0ºC una disolución del material así obtenido en THF (180 ml), y se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (disolución 1 M en THF; 133 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadieron a su vez agua (30 ml) y disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (10 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se lavó a su vez con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo N-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina (36,3 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,35-1,55 (m, 10H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (t, 2H), 3,4-3,6 (t, 2H), 4,0-4,2 (br s, 2H).
Se añadió 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (42,4 g) a una disolución de N-terc-butoxicarbonil-4-hidroximetilpiperidina (52,5 g) en terc-butil-metil-éter (525 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió entonces en un baño de hielo hasta 5ºC, y se añadió, gota a gota, una disolución de cloruro de 4-toluenosulfonilo (62,8 g) en terc-butil-metil-éter (525 ml) durante 2 horas, manteniendo la temperatura de la reacción a aproximadamente 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se añadió éter de petróleo (p.e. 60-80ºC, 1 l), y el precipitado se eliminó mediante filtración. El filtrado se evaporó para dar un residuo sólido que se disolvió en éter dietílico. La disolución orgánica se lavó a su vez con disolución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico, con agua, con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo N-terc-butoxicarbonil-4-(4-toluenosulfoniloximetil)piperidina (76,7 g), Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),1,65 (d, 2H),1,75-1,9 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 3,85 (d, 1H), 4,0-4,2 (br s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Se añadió una porción (40 g) del material así obtenido a una suspensión de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de etilo (19,6 g) y carbonato de potasio (28 g) en DMF (200 ml), y la mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre agua y una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico. La capa orgánica se lavó a su vez con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El aceite resultante se recristalizó en éter de petróleo (p.e. 60-80ºC), y la suspensión se almacenó toda la noche a 5ºC. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter de petróleo, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(N-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-3-metoxibenzoato de etilo (35 g), p.f. 81-83ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,4 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05-4,25 (br s, 2H), 4,35 (q, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
El material así obtenido se disolvió en ácido fórmico (35 ml), se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 95ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se añadió cloruro de hidrógeno (disolución 3 M en éter dietílico; 40 ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico y la mezcla se trituró hasta que se formó un sólido. El sólido se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío toda la noche a 50ºC. De este modo se obtuvo 3-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g), Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,0-2,15 (br s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,35-3,5 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,9-4,05 (br s, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (d, 1H).
El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (75 ml), y la disolución se enfrió en un baño de hielo hasta 0-5ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (37,5 ml) seguido de la adición gota a gota durante 15 minutos de una disolución de ácido nítrico fumante (24 M; 7,42 ml) en cloruro de metileno (15 ml). La disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los materiales volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), y la disolución se enfrió en un baño de hielo hasta 0-5ºC. Se añadió éter dietílico, y el precipitado resultante se recogió y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (disolución 3 M en éter dietílico; 30 ml) seguido de éter dietílico (500 ml). El sólido resultante se recogió y se secó a vacío a 50ºC. De este modo se obtuvo 5-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-2-nitrobenzoato de etilo (28,4 g), Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,75-2,1 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,9-3,05 (m, 2H), 3,4-3,5 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H).
Una mezcla de una porción (3,89 g) del material así obtenido, platino al 10% sobre carbón activado (50% en peso, 0,389 g) y metanol (80 ml) se agitó a una presión de 1,8 atmósferas de hidrógeno hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se basificó hasta pH 10 mediante la adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se diluyó con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo otra vez con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron a su vez con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se trituró en una mezcla de éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y éter dietílico. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío a 60ºC. De este modo se obtuvo 2-amino-5-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g), p.f. 111-112ºC; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,35 (t, 3H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,95 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,55 (br s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
Se agitó y se calentó a 115ºC durante 2 horas una mezcla de 2-amino-5-metoxi-4-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g), sal de ácido acético de la formamidina (5,2 g) y 2-metoxietanol (160 ml). Se añadió más sal de ácido acético de la formamidina (10,4 g) en porciones cada 30 minutos durante 4 horas y se continuó el calentamiento durante 30 minutos después de la última adición. La mezcla resultante se evaporó. El residuo sólido se agitó en una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y etanol (100 ml). El precipitado se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión resultante se enfrió hasta 5ºC. El sólido así obtenido se recogió, se lavó con etanol frío y con éter dietílico y se secó a vacío a 60ºC. De este modo se obtuvo 6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,7 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,9 (t, 1H), 1,9 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de una porción (2,8 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (28 ml) y DMF (0,28 ml). La mezcla se evaporó y el precipitado se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se lavó con éter dietílico. El sólido se disolvió entonces en cloruro de metileno, y la disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó a su vez con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo 4-cloro-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2,9 g,), Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 4H), 2,0 (t, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Se agitó y se calentó a 100ºC durante 2,5 horas una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (11,17 g), 4-bromo-2-fluorofenol (4,57 ml), carbonato de potasio (7,19 g) y DMF (110 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió en una mezcla (1 l) de hielo y agua. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 1% (20:1:0 hasta 10:1:0 hasta 10:1:1) como eluyente. De este modo se obtuvo 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (13,1 g), Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,9 (t, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,5 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 476 y 478.
Se disolvió una porción (9,4 g) del material así obtenido en una disolución 2 M de amoníaco en isopropanol (150 ml). Se añadió amoníaco líquido (10 ml), y la mezcla de reacción se encerró en un tubo de Carius. La mezcla de reacción se calentó hasta 130ºC durante 16 horas. El tubo de Carius se enfrió y se abrió, y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se agitó en una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua y metil-terc-butil-éter. De este modo se obtuvo 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (5,55 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (br s, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 303.
Ejemplo 2
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, excepto que se establezca de otro modo, se usó cloroformo en lugar de cloruro de metileno como el disolvente de reacción, se hizo reaccionar la 4-aminoquinazolina apropiada con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla I. En general, excepto que se establezca de otro modo, los isocianatos apropiados estaban comercialmente disponibles. De manera alternativa, los isocianatos se podrían preparar mediante la reacción de la anilina apropiada con el dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de 4-dimetilaminopiridina y un disolvente tal como cloruro de metileno.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I
3
4
5
6
7
8
9 
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Notas
[1]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,36 (m, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,86 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,87 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,29 (s, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 456 y 458.
[2]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,87 (m, 2H), 2,11 (m, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,68 (d, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 490 y 492.
[3]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,83 (m, 2H), 2,1 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,6 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 13,3 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 490 y 492.
[4]
Como disolvente de reacción se usó cloruro de metileno. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de} \underbar{RMN}: (DMSOd_{6}) 1,34 (q, 2H), 1,74 (d, 3H), 1,86 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,78 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 12,81 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 440.
[5]
Como disolvente de reacción se usó DMF. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,8 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 2,94 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 8,03 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 458.
[6]
Como disolvente de reacción se usó DMF. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 4H), 1,85 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (br d, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,3 (br s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,5 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 500 y 502.
[7]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,47 (m, 2H), 1,97 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,88 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,24 (s, parcialmente oscurecida por el pico de CHCl_{3}), 7,25 (t, parcialmente oscurecida por el pico de CHCl_{3}), 7,37 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 13,2 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 490.
[8]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,38-1,55 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,34 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 436.
[9]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CD_{3}COOH) 1,5-1,67 (q, 2H), 1,93-2,17 (m, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,1 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (d, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 450.
[10]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,43 (m, 2H), 1,5 (s, 9H), 1,82 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 12,35 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 478.
[11]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,45 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 513.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 1,44 g) en porciones durante 20 minutos a una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 97/22596, Ejemplo 1 de ella; 8,46 g) en DMF (70 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (5,65 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se vertió en una mezcla (400 ml) de hielo y agua que contiene ácido clorhídrico acuoso 2 N (4 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se trituró en una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo (p.e. 60-80ºC) y el sólido resultante se recogió y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,11 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,47 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
\quad
Se agitó una mezcla de una porción (7 g) del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,7 g), DMF (50 ml), metanol (50 ml), ácido acético (0,7 ml) y acetato de etilo (250 ml) en una atmósfera de hidrógeno a presión durante 40 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico y el sólido resultante se recogió y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,36 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
\quad
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,9 ml) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g), 3-bromopropanol (2,21 ml), trifenilfosfina (6,42 g) y cloruro de metileno (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
\quad
Se agitó una mezcla de una porción (2,89 g) del material así obtenido y piperidina (10 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-pivaloiloximetil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,4 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,36 (s, 1H). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla del material así obtenido y una disolución 7 N de amoníaco en metanol (50 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con éter dietílico y una mezcla 1:1 de éter dietílico y cloruro de metileno, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,65 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
\quad
Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla del material así obtenido, cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (1,5 ml). La mezcla se evaporó. Se añadió tolueno, y la mezcla se evaporó de nuevo. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (cuya basicidad se ajustó hasta pH 10 mediante adición de hidróxido de sodio acuoso 6 N). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (1,2 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H). Se disolvió una porción (0,5 g) del material así obtenido en una disolución 1 M de amoníaco en isopropanol (10 ml). Se añadió amoníaco líquido (1 ml), y la mezcla de reacción se encerró en un tubo de Carius. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El tubo de Carius se enfrió y se abrió, y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se agitó en una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua y metil-terc-butil-éter. De este modo se obtuvo 4-amino-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (0,225 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,37 (d, 2H), 1,49 (t, 4H),1,91 (m, 2H), 2,3 (s, 4H), 2,37 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 317.
[12]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 476 y 478.
\quad
La 4-amino-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se calentó hasta 150ºC durante 6 horas una disolución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (3 g) en formamida (30 ml). La mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1:1 de hielo y agua (250 ml) y el sólido precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó para dar 7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,6 g).
\quad
Se añadió sodio metálico (4,4 g) a alcohol bencílico (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se calentó hasta 80ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 40ºC, y se añadió 7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,8 g). La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 130ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante otras 18 horas. La disolución se paralizó con agua (800 ml) y se acidificó hasta pH 3 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó a vacío durante 4 horas a 60ºC. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,02 g).
\quad
Se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas una mezcla del material así obtenido, pentasulfuro de fósforo (12,5 g) y piridina (350 ml). Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (1 l). El precipitado se recogió y se lavó con agua. El sólido así obtenido se disolvió en disolución acuosa 6 N de hidróxido de sodio, y la disolución se filtró. El filtrado se acidificó hasta pH 2 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 6 N. El precipitado resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-tiona (7,42 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 5,32 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,5 (d, 1H).
\quad
Se disolvió en THF (13 ml) una porción (3,45 g) del material así obtenido y se añadió una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (25,7 ml). Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,97 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N y la mezcla se diluyó mediante adición de agua. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-4-metiltioquinazolina (3,3 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,67 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
\quad
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de una porción (3 g) del material así obtenido y ácido trifluoroacético (30 ml). La mezcla se evaporó. El residuo se suspendió en agua y se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta su completa disolución. La disolución se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó hasta pH 2 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2 N y el precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (2 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,7 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 1H).
\quad
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,92 g) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (2,5 g), 4-(3-hidroxipropil)morfolina (Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1117; 2,47 g), trifenilfosfina (4,45 g) y cloruro de metileno (65 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre una mezcla 1:1 de acetato de etilo y éter dietílico y una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La capa acuosa se separó, se basificó hasta pH 9 mediante adición de bicarbonato de sodio sólido y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol (desde 6:3:1 hasta 5:3:2 hasta 75:0:25) como eluyente. De este modo se obtuvo 4-metiltio-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (2,03 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,05 (d, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 320.
\quad
Se introdujo en una vasija a presión una mezcla de una porción (0,5 g) del material así obtenido y una disolución de amoníaco gaseoso en metanol (7 M; 50 ml) y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 1% como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico, y el sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-amino-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,35 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,0-2,15 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,75 (br s, 4H), 4,2 (t, 2H), 5,65 (br s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) ; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 280.
[13]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,05 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,0-3,15 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,35 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 524 y 526; \underbar{Análisis Elemental}: Encontrado C, 50,0; H, 4,4; N, 13,3; C_{22}H_{23}N_{5}O_{4}Cl_{2}S; Requerido C, 50,39; H, 4,42; N, 13,35%.
\quad
La 4-amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4\underbar{H}-1,4-tiazin-4-il)propoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se calentó hasta 110ºC durante 45 minutos una mezcla de 3-aminopropan-1-ol (0,650 ml) y divinilsulfona (1 g). La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 3-(1,1-dioxotetrahidro-4\underbar{H}-1,4-tiazin-4-il)propan-1-ol (0,8 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,06 (br s, 8H), 3,25 (s, 1H), 3,78 (t, 2H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 194.
\quad
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,3 ml) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (1,34 g), 3-(1,1-dioxotetrahidro-4\underbar{H}-1,4-tiazin-4-il)propan-1-ol (2,03 g), trifenilfosfina (5,51 g) y cloruro de metileno (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando inicialmente acetato de etilo y después una mezcla 24:1 de acetato de etilo y etanol como eluyente. De este modo se obtuvo 7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4\underbar{H}-1,4-tiazin-4-il)propoxi]-4-metiltioquinazolina (1,79 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,05 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,05 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8-9 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 368.
\quad
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [12] inmediatamente anterior, se hizo reaccionar una porción (0,5 g) del material así obtenido con amoníaco gaseoso en metanol. El producto de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloroformo y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 4-amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4\underbar{H}-1,4-tiazin-4-il)propoxi]quinazolina (0,45 g); \underbar{Espectro de RMN} (CDCl_{3}) 2,05 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,0-3,1 (m, 8H), 4,2 (t, 2H), 5,5 (br s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 337.
[14]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,0-3,4 (m, 2H), 3,4 (br d, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,95 (br d, 2H), 4,25 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,9 (d, 1H), 9,2 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 486 y 488; \underbar{Análisis Elemental}: Encontrado C, 55,4; H, 4,3; N, 14,1; C_{23}H_{21}N_{5}O_{3}Cl_{2} 0,6 H_{2}O, requerido C, 55,57; H, 4,50; N, 14,09%.
\quad
La 4-amino-7-(4-morfolinobut-2-in-1-iloxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,46 ml) a una mezcla agitada de 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (1,2 g), 4-morfolinobut-2-in-1-ol (J. Amer. Chem. Soc., 1957, 79, 6184; 1,26 g), trifenilfosfina (4,09 g) y cloruro de metileno (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando inicialmente cloruro de metileno y después una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se recogió y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-metiltio-7-(4-morfolinobut-2-in-1-iloxi)quinazolina (1,3 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,5 (t, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,9 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 330.
\quad
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [12] anterior, se hizo reaccionar una porción (0,5 g) del material así obtenido con una disolución saturada de amoníaco gaseoso en metanol. El producto de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 1% como eluyente. De este modo se obtuvo 4-amino-7-(4-morfolinobut-2-in-1-iloxi)quinazolina (0,283 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 2,4 (m, 4H), 3,3 (t, 2H), 3,5 (m, 4H), 5,0 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,6 (br s, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,32 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+Na^{+} 321; \underbar{Análisis Elemental}: Encontrado C, 63,8; H, 6,1; N, 18,7; C_{16}H_{18}N_{4}O_{2} 0,2 H_{2}O, requerido C, 63,65; H, 6,14; N, 18,55%.
[15]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,0-3,1 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,95 (br s, 2H), 6,0 (m, 1H), 6,3 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,85 (d, 1H), 9,17 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+Na^{+} 510 y 512; \underbar{Análisis Elemental}: Encontrado C, 56,2; H, 4,7; N, 14,2; C_{23}H_{23}N_{5}O_{3}Cl_{2}, requerido C, 56,57; H, 4,75; N, 14,34%.
\quad
La 4-amino-7-[(E)-4-morfolinobut-2-en-1-iloxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [12] anterior, se hizo reaccionar (E)-4-morfolinobut-2-en-1-ol (J. Med. Chem., 1972, 15, 110-112; 1,27 g) con 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (1,2 g), para dar 4-metiltio-7-[(E)-4-morfolinobut-2-en-1-iloxi]quinazolina (1,15 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,45 (br s, 4H), 2,7 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,7 (d, 2H), 5,9 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,9 (d, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 332.
\quad
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [12] anterior, se hizo reaccionar 4-metiltio-7-[(E)-4-morfolinobut-2-en-1-iloxi]quinazolina (0,5 g) con una disolución saturada de amoníaco gaseoso en metanol. El producto de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 1%. De este modo se obtuvo 4-amino-7-[(E)-4-morfolinobut-2-en-1-iloxi]quinazolina (0,372 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,35 (br s, 4H), 3,0 (br s, 2H), 3,56 (t, 4H), 4,7 (br s, 2H), 5,9 (br s, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (br s, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,3 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+Na^{+} 323; \underbar{Análisis Elemental}: Encontrado C, 63,1; H, 6,7; N, 18,4; C_{16}H_{20}N_{4}O_{2} 0,2 H_{2}O, requerido C, 63,22; H, 6,76; N, 18,51%.
[16]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 490 y 492.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (25,1 g), cloruro de tionilo (450 ml) y DMF (1 ml). La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno y la disolución se evaporó. El sólido resultante se suspendió en cloruro de metileno (500 ml), se añadió carbonato de potasio sólido (39 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió agua (500 ml), y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. Se separó la capa de cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (21,54 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,31-7,46 (m, 4H), 7,51 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
\quad
Se disolvió una porción (3 g) del material así obtenido en una disolución 1 M de amoníaco en isopropanol (50 ml). Se añadió amoníaco líquido (5 ml) y la mezcla de reacción se encerró en un tubo de Carius. La mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. El tubo de Carius se enfrió y se abrió, y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se agitó en una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua y metil-terc-butil-éter. De este modo se obtuvo 4-amino-7-benciloxi-6-metoxi-quinazolina (2,65 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 230.
\quad
Se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de 4-amino-7-benciloxi-6-metoxiquinazolina (4,15 g) y ácido trifluoroacético (35 ml). El disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en una mezcla de cloruro de metileno y tolueno y el disolvente se evaporó. El sólido así obtenido se suspendió en agua y se basificó hasta pH 11 mediante adición de una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. La mezcla se neutralizó entonces hasta pH 7 mediante adición de una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido resultante se recogió, se lavó a su vez con agua y acetonitrilo y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo. De este modo se obtuvo 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (2,55 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,0 (br s, 2H), 8,35 (s, 1H), 10,0-11,0 (br s, 1H).
\quad
Se disolvieron en DMF (3 ml) una porción (0,15 g) del material así obtenido y trifenilfosfina (0,31 g). Se añadió THF (3 ml) provocando la precipitación parcial del material de partida. Se añadió una disolución de N-(2-hidroxietil)piperidina (0,111 g) en THF (1 ml) seguido de azodicarboxilato de dietilo (0,186 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron porciones adicionales de trifenilfosfina (0,105 g), N-(2-hidroxietil)piperidina (0,02 g) y azodicarboxilato de dietilo (0,062 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,18 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 303.
[17]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 506 y 508.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y N-(3-hidroxipropil)morfolina usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,25 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 319.
[18]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-3,8 (br s, 8H), 3,45 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 519 y 521.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y 1-(3-hidroxipropil)-4-metil-piperazina usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2-3,8 (br s, 8H), 3,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 332.
[19]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 490 y 492.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y N-(3-hidroxipropil)pirrolidina usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,9 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 303.
[20]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 554 y 556.
\quad
La 4-amino-7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4\underbar{H}-1,4-tiazin-4-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y \underbar{N}-(3-hidroxipropil)-1,1-dioxotetrahidro-4\underbar{H}-1,4-tiazina usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,4 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 367.
[21]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,95 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 494 y 496.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-{2-[\underbar{N}-(2-metoxietil)-\underbar{N}-metilamino]etoxi}-quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y 2-[\underbar{N}-(2-metoxietil)-\underbar{N}-metilamino]etanol usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,95 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (br m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,55 (t, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 307.
\quad
El 2-[\underbar{N}-(2-metoxietil)-\underbar{N}-metilamino]etanol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla de 2-metilaminoetanol (5,4 g), 2-bromoetil-metil-éter (10 g), trietilamina (10 ml) y acetonitrilo (70 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. La disolución orgánica se separó y se evaporó para dar 2-[\underbar{N}-(2-metoxietil)-\underbar{N}-metilamino]etanol (3 g, 31%); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,35 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,6 (t, 2H).
[22]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 499 y 501.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-mesilpropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y 3-mesilpropanol usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,3 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 312.
\quad
El 3-mesilpropanol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (25 g) a una disolución de 3-metiltiopropanol (5 ml) en cloruro de metileno (100 ml), manteniendo la temperatura de la reacción a 25ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con una disolución acuosa de sulfito de sodio (6,5 g) en agua (200 ml). La capa orgánica se separó y se evaporó. El residuo blanco se trituró en acetona y la disolución resultante se evaporó para dar un sólido que se disolvió en cloruro de metileno. Se añadió óxido de aluminio (malla 90\ring{A}), y la mezcla se dejó reposar durante 15 minutos. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar 3-mesilpropanol como un aceite incoloro (4,46 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,9-2,1 (br s, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,85 (t, 2H).
[23]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,45 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 488 y 490.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y \underbar{N}^{1}-(3-hidroxipropil)-1,2,3-triazol (véase Nota [106] más adelante) usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 2,4 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,45 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 301.
[24]
Como disolvente de reacción se usó acetonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 7 horas y después hasta 50ºC durante 5 horas. El precipitado resultante se recogió, se lavó a su vez con acetonitrilo y éter dietílico y se secó. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,55 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,65 (t, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 9,1 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 484 y 486.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[2-(4-piridil)etoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 4-amino-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina y 4-(2-hidroxietil)piridina (Zhur. Obshchei. Khim., 1958, 28, 103-110) usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [16] anterior. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 3,5 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 9,4 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 297.
[25]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3} + CD_{3}CO_{2}D) 1,78-1,9 (m, 2H), 2,05-2,3 (m, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,2-8,6 (m, parcialmente oscurecida por CD_{3}CO_{2}H), 8,71 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 524 y 526.
[26]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,41-1,56 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 6,74 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,86 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 458.
[27]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42-1,58 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,93 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 12,65 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 458.
[28]
Como disolvente de reacción se usó cloruro de metileno. Se obtuvo el producto como un aducto 1:1 con DMF, y dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,9 (m, parcialmente oscurecida por la señal de DMF), 3,72 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,6 (m, 1H) 6,86 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,75 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 482 (que se refiere al ion progenitor).
[29]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 482.
[30]
Como disolvente de reacción se usó cloruro de metileno. El producto dio los siguientes datos: Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,17 (br s, 12H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,7 (br s, 2H), 1,85-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,2-7,22 (m, 3H) 7,3-7,4 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 11,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 506.
[31]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,85-2,1 (m, 5H), 2,28 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,37 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 6,91 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 464.
[32]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,44-1,59 (m, 2H), 1,86-2,08 (m, 5H), 2,32 (d, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,94 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 450.
[33]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,18 (t, 6H),1,4-1,55 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H),2,69 (q, 4H) 2,9 (d, 2H), 3,3 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 478.
[34]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,2 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 6H), 2,7 (q, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,32 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 464.
[35]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,51 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 5H), 2,3 (s, 9H), 2,95 (d, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 528 y 530.
[36]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,56 (m, 2H), 1,84-2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 12,21 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 470.
[37]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,81 (s, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,23-7,45 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 12,23 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 524 y 526.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 3-pirrolidin-1-ilpropilo (Chemical Abstracts, volumen 128, nº 227441; Solicitud de Patente PCT WO 98/13354) usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] más abajo, para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,57 (s, 4H), 2,69 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 476 y 478.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [38] más abajo, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 5,54 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 303.
[38]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,68 (s, 4H), 2,11 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,43 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 553, 555 y 557.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 4 horas una mezcla de 7-acetoxi-6-metoxiquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118, Ejemplo 17 de ella; 15 g), cloruro de tionilo (225 ml) y DMF (5 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó el cloruro de tionilo. El material así obtenido se disolvió en tolueno y la disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo 7-acetoxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (13,2 g) que se usó sin purificación adicional.
\quad
Se hizo reaccionar una mezcla del material así obtenido con 2-bromo-4-fluorofenol usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la parte del Ejemplo 1 anterior que está relacionada con la preparación de materiales de partida. De este modo se obtuvo 7-acetoxi-4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (14,7 g).
\quad
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de una porción (3 g) del material así obtenido, disolución concentrada de hidróxido de amonio (0,88 g/ml, aproximadamente 14 M; 60 ml) y metanol (120 ml). La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (2,2 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,99 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,82 (s, 1H);. \underbar{Espectro de Masas}: M-H^{-} 363 y 365.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 65ºC durante 16 horas una mezcla de 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (0,94 g), cloruro de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo (0,5 g), carbonato de potasio (1,42 g) y DMF (20 ml). La mezcla se filtró y se evaporó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución metanólica 2 M de amoníaco como eluyente. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina (0,84 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,72 (s, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 4,05 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 505 y 507.
\quad
Se encerró en un tubo de Carius y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas una mezcla del material así obtenido, amoníaco líquido (1 ml) y una disolución 2 M de amoníaco en isopropanol (15 ml). La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se agitó en una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (200 ml) durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y se lavó a su vez con agua (400 ml) y con metil-terc-butil-éter. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,55 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,81 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 332.
\quad
El cloruro de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo usado como intermedio se preparó mediante la reacción de 1-metilpiperazina con 1-bromo-3-cloropropano usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota [42] más adelante para la preparación de cloruro de 3-morfolinopropilo.
[39]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42 (q, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,38 (s, 4H), 2,49 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 12,34 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 504 y 506.
[40]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,84 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 12,04 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 458.
[41]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,43 (m, 2H), 1,57-1,76 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,47 (s, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,94-7,03 (m, 2H), 7,2-7,31 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 12,03 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 472.
[42]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,11 (m, 2H), 2,49 (br s, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,73 (m, 7H), 4,26 (t, 2H), 7,0 (t, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 12,04 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 474.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 3-morfolinopropilo usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,13 (m, 2H), 2,49 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 492 y 494.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,09 (m, 2H), 2,48 (t, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,61 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
\quad
El cloruro de 3-morfolinopropilo usado como intermedio se preparó según lo siguiente:
Se recogieron morfolina (52,2 ml) y 1-bromo-3-cloropropano (30 ml) en tolueno seco (180 ml), y se agitaron y se calentaron hasta 70ºC durante 3 horas. El precipitado resultante se separó por filtración, y el filtrado se evaporó para dar un aceite naranja, que se purificó mediante destilación a vacío, recogiendo fracciones a 62ºC/5 mmHg y 58ºC/2 mmHg. El compuesto requerido se obtuvo como un aceite (37,9 g); \underbar{Espectro de RMN}: 1,85 (m, 2H), 2,3 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,65 (t, 2H); M/s: M+H^{+} 164.
[43]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,71 (s, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,42-2,62 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 487.
[44]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,46 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,55 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,95-7,04 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 458.
[45]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,49 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,56 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 8,72 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 12,32 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 524 y 526.
[46]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,53 (s, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,55 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 507.
[47]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,38 (s, 6H), 2,88 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,98 (t, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 418.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(2-dimetilaminoetoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 2-dimetilaminoetilo usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-7-(2-dimetilaminoetoxi)-6-metoxiquinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,39 (s, 6H), 2,9 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 436 y 438.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 6H), 2,68 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 263.
[48]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,38 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,47 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 450 y 452.
[49]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,47 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 4,42 (s, 1H), 7,01 (t, 3H), 7,28 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); \underbar{Espectro de} \underbar{Masas}: M+H^{+} 459.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo (Indian J. Chem. Sect. B, 1982, 21 B, 928-940), usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior, para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi]quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,47 (t, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 4,47 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 477 y 479.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,23 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 304.
[50]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,48 (t, 2H), 3,73 (m, 7H), 4,32 (t, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,44 (t, 3H), 8,74 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 12,27 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 491 y 493.
[51]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,87 (m, 4H), 2,71 (s, 4H), 3,06 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,1-7,27 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 12,37 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 476 y 478.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 2-pirrolidin-1-iletilo, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior, para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,83 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 3,06 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 462 y 464.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,7 (s, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 289.
[52]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,87 (s, 4H), 2,73 (s, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,99 (t, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,11 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 444.
[53]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,6 (t, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 4,28 (t, 2H), 7,11-7,27 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H), 8,73 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,36 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 492 y 494.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con cloruro de 2-morfolinoetilo, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior, para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina; \underbar{Espectro de} \underbar{RMN}: (CDCl_{3}) 2,63 (t, 4H), 2,98 (t, 2H), 3,76 (t, 4H), 4,06 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 478 y 480.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 305.
[54]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,63 (t, 4H), 3,04 (t, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,76 (t, 4H), 4,33 (t, 2H), 6,99 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 12,15 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 460.
[55]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,57 (br s, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 450.
[56]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,09 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,46 (t, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,91 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 466.
[57]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,72 (s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,4 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,91 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 479.
[58]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,85 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,68 (s, 4H), 3,05 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 436.
[59]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,47 (s, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,55 (s, 4H), 2,91 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 450.
[60]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,31 (s, 6H), 2,61 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,76 (t, 4H), 4,31 (t, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 12,01 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 452.
[61]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,33 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,28 (t, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 451.
[62]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,33 (s, 6H), 2,39 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 12,02 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 410.
[63]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,81 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,59 (s, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,52 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,83 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 528 y 530.
[64]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,45 (q, 2H), 1,6 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,44 (s, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,81 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 542 y 544.
[65]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,12 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,5 (t, 4H), 2,58 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 4,27 (t, 2H), 7,22-7,29 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 544 y 546.
[66]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,66 (s, 10H), 2,11 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 6H), 3,58 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,25 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 11,79 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 557 y 559.
[67]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,49 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,54 (t, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 528 y 530.
[68]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,3 (s, 6H), 2,64 (t, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (t, 4H), 4,33 (t, 2H), 7,27 (s, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,97 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 530 y 532.
[69]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,29 (s, 6H), 3,47 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 4,33 (t, 2H), 4,44 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,77 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 529 y 531.
[70]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,39 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,46 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 481 y 483.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con tosilato de 2-(2-metoxietoxi)etilo (preparado a partir de 2-(2-metoxietoxi)etanol y cloruro de tosilo), usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [38] anterior, para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,03 (m, 5H), 4,39 (t, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 467 y 469.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [38] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,23 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 294.
[71]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 5H), 3,77 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 7,01 (t, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 12,16 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 449.
[72]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,31 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,03 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 441.
[73]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,54 (m, 2H), 1,82-2,03 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31-7,47 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 12,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 508.
[74]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,82 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,1 (br s, 1H), 12,07 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 446 y 448.
\quad
La 4-amino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-hidroxi-4-metiltioquinazolina (6 g) y una disolución saturada de amoníaco gaseoso en metanol (225 ml) se introdujo en una vasija a presión y se calentó a 120ºC durante 40 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 4-amino-7-hidroxiquinazolina (4,9 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 6,9 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 9,5 (br s, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
\quad
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,3 ml) a una mezcla agitada de 4-amino-7-hidroxiquinazolina (5,16 g), trifenilfosfina (16,8 g) y cloruro de metileno (260 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 50:45:5 de cloruro de metileno, acetato de etilo y metanol. De este modo se obtuvo trifenilfosfina \underbar{N}-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida (9,7 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}): 6,85 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,5-7,95 (m, 15H), 8,12 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 10,3 (br s, 1H).
\quad
Se añadió en porciones 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-1,2,5-tiadiazolidina (J. Med. Chem. 1994, 37, 3023; 0,39 g) a una mezcla agitada de trifenilfosfina \underbar{N}-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida (0,2 g), N-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,081 g) y cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió éter dietílico (10 ml), y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 48:50:2 de cloruro de metileno, acetato de etilo y una disolución saturada de amoníaco en metanol. De este modo se obtuvo trifenilfosfina \underbar{N}-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolin-4-il]imida (0,084 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} + CF_{3}CO_{2}D) 1,93 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,6-8,0 (m, 15H), 8,62 (s, 1H), 8,71 (d, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 519.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 15 horas una mezcla de una porción (0,42 g) del material así obtenido, una disolución 1 N de ácido acético (2 ml) y etanol (2 ml). La mezcla se evaporó y el residuo se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-amino-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina con un rendimiento cuantitativo, y ésta se usó directamente sin purificación posterior.
[75]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 426 y 428.
[76]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 412 y 414.
[77]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 480 y 482.
[78]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,7 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 7,1-7,38 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H); \underbar{Espectro de} \underbar{Masas}: M+H^{+} 460 y 462.
\quad
La 4-amino-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con N-(2-hidroxietil)piperidina, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-[7-(2-piperidinoetoxi)quinazolin-4-il]imida con un rendimiento de 21%; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 533. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 273.
[79]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,45 (br m, 2H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,12-7,4 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 428.
[80]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,72 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,55 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,12-7,32 (m, 5H), 8,35 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,8 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 440 y 442.
[81]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 426 y 428.
[82]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 494 y 496.
[83]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,32 (s, 3H), 2,5 (br s, 4H), 2,7 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 475 y 477.
\quad
La 4-amino-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]quinazolin-4-il}imida con un rendimiento de 30%; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 548. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 288.
\quad
La 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de 2-bromoetanol (2,36 g), N-metilpipera- zina (1,26 g), carbonato de potasio (5,0 g) y etanol (150 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de cloruro de metileno y acetona. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó para dar el material de partida requerido como un aceite (0,87 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,18 (s, 3H), 2,3-2,7 (br m, 8H), 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
[84]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 455 y 457.
[85]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,3 (s, 3H), 2,48 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 441 y 443.
[86]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 509 y 511.
[87]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 460 y 462.
\quad
La 4-amino-7-(\underbar{N}-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\newpage
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con 3-hidroximetil-N-metilpipe- ridina, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-[7-(N-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-il]imida con un rendimiento de 49%; Espectro de Masas: M+H^{+} 533. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 273.
[88]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 428.
[89]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 440 y 442.
[90]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 426 y 428.
[91]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 494 y 496.
[92]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,85 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (br s, 4H), 2,7 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,2 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 460 y 462.
\quad
La 4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con N-(3-hidroxipropil)pirrolidina, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]imida con un rendimiento de 42%; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 533. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 273.
\quad
La \underbar{N}-(3-hidroxipropil)pirrolidina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas una mezcla de 3-cloropropanol (66 g), pirrolidina (50 g), carbonato de potasio (145 g) y acetonitrilo (1 l). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante destilación, para dar el material de partida requerido como un aceite (62 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (m, 6H), 2,55 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,5 (br s, 1H).
[93]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 428.
[94]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 440 y 442.
[95]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,82 (br s, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,55 (br s, 4H), 2,65 (t, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 426 y 428.
[96]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 7,2 (m, 1H), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,95 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 494 y 496.
[97]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 444.
\quad
La 4-amino-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con N-(3-hidroxipropil)morfolina, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-[7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il]imida, y el material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 289.
[98]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 456 y 458.
[99]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 510 y 512.
[100]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,75 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2-7,38 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,5 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 489 y 491.
\quad
La 4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-{7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}imida con un rendimiento de 44%; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 562. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 302.
La 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina usada como material de partida se preparó según lo si- guiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas una mezcla de 3-bromopropanol (20 ml), N-metilpipe- razina (29 ml), carbonato de potasio (83 g) y etanol (200 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en éter dietílico. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante destilación para dar el material de partida requerido como un aceite; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,72 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,8 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 5,3 (br s, 1H).
[101]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,07 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,3-2,75 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,2-7,45 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 455 y 457.
[102]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,35-2,7 (m, 8H), 2,6 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,02 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 523 y 525.
[103]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 492.
[104]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 504 y 506.
[105]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 558 y 560.
[106]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,55 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,8 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 492 y 494.
\quad
La 4-amino-7-[3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con N^{1}-(3-hidroxipropil)-1,2,3-triazol, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-{7-[3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi]quinazolin-4-il}imida con un rendimiento de 18%; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 531. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 271.
\quad
El \underbar{N}^{1}-(3-hidroxipropil)-1,2,3-triazol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 4 horas una mezcla de 1,2,3-triazol (5 g), acrilato de etilo (7,8 ml) y piridina (50 gotas). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y éter dietílico. De este modo se obtuvo 1,2,3-triazol-1-ilpropanoato de etilo (8,96 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H), 2,95 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
\quad
Se añadió gota a gota una disolución del material así obtenido en THF (50 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3 g) en THF (250 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió, gota a gota, una disolución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (30 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo \underbar{N}^{1}-(3-hidroxipropil)-1,2,3-triazol (6,2 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,1-2,2 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,72 (s, 1H).
[107]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 440.
\quad
La 4-amino-7-[(E)-4-pirrolidin-1-ilbut-2-en-1-iloxi]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida con (E)-4-pirrolidin-1-ilbut-2-en-1-ol, usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [74] anterior, para dar trifenilfosfina N-{7-[(E)-4-pirrolidin-1-ilbut-2-en-1-iloxi]quinazolin-4-il}imida con un rendimiento de 38%; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 545. El material así obtenido se hizo reaccionar con ácido acético acuoso, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [74] anterior, para dar el material de partida requerido; \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 285.
\quad
El (E)-4-pirrolidin-1-ilbut-2-en-1-ol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió en porciones cloruro de tionilo (9,3 ml) a una mezcla agitada de 2-butin-1,4-diol (10 g), piridina (10,3 ml) y tolueno (15 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas y después se vertió en una mezcla de hielo y agua. La mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 7:3 de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y éter dietílico. De este modo se obtuvo 4-clorobut-2-in-1-ol (4,74 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,68 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 4,33 (d, 2H).
\quad
Se añadió gota a gota pirrolidina (7,8 ml) a una disolución de 4-clorobut-2-in-1-ol (4,74 g) en tolueno (40 ml), y la mezcla resultante se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 24:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 4-pirrolidin-1-ilbut-2-in-1-ol (4,3 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,82 (t, 4H), 2,63 (t, 4H), 3,44 (t, 2H), 4,29 (t, 2H).
\quad
Se añadió gota a gota una disolución del material así obtenido en THF (20 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,35 g) en THF (8 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió lentamente una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (28 ml). La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno y acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, usando como eluyente una mezcla 97:3 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo (E)-4-pirrolidin-1-ilbut-2-en-1-ol (3,09 g); \underbar{Espectro} \underbar{de RMN}: (CDCl_{3}) 1,82 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,84 (m, 2H).
[108]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 452 y 454.
[109]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 438 y 440.
[110]
Como disolvente de reacción se usó DMF. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,5-1,65 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,97 (t, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 547 y 549.
\quad
La 4-amino-7-[3-(4-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem., 1977, 20, 146-149; 10 g) y reactivo de Gold (7,4 g) en dioxano (100 ml). Se añadieron a la mezcla de reacción acetato de sodio (3,02 g) y ácido acético (1,65 ml), y ésta se calentó durante otras 3 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se añadió agua al residuo, y el sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización del sólido en ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
\quad
Se recogió 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (20,3 g) en cloruro de tionilo (440 ml) y DMF (1,75 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina que se usó sin purificación adicional; \underbar{Espectro de RMN}: 4,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32-7,52 (m, 5H), 8,83 (s, 1H).
\quad
Se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 5 horas una mezcla de la 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina bruta, carbonato de potasio (50 g) y 4-bromo-2-fluorofenol (10 ml) en DMF (500 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua (2 l). El sólido resultante se aisló y se lavó con agua. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se filtró. El filtrado se trató con carbón decolorante, se hirvió durante unos pocos minutos, y después se filtró. El filtrado se evaporó para dar un residuo sólido que se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina. Se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla del material así obtenido y ácido trifluoroacético (15 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió tolueno, y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (20,3 g) que se usó sin purificación adicional.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 45ºC durante 16 horas una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (18,2 g), 1,3-dibromopropano (80 ml), carbonato de potasio (42 g) y DMF (1,2 l). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se agitó en éter dietílico (150 ml), y el sólido resultante se aisló. De este modo se obtuvo 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-(3-bromopropoxi)-6-metoxiquinazolina (14,4 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,35 (m, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 8,78 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 485, 487 y 489.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 45ºC durante 20 horas una mezcla de una porción (2,4 g) del material así obtenido, piperidin-4-carboxamida (0,82 g), carbonato de potasio (3,46 g) y DMF (40 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con DMF y con agua, y se secó. De este modo se obtuvo 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-[3-(4-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (2,5 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,45-1,7 (m, 4H), 1,82-2,1 (m, 5H), 2,22 (t, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,53 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 533 y 535.
\quad
Se encerró en un tubo de Carius y se calentó a 130ºC durante 20 horas una mezcla del material así obtenido y una disolución saturada de amoníaco en isopropanol (100 ml). La mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó con disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (20 ml) durante 1 hora. El sólido se aisló y se lavó a su vez con agua y con metanol. De este modo se obtuvo 4-amino-7-[3-(4-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina (0,85 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,4-1,7 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 2,68 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 360.
[111]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,5-1,7 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 5H), 2,4 (t, 2H), 2,88 (d, 2H), 2,94 (s, 3H), 4,0 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 515.
[112]
Se añadió THF como codisolvente. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,6-2,3 (m, 9H), 2,35 (s, 6H), 2,53 (t, 2H), 2,99 (d, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,11 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 507.
[113]
Se usó DMF como disolvente de reacción. El producto precipitó a partir de la mezcla de reacción como un aducto 1:1 con DMF. Éste dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,7-2,3 (m, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,0 (m, parcialmente oscurecida por DMF), 3,5 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,61 (d ancho, 2H), 7,16-7,32 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 527 y 529.
[114]
Se usó acetonitrilo más unas pocas gotas de DMF como disolvente de reacción, y la mezcla de reacción se calentó hasta 45ºC durante 3 horas. Se aisló el producto que precipitó de la mezcla de reacción, se lavó con acetonitrilo y éter dietílico y se secó a vacío. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 440 y 442.
\quad
La 4-amino-7-[3-(pirrolidin-1-il)-1-propinil]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,05 ml) a una mezcla agitada de trifenilfosfina N-(7-hidroxiquinazolin-4-il)imida (0,1 g), piridina (0,5 ml) y cloruro de metileno (1 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió una segunda porción (0,012 ml) de anhídrido trifluorometanosulfónico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo trifenilfosfina N-(7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolin-4-il)imida (0,078 g).
\quad
Se añadió una disolución de 3-(pirrolidin-1-il)-1-propino (J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4609; 0,08 g) en DMF (0,2 ml) a una mezcla de trifenilfosfina \underbar{N}-(7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolin-4-il)imida (0,2 g), yoduro cuproso (0,004 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,02 g), trietilamina (0,201 ml) y DMF (8 ml). La mezcla se desgasificó cuidadosamente y se colocó en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo trifenilfosfina \underbar{N}-{7-[3-(pirrolidin-1-il)-1-propinil]quinazolin-4-il}imida (0,18 g).
\global\parskip0.900000\baselineskip
\quad
Se agitó y se calentó a 100ºC durante 15 horas una mezcla del material así obtenido, ácido acético (4 ml) y agua (4 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La disolución orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando inicialmente una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol y después una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y una disolución saturada de amoníaco en metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 4-amino-7-[3-(pirrolidin-1-il)-1-propinil]quinazolina (0,038 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,75 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,85 (br s, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 253.
[115]
Como disolvente de reacción se usó DMF y se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) para catalizar la reacción. El producto precipitó de la mezcla de reacción mediante adición de una mezcla de éter dietílico y agua. El producto se aisló y se secó a vacío y dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,72 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 470 y 472.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-1-propinil]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadieron a su vez piridina (1,13 ml) y una disolución de anhídrido trifluorometanosulfónico (2,36 ml) en cloruro de metileno (10 ml) a una mezcla agitada de 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (2,6 g) y cloruro de metileno (40 ml) que se había enfriado en un baño de hielo hasta 0-5ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se lavó a su vez con ácido cítrico acuoso diluido, agua y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se trituró en una mezcla 1:1 de isohexano y éter dietílico. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolina (2,58 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 4,13 (s, 3H), 7,14-7,5 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,7 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 497 y 499.
\quad
Se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de una porción (0,8 g) del material así obtenido, 3-(pirrolidin-1-il)-1-propino (0,57 g), trietilamina (0,8 ml), trifenilfosfina (0,03 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,06 g), yoduro cuproso (0,06 g) y THF (5 ml). Se añadió una disolución acuosa diluida de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente una mezcla 10:1 de cloruro de metileno y etanol. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-1-propinil]quinazolina (0,55 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,75 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,38-7,81 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 456 y 458.
\quad
Se encerró en un tubo de Carius y se calentó hasta 130ºC durante 18 horas una mezcla del material así obtenido y una disolución 2 M de amoníaco en isopropanol (10 ml). La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa 1 N de carbonato de potasio. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se trituró en una mezcla 1:1 de isohexano y éter dietílico. El sólido resultante se aisló y se secó. De este modo se obtuvo 4-amino-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-1-propinil]quinazolina (0,24 g); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 283.
[116]
Como disolvente de reacción se usó DMF y se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 4H), 2,35 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 528 y 530.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(6-morfolino-1-hexinil)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, se hizo reaccionar 6-morfolino-1-hexino con 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxi-quinazolina para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(6-morfolino-1-hexinil)quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,63 (m, 4H), 2,33 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,8 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 514 y 516.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
\quad
Se obtuvo 6-morfolino-1-hexino mediante la reacción de 6-mesiloxi-1-hexino con morfolina, usando un procedimiento análogo al descrito en J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421.
[117]
Como disolvente de reacción se usó DMF y se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 4H), 2,32 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 11,68 (s, 1H): \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 496.
\global\parskip1.000000\baselineskip
[118]
Como disolvente de reacción se usó DMF y se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,55 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,36-7,62 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,71 (s, 1H) 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 523 y 525.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[6-(2-metilimidazol-1-il)-1-hexinil]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, se hizo reaccionar 6-(2-metilimidazol-1-il)-1-hexino con 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolina para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[6-(2-metilimidazol-1-il)-1-hexinil]quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,56 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,75 (br m, 1H), 7,1 (br m, 1H), 7,36-7,82 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 509 y 511.
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
\quad
Mediante la reacción de 6-mesiloxi-1-hexino con 2-metilimidazol se obtuvo 6-(2-metilimidazol-1-il)-1-hexino usando un procedimiento análogo al descrito en J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421.
[119]
Como disolvente de reacción se usó DMF, y se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,58 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 6,7 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,69 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 491.
[120]
Como disolvente de reacción se usó DMF, se añadió y 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalentes) para catalizar la reacción. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,28 (s, 6H), 3,54 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,18-7,47 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 412.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-dimetilamino-1-propinil)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, se hizo reaccionar 3-dimetilamino-1-propino con 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolina para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-dimetilamino-1-propinil)quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,29 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,38-7,83 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 430 y 432.
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
[121]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 467.
[122]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 454.
[123]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 13,12 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 490 y 492.
[124]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42-1,58 (m, 2H), 1,84-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 12,62 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 481.
[125]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,06 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,76-7,36 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,78 (m, 2H), 13,16 (s, 1H): \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 524 y 526.
[126]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,86-2,06 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,3-8,38 (m, 2H), 8,76 (s, 1H), 12,74 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 486 y 488.
[127]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,44-1,56 (m, 2H), 1,86-2,06 (m, 5H), 2,3-2,34 (m, 6H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,82-6,9 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 12,64 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 466.
[128]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,4-1,54 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 12,46 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 470 y 472.
[129]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 454.
[130]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,42-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,76 (m, 2H), 12,78 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 470 y 472.
[131]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,5-2,58 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,72-6,8 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,06-8,16 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 12,76 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 458.
[132]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32-7,4 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 13,06 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 490 y 492.
[133]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,54-2,6 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 470 y 472.
[134]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,72-6,8 (m, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 12,4 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 454.
[135]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,06-2,22 (m, 2H), 2,46-2,6 (m, 7H), 2,68 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 12,66 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 481.
[136]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,78-1,84 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 12,9 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 470 y 472.
[137]
Como disolvente de reacción se usó DMF. Se obtuvo el producto como una sal de dihidrocloruro y dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,6-1,7 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 2H), 2,58-2,62 (t, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3-3,9 (m, 10H), 4,02 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,6-12,0 (m, 2H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 541 y 543.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[6-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)-1-hexinil]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] anterior, se hizo reaccionar 6-(N-metilpiperazin-1-il)-1-hexino con 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolina para dar 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[6-(N-metilpi- perazin-1-il)-1-hexinil]quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,55-1,65 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,3-2,45 (m, 10H), 2,5-2,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4-7,8 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 527 y 529.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
\quad
Se obtuvo 6-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)-1-hexino mediante la reacción de 6-mesiloxi-1-hexino con \underbar{N}-metilpiperazina usando un procedimiento análogo al descrito en J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421.
[138]
Los agentes reaccionantes se calentaron hasta 45ºC durante 20 horas. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,24 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,3-7,52 (m, 7H), 8,64 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 11,87 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 500.
\quad
El isocianato de 3-(\underbar{N,N}-dimetilcarbamoil)-2,6-dimetilfenilo usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadieron a su vez una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,081 g) en cloruro de metileno (1,6 ml) y una disolución de 3-amino-N,N,2,4-tetrametilbenzamida (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 1-4; 0,072 g) en cloruro de metileno (1,0 ml) a una disolución de 4-dimetilaminopiridina (0,004 g) en cloruro de metileno (0,4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. De este modo se obtuvo una disolución de isocianato de 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-2,6-dimetilfenilo que se usó sin purificación adicional.
[139]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 0,37 (m, 2H), 0,62 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,12 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 393.
\quad
La 4-amino-7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó hasta 45ºC durante 16 horas una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (6,99 g), cloruro de ciclopropilmetilo (2,16 g), yoduro de potasio (0,043 g), carbonato de potasio (12 g) y DMF (200 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina (7,6 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 0,43 (m, 2H), 0,68 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 421 y 423.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte del Ejemplo 1 que está relacionada con materiales de partida, se hizo reaccionar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina (1,75 g) con amoníaco en isopropanol. De este modo se obtuvo 4-amino-7-ciclopropilmetoxi-6-metoxiquinazolina (1,75 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 0,36 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (d, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,39 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 246.
[140]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,23-1,46 (m, 6H), 1,55-1,69 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,1-2,4 (m, 10H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 12,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 545 y 547.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[6-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)hexil]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
\quad
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 4-amino-6-metoxi-7-[6-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)-1-hexinil]quinazolina (0,145 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,02 g) y etanol (10 ml) a una presión de 5 atmósferas de hidrógeno hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,142 g); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 358.
[141]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,8-2,0 (m, 6H), 2,5-2,7 (m, 6H), 2,79-2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,3-9,45 (s, 1H), 12,3 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 474 y 476.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)propil]quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la hidrogenación de 4-amino-6-metoxi-7-[3-(pirrolidin-1-il)-1-propinil]quinazolina usando un procedimiento análogo al descrito en la Nota [139] anterior.
[142]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 10H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,25-7,6 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,5 (br t, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 11,96 (s, 1H): \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 546 y 548.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-{\underbar{N}-[3-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó hasta 70ºC una mezcla de 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolina (9,7 g), acetato de paladio (0,137 g), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,402 g), trietilamina (5,5 ml), DMF (60 ml) y metanol (1,2 l) a una presión de 10 atmósferas de monóxido de carbono durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se aisló, se lavó con metanol y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-metoxicarbonilquinazolina (5,96 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,91 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,4-7,8 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 407 y 409.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 70ºC durante 2 horas una mezcla de una porción (2 g) del producto así obtenido, hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxibencilamina (2,34 g), carbonato de potasio anhidro (2,76 g) y DMF (20 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó a vacío a 80ºC. De este modo se obtuvo 6-metoxi-7-metoxicarbonil-4-(2,4,6-trimetoxibencilamino)quinazolina (1,9 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,75-3,85 (m, 15H), 4,55 (d, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,45 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 414.
\quad
Se suspendió una porción (1,8 g) del material así obtenido en una mezcla de THF (27 ml), metanol (14 ml) y agua (14 ml), y se añadió en porciones hidróxido de litio (0,945 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación y se acidificó hasta pH 4 mediante adición de ácido clorhídrico acuoso 2N. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó a 80ºC. De este modo se obtuvo 7-carboxi-6-metoxi-4-(2,4,6-trimetoxibencilamino)quinazolina (1,68 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,7-3,9 (m, 12H), 4,55 (s, 2H), 6,28 (s, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H), 8,42 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 400.
\quad
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de una porción (0,3 g) del material así obtenido, 3-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)propilamina (0,33 g), \underbar{N}-hidroxibenzotriazol (0,13 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,287 g) y DMF (3 ml). Se añadió una disolución acuosa diluida de carbonato de potasio, y el sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó a 60ºC a vacío. De este modo se obtuvo 6-metoxi-7-{\underbar{N}-[3-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}-4-(2,4,6-trimetoxibencilamino)quinazolina (0,285 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,58-1,7 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 10H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,7-3,92 (m, 12H), 4,51 (m, 2H), 6,3 (s, 2H), 7,7-7,86 (m, 3H), 8,3-8,4 (br t, 1H), 8,42 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 539.
\quad
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del material así obtenido, ácido trifluoroacético (2 ml), anisol (0,2 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre éter dietílico y una disolución acuosa 2M de carbonato de potasio. La disolución acuosa se evaporó, y el residuo se extrajo con metanol. Los extractos metanólicos se evaporaron, y el sólido resultante se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-amino-6-metoxi-7-{(\underbar{N}-[3-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}quinazolina (0,086 g), \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 359.
[143]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,88-2,02 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,0-4,08 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,55-8,6 (br t, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,98 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 514 y 516.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-{\underbar{N}-[3-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)propil]carbamoil}quinazolina usada como material de partida se preparó mediante la reacción de 7-carboxi-6-metoxi-4-(2,4,6-trimetoxibencilamino)quinazolina y 3-(1-imidazolil)propilamina y ruptura subsiguiente del grupo 2,4,6-trimetoxibencilo usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota [142] anterior.
[144]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,18-3,24 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,3-7,6 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 12,12 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 461 y 463.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(\underbar{N}-metilpiperazin-1-il)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 6 horas una mezcla de 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolina (0,8 g), 1-metilpiperazina (0,35 ml), carbonato de cesio (0,78 g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,088 g), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,046 g) y tolueno (12 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(N-metilpiperazin-1-il)quinazolina (0,26 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,4 (s, 3H), 2,66-2,68 (m, 4H), 3,34-3,38 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 7,1-7,44 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 447 y 449.
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
[145]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,43 (s, 9H), 3,13-3,19 (m, 4H), 3,45-3,55 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,1 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 547 y 549.
\quad
La 4-amino-7-[\underbar{N}-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se repitió el procedimiento descrito en el primer párrafo de parte de la nota [144] anterior que está relacionada con la preparación de materiales de partida excepto que se usó 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina en lugar de 1-metilpiperazina. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-[\underbar{N}-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 3,22 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,08 (s, 3H), 7,1-7,46 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 533 y 535.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
[146]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,75-1,85 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 6H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,6-3,68 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 12,25 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 505 y 507.
\quad
La 4-amino-6-metoxi-7-(3-morfolinopropilamino)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se repitió el procedimiento descrito en el primer párrafo de parte de la nota [144] anterior que está relacionada con la preparación de materiales de partida excepto que se usó 3-morfolinopropilamina en lugar de 1-metilpiperazina. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropilamino)quinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,48-2,6 (m, 6H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,78-3,82 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 6,4-6,48 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,1-7,42 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 491 y 493.
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
[147]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,0-2,12 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,05-4,12 (m, 2H), 6,45-6,5 (t, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,35-7,6 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 12,22 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 486 y 488.
\quad
La 4-amino-7-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se repitió el procedimiento descrito en el primer párrafo de parte de la nota [144] anterior que está relacionada con la preparación de materiales de partida excepto que se usó 3-imidazol-1-ilpropilamina en lugar de 1-metilpiperazina. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-7-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-6-metoxiquinazolina; \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,2-2,3 (m, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,1-4,15 (m, 2H), 5,04-5,13 (br t, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,15-7,5 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 472 y 474.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
[148]
Los agentes reaccionantes se calentaron hasta 45ºC durante 20 horas. El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,66-1,94 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,72 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 521.
[149]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,73 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,48 (br m, 4H), 2,57 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 5,24 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 470 y 472.
[150]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 450 y 452.
\quad
La 4-amino-7-(3-metoxipropilamino)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se repitió el procedimiento descrito en el primer párrafo de parte de la nota [144] anterior que está relacionada con la preparación de materiales de partida excepto que se usó 3-metoxipropilamina en lugar de 1-metilpiperazina. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-7-(3-metoxipropilamino)-6-metoxiquinazolina.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
[151]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 421 y 423.
\quad
La 4-amino-7-(2-aminoetilamino)-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se repitió el procedimiento descrito en el primer párrafo de parte de la nota [144] anterior que está relacionada con la preparación de materiales de partida excepto que se usó etilendiamina en lugar de 1-metilpiperazina. De este modo se obtuvo 7-(2-aminoetilamino)-4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
[152]
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 491 y 493.
\quad
La 4-amino-7-[\underbar{N}-(2-dietilaminoetil)-\underbar{N}-metilamino]-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se repitió el procedimiento descrito en el primer párrafo de parte de la nota [144] anterior que está relacionada con la preparación de materiales de partida excepto que se usó N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamina en lugar de 1-metilpiperazina. De este modo se obtuvo 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-7-[N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino]-6-metoxiquinazolina.
\quad
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] anterior, para dar el material de partida requerido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 1-(7-benciloxi-6-metoxiquinazolin-4-il)-3-(2,6-diclorofenil)urea
Se añadió isocianato de 2,6-diclorofenilo (0,745 g) a una disolución de 4-amino-7-benciloxi-6-metoxiquinazolina (0,279 g) en cloroformo (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló mediante filtración. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,343 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,96 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35-7,60 (m, 10H), 8,1 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 467 y 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 1-(2,6-diclorofenil)-3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar isocianato de 2,6-diclorofenilo con 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina (Solicitud de Patente Europea nº 30156, Chemical Abstract volume 95, abstract 187290) para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,96 (s, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 393 y 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 1-(2,6-diclorofenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-metilurea
Se añadió 6-metoxi-4-metilamino-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (0,195 g) a isocianato de 2,6-diclorofenilo (0,3 g) en argón, y los sólidos se mezclaron juntos usando una espátula. La mezcla se calentó hasta 85ºC con agitación suave durante 40 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se disolvió en una mezcla de cloroformo (15 ml) y metanol (5 ml), y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 1%. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,016 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (m, 2H), 1,98 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 504.
La 6-metoxi-4-metilamino-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina usada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (1 g) y metilamina (disolución 1 M en THF; 20 ml) se calentó con agitación en un tubo de Carius a 120ºC durante 16 horas. El tubo de Carius se enfrió y se abrió, y la mezcla de reacción se evaporó. El residuo se repartió entre cloroformo y una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. La disolución de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, y el sólido resultante se lavó con metil-terc-butil-éter (20 ml). De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,48 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,33 (m, 2H), 1,8 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,76 (d, 2H), 2,96 (d, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,84 (q, 1H), 8,31 (s, 1H).
Ejemplo 6 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-(2-metilbencil)urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar isocianato de 2-metilbencilo con 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno, metanol y una disolución acuosa de hidróxido de amonio al 1% como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,39-1,56 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 4,66 (d, 2H), 7,21 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 8,6 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,44 (t, 1H); Espectro de Masas:
M+H^{+} 450
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 1-(2,6-diclorofenil)-3-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)urea
Se añadió isocianato de 2,6-diclorofenilo (0,075 g) a una mezcla de 4-aminotieno[3,2-d]pirimidina (Tetrahedron, 1971, 27, 487; 0,201 g) y acetonitrilo (16 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló y se lavó a su vez con éter dietílico y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,31 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,25 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,7 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 339 y 341; Análisis Elemental: Encontrado C, 45,8; H, 2,4; N, 16,5; C_{13}H_{8}Cl_{2}N_{4}OS, requerido C, 46,03; H, 2,38; N, 16,52%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Ácido (E)-3-{4-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il}acrílico
Se burbujeó cloruro de hidrógeno gaseoso durante 3 horas a través de una disolución agitada de (E)-3-{4-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il}acrilato de terc-butilo (1,4 g) en cloruro de metileno (200 ml) que se había enfriado en un baño de hielo hasta 0ºC. La mezcla se evaporó y de este modo se obtuvo el compuesto del título como su sal de hidrocloruro; (1,3 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 6,6 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7,4 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,9 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 409, 411 y 413.
El (E)-3-{4-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il}acrilato de terc-butilo usado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (94 g), sal de ácido acético de la formamidina (187 g) y 2-hidroxietil metil éter (1 l). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió agua (400 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó a conciencia con agua y con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 3,4-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-ona (65 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 7,4 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,18 (d, 2H); Espectro de Masas: M+Na^{+} 175.
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla de una porción (20 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (250 ml) y DMF (1 ml). La mezcla se evaporó. Se añadió tolueno, y la mezcla se evaporó. El sólido residual se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó a su vez con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El sólido así obtenido se trituró en éter de petróleo (p.e. 60-80ºC), se volvió a aislar, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (18,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 7,65 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); Espectro de Masas: M+ 170 y 172.
Se disolvió una porción (17 g) del material así obtenido en DMF (100 ml). Se añadió metiltiolato de sodio (9,1 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo 4-metiltiotieno[3,2-d]pirimidina (16,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,76 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,97 (s, 1H).
Se disolvió una porción (5,5 g) del material así obtenido en THF (20 ml), y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una disolución de diisopropilamiduro de litio [preparada usando diisopropilamina (10,5 ml) y n-butil-litio (2,5 M en THF; 30 ml)], y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió DMF (7 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo 6-formil-4-metiltiotieno[3,2-d]pirimidina (4,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,78 (s, 3H), 8,13 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 211.
\newpage
Se añadió en porciones terc-butoxicarbonilmetilenotrifenilfosforano (20,6 g) a una disolución de 6-formil-4-metiltiotieno[3,2-d]pirimidina (9,6 g) en cloruro de metileno (500 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen original, y se vertió en una columna de sílice. La columna se eluyó inicialmente con cloruro de metileno seguido de una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y acetato de etilo. El material así obtenido se trituró en éter de petróleo (p.e. 60-80ºC), se volvió a aislar y se secó a vacío. De este modo se obtuvo (E)-3-(4-metiltiotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)acrilato de terc-butilo (12 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,54 (s, 9H), 2,76 (s, 3H), 6,42 (d, 1 H, J =15 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,94 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 308.
Se disolvió una porción (2,9 g) del material así obtenido en cloruro de metileno (200 ml) y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (70%; 9,25 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con una disolución acuosa de bisulfito de sodio. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa diluida (5%) de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo (E)-3-(4-metilsulfoniltieno[3,2-d]pirimidin-6-il)acrilato de terc-butilo (3,1 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (s, 9H), 3,39 (s, 3H), 6,6 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,3 (s, 1H).
Se enfrió a 0ºC una disolución de la sulfona así obtenida (3 g) en THF (100 ml) y se burbujeó amoníaco gaseoso a través de la disolución durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo (E)-3-(4-aminotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)acrilato de terc-butilo (1,7 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,55 (s, 9H), 5,25 (br s, 2H), 6,38 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,6 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 277.
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla del material así obtenido, isocianato de 2,6-diclorofenilo (1,41 g) y cloruro de metileno (250 ml). Se añadió agua, y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo (E)-3-{4-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il}acrilato de terc-butilo (1,5 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,57 (s, 9H), 6,29 (d, 1 H, J =16 Hz), 7,3 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,95 (br s, 1H), 11,8 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 465, 467 y 469.
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Ejemplo 9 (E)-3-{4-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il}-N-(2-piperidinoetil)acrilamida
Se añadió difenilfosforilazida (0,085 ml) a una mezcla de sal de hidrocloruro del ácido (E)-3-{4-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il}acrílico (0,11 g), 2-piperidinoetilamina (0,064 g), trietilamina (0,07 ml) y DMF (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró en éter dietílico, se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,087 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6} y CF_{3}COOD) 1,3-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 6,82 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7,4 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,95 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 519 y 521.
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Ejemplo 10
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se hizo reaccionar la amina apropiada con ácido (E)-3-{4-[3-(2,6-diclorofenil)ureido]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il}acrílico para dar los compuestos descritos en la Tabla II.
TABLA II
10
11
12 
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Ejemplo 11 1-bencil-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 excepto que la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 16 horas, se hizo reaccionar isocianato de bencilo con 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 4H), 1,95 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (br d, 2H), 3,9 (br s, 3H), 4,0 (br d, 2H), 4,5 (br d, 2H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 8,0 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 10,2-10,5 (br s, 1H), 10,4 (t, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 436.
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Ejemplo 12 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-fenetilurea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar isocianato de fenetilo con 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (m, 2H), 1,98 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 3,7 (q, 2H), 4,02 (d, 5H), 7,28 (m, parcialmente oscurecida por el pico de CHCl_{3}), 8,47 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 450.
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Ejemplo 13
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 excepto que, se establezca de otro modo, se usó cloroformo en lugar de cloruro de metileno como el disolvente de reacción, se hizo reaccionar la 4-aminoquinazolina apropiada con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla III.
TABLA III
13
14 
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Ejemplo 14 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-(trans-2-fenilciclopropil)urea
Se añadió isocianato de trans-2-fenilciclopropilo (0,2 ml) a una mezcla agitada de 4-amino-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (0,1 g) y cloroformo (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (3 ml) y se añadió resina poliestirénica de tris-(2-aminoetil)amina (0,5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y amoníaco metanólico 2 M. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,11 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,24-1,38 (m, 2H), 1,41-1,57 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 5H), 2,21 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 7,1-7,26 (m, 6H parcialmente oscurecida por el pico de CHCl_{3}), 7,34 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 462.
Ejemplo 15 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-[(S)-(-)-\alpha-metilbencil]urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar isocianato de (S)-(-)-\alpha-metilbencilo con 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,4-1,56 (m, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,84-2,05 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,04 (d, 2H), 5,2 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,3-7,41 (m, 5H), 8,66 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 450.
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Ejemplo 16 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-[(R)(+)-\alpha-metilbencil]urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar isocianato de (R)-(+)-\alpha-metilbencilo con 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,39-1,56 (m, 2H), 1,64 (d, 3H), 1,86-2,05 (m, 5H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 5,19 (m, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,32-7,41 (m, 5H), 8,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 450.
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Ejemplo 17 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-[1-(1-naftil)etil]urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar isocianato de 1-(1-naftil)etilo con 4-amino-6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,41-1,57 (m, 2H), 1,76 (m, parcialmente oscurecida por el pico de agua), 1,86-2,05 (m, 5H), 2,02 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,02 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,67 (t, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 500.
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Ejemplo 18 1-(3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-3-(2,6-diclorofenil)urea
Una disolución de 4-amino-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (0,115 g) en DMF (2 ml) se añadió a una mezcla agitada de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite mineral; 0,04 g) y DMF (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. se añadió isocianato de 2,6-diclorofenilo (0,17 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió una segunda porción de dispersión de hidruro de sodio (0,08 g), seguido de, después de 20 minutos, más isocianato de 2,6-diclorofenilo (0,3 g). La mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. Se añadió metanol (1 ml), y la mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de acetato de etilo y metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,03 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 4,05 (s, 6H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,08 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 417 y 419.
La 4-amino-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se encerró en un tubo de Carius y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas una mezcla de 4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (Solicitud de Patente Internacional WO 98/43960; 1,24 g) y una disolución 1 M de amoníaco gaseoso en isopropanol (20 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado se aisló, se lavó con agua (50 ml) y se secó. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,93 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,88 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 230.
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Ejemplo 19
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar, excepto que se establezca de otro modo, la 4-aminoquinazolina apropiada con isocianato de (R)-(+)-\alpha-metilbencilo para dar los compuestos descritos en la Tabla IV.
TABLA IV
15
16
17
18 
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Ejemplo 20
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar la 4-aminoquinazolina apropiada con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla V.
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TABLA V
19
20
Notas
\global\parskip0.900000\baselineskip
(a)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,6-1,72 (m, 3H), 1,94 (t, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 2H), 8,7 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 12,38 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 633 y 635.
\quad
La 4-amino-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilaminometil-piperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó a 45ºC durante 20 horas una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-(3-bromopropoxi)-6-metoxiquinazolina (0,486 g), 4-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina (Chemical Abstracts nº de registro 135632-53-0, por ejemplo Patente US nº 5.864.039; 0,252 g), carbonato de potasio (0,7 g) y DMF (10 ml). El disolvente se evaporó, y el residuo se agitó con agua (20 ml). El sólido resultante se aisló y se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución 2 N de amoníaco en metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-[3-(4-terc-butoxicarbonilaminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolina como un sólido resinoso (0,4 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,22-1,4 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 3H), 1,98 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,9-3,1 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 4,6 (br s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 8,67 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 619 y 621.
\quad
Se encerró en un tubo de Carius y se calentó a 110ºC durante 20 horas una mezcla de una porción (0,2 g) del material así obtenido y una disolución saturada de amoníaco en isopropanol (32 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó. El residuo se agitó con una mezcla de una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (5 ml), cloruro de metileno (18 ml) y metanol (2 ml) durante 1 hora. El sólido se aisló y se secó. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,046 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,0-1,15 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,56 (d, 2H), 1,75-1,85 (m, 4H), 2,39 (d, 2H), 2,74-2,9 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,09 (t, 2H), 6,75 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 446.
(b)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,0-1,2 (m, 2H), 1,25-1,3 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,58 (d, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,76 (t, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 601.
(c)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,2-1,4 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,9-2,15 (m, 4H), 2,33 (s, 6H), 2,52 (t, 2H), 2,92 (d, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 11,9 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 593.
(d)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,22-1,35 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,7 (m, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,5 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,6 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 12,2 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 613 y 615.
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Ejemplo 21 1-{7-[3-(4-aminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)urea
Se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos una mezcla de 1-(7-[3-(4-terc-butoxicarbonilaminometilpipe-
ridin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2,6-diclorofenil)urea (0,075 g), ácido trifluoroacético (0,35 ml) y cloroformo (1,5 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se agitó en una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (3 ml) durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y se secó. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,037 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,12 (m, 3H), 1,62-1,7 (m, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,0 (m, 4H), 2,38-2,54 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,3 (m, parcialmente oscurecida por una señal de agua), 3,95 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 533 y 535.
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Ejemplo 22 1-{7-[3-(4-aminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 1-{7-[3-(4-terc-butoxicarbo-
nilaminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2,6-difluorofenil)urea con ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,0-1,4 (m, 3H), 1,7 (d, 2H), 1,9-2,1 (m, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,3 (s, parcialmente oscurecida por una señal de agua), 4,0 (s, 3H), 4,24 (t, 3H), 5,0-7,0 (br m, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,75 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 501.
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Ejemplo 23 1-{7-[3-(4-aminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2,6-dimetilfenil)urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 1-{7-[3-(4-terc-butoxicarbo-
nilaminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2,6-dimetilfenil)urea con ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,0-2,0 (m, 9H), 2,23 (s, 6H), 2,4 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,1-3,5 (parcialmente oscurecida por una señal de agua), 3,93 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,9-7,15 (m, 4H), 7,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 11,7 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 493.
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Ejemplo 24 1-{7-[3-(4-aminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2-cloro-6-metilfenil)urea
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21, se hizo reaccionar 1-{7-[3-(4-terc-butoxicarbo-
nilaminometilpiperidin-1-il)propoxi]-6-metoxiquinazolin-4-il}-3-(2-cloro-6-metilfenil)urea con ácido trifluoroacético para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,0-1,3 (m, 3H), 1,63 (d, 2H), 1,7-2,0 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,86 (d, 2H), 3,1-3,5 (parcialmente oscurecida por una señal de agua) 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,85 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} S 13 y 515.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar la 4-aminoquinazolina apropiada con el isocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla VI.
TABLA VI
21
Notas:
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(a)
Se disolvió en cloruro de metileno el producto de reacción y se trató con una disolución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico. La sal de hidrocloruro así obtenida dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN: }(DMSOd_{6} + CF_{3}CO_{2}D) 2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 452.
\quad
La 4-amino-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla de 4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (Solicitud de Patente Internacional WO 96/33980, Ejemplo 1 de ella; 6 g) y disolución acuosa 6 N de ácido clorhídrico (120 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se neutralizó cuidadosamente, con enfriamiento, mediante adición de disolución acuosa concentrada de hidróxido de amonio. El precipitado resultante se aisló, se lavó a su vez con una disolución acuosa diluida de hidróxido de amonio y con agua, y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,2 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,4 (m, 6H), 3,59 (t, 4H), 3,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 12,0 (br s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 320.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 80ºC durante 1,5 horas una mezcla de una porción (0,99 g) del material así obtenido, cloruro de tionilo (10 ml) y DMF (0,1 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió tolueno (10 ml), y la mezcla se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua (ajustándose la acidez de la capa acuosa hasta pH 7,5 mediante adición de una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El sólido así obtenido se trituró en hexano, se volvió a aislar y se lavó con éter dietílico. De este modo se obtuvo 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (0,614 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,12 (m, 2H), 2,5 (br s, 4H), 2,59 (t, 2H), 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
\quad
Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (1,6 g) e isopropanol (50 ml) se encerró en un tubo de Carius, que se enfrió hasta -78ºC antes de la adición de amoníaco líquido (10 ml). El tubo de Carius se cerró herméticamente y se calentó hasta 130ºC durante 20 horas. El tubo de Carius se enfrió hasta la temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico. De este modo se obtuvo 4-amino-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (que contiene 2,9 equivalentes de cloruro de amonio; 1,54 g) que se usó sin purificación adicional. Una porción del material se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 19:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos:- \underbar{Espectro de RMN}:
(DMSOd_{6}) 1,95 (m, 2H), 2,5 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,4 (br s, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 319.
(b)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: 2,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 506 y 508.
(c)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} + CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (m, 5H), 4,3 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 474.
(d)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6} + CF_{3}CO_{2}D) 2,35 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 466.
(e)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,4 (br s, 2H), 1,55 (br s, 4H), 2,04 (br s, 2H), 3,26-3,48 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 12,08 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 504 y 506.
\quad
La 4-amino-7-metoxi-6-(3-piperidinopropoxi)quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó hasta 90ºC durante 4 horas una mezcla de 6-acetoxi-7-metoxiquinazolin-4-ona (Solicitud de Patente Internacional WO 96/15118, Ejemplo 39 de ella; 15 g), cloruro de tionilo (215 ml) y DMF (4,3 ml). La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el cloruro de tionilo se evaporó. El material así obtenido se disolvió en tolueno, y la disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. De este modo se obtuvo 6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina (14,8 g) que se usó sin purificación adicional.
\quad
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de una porción (5 g) del material así obtenido, difenilmetilenamina (3,75 g), carbonato de cesio (25,67 g) y xileno (200 ml). Se añadieron 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1,227 g) y diacetato de paladio (0,221 g), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 135ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (600 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo \underbar{N}-difenilmetilen-6-acetoxi-7-metoxiquinazolin-4-amina (7,12 g); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 398.
\quad
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de una porción (3,09 g) del material así obtenido, disolución concentrada de hidróxido de amonio (0,88 g/ml, aproximadamente 14 M; 60 ml) y metanol (120 ml). La mezcla se evaporó. Se añadió tolueno (200 ml), y la mezcla se evaporó de nuevo. El residuo se trituró en éter dietílico (50 ml). De este modo se obtuvo \underbar{N}-difenilmetilen-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,938 g); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 356.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 65ºC durante 16 horas una mezcla del material así obtenido, cloruro de 3-piperidinopropilo (0,55 g), carbonato de potasio (1,46 g) y DMF (50 ml). La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La disolución orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo \underbar{N}-difenilmetilen-6-(3-piperidinopropoxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,277 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,3 (br s, 2H), 1,42 (br s, 4H), 1,88 (t, 2H), 2,28 (br s, 4H), 2,38 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,2-7,65 (br m, 10H), 8,62 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 481.
\quad
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla del material así obtenido, disolución acuosa 3 N de ácido clorhídrico (2 ml) y THF (14 ml). La mezcla se evaporó y el residuo se trató con una disolución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (10 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua (10 ml) y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-amino-7-metoxi-6-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (0,202 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,36 (br s, 2H), 1,47 (br s, 4H), 1,93 (t, 2H), 2,25-2,43 (br m, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,35 (br s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 317.
(f)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,4 (br s, 2H), 1,53 (br s, 4H), 2,02 (br s, 2H), 3,24-3,47 (br s, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 11,82 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 472.
(g)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,38 (br s, 2H), 1,5 (br s, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,3-2,48 (br m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 11,69 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 464.
(h)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,72 (br s, 4H), 2,67 (br s, 4H), 2,97 (br s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 12,06 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 476 y 478.
\quad
La 4-amino-7-metoxi-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina, usada como material de partida, se preparó a partir de \underbar{N}-difenilmetilen-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-amina y cloruro de 2-pirrolidin-1-iletilo usando procedimientos análogos los descritos en los dos últimos párrafos de la Nota (e) anterior. El material así obtenido dio los siguientes datos:- \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 1,68 (m, 4H), 2,58 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 289.
(i)
Como disolvente de reacción se usó cloroformo. También se añadió trietilamina (1 equivalente). El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 1,99 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,7 (m, 4H), 3,63 (q, 2H), 3,79 (m, 6H), 4,15 (s, 3H), 7,13 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 11,2 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 493.
\quad
La 4-amino-7-metoxi-6-[\underbar{N}-(3-morfolinopropil)carbamoil]quinazolina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 4-amino-5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo de (J. Chem. Soc. Perkin I, 1979, 677; 4 g) a ácido sulfúrico concentrado agitado (6 ml), y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre hielo machacado. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó bien con agua y se secó para dar 4-amino-5-carbamoil-2-hidroxibenzoato de metilo (2,8 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,83 (s, 3H), 6,1 (s, 1H), 6,75 (br m, 2H), 8,08 (s, 1H).
\quad
Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de 4-amino-5-carbamoil-2-hidroxibenzoato de metilo (5,4 g) y ácido fórmico (50 ml). La mezcla se evaporó. Se añadió tolueno (75 ml), y la mezcla se evaporó. El residuo sólido se lavó con metanol y éter dietílico y se secó para dar 7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxilato de metilo (5,2 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 4,9 (s, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
\quad
Se calentó hasta 120ºC durante 1,5 horas una mezcla de 7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxilato de metilo (17,7 g) y anhídrido acético (200 ml). La mezcla se evaporó. Se añadió tolueno (75 ml), y la mezcla se volvió a evaporar. De este modo se obtuvo 7-acetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-carboxilato de metilo (20,7 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 2,33 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 263.
\quad
Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de una porción (7,2 g) del material así obtenido y cloruro de tionilo (75 ml). El cloruro de tionilo en exceso se evaporó. Se añadió tolueno (50 ml), y la mezcla se volvió a evaporar. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se trató con trietilamina (3,34 g). La mezcla se pasó a través de una columna de gel de sílice (40 g) usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 7-acetoxi-4-cloroquinazolin-6-carboxilato de metilo (6,88 g); \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,43 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H).
\quad
Se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de una porción (2,74 g) del material así obtenido, 2,4,6-trimetoxibencilamina (3,86 g) y cloruro de metileno (90 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 7-hidroxi-4-(2,4,6-trimetoxibencilamino)quinazolin-6-carboxilato de metilo (3,25 g); \underbar{Espectro de RMN}: (DMSOd_{6}) 3,85 (s, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,82 (d, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 400.
\quad
Se añadió (trimetilsilil)diazometano (2 M en hexano, 10 ml) a una mezcla del material así obtenido, di-isopropiletilamina (1,26 g), metanol (10 ml) y cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se trató con una segunda alícuota de una disolución de (trimetilsilil)diazometano (10 ml) y se agitó durante otras 18 horas. Se añadió cuidadosamente gel de sílice (2 g), y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla se evaporó y el producto de la reacción (adsorbido sobre sílice) se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 7-metoxi-4-(2,4,6-trimetoxibencilamino)quinazolin-6-carboxilato de metilo (1,244 g); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 414.
\quad
Se agitó y se calentó hasta 150ºC durante 1 hora una mezcla de una porción (0,295 g) del material así obtenido y N-(3-aminopropil)morfolina (0,5 ml). La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 4-(2,4,6-trimetoxibencilamino)-7-metoxi-6-[\underbar{N}-(3-morfolinopropil)carbamoil]quinazolina (0,144 g) \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 526.
\quad
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una mezcla del material así obtenido, trietilsilano (0,093 g) y cloruro de metileno (0,15 ml), y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 minutos. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La disolución orgánica se evaporó para dar 4-amino-7-metoxi-6-[\underbar{N}-(3-morfolinopropil)carbamoil]quinazolina (0,129 g); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 346.
(j)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,39 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (m. 2H), 4,02 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 12,19 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 481 y 483.
\quad
La 4-amino-7-metoxi-6-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-quinazolina usada como material de partida se preparó a partir de \underbar{N}-difenilmetilen-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-amina y cloruro de 2-(2-metoxietoxi)etilo usando procedimientos análogos a los descritos en los dos últimos párrafos de la Nota (e) anterior. En una preparación adicional, se usó 4-toluenosulfonato de 2-(2-metoxietoxi)etilo. El material de partida requerido dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 3,4 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,67 (br s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 8,5 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 294.
(k)
El producto dio los siguientes datos: \underbar{Espectro de RMN}: (CDCl_{3}) 2,31 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 7,12 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 11,77 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 441.
Ejemplo 26 1-(2,6-diclorofenil)-3-[6-metoxi-7-(6-metilamino-1-hexinil)quinazolin-4-il]urea
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas una mezcla de 1-(2,6-diclorofenil)-3-{7-[6-(N-terc-butoxicarbo-
nilamino-N-metilamino)-1-hexinil]-6-metoxiquinazolin-4-il}urea(0,1 g), ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml). La mezcla se evaporó, y se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno gaseoso en acetato de etilo. Se añadió tolueno, y la mezcla se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico, y el sólido resultante se aisló. De este modo se obtuvo el compuesto del título como la sal de hidrocloruro (0,095 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,65 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,55 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,7 (m, 3H), 10,9 (br, 1H), 11,8 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 472 y 474.
La 1-(2,6-diclorofenil)-3-{7-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-N-metilamino-1-hexinil]-6-metoxiquinazolin-4-
il}urea usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo final de la Nota [115] en el Ejemplo 2 anterior, se hizo reaccionar 6-(N-terc-butoxicarbonilamino-N-metilamino)-1-hexino con 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-trifluorometanosulfoniloxiquinazolina para dar 4-(2-bromo-4-fluoro- fenoxi)-6-metoxi-7-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-N-metilamino-1-hexinil]quinazolina; \underbar{Espectro de} \underbar{RMN}: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,35-7,82 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H); \underbar{Espectro de Masas}: M+H^{+} 558 y 560.
El material así obtenido se hizo reaccionar con amoníaco, usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la Nota [115] en el Ejemplo 2 anterior, excepto que la reacción con amoníaco se llevó a cabo a 110ºC en lugar de a 130ºC. De este modo se obtuvo 4-amino-6-metoxi-7-[6-(N-terc-butoxicarbonilamino)-N-metilamino-1-hexinil]quinazolina.
El material así obtenido se hizo reaccionar con isocianato de 2,6-diclorofenilo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1. De este modo se obtuvo el material de partida requerido; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).
El 6-(N-terc-butoxicarbonilamino-N-metilamino)-1-hexino usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se hizo reaccionar 6-mesiloxi-1-hexino con metilamina usando un procedimiento análogo al descrito en J. Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 1421 para dar 6-metilamino-1-hexino que se hizo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo usando un procedimiento convencional.
Ejemplo 27 1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]tiourea
Se añadió una disolución de 4-amino-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (150 mg) en DMF (4,5 ml) a hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,03 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió isotiocianato de 2,6-dimetilfenilo (0,162 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó, y el sólido residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución 2 M de amoníaco en metanol como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,112 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,44-1,61 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,94 (d, 2H), 4,04 (m, 5H), 7,1 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 13,37 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 466.
Ejemplo 28
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 27, se hizo reaccionar la 4-aminoquinazolina apropiada con el isotiocianato apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla VII.
TABLA VII
22
23
24
25
Ejemplo 29 1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]guanidina
Se añadió óxido mercúrico (II) (0,059 g) a una mezcla de 1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]tiourea (0,105 g), una disolución 2 M de amoníaco en metanol (3 ml) y cloroformo (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando como eluyente mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno y una disolución 2 M de amoníaco en metanol. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,074 g); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,39-1,53 (m, 2H), 1,87-2,02 (q, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,9 (d, 2H), 4,01 (m, 5H), 5,79 (br s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 449.
Ejemplo 30
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 29, se hizo reaccionar la quinazolin-4-tiourea apropiada con amoníaco para dar las guanidinas descritas en la Tabla VIII.
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TABLA VIII
26
27
28
29 
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Ejemplo 31 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolin-4-il]-3-[(R)-(+)-\alpha-metilbencil]guanidina
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 29, se hizo reaccionar 1-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]-3-[(R)-(+)-\alpha-metilbencil]tiourea con amoníaco para dar el compuesto del título; Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,38-1,42 (m, 2H), 1,61 (d, 3H), 1,86-2,01 (q, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,89 (d, 2H), 3,95 (m, 3H), 4,0 (d, 2H), 4,7 (q, 1H), 6,5 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,29-7,31 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,53 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 449.
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Ejemplo 32 1-(2-aminofenil)-3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)urea
Se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas una mezcla de 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-(2-nitrofenil)urea (0,18 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,023 g) y DMF (10 ml). La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó. La goma resultante se trituró en acetato de etilo, y de este modo se obtuvo el compuesto del título como un sólido (0,137 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,85-3,95 (br s, 8H), 6,63 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H), 11,74 (brs, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 340.
La 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-(2-nitrofenil)-urea usada como material de partida se preparó mediante la reacción de isocianato de 2-nitrofenilo y 4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina, usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1. De este modo se obtuvo el material de partida requerido con un rendimiento de 62%; Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 6H), 7,3 (s, 1H), 7,28-7,35 (t, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 13,67 (br s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 370.
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Ejemplo 33 1-(2,6-diclorofenil)-3-(6-metoxi-7-piperazin-1-ilquinazolin-4-il)urea
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 1-(2,6-diclorofenil)-3-{6-metoxi-7-[N-(terc-bu-
toxicarbonil)piperazin-1-il]quinazolin-4-il}urea (0,075 g), ácido trifluoroacético (1 ml) y cloruro de metileno (1 ml). La mezcla resultante se evaporó. Se añadió una disolución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso en acetato de etilo, y la mezcla se evaporó. El sólido resultante se trituró en éter dietílico, se aisló y se secó. De este modo se obtuvo el compuesto del título, como una sal de dihidrocloruro, (0,042 g); Espectro de RMN: (DMSOd_{6}) 3,25-3,3 (m, 4H), 3,45-3,5 x (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,36-7,63 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,15-9,27 (br s, 2H), 10,9-11,3 (br s, 1H), 10,8 (s, 1H); Espectro de Masas: M+H^{+} 447 y 449.
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Ejemplo 34
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 29, excepto que se hizo reaccionar la quinazolin-4-tiourea apropiada con etilamina en lugar de con amoníaco, se obtuvieron las 2-etilguanidinas descritas en la Tabla IX.
TABLA IX 
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30 
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31
32 
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Ejemplo 35 Composiciones farmacéuticas
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se definen aquí (denominándose el ingrediente activo "compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
104
105 
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117 
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118
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden dotar de revestimiento entérico por métodos convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden utilizarse en asociación con dispensadores estándar de aerosol de dosis medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja se pueden sustituir por un agente de suspensión alternativo, tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerina) o ácido oleico.

Claims (8)

1. Derivado de quinazolina de la Fórmula II
33
en la que:
m es 1 ó 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de halógeno, trifluorometilo, ciano, isociano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
Q^{3}-X^{1}-
en la que X^{1} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{4}), CO, CH(OR^{4}), CON(R^{4}), N(R^{4})CO, SO_{2}N(R^{4}), N(R^{4})SO_{2}, OC(R^{4})_{2}, SC(R^{4})_{2} y N(R^{4})C(R^{4})_{2}, en los que R^{4} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{3} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)-dioxi,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{5}), CO, CH(OR^{5}), CON(R^{5}), N(R^{5})CO, SO_{2}N(R^{5}), N(R^{5})SO_{2}, CH=CH y C\equivC, en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC-, en un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o se selecciona de CO y N(R^{6})CO, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3}, en un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{3}-Q^{5}
en la que X^{3} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{7}), CO, CH(OR^{7}), CON(R^{7}), N(R^{7})CO, SO_{2}N(R^{7}), N(R^{7})SO_{2}, C(R^{7})_{2}O, C(R^{7})_{2}S y N(R^{7})C(R^{7})_{2}, en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es arilo, aril-alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{4}-R^{8}
en la que X^{4} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{9}), en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{8} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-amino-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{5}-Q^{6}
en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{10}), en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{6} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y cualquier grupo Q^{6} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionado de halógeno, alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{3} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo CH_{2}, (CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
Z es O, S, N(C\equivN) o N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{2} es arilo, aril-alquilo (C1-3), aril-cicloalquilo (C3-7), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-3) o heteroaril-cicloalquilo (C3-7), en el que cada grupo arilo es fenilo o naftilo, y cada grupo heteroarilo es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, y que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
Q^{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{12}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{13}), en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{12} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{7}
\newpage
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y C(R^{14})_{2}N(R^{14}),
en los que cada R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o Q^{2} está opcionalmente sustituido con un grupo alquilen (C1-3)-dioxi,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{16}), en el que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y en la que uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{2} a Q^{7}) cuando es arilo, o el grupo arilo en un grupo "Q", es fenilo o naftilo, uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heterociclilo, o el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es un anillo monocíclico o bicíclico no aromático, de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un grupo "Q", es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición de que se excluya el compuesto 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea.
2. Derivado de quinazolina de la Fórmula II según la reivindicación 1, en la que:
m es 1 ó 2, y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están situados en las posiciones 6 y/o 7, y se seleccionan de hidroxi, amino, metilo, etilo, propilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-imidazol-1-iletoxi, 3-imidazol-1-ilpropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-il-metoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, pirrolidin-3-ilamino, pirrolidin-2-ilmetilamino, 2-pirrolidin-2-iletilamino, 3-pirrolidin-2-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etilamino, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, piperidin-3-ilamino, piperidin-4-ilamino, piperidin-3-ilmetilamino, 2-piperidin-3-iletilamino, piperidin-4-ilmetilamino, 2-piperidin-4-iletilamino, 2-homopiperidin-1-iletilamino, 3-homopiperidin-1-ilpropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-homopiperazin-1-iletilamino o 3-homopiperazin-1-ilpropilamino,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R^{1}, están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, NH, CH=CH y C\equivC;
y cuando R^{1} es un grupo vinilo o etinilo, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de N-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, N-(3-dimetilaminopropil)-carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:
Q^{4}-X^{2}-
en la que X^{2} es un enlace directo, o es NHCO o N(Me)CO, y Q^{4} es imidazolilmetilo, 2-imidazoliletilo, 3-imidazolilpropilo, piridilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridilpropilo, pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,
y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3}, un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,
y en la que cualquier grupo fenilo, piridilo o heterociclilo, en un sustituyente en R^{1}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, metilo, etilo, metoxi, aminometilo, acetamidometilo y terc-butoxicarbonilaminometilo,
y en la que cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{3} es hidrógeno o alquilo (C1-6), o R^{2} y R^{3} forman juntos un grupo CH_{2}, (CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
Z es O, S, N(C\equivN) o N(R^{11}), en el que R^{11} es hidrógeno o alquilo (C1-6); y
Q^{2} es arilo, aril-alquilo (C1-3), aril-cicloalquilo (C3-7), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-3) o heteroaril-cicloalquilo (C3-7), en el que cada grupo arilo es fenilo o naftilo, y cada grupo heteroarilo es un anillo heteroarílico monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, y que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
Q^{2} está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, alquenoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquenoil (C3-6)-amino, alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alquinoil (C3-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{6}-R^{12}
en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{13}), en el que R^{13} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{12} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:
-X^{7}-Q^{7}
en la que X^{7} es un enlace directo, o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{14}), CO, CH(OR^{14}), CON(R^{14}), N(R^{14})CO, SO_{2}N(R^{14}), N(R^{14})SO_{2}, C(R^{14})_{2}O, C(R^{14})_{2}S y C(R^{14})_{2}N(R^{14}),
en los que cada R^{14} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{7} es arilo, aril-alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o Q^{2} está opcionalmente sustituido con un grupo alquilen (C1-3)-dioxi,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)-oxi, alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)-amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)-oxi, alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{15}
en la que X^{8} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{16}), en el que R^{16} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{15} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6) o di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, en un sustituyente en Q^{2}, tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
y en la que uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{2} a Q^{7}) cuando es arilo, o el grupo arilo en un grupo "Q", es fenilo o naftilo, uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heterociclilo, o el grupo heterociclilo en un grupo "Q", es un anillo monocíclico o bicíclico no aromático, de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} a Q^{7}) cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un grupo "Q", es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
con la condición de que se excluya el compuesto 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea.
3. Derivado de quinazolina de la Formula II según la reivindicación 1, en la que:
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 6 o 7, y se selecciona de metoxi, benciloxi, ciclopropilmetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, pirid-2-ilmetoxi, pirid-3-ilmetoxi, 2-pirid-2-iletoxi, 2-pirid-3-iletoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirid-2-ilpropoxi, 3-pirid-3-ilpropoxi, 3-pirid-4-ilpropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, N-metilpirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 3-(N-metilpirrolidin-2-il)propoxi, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-3-il)etoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-(N-metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(4-aminometilpiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-il)propoxi, 3-(4-carbamoilpiperidin-1-il)propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-1-iloxi, 2-(2-morfolinoetoxi)etoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi, 3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]propoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 3-metilamino-1-propinilo, 3-dimetilamino-1-propinilo, 3-dietilamino-1-propinilo, 6-metilamino-1-hexinilo, 6-dimetilamino-1-hexinilo, 3-(pirrolidin-1-il)-1-propinilo, 3-(piperidino)-1-propinilo, 3-(morfolino)-1-propinilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-propinilo, 6-(pirrolidin-1-il)-1-hexinilo, 6-(piperidino)-1-hexinilo, 6-(morfolino)-1-hexinilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)-1-hexinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 3-imidazol-1-ilpropilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 3-morfolinopropilamino, 3-piperidinopropilamino y 3-piperazin-1-ilpropilamino,
o m es 2, y los grupos R^{1} están situados en las posiciones 6 y 7, un grupo R^{1} está situado en la posición 6 o 7, y se selecciona de los grupos definidos aquí inmediatamente antes, y el otro grupo R^{1} es un grupo metoxi;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
Z es O, S, NH o N(Et); y
Q^{2} es fenilo, bencilo o fenetilo, que tienen opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, metilo, etilo y metoxi, con la condición de que al menos un sustituyente este situado en una posición orto;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo;
y con la condición de que se excluya la 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea.
4. Derivado de quinazolina de la Fórmula II según la reivindicación 1, en la que:
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-ilmetoxi, N-metilpiperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-pirrolidin-1-ilbut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-1-iloxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi;
o m es 2, y un grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de los grupos definidos aquí inmediatamente antes, y el otro grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
Z es O, S, NH o N(Et); y
Q^{2} es fenilo que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, metilo, etilo y metoxi, con la condición de que al menos un sustituyente esté situado en una posición orto;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Derivado de quinazolina de la Fórmula II según la reivindicación 1, en la que:
m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-pirid-4-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 3-morfolinopropoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, N-metilpiperidin-4-ilmetoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 4-morfolinobut-2-en-1-iloxi, 4-morfolinobut-2-in-1-iloxi, 3-metilsulfonilpropoxi y 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi;
o m es 2, y un grupo R^{1} está situado en la posición 7, y se selecciona de los grupos definidos aquí inmediatamente antes, y el otro grupo R^{1} es un grupo 6-metoxi;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno;
Z es O; y
Q^{2} es fenilo que tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, bromo y trifluorometilo, con la condición de que al menos un sustituyente esté situado en una posición orto;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Derivado de quinazolina de la Fórmula II según la reivindicación 1, seleccionado de:
1-(2,6-diclorofenil)-3-[7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-diclorofenil)-3-{7-[3-(1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-il)propoxi]quinazolin-4-il}urea,
1-bencil-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-fenetil-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-diclorofenil)-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-difluorofenil)-3-[6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-difluorofenil)-3-[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-difluorofenil)-3-[6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolin-4-il]urea,
1-(2,6-dimetilfenil)-3-[6-metoxi-7-(N-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolin-4-il]tiourea y
1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-[6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolin-4-il]guanidina;
o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula II, o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, y que incluye el compuesto 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-3-fenilurea, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones médicas mediadas por las células T, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
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